JP2019156756A - Crystal of 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の結晶に関する。 The present invention relates to crystals of 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride.
１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩（メマンチン塩酸塩とも呼ばれる。）は、ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）受容体拮抗作用を有し、アルツハイマー型認知症の治療に有用であることが知られている（例えば、特許文献１及び２参照）。
1-Amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride (also called memantine hydrochloride) has NMDA (N-methyl-D-aspartate) receptor antagonistic activity and is useful for the treatment of Alzheimer's dementia. It is known (for example, refer to
特許文献１には、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の結晶として、形態Ｉ及び形態ＩＩが開示されている。形態Ｉの結晶は、イソプロピルアルコール又はメタノールから結晶化することにより得ることができ、形態ＩＩの結晶は、水、５％含水エタノール又はアセトンから結晶化することにより得ることができる。形態Ｉの結晶の平均アスペクト比は７．２５であり、形態ＩＩの結晶の平均アスペクト比は１．５９である。また、形態ＩＩの結晶の平均アスペクト比は、長時間保管後もほとんど変化しない。
本発明の目的は、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の新たな結晶を提供することにある。 An object of the present invention is to provide new crystals of 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride.
本発明は、以下の［１］〜［１４］を提供する。
［１］結晶アスペクト比が７．５〜１５である、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の結晶。
［２］粉末Ｘ線結晶回折において、回折角度（２θ±０．２°）１２．４°、１４．０°、及び１６．５°に回折ピークを有し、回折角度（２θ±０．２°）１２．４°の回折強度が回折角度（２θ±０．２°）１４．０°の回折強度よりも高い、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の結晶。
［３］粉末Ｘ線結晶回折において、回折角度（２θ±０．２°）１４．０°の回折強度が回折角度（２θ±０．２°）１６．５°の回折強度よりも低い、［２］に記載の結晶。
［４］示差走査熱量分析において、３３０〜４００℃に吸熱ピークを有する、［１］〜［３］のいずれかに記載の結晶。
［５］前記１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の含有率が９９．９０％以上である、［１］〜［４］のいずれかに記載の結晶。
［６］水分吸着・脱着測定において、前記結晶の質量が周囲の湿度と正比例するように変化する、［１］〜［５］のいずれかに記載の結晶。
［７］［１］〜［６］のいずれかに記載の結晶を含有する、医薬組成物。
［８］薬学的に許容可能な媒体をさらに含有する、［７］に記載の医薬組成物。
［９］［１］〜［６］のいずれかに記載の結晶を製造する方法であって、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩を含水アセトンから結晶化する工程を含む、方法。
［１０］含水アセトンにおける水とアセトンの質量比が０．０５：１〜０．５：１である、［９］に記載の方法。
［１１］［１］〜［６］のいずれかに記載の結晶を含有する粉末状製剤であって、嵩密度が０．１５ｇ／ｍＬ以上０．４０ｇ／ｍＬ未満である、粉末状製剤。
［１２］粉末状製剤のうち少なくとも７５％の粉末が、２００μｍ以下の粒径を有する、［１１］に記載の粉末状製剤。
［１３］［１１］又は［１２］に記載の粉末状製剤を含有する、医薬組成物。
［１４］薬学的に許容可能な媒体をさらに含有する、［１３］に記載の医薬組成物。
The present invention provides the following [1] to [14].
[1] Crystal of 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride having a crystal aspect ratio of 7.5 to 15.
[2] In powder X-ray crystal diffraction, diffraction angles (2θ ± 0.2 °) have diffraction peaks at 12.4 °, 14.0 °, and 16.5 °, and diffraction angles (2θ ± 0.2 °) Crystals of 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride having a diffraction intensity of 12.4 ° higher than the diffraction intensity of 2θ ± 0.2 ° 14.0 °.
[3] In powder X-ray crystal diffraction, the diffraction intensity (2θ ± 0.2 °) of 14.0 ° is lower than the diffraction intensity (2θ ± 0.2 °) of 16.5 °, [ 2].
[4] The crystal according to any one of [1] to [3], which has an endothermic peak at 330 to 400 ° C. in differential scanning calorimetry.
[5] The crystal according to any one of [1] to [4], wherein the content of the 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride is 99.90% or more.
[6] The crystal according to any one of [1] to [5], wherein in the moisture adsorption / desorption measurement, the mass of the crystal changes so as to be directly proportional to the ambient humidity.
[7] A pharmaceutical composition comprising the crystal according to any one of [1] to [6].
[8] The pharmaceutical composition according to [7], further comprising a pharmaceutically acceptable medium.
[9] A method for producing the crystal according to any one of [1] to [6], comprising a step of crystallizing 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride from hydrous acetone.
[10] The method according to [9], wherein the mass ratio of water to acetone in the hydrous acetone is 0.05: 1 to 0.5: 1.
[11] A powdery preparation containing the crystal according to any one of [1] to [6], wherein the bulk density is 0.15 g / mL or more and less than 0.40 g / mL.
[12] The powder formulation according to [11], wherein at least 75% of the powder formulation has a particle size of 200 μm or less.
[13] A pharmaceutical composition comprising the powdery preparation according to [11] or [12].
[14] The pharmaceutical composition according to [13], further comprising a pharmaceutically acceptable medium.
本発明の結晶は、容易に破砕可能であり、より短時間で微細化することができる。本発明の結晶は、水溶性にも優れる。 The crystal of the present invention can be easily crushed and can be refined in a shorter time. The crystal of the present invention is also excellent in water solubility.
以下に、本発明の一実施形態に係る１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の結晶について、詳述する。 Hereinafter, crystals of 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride according to an embodiment of the present invention will be described in detail.
本実施形態に係る結晶は、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の結晶であり、その結晶アスペクト比が７．５〜１５である。 The crystal according to this embodiment is a crystal of 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride, and its crystal aspect ratio is 7.5 to 15.
１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンは、以下の化学式で表される化合物である。当該化合物及びその塩は、ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）受容体拮抗作用を有しており、アルツハイマー型認知症の治療に有用である。
本明細書において、「結晶アスペクト比」とは、個々の結晶のアスペクト比を意味する。結晶アスペクト比は、ある結晶の長軸方向の長さと短軸方向の長さを測定し、長軸方向の長さを短軸方向の長さで割った値である。結晶の各軸の長さは、当業者に周知の方法で測定することができる。結晶の測定方法としては、例えば、電子顕微鏡等の一般的な画像法により測定することができる。 In this specification, “crystal aspect ratio” means the aspect ratio of individual crystals. The crystal aspect ratio is a value obtained by measuring the length in the major axis direction and the length in the minor axis direction of a certain crystal and dividing the length in the major axis direction by the length in the minor axis direction. The length of each axis of the crystal can be measured by methods well known to those skilled in the art. As a measuring method of the crystal, for example, it can be measured by a general image method such as an electron microscope.
