JP2019142967A - Olmesartan prodrug formulation - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、オルメサルタンをエステル化してプロドラッグとした薬物の保存安定性が向上された製剤に関する。 The present invention relates to a preparation having improved storage stability of a drug obtained by esterifying olmesartan into a prodrug.
（５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソール−４−イル）メチル ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル]メチル]−１H−イミダゾール−５−カルボキシレート （(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl 4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{[2'-(1H -tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-1H -imidazole-5-carboxylate ＩＵＰＡＣ）は、オルメサルタンメドキソミル（Ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ Ｍｅｄｏｘｏｍｉｌ）として知られ、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を有し、高血圧症治療剤として５ｍｇ錠、１０ｍｇ錠、２０ｍｇ錠及び４０ｍｇ錠が本邦をはじめとして、世界中で広く使用されている。（非特許文献１）また、オルメサルタンメドキソミルとアゼルニジピン、アムロジピンベシル酸又はヒドロクロロチアジドとの配合錠も知られている。（特許文献１）
特公平７−１２１９１８（特許文献２）及び特許第３５２１３０４号（特許文献３）には、オルメサルタンメドキソミルの合成法が記載されている。
現在、市販されているオルメサルタンメドキソミル製剤、例えばオルメテック（登録商標）錠１０ｍｇの医薬品インタビューフォーム（非特許文献１）には、保存安定性試験（苛酷試験）において、温度、湿度の上昇に伴い、オルメサルタンメドキソミル含量の低下、着色、類縁物質の増加、溶出率が低下する旨の記載がある。
またオルメサルタンメドキソミル製剤は保存中オルメサルタンメドキソミルのエステル結合が解離し、ジアセチルが生成され、不快な臭いを発することが、報告されている。
そして、オルメサルタンメドキソミル原薬を口に含んだ場合、サンマのはらわたと渋柿を混ぜたような苦味と、腐った魚のような臭いがあり、しかも、口全体に1時間以上まとわりつく苦味と腐臭があると感じる者もいる。
またメトホルミン塩酸塩製剤又はカモスタットメシル酸塩製剤とオルメサルタンメドキソミル製剤を一包化し、高温多湿下で保存した場合、メトホルミン塩酸塩製剤又はカモスタットメシル酸塩製剤のグアニジノ基とオルメサルタンメドキソミル製剤のにおいの元であるジアセチルが反応して、メトホルミン塩酸塩製剤又はカモスタットメシル酸塩製剤が配合変化を起こし紅色に変色することが報告されている。
製剤の保存安定性向上を目的として、特許文献４には、９０％粒子径が１４０μｍ以下のオルメサルタンメドキソミルを乳糖、微結晶セルロース、Ｌ−ＨＰＣと混合した後、これにステアリン酸を添加・混合した後、打錠し（直接粉末圧縮法：直打法）、更にコーティングを施した錠剤が、ステアリン酸に代え、ステアリン酸マグネシウムを用い同様にして製造した錠剤及び市販のＢｅｎｉｃａｒ（登録商標）に比べ、４０℃７５％シャーレ開放下１ヶ月の保存安定性試験において、分解物であるオルメサルタン量及び類縁物質の全量の増加を抑制した旨、報告している。
特許文献５は、前記特許文献４記載の製剤において、滑沢剤のステアリン酸の使用は、安定性の結果は適当だが、工業規模で流動性を有さないとし、これに対し滑沢剤のステアリン酸カルシウム、亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウムは、安定性の結果は適当であり、工業規模で流動性を有する旨、報告している。
特許文献６には、シクロデキストリンを添加剤として配合する製剤が、分解物から発生する不快臭を低減できることを報告している。
特許文献７には、ポリエチレングリコール６０００を安定化剤として配合する製剤が、安定で、優れた溶出性を示すことを報告している。
また、特許文献８には、有効成分がオルメサルタンメドキソミル及びアムロジピンベシル酸である配合錠で、酸性物質を添加することで溶出が改善された旨の報告があるが、この文献には具体的に酸性物質としてステアリン酸を使用した錠剤の記載はなく、また安定性に与える影響の記載もない。
一方、特許文献９には９０％粒子径が２５０μｍ以下のオルメサルタンメドキソミルが開示されており、特許文献１０には、溶出がコントロールされたオルメサルタンメドキソミル含有製剤として、９０％粒子径が７５μｍ以下、好ましくは６６μｍ以下、最も好ましくは５７μｍ以下のオルメサルタンメドキソミル含有製剤が報告されている。
更に特許文献１１には、９０％粒子径が１１６μｍ、６７μｍ、２２μｍ及び６μｍのオルメサルタンメドキソミルを含有するフィルムコート錠を用いた溶出試験結果から、オルメサルタンメドキソミルの粒子径の減少に従い、溶出量が増加する旨を記載し、微粉化した（ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｄ）オルメサルタンメドキソミルが、９０％粒子径が１〜５０μｍ、特に２〜２５μｍ、最も特に４〜１０μｍのオルメサルタンメドキソミルを含有する製剤を報告している。
なお、粒子径について、前記特許文献４には、９０％粒子径が１４０〜１００μｍのオルメサルタンメドキソミルの溶出が好ましく、１０μｍでは効果を有しない旨の記載がある。
(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) methyl 4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -2-propyl-1-[[2 ′-(1H-tetrazole-5 -Yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-imidazole-5-carboxylate ((5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) methyl 4- (1-hydroxy-1- methylethyl) -2-propyl-1-{[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl} -1H-imidazole-5-carboxylate IUPAC) as Olmesartan Medoxomil It is known and has an angiotensin II receptor antagonistic action, and 5 mg tablets, 10 mg tablets, 20 mg tablets and 40 mg tablets are widely used all over the world including Japan as antihypertensive agents. (Non-Patent Document 1) Combination tablets of olmesartan medoxomil and azelnidipine, amlodipine besylic acid or hydrochlorothiazide are also known. (Patent Document 1)
Japanese Patent Publication No. 7-121918 (Patent Document 2) and Japanese Patent No. 3521304 (Patent Document 3) describe a synthesis method of olmesartan medoxomil.
Currently, olmesartan medoxomil preparations such as Olmetec (registered trademark) 10 mg pharmaceutical interview form (Non-patent Document 1) are used in a storage stability test (severe test) as olmesartan increases with increasing temperature and humidity. There is a description that the content of medoxomil is decreased, coloring, increase in related substances, and dissolution rate are decreased.
In addition, it has been reported that the olmesartan medoxomil preparation dissociates the ester bond of olmesartan medoxomil, generates diacetyl, and emits an unpleasant odor during storage.
And when olmesartan medoxomil drug substance is included in the mouth, there is a bitter taste that mixes saury and astringency and a smell like rotten fish, and there is a bitter taste and odor that lasts for more than 1 hour in the whole mouth. Some people feel it.
When metformin hydrochloride or camostat mesylate and olmesartan medoxomil are packaged and stored under high temperature and high humidity, the guanidino group of metformin hydrochloride or camostat mesilate and olmesartan medoxomil It has been reported that a certain diacetyl reacts to cause a metformin hydrochloride preparation or a camostat mesylate preparation to undergo a combination change and turn red.
For the purpose of improving the storage stability of the preparation, in Patent Document 4, olmesartan medoxomil having a 90% particle size of 140 μm or less is mixed with lactose, microcrystalline cellulose, and L-HPC, and then stearic acid is added and mixed thereto. After that, tablets were compressed (direct powder compression method: direct compression method), and further coated tablets were compared with tablets manufactured in the same manner using magnesium stearate instead of stearic acid and commercially available Benical®. In a storage stability test for 1 month under an opening of a petri dish at 40 ° C. and 75% petri dish, it was reported that the increase in the amount of olmesartan as a degradation product and the total amount of related substances was suppressed.
Patent Document 5 states that, in the preparation described in Patent Document 4, the use of a lubricant, stearic acid, is suitable for the stability results, but is not fluid on an industrial scale. Calcium stearate, zinc and sodium stearyl fumarate have been reported to have adequate stability results and are fluid on an industrial scale.
Patent Document 6 reports that a preparation containing cyclodextrin as an additive can reduce an unpleasant odor generated from a decomposition product.
Patent Document 7 reports that a preparation containing polyethylene glycol 6000 as a stabilizer is stable and exhibits excellent dissolution properties.
Patent Document 8 reports that a combination tablet whose active ingredients are olmesartan medoxomil and amlodipine besylic acid, and that dissolution was improved by adding an acidic substance. There is no description of tablets using stearic acid as a substance, and there is no description of the effect on stability.
On the other hand, Patent Document 9 discloses olmesartan medoxomil having a 90% particle size of 250 μm or less, and Patent Document 10 discloses an olmesartan medoxomil-containing preparation with controlled dissolution, which has a 90% particle size of 75 μm or less, preferably Olmesartan medoxomil-containing preparations of 66 μm or less, most preferably 57 μm or less have been reported.
Further, in Patent Document 11, from the dissolution test results using film-coated tablets containing olmesartan medoxomil having a 90% particle size of 116 μm, 67 μm, 22 μm and 6 μm, the dissolution amount increases as the particle size of olmesartan medoxomil decreases. A micronized olmesartan medoxomil is described that contains olmesartan medoxomil with a 90% particle size of 1 to 50 μm, in particular 2 to 25 μm, most particularly 4 to 10 μm.
Regarding the particle size, Patent Document 4 describes that elution of olmesartan medoxomil having a 90% particle size of 140 to 100 μm is preferable and 10 μm has no effect.
オルメサルタンメドキソミルは、保存中に分解され、オルメサルタンと臭いの原因物質とされているジアセチルを生じることが知られている。
即ち、本発明の目的は、保存時にオルメサルタン等の類縁物質の生成が抑制され、保存安定性が向上されたオルメサルタンメドキソミル製剤及びその製造方法を提供することにある。
また、オルメサルタンメドキソミルの粒子径が大きくなると溶出が遅くなり、一方、粒子径が小さくなると、オルメサルタンメドキソミル原薬の粉砕が困難となり、またオルメサルタンメドキソミル製剤の製造時において、オルメサルタンメドキソミルが製造中に飛散しやすくなることから、製造上の困難性もなく、迅速な溶出性を有するオルメサルタンメドキソミル製剤を提供することが求められている。
即ち、本発明の目的は、製造上の困難性もなく、すぐれた溶出性を有するオルメサルタンメドキソミル製剤を提供することにある。
Olmesartan medoxomil is known to be degraded during storage to produce olmesartan and diacetyl, which is the cause of odor.
