JP2019089854A - 複素環式化合物および使用方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】複素環式化合物および使用方法の提供。【解決手段】本願は、代謝障害および過剰増殖性障害を治療するための化合物およびそれらの化合物を使用する方法であって、ホルモン受容体拮抗薬とあわせて化合物を投与することを含む方法を提供する。本開示は、概して、過剰増殖性障害、代謝障害、および膵炎の治療のための治療法に関する。本開示は、後述するように、良性および悪性過剰増殖性障害、ならびに代謝障害および膵炎を治療するための化合物およびそれらの化合物を使用する方法を提供する。本発明の化合物はがんの治療でも使用できる可能性がある。【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
本願は、2013年8月28日に出願されたインド国特許出願第2816/MUM/2013号および2013年11月4日に出願されたインド国特許出願第3497/MUM/2013号に対する優先権を主張する。
本願は、2013年8月28日に出願されたインド国特許出願第2816/MUM/2013号および2013年11月4日に出願されたインド国特許出願第3497/MUM/2013号に対する優先権を主張する。
本開示は概して、過剰増殖性障害、代謝障害、および膵炎の治療のための治療法に関する。
ステロール調節因子結合タンパク質(SREBP)は、コレステロール、脂肪酸、およびトリグリセリドの生合成を調節する主な転写因子である。それらは脂質生成および取り込みに関与する重要な遺伝子の発現を制御する。SREBP経路の阻害は脂質生合成を低下させることができ、したがって代謝疾患、例えばII型糖尿病、インスリン抵抗性、脂肪肝およびアテローム性動脈硬化症を治療するための方策であり得る[Xiao, et al. Acta Biochim. Biophys. Sin (2013) 45:1, pp 2-10]。ほ乳類では、SREBP−1a、SREBP−1c、およびSREBP−2と指定される3つのSREBPイソ型が知られている。SREBP−1aは、脂肪酸、トリグリセリド、リン脂質およびコレステロールの産生を含む広範囲のSREBP標的を制御する。SREBP−1cは脂肪酸およびトリグリセリド代謝の遺伝子を優先的に活性化し、一方、SREBP−2はコレステロール代謝の遺伝子を優先的に活性化し、どちらもヒトおよびマウスモデル[Horton, et al. J. Clin. Invest. (2002) 109:9, pp 1125-1131]、ならびにショウジョ
ウバエ[Rawson. Nature Rev. Mol. Cell Biol. (2003) 4:8, pp 631-640]で
研究されている。
ウバエ[Rawson. Nature Rev. Mol. Cell Biol. (2003) 4:8, pp 631-640]で
研究されている。
最近の研究はまた、脂質合成の上方調節と前立腺がんとの間の関連も示している[Suburu, et al. Prostaglandins Other Lipid Mediat. (2012) 98:0, pp 1-10]。異化代謝から同化代謝への代謝シフトはがん細胞の特質である。多くのがんは脂肪酸の合成を必要とし、そしてコレステロールおよびアンドロゲンなどの他の脂質は前立腺がんに関与する。SREBP−1cは脂肪酸合成経路における酵素の主な転写調節因子であり、そしてその発現は前立腺がん細胞ではアンドロゲンおよび上皮成長因子(EGF)によって刺激することができる。SREBP−1cの過剰発現は、発がん性および前立腺がん細胞の浸潤を引き起こすのに充分である。SREBP−1はまた、活性酸素種(ROS)の顕著なプロデューサーかつ前立腺がん細胞成長のレギュレーターであるNOX5の発現を増加させることもできる[Brar, et al. Am. J. Physiol. Cell Physiol. (2003) 285:2, pp C353-369、 Huang, et al. Mol. Cancer Res. (2012) 10:1, pp 133-142、 Huang, et al. Cancer Research (2012) 72:8, SUPPL. 1、 Huang, et al. Mol.Cancer Res. (2014) 13:4, pp 855-866]。
アンドロゲン合成のレギュレーターであるSREBP−2も、それ自体、アンドロゲンによって調節され、アンドロゲン産生の調節のための直接フィードバック回路を示す。SREBP−2発現は疾患の進行中に増大し、そして去勢後で有意に高くなる。この転写因子はまた、前立腺がん細胞では、前立腺がんにおけるコレステロールおよびアンドロゲン合成に対する役割に関係するそのフィードバック阻害が欠如している[Eberle, et al.
Biochimie (2004) 86:11, pp 839-848、 Ettinger, et al. Cancer Res. (2004), 64:6, pp2212-2221、 Chen, et al. Int. J.Cancer (2001), 91:1, pp
41-45]。
Biochimie (2004) 86:11, pp 839-848、 Ettinger, et al. Cancer Res. (2004), 64:6, pp2212-2221、 Chen, et al. Int. J.Cancer (2001), 91:1, pp
41-45]。
病状に関連するSREBP機能の阻止は、したがって代謝疾患およびがんの進行で起こる膜産生において、ならびにウイルス病原性において、脂質/コレステロール合成を制限するための重要な治療的アプローチである[Naar, et al. Clin. Lipidol. (2012)
7:1, pp 27-36]。それぞれラパマイシン、メトホルミン、またはレスベラトロルを
含む、mTOR、AMPKまたはSIRT1などの代謝調節剤に影響を及ぼす小分子治療法は、SREBPの転写活性に影響を及ぼし得る。近年、2つの非ステロール小分子であるファトスタチンおよびベツリンはSREBPプロセッシングを阻害することが判明した[Kamisuki, et al. Chem. Biol. (2009) 16:8, pp 882-892、 Tang, et al.
Cell. Metab. (2011) 13:1, pp 44-56]。SREBP阻害剤を使用する、乳がん
細胞などのp53突然変異を有するがんの治療方法が提示されている[Freed-Pastorら、
国際公開第2013−110007A1号]。
7:1, pp 27-36]。それぞれラパマイシン、メトホルミン、またはレスベラトロルを
含む、mTOR、AMPKまたはSIRT1などの代謝調節剤に影響を及ぼす小分子治療法は、SREBPの転写活性に影響を及ぼし得る。近年、2つの非ステロール小分子であるファトスタチンおよびベツリンはSREBPプロセッシングを阻害することが判明した[Kamisuki, et al. Chem. Biol. (2009) 16:8, pp 882-892、 Tang, et al.
Cell. Metab. (2011) 13:1, pp 44-56]。SREBP阻害剤を使用する、乳がん
細胞などのp53突然変異を有するがんの治療方法が提示されている[Freed-Pastorら、
国際公開第2013−110007A1号]。
ファトスタチンアナログが最近、代謝障害の治療のための潜在的な治療法として記載された[Uesugiら、米国特許第8,207,196号]。この文献で提示されている重要な化合物は式X、
(式中、Rは、H、F、Cl、Br、OBz、OH、OCH3、OCH2CO2Me、OCH2CO2H、NH2、NHiPr、NHCOCH3、NHSO2Me、NH[ベンジル]、NH[シクロプロピル]、NH[tertブチルオキシカルボニル]、NH[シクロヘキシル]、NH[トシル]、NH[キノリン−8−イル]、およびNH[チオフェン−2−イル]に基づく。特に、RがNHSO2Meである前記ファトスタチンのメタンスルホンアミド誘導体である1つの化合物(FGH10019)が主な候補として記載されている[Kamisuki, et al. J. Med. Chem. (2011) 54:13, pp 4923-4927]。
本開示は、概して、過剰増殖性障害、代謝障害、および膵炎の治療のための治療法に関する。本開示は、後述するように、良性および悪性過剰増殖性障害、ならびに代謝障害および膵炎を治療するための化合物およびそれらの化合物を使用する方法を提供する。本発明の化合物はがんの治療でも使用できる可能性がある。
本明細書中で提示するのは、パーハロアルキルスルホンアミド部分を有する新規化合物である。そのような化合物は、非常に効果的なSREBP阻害剤であることに加えて、生体内で予想外に高度に生物学的に利用可能でもある。スルホンアミド基を有するヘテロ芳香族化合物は、固有pKa値に基づいていくつかのイオン状態になりやすい。水溶液中に入れた場合、それらはその溶液のpHによって中性、両性イオン性またはアニオン性形態で存在し得る。これらの形態の各々は、大幅に異なる溶解度を有する可能性があり、そして生体内暴露を最大にするために複雑な製剤処方研究を必要とする可能性がある。そのような研究は、固体分散体、微粒子化、共沈、塩選択(salt selection)、脂質乳化剤、
共溶媒、錯体形成担体、溶解度増強賦形剤などを必要とする可能性があり、そのそれぞれは、それ自体の課題、資源要件および予測不可能性を提示する[例えば、Julemont, et
al. J. Med. Chem. (2004) 47:27, pp6749-6759、 Anand, et al. 米国特許公開第2014−128431A1号、 Patel, et al. 国際公開第2000−07
2884号を参照のこと]。パーハロアルキルスルホンアミドは、概して非フッ素化アルキルスルホンアミドよりも低いpKaおよび高い酸性度を有し、分子中の残存する官能性に応じて生理的pHでアニオンを形成する可能性がある。パーハロアルキルスルホンアミドを含有する化合物をどのようにして医薬として処方できるかということのこの予測不可能性のために、典型的にはそれらは熟練した医薬品化学者にとって魅力のないものになる。本明細書中で提示するように、本発明の化合物の高いバイオアベイラビリティは、化合物について見いだされる予想外に低いpKa値に起因し、治療的応用のために最適な特性を化合物に提供する。
共溶媒、錯体形成担体、溶解度増強賦形剤などを必要とする可能性があり、そのそれぞれは、それ自体の課題、資源要件および予測不可能性を提示する[例えば、Julemont, et
al. J. Med. Chem. (2004) 47:27, pp6749-6759、 Anand, et al. 米国特許公開第2014−128431A1号、 Patel, et al. 国際公開第2000−07
2884号を参照のこと]。パーハロアルキルスルホンアミドは、概して非フッ素化アルキルスルホンアミドよりも低いpKaおよび高い酸性度を有し、分子中の残存する官能性に応じて生理的pHでアニオンを形成する可能性がある。パーハロアルキルスルホンアミドを含有する化合物をどのようにして医薬として処方できるかということのこの予測不可能性のために、典型的にはそれらは熟練した医薬品化学者にとって魅力のないものになる。本明細書中で提示するように、本発明の化合物の高いバイオアベイラビリティは、化合物について見いだされる予想外に低いpKa値に起因し、治療的応用のために最適な特性を化合物に提供する。
いくつかの実施形態において、本明細書中で開示する化合物は、式(Ia)もしくは(Ib)、
またはその薬剤的に許容される塩に含まれ、式中、
Aは、
i.アリールまたはヘテロアリールであって、それぞれ、ハロゲン、CN、CF3、OH、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状ヒドロキシアルキル、C1〜C3直鎖状もしく分枝状アルコキシ、C3〜C6シクロアルキルメチル、−(CH2)mCF3、=O、−CH2OCH3、−OBn、−CO2H、−CO2−アルキル、−NR10R11、および−CONR10R11からなる群から選択される1、2、または3個の置換基で置換された環を1つだけ有するもの、あるいは
ii.アリールまたはヘテロアリールであって、それぞれ、ハロゲン、CN、CF3、OH、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状ヒドロキシアルキル、C1〜C3直鎖状もしくは分枝状アルコキシ、C3〜C6シクロアルキルメチル、−(CH2)mCF3、=O、−CH2OCH3、−CH2OH、−OBn、−CO2H、−CO2−アルキル、−NR10R11、および−CONR10R11からなる群から選択される1、2、または3個の置換基で場合によって置換されていてもよい複数の環を有するもの、
のいずれかであり、
各RC4、RC5、およびRC6は独立して、水素、ハロゲン、CN、CF3、OH、C1〜C3直鎖状もしくは分枝状アルキル、C2〜C3アルケニル、C2〜C3アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、C1〜C3直鎖状もしくは分枝状アルコキシ、−CO2H、−CONR10R11、または−NHCONH2であり、
あるいはRC7と一緒になって部分
を形成し、
RC7は、水素、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状ヒドロキシアルキル、−(CR9aR9b)mNR10R11、−CO2−アルキル、−(CR9aR9b)mO−アルキル、−(CR9aR9b)mOPO3Na2、−(CR9aR9b)mO(CR9aR9b)nO−アルキル、−(CR9aR9b)mO(C=O)−アルキル、−(CR9aR9b)mO(CR9aR9b)nO(C=O)−アルキル、−(C=O)CH=CH2、−SO2RC8’であり、あるいはRC4、RC5またはRC6の1つと一緒になって、部分
を形成し、
RC8は、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルケニル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルキニル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルケニル、または少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルキニルであり、
RC8’は、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルケニル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルキニル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルケニル、または少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルキニルであり、
各R9aおよびR9bは、存在する場合、独立して水素またはC1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、
R10およびR11は独立して、水素、−SO2RC8’、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、C2〜C6直鎖状もしくは分枝状アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、またはC3〜C6シクロアルケニルである、あるいはそれらが結合しているNと一緒になって、C3〜C6複素環、ピロリジノン、ピペリジノン、オキサゾリジノン、オキサジナノン、イミダゾリジノン、テトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン、1λ6,2−チアゾリジン−1,1−ジオン、1,2λ6,3−オキサチアゾリジン−2,2−ジオン、または1λ6,2,5−チアジアゾリジン−1,1−ジオンを形成し、
Xは、S、Oから選択されるヘテロ原子、あるいはNRBであり、式中、RBは、水素、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり、および
各mおよびnは、1、2、または3である。
Aは、
i.アリールまたはヘテロアリールであって、それぞれ、ハロゲン、CN、CF3、OH、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状ヒドロキシアルキル、C1〜C3直鎖状もしく分枝状アルコキシ、C3〜C6シクロアルキルメチル、−(CH2)mCF3、=O、−CH2OCH3、−OBn、−CO2H、−CO2−アルキル、−NR10R11、および−CONR10R11からなる群から選択される1、2、または3個の置換基で置換された環を1つだけ有するもの、あるいは
ii.アリールまたはヘテロアリールであって、それぞれ、ハロゲン、CN、CF3、OH、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状ヒドロキシアルキル、C1〜C3直鎖状もしくは分枝状アルコキシ、C3〜C6シクロアルキルメチル、−(CH2)mCF3、=O、−CH2OCH3、−CH2OH、−OBn、−CO2H、−CO2−アルキル、−NR10R11、および−CONR10R11からなる群から選択される1、2、または3個の置換基で場合によって置換されていてもよい複数の環を有するもの、
のいずれかであり、
各RC4、RC5、およびRC6は独立して、水素、ハロゲン、CN、CF3、OH、C1〜C3直鎖状もしくは分枝状アルキル、C2〜C3アルケニル、C2〜C3アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、C1〜C3直鎖状もしくは分枝状アルコキシ、−CO2H、−CONR10R11、または−NHCONH2であり、
あるいはRC7と一緒になって部分
RC7は、水素、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状ヒドロキシアルキル、−(CR9aR9b)mNR10R11、−CO2−アルキル、−(CR9aR9b)mO−アルキル、−(CR9aR9b)mOPO3Na2、−(CR9aR9b)mO(CR9aR9b)nO−アルキル、−(CR9aR9b)mO(C=O)−アルキル、−(CR9aR9b)mO(CR9aR9b)nO(C=O)−アルキル、−(C=O)CH=CH2、−SO2RC8’であり、あるいはRC4、RC5またはRC6の1つと一緒になって、部分
RC8は、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルケニル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルキニル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルケニル、または少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルキニルであり、
RC8’は、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルケニル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルキニル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルケニル、または少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルキニルであり、
各R9aおよびR9bは、存在する場合、独立して水素またはC1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、
R10およびR11は独立して、水素、−SO2RC8’、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、C2〜C6直鎖状もしくは分枝状アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、またはC3〜C6シクロアルケニルである、あるいはそれらが結合しているNと一緒になって、C3〜C6複素環、ピロリジノン、ピペリジノン、オキサゾリジノン、オキサジナノン、イミダゾリジノン、テトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン、1λ6,2−チアゾリジン−1,1−ジオン、1,2λ6,3−オキサチアゾリジン−2,2−ジオン、または1λ6,2,5−チアジアゾリジン−1,1−ジオンを形成し、
Xは、S、Oから選択されるヘテロ原子、あるいはNRBであり、式中、RBは、水素、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり、および
各mおよびnは、1、2、または3である。
いくつかの実施形態において、本明細書中で開示する化合物は、式(IIa)もしくは(IIb)、
またはその薬剤的に許容される塩に含まれ、式中、
Aは、
(式中、Xを含む環は、環A上の任意の利用可能な位置で環Aに結合する)からなる群から選択される部分であり、
各RC4、RC5、およびRC6は独立して、水素、ハロゲン、CN、CF3、OH、C1〜C3直鎖状もしくは分枝状アルキル、C2〜C3アルケニル、C2〜C3アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、C1〜C3直鎖状もしくは分枝状アルコキシ、−CO2H、−CONR10R11、または−NHCONH2である、
あるいはRC7と一緒になって部分
を形成し、
RC7は、水素、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状ヒドロキシアルキル、−(CR9aR9b)mNR10R11、−CO2−アルキル、−(CR9aR9b)mO−アルキル、−(CR9aR9b)mOPO3Na2、−(CR9aR9b)mO(CR9aR9b)nO−アルキル、−(CR9aR9b)mO(C=O)−アルキル、−(CR9aR9b)mO(CR9aR9b)nO(C=O)−アルキル、−(C=O)CH=CH2、−SO2RC8’である、またはRC4、RC5もしくはRC6の1つと一緒になって、部分
を形成し、
RC8は、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルケニル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルキニル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルケニル、または少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルキニルであり、
RC8’は、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルケニル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルキニル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルケニル、または少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルキニルであり、
各R9aおよびR9bは、存在する場合、独立して、水素またはC1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、
R10およびR11は独立して、水素、−SO2RC8’、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、C2〜C6直鎖状もしくは分枝状アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、またはC3〜C6シクロアルケニルである、あるいはそれらが結合しているNと一緒になって、C3〜C6複素環、ピロリジノン、ピペリジノン、オキサゾリジノン、オキサジナノン、イミダゾリジノン、テトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン、1λ6,2−チアゾリジン−1,1−ジオン、1,2λ6,3−オキサチアゾリジン−2,2−ジオン、または1λ6,2,5−チアジアゾリジン−1,1−ジオンを形成し、
Xは、S、Oから選択されるヘテロ原子、またはNRBであり、式中、RBは、水素、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり、および
各mおよびnは、1、2、または3である。
Aは、
各RC4、RC5、およびRC6は独立して、水素、ハロゲン、CN、CF3、OH、C1〜C3直鎖状もしくは分枝状アルキル、C2〜C3アルケニル、C2〜C3アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、C1〜C3直鎖状もしくは分枝状アルコキシ、−CO2H、−CONR10R11、または−NHCONH2である、
あるいはRC7と一緒になって部分
RC7は、水素、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状ヒドロキシアルキル、−(CR9aR9b)mNR10R11、−CO2−アルキル、−(CR9aR9b)mO−アルキル、−(CR9aR9b)mOPO3Na2、−(CR9aR9b)mO(CR9aR9b)nO−アルキル、−(CR9aR9b)mO(C=O)−アルキル、−(CR9aR9b)mO(CR9aR9b)nO(C=O)−アルキル、−(C=O)CH=CH2、−SO2RC8’である、またはRC4、RC5もしくはRC6の1つと一緒になって、部分
