JP2019131610A

JP2019131610A - Methods for inhibiting tie2 kinase useful in treatment of cancer

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Publication number: JP2019131610A
Application number: JP2019079614A
Authority: JP
Inventors: エル．フリン，ダニエル; L Flynn Daniel; ディー．カウフマン，マイケル; D Kaufman Michael; スミス，ブライアン; Smith Bryan; エス．ルドルツ，マーク; S Rudoltz Marc
Original assignee: Deciphera Pharmaceuticals LLC
Current assignee: Deciphera Pharmaceuticals LLC
Priority date: 2013-11-07
Filing date: 2019-04-18
Publication date: 2019-08-08
Anticipated expiration: 2033-11-07
Also published as: JP2022023033A; JP6945587B2

Abstract

To provide methods for inhibiting TIE2 kinase useful in treatment of cancer.SOLUTION: The present invention relates to methods of inhibiting TIE2 kinase useful in treatment of tumor growth, invasiveness, intravasation, dissemination, metastasis, and immunosuppression. Specifically, the invention relates to methods of using 1-(3-tert-butyl-1-(quinolin-6-yl)-1H-pyrazol-5-yl)-3-(2-fluoro-4-(2-(methylcarbamoyl)pyridin-4-yloxy)phenyl)urea of formula I and salts thereof.SELECTED DRAWING: Figure 1

Description

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本発明は、腫瘍の成長、腫瘍の侵襲、腫瘍の血管内侵入、腫瘍の播種、腫瘍の転移および腫瘍の免疫寛容の処置に有用なＴＩＥ２キナーゼを阻害する方法に関する。具体的には、本発明は、乳ガンの成長、侵襲、血管内侵入、播種、転移および免疫寛容を処置するためのＴＩＥ２の強力な阻害剤として本願明細書に記載されている式Ｉの組成を使用する方法に関する。 The present invention relates to methods of inhibiting TIE2 kinase useful in the treatment of tumor growth, tumor invasion, tumor intravascular invasion, tumor seeding, tumor metastasis and tumor immune tolerance. Specifically, the present invention relates to a composition of Formula I described herein as a potent inhibitor of TIE2 for treating breast cancer growth, invasion, intravascular invasion, dissemination, metastasis and immune tolerance. Relates to the method used.

内膜内皮細胞キナーゼ２（ＴＩＥ２）は、大部分が血管の内皮細胞および骨髄由来のＴＩＥ２発現単球（ＴＥＭ）の部分集合における発現に制限されている。ＴＩＥ２は、アンジオポエチン１（ＡＮＧ１）、アンジオポエチン２（ＡＮＧ２）およびアンジオポエチン４（ＡＮＧ４）のための受容体であり、このシグナル伝達系は、血管新生（既存の血管からの新たな血管の出芽）および血管形成（初めからの新たな血管形成）の両方に重要な役割を果たしている。ＴＥＭは、腫瘍モデルにおける血管新生促進性および血管形成促進性活性を有する、循環性単球および組織マクロファージの部分集合である（ＤｅＰａｌｍａＭＤｅｔａｌ，ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ２００５；８：２１１−２２６）（非特許文献１）。ＴＩＥ２の阻害は、血管に関連するＴＥＭの能力を低下させ（ＭａｚｚｉｅｒｉＲ，ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ２０１１；１９：５１２−５２６）（非特許文献２）、このマクロファージの部分集合の血管新生促進性活性を著しく低下させる（ＤｅＰａｌｍａＭ，ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ２０１１；１７（１６）：５２２６−５２３２）（非特許文献３）。 Intimal endothelial cell kinase 2 (TIE2) is largely restricted to expression in a subset of vascular endothelial cells and bone marrow derived TIE2 expressing monocytes (TEM). TIE2 is a receptor for Angiopoietin 1 (ANG1), Angiopoietin 2 (ANG2) and Angiopoietin 4 (ANG4), and this signaling system is responsible for angiogenesis (the sprouting of new blood vessels from existing blood vessels) and It plays an important role in both formation (new angiogenesis from the beginning). TEM is a subset of circulating monocytes and tissue macrophages with pro-angiogenic and pro-angiogenic activity in tumor models (De Palma MD et al, Cancer Cell 2005; 8: 211-226) (non- Patent Document 1). Inhibition of TIE2 reduces the ability of TEM associated with blood vessels (Mazzieri R, Cancer Cell 2011; 19: 512-526) and significantly reduces the pro-angiogenic activity of this macrophage subset. (De Palma M, Clin Cancer Res 2011; 17 (16): 5226-5232) (Non-patent Document 3).

細胞毒性化学療法、放射線療法および抗血管新生治療は、腫瘍関連血管系を傷害するため、低酸素の腫瘍環境をもたらす。この低酸素の腫瘍環境は、血管内皮細胞において、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）／ＶＥＧＦＲ２経路からＡＮＧ／ＴＩＥ２経路への血管新生スイッチを活性化することにより、腫瘍血管新生のリバウンドをもたらす。骨髄からこれらの低酸素腫瘍部位への血管形成性ＴＥＭのリクルートメントは、腫瘍微小環境内での内皮細胞とＴＥＭとの会合により、この血管再生を容易にする。このため、ＴＥＭおよびＴＩＥ２発現内皮細胞は、これらの処置後の腫瘍の血管再生に重要な役割を果たし、残った腫瘍細胞の増殖による進行をもたらすと考えられる（ＤｅＰａｌｍａＭ，ｅｔａｌ．ＴｒｅｎｄｓＩｍｍｕｎｏｌ２００７；２８：５１９−５２４）（非特許文献４）。 Cytotoxic chemotherapy, radiation therapy and anti-angiogenic therapy damage the tumor-associated vasculature, resulting in a hypoxic tumor environment. This hypoxic tumor environment results in rebound of tumor angiogenesis in vascular endothelial cells by activating an angiogenic switch from the vascular endothelial growth factor (VEGF) / VEGFR2 pathway to the ANG / TIE2 pathway. Recruitment of angiogenic TEM from bone marrow to these hypoxic tumor sites facilitates this revascularization through association of endothelial cells and TEM within the tumor microenvironment. For this reason, TEM and TIE2-expressing endothelial cells are thought to play an important role in the revascularization of tumors after these treatments and lead to progression through proliferation of the remaining tumor cells (De Palma M, et al. Trends Immunol). 2007; 28: 519-524) (non-patent document 4).

ＴＩＥ２は、破骨細胞分化のメディエータでもあり、ＴＩＥ２阻害は、４Ｔ１マウスの乳ガンモデルにおいて、溶骨性骨侵食の低下および腫瘍成長の低下をもたらした（
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，ｅｔａｌ．ＩｎｔＪＯｎｃｏｌ２００３；２２：３９１−３９７）（非特許文献５）。腫瘍微小環境の内皮、単球／マクロファージおよび破骨細胞におけるＴＩＥ２の生理学的発現の他に、ＴＩＥ２は、乳ガン細胞に存在することも証明されている。ＴＩＥ２の腫瘍細胞発現は、転移性疾患のリスク上昇および多変量分析における予後の独立した予測変数に関連していた（ＭｉｎＹ，ｅｔａｌ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ２０１０；７０：２９１８−２８２８）（非特許文献６）。 TIE2 is also a mediator of osteoclast differentiation and TIE2 inhibition resulted in decreased osteolytic bone erosion and decreased tumor growth in a 4T1 mouse breast cancer model (
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, Et al. Int J Oncol 2003; 22: 391-397) (Non-Patent Document 5). In addition to the physiological expression of TIE2 in the endothelium, monocytes / macrophages and osteoclasts of the tumor microenvironment, TIE2 has also been demonstrated to be present in breast cancer cells. Tumor cell expression of TIE2 was associated with an increased risk of metastatic disease and prognostic independent predictors in multivariate analysis (Min Y, et al. Cancer Res 2010; 70: 2918-2828) (non-patent literature) 6).

驚くべきことに、ＴＩＥ２発現組織マクロファージの部分集合は、転移の腫瘍微小環境（ＴＭＥＭ）として知られている特定化血管構造内に局在している。最近の観察から、ＴＭＥＭ構造内のＴＩＥ２発現マクロファージは、乳ガン細胞の血管循環への血管外漏出および遠位性転移部位へのその後の播種に必須であると結び付けられた（ＣｏｎｄｅｅｌｉｓＪ，ＰｏｌｌａｒｄＪＷ．Ｃｅｌｌ２００６；１２４：２６３−６；ＧｉｎｔｅｒＰＳ，ｅｔａｌ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ２０１２；７２（２４Ｓｕｐｐｌ）：Ａｂｓｔｒａｃｔ＃Ｐ６−０２−０４）（非特許文献７および８）。このため、ＴＩＥ２およびＴＭＥＭ構造内のマクロファージの阻害は、新たな転移の減少をもたらす可能性がある。 Surprisingly, a subset of TIE2 expressing tissue macrophages is localized within a specialized vasculature known as the metastatic tumor microenvironment (TMEM). Recent observations have linked TIE2-expressing macrophages within the TMEM structure to be essential for extravasation of breast cancer cells into the vascular circulation and subsequent dissemination to distal metastatic sites (Condeelis J, Pollard JW. Cell 2006; 124: 263-6; Ginter PS, et al. Cancer Res 2012; 72 (24 Suppl): Abstract # P6-02-04) (Non-Patent Documents 7 and 8). Thus, inhibition of macrophages within the TIE2 and TMEM structures may result in a reduction of new metastases.

最近では、ＴＩＥ２発現組織マクロファージ（ＴＥＭ）が、乳ガンの免疫寛容における役割を果たすことが説明されている。乳ガンに由来するＴＥＭは、腫瘍特異的免疫応答を抑制することができる。具体的には、ＴＥＭの抑制機能は、ＴＩＥ２およびＶＥＧＦキナーゼ活性によるのと同様に駆動される。乳ガン組織から単離されたＴＥＭは、Ｔ細胞の弱い増殖のみを誘導する抗原提示細胞として機能し得る。ＴＩＥ２およびＶＥＧＦＲキナーゼ活性を阻害することにより、ＴＥＭが強固な抗原提示を有する骨髄樹状細胞の特徴を有する細胞にその表現型を変化するのが誘導された。ＴＥＭの免疫抑制性活性は、乳腺腫瘍における高いＣＤ８６表面発現および制御性Ｔ細胞の広い会合にも関連する。ＴＩＥ２およびＶＥＧＦＲキナーゼ活性は、高いＣＤ８６表面発現レベルを維持し、Ｔ細胞を免疫抑制性制御細胞に変換するのに必要であった（ＩｂｂｅｒｓｏｎＭ，ｅｔａｌ．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ２０１３；１９：３４３９−３４４９）（非特許文献９）。 Recently, it has been described that TIE2-expressing tissue macrophages (TEM) play a role in breast cancer immune tolerance. TEM derived from breast cancer can suppress tumor-specific immune responses. Specifically, the inhibitory function of TEM is driven in the same way as by TIE2 and VEGF kinase activities. TEM isolated from breast cancer tissue can function as antigen-presenting cells that induce only weak proliferation of T cells. Inhibiting TIE2 and VEGFR kinase activity induced TEM to change its phenotype to cells with myeloid dendritic cell characteristics with strong antigen presentation. The immunosuppressive activity of TEM is also associated with high CD86 surface expression and wide association of regulatory T cells in breast tumors. TIE2 and VEGFR kinase activity were required to maintain high CD86 surface expression levels and convert T cells into immunosuppressive regulatory cells (Iberson M, et al. Clin Cancer Res 2013; 19: 3439-3449). (Non-Patent Document 9).

ポリオーマミドルＴ抗原（ＰｙＭＴ）同系マウス乳ガンモデルは、マウスの乳ガンウイルス（ＭＭＴＶ）プロモータ、乳腺特異的プロモータを利用して、マウスの乳腺組織においてＰｙＭＴを発現させる。このモデルにおいて、ＰｙＭＴ乳ガン細胞は、マウスの***脂肪パッドに埋め込まれ、これらのガンは転移し、このマウスの死をもたらす。異種移植モデルに限らず、ＰｙＭＴモデルは、完全な免疫応答性マウスを利用する。このモデルにおける転移は、ＴＭＥＭ血管構造内のＴＩＥ２発現マクロファージにより調節されることが公知である。このため、ＴＩＥ２に関連する疾患のための新たな処置についての必要性が存在する。 The polyoma middle T antigen (PyMT) syngeneic mouse breast cancer model utilizes the mouse mammary tumor virus (MMTV) promoter, a mammary gland specific promoter to express PyMT in mouse mammary tissue. In this model, PyMT breast cancer cells are embedded in the mouse mammary fat pad and these cancers metastasize resulting in the death of the mouse. Not only the xenograft model, the PyMT model utilizes fully immunoresponsive mice. Metastasis in this model is known to be regulated by TIE2-expressing macrophages within TMEM vasculature. Thus, there is a need for new treatments for diseases associated with TIE2.

ＤｅＰａｌｍａＭＤｅｔａｌ，ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ２００５；８：２１１−２２６De Palma MD et al, Cancer Cell 2005; 8: 211-226. ＭａｚｚｉｅｒｉＲ，ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ２０１１；１９：５１２−５２６Mazzieri R, Cancer Cell 2011; 19: 512-526 ＤｅＰａｌｍａＭ，ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ２０１１；１７（１６）：５２２６−５２３２De Palma M, Clin Cancer Res 2011; 17 (16): 5226-5232 ＤｅＰａｌｍａＭ，ｅｔａｌ．ＴｒｅｎｄｓＩｍｍｕｎｏｌ２００７；２８：５１９−５２４De Palma M, et al. Trends Immunol 2007; 28: 519-524. ＤａｌｅｓＪＰ，ｅｔａｌ．ＩｎｔＪＯｎｃｏｌ２００３；２２：３９１−３９７Dales JP, et al. Int J Oncol 2003; 22: 391-397 ＭｉｎＹ，ｅｔａｌ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ２０１０；７０：２９１８−２８２８Min Y, et al. Cancer Res 2010; 70: 2918-2828 ＣｏｎｄｅｅｌｉｓＪ，ＰｏｌｌａｒｄＪＷ．Ｃｅｌｌ２００６；１２４：２６３−６Condeelis J, Pollard JW. Cell 2006; 124: 263-6 ＧｉｎｔｅｒＰＳ，ｅｔａｌ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ２０１２；７２（２４Ｓｕｐｐｌ）：Ａｂｓｔｒａｃｔ＃Ｐ６−０２−０４Ginter PS, et al. Cancer Res 2012; 72 (24 Suppl): Abstract # P6-02-04 ＩｂｂｅｒｓｏｎＭ，ｅｔａｌ．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ２０１３；１９：３４３９−３４４９Iberson M, et al. Clin Cancer Res 2013; 19: 3439-3449

本発明の方法は、ＴＩＥ２キナーゼ阻害における有用性を見出す。この阻害の結果として、本発明は、腫瘍の成長、侵襲、血管内侵入、播種、転移および腫瘍の免疫寛容に対する処置または予防に有用である。特に、本発明は、乳ガンの成長、侵襲、血管内侵入、播種、転移および免疫寛容を処置するためのＴＩＥ２の強力な阻害剤として、以下に記載されている式Ｉの組成を使用する方法に関する。

式Ｉ
式中、
ｎは、０〜７の整数であり、
Ｘは、薬学的に許容され得る塩の塩基性ラジカルであり、
ただし、ｎが０である場合、前記式Ｉの組成は、親遊離塩基であるという条件である。一部の実施形態では、ＨＸは存在せず、これにより、前記式Ｉの構造は、前記親遊離塩基である。 The method of the invention finds utility in TIE2 kinase inhibition. As a result of this inhibition, the present invention is useful in the treatment or prevention of tumor growth, invasion, intravascular invasion, dissemination, metastasis and tumor immune tolerance. In particular, the invention relates to methods of using the formula I compositions described below as potent inhibitors of TIE2 to treat breast cancer growth, invasion, intravascular invasion, dissemination, metastasis and immune tolerance. .

Formula I
Where
n is an integer of 0 to 7,
X is a basic radical of a pharmaceutically acceptable salt;
However, when n is 0, the composition of the formula I is a condition that it is a parent free base. In some embodiments, HX is absent so that the structure of Formula I is the parent free base.

前記式Ｉの組成は、他のガンにおける有用性も見出す。この場合、腫瘍細胞または腫瘍微小環境のいずれかにおけるＴＩＥ２発現は、原発性腫瘍の成長、原発性腫瘍の侵襲、血流への腫瘍の血管内侵入、腫瘍細胞の播種、遠位組織への腫瘍の転移または腫瘍の免疫寛容を媒介するメカニズムにより、腫瘍進行を引き起こす。したがって、前記式Ｉの組成によるＴＩＥ２キナーゼ阻害は、原発性腫瘍の成長、原発性腫瘍の侵襲、血流への腫瘍の血管内侵入、腫瘍細胞の播種、遠位組織への腫瘍の転移または腫瘍の免疫寛容を含むプロセスを阻害することによる、ガンの処置における有用性を見出す。 The composition of formula I also finds utility in other cancers. In this case, TIE2 expression in either the tumor cells or the tumor microenvironment is dependent on primary tumor growth, primary tumor invasion, tumor intravascular entry into the bloodstream, tumor cell seeding, tumor to distant tissue Mechanisms that mediate tumor metastasis or tumor immune tolerance cause tumor progression. Thus, TIE2 kinase inhibition according to the composition of Formula I can be attributed to primary tumor growth, primary tumor invasion, tumor invasion into the bloodstream, tumor cell seeding, tumor metastasis to distant tissue or tumor Finds utility in the treatment of cancer by inhibiting processes involving immune tolerance.

ＴＩＥ２キナーゼは、グリオーマ（Ｌｉｕｅｔａｌ，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ（２０１０）１：７００−７０９；Ｂｒｕｎｃｋｈｏｒｓｔｅｔａｌ，ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ（２０１０）７０：７２８３−７２９３）、メラノーマ（Ｈｅｌｆｒｉｃｈｅｔａｌ，ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ（２００９）１５：１３８４−１３９２）、卵巣ガン（Ｋａｒｌａｎｅｔａｌ，Ｊ．ＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ（２０１２）３０：３６２−３７０）、大腸ガン（Ａｈｍａｄｅｔａｌ，Ｃａｎｃｅｒ（２００１）９２：１１３８−１１４３；Ｈａｓｈｉｚｕｍｅｅｔａｌ，ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ（２０１０）７０：２２１３−２２２３）、肝細胞ガン（Ｍａｔｓｕｂａｒａｅｔａｌ，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ（２０１３）５７：１４１６−１４２５；Ｍｉｔｓｕｈａｓｈｉｅｔａｌ，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ（２００３）３７：１１０５−１１１３；Ｔａｎａｋａｅｔａｌ，Ｊ．ＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ（１９９９）１０３：３４１−３４５）および血液ガン（Ｍｕｌｌｅｒｅｔａｌ，ＬｅｕｋｅｍｉａＲｅｓｅａｒｃｈ（２００２）２６：１６３−１６８；Ｈｏｕｅｔａｌ，ＬｅｕｋｅｍｉａＲｅｓｅａｒｃｈ（２００８）３２：９０４−９１２）におけるガンの進行を引き起こすことが示されている。 TIE2 kinases are gliomas (Liu et al, Oncotarget (2010) 1: 700-709; Brunckhorst et al, Cancer Research (2010) 70: 7283-7293), melanoma (Helrich et al, Clin Cancer Res (2009)). 1383-1392), ovarian cancer (Karlan et al, J. Clinical Oncology (2012) 30: 362-370), colon cancer (Ahmad et al, Cancer (2001) 92: 1138-1143; Hashizumi et al, Cancer Research 2010) 70: 2213-2223), hepatocellular carcinoma (Matsubara et al, Hep). topology (2013) 57: 1416-1425; Mitsuhashi et al, Hepatology (2003) 37: 1105-1113; Tanaka et al, J. Clin Invest (1999) 103: 341-345) and blood cancer (Muller et al, Leuk). Research (2002) 26: 163-168; Hou et al, Leukemia Research (2008) 32: 904-912) have been shown to cause cancer progression.

図１は、式ＩＩの組成、パクリタキセルまたはそれらの組み合わせを使用した、原発性ＰｙＭＴ腫瘍の成長阻害を示す。FIG. 1 shows the growth inhibition of primary PyMT tumors using the formula II composition, paclitaxel or a combination thereof. 図２は、式ＩＩの組成、パクリタキセルまたはそれらの組み合わせを使用した、ＰｙＭＴ腫瘍マクロファージの蓄積阻害を示す。FIG. 2 shows the inhibition of PyMT tumor macrophage accumulation using the formula II composition, paclitaxel or combinations thereof. 図３は、式ＩＩの組成、パクリタキセルまたはそれらの組み合わせを使用した、ＰｙＭＴ腫瘍のＴＩＥ２発現細胞の蓄積阻害を示す。FIG. 3 shows the inhibition of accumulation of TIE2-expressing cells in PyMT tumors using the composition of formula II, paclitaxel or combinations thereof. 図４は、式ＩＩの組成、パクリタキセルまたはそれらの組み合わせを使用した、ＰｙＭＴ乳ガンモデルにおける肺転移の阻害を示す。FIG. 4 shows inhibition of lung metastasis in the PyMT breast cancer model using the formula II composition, paclitaxel or combinations thereof. 図５は、パクリタキセルおよびパクリタキセルと式ＩＩの組成との組み合わせの活性を比較した、ＰｙＭＴ乳ガンモデルにおける肺転移の阻害を示す。FIG. 5 shows inhibition of lung metastasis in the PyMT breast cancer model comparing the activity of paclitaxel and the combination of paclitaxel and the composition of formula II. 図６は、単剤として、または、式ＩＩの組成との組み合わせでエチブリンを使用した、ＰｙＭＴ乳ガンモデルにおける肺転移の阻害を示す。FIG. 6 shows inhibition of lung metastasis in the PyMT breast cancer model using ethibrin as a single agent or in combination with the composition of Formula II. 図７は、単剤として、または、式ＩＩの組成との組み合わせでエチブリンを使用した、酵素活性およびｉｎｖｉｖｏ活性を示す。FIG. 7 shows enzyme activity and in vivo activity using ethiline as a single agent or in combination with the composition of Formula II.

定義
前記式Ｉの組成における「薬学的に許容され得る塩の塩基性ラジカル」という用語は、制限されず、水溶性および水不溶性の塩、例えば、置換または非置換のベンゼンスルホン酸塩、酢酸塩、アムソン酸塩（ａｍｓｏｎａｔｅ）（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−ジスルホネート）、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム塩、エデト酸カルシウム、カムシラート、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩（ｃｌａｖｕｌａｒｉａｔｅ）、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フィウナレート（ｆｉｕｎａｒａｔｅ）、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マグネシウム塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル塩、硝酸メチル塩、硫酸メチル塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１−メテン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩、エインボネート（ｅｉｎｂｏｎａｔｅ））、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド塩および吉草酸塩を含む。前記塩基性ラジカルの具体例としては、パラ−トルエンスルホン酸塩、トリフラートおよびメタンスルホン酸塩があげられる。 Definitions The term “basic radical of a pharmaceutically acceptable salt” in the composition of Formula I is not limited and is a water-soluble and water-insoluble salt, such as a substituted or unsubstituted benzene sulfonate, acetate. , Amsonate (4,4-diaminostilbene-2,2-disulfonate), benzoate, bicarbonate, bisulfate, bitartrate, borate, bromide, butyrate, calcium salt , Calcium edetate, camsylate, carbonate, chloride, citrate, clavularate, dihydrochloride, edetate, edicylate, estolate, esylate, fiunarate, Glucceptate, gluconate, glutamate, glycolylarsanylate, hexafluorophosphate, hexyl resole Cinnamate, hydrabamine salt, hydrobromide, hydrochloride, hydroxynaphthoate, iodide, isothionate, lactate, lactobionate, laurate, magnesium salt, malate, maleate, Mandelate, mesylate, methyl bromide, methyl nitrate, methyl sulfate, mucinate, napsylate, nitrate, N-methylglucamine ammonium salt, 3-hydroxy-2-naphthoate, olein Acid salt, oxalate salt, palmitate salt, pamoate salt (1,1-methen-bis-2-hydroxy-3-naphthoate, einbonate), pantothenate, phosphate / diphosphate Salt, picrate, polygalacturonate, propionate, p-toluenesulfonate, salicylate, stearate, basic acetate, succinate Including, sulfate, subsalicylate, Surameto (suramate), tannate, tartrate, teoclate, tosylate, and triethiodide salts and valerate. Specific examples of the basic radical include para-toluenesulfonate, triflate and methanesulfonate.

「塩」という用語は、薬学的に許容され得る塩を意味する。 The term “salt” means a pharmaceutically acceptable salt.

「薬学的に許容され得る塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙａｃｃｅｐｔａｂｌｅｓａｌｔ）」という用語は、酸性官能基、例えば、カルボン酸官能基および塩基を有する、本発明の組成の塩も意味する。 The term “pharmacologically acceptable salt” also means a salt of the composition of the invention having an acidic functional group, eg, a carboxylic acid functional group and a base.

対象に関する「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、前記対象の障害の少なくとも１つの兆候を改善することを意味する。処置することは、前記障害を治癒すること、改善することまたは少なくとも部分的に回復させることであり得る。 The term “treating” with respect to a subject means ameliorating at least one symptom of the subject's disorder. Treating can be curing, ameliorating or at least partially ameliorating the disorder.

この開示において使用する場合、「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」または「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」という用語は、前記化合物の組成もしくは薬学的に許容され得る塩または組成物を対象に直接投与すること、または、前記化合物の組成もしくは薬学的に許容され得る塩のプロドラッグ誘導体もしくは類似体または組成物を対象に投与することの両方を意味する。前記プロドラッグ誘導体もしくは類似体は、対象の体内で同等量の活性化合物を形成し得る。 As used in this disclosure, the terms “administer”, “administering” or “administration” refer to a composition or pharmaceutically acceptable salt or composition of said compound. It means both administering directly to the subject, or administering to the subject a prodrug derivative or analog or composition of said compound composition or a pharmaceutically acceptable salt. The prodrug derivative or analog can form equivalent amounts of the active compound in the body of the subject.

医療用途に関して使用する場合、「有効量」は、対象となる疾患の測定可能な処置、予防、または、対象となる疾患の発病率の低下を提供するのに有効な量である。 An “effective amount” when used with respect to a medical application is an amount effective to provide measurable treatment, prevention, or reduction in the incidence of the disease of interest.

本発明は、腫瘍の成長、侵襲、血管内侵入、播種、転移および腫瘍の免疫寛容を処置（阻止）または予防する方法に関する。前記方法は、有効量の本願明細書に記載されている式Ｉの組成を、ＴＩＥ２阻害を調節する投与計画において、これらの症状の処置もしくは減少または予防効果を必要とする患者に投与することを含む。 The present invention relates to methods of treating (blocking) or preventing tumor growth, invasion, intravascular invasion, dissemination, metastasis and tumor immune tolerance. The method comprises administering an effective amount of a composition of Formula I described herein to a patient in need of treatment or reduction or a prophylactic effect of these symptoms in a dosage regimen that modulates TIE2 inhibition. Including.

治療効果を達成するのに必要とされる本願明細書に記載されている組成の量は、特定の目的のための従来法に基づいて経験的に決定され得る。一般的には、治療目的で治療剤（例えば、本願明細書に記載されている式ＩまたはＩＩの組成（および／または更なる薬剤））を投与するために、前記治療剤は、薬理学的に有効な用量で提供される。「薬理学的に有効な量」、「薬理学的に有効な用量」、「治療的に有効な量」または「有効量」は、所望の生理学的効果を生じさせるのに十分な量、または、特に、前記障害もしくは疾患を処置するための所望の結果を達成可能な量を意味する。本願明細書で使用する場合、有効量は、例えば、前記障害または疾患の兆候の進行を遅延させ、前記障害または疾患の兆候の経過を変え（例えば、前記疾患の兆候の進行を遅らせ）、前記障害または疾患の１つ以上の兆候または症状を減少または除去し、障害または疾患の兆候を逆行させるのに十分な量を含むものとする。例えば、ガンを患う患者への治療剤の投与は、基礎をなす疾患が根絶され、または、回復される場合だけでなく、患者が、前記疾患に関連する兆候の重症度または持続期間における低下、例えば、腫瘍量の減少、循環性腫瘍細胞の減少、無増悪生存期間の延長を報告する場合も、治療的利益を提供する。治療的利益は、改善が実現されているかどうかに関わらず、基礎をなす疾患または障害の進行を停止または遅延させることも含む。 The amount of composition described herein that is required to achieve a therapeutic effect can be determined empirically based on conventional methods for a particular purpose. Generally, in order to administer a therapeutic agent for therapeutic purposes (eg, a composition of Formula I or II (and / or additional agents described herein)), the therapeutic agent is a pharmacological agent. Provided in an effective dose. A “pharmacologically effective amount”, “pharmacologically effective dose”, “therapeutically effective amount” or “effective amount” is an amount sufficient to produce a desired physiological effect, or In particular, it means an amount capable of achieving the desired result for treating the disorder or disease. As used herein, an effective amount, for example, delays the progression of symptoms of the disorder or disease, alters the course of the symptoms of the disorder or disease (eg, slows the progression of symptoms of the disease), and It is intended to include an amount sufficient to reduce or eliminate one or more signs or symptoms of a disorder or disease and reverse the signs of the disorder or disease. For example, administration of a therapeutic agent to a patient suffering from cancer not only reduces the severity or duration of symptoms associated with the disease, not only when the underlying disease is eradicated or recovered, For example, reporting a decrease in tumor burden, a decrease in circulating tumor cells, or an increase in progression-free survival also provides a therapeutic benefit. The therapeutic benefit also includes stopping or delaying the progression of the underlying disease or disorder, regardless of whether improvement has been achieved.

本発明の一実施形態では、式Ｉの組成は、式ＩＩの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素パラ−トルエンスルホン酸塩であり、同塩は、アンジオポエチンリガンドのための受容体チロシンキナーゼであるＴＩＥ２の強力な阻害剤である。

式ＩＩ In one embodiment of the invention, the composition of formula I is 1- (3-tert-butyl-1- (quinolin-6-yl) -1H-pyrazol-5-yl) -3- (2- Fluoro-4- (2- (methylcarbamoyl) pyridin-4-yloxy) phenyl) urea para-toluenesulfonate, a potent inhibitor of TIE2, a receptor tyrosine kinase for angiopoietin ligands It is.

Formula II

前記式Ｉの組成は、腫瘍細胞または腫瘍微小環境のいずれかにおけるＴＩＥ２発現が、原発性腫瘍の成長、原発性腫瘍の侵襲、血流への腫瘍の血管内侵入、腫瘍細胞の播種、遠位組織への腫瘍の転移または腫瘍の免疫寛容を媒介するメカニズムにより、腫瘍の進行を引き起こす、ガンにおける有用性を見出す。したがって、前記式Ｉの組成によるＴＩＥ２キナーゼの阻害は、原発性腫瘍の成長、原発性腫瘍の侵襲、血流への腫瘍の血管内侵入、腫瘍細胞の播種、遠位組織への腫瘍の転移または腫瘍の免疫寛容を含むプロセスを阻害することによるガンの処置における有用性を見出す。 The composition of Formula I shows that TIE2 expression in either tumor cells or tumor microenvironment is responsible for primary tumor growth, primary tumor invasion, tumor intravascular entry into the bloodstream, tumor cell seeding, distal It finds utility in cancer that causes tumor progression through mechanisms that mediate tumor metastasis to tissue or tumor tolerance. Thus, inhibition of TIE2 kinase according to the composition of Formula I can be attributed to primary tumor growth, primary tumor invasion, tumor invasion into the bloodstream, tumor cell seeding, tumor metastasis to distant tissues or It finds utility in the treatment of cancer by inhibiting processes including tumor tolerance.

治療濃度の前記式Ｉの組成は、腫瘍の成長、侵襲、血管内侵入、播種、転移または腫瘍誘導性免疫寛容を引き起こすことが知られている腫瘍微小環境内の細胞を阻害する。前記腫瘍微小環境内のこのような細胞種としては、ＴＩＥ２発現単球、ＴＩＥ２発現マクロファージおよびＴＩＥ２発現内皮細胞があげられる。 The therapeutic concentration of the formula I composition inhibits cells in the tumor microenvironment known to cause tumor growth, invasion, intravascular invasion, seeding, metastasis or tumor-induced immune tolerance. Such cell types within the tumor microenvironment include TIE2 expressing monocytes, TIE2 expressing macrophages and TIE2 expressing endothelial cells.

アンジオポエチン／ＴＩＥ２シグナル伝達に応答性の腫瘍としては、制限されず、乳ガン、卵巣ガン、肝細胞ガン、グリオーマ、大腸ガンおよび血液悪性腫瘍があげられる。 Tumors responsive to Angiopoietin / TIE2 signaling are not limited and include breast cancer, ovarian cancer, hepatocellular carcinoma, glioma, colon cancer and hematological malignancies.

別の実施形態では、ＨＸが存在しない場合、前記式Ｉの組成は、化学構造：

を有する、遊離塩基性化合物である１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素である。 In another embodiment, in the absence of HX, the composition of formula I has the chemical structure:

1- (3-tert-butyl-1- (quinolin-6-yl) -1H-pyrazol-5-yl) -3- (2-fluoro-4- (2- ( Methylcarbamoyl) pyridin-4-yloxy) phenyl) urea.

前記式Ｉの組成は、単剤として、または、ガンを処置することが公知の他の治療剤との組み合わせで投与され得る。このような他の治療剤としては、放射線療法、抗チューブリン剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ合成阻害剤、ＤＮＡ挿入剤、抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン、ステロイド、抗ＥＧＦＲ剤、キナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＤＮＡメチル化阻害剤、抗ＨＥＲ２剤、抗血管新生剤、プロテアソーム阻害剤、サリドマイド、レナリドミド、抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）、免疫修飾剤またはガンワクチンがあげられる。 The composition of Formula I can be administered as a single agent or in combination with other therapeutic agents known to treat cancer. Examples of such other therapeutic agents include radiotherapy, antitubulin agents, DNA alkylating agents, DNA synthesis inhibitors, DNA intercalating agents, antiestrogens, antiandrogens, steroids, anti-EGFR agents, kinase inhibitors, topoisomerases. Inhibitor, histone deacetylase (HDAC) inhibitor, DNA methylation inhibitor, anti-HER2 agent, anti-angiogenic agent, proteasome inhibitor, thalidomide, lenalidomide, antibody-drug complex (ADC), immunomodulator or cancer A vaccine is given.