That is, an object of the present invention is to provide an olmesartan medoxomil preparation and a method for producing the same, in which the production of related substances such as olmesartan is suppressed during storage and storage stability is improved.
In addition, when the particle size of olmesartan medoxomil is increased, elution is delayed, while when the particle size is decreased, it is difficult to grind the olmesartan medoxomil drug substance, and olmesartan medoxomil is dispersed during the production of olmesartan medoxomil. Therefore, there is a need to provide an olmesartan medoxomil formulation that has rapid dissolution properties without difficulty in production.
That is, an object of the present invention is to provide an olmesartan medoxomil preparation having excellent dissolution properties without any manufacturing difficulty.
本発明者らは、オルメサルタンメドキソミルの９０％粒子径が１０〜５０μｍである、オルメサルタンメドキソミル、賦形剤及び高級脂肪酸を含有してなる造粒物を打錠して得られる錠剤が、優れた保存安定性及びすぐれた溶出性を有することを見いだし、本発明を完成した。
即ち、本発明は、オルメサルタンメドキソミルの９０％粒子径が１０〜５０μｍである、オルメサルタンメドキソミル、賦形剤及び高級脂肪酸を含有してなる造粒物に関する。
また、本発明は、（ａ）９０％粒子径が１０〜５０μｍであるオルメサルタンメドキソミル、（ｂ）賦形剤、（ｃ）結合剤、（ｄ）崩壊剤、（ｅ）ステアリン酸及び（ｆ）滑沢剤（ステアリン酸を除く）を含有してなる錠剤に関する。
また、本発明は（ａ）９０％粒子径が１０〜５０μｍであるオルメサルタンメドキソミル、（ｂ）賦形剤、（ｃ）結合剤、（ｄ）崩壊剤及び（ｅ）ステアリン酸を混合した後、湿式造粒し、次いで得られた造粒物に、（ｆ）滑沢剤（ステアリン酸を除く）を加え、混合した後、打錠することを特徴とするオルメサルタンメドキソミルを有効成分として含有する錠剤の製法及び該製法により得られた錠剤に関する。
また、本発明は、（ａ）９０％粒子径が１０〜５０μｍであるオルメサルタンメドキソミル、（ｂ−１）賦形剤、（ｃ）結合剤、（ｄ）崩壊剤、及び（ｅ）ステアリン酸を混合した後、湿式造粒し、次いで得られた造粒物にさらに（ｂ−２）賦形剤を加え、混合した後、（ｆ）滑沢剤（ステアリン酸を除く）を加え、混合した後、打錠することを特徴とするオルメサルタンメドキソミルを有効成分として含有する錠剤の製法及び該製法により得られた錠剤に関する。
さらにまた本発明は、オルメサルタンメドキソミルの９０％粒子径が１０〜５０μｍである、オルメサルタンメドキソミルと賦形剤を含有する混合物を湿式造粒することで得られた顆粒を打錠してなる錠剤に関する。
The inventors of the present invention have excellent preservation of tablets obtained by tableting a granulated product containing olmesartan medoxomil, an olmesartan medoxomil, an excipient and a higher fatty acid having a 90% particle size of 10 to 50 μm. It has been found that it has stability and excellent dissolution property, and the present invention has been completed.
That is, the present invention relates to a granulated product containing olmesartan medoxomil, an excipient and a higher fatty acid, wherein 90% particle size of olmesartan medoxomil is 10 to 50 μm.
The present invention also provides (a) olmesartan medoxomil having a 90% particle size of 10 to 50 μm, (b) an excipient, (c) a binder, (d) a disintegrant, (e) stearic acid, and (f) The present invention relates to a tablet containing a lubricant (excluding stearic acid).
The present invention also includes (a) olmesartan medoxomil having a 90% particle size of 10 to 50 μm, (b) an excipient, (c) a binder, (d) a disintegrant, and (e) stearic acid, Tablets containing olmesartan medoxomil as an active ingredient, which is wet-granulated, and then tableted after adding (f) lubricant (excluding stearic acid) to the granulated product, mixing And a tablet obtained by the production method.
The present invention also provides (a) olmesartan medoxomil having a 90% particle size of 10 to 50 μm, (b-1) an excipient, (c) a binder, (d) a disintegrant, and (e) stearic acid. After mixing, wet granulation was performed, and then (b-2) excipient was further added to the obtained granulated product, and after mixing, (f) lubricant (excluding stearic acid) was added and mixed. The present invention relates to a method for producing a tablet containing olmesartan medoxomil as an active ingredient, which is characterized by tableting, and a tablet obtained by the production method.
Furthermore, this invention relates to the tablet formed by tableting the granule obtained by wet granulating the mixture containing the olmesartan medoxomil and the excipient | filler whose 90% particle diameter of olmesartan medoxomil is 10-50 micrometers.
オルメサルタンメドキソミルの９０％粒子径が１０〜５０μｍである、オルメサルタンメドキソミル、賦形剤及び高級脂肪酸を含有してなる造粒物を打錠して得られる本発明の錠剤は、加温加湿下において保存した場合、オルメサルタンメドキソミルの加水分解が抑制されることで臭いの原因物質であるジアセチルの発生を減少でき、またオルメサルタン等の類縁物質の生成も抑制できる優れた保存安定性を有し、また優れた溶出性を有している。
また、オルメサルタンメドキソミルの９０％粒子径が１０〜５０μｍである、オルメサルタンメドキソミルと賦形剤を含有する混合物を湿式造粒することで得られた顆粒を打錠してなる錠剤は、優れた溶出性を有する。
The tablet of the present invention obtained by tableting a granulated product containing olmesartan medoxomil, excipient and higher fatty acid, in which 90% particle size of olmesartan medoxomil is 10 to 50 μm is stored under heating and humidification. In this case, the hydrolysis of olmesartan medoxomil can be suppressed to reduce the generation of odor-causing diacetyl, and the production of related substances such as olmesartan can be suppressed, and the storage stability is excellent. It has dissolution properties.
In addition, tablets obtained by tableting granules obtained by wet granulation of a mixture containing olmesartan medoxomil and excipients, in which 90% particle size of olmesartan medoxomil is 10 to 50 μm, have excellent dissolution properties. Have
本発明を更に詳細に説明する。
本発明は、
（１）オルメサルタンメドキソミルの９０％粒子径が１０〜５０μｍである、オルメサルタンメドキソミル、賦形剤及び高級脂肪酸を含有してなる造粒物に関する。
（２）賦形剤が乳糖、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、結晶セルロースから選択される上記（１）記載の造粒物に関する。
（３）
高級脂肪酸がステアリン酸である上記（１）又は（２）記載の造粒物に関する。
（４）
湿式造粒法により得られた上記（１）〜（３）記載の造粒物に関する。
（５）
上記（１）〜（４）記載の造粒物を含有する顆粒剤に関する。
（６）
上記（１）〜（４）記載の造粒物を含有するカプセル剤に関する。
（７）
上記（１）〜（４）記載の造粒物を打錠してなる錠剤に関する。
（８）
フィルムコーティングが施されている上記（７）記載の錠剤に関する。
（９）
ステアリン酸の含有量が、製剤中、０．１〜５％である上記（５）〜（８）の何れか１項記載の製剤に関する。
（１０）
ステアリン酸の含有量が、製剤中、０．３〜２％である上記（５）〜（８）の何れか１項記載の製剤に関する。
（１１）
有効成分としてオルメサルタンメドキソミル以外にカルシウム拮抗剤及び／又は利尿剤を含有していても良い上記（５）〜（１０）の何れか１項記載の製剤に関する。
The present invention will be described in further detail.
The present invention
(1) The present invention relates to a granulated product containing olmesartan medoxomil, an excipient and a higher fatty acid, wherein the 90% particle size of olmesartan medoxomil is 10 to 50 μm.
(2) The granulated product according to (1) above, wherein the excipient is selected from lactose, D-mannitol, corn starch, potato starch, and crystalline cellulose.
(3)
The granulated product according to the above (1) or (2), wherein the higher fatty acid is stearic acid.
(4)
The present invention relates to the granulated product described in (1) to (3) above obtained by a wet granulation method.
(5)
It is related with the granule containing the granulated material of said (1)-(4) description.
(6)
It is related with the capsule containing the granulated material of said (1)-(4) description.
(7)
The present invention relates to a tablet obtained by tableting the granulated product described in the above (1) to (4).
(8)
The present invention relates to the tablet according to (7), wherein a film coating is applied.
(9)
It is related with the formulation of any one of said (5)-(8) whose content of a stearic acid is 0.1 to 5% in a formulation.
(10)
The content of stearic acid relates to the preparation according to any one of (5) to (8) above, which is 0.3 to 2% in the preparation.
(11)
It is related with the formulation of any one of said (5)-(10) which may contain a calcium antagonist and / or a diuretic other than olmesartan medoxomil as an active ingredient.
（１２）
（ａ）９０％粒子径が１０〜５０μｍであるオルメサルタンメドキソミル、
（ｂ）賦形剤、
（ｃ）結合剤、
（ｄ）崩壊剤、
（ｅ）ステアリン酸及び
（ｆ）滑沢剤（ステアリン酸を除く）
を含有してなる錠剤に関する。
（１３）
賦形剤が乳糖、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、結晶セルロースから選択される上記（１２）記載の錠剤に関する。
（１４）
賦形剤が乳糖及び結晶セルロースである上記（１２）記載の錠剤に関する。
（１５）
結合剤がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール及びコポリビドンから選択される上記（１２）〜（１４）の何れか１項記載の錠剤に関する。
（１６）
結合剤がヒドロキシプロピルセルロースである上記（１２）〜（１４）の何れか１項記載の錠剤に関する。
（１７）
崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムから選択される上記（１２）〜（１６）の何れか１項記載の錠剤に関する。
（１８）
崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである上記（１２）〜（１６）の何れか１項記載の錠剤に関する。
（１９）
ステアリン酸の含有量が、製剤中、０．１〜５％である上記（１２）〜（１８）の何れか１項記載の製剤に関する。
（２０）
ステアリン酸の含有量が、製剤中、０．３〜２％である上記（１２）〜（１８）の何れか１項記載の製剤に関する。
（２１）
滑沢剤（ステアリン酸を除く）がステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、タルクから選択される上記（１２）〜（２０）の何れか１項記載の錠剤。
（２２）
滑沢剤（ステアリン酸を除く）がステアリン酸マグネシウムである上記（１２）〜（２０）の何れか１項記載の錠剤に関する。
（２３）
フィルムコーティングが施されている上記（１２）〜（２２）の何れか１項記載の錠剤に関する。
(12)
(A) Olmesartan medoxomil having a 90% particle size of 10 to 50 μm,
(B) an excipient,
(C) a binder,
(D) a disintegrant,
(E) stearic acid and (f) lubricant (excluding stearic acid)
The present invention relates to a tablet comprising
(13)
The tablet according to (12) above, wherein the excipient is selected from lactose, D-mannitol, corn starch, potato starch, and crystalline cellulose.