RC8は、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルケニル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルキニル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルケニル、または少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルキニルであり、
RC8’は、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルケニル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルキニル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルケニル、または少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルキニルであり、
各R9aおよびR9bは、存在する場合、独立して、水素またはC1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、
R10およびR11は独立して、水素、−SO2RC8’、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、C2〜C6直鎖状もしくは分枝状アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、またはC3〜C6シクロアルケニルである、あるいはそれらが結合しているNと一緒になって、C3〜C6複素環、ピロリジノン、ピペリジノン、オキサゾリジノン、オキサジナノン、イミダゾリジノン、テトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン、1λ6,2−チアゾリジン−1,1−ジオン、1,2λ6,3−オキサチアゾリジン−2,2−ジオン、または1λ6,2,5−チアジアゾリジン−1,1−ジオンを形成し、
Xは、S、Oから選択されるヘテロ原子、またはNRBであり、式中、RBは、水素、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり、および
各mおよびnは、1、2、または3である。
いくつかの実施形態において、本明細書中で開示する化合物は、式(IIa)もしくは(IIb)、
またはその薬剤的に許容される塩に含まれ、式中、
Aは、
からなる群から選択される部分であり、
各RC4、RC5、およびRC6は独立して、水素、ハロゲン、CN、CF3、OH、C1〜C3直鎖状もしくは分枝状アルキル、C2〜C3アルケニル、C2〜C3アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、C1〜C3直鎖状もしくは分枝状アルコキシ、−CO2H、−CONR10R11、または−NHCONH2である、あるいはRC7と一緒になって、部分
を形成し、
RC7は、水素、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状ヒドロキシアルキル、−(CR9aR9b)mNR10R11、−CO2−アルキル、−(CR9aR9b)mO−アルキル、−(CR9aR9b)mOPO3Na2、−(CR9aR9b)mO(CR9aR9b)nO−アルキル、−(CR9aR9b)mO(C=O)−アルキル、−(CR9aR9b)mO(CR9aR9b)nO(C=O)−アルキル、−(C=O)CH=CH2、−SO2RC8’である、またはRC4、RC5もしくはRC6の1つと一緒になって、部分
を形成し、
RC8は、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルケニル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルキニル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルケニル、または少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルキニルであり、
RC8’は、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルケニル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルキニル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルケニル、または少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルキニルであり、
各R9aおよびR9bは、存在する場合、独立して水素またはC1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、
R10およびR11は独立して、水素、−SO2RC8’、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、C2〜C6直鎖状もしくは分枝状アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、またはC3〜C6シクロアルケニルである、あるいはそれらが結合しているNと一緒になって、C3〜C6複素環、ピロリジノン、ピペリジノン、オキサゾリジノン、オキサジナノン、イミダゾリジノン、テトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン、1λ6,2−チアゾリジン−1,1−ジオン、1,2λ6,3−オキサチアゾリジン−2,2−ジオン、または1λ6,2,5−チアジアゾリジン−1,1−ジオンを形成し、
Xは、S、Oから選択されるヘテロ原子、またはNRBであり、式中、RBは、水素、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり、および
各mおよびnは、1、2、または3である。
Aは、
各RC4、RC5、およびRC6は独立して、水素、ハロゲン、CN、CF3、OH、C1〜C3直鎖状もしくは分枝状アルキル、C2〜C3アルケニル、C2〜C3アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、C1〜C3直鎖状もしくは分枝状アルコキシ、−CO2H、−CONR10R11、または−NHCONH2である、あるいはRC7と一緒になって、部分
RC7は、水素、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状ヒドロキシアルキル、−(CR9aR9b)mNR10R11、−CO2−アルキル、−(CR9aR9b)mO−アルキル、−(CR9aR9b)mOPO3Na2、−(CR9aR9b)mO(CR9aR9b)nO−アルキル、−(CR9aR9b)mO(C=O)−アルキル、−(CR9aR9b)mO(CR9aR9b)nO(C=O)−アルキル、−(C=O)CH=CH2、−SO2RC8’である、またはRC4、RC5もしくはRC6の1つと一緒になって、部分
RC8は、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルケニル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルキニル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルケニル、または少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルキニルであり、
RC8’は、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルケニル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルキニル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルケニル、または少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルキニルであり、
各R9aおよびR9bは、存在する場合、独立して水素またはC1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、
R10およびR11は独立して、水素、−SO2RC8’、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、C2〜C6直鎖状もしくは分枝状アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、またはC3〜C6シクロアルケニルである、あるいはそれらが結合しているNと一緒になって、C3〜C6複素環、ピロリジノン、ピペリジノン、オキサゾリジノン、オキサジナノン、イミダゾリジノン、テトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン、1λ6,2−チアゾリジン−1,1−ジオン、1,2λ6,3−オキサチアゾリジン−2,2−ジオン、または1λ6,2,5−チアジアゾリジン−1,1−ジオンを形成し、
Xは、S、Oから選択されるヘテロ原子、またはNRBであり、式中、RBは、水素、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり、および
各mおよびnは、1、2、または3である。
1つの態様において、化合物番号1〜152からなる群から選択される化合物などの本発明の化合物、またはその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、もしくはN−オキシドを表1に記載する。
式(Ia)、(Ib)、(IIa)、もしくは(IIb)の化合物、または本明細書中で記載する任意のバリエーション,あるいはその塩と、薬剤的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物をさらに提供する。
式(Ia)、(Ib)、(IIa)もしくは(IIb)の化合物、または本明細書中で記載する任意のバリエーション、あるいはその塩と、使用説明書とを含むキットをさらに提供する。
さらに提供するのは、それを必要とするヒトなどの個体において、過剰増殖性障害、代謝障害および/または膵炎の1つ以上を治療する方法であって、それを必要とする個体に治療有効量の式(Ia)、(Ib)、(IIa)、もしくは(IIb)の化合物、または本明細書中で記載する任意のバリエーション、あるいはその薬剤的に許容される塩を投与することを含む方法である。
さらに提供するのは、SREBPの調節が有益であると考えられるか、または有益である任意の疾患または状態を治療する方法であって、それを必要とする個体に治療有効量の式(Ia)、(Ib)、(IIa)、もしくは(IIb)の化合物、または本明細書中で記載する任意のバリエーション、あるいはその薬剤的に許容される塩を投与することを含む方法である。
本発明は、例えば、以下を提供する。
(項目1)
式(Ia)もしくは(Ib)、
の化合物、またはその薬剤的に許容される塩
(式中、
Aは、
i.アリールまたはヘテロアリールであって、各々が、ハロゲン、CN、CF3、OH、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状ヒドロキシアルキル、C1〜C3直鎖状もしくは分枝状アルコキシ、C3〜C6シクロアルキルメチル、−(CH2)mCF3、=O、−CH2OCH3、−OBn、−CO2H、−CO2−アルキル、−NR10R11、および−CONR10R11からなる群から選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換された環を1つだけ有するもの、あるいは
ii.アリールまたはヘテロアリールであって、各々が、ハロゲン、CN、CF3、OH、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状ヒドロキシアルキル、C1〜C3直鎖状もしくは分枝状アルコキシ、C3〜C6シクロアルキルメチル、−(CH2)mCF3、=O、−CH2OCH3、−CH2OH、−OBn、−CO2H、−CO2−アルキル、−NR10R11、および−CONR10R11からなる群から選択される1、2、もしくは3個の置換基で場合によって置換されていてもよい複数の環を有するもの
のいずれかであり、
RC4、RC5、およびRC6の各々は独立して、水素、ハロゲン、CN、CF3、OH、C1〜C3直鎖状もしくは分枝状アルキル、C2〜C3アルケニル、C2〜C3アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、C1〜C3直鎖状もしくは分枝状アルコキシ、−CO2H、−CONR10R11、または−NHCONH2である、
あるいはRC7と一緒になって部分
を形成し、
RC7は、水素、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状ヒドロキシアルキル、−(CR9aR9b)mNR10R11、−CO2−アルキル、−(CR9aR9b)mO−アルキル、−(CR9aR9b)mOPO3Na2、−(CR9aR9b)mO(CR9aR9b)nO−アルキル、−(CR9aR9b)mO(C=O)−アルキル、−(CR9aR9b)mO(CR9aR9b)nO(C=O)−アルキル、−(C=O)CH=CH2、−SO2RC8’である、あるいはRC4、RC5またはRC6の1つと一緒になって部分
を形成し、
RC8は、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルケニル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルキニル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルケニル、または少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状または分枝状C2〜C6アルキニルである、
RC8’は、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルケニル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルキニル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルケニル、または少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルキニルであり、
R9aおよびR9bの各々は、存在する場合、独立して、水素またはC1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、
R10およびR11は独立して、水素、−SO2RC8’、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、C2〜C6直鎖状もしくは分枝状アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、またはC3〜C6シクロアルケニルである、あるいはそれらが結合しているNと一緒になって形成するC3〜C6複素環、ピロリジノン、ピペリジノン、オキサゾリジノン、オキサジナノン、イミダゾリジノン、テトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン、1λ6,2−チアゾリジン−1,1−ジオン、1,2λ6,3−オキサチアゾリジン−2,2−ジオン、または1λ6,2,5−チアジアゾリジン−1,1−ジオンを形成し、
Xは、S、Oから選択されるヘテロ原子、またはNRBであり、式中、RBは、水素、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり、および
各mおよびnは、1、2、または3である)。
(項目2)
化合物が式(IIa)もしくは(IIb)、
の化合物またはその薬剤的に許容される塩であり、式中、
Aが、
(式中、Xを含む環は、環A上の任意の利用可能な位置で環Aに結合する)からなる群から選択される部分であり、
RC4、RC5、およびRC6の各々が独立して、水素、ハロゲン、CN、CF3、OH、C1〜C3直鎖状もしくは分枝状アルキル、C2〜C3アルケニル、C2〜C3アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、C1〜C3直鎖状もしくは分枝状アルコキシ、−CO2H、−CONR10R11、または−NHCONH2であり、あるいはRC7と一緒になって部分
を形成し、
RC7が、水素、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状ヒドロキシアルキル、−(CR9aR9b)mNR10R11、−CO2−アルキル、−(CR9aR9b)mO−アルキル、−(CR9aR9b)mOPO3Na2、−(CR9aR9b)mO(CR9aR9b)nO−アルキル、−(CR9aR9b)mO(C=O)−アルキル、−(CR9aR9b)mO(CR9aR9b)nO(C=O)−アルキル、−(C=O)CH=CH2、−SO2RC8’である、あるいはRC4、RC5またはRC6の1つと一緒になって、部分
を形成し、
RC8が、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルケニル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルキニル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルケニル、または少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルキニルであり、
RC8’が、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルケニル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルキニル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルケニル、または少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルキニルであり、
R9aおよびR9bの各々が、存在する場合、独立して、水素またはC1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、
R10およびR11が独立して、水素、−SO2RC8’、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、C2〜C6直鎖状もしくは分枝状アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、またはC3〜C6シクロアルケニルである、あるいはそれらが結合しているNと一緒になって、C3〜C6複素環、ピロリジノン、ピペリジノン、オキサゾリジノン、オキサジナノン、イミダゾリジノン、テトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン、1λ6,2−チアゾリジン−1,1−ジオン、1,2λ6,3−オキサチアゾリジン−2,2−ジオン、または1λ6,2,5−チアジアゾリジン−1,1−ジオンを形成し、
Xが、S、Oから選択されるヘテロ原子、またはNRBであり、式中、RBは、水素、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり、および
各mおよびnが1、2、または3である、
項目1に記載の化合物。
(項目3)
Aが、
からなる群から選択される部分である、項目2に記載の化合物。
(項目4)
Aが、
からなる群から選択される部分である項目3に記載の化合物。
(項目5)
Aが、
からなる群から選択される部分である、項目4に記載の化合物。
(項目6)
XがSである、項目1〜4のいずれかに記載の化合物。
(項目7)
XがNRBであり、RBが直鎖状または分枝状C1〜C6アルキルである、項目1〜4のいずれかに記載の化合物。
(項目8)
RBが、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチルまたはn−ヘキシルからなる群から選択される直鎖状C1〜C6アルキルである、項目7に記載の化合物。(項目9)
RBが、イソプロピル、イソペンチル、およびtert−ブチルから選択される分枝状C1〜C6アルキルである、項目7に記載の化合物。
(項目10)
前記基RC4、RC5、RC6、および−NRC7SO2RC8を含む前記フェニル環が、
から選択される部分である、項目1〜9のいずれかに記載の化合物。
(項目11)
前記基RC4、RC5、RC6、および−NRC7SO2RC8を含む前記フェニル環が、
から選択される部分である、項目10に記載の化合物。
(項目12)
RC4、RC5およびRC6の各々が独立して、水素、ハロゲン、CN、CF3、OH、C1〜C3直鎖状もしくは分枝状アルキル、C2〜C3アルケニル、C2〜C3アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、C1〜C3直鎖状もしくは分枝状アルコキシ、−CO2H、−CONR10R11、または−NHCONH2である、あるいはRC7と一緒になって部分
を形成する、項目1〜11のいずれかに記載の化合物。
(項目13)
RC4、RC5およびRC6の少なくとも1つが水素である、項目1〜12のいずれかに記載の化合物。
(項目14)
RC4、RC5およびRC6の2つが水素である、項目13に記載の化合物。
(項目15)
RC4、RC5およびRC6の各々が水素である、項目13に記載の化合物。
(項目16)
RC4、RC5およびRC6の少なくとも1つがハロゲンである、項目1〜12のいずれかに記載の化合物。
(項目17)
RC4、RC5およびRC6の2つがハロゲンである、項目16に記載の化合物。
(項目18)
RC4、RC5およびRC6の各々がハロゲンである、項目16に記載の化合物。
(項目19)
RC4、RC5およびRC6の1つが水素であり、RC4、RC5およびRC6の残りの2つがハロゲンである、項目1〜12のいずれかに記載の化合物。
(項目20)
RC4、RC5およびRC6の2つが水素であり、RC4、RC5およびRC6の残りの1つがハロゲンである、項目1〜12のいずれかに記載の化合物。
(項目21)
RC4、RC5およびRC6が各々ハロゲンである、項目1〜12のいずれかに記載の化合物。
(項目22)
Aが、
から選択される部分であり、
XがSであり、および
前記基RC4、RC5、RC6、および−NRC7SO2RC8を含む前記フェニル環が、
から選択される部分である、項目1または6〜21のいずれかに記載の化合物。
(項目23)
式中、Aが
から選択される部分であり、
XはSであり、および
前記基RC4、RC5、RC6および−NRC7SO2RC8を含む前記フェニル環が、
から選択される部分である、項目1または6〜21のいずれかに記載の化合物。
(項目24)
Aが
であり、
XがSであり、および
前記基RC4、RC5、RC6、および−NRC7SO2RC8を含む前記フェニル環が
から選択される、項目1〜23のいずれかに記載の化合物。
(項目25)
前記化合物が式(IIa)の化合物である、項目1〜24のいずれかに記載の化合物。(項目26)
前記化合物が式(IIb)の化合物である、項目1〜24のいずれかに記載の化合物。(項目27)
前記化合物が式(IIa)の化合物であり、式中、
Aが
であり、
XがSであり、
前記基RC4、RC5、RC6、および−NRC7SO2RC8を含む前記フェニル環が
から選択される、項目1〜25のいずれかに記載の化合物。
(項目28)
