JP2019116445A

JP2019116445A - Crystal form of sulfonamide compound

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Publication number: JP2019116445A
Application number: JP2017251223A
Authority: JP
Inventors: 太嘉雄駒坂; Takao Komasaka
Original assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 2017-12-27
Filing date: 2017-12-27
Publication date: 2019-07-18
Anticipated expiration: 2037-12-27
Also published as: JP6985137B2

Abstract

To provide a novel crystal form of a sulfonamide compound having excellent stability.SOLUTION: The present invention provides a C-type crystal of 4-({(4-cyclopropylisoquinoline-3-yl) [4-(trifluoromethoxy) benzyl]amino}sulfonyl)benzoic acid that shows peaks 5.9°±0.2°, 8.8°±0.2°, and 8.9°±0.2° in their powder X-ray diffraction spectra, respectively, in terms of diffraction angle 2θ.SELECTED DRAWING: None

Description

本発明は、ＴＲＰＭ８（Transient Receptor Potential Melastatin 8）遮断効果を有し、医薬として有用なスルホンアミド化合物の新規結晶形に関する。 The present invention relates to a novel crystalline form of a sulfonamide compound useful as a pharmaceutical, which has a TRPM 8 (Transient Receptor Potential Melastatin 8) blocking effect.

同一の化合物において２種以上の結晶形が得られる現象はポリモルフィズム（polymorphism）と呼ばれ、個々の結晶形は互いに結晶多形と呼ばれている。結晶形が異なると、密度、融点、溶解度、安定性などの物理化学的性質が異なる場合がある。
したがって、医薬品になりうる化合物のポリモルフィズムを検討し、優れた物理化学的性質の単一結晶を獲得することは有用である。しかしながら、単一結晶を見出すこと、および供給する方法を発見することは容易ではなく、また、医薬品になりうる化合物の結晶が医薬品として望ましい物理化学的性質を持つかは、発見した単一結晶の性質を評価しなければ分からず、鋭意検討を必要とする。
一方、特許文献１には、ＴＲＰＭ８遮断効果を有し、医薬として有用な新規スルホンアミド化合として、例えば、下式で示される４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸（以下、化合物（Ａ）ともいう）が記載されている。また、特許文献２には、化合物（Ａ）を用いて製造される新規なスルホンアミド化合物が記載されている。

しかしながら、特許文献１には、化合物（Ａ）の固体状態、物理化学的性質およびポリモルフィズムに関する記載はなく、示唆もされていない。 The phenomenon in which two or more crystal forms are obtained in the same compound is called polymorphism, and the individual crystal forms are called crystal polymorphs of each other. Different crystal forms may have different physicochemical properties such as density, melting point, solubility, stability and the like.
Therefore, it is useful to study the polymorphism of potential pharmaceutical compounds and obtain single crystals with excellent physicochemical properties. However, it is not easy to find a single crystal and how to supply it, and it is also possible to find out whether crystals of a compound that can be a pharmaceutical have desirable physicochemical properties as a pharmaceutical. It is not understood unless the nature is evaluated, and it requires intensive study.
On the other hand, in Patent Document 1, 4-({(4-cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4-] represented by the following formula is shown as a novel sulfonamide compound having a TRPM8 blocking effect and useful as a medicine. (Trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid (hereinafter also referred to as compound (A)) is described. Patent Document 2 describes a novel sulfonamide compound produced using the compound (A).

However, Patent Document 1 does not describe nor suggest solid state, physicochemical properties and polymorphism of the compound (A).

国際公開ＷＯ２０１２／１２４８２５International Publication WO2012 / 124825 国際公開ＷＯ２０１４／０４２２３８International Publication WO 2014/042238

本発明は、医薬に使用されるスルホンアミド化合物の新規な結晶形を提供するものである。 The present invention provides novel crystalline forms of sulfonamide compounds for use in medicine.

本発明者は上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、特許文献１に記載の化合物（Ａ）は非晶質として生成し、安定性について検討が必要であることが判明した。そこで、化合物（Ａ）およびその各種塩の形態の物性と安定性について種々検討した結果、医薬品の原薬の形態としてはフリー体である化合物（Ａ）が好ましく、さらに、化合物（Ａ）には１１種類の結晶形が存在することが判明した。これら結晶形のうち、Ｃ形結晶が熱力学的に最も安定な結晶であることを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventor has found that the compound (A) described in Patent Document 1 is formed as an amorphous substance, and it is necessary to study its stability. Therefore, as a result of various investigations of the physical properties and stability of the form of the compound (A) and various salts thereof, the compound (A) which is a free form is preferable as the form of drug substance of drug. Eleven crystal forms were found to exist. Among these crystal forms, it has been found that the C-form crystal is the thermodynamically most stable crystal, and the present invention has been completed.

すなわち、本発明は、以下の項に関するものであるが、これらに限定されるものではない。
項［１］２θで表される回折角度として、５．９°±０．２°、８．８°±０．２°、および８．９°±０．２°での粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＣ形結晶。
項［２］２θで表される回折角度として、５．９°±０．２°、８．８°±０．２°、８．９°±０．２°、１４．３°±０．２°、１７．６°±０．２°、および２０．３°±０．２°での粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＣ形結晶。
項［３］図１に示す粉末Ｘ線回折パターンの実質的に全てのピークを有することを特徴とする、４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＣ形結晶。
項［４］熱重量−示差熱測定による融点が２０６〜２０９℃である、４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＣ形結晶。
項［５］前記項［１］〜［４］のいずれか１項に記載の結晶を含有する医薬。
項［６］前記項［１］〜［４］のいずれか１項に記載の結晶および薬理的に許容しうる担体を含有する医薬組成物。
項［７］前記項［１］〜［４］のいずれか１項に記載の結晶を含有するＴＲＰＭ８遮断薬。
項［８］前記項［１］〜［４］のいずれか１項に記載の結晶を含有する、慢性疼痛、頭痛、泌尿器疾患、癌疾患、呼吸器疾患、消化器疾患、精神疾患、神経疾患、皮膚病および血管運動性障害から選択される疾患の予防または治療薬。
項［９］ＴＲＰＭ８遮断薬を製造するための、項［１］〜［４］のいずれか１項に記載の結晶の使用。
項［１０］慢性疼痛、頭痛、泌尿器疾患、癌疾患、呼吸器疾患、消化器疾患、精神疾患、神経疾患、皮膚病および血管運動性障害から選択される疾患の予防または治療薬を製造するための、項［１］〜［４］のいずれか１項に記載の結晶の使用。
項［１１］４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸の固体を溶媒中で結晶化させることを含む、４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＣ形結晶の調製方法。
項［１２］４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＣ形結晶の種晶を添加することを含む、項［１１］記載の調製方法。
項［１３］４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸の固体が、アモルファス、Ａ形結晶、Ｂ形結晶、Ｄ形結晶、Ｅ形結晶、Ｆ形結晶、Ｇ形結晶、Ｈ形結晶、Ｉ形結晶、Ｊ形結晶、もしくはＫ形結晶のいずれかの形態またはそれらの２種以上の混合形態である、項［１１］記載の調製方法。
項［１４］溶媒が、以下の単一溶媒または混合溶媒から選択される溶媒である、項［１１］記載の調製方法:
単一溶媒：アセトン、メチルエチルケトンエタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルメチルエーテルもしくはジイソプロピルエーテル、または
混合溶媒：メチルエチルケトン／ヘプタン、メチルエチルケトン／水、酢酸エチル／ヘプタン、酢酸エチル／エタノール、ジメトキシエタン／水、ジメトキシエタン／ヘプタンもしくはアセトン／水。 That is, the present invention relates to the following items, but is not limited thereto.
The powder X-ray diffraction pattern at 5.9 ° ± 0.2 °, 8.8 ° ± 0.2 °, and 8.9 ° ± 0.2 ° as the diffraction angle represented by the term [1] 2θ Form C crystal of 4-({(4-cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid, characterized in that
The diffraction angle represented by the term [2] 2θ is 5.9 ° ± 0.2 °, 8.8 ° ± 0.2 °, 8.9 ° ± 0.2 °, 14.3 ° ± 0. 4-({(4-Cyclopropylisoquinoline-3) characterized by having a powder X-ray diffraction pattern at 2 °, 17.6 ° ± 0.2 °, and 20.3 ° ± 0.2 ° Crystal of Form C of -yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid.
Item [3] 4-({(4-Cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) characterized by having substantially all peaks of the powder X-ray diffraction pattern shown in FIG. ) C) Form C crystals of benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid.
Item [4] 4-({(4-Cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid having a melting point of 206 to 209 ° C. by thermogravimetric-differential thermal measurement C-form crystals of acid.
Item [5] A medicament comprising the crystal according to any one of items [1] to [4].
Item [6] A pharmaceutical composition comprising the crystal according to any one of items [1] to [4] and a pharmaceutically acceptable carrier.
Item [7] A TRPM8 blocking agent containing the crystal according to any one of Items [1] to [4].
Item [8] Chronic pain, headache, urinary disease, cancer disease, respiratory disease, digestive disease, psychiatric disease, neurological disease, comprising the crystal according to any one of the above items [1] to [4] , A drug for the prophylaxis or treatment of a disease selected from skin diseases and vasomotor disorders.
Item [9] Use of the crystal according to any one of Items [1] to [4] for producing a TRPM8 blocking agent.
Item [10] To manufacture a preventive or therapeutic agent for a disease selected from chronic pain, headache, urinary disease, cancer disease, respiratory disease, digestive disease, psychiatric disease, neurological disease, skin disease and vasomotor disorder Use of the crystal according to any one of Items [1] to [4].
A solid of item [11] 4-({(4-cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid, which comprises crystallizing in a solvent, 4- Process for the preparation of Form C crystals of ({(4-cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid.
Item [12] A method comprising adding seed crystals of Form C of 4-({(4-cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid] The preparation method as described in [11].
Item [13] A solid of 4-({(4-cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid is amorphous, crystal form A, crystal form B, D The term [form crystals, E-form crystals, F-form crystals, G-form crystals, H-form crystals, I-form crystals, J-form crystals, or K-form crystals, or a mixture of two or more thereof] 11] The preparation method as described.
Item [14] The method according to Item [11], wherein the solvent is a solvent selected from the following single solvents or mixed solvents:
Single solvent: acetone, methyl ethyl ketone ethanol, isopropyl alcohol, t-butyl methyl ether or diisopropyl ether, or mixed solvent: methyl ethyl ketone / heptane, methyl ethyl ketone / water, ethyl acetate / heptane, ethyl acetate / ethanol, dimethoxyethane / water, dimethoxyethane / Heptane or acetone / water.