有効量、毒性および治療的有効性は、例えば、ＬＤ５０（集団の約５０％に対して致死性の用量）およびＥＤ５０（集団の約５０％において治療的に有効な用量）を決定するための、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手法により決定され得る。用量は、使用される剤形および利用される投与経路に応じて変動し得る。毒性と治療効果との間の用量比は、治療係数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比として表現され得る。一部の実施形態では、大きな治療係数を示す組成および方法が好ましい。治療的に有効な用量は、ｉｎｖｉｔｒｏアッセイ、例えば、細胞培養アッセイから最初に推定され得る。また、用量は、細胞培養において決定されるＩＣ５０を含む循環性血漿濃度範囲を達成する動物モデルにおいて、または、適切な動物モデルにおいて公式化され得る。血漿中における記載されている組成のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーにより測定され得る。任意の特定の用量の効果は、適切なバイオアッセイによりモニターされ得る。用量は、医師により決定され、必要に応じて、処置の観察された効果に合うように調節され得る。 Effective doses, toxicity and therapeutic efficacy are, for example, to determine LD50 (a dose that is lethal to about 50% of the population) and ED50 (a dose that is therapeutically effective in about 50% of the population), It can be determined by standard pharmaceutical techniques in cell culture or laboratory animals. The dosage may vary depending on the dosage form used and the route of administration utilized. The dose ratio between toxic and therapeutic effects is the therapeutic index and it can be expressed as the ratio LD50 / ED50. In some embodiments, compositions and methods that exhibit large therapeutic indices are preferred. A therapeutically effective dose can be estimated initially from in vitro assays, eg, cell culture assays. The dose can also be formulated in animal models that achieve a circulating plasma concentration range that includes the IC50 as determined in cell culture, or in appropriate animal models. The level of the described composition in plasma can be measured, for example, by high performance liquid chromatography. The effect of any particular dose can be monitored by a suitable bioassay. The dose will be determined by a physician and may be adjusted as necessary to suit the observed effect of the treatment.

特定の実施形態では、予防効果は、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約５０％、少なくとも約７０％または少なくとも約９０％の定量可能な変化をもたらすであろう。一部の実施形態では、前記効果は、約１０％、約２０％、約３０％、約５０％、約７０％またはさらに約９０％以上の定量可能な変化をもたらすであろう。治療的利益は、改善が実現されているかどうかに関わらず、基礎をなす疾患または障害の進行を停止または遅延させることも含む。 In certain embodiments, a prophylactic effect will result in a quantifiable change of at least about 10%, at least about 20%, at least about 30%, at least about 50%, at least about 70% or at least about 90%. In some embodiments, the effect will result in a quantifiable change of about 10%, about 20%, about 30%, about 50%, about 70%, or even about 90% or more. The therapeutic benefit also includes stopping or delaying the progression of the underlying disease or disorder, regardless of whether improvement has been achieved.

前記式ＩまたはＩＩの組成が、他の抗ガン剤との組み合わせで使用される場合、前記他の抗ガン剤は、前記式ＩまたはＩＩの組成の投与計画とは独立して投与されてもよい。前記他の抗ガン剤は、その予め確立された治療用量および投与計画で投与されることができ、または、その用量および投与計画は、前記式ＩまたはＩＩの組成との組み合わせで使用される場合、有効性、安全性または耐性を最適化するように修飾されることができる。 Where the composition of formula I or II is used in combination with other anticancer agents, the other anticancer agent may be administered independently of the regimen of composition of formula I or II. Good. The other anti-cancer agent can be administered in its pre-established therapeutic dose and dosing regimen, or the dose and dosing regimen is used in combination with the composition of Formula I or II above Can be modified to optimize efficacy, safety or tolerance.

さらに、本願明細書に記載されている式ＩまたはＩＩのいずれかの組成（および／または更なる薬剤）は、薬学的に許容され得る担体または媒体を含む組成物の成分として、対象に投与され得る。このような組成物は、場合により、適切な投与のための形態を提供するために、適切な量の薬学的に許容され得る賦形剤を含み得る。 Further, any composition of Formula I or II (and / or additional agent) described herein is administered to a subject as a component of a composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier or vehicle. obtain. Such compositions can optionally include a suitable amount of a pharmaceutically acceptable excipient to provide a form for proper administration.

薬学的賦形剤は、液体、例えば、水およびオイル、例えば、石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油等であり得る。前記薬学的賦形剤は、例えば、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素等であり得る。加えて、補助剤、安定剤、増粘剤、滑沢剤および着色剤が使用され得る。一実施形態では、前記薬学的に許容され得る賦形剤は、対象に投与される時点で無菌である。本願明細書に記載されている任意の薬剤が静脈内に投与される場合、水は、有用な賦形剤である。生理食塩水溶液および水性デキストロースおよびグリセロール溶液も、特に注射用溶液のための液体賦形剤として利用され得る。適切な薬学的賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、ショ糖、ゼラチン、モルト、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール等もあげられる。必要に応じて、本願明細書に記載されている任意の薬剤は、少量の湿潤剤もしくは乳濁化剤またはｐＨ緩衝剤も含み得る。 Pharmaceutical excipients can be liquids, such as water and oils, such as those of petroleum, animal, vegetable or synthetic origin, such as peanut oil, soybean oil, mineral oil, sesame oil, and the like. The pharmaceutical excipient can be, for example, physiological saline, gum arabic, gelatin, starch paste, talc, keratin, colloidal silica, urea and the like. In addition, adjuvants, stabilizers, thickeners, lubricants and coloring agents can be used. In one embodiment, the pharmaceutically acceptable excipient is sterile when administered to a subject. Water is a useful excipient when any of the agents described herein are administered intravenously. Saline solutions and aqueous dextrose and glycerol solutions can also be employed as liquid excipients, particularly for injectable solutions. Suitable pharmaceutical excipients include starch, glucose, lactose, sucrose, gelatin, malt, rice, flour, chalk, silica gel, sodium stearate, glycerol monostearate, talc, sodium chloride, dried skim milk, glycerol, Also included are propylene glycol, water, ethanol and the like. If desired, any of the agents described herein can also include a small amount of a wetting or emulsifying agent or pH buffering agent.

前記式Ｉの組成は、他の薬剤、例えば、化学療法剤、ターゲット化療法、生物学的製剤または放射線療法との組み合わせで使用されてもよい。 The composition of formula I may be used in combination with other drugs, such as chemotherapeutic agents, targeted therapies, biologics or radiation therapy.

前記式Ｉの組成は、化学療法剤、例えば、制限されず、抗チューブリン剤（パクリタキセル、注射用懸濁液のためのパクリタキセルタンパク質結合粒子、エリブリン、ドセタキセル、イキサベピロン、ビンクリスチン）、ビノレルビン、ＤＮＡアルキル化剤（シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミドを含む）、ＤＮＡ挿入剤（ドキソルビシン、ペグ化リポソーマルドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシンおよびエピルビシンを含む）、５−フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、デシタビン、５−アザシチジン、ゲムシタビンおよびメトトレキサートとの組み合わせで使用されてもよい。 The composition of formula I is not limited to chemotherapeutic agents such as anti-tubulin agents (paclitaxel, paclitaxel protein binding particles for injectable suspension, eribulin, docetaxel, ixabepilone, vincristine), vinorelbine, DNA alkyl Agents (including cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, cyclophosphamide, ifosfamide, temozolomide), DNA intercalators (including doxorubicin, pegylated liposomal doxorubicin, daunorubicin, idarubicin and epirubicin), 5-fluorouracil, capecitabine, It may be used in combination with cytarabine, decitabine, 5-azacytidine, gemcitabine and methotrexate.

前記式Ｉの組成は、キナーゼ阻害剤、例えば、制限されず、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、エベロリムス、テムシロリムス、ＬＹ２８３５２１９、ＬＥＥ０１１、ＰＤ０３３２９９１、クリゾチニブ、カボザンチニブ、スニチニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、アキシチニブ、ダサチニブ、イマチニブ、ニロチニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、イデラリシブおよびキザルチニブとの組み合わせで使用されてもよい。 The composition of Formula I is not limited to a kinase inhibitor such as erlotinib, gefitinib, lapatinib, everolimus, temsirolimus, LY2835219, LEE011, PD033291, crizotinib, cabozantinib, sunitinib, pazopanib, sorafenib, lezatinib, , Nilotinib, vemurafenib, dabrafenib, trametinib, idealarib and xaltinib may be used in combination.

前記式Ｉの組成は、抗エストロゲン剤、例えば、制限されず、タモキシフェン、フルベストラント、アナストロゾール、レトロゾールおよびエキセメスタンとの組み合わせで使用されてもよい。 The composition of Formula I may be used in combination with antiestrogens, such as, but not limited to, tamoxifen, fulvestrant, anastrozole, letrozole and exemestane.

前記式Ｉの組成は、抗アンドロゲン剤、例えば、制限されず、酢酸アビラテロン、エンザルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、フルタミド、酢酸シプロテロンとの組み合わせで使用されてもよい。 The composition of Formula I may be used in combination with an antiandrogen, such as, but not limited to, abiraterone acetate, enzalutamide, nilutamide, bicalutamide, flutamide, cyproterone acetate.

前記式Ｉの組成は、ステロイド剤、例えば、制限されず、プレドニゾンおよびデキサメタゾンとの組み合わせで使用されてもよい。 The composition of formula I may be used in combination with steroidal agents such as, but not limited to, prednisone and dexamethasone.

前記式Ｉの組成は、トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、制限されず、イリノテカン、カンプトテシンおよびトポテカンとの組み合わせで使用されてもよい。 The composition of Formula I may be used in combination with a topoisomerase I inhibitor such as, but not limited to, irinotecan, camptothecin and topotecan.

前記式Ｉの組成は、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、制限されず、エトポシド、リン酸エトポシドおよびミトキサントロンとの組み合わせで使用されてもよい。 The composition of Formula I may be used in combination with topoisomerase II inhibitors such as, but not limited to, etoposide, etoposide phosphate and mitoxantrone.

前記式Ｉの組成は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば、制限されず、ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸およびベリノスタットとの組み合わせで使用されてもよい。 The composition of Formula I may be used in combination with a histone deacetylase (HDAC) inhibitor, such as, but not limited to, vorinostat, romidepsin, panobinostat, valproic acid and belinostat.

前記式Ｉの組成は、ＤＮＡメチル化阻害剤、例えば、制限されず、ＤＺＮｅｐおよび５−アザ−２’−デオキシシチジンとの組み合わせで使用されてもよい。 The composition of Formula I may be used in combination with a DNA methylation inhibitor such as, but not limited to, DZNep and 5-aza-2'-deoxycytidine.

前記式Ｉの組成は、プロテアソーム阻害剤、例えば、制限されず、ベルテゾミブおよびカルフィルゾミブとの組み合わせで使用されてもよい。 The composition of Formula I may be used in combination with proteasome inhibitors such as, but not limited to, vertezomib and carfilzomib.

前記式Ｉの組成は、サリドマイド、レナリドミドおよびポマリドミドとの組み合わせで使用されてもよい。 The composition of formula I may be used in combination with thalidomide, lenalidomide and pomalidomide.

前記式Ｉの組成は、生物学的製剤、例えば、制限されず、トラスツズマブ、ａｄｏ−トラスツズマブ、ペルツズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、イピリムマブ、抗ＰＤ−１剤、例えば、ラブロリズマブおよびニボルマブ、抗ＰＤ−Ｌ１剤、例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、抗血管新生剤、例えば、ベバシズマブおよびアフリベルセプトならびに抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）、例えば、ブレンツキシマブベドチンおよびトラスツズマブエムタンシンとの組み合わせで使用されてもよい。 The composition of Formula I is a biological product such as, but not limited to, trastuzumab, ado-trastuzumab, pertuzumab, cetuximab, panitumumab, ipilimumab, anti-PD-1 agents such as labrolizumab and nivolumab, anti-PD-L1, For example, it may be used in combination with MPDL3280A, anti-angiogenic agents such as bevacizumab and aflibercept and antibody-drug conjugates (ADC) such as brentuximab vedotin and trastuzumab emtansine.

前記式Ｉの組成は、放射線療法との組み合わせで使用されてもよい。 Said composition of formula I may be used in combination with radiation therapy.

前記式Ｉの組成は、治療ワクチン、例えば、制限されず、シプリューセル−Ｔとの組み合わせで使用されてもよい。 The composition of formula I may be used in combination with a therapeutic vaccine, such as, but not limited to Sipulucell-T.

一部の実施形態では、前記式Ｉまたは式ＩＩの組成は、１つ以上の本願明細書に記載されている他の薬剤との組み合わせで使用され得る。 In some embodiments, the composition of Formula I or Formula II can be used in combination with one or more other agents described herein.

原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法
本発明の第１態様は、有効量の式Ｉの組成を、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な投与計画において、それを必要とする患者に投与することを含む、原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法に関する。 Methods of Inhibiting Primary Breast Tumor Growth and Invasion A first aspect of the invention requires an effective amount of a composition of Formula I in a dosage regimen sufficient to inhibit TIE2 kinase in the tumor microenvironment. The present invention relates to a method for inhibiting the growth and invasion of primary breast tumors, comprising administering to a patient.

本発明のこの態様の一実施形態では、前記式Ｉの組成の投与計画は、一日量での投与である。 In one embodiment of this aspect of the invention, the dosage regimen for the composition of Formula I is a daily dosage.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記式Ｉの組成の投与計画は、一日量での投与である。断続的な毎日でない投与計画は、制限されず、１日置きの投与、２日置きの投与、週２回の投与または週１回の投与を含み得る。 In another embodiment of this aspect of the invention, the dosage regimen for the composition of Formula I is a daily dosage. The intermittent non-daily dosing schedule is not limited and may include daily dosing, every other day administration, twice weekly administration or once weekly administration.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記式Ｉの組成の適切な投与計画は、週２回、週１回または２週間に１回での投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, a suitable dosage regimen for the composition of Formula I comprises administration twice a week, once a week or once every two weeks.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記式Ｉの組成の投与計画は、週２回または週１回である。 In another embodiment of this aspect of the invention, the dosage regimen for the composition of Formula I is twice weekly or once weekly.

本発明のこの態様の他の実施形態では、前記式Ｉの組成の投与計画は、週２回での投与である。 In another embodiment of this aspect of the invention, the dosage regimen for the composition of Formula I is administration twice a week.

本発明のさらに別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、抗チューブリン剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ合成阻害剤、ＤＮＡ挿入剤、抗エストロゲン剤、抗ＨＥＲ２剤、キナーゼ阻害剤または抗血管新生剤から採用される、１つ以上の薬剤との組み合わせで、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な投与計画において、式Ｉの組成を投与することを含む。 In still another embodiment of the present invention, the method for inhibiting the growth and invasion of primary breast tumor is an anti-tubulin agent, a DNA alkylating agent, a DNA synthesis inhibitor, a DNA intercalating agent, an anti-estrogenic agent, an anti-HER2 Administering the composition of formula I in a dosage regimen sufficient to inhibit TIE2 kinase in the tumor microenvironment in combination with one or more agents employed from agents, kinase inhibitors or anti-angiogenic agents including.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、パクリタキセルとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting primary breast tumor growth and invasiveness comprises administering a composition of Formula I in combination with paclitaxel.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、注射用懸濁液のためのパクリタキセルタンパク質結合粒子との組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting primary breast tumor growth and invasiveness comprises administering a composition of Formula I in combination with paclitaxel protein-binding particles for injectable suspensions. Including doing.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ドセタキセルとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting primary breast tumor growth and invasiveness comprises administering a composition of Formula I in combination with docetaxel.

本発明のこの態様の別の実施形態では、原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、エリブリンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting primary breast tumor growth and invasiveness comprises administration of a composition of Formula I in combination with eribulin.

本発明のこの態様の別の実施形態では、原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、イキサベピロンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting primary breast tumor growth and invasiveness comprises administration of a composition of Formula I in combination with ixabepilone.

本発明のこの態様の別の実施形態では、原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ビノレルビンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting primary breast tumor growth and invasiveness comprises administration of a composition of Formula I in combination with vinorelbine.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、カペシタビンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting primary breast tumor growth and invasiveness comprises administration of a composition of Formula I in combination with capecitabine.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ゲムシタビンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting primary breast tumor growth and invasiveness comprises administration of a composition of Formula I in combination with gemcitabine.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、５−フルオロウラシルとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting primary breast tumor growth and invasiveness comprises administration of a composition of Formula I in combination with 5-fluorouracil.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、メトトレキサートとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting primary breast tumor growth and invasiveness comprises administration of a composition of Formula I in combination with methotrexate.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、シクロホスファミドとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting primary breast tumor growth and invasiveness comprises administration of a composition of Formula I in combination with cyclophosphamide.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、シスプラチンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting primary breast tumor growth and invasiveness comprises administration of a composition of Formula I in combination with cisplatin.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、カルボプラチンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting primary breast tumor growth and invasiveness comprises administration of a composition of Formula I in combination with carboplatin.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ドキソルビシンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting primary breast tumor growth and invasiveness comprises administering a composition of Formula I in combination with doxorubicin.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ペグ化リポソーマルドキソルビシンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting primary breast tumor growth and invasiveness comprises administering a composition of Formula I in combination with pegylated liposomal doxorubicin.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、エピルビシンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting primary breast tumor growth and invasiveness comprises administering a composition of Formula I in combination with epirubicin.

本発明のこの態様のさらに別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、タモキシフェンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In yet another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting primary breast tumor growth and invasiveness comprises administration of a composition of formula I in combination with tamoxifen.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、フルベストラントとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting primary breast tumor growth and invasiveness comprises administration of a composition of Formula I in combination with fulvestrant.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、アナストロゾールとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting primary breast tumor growth and invasiveness comprises administration of a composition of Formula I in combination with anastrozole.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、レトロゾールとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting primary breast tumor growth and invasiveness comprises administration of a composition of Formula I in combination with letrozole.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、エキセメスタンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting primary breast tumor growth and invasiveness comprises administration of a composition of Formula I in combination with exemestane.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、トラスツズマブとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting primary breast tumor growth and invasiveness comprises administration of a composition of Formula I in combination with trastuzumab.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ａｄｏ−トラスツズマブ・エムタンシンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting primary breast tumor growth and invasiveness comprises administration of a composition of Formula I in combination with ado-trastuzumab emtansine.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ペルツズマブとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting primary breast tumor growth and invasiveness comprises administering a composition of Formula I in combination with pertuzumab.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ラパチニブとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting primary breast tumor growth and invasiveness comprises administration of a composition of Formula I in combination with lapatinib.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、エベロリムスとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting primary breast tumor growth and invasiveness comprises administration of a composition of Formula I in combination with everolimus.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、テムシロリムスとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting primary breast tumor growth and invasiveness comprises administration of a composition of Formula I in combination with temsirolimus.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ＣＤＫ４／６阻害剤ＬＹ２８３５２１９との組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting primary breast tumor growth and invasiveness comprises the administration of a composition of Formula I in combination with the CDK4 / 6 inhibitor LY2835219.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ＣＤＫ４／６阻害剤ＬＥＥ０１１との組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting primary breast tumor growth and invasiveness comprises administration of a composition of formula I in combination with the CDK4 / 6 inhibitor LEE011.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ＣＤＫ４／６阻害剤ＰＤ０３３２９９１との組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting primary breast tumor growth and invasiveness comprises administration of a composition of formula I in combination with the CDK4 / 6 inhibitor PD0332991.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ベバシズマブとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting primary breast tumor growth and invasiveness comprises administration of a composition of Formula I in combination with bevacizumab.

本発明の別の態様は、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含み、前記式Ｉの組成が、断続的な毎日でない投与計画で投与される、原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法に関する。一部の実施形態では、前記断続的な毎日でない投与計画としては、１日置きの投与、２日置きの投与、週２回の投与および週１回の投与があげられる。 Another aspect of the invention involves administration of a composition of formula I at a dose sufficient to inhibit TIE2 kinase in the tumor microenvironment, wherein the composition of formula I is administered on an intermittent, non-daily regimen. And a method for inhibiting the growth and invasion of primary breast tumors. In some embodiments, the intermittent non-daily dosing schedule includes every other day administration, every other day administration, twice a week administration, and once a week administration.

本発明のこの態様の別の実施形態では、原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含み、前記式Ｉの組成は、週２回、週１回または２週間に１回投与される。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting primary breast tumor growth and invasiveness comprises administration of a composition of formula I at a dose sufficient to inhibit TIE2 kinase in the tumor microenvironment. The formula I composition is administered twice a week, once a week or once every two weeks.

本発明のこの態様の別の実施形態では、原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含み、前記式Ｉの組成は、週２回または週１回投与される。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting primary breast tumor growth and invasiveness comprises administration of a composition of formula I at a dose sufficient to inhibit TIE2 kinase in the tumor microenvironment. The composition of Formula I is administered twice a week or once a week.

本発明のこの態様の別の実施形態では、原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含み、前記式Ｉの組成は、週２回投与される。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting primary breast tumor growth and invasiveness comprises administration of a composition of formula I at a dose sufficient to inhibit TIE2 kinase in the tumor microenvironment. The formula I composition is administered twice a week.

本発明のこの態様の別の実施形態では、原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含み、前記式Ｉの組成が、抗チューブリン剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ合成阻害剤、ＤＮＡ挿入剤、抗エストロゲン剤、抗ＨＥＲ２剤、キナーゼ阻害剤または抗血管新生剤から採用される、１つ以上の薬剤との組み合わせで投与される。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting primary breast tumor growth and invasiveness comprises administration of a composition of formula I at a dose sufficient to inhibit TIE2 kinase in the tumor microenvironment. Wherein the composition of formula I is employed from an anti-tubulin agent, a DNA alkylating agent, a DNA synthesis inhibitor, a DNA intercalating agent, an anti-estrogen agent, an anti-HER2 agent, a kinase inhibitor or an anti-angiogenic agent. It is administered in combination with the above drugs.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ラパチニブとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting primary breast tumor growth and invasion inhibits TIE2 kinase in tumor microenvironment TIE2-expressing macrophages administered in combination with lapatinib. Administration of a composition of formula I in a sufficient dose.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、エベロリムスとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting primary breast tumor growth and invasion inhibits TIE2 kinase in tumor microenvironment TIE2-expressing macrophages administered in combination with everolimus. Administration of a composition of formula I in a sufficient dose.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、テムシロリムスとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting primary breast tumor growth and invasion inhibits TIE2 kinase in tumor microenvironment TIE2-expressing macrophages administered in combination with temsirolimus. Administration of a composition of formula I in a sufficient dose.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ＣＤＫ４／６阻害剤ＬＹ２８３５２１９との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting primary breast tumor growth and invasion is a TIE2 kinase in a tumor microenvironment TIE2 expressing macrophage administered in combination with the CDK4 / 6 inhibitor LY2835219 Administration of a composition of formula I at a dose sufficient to inhibit

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ＣＤＫ４／６阻害剤ＬＥＥ０１１との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting primary breast tumor growth and invasion is a TIE2 kinase in tumor microenvironment TIE2 expressing macrophages administered in combination with the CDK4 / 6 inhibitor LEE011 Administration of a composition of formula I at a dose sufficient to inhibit

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ＣＤＫ４／６阻害剤ＰＤ０３３２９９１との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting primary breast tumor growth and invasion is a TIE2 kinase in tumor microenvironment TIE2 expressing macrophages administered in combination with the CDK4 / 6 inhibitor PD0332991 Administration of a composition of formula I at a dose sufficient to inhibit

乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法
本発明のさらに別の態様では、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な有効量の式Ｉの組成を、それを必要とする患者に投与することを含む、乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法が提供される。 Methods of Inhibiting Breast Cancer Invasion, Dissemination and Metastasis In yet another aspect of the present invention, a patient in need thereof having an effective amount of a composition of Formula I sufficient to inhibit TIE2 kinase in a tumor microenvironment. A method for inhibiting intravascular invasion, dissemination and metastasis of breast cancer is provided.

本発明のこの態様の一実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、有効量の式Ｉの組成を、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分投与計画において、それを必要とする対象に投与することを含む。 In one embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis comprises administering an effective amount of a composition of Formula I sufficient to inhibit TIE2 kinase in a tumor microenvironment. In administering to a subject in need thereof.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害するのに十分な投与計画は、式Ｉの組成の毎日の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the dosage regimen sufficient to inhibit intravascular invasion, dissemination and metastasis of breast cancer comprises daily administration of the composition of Formula I.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記式Ｉの組成の投与計画は、断続的な毎日でない投与方法、例えば、１日置きの投与、２日置きの投与、週２回の投与または週１回の投与で投与される。 In another embodiment of this aspect of the invention, the dosing regimen of the composition of Formula I is an intermittent non-daily method of administration, such as every other day administration, every other day administration, twice a week administration, or Administered once a week.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記式Ｉの組成の投与計画は、週２回、週１回または２週間に１回で投与される。 In another embodiment of this aspect of the invention, the regimen of composition of Formula I is administered twice a week, once a week, or once every two weeks.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記式Ｉの組成の投与計画は、週２回または週１回での投与である。 In another embodiment of this aspect of the invention, the dosage regimen for the composition of Formula I is administration twice a week or once a week.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記式Ｉの組成の投与計画は、週２回で投与される。 In another embodiment of this aspect of the invention, the dosage regimen for the composition of Formula I is administered twice a week.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、抗チューブリン剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ合成阻害剤、ＤＮＡ挿入剤、抗エストロゲン剤、抗ＨＥＲ２剤、キナーゼ阻害剤または抗血管新生剤から採用される、１つ以上の薬剤との組み合わせで、有効量の式Ｉの組成を、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な投与計画において、それを必要とする患者に投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis comprises an anti-tubulin agent, a DNA alkylating agent, a DNA synthesis inhibitor, a DNA insertion agent, an anti-estrogen agent. In combination with one or more agents taken from an anti-HER2 agent, kinase inhibitor or anti-angiogenic agent, an effective amount of the composition of Formula I is sufficient to inhibit TIE2 kinase in the tumor microenvironment In a dosing regimen includes administering to a patient in need thereof.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、パクリタキセルとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis comprises administering a composition of Formula I in combination with paclitaxel.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、注射用懸濁液のためのパクリタキセルタンパク質結合粒子との組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis comprises combining the composition of formula I with paclitaxel protein-binding particles for injectable suspensions. Administration.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ドセタキセルとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis comprises administering a composition of Formula I in combination with docetaxel.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、エリブリンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis comprises administering a composition of Formula I in combination with eribulin.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、イキサベピロンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis comprises administering a composition of Formula I in combination with ixabepilone.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ビノレルビンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis comprises administering a composition of Formula I in combination with vinorelbine.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、カペシタビンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis comprises administering a composition of Formula I in combination with capecitabine.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ゲムシタビンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis comprises administering a composition of Formula I in combination with gemcitabine.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、５−フルオロウラシルとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis comprises administering a composition of Formula I in combination with 5-fluorouracil.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、メトトレキサートとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis comprises administering a composition of Formula I in combination with methotrexate.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、シクロホスファミドとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis comprises administering a composition of Formula I in combination with cyclophosphamide.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、シスプラチンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis comprises administering a composition of Formula I in combination with cisplatin.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、カルボプラチンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis comprises administering a composition of Formula I in combination with carboplatin.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ドキソルビシンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis comprises administering a composition of Formula I in combination with doxorubicin.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、エピルビシンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis comprises administering a composition of Formula I in combination with epirubicin.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、タモキシフェンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis comprises administering a composition of Formula I in combination with tamoxifen.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、フルベストラントとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis comprises administering a composition of Formula I in combination with fulvestrant.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、アナストロゾールとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis comprises administering a composition of Formula I in combination with anastrozole.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、レトロゾールとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis comprises administering a composition of Formula I in combination with letrozole.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、エキセメスタンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis comprises administering a composition of Formula I in combination with exemestane.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、トラスツズマブとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis comprises administering a composition of Formula I in combination with trastuzumab.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ａｄｏ−トラスツズマブ・エムタンシンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis comprises administering a composition of Formula I in combination with ado-trastuzumab emtansine.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ペルツズマブとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis comprises administering a composition of Formula I in combination with pertuzumab.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ラパチニブとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis comprises administering a composition of Formula I in combination with lapatinib.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、エベロリムスとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis comprises administering a composition of Formula I in combination with everolimus.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、テムシロリムスとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis comprises administering a composition of Formula I in combination with temsirolimus.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ＣＤＫ４／６阻害剤ＬＹ２８３５２１９との組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis comprises administering a composition of Formula I in combination with the CDK4 / 6 inhibitor LY2835219.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ＣＤＫ４／６阻害剤ＬＥＥ０１１との組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis comprises administering a composition of Formula I in combination with the CDK4 / 6 inhibitor LEE011.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ＣＤＫ４／６阻害剤ＰＤ０３３２９９１との組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis comprises administering a composition of Formula I in combination with the CDK4 / 6 inhibitor PD0332991.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ベバシズマブとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis comprises administering a composition of Formula I in combination with bevacizumab.

本発明の別の態様では、乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含み、前記式Ｉの組成の投与計画は、断続的な毎日でない投与として投与される。一部の実施形態では、１日置きの投与は、２日置きの投与、週２回の投与または週１回の投与の全てを含む。 In another aspect of the invention, a method of inhibiting intravascular invasion, dissemination and metastasis of breast cancer comprises administration of a composition of formula I at a dose sufficient to inhibit TIE2 kinase in a tumor microenvironment, said formula The regimen of composition I is administered as an intermittent non-daily dose. In some embodiments, every other day of administration includes every second day of administration, twice weekly administration or once weekly administration.

本発明のこの態様の一実施形態では、乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含み、前記式Ｉの組成の投与計画は、週２回、週１回または２週間に一回で投与されるという条件である。 In one embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravascular invasion, dissemination and metastasis comprises administration of a composition of formula I at a dose sufficient to inhibit TIE2 kinase in the tumor microenvironment. The dosage regimen for the composition of Formula I is such that it is administered twice a week, once a week or once every two weeks.

本発明のこの態様の別の実施形態では、乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含み、前記式Ｉの組成の投与計画は、週２回または週１回で投与されるという条件である。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis comprises administering a composition of formula I at a dose sufficient to inhibit TIE2 kinase in a tumor microenvironment. Inclusive, the dosage regimen for the composition of Formula I is such that it is administered twice a week or once a week.

本発明のこの態様の別の実施形態では、乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含み、前記式Ｉの組成の投与計画が、週２回で投与されるという条件である。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis comprises administering a composition of formula I at a dose sufficient to inhibit TIE2 kinase in a tumor microenvironment. Including that the regimen of the composition of Formula I is administered twice a week.

本発明のこの態様の別の実施形態では、乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、抗チューブリン剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ合成阻害剤、ＤＮＡ挿入剤、抗エストロゲン剤、抗ＨＥＲ２剤、キナーゼ阻害剤または抗血管新生剤から採用される、１つ以上の薬剤との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, a method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis comprises an anti-tubulin agent, a DNA alkylating agent, a DNA synthesis inhibitor, a DNA intercalating agent, an anti-estrogen agent, Formula I composition at a dose sufficient to inhibit TIE2 kinase in a tumor microenvironment, administered in combination with one or more agents employed from anti-HER2 agents, kinase inhibitors or anti-angiogenic agents Administration.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、エリブリンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis comprises administration of a composition of Formula I in combination with eribulin.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、イキサベピロンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis comprises administration of a composition of Formula I in combination with ixabepilone.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ビノレルビンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis comprises administration of a composition of Formula I in combination with vinorelbine.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、カペシタビンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis comprises administration of a composition of formula I in combination with capecitabine.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ゲムシタビンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis comprises administration of a composition of Formula I in combination with gemcitabine.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、５−フルオロウラシルとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis comprises administration of a composition of formula I in combination with 5-fluorouracil.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、メトトレキサートとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis comprises administration of a composition of Formula I in combination with methotrexate.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、シクロホスファミドとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis comprises administration of a composition of Formula I in combination with cyclophosphamide.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、シスプラチンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis comprises administration of a composition of Formula I in combination with cisplatin.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、カルボプラチンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis comprises administration of a composition of Formula I in combination with carboplatin.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ペグ化リポソーマルドキソルビシンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis comprises administering a composition of Formula I in combination with pegylated liposomal doxorubicin.

本発明のこの態様のさらに別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、タモキシフェンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In yet another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis comprises administration of a composition of formula I in combination with tamoxifen.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、フルベストラントとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis comprises administration of a composition of Formula I in combination with fulvestrant.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、アナストロゾールとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis comprises administration of a composition of Formula I in combination with anastrozole.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、レトロゾールとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis comprises administration of a composition of Formula I in combination with letrozole.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、エキセメスタンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis comprises administration of a composition of formula I in combination with exemestane.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、トラスツズマブとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis comprises administration of a composition of Formula I in combination with trastuzumab.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ａｄｏ−トラスツズマブ・エムタンシンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis comprises administration of a composition of Formula I in combination with ado-trastuzumab emtansine.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ラパチニブとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis inhibits TIE2 kinase in tumor microenvironment TIE2-expressing macrophages administered in combination with lapatinib. Administration of a composition of formula I in a sufficient dose.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、エベロリムスとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis inhibits TIE2 kinase in tumor microenvironment TIE2-expressing macrophages administered in combination with everolimus. Administration of a composition of formula I in a sufficient dose.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、テムシロリムスとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis inhibits TIE2 kinase in tumor microenvironment TIE2-expressing macrophages administered in combination with temsirolimus. Administration of a composition of formula I in a sufficient dose.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ＣＤＫ４／６阻害剤ＬＹ２８３５２１９との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis is administered in combination with the CDK4 / 6 inhibitor LY2835219 in a tumor microenvironment TIE2 expressing macrophage. Administration of a composition of formula I at a dose sufficient to inhibit the kinase.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ＣＤＫ４／６阻害剤ＬＥＥ０１１との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis is administered in combination with the CDK4 / 6 inhibitor LEE011, TIE2 in tumor microenvironment TIE2 expressing macrophages. Administration of a composition of formula I at a dose sufficient to inhibit the kinase.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ＣＤＫ４／６阻害剤ＰＤ０３３２９９１との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis is administered in combination with the CDK4 / 6 inhibitor PD0332991 in a tumor microenvironment TIE2 expressing macrophages. Administration of a composition of formula I at a dose sufficient to inhibit the kinase.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ベバシズマブとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer intravasation, dissemination and metastasis comprises administration of a composition of Formula I in combination with bevacizumab.

乳ガンの免疫寛容を阻害する方法
本発明の別の態様は、乳ガンの免疫寛容を阻害する方法に関する。前記方法は、有効量の式Ｉの組成を、それを必要とする患者に投与することを含む。一実施形態では、前記塩の投与計画は、免疫寛容を媒介する腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分である。 Method of Inhibiting Breast Cancer Immune Tolerance Another aspect of the present invention relates to a method of inhibiting breast cancer immune tolerance. The method includes administering an effective amount of a composition of Formula I to a patient in need thereof. In one embodiment, the salt regimen is sufficient to inhibit TIE2 kinase in the tumor microenvironment that mediates immune tolerance.

本発明のこの態様の一実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、有効量の式Ｉの組成を、免疫寛容を媒介する腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な投与計画において、それを必要とする患者に投与することを含む。 In one embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer immune tolerance comprises administering an effective amount of a composition of Formula I sufficient to inhibit TIE2 kinase in a tumor microenvironment that mediates immune tolerance. In planning, it includes administering to a patient in need thereof.