1,1,1−トリフルオロ−N−(4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(3−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(1−イソブチル−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(1,2−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2,3−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(3−プロピル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(1,2−ジプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(6−(ブチルアミノ)−2−イソブチルピリミジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(6−(ジブチルアミノ)−2−イソブチルピリミジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(6−アミノ−2−イソブチルピリミジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(2−アミノピリミジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−(プロピルアミノ)ピリミジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−(ジブチルアミノ)ピリミジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2’−プロピル−2,4’−ビチアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(5−プロピル−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(5−プロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2’−プロピル−2,5’−ビチアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(5−プロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(5−プロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(1−イソブチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(4−フルオロ−3−イソブチルフェニル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(2−ブロモ−3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)メタンスルホンアミド、
N−(2−シクロプロピル−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−2−メチルフェニル)メタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−2−イソプロピルフェニル)メタンスルホンアミド、
N−(2−エチニル−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(2−ブロモ−3−エチニル−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(2−ブロモ−6−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(2−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−6−メチルフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−(4−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(2−ブロモ−4−(1−メチル−2−(2−プロピルピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(2−ブロモ−3−クロロ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(2−ブロモ−5−クロロ−4−(1−メチル−2−(2−プロピルピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−(4−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)オキサゾール−2−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)オキサゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)ピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−N−(トリフルオロメチルスルホニル)アクリルアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−(メチルスルホンアミド)ピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(2−ヒドロキシ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(2−ヒドロキシ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−2−ヒドロキシフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(2−メトキシ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−2−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−2−メトキシフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)メタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−ネオペンチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
6−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,2,2,2−ペンタフルオロエタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(2−メトキシ−4−{2−[2−(2−メチルプロピル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)メタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−{2−メトキシ−4−[2−(2−プロピルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}メタンスルホンアミド、
N−{4−[2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−メトキシフェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{4−[2−(2−ベンジルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−3−クロロフェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{4−[2−(2−アミノピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−3−クロロフェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(2−メタンスルホンアミドピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−{2−ヒドロキシ−4−[2−(2−プロピルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}メタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−{2−[2−(2,2−ジメチルプロピル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}−2−メトキシフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(2−トリフルオロメタンスルホンアミドピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(4−(ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[1−(3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{4−[5−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チオフェン−3−イル]−3−クロロフェニル}メタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[2−(シクロヘキシルメチル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(ナフタレン−1−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(1H−インドール−6−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−{2−[3−(ベンジルオキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(2−フェニルフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(イソキノリン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−[4−(2−クロロ−4−トリフルオロメタンスルホンアミドフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]フェニル}−4−メチルベンゼン−1−スルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(1H−インドール−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[2−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(3−メチルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−[3−クロロ−4−(2−{1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[3−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−[3−クロロ−4−(2−{5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{4−[2−(1−ベンゾチオフェン−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−3−クロロフェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[4−フルオロ−2−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[2−(シクロペンチルアミノ)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(1H−インドール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(キノリン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−クロロピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(2−ブロモ−4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(2−ブロモ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(2−ブロモ−4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)メタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−N−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)メタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−N−(2−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)エチル)メタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−N−(2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル)メタンスルホンアミド、
N−(2−ブロモ−4−(2−(2−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
2−(N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメチルスルホンアミド)エチルアセテート、
(2−(N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメチルスルホンアミド)エトキシ)メチルアセテート、
N−{4−[2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−3−クロロフェニル}−N−(2−{[4−(3− クロロフェニル)−2−オキソ−1,3,2λ5−ジオキサホスフィナン−2−イル]オキシ}エチル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
(N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメチルスルホンアミド)メチルアセテート、
N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−N−(メトキシメチル)メタンスルホンアミド、
N−{4−[2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−3−クロロフェニル}−N−({[4−(3−クロロフェニル)−2−オキソ−1,3,2λ5−ジオキサホスフィナン−2−イル]オキシ}メチル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル(トリフルオロメチルスルホニル)カルバミン酸メチル、
(N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメチルスルホンアミド)メチルリン酸ナトリウム、
1−(N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメチルスルホンアミド)エチルイソブチレート、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロ−N−(2−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)エチル)メタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)メタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロ−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)メタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−N−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(3−フルオロ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)メタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロ−N−メチルメタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(3−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド、
N−(2−ブロモ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−メチル−N−(4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(2−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド1,1,1−トリフルオロ−N−(4−(2−(2−(メトキシメチル)ピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(4,6−ジプロピルピリジン−2−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(4−(2−(4−プロピルピリジン−2−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(2,6−ジプロピルピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(2−(シクロヘキシルメチル)ピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−((トリフルオロメチルスルホニル)メチル)ピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−プロピル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
5−(4−(2−クロロ−4−(トリフルオロメチルスルホンアミド)フェニル)チアゾール−2−イル)−N−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド、
5−(4−(2−クロロ−4−(トリフルオロメチルスルホンアミド)フェニル)チアゾール−2−イル)−N−シクロヘキシル−2−フルオロベンズアミド、
N−(4−(2−(1H−インドール−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(3−(ピペリジン−1−イル)フェニル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(2−ブロモ−4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(2−クロロ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(2−ブロモ−5−クロロ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、および
N−(2−ブロモ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド
からなる群から選択される化合物。
(項目29)
前記化合物が、
1,1,1−トリフルオロ−N−(4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(3−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(1−イソブチル−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(2−メトキシ−4−{2−[2−(2−メチルプロピル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)メタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−{2−メトキシ−4−[2−(2−プロピルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}メタンスルホンアミド、
N−{4−[2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−メトキシフェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{4−[2−(2−ベンジルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−3−クロロフェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{4−[2−(2−アミノピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−3−クロロフェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(2−メタンスルホンアミドピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−{2−ヒドロキシ−4−[2−(2−プロピルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}メタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−{2−[2−(2,2−ジメチルプロピル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}−2−メトキシフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(2−トリフルオロメタンスルホンアミドピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(4−(ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[1−(3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{4−[5−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チオフェン−3−イル]−3−クロロフェニル}メタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[2−(シクロヘキシルメチル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(ナフタレン−1−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(1H−インドール−6−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−{2−[3−(ベンジルオキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(2−フェニルフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(イソキノリン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−[4−(2−クロロ−4−トリフルオロメタンスルホンアミドフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]フェニル}−4−メチルベンゼン−1−スルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(1H−インドール−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[2−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(3−メチルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−[3−クロロ−4−(2−{1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[3−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−[3−クロロ−4−(2−{5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{4−[2−(1−ベンゾチオフェン−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−3−クロロフェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[4−フルオロ−2−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[2−(シクロペンチルアミノ)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(1H−インドール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、および
N−(3−クロロ−4−(2−(キノリン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド
からなる群から選択される、項目28に記載の化合物。
(項目30)
前記化合物が、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{4−[2−(2−ベンジルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−3−クロロフェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(1H−インドール−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[2−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、および