(14)
The present invention relates to the tablet according to the above (12), wherein the excipient is lactose and crystalline cellulose.
(15)
The tablet according to any one of the above (12) to (14), wherein the binder is selected from hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol and copolyvidone.
(16)
It is related with the tablet of any one of said (12)-(14) whose binder is a hydroxypropyl cellulose.
(17)
Any one of the above (12) to (16), wherein the disintegrant is selected from low-substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, carboxymethyl starch, carboxymethyl starch sodium, crospovidone, and croscarmellose sodium. Relates to the tablets described.
(18)
It is related with the tablet of any one of said (12)-(16) whose disintegrating agent is a low substituted hydroxypropyl cellulose.
(19)
It is related with the formulation in any one of said (12)-(18) whose content of a stearic acid is 0.1 to 5% in a formulation.
(20)
It is related with the formulation in any one of said (12)-(18) whose content of a stearic acid is 0.3 to 2% in a formulation.
(21)
The tablet according to any one of (12) to (20) above, wherein the lubricant (excluding stearic acid) is selected from calcium stearate, sodium stearyl fumarate, magnesium stearate, and talc.
(22)
The tablet according to any one of (12) to (20), wherein the lubricant (excluding stearic acid) is magnesium stearate.
(23)
It is related with the tablet of any one of said (12)-(22) with which film coating is given.
（２４）
有効成分としてオルメサルタンメドキソミル以外にカルシウム拮抗剤及び／又は利尿剤を含有していても良い上記（１２）〜（２３）の何れか１項記載の錠剤に関する。
（２５）
（ａ）９０％粒子径が１０〜５０μｍであるオルメサルタンメドキソミル、（ｂ）賦形剤、（ｃ）結合剤、（ｄ）崩壊剤及び（ｅ）ステアリン酸を混合した後、湿式造粒し、次いで得られた造粒物に、（ｆ）滑沢剤（ステアリン酸を除く）を加え、混合した後、打錠することを特徴とするオルメサルタンメドキソミルを有効成分として含有する錠剤の製法に関する。
（２６）
（ａ）９０％粒子径が１０〜５０μｍであるオルメサルタンメドキソミル、（ｂ−１）賦形剤、（ｃ）結合剤、（ｄ）崩壊剤、及び（ｅ）ステアリン酸を混合した後、湿式造粒し、次いで得られた造粒物にさらに（ｂ−２）賦形剤を加え、混合した後、（ｆ）滑沢剤（ステアリン酸を除く）を加え、混合した後、打錠することを特徴とするオルメサルタンメドキソミルを有効成分として含有する錠剤の製法に関する。
（２７）
フィルムコーティング工程が追加されている上記（２５）又は（２６）記載の錠剤の製法に関する。
（２８）
ステアリン酸の含有量が、製剤中、０．１〜５％である上記（２５）〜（２７）記載の錠剤の製法に関する。
（２９）
ステアリン酸の含有量が、製剤中、０．３〜２％である上記（２５）〜（２７）記載の錠剤の製法に関する。
（３０）
有効成分としてオルメサルタンメドキソミル以外にカルシウム拮抗剤及び／又は利尿剤を含有していても良い上記（２５）〜（２９）記載の錠剤の製法に関する。
（３１）
（ａ）９０％粒子径が１０〜５０μｍであるオルメサルタンメドキソミル、（ｂ）賦形剤、（ｃ）結合剤、（ｄ）崩壊剤及び（ｅ）ステアリン酸を混合した後、湿式造粒し、次いで得られた造粒物に（ｆ）滑沢剤（ステアリン酸を除く）を加え、混合した後、打錠することにより得られたオルメサルタンメドキソミルを有効成分として含有する錠剤に関する。
（３２）
（ａ）９０％粒子径が１０〜５０μｍであるオルメサルタンメドキソミル、（ｂ−１）賦形剤、（ｃ）結合剤、（ｄ）崩壊剤、及び（ｅ）ステアリン酸を混合した後、湿式造粒し、次いで得られた造粒物にさらに（ｂ−２）賦形剤を加え、混合した後、（ｆ）滑沢剤（ステアリン酸を除く）を加え、混合した後、打錠することにより得られたオルメサルタンメドキソミルを有効成分として含有する錠剤に関する。
（３３）
フィルムコーティングが施されている上記（３１）又は（３２）記載の錠剤に関する。
（３４）
ステアリン酸の含有量が、製剤中、０．１〜５％である上記（３１）〜（３３）記載の錠剤に関する。
（３５）
ステアリン酸の含有量が、製剤中、０．３〜２％である上記（３１）〜（３３）記載の錠剤に関する。
（３６）
有効成分としてオルメサルタンメドキソミル以外にカルシウム拮抗剤及び／又は利尿剤を含有していても良い上記（３１）〜（３５）の何れか１項記載の錠剤に関する。
（３７）
オルメサルタンメドキソミルの９０％粒子径が１０〜５０μｍである、オルメサルタンメドキソミルと賦形剤を含有する混合物を湿式造粒することで得られた顆粒を打錠してなる錠剤に関する。
（３８）
オルメサルタンメドキソミルの９０％粒子径が１２〜４５μｍである、オルメサルタンメドキソミルと賦形剤を含有する混合物を湿式造粒することで得られた顆粒を打錠してなる錠剤に関する。
（３９）
賦形剤が乳糖、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、結晶セルロースから選択される上記（３７）又は（３８）記載の錠剤に関する。
(24)
It is related with the tablet of any one of said (12)-(23) which may contain a calcium antagonist and / or a diuretic other than olmesartan medoxomil as an active ingredient.
(25)
(A) Olmesartan medoxomil having a 90% particle size of 10 to 50 μm, (b) excipient, (c) binder, (d) disintegrant and (e) stearic acid, and then wet granulation, Next, the present invention relates to a method for producing a tablet containing olmesartan medoxomil as an active ingredient, wherein (f) a lubricant (excluding stearic acid) is added to the obtained granulated product, mixed, and then tableted.
(26)
(A) Olmesartan medoxomil having a 90% particle size of 10 to 50 μm, (b-1) an excipient, (c) a binder, (d) a disintegrant, and (e) a stearic acid. Granulate, and then add (b-2) excipient to the resulting granulated product, mix, (f) add lubricant (excluding stearic acid), mix, and tablet The manufacturing method of the tablet which contains the olmesartan medoxomil characterized by these as an active ingredient.
(27)
It is related with the manufacturing method of the tablet of the said (25) or (26) description to which the film coating process is added.
(28)
It is related with the manufacturing method of the tablet of said (25)-(27) description whose content of stearic acid is 0.1 to 5% in a formulation.
(29)
It is related with the manufacturing method of the tablet of the said (25)-(27) description whose content of a stearic acid is 0.3 to 2% in a formulation.
(30)
The present invention relates to a method for producing tablets as described in (25) to (29) above, which may contain a calcium antagonist and / or diuretic in addition to olmesartan medoxomil.
(31)
(A) Olmesartan medoxomil having a 90% particle size of 10 to 50 μm, (b) excipient, (c) binder, (d) disintegrant and (e) stearic acid, and then wet granulation, Next, the present invention relates to a tablet containing, as an active ingredient, olmesartan medoxomil obtained by adding (f) a lubricant (excluding stearic acid) to the granulated product, mixing, and then tableting.
(32)
(A) Olmesartan medoxomil having a 90% particle size of 10 to 50 μm, (b-1) an excipient, (c) a binder, (d) a disintegrant, and (e) a stearic acid. Granulate, and then add (b-2) excipient to the resulting granulated product, mix, (f) add lubricant (excluding stearic acid), mix, and tablet It relates to a tablet containing olmesartan medoxomil obtained by the above as an active ingredient.
(33)
The present invention relates to the tablet according to (31) or (32), wherein a film coating is applied.
(34)
It is related with the tablet of the said (31)-(33) description whose content of a stearic acid is 0.1 to 5% in a formulation.
(35)
It is related with the tablet of the said (31)-(33) description whose content of a stearic acid is 0.3 to 2% in a formulation.
(36)
It is related with the tablet of any one of said (31)-(35) which may contain a calcium antagonist and / or a diuretic other than olmesartan medoxomil as an active ingredient.
(37)
The present invention relates to a tablet obtained by tableting granules obtained by wet granulation of a mixture containing olmesartan medoxomil and an excipient, in which 90% particle size of olmesartan medoxomil is 10 to 50 μm.
(38)
The present invention relates to a tablet obtained by tableting granules obtained by wet granulation of a mixture containing olmesartan medoxomil and an excipient, in which 90% particle size of olmesartan medoxomil is 12 to 45 μm.
(39)
The tablet according to (37) or (38) above, wherein the excipient is selected from lactose, D-mannitol, corn starch, potato starch, and crystalline cellulose.
次に本発明の造粒物、これを用いて得られる本発明の顆粒剤、カプセル剤、錠剤、並びにその製造方法を以下に述べる。
先ず本発明の造粒物は、オルメサルタンメドキソミルの９０％粒子径が１０〜５０μｍである、オルメサルタンメドキソミル、賦形剤及び高級脂肪酸を含有してなる。
オルメサルタンメドキソミルの９０％粒子径は、５〜７０μｍ、さらには１〜９０μｍの範囲にあるものも使用できるが、好ましくは１０〜５０μｍ、さらに好ましくは、１２〜４５μｍ、最も好ましくは１５〜４０μｍである。
賦形剤としては、乳糖、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、結晶セルロースが挙げられる。
高級脂肪酸としては、ステアリン酸が挙げられる。
本発明の造粒物は、水を用いた湿式造粒法により得ることができる。
水は、オルメサルタンメドキソミルと添加剤からなる混合物に滴下、或いは噴霧しても良く、又は水中に結合剤を溶解または懸濁させて湿式造粒しても良い。
一般的な本発明の造粒物の製造法は以下のとおりである。
（１）オルメサルタンメドキソミル，賦形剤、崩壊剤、結合剤及びステアリン酸を撹拌造粒機に入れて混合する。
（２）次いで精製水を入れ、造粒する。
（３）乾燥を行う。
なお、崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム等が挙げられ、好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
上記の造粒物を用いて常法により顆粒剤を得ることができる。
上記の造粒物を用いて常法によりカプセル剤を得ることができる。
顆粒剤及びカプセル剤は、有効成分としてオルメサルタンメドキソミル以外にカルシウム拮抗剤及び／又は利尿剤を含有していても良く、かかるカルシウム拮抗剤及び／又は利尿剤としては、アゼルニジピン、アムロジピンベシル酸又はヒドロクロロチアジドが挙げられる。
Next, the granulated product of the present invention, the granule, capsule, tablet, and production method of the present invention obtained by using the granulated product will be described below.