本発明のこの態様の一実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、式Ｉの組成の毎日の投与を含む。 In one embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer immune tolerance comprises daily administration of a composition of Formula I.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記式Ｉの組成は、断続的な毎日でない方法で投与される。一部の実施形態では、前記断続的な毎日でない方法は、１日置きの投与、２日置きの投与、週２回の投与または週１回の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the composition of Formula I is administered in an intermittent, non-daily manner. In some embodiments, the intermittent non-daily method comprises administration every other day, administration every other day, administration twice a week, or administration once a week.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記式Ｉの組成の投与は、週２回、週１回または２週間に１回である。 In another embodiment of this aspect of the invention, the administration of the composition of Formula I is twice a week, once a week or once every two weeks.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記式Ｉの組成は、週２回または週１回で投与される。 In another embodiment of this aspect of the invention, the composition of Formula I is administered twice a week or once a week.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記式Ｉの組成は、週２回で投与される。 In another embodiment of this aspect of the invention, the composition of formula I is administered twice weekly.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、抗チューブリン剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ合成阻害剤、ＤＮＡ挿入剤、抗エストロゲン剤、抗ＨＥＲ２剤、キナーゼ阻害剤、抗血管新生剤または免疫修飾剤から採用される、１つ以上の薬剤との組み合わせで、有効量の式Ｉの組成を、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な投与計画において、それを必要とする患者に投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer immune tolerance comprises an anti-tubulin agent, a DNA alkylating agent, a DNA synthesis inhibitor, a DNA intercalating agent, an anti-estrogen agent, an anti-HER2 agent, Administration of an effective amount of the composition of Formula I in combination with one or more agents employed from kinase inhibitors, anti-angiogenic agents or immunomodulators sufficient to inhibit TIE2 kinase in the tumor microenvironment In planning, it includes administering to a patient in need thereof.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、パクリタキセルとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer immune tolerance comprises administering a composition of Formula I in combination with paclitaxel.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、注射用懸濁液のためのパクリタキセルタンパク質結合粒子との組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer immune tolerance comprises administering a composition of Formula I in combination with paclitaxel protein-binding particles for suspension for injection. .

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ドセタキセルとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer immune tolerance comprises administering a composition of Formula I in combination with docetaxel.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、エリブリンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer immune tolerance comprises administration of a composition of Formula I in combination with eribulin.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、イキサベピロンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer immune tolerance comprises administration of a composition of Formula I in combination with ixabepilone.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ビノレルビンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer immune tolerance comprises administration of a composition of formula I in combination with vinorelbine.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、カペシタビンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer immune tolerance comprises administration of a composition of Formula I in combination with capecitabine.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ゲムシタビンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer immune tolerance comprises the administration of a composition of Formula I in combination with gemcitabine.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、５−フルオロウラシルとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer immune tolerance comprises the administration of a composition of Formula I in combination with 5-fluorouracil.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、メトトレキサートとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer immune tolerance comprises administration of a composition of Formula I in combination with methotrexate.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、シクロホスファミドとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer immune tolerance comprises administration of a composition of Formula I in combination with cyclophosphamide.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、シスプラチンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer immune tolerance comprises administration of a composition of Formula I in combination with cisplatin.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、カルボプラチンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer immune tolerance comprises administration of a composition of Formula I in combination with carboplatin.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ドキソルビシンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer immune tolerance comprises administering a composition of Formula I in combination with doxorubicin.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ペグ化リポソーマルドキソルビシンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer immune tolerance comprises administering a composition of Formula I in combination with pegylated liposomal doxorubicin.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、エピルビシンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer immune tolerance comprises administering a composition of Formula I in combination with epirubicin.

本発明のこの態様のさらに別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、タモキシフェンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In yet another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer immune tolerance comprises administration of a composition of formula I in combination with tamoxifen.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、フルベストラントとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer immune tolerance comprises administration of a composition of Formula I in combination with fulvestrant.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、アナストロゾールとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer immune tolerance comprises administration of a composition of Formula I in combination with anastrozole.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、レトロゾールとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer immune tolerance comprises administration of a composition of Formula I in combination with letrozole.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、エキセメスタンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer immune tolerance comprises administration of a composition of Formula I in combination with exemestane.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、トラスツズマブとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer immune tolerance comprises the administration of a composition of Formula I in combination with trastuzumab.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ａｄｏ−トラスツズマブ・エムタンシンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer immune tolerance comprises administration of a composition of formula I in combination with ado-trastuzumab emtansine.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ペルツズマブとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer immune tolerance comprises administering a composition of Formula I in combination with pertuzumab.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ラパチニブとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer immune tolerance is administered in combination with lapatinib at a dose sufficient to inhibit TIE2 kinase in tumor microenvironment TIE2-expressing macrophages. Administration of a composition of formula I

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、エベロリムスとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer immune tolerance is administered in combination with everolimus at a dose sufficient to inhibit TIE2 kinase in tumor microenvironment TIE2-expressing macrophages. Administration of a composition of formula I

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、テムシロリムスとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer immune tolerance is administered in combination with temsirolimus at a dose sufficient to inhibit TIE2 kinase in tumor microenvironment TIE2-expressing macrophages. Administration of a composition of formula I

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ＣＤＫ４／６阻害剤ＬＹ２８３５２１９との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer immune tolerance inhibits TIE2 kinase in tumor microenvironment TIE2-expressing macrophages administered in combination with the CDK4 / 6 inhibitor LY2835219. Administration of a composition of formula I in a sufficient dose.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ＣＤＫ４／６阻害剤ＬＥＥ０１１との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer immune tolerance inhibits TIE2 kinase in tumor microenvironment TIE2-expressing macrophages administered in combination with the CDK4 / 6 inhibitor LEE011. Administration of a composition of formula I in a sufficient dose.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ＣＤＫ４／６阻害剤ＰＤ０３３２９９１との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer immune tolerance inhibits TIE2 kinase in tumor microenvironment TIE2-expressing macrophages administered in combination with the CDK4 / 6 inhibitor PD0332991. Administration of a composition of formula I in a sufficient dose.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ベバシズマブとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer immune tolerance comprises administration of a composition of Formula I in combination with bevacizumab.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、抗ＣＴＬＡ−４剤との組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer immune tolerance comprises administering a composition of Formula I in combination with an anti-CTLA-4 agent.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、イピリムマブとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer immune tolerance comprises administering a composition of Formula I in combination with ipilimumab.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、抗ＰＤ−１剤との組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer immune tolerance comprises administering a composition of Formula I in combination with an anti-PD-1 agent.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ラムブロリズマブとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer immune tolerance comprises administering a composition of Formula I in combination with lambrolizumab.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、抗ＰＤＬ−１剤との組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer immune tolerance comprises administering a composition of Formula I in combination with an anti-PD L-1 agent.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ＭＰＤＬ３２８０Ａとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting breast cancer immune tolerance comprises administering a composition of Formula I in combination with MPDL3280A.

乳ガンの免疫寛容を阻害する方法
本発明の別の態様では、乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含み、前記式Ｉの組成の投与計画は、断続的な毎日でない投与方法、例えば、１日置きの投与、２日置きの投与、週２回の投与または週１回の投与で投与される。 Methods of Inhibiting Breast Cancer Immune Tolerance In another aspect of the invention, a method of inhibiting breast cancer immune tolerance comprises administration of a composition of Formula I at a dose sufficient to inhibit TIE2 kinase in a tumor microenvironment. The formulation of the formula I is administered on an intermittent, non-daily basis, such as every other day, every two days, twice a week, or once a week.

本発明のこの態様の一実施形態では、乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含み、前記式Ｉの組成は、週２回、週１回または２週間に１回で投与される。 In one embodiment of this aspect of the invention, a method of inhibiting breast cancer immune tolerance comprises the administration of a composition of formula I at a dose sufficient to inhibit TIE2 kinase in a tumor microenvironment, wherein said formula I The composition is administered twice a week, once a week or once every two weeks.

本発明のこの態様の別の実施形態では、乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含み、前記式Ｉの組成は、週２回または週１回で投与される。 In another embodiment of this aspect of the invention, a method of inhibiting breast cancer immune tolerance comprises administration of a composition of formula I at a dose sufficient to inhibit TIE2 kinase in a tumor microenvironment, wherein said formula I Is administered twice a week or once a week.

本発明のこの態様の別の実施形態では、乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含み、前記式Ｉの組成は、週２回で投与される。 In another embodiment of this aspect of the invention, a method of inhibiting breast cancer immune tolerance comprises administration of a composition of formula I at a dose sufficient to inhibit TIE2 kinase in a tumor microenvironment, wherein said formula I The composition of is administered twice a week.

本発明のこの態様の別の実施形態では、乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、抗チューブリン剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ合成阻害剤、ＤＮＡ挿入剤、抗エストロゲン剤、抗ＨＥＲ２剤、キナーゼ阻害剤、抗血管新生剤または免疫修飾剤から採用される、１つ以上の薬剤との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of inhibiting immune tolerance of breast cancer comprises an anti-tubulin agent, a DNA alkylating agent, a DNA synthesis inhibitor, a DNA intercalating agent, an anti-estrogen agent, an anti-HER2 agent, a kinase. Of a composition of formula I at a dose sufficient to inhibit TIE2 kinase in a tumor microenvironment, administered in combination with one or more agents employed from inhibitors, anti-angiogenic agents or immunomodulators. Including administration.

乳ガン患者における全生存を伸ばす方法
本発明の別の態様は、有効量の式Ｉの組成を、それを必要とする患者に投与することを含む、乳ガン患者における全生存を伸ばす方法に関する。一実施形態では、投与計画は、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分である。 Method of Extending Overall Survival in Breast Cancer Patients Another aspect of the invention relates to a method of extending overall survival in breast cancer patients comprising administering an effective amount of a composition of Formula I to a patient in need thereof. In one embodiment, the dosage regimen is sufficient to inhibit TIE2 kinase in the tumor microenvironment.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、前記式Ｉの組成が毎日投与される投与計画を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of increasing overall survival in breast cancer patients comprises a dosage regimen wherein the composition of Formula I is administered daily.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、断続的な毎日でない方法、例えば、１日置きの投与、２日置きの投与、週２回の投与または週１回の投与で投与される投与計画における式Ｉの組成を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of increasing overall survival in breast cancer patients is a method that is not intermittent, such as every other day, every other day, every other day, twice a week, or Including a composition of formula I in a dosing regimen administered once a week.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、週２回、週１回または２週間に１回で投与される投与計画における式Ｉの組成を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of increasing overall survival in breast cancer patients comprises a composition of formula I in a dosing regimen administered twice a week, once a week or once every two weeks.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法において、前記式Ｉの組成の投与計画は、週２回または週１回で投与される。 In another embodiment of this aspect of the invention, in the method for increasing overall survival in breast cancer patients, the regimen of the composition of Formula I is administered twice a week or once a week.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記式Ｉの組成の投与計画は、週２回でのみ投与される。 In another embodiment of this aspect of the invention, the regimen of composition of Formula I is administered only twice a week.

本発明のこの態様の別の実施形態は、抗チューブリン剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ合成阻害剤、ＤＮＡ挿入剤、抗エストロゲン剤、抗ＨＥＲ２剤、キナーゼ阻害剤、抗血管新生剤または免疫修飾剤から採用される、１つ以上の薬剤との組み合わせで、式Ｉの組成を、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な投与計画において投与することを含む、乳ガン患者における全生存を伸ばす方法に関する。 Another embodiment of this aspect of the invention is an anti-tubulin agent, DNA alkylating agent, DNA synthesis inhibitor, DNA intercalating agent, anti-estrogen agent, anti-HER2 agent, kinase inhibitor, anti-angiogenic agent or immunomodulator Overall survival in breast cancer patients, comprising administering the composition of Formula I in combination with one or more agents taken from an agent in a regimen sufficient to inhibit TIE2 kinase in the tumor microenvironment. It relates to a method of stretching.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、パクリタキセルとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of increasing overall survival in breast cancer patients comprises administering a composition of formula I in combination with paclitaxel.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、注射用懸濁液のためのパクリタキセルタンパク質結合粒子との組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of increasing overall survival in breast cancer patients comprises administering a composition of Formula I in combination with paclitaxel protein-binding particles for injectable suspensions. .

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ドセタキセルとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of increasing overall survival in breast cancer patients comprises administering a composition of Formula I in combination with docetaxel.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、エリブリンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of increasing overall survival in breast cancer patients comprises administration of a composition of formula I in combination with eribulin.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、イキサベピロンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of increasing overall survival in breast cancer patients comprises administration of a composition of formula I in combination with ixabepilone.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ビノレルビンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of increasing overall survival in breast cancer patients comprises administration of a composition of Formula I in combination with vinorelbine.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、カペシタビンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of increasing overall survival in breast cancer patients comprises administration of a composition of formula I in combination with capecitabine.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ゲムシタビンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of increasing overall survival in breast cancer patients comprises administration of a composition of formula I in combination with gemcitabine.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、５−フルオロウラシルとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of increasing overall survival in breast cancer patients comprises administration of a composition of formula I in combination with 5-fluorouracil.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、メトトレキサートとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of increasing overall survival in breast cancer patients comprises administration of a composition of Formula I in combination with methotrexate.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、シクロホスファミドとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of increasing overall survival in breast cancer patients comprises administration of a composition of formula I in combination with cyclophosphamide.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、シスプラチンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of increasing overall survival in breast cancer patients comprises administration of a composition of formula I in combination with cisplatin.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、カルボプラチンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of increasing overall survival in breast cancer patients comprises administration of a composition of Formula I in combination with carboplatin.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ドキソルビシンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of increasing overall survival in breast cancer patients comprises administering a composition of Formula I in combination with doxorubicin.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ペグ化リポソーマルドキソルビシンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of increasing overall survival in breast cancer patients comprises administering a composition of Formula I in combination with pegylated liposomal doxorubicin.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、エピルビシンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of increasing overall survival in breast cancer patients comprises administering a composition of Formula I in combination with epirubicin.

本発明のこの態様のさらに別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、タモキシフェンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In yet another embodiment of this aspect of the invention, the method of increasing overall survival in breast cancer patients comprises administration of a composition of formula I in combination with tamoxifen.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、フルベストラントとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of increasing overall survival in breast cancer patients comprises administration of a composition of formula I in combination with fulvestrant.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、アナストロゾールとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of increasing overall survival in breast cancer patients comprises administration of a composition of formula I in combination with anastrozole.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、レトロゾールとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of increasing overall survival in breast cancer patients comprises administration of a composition of formula I in combination with letrozole.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、エキセメスタンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of increasing overall survival in breast cancer patients comprises administration of a composition of formula I in combination with exemestane.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、トラスツズマブとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of increasing overall survival in breast cancer patients comprises administration of a composition of Formula I in combination with trastuzumab.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ａｄｏ−トラスツズマブ・エムタンシンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of increasing overall survival in breast cancer patients comprises administration of a composition of formula I in combination with ado-trastuzumab emtansine.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ペルツズマブとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of increasing overall survival in breast cancer patients comprises administering a composition of Formula I in combination with pertuzumab.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ラパチニブとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of increasing overall survival in breast cancer patients is administered in combination with lapatinib at a dose sufficient to inhibit TIE2 kinase in tumor microenvironment TIE2-expressing macrophages. Administration of a composition of formula I

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、エベロリムスとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of increasing overall survival in breast cancer patients is administered in combination with everolimus at a dose sufficient to inhibit TIE2 kinase in tumor microenvironment TIE2-expressing macrophages. Administration of a composition of formula I

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、テムシロリムスとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of increasing overall survival in breast cancer patients is administered at a dose sufficient to inhibit TIE2 kinase in tumor microenvironment TIE2-expressing macrophages administered in combination with temsirolimus. Administration of a composition of formula I

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ＣＤＫ４／６阻害剤ＬＹ２８３５２１９との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of increasing overall survival in breast cancer patients inhibits TIE2 kinase in tumor microenvironment TIE2-expressing macrophages administered in combination with the CDK4 / 6 inhibitor LY2835219. Administration of a composition of formula I in a sufficient dose.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ＣＤＫ４／６阻害剤ＬＥＥ０１１との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of increasing overall survival in breast cancer patients inhibits TIE2 kinase in tumor microenvironment TIE2-expressing macrophages administered in combination with the CDK4 / 6 inhibitor LEE011. Administration of a composition of formula I in a sufficient dose.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ＣＤＫ４／６阻害剤ＰＤ０３３２９９１との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of increasing overall survival in breast cancer patients inhibits TIE2 kinase in tumor microenvironment TIE2-expressing macrophages administered in combination with the CDK4 / 6 inhibitor PD0332991. Administration of a composition of formula I in a sufficient dose.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ベバシズマブとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of increasing overall survival in breast cancer patients comprises administration of a composition of Formula I in combination with bevacizumab.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、抗ＣＴＬＡ−４剤との組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of increasing overall survival in breast cancer patients comprises administering a composition of Formula I in combination with an anti-CTLA-4 agent.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、イピリムマブとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of increasing overall survival in breast cancer patients comprises administering a composition of Formula I in combination with ipilimumab.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、抗ＰＤ−１剤との組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of increasing overall survival in breast cancer patients comprises administering a composition of Formula I in combination with an anti-PD-1 agent.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ラムブロリズマブとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of increasing overall survival in a breast cancer patient comprises administering a composition of formula I in combination with lambrolizumab.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、抗ＰＤＬ−１剤との組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ＭＰＤＬ３２８０Ａとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of increasing overall survival in breast cancer patients comprises administering a composition of formula I in combination with an anti-PD L-1 agent. In another embodiment of this aspect of the invention, the method of increasing overall survival in breast cancer patients comprises administering a composition of Formula I in combination with MPDL3280A.

乳ガン患者における全生存を伸ばす方法
本発明の別の態様では、乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含み、前記式Ｉの組成の投与計画は、断続的な毎日でない投与、例えば、１日置きの投与、２日置きの投与、週２回の投与または週１回の投与である。 Methods of Extending Overall Survival in Breast Cancer Patients In another aspect of the invention, a method of increasing overall survival in breast cancer patients comprises administration of a composition of Formula I at a dose sufficient to inhibit TIE2 kinase in the tumor microenvironment. The dosage regimen for the formula I composition is intermittent, non-daily administration, eg, every other day, every two days, twice a week, or once a week.

本発明のこの態様の一実施形態では、乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含み、前記式Ｉの組成の投与計画は、週２回、週１回または２週間に１回での投与である。 In one embodiment of this aspect of the invention, a method of increasing overall survival in breast cancer patients comprises administration of a composition of formula I at a dose sufficient to inhibit TIE2 kinase in a tumor microenvironment, wherein said formula I The composition regimen is twice a week, once a week or once every two weeks.

本発明のこの態様の別の実施形態では、乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含み、前記式Ｉの組成の投与計画は、週２回または週１回での投与である。 In another embodiment of this aspect of the invention, a method of increasing overall survival in breast cancer patients comprises administration of a composition of formula I at a dose sufficient to inhibit TIE2 kinase in a tumor microenvironment, wherein said formula I The dosing schedule for the composition is twice a week or once a week.

本発明のこの態様の別の実施形態では、乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含み、前記式Ｉの組成の投与計画は、週２回での投与であるという条件である。 In another embodiment of this aspect of the invention, a method of increasing overall survival in breast cancer patients comprises administration of a composition of formula I at a dose sufficient to inhibit TIE2 kinase in a tumor microenvironment, wherein said formula I The administration schedule for the composition is that it is administered twice a week.

本発明のこの態様の別の実施形態では、乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、抗チューブリン剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ合成阻害剤、ＤＮＡ挿入剤、抗エストロゲン剤、抗ＨＥＲ２剤、キナーゼ阻害剤、抗血管新生剤または免疫修飾剤から採用される、１つ以上の薬剤との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of increasing overall survival in breast cancer patients comprises anti-tubulin agents, DNA alkylating agents, DNA synthesis inhibitors, DNA intercalating agents, anti-estrogenic agents, anti-HER2 agents, kinases Of a composition of formula I at a dose sufficient to inhibit TIE2 kinase in a tumor microenvironment, administered in combination with one or more agents employed from inhibitors, anti-angiogenic agents or immunomodulators. Including administration.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、抗ＰＤＬ−１剤との組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of increasing overall survival in breast cancer patients comprises administering a composition of formula I in combination with an anti-PD L-1 agent.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ＭＰＤＬ３２８０Ａとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of increasing overall survival in breast cancer patients comprises administering a composition of Formula I in combination with MPDL3280A.

腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法
本発明の別の態様は、有効量の式Ｉの組成を、それを必要とする患者に投与することを含み、前記式Ｉの組成の投与計画が、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分である、腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法に関する。 Method of treating a breast cancer patient in a preoperative assistive environment prior to surgical resection of a tumor Another aspect of the invention comprises administering an effective amount of a composition of formula I to a patient in need thereof, said formula The present invention relates to a method of treating breast cancer patients in a preoperative assistive environment prior to surgical resection of a tumor, wherein a dosage regimen of composition I is sufficient to inhibit TIE2 kinase in the tumor microenvironment.

本発明のこの態様の別の実施形態では、腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、有効量の式Ｉの組成を、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な投与計画において、それを必要とする患者に投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, a method of treating a breast cancer patient in a preoperative assistive environment prior to surgical resection of a tumor inhibits an effective amount of the formula I composition and TIE2 kinase in the tumor microenvironment Administration to a patient in need thereof in a dosage regime sufficient for

本発明のこの態様の別の実施形態では、腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含み、前記式Ｉの投与計画が、毎日投与されるという条件である。 In another embodiment of this aspect of the invention, a method of treating a breast cancer patient in a preoperative assistive environment prior to surgical resection of a tumor comprises formula I at a dose sufficient to inhibit TIE2 kinase in the tumor microenvironment. Wherein the regimen of Formula I is administered daily.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、有効量の式Ｉの組成を、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な投与計画において、それを必要とする患者に投与することを含み、前記式Ｉの投与計画は、断続的な毎日でない方法、例えば、１日置きの投与、２日置きの投与、週２回の投与または週１回の投与で投与されるという条件である。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of treating a breast cancer patient in a preoperative assistive environment prior to surgical resection of the tumor inhibits TIE2 kinase in an effective amount of the composition of Formula I in the tumor microenvironment. Administration to a patient in need thereof in a dosage regime sufficient to do, said formula I dosage regimen being an intermittent, non-daily method such as every other day administration, every other day administration The condition is that it is administered twice a week or once a week.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、有効量の式Ｉの組成を、週２回、週１回または２週間に１回で投与される投与計画において、それを必要とする患者に投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of treating a breast cancer patient in a preoperative assistive environment prior to surgical resection of the tumor comprises administering an effective amount of a formula I composition twice a week, In a dosing regimen administered once every two weeks, including administering to a patient in need thereof.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、週２回または週１回で投与される投与計画での式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of treating a breast cancer patient in a preoperative assistive environment prior to surgical resection of the tumor comprises formula I in a dosing regimen administered twice a week or once a week. Administration of the composition.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、抗チューブリン剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ合成阻害剤、ＤＮＡ挿入剤、抗エストロゲン剤、抗ＨＥＲ２剤、キナーゼ阻害剤、抗血管新生剤または免疫修飾剤から採用される、１つ以上の薬剤との組み合わせでの、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な投与計画での式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of treating a breast cancer patient in a preoperative assistive environment prior to surgical resection of the tumor comprises an anti-tubulin agent, a DNA alkylating agent, a DNA synthesis inhibitor, DNA insertion Inhibits TIE2 kinase in tumor microenvironment TIE2-expressing macrophages in combination with one or more agents taken from agents, antiestrogens, anti-HER2 agents, kinase inhibitors, anti-angiogenic agents or immunomodulators Administration of the composition of formula I in a dosage regime sufficient for.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、パクリタキセルとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of treating a breast cancer patient in a preoperative assistive environment prior to surgical resection of the tumor comprises administering a composition of formula I in combination with paclitaxel.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、注射用懸濁液のためのパクリタキセルタンパク質結合粒子との組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of treating a breast cancer patient in a preoperative assistive environment prior to surgical resection of the tumor, in combination with paclitaxel protein binding particles for an injectable suspension, Administering a composition of formula I.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、ドセタキセルとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of treating a breast cancer patient in a preoperative assistive environment prior to surgical resection of the tumor comprises administering a composition of Formula I in combination with docetaxel.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、エリブリンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of treating a breast cancer patient in a preoperative assistive environment prior to surgical resection of the tumor comprises administration of a composition of Formula I in combination with eribulin.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、イキサベピロンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of treating a breast cancer patient in a preoperative assistive environment prior to surgical resection of the tumor comprises administration of a composition of formula I in combination with ixabepilone.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、ビノレルビンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of treating a breast cancer patient in a preoperative assistive environment prior to surgical resection of the tumor comprises administration of a composition of Formula I in combination with vinorelbine.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、カペシタビンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of treating a breast cancer patient in a preoperative assistive environment prior to surgical resection of the tumor comprises administration of a composition of Formula I in combination with capecitabine.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、ゲムシタビンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of treating a breast cancer patient in a preoperative assistive environment prior to surgical resection of the tumor comprises administration of a composition of Formula I in combination with gemcitabine.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、５−フルオロウラシルとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of treating a breast cancer patient in a preoperative assistive environment prior to surgical resection of the tumor comprises administration of a composition of formula I in combination with 5-fluorouracil.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、メトトレキサートとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of treating a breast cancer patient in a preoperative assistive environment prior to surgical resection of the tumor comprises administration of a composition of Formula I in combination with methotrexate.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、シクロホスファミドとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of treating a breast cancer patient in a preoperative assistive environment prior to surgical resection of the tumor comprises administration of a composition of formula I in combination with cyclophosphamide. .

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、シスプラチンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of treating a breast cancer patient in a preoperative assistive environment prior to surgical resection of the tumor comprises administration of a composition of Formula I in combination with cisplatin.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、カルボプラチンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of treating a breast cancer patient in a preoperative assistive environment prior to surgical resection of the tumor comprises administration of a composition of Formula I in combination with carboplatin.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、ドキソルビシンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of treating a breast cancer patient in a preoperative assistive environment prior to surgical resection of the tumor comprises administering a composition of Formula I in combination with doxorubicin.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、ペグ化リポソーマルドキソルビシンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of treating a breast cancer patient in a preoperative assistive environment prior to surgical resection of the tumor comprises administering a composition of Formula I in combination with pegylated liposomal doxorubicin. Including doing.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、エピルビシンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of treating a breast cancer patient in a preoperative assistive environment prior to surgical resection of the tumor comprises administering a composition of formula I in combination with epirubicin.

本発明のこの態様のさらに別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、タモキシフェンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In yet another embodiment of this aspect of the invention, the method of treating a breast cancer patient in a preoperative assistive environment prior to surgical resection of the tumor comprises administration of a composition of formula I in combination with tamoxifen.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、フルベストラントとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of treating a breast cancer patient in a preoperative assistive environment prior to surgical resection of the tumor comprises administration of a composition of Formula I in combination with fulvestrant.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、アナストロゾールとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of treating a breast cancer patient in a preoperative assistive environment prior to surgical resection of the tumor comprises administration of a composition of formula I in combination with anastrozole.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、レトロゾールとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of treating a breast cancer patient in a preoperative assistive environment prior to surgical resection of the tumor comprises administration of a composition of Formula I in combination with letrozole.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、エキセメスタンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of treating a breast cancer patient in a preoperative assistive environment prior to surgical resection of the tumor comprises administration of a composition of Formula I in combination with exemestane.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、トラスツズマブとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of treating a breast cancer patient in a preoperative assistive environment prior to surgical resection of the tumor comprises administration of a composition of Formula I in combination with trastuzumab.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、ａｄｏ−トラスツズマブ・エムタンシンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of treating a breast cancer patient in a preoperative assistive environment prior to surgical resection of the tumor comprises administering a composition of formula I in combination with dodo-trastuzumab emtansine. Including.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、ペルツズマブとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of treating a breast cancer patient in a preoperative assistive environment prior to surgical resection of the tumor comprises administering a composition of Formula I in combination with pertuzumab.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、ラパチニブとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of treating a breast cancer patient in a preoperative assistive environment prior to surgical resection of the tumor comprises administering TIE2 in a tumor microenvironment TIE2 expressing macrophage administered in combination with lapatinib. Administration of a composition of formula I at a dose sufficient to inhibit the kinase.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、エベロリムスとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of treating a breast cancer patient in a preoperative assistive environment prior to surgical resection of the tumor comprises administering TIE2 in a tumor microenvironment TIE2 expressing macrophage administered in combination with everolimus. Administration of a composition of formula I at a dose sufficient to inhibit the kinase.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、テムシロリムスとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of treating a breast cancer patient in a preoperative assistive environment prior to surgical resection of the tumor comprises administering TIE2 in a tumor microenvironment TIE2 expressing macrophage administered in combination with temsirolimus. Administration of a composition of formula I at a dose sufficient to inhibit the kinase.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、ＣＤＫ４／６阻害剤ＬＹ２８３５２１９との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of treating a breast cancer patient in a preoperative assistive environment prior to surgical resection of the tumor is administered in combination with the CDK4 / 6 inhibitor LY2835219 Administration of a composition of formula I at a dose sufficient to inhibit TIE2 kinase in TIE2 expressing macrophages.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、ＣＤＫ４／６阻害剤ＬＥＥ０１１との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of treating a breast cancer patient in a preoperative assistive environment prior to surgical resection of the tumor is administered in combination with the CDK4 / 6 inhibitor LEE011 Administration of a composition of formula I at a dose sufficient to inhibit TIE2 kinase in TIE2 expressing macrophages.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、ＣＤＫ４／６阻害剤ＰＤ０３３２９９１との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of treating a breast cancer patient in a preoperative assistive environment prior to surgical resection of the tumor is administered in combination with the CDK4 / 6 inhibitor PD0332991. Administration of a composition of formula I at a dose sufficient to inhibit TIE2 kinase in TIE2 expressing macrophages.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、ベバシズマブとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of treating a breast cancer patient in a preoperative assistive environment prior to surgical resection of the tumor comprises administration of a composition of Formula I in combination with bevacizumab.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、抗ＣＴＬＡ−４剤との組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of treating a breast cancer patient in a preoperative assistive environment prior to surgical resection of the tumor administers a composition of Formula I in combination with an anti-CTLA-4 agent Including that.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、イピリムマブとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of treating a breast cancer patient in a preoperative assistive environment prior to surgical resection of the tumor comprises administering a composition of Formula I in combination with ipilimumab.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、抗ＰＤ−１剤との組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of treating a breast cancer patient in a preoperative assistive environment prior to surgical resection of the tumor administers a composition of Formula I in combination with an anti-PD-1 agent. Including that.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、ラムブロリズマブとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of treating a breast cancer patient in a preoperative assistive environment prior to surgical resection of the tumor comprises administering a composition of Formula I in combination with lambrolizumab.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、抗ＰＤＬ−１剤との組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of treating a breast cancer patient in a preoperative assistive environment prior to surgical resection of the tumor comprises administering a composition of Formula I in combination with an anti-PD L-1 agent. Including doing.

本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、ＭＰＤＬ３２８０Ａとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of treating a breast cancer patient in a preoperative assistive environment prior to surgical resection of the tumor comprises administering a composition of Formula I in combination with MPDL3280A.

外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法
本発明の別の態様では、外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含み、前記式Ｉの組成の投与計画は、断続的な毎日でない投与として、例えば、１日置きの投与、２日置きの投与、週２回の投与または週１回の投与で投与されるという条件である。 Method of treating breast cancer patients in a preoperative assistive environment prior to surgical resection In another aspect of the invention, a method of treating breast cancer patients in a preoperative assistive environment prior to surgical resection inhibits TIE2 kinase in the tumor microenvironment Administration of a composition of formula I at a dose sufficient to do the said regimen of the composition of formula I as an intermittent non-daily administration, eg every other day, every other day, every week The condition is that it is administered twice or once a week.

本発明のこの態様の一実施形態では、外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含み、前記式Ｉの組成の投与計画は、週２回、週１回または２週間に１回で投与されるという条件である。 In one embodiment of this aspect of the invention, a method of treating a breast cancer patient in a preoperative assistive environment prior to surgical resection comprises of a composition of formula I at a dose sufficient to inhibit TIE2 kinase in the tumor microenvironment. The dosing regimen for the composition of Formula I is that it is administered twice a week, once a week or once every two weeks.

本発明のこの態様の別の実施形態では、外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含み、前記式Ｉの組成の投与計画は、週２回または週１回で投与されるという条件である。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of treating a breast cancer patient in a preoperative assistive environment prior to surgical resection comprises a composition of formula I at a dose sufficient to inhibit TIE2 kinase in the tumor microenvironment. The dosage regimen for the composition of Formula I is such that it is administered twice a week or once a week.

本発明のこの態様の別の実施形態では、外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含み、前記式Ｉの組成の投与計画は、週２回で投与されるという条件である。 In another embodiment of this aspect of the invention, the method of treating a breast cancer patient in a preoperative assistive environment prior to surgical resection comprises a composition of formula I at a dose sufficient to inhibit TIE2 kinase in the tumor microenvironment. And the dosage regimen for the composition of Formula I is such that it is administered twice a week.

本発明のこの態様の別の実施形態では、外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、抗チューブリン剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ合成阻害剤、ＤＮＡ挿入剤、抗エストロゲン剤、抗ＨＥＲ２剤、キナーゼ阻害剤、抗血管新生剤または免疫修飾剤から採用される、１つ以上の薬剤との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。 In another embodiment of this aspect of the invention, a method of treating a breast cancer patient in a preoperative assistive environment prior to surgical resection comprises an anti-tubulin agent, a DNA alkylating agent, a DNA synthesis inhibitor, a DNA intercalating agent, Sufficient to inhibit TIE2 kinase in the tumor microenvironment, administered in combination with one or more agents taken from estrogen agents, anti-HER2 agents, kinase inhibitors, anti-angiogenic agents or immunomodulators Administration of a composition of formula I in a dose.

ＴＩＥ２経路シグナル伝達が、卵巣ガンの進行に関与することが示されているため（Ｋａｒｌａｎｅｔａｌ，Ｊ．ＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ（２０１２）３０：３６２−３７０）、本発明の別の態様は、卵巣ガンを処置する方法に関する。前記方法は、有効量の式Ｉの組成を、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な投与計画において、それを必要とする患者に投与することを含む。本発明のこの態様の一実施形態では、式Ｉの組成は、単剤として投与される。 Because TIE2 pathway signaling has been shown to be involved in the progression of ovarian cancer (Karlan et al, J. Clinical Oncology (2012) 30: 362-370), another aspect of the present invention is to treat ovarian cancer. Relates to the method of treatment. The method comprises administering an effective amount of a composition of Formula I to a patient in need thereof in a dosage regimen sufficient to inhibit TIE2 kinase in the tumor microenvironment. In one embodiment of this aspect of the invention, the composition of Formula I is administered as a single agent.

本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、パクリタキセル＋カルボプラチン、ドセタキセル＋カルボプラチン、パクリタキセル＋シスプラチンまたは他のタキサン＋プラチナ薬物との組み合わせの計画で投与される。 In another embodiment of this aspect of the invention, the composition of Formula I is administered on a schedule of combinations with paclitaxel + carboplatin, docetaxel + carboplatin, paclitaxel + cisplatin or other taxane + platinum drugs.