好ましい結晶は、その結晶アスペクト比が７．５〜１５である。結晶アスペクト比は、例えば、複数個の結晶のアスペクト比の平均値であってもよい。 Preferred crystals have a crystal aspect ratio of 7.5-15. The crystal aspect ratio may be an average value of the aspect ratios of a plurality of crystals, for example.
本発明において、結晶とは、その内部構造が三次元的に構成原子（またはその集団）の規則正しい繰返しからなる固体を示し、そのような規則正しい内部構造を有さないアモルファス状の固体とは区別される。ある固体が結晶であるか否かは、結晶学的に周知の方法（例えば、粉末Ｘ線結晶解析、示差走査熱量分析等）で確認することができる。例えば、特性Ｘ線（例えば、銅のＫα１線）を、ある固体に照射して得られるＸ線回折パターンにおいて、明確なピークが観測される場合には、当該固体は結晶であると決定され、明確なピークが観測されない場合には、当該固体はアモルファス状の固体であると決定される。当該ピークを読み取ることはできるがピークが明確でない（例えば、ブロードである）場合には、その固体は結晶化度の低い結晶であると決定され、そのような結晶化度の低い結晶も本発明の結晶に包含される。 In the present invention, a crystal refers to a solid whose internal structure consists of a regular repetition of three-dimensional constituent atoms (or a group thereof), and is distinguished from an amorphous solid that does not have such a regular internal structure. The Whether or not a certain solid is a crystal can be confirmed by crystallographically well-known methods (for example, powder X-ray crystal analysis, differential scanning calorimetry, etc.). For example, if a clear peak is observed in an X-ray diffraction pattern obtained by irradiating a certain solid with characteristic X-rays (for example, copper Kα1 line), the solid is determined to be a crystal, If no clear peak is observed, the solid is determined to be an amorphous solid. If the peak can be read but the peak is not clear (for example, broad), the solid is determined to be a crystal with low crystallinity, and such a crystal with low crystallinity is also included in the present invention. Are included in the crystal.
本実施形態に係る結晶の一側面は、粉末Ｘ線結晶回折において、回折角度（２θ±０．２°）１２．４°、１４．０°、及び１６．５°に回折ピークを有し、回折角度（２θ±０．２°）１２．４°の回折強度が回折角度（２θ±０．２°）１４．０°の回折強度よりも高い、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の結晶である。 One side surface of the crystal according to the present embodiment has diffraction peaks at diffraction angles (2θ ± 0.2 °) of 12.4 °, 14.0 °, and 16.5 ° in powder X-ray crystal diffraction, 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloric acid having a diffraction angle (2θ ± 0.2 °) of 12.4 ° higher than that of 14.0 ° of diffraction angle (2θ ± 0.2 °) It is a salt crystal.
粉末Ｘ線結晶回折では、通常、銅に加速電子流を照射して得られるＫα線を試料固体に照射した場合のＸ線強度を測定し、回折角度との関係をパターン（Ｘ線回折パターンともいう）に表す。ここで、Ｋα線にはＫα１線及びＫα２線が存在し、特記しない限りＫα線とはＫα１線及びＫα２線が分離されていないものを意味する。Ｘ線回折パターンは、Ｋα１線及びＫα２線の両方に由来する回折を解析して得られるものであってもよく、Ｋα１線及びＫα２線の両方に由来する回折からＫα１線に由来する回折のみを抽出した後に解析して得られるものであってもよい。本発明において、Ｋα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンは、Ｋα線に由来する回折を解析して得られるＸ線回折パターン、及び、Ｋα１線に由来する回折を解析して得られるＸ線回折パターンを包含し、好適には、Ｋα１線に由来する回折を解析して得られるＸ線回折パターンである。 In powder X-ray crystal diffraction, the X-ray intensity is usually measured when a sample solid is irradiated with Kα rays obtained by irradiating copper with an accelerated electron flow, and the relationship with the diffraction angle is determined as a pattern (also called an X-ray diffraction pattern) To say). Here, the Kα line includes a Kα1 line and a Kα2 line, and the Kα line means that the Kα1 line and the Kα2 line are not separated unless otherwise specified. The X-ray diffraction pattern may be obtained by analyzing the diffraction derived from both the Kα1 line and the Kα2 line, and only the diffraction derived from the Kα1 line from the diffraction derived from both the Kα1 line and the Kα2 line. It may be obtained by analysis after extraction. In the present invention, the powder X-ray diffraction pattern obtained by irradiation with Kα rays is an X-ray diffraction pattern obtained by analyzing diffraction derived from Kα rays, and X obtained by analyzing diffraction derived from Kα1 rays. An X-ray diffraction pattern that includes a line diffraction pattern and is preferably obtained by analyzing diffraction derived from the Kα1 line.
一般的に、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は、±０．２°の範囲内で誤差が生じ得るものである。したがって、上記回折角度の値は±０．２°程度の範囲内の数値を包含するものとして理解されるべきである。すなわち、粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、ピークの回折角度が±０．２°程度の誤差で一致する結晶も本発明の範囲に含まれる。なお、回折ピークの解像度は、結晶の状態、粉末Ｘ線回折の測定条件等の種々の条件によって、変動し得るものである。しかしながら、回折強度の比、回折角度、複数の回折ピークのパターン等によって、結晶を同定することが可能である。 In general, the diffraction angle (2θ) in powder X-ray diffraction can cause an error within a range of ± 0.2 °. Therefore, the value of the diffraction angle should be understood as including a numerical value within a range of about ± 0.2 °. That is, not only crystals whose peak diffraction angles in powder X-ray diffraction completely match, but also crystals whose peak diffraction angles match with an error of about ± 0.2 ° are included in the scope of the present invention. The resolution of the diffraction peak can vary depending on various conditions such as the crystal state and powder X-ray diffraction measurement conditions. However, the crystal can be identified by the ratio of the diffraction intensity, the diffraction angle, the pattern of a plurality of diffraction peaks, and the like.
本明細書において、例えば、「回折角度（２θ±０．２°） １２．４°に回折ピークを有する」との記載は、「回折角度（２θ） １２．２°〜１２．６°に回折ピークを有する」ことを意味し、その他の回折角度の場合も同様に理解されるべきである。 In the present specification, for example, the description “having a diffraction peak at a diffraction angle (2θ ± 0.2 °) of 12.4 °” means “diffracting at a diffraction angle (2θ) of 12.2 ° to 12.6 °. It should be understood in the same way for other diffraction angles.