N−(3−クロロ−4−{2−[3−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド
からなる群から選択される、項目29に記載の化合物。
(項目31)
化合物N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド。
(項目32)
項目1〜31のいずれかに記載の化合物と薬剤的に許容されるビヒクルとを含む医薬組成物。
(項目33)
それを必要とする個体に治療有効量の項目1〜31のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、代謝障害の治療方法。
(項目34)
それを必要とする個体に治療有効量の項目1〜31のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、過剰増殖性障害を治療する方法。
(項目35)
前記過剰増殖性障害ががんである、項目34に記載の前記方法。
(項目36)
前記がんが乳がん、前立腺がん、または卵巣がんである、項目35に記載の前記方法。(項目37)
代謝障害または過剰増殖性障害を治療するための薬剤の製造における項目1〜31のいずれかに記載の化合物の使用。
(項目38)
代謝障害または過剰増殖性障害を治療するための項目1〜31のいずれかに記載の化合物の使用。
本発明は、例えば、以下を提供する。
(項目1)
式(Ia)もしくは(Ib)、
の化合物、またはその薬剤的に許容される塩
(式中、
Aは、
i.アリールまたはヘテロアリールであって、各々が、ハロゲン、CN、CF3、OH、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状ヒドロキシアルキル、C1〜C3直鎖状もしくは分枝状アルコキシ、C3〜C6シクロアルキルメチル、−(CH2)mCF3、=O、−CH2OCH3、−OBn、−CO2H、−CO2−アルキル、−NR10R11、および−CONR10R11からなる群から選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換された環を1つだけ有するもの、あるいは
ii.アリールまたはヘテロアリールであって、各々が、ハロゲン、CN、CF3、OH、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状ヒドロキシアルキル、C1〜C3直鎖状もしくは分枝状アルコキシ、C3〜C6シクロアルキルメチル、−(CH2)mCF3、=O、−CH2OCH3、−CH2OH、−OBn、−CO2H、−CO2−アルキル、−NR10R11、および−CONR10R11からなる群から選択される1、2、もしくは3個の置換基で場合によって置換されていてもよい複数の環を有するもの
のいずれかであり、
RC4、RC5、およびRC6の各々は独立して、水素、ハロゲン、CN、CF3、OH、C1〜C3直鎖状もしくは分枝状アルキル、C2〜C3アルケニル、C2〜C3アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、C1〜C3直鎖状もしくは分枝状アルコキシ、−CO2H、−CONR10R11、または−NHCONH2である、
あるいはRC7と一緒になって部分
を形成し、
RC7は、水素、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状ヒドロキシアルキル、−(CR9aR9b)mNR10R11、−CO2−アルキル、−(CR9aR9b)mO−アルキル、−(CR9aR9b)mOPO3Na2、−(CR9aR9b)mO(CR9aR9b)nO−アルキル、−(CR9aR9b)mO(C=O)−アルキル、−(CR9aR9b)mO(CR9aR9b)nO(C=O)−アルキル、−(C=O)CH=CH2、−SO2RC8’である、あるいはRC4、RC5またはRC6の1つと一緒になって部分
を形成し、
RC8は、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルケニル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルキニル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルケニル、または少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状または分枝状C2〜C6アルキニルである、
RC8’は、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルケニル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルキニル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルケニル、または少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルキニルであり、
R9aおよびR9bの各々は、存在する場合、独立して、水素またはC1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、
R10およびR11は独立して、水素、−SO2RC8’、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、C2〜C6直鎖状もしくは分枝状アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、またはC3〜C6シクロアルケニルである、あるいはそれらが結合しているNと一緒になって形成するC3〜C6複素環、ピロリジノン、ピペリジノン、オキサゾリジノン、オキサジナノン、イミダゾリジノン、テトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン、1λ6,2−チアゾリジン−1,1−ジオン、1,2λ6,3−オキサチアゾリジン−2,2−ジオン、または1λ6,2,5−チアジアゾリジン−1,1−ジオンを形成し、
Xは、S、Oから選択されるヘテロ原子、またはNRBであり、式中、RBは、水素、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり、および
各mおよびnは、1、2、または3である)。
(項目2)
化合物が式(IIa)もしくは(IIb)、
の化合物またはその薬剤的に許容される塩であり、式中、
Aが、
(式中、Xを含む環は、環A上の任意の利用可能な位置で環Aに結合する)からなる群から選択される部分であり、
RC4、RC5、およびRC6の各々が独立して、水素、ハロゲン、CN、CF3、OH、C1〜C3直鎖状もしくは分枝状アルキル、C2〜C3アルケニル、C2〜C3アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、C1〜C3直鎖状もしくは分枝状アルコキシ、−CO2H、−CONR10R11、または−NHCONH2であり、あるいはRC7と一緒になって部分
を形成し、
RC7が、水素、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状ヒドロキシアルキル、−(CR9aR9b)mNR10R11、−CO2−アルキル、−(CR9aR9b)mO−アルキル、−(CR9aR9b)mOPO3Na2、−(CR9aR9b)mO(CR9aR9b)nO−アルキル、−(CR9aR9b)mO(C=O)−アルキル、−(CR9aR9b)mO(CR9aR9b)nO(C=O)−アルキル、−(C=O)CH=CH2、−SO2RC8’である、あるいはRC4、RC5またはRC6の1つと一緒になって、部分
を形成し、
RC8が、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルケニル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルキニル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルケニル、または少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルキニルであり、
RC8’が、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルケニル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルキニル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルケニル、または少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルキニルであり、
R9aおよびR9bの各々が、存在する場合、独立して、水素またはC1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、
R10およびR11が独立して、水素、−SO2RC8’、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、C2〜C6直鎖状もしくは分枝状アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、またはC3〜C6シクロアルケニルである、あるいはそれらが結合しているNと一緒になって、C3〜C6複素環、ピロリジノン、ピペリジノン、オキサゾリジノン、オキサジナノン、イミダゾリジノン、テトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン、1λ6,2−チアゾリジン−1,1−ジオン、1,2λ6,3−オキサチアゾリジン−2,2−ジオン、または1λ6,2,5−チアジアゾリジン−1,1−ジオンを形成し、
Xが、S、Oから選択されるヘテロ原子、またはNRBであり、式中、RBは、水素、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり、および
各mおよびnが1、2、または3である、
項目1に記載の化合物。
(項目3)
Aが、
からなる群から選択される部分である、項目2に記載の化合物。
(項目4)
Aが、
からなる群から選択される部分である項目3に記載の化合物。
(項目5)
Aが、
(項目6)
XがSである、項目1〜4のいずれかに記載の化合物。
(項目7)
XがNRBであり、RBが直鎖状または分枝状C1〜C6アルキルである、項目1〜4のいずれかに記載の化合物。
(項目8)
RBが、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチルまたはn−ヘキシルからなる群から選択される直鎖状C1〜C6アルキルである、項目7に記載の化合物。(項目9)
RBが、イソプロピル、イソペンチル、およびtert−ブチルから選択される分枝状C1〜C6アルキルである、項目7に記載の化合物。
(項目10)
前記基RC4、RC5、RC6、および−NRC7SO2RC8を含む前記フェニル環が、
から選択される部分である、項目1〜9のいずれかに記載の化合物。
(項目11)
前記基RC4、RC5、RC6、および−NRC7SO2RC8を含む前記フェニル環が、
から選択される部分である、項目10に記載の化合物。
(項目12)
RC4、RC5およびRC6の各々が独立して、水素、ハロゲン、CN、CF3、OH、C1〜C3直鎖状もしくは分枝状アルキル、C2〜C3アルケニル、C2〜C3アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、C1〜C3直鎖状もしくは分枝状アルコキシ、−CO2H、−CONR10R11、または−NHCONH2である、あるいはRC7と一緒になって部分
を形成する、項目1〜11のいずれかに記載の化合物。
(項目13)
RC4、RC5およびRC6の少なくとも1つが水素である、項目1〜12のいずれかに記載の化合物。
(項目14)
RC4、RC5およびRC6の2つが水素である、項目13に記載の化合物。
(項目15)
RC4、RC5およびRC6の各々が水素である、項目13に記載の化合物。
(項目16)
RC4、RC5およびRC6の少なくとも1つがハロゲンである、項目1〜12のいずれかに記載の化合物。
(項目17)
RC4、RC5およびRC6の2つがハロゲンである、項目16に記載の化合物。
(項目18)
RC4、RC5およびRC6の各々がハロゲンである、項目16に記載の化合物。
(項目19)
RC4、RC5およびRC6の1つが水素であり、RC4、RC5およびRC6の残りの2つがハロゲンである、項目1〜12のいずれかに記載の化合物。
(項目20)
RC4、RC5およびRC6の2つが水素であり、RC4、RC5およびRC6の残りの1つがハロゲンである、項目1〜12のいずれかに記載の化合物。
(項目21)
RC4、RC5およびRC6が各々ハロゲンである、項目1〜12のいずれかに記載の化合物。
(項目22)
Aが、
から選択される部分であり、
XがSであり、および
前記基RC4、RC5、RC6、および−NRC7SO2RC8を含む前記フェニル環が、
から選択される部分である、項目1または6〜21のいずれかに記載の化合物。
(項目23)
式中、Aが
から選択される部分であり、
XはSであり、および
前記基RC4、RC5、RC6および−NRC7SO2RC8を含む前記フェニル環が、
から選択される部分である、項目1または6〜21のいずれかに記載の化合物。
(項目24)
Aが
XがSであり、および
前記基RC4、RC5、RC6、および−NRC7SO2RC8を含む前記フェニル環が
から選択される、項目1〜23のいずれかに記載の化合物。
(項目25)
前記化合物が式(IIa)の化合物である、項目1〜24のいずれかに記載の化合物。(項目26)
前記化合物が式(IIb)の化合物である、項目1〜24のいずれかに記載の化合物。(項目27)
前記化合物が式(IIa)の化合物であり、式中、
Aが
であり、
XがSであり、
前記基RC4、RC5、RC6、および−NRC7SO2RC8を含む前記フェニル環が
から選択される、項目1〜25のいずれかに記載の化合物。
(項目28)
1,1,1−トリフルオロ−N−(4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(3−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(1−イソブチル−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(1,2−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2,3−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(3−プロピル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(1,2−ジプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(6−(ブチルアミノ)−2−イソブチルピリミジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(6−(ジブチルアミノ)−2−イソブチルピリミジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(6−アミノ−2−イソブチルピリミジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(2−アミノピリミジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−(プロピルアミノ)ピリミジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−(ジブチルアミノ)ピリミジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2’−プロピル−2,4’−ビチアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(5−プロピル−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(5−プロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2’−プロピル−2,5’−ビチアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(5−プロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(5−プロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(1−イソブチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(4−フルオロ−3−イソブチルフェニル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(2−ブロモ−3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)メタンスルホンアミド、
N−(2−シクロプロピル−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−2−メチルフェニル)メタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−2−イソプロピルフェニル)メタンスルホンアミド、
N−(2−エチニル−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(2−ブロモ−3−エチニル−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(2−ブロモ−6−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(2−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−6−メチルフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−(4−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(2−ブロモ−4−(1−メチル−2−(2−プロピルピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(2−ブロモ−3−クロロ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(2−ブロモ−5−クロロ−4−(1−メチル−2−(2−プロピルピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−(4−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)オキサゾール−2−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)オキサゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)ピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−N−(トリフルオロメチルスルホニル)アクリルアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−(メチルスルホンアミド)ピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(2−ヒドロキシ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(2−ヒドロキシ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−2−ヒドロキシフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(2−メトキシ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−2−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−2−メトキシフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)メタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−ネオペンチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
6−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,2,2,2−ペンタフルオロエタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(2−メトキシ−4−{2−[2−(2−メチルプロピル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)メタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−{2−メトキシ−4−[2−(2−プロピルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}メタンスルホンアミド、
N−{4−[2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−メトキシフェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{4−[2−(2−ベンジルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−3−クロロフェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{4−[2−(2−アミノピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−3−クロロフェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(2−メタンスルホンアミドピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−{2−ヒドロキシ−4−[2−(2−プロピルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}メタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−{2−[2−(2,2−ジメチルプロピル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}−2−メトキシフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(2−トリフルオロメタンスルホンアミドピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(4−(ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[1−(3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{4−[5−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チオフェン−3−イル]−3−クロロフェニル}メタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[2−(シクロヘキシルメチル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(ナフタレン−1−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(1H−インドール−6−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−{2−[3−(ベンジルオキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(2−フェニルフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(イソキノリン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−[4−(2−クロロ−4−トリフルオロメタンスルホンアミドフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]フェニル}−4−メチルベンゼン−1−スルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(1H−インドール−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[2−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(3−メチルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−[3−クロロ−4−(2−{1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[3−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−[3−クロロ−4−(2−{5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{4−[2−(1−ベンゾチオフェン−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−3−クロロフェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[4−フルオロ−2−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[2−(シクロペンチルアミノ)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(1H−インドール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(キノリン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−クロロピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(2−ブロモ−4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(2−ブロモ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(2−ブロモ−4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)メタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−N−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)メタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−N−(2−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)エチル)メタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−N−(2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル)メタンスルホンアミド、