ＴＩＥ２経路シグナル伝達が、肝細胞ガンの進行に関与することが示されており、診断マーカーとして示されているため（Ｍａｔｓｕｂａｒａｅｔａｌ，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ（２０１３）５７：１４１６−１４２５；Ｍｉｔｓｕｈａｓｈｉｅｔａｌ，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ（２００３）３７：１１０５−１１１３；Ｔａｎａｋａｅｔａｌ，Ｊ．ＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ（１９９９）１０３：３４１−３４５）、本発明の別の態様は、肝細胞ガンを処置する方法に関する。前記方法は、有効量の式Ｉの組成を、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な投与計画において、それを必要とする患者に投与することを含む。 Because TIE2 pathway signaling has been shown to be involved in hepatocellular carcinoma progression and has been shown as a diagnostic marker (Matsubara et al, Hepatology (2013) 57: 1416-1425; Mitsuhashi et al, Hepatology ( 2003) 37: 1105-1113; Tanaka et al, J. Clin Invest (1999) 103: 341-345), another aspect of the invention relates to a method of treating hepatocellular carcinoma. The method comprises administering an effective amount of a composition of Formula I to a patient in need thereof in a dosage regimen sufficient to inhibit TIE2 kinase in the tumor microenvironment.

本発明のこの態様の一実施形態では、式Ｉの組成は、単剤として投与される。 In one embodiment of this aspect of the invention, the composition of Formula I is administered as a single agent.

本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、キナーゼ阻害剤、例えば、ソラフェニブ、クリゾチニブ、カボザンチニブ、スニチニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、レゴラフェニブまたはアキシチニブとの組み合わせで投与される。 In another embodiment of this aspect of the invention, the composition of Formula I is administered in combination with a kinase inhibitor such as sorafenib, crizotinib, cabozantinib, sunitinib, pazopanib, sorafenib, regorafenib or axitinib.

ＴＩＥ２経路シグナル伝達が、グリオーマガンの進行に関与することが示されているため（Ｌｉｕｅｔａｌ，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ（２０１０）１：７００−７０９；Ｂｒｕｎｃｋｈｏｒｓｔｅｔａｌ，ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ（２０１０）７０：７２８３−７２９３）、本発明の別の態様は、グリオーマを処置する方法に関する。前記方法は、有効量の式Ｉの組成を、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な投与計画において、それを必要とする患者に投与することを含む。 TIE2 pathway signaling has been shown to be involved in the progression of glioma cancer (Liu et al, Oncotarget (2010) 1: 700-709; Brunckhorst et al, Cancer Research (2010) 70: 7283-7293) Another aspect of the invention relates to a method of treating glioma. The method comprises administering an effective amount of a composition of Formula I to a patient in need thereof in a dosage regimen sufficient to inhibit TIE2 kinase in the tumor microenvironment.

本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、放射線療法との組み合わせで投与される。 In another embodiment of this aspect of the invention, the composition of formula I is administered in combination with radiation therapy.

本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、テモゾロミド療法との組み合わせで投与される。 In another embodiment of this aspect of the invention, the composition of Formula I is administered in combination with temozolomide therapy.

本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、放射線療法およびテモゾロミド療法との組み合わせで投与される。 In another embodiment of this aspect of the invention, the composition of Formula I is administered in combination with radiation therapy and temozolomide therapy.

本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、ベバシズマブ療法との組み合わせで投与される。 In another embodiment of this aspect of the invention, the composition of Formula I is administered in combination with bevacizumab therapy.

本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、放射線療法およびベバシズマブ療法との組み合わせで投与される。 In another embodiment of this aspect of the invention, the composition of Formula I is administered in combination with radiation therapy and bevacizumab therapy.

本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、テモゾロミド療法およびベバシズマブ療法との組み合わせで投与される。 In another embodiment of this aspect of the invention, the composition of Formula I is administered in combination with temozolomide therapy and bevacizumab therapy.

ＴＩＥ２経路シグナル伝達が、メラノーマの進行に関与することが示されているため（Ｈｅｌｆｒｉｃｈｅｔａｌ，ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ（２００９）１５：１３８４−１３９２；Ｐｅｉｎａｄｏｅｔａｌ，ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ（２０１２）１８：８８３−８９１）、本発明の別の態様は、メラノーマを処置する方法に関する。前記方法は、有効量の式Ｉの組成を、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な投与計画において、それを必要とする患者に投与することを含む。 Because TIE2 pathway signaling has been shown to be involved in melanoma progression (Helfrich et al, Clin Cancer Res (2009) 15: 1384-1392; Peinado et al, Nature Medicine (2012) 18: 883-891 ), Another aspect of the invention relates to a method of treating melanoma. The method comprises administering an effective amount of a composition of Formula I to a patient in need thereof in a dosage regimen sufficient to inhibit TIE2 kinase in the tumor microenvironment.

本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、ベムラフェニブとの組み合わせで投与される。 In another embodiment of this aspect of the invention, the composition of Formula I is administered in combination with vemurafenib.

本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、ダブラフェニブとの組み合わせで投与される。 In another embodiment of this aspect of the invention, the composition of Formula I is administered in combination with dabrafenib.

本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、ダブラフェニブおよびトラメチニブとの組み合わせで投与される。 In another embodiment of this aspect of the invention, the composition of Formula I is administered in combination with dabrafenib and trametinib.

本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、テモゾロミドとの組み合わせで投与される。 In another embodiment of this aspect of the invention, the composition of Formula I is administered in combination with temozolomide.

本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、ダカルバジンとの組み合わせで投与される。 In another embodiment of this aspect of the invention, the composition of Formula I is administered in combination with dacarbazine.

本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、イピリムマブとの組み合わせで投与される。 In another embodiment of this aspect of the invention, the composition of formula I is administered in combination with ipilimumab.

本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、ラブロリズマブまたはニボルマブとの組み合わせで投与される。 In another embodiment of this aspect of the invention, the composition of Formula I is administered in combination with labrolizumab or nivolumab.

本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、ＭＰＤＬ３２８０Ａとの組み合わせで投与される。 In another embodiment of this aspect of the invention, the composition of formula I is administered in combination with MPDL3280A.

本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、イマチニブとの組み合わせで投与される。 In another embodiment of this aspect of the invention, the composition of formula I is administered in combination with imatinib.

ＴＩＥ２経路シグナル伝達が、大腸ガンの進行に関与することが示されているため（Ａｈｍａｄｅｔａｌ，Ｃａｎｃｅｒ（２００１）９２：１１３８−１１４３；Ｈａｓｈｉｚｕｍｅｅｔａｌ，ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ（２０１０）７０：２２１３−２２２３）、本発明の別の態様は、大腸ガンを処置する方法に関する。前記方法は、有効量の式Ｉの組成を、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な投与計画において、それを必要とする患者に投与することを含む。 Because TIE2 pathway signaling has been shown to be involved in colon cancer progression (Ahmad et al, Cancer (2001) 92: 1138-1143; Hashizumi et al, Cancer Research (2010) 70: 2213-2223) Another aspect of the invention relates to a method of treating colon cancer. The method comprises administering an effective amount of a composition of Formula I to a patient in need thereof in a dosage regimen sufficient to inhibit TIE2 kinase in the tumor microenvironment.

本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、ｍＦＯＬＦＯＸ６療法（オキサリプラチン＋ロイコボリン＋５−フルオロウラシル）との組み合わせで投与される。 In another embodiment of this aspect of the invention, the composition of Formula I is administered in combination with mFOLFOX6 therapy (oxaliplatin + leucovorin + 5-fluorouracil).

本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、ｍＦＯＬＦＯＸ６療法およびベバシズマブとの組み合わせで投与される。 In another embodiment of this aspect of the invention, the composition of Formula I is administered in combination with mFOLFOX6 therapy and bevacizumab.

本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、ｍＦＯＬＦＯＸ６療法およびパニツムマブとの組み合わせで投与される。 In another embodiment of this aspect of the invention, the composition of Formula I is administered in combination with mFOLFOX6 therapy and panitumumab.

本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、ｍＦＯＬＦＯＸ６療法およびセツキシマブとの組み合わせで投与される。 In another embodiment of this aspect of the invention, the composition of Formula I is administered in combination with mFOLFOX6 therapy and cetuximab.

本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、カペシタビンとの組み合わせで投与される。 In another embodiment of this aspect of the invention, the composition of Formula I is administered in combination with capecitabine.

本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、カペシタビンおよびベバシズマブとの組み合わせで投与される。 In another embodiment of this aspect of the invention, the composition of Formula I is administered in combination with capecitabine and bevacizumab.

本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、ＦＯＬＦＩＲＩ療法（イリノテカン＋ロイコボリン＋５−フルオロウラシル）との組み合わせで投与される。 In another embodiment of this aspect of the invention, the composition of Formula I is administered in combination with FOLFIRI therapy (irinotecan + leucovorin + 5-fluorouracil).

本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、ＦＯＬＦＩＲＩ療法およびベバシズマブとの組み合わせで投与される。 In another embodiment of this aspect of the invention, the composition of Formula I is administered in combination with FOLFIRI therapy and bevacizumab.

本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、ＦＯＬＦＩＲＩ療法およびアフリベルセプトとの組み合わせで投与される。 In another embodiment of this aspect of the invention, the composition of Formula I is administered in combination with FOLFIRI therapy and aflibercept.

本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、ＦＯＬＦＩＲＩ療法およびセツキシマブとの組み合わせで投与される。 In another embodiment of this aspect of the invention, the composition of Formula I is administered in combination with FOLFIRI therapy and cetuximab.

本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、ＦＯＬＦＩＲＩ療法およびパニツムマブとの組み合わせで投与される。 In another embodiment of this aspect of the invention, the composition of Formula I is administered in combination with FOLFIRI therapy and panitumumab.

本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、パニツムマブとの組み合わせで投与される。 In another embodiment of this aspect of the invention, the composition of Formula I is administered in combination with panitumumab.

本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、パニツムマブおよびイリノテカンとの組み合わせで投与される。 In another embodiment of this aspect of the invention, the composition of Formula I is administered in combination with panitumumab and irinotecan.

本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、セツキシマブとの組み合わせで投与される。 In another embodiment of this aspect of the invention, the composition of formula I is administered in combination with cetuximab.

本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、セツキシマブおよびイリノテカンとの組み合わせで投与される。 In another embodiment of this aspect of the invention, the composition of Formula I is administered in combination with cetuximab and irinotecan.

ＴＩＥ２経路シグナル伝達が、急性骨髄性白血病の進行に関与することが示されているため（Ｍｕｌｌｅｒｅｔａｌ，ＬｅｕｋｅｍｉａＲｅｓｅａｒｃｈ（２００２）２６：１６３−１６８；Ｈｏｕｅｔａｌ，ＬｅｕｋｅｍｉａＲｅｓｅａｒｃｈ（２００８）３２：９０４−９１２）、本発明の別の態様は、急性骨髄性白血病を処置する方法に関する。前記方法は、有効量の式Ｉの組成を、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な投与計画において、それを必要とする患者に投与することを含む。 Because TIE2 pathway signaling has been shown to be involved in the progression of acute myeloid leukemia (Muller et al, Leukemia Research (2002) 26: 163-168; Hou et al, Leukemia Research (2008) 32: 904 -912), another aspect of the invention relates to a method of treating acute myeloid leukemia. The method comprises administering an effective amount of a composition of Formula I to a patient in need thereof in a dosage regimen sufficient to inhibit TIE2 kinase in the tumor microenvironment.

本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、ダウノルビシンおよびシタラビンとの組み合わせで投与される。 In another embodiment of this aspect of the invention, the composition of Formula I is administered in combination with daunorubicin and cytarabine.

本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、イダルビシンおよびシタラビンとの組み合わせで投与される。 In another embodiment of this aspect of the invention, the composition of Formula I is administered in combination with idarubicin and cytarabine.

本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、ミトキサントロンおよびシタラビンとの組み合わせで投与される。 In another embodiment of this aspect of the invention, the composition of Formula I is administered in combination with mitoxantrone and cytarabine.

本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、シタラビンとの組み合わせで投与される。 In another embodiment of this aspect of the invention, the composition of Formula I is administered in combination with cytarabine.

本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、５−アザシチジンとの組み合わせで投与される。 In another embodiment of this aspect of the invention, the composition of Formula I is administered in combination with 5-azacytidine.

本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、デシタビンとの組み合わせで投与される。 In another embodiment of this aspect of the invention, the composition of Formula I is administered in combination with decitabine.

本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、キザルチニブとの組み合わせで投与される。 In another embodiment of this aspect of the invention, the composition of formula I is administered in combination with quinartinib.

本発明の別の態様は、ガンを処置する方法に関する。前記方法は、有効量の式Ｉの組成を、それを必要とする患者に投与することを含む。一実施形態では、前記患者は、内膜内皮細胞キナーゼ２（ＴＩＥ２）を過剰発現しており、前記ガンは、乳ガン、大腸ガン、肝細胞ガン、頭頸部ガン、膀胱ガン、卵巣ガン、グリオーマ、血管肉腫、メラノーマまたは急性骨髄性白血病から選択される。 Another aspect of the invention relates to a method of treating cancer. The method includes administering an effective amount of a composition of Formula I to a patient in need thereof. In one embodiment, the patient overexpresses intimal endothelial cell kinase 2 (TIE2), and the cancer is breast cancer, colon cancer, hepatocellular carcinoma, head and neck cancer, bladder cancer, ovarian cancer, glioma, Selected from angiosarcoma, melanoma or acute myeloid leukemia.

本発明の処置計画の特定の実施形態では、前記式Ｉの組成は、毎日の頻度で投与される。 In certain embodiments of the treatment regimen of the present invention, the composition of Formula I is administered on a daily basis.

本発明の処置計画の他の実施形態では、前記式Ｉの組成は、毎日でない断続的な頻度で投与される。 In another embodiment of the treatment regimen of the present invention, the composition of Formula I is administered at an intermittent frequency that is not daily.

本発明の処置計画の他の実施形態では、前記式Ｉの組成は、週３回の頻度で投与される。 In another embodiment of the treatment regimen of the present invention, the Formula I composition is administered at a frequency of 3 times per week.

本発明の処置計画の他の実施形態では、前記式Ｉの組成は、週２回の頻度で投与される。 In another embodiment of the treatment regimen of the present invention, the Formula I composition is administered at a frequency of twice a week.

本発明の処置計画の他の実施形態では、前記式Ｉの組成は、週１回の頻度で投与される。 In another embodiment of the treatment regimen of the present invention, the Formula I composition is administered at a weekly frequency.

本発明の処置計画の他の実施形態では、前記式Ｉの組成は、２週間に１回の頻度で投与される。 In another embodiment of the treatment regimen of the present invention, the Formula I composition is administered at a frequency of once every two weeks.

他の実施形態では、前記ガンは、転移性で、三種陰性の乳ガン（エストロゲン受容体陰性、プロゲステロン受容体陰性、ＨＥＲ２陰性）である。 In another embodiment, the cancer is metastatic, type 3 breast cancer (estrogen receptor negative, progesterone receptor negative, HER2 negative).

他の実施形態では、前記ガンは、エストロゲン陽性（ＥＲ^＋）およびＨＥＲ２受容体キナーゼ陰性（ＨＥＲ２⁻）の乳ガンである。 In another embodiment, the cancer is estrogen positive (ER ⁺ ) and HER2 receptor kinase negative (HER2 ⁻ ) breast cancer.

他の実施形態では、前記ガンは、炎症性乳ガンである。 In another embodiment, the cancer is inflammatory breast cancer.

別の実施形態では、前記方法は、１つ以上の原発性腫瘍の成長、腫瘍の侵襲、ガンの血管内侵入、ガンの播種、転移および腫瘍の免疫寛容を予防し、または、減少させる処置を含む。特定の実施形態では、前記方法は、患者の生存率を向上させる。 In another embodiment, the method comprises a treatment that prevents or reduces the growth of one or more primary tumors, tumor invasion, cancer intravasation, cancer dissemination, metastasis and tumor immune tolerance. Including. In certain embodiments, the method improves patient survival.

製剤、投与、用量および処置計画
本発明は、種々の製剤における、前記式Ｉおよび／またはＩＩの記載されている塩（および／または更なる薬剤）を含む。本願明細書に記載されている任意の組成（および／または更なる薬剤）は、液剤、懸濁剤、乳濁剤、ドロップ剤、錠剤、丸剤、小丸剤、カプセル剤、液剤を収容するカプセル剤、粉末剤、持続放出型製剤、坐剤、乳濁剤、エアロゾル剤、噴霧剤、懸濁剤の形態、または、使用に適した任意の他の形態をとり得る。一実施形態では、前記組成は、カプセル剤（例えば、米国特許第５，６９８，１５５号明細書を参照のこと）の形態にある。適切な薬学的賦形剤の他の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ１４４７−１６７６（ＡｌｆｏｎｓｏＲ．Ｇｅｎｎａｒｏｅｄｓ．，１９ｔｈｅｄ．１９９５）に記載されている。同文献は、参照により本願明細書に組み込まれる。 Formulations, Administration, Dosages and Treatment Plans The present invention includes the described salts (and / or additional agents) of Formula I and / or II in various formulations. Any composition (and / or further agent) described herein is a capsule containing a liquid, suspension, emulsion, drop, tablet, pill, small pill, capsule, liquid. It can take the form of an agent, powder, sustained release formulation, suppository, emulsion, aerosol, spray, suspension, or any other form suitable for use. In one embodiment, the composition is in the form of a capsule (see, eg, US Pat. No. 5,698,155). Other examples of suitable pharmaceutical excipients are described in Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro eds., 19th ed. 1995). This document is incorporated herein by reference.

必要に応じて、本願明細書に記載されている塩は、可溶化剤も含み得る。また、前記薬剤は、当該分野において公知の適切な媒体または送達器具により送達され得る。本願明細書において概説されている組合せ療法は、１つの送達媒体または送達器具において同時に送達され得る。投与用の組成物は、場合により、注射部位の疼痛を減らすために、局所麻酔薬、例えば、リグノカイン等を含み得る。 If desired, the salts described herein can also include a solubilizer. The agent can also be delivered by any suitable vehicle or delivery device known in the art. The combination therapies outlined herein can be delivered simultaneously in one delivery vehicle or delivery device. Compositions for administration can optionally include a local anesthetic such as lignocaine to reduce pain at the site of the injection.

一実施形態では、本願明細書に記載されている式Ｉおよび／またはＩＩの塩（および／または更なる薬剤）は、投与方式に適した組成物として、常法に従って製剤化される。 In one embodiment, the salts of Formula I and / or II (and / or additional agents) described herein are formulated according to conventional methods as a composition suitable for the mode of administration.

特定の実施形態では、投与経路としては、例えば、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外、経口、舌下、鼻内、脳内、膣内、経皮、直腸、吸入または特に耳、鼻、眼もしくは皮膚に対する局所があげられる。一部の実施形態では、投与は、経口または非経口的注射により達成される。投与方式は、実務者の裁量であることができ、疾患部位によりある程度決めることができる。大部分の症例では、投与は、本願明細書に記載されている任意の薬剤の血中への放出をもたらす。 In certain embodiments, administration routes include, for example, intradermal, intramuscular, intraperitoneal, intravenous, subcutaneous, intranasal, epidural, oral, sublingual, intranasal, intracerebral, intravaginal, transdermal. , Rectal, inhalation or especially local to the ear, nose, eye or skin. In some embodiments, administration is achieved by oral or parenteral injection. The mode of administration can be at the discretion of the practitioner and can be determined to some extent by the disease site. In most cases, administration results in the release of any of the agents described herein into the blood.

具体的な実施形態では、処置または阻害を必要とする領域に局所的に投与するのが望ましい場合がある。 In specific embodiments, it may be desirable to administer locally to the area in need of treatment or inhibition.

一実施形態では、本願明細書に記載されている塩（および／または更なる薬剤）は、ヒトへの経口投与に適した組成物として、常法に従って製剤化される。経口送達用の組成物は、例えば、錠剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、顆粒剤、粉末剤、乳濁剤、カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形態であり得る。経口投与される組成物は、薬学的に口に合う調製物を提供するために、１つ以上の薬剤、例えば、甘味料、例えば、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリン；香味料、例えば、ペッパーミント、イチャクソウもしくはサクラのオイル；着色剤；および保存剤を含み得る。さらに、錠剤または丸剤の形態にある場合、前記組成物は、消化管における崩壊および吸収を遅延させるためにコートされることにより、長期間にわたって持続性作用を提供することができる。本願明細書に記載されている式ＩまたはＩＩの塩（および／または更なる薬剤）を浸透圧的に能動輸送する選択的透過性膜環境も、経口投与される組成物に適している。これらの後者のプラットフォームでは、カプセル剤を取り囲む環境からの流体は、移動している組成物により吸収される。前記組成物は膨潤し、孔を通って薬剤または薬剤組成物を移動させる。これらの送達プラットフォームは、即時放出製剤の追加されたプロファイルとは対照的に、本質的にゼロオーダーの送達プロファイルを提供し得る。時間遅延材料、例えば、グリセロールモノステアレートまたはグリセロールステアレートも有用であり得る。経口組成物は、標準的な賦形剤、例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロースおよび炭酸マグネシウムを含み得る。一実施形態では、前記賦形剤は、医薬品グレードのものである。活性な組成に加えて、懸濁剤は、懸濁化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、アガー−アガー、トラガカント等およびそれらの混合物を含み得る。 In one embodiment, the salts (and / or additional agents) described herein are formulated according to conventional methods as a composition suitable for oral administration to humans. Compositions for oral delivery can be, for example, in the form of tablets, lozenges, aqueous or oily suspensions, granules, powders, emulsions, capsules, syrups or elixirs. Orally administered compositions may provide one or more drugs, such as sweeteners, such as fructose, aspartame, or saccharin; flavorings, such as peppermint, ichthys Alternatively, it may contain cherry oil; a colorant; and a preservative. Furthermore, when in tablet or pill form, the composition can be coated to delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract and thereby provide a sustained action over an extended period of time. A selectively permeable membrane environment that actively transports the salts of Formula I or II (and / or additional agents) described herein osmotically is also suitable for orally administered compositions. In these latter platforms, fluid from the environment surrounding the capsule is absorbed by the moving composition. The composition swells and moves the drug or drug composition through the pores. These delivery platforms can provide an essentially zero order delivery profile as opposed to the added profile of immediate release formulations. A time delay material such as glycerol monostearate or glycerol stearate may also be useful. Oral compositions can include standard excipients such as mannitol, lactose, starch, magnesium stearate, sodium saccharin, cellulose and magnesium carbonate. In one embodiment, the excipient is of pharmaceutical grade. In addition to the active composition, suspending agents are suspending agents such as ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum meta-hydroxide, bentonite, agar-agar, tragacanth, etc. And mixtures thereof.

非経口投与（例えば、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下および関節内注射および注入）に適した剤形としては、例えば、液剤、懸濁剤、分散剤、乳濁剤等があげられる。それらは、滅菌されている固体組成物（例えば、凍結乾燥組成物）の形態でも製造され得る。同組成物は、使用直前に滅菌注射用媒体に溶解または懸濁され得る。それらは、例えば、当該分野において公知の懸濁化剤または分散剤を含んでもよい。 Examples of dosage forms suitable for parenteral administration (for example, intravenous, intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous and intraarticular injection and infusion) include liquids, suspensions, dispersions, emulsions and the like. They can also be manufactured in the form of a solid composition that is sterilized (eg, a lyophilized composition). The composition can be dissolved or suspended in a sterile injectable medium immediately before use. They may contain, for example, suspending or dispersing agents known in the art.

本願明細書に記載されている式Ｉおよび／またはＩＩの塩（および／または更なる薬剤）の用量ならびに投与スケジュールは、種々のパラメータ、例えば、制限されず、処置される疾患、対象の全体的な健康および投与する医師の裁量により決まり得る。本願明細書に記載されている任意の薬剤は、それを必要とする対象への更なる治療剤の投与前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間または１２週間前）、同投与と同時、または、同投与後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間または１２週間後）に投与され得る。種々の実施形態では、本願明細書に記載されている任意の薬剤は、１分空けて、１０分空けて、３０分空けて、１時間未満空けて、１時間空けて、１時間〜２時間空けて、２時間〜３時間空けて、３時間〜４時間空けて、４時間〜５時間空けて、５時間〜６時間空けて、６時間〜７時間空けて、７時間〜８時間空けて、８時間〜９時間空けて、９時間〜１０時間空けて、１０時間〜１１時間空けて、または、１１時間〜１２時間空けて投与される。 The dose and schedule of administration of the salts of Formula I and / or II (and / or additional agents) described herein can vary according to various parameters such as, but not limited to, the disease being treated, the overall Health and the discretion of the administering physician. Any agent described herein may be administered prior to administration of a further therapeutic agent to a subject in need thereof (eg, 5 minutes, 15 minutes, 30 minutes, 45 minutes, 1 hour, 2 hours, 4 hours, Time, 6 hours, 12 hours, 24 hours, 48 hours, 72 hours, 96 hours, 1 week, 2 weeks, 3 weeks, 4 weeks, 5 weeks, 6 weeks, 8 weeks, or 12 weeks before) Or after the same administration (for example, 5 minutes, 15 minutes, 30 minutes, 45 minutes, 1 hour, 2 hours, 4 hours, 6 hours, 12 hours, 24 hours, 48 hours, 72 hours, 96 hours, 1 week) 2 weeks, 3 weeks, 4 weeks, 5 weeks, 6 weeks, 8 weeks or 12 weeks). In various embodiments, any of the agents described herein can be separated by 1 minute, 10 minutes, 30 minutes, less than 1 hour, 1 hour, 1 hour to 2 hours. Leave 2 to 3 hours, 3 to 4 hours, 4 to 5 hours, 5 to 6 hours, 6 to 7 hours, 7 to 8 hours 8 hours to 9 hours, 9 hours to 10 hours, 10 hours to 11 hours, or 11 hours to 12 hours.

本願明細書に記載されている式Ｉおよび／またはＩＩの塩（および／または更なる薬剤）の用量は、複数の要因、例えば、症状の重症度、前記症状が処置または予防されるべきかどうか、ならびに、処置されるべき対象の年齢、体重および健康により決まり得る。さらに、特定の対象についての薬理ゲノミクス（治療上の薬理学的、薬力学的または有効性プロファイルにおける遺伝子型の影響）情報は、使用される用量に影響を及ぼす場合がある。さらに、正確な個々の用量は、各種の要因、例えば、投与される薬剤の具体的な組合せ、投与のタイミング、投与経路、製剤の性質、排出速度、処置される特定の疾患、障害の重症度および障害の解剖学的位置に応じていくらか調節され得る。前記用量のいくらかのバリエーションが予測され得る。 The dose of the salt of formula I and / or II (and / or further agent) described herein depends on several factors, such as the severity of the symptom, whether the symptom should be treated or prevented As well as the age, weight and health of the subject to be treated. In addition, pharmacogenomic information (the effect of genotype on therapeutic pharmacological, pharmacodynamic or efficacy profiles) information for a particular subject may affect the dose used. In addition, the exact individual dose depends on various factors such as the specific combination of drugs administered, the timing of administration, the route of administration, the nature of the formulation, the elimination rate, the particular disease being treated, the severity of the disorder And may be adjusted somewhat depending on the anatomical location of the lesion. Some variation in the dose can be expected.

一般的には、哺乳類に経口投与される場合、本願明細書に記載されている式Ｉの任意の組成（および／または更なる薬剤）の用量は、０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜５０ｍｇ／ｋｇ／日または０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。ヒトに経口投与される場合、本願明細書に記載されている任意の薬剤の用量は、通常、１日当たりに０．００１ｍｇ〜１５００ｍｇ、１日当たりに１ｍｇ〜６００ｍｇまたは１日当たりに５ｍｇ〜３０ｍｇである。一部の実施形態では、前記塩（または薬剤）の用量は、１日当たりに５７ｍｇ〜１２００ｍｇの範囲である。他の実施形態では、前記薬剤または塩の用量は、１日当たりに１００ｍｇ〜２００ｍｇの範囲である。 In general, when administered orally to a mammal, the dose of any composition (and / or additional agent) of Formula I described herein is 0.001 mg / kg / day to 100 mg / kg. / Day, 0.01 mg / kg / day to 50 mg / kg / day or 0.1 mg / kg / day to 10 mg / kg / day. When administered orally to humans, the dosage of any drug described herein is usually 0.001 mg to 1500 mg per day, 1 mg to 600 mg per day, or 5 mg to 30 mg per day. In some embodiments, the dose of the salt (or drug) ranges from 57 mg to 1200 mg per day. In another embodiment, the dose of the drug or salt ranges from 100 mg to 200 mg per day.

本願明細書に記載されている式Ｉおよび／またはＩＩの塩（および／または更なる薬剤）の非経口注射による投与について、用量は、通常、１日当たりに０．１ｍｇ〜２５０ｍｇ、１日当たりに１ｍｇ〜２０ｍｇまたは１日当たりに３ｍｇ〜５ｍｇである。注射は、１日当たりに４回まで提供されてもよい。一般的には、経口または非経口で投与される場合、本願明細書に記載されている任意の薬剤の用量は、通常、１日当たりに０．１ｍｇ〜１５００ｍｇまたは１日当たりに０．５ｍｇ〜１０ｍｇまたは１日当たりに０．５ｍｇ〜５ｍｇである。１日当たりに３０００ｍｇ以下の用量が投与され得る。 For administration by parenteral injection of a salt of formula I and / or II (and / or additional agent) as described herein, the dosage is typically 0.1 mg to 250 mg per day, 1 mg per day -20 mg or 3 mg to 5 mg per day. Injections may be provided up to 4 times per day. In general, when administered orally or parenterally, the dosage of any drug described herein is usually 0.1 mg to 1500 mg per day or 0.5 mg to 10 mg per day or 0.5 mg to 5 mg per day. A dose of 3000 mg or less per day may be administered.

本願明細書に記載されている塩（および／または更なる薬剤）の投与は、独立して、１日当たりに１〜４回であり得る。具体的には、前記塩の投与は、前記塩の投与計画が約５０ｍｇ〜１５００ｍｇである場合において、１日１回であり得る。求められる予防的効果に適した日量は、５７〜１２００ｍｇ／日である。１日２回投与される場合、適切な用量は、１００ｍｇ〜２００ｍｇの前記塩である。前記塩の投与は、断続的に毎日でなくてもよい。特に、前記塩の投与は、１ヶ月当たりに１〜４回もしくは１年当たりに１〜６回または２、３、４もしくは５年に１回で行われてもよい。特定の実施形態では、前記塩の投与は、毎週または２週間に１回で行われる。毎週または２週間に１回で投与される場合、適切な塩の投与計画は、１回の投与当たりに５０〜２００ｍｇの範囲である。特定の毎週または２週間に１回での投与において、用量は、１回の投与当たりに２００〜４００ｍｇである。毎週または２週間に１回での投与のさらに他の方式としては、１回の投与当たりに４００〜５００ｍｇ、１回の投与当たりに５００〜６００ｍｇ、１回の投与当たりに６００〜７００ｍｇ、１回の投与当たりに７００〜８００ｍｇ、１回の投与当たりに８００〜９００ｍｇ、１回の投与当たりに９００〜１０００ｍｇ、１回の投与当たりに１０００〜１１００ｍｇまたは１回の投与当たりに１１００〜１２００ｍｇがあげられる。投与は、１日または１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年の期間であることができ、対象の寿命の間であってもよい。慢性的で、長期間の投与が、多くの症例で必要とされるであろう。用量は、１回の用量として投与されてもよいし、または、複数の用量に分割されてもよい。一般的には、所望の用量が、長期間、通常、少なくとも数週間または数か月にわたる期間について設定された間隔において投与されるべきであるが、数か月または数年以上のより長い期間の投与が必要な場合もある。 Administration of the salts (and / or additional agents) described herein can be independently 1 to 4 times per day. Specifically, administration of the salt may be once a day when the salt regimen is about 50 mg to 1500 mg. A suitable daily dose for the required preventive effect is 57-1200 mg / day. When administered twice daily, a suitable dose is 100 mg to 200 mg of the salt. Administration of the salt may not be intermittent daily. In particular, the administration of the salt may be performed 1 to 4 times per month or 1 to 6 times per year or once every 2, 3, 4 or 5 years. In certain embodiments, the administration of the salt is performed weekly or once every two weeks. When administered once a week or once every two weeks, a suitable salt regimen is in the range of 50-200 mg per dose. For administration once every specific week or every two weeks, the dose is 200-400 mg per administration. Still other modes of administration once a week or every two weeks include 400-500 mg per dose, 500-600 mg per dose, 600-700 mg per dose, 700-800 mg per dose, 800-900 mg per dose, 900-1000 mg per dose, 1000-1100 mg per dose, or 1100-1200 mg per dose . Administration can be for a period of 1 day or 1 month, 2 months, 3 months, 6 months, 1 year, 2 years, 3 years and may be during the lifetime of the subject. Chronic, long-term administration will be required in many cases. The dose may be administered as a single dose or may be divided into multiple doses. In general, the desired dose should be administered over a long period of time, usually at an interval set for a period of at least several weeks or months, but longer periods of months or years or longer Administration may be necessary.