好ましい結晶は、粉末Ｘ線結晶回折において、回折角度（２θ±０．２°）６．２°、１２．４°、１４．０°、１６．５°、及び１８．７°に回折ピークを有する。
より好ましい結晶は、粉末Ｘ線結晶回折において、回折角度（２θ±０．２°）６．２°、１０．７°、１２．４°、１４．０°、１６．５°、１８．７°、及び２１．７°に回折ピークを有する。
Preferred crystals have diffraction peaks at diffraction angles (2θ ± 0.2 °) of 6.2 °, 12.4 °, 14.0 °, 16.5 °, and 18.7 ° in powder X-ray crystal diffraction. Have.
More preferred crystals are diffraction angles (2θ ± 0.2 °) 6.2 °, 10.7 °, 12.4 °, 14.0 °, 16.5 °, 18.7 in powder X-ray crystal diffraction. And have diffraction peaks at 21.7 °.
本実施形態に係る結晶は、粉末Ｘ線結晶回折において、回折角度（２θ±０．２°）１２．４°の回折強度が回折角度（２θ±０．２°）１４．０°の回折強度よりも高いという特徴を備えていてもよい。 In the powder X-ray crystal diffraction of the crystal according to this embodiment, the diffraction intensity at a diffraction angle (2θ ± 0.2 °) of 12.4 ° is a diffraction intensity at a diffraction angle (2θ ± 0.2 °) of 14.0 °. You may have the feature of being higher than.
本実施形態に係る結晶は、粉末Ｘ線結晶回折において、回折角度（２θ±０．２°）１４．０°の回折強度が回折角度（２θ±０．２°）１６．５°の回折強度よりも低いという特徴をさらに備えていてもよい。 In the powder X-ray crystal diffraction of the crystal according to the present embodiment, the diffraction intensity at the diffraction angle (2θ ± 0.2 °) of 14.0 ° is the diffraction intensity at the diffraction angle (2θ ± 0.2 °) of 16.5 °. It may be further provided with the feature that it is lower.
本実施形態に係る結晶の一側面は、示差走査熱量分析において、３３０〜４００℃の範囲に吸熱ピークを有する、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の結晶である。 One aspect of the crystal according to the present embodiment is a crystal of 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride having an endothermic peak in the range of 330 to 400 ° C. in differential scanning calorimetry.
好ましい結晶は、３３０〜３９０℃、３４０〜３８０℃、又は３５０〜３７０℃の範囲に吸熱ピークを有する。 Preferred crystals have an endothermic peak in the range of 330-390 ° C, 340-380 ° C, or 350-370 ° C.
示差走査熱量分析とは、基準物質と試料に一定の熱を与えながら、基準物質と試料の温度を測定して、試料の熱物性を温度差として捉え、試料の状態変化による吸熱反応や発熱反応を測定する分析手法である。示差走査熱量分析によれば、溶融等の単純な熱による状態変化の反応だけでなく、結晶構造の相転移、結晶化等も把握することができる。 Differential scanning calorimetry is a method of measuring the temperature of a reference material and a sample while applying a certain amount of heat to the reference material and the sample, and taking the thermal properties of the sample as a temperature difference. It is an analysis technique to measure. According to differential scanning calorimetry, it is possible to grasp not only the reaction of state change due to simple heat such as melting, but also the phase transition and crystallization of the crystal structure.
本明細書において、「示差走査熱量分析において、３３０〜４００℃の範囲に吸熱ピークを有する」とは、横軸に温度（℃）、縦軸に熱流（ｍＷ）をプロットしたグラフにおいて、３３０〜４００℃の温度範囲内に吸熱ピークの頂点が存在することを意味する。 In this specification, “in differential scanning calorimetry, it has an endothermic peak in the range of 330 to 400 ° C.” means that in a graph in which temperature (° C.) is plotted on the horizontal axis and heat flow (mW) is plotted on the vertical axis, It means that the peak of the endothermic peak exists within the temperature range of 400 ° C.
３３０〜４００℃の範囲に吸熱ピークを有する結晶であれば、製剤作業中の温度環境下において、相転移等による結晶形の変化がなく、安定な製剤を製造することが容易となる。 If the crystal has an endothermic peak in the range of 330 to 400 ° C., there is no change in crystal form due to phase transition or the like in a temperature environment during the preparation operation, and it becomes easy to produce a stable preparation.
本実施形態に係る結晶は、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の含有率が９９．９０％以上であることが好ましい。１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の含有率は、例えば、ガスクロマトグラフィーによって得られるクロマトグラムに基づいて算出できる。具体的には、ガスクロマトグラフィーにおいて、検出される全てのピークのピーク面積に対する、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩に相当するピークのピーク面積の割合が９９．９０％以上であればよい。 In the crystal according to this embodiment, the content of 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride is preferably 99.90% or more. The content of 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride can be calculated based on, for example, a chromatogram obtained by gas chromatography. Specifically, in gas chromatography, the ratio of the peak area of the peak corresponding to 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride to the peak area of all detected peaks is 99.90% or more. That's fine.
より好ましい結晶は、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の含有率が９９．９３％以上、又は９９．９５％以上である。 A more preferable crystal has a content of 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride of 99.93% or more, or 99.95% or more.
本実施形態に係る結晶は、水分吸着・脱着測定において、該結晶の質量が周囲の湿度と正比例するように変化し得る。例えば、後述する水分吸着・脱着測定を行った場合に、比湿度Ｐ／Ｐ０（％）（結晶が暴露される空気の湿度）の増加と正比例するように、結晶の質量が増加する。また、同測定を行った場合に、比湿度Ｐ／Ｐ０（％）の低下と正比例するように、結晶の質量が減少する。結晶の質量が比湿度と正比例するように増減することにより、所望の水分含有量を有する結晶をより容易に得ることができる。 The crystal according to the present embodiment can change so that the mass of the crystal is directly proportional to the ambient humidity in moisture adsorption / desorption measurement. For example, when moisture adsorption / desorption measurement described later is performed, the mass of the crystal increases so as to be directly proportional to an increase in the specific humidity P / P 0 (%) (humidity of air to which the crystal is exposed). Further, when the same measurement is performed, the mass of the crystal decreases so as to be directly proportional to the decrease in the specific humidity P / P 0 (%). By increasing or decreasing the mass of the crystal so as to be directly proportional to the specific humidity, a crystal having a desired water content can be obtained more easily.
本実施形態に係る結晶は、水溶性にも優れており、種々の剤型に利用しやすい。本実施形態に係る結晶を、錠剤、粉末剤、カプセル剤等の経口投与用製剤に利用する場合には、微細化しやすく、より迅速に製剤化できる。当該結晶を経口投与すると、消化管内で溶解しやすく、薬効発現の信頼性が高い。また、本実施形態に係る結晶を、注射剤、シロップ剤等の液状製剤に利用する場合には、水への溶解速度が高く、溶け残りしにくく、生産性に優れる。 The crystal according to the present embodiment is excellent in water solubility and is easily used for various dosage forms. When the crystals according to the present embodiment are used for oral administration preparations such as tablets, powders, capsules and the like, they can be easily miniaturized and can be formulated more rapidly. When the crystal is orally administered, it is easy to dissolve in the digestive tract and the reliability of the drug effect is high. Moreover, when using the crystal | crystallization concerning this embodiment for liquid preparations, such as an injection and a syrup, the dissolution rate to water is high, it is hard to melt | dissolve, and it is excellent in productivity.