First, the granulated product of the present invention comprises olmesartan medoxomil, an olmesartan medoxomil having a 90% particle size of 10 to 50 μm, an excipient and a higher fatty acid.
The 90% particle size of olmesartan medoxomil may be 5 to 70 μm, more preferably 1 to 90 μm, preferably 10 to 50 μm, more preferably 12 to 45 μm, most preferably 15 to 40 μm. .
Examples of the excipient include lactose, D-mannitol, corn starch, potato starch, and crystalline cellulose.
A stearic acid is mentioned as a higher fatty acid.
The granulated product of the present invention can be obtained by a wet granulation method using water.
Water may be dropped or sprayed onto a mixture of olmesartan medoxomil and an additive, or may be wet granulated by dissolving or suspending a binder in water.
A general method for producing the granulated product of the present invention is as follows.
(1) Olmesartan medoxomil, excipient, disintegrant, binder and stearic acid are placed in a stirring granulator and mixed.
(2) Next, purified water is added and granulated.
(3) Drying is performed.
Examples of the disintegrant include low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC), carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, carboxymethyl starch, carboxymethyl starch sodium, crospovidone, croscarmellose sodium, and preferably A low-substituted hydroxypropyl cellulose is mentioned.
Granules can be obtained by a conventional method using the above granulated product.
Capsules can be obtained by a conventional method using the above granulated product.
Granules and capsules may contain calcium antagonists and / or diuretics as an active ingredient in addition to olmesartan medoxomil. Examples of such calcium antagonists and / or diuretics include azelnidipine, amlodipine besylic acid or hydrochlorothiazide. Can be mentioned.
本発明の錠剤の１錠重量は、オルメサルタンメドキソミル５ｍｇの場合、６０〜１６０ｍｇ、好ましくは、１００〜１４０ｍｇであり、オルメサルタンメドキソミル１０ｍｇの場合、８０〜１６０ｍｇ、好ましくは１００〜１４０ｍｇであり、オルメサルタンメドキソミル２０ｍｇの場合、１２０〜２４０ｍｇ、好ましくは、１４０〜１８０ｍｇであり、オルメサルタンメドキソミル４０ｍｇの場合、２６０〜４２０ｍｇ、好ましくは３００〜３４０ｍｇである。
オルメサルタンメドキソミルの９０％粒子径は、５〜７０μｍ、さらには１〜９０μｍの範囲にあるものも使用できるが、好ましくは１０〜５０μｍ、さらに好ましくは、１２〜４５μｍ、最も好ましくは１５〜４０μｍである。
本発明の造粒物の製造の際、湿式造粒は水を用いて行うことが好ましい。
水は、オルメサルタンメドキソミルと添加剤からなる混合物に滴下、或いは噴霧しても良く、又は水中に結合剤を溶解または懸濁させて湿式造粒しても良い。
The tablet weight of the tablet of the present invention is 60 to 160 mg, preferably 100 to 140 mg for olmesartan medoxomil 5 mg, 80 to 160 mg, preferably 100 to 140 mg for olmesartan medoxomil 10 mg, and olmesartan medoxomil 20 mg In this case, it is 120 to 240 mg, preferably 140 to 180 mg, and in the case of olmesartan medoxomil 40 mg, it is 260 to 420 mg, preferably 300 to 340 mg.
The 90% particle size of olmesartan medoxomil may be 5 to 70 μm, more preferably 1 to 90 μm, preferably 10 to 50 μm, more preferably 12 to 45 μm, most preferably 15 to 40 μm. .
In producing the granulated product of the present invention, wet granulation is preferably performed using water.
Water may be dropped or sprayed onto a mixture of olmesartan medoxomil and an additive, or may be wet granulated by dissolving or suspending a binder in water.
本発明の錠剤の製造の際用いられる賦形剤としては、乳糖、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、結晶セルロース等が挙げられ、好ましくは、乳糖、結晶セルロースが挙げられる。
賦形剤の量は、６０〜９０重量％が好ましい。
崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム等が挙げられ、好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
崩壊剤の量は１〜２０重量％が好ましい。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール及びコポリビドン等が挙げられ、好ましくは、ＨＰＣが挙げられる。
結合剤の量は０．５〜５重量％が好ましい。
滑沢剤（ステアリン酸を除く）としては、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が挙げられ、好ましくはステアリン酸マグネシウムが挙げられる。
滑沢剤（ステアリン酸を除く）の量は０．３〜３重量％が好ましい。
Examples of the excipient used in the production of the tablet of the present invention include lactose, D-mannitol, corn starch, potato starch, and crystalline cellulose. Preferably, lactose and crystalline cellulose are used.
The amount of the excipient is preferably 60 to 90% by weight.
Examples of the disintegrant include low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC), carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, carboxymethyl starch, carboxymethyl starch sodium, crospovidone, and croscarmellose sodium. Degree hydroxypropylcellulose.
The amount of the disintegrant is preferably 1 to 20% by weight.
Examples of the binder include hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone (PVP), polyvinyl alcohol, and copolyvidone, and preferably HPC.
The amount of binder is preferably 0.5-5% by weight.
Examples of the lubricant (excluding stearic acid) include calcium stearate, sodium stearyl fumarate, magnesium stearate, talc and the like, preferably magnesium stearate.
The amount of lubricant (excluding stearic acid) is preferably 0.3 to 3% by weight.
本発明の錠剤はコーティング剤で被覆されていても良く、使用されるコーティング剤としては、ヒプロメロース、メチルセルロース、ＨＰＣ等が挙げられ、好ましくは、ヒプロメロース、ＨＰＣが挙げられる。
着色剤としては、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄が挙げられる。
さらに、コーティング層にはタルク、マクロゴールを含有していても良い。
また、市販のＯｐａｄｙ（登録商標）を使用しても良い。
さらに、本発明の錠剤は、口腔内崩壊錠であっても良い。
The tablet of the present invention may be coated with a coating agent, and examples of the coating agent to be used include hypromellose, methylcellulose, HPC and the like, preferably hypromellose and HPC.
Examples of the colorant include titanium oxide, yellow iron sesquioxide, and iron sesquioxide.
Furthermore, the coating layer may contain talc and macrogol.
A commercially available Opady (registered trademark) may be used.
Furthermore, the tablet of the present invention may be an orally disintegrating tablet.
本発明の錠剤において、オルメサルタンメドキソミル以外にカルシウム拮抗剤及び／又は利尿剤を含有していても良く、かかるカルシウム拮抗剤及び／又は利尿剤としては、アゼルニジピン、アムロジピンベシル酸又はヒドロクロロチアジドが挙げられる。 The tablet of the present invention may contain a calcium antagonist and / or diuretic in addition to olmesartan medoxomil, and examples of such calcium antagonist and / or diuretic include azelnidipine, amlodipine besylic acid or hydrochlorothiazide.
本発明の錠剤の一般的な製法を次に示す。
（Ｉ法）
（１）オルメサルタンメドキソミル，賦形剤、崩壊剤、結合剤及びステアリン酸を撹拌造粒機に入れて混合する。
（２）次いで精製水を入れ、造粒し、整粒する。
（３）乾燥を行う。
（４）乾燥品を整粒機に入れ、整粒する。
（５）整粒品を混合機に入れ、これに賦形剤を入れ、混合する。
（６）さらにステアリン酸マグネシウムを入れて混合する。
（７）混合した顆粒を打錠機を用いて、打錠する。
（ＩＩ法）
（１）オルメサルタンメドキソミル，賦形剤、崩壊剤、結合剤及びステアリン酸を撹拌造粒機に入れて混合する。
（２）次いで精製水を入れ、造粒し、整粒する。
（３）乾燥を行う。
（４）乾燥品を整粒機に入れ、整粒する。
（５）整粒品を混合機に入れ、ステアリン酸マグネシウムを入れて混合する。
（６）混合した顆粒を打錠機を用いて、打錠する。
The general manufacturing method of the tablet of this invention is shown next.
(Method I)
(1) Olmesartan medoxomil, excipient, disintegrant, binder and stearic acid are placed in a stirring granulator and mixed.
(2) Next, purified water is added, granulated, and sized.
(3) Drying is performed.
(4) The dried product is put into a granulator and sized.
(5) The sized product is put into a mixer, and an excipient is added to this and mixed.
(6) Add magnesium stearate and mix.
(7) Tablet the mixed granules using a tableting machine.
(Method II)
(1) Olmesartan medoxomil, excipient, disintegrant, binder and stearic acid are placed in a stirring granulator and mixed.
(2) Next, purified water is added, granulated, and sized.
(3) Drying is performed.
(4) The dried product is put into a granulator and sized.
(5) Put the sized product into a mixer, and add magnesium stearate and mix.
(6) The mixed granule is tableted using a tableting machine.
次に本発明の錠剤に関し、ステアリン酸を含有しない錠剤との比較実験結果を示す。
比較実験１〜３，５〜７の加湿、加温条件下での保存安定性試験の結果（図１〜８，１３〜２４）から、ステアリン酸を添加することで、保存安定性が向上することが明らかになった。
また、比較実験４の溶出試験結果（図９〜１２）からステアリン酸を添加することは溶出速度に影響はなかった。
特許文献４と本発明の錠剤の相違については、特許文献４は直打法で製造しており、ステアリン酸は滑沢剤としての使用に該当することから、ステアリン酸は工業規模で流動性を有さないとの問題点を有するが、本発明の錠剤は、オルメサルタンメドキソミルの９０％粒子径が１０〜５０μｍである、オルメサルタンメドキソミル、賦形剤及び高級脂肪酸を含有してなる造粒物を滑沢剤（ステアリン酸を除く）を用いて打錠してなるもの（湿式造粒法）であり、かかる問題は生じない。
Next, regarding the tablet of the present invention, the results of a comparative experiment with a tablet not containing stearic acid are shown.
