JP2019135262A - 免疫調節のための4−メチルウンベリフェロン処置 - Google Patents
免疫調節のための4−メチルウンベリフェロン処置 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019135262A JP2019135262A JP2019095974A JP2019095974A JP2019135262A JP 2019135262 A JP2019135262 A JP 2019135262A JP 2019095974 A JP2019095974 A JP 2019095974A JP 2019095974 A JP2019095974 A JP 2019095974A JP 2019135262 A JP2019135262 A JP 2019135262A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- autoimmune
- disease
- item
- mice
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
- A61K31/37—Coumarins, e.g. psoralen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
【課題】ヒアルロナン合成を阻害する化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、自己免疫疾患、アレルギー疾患、もしくはアトピー性疾患を処置するための組成物を提供すること。【解決手段】いくつかの実施形態において、上記ヒアルロナン合成を阻害する化合物は、4−メチルウンベリフェロンもしくは4−メチルウンベリフェロンの代謝産物である。自己免疫性糖尿病、多発性硬化症および/もしくは自己免疫性脱髄を処置するための、哺乳動物被験体において、ヒアルロナン合成を阻害するために有効な量の化合物を有する組成物を、上記被験体に投与する工程を包含する方法もまた、記載される。【選択図】なし
Description
関連出願との相互参照
本出願は、参考として本明細書に援用される、2013年8月12日に出願された米国仮特許出願第61/865084号に対する利益を主張する。
本出願は、参考として本明細書に援用される、2013年8月12日に出願された米国仮特許出願第61/865084号に対する利益を主張する。
(発明の分野)
本開示は、免疫調節性組成物および上記組成物を使用して、ヒアルロナン合成を阻害する方法に関する。本開示はまた、自己免疫疾患もしくは障害(例えば、糖尿病もしくは多発性硬化症)を処置するための組成物および方法に関する。
本開示は、免疫調節性組成物および上記組成物を使用して、ヒアルロナン合成を阻害する方法に関する。本開示はまた、自己免疫疾患もしくは障害(例えば、糖尿病もしくは多発性硬化症)を処置するための組成物および方法に関する。
(政府の許諾権に関する陳述)
本発明は、アメリカ国立衛生研究所によって助成された契約AI101984およびDK096087の下での政府支援とともに行われた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
本発明は、アメリカ国立衛生研究所によって助成された契約AI101984およびDK096087の下での政府支援とともに行われた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
(背景)
自己免疫疾患もしくは障害は、身体の免疫系が健康な身体組織を誤って攻撃し破壊する場合に起こる。自己免疫疾患は、身体におけるほぼいかなる組織をも攻撃し得、全ての自己免疫疾患は、リンパ球といわれる免疫細胞による局所的炎症および浸潤によって特徴付けられる。
自己免疫疾患もしくは障害は、身体の免疫系が健康な身体組織を誤って攻撃し破壊する場合に起こる。自己免疫疾患は、身体におけるほぼいかなる組織をも攻撃し得、全ての自己免疫疾患は、リンパ球といわれる免疫細胞による局所的炎症および浸潤によって特徴付けられる。
例として、自己免疫性糖尿病(1型糖尿病もしくはインスリン依存性糖尿病(IDDM)としても公知)は、身体の免疫系が、β細胞といわれるインスリンを生成する膵臓の細胞を誤って破壊する場合に起こる。β細胞への損傷は、身体によって生成されるインスリンの非存在もしくはその不十分な生成を生じる。自己免疫性糖尿病を含め、全ての自己免疫疾患において、リンパ球は、細胞外マトリクス(ECM)との相互作用によって、血流から標的組織へと遊走する。自己免疫性糖尿病の場合、リンパ球は、膵島の毛細管と内分泌細胞との間にあるECMとの相互作用によって膵島を攻撃する。
300人の米国の小児に1人が、自己免疫性糖尿病を発症する。これら個体の多くは、自己抗体と関連する自己免疫性糖尿病のスクリーニングによって、彼らが高血糖症を示す前に同定され得る。従って、自己免疫性糖尿病を防止するための知識および手段があれば、自己免疫性糖尿病が防止され得る治療可能時間域が存在する。本願は、リスクのある個体における自己免疫性糖尿病への進行を逆転および/もしくは防止するための新規な戦略を記載する。
別の例として、多発性硬化症(MS)も自己免疫疾患であるが、MSでは、自己免疫活性は、中枢神経系(CNS)抗原に対して指向される。上記疾患は、CNSの一部の炎症によって特徴付けられ、神経軸索の周りのミエリン鞘形成の喪失(脱髄)、軸索消失、および最終的にはニューロン、希突起神経膠細胞およびグリア細胞の死滅をもたらす。MSおよび現時点での治療の包括的総説に関しては、例えば、Compston, A., et al., McAlpine’s Multiple Sclerosis 4th
ed., Churchill Livingstone Elsevier (2006)を参照のこと。
ed., Churchill Livingstone Elsevier (2006)を参照のこと。
MSは、若年成人においてCNSの最も一般的な疾患のうちの1つであり、推定250万人がMSに罹患している。MSは、慢性の、進行性の身体障害性の疾患であり、一般には、青年期後のある時点にその犠牲者を襲い、一般には、20〜40歳齢の間に診断されるが、開始はより早期に起こり得る。上記疾患は、直接的に遺伝性ではないが、遺伝的感受性がその発生にある役割を果たす。MSは、不均一な臨床的、病理学的および免疫学的な表現型を有する複雑な疾患である。
MSには主に4つの臨床タイプがある:1)明確に定義された再発と、完全な回復もしくは回復の際に続発症および後遺症とによって特徴付けられる、再発寛解型MS(RRMS);疾患再発の間の期間は、疾患進行がないことによって特徴付けられる;2)最初の再発寛解の経過に続いて、ときおりの寛解、部分寛解、および安定期を伴ったり伴ったりせずに進行することによって特徴付けられる、二次進行型MS(SPMS);3)開始時から疾患が進行し、ときおりの安定期および一時的なに部分的改善が認められることによって特徴付けられる、一次進行型MS(PPMS);ならびに4)進行性の疾患開始が、明確な急性再発を伴い、完全回復を伴ったり伴わなかったりすることによって特徴付けられる、進行性再発型MS(PRMS);再発の間の期間は、継続的な進行によって特徴付けられる。
臨床的には、この病気は、最も頻繁には、再発寛解型疾患として現れ、より低頻度に、神経学的障害の確実な進行として現れる。再発寛解型MSは、病巣性もしくは多病巣性の神経学的機能障害の反復性の攻撃の形態で現れる。一見すると無作為に、長年にわたって、攻撃が起こり、寛解し、そして再発し得る。寛解はしばしば不完全であり、ある攻撃が別の攻撃に続くので、段階的な下方への進行が、結果として永久的な神経学的障害の増大とともに起こる。RRMSの通常の経過は、患者の大部分に関しては、最終的な疾患進行の開始と関連した反復する再発によって特徴付けられる。上記疾患のその後の経過は、推定不能であるが、再発寛解型疾患を有する大部分の患者は、最終的には、二次進行型疾患を発症させる。再発寛解型の相では、再発と臨床的不活性の期間とが交互に現れ、エピソード間の神経学的障害の存在に依存して、後遺症が現れることもあるし、示されないこともある。再発寛解型の相の間の再発間の期間は、臨床的には安定している。他方で、進行性MSを有する患者は、上記で定義されるとおりおよび始めからもしくはエピソード期間の後のいずれかで障害の確実な増大を示すが、この指定は、新たな再発のさらなる発生を除外しない。
健康な個体(すなわち、自己免疫疾患もしくは障害のない個体)において、免疫寛容は、調節性T細胞(FoxP3+調節性T細胞(Treg)が挙げられる)の集団によって維持される(Sakaguchi, S., et al., Nat. Rev. Immunol. 10, 490−500 (2010))。Tregの非存在もしくは枯渇は、マウスおよびヒトにおいて多系統自己免疫をもたらす(Wildin, R.S., et al., Nat. Genet. 27, 18−20 (2001))が、Tregの養子免疫伝達は、自己免疫を終わらせ得る。
MSにおいて、CNSに存在するTregは、神経炎症の程度を制限し、多発性硬化症のマウスモデルである、実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)の間に臨床的回復を促進することが公知である。その結果、自己免疫性脱髄を処置するための多数の調査研究治療ストラテジーが、Tregの数および/もしくは機能を増進することに向けられている。しかし、既存の治療では、安定な機能的FoxP3+ Tregを誘発しようとしてこなかった。部分的な理由としては、インビボでのTregは、流動的な集団であることがある。ナチュラルTreg(nTreg)は、胸腺での選択によって継続的に出現するのに対して、誘導性Treg(iTreg)は、炎症刺激に応じて末梢組織において発生し、エフェクターT細胞へと戻り得る。炎症部位での局所的Tregの数および機能のこの変動性は、末梢組織における免疫寛容の耐久性に影響を及ぼし得る。
炎症環境が免疫寛容に対して決定的な影響を有することは公知であるという事実にも拘わらず、組織の微小環境がどのようにしてTregの機能および数に影響を及ぼしているかについてはほとんど分かっていない。従って、自己免疫におけるリンパ球と局所的な細胞との間の境界におけるECMの役割への関心がますます高まっている(Bollyky,
P.L., et al., Curr. Diab. Rep. 12, 471−480 (2012); Irving−Rodgers, H.F., et al., Diabetologia 51, 1680−1688 (2008); Hull, R.L., et al., J. Biol. Chem. 287, 37154−37164 (2012); Bitan, M., et al., Diabetes. Metab. Res. Rev. 24, 413−421 (2008); Ziolkowski, A.F., et al., J. Clin. Invest. 122, 132−141 (2012))。
P.L., et al., Curr. Diab. Rep. 12, 471−480 (2012); Irving−Rodgers, H.F., et al., Diabetologia 51, 1680−1688 (2008); Hull, R.L., et al., J. Biol. Chem. 287, 37154−37164 (2012); Bitan, M., et al., Diabetes. Metab. Res. Rev. 24, 413−421 (2008); Ziolkowski, A.F., et al., J. Clin. Invest. 122, 132−141 (2012))。
炎症部位に豊富な1つの組織成分は、ヒアルロナン(HA)、すなわち細胞外マトリクス(ECM)ポリサッカリドである。HAは、多くの機能を有する(例えば、細胞の支持および固定を提供すること、組織を互いから分離すること、細胞間シグナル伝達、発生、遊走および機能を促進すること)(Bollyky, P.L., et al. (2012),前出)。HAは、ヒアルロナンシンターゼといわれる内在性膜タンパク質のクラスによって合成され、細胞膜を通って細胞外空間へと押し出される(Laurent, T.C., et al., Immunol. Cell Biol. 74, A1−7 (1996))。