本発明の他の実施形態は、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の結晶の粉末状製剤であって、嵩密度が０．１５ｇ／ｍＬ以上０．４０ｇ／ｍＬ未満である、粉末状製剤である。 Another embodiment of the present invention is a powdery formulation of crystals of 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride, wherein the bulk density is 0.15 g / mL or more and less than 0.40 g / mL It is a pharmaceutical preparation.
本実施形態に係る粉末状製剤は、嵩密度が０．１５ｇ／ｍＬ以上０．４０ｇ／ｍＬ未満である、０．１８ｇ／ｍＬ以上０．３７ｇ／ｍＬ以下、０．２１ｇ／ｍＬ以上０．３４ｇ／ｍＬ以下、又は０．２３ｇ／ｍＬ以上０．３２ｇ／ｍＬ未満であってもよい。嵩密度が上記範囲内であると、粉末状製剤の流動性がより優れるため、製剤作業がより容易となる。 The powdery formulation according to this embodiment has a bulk density of 0.15 g / mL or more and less than 0.40 g / mL, 0.18 g / mL or more and 0.37 g / mL or less, 0.21 g / mL or more and 0.34 g. / ML or less, or 0.23 g / mL or more and less than 0.32 g / mL. When the bulk density is within the above range, the fluidity of the powdered preparation is more excellent, and the preparation work becomes easier.
本明細書において、嵩密度とは、結晶の質量（ｇ）を体積（ｍＬ）で割って算出される値である。嵩密度の算出方法としては、例えば、ガラス製容器に結晶を入れ、その質量及び体積を測定する方法が挙げられる。 In this specification, the bulk density is a value calculated by dividing the mass (g) of the crystal by the volume (mL). Examples of the method for calculating the bulk density include a method in which crystals are put in a glass container and the mass and volume thereof are measured.
１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の結晶自体の嵩密度が、０．４０ｇ／ｍＬ以上である場合には、所望の嵩密度になるように結晶を粉砕し、粉末状製剤を調製してもよい。粉砕の方法は、当該結晶構造が変化しない限りにおいて、当業者に周知の方法であってよい。ロール振動ミル、高速回転式粉砕機、ボールミル、媒体撹拌ミル、ジェットミル、振動ロッドミル、ハンマーミル等の粉砕機を使用して結晶を粉砕してもよい。 When the bulk density of the crystal of 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride is 0.40 g / mL or more, the crystal is pulverized to a desired bulk density to prepare a powdery formulation May be. The pulverization method may be a method well known to those skilled in the art as long as the crystal structure does not change. The crystals may be pulverized using a pulverizer such as a roll vibration mill, a high-speed rotary pulverizer, a ball mill, a medium stirring mill, a jet mill, a vibration rod mill, or a hammer mill.
本実施形態に係る粉末状製剤の一側面は、当該粉末状製剤のうち少なくとも７５％の粉末が、２００μｍ以下の粒径を有する。すなわち、粉末状製剤の各粉末におけるより長い粒径が２００μｍ以下である粉末の割合が、その体積を基準として少なくとも７５％であることを意味する。粉末状製剤においては、８０％以上、８５％以上、又は９０％以上の粉末が２００μｍ以下の粒径を有することが好ましい。また、粉末状製剤においては、当該粉末状製剤のうち少なくとも７５％の粉末が、１５０μｍ以下、１００μｍ以下、又は８０μｍ以下の粒径を有することが好ましい。 In one aspect of the powder preparation according to this embodiment, at least 75% of the powder preparation has a particle size of 200 μm or less. That is, the proportion of the powder having a longer particle size of 200 μm or less in each powder of the powdery preparation is at least 75% based on the volume. In the powder preparation, it is preferable that 80% or more, 85% or more, or 90% or more of the powder has a particle size of 200 μm or less. Moreover, in a powdery formulation, it is preferable that at least 75% of the powdery formulation has a particle size of 150 μm or less, 100 μm or less, or 80 μm or less.
また、本実施形態に係る粉末状製剤の他の側面は、当該粉末状製剤のうち少なくとも５０％の粉末が、３５μｍ以下の粒径を有してもよい。すなわち、粉末状製剤の各粉末におけるより長い粒径が３５μｍ以下である粉末の割合が、その体積を基準として少なくとも５０％であることを意味する。粉末状製剤においては、５５％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上又は９０％以上の粉末が３５μｍ以下の粒径を有することが好ましい。また、粉末状製剤においては、当該粉末状製剤のうち少なくとも５０％の粉末が、３５μｍ以下又は３０μｍ以下の粒径を有することが好ましい。 In another aspect of the powder preparation according to the present embodiment, at least 50% of the powder preparation may have a particle size of 35 μm or less. That is, it means that the proportion of the powder having a longer particle size of 35 μm or less in each powder of the powdery preparation is at least 50% based on the volume. In a powdery formulation, it is preferable that 55% or more, 60% or more, 70% or more, 80% or more, or 90% or more of the powder has a particle size of 35 μm or less. Further, in the powder preparation, it is preferable that at least 50% of the powder preparation has a particle size of 35 μm or less or 30 μm or less.
さらに、本実施形態に係る粉末状製剤の他の側面は、当該粉末状製剤のうち少なくとも９０％の粉末が、１３０μｍ以下の粒径を有してもよい。すなわち、粉末状製剤の各粉末におけるより長い粒径が１３０μｍ以下である粉末の割合が、その体積を基準として少なくとも９０％であることを意味する。粉末状製剤においては、９３％以上、９５％以上、又は９８％以上の粉末が１３０μｍ以下の粒径を有することが好ましい。また、粉末状製剤においては、当該粉末状製剤のうち少なくとも９０％の粉末が、１２０μｍ以下、１１０μｍ以下、１００μｍ以下、又は９０μｍ以下の粒径を有することが好ましい。 Furthermore, as for the other side surface of the powdery formulation which concerns on this embodiment, at least 90% of the powders in the said powdery formulation may have a particle size of 130 micrometers or less. That is, the proportion of the powder having a longer particle size of 130 μm or less in each powder of the powdery preparation is at least 90% based on the volume. In the powder preparation, it is preferable that 93% or more, 95% or more, or 98% or more of the powder has a particle size of 130 μm or less. In the powder preparation, at least 90% of the powder preparation preferably has a particle size of 120 μm or less, 110 μm or less, 100 μm or less, or 90 μm or less.