実施例１．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素による非リン酸化ＴＩＥ２（ｕＴＩＥ２）の生化学的阻害
ｕＴＩＥ２（配列番号１）についての生化学アッセイ
ｕＴＩＥ２キナーゼの活性を、ピルビン酸キナーゼ／乳酸デヒドロゲナーゼ系とのカップリングによるキナーゼ反応からのＡＤＰ産生をフォローすることにより決定した（例えば、Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒｅｔａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）２８９：１９３８−１９４２）。このアッセイでは、ＮＡＤＨの酸化（これにより、Ａ_{３４０ｎｍ}の低下）を、分光測定で継続的にモニターした。反応混合物（１００μＬ）は、０．２％オクチル−グリコシドおよび１％ＤＭＳＯを含有する、９０ｍＭトリスバッファー、ｐＨ７．５中に、ＴＩＥ２（ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ）（５．６ｎＭ）、ＢＳＡ（０．００４％（ｗ／ｖ））、ｐｏｌｙＥＹ（１．５ｍｇ／ｍｌ）、ＭｇＣｌ_２（１５ｍＭ）、ＤＴＴ（０．５ｍＭ）、ピルビン酸キナーゼ（４単位）、乳酸デヒドロゲナーゼ（７単位）、ホスホエノールピルビン酸（１ｍＭ）ならびにＮＡＤＨ（０．２８ｍＭ）およびＡＴＰ（１．５ｍＭ）を含有した。連続希釈した試験組成を上記反応混合物と混合することにより、阻害反応を開始した。３４０ｎｍでの吸収を、プレートリーダ（Ｂｉｏｔｅｋ）において、３０℃で６時間連続的にモニターした。５〜６時間の時間枠を使用して、反応速度を算出した。％阻害を、コントロール（すなわち、試験組成を含まない）の反応速度との反応速度の比較により得た。阻害剤の濃度範囲において決定した一連の％阻害値から、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍソフトウェアパッケージに実装されているのと同じ通常のソフトウェアを使用して、ＩＣ_５０値を算出した。前記組成である、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素パラ−トルエンスルホン酸塩（図に記載されている化合物Ｉ）は、３．５ｎＭのＩＣ_５０値を示した。
スクリーニングに使用したｕＴＩＥ２タンパク質（配列番号１）
QLKRANVQRRMAQAFQNVREEPAVQFNSGTLALNRKVKNNPDPTIYPVLDWNDIKFQDVIGEGNFGQVLKARIKKDGLRMDAAIKRMKEYASKDDHRDFAGELEVLCKLGHHPNIINLLGACEHRGYLYLAIEYAPHGNLLDFLRKSRVLETDPAFAIANSTASTLSSQQLLHFAADVARGMDYLSQKQFIHRDLAARNILVGENYVAKIADFGLSRGQEVYVKKTMGRLPVRWMAIESLNYSVYTTNSDVWSYGVLLWEIVSLGGTPYCGMTCAELYEKLPQGYRLEKPLNCDDEVYDLMRQCWREKPYERPSFAQILVSLNRMLEERKTYVNTTLYEKFTYAGIDCSAEEAA
Example 1.1- (3-tert-butyl-1- (quinolin-6-yl) -1H-pyrazol-5-yl) -3- (2-fluoro-4- (2- (methylcarbamoyl) pyridine) Biochemical inhibition of non-phosphorylated TIE2 (uTIE2) by 4-yloxy) phenyl) urea Biochemical assay for uTIE2 (SEQ ID NO: 1) Kinase activity of uTIE2 kinase by coupling with pyruvate kinase / lactate dehydrogenase system It was determined by following ADP production from the reaction (eg, Schindler et al. Science (2000) 289: 1938-1942). In this assay, the oxidation of NADH (thus reducing the A _{340 nm} ) was continuously monitored spectrophotometrically. The reaction mixture (100 μL) was TIE2 (SignalChem) (5.6 nM), BSA (0.004% (0.004%) in 90 mM Tris buffer, pH 7.5, containing 0.2% octyl-glycoside and 1% DMSO. w / v)), polyEY (1.5 mg / ml), MgCl ₂ (15 mM), DTT (0.5 mM), pyruvate kinase (4 units), lactate dehydrogenase (7 units), phosphoenolpyruvate (1 mM) And NADH (0.28 mM) and ATP (1.5 mM). Inhibitory reactions were initiated by mixing serially diluted test compositions with the reaction mixture. Absorption at 340 nm was continuously monitored for 6 hours at 30 ° C. in a plate reader (Biotek). The reaction rate was calculated using a time frame of 5-6 hours. % Inhibition was obtained by comparison of the reaction rate with that of the control (ie not including the test composition). From the series of% inhibition values determined in the inhibitor concentration range, IC ₅₀ values were calculated using the same normal software as implemented in the GraphPad Prism software package. 1- (3-tert-butyl-1- (quinolin-6-yl) -1H-pyrazol-5-yl) -3- (2-fluoro-4- (2- (methylcarbamoyl) pyridine) having the above composition -4-yloxy) phenyl) urea para-toluenesulfonate (compound I described in the figure) showed an IC ₅₀ value of 3.5 nM.
UTIE2 protein used for screening (SEQ ID NO: 1)
QLKRANVQRRMAQAFQNVREEPAVQFNSGTLALNRKVKNNPDPTIYPVLDWNDIKFQDVIGEGNFGQVLKARIKKDGLRMDAAIKRMKEYASKDDHRDFAGELEVLCKLGHHPNIINLLGACEHRGYLYLAIEYAPHGNLLDFLRKSRVLETDPAFAIANSTASTLSSQQLLHFAADVARGMDYLSQKQFIHRDLAARNILVGENYVAKIADFGLSRGQEVYVKKTMGRLPVRWMAIESLNYSVYTTNSDVWSYGVLLWEIVSLGGTPYCGMTCAELYEKLPQGYRLEKPLNCDDEVYDLMRQCWREKPYERPSFAQILVSLNRMLEERKTYVNTTLYEKFTYAGIDCSAEEAA

実施例２．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素によるリン酸化ＴＩＥ２（ｐＴＩＥ２）の生化学的阻害
ｐＴＩＥ２（配列番号２）についての生化学アッセイ
ｐＴＩＥ２キナーゼの活性を、ピルビン酸キナーゼ／乳酸デヒドロゲナーゼ系とのカップリングによるキナーゼ反応からのＡＤＰ産生をフォローすることにより決定した（例えば、Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒｅｔａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）２８９：１９３８−１９４２）。このアッセイでは、ＮＡＤＨの酸化（これにより、Ａ_{３４０ｎｍ}の低下）を、分光測定で継続的にモニターした。反応混合物（１００μＬ）は、０．２％オクチル−グリコシドおよび１％ＤＭＳＯを含有する、９０ｍＭトリスバッファー、ｐＨ７．５中に、ＴＩＥ２（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）（６ｎＭ）、ＢＳＡ（０．００４％（ｗ／ｖ））、ｐｏｌｙＥＹ（１．５ｍｇ／ｍｌ）、ＭｇＣｌ_２（１５ｍＭ）、ＤＴＴ（０．５ｍＭ）、ピルビン酸キナーゼ（４単位）、乳酸デヒドロゲナーゼ（７単位）、ホスホエノールピルビン酸（１ｍＭ）ならびにＮＡＤＨ（０．２８ｍＭ）およびＡＴＰ（１．５ｍＭ）を含有した。連続希釈した試験組成を上記反応混合物と混合することにより、阻害反応を開始した。３４０ｎｍでの吸収を、プレートリーダ（Ｂｉｏｔｅｋ）において、３０℃で６時間連続的にモニターした。２〜３時間の時間枠を使用して、反応速度を算出した。％阻害を、コントロール（すなわち、試験組成を含まない）の反応速度との反応速度の比較により得た。阻害剤の濃度範囲において決定した一連の％阻害値から、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍソフトウェアパッケージに実装されているのと同じ通常のソフトウェアを使用して、ＩＣ_５０値を算出した。前記組成である、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素パラ−トルエンスルホン酸塩および１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素ビス−塩酸塩を試験した場合、０．１μＭ未満の濃度で、ｐＴＩＥ２キナーゼの５０％超阻害を示した。１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素パラ−トルエンスルホン酸塩は、４．２ｎＭのＩＣ_５０値を示した。１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素ビス−塩酸塩は、２．２ｎＭのＩＣ_５０値を示した。
スクリーニングに使用したｐＴＩＥ２タンパク質（配列番号２）
PVLDWNDIKFQDVIGEGNFGQVLKARIKKDGLRMDAAIKRMKEYASKDDHRDFAGELEVLCKLGHHPNIINLLGACEHRGYLYLAIEYAPHGNLLDFLRKSRVLETDPAFAIANSTASTLSSQQLLHFAADVARGMDYLSQKQFIHRDLAARNILVGENYVAKIADFGLSRGQEVYVKKTMGRLPVRWMAIESLNYSVYTTNSDVWSYGVLLWEIVSLGGTPYCGMTCAELYEKLPQGYRLEKPLNCDDEVYDLMRQCWREKPYERPSFAQILVSLNRMLEERKT
Example 2.1-(3-tert-Butyl-1- (quinolin-6-yl) -1H-pyrazol-5-yl) -3- (2-fluoro-4- (2- (methylcarbamoyl) pyridine) Biochemical inhibition of phosphorylated TIE2 (pTIE2) by 4-yloxy) phenyl) urea Biochemical assay for pTIE2 (SEQ ID NO: 2) Kinase reaction by coupling the activity of pTIE2 kinase with the pyruvate kinase / lactate dehydrogenase system From ADP production (eg, Schindler et al. Science (2000) 289: 1938-1942). In this assay, the oxidation of NADH (thus reducing the A _{340 nm} ) was continuously monitored spectrophotometrically. The reaction mixture (100 μL) was diluted in TIE2 (Life Technologies) (6 nM), BSA (0.004% (w) in 90 mM Tris buffer, pH 7.5, containing 0.2% octyl-glycoside and 1% DMSO. / V)), polyEY (1.5 mg / ml), MgCl ₂ (15 mM), DTT (0.5 mM), pyruvate kinase (4 units), lactate dehydrogenase (7 units), phosphoenolpyruvate (1 mM) and NADH (0.28 mM) and ATP (1.5 mM) were contained. Inhibitory reactions were initiated by mixing serially diluted test compositions with the reaction mixture. Absorption at 340 nm was continuously monitored for 6 hours at 30 ° C. in a plate reader (Biotek). The reaction rate was calculated using a time frame of 2-3 hours. % Inhibition was obtained by comparison of the reaction rate with that of the control (ie not including the test composition). From the series of% inhibition values determined in the inhibitor concentration range, IC ₅₀ values were calculated using the same normal software as implemented in the GraphPad Prism software package. 1- (3-tert-butyl-1- (quinolin-6-yl) -1H-pyrazol-5-yl) -3- (2-fluoro-4- (2- (methylcarbamoyl) pyridine) having the above composition -4-yloxy) phenyl) urea para-toluenesulfonate and 1- (3-tert-butyl-1- (quinolin-6-yl) -1H-pyrazol-5-yl) -3- (2-fluoro- When 4- (2- (methylcarbamoyl) pyridin-4-yloxy) phenyl) urea bis-hydrochloride was tested, it showed greater than 50% inhibition of pTIE2 kinase at a concentration of less than 0.1 μM. 1- (3-tert-butyl-1- (quinolin-6-yl) -1H-pyrazol-5-yl) -3- (2-fluoro-4- (2- (methylcarbamoyl) pyridin-4-yloxy) Phenyl) urea para-toluenesulfonate showed an IC ₅₀ value of 4.2 nM. 1- (3-tert-butyl-1- (quinolin-6-yl) -1H-pyrazol-5-yl) -3- (2-fluoro-4- (2- (methylcarbamoyl) pyridin-4-yloxy) Phenyl) urea bis-hydrochloride showed an IC ₅₀ value of 2.2 nM.
PTIE2 protein used for screening (SEQ ID NO: 2)
PVLDWNDIKFQDVIGEGNFGQVLKARIKKDGLRMDAAIKRMKEYASKDDHRDFAGELEVLCKLGHHPNIINLLGACEHRGYLYLAIEYAPHGNLLDFLRKSRVLETDPAFAIANSTASTLSSQQLLHFAADVARGMDYLSQKQFIHRDLAARNILVGENYVAKIADFGLSRGQEVYVKKTMGRLPVRWMAIESLNYSVYTTNSDVWSYGVLLWEIVSLGGTPYCGMTCAELYEKLPQGYRLEKPLNCDDEVYDLMRQCWREKPYERPSFAQILVSLNRMLEERKT

実施例３．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素による、ＣＨＯ細胞中でのＴＩＥ２の細胞阻害
ＣＨＯ−Ｋ１細胞の培養
ＣＨＯ−Ｋ１細胞（カタログ＃ＣＣＬ−６１）を、ＡｍｅｒｉｃａｎＴｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から得た。簡潔に、１０％ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）、１００単位／ｍＬペニシリンＧ、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンおよび０．２９ｍｇ／ｍＬＬ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を添加したＦ１２Ｋ培地中において、細胞を、摂氏３７度、５％ＣＯ_２および湿度９５％で増殖させた。７０〜９５％コンフルエントに達するまで、細胞を増殖させた。その時点で、前記細胞を、継代培養するか、または、アッセイでの使用のために収集した。 Example 3.1 1- (3-tert-Butyl-1- (quinolin-6-yl) -1H-pyrazol-5-yl) -3- (2-fluoro-4- (2- (methylcarbamoyl) pyridine) Cellular inhibition of TIE2 in CHO cells by 4-yloxy) phenyl) urea Cultivation of CHO-K1 cells CHO-K1 cells (Catalog # CCL-61) were obtained from American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA). It was. Briefly in F12K medium supplemented with 10% characterized fetal bovine serum (Invitrogen, Carlsbad, CA), 100 units / mL penicillin G, 100 μg / ml streptomycin and 0.29 mg / mL L-glutamine (Invitrogen, Carlsbad, CA) Cells were grown at 37 degrees Celsius, 5% CO ₂ and 95% humidity. Cells were grown until they reached 70-95% confluence. At that time, the cells were subcultured or harvested for use in the assay.

ＴＩＥ２形質転換ＣＨＯＫ１のホスホ−ＴＩＥ２ウェスタンブロットアッセイ
ＣＨＯＫ１細胞（１×１０^５個／ウェル）を、１０％ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄウシ胎児血清および１×非必須アミノ酸（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を添加した、１ｍＬＲＰＭＩ１６４０培地中における２４ウェルの組織培養処理プレートに添加した。ついで、細胞を、摂氏３７度、５％ＣＯ_２および湿度９５％で一晩培養した。培地を吸引し、０．５ｍＬの培地を、各ウェルに添加した。形質転換グレードのプラスミドＤＮＡ（ｐｃＤＮＡ３．２（商標）／Ｖ５−ＤＥＳＴ発現ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）内にクローニングしたＴＩＥ２遺伝子ゲートウェイ）を、室温での血清を含まないＯｐｔｉ−ＭＥＭ（登録商標）Ｉ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）中に、５μｇ／ｍＬに希釈した。プラスミドＤＮＡ０．５μｇ当たりに、２μＬリポフェクタミンＬＴＸ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を添加した。チューブを穏やかに混合し、室温で２５分間インキュベートして、ＤＮＡ−リポフェクタミンＬＴＸ複合体を形成させた。細胞を含む各ウェルに、１００μＬＤＮＡ−リポフェクタミンＬＴＸ複合体を直接添加し、穏やかに混合した。形質転換後２４時間で、ＤＮＡ−リポフェクタミン複合体を含む培地を吸引した。細胞を、ＰＢＳで洗浄し、１０％ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）および１×非必須アミノ酸（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を添加したＲＰＭＩ１６４０培地を添加した。試験組成（１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素パラ−トルエンスルホン酸塩）またはＤＭＳＯを、前記ウェルに添加した（０．５％ＤＭＳＯ終濃度）。ついで、前記プレートを、摂氏３７度、５％ＣＯ_２および湿度９５％で４時間インキュベートした。インキュベート後、前記培地を吸引し、細胞を、ＰＢＳで洗浄した。Ｈａｌｔホスファターゼおよびプロテアーゼ阻害剤（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）ならびにホスファターゼ阻害剤カクテル２（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を含有するＭＰＥＲ溶解バッファー（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）を使用して、振とうしながら４℃で１０分間、前記細胞を溶解させた。澄んだライゼートを、４〜１２％ＮｏｖｅｘＮｕＰａｇｅＢｉｓ−Ｔｒｉｓゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）におけるＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離し、ついで、ＰＶＤＦ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）に転写した。転写後、前記ＰＶＤＦ膜を、ＢＳＡ（ＳａｎｔａＣｒｕｚＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ＳａｎｔａＣｒｕｚ、ＣＡ）でブロッキングし、ついで、ホスホ−ＴＩＥ２用の抗体（ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｂｅｖｅｒｌｙ、ＭＡ）でプローブした。西洋ワサビペルオキシダーゼにコンジュゲートした二次抗ウサギ抗体（ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｂｅｖｅｒｌｙ、ＭＡ）を、ホスホ−ＴＩＥ２を検出するのに使用した。蛍光生成物を生成する、西洋ワサビペルオキシダーゼについての基質であるＥＣＬＰｌｕｓ（ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を添加した。Ｓｔｏｒｍ８４０ホスフォイメージャー（ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙｍ、ＮＪ）を使用して、蛍光モードにおいて、蛍光を検出した。ＩｍａｇｅＱｕａｎｔソフトウェア（ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙｍ、ＮＪ）を使用して、１６０ｋＤａのホスホ−ＴＩＥ２のバンドを定量した。Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄＳｏｆｔｗａｒｅ、ＳａｎＤｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して、データを分析し、ＩＣ_５０値を算出した。前記組成である１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素パラ−トルエンスルホン酸塩は、２．０ｎＭのＩＣ_５０値を示した。 Phospho-TIE2 Western blot assay of TIE2 transformed CHO K1 CHO K1 cells (1 × 10 ⁵ cells / well) were supplemented with 10% characterized fetal calf serum and 1 × nonessential amino acids (Invitrogen, Carlsbad, Calif.), 1 mL Added to 24-well tissue culture treated plates in RPMI 1640 medium. The cells were then cultured overnight at 37 degrees Celsius, 5% CO ₂ and 95% humidity. The medium was aspirated and 0.5 mL of medium was added to each well. Transformation grade plasmid DNA (TIE2 gene gateway cloned into pcDNA3.2 ™ / V5-DEST expression vector (Invitrogen, Carlsbad, Calif.)), Serum-free Opti-MEM® Diluted to 5 μg / mL in I medium (Invitrogen, Carlsbad, Calif.). 2 μL Lipofectamine LTX reagent (Invitrogen, Carlsbad, Calif.) Was added per 0.5 μg of plasmid DNA. The tube was gently mixed and incubated at room temperature for 25 minutes to form the DNA-lipofectamine LTX complex. 100 μL DNA-Lipofectamine LTX complex was added directly to each well containing cells and mixed gently. 24 hours after transformation, the medium containing the DNA-lipofectamine complex was aspirated. Cells were washed with PBS and RPMI 1640 medium supplemented with 10% characterized fetal calf serum (Invitrogen, Carlsbad, Calif.) And 1 × nonessential amino acids (Invitrogen, Carlsbad, Calif.) Was added. Test composition (1- (3-tert-butyl-1- (quinolin-6-yl) -1H-pyrazol-5-yl) -3- (2-fluoro-4- (2- (methylcarbamoyl) pyridine-4) -Yloxy) phenyl) urea para-toluenesulfonate) or DMSO was added to the wells (0.5% DMSO final concentration). The plates were then incubated for 4 hours at 37 degrees Celsius, 5% CO ₂ and 95% humidity. After incubation, the medium was aspirated and the cells were washed with PBS. While shaking using MPER lysis buffer (Pierce, Rockford, IL) containing Halt phosphatase and protease inhibitors (Pierce, Rockford, IL) and phosphatase inhibitor cocktail 2 (Sigma, St. Louis, MO) The cells were lysed for 10 minutes at 4 ° C. Clear lysates were separated by SDS-PAGE on 4-12% Novex NuPage Bis-Tris gels (Invitrogen, Carlsbad, CA) and then transferred to PVDF (Invitrogen, Carlsbad, CA). After transfer, the PVDF membrane was blocked with BSA (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), and then probed with an antibody for phospho-TIE2 (Cell Signaling Technology, Beverly, MA). A secondary anti-rabbit antibody (Cell Signaling Technology, Beverly, Mass.) Conjugated to horseradish peroxidase was used to detect phospho-TIE2. ECL Plus (GE Healthcare, Piscataway, NJ), a substrate for horseradish peroxidase, which produces a fluorescent product, was added. Fluorescence was detected in fluorescence mode using a Storm 840 phosphorimager (GE Healthcare, Piscataway, NJ). The 160 kDa phospho-TIE2 band was quantified using ImageQuant software (GE Healthcare, Piscataway, NJ). Data was analyzed and IC ₅₀ values were calculated using Prism software (GraphPad Software, San Diego, Calif.). 1- (3-tert-butyl-1- (quinolin-6-yl) -1H-pyrazol-5-yl) -3- (2-fluoro-4- (2- (methylcarbamoyl) pyridine) having the above composition 4-yloxy) phenyl) urea para-toluenesulfonate showed an IC ₅₀ value of 2.0 nM.

実施例４．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素による、阻害剤洗浄後のＣＨＯ細胞中でのＴＩＥ２の細胞阻害
ＣＨＯ−Ｋ１細胞の培養
ＣＨＯ−Ｋ１細胞（カタログ＃ＣＣＬ−６１）を、ＡｍｅｒｉｃａｎＴｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から得た。簡潔に、１０％ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）、１００単位／ｍＬペニシリンＧ、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンおよび０．２９ｍｇ／ｍＬＬ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を添加したＦ１２Ｋ培地中において、細胞を、摂氏３７度、５％ＣＯ_２および湿度９５％で増殖させた。７０〜９５％コンフルエントに達するまで、細胞を増殖させた。その時点で、前記細胞を、継代培養するか、または、アッセイでの使用のために収集した。 Example 4.1 1- (3-Tert-butyl-1- (quinolin-6-yl) -1H-pyrazol-5-yl) -3- (2-fluoro-4- (2- (methylcarbamoyl) pyridine) Cellular inhibition of TIE2 in CHO cells after washing with inhibitors by 4-yloxy) phenyl) urea Cultivation of CHO-K1 cells CHO-K1 cells (Catalog # CCL-61) were obtained from the American Type Culture Collection (ATCC, Manassas). , VA). Briefly in F12K medium supplemented with 10% characterized fetal bovine serum (Invitrogen, Carlsbad, CA), 100 units / mL penicillin G, 100 μg / ml streptomycin and 0.29 mg / mL L-glutamine (Invitrogen, Carlsbad, CA) Cells were grown at 37 degrees Celsius, 5% CO ₂ and 95% humidity. Cells were grown until they reached 70-95% confluence. At that time, the cells were subcultured or harvested for use in the assay.

ＴＩＥ２形質転換ＣＨＯＫ１のホスホ−ＴＩＥ２ウェスタンブロット比較洗浄アッセイ
ＣＨＯＫ１細胞（１×１０^５個／ウェル）を、１０％ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄウシ胎児血清および１×非必須アミノ酸（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を添加した、１ｍＬＲＰＭＩ１６４０培地中における２４ウェルの組織培養処理プレートに添加した。ついで、細胞を、摂氏３７度、５％ＣＯ_２および湿度９５％で一晩培養した。培地を吸引し、０．５ｍＬの培地を、各ウェルに添加した。形質転換グレードのプラスミドＤＮＡ（ｐｃＤＮＡ３．２（商標）／Ｖ５−ＤＥＳＴ発現ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）内にクローニングしたＴＩＥ２遺伝子ゲートウェイ）を、室温での血清を含まないＯｐｔｉ−ＭＥＭ（登録商標）Ｉ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）中に、５μｇ／ｍＬに希釈した。プラスミドＤＮＡ０．５μｇ当たりに、２μＬリポフェクタミンＬＴＸ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を添加した。チューブを穏やかに混合し、室温で２５分間インキュベートして、ＤＮＡ−リポフェクタミンＬＴＸ複合体を形成させた。細胞を含む各ウェルに、１００μＬＤＮＡ−リポフェクタミンＬＴＸ複合体を直接添加し、穏やかに混合した。形質転換後約１８〜２４時間で、ＤＮＡ−リポフェクタミン複合体を含む培地を吸引した。細胞を、ＰＢＳで洗浄し、１０％ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）および１×非必須アミノ酸（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を添加したＲＰＭＩ１６４０培地を添加した。試験組成（１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素パラ−トルエンスルホン酸塩）またはＤＭＳＯを、前記ウェルに添加した（ＤＭＳＯ終濃度０．５％）。ついで、前記プレートを、摂氏３７度、５％ＣＯ_２および湿度９５％で２時間インキュベートした。インキュベート後、前記培地を吸引し、細胞を、遊離している組成を洗い流すために、１ｍＬの培地で３回洗浄した。次に、１ｍＬの新たな培地を添加し、細胞を、溶解前に特定時間（すなわち、０、１、２、４、６および２４時間インキュベートした。Ｈａｌｔホスファターゼおよびプロテアーゼ阻害剤（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）ならびにホスファターゼ阻害剤カクテル２（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を含有するＭＰＥＲ溶解バッファー（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）を使用して、振とうしながら４℃で１０分間、前記細胞を溶解させた。澄んだライゼートを、４〜１２％ＮｏｖｅｘＮｕＰａｇｅＢｉｓ−Ｔｒｉｓゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）におけるＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離し、ついで、ＰＶＤＦ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）に転写した。転写後、前記ＰＶＤＦ膜を、ＢＳＡ（ＳａｎｔａＣｒｕｚＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ＳａｎｔａＣｒｕｚ、ＣＡ）でブロッキングし、ついで、ホスホ−ＴＩＥ２用の抗体（ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｂｅｖｅｒｌｙ、ＭＡ）でプローブした。西洋ワサビペルオキシダーゼにコンジュゲートした二次抗ウサギ抗体（ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｂｅｖｅｒｌｙ、ＭＡ）を、ホスホ−ＴＩＥ２を検出するのに使用した。蛍光生成物を生成する、西洋ワサビペルオキシダーゼについての基質であるＥＣＬＰｌｕｓ（ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を添加した。Ｓｔｏｒｍ８４０ホスフォイメージャー（ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙｍ、ＮＪ）を使用して、蛍光モードにおいて、蛍光を検出した。ＰＶＤＦ膜を剥がし、上記のように、総ＴＩＥ２抗体（ＳａｎｔａＣｒｕｚＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．，、Ｄａｌｌａｓ、ＴＸ）で再プローブした。ＩｍａｇｅＱｕａｎｔソフトウェア（ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙｍ、ＮＪ）を使用して、１６０ｋＤａのホスホ−ＴＩＥ２および総ＴＩＥ２のバンドを定量した。ホスホ−ＴＩＥ２レベルを、総ＴＩＥ２レベルに対して正規化し、Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄＳｏｆｔｗａｒｅ、ＳａｎＤｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して、データをプロットした。洗浄前に０．１μＭ〜１μＭで２時間、ＴＩＥ２形質転換ＣＨＯＫ１細胞とインキュベートした場合、本願明細書に開示されている組成である１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素パラ−トルエンスルホン酸塩は、２４時間超で、ホスホ−ＴＩＥ２レベルの５０％超阻害を示した。 Phospho-TIE2 Western blot comparative wash assay of TIE2 transformed CHO K1 CHO K1 cells (1 × 10 ⁵ cells / well) were supplemented with 10% characterized fetal calf serum and 1 × nonessential amino acids (Invitrogen, Carlsbad, Calif.). Added to 24-well tissue culture treated plates in 1 mL RPMI 1640 medium. The cells were then cultured overnight at 37 degrees Celsius, 5% CO ₂ and 95% humidity. The medium was aspirated and 0.5 mL of medium was added to each well. Transformation grade plasmid DNA (TIE2 gene gateway cloned into pcDNA3.2 ™ / V5-DEST expression vector (Invitrogen, Carlsbad, Calif.)), Serum-free Opti-MEM® Diluted to 5 μg / mL in I medium (Invitrogen, Carlsbad, Calif.). 2 μL Lipofectamine LTX reagent (Invitrogen, Carlsbad, Calif.) Was added per 0.5 μg of plasmid DNA. The tube was gently mixed and incubated at room temperature for 25 minutes to form the DNA-lipofectamine LTX complex. 100 μL DNA-Lipofectamine LTX complex was added directly to each well containing cells and mixed gently. About 18-24 hours after transformation, the medium containing the DNA-lipofectamine complex was aspirated. Cells were washed with PBS and RPMI 1640 medium supplemented with 10% characterized fetal calf serum (Invitrogen, Carlsbad, Calif.) And 1 × nonessential amino acids (Invitrogen, Carlsbad, Calif.) Was added. Test composition (1- (3-tert-butyl-1- (quinolin-6-yl) -1H-pyrazol-5-yl) -3- (2-fluoro-4- (2- (methylcarbamoyl) pyridine-4) -Yloxy) phenyl) urea para-toluenesulfonate) or DMSO was added to the wells (DMSO final concentration 0.5%). The plates were then incubated for 2 hours at 37 degrees Celsius, 5% CO ₂ and 95% humidity. After incubation, the medium was aspirated and the cells were washed 3 times with 1 mL of medium to wash away the free composition. Next, 1 mL of fresh medium was added and the cells were incubated for specific times (ie 0, 1, 2, 4, 6 and 24 hours before lysis. Halt phosphatase and protease inhibitors (Pierce, Rockford, IL) ) And MPER lysis buffer (Pierce, Rockford, IL) containing phosphatase inhibitor cocktail 2 (Sigma, St. Louis, MO), and the cells were lysed for 10 minutes at 4 ° C. with shaking. Clear lysates were separated by SDS-PAGE on 4-12% Novex NuPage Bis-Tris gels (Invitrogen, Carlsbad, CA) and then transferred to PVDF (Invitrogen, Carlsbad, CA). The PVDF membrane was blocked with BSA (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) and then probed with an antibody for phospho-TIE2 (Cell Signaling Technology, Beverly, Mass.) Conjugated to horseradish secondary oxidase. An anti-rabbit antibody (Cell Signaling Technology, Beverly, MA) was used to detect phospho-TIE 2. ECL Plus, a substrate for horseradish peroxidase, which produces a fluorescent product (GE Healthcare, Piscataway, NJ). Storm 840 phosphorimager (GE Healthcare, Piscataway, NJ) was added. Fluorescence was detected in fluorescence mode, PVDF membranes were stripped and reprobed with total TIE2 antibody (Santa Cruz Biotechnology, Inc., Dallas, TX) as described above ImageQuant software (GE Healthcare, The 160 kDa phospho-TIE2 and total TIE2 bands were quantified using Piscataway, NJ) The phospho-TIE2 levels were normalized to the total TIE2 levels and the Prism software (GraphPad Software, San Diego, CA) was used. The data were used to plot the composition disclosed herein when incubated with TIE2 transformed CHO K1 cells at 0.1 μM to 1 μM for 2 hours prior to washing. -(3-tert-butyl-1- (quinolin-6-yl) -1H-pyrazol-5-yl) -3- (2-fluoro-4- (2- (methylcarbamoyl) pyridin-4-yloxy) phenyl ) Urea Para-toluenesulfonate showed> 50% inhibition of phospho-TIE2 levels in more than 24 hours.

実施例５．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素によるＨＵＶＥＣ細胞中でのＴＩＥ２の細胞阻害
ＨＵＶＥＣ細胞の培養
ＨＵＶＥＣ（ヒト臍帯静脈内皮細胞：カタログ＃ＣＲＬ−１７３０）細胞を、ＡｍｅｒｉｃａｎＴｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から得た。簡潔に、細胞を、ＥＢＭ−２（Ｌｏｎｚａ、Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ、ＭＤ）中において、摂氏３７度、５％ＣＯ_２および湿度９５％で増殖させた。９０〜９５％飽和に達するまで、細胞を増殖させた。その時点で、前記細胞を、継代培養するか、または、アッセイでの使用のために収集した。 Example 5.1 1- (3-tert-butyl-1- (quinolin-6-yl) -1H-pyrazol-5-yl) -3- (2-fluoro-4- (2- (methylcarbamoyl) pyridine) Cellular inhibition of TIE2 in HUVEC cells by 4-yloxy) phenyl) urea Culture of HUVEC cells HUVEC (human umbilical vein endothelial cells: catalog # CRL-1730) cells were obtained from the American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA). Obtained. Briefly, cells were grown in EBM-2 (Lonza, Walkersville, MD) at 37 degrees Celsius, 5% CO ₂ and 95% humidity. Cells were grown until 90-95% saturation was reached. At that time, the cells were subcultured or harvested for use in the assay.

ＨＵＶＥＣホスホ−ＴＩＥ２ウェスタンブロットアッセイ
ＨＵＶＥＣ細胞（２．５×１０^５個／ウェル）を、１ｍＬＥＧＭ−２培養培地（Ｌｏｎｚａ、Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ、ＭＤ）中における２４ウェルの組織培養処理プレートに添加した。ついで、細胞を、摂氏３７度、５％ＣＯ_２および湿度９５％で一晩培養した。ついで、培地を吸引し、２％ＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を添加した、１ｍＬのＥＢＭ−２基礎培地（Ｌｏｎｚａ、Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ、ＭＤ）を添加した。試験組成またはＤＭＳＯを、前記ウェルに添加した（０．５％ＤＭＳＯ終濃度）。ついで、前記プレートを、摂氏３７度、５％ＣＯ_２および湿度９５％で４時間インキュベートした。前記インキュベート中、ヒスチジンタグ付きアンジオポエチン１（ＡＮＧ１）成長因子（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）を、抗ポリヒスチジン抗体（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）に室温で３０分間付加させて、ＡＮＧ１の多量体を生成した。組成と４時間インキュベートした後、細胞を、８００ｎｇ／ｍＬＡＮＧ／抗ポリヒスチジン抗体複合体混合物で、１５分間刺激した。前記培地を吸引し、細胞を、ＰＢＳで洗浄した。Ｈａｌｔホスファターゼおよびプロテアーゼ阻害剤（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）ならびにホスファターゼ阻害剤カクテル２（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を含有するＭＰＥＲ溶解バッファー（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）を使用して、振とうしながら４℃で１０分間、前記細胞を溶解させた。澄んだライゼートを、４〜１２％ＮｏｖｅｘＮｕＰａｇｅＢｉｓ−Ｔｒｉｓゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）におけるＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離し、ついで、ＰＶＤＦ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）に転写した。転写後、前記ＰＶＤＦ膜を、ＢＳＡ（ＳａｎｔａＣｒｕｚＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ＳａｎｔａＣｒｕｚ、ＣＡ）でブロッキングし、ついで、ホスホ−ＴＩＥ２用の抗体（ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｂｅｖｅｒｌｙ、ＭＡ）でプローブした。西洋ワサビペルオキシダーゼにコンジュゲートした二次抗ウサギ抗体（ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｂｅｖｅｒｌｙ、ＭＡ）を、ホスホ−ＴＩＥ２を検出するのに使用した。蛍光生成物を生成する、西洋ワサビペルオキシダーゼについての基質であるＥＣＬＰｌｕｓ（ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を添加した。Ｓｔｏｒｍ８４０ホスフォイメージャー（ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙｍ、ＮＪ）を使用して、蛍光モードにおいて、蛍光を検出した。ＩｍａｇｅＱｕａｎｔソフトウェア（ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙｍ、ＮＪ）を使用して、１６０ｋＤａのホスホ−ＴＩＥ２のバンドを定量した。Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄＳｏｆｔｗａｒｅ、ＳａｎＤｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して、データを分析し、ＩＣ_５０値を算出した。本願明細書に開示されている組成である１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素パラ−トルエンスルホン酸塩は、０．０１８ｎＭのＩＣ_５０値を示した。 HUVEC Phospho-TIE2 Western Blot Assay HUVEC cells (2.5 × 10 ⁵ cells / well) were added to 24-well tissue culture treated plates in 1 mL EGM-2 culture medium (Lonza, Walkersville, MD). The cells were then cultured overnight at 37 degrees Celsius, 5% CO ₂ and 95% humidity. The medium was then aspirated and 1 mL of EBM-2 basal medium (Lonza, Walkersville, MD) supplemented with 2% FBS (Invitrogen, Carlsbad, CA) was added. Test composition or DMSO was added to the wells (0.5% DMSO final concentration). The plates were then incubated for 4 hours at 37 degrees Celsius, 5% CO ₂ and 95% humidity. During the incubation, a histidine-tagged angiopoietin 1 (ANG1) growth factor (R & D Systems, Minneapolis, MN) was added to an anti-polyhistidine antibody (R & D Systems, Minneapolis, MN) at room temperature for 30 minutes to give a multimer of ANG1. Generated. After 4 hours incubation with the composition, the cells were stimulated with an 800 ng / mL ANG / anti-polyhistidine antibody complex mixture for 15 minutes. The medium was aspirated and the cells were washed with PBS. While shaking using MPER lysis buffer (Pierce, Rockford, IL) containing Halt phosphatase and protease inhibitors (Pierce, Rockford, IL) and phosphatase inhibitor cocktail 2 (Sigma, St. Louis, MO) The cells were lysed for 10 minutes at 4 ° C. Clear lysates were separated by SDS-PAGE on 4-12% Novex NuPage Bis-Tris gels (Invitrogen, Carlsbad, CA) and then transferred to PVDF (Invitrogen, Carlsbad, CA). After transfer, the PVDF membrane was blocked with BSA (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), and then probed with an antibody for phospho-TIE2 (Cell Signaling Technology, Beverly, MA). A secondary anti-rabbit antibody (Cell Signaling Technology, Beverly, Mass.) Conjugated to horseradish peroxidase was used to detect phospho-TIE2. ECL Plus (GE Healthcare, Piscataway, NJ), a substrate for horseradish peroxidase, which produces a fluorescent product, was added. Fluorescence was detected in fluorescence mode using a Storm 840 phosphorimager (GE Healthcare, Piscataway, NJ). The 160 kDa phospho-TIE2 band was quantified using ImageQuant software (GE Healthcare, Piscataway, NJ). Data was analyzed and IC ₅₀ values were calculated using Prism software (GraphPad Software, San Diego, Calif.). 1- (3-tert-butyl-1- (quinolin-6-yl) -1H-pyrazol-5-yl) -3- (2-fluoro-4- (2), which is the composition disclosed herein. -(Methylcarbamoyl) pyridin-4-yloxy) phenyl) urea para-toluenesulfonate showed an IC ₅₀ value of 0.018 nM.