From the results of the storage stability test under the humidification and heating conditions of Comparative Experiments 1 to 3 and 5 to 7 (FIGS. 1 to 8 and 13 to 24), the storage stability is improved by adding stearic acid. It became clear.
Moreover, from the dissolution test results of Comparative Experiment 4 (FIGS. 9 to 12), the addition of stearic acid had no effect on the dissolution rate.
Regarding the difference between Patent Document 4 and the tablet of the present invention, Patent Document 4 is manufactured by a direct compression method, and stearic acid falls under use as a lubricant. Although the tablet of the present invention has a problem that it does not have, 90% particle size of olmesartan medoxomil is 10 to 50 μm, and a granulated product containing olmesartan medoxomil, an excipient, and a higher fatty acid is slipped. This is a tablet (wet granulation method) obtained by tableting using a bulking agent (excluding stearic acid), and such a problem does not occur.
次に比較実験８の溶出試験結果（図２５）から、Ｄ９０が１０５μｍのオルメサルタンメドキソミルを用いた錠剤（比較例７）はｐＨ６．８の試験液において、溶出が遅れることが明らかになった。一方、粒子径が小さくなると、オルメサルタンメドキソミル原薬の粉砕が困難となり、またオルメサルタンメドキソミル錠剤の製造時において、オルメサルタンメドキソミルが製造中に飛散しやすくなることから、製造上の困難性を生じるが、実施例１〜３，比較例１〜６で用いたオルメサルタンメドキソミルは、Ｄ９０が３０μｍで、実施例４で用いたオルメサルタンメドキソミルはＤ９０が２０μｍであり、製造上の困難性もなく、得られた錠剤は良好な溶出性を示した。
次に実施例、比較例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
Next, from the dissolution test results of Comparative Experiment 8 (FIG. 25), it was revealed that dissolution of tablets (comparative example 7) using olmesartan medoxomil with D90 of 105 μm was delayed in the test solution of pH 6.8. On the other hand, when the particle size is reduced, it becomes difficult to grind olmesartan medoxomil drug substance, and olmesartan medoxomil is likely to be scattered during production, which causes manufacturing difficulties. Olmesartan medoxomil used in Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 6 had a D90 of 30 μm, and the olmesartan medoxomil used in Example 4 had a D90 of 20 μm. Good elution was exhibited.
Next, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Comparative Examples.
実施例１
１錠中、オルメサルタンメドキソミル２０ｍｇ、ステアリン酸０．５％含有する錠剤
オルメサルタンメドキソミル、乳糖水和物、Ｌ−ＨＰＣ、ＨＰＣ及びステアリン酸を撹拌造粒機に入れて混合した。その後、精製水を入れて造粒し、整粒した。続いて乾燥を行った。
乾燥品を整粒機に入れ、スクリーン径φ１ｍｍで整粒した。
整粒品をビニール袋に入れ、これに、結晶セルロースを入れ混合し、さらにステアリン酸マグネシウムを入れて混合した。
混合した顆粒をロータリー打錠機を用い、錠質量１６０ｍｇ、平均硬度３０Ｎ以上、平均錠厚２．３〜２．７ｍｍとなるように打錠した。
有効成分のオルメサルタンメドキソミル及び添加物の含有量は表１記載の通りである。
Example 1
A tablet containing 20 mg of olmesartan medoxomil and 0.5% stearic acid
Olmesartan medoxomil, lactose hydrate, L-HPC, HPC and stearic acid were placed in a stirring granulator and mixed. Thereafter, purified water was added, granulated, and sized. Subsequently, drying was performed.
The dried product was put into a granulator and sized with a screen diameter of 1 mm.
The sized product was placed in a plastic bag, and crystalline cellulose was added to and mixed with this, and further magnesium stearate was added and mixed.
The mixed granules were tableted using a rotary tableting machine so that the tablet mass was 160 mg, the average hardness was 30 N or more, and the average tablet thickness was 2.3 to 2.7 mm.
Table 1 shows the contents of the active ingredient olmesartan medoxomil and additives.
実施例２
１錠中、オルメサルタンメドキソミル２０ｍｇ、ステアリン酸１％含有する錠剤
実施例１記載の製造方法と同様にして、表２の錠剤を得た。
Example 2
A tablet containing 20 mg of olmesartan medoxomil and 1% stearic acid
The tablets shown in Table 2 were obtained in the same manner as in the production method described in Example 1.
比較例１
１錠中、オルメサルタンメドキソミル２０ｍｇ含有し、ステアリン酸を含有しない錠剤
ステアリン酸を添加しないことを除いて、実施例１記載の製造方法と同様な方法により表３の錠剤を得た。
Comparative Example 1
1 tablet contains 20 mg of olmesartan medoxomil and does not contain stearic acid
Tablets shown in Table 3 were obtained by the same method as the production method described in Example 1, except that stearic acid was not added.
比較実験１（臭いの評価）
（試験方法）
ガスクロマトグラフィー用のバイアル（２０ｍＬ）に、実施例１，２及び比較例１で得られた錠剤５錠入れ密栓後、５０℃に１， ３週間保存した。その後、ヘッドスペースガスをガスクロマトグラフィーにインジェクトし、ジアセチルの濃度を測定した。
ガスクロマトグラフィーの測定条件を以下に示す。
ガスクロマトグラフィー測定条件
装置：ガスクロマトグラフ
検出器：水素炎イオン化検出器
分析カラム：ＩＮＥＲＴＣＡＰ６２４（ジーエルサイエンス、ｄｆ＝３．０μｍ、０．５３ｍｍＩ．Ｄ．×３０ｍ）
カラム温度：５０℃
キャリアーガス：ヘリウム
流量：４．５ｍｌ／ｍｉｎ．
注入口温度：２００℃
検出器温度：２３０℃
注入量：Ｉｎｊｅｃｔ ｔｉｍｅ［２ｍｉｎ］
（試験結果）
図１に試験結果を示す。
ステアリン酸を添加することで、臭いの原因と考えられるジアセチルの生成量を減らすことができた。
比較実験２（吸湿の影響）
（試験方法）
実施例１，２及び比較例１で得られた錠剤をＰＴＰ包装した後、４０℃７５％条件下で４週間保存した。ガスクロマトグラフィー用のバイアル（２０ｍＬ）に、錠剤を入れたままＰＴＰをカットしたものを５ケ入れ密栓後、５０℃に１， ３週間保存した。その後、ヘッドスペースガスをガスクロマトグラフィーにインジェクトし、ジアセチルの濃度を測定した。なお、ガスクロマトグラフィーの測定条件は比較実験１と同じ。
（試験結果）
図２に試験結果を示す。
ステアリン酸を添加することで、ジアセチルの生成を減らすことができ、吸湿の影響を抑えることができた。
比較実験３（純度試験）
（試験方法）
実施例１，２及び比較例１で得られた錠剤を下記のＡ，Ｂ，Ｃの条件で保存安定性試験を行い、オルメサルタン及び総類縁物質量をＨＰＬＣを用いて測定した。
Ａ：５０℃乾燥剤なし
錠剤を茶瓶入れ密栓し、５０℃で２，４週間保存した。
Ｂ：４０℃７５％Ｏｐｅｎ
錠剤を茶瓶に入れ開封したまま、４０℃７５％条件下で２，４週間保存した。
Ｃ：通常包装
錠剤をＰＴＰ包装した後、乾燥剤とともに、アルミピロー包装し、４０℃７５％条件下で、４，１２週間保存した。
ＨＰＬＣ条件
錠剤を粉末とし、オルメサルタンメドキソミル２０ｍｇに対応する量をとり、アセトニトリル／水混液（９：１）２０ｍＬを加えて１５分間超音波処理した後、遠心分離し、上澄液を孔径０．５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過する。初めのろ液５ｍＬを除き、次のろ液を試料溶液とする。この液１ｍＬを正確に量り、アセトニトリル／水混液（９：１）を加えて正確に１００ｍＬとし、標準溶液とする。試料溶液及び標準溶液１０μＬずつを正確にとり、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行う。
試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ，長さ１０ｃｍのステンレス管に３．５μｍの液体クロマトグラフィー用オクチルシリル化シリカゲルを充填する。
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相Ａ：リン酸二水素カリウム２．０４ｇを水に溶かして１０００ｍＬとした液に、リン酸１．７３ｇを水に溶かして１０００ｍＬとした液を加えてｐＨ３．５に調整する。この液４００ｍＬにアセトニトリル１００ｍＬを加える。
移動相Ｂ：リン酸二水素カリウム２．０４ｇを水に溶かして１０００ｍＬとした液に、リン酸１．７３ｇを水に溶かして１０００ｍＬとした液を加えてｐＨ３．５に調整する。この液１００ｍＬにアセトニトリル４００ｍＬを加える。
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を次のように変えて濃度勾配制御する。
Comparative experiment 1 (Odor evaluation)
(Test method)
Five tablets obtained in Examples 1 and 2 and Comparative Example 1 were sealed in a gas chromatography vial (20 mL), and stored at 50 ° C. for 1 to 3 weeks. Thereafter, the headspace gas was injected into the gas chromatography, and the concentration of diacetyl was measured.
The measurement conditions for gas chromatography are shown below.
Gas chromatographic measurement conditions Apparatus: Gas chromatograph detector: Flame ionization detector Analytical column: INERTCAP624 (GL Science, df = 3.0 μm, 0.53 mm ID × 30 m)
Column temperature: 50 ° C
Carrier gas: helium flow rate: 4.5 ml / min.
Inlet temperature: 200 ° C
Detector temperature: 230 ° C
Injection amount: Inject time [2 min]
(Test results)
FIG. 1 shows the test results.
By adding stearic acid, it was possible to reduce the amount of diacetyl produced, which is considered to be the cause of odor.
Comparative experiment 2 (Influence of moisture absorption)
(Test method)
The tablets obtained in Examples 1 and 2 and Comparative Example 1 were PTP packed and then stored for 4 weeks under conditions of 40 ° C. and 75%. Five vials of PTP cut with a tablet placed in a gas chromatography vial (20 mL) were placed and sealed, and stored at 50 ° C. for 1 to 3 weeks. Thereafter, the headspace gas was injected into the gas chromatography, and the concentration of diacetyl was measured. The measurement conditions for gas chromatography are the same as in Comparative Experiment 1.
(Test results)
FIG. 2 shows the test results.
By adding stearic acid, the production of diacetyl could be reduced and the influence of moisture absorption could be suppressed.