HAは、グルクロン酸およびN−アセチルグルコサミンから構成され、交互に現れるβ−1,4グリコシド結合およびβ−1,3グリコシド結合によって繋がれているジサッカリドのポリマーである。HAは、長さ25,000個のジサッカリド反復であり得る。HAのインビボでのポリマーは、5,000〜20,000,000Daのサイズ範囲に及び得る。HAは、ヒアルロナンシンターゼといわれる内在性膜タンパク質のクラスによって合成され、そのうち、脊椎動物は、3つのタイプを有する:HAS1、HAS2、およびHAS3。これら酵素は、細胞膜を通って細胞外空間へと押し出されるときに、グルクロン酸およびN−アセチルグルコサミンを発生中のポリサッカリドへと反復して付加することによって、ヒアルロナンを長くする。
HAは、リンパ球トラフィッキング、増殖、および抗原提示において役割を有する、炎症の重要なメディエーターである(Laurent, T.C., and Fraser, J.R., FASEB J. 6, 2397−2404 (1992); Bollyky, P.L., et al., Cell Mol Immunol. 3, 211−220 (2010))。HAは、ヒト自己免疫疾患(多発性硬化症、シェーグレン病、および自己免疫性甲状腺炎が挙げられる)と関連した病変において増大する(Back, S.A., et al., Nat. Med. 11, 966−972 (2005); Engstroem−Laurent, A. 「Changes in hyaluronan concentration in tissues
and body fluids in disease states.」 The
Biology of Hyaluronan, CIBA Foundation Symposium, 143,. 233−47 (1989).; Gianoukakis, A., et al., Endocrinology 148, 54−62 (2007)。HAはまた、狼瘡、関節リウマチ、乾癬、および自己免疫性甲状腺炎を有する個体の血清中で増大する(Engstroem−Laurent,前出; Pitsillides et al., Rheumatol. 33, 5−10 (1994); Hansen, C., et al., Clin. Exp. Rheumatol. 14 Suppl. 15, S59−67 (1996); Torsteinsdottir et al., Clin. Exp. Immunol. 115, 554−560 (1999); Elkayam, O., et al., Clin. Rheumatol. 19, 455−457 (2000);
Kubo, M., et al., Arch. Dermatol. Res. 290, 579−581 (1998)。
and body fluids in disease states.」 The
Biology of Hyaluronan, CIBA Foundation Symposium, 143,. 233−47 (1989).; Gianoukakis, A., et al., Endocrinology 148, 54−62 (2007)。HAはまた、狼瘡、関節リウマチ、乾癬、および自己免疫性甲状腺炎を有する個体の血清中で増大する(Engstroem−Laurent,前出; Pitsillides et al., Rheumatol. 33, 5−10 (1994); Hansen, C., et al., Clin. Exp. Rheumatol. 14 Suppl. 15, S59−67 (1996); Torsteinsdottir et al., Clin. Exp. Immunol. 115, 554−560 (1999); Elkayam, O., et al., Clin. Rheumatol. 19, 455−457 (2000);
Kubo, M., et al., Arch. Dermatol. Res. 290, 579−581 (1998)。
HAは、慢性的に炎症を起こした組織(例えば、MS病変を含む)内で非常に豊富である(Bollyky, P.L., et al. (2012),前出; Back, S.A., et al.,前出)。例えば、ある研究では、HAは、MSおよびEAEの脱髄病変中に蓄積することが示された。慢性MS病変のPLPの免疫染色は、病変の中心においてミエリンの完全な喪失を示した。CD44染色から、病変における高レベルのCD44が明らかになり、GFAP発現反応性星状細胞における上昇したCD44発現もまた見出された。HA染色は、病変の脱髄した区域で高レベルのHAを示したが、病変縁部ではより低レベルであった(Back S.A., et al.,前出)。
代表的には、慢性的に炎症を起こした組織内に存在するHAは、短く、非常に異化されたフラグメントの形態をとり(Bollyky, P.L., et al. (2012),前出で総説されるとおり)、上記フラグメントは、Toll様レセプターシグナル伝達の炎症促進性アゴニストであり(Laurent, T.C., et al., Immunol. Cell Biol. 74, A1−7 (1996); Jiang, D., et al., Physiol. Rev. 91, 221−264
(2011))、樹状細胞成熟を駆動し、ファゴサイトーシスを促進する(Jiang, D., et al., Nat. Med. 11, 1173−1179 (2005); Termeer, C., et al., J. Exp. Med. 195, 99−111 (2002))。HA過剰発現は、おそらく増大したHAフラグメントの生成を通じて炎症を駆動する傾向にある(Olsson, M. et al., PLoS Genet. 7, e1001332 (2011))。その一方で、HA合成の阻害(4−メチルウンベリフェロン(4−MU、ヒメクロモン)での処置を含む)は、炎症を低減する傾向にある(Yoshioka, Y., et al., Arthritis Rheum. 65, 1160−1170 (2013); McKallip, R.J., et al., Toxins (Basel) 5,
1814−1826 (2013); Colombaro, V. et al.,
Nephrol. Dial. Transplant 28, 2484−2493
(2013); Saito, T., et al., Oncol. Lett.
5, 1068−1074 (2013))。局所的な免疫調節におけるHAの役割に関しては、低分子量HA(LMW−HA)フラグメントが、FoxP3+ Tregの機能を阻害することは公知である(Bollyky, P.L., et al., J.
Immunol. 179, 744−747 (2007); Bollyky, P.L., et al., J. Immunol. 183, 2232−2241
(2009))。これら効果は、TLRシグナル伝達を通じて、かつHAレセプターCD44との相互作用を通じて、媒介される。
(2011))、樹状細胞成熟を駆動し、ファゴサイトーシスを促進する(Jiang, D., et al., Nat. Med. 11, 1173−1179 (2005); Termeer, C., et al., J. Exp. Med. 195, 99−111 (2002))。HA過剰発現は、おそらく増大したHAフラグメントの生成を通じて炎症を駆動する傾向にある(Olsson, M. et al., PLoS Genet. 7, e1001332 (2011))。その一方で、HA合成の阻害(4−メチルウンベリフェロン(4−MU、ヒメクロモン)での処置を含む)は、炎症を低減する傾向にある(Yoshioka, Y., et al., Arthritis Rheum. 65, 1160−1170 (2013); McKallip, R.J., et al., Toxins (Basel) 5,
1814−1826 (2013); Colombaro, V. et al.,
Nephrol. Dial. Transplant 28, 2484−2493
(2013); Saito, T., et al., Oncol. Lett.
5, 1068−1074 (2013))。局所的な免疫調節におけるHAの役割に関しては、低分子量HA(LMW−HA)フラグメントが、FoxP3+ Tregの機能を阻害することは公知である(Bollyky, P.L., et al., J.
Immunol. 179, 744−747 (2007); Bollyky, P.L., et al., J. Immunol. 183, 2232−2241
(2009))。これら効果は、TLRシグナル伝達を通じて、かつHAレセプターCD44との相互作用を通じて、媒介される。
健康なCNSでは、星状細胞は、低レベルのHAの主な生産者であり、HAを有髄軸索の間および髄鞘と星状細胞突起との間の空間においてECM複合体として沈着させる(Asher, R., et al., J. Neurosci. Res. 28, 410−421 (1991))。しかし、傷害の際には、反応性星状細胞は、豊富な量のHAを生成し、これは損修した領域に蓄積する(Back, S.A., et al.,前出; Struve, J., et al., Glia 52, 16−24 (2005); Bugiani, M., et al., Brain 136, 209−222 (2013))。このようにして、HAは、MS患者およびEAEを有するマウスにおける脱髄病変の中に高レベルで存在する(Back, S.A., et
al.,前出)。
al.,前出)。
4−MUは、HA合成の選択的インヒビターである。上記化合物は、1995年に、皮膚線維芽細胞におけるHA合成を阻害するためにNakamura et al.によって初めてインビトロで使用された。Nakamura, T., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 208, 470−475
(1995)。2004年には、4−MUの機構がKakizaki et al.によって発見され、それ以来、4−MUの影響を調査するために、主に癌研究において、(Kakizaki, I., et al., J. Biol. Chem. 279, 33281−33289 (2004);例えば、Yoshihara, S., et al., FEBS Letters 579, 2722−2726 (2005); Lokeshwar, V.B., et al., Cancer Res.
70, 2613−2623 (2010)もまた参照のこと)およびアテローム性動脈硬化症研究で(Nagy, N., et al., Circulation 122, 2313−2322 (2010))、マウスおよびラットにおけるインビボ研究で4−MUが使用されてきた。4−MUは、既にヒトでも使用されている。それは、Heparvit(がん患者のための栄養補助製品)として処方箋なしで入手できる。さらに、欧州およびアジアでは、名称ヒメクロモンの下で、胆道痙攣を処置するために処方箋があれば入手可能である。その状況では、上記薬物は、優れた安全性プロファイルを有し、数年間にわたって使用されている。
HA沈着は慢性的に炎症を起こした組織において豊富であり、4−MUはHA合成の選択的インヒビターであることが公知であるが、自己免疫病因論におけるHAの役割の揺るぎない理解を提供することによって、自己免疫疾患および障害(例えば、糖尿病およびMS)の安全かつ有効な治療を開発する必要性は未だ残っている。
(1995)。2004年には、4−MUの機構がKakizaki et al.によって発見され、それ以来、4−MUの影響を調査するために、主に癌研究において、(Kakizaki, I., et al., J. Biol. Chem. 279, 33281−33289 (2004);例えば、Yoshihara, S., et al., FEBS Letters 579, 2722−2726 (2005); Lokeshwar, V.B., et al., Cancer Res.