（１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンの製造方法）
１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンは、公知の方法により製造することができる。また、以下の方法により１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンを製造してもよい。市販の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンを、必要に応じて前処理を施した後、使用してもよい。
(Method for producing 1-amino-3,5-dimethyladamantane)
1-amino-3,5-dimethyladamantane can be produced by a known method. Further, 1-amino-3,5-dimethyladamantane may be produced by the following method. Commercially available 1-amino-3,5-dimethyladamantane may be used after pretreatment as necessary.
例えば、特許文献３〜５及び非特許文献１には、１，３−ジメチルアダマンタンから製造する方法が開示されている。具体的には、特許文献３及び４に記載の方法では、以下の方法が開示されている。１，３−ジメチルアダマンタンをハロゲン化することにより、１−ハロ−３，５−ジメチルアダマンタンを得る。次に、得られた１−ハロ−３，５−ジメチルアダマンタンに、ホルムアミド、アセトアミド、尿素又はアセトニトリルを反応させて、Ｎ−置換−１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンを得た後、加水分解を行う。
For example, Patent Documents 3 to 5 and
また、特許文献５及び非特許文献１には、１，３−ジメチルアダマンタン、硝酸及び酢酸を反応させて１−ニトロオキシ−３，５−ジメチルアダマンタンを得た後、これに尿素を反応させて得られるＮ−（３，５−ジメチルアダマンタン−１−イル）ウレアを加水分解する方法が開示されている。
１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンは、市販の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンの塩に、塩基を加えて、遊離の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンを製造してもよい。 1-amino-3,5-dimethyladamantane can be produced by adding a base to a commercially available salt of 1-amino-3,5-dimethyladamantane to produce free 1-amino-3,5-dimethyladamantane. Good.
塩基は、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩を遊離の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンに変換し得るものであれば特に限定されない。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；炭酸カルシウムなどのアルカリ土類金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属塩；炭酸水素カルシウムなどのアルカリ土類金属炭酸水素塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。 The base is not particularly limited as long as it can convert 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride into free 1-amino-3,5-dimethyladamantane. Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; calcium carbonate and the like. Alkaline earth metal carbonates; alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; alkaline earth metal hydrogen carbonates such as calcium hydrogen carbonate; sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide And alkali metal alkoxides.
塩基の使用量は、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩を遊離の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンに変換するのに有効な量であれば特に制限されない。塩基の使用量は、好ましくは１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩１モルに対して１〜５モルである。 The amount of the base used is not particularly limited as long as it is an amount effective for converting 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride into free 1-amino-3,5-dimethyladamantane. The amount of the base used is preferably 1 to 5 mol with respect to 1 mol of 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride.
１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩を遊離の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンに変換する反応は、無溶媒で行ってもよく、溶媒中で行ってもよい。攪拌性及び均一性に優れる観点から、溶媒中で実施することが好ましい。 The reaction for converting 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride to free 1-amino-3,5-dimethyladamantane may be carried out without a solvent or in a solvent. It is preferable to carry out in a solvent from the viewpoint of excellent stirring properties and uniformity.
溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコールなどのアルコール；ギ酸、酢酸などのカルボン酸；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素；塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素；クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化芳香族炭化水素；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、カプロラクトンなどのエステル；アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニソールなどのエーテルが挙げられる。複数種の溶媒を混合して使用してもよい。 Examples of the solvent include water; alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and t-butyl alcohol; carboxylic acids such as formic acid and acetic acid; aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, and cyclohexane; methylene chloride, chloroform, Halogenated aliphatic hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenated aromatic hydrocarbons such as chlorobenzene and dichlorobenzene; methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate Esters such as acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ketone, methyl isobutyl ketone, cyclohexanone; diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, cyclopentyl Methyl ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, dioxane, ethers such as anisole. A plurality of types of solvents may be mixed and used.
溶媒の使用量は、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩を十分に溶解し得る量であれば特に制限されない。溶媒の使用量は、通常、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩１モルに対して４００〜２２００ｍＬである。 The amount of the solvent used is not particularly limited as long as 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride can be sufficiently dissolved. The usage-amount of a solvent is 400-2200 mL with respect to 1 mol of 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride normally.
１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩を遊離の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンに変換する反応の温度は、好ましくは０〜１２０℃であり、反応圧力は特に制限されない。 The reaction temperature for converting 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride to free 1-amino-3,5-dimethyladamantane is preferably 0 to 120 ° C., and the reaction pressure is not particularly limited.
（１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の結晶の製造方法）
本実施形態に係る結晶は、以下の３つの方法で製造することができる。
方法１：遊離の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンを含水アセトンに溶解させ、塩酸を加えて、−１０〜３０℃まで冷却する。
方法２：１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩を含水アセトンに溶解させ、１０〜３０℃まで冷却する。
方法３：参考例１で得られる１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の結晶を含水アセトンに懸濁させて１５〜３５℃で攪拌する。
(Method for producing crystals of 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride)
The crystal according to the present embodiment can be manufactured by the following three methods.
Method 1: Free 1-amino-3,5-dimethyladamantane is dissolved in water-containing acetone, hydrochloric acid is added, and the mixture is cooled to -10 to 30 ° C.
Method 2: 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride is dissolved in hydrous acetone and cooled to 10-30 ° C.
Method 3: The crystals of 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride obtained in Reference Example 1 are suspended in water-containing acetone and stirred at 15 to 35 ° C.
上記方法１において、含水アセトンにおける水とアセトンの比率は、質量比で０．０５：１〜０．５：１であることが好ましく、０．０８：１〜０．２５：１であることがより好ましい。含水アセトンの使用量は、使用する遊離の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン１ｇに対して、０．３〜１００ｇ、０．３〜５０ｇ、又は０．５〜１０ｇであってもよい。
In the
また、上記方法２において、含水アセトンにおける水とアセトンの比率は、質量比で、０．０５：１〜０．５：１であることが好ましく、０．０８：１〜０．２５：１であることがより好ましい。含水アセトンの使用量は、使用する１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩１ｇに対して、０．３〜１００ｇ、０．３〜５０ｇ、又は０．５〜１０ｇであってもよい。 Moreover, in the said method 2, it is preferable that the ratio of the water and acetone in water-containing acetone is 0.05: 1-0.5: 1 by mass ratio, and is 0.08: 1-0.25: 1. More preferably. The amount of hydrous acetone used may be 0.3 to 100 g, 0.3 to 50 g, or 0.5 to 10 g based on 1 g of 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride used.
また、上記方法３において、含水アセトンにおける水とアセトンに比率は、方法２と同じである。 In the method 3, the ratio of water to acetone in the water-containing acetone is the same as that in the method 2.