実施例６．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素による、アンジオポエチン１（ＡＮＧ１）またはアンジオポエチン２（ＡＮＧ２）刺激毛細血管形成の阻害
ＨＭＶＥＣ細胞の培養
ＨＭＶＥＣ（ヒト毛細血管内皮細胞：カタログ＃ＰＣＳ−１１０−０１０）細胞を、ＡｍｅｒｉｃａｎＴｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から得た。簡潔に、細胞を、ＥＧＭ−２ＭＶ（Ｌｏｎｚａ、Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ、ＭＤ）中において、摂氏３７度、５％ＣＯ_２および湿度９５％で増殖させた。９０〜９５％飽和に達するまで、細胞を増殖させた。その時点で、前記細胞を、継代培養するか、または、アッセイでの使用のために収集した。 Example 6.1 1- (3-tert-Butyl-1- (quinolin-6-yl) -1H-pyrazol-5-yl) -3- (2-fluoro-4- (2- (methylcarbamoyl) pyridine) Inhibition of Angiopoietin 1 (ANG1) or Angiopoietin 2 (ANG2) -stimulated capillary formation by 4-yloxy) phenyl) urea Culture of HMVEC cells HMVEC (human capillary endothelial cells: catalog # PCS-110-010) cells were transformed into American Obtained from Type Culture Collection (ATCC, Manassas, Va.). Briefly, cells were grown in EGM-2 MV (Lonza, Walkersville, MD) at 37 degrees Celsius, 5% CO ₂ and 95% humidity. Cells were grown until 90-95% saturation was reached. At that time, the cells were subcultured or harvested for use in the assay.

ＨＭＶＥＣの毛細血管形成アッセイ
ＨＭＶＥＣ細胞（１．５×１０^４個／ウェル）を、試験組成またはＤＭＳＯコントロールと混合し、適切な成長因子（ＡＮＧ１もしくはＡＮＧ２）またはコントロールを、０．１ｍＬＥＢＭ−２基礎培地（Ｌｏｎｚａ、Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ、ＭＤ）中における、成長因子を少なくしたマトリゲルでコートした９６ウェルの組織培養処理プレートに添加した。ついで、細胞を、摂氏３７度、５％ＣＯ_２および湿度９５％で１８時間培養した。ついで、培地を穏やかに吸引し、ウェルを、０．１ｍＬＥＢＭ−２基礎培地で穏やかに洗浄した。培地を、再度吸引し、基礎培地中の１μＭＣａｌｃｅｉｎＡＭ溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を、各ウェルに添加して、生きている細胞を蛍光標識した。ついで、細胞を、摂氏３７度、５％ＣＯ_２および湿度９５％で、３０分間インキュベートした。培地を吸引し、ウェルを、リン酸緩衝生理食塩水で２回穏やかに洗浄した。各ウェルの画像を、蛍光顕微鏡により取得し、毛細血管の全長を測定する自動化マクロを使用するＩｍａｇｅＰｒｏ分析器（ＭｅｄｉａＣｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．，、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）を使用して処理した。Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄＳｏｆｔｗａｒｅ、ＳａｎＤｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して、データを分析し、ＩＣ_５０値を算出した。本願明細書に開示されている組成である１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素パラ−トルエンスルホン酸塩は、ＡＮＧ１刺激ＨＭＶＥＣ毛細血管形成の阻害について、６．９ｎＭのＩＣ_５０値を示した。本願明細書に開示されている式Ｉの組成は、ＡＮＧ２刺激ＨＭＶＥＣ毛細血管形成の阻害について、３４ｎＭのＩＣ_５０値を示した。 HMVEC Capillary Angiogenesis Assay HMVEC cells (1.5 × 10 ⁴ cells / well) were mixed with the test composition or DMSO control and the appropriate growth factor (ANG1 or ANG2) or control was added to 0.1 mL EBM-2 basal. Added to 96-well tissue culture treated plates coated with Matrigel reduced in growth factors in medium (Lonza, Walkersville, MD). The cells were then cultured for 18 hours at 37 degrees Celsius, 5% CO ₂ and 95% humidity. The medium was then gently aspirated and the wells were gently washed with 0.1 mL EBM-2 basal medium. The medium was aspirated again and 1 μM Calcein AM solution (Invitrogen, Carlsbad, Calif.) In basal medium was added to each well to fluorescently label living cells. The cells were then incubated for 30 minutes at 37 degrees Celsius, 5% CO ₂ and 95% humidity. The medium was aspirated and the wells were gently washed twice with phosphate buffered saline. Images of each well were acquired by fluorescence microscopy and processed using an ImagePro analyzer (Media Cybernetics, Inc., Rockville, MD) using an automated macro that measures the total length of capillaries. Data was analyzed and IC ₅₀ values were calculated using Prism software (GraphPad Software, San Diego, Calif.). 1- (3-tert-butyl-1- (quinolin-6-yl) -1H-pyrazol-5-yl) -3- (2-fluoro-4- (2), which is the composition disclosed herein. -(Methylcarbamoyl) pyridin-4-yloxy) phenyl) urea para-toluenesulfonate showed an IC ₅₀ value of 6.9 nM for inhibition of ANG1-stimulated HMVEC capillary formation. The formula I composition disclosed herein exhibited an IC ₅₀ value of 34 nM for inhibition of ANG2-stimulated HMVEC capillary formation.

実施例７．単剤としておよびパクリタキセルとの組み合わせでの、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素による、マウスＰｙＭＴ乳ガン細胞におけるｉｎｖｉｖｏ原発性腫瘍の成長および侵襲の阻害
ＰｙＭＴ同系乳ガンモデルにおける原発性腫瘍の成長
ＰｙＭＴ同系乳ガン移植マウスモデルを、化合物１のｉｎｖｉｖｏ活性を評価するのに使用した。簡潔に、総量０．１ｍＬ中の１×１０^６個の細胞（ＰｙＭＴ腫瘍断片から分離）を、メスのマウス（ＪａｃｋｓｏｎＬａｂｓからのＦＶＢ／ＮＪ，ＪＡＸＷＥＳＴ：ＲＢ０５マウス）の左側における４番目の***脂肪パッドに移植した。各群において、合計１０匹のマウスに移植した。ＭｏｌｅｃｕｌａｒＩｍａｇｉｎｇ，Ｉｎｃ．の動物実験委員会は、全ての実験プロトコルを承認し、国立衛生研究所（ＮＩＨ）の規定およびガイドラインの全ての法規に遵守して実験を行った。腫瘍サイズが約８５０ｍｇに達した時、１日２回の化合物１もしくは媒体（水中の０．４％ヒドロキシプロピルメチルセルロース）の経口投与（強制飼養）、および／または、処置日における個々の体重に基づいて、２０ｇ当たりに０．２ｍＬで、４日置きのパクリタキセルもしくは媒体（１０％エタノール、１０％ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬおよび８０％生理食塩水）の静脈内投与（ＩＶ）により、処置を開始した。動物に、２１日間投与した。体重および腫瘍測定を、週３回記録した。腫瘍量（ｍｇ）を、ノギス測定から、単位密度を仮定する扁長の楕円体の量のための式：腫瘍量（ｍｇ）＝（Ｌ×Ｗ^２）／２により推測した。式中、ＬおよびＷは、各直交する腫瘍長さおよび幅の測定値（ｍｍ）である。ＰｙＭＴモデルにおいて、化合物１およびパクリタキセルの群は両方とも、腫瘍成長阻害を証明した。パクリタキセルとの組み合わせでの化合物１は、相加的な活性を証明した（図１）。これらのデータから、化合物１によるｉｎｖｉｖｏ活性が証明され、酵素および細胞データに対する相関が示されている。 Example 7 1- (3-tert-Butyl-1- (quinolin-6-yl) -1H-pyrazol-5-yl) -3- (2-fluoro-4- (2) as a single agent and in combination with paclitaxel Inhibition of in vivo primary tumor growth and invasion in mouse PyMT breast cancer cells by-(methylcarbamoyl) pyridin-4-yloxy) phenyl) urea Growth of primary tumor in PyMT syngeneic breast cancer model PyMT syngeneic breast cancer transplant mouse model Used to evaluate the in vivo activity of Compound 1. Briefly, 1 × 10 ⁶ cells (isolated from the PyMT tumor fragment) in a total volume of 0.1 mL were obtained from the fourth mammary fat on the left side of female mice (FVB / NJ, Jackson Wests: RB05 mice from Jackson Labs). Implanted into a pad. In each group, a total of 10 mice were transplanted. Molecular Imaging, Inc. The Animal Experiment Committee approved all experimental protocols and conducted experiments in compliance with all regulations of the National Institutes of Health (NIH) and guidelines. When tumor size reaches approximately 850 mg, oral administration of compound 1 or vehicle (0.4% hydroxypropylmethylcellulose in water) twice a day (gavage) and / or based on individual body weight on treatment day Treatment was initiated by intravenous administration (IV) of paclitaxel or vehicle (10% ethanol, 10% Cremophor EL and 80% saline) every 4 days at 0.2 mL per 20 g. Animals were dosed for 21 days. Body weight and tumor measurements were recorded three times a week. Tumor volume (mg) was estimated from caliper measurements by the formula for the amount of prolate ellipsoid assuming unit density: tumor volume (mg) = (L × W ² ) / 2. In the formula, L and W are measured values (mm) of each orthogonal tumor length and width. In the PyMT model, both the compound 1 and paclitaxel groups demonstrated tumor growth inhibition. Compound 1 in combination with paclitaxel demonstrated additive activity (FIG. 1). These data demonstrate in vivo activity by Compound 1 and indicate a correlation to enzyme and cellular data.

実施例８．単剤としておよびパクリタキセルとの組み合わせでの、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素による、マウスＰｙＭＴ乳ガンモデルにおけるｉｎｖｉｖｏ原発性腫瘍のマクロファージ蓄積の阻害
ＰｙＭＴ同系乳ガンモデルにおける原発性腫瘍のマクロファージ蓄積
ＰｙＭＴ同系乳ガン移植マウスモデルを、化合物１のｉｎｖｉｖｏ活性を評価するのに使用した。簡潔に、総量０．１ｍＬ中の１×１０^６個の細胞（ＰｙＭＴ腫瘍断片から分離）を、メスのマウス（ＪａｃｋｓｏｎＬａｂｓからのＦＶＢ／ＮＪ，ＪＡＸＷＥＳＴ：ＲＢ０５マウス）の左側における４番目の***脂肪パッドに移植した。各群において、合計１０匹のマウスに移植した。ＭｏｌｅｃｕｌａｒＩｍａｇｉｎｇ，Ｉｎｃ．の動物実験委員会は、全ての実験プロトコルを承認し、国立衛生研究所（ＮＩＨ）の規定およびガイドラインの全ての法規に遵守して実験を行った。腫瘍サイズが約８５０ｍｇに達した時、１日２回の化合物１もしくは媒体（水中の０．４％ヒドロキシプロピルメチルセルロース）の経口投与（強制飼養）、および／または、処置日における個々の体重に基づいて、２０ｇ当たりに０．２ｍＬで、４日置きのパクリタキセルもしくは媒体（１０％エタノール、１０％ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬおよび８０％生理食塩水）の静脈内投与（ＩＶ）により、処置を開始した。動物に、２１日間投与した。体重および腫瘍測定を、週３回記録した。 Example 8 FIG. 1- (3-tert-Butyl-1- (quinolin-6-yl) -1H-pyrazol-5-yl) -3- (2-fluoro-4- (2) as a single agent and in combination with paclitaxel Inhibition of in vivo primary tumor macrophage accumulation in mouse PyMT breast cancer model by-(methylcarbamoyl) pyridin-4-yloxy) phenyl) urea Primary tumor macrophage accumulation in PyMT syngeneic breast cancer model PyMT syngeneic breast cancer transplant mouse model Used to evaluate the in vivo activity of Compound 1. Briefly, 1 × 10 ⁶ cells (isolated from the PyMT tumor fragment) in a total volume of 0.1 mL were obtained from the fourth mammary fat on the left side of female mice (FVB / NJ, Jackson Wests: RB05 mice from Jackson Labs). Implanted into a pad. In each group, a total of 10 mice were transplanted. Molecular Imaging, Inc. The Animal Experiment Committee approved all experimental protocols and conducted experiments in compliance with all regulations of the National Institutes of Health (NIH) and guidelines. When tumor size reaches approximately 850 mg, oral administration of compound 1 or vehicle (0.4% hydroxypropylmethylcellulose in water) twice a day (gavage) and / or based on individual body weight on treatment day Treatment was initiated by intravenous administration (IV) of paclitaxel or vehicle (10% ethanol, 10% Cremophor EL and 80% saline) every 4 days at 0.2 mL per 20 g. Animals were dosed for 21 days. Body weight and tumor measurements were recorded three times a week.

試験の最後に、腫瘍を切除し、ホルマリンに入れた。ついで、ホルマリン固定腫瘍サンプルを、パラフィンブロックに入れた。ホルマリン固定パラフィン包埋組織スライドを、キシレンで脱パラフィン化し、水和し、段階的な一連のアルコール洗浄により水を蒸発させた。トリス／ＥＤＴＡバッファーターゲット回復溶液を含むＤａｋｏ’ｓＰＴＬｉｎｋＭｏｄｕｌｅを使用して、９５℃で２０分間、抗原回復を行った。前記スライドを冷却した後、Ｆ４／８０およびＣＤ３１抗体を使用する、免疫組織化学染色用のＤａｋｏＡｕｔｏｓｔａｉｎｅｒＰｌｕｓＬｉｎｋに、室温において、前記スライドを載せ、マクロファージおよび内皮細胞それぞれについて染色した。組織中の内在性ペルオキシダーゼおよびアルカリホスファターゼ活性を、二重内在性酵素阻害溶液（Ｄａｋｏ、Ｓ２００３）により、５分間停止させた。非特異的タンパク質結合を、血清フリーＰｒｏｔｅｉｎＢｌｏｃｋ（Ｄａｋｏ、Ｘ０９０９）により、５分間ブロッキングした。ついで、ラット抗マウスＣＤ３１一次抗体を、１：１００の免疫原性濃度で、前記実験組織切片上で３０分間インキュベートした。ついで、前記一次抗体を、ウサギ抗ラット免疫グロブリン二次抗体（Ｄａｋｏ、Ｅ０４６８）とコンジュゲートさせた。ついで、前記二次抗体を、ヤギ抗ウサギペルオキシダーゼ標識ポリマー（Ｄａｋｏ、Ｋ４００３）により増幅させた。酵素染色を、基質−色素源ＤＡＢ＋（Ｄａｋｏ、Ｋ３４６８）で５分間行った。過剰なラットＩｇＧ成分を、ＲｏｄｅｎｔＢｌｏｃｋＲａｔ（ＢｉｏｃａｒｅＭｅｄｉｃａｌ、ＲＢＲ９６２Ｈ）で、５分間さらにブロッキングした。前記ラット抗マウスＦ４／８０一次抗体を、前記実験組織切片上で３０分間インキュベートした。ついで、前記Ｆ４／８０を、ウサギ抗ラット免疫グロブリン二次抗体（Ｄａｋｏ、Ｅ０４６８）とコンジュゲートさせた。ついで、前記二次抗体を、ヤギ抗ウサギアルカリホスファターゼ標識ポリマー（ＢｉｏｃａｒｅＲＡＬＰ５２５）により、３０分間増幅させた。酵素染色を、基質色素源ＷＡＲＰＲｅｄ（ＢｉｏｃａｒｅＷＲ８０６）で行った。カウンター染色を、自動ヘマトキシリンで１０分間行った。ついで、前記組織スライドを風乾させ、スライドガラスを滑らせるためにキシレンに通過させた。０、視認できる染色なし；１、弱い染色；２、中程度の染色；３、強力な染色のスケールを使用して、スライドを、Ｆ４／８０染色についてスコアリングした。ＰｙＭＴモデルにおいて、化合物１は、前記原発性腫瘍におけるマクロファージ蓄積を減少させることを証明した。一方、パクリタキセルは、マクロファージ蓄積を減少させなかった。パクリタキセルとの組み合わせでの化合物１は、化合物１の単剤処置に類似する活性を証明した（図２）。これらのデータから、化合物１によるｉｎｖｉｖｏ活性が証明され、酵素および細胞データに対する相関が示されている。 At the end of the study, the tumor was excised and placed in formalin. The formalin fixed tumor sample was then placed in a paraffin block. Formalin-fixed paraffin-embedded tissue slides were deparaffinized with xylene, hydrated, and the water evaporated by a series of alcoholic washes. Antigen retrieval was performed at 95 ° C. for 20 minutes using a Dako's PT Link Module containing Tris / EDTA buffer target recovery solution. After cooling the slides, the slides were mounted at room temperature on Dako AutostainerPlusLink for immunohistochemical staining using F4 / 80 and CD31 antibodies and stained for macrophages and endothelial cells, respectively. Endogenous peroxidase and alkaline phosphatase activity in the tissue was stopped for 5 minutes by double endogenous enzyme inhibitor solution (Dako, S2003). Nonspecific protein binding was blocked for 5 minutes with serum-free Protein Block (Dako, X0909). Rat anti-mouse CD31 primary antibody was then incubated for 30 minutes on the experimental tissue sections at an immunogenic concentration of 1: 100. The primary antibody was then conjugated with a rabbit anti-rat immunoglobulin secondary antibody (Dako, E0468). The secondary antibody was then amplified with goat anti-rabbit peroxidase labeled polymer (Dako, K4003). Enzymatic staining was performed with substrate-chromogen DAB + (Dako, K3468) for 5 minutes. Excess rat IgG component was further blocked for 5 minutes with Rodent Block Rat (Biocare Medical, RBR962H). The rat anti-mouse F4 / 80 primary antibody was incubated for 30 minutes on the experimental tissue section. The F4 / 80 was then conjugated with a rabbit anti-rat immunoglobulin secondary antibody (Dako, E0468). Subsequently, the secondary antibody was amplified with a goat anti-rabbit alkaline phosphatase labeled polymer (Biocare RALP525) for 30 minutes. Enzymatic staining was performed with the substrate dye source WARP Red (Biocare WR806). Counter staining was performed with automatic hematoxylin for 10 minutes. The tissue slide was then air dried and passed through xylene to slide the glass slide. 0, no visible staining; 1, weak staining; 2, moderate staining; 3, slides were scored for F4 / 80 staining using a strong staining scale. In the PyMT model, Compound 1 has been shown to reduce macrophage accumulation in the primary tumor. On the other hand, paclitaxel did not reduce macrophage accumulation. Compound 1 in combination with paclitaxel demonstrated activity similar to single agent treatment of Compound 1 (FIG. 2). These data demonstrate in vivo activity by Compound 1 and indicate a correlation to enzyme and cellular data.

実施例９．単剤としておよびパクリタキセルとの組み合わせでの、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素による、マウスＰｙＭＴ乳ガンモデルにおけるｉｎｖｉｖｏ原発性腫瘍のＴＩＥ２細胞蓄積の阻害
ＰｙＭＴ同系乳ガンモデルにおける原発性腫瘍のマクロファージ蓄積
ＰｙＭＴ同系乳ガン移植マウスモデルを、化合物１のｉｎｖｉｖｏ活性を評価するのに使用した。簡潔に、総量０．１ｍＬ中の１×１０^６個の細胞（ＰｙＭＴ腫瘍断片から分離）を、メスのマウス（ＪａｃｋｓｏｎＬａｂｓからのＦＶＢ／ＮＪ，ＪＡＸＷＥＳＴ：ＲＢ０５マウス）の左側における４番目の***脂肪パッドに移植した。各群において、合計１０匹のマウスに移植した。ＭｏｌｅｃｕｌａｒＩｍａｇｉｎｇ，Ｉｎｃ．の動物実験委員会は、全ての実験プロトコルを承認し、国立衛生研究所（ＮＩＨ）の規定およびガイドラインの全ての法規に遵守して実験を行った。腫瘍サイズが約８５０ｍｇに達した時、１日２回の化合物１もしくは媒体（水中の０．４％ヒドロキシプロピルメチルセルロース）の経口投与（強制飼養）、および／または、処置日における個々の体重に基づいて、２０ｇ当たりに０．２ｍＬで、４日置きのパクリタキセルもしくは媒体（１０％エタノール、１０％ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬおよび８０％生理食塩水）の静脈内投与（ＩＶ）により、処置を開始した。動物に、２１日間投与した。体重および腫瘍測定を、週３回記録した。 Example 9 1- (3-tert-Butyl-1- (quinolin-6-yl) -1H-pyrazol-5-yl) -3- (2-fluoro-4- (2) as a single agent and in combination with paclitaxel Inhibition of in vivo primary tumor TIE2 cell accumulation in mouse PyMT breast cancer model by-(methylcarbamoyl) pyridin-4-yloxy) phenyl) urea Primary tumor macrophage accumulation in PyMT syngeneic breast cancer model PyMT syngeneic breast cancer transplant mouse model This was used to evaluate the in vivo activity of Compound 1. Briefly, 1 × 10 ⁶ cells (isolated from the PyMT tumor fragment) in a total volume of 0.1 mL were obtained from the fourth mammary fat on the left side of female mice (FVB / NJ, Jackson Wests: RB05 mice from Jackson Labs). Implanted into a pad. In each group, a total of 10 mice were transplanted. Molecular Imaging, Inc. The Animal Experiment Committee approved all experimental protocols and conducted experiments in compliance with all regulations of the National Institutes of Health (NIH) and guidelines. When tumor size reaches approximately 850 mg, oral administration of compound 1 or vehicle (0.4% hydroxypropylmethylcellulose in water) twice a day (gavage) and / or based on individual body weight on treatment day Treatment was initiated by intravenous administration (IV) of paclitaxel or vehicle (10% ethanol, 10% Cremophor EL and 80% saline) every 4 days at 0.2 mL per 20 g. Animals were dosed for 21 days. Body weight and tumor measurements were recorded three times a week.

試験の最後に、腫瘍を切除し、ホルマリンに入れた。ついで、ホルマリン固定腫瘍サンプルを、パラフィンブロックに入れた。実験のホルマリン固定パラフィン包埋組織スライドを、キシレンで脱パラフィン化し、水和し、段階的な一連のアルコール洗浄により水を蒸発させた。クエン酸ｐＨ６バッファーターゲット回復溶液を含むＤａｋｏ’ｓＰＴＬｉｎｋＭｏｄｕｌｅを使用して、９５℃で２０分間、抗原回復を行った。前記スライドを冷却した後、ＴＩＥ２およびＣＤ３１抗体を使用する、免疫組織化学染色用のＤａｋｏＡｕｔｏｓｔａｉｎｅｒＰｌｕｓＬｉｎｋに、室温において、前記スライドを載せた。組織中の内在性ペルオキシダーゼおよびアルカリホスファターゼの活性を、二重内在性酵素阻害溶液（Ｄａｋｏ、Ｓ２００３）により、５分間停止させた。非特異的タンパク質結合を、血清フリーＰｒｏｔｅｉｎＢｌｏｃｋ（Ｄａｋｏ、Ｘ０９０９）により、５分間ブロッキングした。ついで、ラット抗マウスＣＤ３１一次抗体を、１：１００の免疫原性濃度で、前記実験組織切片上で３０分間インキュベートした。ついで、前記一次抗体を、ウサギ抗ラット免疫グロブリン二次抗体（Ｄａｋｏ、Ｅ０４６８）とコンジュゲートさせた。ついで、前記二次抗体を、ヤギ抗ウサギペルオキシダーゼ標識ポリマー（Ｄａｋｏ、Ｋ４００３）により、３０分間増幅させた。酵素染色を、基質−色素源ＤＡＢ＋（Ｄａｋｏ、Ｋ３４６８）で５分間行った。過剰なタンパク質成分を、ＰｒｏｔｅｉｎＢｌｏｃｋ（Ｄａｋｏ、Ｘ０９０９）で、５分間さらにブロッキングした。前記ウサギ抗ＴＩＥ２一次抗体を、前記実験組織切片上で、３０分間インキュベートした。ついで、前記ＴＩＥ２抗体を、アルカリホスファターゼ標識ヤギ抗ウサギポリマーと３０分間コンジュゲートさせた。酵素染色を、基質色素源ＷＡＲＰＲｅｄ（ＢｉｏｃａｒｅＷＲ８０６）で行った。カウンター染色を、自動ヘマトキシリンで１０分間行った。ついで、前記組織スライドを風乾させ、スライドガラスを滑らせるためにキシレンに通過させた。０、視認できる染色なし；１、弱い染色；２、中程度の染色；３、強力な染色のスケールを使用して、スライドを、ＴＩＥ２染色についてスコアリングした。ＰｙＭＴモデルにおいて、化合物１は、前記原発性腫瘍におけるＴＩＥ２発現細胞の蓄積を減少させることを証明した。一方、パクリタキセルは、ＴＩＥ２発現細胞の蓄積を減少させなかった。パクリタキセルとの組み合わせでの化合物１は、化合物１の単剤処置と比較して、向上した活性を証明した（図３）。これらのデータから、化合物１によるｉｎｖｉｖｏ活性が証明され、酵素および細胞データに対する相関が示されている。 At the end of the study, the tumor was excised and placed in formalin. The formalin fixed tumor sample was then placed in a paraffin block. Experimental formalin-fixed paraffin embedded tissue slides were deparaffinized with xylene, hydrated, and water was evaporated by a series of alcoholic washes. Antigen recovery was performed at 95 ° C. for 20 minutes using a Dako's PT Link Module containing citrate pH 6 buffer target recovery solution. After cooling the slides, the slides were placed at room temperature on a Dako AutostainerPlusLink for immunohistochemical staining using TIE2 and CD31 antibodies. Endogenous peroxidase and alkaline phosphatase activities in the tissue were stopped for 5 minutes by double endogenous enzyme inhibition solution (Dako, S2003). Nonspecific protein binding was blocked for 5 minutes with serum-free Protein Block (Dako, X0909). Rat anti-mouse CD31 primary antibody was then incubated for 30 minutes on the experimental tissue sections at an immunogenic concentration of 1: 100. The primary antibody was then conjugated with a rabbit anti-rat immunoglobulin secondary antibody (Dako, E0468). The secondary antibody was then amplified for 30 minutes with goat anti-rabbit peroxidase labeled polymer (Dako, K4003). Enzymatic staining was performed with substrate-chromogen DAB + (Dako, K3468) for 5 minutes. Excess protein components were further blocked with Protein Block (Dako, X0909) for 5 minutes. The rabbit anti-TIE2 primary antibody was incubated for 30 minutes on the experimental tissue section. The TIE2 antibody was then conjugated with alkaline phosphatase labeled goat anti-rabbit polymer for 30 minutes. Enzymatic staining was performed with the substrate dye source WARP Red (Biocare WR806). Counter staining was performed with automatic hematoxylin for 10 minutes. The tissue slide was then air dried and passed through xylene to slide the glass slide. 0, no visible staining; 1, weak staining; 2, moderate staining; 3, slides were scored for TIE2 staining using a strong staining scale. In the PyMT model, Compound 1 has been shown to reduce the accumulation of TIE2-expressing cells in the primary tumor. On the other hand, paclitaxel did not reduce the accumulation of TIE2-expressing cells. Compound 1 in combination with paclitaxel demonstrated improved activity compared to single agent treatment of Compound 1 (FIG. 3). These data demonstrate in vivo activity by Compound 1 and indicate a correlation to enzyme and cellular data.

実施例１０．単剤としておよびパクリタキセルとの組み合わせでの、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素による、マウスＰｙＭＴ乳ガンモデルにおけるｉｎｖｉｖｏ肺転移の阻害
ＰｙＭＴ同系乳ガンモデルの肺転移評価
ＰｙＭＴ同系乳ガン移植マウスモデルを、化合物１のｉｎｖｉｖｏ活性を評価するのに使用した。簡潔に、総量０．１ｍＬ中の１×１０^６個の細胞（ＰｙＭＴ腫瘍断片から分離）を、メスのマウス（ＪａｃｋｓｏｎＬａｂｓからのＦＶＢ／ＮＪ，ＪＡＸＷＥＳＴ：ＲＢ０５マウス）の左側における４番目の***脂肪パッドに移植した。各群において、合計１０匹のマウスに移植した。ＭｏｌｅｃｕｌａｒＩｍａｇｉｎｇ，Ｉｎｃ．の動物実験委員会は、全ての実験プロトコルを承認し、国立衛生研究所（ＮＩＨ）の規定およびガイドラインの全ての法規に遵守して実験を行った。腫瘍サイズが約８５０ｍｇに達した時、１日２回の化合物１もしくは媒体（水中の０．４％ヒドロキシプロピルメチルセルロース）の経口投与（強制飼養）、および／または、処置日における個々の体重に基づいて、２０ｇ当たりに０．２ｍＬで、４日置きのパクリタキセルもしくは媒体（１０％エタノール、１０％ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬおよび８０％生理食塩水）の静脈内投与（ＩＶ）により、処置を開始した。動物に、２１日間投与した。体重および腫瘍測定を、週３回記録した。 Example 10 1- (3-tert-Butyl-1- (quinolin-6-yl) -1H-pyrazol-5-yl) -3- (2-fluoro-4- (2) as a single agent and in combination with paclitaxel Inhibition of in vivo lung metastasis in mouse PyMT breast cancer model by-(methylcarbamoyl) pyridin-4-yloxy) phenyl) urea Assessment of lung metastasis in PyMT syngeneic breast cancer model PyMT syngeneic breast cancer transplant mouse model Used to evaluate. Briefly, 1 × 10 ⁶ cells (isolated from the PyMT tumor fragment) in a total volume of 0.1 mL were obtained from the fourth mammary fat on the left side of female mice (FVB / NJ, Jackson Wests: RB05 mice from Jackson Labs). Implanted into a pad. In each group, a total of 10 mice were transplanted. Molecular Imaging, Inc. The Animal Experiment Committee approved all experimental protocols and conducted experiments in compliance with all regulations of the National Institutes of Health (NIH) and guidelines. When tumor size reaches approximately 850 mg, oral administration of compound 1 or vehicle (0.4% hydroxypropylmethylcellulose in water) twice a day (gavage) and / or based on individual body weight on treatment day Treatment was initiated by intravenous administration (IV) of paclitaxel or vehicle (10% ethanol, 10% Cremophor EL and 80% saline) every 4 days at 0.2 mL per 20 g. Animals were dosed for 21 days. Body weight and tumor measurements were recorded three times a week.

試験の最後に、肺組織を切除し、ホルマリンに入れた。ついで、ホルマリン固定肺サンプルを、パラフィンブロックに入れた。各肺ブロックは、切断され、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色された、スライド当たりに２つのレベルを有する３つのスライドを有した。転移性肺小結節を、顕微鏡でカウントした。ＰｙＴＭモデルにおいて、化合物１およびパクリタキセルは両方とも、肺転移における同様の減少を証明した。パクリタキセルとの組み合わせでの化合物１は、単剤処置と比較して、相加的な活性を証明した（図４）。これらのデータから、化合物１によるｉｎｖｉｖｏ活性が証明され、酵素および細胞データに対する相関を示されている。 At the end of the study, lung tissue was excised and placed in formalin. The formalin fixed lung sample was then placed in a paraffin block. Each lung block had 3 slides with 2 levels per slide, cut and stained with hematoxylin and eosin. Metastatic lung nodules were counted under a microscope. In the PyTM model, both Compound 1 and paclitaxel demonstrated a similar decrease in lung metastases. Compound 1 in combination with paclitaxel demonstrated additive activity compared to single agent treatment (FIG. 4). These data demonstrate in vivo activity by Compound 1 and show a correlation to enzyme and cellular data.

実施例１１．パクリタキセルとの組み合わせで断続的に（毎日でなく）投与した、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素による、マウスＰｙＭＴ乳ガンモデルにおけるｉｎｖｉｖｏ肺転移の阻害
ＰｙＭＴ同系乳ガンモデルの肺転移評価
ＰｙＭＴ同系乳ガン移植マウスモデルを、化合物１のｉｎｖｉｖｏ活性を評価するのに使用した。簡潔に、総量０．１ｍＬ中の１×１０^６個の細胞（ＰｙＭＴ腫瘍断片から分離し、細胞凍結培地中に凍結保存）を、メスのマウス（ＪａｃｋｓｏｎＬａｂｓからのＦＶＢ／ＮＪ，ＪＡＸＷＥＳＴ：ＲＢ０５マウス）の左側における４番目の***脂肪パッドに移植した。各群において、合計３匹のマウスに移植した。ＭｏｌｅｃｕｌａｒＩｍａｇｉｎｇ，Ｉｎｃ．の動物実験委員会は、全ての実験プロトコルを承認し、国立衛生研究所（ＮＩＨ）の規定およびガイドラインの全ての法規に遵守して実験を行った。腫瘍サイズが約６００ｍｇに達した時、週２回の化合物１もしくは媒体（水中の０．４％ヒドロキシプロピルメチルセルロース）の経口投与（強制飼養）、および／または、処置日における個々の体重に基づいて、２０ｇ当たりに０．２ｍＬで、４日置きのパクリタキセルもしくは媒体（１０％エタノール、１０％ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬおよび８０％生理食塩水）の静脈内投与（ＩＶ）により、処置を開始した。動物に、１２日間投与した。体重および腫瘍測定を、週３回記録した。 Example 11 1- (3-tert-butyl-1- (quinolin-6-yl) -1H-pyrazol-5-yl) -3- (2-fluoro) administered intermittently (not daily) in combination with paclitaxel Inhibition of in vivo lung metastasis in the mouse PyMT breast cancer model by -4- (2- (methylcarbamoyl) pyridin-4-yloxy) phenyl) urea Evaluation of lung metastasis in the PyMT syngeneic breast cancer model Was used to evaluate the in vivo activity of Briefly, 1 × 10 ⁶ cells (isolated from PyMT tumor fragments and cryopreserved in cell freezing medium) in a total volume of 0.1 mL were obtained from female mice (FVB / NJ, Jackson West: RB05 mice from Jackson Labs). ) Transplanted into the fourth breast fat pad on the left side. In each group, a total of 3 mice were transplanted. Molecular Imaging, Inc. The Animal Experiment Committee approved all experimental protocols and conducted experiments in compliance with all regulations of the National Institutes of Health (NIH) and guidelines. When tumor size reaches approximately 600 mg, oral administration (gavage) of Compound 1 or vehicle (0.4% hydroxypropylmethylcellulose in water) twice a week and / or based on individual body weight on the day of treatment Treatment was initiated by intravenous administration (IV) of paclitaxel or vehicle (10% ethanol, 10% Cremophor EL and 80% saline) every 4 days at 0.2 mL per 20 g. Animals were dosed for 12 days. Body weight and tumor measurements were recorded three times a week.