70, 2613−2623 (2010)もまた参照のこと)およびアテローム性動脈硬化症研究で(Nagy, N., et al., Circulation 122, 2313−2322 (2010))、マウスおよびラットにおけるインビボ研究で4−MUが使用されてきた。4−MUは、既にヒトでも使用されている。それは、Heparvit(がん患者のための栄養補助製品)として処方箋なしで入手できる。さらに、欧州およびアジアでは、名称ヒメクロモンの下で、胆道痙攣を処置するために処方箋があれば入手可能である。その状況では、上記薬物は、優れた安全性プロファイルを有し、数年間にわたって使用されている。
HA沈着は慢性的に炎症を起こした組織において豊富であり、4−MUはHA合成の選択的インヒビターであることが公知であるが、自己免疫病因論におけるHAの役割の揺るぎない理解を提供することによって、自己免疫疾患および障害(例えば、糖尿病およびMS)の安全かつ有効な治療を開発する必要性は未だ残っている。
Compston, A., et al., McAlpine’s Multiple Sclerosis 4th ed., Churchill Livingstone Elsevier (2006)
Sakaguchi, S., et al., Nat. Rev. Immunol. 10, 490−500 (2010)
Wildin, R.S., et al., Nat. Genet. 27, 18−20 (2001)
Bollyky, P.L., et al., Curr. Diab. Rep. 12, 471−480 (2012)
Irving−Rodgers, H.F., et al., Diabetologia 51, 1680−1688 (2008)
Hull, R.L., et al., J. Biol. Chem. 287, 37154−37164 (2012)
Bitan, M., et al., Diabetes. Metab. Res. Rev. 24, 413−421 (2008)
Ziolkowski, A.F., et al., J. Clin. Invest. 122, 132−141 (2012)
Laurent, T.C., et al., Immunol. Cell Biol. 74, A1−7 (1996)
Laurent, T.C., and Fraser, J.R., FASEB J. 6, 2397−2404 (1992)
Bollyky, P.L., et al., Cell Mol Immunol. 3, 211−220 (2010)
Back, S.A., et al., Nat. Med. 11, 966−972 (2005)
Engstroem−Laurent, A. 「Changes in hyaluronan concentration in tissues and body fluids in disease states.」 The Biology of Hyaluronan, CIBA Foundation Symposium, 143,. 233−47 (1989)
Gianoukakis, A., et al., Endocrinology 148, 54−62 (2007)
Pitsillides et al., Rheumatol. 33, 5−10 (1994)
Hansen, C., et al., Clin. Exp. Rheumatol. 14 Suppl. 15, S59−67 (1996)
Torsteinsdottir et al., Clin. Exp. Immunol. 115, 554−560 (1999)
Elkayam, O., et al., Clin. Rheumatol. 19, 455−457 (2000)
Kubo, M., et al., Arch. Dermatol. Res. 290, 579−581 (1998)
Jiang, D., et al., Physiol. Rev. 91, 221−264 (2011)
Jiang, D., et al., Nat. Med. 11, 1173−1179 (2005)
Termeer, C., et al., J. Exp. Med. 195, 99−111 (2002)
Olsson, M. et al., PLoS Genet. 7, e1001332 (2011)
Yoshioka, Y., et al., Arthritis Rheum. 65, 1160−1170 (2013)
McKallip, R.J., et al., Toxins (Basel) 5, 1814−1826 (2013)
Colombaro, V. et al., Nephrol. Dial. Transplant 28, 2484−2493 (2013)
Saito, T., et al., Oncol. Lett. 5, 1068−1074 (2013)
Bollyky, P.L., et al., J. Immunol. 179, 744−747 (2007)
Bollyky, P.L., et al., J. Immunol. 183, 2232−2241 (2009)
Asher, R., et al., J. Neurosci. Res. 28, 410−421 (1991)
Struve, J., et al., Glia 52, 16−24 (2005)
Bugiani, M., et al., Brain 136, 209−222 (2013)
Nakamura, T., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 208, 470−475 (1995)
Kakizaki, I., et al., J. Biol. Chem. 279, 33281−33289 (2004)
Yoshihara, S., et al., FEBS Letters 579, 2722−2726 (2005)
Lokeshwar, V.B., et al., Cancer Res. 70, 2613−2623 (2010)
Nagy, N., et al., Circulation 122, 2313−2322 (2010)
(要旨)
一局面において、本開示は、(i)ヒアルロナン合成を阻害する化合物、および(ii)薬学的に受容可能なキャリアを含む、自己免疫疾患、アレルギー疾患、もしくはアトピー性疾患を処置するための組成物を提供する。
一局面において、本開示は、(i)ヒアルロナン合成を阻害する化合物、および(ii)薬学的に受容可能なキャリアを含む、自己免疫疾患、アレルギー疾患、もしくはアトピー性疾患を処置するための組成物を提供する。
一実施形態において、上記化合物は、UDP−グリコシルトランスフェラーゼインヒビターである。一実施形態において、上記化合物は、UDP−グルクロニルトランスフェラーゼインヒビターである。
一実施形態において、上記化合物は、4−メチルウンベリフェロンである。一実施形態において、上記化合物は、4−メチルウンベリフェロンの代謝産物である。一実施形態において、上記化合物は、4−メチルウンベリフェロングルクロニドもしくは硫酸化4−メチルウンベリフェロンである。
一実施形態において、上記化合物は、調節性T細胞応答を誘発するために有効である。一実施形態において、上記化合物は、FoxP3+調節性T細胞を増大させるために有効である。
一実施形態において、上記自己免疫疾患、アレルギー疾患、もしくはアトピー性疾患は、自己免疫性糖尿病、多発性硬化症、シェーグレン病、自己免疫性甲状腺炎、狼瘡、関節リウマチ、乾癬、大腸炎、および喘息からなる群より選択される。
一局面において、本開示は、必要性のある哺乳動物被験体において自己免疫疾患、アレルギー疾患、もしくはアトピー性疾患を処置するための方法を提供する。上記方法は、上記被験体に、上記哺乳動物被験体においてヒアルロナン合成を阻害するために有効な量の化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
一実施形態において、上記化合物は、UDP−グリコシルトランスフェラーゼインヒビターである。一実施形態において、上記化合物は、UDP−グルクロニルトランスフェラーゼインヒビターである。
一実施形態において、上記化合物は、4−メチルウンベリフェロンである。一実施形態において、上記化合物は、4−メチルウンベリフェロンの代謝産物である。一実施形態において、上記化合物は、4−メチルウンベリフェロングルクロニドもしくは硫酸化4−メチルウンベリフェロンである。
一実施形態において、上記化合物は、調節性T細胞応答を誘発するために有効である。一実施形態において、上記化合物は、FoxP3+調節性T細胞を増大させるために有効である。
一実施形態において、上記哺乳動物被験体は、ヒト被験体である。一実施形態において、上記ヒト被験体は、自己免疫性糖尿病、多発性硬化症、シェーグレン病、自己免疫性甲状腺炎、狼瘡、関節リウマチ、乾癬、大腸炎、および喘息からなる群より選択される、自己免疫疾患、アレルギー疾患、もしくはアトピー性疾患に罹患しているかまたは発症させるリスクがある。
一局面において、本開示は、自己免疫性糖尿病に罹患しているかもしくは発症させるリスクがある哺乳動物被験体において膵島炎を処置し、かつ/または自己免疫性糖尿病の進行を逆転させるための方法を提供する。上記方法は、上記哺乳動物被験体に、上記哺乳動物被験体においてヒアルロナン合成を阻害するために有効な量の化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
一実施形態において、上記化合物は、UDP−グリコシルトランスフェラーゼインヒビターもしくはUDP−グルクロニルトランスフェラーゼインヒビターである。一実施形態において、上記化合物は、4−メチルウンベリフェロンもしくは4−メチルウンベリフェロンの代謝産物である。一実施形態において、上記哺乳動物被験体は、ヒト被験体である。
一局面において、本開示は、必要性のある哺乳動物被験体において多発性硬化症を処置するための方法を提供する。上記方法は、上記被験体に、上記哺乳動物被験体においてヒアルロナン合成を阻害するために有効な量の化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
一実施形態において、上記化合物は、UDP−グリコシルトランスフェラーゼインヒビターもしくはUDP−グルクロニルトランスフェラーゼインヒビターである。一実施形態において、上記化合物は、4−メチルウンベリフェロンもしくは4−メチルウンベリフェロンの代謝産物である。
一実施形態において、上記哺乳動物被験体は、ヒト被験体である。一実施形態において、上記化合物は、調節性T細胞応答を誘発するために有効である。一実施形態において、上記化合物は、FoxP3+調節性T細胞を増大させるために有効である。
一局面において、本開示は、多発性硬化症に罹患しているかもしくは発症させるリスクがある哺乳動物被験体において、多発性硬化症および/または自己免疫性脱髄を処置するための方法を提供する。上記方法は、上記哺乳動物被験体に、上記哺乳動物被験体においてヒアルロナン合成を阻害するために有効な量の化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
一実施形態において、上記化合物は、UDP−グリコシルトランスフェラーゼインヒビターもしくはUDP−グルクロニルトランスフェラーゼインヒビターである。一実施形態において、上記化合物は、4−メチルウンベリフェロンもしくは4−メチルウンベリフェロンの代謝産物である。
一実施形態において、上記哺乳動物被験体は、ヒト被験体である。一実施形態において、上記化合物は、調節性T細胞応答を誘発するために有効である。一実施形態において、上記化合物は、FoxP3+調節性T細胞を増大させるために有効である。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
自己免疫疾患、アレルギー疾患、もしくはアトピー性疾患を処置するための組成物であって、(i)ヒアルロナン合成を阻害する化合物、および(ii)薬学的に受容可能なキャリアを含む、組成物。
(項目2)
前記化合物が、UDP−グリコシルトランスフェラーゼインヒビターである、項目1に記載の組成物。
(項目3)
前記化合物が、UDP−グルクロニルトランスフェラーゼインヒビターである、項目2に記載の組成物。
(項目4)
前記化合物が、4−メチルウンベリフェロンである、項目3に記載の組成物。
(項目5)
前記化合物が、4−メチルウンベリフェロンの代謝産物である、項目4に記載の組成物。(項目6)
前記化合物が、4−メチルウンベリフェロン−グルクロニドもしくは硫酸化4−メチルウンベリフェロンである、項目5に記載の組成物。
(項目7)
前記化合物が、調節性T細胞応答を誘発するために有効である、項目1に記載の組成物。(項目8)
前記化合物が、FoxP3+調節性T細胞を増大させるために有効である、項目7に記載の組成物。
(項目9)
前記自己免疫疾患、アレルギー疾患、もしくはアトピー性疾患が、自己免疫性糖尿病、多発性硬化症、シェーグレン病、自己免疫性甲状腺炎、狼瘡、関節リウマチ、乾癬、大腸炎、および喘息からなる群より選択される、項目1に記載の組成物。
(項目10)
自己免疫疾患、アレルギー疾患、もしくはアトピー性疾患を処置する必要性のある哺乳動物被験体において自己免疫疾患、アレルギー疾患、もしくはアトピー性疾患を処置するための方法であって、該方法は、該被験体に、該哺乳動物被験体においてヒアルロナン合成を阻害するために有効な量の化合物を含む組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目11)
前記化合物が、UDP−グリコシルトランスフェラーゼインヒビターである、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記化合物が、UDP−グルクロニルトランスフェラーゼインヒビターである、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記化合物が、4−メチルウンベリフェロンである、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記化合物が、4−メチルウンベリフェロンの代謝産物である、項目13に記載の方法。(項目15)