Comparative experiment 3 (purity test)
(Test method)
The tablets obtained in Examples 1 and 2 and Comparative Example 1 were subjected to a storage stability test under the following conditions A, B and C, and the amounts of olmesartan and total related substances were measured using HPLC.
A: No desiccant at 50 ° C. The tablet was sealed in a tea bottle and stored at 50 ° C. for 2 to 4 weeks.
B: 40 ° C 75% Open
The tablet was stored in a tea bottle and opened for 2 to 4 weeks under the condition of 40 ° C. and 75%.
C: Ordinary packaging After tablets were PTP-packed, they were packaged with an aluminum pillow together with a desiccant and stored at 40 ° C under 75% for 4,12 weeks.
HPLC conditions: Tablets are powdered, and the amount corresponding to 20 mg of olmesartan medoxomil is added, 20 mL of acetonitrile / water mixture (9: 1) is added and sonicated for 15 minutes, then centrifuged, and the supernatant is removed. Filter through a membrane filter with a pore size of 0.5 μm or less. Remove 5 mL of the first filtrate and use the next filtrate as the sample solution. Pipet 1 mL of this solution, add acetonitrile / water mixture (9: 1) to make exactly 100 mL, and use this solution as the standard solution. Take exactly 10 μL each of the sample solution and the standard solution, and perform the test by liquid chromatography under the following conditions.
Test condition detector: UV absorption photometer (measurement wavelength: 250 nm)
Column: A stainless steel tube having an inner diameter of 4.6 mm and a length of 10 cm is packed with 3.5 μm octylsilylated silica gel for liquid chromatography.
Column temperature: constant temperature around 40 ° C. Mobile phase A: To a solution of 2.04 g of potassium dihydrogen phosphate dissolved in water to 1000 mL, a solution of 1.73 g of phosphoric acid dissolved in water to 1000 mL was added to pH 3 Adjust to .5. Add 100 mL of acetonitrile to 400 mL of this solution.
Mobile phase B: To a solution prepared by dissolving 2.04 g of potassium dihydrogen phosphate in water to 1000 mL, a solution prepared by dissolving 1.73 g of phosphoric acid in water to 1000 mL is added to adjust to pH 3.5. Add 400 mL of acetonitrile to 100 mL of this solution.
Mobile phase liquid feeding: The concentration gradient is controlled by changing the mixing ratio of mobile phase A and mobile phase B as follows.
流量：毎分１．０ｍＬ
面積測定範囲：溶媒のピークの後から注入後４５分まで
参考
オルメサルタンのオルメサルタンメドキソミルに対する相対保持時間；約０．２
（試験結果）
５０℃乾燥剤なしの試験結果を図３（オルメサルタン量）及び図４（総類縁物質量）に示す。
４０℃７５％Ｏｐｅｎの試験結果を図５（オルメサルタン量）及び図６（総類縁物質量）に示す。
通常包装の試験結果を図７（オルメサルタン量）及び図８（総類縁物質量）に示す。
図３〜６から、５０℃乾燥剤なし及び４０℃７５％Ｏｐｅｎの保存安定性試験においては、ステアリン酸を添加することで、安定性が向上することが明らかになった。
一方、図７及び８から、通常包装の保存安定性試験においても、ステアリン酸を添加することで、僅かながらも効果が見られた。
比較実験４（溶出試験）
（試験方法）
実施例１，２及び比較例１で得られた錠剤について、ｐＨ１．２，６．５，６．８及び水の各試験液を用いて溶出試験（パドル法５０ｒｐｍ）を行い、その結果を図９〜１２に示す。
（試験結果）
図９〜１２から、ステアリン酸を添加することで、溶出には影響を与えないことが明らかになった。
実施例３
１錠中、オルメサルタンメドキソミル２０ｍｇ、ステアリン酸１％含有する錠剤
オルメサルタンメドキソミル、乳糖水和物、結晶セルロース、Ｌ−ＨＰＣ、ＨＰＣ及びステアリン酸を撹拌造粒機に入れて混合した。その後、精製水を入れて造粒し、整粒した。続いて乾燥を行った。
乾燥品を整粒機に入れ、スクリーン径φ１ｍｍで整粒した。
整粒品をビニール袋に入れ、これにステアリン酸マグネシウムを入れて混合した。
混合した顆粒をロータリー打錠機を用い、錠質量１６０ｍｇ、平均硬度３０Ｎ以上、平均錠厚２．３〜２．７ｍｍとなるように打錠した。
有効成分のオルメサルタンメドキソミル及び添加物の含有量は表５記載の通りである。
Flow rate: 1.0 mL per minute
Area measurement range: From after solvent peak to 45 minutes after injection
Relative retention time of reference olmesartan to olmesartan medoxomil; about 0.2
(Test results)
The test results without a 50 ° C. desiccant are shown in FIG. 3 (olmesartan amount) and FIG. 4 (total related substance amount).
The test results at 40 ° C. and 75% Open are shown in FIG. 5 (olmesartan amount) and FIG. 6 (total related substance amount).
The test results of normal packaging are shown in FIG. 7 (olmesartan amount) and FIG. 8 (total related substance amount).
3-6, in the storage stability test of 50 ° C. without desiccant and 40 ° C. and 75% Open, it became clear that the stability is improved by adding stearic acid.
On the other hand, from FIGS. 7 and 8, even in the storage stability test of normal packaging, a slight effect was seen by adding stearic acid.
Comparative experiment 4 (dissolution test)
(Test method)
The tablets obtained in Examples 1 and 2 and Comparative Example 1 were subjected to a dissolution test (paddle method 50 rpm) using pH 1.2, 6.5, 6.8 and water test solutions. Shown in 9-12.
(Test results)
9-12, it became clear that addition of stearic acid has no effect on elution.
Example 3
A tablet containing 20 mg of olmesartan medoxomil and 1% stearic acid
Olmesartan medoxomil, lactose hydrate, crystalline cellulose, L-HPC, HPC and stearic acid were placed in a stirring granulator and mixed. Thereafter, purified water was added, granulated, and sized. Subsequently, drying was performed.
The dried product was put into a granulator and sized with a screen diameter of 1 mm.
The sized product was placed in a plastic bag, and magnesium stearate was added to this and mixed.
The mixed granules were tableted using a rotary tableting machine so that the tablet mass was 160 mg, the average hardness was 30 N or more, and the average tablet thickness was 2.3 to 2.7 mm.
The contents of active ingredient olmesartan medoxomil and additives are as shown in Table 5.
比較実験５（純度試験）
（試験方法）
実施例３及び比較例１で得られた錠剤を下記のＡ，Ｂの条件で保存安定性試験を行い、オルメサルタン及び総類縁物質量をＨＰＬＣを用いて測定した。
ＨＰＬＣ条件は比較実験３記載の方法と同じ。
Ａ：５０℃乾燥剤なし
錠剤を茶瓶入れ密栓し、５０℃で２週間保存した。
Ｂ：４０℃７５％Ｏｐｅｎ
錠剤を茶瓶に入れ開封したまま、４０℃７５％条件下で２週間保存した。
（試験結果）
５０℃乾燥剤なしの試験結果を図１３（オルメサルタン量）及び図１４（総類縁物質量）に示す。
４０℃７５％Ｏｐｅｎの試験結果を図１５（オルメサルタン量）及び図１６（総類縁物質量）に示す。
図１３〜１６から、５０℃乾燥剤なし及び４０℃７５％Ｏｐｅｎの保存安定性試験においては、ステアリン酸を添加することで、安定性が向上することが明らかになった。
比較例２
１錠中、オルメサルタンメドキソミル２０ｍｇ含有し、ステアリン酸を含有しない錠剤
オルメサルタンメドキソミル、乳糖水和物、Ｌ−ＨＰＣ及びコポリビドンを撹拌造粒機に入れて混合した。その後、精製水を入れて造粒し、整粒した。続いて乾燥を行った。
乾燥品を整粒機に入れ、スクリーン径φ１ｍｍで整粒した。
整粒品、結晶セルロースをビニール袋に入れ混合し、さらにステアリン酸マグネシウムを入れて混合した。
混合した顆粒をロータリー打錠機を用い、錠質量１６０ｍｇ、平均硬度３０Ｎ以上、平均錠厚２．３〜２．７ｍｍとなるように打錠した。
有効成分のオルメサルタンメドキソミル及び添加物の含有量は表６記載の通りである。
Comparative experiment 5 (purity test)
(Test method)
The tablets obtained in Example 3 and Comparative Example 1 were subjected to a storage stability test under the following conditions A and B, and the amounts of olmesartan and total related substances were measured using HPLC.
The HPLC conditions are the same as those described in Comparative Experiment 3.
A: No desiccant at 50 ° C. The tablet was sealed in a tea bottle and stored at 50 ° C. for 2 weeks.
B: 40 ° C 75% Open
The tablets were stored for 2 weeks under conditions of 75% at 40 ° C. in a tea bottle.
(Test results)
The test results without a 50 ° C. desiccant are shown in FIG. 13 (olmesartan amount) and FIG. 14 (total related substance amount).
The test results at 40 ° C. and 75% Open are shown in FIG. 15 (olmesartan amount) and FIG. 16 (total related substance amount).
13-16, in the storage stability test of 50 degreeC desiccant-free and 40 degreeC 75% Open, it became clear that stability improves by adding a stearic acid.
Comparative Example 2
1 tablet contains 20 mg of olmesartan medoxomil and does not contain stearic acid
Olmesartan medoxomil, lactose hydrate, L-HPC and copolyvidone were placed in a stirring granulator and mixed. Thereafter, purified water was added, granulated, and sized. Subsequently, drying was performed.
The dried product was put into a granulator and sized with a screen diameter of 1 mm.
The sized product and crystalline cellulose were mixed in a plastic bag, and further magnesium stearate was added and mixed.
The mixed granules were tableted using a rotary tableting machine so that the tablet mass was 160 mg, the average hardness was 30 N or more, and the average tablet thickness was 2.3 to 2.7 mm.
Table 6 shows the contents of the active ingredient olmesartan medoxomil and additives.