本発明の化合物（Ａ）のＣ形結晶は新規であり、熱力学的に安定な結晶形である。特に、本発明化合物（Ａ）のＣ形結晶は一定条件下で保存した場合、類縁物質の生成が少ない等、保存安定性が高いという特長に加え、吸湿性が低いという特長も有するため、医薬品の原薬として好ましい結晶形態である。 The C-form crystals of the compound (A) of the present invention are novel and are thermodynamically stable crystal forms. In particular, since the C-form crystal of the compound (A) of the present invention has a feature of low hygroscopicity in addition to the feature of high storage stability such as little generation of related substances when stored under certain conditions, Is a preferred crystalline form of

図１は、化合物（Ａ）のＣ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図面である。縦軸は回折強度（単位：カウント数）であり、横軸は回折角度２θ（単位：°）を示す。FIG. 1 is a drawing showing a powder X-ray diffraction pattern of C-form crystal of compound (A). The vertical axis represents diffraction intensity (unit: count number), and the horizontal axis represents diffraction angle 2θ (unit: °). 図２は、化合物（Ａ）のＣ形結晶の熱重量−示差熱測定（ＴＧ−ＤＴＡ）曲線を示す図面である。実線はＤＴＡ曲線を、破線はＴＧ曲線を、点線は温度曲線を示す。図２において、横軸は時間（単位:分）を表し、そして、縦軸は、ＴＧ曲線については熱重量変化（単位：％）を、ＤＴＡ曲線については対照（容器のみ）との温度差（単位：μＶ）を、温度曲線については温度（単位：℃）を表す。FIG. 2 is a drawing showing a thermogravimetric-differential thermal measurement (TG-DTA) curve of crystal form C of compound (A). The solid line indicates a DTA curve, the broken line indicates a TG curve, and the dotted line indicates a temperature curve. In FIG. 2, the horizontal axis represents time (unit: minutes), and the vertical axis represents the thermogravimetric change (unit:%) for the TG curve and the temperature difference (control only with the container) for the DTA curve (container only). The unit: μV) and the temperature (unit: ° C.) for the temperature curve. 図３は、化合物（Ａ）のＤ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図面である。縦軸および横軸は、図１と同じである。FIG. 3 is a drawing showing a powder X-ray diffraction pattern of D-form crystal of compound (A). The vertical and horizontal axes are the same as in FIG. 図４は、化合物（Ａ）のＡ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図面である。縦軸および横軸は、図１と同じである。FIG. 4 is a drawing showing a powder X-ray diffraction pattern of crystal form A of compound (A). The vertical and horizontal axes are the same as in FIG. 図５は、化合物（Ａ）のＡ形結晶およびＢ形結晶の混合物の粉末Ｘ線回折パターンを示す図面である。縦軸および横軸は、図１と同じである。FIG. 5 is a drawing showing a powder X-ray diffraction pattern of a mixture of crystal form A and crystal form B of compound (A). The vertical and horizontal axes are the same as in FIG. 図６は、化合物（Ａ）のＢ形結晶およびＣ形結晶の混合物の粉末Ｘ線回折パターンを示す図面である。縦軸および横軸は、図１と同じである。FIG. 6 is a drawing showing a powder X-ray diffraction pattern of a mixture of Form B crystal and Form C crystal of Compound (A). The vertical and horizontal axes are the same as in FIG. 図７は、化合物（Ａ）のＥ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図面である。縦軸および横軸は、図１と同じである。FIG. 7 is a drawing showing a powder X-ray diffraction pattern of crystal form E of compound (A). The vertical and horizontal axes are the same as in FIG. 図８は、化合物（Ａ）のＦ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図面である。縦軸および横軸は、図１と同じである。FIG. 8 is a drawing showing a powder X-ray diffraction pattern of crystal form F of compound (A). The vertical and horizontal axes are the same as in FIG. 図９は、化合物（Ａ）のＧ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図面である。縦軸および横軸は、図１と同じである。FIG. 9 is a drawing showing a powder X-ray diffraction pattern of G-form crystal of compound (A). The vertical and horizontal axes are the same as in FIG. 図１０は、化合物（Ａ）のＨ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図面である。縦軸および横軸は、図１と同じである。FIG. 10 is a drawing showing a powder X-ray diffraction pattern of crystal form H of compound (A). The vertical and horizontal axes are the same as in FIG. 図１１は、化合物（Ａ）のＩ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図面である。縦軸および横軸は、図１と同じである。FIG. 11 is a drawing showing a powder X-ray diffraction pattern of crystal form I of compound (A). The vertical and horizontal axes are the same as in FIG. 図１２は、化合物（Ａ）のＪ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図面である。縦軸および横軸は、図１と同じである。FIG. 12 is a drawing showing a powder X-ray diffraction pattern of a J-type crystal of compound (A). The vertical and horizontal axes are the same as in FIG. 図１３は、化合物（Ａ）のＫ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図面である。縦軸および横軸は、図１と同じである。FIG. 13 is a drawing showing a powder X-ray diffraction pattern of crystal form K of compound (A). The vertical and horizontal axes are the same as in FIG. 図１４は、化合物（Ａ）の１ナトリウム塩Ｃ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図面である。縦軸および横軸は、図１と同じである。FIG. 14 is a drawing showing a powder X-ray diffraction pattern of monosodium salt form C crystal of compound (A). The vertical and horizontal axes are the same as in FIG.

本発明の化合物（Ａ）のＣ形結晶は、以下（１）〜（３）の１またはそれ以上の特性により特徴づけられる。
（１）本発明の化合物（Ａ）のＣ形結晶は、図１に示される粉末Ｘ線回折パターンの実質的に全てのピークを有し、および／または図２に示される熱重量−示差熱測定（ＴＧ−ＤＴＡ）曲線を実質的に示すことが好ましい。
（２）本発明の化合物（Ａ）のＣ形結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークが、２θで表される回折角度として、５．９°±０．２°、８．８°±０．２°、および８．９°±０．２°を挙げることができる。その他の特徴的なピークとして、１４．３°±０．２°、１７．６°±０．２°、および２０．３°±０．２°を挙げることができる。
（３）本発明の化合物（Ａ）のＣ形結晶は、ＴＧ−ＤＴＡによる融点（補外開始温度）が、約２０６〜約２０９℃であり、特に２０７．５℃付近を挙げることができる。 The C-form crystals of the compound (A) of the present invention are characterized by one or more of the following properties (1) to (3).
(1) The C-form crystal of the compound (A) of the present invention has substantially all peaks of the powder X-ray diffraction pattern shown in FIG. 1 and / or the thermogravimetric-differential heat shown in FIG. It is preferred to substantially show the measurement (TG-DTA) curve.
(2) The C-form crystal of the compound (A) of the present invention has a characteristic peak in a powder X-ray diffraction pattern as a diffraction angle represented by 2θ of 5.9 ° ± 0.2 °, 8.8 One may cite ° ± 0.2 °, and 8.9 ° ± 0.2 °. Other characteristic peaks may include 14.3 ° ± 0.2 °, 17.6 ° ± 0.2 °, and 20.3 ° ± 0.2 °.
(3) The crystal form C of the compound (A) of the present invention has a melting point (extrapolation onset temperature) by TG-DTA of about 206 to about 209 ° C., and particularly around 207.5 ° C. can be mentioned.

本発明の化合物（Ａ）は、前記特許文献１に記載の方法または以下の方法により製造することができる。

（式中、Ｅｔはエチルを意味する。） The compound (A) of the present invention can be produced by the method described in Patent Document 1 or the following method.

(In the formula, Et means ethyl.)

（工程１）
化合物（１）に、溶媒中、クロロ化剤を反応させることで、化合物（２）を製造することができる。
クロロ化剤としては、特に限定されないが、例えば、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＣＨ）、過酸化水素／塩酸、塩素（例えば、塩素ガス）、トリクロロイソシアヌル酸、塩化銅、塩化スルフリル、次亜塩素酸t-ブチル、次亜塩素酸ナトリウム、塩化オキサリル、およびＮ−クロロフタルイミドなどが挙げられる。典型的な例としては、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＣＨ）、過酸化水素／塩酸、塩素ガス、次亜塩素酸ナトリウム、塩化スルフリル、およびＮ−クロロフタルイミドが挙げられる。 (Step 1)
Compound (2) can be produced by reacting compound (1) with a chlorinating agent in a solvent.
The chlorinating agent is not particularly limited. For example, N-chlorosuccinimide (NCS), 1,3-dichloro-5,5-dimethylhydantoin (DCH), hydrogen peroxide / hydrochloric acid, chlorine (eg, chlorine gas) Trichloroisocyanuric acid, copper chloride, sulfuryl chloride, t-butyl hypochlorite, sodium hypochlorite, oxalyl chloride, and N-chlorophthalimide. Typical examples include N-chlorosuccinimide (NCS), 1,3-dichloro-5,5-dimethylhydantoin (DCH), hydrogen peroxide / hydrochloric acid, chlorine gas, sodium hypochlorite, sulfuryl chloride, and N-chlorophthalimide is mentioned.

溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、例えば、エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド等）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル等）、および水、またはこれらの２種以上の混合溶媒などが挙げられる。典型的な例としては、エステル類、芳香族炭化水素類、エーテル類、および水が挙げられる。 The solvent is not particularly limited as long as it is a solvent inert to the reaction, and, for example, esters (eg, ethyl acetate, isopropyl acetate etc.), aromatic hydrocarbons (eg benzene, toluene, xylene etc.), non-solvents Protic polar solvents (for example, 1,2-dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone and the like), sulfoxides (for example, dimethyl sulfoxide and the like), ethers (for example, diethyl ether, 1,4-1,4 Dioxane, tetrahydrofuran and the like), nitriles (eg, acetonitrile and the like), and water, or a mixed solvent of two or more of these, and the like can be mentioned. Typical examples include esters, aromatic hydrocarbons, ethers, and water.