試験の最後に、肺組織を切除し、ホルマリンに入れた。ついで、ホルマリン固定肺サンプルを、パラフィンブロックに入れた。各肺ブロックは、切断され、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色された、スライド当たりに２つのレベルを有する３つのスライドを有した。転移性肺小結節を、顕微鏡でカウントした。ＰｙＴＭモデルにおいて、パクリタキセルは、肺転移における減少を証明した。パクリタキセルとの組み合わせでの化合物１は、単剤処置と比較して、相加的な活性を証明した（図５）。これらのデータから、化合物１によるｉｎｖｉｖｏ活性が証明され、酵素および細胞データに対する相関が示されている。 At the end of the study, lung tissue was excised and placed in formalin. The formalin fixed lung sample was then placed in a paraffin block. Each lung block had 3 slides with 2 levels per slide, cut and stained with hematoxylin and eosin. Metastatic lung nodules were counted under a microscope. In the PyTM model, paclitaxel has demonstrated a decrease in lung metastases. Compound 1 in combination with paclitaxel demonstrated additive activity compared to single agent treatment (FIG. 5). These data demonstrate in vivo activity by Compound 1 and indicate a correlation to enzyme and cellular data.

実施例１２．エリブリンとの組み合わせで断続的に（毎日でなく）投与した、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素による、マウスＰｙＭＴ乳ガンモデルにおけるｉｎｖｉｖｏ肺転移の阻害
ＰｙＭＴ同系乳ガンモデルの肺転移評価
ＰｙＭＴ同系乳ガン移植マウスモデルを、化合物１のｉｎｖｉｖｏ活性を評価するのに使用した。簡潔に、総量０．１ｍＬ中の１×１０^６個の細胞（ＰｙＭＴ腫瘍断片から分離し、細胞凍結培地中に凍結保存）を、メスのマウス（ＪａｃｋｓｏｎＬａｂｓからのＦＶＢ／ＮＪ，ＪＡＸＷＥＳＴ：ＲＢ０５マウス）の左側における４番目の***脂肪パッドに移植した。各群において、合計３匹のマウスに移植した。ＭｏｌｅｃｕｌａｒＩｍａｇｉｎｇ，Ｉｎｃ．の動物実験委員会は、全ての実験プロトコルを承認し、国立衛生研究所（ＮＩＨ）の規定およびガイドラインの全ての法規に遵守して実験を行った。腫瘍サイズが約６００ｍｇに達した時、週２回の化合物１もしくは媒体（水中の０．４％ヒドロキシプロピルメチルセルロース）の経口投与（強制飼養）、および／または、処置日における個々の体重に基づいて、２０ｇ当たりに０．２ｍＬで、週３回のエリブリンもしくは媒体（８０％生理食塩水）の静脈内投与（ＩＶ）により、処置を開始した。動物に、１２日間投与した。体重および腫瘍測定を、週３回記録した。 Example 12 1- (3-tert-Butyl-1- (quinolin-6-yl) -1H-pyrazol-5-yl) -3- (2-fluoro) administered intermittently (not daily) in combination with eribulin Inhibition of in vivo lung metastasis in the mouse PyMT breast cancer model by -4- (2- (methylcarbamoyl) pyridin-4-yloxy) phenyl) urea Evaluation of lung metastasis in the PyMT syngeneic breast cancer model Was used to evaluate the in vivo activity of Briefly, 1 × 10 ⁶ cells (isolated from PyMT tumor fragments and cryopreserved in cell freezing medium) in a total volume of 0.1 mL were obtained from female mice (FVB / NJ, Jackson West: RB05 mice from Jackson Labs). ) Transplanted into the fourth breast fat pad on the left side. In each group, a total of 3 mice were transplanted. Molecular Imaging, Inc. The Animal Experiment Committee approved all experimental protocols and conducted experiments in compliance with all regulations of the National Institutes of Health (NIH) and guidelines. When tumor size reaches approximately 600 mg, oral administration (gavage) of Compound 1 or vehicle (0.4% hydroxypropylmethylcellulose in water) twice a week and / or based on individual body weight on the day of treatment Treatment was initiated by intravenous administration (IV) of eribulin or vehicle (80% saline) three times a week, at 0.2 mL per 20 g. Animals were dosed for 12 days. Body weight and tumor measurements were recorded three times a week.

試験の最後に、肺組織を切除し、ホルマリンに入れた。ついで、ホルマリン固定肺サンプルを、パラフィンブロックに入れた。各肺ブロックは、切断され、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色された、スライド当たりに２つのレベルを有する３つのスライドを有した。転移性肺小結節を、顕微鏡でカウントした。ＰｙＴＭモデルにおいて、エリブリンは、肺転移における減少（または、低用量で向上）を証明した。エリブリンとの組み合わせでの化合物１は、単剤処置と比較して、相加的な活性を証明した（図６）。これらのデータから、化合物１によるｉｎｖｉｖｏ活性が証明され、酵素および細胞データに対する相関が示されている。 At the end of the study, lung tissue was excised and placed in formalin. The formalin fixed lung sample was then placed in a paraffin block. Each lung block had 3 slides with 2 levels per slide, cut and stained with hematoxylin and eosin. Metastatic lung nodules were counted under a microscope. In the PyTM model, eribulin has demonstrated a decrease (or improvement at low doses) in lung metastases. Compound 1 in combination with eribulin demonstrated additive activity compared to single agent treatment (FIG. 6). These data demonstrate in vivo activity by Compound 1 and indicate a correlation to enzyme and cellular data.

実施例１３．エリブリンとの組み合わせで断続的に（毎日でなく）投与した、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素による、マウスＰｙＭＴ乳ガンモデルにおける全生存の延長
ＰｙＭＴ同系乳ガンモデルの生存評価
ＰｙＭＴ同系乳ガン移植マウスモデルを、化合物１のｉｎｖｉｖｏ活性を評価するのに使用した。簡潔に、総量０．１ｍＬ中の１×１０^６個の細胞（ＰｙＭＴ腫瘍断片から分離し、細胞凍結培地中に凍結保存）を、メスのマウス（ＪａｃｋｓｏｎＬａｂｓからのＦＶＢ／ＮＪ，ＪＡＸＷＥＳＴ：ＲＢ０５マウス）の左側における４番目の***脂肪パッドに移植した。各群において、合計１０匹のマウスに移植した。ＭｏｌｅｃｕｌａｒＩｍａｇｉｎｇ，Ｉｎｃ．の動物実験委員会は、全ての実験プロトコルを承認し、国立衛生研究所（ＮＩＨ）の規定およびガイドラインの全ての法規に遵守して実験を行った。腫瘍サイズが約８５０ｍｇに達した時、週１回または２回の化合物１もしくは媒体（水中の０．４％ヒドロキシプロピルメチルセルロース）の経口投与（強制飼養）、および／または、処置日における個々の体重に基づいて、２０ｇ当たりに０．２ｍＬで、週３回のエリブリンもしくは媒体（８０％生理食塩水）の静脈内投与（ＩＶ）により、処置を開始した。ついで、処置開始後３日で、腫瘍を切除した。ついで、生存実験の期間において、動物に投与した。体重および腫瘍測定を、週３回記録した。ＰｙＴＭモデルにおいて、エリブリンは、０．１ｍｇ／ｋｇにおいて、生存の延長を証明しなかった。エリブリンとの組み合わせでの化合物１は、生存の顕著な延長を証明した（図７）。これらのデータから、化合物１によるｉｎｖｉｖｏ活性が証明され、酵素および細胞データに対する相関が示されている。 Example 13 1- (3-tert-Butyl-1- (quinolin-6-yl) -1H-pyrazol-5-yl) -3- (2-fluoro) administered intermittently (not daily) in combination with eribulin -4- (2- (Methylcarbamoyl) pyridin-4-yloxy) phenyl) urea extends overall survival in mouse PyMT breast cancer model Survival assessment of PyMT syngeneic breast cancer model A PyMT syngeneic breast cancer transplant mouse model was synthesized in vivo. Used to assess activity. Briefly, 1 × 10 ⁶ cells (isolated from PyMT tumor fragments and cryopreserved in cell freezing medium) in a total volume of 0.1 mL were obtained from female mice (FVB / NJ, Jackson West: RB05 mice from Jackson Labs). ) Transplanted into the fourth breast fat pad on the left side. In each group, a total of 10 mice were transplanted. Molecular Imaging, Inc. The Animal Experiment Committee approved all experimental protocols and conducted experiments in compliance with all regulations of the National Institutes of Health (NIH) and guidelines. Oral administration (gavage) of Compound 1 or vehicle (0.4% hydroxypropylmethylcellulose in water) once or twice a week when tumor size reaches about 850 mg, and / or individual body weight on treatment day Based on the above, treatment was initiated by intravenous administration (IV) of eribulin or vehicle (80% saline) three times a week at 0.2 mL per 20 g. The tumor was then excised 3 days after the start of treatment. The animals were then administered during the survival experiment. Body weight and tumor measurements were recorded three times a week. In the PyTM model, eribulin did not demonstrate prolonged survival at 0.1 mg / kg. Compound 1 in combination with eribulin demonstrated a significant increase in survival (FIG. 7). These data demonstrate in vivo activity by Compound 1 and indicate a correlation to enzyme and cellular data.

本発明は、本発明の少数の態様の例示として意図している実施例に開示されている具体的な実施形態により、範囲を限定されるものではない。機能的に同等の任意の実施形態が、本発明の範囲内にある。実際に、本願明細書に示され、記載されているものに加えて、本発明の種々の改良が、当業者に明らかとなるであろうし、添付の特許請求の範囲内にあることを意図する。 The present invention is not to be limited in scope by the specific embodiments disclosed in the Examples, which are intended as illustrations of a few aspects of the present invention. Any functionally equivalent embodiment is within the scope of the invention. Indeed, various modifications of the invention in addition to those shown and described herein will be apparent to those skilled in the art and are intended to be within the scope of the claims appended hereto. .

均等物
当業者であれば、通常の試行錯誤以外を使用することなく、本願明細書に具体的に記載されている特定の実施形態に対する数多くの均等物を認識し、または、同均等物を確認することができるであろう。このような均等物は、下記特許請求の範囲内に包含されることを意図している。 Equivalents Those skilled in the art will recognize, or be able to ascertain, many equivalents to the specific embodiments specifically described herein without using other than ordinary trial and error. Would be able to. Such equivalents are intended to be encompassed in the scope of the following claims.

Claims

有効量の式Ｉの組成

式Ｉ
（式中、
ｎが、０〜７の整数であり、
Ｘが、薬学的に許容され得る塩の塩基性ラジカルであり、
ただし、ｎが０である場合、前記式Ｉの組成が、親遊離塩基であるという条件である）
を、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な投与計画において、それを必要とする患者に投与することを含む、
原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法。 Effective amount of formula I composition

Formula I
(Where
n is an integer of 0 to 7,
X is a basic radical of a pharmaceutically acceptable salt;
Provided that when n is 0, the composition of formula I is the parent free base)
Administering to a patient in need thereof in a dosage regimen sufficient to inhibit TIE2 kinase in the tumor microenvironment.
A method of inhibiting the growth and invasion of primary breast tumors.

前記投与計画が、毎日投与される、請求項１記載の方法。 The method of claim 1, wherein the dosing regimen is administered daily.

前記投与計画が、断続的な毎日でない投与、１日置きの投与、２日置きの投与、週２回の投与または週１回の投与である、請求項１記載の方法。 The method of claim 1, wherein the dosing regimen is intermittent, non-daily, every other day, every other day, twice a week, or once a week.

前記投与計画が、週２回、週１回または２週間に１回の投与である、請求項１記載の方法。 The method of claim 1, wherein the dosing regimen is administration twice a week, once a week or once every two weeks.

前記式Ｉの組成が、抗チューブリン剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ合成阻害剤、ＤＮＡ挿入剤、抗エストロゲン剤、抗ＨＥＲ２剤、キナーゼ阻害剤または抗血管新生剤から採用される、１つ以上の薬剤との組み合わせで使用される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。 One or more wherein the composition of formula I is employed from an anti-tubulin agent, DNA alkylating agent, DNA synthesis inhibitor, DNA intercalating agent, anti-estrogen agent, anti-HER2 agent, kinase inhibitor or anti-angiogenic agent The method as described in any one of Claims 1-4 used in combination with the chemical | medical agent of this.

前記式Ｉの組成が、パクリタキセルとの組み合わせで使用される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。 5. The method according to any one of claims 1 to 4, wherein the composition of formula I is used in combination with paclitaxel.

前記式Ｉの組成が、注射用懸濁液のためのパクリタキセルタンパク質結合粒子との組み合わせで使用される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。 5. The method according to any one of claims 1 to 4, wherein the composition of formula I is used in combination with paclitaxel protein binding particles for an injectable suspension.

前記式Ｉの組成が、エリブリンとの組み合わせで使用される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。 5. A method according to any one of claims 1 to 4, wherein the composition of formula I is used in combination with eribulin.

前記式Ｉの組成が、イキサベピロンとの組み合わせで使用される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。 5. A method according to any one of claims 1 to 4, wherein the composition of formula I is used in combination with ixabepilone.

前記式Ｉの組成が、ビノレルビンとの組み合わせで使用される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。 5. The method according to any one of claims 1 to 4, wherein the composition of formula I is used in combination with vinorelbine.

前記式Ｉの組成が、カペシタビンとの組み合わせで使用される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。 5. A method according to any one of claims 1-4, wherein the composition of formula I is used in combination with capecitabine.

前記式Ｉの組成が、ゲムシタビンとの組み合わせで使用される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。 5. A method according to any one of claims 1-4, wherein the composition of formula I is used in combination with gemcitabine.

前記式Ｉの組成が、５−フルオロウラシルとの組み合わせで使用される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。 5. A method according to any one of claims 1 to 4, wherein the composition of formula I is used in combination with 5-fluorouracil.

前記式Ｉの組成が、メトトレキサートとの組み合わせで使用される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。 5. A method according to any one of claims 1 to 4, wherein the composition of formula I is used in combination with methotrexate.

前記式Ｉの組成が、シクロホスファミドとの組み合わせで使用される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。 5. A method according to any one of claims 1 to 4, wherein the composition of formula I is used in combination with cyclophosphamide.

前記式Ｉの組成が、シスプラチンとの組み合わせで使用される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。 5. The method according to any one of claims 1 to 4, wherein the composition of formula I is used in combination with cisplatin.

前記式Ｉの組成が、カルボプラチンとの組み合わせで使用される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。 5. The method according to any one of claims 1 to 4, wherein the composition of formula I is used in combination with carboplatin.

前記式Ｉの組成が、ドキソルビシンとの組み合わせで使用される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。 5. A method according to any one of claims 1 to 4, wherein the composition of formula I is used in combination with doxorubicin.

前記式Ｉの組成が、ペグ化リポソーマルドキソルビシンとの組み合わせで使用される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。 5. The method according to any one of claims 1 to 4, wherein the composition of formula I is used in combination with pegylated liposomal doxorubicin.

前記式Ｉの組成が、エピルビシンとの組み合わせで使用される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。 5. A method according to any one of claims 1-4, wherein the composition of formula I is used in combination with epirubicin.

前記式Ｉの組成が、タモキシフェンとの組み合わせで使用される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。 5. The method according to any one of claims 1 to 4, wherein the composition of formula I is used in combination with tamoxifen.

前記式Ｉの組成が、フルベストラントとの組み合わせで使用される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。 5. A method according to any one of claims 1-4, wherein the composition of formula I is used in combination with fulvestrant.

前記式Ｉの組成が、アナストロゾールとの組み合わせで使用される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。 5. A method according to any one of claims 1 to 4, wherein the composition of formula I is used in combination with anastrozole.

前記式Ｉの組成が、レトロゾールとの組み合わせで使用される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。 5. A method according to any one of claims 1 to 4, wherein the composition of formula I is used in combination with letrozole.

前記式Ｉの組成が、エキセメスタンとの組み合わせで使用される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。 5. A method according to any one of claims 1 to 4, wherein the composition of formula I is used in combination with exemestane.

前記式Ｉの組成が、トラスツズマブとの組み合わせで使用される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。 5. A method according to any one of claims 1 to 4, wherein the composition of formula I is used in combination with trastuzumab.

前記式Ｉの組成が、ａｄｏ−トラスツズマブ・エムタンシンとの組み合わせで使用される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。 5. The method according to any one of claims 1 to 4, wherein the composition of formula I is used in combination with ado-trastuzumab emtansine.

前記式Ｉの組成が、ペルツズマブとの組み合わせで使用される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。 5. A method according to any one of claims 1 to 4, wherein the composition of formula I is used in combination with pertuzumab.

前記式Ｉの組成が、ラパチニブとの組み合わせで使用される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。 5. A method according to any one of claims 1 to 4, wherein the composition of formula I is used in combination with lapatinib.

前記式Ｉの組成が、エベロリムスとの組み合わせで使用される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。 5. The method according to any one of claims 1 to 4, wherein the composition of formula I is used in combination with everolimus.

前記式Ｉの組成が、テムシロリムスとの組み合わせで使用される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。 5. The method according to any one of claims 1 to 4, wherein the composition of formula I is used in combination with temsirolimus.

前記式Ｉの組成が、ＣＤＫ４／６阻害剤ＬＹ２８３５２１９との組み合わせで使用される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。 5. The method according to any one of claims 1 to 4, wherein the composition of formula I is used in combination with the CDK4 / 6 inhibitor LY2835219.

前記式Ｉの組成が、ＣＤＫ４／６阻害剤ＬＥＥ０１１との組み合わせで使用される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。 5. The method according to any one of claims 1 to 4, wherein the composition of formula I is used in combination with the CDK4 / 6 inhibitor LEE011.

前記式Ｉの組成が、ＣＤＫ４／６阻害剤ＰＤ０３３２９９１との組み合わせで使用される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。 5. The method according to any one of claims 1 to 4, wherein the composition of formula I is used in combination with the CDK4 / 6 inhibitor PD0332991.

前記式Ｉの組成が、ベバシズマブとの組み合わせで使用される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。 5. A method according to any one of claims 1 to 4, wherein the composition of formula I is used in combination with bevacizumab.

前記組成が、式ＩＩの組成である、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の方法。 36. The method according to any one of claims 1 to 35, wherein the composition is a composition of formula II.

前記式Ｉまたは式ＩＩの組成が、請求項６〜３５において特定されている他の薬剤の２つ以上との組み合わせで使用される、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。 37. The method of any one of claims 1-36, wherein the composition of formula I or formula II is used in combination with two or more of the other agents specified in claims 6-35.

有効量の式Ｉの組成

式Ｉ
（式中、
ｎが、０〜７の整数であり、
Ｘが、薬学的に許容され得る塩の塩基性ラジカルであり、
ただし、ｎが０である場合、前記式Ｉの組成が、親遊離塩基であるという条件である）
を、腫瘍微小環境であるＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な投与計画において、それを必要とする患者に投与することを含む、
乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法。 Effective amount of formula I composition

Formula I
(Where
n is an integer of 0 to 7,
X is a basic radical of a pharmaceutically acceptable salt;
Provided that when n is 0, the composition of formula I is the parent free base)
Administering to a patient in need thereof in a dosage regimen sufficient to inhibit TIE2 kinase in a TIE2 expressing macrophage that is a tumor microenvironment.
A method of inhibiting intravasation, dissemination and metastasis of breast cancer.

前記投与計画が、毎日投与される、請求項３８記載の方法。 40. The method of claim 38, wherein the dosing regimen is administered daily.

前記投与計画が、断続的な毎日でない投与、１日置きの投与、２日置きの投与、週２回の投与または週１回の投与である、請求項３８記載の方法。 40. The method of claim 38, wherein the dosing regimen is intermittent, non-daily, daily, daily, biweekly, or weekly.

前記投与計画が、週２回、週１回または２週間に１回の投与である、請求項３８記載の方法。 40. The method of claim 38, wherein the dosing regimen is twice a week, once a week, or once every two weeks.

前記式Ｉの組成が、抗チューブリン剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ合成阻害剤、ＤＮＡ挿入剤、抗エストロゲン剤、抗ＨＥＲ２剤、キナーゼ阻害剤または抗血管新生剤から採用される、１つ以上の薬剤との組み合わせで使用される、請求項３８〜４１のいずれか一項に記載の方法。 One or more wherein the composition of formula I is employed from an anti-tubulin agent, DNA alkylating agent, DNA synthesis inhibitor, DNA intercalating agent, anti-estrogen agent, anti-HER2 agent, kinase inhibitor or anti-angiogenic agent 42. A method according to any one of claims 38 to 41 for use in combination with an agent of:

前記式Ｉの組成が、パクリタキセルとの組み合わせで使用される、請求項３８〜４１のいずれか一項に記載の方法。 42. A method according to any one of claims 38 to 41, wherein the composition of formula I is used in combination with paclitaxel.

前記式Ｉの組成が、注射用懸濁液のためのパクリタキセルタンパク質結合粒子との組み合わせで使用される、請求項３８〜４１のいずれか一項に記載の方法。 42. A method according to any one of claims 38 to 41, wherein the composition of formula I is used in combination with paclitaxel protein binding particles for an injectable suspension.

前記式Ｉの組成が、エリブリンとの組み合わせで使用される、請求項３８〜４１のいずれか一項に記載の方法。 42. A method according to any one of claims 38 to 41, wherein the composition of formula I is used in combination with eribulin.

前記式Ｉの組成が、イキサベピロンとの組み合わせで使用される、請求項３８〜４１のいずれか一項に記載の方法。 42. A method according to any one of claims 38 to 41, wherein the composition of formula I is used in combination with ixabepilone.

前記式Ｉの組成が、ビノレルビンとの組み合わせで使用される、請求項３８〜４１のいずれか一項に記載の方法。 42. A method according to any one of claims 38 to 41, wherein the composition of formula I is used in combination with vinorelbine.

前記式Ｉの組成が、カペシタビンとの組み合わせで使用される、請求項３８〜４１のいずれか一項に記載の方法。 42. A method according to any one of claims 38 to 41, wherein the composition of formula I is used in combination with capecitabine.

前記式Ｉの組成が、ゲムシタビンとの組み合わせで使用される、請求項３８〜４１のいずれか一項に記載の方法。 42. A method according to any one of claims 38 to 41, wherein the composition of formula I is used in combination with gemcitabine.

前記式Ｉの組成が、５−フルオロウラシルとの組み合わせで使用される、請求項３８〜４１のいずれか一項に記載の方法。 42. A method according to any one of claims 38 to 41, wherein the composition of formula I is used in combination with 5-fluorouracil.

前記式Ｉの組成が、メトトレキサートとの組み合わせで使用される、請求項３８〜４１のいずれか一項に記載の方法。 42. A method according to any one of claims 38 to 41, wherein the composition of formula I is used in combination with methotrexate.

前記式Ｉの組成が、シクロホスファミドとの組み合わせで使用される、請求項３８〜４１のいずれか一項に記載の方法。 42. A method according to any one of claims 38 to 41, wherein the composition of formula I is used in combination with cyclophosphamide.

前記式Ｉの組成が、シスプラチンとの組み合わせで使用される、請求項３８〜４１のいずれか一項に記載の方法。 42. A method according to any one of claims 38 to 41, wherein the composition of formula I is used in combination with cisplatin.

前記式Ｉの組成が、カルボプラチンとの組み合わせで使用される、請求項３８〜４１のいずれか一項に記載の方法。 42. A method according to any one of claims 38 to 41, wherein the composition of formula I is used in combination with carboplatin.

前記式Ｉの組成が、ドキソルビシンとの組み合わせで使用される、請求項３８〜４１のいずれか一項に記載の方法。 42. A method according to any one of claims 38 to 41, wherein the composition of formula I is used in combination with doxorubicin.

前記式Ｉの組成が、ペグ化リポソーマルドキソルビシンとの組み合わせで使用される、請求項３８〜４１のいずれか一項に記載の方法。 42. A method according to any one of claims 38 to 41, wherein the composition of formula I is used in combination with pegylated liposomal doxorubicin.

前記式Ｉの組成が、エピルビシンとの組み合わせで使用される、請求項３８〜４１のいずれか一項に記載の方法。 42. A method according to any one of claims 38 to 41, wherein the composition of formula I is used in combination with epirubicin.

前記式Ｉの組成が、タモキシフェンとの組み合わせで使用される、請求項３８〜４１のいずれか一項に記載の方法。 42. A method according to any one of claims 38 to 41, wherein the composition of formula I is used in combination with tamoxifen.

前記式Ｉの組成が、フルベストラントとの組み合わせで使用される、請求項３８〜４１のいずれか一項に記載の方法。 42. A method according to any one of claims 38 to 41, wherein the composition of formula I is used in combination with fulvestrant.

前記式Ｉの組成が、アナストロゾールとの組み合わせで使用される、請求項３８〜４１のいずれか一項に記載の方法。 42. A method according to any one of claims 38 to 41, wherein the composition of formula I is used in combination with anastrozole.

前記式Ｉの組成が、レトロゾールとの組み合わせで使用される、請求項３８〜４１のいずれか一項に記載の方法。 42. A method according to any one of claims 38 to 41, wherein the composition of formula I is used in combination with letrozole.

前記式Ｉの組成が、エキセメスタンとの組み合わせで使用される、請求項３８〜４１のいずれか一項に記載の方法。 42. A method according to any one of claims 38 to 41, wherein the composition of formula I is used in combination with exemestane.

前記式Ｉの組成が、トラスツズマブとの組み合わせで使用される、請求項３８〜４１のいずれか一項に記載の方法。 42. A method according to any one of claims 38 to 41, wherein the composition of formula I is used in combination with trastuzumab.

前記式Ｉの組成が、ａｄｏ−トラスツズマブ・エムタンシンとの組み合わせで使用される、請求項３８〜４１のいずれか一項に記載の方法。 42. A method according to any one of claims 38 to 41, wherein the composition of formula I is used in combination with dodo-trastuzumab emtansine.

前記式Ｉの組成が、ペルツズマブとの組み合わせで使用される、請求項３８〜４１のいずれか一項に記載の方法。 42. A method according to any one of claims 38 to 41, wherein the composition of formula I is used in combination with pertuzumab.

前記式Ｉの組成が、ラパチニブとの組み合わせで使用される、請求項３８〜４１のいずれか一項に記載の方法。 42. A method according to any one of claims 38 to 41, wherein the composition of formula I is used in combination with lapatinib.

前記式Ｉの組成が、エベロリムスとの組み合わせで使用される、請求項３８〜４１のいずれか一項に記載の方法。 42. A method according to any one of claims 38 to 41, wherein the composition of formula I is used in combination with everolimus.

前記式Ｉの組成が、テムシロリムスとの組み合わせで使用される、請求項３８〜４１のいずれか一項に記載の方法。 42. A method according to any one of claims 38 to 41, wherein the composition of formula I is used in combination with temsirolimus.

前記式Ｉの組成が、ＣＤＫ４／６阻害剤ＬＹ２８３５２１９との組み合わせで使用される、請求項３８〜４１のいずれか一項に記載の方法。 42. The method according to any one of claims 38 to 41, wherein the composition of formula I is used in combination with the CDK4 / 6 inhibitor LY2835219.

前記式Ｉの組成が、ＣＤＫ４／６阻害剤ＬＥＥ０１１との組み合わせで使用される、請求項３８〜４１のいずれか一項に記載の方法。 42. A method according to any one of claims 38 to 41, wherein the composition of formula I is used in combination with the CDK4 / 6 inhibitor LEE011.

前記式Ｉの組成が、ＣＤＫ４／６阻害剤ＰＤ０３３２９９１との組み合わせで使用される、請求項３８〜４１のいずれか一項に記載の方法。 42. The method according to any one of claims 38 to 41, wherein the composition of formula I is used in combination with the CDK4 / 6 inhibitor PD0332991.

前記式Ｉの組成が、ベバシズマブとの組み合わせで使用される、請求項３８〜４１のいずれか一項に記載の方法。 42. A method according to any one of claims 38 to 41, wherein the composition of formula I is used in combination with bevacizumab.

前記組成が、式ＩＩの組成である、請求項３８〜７２のいずれか一項に記載の方法。 73. A method according to any one of claims 38 to 72, wherein the composition is a composition of formula II.

前記式Ｉまたは式ＩＩの組成が、請求項４３〜７２において特定されている他の薬剤の２つ以上との組み合わせで使用される、請求項３８〜７３のいずれか一項に記載の方法。 74. The method of any one of claims 38-73, wherein the composition of Formula I or Formula II is used in combination with two or more of the other agents specified in Claims 43-72.

有効量の式Ｉの組成

式Ｉ
（式中、
ｎが、０〜７の整数であり、
Ｘが、薬学的に許容され得る塩の塩基性ラジカルであり、
ただし、ｎが０である場合、前記式Ｉの組成が、親遊離塩基であるという条件である）
を、腫瘍微小環境である、免疫寛容を媒介するＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な投与計画において、それを必要とする患者に投与することを含む、
乳ガンの免疫寛容を阻害する方法。 Effective amount of formula I composition

Formula I
(Where
n is an integer of 0 to 7,
X is a basic radical of a pharmaceutically acceptable salt;
Provided that when n is 0, the composition of formula I is the parent free base)
Administering to a patient in need thereof in a regimen sufficient to inhibit TIE2 kinase in a tumor microenvironment, a TIE2-expressing macrophage that mediates immune tolerance,
A method of inhibiting immune tolerance in breast cancer.

前記投与計画が、毎日投与される、請求項７５記載の方法。 76. The method of claim 75, wherein the dosing regimen is administered daily.

前記投与計画が、断続的な毎日でない投与、１日置きの投与、２日置きの投与、週２回の投与または週１回の投与である、請求項７５記載の方法。 76. The method of claim 75, wherein the dosing regimen is intermittent, non-daily, every other day, every other day, twice a week, or once a week.

前記投与計画が、週２回、週１回または２週間に１回の計画である、請求項７５記載の方法。 76. The method of claim 75, wherein the dosing schedule is a twice weekly, once weekly or once every two weeks schedule.

前記式Ｉの組成が、抗チューブリン剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ合成阻害剤、ＤＮＡ挿入剤、抗エストロゲン剤、抗ＨＥＲ２剤、キナーゼ阻害剤、抗血管新生剤または免疫修飾剤から採用される、１つ以上の薬剤との組み合わせで使用される、請求項７５〜７８のいずれか一項に記載の方法。 The composition of formula I is adopted from anti-tubulin agent, DNA alkylating agent, DNA synthesis inhibitor, DNA intercalating agent, anti-estrogen agent, anti-HER2 agent, kinase inhibitor, anti-angiogenic agent or immunomodulator 79. A method according to any one of claims 75 to 78, used in combination with one or more agents.

前記式Ｉの組成が、パクリタキセルとの組み合わせで使用される、請求項７５〜７８のいずれか一項に記載の方法。 79. A method according to any one of claims 75 to 78, wherein the composition of formula I is used in combination with paclitaxel.

前記式Ｉの組成が、注射用懸濁液のためのパクリタキセルタンパク質結合粒子との組み合わせで使用される、請求項７５〜７８のいずれか一項に記載の方法。 79. A method according to any one of claims 75 to 78, wherein the composition of formula I is used in combination with paclitaxel protein-bound particles for injectable suspensions.

前記式Ｉの組成が、エリブリンとの組み合わせで使用される、請求項７５〜７８のいずれか一項に記載の方法。 79. A method according to any one of claims 75 to 78, wherein the composition of formula I is used in combination with eribulin.

前記式Ｉの組成が、イキサベピロンとの組み合わせで使用される、請求項７５〜７８のいずれか一項に記載の方法。 79. A method according to any one of claims 75 to 78, wherein the composition of formula I is used in combination with ixabepilone.

前記式Ｉの組成が、ビノレルビンとの組み合わせで使用される、請求項７５〜７８のいずれか一項に記載の方法。 79. A method according to any one of claims 75 to 78, wherein the composition of formula I is used in combination with vinorelbine.

前記式Ｉの組成が、カペシタビンとの組み合わせで使用される、請求項７５〜７８のいずれか一項に記載の方法。 79. A method according to any one of claims 75 to 78, wherein the composition of formula I is used in combination with capecitabine.

前記式Ｉの組成が、ゲムシタビンとの組み合わせで使用される、請求項７５〜７８のいずれか一項に記載の方法。 79. A method according to any one of claims 75 to 78, wherein the composition of formula I is used in combination with gemcitabine.

前記式Ｉの組成が、５−フルオロウラシルとの組み合わせで使用される、請求項７５〜７８のいずれか一項に記載の方法。 79. A method according to any one of claims 75 to 78, wherein the composition of formula I is used in combination with 5-fluorouracil.

前記式Ｉの組成が、メトトレキサートとの組み合わせで使用される、請求項７５〜７８のいずれか一項に記載の方法。 79. A method according to any one of claims 75 to 78, wherein the composition of formula I is used in combination with methotrexate.

前記式Ｉの組成が、シクロホスファミドとの組み合わせで使用される、請求項７５〜７８のいずれか一項に記載の方法。 79. A method according to any one of claims 75 to 78, wherein the composition of formula I is used in combination with cyclophosphamide.

前記式Ｉの組成が、シスプラチンとの組み合わせで使用される、請求項７５〜７８のいずれか一項に記載の方法。 79. A method according to any one of claims 75 to 78, wherein the composition of formula I is used in combination with cisplatin.

前記式Ｉの組成が、カルボプラチンとの組み合わせで使用される、請求項７５〜７８のいずれか一項に記載の方法。 79. A method according to any one of claims 75 to 78, wherein the composition of formula I is used in combination with carboplatin.

前記式Ｉの組成が、ドキソルビシンとの組み合わせで使用される、請求項７５〜７８のいずれか一項に記載の方法。 79. A method according to any one of claims 75 to 78, wherein the composition of formula I is used in combination with doxorubicin.

前記式Ｉの組成が、ペグ化リポソーマルドキソルビシンとの組み合わせで使用される、請求項７５〜７８のいずれか一項に記載の方法。 79. A method according to any one of claims 75 to 78, wherein the composition of formula I is used in combination with pegylated liposomal doxorubicin.

前記式Ｉの組成が、エピルビシンとの組み合わせで使用される、請求項７５〜７８のいずれか一項に記載の方法。 79. A method according to any one of claims 75 to 78, wherein the composition of formula I is used in combination with epirubicin.

前記式Ｉの組成が、タモキシフェンとの組み合わせで使用される、請求項７５〜７８のいずれか一項に記載の方法。 79. A method according to any one of claims 75 to 78, wherein the composition of formula I is used in combination with tamoxifen.

前記式Ｉの組成が、フルベストラントとの組み合わせで使用される、請求項７５〜７８のいずれか一項に記載の方法。 79. A method according to any one of claims 75 to 78, wherein the composition of formula I is used in combination with fulvestrant.

前記式Ｉの組成が、アナストロゾールとの組み合わせで使用される、請求項７５〜７８のいずれか一項に記載の方法。 79. A method according to any one of claims 75 to 78, wherein the composition of formula I is used in combination with anastrozole.

前記式Ｉの組成が、レトロゾールとの組み合わせで使用される、請求項７５〜７８のいずれか一項に記載の方法。 79. A method according to any one of claims 75 to 78, wherein the composition of formula I is used in combination with letrozole.