N−(2−ブロモ−4−(2−(2−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
2−(N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメチルスルホンアミド)エチルアセテート、
(2−(N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメチルスルホンアミド)エトキシ)メチルアセテート、
N−{4−[2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−3−クロロフェニル}−N−(2−{[4−(3− クロロフェニル)−2−オキソ−1,3,2λ5−ジオキサホスフィナン−2−イル]オキシ}エチル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
(N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメチルスルホンアミド)メチルアセテート、
N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−N−(メトキシメチル)メタンスルホンアミド、
N−{4−[2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−3−クロロフェニル}−N−({[4−(3−クロロフェニル)−2−オキソ−1,3,2λ5−ジオキサホスフィナン−2−イル]オキシ}メチル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル(トリフルオロメチルスルホニル)カルバミン酸メチル、
(N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメチルスルホンアミド)メチルリン酸ナトリウム、
1−(N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメチルスルホンアミド)エチルイソブチレート、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロ−N−(2−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)エチル)メタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)メタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロ−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)メタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−N−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(3−フルオロ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)メタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロ−N−メチルメタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(3−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド、
N−(2−ブロモ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−メチル−N−(4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(2−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド1,1,1−トリフルオロ−N−(4−(2−(2−(メトキシメチル)ピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(4,6−ジプロピルピリジン−2−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(4−(2−(4−プロピルピリジン−2−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(2,6−ジプロピルピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(2−(シクロヘキシルメチル)ピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−((トリフルオロメチルスルホニル)メチル)ピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−プロピル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
5−(4−(2−クロロ−4−(トリフルオロメチルスルホンアミド)フェニル)チアゾール−2−イル)−N−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド、
5−(4−(2−クロロ−4−(トリフルオロメチルスルホンアミド)フェニル)チアゾール−2−イル)−N−シクロヘキシル−2−フルオロベンズアミド、
N−(4−(2−(1H−インドール−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(3−(ピペリジン−1−イル)フェニル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(2−ブロモ−4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(2−クロロ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(2−ブロモ−5−クロロ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、および
N−(2−ブロモ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド
からなる群から選択される化合物。
(項目29)
前記化合物が、
1,1,1−トリフルオロ−N−(4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(3−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(1−イソブチル−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(2−メトキシ−4−{2−[2−(2−メチルプロピル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)メタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−{2−メトキシ−4−[2−(2−プロピルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}メタンスルホンアミド、
N−{4−[2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−メトキシフェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{4−[2−(2−ベンジルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−3−クロロフェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{4−[2−(2−アミノピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−3−クロロフェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(2−メタンスルホンアミドピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−{2−ヒドロキシ−4−[2−(2−プロピルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}メタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−{2−[2−(2,2−ジメチルプロピル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}−2−メトキシフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(2−トリフルオロメタンスルホンアミドピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(4−(ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[1−(3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{4−[5−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チオフェン−3−イル]−3−クロロフェニル}メタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[2−(シクロヘキシルメチル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(ナフタレン−1−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(1H−インドール−6−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−{2−[3−(ベンジルオキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(2−フェニルフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(イソキノリン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−[4−(2−クロロ−4−トリフルオロメタンスルホンアミドフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]フェニル}−4−メチルベンゼン−1−スルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(1H−インドール−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[2−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(3−メチルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−[3−クロロ−4−(2−{1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[3−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−[3−クロロ−4−(2−{5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{4−[2−(1−ベンゾチオフェン−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−3−クロロフェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[4−フルオロ−2−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[2−(シクロペンチルアミノ)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(1H−インドール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、および
N−(3−クロロ−4−(2−(キノリン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド
からなる群から選択される、項目28に記載の化合物。
(項目30)
前記化合物が、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{4−[2−(2−ベンジルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−3−クロロフェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(1H−インドール−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[2−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、および
N−(3−クロロ−4−{2−[3−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド
からなる群から選択される、項目29に記載の化合物。
(項目31)
化合物N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド。
(項目32)
項目1〜31のいずれかに記載の化合物と薬剤的に許容されるビヒクルとを含む医薬組成物。
(項目33)
それを必要とする個体に治療有効量の項目1〜31のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、代謝障害の治療方法。
(項目34)
それを必要とする個体に治療有効量の項目1〜31のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、過剰増殖性障害を治療する方法。
(項目35)
前記過剰増殖性障害ががんである、項目34に記載の前記方法。
(項目36)
前記がんが乳がん、前立腺がん、または卵巣がんである、項目35に記載の前記方法。(項目37)
代謝障害または過剰増殖性障害を治療するための薬剤の製造における項目1〜31のいずれかに記載の化合物の使用。
(項目38)
代謝障害または過剰増殖性障害を治療するための項目1〜31のいずれかに記載の化合物の使用。
定義
本明細書中での使用に関して、特に明確に指示しない限り、「a」、「an」などの語の使用は複数を指す。
本明細書中での使用に関して、特に明確に指示しない限り、「a」、「an」などの語の使用は複数を指す。
本明細書中で用いられる場合、本明細書中のある値またはパラメータの「約」についての言及は、その値またはパラメータ自体に関する実施形態を包含(そして記載)する。例えば、「約X」に関する記述は「X」の記述を包含する。
「アルキル」は、飽和直鎖状または分枝状一価炭化水素構造およびそれらの組み合わせを指し、そして包含する。特定のアルキル基は、1〜6個の炭素原子を有するもの(「C1〜C6アルキル」)である。特定の数の炭素を有するアルキル残基を命名する場合、その炭素数を有する全ての幾何異性体を含み、記述することが意図される、したがって、例えば、「ブチル」は、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、およびtert−ブチルを包含することが意図される、「プロピル」は、n−プロピルおよびイソプロピルを包含する。この語は、例えばメチル、t−ブチル、n−ヘプチル、オクチルなどの基によって例示される。
「アルケニル」は、少なくとも1つのオレフィン性不飽和部位を有し(すなわち、少なくとも1つの式C=Cの部分を有し)、そして好ましくは2〜10個の炭素原子、さらに好ましくは2〜8個の炭素原子を有する不飽和炭化水素基を指す。アルケニルの例としては、エテニル「−CH=CH2」、−CH2−CH=CH−CH3および−CH=CH−CH=CH2が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
「アルキニル」は、少なくとも1つのアセチレン性不飽和部位を有し(すなわち、少なくとも1つの式C≡Cの部分を有し)、そして好ましくは2〜10個の炭素原子、さらに好ましくは2〜8個の炭素原子を有するなどの不飽和炭化水素基を指す。アルキニルの例としては、エチニル「−C≡CH」、−CH2−C≡C−CH3および−C≡C−C≡CHが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
「シクロアルキル」は、環状一価炭化水素構造を指し、包含する。シクロアルキルは、シクロヘキシルなど1つの環からなる可能性があるか、またはアダマンチルなど複数の環からなる可能性がある。複数の環を含むシクロアルキルは、縮合、スピロもしくは架橋していてもよいし、またはそれらの組み合わせであってもよい。好ましいシクロアルキルは、3〜13個の環状炭素原子を有する飽和環状炭化水素である。さらに好ましいシクロアルキルは、3〜6個の環状炭素原子を有する飽和環状炭化水素(「C3〜C6シクロアルキル」)である。シクロアルキル基の例としては、アダマンチル、デカヒドロナフタレニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
「シクロアルケニル」は、少なくとも1つのオレフィン性不飽和の部位を有する(すなわち、少なくとも1つの式C=Cの部分を有する)シクロアルキル中の不飽和炭化水素基を指す。シクロアルケニルは、シクロヘキシルなど1つの環からなる可能性があるか、またはノルボルネニルなどの複数の環からなる可能性がある。さらに好ましいシクロアルケニルは、3〜8個の環状炭素原子を有する不飽和環状炭化水素(「C3〜C8シクロアルケニル」)である。シクロアルケニル基の例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。
「複素環」、「ヘテロ環状」、または「ヘテロシクリル」は、単環もしくは多環式縮合環を有し、そして1〜10個の環状炭素原子および1〜4個の環状ヘテロ原子、例えば窒素、硫黄または酸素などを有する、飽和または不飽和非芳香族基を指す。複数の環を含む複素環は、縮合、スピロもしくは架橋、またはそれらの任意の組み合わせであってよい。縮合環系では、1つ以上の環はアリールまたはヘテロアリールであり得る。少なくとも1つの環が芳香族である複数の環を有する複素環は、非芳香環位置または芳香環位置のいずれかで親構造に結合していてもよい。1つのバリエーションでは、少なくとも1つの環が芳香族である複数の環を有する複素環は、非芳香環位置で親構造に結合している。
「アリール」は、本明細書中で用いる場合、単環を有する不飽和芳香族炭化水素基(例えばフェニル)または多環式縮合環を有し、その縮合環が芳香族であっても、もしくは芳香族でなくてもよい不飽和芳香族炭素環式基(例えば、ナフチルもしくはアンスリル)を指す。アリール基は、独立して1つ以上の本明細書中で記載する置換基で場合によって置換されていてもよい。特定のアリール基は、6〜14個の環状(すなわち、環)炭素原子(「C6〜C14アリール」)を有するものである。少なくとも1つの環が非芳香族である複数の環を有するアリール基は、芳香環位置または非芳香環位置のいずれかで親構造に結合していてもよい。1つのバリエーションでは、少なくとも1つの環が非芳香族である複数の環を有するアリール基は、芳香環位置で親構造に結合している。
「ヘテロアリール」は、本明細書中で用いる場合、1〜14個の環状(すなわち、環)炭素原子と、窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子を包含するが、これらに限定されない少なくとも1つの環状ヘテロ原子とを有する不飽和芳香族環状基を指す。ヘテロアリール基は、単環(例えば、ピリジル、フリル)または多環式縮合環(例えば、インドリジニル、ベンゾチエニル)を有していてもよく、この縮合環は芳香族であっても、または芳香族でなくてもよい。ヘテロアリール基は、独立して1つ以上の本明細書中で記載する置換基で置換されていてもよい。特定のヘテロアリール基は、1〜12個の環状(すなわち、環)炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜6個の環状(すなわち、環)ヘテロ原子とを有する5〜14員環、1〜8個の環状炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個の環状ヘテロ原子とを有する5〜10員環、ならびに1〜5個の環状炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個の環状ヘテロ原子とを有する5、6もしくは7員環である。1つのバリエーションでは、ヘテロアリールには、1〜6個の環状炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個の環状ヘテロ原子とを有する単環式芳香族5、6もしくは7員環が含まれる。別のバリエーションでは、ヘテロアリールは、1〜12個の環状炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜6個の環状ヘテロ原子とを有する多環式芳香環を含む。少なくとも1つの環が非芳香族である複数の環を有するヘテロアリール基は、芳香環位置または非芳香環位置のいずれかで親構造に結合していてもよい。1つのバリエーションでは、少なくとも1つの環が非芳香族である複数の環を有するヘテロアリール基は芳香環位置で親構造に結合している。
「アルコキシ」は、アルキル−O−基を指し、一例として、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシ、n−ペントキシ、n−ヘキソキシ、1,2−ジメチルブトキシなどが挙げられる。
「ヒドロキシアルキル」は、アルキル−OH基を指し、一例として、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシプロプ−1−イル、2−ヒドロキシプロプ−2−イル、3−ヒドロキシプロピル、4−ヒドロキシブチル、5−ヒドロキシペンチル、6−ヒドロキシヘキシルなどが挙げられる。