前記化合物が、4−メチルウンベリフェロン−グルクロニドもしくは硫酸化4−メチルウンベリフェロンである、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記化合物が、調節性T細胞応答を誘発するために有効である、項目10に記載の方法。(項目17)
前記化合物が、FoxP3+調節性T細胞を増大させるために有効である、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記哺乳動物被験体が、ヒト被験体である、項目10に記載の方法。
(項目19)
前記ヒト被験体が、自己免疫性糖尿病、多発性硬化症、シェーグレン病、自己免疫性甲状腺炎、狼瘡、関節リウマチ、乾癬、大腸炎、および喘息からなる群より選択される自己免疫疾患、アレルギー疾患、もしくはアトピー性疾患に罹患しているかまたはこれらを発症するリスクがある、項目18に記載の方法。
(項目20)
自己免疫性糖尿病に罹患しているかもしくは発症するリスクがある哺乳動物被験体において、膵島炎を処置する、かつ/または自己免疫性糖尿病の進行を逆転するための方法であって、該方法は、
該哺乳動物被験体に、該哺乳動物被験体においてヒアルロナン合成を阻害するために有効な量の化合物を含む組成物を投与する工程、
を包含する、方法。
(項目21)
前記化合物が、UDP−グリコシルトランスフェラーゼインヒビターもしくはUDP−グルクロニルトランスフェラーゼインヒビターである、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記化合物が、4−メチルウンベリフェロンもしくは4−メチルウンベリフェロンの代謝産物である、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記哺乳動物被験体が、ヒト被験体である、項目20に記載の方法。
(項目24)
多発性硬化症を処置する必要性のある哺乳動物被験体において多発性硬化症を処置するための方法であって、該方法は、該被験体に、該哺乳動物被験体においてヒアルロナン合成を阻害するために有効な量の化合物を含む組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目25)
前記化合物が、UDP−グリコシルトランスフェラーゼインヒビターもしくはUDP−グルクロニルトランスフェラーゼインヒビターである、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記化合物が、4−メチルウンベリフェロンもしくは4−メチルウンベリフェロンの代謝産物である、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記哺乳動物被験体が、ヒト被験体である、項目24に記載の方法。
(項目28)
前記化合物が、調節性T細胞応答を誘発するために有効である、項目24に記載の方法。(項目29)
前記化合物が、FoxP3+調節性T細胞を増大させるために有効である、項目28に記載の方法。
(項目30)
多発性硬化症に罹患しているかもしくは発症するリスクがある哺乳動物被験体において、多発性硬化症および/または自己免疫性脱髄を処置するための方法であって、該方法は、
該哺乳動物被験体に、該哺乳動物被験体においてヒアルロナン合成を阻害するために有効な量の化合物を含む組成物を投与する工程、
を包含する、方法。
(項目31)
前記化合物が、UDP−グリコシルトランスフェラーゼインヒビターもしくはUDP−グルクロニルトランスフェラーゼインヒビターである、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記化合物が、4−メチルウンベリフェロンもしくは4−メチルウンベリフェロンの代謝産物である、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記哺乳動物被験体が、ヒト被験体である、項目30に記載の方法。
(項目34)
前記化合物が、調節性T細胞応答を誘発するために有効である、項目30に記載の方法。(項目35)
前記化合物が、FoxP3+調節性T細胞を増大させるために有効である、項目34に記載の方法。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
自己免疫疾患、アレルギー疾患、もしくはアトピー性疾患を処置するための組成物であって、(i)ヒアルロナン合成を阻害する化合物、および(ii)薬学的に受容可能なキャリアを含む、組成物。
(項目2)
前記化合物が、UDP−グリコシルトランスフェラーゼインヒビターである、項目1に記載の組成物。
(項目3)
前記化合物が、UDP−グルクロニルトランスフェラーゼインヒビターである、項目2に記載の組成物。
(項目4)
前記化合物が、4−メチルウンベリフェロンである、項目3に記載の組成物。
(項目5)
前記化合物が、4−メチルウンベリフェロンの代謝産物である、項目4に記載の組成物。(項目6)
前記化合物が、4−メチルウンベリフェロン−グルクロニドもしくは硫酸化4−メチルウンベリフェロンである、項目5に記載の組成物。
(項目7)
前記化合物が、調節性T細胞応答を誘発するために有効である、項目1に記載の組成物。(項目8)
前記化合物が、FoxP3+調節性T細胞を増大させるために有効である、項目7に記載の組成物。
(項目9)
前記自己免疫疾患、アレルギー疾患、もしくはアトピー性疾患が、自己免疫性糖尿病、多発性硬化症、シェーグレン病、自己免疫性甲状腺炎、狼瘡、関節リウマチ、乾癬、大腸炎、および喘息からなる群より選択される、項目1に記載の組成物。
(項目10)
自己免疫疾患、アレルギー疾患、もしくはアトピー性疾患を処置する必要性のある哺乳動物被験体において自己免疫疾患、アレルギー疾患、もしくはアトピー性疾患を処置するための方法であって、該方法は、該被験体に、該哺乳動物被験体においてヒアルロナン合成を阻害するために有効な量の化合物を含む組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目11)
前記化合物が、UDP−グリコシルトランスフェラーゼインヒビターである、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記化合物が、UDP−グルクロニルトランスフェラーゼインヒビターである、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記化合物が、4−メチルウンベリフェロンである、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記化合物が、4−メチルウンベリフェロンの代謝産物である、項目13に記載の方法。(項目15)
前記化合物が、4−メチルウンベリフェロン−グルクロニドもしくは硫酸化4−メチルウンベリフェロンである、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記化合物が、調節性T細胞応答を誘発するために有効である、項目10に記載の方法。(項目17)
前記化合物が、FoxP3+調節性T細胞を増大させるために有効である、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記哺乳動物被験体が、ヒト被験体である、項目10に記載の方法。
(項目19)
前記ヒト被験体が、自己免疫性糖尿病、多発性硬化症、シェーグレン病、自己免疫性甲状腺炎、狼瘡、関節リウマチ、乾癬、大腸炎、および喘息からなる群より選択される自己免疫疾患、アレルギー疾患、もしくはアトピー性疾患に罹患しているかまたはこれらを発症するリスクがある、項目18に記載の方法。
(項目20)
自己免疫性糖尿病に罹患しているかもしくは発症するリスクがある哺乳動物被験体において、膵島炎を処置する、かつ/または自己免疫性糖尿病の進行を逆転するための方法であって、該方法は、
該哺乳動物被験体に、該哺乳動物被験体においてヒアルロナン合成を阻害するために有効な量の化合物を含む組成物を投与する工程、
を包含する、方法。
(項目21)
前記化合物が、UDP−グリコシルトランスフェラーゼインヒビターもしくはUDP−グルクロニルトランスフェラーゼインヒビターである、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記化合物が、4−メチルウンベリフェロンもしくは4−メチルウンベリフェロンの代謝産物である、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記哺乳動物被験体が、ヒト被験体である、項目20に記載の方法。
(項目24)
多発性硬化症を処置する必要性のある哺乳動物被験体において多発性硬化症を処置するための方法であって、該方法は、該被験体に、該哺乳動物被験体においてヒアルロナン合成を阻害するために有効な量の化合物を含む組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目25)
前記化合物が、UDP−グリコシルトランスフェラーゼインヒビターもしくはUDP−グルクロニルトランスフェラーゼインヒビターである、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記化合物が、4−メチルウンベリフェロンもしくは4−メチルウンベリフェロンの代謝産物である、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記哺乳動物被験体が、ヒト被験体である、項目24に記載の方法。
(項目28)
前記化合物が、調節性T細胞応答を誘発するために有効である、項目24に記載の方法。(項目29)
前記化合物が、FoxP3+調節性T細胞を増大させるために有効である、項目28に記載の方法。
(項目30)
多発性硬化症に罹患しているかもしくは発症するリスクがある哺乳動物被験体において、多発性硬化症および/または自己免疫性脱髄を処置するための方法であって、該方法は、
該哺乳動物被験体に、該哺乳動物被験体においてヒアルロナン合成を阻害するために有効な量の化合物を含む組成物を投与する工程、
を包含する、方法。
(項目31)
前記化合物が、UDP−グリコシルトランスフェラーゼインヒビターもしくはUDP−グルクロニルトランスフェラーゼインヒビターである、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記化合物が、4−メチルウンベリフェロンもしくは4−メチルウンベリフェロンの代謝産物である、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記哺乳動物被験体が、ヒト被験体である、項目30に記載の方法。
(項目34)
前記化合物が、調節性T細胞応答を誘発するために有効である、項目30に記載の方法。(項目35)
前記化合物が、FoxP3+調節性T細胞を増大させるために有効である、項目34に記載の方法。
前述の局面および本発明に付随する利点のうちの多くは、添付の図面とともに考慮すれば、以下の詳細な説明を参照することによってよりよく理解されるようになるので、より容易に理解される。
(詳細な説明)
本開示は、自己免疫疾患および障害における細胞外マトリクス分子HAの重要な役割の同定ならびにHA合成を阻害する化合物、特に、4−MUの同定を記載する。本開示は、自己免疫を終わらせる新規治療剤としての4−MUの使用および自己免疫疾患もしくは障害、例えば、自己免疫性糖尿病もしくは多発性硬化症を処置するための4−MUの使用を記載する。
本開示は、自己免疫疾患および障害における細胞外マトリクス分子HAの重要な役割の同定ならびにHA合成を阻害する化合物、特に、4−MUの同定を記載する。本開示は、自己免疫を終わらせる新規治療剤としての4−MUの使用および自己免疫疾患もしくは障害、例えば、自己免疫性糖尿病もしくは多発性硬化症を処置するための4−MUの使用を記載する。
本明細書で具体的に定義されなければ、本明細書で使用される全ての用語は、本開示の分野の当業者にとってのもの同じ意味を有する。以下の定義は、、特許請求された主題を記載するために本明細書および特許請求の範囲で使用される場合の用語に関して明瞭さを提供するために提供される。
本明細書で使用される場合、用語「調節性T細胞」もしくは「Treg」細胞とは、細胞表面マーカーCD4+およびCD25+を発現し、ウェスタンブロットおよび/もしくはFoxP3 mRNA転写物によって測定されるときにFoxP3タンパク質を発現するT細胞をいう。
本明細書で使用される場合、用語「抗原特異的調節性T細胞」もしくは「抗原特異的Treg」とは、抗原の存在下で誘発されて、細胞表面マーカーCD4+およびCD25+を発現し、ウェスタンブロットおよび/もしくはFoxP3 mRNA転写物によって測定されるときにFoxP3タンパク質を発現するTreg細胞をいう。
本明細書で使用される場合、ペプチドもしくはポリペプチド配列の文脈において用語「〜由来の、〜に由来する」もしくは「その誘導体)」とは、上記ペプチドもしくはポリペプチドがその特定の記載される配列に限定されず、その配列におけるバリエーション(これは、挙げられた配列中のバリエーションが、免疫応答を調節する能力を保持する程度までアミノ酸付加、欠失、置換、もしくは改変を含み得る)をも含むことを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「ペプチド」もしくは「ポリペプチド」とは、アミノ酸の連結された配列であり、天然、組換え、合成、または天然、合成、および組換えの改変もしくは組み合わせであり得る。