比較例３
１錠中、オルメサルタンメドキソミル２０ｍｇ含有し、ステアリン酸を含有しない錠剤
オルメサルタンメドキソミル、Ｄ−マンニトール、Ｌ−ＨＰＣ及びコポリビドンを撹拌造粒機に入れて混合した。その後、精製水を入れて造粒し、整粒した。続いて乾燥を行った。
乾燥品を整粒機に入れ、スクリーン径φ１ｍｍで整粒した。
整粒品、結晶セルロースをビニール袋に入れ混合し、さらにステアリン酸マグネシウムを入れて混合した。
混合した顆粒をロータリー打錠機を用い、錠質量１６０ｍｇ、平均硬度３０Ｎ以上、平均錠厚２．３〜２．７ｍｍとなるように打錠した。
有効成分のオルメサルタンメドキソミル及び添加物の含有量は表７記載の通りである。
Comparative Example 3
1 tablet contains 20 mg of olmesartan medoxomil and does not contain stearic acid
Olmesartan medoxomil, D-mannitol, L-HPC and copolyvidone were placed in a stirring granulator and mixed. Thereafter, purified water was added, granulated, and sized. Subsequently, drying was performed.
The dried product was put into a granulator and sized with a screen diameter of 1 mm.
The sized product and crystalline cellulose were mixed in a plastic bag, and further magnesium stearate was added and mixed.
The mixed granules were tableted using a rotary tableting machine so that the tablet mass was 160 mg, the average hardness was 30 N or more, and the average tablet thickness was 2.3 to 2.7 mm.
Table 7 shows the contents of the active ingredient olmesartan medoxomil and additives.
比較例４
１錠中、オルメサルタンメドキソミル２０ｍｇ含有し、ステアリン酸を含有しない錠剤
オルメサルタンメドキソミル、乳糖水和物、Ｌ−ＨＰＣ及びＨＰＣを撹拌造粒機に入れて混合した。その後、精製水を入れて造粒し、整粒した。続いて乾燥を行った。
乾燥品を整粒機に入れ、スクリーン径φ１ｍｍで整粒した。
整粒品、結晶セルロースをビニール袋に入れ混合し、さらにステアリン酸マグネシウムを入れて混合した。
混合した顆粒をロータリー打錠機を用い、錠質量１６０ｍｇ、平均硬度３０Ｎ以上、平均錠厚２．３〜２．７ｍｍとなるように打錠した。
有効成分のオルメサルタンメドキソミル及び添加物の含有量は表８記載の通りである。
Comparative Example 4
1 tablet contains 20 mg of olmesartan medoxomil and does not contain stearic acid
Olmesartan medoxomil, lactose hydrate, L-HPC and HPC were mixed in an agitation granulator. Thereafter, purified water was added, granulated, and sized. Subsequently, drying was performed.
The dried product was put into a granulator and sized with a screen diameter of 1 mm.
The sized product and crystalline cellulose were mixed in a plastic bag, and further magnesium stearate was added and mixed.
The mixed granules were tableted using a rotary tableting machine so that the tablet mass was 160 mg, the average hardness was 30 N or more, and the average tablet thickness was 2.3 to 2.7 mm.
Table 8 shows the contents of the active ingredient olmesartan medoxomil and additives.
比較実験６（純度試験）
（試験方法）
比較例２〜４で得られた錠剤を下記のＡ，Ｂの条件で保存安定性試験を行い、オルメサルタン及び総類縁物質量をＨＰＬＣを用いて測定した。
ＨＰＬＣ条件は比較実験３記載の方法と同じ。
Ａ：６０℃乾燥剤なし
錠剤を茶瓶入れ密栓し、６０℃で２，４週間保存した。
Ｂ：４０℃７５％Ｏｐｅｎ
錠剤を茶瓶に入れ開封したまま、４０℃７５％条件下で２，４週間保存した。
（試験結果）
６０℃乾燥剤なしの試験結果を図１７（オルメサルタン量）及び図１８（総類縁物質量）に示す。
４０℃７５％Ｏｐｅｎの試験結果を図１９（オルメサルタン量）及び図２０（総類縁物質量）に示す。
図１７〜２０から、６０℃乾燥剤なし及び４０℃７５％Ｏｐｅｎの保存安定性試験においては、ステアリン酸を添加していない比較例２〜４の錠剤は、経時的にオルメサルタン量及び総類縁物質量が増加した。
なお、比較例４の錠剤が比較的オルメサルタン量及び総類縁物質量の増加量が少なかった。
比較例５
１錠中、オルメサルタンメドキソミル２０ｍｇ含有し、ステアリン酸を含有しない錠剤
オルメサルタンメドキソミル、乳糖水和物、Ｌ−ＨＰＣ及びポリビニルアルコールを撹拌造粒機に入れて混合した。その後、精製水を入れて造粒し、整粒した。続いて乾燥を行った。
乾燥品を整粒機に入れ、スクリーン径φ１ｍｍで整粒した。
整粒品をビニール袋に入れ、これに結晶セルロースを入れ混合し、さらにステアリン酸マグネシウムを入れて混合した。
混合した顆粒をロータリー打錠機を用い、錠質量１６０ｍｇ、平均硬度３０Ｎ以上、平均錠厚２．３〜２．７ｍｍとなるように打錠した。
有効成分のオルメサルタンメドキソミル及び添加物の含有量は表９記載の通りである。
Comparative experiment 6 (purity test)
(Test method)
The tablets obtained in Comparative Examples 2 to 4 were subjected to a storage stability test under the following conditions A and B, and the amounts of olmesartan and total related substances were measured using HPLC.
The HPLC conditions are the same as those described in Comparative Experiment 3.
A: No desiccant at 60 ° C. The tablet was sealed in a tea bottle and stored at 60 ° C. for 2 to 4 weeks.
B: 40 ° C 75% Open
The tablet was stored in a tea bottle and opened for 2 to 4 weeks under the condition of 40 ° C. and 75%.
(Test results)
The test results without the 60 ° C. desiccant are shown in FIG. 17 (olmesartan amount) and FIG. 18 (total related substance amount).
The test results at 40 ° C. and 75% Open are shown in FIG. 19 (olmesartan amount) and FIG. 20 (total related substance amount).
From FIGS. 17-20, in the storage stability test of 60 ° C. without desiccant and 40 ° C. and 75% Open, the tablets of Comparative Examples 2 to 4 to which stearic acid was not added showed the amount of olmesartan and total related substances over time. The amount increased.
The tablet of Comparative Example 4 had a relatively small increase in the amount of olmesartan and the total amount of related substances.
Comparative Example 5
1 tablet contains 20 mg of olmesartan medoxomil and does not contain stearic acid
Olmesartan medoxomil, lactose hydrate, L-HPC and polyvinyl alcohol were mixed in a stirring granulator. Thereafter, purified water was added, granulated, and sized. Subsequently, drying was performed.
The dried product was put into a granulator and sized with a screen diameter of 1 mm.
The sized product was put in a plastic bag, mixed with crystalline cellulose, and further mixed with magnesium stearate.
The mixed granules were tableted using a rotary tableting machine so that the tablet mass was 160 mg, the average hardness was 30 N or more, and the average tablet thickness was 2.3 to 2.7 mm.
Table 9 shows the contents of the active ingredient olmesartan medoxomil and additives.
比較例６
１錠中、オルメサルタンメドキソミル２０ｍｇ含有し、ステアリン酸を含有しない錠剤
オルメサルタンメドキソミル、乳糖水和物、Ｌ−ＨＰＣ及びＨＰＣを撹拌造粒機に入れて混合した。その後、精製水を入れて造粒し、整粒した。続いて乾燥を行った。
乾燥品を整粒機に入れ、スクリーン径φ１ｍｍで整粒する。
整粒品をビニール袋に入れ、これに結晶セルロースを入れ混合し、さらにステアリン酸マグネシウムを入れて混合した。
混合した顆粒をロータリー打錠機を用い、錠質量１６０ｍｇ、平均硬度３０Ｎ以上、平均錠厚２．３〜２．７ｍｍとなるように打錠した。
有効成分のオルメサルタンメドキソミル及び添加物の含有量は表１０記載の通りである。
Comparative Example 6
1 tablet contains 20 mg of olmesartan medoxomil and does not contain stearic acid
Olmesartan medoxomil, lactose hydrate, L-HPC and HPC were mixed in an agitation granulator. Thereafter, purified water was added, granulated, and sized. Subsequently, drying was performed.
The dried product is put into a granulator and sized with a screen diameter of 1 mm.
The sized product was put in a plastic bag, mixed with crystalline cellulose, and further mixed with magnesium stearate.
The mixed granules were tableted using a rotary tableting machine so that the tablet mass was 160 mg, the average hardness was 30 N or more, and the average tablet thickness was 2.3 to 2.7 mm.
The contents of active ingredient olmesartan medoxomil and additives are as shown in Table 10.
比較実験７（純度試験）
（試験方法）
比較例５及び６で得られた錠剤を下記のＡ，Ｂの条件で保存安定性試験を行い、オルメサルタン及び総類縁物質量をＨＰＬＣを用いて測定した。
ＨＰＬＣ条件は比較実験３記載の方法と同じ。
Ａ：６０℃乾燥剤なし
錠剤を茶瓶入れ密栓し、６０℃で２，４週間保存した。
Ｂ：４０℃７５％Ｏｐｅｎ
錠剤を茶瓶に入れ開封したまま、４０℃７５％条件下で２，４週間保存した。
（試験結果）
６０℃乾燥剤なしの試験結果を図２１（オルメサルタン量）及び図２２（総類縁物質量）に示す。
４０℃７５％Ｏｐｅｎの試験結果を図２３（オルメサルタン量）及び図２４（総類縁物質量）に示す。
図２１〜２４から、６０℃乾燥剤なし及び４０℃７５％Ｏｐｅｎの保存安定性試験においては、ステアリン酸を添加していない比較例５及び６の錠剤は、経時的にオルメサルタン量及び総類縁物質量が増加した。
なお、比較例６の錠剤が比較的オルメサルタン量及び総類縁物質量の増加量が少なかった。
実施例４
Ｄ９０が２０μｍのオルメサルタンメドキソミル、乳糖水和物、結晶セルロース、Ｌ−ＨＰＣ及びＨＰＣを撹拌造粒機に入れて混合した。その後、精製水を入れて造粒し、整粒した。続いて乾燥を行った。
乾燥品を整粒機に入れ、スクリーン径φ１ｍｍで整粒した。
整粒品をビニール袋に入れ、これにステアリン酸マグネシウムを入れて混合した。
混合した顆粒をロータリー打錠機を用い、錠質量１６０ｍｇ、平均硬度３０Ｎ以上、平均錠厚２．３〜２．７ｍｍとなるように打錠した。
有効成分のオルメサルタンメドキソミル及び添加物の含有量は表１１記載の通りである。
Comparative experiment 7 (purity test)
(Test method)
The tablets obtained in Comparative Examples 5 and 6 were subjected to a storage stability test under the following conditions A and B, and the amounts of olmesartan and total related substances were measured using HPLC.