本反応のクロロ化剤の添加は、用いる試薬または反応条件により異なり得るが、１回で反応溶液に加えてもよく、あるいは数回に分けてまたは滴下して加えてもよい。
本反応のクロロ化剤の添加温度は、用いる試薬または反応条件により異なり得るが、通常、冷却下〜加熱下、好ましくは−２０℃〜７０℃である。例えば、本反応でＮ−クロロスクシンイミドを使用する場合、好ましい試薬仕込み温度は０℃〜５０℃であり、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントインを使用する場合、好ましい試薬仕込み温度は−２０℃〜１０℃であり、過酸化水素／塩酸を使用する場合、滴下が好ましく、好ましい試薬滴下温度は４５℃〜７０℃である。 The addition of the chlorinating agent in this reaction may vary depending on the reagent or reaction conditions used, but may be added to the reaction solution at once, or may be added in several portions or dropwise.
Although the addition temperature of the chlorinating agent of this reaction may vary depending on the reagent or reaction conditions used, it is usually under cooling to under heating, preferably -20 ° C to 70 ° C. For example, when N-chlorosuccinimide is used in this reaction, the preferred reagent loading temperature is 0 ° C. to 50 ° C., and when 1,3-dichloro-5,5-dimethylhydantoin is used, the preferred reagent loading temperature is − When using hydrogen peroxide / hydrochloric acid, dropping is preferred, and the preferred reagent dropping temperature is 45 ° C to 70 ° C.

本反応の反応温度は、用いる試薬または反応条件により異なるが、通常、冷却下〜加熱下、好ましくは−２０℃〜７０℃である。例えば、本反応でＮ−クロロスクシンイミドを使用する場合、好ましい反応温度は３５〜６０℃であり、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントインを使用する場合、好ましい反応温度は−２０〜１０℃であり、過酸化水素／塩酸を使用する場合、好ましい反応温度は４５〜７０℃である。
本反応の反応時間は、用いる試薬または反応条件（例えば、用いる溶媒）により異なるが、通常、１〜３６時間、好ましくは１〜２４時間である。例えば、本反応でＮ−クロロスクシンイミドを使用する場合、好ましい反応時間は２〜２０時間であり、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントインを使用する場合、好ましい反応時間は１０〜２４時間であり、過酸化水素／塩酸を使用する場合、好ましい反応時間は１〜１２時間である。
本反応は、不活性ガス存在下、例えば窒素ガスやアルゴンガス存在下で行ってもよい。 The reaction temperature of this reaction varies depending on the reagent or reaction conditions used, but is usually under cooling to under heating, preferably -20 ° C to 70 ° C. For example, when N-chlorosuccinimide is used in this reaction, the preferred reaction temperature is 35 to 60 ° C., and when 1,3-dichloro-5,5-dimethylhydantoin is used, the preferred reaction temperature is -20 to 10 When using hydrogen peroxide / hydrochloric acid, the preferred reaction temperature is 45-70.degree.
The reaction time of this reaction varies depending on the reagent used or reaction conditions (eg, the solvent used), but is usually 1 to 36 hours, preferably 1 to 24 hours. For example, when using N-chlorosuccinimide in this reaction, the preferred reaction time is 2 to 20 hours, and when using 1,3-dichloro-5,5-dimethylhydantoin, the preferred reaction time is 10 to 24 hours When hydrogen peroxide / hydrochloric acid is used, the preferred reaction time is 1 to 12 hours.
This reaction may be carried out in the presence of an inert gas, for example, in the presence of nitrogen gas or argon gas.

本反応で使用するクロロ化剤の当量は、用いる試薬または反応条件により異なるが、通常、化合物（１）の１当量に対して、およそ１当量から過剰量が好ましく、例えば、０．９５〜５．０モル当量である。例えば、本反応でＮ−クロロスクシンイミドを使用する場合、その好ましい当量は、１．０〜１．２モル当量であり、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントインを使用する場合、その好ましい当量は１．０〜１．１モル当量であり、過酸化水素／塩酸を使用する場合、過酸化水素の好ましい当量は０．９５〜１．１モル当量であって、塩酸の好ましい当量は３．０〜５．０モル当量である。 The equivalent of the chlorinating agent used in this reaction varies depending on the reagent or reaction conditions used, but generally, about 1 equivalent to an excess is preferable relative to 1 equivalent of compound (1), for example, 0.95 to 5 .0 molar equivalent. For example, when N-chlorosuccinimide is used in this reaction, its preferred equivalent is 1.0 to 1.2 molar equivalents, and when 1,3-dichloro-5,5-dimethylhydantoin is used, its preferred The equivalent weight is 1.0 to 1.1 molar equivalent, and when hydrogen peroxide / hydrochloric acid is used, the preferred equivalent weight of hydrogen peroxide is 0.95 to 1.1 molar equivalent, and the preferred equivalent weight of hydrochloric acid is 3 .0 to 5.0 molar equivalents.

（工程２）
化合物（２）を、溶媒中、パラジウム触媒、塩基および配位子の存在下で、シクロプロピルボロン酸（化合物（３））と反応させることにより、化合物（４）を製造することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、例えば、芳香族炭化水素類（例えば、トルエン、キシレン、ナフタレン等）、エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド等）、エーテル類（例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル等）、および水など、またはこれらの２種以上の混合溶媒が挙げられる。典型的な例としては、芳香族炭化水素類、非プロトン性極性溶媒、およびエーテル類が挙げられる。 (Step 2)
Compound (4) can be produced by reacting compound (2) with cyclopropylboronic acid (compound (3)) in a solvent in the presence of a palladium catalyst, a base and a ligand.
The solvent is not particularly limited as long as it is a solvent inert to the reaction, but, for example, aromatic hydrocarbons (eg, toluene, xylene, naphthalene etc.), esters (eg, ethyl acetate, butyl acetate, isopropyl acetate etc.) ), Aprotic polar solvents (eg, 1,2-dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone etc.), sulfoxides (eg, dimethyl sulfoxide etc.), ethers (eg, 1,4- Examples include dioxane, tetrahydrofuran and the like), nitriles (eg, acetonitrile and the like), water and the like, or a mixed solvent of two or more thereof. Typical examples include aromatic hydrocarbons, aprotic polar solvents, and ethers.

本反応は、良好な撹拌性を得るためには、水と有機溶媒からなる二層系溶媒中で実施するのが好ましく、とりわけ、水および芳香族炭化水素類からなる混合溶媒が好ましく、特に、水およびトルエンの混合溶媒が好ましい。本反応を二層系溶媒で実施する場合、例えば、トルエン：水を使用する場合には、通常１０：１〜１：５の容量比率、好ましくは２：１〜１：１の容量比率で混合した溶媒が挙げられる。
パラジウム触媒としては、クロスカップリング反応において使用される一般的なパラジウム触媒であれば特に限定されないが、例えば、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ））、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等が挙げられる。典型的な例としては、塩化パラジウム、および酢酸パラジウムが挙げられる。 The reaction is preferably carried out in a two-phase solvent consisting of water and an organic solvent, in particular, a mixed solvent consisting of water and an aromatic hydrocarbon, in particular, in order to obtain a good stirring property. A mixed solvent of water and toluene is preferred. When this reaction is carried out in a two-layered solvent, for example, when using toluene: water, mixing is usually carried out at a volume ratio of 10: 1 to 1: 5, preferably 2: 1 to 1: 1. Solvents are included.
The palladium catalyst is not particularly limited as long as it is a general palladium catalyst used in a cross coupling reaction, and, for example, palladium chloride, palladium acetate, dichloro [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (PdCl ₂ (dppf)), tetrakistriphenylphosphine palladium and the like. Typical examples include palladium chloride and palladium acetate.

塩基としては、例えば、アルカリ金属低級アルコキシド（例えば、ナトリウムｔ−ブトキシド等）、または無機塩基（例えば、リン酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等）等が挙げられる。典型的な例としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、および炭酸ナトリウムが挙げられる。
配位子としては、クロスカップリング反応において使用される一般的な配位子であれば特に限定されないが、例えば、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ（o−トリル）ホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（Ｓ−ＰＨＯＳ）、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−ＰＨＯＳ）、および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）等のリン配位子が挙げられる。典型的な例としては、トリフェニルホスフィン、およびトリシクロヘキシルホスフィンが挙げられる。 As a base, an alkali metal lower alkoxide (for example, sodium t-butoxide etc.) or an inorganic base (for example, potassium phosphate, cesium carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate etc.) etc. are mentioned. Typical examples include cesium carbonate, potassium carbonate, potassium phosphate and sodium carbonate.
The ligand is not particularly limited as long as it is a general ligand used in a cross coupling reaction, and examples thereof include triphenylphosphine, tricyclohexylphosphine, tri (o-tolyl) phosphine and 1,1 '. -Bis (diphenylphosphino) ferrocene, 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-dimethoxybiphenyl (S-PHOS), 2-dicyclohexylphosphino-2', 4 ', 6'-triisopropylbiphenyl (X- And PHOS), and phosphorus ligands such as 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (Xantphos). Typical examples include triphenyl phosphine and tricyclohexyl phosphine.

本反応は、不活性ガス存在下、例えば窒素ガスやアルゴンガス存在下で行うことができる。
本反応の試薬仕込み温度は、通常、冷却下〜加熱下、好ましくは０℃〜４０℃である。
本反応の反応温度は、２５〜１５０℃、好ましくは８０〜１２０℃で行うことができる。
本反応の反応時間は、通常、６〜２４時間、好ましくは８〜１６時間である。 This reaction can be carried out in the presence of an inert gas, for example, in the presence of nitrogen gas or argon gas.
The reagent preparation temperature of this reaction is usually under cooling to under heating, preferably 0 ° C to 40 ° C.
The reaction temperature of this reaction can be 25 to 150 ° C, preferably 80 to 120 ° C.
The reaction time of this reaction is usually 6 to 24 hours, preferably 8 to 16 hours.