本明細書で使用される場合、表現「有効(な)量」もしくは「治療上有効な量」とは、所望の治療結果(例えば、自己免疫疾患もしくは炎症状態の防止、改善、もしくは予防)を達成するために有効である本開示の化合物の量を指す。本開示の化合物は、治療上有効な量の上記化合物と一緒に薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物として投与され得る。本開示の文脈において、「治療上有効な量」は、所望の効果(この具体的な場合においては、自己免疫疾患もしくは障害、特に、多発性硬化症を処置すること)を達成するために必要な同定されたHAポリマーの合成、発現、および/または活性を阻害する化合物の量として理解される。一般に、投与される本開示に従う化合物の治療上有効な量は、他の要因の中でも、処置される個体、上記個体が罹患している疾患の重症度、選択される投与形態などに依存する。これが理由で、本開示で言及される用量は、当業者にとっての指標とみなされるだけでなければならず、当業者は、既に言及された変数に従って上記用量を調節しなければならない。それでもなお、本開示に従う化合物は、1日に1回もしくはそれより多く、例えば、1日に1回、2回、3回もしくは4回、0.1μg〜10,000mg/日、代表的には、100〜1,500mg/日の間に含まれる代表的な総1日量において投与され得る。
上記被験体は、ヒトもしくは非ヒト動物、脊椎動物であり得、代表的には、ウシ、ブタ、ウマ、ニワトリ、ネコ、イヌなどが挙げられるが、これらに限定されない動物である。より代表的には、上記被験体は、哺乳動物であり、特定の実施形態では、ヒトである。
本明細書で使用される場合、「自己免疫疾患」は、個体自体の組織から生じ、これらに対して指向される疾患もしくは障害である。自己免疫疾患もしくは障害の例としては、多発性硬化症、関節炎(関節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎)、T細胞の浸潤および慢性炎症応答が関わる状態、自己免疫性心筋炎、天疱瘡、1型糖尿病(自己免疫性糖尿病もしくはインスリン依存性糖尿病(IDDM)ともいわれる)、自己免疫性肺疾患などが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、用語「自己免疫性糖尿病に罹患している哺乳動物被験体」とは、心臓、眼、腎臓、神経、ならびに歯肉および歯に重篤な問題をもたらし得る高い血中グルコースレベルを生じる自己免疫疾患に罹患している被験体をいう。自己免疫性糖尿病の症状としては、例えば、口渇が甚だしいこと、頻尿、強い空腹感もしくは疲労感、意図せずに体重が減少すること、ゆっくりと回復する痛みを有すること、乾燥していること、皮膚の痒み、足の感覚がなくなるもしくは足にヒリヒリ感があること、および/または視界がぼんやりしていること、が挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「多発性硬化症に罹患している哺乳動物被験体」とは、脳および脊髄の神経細胞の絶縁カバーに対する損傷もしくは脱髄を生じる自己免疫疾患に罹患している被験体をいう。MSの症状としては、とりわけ、1もしくはそれより多くの四肢における麻痺もしくは虚弱、中心視界の部分的もしくは完全な喪失(通常は、一方の眼に起こり、しばしば、眼球運動の間の疼痛を伴う(視神経炎))、二重視界もしくは視界のかすみ、身体の一部のヒリヒリ感もしくは疼痛、特定の頭部の動きで発生する電気ショックのような感じ、振戦、協調の欠如もしくは不安定な歩行、呂律が回らない、疲労、目眩、および/または熱感覚過敏が挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「処置する、処理する」もしくは「処置、処理」とは、MSと関連した少なくとも1つの症状を有効に防止、抑制、もしくは除去するために、本開示に従う化合物を投与することを意味する。MSと関連した少なくとも1つの症状を防止することは、臨床上の疾患と関連した症状の開始前に、被験体に処置を施すことを包含する。MSと関連した少なくとも1つの症状を抑制することは、上記疾患の臨床上の出現後に、被験体に処置を施すことを包含する。
上記のように、HAは、グルクロン酸およびN−アセチルグルコサミンから構成され、交互に出現するβ−1,4グリコシド結合およびβ−1,3グリコシド結合によって連結されたジサッカリドのポリマーである。4−MUは、UGT(HAおよび胆汁の合成に関与する酵素)の競合的基質として機能する(Kakizaki, I., et al.,
J. Biol. Chem. 279, 33281−33289 (2004))。4−MUは、胆石を防止するために、欧州およびアジア中で使用されている。4−MUは小児および成人の両方において30年超にわたって使用されてきており、優れた安全性プロファイルを有する。これは本来は黄疸に罹患している人々において使用するために市販される食事補助品として、米国では処方箋なしで入手可能である。
J. Biol. Chem. 279, 33281−33289 (2004))。4−MUは、胆石を防止するために、欧州およびアジア中で使用されている。4−MUは小児および成人の両方において30年超にわたって使用されてきており、優れた安全性プロファイルを有する。これは本来は黄疸に罹患している人々において使用するために市販される食事補助品として、米国では処方箋なしで入手可能である。
図1Aおよび図1Bは、それぞれ、HA合成および4−MU干渉の機構を示す。具体的には、図1Aは、HAが合成される通常の過程を示す。化合物4−MUは、グルクロン酸に結合することが公知であり、図1Bは、4−MUがどのようにしてUDPの代わりにグルクロン酸に結合するかを示す。重要なHA前駆体への4−MUの結合が原因で、HAを生成する酵素であるHA−シンターゼ(HAS)は、HAを合成できない。
以下で記載されるように、4−MUが自己免疫性の炎症を逆転させるという驚くべき特性を有することが予測外にも発見された。この知見は、自己免疫性糖尿病およびMSのマウスモデルにおいて行われた。4−MUはまた、HA合成のインヒビターであり、そのデータによれば、この特性は、胆汁代謝に対するその効果よりむしろ、4−MUの抗炎症特性を担うことが示唆される。この作用機構は、炎症メディエーターとしてのHAの中心的な役割と一致する。
本明細書で記載されるデータは、4−MUがHA合成を標的とする新規で第1級の抗炎症薬として適用可能性を有することを示す。さらに、これらデータは、自己免疫疾患、アレルギー疾患、およびアトピー性疾患を停止させるための4−MUの使用を裏付ける。4−MUは、既知の毒性を有さないので、自己免疫性糖尿病、多発性硬化症、シェーグレン病、自己免疫性甲状腺炎、狼瘡、関節リウマチ、乾癬、大腸炎、喘息、アレルギーなどが挙げられるが、これらに限定されない自己免疫疾患を処置および防止するにあたって大きな可能性を有する。
近年の報告(Bollyky, P.L., et al. (2012),前出; Hull, R.L., et al.,前出)は、膵島炎の媒介および自己免疫性糖尿病への進行におけるHAの重要な役割を同定している。それら研究において、大きなHAの沈着が、自己免疫性糖尿病を有するマウスを特徴付けるが、ストレプトゾシン(β細胞(Bollyky et al. (2012),前出)にもしくは健康な非糖尿病マウス(Hull et al.,前出)に対して毒性である治療)で処置したマウスではそうではないことが示された。以降、ヒト糖尿病は、同様に膵島炎を有する膵島におけるHA沈着と関連しているが、このような沈着は非糖尿病では認められないことが見出された。図2A、図2B、図2C、および図2Dは、自己免疫性糖尿病ヒト死体ドナーからの膵島におけるHA染色に関する。図2Aは、自己免疫性糖尿病がないヒトドナーの膵島の代表的HA染色を示す。図2Bは、自己免疫性糖尿病を有するヒトドナーからの膵島の代表的HA染色を示す。図2Cは、自己免疫性糖尿病がないヒトドナーからの膵島内HA蓄積の代表的なより高倍率拡大を示す。図2Dは、自己免疫性糖尿病を有するヒトドナーからの膵島内HA蓄積の代表的なより高倍率拡大を示す。
自己免疫性糖尿病におけるHAの役割を同定するために、膵島におけるHAの量および分布を同定した。さらに、T1Dマウスモデルにおける自己免疫性膵島破壊に付随するHAの変化を特徴付けた。本発明者らは、HAが膵島に蓄積し、自己免疫性糖尿病疾患が進行する間に自己免疫性の攻撃を許容する環境を作り出すと決定した。
HAが膵島に蓄積し、自己免疫性糖尿病疾患が進行する間に自己免疫性の攻撃を許容する環境を作り出すと決定するために、自己免疫性糖尿病のDORmO二重トランスジェニックマウスモデルを使用した。DORmOマウスは、彼らのインスリン生産性β細胞上に標的抗原を有し、その抗原を特異的に認識する免疫系をも有するように交配されているので、予想可能に自己免疫性糖尿病を発症する。DORmOマウスは、RIPmOVAマウス(自己抗原を模倣した、β細胞上でのみ発現される鶏卵オボアルブミン(OVA)に対して特異的な遺伝子を有する系統)とDO11.10マウス(自己反応性CD4+ T細胞を模倣した、OVAに対して特異的なT細胞レセプター導入遺伝子を有する系統)との交配の結果である。DORmOマウスは、4週齢で始まる自己免疫性膵島炎を自発的に発症し、20週齢までに全ての動物が糖尿病になる(高血糖 >200mg/dl)(Wesley, J.D., et al., J. Immunol. 185, 4760−4768 (2010)(例えば、以下の図4を参照のこと)。DORmOマウスは、ヒトにおいて見出される炎症性β細胞破壊と非常に似た自発的自己免疫を有する。
ヒト解剖ドナーからの知見が、DORmOマウスにおいて再現された。このモデルにおける膵島炎は、予測されたインスリンの低下とHAの劇的な増大とが付随することが見出された。上記膵島内部でのHA分布は、主に侵襲している細胞および微小血管系の周りであった。図3は、自己免疫性糖尿病の進行の間の3つの異なる時点における、対照およびDORmOマウスの膵島におけるインスリン染色およびHA染色を示す。最も左の列は、10週齢、16週齢および36週齢での対照マウスからの膵島の代表的インスリン染色を示す。左から2番目の列は、これら同じ年齢でのDORmOマウスからの膵島の代表的インスリン染色を示す。左から3番目の列は、対照マウスからの膵島の代表的HA染色を示す。最も右の列は、同様に10週齢、16週齢および36週齢におけるDORmOマウスからの膵島の代表的HA染色を示す。
図4は、自己免疫性糖尿病の進行の間の対照およびDORmOマウスの血中グルコースレベルを示す。白抜きの棒は対照マウスを示し、黒塗りの棒はDORmOマウスを示す。「糖尿病」と表示された水平の実線は、この研究においてマウスを高血糖とみなす血中グルコースの量を示す。上記マウスの血中グルコースを、2週齢〜20週齢の間モニターした。
まとめると、これらデータは、HAの変化は、T細胞による膵島組織の侵襲および破壊を伴い、自己免疫性の攻撃を許容する環境を作り出すことを示す。これらデータは、HA指向性の治療が、自己免疫性糖尿病を処置および防止するために使用され得ることを示す。
第1のDORmO処置群を、上記マウスが正常な血中グルコースレベルを有するとき、5週齢において4−MUを用いて開始した。4つの異なる処置群を確立した(通常飼料に基づく対照マウス、4−MUに基づく対照マウス、通常飼料に基づくDORmOマウス、および4−MUに基づくDORmOマウス)。対照マウスの群を、4−MUがそれらマウスの血中グルコースレベルを変化させるか否かを調べるために、同様に4−MUで処置した。
図5は、4−MU処置を5週齢で開始した場合およびしなかった場合の対照およびDORmOマウスの血中グルコースデータを示す。「糖尿病」と表示された水平の実線は、マウスを高血糖であるとみなす血中グルコースの量を示す。図5を参照すると、上記DORmO− 4−MUの線は、「糖尿病」と表示された水平線を下回って見える。よって、上記4−MUに基づくDORmOマウスは、糖尿病にならないことが示された。なぜならそれらの血中グルコースレベルは、対照レベル上にあるからである。さらに、4−MUが対照動物の血中グルコースレベルを変化させないことが認められた。
図5は、4−MU処置を5週齢で開始した場合およびしなかった場合の対照およびDORmOマウスの血中グルコースデータを示す。「糖尿病」と表示された水平の実線は、マウスを高血糖であるとみなす血中グルコースの量を示す。図5を参照すると、上記DORmO− 4−MUの線は、「糖尿病」と表示された水平線を下回って見える。よって、上記4−MUに基づくDORmOマウスは、糖尿病にならないことが示された。なぜならそれらの血中グルコースレベルは、対照レベル上にあるからである。さらに、4−MUが対照動物の血中グルコースレベルを変化させないことが認められた。
この驚くべき知見に倣って、別の4−MU処置群をDORmOマウスが上記5週齢処置群開始に類似の結果とともに糖尿病になる年齢に近い8週齢で開始した。図6は4−MU処置を8週齢で開始した場合および開始しなかった場合のいずれかの対照およびDORmOマウスの血中グルコースデータを示す。「糖尿病」と表示された水平の実線は、マウスを高血糖であるとみなす血中グルコースの量を示す。上記4−MU処置に基づくDORmOマウスは23週齢に達してなお、正常な血中グルコースレベルを有した。上記対照飼料に基づくDORmOマウスは、動物プロトコルに従って糖尿病になった後に屠殺しなければならなかった。
別の処置群を確立し、ここでは、上記DORmOマウスが既に糖尿病であった12週齢で4−MU処置を開始した。図7は、4−MU処置を12週齢で開始した場合の対照およびDORmOマウスの血中グルコースデータを示す。「糖尿病」と表示された水平の実線は、マウスを高血糖であるとみなす血中グルコースの量を示す。上記4−MU処置したDORmOマウスの血中グルコースレベルの低下は、処置のわずか1週間後に認められた。このことは、確立された自己免疫性糖尿病すら4−MUによって改善され得ることを示す。
膵島におけるHA蓄積を、8週齢開始処置群の数匹のマウスにおいて4−MU処置の後に免疫染色することによって調査した。図8は、4−MU処置ありおよびなしの対照およびDORmOマウスの膵島におけるHAの免疫染色を示す。上段の写真は、通常飼料で処置した(左列)かもしくは4−MUで処置した(右列)、対照動物の膵島におけるHA染色の代表画像を示す。下段は、動物を対照飼料で処置した(左列)かもしくは4−MUで処置した(右列)場合、HAに関して染色したDORmO膵島の代表画像を示す。対照飼料で処置したDORmOマウスとは対照的に、HA蓄積における有意な低下が4−MUで処置したDORmOマウスにおいて見出された。図9は、異なる処置群の間での膵島におけるHA染色の評価を示す。*<0.05を有意とみなした。