「ハロゲン」は、原子番号9〜85を有する17族の元素を指す。好ましいハロ基としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のラジカルが挙げられる。残基が複数のハロゲンで置換されている場合、結合しているハロゲン部分の数に対応する接頭語を使用することによって記述することができ、例えば、ジハロアリール、ジハロアルキル、トリハロアリールなどは、2個(「ジ」)または3個(「トリ」)のハロ基で置換されたアリールおよびアルキルを指し、ハロ基は必ずしも同じハロゲンでなくてもよい、したがって、4−クロロ−3−フルオロフェニルはジハロアリールの範囲内に含まれる。各Hがハロ基で置換されているアルキル基を「パーハロアルキル」と称する。各々のHがハロ基で置換されているアルケニル基を「パーハロアルケニル」と称する。各々のHがハロ基で置換されているアルキニル基を「パーハロアルキニル」と称する。好ましいパーハロアルキル基はトリフルオロアルキル(−CF3)である。同様に、「パーハロアルコキシ」は、ハロゲンがアルコキシ基のアルキル部分を構成する炭化水素中の各々のHと置換するアルコキシ基を指す。パーハロアルコキシ基の一例はトリフルオロメトキシ(−OCF3)である。
本明細書中で記載する化合物の幾何異性体(シス/トランスまたはE/Z異性体)、互変異性体、塩、N−オキシド、および溶媒和物を包含するすべての立体異性体を開示する方法で使用することができる。本願は、そのような化合物を作製する方法も提供する。
化合物
いくつかの実施形態において、本明細書中で開示する化合物は、式(Ia)もしくは(Ib)、
またはその薬剤的に許容される塩に含まれ、式中、
Aは、
i.アリールまたはヘテロアリールであって、各々が、ハロゲン、CN、CF3、OH、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状ヒドロキシアルキル、C1〜C3直鎖状もしくは分枝状アルコキシ、C3〜C6シクロアルキルメチル、−(CH2)mCF3、=O、−CH2OCH3、−OBn、−CO2H、−CO2−アルキル、−NR10R11、および−CONR10R11からなる群から選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換された環を1つだけ有するもの、あるいは
ii.アリールまたはヘテロアリールであって、各々が、ハロゲン、CN、CF3、OH、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状ヒドロキシアルキル、C1〜C3直鎖状もしくは分枝状アルコキシ、C3〜C6シクロアルキルメチル、−(CH2)mCF3、=O、−CH2OCH3、−CH2OH、−OBn、−CO2H、−CO2−アルキル、−NR10R11、および−CONR10R11からなる群から選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換されていてもよい複数の環を有するもの
のいずれかであり、
各RC4、RC5、およびRC6は、独立して、水素、ハロゲン、CN、CF3、OH、C1〜C3直鎖状もしくは分枝状アルキル、C2〜C3アルケニル、C2〜C3アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、C1〜C3直鎖状もしくは分枝状アルコキシ、−CO2H、−CONR10R11、または−NHCONH2であり、
あるいはRC7と一緒になって、部分
を形成し、
RC7は、水素、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状ヒドロキシアルキル、−(CR9aR9b)mNR10R11、−CO2−アルキル、−(CR9aR9b)mO−アルキル、−(CR9aR9b)mOPO3Na2、−(CR9aR9b)mO(CR9aR9b)nO−アルキル、−(CR9aR9b)mO(C=O)−アルキル、−(CR9aR9b)mO(CR9aR9b)nO(C=O)−アルキル、−(C=O)CH=CH2、−SO2RC8’である、あるいはRC4、RC5またはRC6の1つと一緒になって、部分
を形成し、
RC8は、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルケニル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルキニル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルケニル、または少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルキニルであり、
RC8’は、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルケニル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルキニル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルケニル、または少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルキニルであり、
R9aおよびR9bの各々は、存在する場合、独立して、水素またはC1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、
R10およびR11は独立して、水素、−SO2RC8’、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、C2〜C6直鎖状もしくは分枝状アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、またはC3〜C6シクロアルケニルである、あるいはそれらが結合しているNと一緒になって、C3〜C6複素環、ピロリジノン、ピペリジノン、オキサゾリジノン、オキサジナノン、イミダゾリジノン、テトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン、1λ6,2−チアゾリジン−1,1−ジオン、1,2λ6,3−オキサチアゾリジン−2,2−ジオン、または1λ6,2,5−チアジアゾリジン−1,1−ジオンを形成し、
Xは、S、Oから選択されるヘテロ原子、またはNRBであり、式中、RBは、水素、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり、および
各mおよびnは、1、2、または3である。
いくつかの実施形態において、本明細書中で開示する化合物は、式(Ia)もしくは(Ib)、
Aは、
i.アリールまたはヘテロアリールであって、各々が、ハロゲン、CN、CF3、OH、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状ヒドロキシアルキル、C1〜C3直鎖状もしくは分枝状アルコキシ、C3〜C6シクロアルキルメチル、−(CH2)mCF3、=O、−CH2OCH3、−OBn、−CO2H、−CO2−アルキル、−NR10R11、および−CONR10R11からなる群から選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換された環を1つだけ有するもの、あるいは
ii.アリールまたはヘテロアリールであって、各々が、ハロゲン、CN、CF3、OH、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状ヒドロキシアルキル、C1〜C3直鎖状もしくは分枝状アルコキシ、C3〜C6シクロアルキルメチル、−(CH2)mCF3、=O、−CH2OCH3、−CH2OH、−OBn、−CO2H、−CO2−アルキル、−NR10R11、および−CONR10R11からなる群から選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換されていてもよい複数の環を有するもの
のいずれかであり、
各RC4、RC5、およびRC6は、独立して、水素、ハロゲン、CN、CF3、OH、C1〜C3直鎖状もしくは分枝状アルキル、C2〜C3アルケニル、C2〜C3アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、C1〜C3直鎖状もしくは分枝状アルコキシ、−CO2H、−CONR10R11、または−NHCONH2であり、
あるいはRC7と一緒になって、部分
RC7は、水素、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状ヒドロキシアルキル、−(CR9aR9b)mNR10R11、−CO2−アルキル、−(CR9aR9b)mO−アルキル、−(CR9aR9b)mOPO3Na2、−(CR9aR9b)mO(CR9aR9b)nO−アルキル、−(CR9aR9b)mO(C=O)−アルキル、−(CR9aR9b)mO(CR9aR9b)nO(C=O)−アルキル、−(C=O)CH=CH2、−SO2RC8’である、あるいはRC4、RC5またはRC6の1つと一緒になって、部分
RC8は、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルケニル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルキニル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルケニル、または少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルキニルであり、
RC8’は、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルケニル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルキニル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルケニル、または少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルキニルであり、
R9aおよびR9bの各々は、存在する場合、独立して、水素またはC1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、
R10およびR11は独立して、水素、−SO2RC8’、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、C2〜C6直鎖状もしくは分枝状アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、またはC3〜C6シクロアルケニルである、あるいはそれらが結合しているNと一緒になって、C3〜C6複素環、ピロリジノン、ピペリジノン、オキサゾリジノン、オキサジナノン、イミダゾリジノン、テトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン、1λ6,2−チアゾリジン−1,1−ジオン、1,2λ6,3−オキサチアゾリジン−2,2−ジオン、または1λ6,2,5−チアジアゾリジン−1,1−ジオンを形成し、
Xは、S、Oから選択されるヘテロ原子、またはNRBであり、式中、RBは、水素、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり、および
各mおよびnは、1、2、または3である。
いくつかの実施形態において、本明細書中で開示する化合物は、式(IIa)もしくは(IIb)、
に含まれるか、またはその薬剤的に許容される塩であり、式中、
Aは、
(式中、Xを含む環は、環A上の任意の利用可能な位置で環Aに結合する)からなる群から選択される部分であり、
RC4、RC5、およびRC6の各々は独立して、水素、ハロゲン、CN、CF3、OH、C1〜C3直鎖状もしくは分枝状アルキル、C2〜C3アルケニル、C2〜C3アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、C1〜C3直鎖状もしくは分枝状アルコキシ、−CO2H、−CONR10R11、または−NHCONH2である、あるいはRC7と一緒になって部分
を形成し、
RC7は、水素、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状ヒドロキシアルキル、−(CR9aR9b)mNR10R11、−CO2−アルキル、−(CR9aR9b)mO−アルキル、−(CR9aR9b)mOPO3Na2、−(CR9aR9b)mO(CR9aR9b)nO−アルキル、−(CR9aR9b)mO(C=O)−アルキル、−(CR9aR9b)mO(CR9aR9b)nO(C=O)−アルキル、−(C=O)CH=CH2、−SO2RC8’である、あるいはRC4、RC5またはRC6の1つと一緒になって、部分
を形成し、
RC8は、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルケニル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルキニル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルケニル、または少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルキニルであり、
RC8’は、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルケニル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルキニル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルケニル、または少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルキニルであり、
R9aおよびR9bの各々は、存在する場合、独立して、水素またはC1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、
R10およびR11は独立して、水素、−SO2RC8’、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、C2〜C6直鎖状もしくは分枝状アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、またはC3〜C6シクロアルケニルである、あるいはそれらが結合しているNと一緒になって、C3〜C6複素環、ピロリジノン、ピペリジノン、オキサゾリジノン、オキサジナノン、イミダゾリジノン、テトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン、1λ6,2−チアゾリジン−1,1−ジオン、1,2λ6,3−オキサチアゾリジン−2,2−ジオン、または1λ6,2,5−チアジアゾリジン−1,1−ジオンを形成し、
Xは、S、Oから選択されるヘテロ原子、またはNRBであり、式中、RBは、水素、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり、および
各mおよびnは、1、2、または3である。
Aは、
RC4、RC5、およびRC6の各々は独立して、水素、ハロゲン、CN、CF3、OH、C1〜C3直鎖状もしくは分枝状アルキル、C2〜C3アルケニル、C2〜C3アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、C1〜C3直鎖状もしくは分枝状アルコキシ、−CO2H、−CONR10R11、または−NHCONH2である、あるいはRC7と一緒になって部分
RC7は、水素、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状ヒドロキシアルキル、−(CR9aR9b)mNR10R11、−CO2−アルキル、−(CR9aR9b)mO−アルキル、−(CR9aR9b)mOPO3Na2、−(CR9aR9b)mO(CR9aR9b)nO−アルキル、−(CR9aR9b)mO(C=O)−アルキル、−(CR9aR9b)mO(CR9aR9b)nO(C=O)−アルキル、−(C=O)CH=CH2、−SO2RC8’である、あるいはRC4、RC5またはRC6の1つと一緒になって、部分
RC8は、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルケニル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルキニル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルケニル、または少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルキニルであり、
RC8’は、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルケニル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルキニル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルケニル、または少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルキニルであり、
R9aおよびR9bの各々は、存在する場合、独立して、水素またはC1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、
R10およびR11は独立して、水素、−SO2RC8’、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、C2〜C6直鎖状もしくは分枝状アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、またはC3〜C6シクロアルケニルである、あるいはそれらが結合しているNと一緒になって、C3〜C6複素環、ピロリジノン、ピペリジノン、オキサゾリジノン、オキサジナノン、イミダゾリジノン、テトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン、1λ6,2−チアゾリジン−1,1−ジオン、1,2λ6,3−オキサチアゾリジン−2,2−ジオン、または1λ6,2,5−チアジアゾリジン−1,1−ジオンを形成し、
Xは、S、Oから選択されるヘテロ原子、またはNRBであり、式中、RBは、水素、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり、および
各mおよびnは、1、2、または3である。
いくつかの実施形態において、本明細書中で開示する化合物は、式(IIa)もしくは(IIb)、
に含まれるか、またはその薬剤的に許容される塩であり、式中、
Aは、
からなる群から選択される部分であり、
RC4、RC5、およびRC6の各々は独立して、水素、ハロゲン、CN、CF3、OH、C1〜C3直鎖状もしくは分枝状アルキル、C2〜C3アルケニル、C2〜C3アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、C1〜C3直鎖状もしくは分枝状アルコキシ、−CO2H、−CONR10R11、または−NHCONH2であり、あるいはRC7と一緒になって部分
を形成し、
RC7は、水素、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状ヒドロキシアルキル、−(CR9aR9b)mNR10R11、−CO2−アルキル、−(CR9aR9b)mO−アルキル、−(CR9aR9b)mOPO3Na2、−(CR9aR9b)mO(CR9aR9b)nO−アルキル、−(CR9aR9b)mO(C=O)−アルキル、−(CR9aR9b)mO(CR9aR9b)nO(C=O)−アルキル、−(C=O)CH=CH2、−SO2RC8’であり、あるいはRC4、RC5またはRC6の1つと一緒になって、部分
を形成し、
RC8は、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルケニル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルキニル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルケニル、または少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルキニルであり、
RC8’は、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルケニル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルキニル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルケニル、または少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルキニルであり、
R9aおよびR9bの各々は、存在する場合、独立して、水素またはC1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、
R10およびR11は独立して、水素、−SO2RC8’、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、C2〜C6直鎖状もしくは分枝状アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、またはC3〜C6シクロアルケニルである、あるいはそれらが結合しているNと一緒になって、C3〜C6複素環、ピロリジノン、ピペリジノン、オキサゾリジノン、オキサジナノン、イミダゾリジノン、テトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン、1λ6,2−チアゾリジン−1,1−ジオン、1,2λ6,3−オキサチアゾリジン−2,2−ジオン、または1λ6,2,5−チアジアゾリジン−1,1−ジオンを形成し、
Xは、S、Oから選択されるヘテロ原子、またはNRBであり、式中、RBは、水素、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり、および
各mおよびnは、1、2、または3である。
Aは、
RC4、RC5、およびRC6の各々は独立して、水素、ハロゲン、CN、CF3、OH、C1〜C3直鎖状もしくは分枝状アルキル、C2〜C3アルケニル、C2〜C3アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、C1〜C3直鎖状もしくは分枝状アルコキシ、−CO2H、−CONR10R11、または−NHCONH2であり、あるいはRC7と一緒になって部分
RC7は、水素、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状ヒドロキシアルキル、−(CR9aR9b)mNR10R11、−CO2−アルキル、−(CR9aR9b)mO−アルキル、−(CR9aR9b)mOPO3Na2、−(CR9aR9b)mO(CR9aR9b)nO−アルキル、−(CR9aR9b)mO(C=O)−アルキル、−(CR9aR9b)mO(CR9aR9b)nO(C=O)−アルキル、−(C=O)CH=CH2、−SO2RC8’であり、あるいはRC4、RC5またはRC6の1つと一緒になって、部分
RC8は、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルケニル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルキニル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルケニル、または少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルキニルであり、
RC8’は、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルケニル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルキニル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルケニル、または少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルキニルであり、
R9aおよびR9bの各々は、存在する場合、独立して、水素またはC1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、
R10およびR11は独立して、水素、−SO2RC8’、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、C2〜C6直鎖状もしくは分枝状アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、またはC3〜C6シクロアルケニルである、あるいはそれらが結合しているNと一緒になって、C3〜C6複素環、ピロリジノン、ピペリジノン、オキサゾリジノン、オキサジナノン、イミダゾリジノン、テトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン、1λ6,2−チアゾリジン−1,1−ジオン、1,2λ6,3−オキサチアゾリジン−2,2−ジオン、または1λ6,2,5−チアジアゾリジン−1,1−ジオンを形成し、
Xは、S、Oから選択されるヘテロ原子、またはNRBであり、式中、RBは、水素、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり、および