本反応で使用する各試薬の当量は、用いる試薬または反応条件により異なるが、通常、化合物（２）の１当量に対して、それぞれ０．０３〜５．０モル当量である。例えば、パラジウム触媒として酢酸パラジウムを使用する場合、その好ましい当量は０．０３〜０．１モル当量であり、配位子としてトリシクロヘキシルホスフィンを使用する場合、その好ましい当量は０．０６〜０．２モル当量であり、塩基として炭酸セシウムを使用する場合、その好ましい当量は２．０〜５．０モル当量であり、シクロプロピルボロン酸（化合物（３））の好ましい当量は１．３〜２．０モル当量である。 The equivalent of each reagent used in this reaction varies depending on the reagent or reaction conditions used, but is usually 0.03 to 5.0 molar equivalents with respect to one equivalent of compound (2). For example, when palladium acetate is used as a palladium catalyst, the preferred equivalent is 0.03 to 0.1 molar equivalent, and when tricyclohexyl phosphine is used as a ligand, the preferred equivalent is 0.06 to 0. When it is 2 molar equivalents and cesium carbonate is used as a base, the preferable equivalent is 2.0 to 5.0 molar equivalents, and the preferable equivalent of cyclopropylboronic acid (compound (3)) is 1.3 to 2 .0 molar equivalent.

（工程３）
化合物（４）を溶媒中、塩基の存在下で化合物（５）と縮合させることにより、化合物（６）を製造することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、例えば、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、炭化水素類（例えば、トルエン、キシレン等）、エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル等）、ケトン類（例えば、アセトン、ブタノン等）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、およびＮ−メチルピロリドン等）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド等）、およびニトリル類（例えば、アセトニトリル等）が挙げられる。典型的な例としては、ニトリル類、エーテル類、および炭化水素類が挙げられる。 (Step 3)
Compound (6) can be produced by condensing compound (4) with compound (5) in a solvent in the presence of a base.
The solvent is not particularly limited as long as it is a solvent inert to the reaction, but, for example, ethers (eg, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane etc.), hydrocarbons (eg, toluene, Xylene, etc., esters (eg, ethyl acetate, butyl acetate, isopropyl acetate etc.), ketones (eg, acetone, butanone etc.), amides (eg, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, There may be mentioned 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone and N-methyl pyrrolidone etc., sulfoxides (eg dimethyl sulfoxide etc.) and nitriles (eg acetonitrile etc). Typical examples include nitriles, ethers, and hydrocarbons.

塩基としては、慣用の塩基を用いることができ、例えば、アルカリ金属アミド（例えば、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド等）、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、リン酸アルカリ金属（例えば、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等）、および有機アミン（例えば、ピリジン等）が挙げられる。典型的な例としては、有機アミンが挙げられる。 As a base, a conventional base can be used, for example, an alkali metal amide (eg, lithium diisopropylamide, sodium amide, lithium bistrimethylsilylamide etc.), an alkali metal carbonate (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate) Potassium hydrogen carbonate and the like), alkali metal phosphates (eg, sodium phosphate, potassium phosphate and the like), and organic amines (eg, pyridine and the like). Typical examples include organic amines.

本反応は、不活性ガス存在下、例えば窒素ガスやアルゴンガス存在下で行ってもよい。
本反応の試薬仕込み温度は、通常、冷却下〜加熱下、好ましくは２０℃〜６０℃である。
反応温度は、冷却下〜加熱下、好ましくは２０℃〜６０℃で行うことができる。
本反応の反応時間は、通常、４〜２４時間、好ましくは４〜１２時間である。 This reaction may be carried out in the presence of an inert gas, for example, in the presence of nitrogen gas or argon gas.
The reagent preparation temperature of this reaction is usually under cooling to under heating, preferably 20 ° C to 60 ° C.
The reaction can be carried out under cooling to heating, preferably at 20 ° C to 60 ° C.
The reaction time of this reaction is usually 4 to 24 hours, preferably 4 to 12 hours.

本反応で使用する試薬の当量は、用いる試薬または反応条件（例えば、用いる溶媒）により異なるが、化合物（４）の１当量に対して、例えば、塩基としてピリジンを使用する場合、その好ましい使用量は１５〜２９当量であり、エチル４−(クロロスルホニル)ベンゾアート（化合物（５））の好ましい当量は１．０５〜１．２当量である。 The equivalent of the reagent used in this reaction varies depending on the reagent used or the reaction conditions (for example, the solvent used), but when using, for example, pyridine as a base relative to one equivalent of the compound (4), its preferable amount used Is 15 to 29 equivalents, and the preferred equivalent of ethyl 4- (chlorosulfonyl) benzoate (compound (5)) is 1.05 to 1.2 equivalents.

（工程４）
化合物（６）と化合物（７）を、溶媒中、塩基の存在下で縮合させることにより、化合物（８）を製造することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、例えば、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２-ジメトキシエタン等）、炭化水素類（例えば、トルエン、キシレン等）、エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル等）、ケトン類（例えば、アセトン、ブタノン等）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンおよびＮ−メチルピロリドン等）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド等）、およびニトリル類（例えば、アセトニトリル等）が挙げられる。典型的な例としては、アミド類、およびニトリル類が挙げられる。 (Step 4)
Compound (8) can be produced by condensing compound (6) and compound (7) in a solvent in the presence of a base.
The solvent is not particularly limited as long as it is a solvent inert to the reaction, and, for example, ethers (eg, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane etc.), hydrocarbons (eg, toluene, Xylene, etc., esters (eg, ethyl acetate, butyl acetate, isopropyl acetate etc.), ketones (eg, acetone, butanone etc.), amides (eg, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, There may be mentioned 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone and N-methylpyrrolidone, etc., sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, and nitriles such as acetonitrile. Typical examples include amides and nitriles.

塩基としては、慣用の塩基を用いることができ、例えば、アルカリ金属アミド（例えば、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド等）、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、リン酸アルカリ金属（例えば、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等）、および有機アミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等）が挙げられる。典型的な例としては、炭酸アルカリ金属、およびジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。 As the base, a conventional base can be used, and examples thereof include alkali metal amides (eg, lithium diisopropylamide, sodium amide, lithium bistrimethylsilylamide etc.), alkali metal carbonates (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.) Sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate and the like), alkali metal phosphates (for example, sodium phosphate, potassium phosphate and the like), and organic amines (for example, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, N-methylmorpholine and the like) can be mentioned. Typical examples include alkali metal carbonates and diisopropylethylamine.

本反応の試薬仕込み温度は、通常、冷却下〜加熱下、好ましくは０℃〜４０℃である。
本反応の温度は、冷却下〜加熱下、好ましくは、１５℃〜３５℃で行うことができる。
本反応の反応時間は、通常、２〜７２時間、好ましくは２〜２４時間である。 The reagent preparation temperature of this reaction is usually under cooling to under heating, preferably 0 ° C to 40 ° C.
The temperature of this reaction can be carried out under cooling to heating, preferably at 15 ° C to 35 ° C.
The reaction time of this reaction is usually 2 to 72 hours, preferably 2 to 24 hours.

本反応で使用する試薬の当量は、用いる試薬または反応条件により異なるが、例えば、炭酸カリウムを使用する場合、その好ましい使用量は０．９〜３．０モル当量であり、１−(ブロモメチル)−４−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン（化合物（７））の好ましい当量は１．０〜１．５モル当量である。 The equivalent of the reagent used in this reaction varies depending on the reagent used or the reaction conditions, but when potassium carbonate is used, for example, the preferred amount used is 0.9 to 3.0 molar equivalents, 1- (bromomethyl) The preferred equivalent of -4- (trifluoromethoxy) benzene (compound (7)) is 1.0 to 1.5 molar equivalents.

（工程５）
化合物（８）を、常法により、アルカリ剤（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）により、エステルの加水分解反応を行うことにより、化合物（９）を製造することができる。
反応温度としては２０〜１００℃、好ましくは５０℃であり、反応溶液を中和するための中和剤としては、酸（例えば、クエン酸、塩酸等）を使用することができる。 (Step 5)
Compound (9) can be produced by hydrolysis of an ester with an alkali agent (for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like) in a conventional manner.
The reaction temperature is 20 to 100 ° C., preferably 50 ° C., and an acid (eg, citric acid, hydrochloric acid, etc.) can be used as a neutralizing agent for neutralizing the reaction solution.

得られた化合物（９）は、単一溶媒または混合溶媒から再結晶することにより、Ｃ形結晶を製造することができる。
単一溶媒としては、例えば、ケトン系溶媒（アセトン、メチルエチルケトン等）、アルコール系溶媒（エタノール、イソプロピルアルコール等）、エーテル系溶媒（ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等）等を使用することができる。好ましい単一溶媒としては、例えば、メチルエチルケトン、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルメチルエーテル等が挙げられる。
また、混合溶媒としては、例えば、メチルエチルケトン／ヘプタン、メチルエチルケトン／水、酢酸エチル／ヘプタン、酢酸エチル／エタノール、ジメトキシエタン／水、ジメトキシエタン／ヘプタン、アセトン／水等を使用することができる。好ましい混合溶媒としては、例えば、メチルエチルケトン／ヘプタン、酢酸エチル／ヘプタン、酢酸エチル／エタノールおよびアセトン／水を挙げることができ、特に、メチルエチルケトン／ヘプタンおよびアセトン／水が好ましい。
溶解温度としては２０〜５６℃、好ましくは５０℃であり、再結晶する際の温度条件としては０〜５６℃、好ましくは１０〜５６℃、より好ましくは２０〜４０℃である。また、種晶を添加して本結晶化反応を実施することもできる。 The resulting compound (9) can be used to produce Form C crystals by recrystallization from a single solvent or a mixed solvent.
As a single solvent, for example, ketone solvents (acetone, methyl ethyl ketone etc.), alcohol solvents (ethanol, isopropyl alcohol etc.), ether solvents (t-butyl methyl ether, diisopropyl ether etc.) etc. can be used. . Examples of preferable single solvents include methyl ethyl ketone, ethanol, isopropyl alcohol, t-butyl methyl ether and the like.
Moreover, as mixed solvents, for example, methyl ethyl ketone / heptane, methyl ethyl ketone / water, ethyl acetate / heptane, ethyl acetate / ethanol, dimethoxyethane / water, dimethoxyethane / heptane, acetone / water and the like can be used. Preferred mixed solvents include, for example, methyl ethyl ketone / heptane, ethyl acetate / heptane, ethyl acetate / ethanol and acetone / water, and in particular, methyl ethyl ketone / heptane and acetone / water are preferred.
The melting temperature is 20 to 56 ° C., preferably 50 ° C., and the temperature condition for recrystallization is 0 to 56 ° C., preferably 10 to 56 ° C., more preferably 20 to 40 ° C. Alternatively, seed crystals can be added to carry out the present crystallization reaction.