The HPLC conditions are the same as those described in Comparative Experiment 3.
A: No desiccant at 60 ° C. The tablet was sealed in a tea bottle and stored at 60 ° C. for 2 to 4 weeks.
B: 40 ° C 75% Open
The tablet was stored in a tea bottle and opened for 2 to 4 weeks under the condition of 40 ° C. and 75%.
(Test results)
The test results without the 60 ° C. desiccant are shown in FIG. 21 (olmesartan amount) and FIG. 22 (total related substance amount).
The test results of 40 ° C. and 75% Open are shown in FIG. 23 (olmesartan amount) and FIG. 24 (total related substance amount).
From FIGS. 21 to 24, in the storage stability test of 60 ° C. without desiccant and 40 ° C. and 75% Open, the tablets of Comparative Examples 5 and 6 to which stearic acid was not added showed the amount of olmesartan and the total related substances over time. The amount increased.
The tablet of Comparative Example 6 had a relatively small increase in the amount of olmesartan and the total amount of related substances.
Example 4
Olmesartan medoxomil having a D90 of 20 μm, lactose hydrate, crystalline cellulose, L-HPC and HPC were placed in a stirring granulator and mixed. Thereafter, purified water was added, granulated, and sized. Subsequently, drying was performed.
The dried product was put into a granulator and sized with a screen diameter of 1 mm.
The sized product was placed in a plastic bag, and magnesium stearate was added to this and mixed.
The mixed granules were tableted using a rotary tableting machine so that the tablet mass was 160 mg, the average hardness was 30 N or more, and the average tablet thickness was 2.3 to 2.7 mm.
The contents of active ingredient olmesartan medoxomil and additives are as shown in Table 11.
比較例７
Ｄ９０が１０５μｍのオルメサルタンメドキソミルを用い、実施例４記載の方法で、錠剤を得た。
有効成分のオルメサルタンメドキソミル及び添加物の含有量は表１２記載の通りである。
Comparative Example 7
Tablets were obtained by the method described in Example 4 using olmesartan medoxomil with D90 of 105 μm.
The contents of active ingredient olmesartan medoxomil and additives are as shown in Table 12.
比較実験８（溶出試験）
（試験方法）
実施例４、比較例７で得られた錠剤及び市販のオルメテック（登録商標）錠２０ｍｇについて、ｐＨ６．８の試験液を用いて溶出試験（パドル法５０ｒｐｍ）を行い、その結果を図２５に示す。
（試験結果）
図２５から、Ｄ９０が１０５μｍのオルメサルタンメドキソミルを用いた錠剤はｐＨ６．８の試験液において、溶出が遅れることが明らかになった。
実施例５
１錠中、オルメサルタンメドキソミル２０ｍｇ、ステアリン酸１％含有する錠剤
オルメサルタンメドキソミル、乳糖水和物、Ｌ−ＨＰＣ、ＨＰＣ及びステアリン酸を撹拌造粒機に入れて混合する。その後、精製水を入れて造粒し、整粒する。続いて乾燥を行う。
乾燥品を整粒機に入れ、スクリーン径φ１ｍｍで整粒する。
整粒品をビニール袋に入れ、これに、結晶セルロースを入れ混合し、さらにフマル酸ステアリルナトリウムを入れて混合する。
混合した顆粒をロータリー打錠機を用い、錠質量１６０ｍｇ、平均硬度３０Ｎ以上、平均錠厚２．３〜２．７ｍｍとなるように打錠する。
有効成分のオルメサルタンメドキソミル及び添加物の含有量は表１３記載の通りである。
Comparative experiment 8 (dissolution test)
(Test method)
For the tablets obtained in Example 4 and Comparative Example 7 and 20 mg of commercially available Olmetec (registered trademark) tablets, a dissolution test (paddle method 50 rpm) was conducted using a pH 6.8 test solution, and the results are shown in FIG. .
(Test results)
From FIG. 25, it was clarified that the tablet using olmesartan medoxomil with D90 of 105 μm is delayed in dissolution in the test solution with pH 6.8.
Example 5
A tablet containing 20 mg of olmesartan medoxomil and 1% stearic acid
Olmesartan medoxomil, lactose hydrate, L-HPC, HPC and stearic acid are placed in a stirring granulator and mixed. Then, refined water is added, granulated, and sized. Subsequently, drying is performed.
The dried product is put into a granulator and sized with a screen diameter of 1 mm.
The sized product is put in a plastic bag, mixed with crystalline cellulose, and further mixed with sodium stearyl fumarate.
The mixed granules are tableted using a rotary tableting machine so that the tablet mass is 160 mg, the average hardness is 30 N or more, and the average tablet thickness is 2.3 to 2.7 mm.
The contents of the active ingredient olmesartan medoxomil and additives are as shown in Table 13.
実施例６
実施例５でＨＰＣに代え、ポリビニルアルコールを用い、実施例５記載の方法と同様な方法で下記の錠剤を得る。
Example 6
In Example 5, instead of HPC, polyvinyl alcohol is used, and the following tablets are obtained in the same manner as described in Example 5.
実施例７
実施例５でＨＰＣに代え、コポリビドンを用い、実施例５記載の方法と同様な方法で下記の錠剤を得る。
Example 7
In Example 5, instead of HPC, copolyvidone is used, and the following tablets are obtained in the same manner as described in Example 5.
実施例８
実施例５で乳糖に代え、Ｄ−マンニトールを用い、実施例５記載の方法と同様な方法で下記の錠剤を得る。
Example 8
In Example 5, instead of lactose, D-mannitol is used, and the following tablets are obtained by the same method as described in Example 5.
図１〜２で、◆は実施例１記載の錠剤、■は実施例２記載の錠剤、▲は比較例１記載の錠剤を表す。
図１〜２の横軸は、保存期間を、縦軸はジアセチルの増加量（ｐｐｍ）を表す。
図３〜８で、◆は実施例１記載の錠剤、■は実施例２記載の錠剤、▲は比較例１記載の錠剤を表す。
図３，５，７の横軸は、保存期間を、縦軸はオルメサルタン量（％）を表す。
図４，６，８の横軸は、保存期間を、縦軸は総類縁物質量（％）を表す。
図９〜１２で、■は実施例２記載の錠剤、▲は比較例１記載の錠剤、●は市販のオルメテック（登録商標）錠２０ｍｇを表す。
図９〜１２の横軸は時間を、縦軸は溶出率（％）を表す。
図１３〜１６で、■は実施例３記載の錠剤、▲は比較例１記載の錠剤を表す。
図１３及び１５の横軸は、保存期間を、縦軸はオルメサルタン量（％）を表す。
図１４及び１６の横軸は、保存期間を、縦軸は総類縁物質量（％）を表す。
図１７〜２０で、■は比較例２記載の錠剤、▲は比較例３記載の錠剤、◆は比較例４記載の錠剤を表す。
図１７及び１９の横軸は、保存期間を、縦軸はオルメサルタン量（％）を表す。
図１８及び２０の横軸は、保存期間を、縦軸は総類縁物質量（％）を表す。
図２１〜２４で、■は比較例５記載の錠剤、▲は比較例６記載の錠剤を表す。
図２１及び２３の横軸は、保存期間を、縦軸はオルメサルタン量（％）を表す。
図２２及び２４の横軸は、保存期間を、縦軸は総類縁物質量（％）を表す。
図２５で、■は実施例４記載の錠剤、◆比較例７記載の錠剤を、●は、オルメテック（登録商標）錠２０ｍｇ表す。
図２５の横軸は時間を、縦軸は溶出率（％）を表す。
1-2, ◆ represents the tablet described in Example 1, ■ represents the tablet described in Example 2, and ▲ represents the tablet described in Comparative Example 1.
1-2, the horizontal axis represents the storage period, and the vertical axis represents the amount of diacetyl increase (ppm).
3 to 8, ♦ represents the tablet described in Example 1, ■ represents the tablet described in Example 2, and ▲ represents the tablet described in Comparative Example 1.
3, 5 and 7, the horizontal axis represents the storage period, and the vertical axis represents the amount of olmesartan (%).
4, 6, and 8, the horizontal axis represents the storage period, and the vertical axis represents the total amount of related substances (%).
9 to 12, ▪ represents the tablet described in Example 2, ▲ represents the tablet described in Comparative Example 1, and ● represents 20 mg of a commercially available Olmetec (registered trademark) tablet.
9 to 12, the horizontal axis represents time, and the vertical axis represents elution rate (%).
In FIGS. 13 to 16, ▪ represents the tablet described in Example 3, and ▲ represents the tablet described in Comparative Example 1.
13 and 15, the horizontal axis represents the storage period, and the vertical axis represents the amount of olmesartan (%).
14 and 16, the horizontal axis represents the storage period, and the vertical axis represents the total amount of related substances (%).
17 to 20, ■ represents the tablet described in Comparative Example 2, ▲ represents the tablet described in Comparative Example 3, and ◆ represents the tablet described in Comparative Example 4.
17 and 19, the horizontal axis represents the storage period, and the vertical axis represents the amount of olmesartan (%).
18 and 20, the horizontal axis represents the storage period, and the vertical axis represents the total amount of related substances (%).
21 to 24, ▪ represents the tablet described in Comparative Example 5, and ▲ represents the tablet described in Comparative Example 6.
21 and 23, the horizontal axis represents the storage period, and the vertical axis represents the amount of olmesartan (%).
22 and 24, the horizontal axis represents the storage period, and the vertical axis represents the total amount of related substances (%).
In FIG. 25, ▪ represents the tablet described in Example 4, ◆ represents the tablet described in Comparative Example 7, and ● represents 20 mg of Olmetec (registered trademark) tablet.
In FIG. 25, the horizontal axis represents time, and the vertical axis represents elution rate (%).
Claims (14)
（ｂ）賦形剤、
（ｃ）結合剤、
（ｄ）崩壊剤、
（ｅ）ステアリン酸及び
（ｆ）滑沢剤であるステアリン酸金属塩もしくはフマル酸ステアリルナトリウム
を含有してなる錠剤。 (A) Olmesartan medoxomil having a 90% particle size of 1 to 90 μm,
(B) an excipient,
(C) a binder,
(D) a disintegrant,
A tablet comprising (e) stearic acid and (f) a metal stearate or sodium stearyl fumarate as a lubricant.
14. The granulated product or tablet according to claim 1, wherein the stearic acid is not a lubricant.
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