各mおよびnは、1、2、または3である。
式(IIa)または(IIb)のいくつかのバリエーションにおいて、Aは、
からなる群から選択される部分である。
式(IIa)または(IIb)のいくつかのバリエーションにおいて、Aは、
からなる群から選択される部分である。
式(Ia)、(Ib)、(IIa)または(IIb)のいくつかのバリエーションにおいて、XはSである。いくつかのバリエーションにおいて、XはOである。いくつかのバリエーションにおいて、XはNRBであり、式中、RBは水素である。いくつかのバリエーションにおいて、XはNRBであり、式中、RBは直鎖状または分枝状C1〜C6アルキルである。これらのバリエーションにおいて、RBは、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチルまたはn−ヘキシルから選択される直鎖状C1〜C6アルキルである。特定のバリエーションにおいて、RBはメチルである。いくつかのバリエーションにおいて、RBは、イソプロピル、イソペンチル、およびtert−ブチルから選択される分枝状C1〜C6アルキルである。
式(Ia)、(Ib)、(IIa)または(IIb)のいくつかのバリエーションにおいて、RC4、RC5、RC6、および−NRC7SO2RC8を含むフェニル環は、
から選択される部分である。
式(Ia)、(Ib)、(IIa)または(IIb)の特定のバリエーションにおいて、RC4、RC5、RC6、および−NRC7SO2RC8を含むフェニル環は、
から選択される部分である。
式(Ia)、(Ib)、(IIa)または(IIb)のいくつかのバリエーションにおいて、RC4、RC5およびRC6の1つ以上は水素である。いくつかのバリエーションにおいて、RC4、RC5およびRC6の1つ以上はハロゲンである。いくつかのバリエーションにおいて、RC4、RC5およびRC6の1つ以上はCNである。いくつかのバリエーションにおいて、RC4、RC5およびRC6の1つ以上はCF3である。いくつかのバリエーションにおいて、RC4、RC5およびRC6の1つ以上はOHである。いくつかのバリエーションにおいて、RC4、RC5およびRC6の1つ以上はC1〜C3直鎖状または分枝状アルキルである。いくつかのバリエーションにおいて、RC4、RC5およびRC6の1つ以上はC2〜C3アルケニルである。いくつかのバリエーションにおいて、RC4、RC5およびRC6の1つ以上はC2〜C3アルキニルである。いくつかのバリエーションにおいて、RC4、RC5およびRC6の1つ以上はC3〜C6シクロアルキルである。いくつかのバリエーションにおいて、RC4、RC5およびRC6の1つ以上はC3〜C6シクロアルケニルである。いくつかのバリエーションにおいて、RC4、RC5およびRC6の1つ以上はC1〜C3直鎖状または分枝状アルコキシである。いくつかのバリエーションにおいて、RC4、RC5およびRC6の1つ以上は−CON(CH3)2である。いくつかのバリエーションにおいて、RC4、RC5およびRC6の1つ以上は−CO2Hである。いくつかのバリエーションにおいて、RC4、RC5およびRC6の1つ以上は−CONH2である。いくつかのバリエーションにおいて、RC4、RC5およびRC6の1つ以上は−NHCONH2である。いくつかのバリエーションにおいて、RC4、RC5およびRC6の1つ以上は−CONHCH3である。いくつかのバリエーションにおいて、RC4、RC5およびRC6の1つ以上はRC7と一緒になって部分
を形成する。
式(Ia)、(Ib)、(IIa)または(IIb)のいくつかのバリエーションにおいて、RC4、RC5およびRC6の1つは水素である。いくつかのバリエーションにおいて、RC4、RC5およびRC6の2つは水素である。いくつかのバリエーションにおいて、RC4、RC5およびRC6の各々は水素である。いくつかのバリエーションにおいて、RC4、RC5およびRC6の1つ以上はメトキシである。いくつかのバリエーションにおいて、RC4、RC5およびRC6の1つ以上はOHである。
式(Ia)、(Ib)、(IIa)または(IIb)のいくつかのバリエーションにおいて、RC4、RC5およびRC6の1つはハロゲンである。いくつかのバリエーションにおいて、RC4、RC5およびRC6の2つはハロゲンである。いくつかのバリエーションにおいて、各RC4、RC5およびRC6はハロゲンである。いくつかのバリエーションにおいて、RC4、RC5およびRC6の1つは水素であり、RC4、RC5およびRC6の残りの2つはハロゲンである。いくつかのバリエーションにおいて、RC4、RC5およびRC6の2つは水素であり、RC4、RC5およびRC6の残りの1つはハロゲンである。いくつかのバリエーションにおいて、RC4、RC5およびRC6は各々ハロゲンである。いくつかの実施形態において、RC4、RC5およびRC6の1つはフルオロ、クロロまたはブロモである。いくつかの実施形態において、RC4、RC5およびRC6の2つはフルオロ、クロロまたはブロモである。いくつかの実施形態において、RC4、RC5およびRC6の1つはクロロである。いくつかの実施形態において、RC4、RC5およびRC6の1つはクロロであり、RC4、RC5およびRC6の1つはブロモである。いくつかの実施形態において、RC4はクロロである。いくつかの実施形態において、RC5はクロロである。いくつかの実施形態において、RC4はブロモである。いくつかの実施形態において、RC5はブロモである。
式(Ia)、(Ib)、(IIa)または(IIb)のいくつかのバリエーションにおいて、RC7は水素である。いくつかのバリエーションにおいて、RC7はC1〜C6直鎖状または分枝状アルキルである。いくつかのバリエーションにおいて、RC7はC1〜C6直鎖状または分枝状ヒドロキシアルキルである。いくつかのバリエーションにおいて、RC7は−(CR9aR9b)mNR10R11である。いくつかのバリエーションにおいて、RC7は−CO2−アルキルである。いくつかのバリエーションにおいて、RC7は−(CR9aR9b)mO−アルキルである。いくつかのバリエーションにおいて、RC7は−(CR9aR9b)mOPO3Na2である。いくつかのバリエーションにおいて、RC7は−(CR9aR9b)mO(CR9aR9b)nO−アルキルである。いくつかのバリエーションにおいて、RC7は−(CR9aR9b)mO(C=O)−アルキルである。いくつかのバリエーションにおいて、RC7は−(CR9aR9b)mO(CR9aR9b)nO(C=O)−アルキルである。いくつかのバリエーションにおいて、RC7は−(C=O)CH=CH2である。いくつかのバリエーションにおいて、RC7は−SO2RC8’である。いくつかのバリエーションにおいて、RC7はRC4、RC5またはRC6の1つと一緒になって、部分
を形成する。
すべての実施形態において、RC8は、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルケニル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルキニル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルケニル、または少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルキニルである。いくつかの実施形態において、RC8は直鎖状または分枝状C1〜C6パーハロアルキルである。いくつかの実施形態において、C1〜C6パーハロアルキルはC1〜C6パーフルオロアルキルである。いくつかの実施形態において、C1〜C6パーフルオロアルキルは、
から選択される。
好ましい実施形態において、C1〜C6パーフルオロアルキルは−CF3である。いくつかの実施形態において、RC8は少なくとも2個のハロゲン原子を有する直鎖状または分枝状C1〜C6アルキルである。いくつかの実施形態において、RC8は、
から選択される。
好ましい実施形態において、C1〜C6パーフルオロアルキルは−CF3である。いくつかの実施形態において、RC8は少なくとも2個のハロゲン原子を有する直鎖状または分枝状C1〜C6アルキルである。いくつかの実施形態において、RC8は、
いくつかの実施形態において、RC8は直鎖状または分枝状C2〜C6パーハロアルケニルである。いくつかの実施形態において、RC8は直鎖状または分枝状C2〜C6パーハロアルキニルである。いくつかの実施形態において、RC8は、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状または分枝状C1〜C6アルキルである。いくつかの実施形態において、RC8は、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状または分枝状C2〜C6アルケニルである。いくつかの実施形態において、RC8は、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状または分枝状C2〜C6アルキニルである。
いくつかの実施形態において、RC8’は直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルケニル、直鎖状もしくは分枝状C2〜C6パーハロアルキニル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルケニル、または少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルキニルである。いくつかの実施形態において、RC8’は直鎖状または分枝状C1〜C6パーハロアルキルである。いくつかの実施形態において、C1〜C6パーハロアルキルはC1〜C6パーフルオロアルキルである。いくつかの実施形態において、C1〜C6パーフルオロアルキルは
から選択される。
好ましい実施形態において、C1〜C6パーフルオロアルキルは−CF3である。いくつかの実施形態において、RC8’は、少なくとも2個のハロゲン原子を有する直鎖状または分枝状C1〜C6アルキルである。いくつかの実施形態において、RC8’は、
から選択される。
好ましい実施形態において、C1〜C6パーフルオロアルキルは−CF3である。いくつかの実施形態において、RC8’は、少なくとも2個のハロゲン原子を有する直鎖状または分枝状C1〜C6アルキルである。いくつかの実施形態において、RC8’は、
いくつかの実施形態において、RC8’は直鎖状または分枝状C2〜C6パーハロアルケニルである。いくつかの実施形態において、RC8’は直鎖状または分枝状C2〜C6パーハロアルキニルである。いくつかの実施形態において、RC8’は、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状または分枝状C1〜C6アルキルである。いくつかの実施形態において、RC8’は、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状または分枝状C2〜C6アルケニルである。いくつかの実施形態において、RC8’は、少なくとも1個のハロゲン原子を有する直鎖状または分枝状C2〜C6アルキニルである。
式(Ia)、(Ib)、(IIa)または(IIb)のいくつかのバリエーションにおいて、R9aおよびR9bはどちらも水素である。いくつかの実施形態において、R9aは水素であり、R9bはC1〜C6直鎖状または分枝状アルキルである。いくつかの実施形態において、R9aおよびR9bはどちらもC1〜C6直鎖状または分枝状アルキルである。いくつかの実施形態において、R9aは水素であり、R9bはメチルである。
式(Ia)、(Ib)、(IIa)または(IIb)のいくつかのバリエーションにおいて、R10およびR11の一方または両方は水素である。いくつかのバリエーションにおいて、R10およびR11の一方または両方は−SO2RC8’である。いくつかのバリエーションにおいて、R10およびR11の一方または両方はC1〜C6直鎖状または分枝状アルキルである。いくつかのバリエーションにおいて、R10およびR11の一方または両方はC2〜C6直鎖状もしくは分枝状アルケニルである。いくつかのバリエーションにおいて、R10およびR11の一方または両方はC3〜C6シクロアルキルである。いくつかのバリエーションにおいて、R10およびR11の一方または両方はC3〜C6シクロアルケニルである。
式(Ia)、(Ib)、(IIa)または(IIb)のいくつかのバリエーションにおいて、R10およびR11は、それらが結合しているNと一緒になってC3〜C6複素環を形成する。いくつかのバリエーションにおいて、R10およびR11は、それらが結合しているNと一緒になってピロリジン−2−オンまたはピロリジン−3−オンを形成する。いくつかのバリエーションにおいて、R10およびR11は、それらが結合しているNと一緒になってピペリジン−2−オンを形成する。いくつかのバリエーションにおいて、R10およびR11は、それらが結合しているNと一緒になってピペリジン−3−オンを形成する。いくつかのバリエーションにおいて、R10およびR11は、それらが結合しているNと一緒になってピペリジン−4−オンを形成する。いくつかのバリエーションにおいて、R10およびR11は、それらが結合しているNと一緒になってオキサゾリジノンを形成する。いくつかのバリエーションにおいて、R10およびR11は、それらが結合しているNと一緒になってオキサジナノンを形成する。いくつかのバリエーションにおいて、R10およびR11は、それらが結合しているNと一緒になってイミダゾリジノンを形成する。いくつかのバリエーションにおいて、R10およびR11は、それらが結合しているNと一緒になってテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オンを形成する。いくつかのバリエーションにおいて、R10およびR11は、それらが結合しているNと一緒になって1λ6,2−チアゾリジン−1,1−ジオンを形成する。いくつかのバリエーションにおいて、R10およびR11は、それらが結合しているNと一緒になって1,2λ6,3−オキサチアゾリジン−2,2−ジオンを形成する。いくつかのバリエーションにおいて、R10およびR11は、それらが結合しているNと一緒になって1λ6,2,5−チアジアゾリジン−1,1−ジオンを形成する。
いくつかのバリエーションにおいて、化合物は式(Ia)または(IIa)の化合物であり、式中、Xは、S、Oから選択されるヘテロ原子、またはNRBであり、式中、RBは、水素、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルである。いくつかのバリエーションにおいて、XはSである。いくつかのバリエーションにおいて、XはOである。いくつかのバリエーションにおいて、XはNRBであり、式中、RBは、水素、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルである。いくつかのバリエーションにおいて、XはNRBであり、式中、RBはC1〜C6直鎖状または分枝状アルキルである。いくつかのバリエーションにおいて、XはNRBであり、式中、RBはC3〜C6シクロアルキルである。
いくつかのバリエーションにおいて、化合物は式(Ib)または(IIb)の化合物であり、式中、Xは、S、Oから選択されるヘテロ原子、またはNRBであり、式中、RBは、水素、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルである。いくつかのバリエーションにおいて、XはSである。いくつかのバリエーションにおいて、XはOである。いくつかのバリエーションにおいて、XはNRBであり、式中、RBは、水素、C1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルである。いくつかのバリエーションにおいて、XはNRBであり、式中、RBはC1〜C6直鎖状または分枝状アルキルである。いくつかのバリエーションにおいて、XはNRBであり、式中、RBはC3〜C6シクロアルキルである。
式(Ia)、(Ib)、(IIa)または(IIb)のいくつかのバリエーションにおいて、mおよびnはどちらも1である。いくつかのバリエーションにおいて、mは1であり、nは2である。いくつかのバリエーションにおいて、mは1であり、nは3である。いくつかのバリエーションにおいて、mは2であり、nは1である。いくつかのバリエーションにおいて、mおよびnはどちらも2である。いくつかのバリエーションにおいて、mは2であり、nは3である。いくつかのバリエーションにおいて、mは3であり、nは1である。いくつかのバリエーションにおいて、mは3であり、nは2である。いくつかのバリエーションにおいて、mおよびnはどちらも3である。
式(Ia)、(Ib)、(IIa)または(IIb)のいくつかのバリエーションにおいて、Aは、
から選択される部分であり、
XはSであり、基RC4、RC5、RC6、および−NRC7SO2RC8を含むフェニル環は、
から選択される部分である。
XはSであり、基RC4、RC5、RC6、および−NRC7SO2RC8を含むフェニル環は、
式(Ia)、(Ib)、(IIa)または(IIb)のいくつかのバリエーションにおいて、Aは
から選択される部分であり、
XはSであり、および基RC4、RC5、RC6、および−NRC7SO2RC8を含むフェニル環は
から選択される部分である。
XはSであり、および基RC4、RC5、RC6、および−NRC7SO2RC8を含むフェニル環は
式(Ia)、(Ib)、(IIa)または(IIb)のいくつかのバリエーションにおいて、Aは
であり、
XはSであり、基RC4、RC5、RC6、および−NRC7SO2RC8を含むフェニル環は、
から選択され、式中、RC4、RC5、およびRC6は水素またはハロゲンであり、RC7は水素であり、RC8はパーフルオロアルキルである。いくつかのバリエーションにおいて、RC8は−CF3である。
XはSであり、基RC4、RC5、RC6、および−NRC7SO2RC8を含むフェニル環は、
いくつかのバリエーションにおいて、化合物は式(Ia)の化合物であり、式中、Aは、
から選択される部分であり、
XはSであり、基RC4、RC5、RC6、および−NRC7SO2RC8を含むフェニル環は、
から選択される部分である。
XはSであり、基RC4、RC5、RC6、および−NRC7SO2RC8を含むフェニル環は、
特定のバリエーションにおいて、化合物は式(Ia)の化合物であり、式中、Aは
であり、
XはSであり、基RC4、RC5、RC6、および−NRC7SO2RC8を含むフェニル環は
から選択され、式中、RC4、RC5、およびRC6は水素またはハロゲンであり、RC7は水素であり、RC8はパーフルオロアルキルである。いくつかのバリエーションにおいて、RC8は−CF3である。
XはSであり、基RC4、RC5、RC6、および−NRC7SO2RC8を含むフェニル環は
式(Ia)および(Ib)について記載されるA、RC4、RC5、RC6、RC7、RC8、RC8’、R9a、R9b、R10、R11、X、m、およびnのあらゆるバリエーションは、存在する場合、あらゆる組み合わせが個々に記載されているかのように、A、RC4、RC5、RC6、RC7、RC8、RC8’、R9a、R9b、R10、R11、X、m、およびnのあらゆるバリエーションと組み合わせてもよいことを意味し、そしてそのように理解される。
いくつかの実施形態において、化合物は、
1,1,1−トリフルオロ−N−(4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(3−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(1−イソブチル−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(1,2−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2,3−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(3−プロピル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(1,2−ジプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(6−(ブチルアミノ)−2−イソブチルピリミジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(6−(ジブチルアミノ)−2−イソブチルピリミジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(6−アミノ−2−イソブチルピリミジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(2−アミノピリミジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−(プロピルアミノ)ピリミジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−(ジブチルアミノ)ピリミジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2’−プロピル−2,4’−ビチアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(5−プロピル−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(5−プロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2’−プロピル−2,5’−ビチアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(5−プロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(5−プロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(1−イソブチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(4−フルオロ−3−イソブチルフェニル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(2−ブロモ−3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)メタンスルホンアミド、
N−(2−シクロプロピル−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−2−メチルフェニル)メタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−2−イソプロピルフェニル)メタンスルホンアミド、
N−(2−エチニル−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(2−ブロモ−3−エチニル−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(2−ブロモ−6−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(2−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−6−メチルフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−(4−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(2−ブロモ−4−(1−メチル−2−(2−プロピルピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(2−ブロモ−3−クロロ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(2−ブロモ−5−クロロ−4−(1−メチル−2−(2−プロピルピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−(4−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)オキサゾール−2−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)オキサゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)ピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−N−(トリフルオロメチルスルホニル)アクリルアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−(メチルスルホンアミド)ピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(2−ヒドロキシ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(2−ヒドロキシ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−2−ヒドロキシフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(2−メトキシ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−2−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−2−メトキシフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)メタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−ネオペンチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