上記方法１において、塩酸の使用量は、遊離の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン１モルに対して、好ましくは１〜２０モルである。塩酸に代えて、塩化水素ガスを流通させてもよく、塩化水素を溶解させた含水アセトンを使用してもよい。塩化水素ガス又は塩化水素を溶解させた含水アセトンの使用量は、遊離の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンを塩酸塩の形態に変換し得る量であればよい。
In the
上記方法１及び２において、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン又はその塩酸塩を含水アセトンに溶解した後、かつ冷却前に、活性炭で前処理をしてもよい。活性炭の使用量は、例えば、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン又はその塩酸塩の質量に対して、１〜５０質量％である。
In the
本発明の他の実施形態は、上述の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の結晶を含有する医薬組成物である。医薬組成物は、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の結晶を、嵩密度が０．２０ｇ／ｍＬ以上０．４５ｇ／ｍＬ未満である粉末状製剤の形態で含有してもよい。 Another embodiment of the present invention is a pharmaceutical composition comprising crystals of 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride as described above. The pharmaceutical composition may contain crystals of 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride in the form of a powdered preparation having a bulk density of 0.20 g / mL or more and less than 0.45 g / mL.
１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩は、ＮＭＤＡ拮抗作用を有することから、本実施形態に係る医薬組成物もアルツハイマー型認知症の治療に使用することができる。 Since 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride has an NMDA antagonistic action, the pharmaceutical composition according to this embodiment can also be used for the treatment of Alzheimer-type dementia.
本実施形態の結晶を医薬組成物として使用する場合の投与形態としては、「日本薬局方」製剤総則記載の各種投与形態から目的に応じて選択できる。投与形態としては、例えば、粉末剤、錠剤、カプセル剤、坐剤等の経口投与製剤が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際しては、通例、当該分野で用いられる経口摂取可能な成分を選択すればよい。 The dosage form when the crystal of this embodiment is used as a pharmaceutical composition can be selected from various dosage forms described in the “Japanese Pharmacopoeia” general formulation according to the purpose. Examples of the dosage form include oral preparations such as powders, tablets, capsules, and suppositories. When forming into a tablet form, it is customary to select an orally ingestible ingredient used in the field.
医薬組成物は、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の結晶の他に、必要に応じて薬学的に許容可能な媒体を含有してもよい。薬学的に許容可能な媒体としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、凝集防止剤等が挙げられる。賦形剤としては、例えば、乳糖、結晶セルロース、白糖、リン酸カリウムが挙げられる。 In addition to the crystals of 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride, the pharmaceutical composition may contain a pharmaceutically acceptable medium as necessary. Examples of the pharmaceutically acceptable medium include excipients, binders, disintegrants, lubricants, anti-aggregation agents and the like. Examples of the excipient include lactose, crystalline cellulose, sucrose, and potassium phosphate.
医薬組成物中に含有される１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の結晶の量は、特に限定されない。結晶の量は、医薬組成物の総質量を基準にして、２〜９８質量％であってもよい。 The amount of 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride crystals contained in the pharmaceutical composition is not particularly limited. The amount of crystals may be 2 to 98% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition.
本実施形態は、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の結晶を含有する医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、アルツハイマー型認知症の治療方法という側面も有する。当該対象は、例えば、アルツハイマー型認知症の患者である。 This embodiment also includes an aspect of a method for treating Alzheimer-type dementia, comprising a step of administering a pharmaceutical composition containing crystals of 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride to a subject in need thereof. Have. The subject is, for example, a patient with Alzheimer's dementia.
医薬組成物の投与量は、その用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の重篤度等に基づき、適宜変更できる。例えば、経口投与製剤の場合には、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の結晶を、１日当たり１μｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１０μｇ〜２ｍｇ／ｋｇ体重を投与してもよい。また、これを１日に１〜４回に分けて適宜投与することができる。 The dosage of the pharmaceutical composition can be appropriately changed based on its usage, patient age, sex and other conditions, disease severity, and the like. For example, in the case of an oral administration preparation, 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride crystals may be administered at 1 μg to 20 mg / kg body weight, preferably 10 μg to 2 mg / kg body weight per day. In addition, it can be appropriately administered in 1 to 4 times per day.
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。 Next, the present invention will be specifically described with reference to examples, but the scope of the present invention is not limited thereto.
結晶アスペクト比は、光学顕微鏡を用いて結晶の長径と短径を測定し、算出する。
光学顕微鏡の測定条件は、以下のとおりである。
＜測定条件＞
光学顕微鏡：ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＢＡ−２１０
接眼レンズ倍率：１０倍
対物レンズ倍率：１０倍または４０倍
The crystal aspect ratio is calculated by measuring the major axis and minor axis of a crystal using an optical microscope.
The measurement conditions of the optical microscope are as follows.
<Measurement conditions>
Optical microscope: SHIMADZU BA-210
Eyepiece magnification: 10x Objective lens magnification: 10x or 40x
ガスクロマトグラフィーの測定条件は以下のとおりである。
＜測定条件＞
検出器：水素炎イオン化検出器（ＦＩＤ）
カラム：ＨＰ−ＵＬＴＲＡ２ ０．３２ｍｍＩ．Ｄ．×５０ｍ 膜厚０．５２μｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製）
注入口温度：２２０℃
検出器温度：３００℃
キャリヤーガス：ヘリウム
流速：４．０±０．４ｍＬ／分
カラム温度：初期温度５０℃から１４５℃まで昇温速度５℃／分、１４５℃到達後の昇温速度１０℃／分、最終温度２５０℃に到達後、２０分維持
注入量：１μＬ
注入モード：スプリット（１：５０）
溶媒：ヘキサン
The measurement conditions for gas chromatography are as follows.
<Measurement conditions>
Detector: Hydrogen flame ionization detector (FID)
Column: HP-ULTRA2 0.32 mmI. D. × 50m Film thickness 0.52μm (manufactured by Agilent Technologies)
Inlet temperature: 220 ° C
Detector temperature: 300 ° C
Carrier gas: helium Flow rate: 4.0 ± 0.4 mL / min Column temperature: Initial temperature from 50 ° C. to 145 ° C., heating rate of 5 ° C./min, rising temperature after reaching 145 ° C., 10 ° C./min, final temperature of 250 Maintained for 20 minutes after reaching ° C. Injection volume: 1 μL
Injection mode: Split (1:50)
Solvent: Hexane
粉末Ｘ線結晶回折の測定条件は、以下のとおりである。
＜測定条件＞
装置：Ｘ線回折装置 ＭｉｎｉＦｌｅｘ６００（株式会社リガク製）
サンプルホルダー：貫通型試料板
ターゲット：ＣｕＫα
検出器：シンチレーションカウンター
スキャンモード：連続
スキャン速度：５．０o／分
２θ測定範囲：２o〜４０o
精度：±０．２o
ゴニオメーター：ＭｉｎｉＦｌｅｘ ３００／６００ ＋
The measurement conditions of powder X-ray crystal diffraction are as follows.