各反応において、反応後の処理は、通常行われる方法で行えばよく、単離精製は結晶化、蒸留、分液などの慣用される方法を適宜選択し、また組み合わせて行うことができる。本発明において、結晶化の方法としては、公知の方法が挙げられるが、なかでも、工業的に有利な方法が望ましく、たとえば、再結晶法が好ましい。 In each reaction, the treatment after the reaction may be carried out by a method which is usually carried out, and isolation and purification may be carried out by appropriately selecting and combining commonly used methods such as crystallization, distillation, liquid separation and the like. In the present invention, as the method of crystallization, known methods may be mentioned, and among them, industrially advantageous methods are desirable, for example, recrystallization method is preferable.

上記製造方法によれば、化合物（Ａ）のＣ形結晶を単一の結晶形として取得することができる。また、得られた化合物（Ａ）は混合物となる場合もある。ここで、混合物とは、１種類以上の他の結晶形を重量比１％以上含有する混合物を意味し、混合物中の混合比率は任意でよい。本発明においては、単一の結晶形が好ましい。 According to the above production method, the C-form crystal of compound (A) can be obtained as a single crystal form. Moreover, the obtained compound (A) may be a mixture. Here, the mixture means a mixture containing one or more types of other crystal forms in a weight ratio of 1% or more, and the mixing ratio in the mixture may be arbitrary. In the present invention, a single crystal form is preferred.

このようにして得られた本発明の化合物（Ａ）のＣ形結晶は安定であるため、大量合成が可能となり、錠剤等の製剤化が容易である等の理由から、それ自体、医薬品原薬として有用である。また、本発明の結晶形の混合物であっても医薬品原薬として利用可能である。
また、従来知られている化合物（Ａ）では、医薬品として適用できない溶媒を含む非晶質として製造されるのに対し、本発明の化合物（Ａ）のＣ形結晶は、熱力学的に安定であり、保存安定性が良好であり、かつ、吸湿性が少ない特長を有する。したがって、本発明の化合物（Ａ）のＣ形結晶は品質の高い医薬品原薬を提供することが可能である。 The crystal form C of the compound (A) of the present invention thus obtained is stable, so large-scale synthesis is possible, and formulation of tablets and the like is easy. Useful as. In addition, even a mixture of the crystal forms of the present invention can be used as a drug substance.
In addition, while the conventionally known compound (A) is produced as an amorphous containing a solvent which can not be applied as a pharmaceutical, the C-form crystal of the compound (A) of the present invention is thermodynamically stable. It has the features of good storage stability and low hygroscopicity. Therefore, the C-form crystals of the compound (A) of the present invention can provide a high quality drug substance.

このようにして得られる本発明化合物（Ａ）のＣ形結晶は、ＴＲＰＭ８遮断効果を有し、例えば慢性疼痛、頭痛、泌尿器疾患、癌疾患、呼吸器疾患、消化器疾患、精神疾患、神経疾患、皮膚病および血管運動症状から選択される疾患の予防または治療薬として使用することができる。 The C-form crystal of the compound (A) of the present invention thus obtained has TRPM8 blocking effect and has, for example, chronic pain, headache, urinary disease, cancer disease, respiratory disease, digestive disease, mental disease, neurological disease It can be used as a preventive or therapeutic agent for diseases selected from skin diseases and vasomotor symptoms.

本発明化合物（Ａ）のＣ形結晶を、有効成分として医薬用途に使用する場合、投与方法に応じた不活性な担体とともに用い、慣用の医薬製剤（例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、溶液、懸濁液、乳液、注射剤、点滴剤等）として製剤化して用いることができる。かかる担体としては、例えば、一般的な医薬において許容される結合剤（例えば、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（例えば、乳糖、砂糖、コーンスターチ、ソルビット等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール等）、崩壊剤（例えば、バレイショデンプン等）などが挙げられる。注射剤や点滴剤とする場合は、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液などを用いて製剤化することができる。 When crystal form C of the compound (A) of the present invention is used as an active ingredient for pharmaceutical use, it is used together with an inert carrier according to the administration method and used for conventional pharmaceutical preparations (eg tablets, granules, capsules, powders) , Solutions, suspensions, emulsions, injections, drops, etc.). Such carriers include, for example, general pharmaceutically acceptable binders (eg, gum arabic, gelatin, sorbite, polyvinyl pyrrolidone etc.), excipients (eg, lactose, sugar, corn starch, sorbite etc.), lubricants Agents (eg, magnesium stearate, talc, polyethylene glycol etc.), disintegrants (eg potato starch etc.) and the like. In the case of injections and drops, it can be formulated using distilled water for injection, physiological saline, an aqueous glucose solution, and the like.

本発明化合物（Ａ）のＣ形結晶を、医薬用途に使用する場合の投与方法は、特に限定されず、一般的な経口または非経口的な方法（例えば、静脈内、筋肉内、皮下、経皮、経鼻、その他経粘膜、経腸など）を適用することができる。
本発明化合物（Ａ）のＣ形結晶を、医薬用途に使用する場合の投与量は、有効成分とする化合物（Ａ）のＣ形結晶のポテンシーや特性に応じ、薬効を発現するのに十分な有効量の範囲で、適宜設定すればよい。投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、一般的な投与量、例えば１日当たり、０．０１〜１００ｍｇ／体重ｋｇの範囲で適切な量に設定される。 No particular limitation is imposed on the method of administration when crystal form C of the compound (A) of the present invention is used for medical use, and general oral or parenteral methods (eg, intravenous, intramuscular, subcutaneous, transvaginal) Skin, nasal, other transmucosal, enteral, etc. can be applied.
The dosage when using the C-form crystal of the compound (A) of the present invention for pharmaceutical use is sufficient to exhibit efficacy depending on the potency and characteristics of the C-form crystal of the compound (A) as the active ingredient It may be set as appropriate within the effective amount range. Although the dose varies depending on the method of administration, patient's age, body weight, and condition, it is set to an appropriate dose in a general dose, for example, in the range of 0.01 to 100 mg / kg body weight per day.

以下、製造例、参考製造例および試験例で本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
なお、実施例に記載した各結晶の物性データは、以下の条件によって測定した。
（１）粉末Ｘ線回折
装置：Ｘ’ＰｅｒｔＰｒｏ（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌＢ．Ｖ．）
操作条件：
Ｘ線管球：対陰極：銅、管電圧：４５ｋＶ、管電流：４０ｍＡ
入射光学系：フォーカシング集光ミラー
受光光学系：高速半導体アレイ検出器（Ｘ−Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ） The present invention will be specifically described below with reference to production examples, reference production examples and test examples, but the present invention is not limited thereto.
In addition, the physical-property data of each crystal described in the Example were measured on condition of the following.
(1) Powder X-ray diffraction apparatus: X'Pert Pro (PANAlytical B. V.)
Operating condition:
X-ray tube: anticathode: copper, tube voltage: 45 kV, tube current: 40 mA
Incident optical system: Focusing focusing mirror Receiving optical system: High-speed semiconductor array detector (X-Celerator)

（２）熱重量−示差熱測定（ＴＧ−ＤＴＡ）
試料をアルミニウム製オープン型試料反応容器に充填し、容器のみを対照として測定した。
装置：ＴＧ／ＤＴＡ７２００（エスアイアイナノテクノロジー株式会社）
操作条件：
昇温速度：１０Ｋ／ｍｉｎ
雰囲気：窒素２００ｍＬ／ｍｉｎ (2) Thermogravimetric-differential thermal measurement (TG-DTA)
The sample was filled into an aluminum open-type sample reaction vessel, and only the vessel was measured as a control.
Device: TG / DTA 7200 (SII Nano Technology Co., Ltd.)
Operating condition:
Heating rate: 10 K / min
Atmosphere: nitrogen 200 mL / min

製造例１
４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＣ形結晶の製造
４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＤ形結晶５ｍｇを採取し、ｔ−ブチルメチルエーテル５０μＬを加えて、溶液を得た。溶液を室温で１昼夜撹拌後に固体が析出した。その後、溶液を４℃で３日間放置して、析出した固体をろ取して、４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＣ形結晶を得た。
Ｃ形結晶の熱重量−示差熱測定（ＴＧ−ＤＴＡ）を測定したところ、融点（補外開始温度）は約２０６〜約２０９℃であり、特に２０７．５℃付近に認められた（図２）。
得られた４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸（化合物（Ａ））のＣ形結晶は、粉末Ｘ線回折測定において、図１に示す粉末Ｘ線回折パターンのチャートを有した。 Production Example 1
Preparation of Form C Crystalline of 4-({(4-Cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic Acid 4-({(4-Cyclopropylisoquinoline-3-) 5 mg of crystal form D of [yl (4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid was collected, and 50 μL of t-butyl methyl ether was added to obtain a solution. A solid precipitated after stirring the solution at room temperature overnight. The solution is then allowed to stand at 4 ° C. for 3 days, and the precipitated solid is collected by filtration to give 4-({(4-cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl. ) C-form crystals of benzoic acid were obtained.
The thermogravimetric-differential thermal measurement (TG-DTA) of Form C crystal was measured, and the melting point (extrapolation onset temperature) was about 206 to about 209 ° C., particularly around 207.5 ° C. (FIG. 2) ).
The C-form crystals of the obtained 4-({(4-cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid (compound (A)) have a powder X-ray diffraction. In the measurement, it had a chart of powder X-ray diffraction pattern shown in FIG.