HAに関して染色した動物をまた、インスリンに関して染色した。図10は、4−MUありおよびなしの対照およびDORmOマウスの膵島におけるインスリンに関する免疫染色を示す。上段の写真は、通常飼料で処置した(左列)かもしくは4−MUで処置した(右列)対照動物の膵島におけるインスリン染色の代表画像を示す。下段は、インスリンに関して染色したDORmO膵島の代表画像を示し、ここでは動物を、対照飼料で処置した(左列)かもしくは4−MUで処置した(右列)。4−MUで処置したDORmOマウスは、血中グルコースを対照レベルで維持するために十分である、膵島において有意なインスリン量を依然として有した。さらに、4−MUを飼料に添加した場合、4−MUがDORmOマウスにおいて正常血糖を回復させることが示された。
従って、4−MUは、自己免疫疾患および障害を、この具体例では、例えば、自己免疫性糖尿病を逆転させるという驚くべき特性を有することが発見された。
細胞外マトリクスポリサッカリドHAは、多発性硬化症において、同様に上記疾患のマウスモデルであるEAEにおいても、脱髄病変で豊富であることが公知の重要な炎症メディエーターである。本明細書で記載されるように、HA合成の阻害は、EAEを防止し得る。そのデータは、UDP−グリコシルトランスフェラーゼインヒビター(例えば、UDP−グルクロニルトランスフェラーゼ(UGT)インヒビター、例えば、4−MUもしくは4−MUの代謝産物)での処置が、EAEの誘発をブロックするのみならず、既に確立されたEAEにおける臨床上の障害をも実質的に低減する能力を有することを示す。予備研究では、UDP−グリコシルトランスフェラーゼインヒビター(例えば、UGTインヒビター、例えば、4−MUもしくは4−MUの代謝産物)での処置が、免疫応答を、自己免疫を防止することが公知の重要な細胞集団であるFoxP3+調節性T細胞(Treg)の数の増大によって特徴付けられる抗炎症プロファイルに向かって方向を変えていくことが示唆されている。
UDP−グリコシルトランスフェラーゼは、UDP−糖の糖部分を広い範囲の代謝産物(例えば、ホルモンおよび二次代謝産物)へと転移させるのを触媒する酵素である。一般に、UDP−グリコシルトランスフェラーゼは、代謝産物の溶解度、安定性、貯蔵性、生体活性もしくは生物学的利用性を増大させるために、生合成経路の最終工程で作用する。UDP−グリコシルトランスフェラーゼの1タイプは、UGT(グルクロン酸抱合反応において、UDP−グルクロン酸のグルクロン酸成分を低分子疎水性分子に転移させるのを触媒する酵素)である。
競合的阻害は、酵素上の活性部位へのインヒビターの結合が基質の結合を妨げる(逆もまた同様)酵素阻害の形態である。ある種のUGTアイソフォームに対して特異的な基質は、薬物のグルクロン酸抱合を担うUGTアイソフォームを同定するために、特異的インヒビターとして使用され得る。公知のUGTインヒビターとしては、例えば、とりわけ、アタザナビル、ゲムフィブロジル、インジナビル、ケトコナゾール、ケトコナゾール、およびバルプロ酸が挙げられる。
4−MUの代謝産物は、免疫応答を、FoxP3+調節性T細胞(Treg)の数の増大によって特徴付けられる抗炎症プロファイルに向かって方向を変えていくために有効であり得る。4−MUの代謝産物は、例えば、Kakizaki, I., et al.,
J. Biol. Chem. 279, 33281−33289 (2004)、およびGarrett, E.R., et al., Biopharm. Drug
Dispos. 14, 13−39 (1994)(これらはともに、本明細書に参考として援用される)に記載される。
J. Biol. Chem. 279, 33281−33289 (2004)、およびGarrett, E.R., et al., Biopharm. Drug
Dispos. 14, 13−39 (1994)(これらはともに、本明細書に参考として援用される)に記載される。
4−MUの例示的代謝産物としては、4−MUGおよび4−MUSが挙げられる。食餌摂取から生じる4−MUから、24時間の期間にわたって血中の4−MUの血清レベルを決定するために、Balb/C雌性マウス(12週齢をTaconic Farmsから購入)を、5% 4−MU含有飼料(n=18)もしくは非4−MU含有対照飼料(n=3)に置いた。マウスを実験開始時および2週間目のエンドポイントにおいて秤量した。2週間目に、ヘパリン処理シリンジで心臓穿刺によって採血し、氷上の収集チューブの中に入れ、遠心沈殿させ、血漿を−80℃で凍結した。血漿サンプルをその後、4−MUおよび2種の4−MU抱合体、4−MUGおよび4−MUSに関して、ガスクロマトグラフィー−質量分析(GCMS)によって分析した。
図11A、図11B、および図11Cは、14日間の、5% 4−MUを含む固形飼料の後の、マウスにおける4−MUG、4−MUS、および非抱合体化4−MUの血漿レベルを示す。24時間の期間にわたって、4時間ごとに採血した(n=3 マウス/時点)。最も優位な血漿産物は、4−MUGである。これは、対照飼料に基づいたマウスにおいて検出不能であった(データは示さず)。予想通り、4−MUGレベルは、マウスがより多く食べていることが公知である夜間(飼育器の中で7 PM〜7 AM)により高かった。遙かにより低いレベルであったが、4−MUおよび4−MUSが存在した。4−MUも4−MUSも、対照飼料を供給したマウスでは検出できなかった。4−MUの24時間平均レベル(0.9μg/mL)および硫酸化生成物4−MUSの24時間平均レベル(30.5μg/mL)は、4−MUG(513μg/mL)に対して、それぞれ約1/600倍および1/20倍のレベルで存在した。この結果は、2週間の5% 4−MU含有飼料に基づいたBalb/Cマウスが、24時間平均4−MUG血漿レベル約500μg/mLと、遙かに低いレベルの4−MUS抱合体および非抱合体化4−MUとを示すことを実証し、4−MUGおよび4−MUSが4−MUの代謝産物であることを確認する。
HA沈着がCNS病変に豊富であり、これが主にLMW−HAであるという報告に鑑みて、HAがこれら部位で免疫調節異常を駆動し得るという仮説を立てた。この仮説を検定するために、MSのEAEマウスモデルにおいてHA合成の選択的インヒビター、4−MUの効果を評価した。
MSにおけるHAの病原性の役割を確認するために、ミエリン希突起神経膠細胞糖タンパク質ペプチドフラグメント35〜55(MOG35−55)で免疫化することによってC57Bl/6マウスにおいてEAEを誘発させた。上記マウスを、免疫化の4日前(事前処置プロトコル)、2日目の免疫化ブースト直後(処置プロトコル)もしくは動物が神経学的欠陥の兆候を示したとき(介入プロトコル)のいずれかで開始して、事前に確立した安全用量の飼料中の4−MUで処置した。図12A、図12B、および図12Cは、それぞれ、事前処置プロトコル、処置プロトコル、もしくは介入プロトコルに従って、4−MUで処置した被験体における誘導後日数の関数として、平均EAEスコアをグラフで示す。
図12Aおよび図12Bに示されるように、疾患の誘発前の4−MU(飼料中5% w/w)での処置(事前処置プロトコル、図12A)もしくは疾患の誘発後であるが、症状の開始前の4−MU(飼料中5% w/w)での処置(処置プロトコル、図12B)は、C57Bl/6マウスにおけるMOG35−55ペプチド誘発性EAEの発生率および重症度を劇的に低減した(9/10の対照処置動物に対して、それぞれ1/7および2/10)。図12Cに示されるように、神経学的症状の開始後の4−MUでの処置(介入プロトコル)は、処置の開始3日後程度の早さで疾患を有意に改善し、EAEの重症度を低減した。図12A、図12B、および図12Cに関して、*P<0.05、**P<0.01、***P<0.001(Mann−Whitney)。
上記データは、HA合成の阻害が、神経学的病状をもたらし、進行させる免疫活性化機構に干渉することを実証する。さらに、上記データは、4−MU処置が疾患進行を防止し、EAE被験体において確立された疾患を低減することを実証する。
従って、一局面において、(i)ヒアルロナン合成を阻害する化合物、および(ii)薬学的に受容可能なキャリアを含む、自己免疫疾患、アレルギー疾患、もしくはアトピー性疾患を処置するための組成物が記載される。
用語「薬学的に受容可能なキャリア」とは、本明細書で使用される場合、被験体への投与に適している、1種もしくはそれより多くの適合性の固体もしくは液体の充填剤、希釈剤もしくは被包物質を意味する。上記薬学的組成物の成分はまた、所望の薬学的有効性を実質的に損なう相互作用がない様式で互いに混じり合うことができる。このような調製物は、薬学的に受容可能な濃度の塩、緩衝化剤、保存剤、適合性のキャリア、アジュバントおよび必要に応じて他の治療成分を慣用的に含み得る。
適切な液体もしくは固体の薬学的調製物の形態は、例えば、吸入のための水性溶液もしくは生理食塩溶液であるか、微小カプセル化されているか、エンコクリエートされている(encochleated)か、金微細粒子上に被覆されているか、リポソーム中に含まれているか(pH依存性放出製剤を含む)、リピドイド(lipidoid)であるか、噴霧されるか、エアロゾルであるか、皮膚移植用のペレットであるか、もしくは皮膚に引っかき入れるように鋭利な物体上に乾燥させられている。上記薬学的組成物としてまた、粒剤、散剤、錠剤、被覆錠剤、(マイクロ)カプセル剤、坐剤、シロップ剤、エマルジョン、懸濁物、クリーム剤、滴剤、もしくは上記組成物の放出を長引かせた調製物が挙げられ、それらの調製において、賦形剤および添加剤ならびに/または補助剤(例えば、崩壊剤、結合剤、被覆剤、膨潤剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、甘味剤もしくは可溶化剤)が、上記のように慣例上使用される。上記薬学的組成物は、種々の薬物送達系における使用に適している。薬物送達法の簡潔な総説に関しては、Langer, Science 249, 1527−1533 (1990)およびLanger and Tirrell,
Nature 428, 487−492 (2004)を参照のこと。さらに、本明細書で記載される組成物は、デポー調製物、時間放出、遅延放出、もしくは徐放性の送達系として製剤化され得る。
Nature 428, 487−492 (2004)を参照のこと。さらに、本明細書で記載される組成物は、デポー調製物、時間放出、遅延放出、もしくは徐放性の送達系として製剤化され得る。
一実施形態において、上記化合物は、UDP−グリコシルトランスフェラーゼインヒビターである。一実施形態において、上記化合物は、UDP−グルクロニルトランスフェラーゼインヒビターである。一実施形態において、上記化合物は、4−メチルウンベリフェロンもしくは4−メチルウンベリフェロンの代謝産物、例えば、4−メチルウンベリフェロン−グルクロニドもしくは硫酸化4−メチルウンベリフェロンである。
EAE病因に対する4−MU処置の効果を、疾患のピーク(免疫化後22日目)において脊髄に浸潤する細胞の免疫学的プロファイルを評価することによって分析した。浸潤物の総数は疾患スコアと相関し、主に、CD4+T細胞からなった。CD4+T細胞は、4−MUでの事前処置および早期の処置によって実質的に低減したのに対して、介入処置は、CD4+T細胞浸潤を中程度に低減した。図13Aは、浸潤する細胞タイプに関し、健康な対照、対照、事前処置プロトコル、処置プロトコル、および介入プロトコルの被験体におけるCD8+リンパ球およびCD4+リンパ球、ならびにマクロファージの数を示す。図13Aに示されるように、4−MU処置は、より低い総数の細胞浸潤物を生じ、CD8+リンパ球およびCD4+リンパ球、ならびにマクロファージの浸潤を低下させた。驚くべきことに、4−MUは、リンパ器官におけるリンパ球総数が変化しなかったという観察を考慮すれば、これら動物において全身性の免疫抑制もリンパ球増殖の全身性増加も引き起こさなかった。
図13Bは、CD4+集団内の、健康な対照、対照、事前処置プロトコル、処置プロトコル、および介入プロトコルの被験体におけるIL4+細胞、IFN−γ+細胞およびIL17+細胞の数を示す。興味深いことに、4−MU処置後にCNSに依然として存在したCD4+ T細胞をさらに分析すると、4−MU処置は、疾患重症度の低下と相関するIFN−γ生成Th1集団を主に低減したのに対して、IL−17生成Th17集団は、あまり影響を受けなかった。この最後の観察は、4−MU処置が、局所的ThバランスをTh1応答から外れるように方向を変えることによって、CNSにおける浸潤リンパ球のT細胞プロファイルの方向を変えることを示す。さらに、Th1細胞およびTh17細胞がEAEにおいて有する差次的な病理的役割(Axtell, R.C., et al., Clin. Rev. Allergy Immunol. 44, 114−120 (2013); Lowther, D.E., et al., Acta Neuropathol. 126, 501−515 (2013))を考慮すると、局所的Th細胞プロファイルにおけるこの変化は、ミエリンに対する自己免疫性の攻撃の防止に寄与し得る。
脊髄へのT細胞の浸潤の低下が、4−MUによる調節機構の誘発に起因し得ることを考慮して、二次リンパ器官において可能性のある調節性細胞を誘発することにおける4−MU処置の役割を、CD25+ T細胞の数を分析することによって評価した。図13Cは、健康な対照、対照、事前処置プロトコル、処置プロトコル、および介入プロトコルの被験体の脾臓およびリンパ節における、CD4+ T細胞のうちのCD25+のパーセンテージを示す。図13Cに示されるように、免疫化前にEAE被験体において開始した4−MU処置(事前処置プロトコル)は、脾臓およびリンパ節においてCD4+CD25+細胞の数の増大を生じた。しかし、CD25は一般に、活性化の際に誘発されるので、可能性のあるTreg集団の誘発に対する4−MUの効果を、FoxP3+ T細胞の誘発を分析することによってさらに評価した。