<Measurement conditions>
Apparatus: X-ray diffractometer MiniFlex600 (manufactured by Rigaku Corporation)
Sample holder: Through-type sample plate Target: CuKα
Detector: Scintillation counter Scan mode: Continuous Scan speed: 5.0o / min 2θ measurement range: 2o to 40o
Accuracy: ± 0.2o
Goniometer: MiniFlex 300/600 +
嵩密度の測定方法は、以下のとおりである。
５０ｍＬメスシリンダー内に測定検体の体積が２０ｍＬになるように結晶を採取した。採取した測定検体の質量を秤量し、嵩密度を算出した。
The method for measuring the bulk density is as follows.
Crystals were collected in a 50 mL graduated cylinder so that the volume of the sample to be measured was 20 mL. The mass of the collected measurement specimen was weighed and the bulk density was calculated.
示差走査熱量分析の測定条件は、以下のとおりである。
＜測定条件＞
装置名：示差走査熱量計 ＤＳＣ７０２０（株式会社日立ハイテクサイエンス製）
サンプル質量：１．０〜３．０ｍｇ
温度範囲：３０〜４２０℃
昇温速度：１０℃／分
Ｎ２流量：５０ｍＬ／分
The measurement conditions for differential scanning calorimetry are as follows.
<Measurement conditions>
Device name: Differential scanning calorimeter DSC7020 (manufactured by Hitachi High-Tech Science Corporation)
Sample mass: 1.0-3.0 mg
Temperature range: 30-420 ° C
Temperature increase rate: 10 ° C./min N 2 flow rate: 50 mL / min
水分吸着・脱着測定の測定条件は、以下のとおりである。
＜測定条件＞
装置名：動的水分吸着測定装置ＤＶＳ Ａｄｖａｎｔａｇｅ（Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ社製）
サンプル質量：２０ｍｇ
温度：２５℃
湿度範囲：０．０〜９５．０％ＲＨ
The measurement conditions for moisture adsorption / desorption measurement are as follows.
<Measurement conditions>
Device name: Dynamic moisture adsorption measuring device DVS Advantage (manufactured by Surface Measurement Systems)
Sample mass: 20mg
Temperature: 25 ° C
Humidity range: 0.0-95.0% RH
（実施例１：方法１）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積１０Ｌの容器に、純度９９．５９５％の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩１３００ｇ（６．０ｍｏｌ）、精製水２４１７ｇ、ｎ−ヘプタン３５４１ｇ及び２５％水酸化ナトリウム２４０７ｇ（１５．０ｍｏｌ）を加え、２０〜３０℃で３０分間撹拌させた後に、有機層を分取した。有機層を精製水５２００ｇ、１０％食塩水５２００ｇで順次洗浄した。次いで、得られた有機層の不溶物を濾去(清澄濾過)して得られた濾液を減圧下濃縮して、遊離の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンを得た。
得られた遊離の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン１０８０ｇ（使用した１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩から算出）に、精製水４２３ｇ及びアセトン４２２６ｇからなる含水アセトン（精製水／アセトン＝１／１０（質量比））を加えた後、２５〜３５℃で３５％塩酸７５３．２ｇ（７．２ｍｏｌ）を滴下して、同温度にて１時間撹拌後、−５〜５℃まで冷却し更に２時間撹拌した。
析出した固体を濾取し、冷含水アセトン（精製水／アセトン＝１／１０（質量比））１３００ｇで洗浄し、白色の針状結晶として、純度９９．９４９％の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩１０７３ｇを得た（収率：８３％）。不純物含量は０．４０５％から０．０５１％に減少した。
(Example 1: Method 1)
In a 10 L internal vessel equipped with a stirrer, a thermometer and a reflux condenser, 1300 g (6.0 mol) of 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride having a purity of 99.595%, 2417 g of purified water, n- After adding 3541 g of heptane and 2407 g (15.0 mol) of 25% sodium hydroxide and stirring at 20 to 30 ° C. for 30 minutes, the organic layer was separated. The organic layer was washed sequentially with 5200 g of purified water and 5200 g of 10% brine. Subsequently, the insoluble matter of the obtained organic layer was removed by filtration (clear filtration), and the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain free 1-amino-3,5-dimethyladamantane.
To 1080 g of the obtained free 1-amino-3,5-dimethyladamantane (calculated from the used 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride), water-containing acetone (purified water / Acetone = 1/10 (mass ratio)) was added, 753.2 g (7.2 mol) of 35% hydrochloric acid was added dropwise at 25 to 35 ° C., and stirred at the same temperature for 1 hour, and then −5 to 5 ° C. The mixture was cooled to rt and further stirred for 2 hours.
The precipitated solid was collected by filtration, washed with 1300 g of cold hydrous acetone (purified water / acetone = 1/10 (mass ratio)), and 1-amino-3,5 having a purity of 99.949% as white needle crystals. -1073 g of dimethyladamantane hydrochloride was obtained (yield: 83%). The impurity content was reduced from 0.405% to 0.051%.
得られた結晶の嵩密度は、０．２９ｇ／ｍＬであった。また、得られた結晶からランダムに抽出した６個の結晶を電子顕微鏡で観察し、結晶アスペクト比を測定した。その結果、結晶アスペクト比はそれぞれ、７．５、９．４、９．５、１０．０、１３．８、及び１４．８であった。 The bulk density of the obtained crystal was 0.29 g / mL. In addition, six crystals randomly extracted from the obtained crystals were observed with an electron microscope, and the crystal aspect ratio was measured. As a result, the crystal aspect ratios were 7.5, 9.4, 9.5, 10.0, 13.8, and 14.8, respectively.
得られた結晶の粉末Ｘ線結晶回折及び示差走査熱量分析を行った。結果をそれぞれ図１及び図２に示す。図２によれば、実施例１の結晶は、３６４．４℃に吸熱ピークを示し、吸熱量は２２７ｍＪ／ｍｇであった。 The obtained crystals were subjected to powder X-ray crystal diffraction and differential scanning calorimetry. The results are shown in FIGS. 1 and 2, respectively. According to FIG. 2, the crystal of Example 1 showed an endothermic peak at 364.4 ° C., and the endothermic amount was 227 mJ / mg.