図１に示される粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的な回折ピークについて、回折角度（２θ±０．２°）としての回折ピーク値を表１に示すが、これらに限定されるものではない。
表１

Diffraction peak values as diffraction angles (2θ ± 0.2 °) for the characteristic diffraction peaks in the powder X-ray diffraction pattern shown in FIG. 1 are shown in Table 1, but are not limited thereto.
Table 1

典型的な回折ピーク値としては、例えば、５．９°±０．２°、８．８°±０．２°、８．９°±０．２°、１４．３°±０．２°、１７．６°±０．２°、および２０．３°±０．２°が挙げられ、あるいはより典型的な回折ピーク値としては、例えば、５．９°±０．２°、８．８°±０．２°、および８．９°±０．２°が挙げられる。 Typical diffraction peak values are, for example, 5.9 ° ± 0.2 °, 8.8 ° ± 0.2 °, 8.9 ° ± 0.2 °, 14.3 ° ± 0.2 ° , 17.6 ° ± 0.2 °, and 20.3 ° ± 0.2 °, or more typical diffraction peak values, for example, 5.9 ° ± 0.2 °, 8. 8 ° ± 0.2 °, and 8.9 ° ± 0.2 °.

参考製造例１
４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＤ形結晶の製造
エチル４−[(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル){[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}スルファモイル]ベンゾアート３０．４ｇにテトラヒドロフラン２００ｍＬおよびエタノール２００ｍＬを加えて、溶液とした。この溶液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液５４ｍＬを加えて、混合物を室温で１時間撹拌した。半分の液量に濃縮した後、この混合物を１０％酢酸水溶液で酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒蒸散した。得られた残渣にエタノールを加えて、析出した固体をろ取した。固体を５０℃で減圧乾燥して、４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＤ形結晶２５．８ｇを得た。
得られた４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸（化合物（Ａ））のＤ形結晶は、粉末Ｘ線回折測定において、図３に示す粉末Ｘ線回折パターンのチャートを有した。 Reference Production Example 1
Preparation of Form D Crystal of 4-({(4-Cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic Acid Ethyl 4-[(4-Cyclopropylisoquinoline-3-) 200 mL of tetrahydrofuran and 200 mL of ethanol were added to 30.4 g of ethyl [{4- (trifluoromethoxy) phenyl] methyl} sulfamoyl] benzoate to make a solution. To this solution was added 54 mL of 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After concentration to half volume, the mixture was acidified with 10% aqueous acetic acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate and evaporated. To the obtained residue was added ethanol, and the precipitated solid was collected by filtration. The solid is dried at 50 ° C. under reduced pressure to give 25.8 g of D-form crystals of 4-({(4-cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid. The
The obtained D-form crystals of 4-({(4-cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid (compound (A)) have a powder X-ray diffraction. In the measurement, it had a chart of powder X-ray diffraction pattern shown in FIG.

図３に示される粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的な回折ピークについて、回折角度（２θ±０．２°）としての回折ピーク値を表２に示すが、これらに限定されるものではない。
表２

Diffraction peak values as diffraction angles (2θ ± 0.2 °) for the characteristic diffraction peaks in the powder X-ray diffraction pattern shown in FIG. 3 are shown in Table 2, but are not limited thereto.
Table 2

参考製造例２
４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＡ形結晶の製造
４−({（４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸１ナトリウム塩１．０５ｇをエタノール１５ｍＬに溶解し、そこに１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１．９ｍＬを加えた。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサンを加えて、析出した固体を濾取した後、減圧乾燥することにより、４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＡ形結晶９１６ｍｇを得た。
得られた４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸（化合物（Ａ））のＡ形結晶は、粉末Ｘ線回折測定において、図４に示す粉末Ｘ線回折パターンのチャートを有した。 Reference Production Example 2
Preparation of Form A Crystalline of 4-({(4-Cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic Acid 4-({(4-Cyclopropylisoquinoline-3-) In 15 mL of ethanol was dissolved 1.05 g of monosodium salt of 1- [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid, and 1.9 mL of 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution was added thereto. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Hexane is added to the obtained residue, and the precipitated solid is collected by filtration and then dried under reduced pressure to give 4-({(4-cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl]. 916 mg of crystal form A of amino} sulfonyl) benzoic acid was obtained.
The resulting crystals of form A of 4-({(4-cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid (compound (A)) have a powder X-ray diffraction pattern. In measurement, it had a chart of a powder X-ray diffraction pattern shown in FIG.

図４に示される粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的な回折ピークについて、回折角度（２θ±０．２°）としての回折ピーク値を表３に示すが、これらに限定されるものではない。
表３

Diffraction peak values as diffraction angles (2θ ± 0.2 °) for the characteristic diffraction peaks in the powder X-ray diffraction pattern shown in FIG. 4 are shown in Table 3, but are not limited thereto.
Table 3

参考製造例３
４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＡ形結晶およびＢ形結晶の混合物の製造
４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＡ形結晶を６０℃で一週間保存後に、４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＡ形結晶とＢ形結晶の混合物を得た。
得られた４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸（化合物（Ａ））のＡ形結晶およびＢ形結晶の混合物は、粉末Ｘ線回折測定において、図５に示す粉末Ｘ線回折パターンのチャートを有した。 Reference Production Example 3
Preparation of a mixture of Form A and Form B crystals of 4-({(4-Cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid 4-({(4- After storage of Form A crystal of cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid for 1 week at 60 ° C., 4-({(4-cyclopropylisoquinoline-3-) A mixture of Form A crystals and Form B crystals of (yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid was obtained.
Mixture of Form A and Form B crystals of the obtained 4-({(4-cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid (Compound (A)) Had a chart of powder X-ray diffraction pattern shown in FIG. 5 in powder X-ray diffraction measurement.

図５に示される粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的な回折ピークについて、回折角度（２θ±０．２°）としての回折ピーク値を表４に示すが、これらに限定されるものではない。
表４

Diffraction peak values as diffraction angles (2θ ± 0.2 °) for the characteristic diffraction peaks in the powder X-ray diffraction pattern shown in FIG. 5 are shown in Table 4, but are not limited thereto.
Table 4

参考製造例４
４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＢ形結晶およびＣ形結晶の混合物の製造
４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＡ形結晶を、６０℃７５％相対湿度（ＲＨ）に一週間保存したところＢ形結晶とＣ形結晶の混合物を得た。
得られた４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸（化合物（Ａ））のＢ形結晶およびＣ形結晶の混合物は、粉末Ｘ線回折測定において、図６に示す粉末Ｘ線回折パターンのチャートを有した。 Reference Production Example 4
Preparation of a mixture of Form B and Form C crystals of 4-({(4-cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid 4-({(4- Form A crystals of cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid are stored at 60 ° C. and 75% relative humidity (RH) for one week when they are stored as form B crystals and C A mixture of shaped crystals was obtained.
Mixture of Form B and Form C crystals of the obtained 4-({(4-cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid (Compound (A)) Had a chart of powder X-ray diffraction pattern shown in FIG. 6 in powder X-ray diffraction measurement.

図６に示される粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的な回折ピークについて、回折角度（２θ±０．２°）としての回折ピーク値を表５に示すが、これらに限定されるものではない。
表５

Diffraction peak values as diffraction angles (2θ ± 0.2 °) for the characteristic diffraction peaks in the powder X-ray diffraction pattern shown in FIG. 6 are shown in Table 5, but are not limited thereto.
Table 5

参考製造例５
４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＥ形結晶の製造
４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸Ｄ形結晶のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍｇ／ｍＬ）を２００μＬ採取し、３時間窒素ガスを吹き付けて溶媒を蒸散させた。これにメタノール３０μＬおよび水２７０μＬを加えて、反応容器のフタをして室温で撹拌した。５日後、析出した固体をろ取して、４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＥ形結晶を得た。
得られた４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸（化合物（Ａ））のＥ形結晶は、粉末Ｘ線回折測定において、図７に示す粉末Ｘ線回折パターンのチャートを有した。 Reference Production Example 5
Preparation of Form E Crystals of 4-({(4-Cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic Acid 4-({(4-Cyclopropylisoquinoline-3-) 200 μL of a tetrahydrofuran solution (15 mg / mL) of (yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid crystal D was collected, and nitrogen gas was blown for 3 hours to evaporate the solvent. To this, 30 μL of methanol and 270 μL of water were added, and the reaction vessel was covered and stirred at room temperature. After 5 days, the precipitated solid was collected by filtration to give crystal form E of 4-({(4-cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid. .
The crystalline form E of the obtained 4-({(4-cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid (compound (A)) has a powder X-ray diffraction. In the measurement, it had a chart of a powder X-ray diffraction pattern shown in FIG.

図７に示される粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的な回折ピークについて、回折角度（２θ±０．２°）としての回折ピーク値を表６に示すが、これらに限定されるものではない。
表６

Diffraction peak values as diffraction angles (2θ ± 0.2 °) for the characteristic diffraction peaks in the powder X-ray diffraction pattern shown in FIG. 7 are shown in Table 6, but it is not limited thereto.
Table 6

参考製造例６
４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＦ形結晶の製造
４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＤ形結晶５ｍｇを採取し、これにホルムアミド５００μＬを加え、混合物を１００℃で加熱して懸濁液を得た。室温で１昼夜撹拌した後、４℃で３日間放置した。固体をろ取して、４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＦ形結晶を得た。
得られた４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸（化合物（Ａ））のＦ形結晶は、粉末Ｘ線回折測定において、図８に示す粉末Ｘ線回折パターンのチャートを有した。 Reference Production Example 6
Preparation of Form F Crystalline of 4-({(4-Cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic Acid 4-({(4-Cyclopropylisoquinoline-3-) 5 mg of crystalline form D of [yl (4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid was collected, 500 μL of formamide was added thereto, and the mixture was heated at 100 ° C. to obtain a suspension. After stirring overnight at room temperature, it was left at 4 ° C. for 3 days. The solid was collected by filtration to give crystal form F of 4-({(4-cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid.
The F-form crystals of the obtained 4-({(4-cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid (compound (A)) have a powder X-ray diffraction. In measurement, it had a chart of a powder X-ray diffraction pattern shown in FIG.