前記式Ｉの組成が、エキセメスタンとの組み合わせで使用される、請求項７５〜７８のいずれか一項に記載の方法。 79. A method according to any one of claims 75 to 78, wherein the composition of formula I is used in combination with exemestane.

前記式Ｉの組成が、トラスツズマブとの組み合わせで使用される、請求項７５〜７８のいずれか一項に記載の方法。 79. A method according to any one of claims 75 to 78, wherein the composition of formula I is used in combination with trastuzumab.

前記式Ｉの組成が、ａｄｏ−トラスツズマブ・エムタンシンとの組み合わせで使用される、請求項７５〜７８のいずれか一項に記載の方法。 79. A method according to any one of claims 75 to 78, wherein the composition of formula I is used in combination with dodo-trastuzumab emtansine.

前記式Ｉの組成が、ペルツズマブとの組み合わせで使用される、請求項７５〜７８のいずれか一項に記載の方法。 79. A method according to any one of claims 75 to 78, wherein the composition of formula I is used in combination with pertuzumab.

前記式Ｉの組成が、ラパチニブとの組み合わせで使用される、請求項７５〜７８のいずれか一項に記載の方法。 79. A method according to any one of claims 75 to 78, wherein the composition of formula I is used in combination with lapatinib.

前記式Ｉの組成が、エベロリムスとの組み合わせで使用される、請求項７５〜７８のいずれか一項に記載の方法。 79. A method according to any one of claims 75 to 78, wherein the composition of formula I is used in combination with everolimus.

前記式Ｉの組成が、テムシロリムスとの組み合わせで使用される、請求項７５〜７８のいずれか一項に記載の方法。 79. A method according to any one of claims 75 to 78, wherein the composition of formula I is used in combination with temsirolimus.

前記式Ｉの組成が、ＣＤＫ４／６阻害剤ＬＹ２８３５２１９との組み合わせで使用される、請求項７５〜７８のいずれか一項に記載の方法。 79. The method according to any one of claims 75 to 78, wherein the composition of formula I is used in combination with the CDK4 / 6 inhibitor LY2835219.

前記式Ｉの組成が、ＣＤＫ４／６阻害剤ＬＥＥ０１１との組み合わせで使用される、請求項７５〜７８のいずれか一項に記載の方法。 79. The method according to any one of claims 75 to 78, wherein the composition of formula I is used in combination with the CDK4 / 6 inhibitor LEE011.

前記式Ｉの組成が、ＣＤＫ４／６阻害剤ＰＤ０３３２９９１との組み合わせで使用される、請求項７５〜７８のいずれか一項に記載の方法。 79. A method according to any one of claims 75 to 78, wherein the composition of formula I is used in combination with the CDK4 / 6 inhibitor PD0332991.

前記式Ｉの組成が、ベバシズマブとの組み合わせで使用される、請求項７５〜７８のいずれか一項に記載の方法。 79. A method according to any one of claims 75 to 78, wherein the composition of formula I is used in combination with bevacizumab.

前記式Ｉの組成が、抗ＣＴＬＡ−４剤との組み合わせで使用される、請求項７５〜７８のいずれか一項に記載の方法。 79. A method according to any one of claims 75 to 78, wherein the composition of formula I is used in combination with an anti-CTLA-4 agent.

前記式Ｉの組成が、イピリムマブとの組み合わせで使用される、請求項７５〜７８のいずれか一項に記載の方法。 79. A method according to any one of claims 75 to 78, wherein the composition of formula I is used in combination with ipilimumab.

前記式Ｉの組成が、抗ＰＤ−１剤との組み合わせで使用される、請求項７５〜７８のいずれか一項に記載の方法。 79. A method according to any one of claims 75 to 78, wherein the composition of formula I is used in combination with an anti-PD-1 agent.

前記式Ｉの組成が、ラムブロリズマブとの組み合わせで使用される、請求項７５〜７８のいずれか一項に記載の方法。 79. A method according to any one of claims 75 to 78, wherein the composition of formula I is used in combination with rambrolizumab.

前記式Ｉの組成が、抗ＰＤＬ−１剤との組み合わせで使用される、請求項７５〜７８のいずれか一項に記載の方法。 79. A method according to any one of claims 75 to 78, wherein the composition of formula I is used in combination with an anti-PD L-1 agent.

前記式Ｉの組成が、ＭＰＤＬ３２８０Ａとの組み合わせで使用される、請求項７５〜７８のいずれか一項に記載の方法。 79. A method according to any one of claims 75 to 78, wherein the composition of formula I is used in combination with MPDL3280A.

前記組成が、式ＩＩの組成である、請求項７５〜１１５のいずれか一項に記載の方法。 116. The method according to any one of claims 75 to 115, wherein the composition is a composition of formula II.

前記式Ｉまたは式ＩＩの組成が、請求項８０〜１１５において特定されている他の薬剤の２つ以上との組み合わせで使用される、請求項７５〜１１６のいずれか一項に記載の方法。 117. A method according to any one of claims 75 to 116, wherein the composition of formula I or formula II is used in combination with two or more of the other agents specified in claims 80-115.

有効量の式Ｉの組成

式Ｉ
（式中、
ｎが、０〜７の整数であり、
Ｘが、薬学的に許容され得る塩の塩基性ラジカルであり、
ただし、ｎが０である場合、前記式Ｉの組成が、親遊離塩基であるという条件である）
を、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な投与計画において、それを必要とする患者に投与することを含む、
乳ガン患者における全生存を伸ばす方法。 Effective amount of formula I composition

Formula I
(Where
n is an integer of 0 to 7,
X is a basic radical of a pharmaceutically acceptable salt;
Provided that when n is 0, the composition of formula I is the parent free base)
Administering to a patient in need thereof in a dosage regimen sufficient to inhibit TIE2 kinase in the tumor microenvironment.
How to increase overall survival in breast cancer patients.

前記投与計画が、毎日投与される、請求項１１８記載の方法。 119. The method of claim 118, wherein the dosing regimen is administered daily.

前記投与計画が、断続的な毎日でない投与、１日置きの投与、２日置きの投与、週２回の投与または週１回の投与である、請求項１１８記載の方法。 119. The method of claim 118, wherein the dosing regimen is intermittent, non-daily, every other day, every other day, twice a week, or once a week.

前記投与計画が、週２回、週１回または２週間に１回の計画である、請求項１１８記載の方法。 119. The method of claim 118, wherein the dosing schedule is a twice weekly, once weekly, or once every two weeks schedule.

前記式Ｉの組成が、抗チューブリン剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ合成阻害剤、ＤＮＡ挿入剤、抗エストロゲン剤、抗ＨＥＲ２剤、キナーゼ阻害剤、抗血管新生剤または免疫修飾剤から採用される、１つ以上の薬剤との組み合わせで使用される、請求項１１８〜１２１のいずれか一項に記載の方法。 The composition of formula I is adopted from anti-tubulin agent, DNA alkylating agent, DNA synthesis inhibitor, DNA intercalating agent, anti-estrogen agent, anti-HER2 agent, kinase inhibitor, anti-angiogenic agent or immunomodulator 122. The method of any one of claims 118-121, wherein the method is used in combination with one or more agents.

前記式Ｉの組成が、パクリタキセルとの組み合わせで使用される、請求項１１８〜１２１のいずれか一項に記載の方法。 122. The method according to any one of claims 118 to 121, wherein the composition of formula I is used in combination with paclitaxel.

前記式Ｉの組成が、注射用懸濁液のためのパクリタキセルタンパク質結合粒子との組み合わせで使用される、請求項１１８〜１２１のいずれか一項に記載の方法。 122. The method of any one of claims 118-121, wherein the composition of Formula I is used in combination with paclitaxel protein-bound particles for injectable suspensions.

前記式Ｉの組成が、エリブリンとの組み合わせで使用される、請求項１１８〜１２１のいずれか一項に記載の方法。 122. A method according to any one of claims 118 to 121, wherein the composition of formula I is used in combination with eribulin.

前記式Ｉの組成が、イキサベピロンとの組み合わせで使用される、請求項１１８〜１２１のいずれか一項に記載の方法。 122. A method according to any one of claims 118 to 121, wherein the composition of formula I is used in combination with ixabepilone.

前記式Ｉの組成が、ビノレルビンとの組み合わせで使用される、請求項１１８〜１２１のいずれか一項に記載の方法。 122. The method according to any one of claims 118 to 121, wherein the composition of formula I is used in combination with vinorelbine.

前記式Ｉの組成が、カペシタビンとの組み合わせで使用される、請求項１１８〜１２１のいずれか一項に記載の方法。 122. The method according to any one of claims 118 to 121, wherein the composition of formula I is used in combination with capecitabine.

前記式Ｉの組成が、ゲムシタビンとの組み合わせで使用される、請求項１１８〜１２１のいずれか一項に記載の方法。 122. The method of any one of claims 118-121, wherein the composition of Formula I is used in combination with gemcitabine.

前記式Ｉの組成が、５−フルオロウラシルとの組み合わせで使用される、請求項１１８〜１２１のいずれか一項に記載の方法。 122. The method according to any one of claims 118 to 121, wherein the composition of formula I is used in combination with 5-fluorouracil.

前記式Ｉの組成が、メトトレキサートとの組み合わせで使用される、請求項１１８〜１２１のいずれか一項に記載の方法。 122. The method according to any one of claims 118 to 121, wherein the composition of formula I is used in combination with methotrexate.

前記式Ｉの組成が、シクロホスファミドとの組み合わせで使用される、請求項１１８〜１２１のいずれか一項に記載の方法。 122. A method according to any one of claims 118 to 121, wherein the composition of formula I is used in combination with cyclophosphamide.

前記式Ｉの組成が、シスプラチンとの組み合わせで使用される、請求項１１８〜１２１のいずれか一項に記載の方法。 122. The method according to any one of claims 118 to 121, wherein the composition of formula I is used in combination with cisplatin.

前記式Ｉの組成が、カルボプラチンとの組み合わせで使用される、請求項１１８〜１２１のいずれか一項に記載の方法。 122. The method of any one of claims 118-121, wherein the composition of Formula I is used in combination with carboplatin.

前記式Ｉの組成が、ドキソルビシンとの組み合わせで使用される、請求項１１８〜１２１のいずれか一項に記載の方法。 122. A method according to any one of claims 118 to 121, wherein the composition of formula I is used in combination with doxorubicin.

前記式Ｉの組成が、ペグ化リポソーマルドキソルビシンとの組み合わせで使用される、請求項１１８〜１２１のいずれか一項に記載の方法。 122. The method according to any one of claims 118 to 121, wherein the composition of formula I is used in combination with pegylated liposomal doxorubicin.

前記式Ｉの組成が、エピルビシンとの組み合わせで使用される、請求項１１８〜１２１のいずれか一項に記載の方法。 122. A method according to any one of claims 118 to 121, wherein the composition of formula I is used in combination with epirubicin.

前記式Ｉの組成が、タモキシフェンとの組み合わせで使用される、請求項１１８〜１２１のいずれか一項に記載の方法。 122. The method according to any one of claims 118 to 121, wherein the composition of formula I is used in combination with tamoxifen.

前記式Ｉの組成が、フルベストラントとの組み合わせで使用される、請求項１１８〜１２１のいずれか一項に記載の方法。 122. The method according to any one of claims 118 to 121, wherein the composition of formula I is used in combination with fulvestrant.

前記式Ｉの組成が、アナストロゾールとの組み合わせで使用される、請求項１１８〜１２１のいずれか一項に記載の方法。 122. The method according to any one of claims 118 to 121, wherein the composition of formula I is used in combination with anastrozole.

前記式Ｉの組成が、レトロゾールとの組み合わせで使用される、請求項１１８〜１２１のいずれか一項に記載の方法。 122. The method according to any one of claims 118 to 121, wherein the composition of formula I is used in combination with letrozole.

前記式Ｉの組成が、エキセメスタンとの組み合わせで使用される、請求項１１８〜１２１のいずれか一項に記載の方法。 122. The method according to any one of claims 118 to 121, wherein the composition of formula I is used in combination with exemestane.

前記式Ｉの組成が、トラスツズマブとの組み合わせで使用される、請求項１１８〜１２１のいずれか一項に記載の方法。 122. A method according to any one of claims 118 to 121, wherein the composition of formula I is used in combination with trastuzumab.

前記式Ｉの組成が、ａｄｏ−トラスツズマブ・エムタンシンとの組み合わせで使用される、請求項１１８〜１２１のいずれか一項に記載の方法。 122. The method of any one of claims 118-121, wherein the composition of Formula I is used in combination with ado-trastuzumab emtansine.

前記式Ｉの組成が、ペルツズマブとの組み合わせで使用される、請求項１１８〜１２１のいずれか一項に記載の方法。 122. The method according to any one of claims 118 to 121, wherein the composition of formula I is used in combination with pertuzumab.

前記式Ｉの組成が、ラパチニブとの組み合わせで使用される、請求項１１８〜１２１のいずれか一項に記載の方法。 122. The method according to any one of claims 118 to 121, wherein the composition of formula I is used in combination with lapatinib.

前記式Ｉの組成が、エベロリムスとの組み合わせで使用される、請求項１１８〜１２１のいずれか一項に記載の方法。 122. A method according to any one of claims 118 to 121, wherein the composition of formula I is used in combination with everolimus.

前記式Ｉの組成が、テムシロリムスとの組み合わせで使用される、請求項１１８〜１２１のいずれか一項に記載の方法。 122. The method according to any one of claims 118 to 121, wherein the composition of formula I is used in combination with temsirolimus.

前記式Ｉの組成が、ＣＤＫ４／６阻害剤ＬＹ２８３５２１９との組み合わせで使用される、請求項１１８〜１２１のいずれか一項に記載の方法。 122. The method of any one of claims 118-121, wherein the composition of Formula I is used in combination with the CDK4 / 6 inhibitor LY2835219.

前記式Ｉの組成が、ＣＤＫ４／６阻害剤ＬＥＥ０１１との組み合わせで使用される、請求項１１８〜１２１のいずれか一項に記載の方法。 122. The method of any one of claims 118-121, wherein the composition of Formula I is used in combination with the CDK4 / 6 inhibitor LEE011.

前記式Ｉの組成が、ＣＤＫ４／６阻害剤ＰＤ０３３２９９１との組み合わせで使用される、請求項１１８〜１２１のいずれか一項に記載の方法。 122. The method of any one of claims 118-121, wherein the composition of Formula I is used in combination with the CDK4 / 6 inhibitor PD0332991.

前記式Ｉの組成が、ベバシズマブとの組み合わせで使用される、請求項１１８〜１２１のいずれか一項に記載の方法。 122. The method according to any one of claims 118 to 121, wherein the composition of formula I is used in combination with bevacizumab.

前記式Ｉの組成が、抗ＣＴＬＡ−４剤との組み合わせで使用される、請求項１１８〜１２１のいずれか一項に記載の方法。 122. The method according to any one of claims 118 to 121, wherein the composition of formula I is used in combination with an anti-CTLA-4 agent.

前記式Ｉの組成が、イピリムマブとの組み合わせで使用される、請求項１１８〜１２１のいずれか一項に記載の方法。 122. The method according to any one of claims 118 to 121, wherein the composition of formula I is used in combination with ipilimumab.

前記式Ｉの組成が、抗ＰＤ−１剤との組み合わせで使用される、請求項１１８〜１２１のいずれか一項に記載の方法。 122. The method according to any one of claims 118 to 121, wherein the composition of formula I is used in combination with an anti-PD-1 agent.

前記式Ｉの組成が、ラムブロリズマブとの組み合わせで使用される、請求項１１８〜１２１のいずれか一項に記載の方法。 122. The method according to any one of claims 118 to 121, wherein the composition of formula I is used in combination with rambrolizumab.

前記式Ｉの組成が、抗ＰＤＬ−１剤との組み合わせで使用される、請求項１１８〜１２１のいずれか一項に記載の方法。 122. The method of any one of claims 118-121, wherein the composition of Formula I is used in combination with an anti-PD L-1 agent.

前記式Ｉの組成が、ＭＰＤＬ３２８０Ａとの組み合わせで使用される、請求項１１８〜１２１のいずれか一項に記載の方法。 122. A method according to any one of claims 118 to 121, wherein the composition of formula I is used in combination with MPDL3280A.

前記組成が、式ＩＩの組成である、請求項１１８〜１５８のいずれか一項に記載の方法。 159. The method of any one of claims 118 to 158, wherein the composition is a composition of formula II.

前記式Ｉまたは式ＩＩの組成が、請求項１２３〜１５８において特定されている他の薬剤の２つ以上との組み合わせで使用される、請求項１１８〜１５９のいずれか一項に記載の方法。 159. The method according to any one of claims 118 to 159, wherein the composition of formula I or formula II is used in combination with two or more of the other agents specified in claims 123-158.

腫瘍の外科的切除前に、有効量の式Ｉの組成を、それを必要とする患者に投与することを含む、
術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法。 Administering an effective amount of a composition of formula I to a patient in need thereof prior to surgical resection of the tumor,
A method of treating breast cancer patients in a preoperative assistive environment.

投与計画が、毎日投与される、請求項１６１記載の方法。 164. The method of claim 161, wherein the dosing schedule is administered daily.

前記投与計画が、断続的な毎日でない投与、１日置きの投与、２日置きの投与、週２回の投与または週１回の投与である、請求項１６１記載の方法。 163. The method of claim 161, wherein the dosing regimen is intermittent, non-daily, daily, daily, biweekly, or weekly.

週２回、週１回または２週間に１回の計画で式Ｉの組成の用量を投与する、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な投与計画において、有効量の式Ｉの組成を、それを必要とする患者に投与することを含む、
腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法。 An effective amount of a composition of Formula I in a dosage regimen sufficient to inhibit TIE2 kinase in a tumor microenvironment, administering a dose of a composition of Formula I on a twice weekly, once weekly or biweekly schedule Administering to a patient in need thereof,
A method of treating breast cancer patients in a preoperative assistive environment prior to surgical resection of a tumor.

前記式Ｉの組成が、抗チューブリン剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ合成阻害剤、ＤＮＡ挿入剤、抗エストロゲン剤、抗ＨＥＲ２剤、キナーゼ阻害剤、抗血管新生剤または免疫修飾剤から採用される、１つ以上の薬剤との組み合わせで使用される、請求項１６１〜１６４のいずれか一項に記載の方法。 The composition of formula I is adopted from anti-tubulin agent, DNA alkylating agent, DNA synthesis inhibitor, DNA intercalating agent, anti-estrogen agent, anti-HER2 agent, kinase inhibitor, anti-angiogenic agent or immunomodulator 164. The method of any one of claims 161-164, used in combination with one or more agents.

前記式Ｉの組成が、パクリタキセルとの組み合わせで使用される、請求項１６１〜１６４のいずれか一項に記載の方法。 166. The method of any one of claims 161-164, wherein the composition of Formula I is used in combination with paclitaxel.

前記式Ｉの組成が、注射用懸濁液のためのパクリタキセルタンパク質結合粒子との組み合わせで使用される、請求項１６１〜１６４のいずれか一項に記載の方法。 166. The method of any one of claims 161-164, wherein the composition of Formula I is used in combination with paclitaxel protein-bound particles for injectable suspensions.

前記式Ｉの組成が、エリブリンとの組み合わせで使用される、請求項１６１〜１６４のいずれか一項に記載の方法。 164. The method according to any one of claims 161 to 164, wherein the composition of formula I is used in combination with eribulin.

前記式Ｉの組成が、イキサベピロンとの組み合わせで使用される、請求項１６１〜１６４のいずれか一項に記載の方法。 166. The method of any one of claims 161-164, wherein the composition of Formula I is used in combination with ixabepilone.

前記式Ｉの組成が、ビノレルビンとの組み合わせで使用される、請求項１６１〜１６４のいずれか一項に記載の方法。 164. The method according to any one of claims 161 to 164, wherein the composition of formula I is used in combination with vinorelbine.

前記式Ｉの組成が、カペシタビンとの組み合わせで使用される、請求項１６１〜１６４のいずれか一項に記載の方法。 164. The method according to any one of claims 161 to 164, wherein the composition of formula I is used in combination with capecitabine.

前記式Ｉの組成が、ゲムシタビンとの組み合わせで使用される、請求項１６１〜１６４のいずれか一項に記載の方法。 166. The method of any one of claims 161-164, wherein the composition of Formula I is used in combination with gemcitabine.

前記式Ｉの組成が、５−フルオロウラシルとの組み合わせで使用される、請求項１６１〜１６４のいずれか一項に記載の方法。 164. The method according to any one of claims 161-164, wherein the composition of formula I is used in combination with 5-fluorouracil.

前記式Ｉの組成が、メトトレキサートとの組み合わせで使用される、請求項１６１〜１６４のいずれか一項に記載の方法。 166. The method according to any one of claims 161 to 164, wherein the composition of formula I is used in combination with methotrexate.

前記式Ｉの組成が、シクロホスファミドとの組み合わせで使用される、請求項１６１〜１６４のいずれか一項に記載の方法。 164. The method according to any one of claims 161 to 164, wherein the composition of formula I is used in combination with cyclophosphamide.

前記式Ｉの組成が、シスプラチンとの組み合わせで使用される、請求項１６１〜１６４のいずれか一項に記載の方法。 166. The method according to any one of claims 161 to 164, wherein the composition of formula I is used in combination with cisplatin.

前記式Ｉの組成が、カルボプラチンとの組み合わせで使用される、請求項１６１〜１６４のいずれか一項に記載の方法。 164. The method of any one of claims 161-164, wherein the composition of Formula I is used in combination with carboplatin.

前記式Ｉの組成が、ドキソルビシンとの組み合わせで使用される、請求項１６１〜１６４のいずれか一項に記載の方法。 164. The method according to any one of claims 161 to 164, wherein the composition of formula I is used in combination with doxorubicin.

前記式Ｉの組成が、ペグ化リポソーマルドキソルビシンとの組み合わせで使用される、請求項１６１〜１６４のいずれか一項に記載の方法。 166. The method according to any one of claims 161 to 164, wherein the composition of formula I is used in combination with pegylated liposomal doxorubicin.

前記式Ｉの組成が、エピルビシンとの組み合わせで使用される、請求項１６１〜１６４のいずれか一項に記載の方法。 166. The method according to any one of claims 161 to 164, wherein the composition of formula I is used in combination with epirubicin.

前記式Ｉの組成が、タモキシフェンとの組み合わせで使用される、請求項１６１〜１６４のいずれか一項に記載の方法。 166. The method according to any one of claims 161 to 164, wherein the composition of formula I is used in combination with tamoxifen.

前記式Ｉの組成が、フルベストラントとの組み合わせで使用される、請求項１６１〜１６４のいずれか一項に記載の方法。 166. The method of any one of claims 161-164, wherein the composition of Formula I is used in combination with fulvestrant.

前記式Ｉの組成が、アナストロゾールとの組み合わせで使用される、請求項１６１〜１６４のいずれか一項に記載の方法。 164. The method according to any one of claims 161 to 164, wherein the composition of formula I is used in combination with anastrozole.

前記式Ｉの組成が、レトロゾールとの組み合わせで使用される、請求項１６１〜１６４のいずれか一項に記載の方法。 164. The method of any one of claims 161-164, wherein the composition of Formula I is used in combination with letrozole.

前記式Ｉの組成が、エキセメスタンとの組み合わせで使用される、請求項１６１〜１６４のいずれか一項に記載の方法。 166. The method according to any one of claims 161 to 164, wherein the composition of formula I is used in combination with exemestane.

前記式Ｉの組成が、トラスツズマブとの組み合わせで使用される、請求項１６１〜１６４のいずれか一項に記載の方法。 164. The method of any one of claims 161-164, wherein the composition of Formula I is used in combination with trastuzumab.

前記式Ｉの組成が、ａｄｏ−トラスツズマブ・エムタンシンとの組み合わせで使用される、請求項１６１〜１６４のいずれか一項に記載の方法。 166. The method of any one of claims 161-164, wherein the composition of Formula I is used in combination with ado-trastuzumab emtansine.

前記式Ｉの組成が、ペルツズマブとの組み合わせで使用される、請求項１６１〜１６４のいずれか一項に記載の方法。 166. The method according to any one of claims 161 to 164, wherein the composition of formula I is used in combination with pertuzumab.

前記式Ｉの組成が、ラパチニブとの組み合わせで使用される、請求項１６１〜１６４のいずれか一項に記載の方法。 166. The method of any one of claims 161-164, wherein the composition of Formula I is used in combination with lapatinib.

前記式Ｉの組成が、エベロリムスとの組み合わせで使用される、請求項１６１〜１６４のいずれか一項に記載の方法。 164. The method of any one of claims 161-164, wherein the composition of Formula I is used in combination with everolimus.

前記式Ｉの組成が、テムシロリムスとの組み合わせで使用される、請求項１６１〜１６４のいずれか一項に記載の方法。 166. The method according to any one of claims 161 to 164, wherein the composition of formula I is used in combination with temsirolimus.

前記式Ｉの組成が、ＣＤＫ４／６阻害剤ＬＹ２８３５２１９との組み合わせで使用される、請求項１６１〜１６４のいずれか一項に記載の方法。 164. The method of any one of claims 161-164, wherein the composition of Formula I is used in combination with the CDK4 / 6 inhibitor LY2835219.

前記式Ｉの組成が、ＣＤＫ４／６阻害剤ＬＥＥ０１１との組み合わせで使用される、請求項１６１〜１６４のいずれか一項に記載の方法。 166. The method according to any one of claims 161-164, wherein the composition of formula I is used in combination with the CDK4 / 6 inhibitor LEE011.

前記式Ｉの組成が、ＣＤＫ４／６阻害剤ＰＤ０３３２９９１との組み合わせで使用される、請求項１６１〜１６４のいずれか一項に記載の方法。 164. The method of any one of claims 161-164, wherein the composition of Formula I is used in combination with the CDK4 / 6 inhibitor PD0332991.

前記式Ｉの組成が、ベバシズマブとの組み合わせで使用される、請求項１６１〜１６４のいずれか一項に記載の方法。 164. The method of any one of claims 161-164, wherein the composition of Formula I is used in combination with bevacizumab.

前記式Ｉの組成が、抗ＣＴＬＡ−４剤との組み合わせで使用される、請求項１６１〜１６４のいずれか一項に記載の方法。 166. The method of any one of claims 161-164, wherein the composition of Formula I is used in combination with an anti-CTLA-4 agent.

前記式Ｉの組成が、イピリムマブとの組み合わせで使用される、請求項１６１〜１６４のいずれか一項に記載の方法。 166. The method of any one of claims 161-164, wherein the composition of Formula I is used in combination with ipilimumab.

前記式Ｉの組成が、抗ＰＤ−１剤との組み合わせで使用される、請求項１６１〜１６４のいずれか一項に記載の方法。 166. The method of any one of claims 161-164, wherein the composition of Formula I is used in combination with an anti-PD-1 agent.

前記式Ｉの組成が、ラムブロリズマブとの組み合わせで使用される、請求項１６１〜１６４のいずれか一項に記載の方法。 166. The method according to any one of claims 161-164, wherein the composition of formula I is used in combination with rambrolizumab.

前記式Ｉの組成が、抗ＰＤＬ−１剤との組み合わせで使用される、請求項１６１〜１６４のいずれか一項に記載の方法。 166. The method of any one of claims 161-164, wherein the composition of Formula I is used in combination with an anti-PD L-1 agent.

前記式Ｉの組成が、ＭＰＤＬ３２８０Ａとの組み合わせで使用される、請求項１６１〜１６４のいずれか一項に記載の方法。 164. The method of any one of claims 161-164, wherein the composition of Formula I is used in combination with MPDL3280A.

前記組成が、式ＩＩの組成である、請求項１６１〜２０１のいずれか一項に記載の方法。 202. The method according to any one of claims 161 to 201, wherein the composition is a composition of formula II.

前記式Ｉまたは式ＩＩの組成が、請求項１６６〜２０１において特定されている他の薬剤の２つ以上との組み合わせで使用される、請求項１６１〜２０２のいずれか一項に記載の方法。 203. The method of any one of claims 161-202, wherein the composition of Formula I or Formula II is used in combination with two or more of the other agents specified in claims 166-201.

ガンを処置する方法であって、
有効量の式Ｉの組成

式Ｉ
（式中、
ｎが、０〜７の整数であり、
Ｘが、薬学的に許容され得る塩の塩基性ラジカルであり、
ただし、ｎが０である場合、前記式Ｉの組成が、親遊離塩基であるという条件である）
を、それを必要とする患者に投与することを含み、
前記患者が、内膜内皮細胞キナーゼ２（ＴＩＥ２）を含むチロシンキナーゼを過剰発現しており、前記ガンが、乳ガン、大腸ガン、肝細胞ガン、頭頸部ガン、膀胱ガン、卵巣ガン、グリオーマ、血管肉腫、メラノーマまたは急性骨髄性白血病から選択される、
方法。 A method of treating cancer,
Effective amount of formula I composition

Formula I
(Where
n is an integer of 0 to 7,
X is a basic radical of a pharmaceutically acceptable salt;
Provided that when n is 0, the composition of formula I is the parent free base)
Administering to a patient in need thereof,
The patient overexpresses tyrosine kinase including intimal endothelial cell kinase 2 (TIE2), and the cancer is breast cancer, colon cancer, hepatocellular carcinoma, head and neck cancer, bladder cancer, ovarian cancer, glioma, blood vessel Selected from sarcoma, melanoma or acute myeloid leukemia,
Method.

前記式Ｉの組成が、１つ以上の他の薬剤との組み合わせで投与される、請求項２０４記載の方法。 205. The method of claim 204, wherein the composition of Formula I is administered in combination with one or more other agents.

前記式Ｉの組成が、毎日投与される、請求項２０４または２０５記載の方法。 205. The method of claim 204 or 205, wherein the composition of formula I is administered daily.

前記式Ｉの組成が、断続的に毎日でなく投与される、請求項２０４または２０５記載の方法。 205. The method of claim 204 or 205, wherein the composition of Formula I is administered intermittently rather than daily.

前記式Ｉの組成が、週３回投与される、請求項２０４または２０５記載の方法。 206. The method of claim 204 or 205, wherein the composition of formula I is administered three times a week.

前記式Ｉの組成が、週２回投与される、請求項２０４または２０５記載の方法。 206. The method of claim 204 or 205, wherein the composition of formula I is administered twice a week.

前記式Ｉの組成が、週１回投与される、請求項２０４または２０５記載の方法。 206. The method of claim 204 or 205, wherein the composition of formula I is administered once a week.

前記式Ｉの組成が、２週間に１回投与される、請求項２０４または２０５記載の方法。 205. The method of claim 204 or 205, wherein the composition of formula I is administered once every two weeks.

前記ガンが、三種陰性の乳ガンである、請求項１、３８、７５、１１８、１６１、２０４または２０５記載の方法。 206. The method of claim 1,38,75,118,161,204 or 205, wherein the cancer is a triple negative breast cancer.

前記ガンが、エストロゲン陽性（ＥＲ^＋）およびＨＥＲ２受容体キナーゼ陰性（ＨＥＲ２⁻）の乳ガンである、請求項１、３８、７５、１１８、１６１、２０４または２０５記載の方法。 Wherein the cancer is estrogen-positive (ER ⁺⁾ and HER2 receptor kinase negative (HER2 ^-) is a breast cancer, according to claim 1,38,75,118,161,204 or 205 method described.

前記ガンが、炎症性乳ガンである、請求項１、３８、７５、１１８、１６１、２０４または２０５記載の方法。 206. The method of claim 1, 38, 75, 118, 161, 204 or 205, wherein the cancer is inflammatory breast cancer.

前記乳ガンが、転移性である、請求項１、３８、７５、１１８、１６１、２０４または２０５記載の方法。 206. The method of claim 1,38,75,118,161,204 or 205, wherein the breast cancer is metastatic.

前記処置が、原発性腫瘍の成長、腫瘍の侵襲、ガンの血管内侵入、ガンの播種、転移および腫瘍の免疫寛容の１つ以上を予防し、または、減少させることを含む、請求項２０４または２０５記載の方法。 204. The treatment comprises preventing or reducing one or more of primary tumor growth, tumor invasion, cancer intravascular invasion, cancer dissemination, metastasis and tumor immune tolerance. 205. The method according to 205.

前記処置が、患者の生存率を向上させることを含む、請求項２０４または２０５記載の方法。 206. The method of claim 204 or 205, wherein the treatment comprises improving patient survival.

前記他の薬剤が、１つ以上のパクリタキセル、注射用懸濁液のためのパクリタキセルタンパク質結合粒子、エリブリン、ドセタキセル、イキサベピロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ドキソルビシン、ペグ化リポソーマルドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシンおよびエピルビシン、５−フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、デシタビン、５−アザシチジン、ゲムシタビン、メトトレキサート、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、エベロリムス、テムシロリムス、ＬＹ２８３５２１９、ＬＥＥ０１１、ＰＤ０３３２９９１、クリゾチニブ、カボザンチニブ、スニチニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、アキシチニブ、ダサチニブ、イマチニブ、ニロチニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、イデラリシブ、キザルチニブ、タモキシフェン、フルベストラント、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、酢酸アビラテロン、エンザルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、フルタミド、酢酸シプロテロン、プレドニゾン、デキサメタゾン、イリノテカン、カンプトテシン、トポテカン、エトポシド、リン酸エトポシド、ミトキサントロン、ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、ベリノスタット、ＤＺＮｅｐ、５−アザ−２’−デオキシシチジン、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、トラスツズマブ、ペルツズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、イピリムマブ、ラブロリズマブ、ニボルマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ベバシズマブ、アフリベルセプト、ブレンツキシマブベドチン、ａｄｏ−トラスツズマブ・エムタンシン、放射線療法およびシプリューセル−Ｔである、請求項２０５記載の方法。 Said other drugs are one or more paclitaxel, paclitaxel protein binding particles for suspension for injection, eribulin, docetaxel, ixabepilone, vincristine, vinorelbine, cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, cyclophosphamide, ifosfamide, temozolomide , Doxorubicin, pegylated liposomal doxorubicin, daunorubicin, idarubicin and epirubicin, 5-fluorouracil, capecitabine, cytarabine, decitabine, 5-azacytidine, gemcitabine, methotrexate, erlotinib, gefitinib, E28 Crizotinib, cabozantinib, sunitinib, pazopanib, sorafenib, Gorafenib, axitinib, dasatinib, imatinib, nilotinib, vemurafenib, dabrafenib, trametinib, ideralisib, xartinib, tamoxifen, fulvestrant, anastrozole, letrozole, exemestone, abiratelonidamide, enzalutamide acetate, Dexamethasone, irinotecan, camptothecin, topotecan, etoposide, etoposide phosphate, mitoxantrone, vorinostat, romidepsin, panobinostat, valproic acid, verinostat, DZNep, 5-aza-2'-deoxycytidine, bortezomib, rifludomide Pomalidomide, trastuzumab, pertuzumab, cetux Bed, panitumumab, ipilimumab, Raburorizumabu, nivolumab, MPDL3280A, bevacizumab, aflibercept, brentuximab vedotin, Ado-trastuzumab-Emutanshin, radiation therapy and Shipuryuseru -T, The method of claim 205.

前記式Ｉの組成が、補助療法または術前補助療法において投与される、請求項２０５記載の方法。 206. The method of claim 205, wherein the composition of Formula I is administered in adjuvant therapy or neoadjuvant therapy.