第1に、健康なマウスを使用して、4−MU処置が、リンパ組織においてFoxP3+ T細胞の数を有意に増大させることが観察された(データは示さず)。図13Dは、対照被験体および4−MU処置被験体におけるFoxP3+CD4+ T細胞のパーセンテージを示す。図13Dに示されるように、D0.11マウスにおけるOVA免疫化後のTreg数を分析することによって、脾臓、腸間膜リンパ節(MLN)、鼠径リンパ節(ILN)、および膵リンパ節(PLN)を含む多数の免疫学的区画におけるFoxP3+ T細胞の増大が認められた。このことは、4−MUがTreg応答を誘発することを実証する。EAEマウスのように、4−MU処置がこれらマウスにおいて全身性の免疫抑制を誘発しないことが確認された(データは示さず)。
従って、一実施形態において、上記化合物は、調節性T細胞応答を誘発するために有効である。一実施形態において、上記化合物は、FoxP3+調節性T細胞を増大させるために有効である。
一実施形態において、上記自己免疫疾患、アレルギー疾患、もしくはアトピー性疾患は、自己免疫性糖尿病、多発性硬化症、シェーグレン病、自己免疫性甲状腺炎、狼瘡、関節リウマチ、乾癬、大腸炎、および喘息からなる群より選択される。一実施形態において、上記自己免疫疾患、アレルギー疾患、もしくはアトピー性疾患は、自己免疫性糖尿病もしくは多発性硬化症である。
一局面において、必要性のある哺乳動物被験体において、自己免疫疾患、アレルギー疾患、もしくはアトピー性疾患を処置するための方法が提供される。上記方法は、上記被験体に、上記哺乳動物被験体においてヒアルロナン合成を阻害するために有効な量の化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。一実施形態において、上記化合物は、UDP−グリコシルトランスフェラーゼインヒビターである。一実施形態において、上記化合物は、UDPグルクロニルトランスフェラーゼインヒビターである。一実施形態において、上記化合物は、4−メチルウンベリフェロンもしくは4−メチルウンベリフェロンの代謝産物、例えば、4−メチルウンベリフェロン−グルクロニドもしくは硫酸化4−メチルウンベリフェロンである。
上記方法の一実施形態において、上記化合物は、調節性T細胞応答を誘発するために有効である。一実施形態において、上記化合物は、FoxP3+調節性T細胞を増大させるために有効である。
一実施形態において、上記哺乳動物被験体は、ヒト被験体である。一実施形態において、上記ヒト被験体は、自己免疫性糖尿病、多発性硬化症、シェーグレン病、自己免疫性甲状腺炎、狼瘡、関節リウマチ、乾癬、大腸炎、および喘息からなる群より選択される自己免疫疾患、アレルギー疾患、もしくはアトピー性疾患に罹患しているかまたは発症させるリスクがある。
一局面において、自己免疫性糖尿病に罹患しているかもしくは発症させるリスクがある哺乳動物被験体において、膵島炎を処置する、および/または自己免疫性糖尿病の進行を逆転させるための方法が記載される。上記方法は、上記哺乳動物被験体に、上記哺乳動物被験体においてヒアルロナン合成を阻害するために有効な量の化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
一実施形態において、上記化合物は、UDP−グリコシルトランスフェラーゼインヒビターもしくはUDPグルクロニルトランスフェラーゼインヒビターである。一実施形態において、上記化合物は、4−メチルウンベリフェロンもしくは4−メチルウンベリフェロンの代謝産物である。一実施形態において、上記哺乳動物被験体は、ヒト被験体である。
投与様式は、経口投与、舌下投与、鼻内投与、気管内投与、吸入、眼投与、局所投与、経皮投与、皮内投与、直腸投与、膣投与、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、胸骨内投与、もしくは経粘膜投与を介するものを含む任意の医学的に受容可能な様式であり得る。さらに、投与様式は、体外デバイスおよび/もしくは組織穿通性の電磁デバイスを介するものであり得る。
選択される特定の様式は、選択される特定の化合物、所望の結果、処置される特定の状態および治療効力に必要とされる用量に依存する。本明細書で記載される方法は、一般的に、医学的に受容可能である任意の投与様式、例えば、臨床上受容不能な有害効果を引き起こすことなく、炎症応答変化の有効なレベルを生じる任意の様式を使用して実施され得る。
上記組成物は、障害および投与様式に依存して、異なる容器、ビヒクルもしくは製剤において提供され得る。例えば、経口適用に関しては、上記組成物は、舌下錠、ガム、マウスウォッシュ、歯磨き粉、キャンディー、ゲル、フィルムなどとして;眼適用に関しては、点眼びん中の点眼剤、眼用軟膏剤、眼用ゲル、眼用パックとして、コンタクトレンズもしくは眼内レンズ上の被覆として、コンタクトレンズ保存溶液もしくは洗浄液中などにおいて;局所適用に関しては、ローション剤、軟膏剤、ゲル、クリーム剤、スプレー、ティシュー、スワブ、ワイプなどとして;膣適用もしくは直腸適用に関しては、軟膏剤、タンポン、坐剤、粘膜接着製剤などとして、投与され得る。
上記組成物は、注射によって、例えば、ボーラス注射もしくは連続注入によって、静脈内経路、皮下経路、筋肉内経路、腹腔内経路、胸骨内経路を介して、投与され得る。注射用製剤は、単位投与形態で、例えば、アンプルもしくは複数用量容器において(保存剤を添加して)呈示され得る。上記組成物は、油性もしくは水性のビヒクル中で懸濁物、溶液もしくはエマルジョンのような形態をとり得、懸濁剤、安定化剤および/もしくは分散剤のような調合剤(formulatory agent)を含み得る。経口投与に関しては、上記組成物は、上記組成物と、当該分野で周知の薬学的に受容可能なキャリアとを合わせることによって、例えば、舌下錠、液体製剤、もしくは経口ゲルとして、容易に製剤化され得る。
吸入による投与に関しては、上記組成物は、加圧パックもしくはネブライザーからのエアロゾルスプレー呈示の形態で、適切なプロペラント、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素もしくは他の適切なガスとともに便利に送達され得る。加圧エアロゾルの場合には、投与単位は、バルブを提供して、計量された量を送達することによって決定され得る。例えば、ゼラチンのカプセル剤およびカートリッジは、吸入器もしくは吹き入れ器における使用のために、上記組成物および適切な粉末基剤(例えば、ラクトースもしくはデンプン)の粉末ミックスを含んで製剤化され得る。治療剤の吸入のための医療用デバイスは、当該分野で公知である。いくつかの実施形態において、上記医療用デバイスは、吸入器である。他の実施形態において、上記医療用デバイスは、計量容量吸入器である。
上記組成物はまた、直腸用組成物もしくは腟用組成物(例えば、坐剤もしくは停留浣腸(例えば、従来の坐剤基剤(例えば、カカオ脂もしくは他のグリセリド)を含む))において製剤化され得る。
UDPグリコシルトランスフェラーゼインヒビター、もしくはUGTインヒビター、もしくは4−MU処置によるHA合成の阻害は、FoxP3誘発を促進するので、FoxP3発現の調節におけるHAおよびそのレセプターCD44を通じたシグナル伝達の役割を調査した。図14Aは、プレートに結合したHMW−HAもしくはCD44抗体ありもしくはなしで、TGFβおよびIL−2の存在下で72時間にわたって活性化されたCD4+GFP/FoxP3−T細胞によるCD25およびFoxP3発現を示す。図14Aに示されるように、GFP/FoxP3レポーターマウスを使用して、プレートに被覆されたHAおよび抗CD44抗体は、インビトロで、CD4+GFP/FoxP3前駆体からのFoxP3誘発を強力に減少させることが観察された。さらに、CD44−/−マウスから単離されたCD4+GFP/FoxP3−T細胞を使用するインビトロでのTreg誘発は、CD44+/+マウスもしくはCD44−/+マウスから単離された細胞より多数のFoxP3発現Tregを生じた。このことは、FoxP3誘発の低下が、発現されるCD44+対立遺伝子の数に逆比例することを示す。
図14Bは、等しい数のGFP/FoxP3−CD4+−CD44+/+−CD45.1およびGFP/FoxP3−CD4+CD44−/−CD45.2 T細胞を、RAG−/−宿主に共に移入した後の、FoxP3のインビボ誘発に関する。CD3+GFP/FoxP3+ T細胞の数を、移入の4日後に評価し、CD44−/−(CD45.1) 対 CD44+/+(CD45.2) T細胞の比を決定した。図14Cは、3匹のRAG−/−レシピエント動物の累積データを示す。
図14Bおよび図14Cに示されるように、RAG−/−宿主への等しい数のGFP/FoxP3−CD4+CD44+/+CD45.1およびGFP/FoxP3−CD4+CD44−/−CD45.2 T細胞の共移入は、CD44−/− CD4+細胞(CD45.1−)が、FoxP3+細胞のより大きな集団を生じることを明らかにした。このことは、CD44発現CD4 T細胞がFoxP3+ Tregへと発生する可能性の低下を示す。まとめると、これらデータは、HMW−HAおよびCD44が、FoxP3誘発をインビトロおよびインビボで抑制し、CD44シグナル伝達が、Treg誘発における重要な阻害性シグナルであることを示す。
まとめると、上記データは、HAのレベルの増大が、FoxP3+ Tregの誘発を阻害することによって、自己免疫を促進する環境を作り出し得ることを示す。さらに、上記データは、4−MU処置が、MSにおいてミエリンに対する自己免疫性の攻撃をブロックし得ることを示す。
従って、一局面において、多発性硬化症に罹患しているかもしくは発症させるリスクがある哺乳動物被験体において、多発性硬化症および/もしくは自己免疫性脱髄を処置するための方法が提供される。上記方法は、上記哺乳動物被験体に、上記哺乳動物被験体においてヒアルロナン合成を阻害するために有効な量の化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。一実施形態において、上記化合物は、UDP−グリコシルトランスフェラーゼインヒビターもしくはUDPグルクロニルトランスフェラーゼインヒビターである。一実施形態において、上記化合物は、4−メチルウンベリフェロンもしくは4−メチルウンベリフェロンの代謝産物である。一実施形態において、上記哺乳動物被験体は、ヒト被験体である。
上記方法の一実施形態において、上記化合物は、調節性T細胞応答を誘発するために有効である。一実施形態において、上記化合物は、FoxP3+調節性T細胞を増大させるために有効である。
本明細書で記載される研究のうちのあるものは、プロジェクト番号NA 965/2−1の下でドイツ研究振興協会(DFG)によって一部支援された。
好ましい実施形態が例証および記載されてきたが、特許請求された主題の趣旨および範囲から逸脱することなく、種々の変更がそこで行われ得ることは認識される。
独占的所有もしくは権利が主張される本発明の実施形態は、以下のとおり定義される。
独占的所有もしくは権利が主張される本発明の実施形態は、以下のとおり定義される。
Claims (1)
- 本明細書に記載の発明。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361865084P | 2013-08-12 | 2013-08-12 | |
US61/865,084 | 2013-08-12 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016534801A Division JP2016530265A (ja) | 2013-08-12 | 2014-08-12 | 免疫調節のための4−メチルウンベリフェロン処置 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019135262A true JP2019135262A (ja) | 2019-08-15 |
JP2019135262A5 JP2019135262A5 (ja) | 2019-11-14 |
Family
ID=52468796
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016534801A Withdrawn JP2016530265A (ja) | 2013-08-12 | 2014-08-12 | 免疫調節のための4−メチルウンベリフェロン処置 |
JP2019095974A Pending JP2019135262A (ja) | 2013-08-12 | 2019-05-22 | 免疫調節のための4−メチルウンベリフェロン処置 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016534801A Withdrawn JP2016530265A (ja) | 2013-08-12 | 2014-08-12 | 免疫調節のための4−メチルウンベリフェロン処置 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10285976B2 (ja) |
EP (1) | EP3033416A4 (ja) |
JP (2) | JP2016530265A (ja) |
CN (1) | CN105579578A (ja) |
WO (1) | WO2015023691A2 (ja) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016197009A1 (en) | 2015-06-05 | 2016-12-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Triazoles for the treatment of demyelinating diseases |
WO2017213268A1 (ja) * | 2016-06-10 | 2017-12-14 | 国立大学法人東北大学 | インスリン分泌促進剤又はインスリン抵抗性改善剤 |