実施例１で得られた結晶の水分吸着・脱着測定の結果を図５に示す。図５によれば、湿度を変化させると、湿度の増加に比例して、結晶の質量が増加した。また、湿度の減少に比例して、結晶の質量が減少した。 The results of the moisture adsorption / desorption measurement of the crystals obtained in Example 1 are shown in FIG. According to FIG. 5, when the humidity was changed, the mass of the crystal increased in proportion to the increase in humidity. In addition, the mass of the crystal decreased in proportion to the decrease in humidity.
（参考例１）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積１０Ｌの容器に、純度９９．５９５％の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩１３００ｇ（６．０ｍｏｌ）、精製水２４１４ｇ、ｎ−ヘプタン３５４３ｇ及び２５％水酸化ナトリウム２４０９ｇ（１５．１ｍｏｌ）を加え、２０〜３０℃で３０分間撹拌させた後に、有機層を分取した。有機層を精製水５２００ｇ、１０％食塩水５２００ｇで順次洗浄した。次いで、得られた有機層の不溶物を濾去（清澄濾過）して得られた濾液を減圧下濃縮して、遊離の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンを得た。
得られた遊離の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン１０８０ｇ（使用した１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩から算出）に、精製水１８０７ｇ及びアセトン９３６ｇからなる含水アセトン（精製水／アセトン＝１．９／１（質量比））を加えた後、２５〜３５℃で３５％塩酸７５３．１ｇ（７．２ｍｏｌ）を滴下して、同温度にて１時間撹拌後、−５〜５℃まで冷却して更に２時間撹拌した。
析出した固体を濾取し、冷アセトン１３１０ｇで洗浄し、白色の板状結晶として、純度：９９．９６９％の１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩１１５０ｇを得た（収率：８８％）。含水アセトンからの結晶化により、不純物含量は０．４０５％から０．０３１％に減少した。
(Reference Example 1)
In a 10 L vessel equipped with a stirrer, thermometer and reflux condenser, 1300 g (6.0 mol) of 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride with a purity of 99.595%, 2414 g of purified water, n- After adding 3543 g of heptane and 2409 g (15.1 mol) of 25% sodium hydroxide and stirring at 20 to 30 ° C. for 30 minutes, the organic layer was separated. The organic layer was washed sequentially with 5200 g of purified water and 5200 g of 10% brine. Subsequently, the insoluble matter of the obtained organic layer was removed by filtration (clear filtration), and the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain free 1-amino-3,5-dimethyladamantane.
To 1080 g of the obtained free 1-amino-3,5-dimethyladamantane (calculated from the used 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride), water-containing acetone (purified water / Acetone = 1.9 / 1 (mass ratio)) was added, 753.1 g (7.2 mol) of 35% hydrochloric acid was added dropwise at 25 to 35 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. The mixture was cooled to 5 ° C. and further stirred for 2 hours.
The precipitated solid was collected by filtration and washed with 1310 g of cold acetone to obtain 1150 g of 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride having a purity of 99.969% as white plate crystals (yield: 88 %). The crystallization from hydrous acetone reduced the impurity content from 0.405% to 0.031%.
得られた結晶の嵩密度は、０．３６ｇ／ｍＬであった。得られた結晶からランダムに抽出した結晶を電子顕微鏡で観察し、結晶アスペクト比を測定した。その結果、結晶アスペクト比はそれぞれ、１．１、１．４及び１．５であった。 The bulk density of the obtained crystal was 0.36 g / mL. Crystals randomly extracted from the obtained crystals were observed with an electron microscope, and the crystal aspect ratio was measured. As a result, the crystal aspect ratios were 1.1, 1.4, and 1.5, respectively.
得られた結晶の粉末Ｘ線結晶回折及び示差走査熱量分析を行った。結果をそれぞれ図３及び図４に示す。図４によれば、参考例１の結晶は、３６４．７℃に吸熱ピークを示し、吸熱量は２５９ｍＪ／ｍｇであった。 The obtained crystals were subjected to powder X-ray crystal diffraction and differential scanning calorimetry. The results are shown in FIGS. 3 and 4, respectively. According to FIG. 4, the crystal of Reference Example 1 showed an endothermic peak at 364.7 ° C., and the endothermic amount was 259 mJ / mg.
（破砕試験）
実施例１で得られた針状結晶、及び参考例１で得られた板状結晶を用いて破砕試験を行った。具体的には、得られた結晶２００ｇを、ハンマーミル粉砕機（不二パウダル社製、サンプルミルＫＩＩＷＧ−１型）を用いて、主軸回転数６０００ｒｐｍで３分間破砕した。
(Crushing test)
A crushing test was performed using the needle-like crystals obtained in Example 1 and the plate-like crystals obtained in Reference Example 1. Specifically, 200 g of the obtained crystal was crushed for 3 minutes at a spindle rotation speed of 6000 rpm using a hammer mill grinder (manufactured by Fuji Powder Co., Ltd., sample mill KIIWG-1 type).
得られた粉末の粒度分布を、以下の条件で測定した。
＜測定条件＞
装置：レーザー回折／散乱式粒度分布測定装置ＬＡ−９５０Ｖ２
（株式会社堀場製作所）
測定ユニット：乾式ユニット
測定モード：Ｖ型シュータ
測定範囲：０．１μｍ〜３０００μｍ
圧縮空気：０．２ＭＰａ
相対屈折率：１．５０−０．００ｉ
粒子径基準：体積基準
試料採取量：約０．１ｇ
測定回数：ｎ＝２
The particle size distribution of the obtained powder was measured under the following conditions.
<Measurement conditions>
Apparatus: Laser diffraction / scattering particle size distribution measuring apparatus LA-950V2
(Horiba, Ltd.)
Measurement unit: Dry unit Measurement mode: V-type shooter Measurement range: 0.1 μm to 3000 μm
Compressed air: 0.2 MPa
Relative refractive index: 1.50-0.00i
Particle diameter standard: Volume standard Sample collection amount: about 0.1 g
Number of measurements: n = 2
破砕試験の結果を表１に示す。実施例１及び参考例１の結晶を同一条件で破砕したところ、実施例１の結晶から得られた粉末では、その体積を基準として９０％の粉末の長径が９４．２μｍ以下であった。すなわち、実施例１の結晶は、参考例１の結晶よりも微細化しやすいことがわかった。
The results of the crushing test are shown in Table 1. When the crystals of Example 1 and Reference Example 1 were crushed under the same conditions, the powder obtained from the crystals of Example 1 had a major diameter of 90% of the powder based on the volume of 94.2 μm or less. That is, it was found that the crystal of Example 1 was easier to refine than the crystal of Reference Example 1.
Claims (11)
１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩を含水アセトンから結晶化する工程を含む、方法。 A method for producing the crystal according to any one of claims 1 to 6,
Crystallizing 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride from hydrous acetone.
The powder-form preparation according to claim 10, wherein at least 75% of the powder-form preparation has a particle size of 200 µm or less.
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