図８に示される粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的な回折ピークについて、回折角度（２θ±０．２°）としての回折ピーク値を表７に示すが、これらに限定されるものではない。
表７

Diffraction peak values as diffraction angles (2θ ± 0.2 °) for the characteristic diffraction peaks in the powder X-ray diffraction pattern shown in FIG. 8 are shown in Table 7, but are not limited thereto.
Table 7

参考製造例７
４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＧ形結晶の製造
４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸Ｄ形結晶のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍｇ／ｍＬ）２００μＬを採取し、３時間窒素ガスを吹き付けて溶媒を蒸散させた。これに酢酸エチル２１０μＬおよびジイソプロピルエーテル９０μＬを加え、反応容器のフタをして室温で撹拌した。５日後、フタを外して室温で静置した。１４日後、溶媒が蒸散して乾固物となり、これを取り出して４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＧ形結晶を得た。
得られた４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸（化合物（Ａ））のＧ形結晶は、粉末Ｘ線回折測定において、図９に示す粉末Ｘ線回折パターンのチャートを有した。 Reference Production Example 7
Preparation of Form G Crystal of 4-({(4-Cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic Acid 4-({(4-Cyclopropylisoquinoline-3-) 200 μL of a tetrahydrofuran solution (15 mg / mL) of (yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid crystal D was collected, and the solvent was evaporated by blowing nitrogen gas for 3 hours. To this was added 210 μL of ethyl acetate and 90 μL of diisopropyl ether, and the reaction vessel was covered and stirred at room temperature. After 5 days, the lid was removed and allowed to stand at room temperature. After 14 days, the solvent evaporates to dryness, which is removed to give 4-({(4-cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid G. Form crystals were obtained.
The G-form crystals of the obtained 4-({(4-cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid (compound (A)) have a powder X-ray diffraction. In the measurement, it had a chart of a powder X-ray diffraction pattern shown in FIG.

図９に示される粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的な回折ピークについて、回折角度（２θ±０．２°）としての回折ピーク値を表８に示すが、これらに限定されるものではない。
表８

Diffraction peak values as diffraction angles (2θ ± 0.2 °) for the characteristic diffraction peaks in the powder X-ray diffraction pattern shown in FIG. 9 are shown in Table 8, but are not limited thereto.
Table 8

参考製造例８
４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＨ形結晶の製造
４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸Ｄ形結晶のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍｇ／ｍＬ）２００μＬを採取し、３時間窒素ガスを吹き付けて溶媒を蒸散させた。これにエタノール９０μＬおよびジイソプロピルエーテル２１０μＬを加え、反応容器のフタをして室温で撹拌した。５日後、フタを外して室温で静置した。１４日後、溶媒が蒸散して乾固物となり、これを取り出して４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＨ形結晶を得た。
得られた４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸（化合物（Ａ））のＨ形結晶は、粉末Ｘ線回折測定において、図１０に示す粉末Ｘ線回折パターンのチャートを有した。 Reference Production Example 8
Preparation of Form H Crystal of 4-({(4-Cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic Acid 4-({(4-Cyclopropylisoquinoline-3-) 200 μL of a tetrahydrofuran solution (15 mg / mL) of (yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid crystal D was collected, and the solvent was evaporated by blowing nitrogen gas for 3 hours. To this was added 90 μL of ethanol and 210 μL of diisopropyl ether, and the reaction vessel was covered and stirred at room temperature. After 5 days, the lid was removed and allowed to stand at room temperature. After 14 days, the solvent evaporates to dryness, which is removed to give H of 4-({(4-cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid. Form crystals were obtained.
The H-form crystals of the obtained 4-({(4-cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid (compound (A)) have a powder X-ray diffraction. In measurement, it had a chart of a powder X-ray diffraction pattern shown in FIG.

図１０に示される粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的な回折ピークについて、回折角度（２θ±０．２°）としての回折ピーク値を表９に示すが、これらに限定されるものではない。
表９

Diffraction peak values as diffraction angles (2θ ± 0.2 °) for the characteristic diffraction peaks in the powder X-ray diffraction pattern shown in FIG. 10 are shown in Table 9, but are not limited thereto.
Table 9

参考製造例９
４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＩ形結晶の製造
４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸Ｄ形結晶のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍｇ／ｍＬ）２００μＬを採取し、３時間窒素ガスを吹き付けて溶媒を蒸散させた。これにシクロヘキサノン１５０μＬおよびジイソプロピルエーテル１５０μＬを加え、反応容器のフタをして室温で撹拌した。５日後、フタを外して室温で静置した。１４日後、溶媒が蒸散して乾固物となり、これを取り出して４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＩ形結晶を得た。
得られた４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸（化合物（Ａ））のＩ形結晶は、粉末Ｘ線回折測定において、図１１に示す粉末Ｘ線回折パターンのチャートを有した。 Reference Production Example 9
Preparation of Form I Crystals of 4-({(4-Cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic Acid 4-({(4-Cyclopropylisoquinoline-3-) 200 μL of a tetrahydrofuran solution (15 mg / mL) of (yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid crystal D was collected, and the solvent was evaporated by blowing nitrogen gas for 3 hours. To this was added 150 μL of cyclohexanone and 150 μL of diisopropyl ether, and the reaction vessel was covered and stirred at room temperature. After 5 days, the lid was removed and allowed to stand at room temperature. After 14 days, the solvent evaporates to dryness, which is removed to give 4-({(4-cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid I. Form crystals were obtained.
The crystalline form I of the obtained 4-({(4-cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid (compound (A)) has a powder X-ray diffraction. In measurement, it had a chart of a powder X-ray diffraction pattern shown in FIG.

図１１に示される粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的な回折ピークについて、回折角度（２θ±０．２°）としての回折ピーク値を表１０に示すが、これらに限定されるものではない。
表１０

Diffraction peak values as diffraction angles (2θ ± 0.2 °) for the characteristic diffraction peaks in the powder X-ray diffraction pattern shown in FIG. 11 are shown in Table 10, but are not limited thereto.
Table 10

参考製造例１０
４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＪ形結晶の製造
４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸Ｄ形結晶のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍｇ／ｍＬ）２００μＬを採取し、３時間窒素ガスを吹き付けて溶媒を蒸散させた。これにシクロヘキサノン３０μＬおよびジイソプロピルエーテル２７０μＬを加え、反応容器のフタをして室温で撹拌した。５日後、フタを外して室温で静置した。１４日後、溶媒が蒸散して乾固物となり、これを取り出して４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＪ形結晶を得た。
得られた４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸（化合物（Ａ））のＪ形結晶は、粉末Ｘ線回折測定において、図１２に示す粉末Ｘ線回折パターンのチャートを有した。 Reference Production Example 10
Preparation of Form J Crystal of 4-({(4-Cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic Acid 4-({(4-Cyclopropylisoquinoline-3-) 200 μL of a tetrahydrofuran solution (15 mg / mL) of (yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid crystal D was collected, and the solvent was evaporated by blowing nitrogen gas for 3 hours. To this was added 30 μL of cyclohexanone and 270 μL of diisopropyl ether, and the reaction vessel was covered and stirred at room temperature. After 5 days, the lid was removed and allowed to stand at room temperature. After 14 days, the solvent evaporates to dryness, which is removed to give 4-({(4-cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid J]. Form crystals were obtained.
The obtained J-form crystal of 4-({(4-cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid (compound (A)) has a powder X-ray diffraction. In measurement, it had a chart of a powder X-ray diffraction pattern shown in FIG.

図１２に示される粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的な回折ピークについて、回折角度（２θ±０．２°）としての回折ピーク値を表１１に示すが、これらに限定されるものではない。
表１１

Diffraction peak values as diffraction angles (2θ ± 0.2 °) for the characteristic diffraction peaks in the powder X-ray diffraction pattern shown in FIG. 12 are shown in Table 11, but it is not limited thereto.
Table 11

参考製造例１１
４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＫ形結晶の製造
４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸Ｄ形結晶のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍｇ／ｍＬ）２００μＬを採取し、３時間窒素ガスを吹き付けて溶媒を蒸散させた。これに１,２−ジメトキシエタン１５０μＬおよびヘプタン１５０μＬを加えて、反応容器のフタをして室温で撹拌した。５日後、フタを外して室温で静置した。１４日後、溶媒が蒸散して乾固物となり、これを取り出して４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＫ形結晶を得た。
得られた４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸（化合物（Ａ））のＫ形結晶は、粉末Ｘ線回折測定において、図１３に示す粉末Ｘ線回折パターンのチャートを有した。 Reference Production Example 11
Preparation of Form K Crystal of 4-({(4-Cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic Acid 4-({(4-Cyclopropylisoquinoline-3-) 200 μL of a tetrahydrofuran solution (15 mg / mL) of (yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid crystal D was collected, and the solvent was evaporated by blowing nitrogen gas for 3 hours. To this was added 150 μL of 1,2-dimethoxyethane and 150 μL of heptane, and the reaction vessel was covered and stirred at room temperature. After 5 days, the lid was removed and allowed to stand at room temperature. After 14 days, the solvent evaporates to dryness, which is removed to give 4-({(4-cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid K Form crystals were obtained.
The K-form crystals of the obtained 4-({(4-cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid (compound (A)) have a powder X-ray diffraction. In measurement, it had a chart of a powder X-ray diffraction pattern shown in FIG.