WO2018106646A1 (en) | 2016-12-06 | 2018-06-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminotriazoles for the treatment of demyelinating diseases |
WO2018106643A1 (en) | 2016-12-06 | 2018-06-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heterocyclic azoles for the treatment of demyelinating diseases |
WO2018106641A1 (en) | 2016-12-06 | 2018-06-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazoles for the treatment of demyelinating diseases |
US10370400B2 (en) * | 2017-01-13 | 2019-08-06 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | 4-methylumbelliferone derivatives for treatment for immune modulation |
US11278518B2 (en) | 2017-01-13 | 2022-03-22 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods of treatment using 4-methylumbelliferone and derivatives thereof |
WO2019165319A1 (en) * | 2018-02-23 | 2019-08-29 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | The use of 4-methylumbelliferone to prevent immune rejection in cases of tissue transplantation |
EP3897620A4 (en) * | 2018-12-20 | 2022-08-24 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | 4-METHYLUMBELLIFERYL GLUCURONIDE FOR INHIBITION OF HYALURONAN SYNTHESIS |
JP2022554230A (ja) * | 2019-10-25 | 2022-12-28 | クウォク ジェシカ | 神経系の状態の処置 |
WO2021203051A1 (en) * | 2020-04-03 | 2021-10-07 | Standard Of Care Corporation | Aerosolized hyaluronidase and/or 4-methylumbelliferone compositions and methods of using same to treat respiratory diseases or disorders |
CN114425050A (zh) * | 2022-02-09 | 2022-05-03 | 深圳大学 | 一种4-甲基伞形酮在制备抗过敏药物中的应用 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4451933B2 (ja) | 1996-12-27 | 2010-04-14 | 住友化学株式会社 | 遺伝子操作による植物へのppo阻害性除草剤耐性付与法 |
GB9722600D0 (en) * | 1997-10-24 | 1997-12-24 | Bio Monde Holdings Internation | Pharmaceutical compositon |
JP2004517030A (ja) | 1999-05-24 | 2004-06-10 | アバロン バイオサイエンシーズ, インコーポレイテッド | グリコシルトランスフェラーゼインヒビター |
ATE378421T1 (de) | 1999-05-24 | 2007-11-15 | Abaron Biosciences Inc | Glycosyltransferase inhibitoren |
GB0205022D0 (en) * | 2002-03-04 | 2002-04-17 | Univ Cambridge Tech | Materials and methods for the treatment of cns damage |
WO2003097024A1 (en) | 2002-05-17 | 2003-11-27 | Faust Pharmaceuticals | Methods for the prevention and/or the treatment of neurological disorders |
WO2004082610A2 (en) | 2003-03-14 | 2004-09-30 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Modulation of hyaluronan and cd44 interaction and uses thereof in treating disorders |
WO2005013947A2 (en) | 2003-07-29 | 2005-02-17 | Universitätsklinikum Münster | Means and methods for treating a disease which is associated with an excess transport of hyaluronan across a lipid bilayer |
US20120219506A1 (en) | 2009-11-05 | 2012-08-30 | Sloan Kettering Institute For Cancer Research | Catenae: Serosal Cancer Stem Cells |
CA2806058C (en) | 2010-07-20 | 2016-09-13 | Halozyme, Inc. | Adverse side-effects associated with administration of anti-hyaluronan agents and methods for ameliorating or preventing the side-effects |
RS57449B1 (sr) * | 2012-04-04 | 2018-09-28 | Halozyme Inc | Kombinovana terapija sa hijaluronidazom i taksanom koji ciljno deluje na tumor |
CN102846598A (zh) * | 2012-08-03 | 2013-01-02 | 广州康臣药物研究有限公司 | 香豆素在制备AGEs形成抑制剂中的应用 |
-
2014
- 2014-08-12 WO PCT/US2014/050770 patent/WO2015023691A2/en active Application Filing
- 2014-08-12 US US14/911,533 patent/US10285976B2/en active Active
- 2014-08-12 JP JP2016534801A patent/JP2016530265A/ja not_active Withdrawn
- 2014-08-12 CN CN201480053371.4A patent/CN105579578A/zh active Pending
- 2014-08-12 EP EP14836423.5A patent/EP3033416A4/en not_active Withdrawn
-
2019
- 2019-05-03 US US16/403,293 patent/US20200101042A1/en not_active Abandoned
- 2019-05-22 JP JP2019095974A patent/JP2019135262A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2016530265A (ja) | 2016-09-29 |
US10285976B2 (en) | 2019-05-14 |
EP3033416A4 (en) | 2017-02-08 |
WO2015023691A2 (en) | 2015-02-19 |
EP3033416A2 (en) | 2016-06-22 |
CN105579578A (zh) | 2016-05-11 |
US20160184262A1 (en) | 2016-06-30 |
US20200101042A1 (en) | 2020-04-02 |
WO2015023691A3 (en) | 2015-04-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2019135262A (ja) | 免疫調節のための4−メチルウンベリフェロン処置 | |
Sciorati et al. | Cell death, clearance and immunity in the skeletal muscle | |
US12036190B2 (en) | Methods and compositions for the treatment of cytoplasmic glycogen storage disorders | |
US10370400B2 (en) | 4-methylumbelliferone derivatives for treatment for immune modulation | |
JP5404406B2 (ja) | 細胞外マトリクスの分解の阻害 | |
JP2002513765A (ja) | 免疫応答の調節における無視された標的組織抗原の使用 | |
EP3344337A1 (en) | Methods and compositions for the treatment of cytopplasmic glycogen storage disorders | |
US9597368B2 (en) | Peptide and uses therefor | |
AU9617998A (en) | Immunological compositions and methods of use to transiently alter mammalian central nervous system myelin to promote neuronal regeneration | |
JP6283809B2 (ja) | I型糖尿病の予防又は治療のための製剤 | |
US9839671B2 (en) | Peptide and uses therefor | |
US11730769B2 (en) | Compositions and methods for Williams Syndrome (WS) therapy | |
US20220143128A1 (en) | Methods for treating traumatic brain injury | |
AU2014306775A1 (en) | 4-methylumbelliferone treatment for immune modulation | |
KR20060070474A (ko) | 세포간 부착을 억제하는 분자 | |
US11771672B2 (en) | Use of 2-hydroxyoleic acid for the treatment of systemic lupus erythematosus and other immune pathologies | |
JP2020512010A (ja) | 自己免疫疾患及び糖尿病を治療するウイルスベクター、その構築方法及び応用 | |
US20050032841A1 (en) | Therapeutic compositions and methods of treating glycolipid storage related disorders | |
WO2019165319A1 (en) | The use of 4-methylumbelliferone to prevent immune rejection in cases of tissue transplantation | |
Nagy et al. | Hyaluronan in Autoimmunity and Immune Dysregulation | |
JP2023151051A (ja) | 骨格筋TypeI細胞への分化誘導剤 | |
WO2020132480A1 (en) | 4-methylumbelliferyl glucuronide for hyaluronan synthesis inhibition | |
AU2018315052A1 (en) | Type 1 diabetes therapy | |
WO2002055064A2 (en) | Mucopolysaccharidosis therapies |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190619 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20191003 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200522 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20201223 |