図１３に示される粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的な回折ピークについて、回折角度（２θ±０．２°）としての回折ピーク値を表１２に示すが、これらに限定されるものではない。
表１２

Diffraction peak values as diffraction angles (2θ ± 0.2 °) for the characteristic diffraction peaks in the powder X-ray diffraction pattern shown in FIG. 13 are shown in Table 12, but are not limited thereto.
Table 12

参考製造例１２
４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸１ナトリウム塩Ｃ形結晶の製造
４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸Ｄ形結晶のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｇ／ｍＬ）０．３ｍＬに０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液７０μＬを加えた。窒素を約３時間吹き付けた後に１日放置して乾固した。これにアセトン０．３ｍＬを加え、反応容器のフタをして４日間撹拌後、析出した固体をろ取し、４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸１ナトリウム塩のＣ形結晶を得た。
別途、４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＤ形結晶５０ｍｇをアセトン０．５ｍＬに溶解させ、室温で１０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１０μＬを加えた。上記で得たＣ形結晶を種晶として少量加え、ヘプタン０．２５ｍＬを加えて溶液を得た。この溶液に窒素を約１時間吹き付けて溶媒を蒸散させた。これにアセトン０．２５ｍＬを加えて室温で撹拌後に固体を得た。アセトンを０．７５ｍＬを加えて室温で１昼夜撹拌した。得られた析出した固体をろ取してアセトン０．２ｍＬで十分に洗浄した。得られた固体を４５℃での減圧乾燥を約３時間行って、４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸１ナトリウム塩Ｃ形結晶３３．５ｍｇを得た。
得られた４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸（化合物（Ａ））１ナトリウム塩のＣ形結晶は、粉末Ｘ線回折測定において、図１４に示す粉末Ｘ線回折パターンのチャートを有した。 Reference Production Example 12
Preparation of 4-({(4-cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid monosodium salt form C crystal 4-({(4-cyclopropylisoquinoline) — 70 μL of a 0.1 mol / L aqueous solution of sodium hydroxide was added to 0.3 mL of a tetrahydrofuran solution (10 mg / mL) of 3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid crystal. After bubbling nitrogen for about 3 hours, it was left to dry for 1 day. 0.3 mL of acetone is added to this, and after capping the reaction vessel and stirring for 4 days, the precipitated solid is collected by filtration and 4-({(4-cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4- (trifluoro) Crystal of Form C of methoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid monosodium salt was obtained.
Separately, 50 mg of D-form crystal of 4-({(4-cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid is dissolved in 0.5 mL of acetone and 10 mol at room temperature. / L aqueous solution of sodium hydroxide 10 μL was added. A small amount of the C-form crystals obtained above was added as seed crystals, and 0.25 mL of heptane was added to obtain a solution. The solution was sparged with nitrogen for about 1 hour to evaporate the solvent. To this was added 0.25 mL of acetone to give a solid after stirring at room temperature. 0.75 mL of acetone was added and stirred overnight at room temperature. The obtained precipitated solid was collected by filtration and thoroughly washed with 0.2 mL of acetone. The resulting solid is dried under reduced pressure at 45 ° C. for about 3 hours to give 4-({(4-cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid 1 33.5 mg of sodium salt form C crystal was obtained.
The resulting crystalline form C of the monosodium salt of 4-({(4-cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl] benzoic acid (compound (A)) was a powder. In X-ray diffraction measurement, it had a chart of a powder X-ray diffraction pattern shown in FIG.

図１４に示される粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的な回折ピークについて、回折角度（２θ±０．２°）としての回折ピーク値を表１３に示すが、これらに限定されるものではない。
表１３

Diffraction peak values as diffraction angles (2θ ± 0.2 °) for the characteristic diffraction peaks in the powder X-ray diffraction pattern shown in FIG. 14 are shown in Table 13, but are not limited thereto.
Table 13

試験例１：室温での結晶形の安定形の確認
下記の表１４中に示す試料１および試料２それぞれを同じ反応容器に入れ、懸濁溶媒０．１ｍＬを加え、反応容器のふたをして室温で攪拌した。表１４に示す期間室温で撹拌した後、析出した固体をろ取し、粉末Ｘ線回折にて結晶形を確認した。その結果、表１４の通りすべての条件でＣ形結晶を得た。
表１４

Test Example 1: Confirmation of Stable Form of Crystalline Form at Room Temperature Place each of Sample 1 and Sample 2 shown in Table 14 below in the same reaction vessel, add 0.1 mL of a suspension solvent, and cover the reaction vessel. Stir at room temperature. After stirring at room temperature for a period shown in Table 14, the precipitated solid was collected by filtration, and the crystal form was confirmed by powder X-ray diffraction. As a result, C-form crystals were obtained under all the conditions as shown in Table 14.
Table 14

表１４に示す試験結果より、化合物（Ａ）のＣ形結晶は、化合物（Ａ）のいずれの固体形態（例えば、アモルファス形態、および前記のＡ形結晶、Ｂ形結晶、Ｄ形結晶、Ｅ形結晶、Ｆ形結晶、Ｇ形結晶、Ｈ形結晶、Ｉ形結晶、Ｊ形結晶、もしくはＫ形結晶のいずれかの形態またはそれらの２種以上の混合形態を含むあらゆる結晶形態）のなかで、最も熱力学的に優れた固体形態であることを見出した。 From the test results shown in Table 14, the C-form crystals of Compound (A) can be any solid form of Compound (A) (for example, the amorphous form and the above-mentioned A-form crystals, B-form crystals, D-form crystals, E-forms In any form including crystals, F-form crystals, G-form crystals, H-form crystals, I-form crystals, J-form crystals, or K-form crystals or a mixture of two or more thereof; It was found to be the most thermodynamically superior solid form.

４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸の新規なＣ形結晶は、保存安定性に優れ、かつ、吸湿性が少ないため、室温を含む広い温度範囲において非常に安定に存在する結晶であることから、医薬品の原薬として有用である。 Novel C-form crystals of 4-({(4-cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid have excellent storage stability and hygroscopicity. Because it is a crystal that is very stable in a wide temperature range including room temperature, it is useful as a drug substance of pharmaceuticals.

Claims

２θで表される回折角度として、５．９°±０．２°、８．８°±０．２°、および８．９°±０．２°での粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＣ形結晶。 Having a powder X-ray diffraction pattern at 5.9 ° ± 0.2 °, 8.8 ° ± 0.2 °, and 8.9 ° ± 0.2 ° as diffraction angles represented by 2θ Crystal of form C of 4-({(4-cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid, which is characterized.

２θで表される回折角度として、５．９°±０．２°、８．８°±０．２°、８．９°±０．２°、１４．３°±０．２°、１７．６°±０．２°、および２０．３°±０．２°での粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＣ形結晶。 As diffraction angles represented by 2θ, 5.9 ° ± 0.2 °, 8.8 ° ± 0.2 °, 8.9 ° ± 0.2 °, 14.3 ° ± 0.2 °, 17 4-({(4-cyclopropylisoquinolin-3-yl) [, characterized by having a powder X-ray diffraction pattern at 6 ° ± 0.2 ° and 20.3 ° ± 0.2 ° Crystal of Form C of 4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid.

図１に示す粉末Ｘ線回折パターンの実質的に全てのピークを有することを特徴とする、４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＣ形結晶。 4-({(4-cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino, characterized by having substantially all peaks of the powder X-ray diffraction pattern shown in FIG. 1 } C-form crystals of sulfonyl) benzoic acid.

熱重量−示差熱測定による融点が２０６〜２０９℃である４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＣ形結晶。 Form C crystal of 4-({(4-cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid having a melting point of 206 DEG to 209 DEG C. by thermogravimetric-differential thermal measurement .

請求項１〜４のいずれか１項に記載の結晶を含有する医薬。 The pharmaceutical containing the crystal | crystallization of any one of Claims 1-4.

請求項１〜４のいずれか１項に記載の結晶および薬理的に許容しうる担体を含有する医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising the crystal according to any one of claims 1 to 4 and a pharmaceutically acceptable carrier.

請求項１〜４のいずれか１項に記載の結晶を含有するＴＲＰＭ８遮断薬。 A TRPM8 blocking agent containing the crystal according to any one of claims 1 to 4.

請求項１〜４のいずれか１項に記載の結晶を含有する、慢性疼痛、頭痛、泌尿器疾患、癌疾患、呼吸器疾患、消化器疾患、精神疾患、神経疾患、皮膚病および血管運動性障害から選択される疾患の予防または治療薬。 Chronic pain, headache, urological disease, cancer disease, respiratory disease, digestive disease, psychiatric disease, neurological disease, skin disease and vasomotor disorder containing the crystal according to any one of claims 1 to 4. Drugs for the prevention or treatment of diseases selected from

ＴＲＰＭ８遮断薬を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の結晶の使用。 Use of a crystal according to any one of claims 1 to 4 for the manufacture of a TRPM8 blocker.

慢性疼痛、頭痛、泌尿器疾患、癌疾患、呼吸器疾患、消化器疾患、精神疾患、神経疾患、皮膚病および血管運動性障害から選択される疾患の予防または治療薬を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の結晶の使用。 A method for producing a preventive or a remedy for a disease selected from chronic pain, headache, urological diseases, cancer diseases, respiratory diseases, digestive diseases, psychiatric diseases, neurological diseases, skin diseases and vasomotor disorders. Use of the crystal according to any one of 1 to 4.

４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸の固体を溶媒中で結晶化させることを含む、４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＣ形結晶の調製方法。 Comprising crystallizing a solid of 4-({(4-cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid in a solvent; Process for the preparation of crystalline form C of -cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid.

４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＣ形結晶の種晶を添加することを含む、請求項１１記載の調製方法。 The seed crystals of crystal form C of 4-({(4-cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid according to claim 11 comprising adding seed crystals of form C. Method of preparation.

４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸の固体が、アモルファス、Ａ形結晶、Ｂ形結晶、Ｄ形結晶、Ｅ形結晶、Ｆ形結晶、Ｇ形結晶、Ｈ形結晶、Ｉ形結晶、Ｊ形結晶、もしくはＫ形結晶のいずれかの形態またはそれらの２種以上の混合形態である、請求項１１記載の調製方法。 The solid of 4-({(4-cyclopropylisoquinolin-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid is amorphous, Form A crystal, Form B crystal, Form D crystal, E The preparation according to claim 11, which is in the form of any of form crystals, form F crystals, form G crystals, form H crystals, form I crystals, form J crystals or form K crystals or a mixture of two or more thereof. Method.

溶媒が、以下の単一溶媒または混合溶媒から選択される溶媒である、請求項１１記載の調製方法：
単一溶媒：アセトン、メチルエチルケトンエタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルメチルエーテルもしくはジイソプロピルエーテル、または
混合溶媒：メチルエチルケトン／ヘプタン、メチルエチルケトン／水、酢酸エチル／ヘプタン、酢酸エチル／エタノール、ジメトキシエタン／水、ジメトキシエタン／ヘプタンもしくはアセトン／水。 The process according to claim 11, wherein the solvent is a solvent selected from the following single solvents or mixed solvents:
Single solvent: acetone, methyl ethyl ketone ethanol, isopropyl alcohol, t-butyl methyl ether or diisopropyl ether, or mixed solvent: methyl ethyl ketone / heptane, methyl ethyl ketone / water, ethyl acetate / heptane, ethyl acetate / ethanol, dimethoxyethane / water, dimethoxyethane / Heptane or acetone / water.