6−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,2,2,2−ペンタフルオロエタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(2−メトキシ−4−{2−[2−(2−メチルプロピル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)メタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−{2−メトキシ−4−[2−(2−プロピルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}メタンスルホンアミド、
N−{4−[2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−メトキシフェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{4−[2−(2−ベンジルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−3−クロロフェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{4−[2−(2−アミノピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−3−クロロフェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(2−メタンスルホンアミドピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−{2−ヒドロキシ−4−[2−(2−プロピルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}メタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−{2−[2−(2,2−ジメチルプロピル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}−2−メトキシフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(2−トリフルオロメタンスルホンアミドピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(4−(ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[1−(3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{4−[5−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チオフェン−3−イル]−3−クロロフェニル}メタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[2−(シクロヘキシルメチル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(ナフタレン−1−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(1H−インドール−6−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−{2−[3−(ベンジルオキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(2−フェニルフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(イソキノリン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−[4−(2−クロロ−4−トリフルオロメタンスルホンアミドフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]フェニル}−4−メチルベンゼン−1−スルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(1H−インドール−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[2−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(3−メチルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−[3−クロロ−4−(2−{1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[3−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−[3−クロロ−4−(2−{5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{4−[2−(1−ベンゾチオフェン−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−3−クロロフェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[4−フルオロ−2−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[2−(シクロペンチルアミノ)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(1H−インドール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(キノリン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−クロロピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(2−ブロモ−4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(2−ブロモ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(2−ブロモ−4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)メタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−N−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)メタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−N−(2−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)エチル)メタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−N−(2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル)メタンスルホンアミド、
N−(2−ブロモ−4−(2−(2−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
2−(N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメチルスルホンアミド)エチルアセテート、
(2−(N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメチルスルホンアミド)エトキシ)メチルアセテート、
N−{4−[2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−3−クロロフェニル}−N−(2−{[4−(3−クロロフェニル)−2−オキソ−1,3,2λ5−ジオキサホスフィナン−2−イル]オキシ}エチル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
(N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメチルスルホンアミド)メチルアセテート、
N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−N−(メトキシメチル)メタンスルホンアミド、
N−{4−[2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−3−クロロフェニル}−N−({[4−(3−クロロフェニル)−2−オキソ−1,3,2λ5−ジオキサホスフィナン−2−イル]オキシ}メチル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル(トリフルオロメチルスルホニル)カルバミン酸メチル、
(N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメチルスルホンアミド)メチルリン酸ナトリウム、
1−(N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメチルスルホンアミド)エチルイソブチレート、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロ−N−(2−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)エチル)メタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)メタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロ−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)メタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−N−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(3−フルオロ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)メタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロ−N−メチルメタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(3−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド、
N−(2−ブロモ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−メチル−N−(4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(2−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド
1,1,1−トリフルオロ−N−(4−(2−(2−(メトキシメチル)ピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(4,6−ジプロピルピリジン−2−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(4−(2−(4−プロピルピリジン−2−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(2,6−ジプロピルピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(2−(シクロヘキシルメチル)ピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−((トリフルオロメチルスルホニル)メチル)ピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−プロピル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
5−(4−(2−クロロ−4−(トリフルオロメチルスルホンアミド)フェニル)チアゾール−2−イル)−N−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド、
5−(4−(2−クロロ−4−(トリフルオロメチルスルホンアミド)フェニル)チアゾール−2−イル)−N−シクロヘキシル−2−フルオロベンズアミド、
N−(4−(2−(1H−インドール−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(3−(ピペリジン−1−イル)フェニル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(2−ブロモ−4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(2−クロロ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(2−ブロモ−5−クロロ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、および
N−(2−ブロモ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド
からなる群から選択される。
1,1,1−トリフルオロ−N−(4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(3−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(1−イソブチル−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(1,2−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(1−プロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2,3−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(3−プロピル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(1,2−ジプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(6−(ブチルアミノ)−2−イソブチルピリミジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(6−(ジブチルアミノ)−2−イソブチルピリミジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(6−アミノ−2−イソブチルピリミジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(2−アミノピリミジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−(プロピルアミノ)ピリミジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−(ジブチルアミノ)ピリミジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2’−プロピル−2,4’−ビチアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(5−プロピル−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(5−プロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2’−プロピル−2,5’−ビチアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(5−プロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(5−プロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(1−イソブチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(4−フルオロ−3−イソブチルフェニル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(2−ブロモ−3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)メタンスルホンアミド、
N−(2−シクロプロピル−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−2−メチルフェニル)メタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−2−イソプロピルフェニル)メタンスルホンアミド、
N−(2−エチニル−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(2−ブロモ−3−エチニル−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(2−ブロモ−6−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(2−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−6−メチルフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−(4−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(2−ブロモ−4−(1−メチル−2−(2−プロピルピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(2−ブロモ−3−クロロ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(2−ブロモ−5−クロロ−4−(1−メチル−2−(2−プロピルピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−(4−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)オキサゾール−2−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)オキサゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)ピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−N−(トリフルオロメチルスルホニル)アクリルアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−(メチルスルホンアミド)ピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(2−ヒドロキシ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(2−ヒドロキシ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−2−ヒドロキシフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(2−メトキシ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−2−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−2−メトキシフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)メタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−ネオペンチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
6−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,2,2,2−ペンタフルオロエタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(2−メトキシ−4−{2−[2−(2−メチルプロピル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)メタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−{2−メトキシ−4−[2−(2−プロピルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}メタンスルホンアミド、
N−{4−[2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−メトキシフェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{4−[2−(2−ベンジルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−3−クロロフェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{4−[2−(2−アミノピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−3−クロロフェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(2−メタンスルホンアミドピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−{2−ヒドロキシ−4−[2−(2−プロピルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}メタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−{2−[2−(2,2−ジメチルプロピル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}−2−メトキシフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(2−トリフルオロメタンスルホンアミドピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(4−(ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[1−(3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{4−[5−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チオフェン−3−イル]−3−クロロフェニル}メタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[2−(シクロヘキシルメチル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(ナフタレン−1−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(1H−インドール−6−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−{2−[3−(ベンジルオキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(2−フェニルフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(イソキノリン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−[4−(2−クロロ−4−トリフルオロメタンスルホンアミドフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]フェニル}−4−メチルベンゼン−1−スルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(1H−インドール−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[2−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(3−メチルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−[3−クロロ−4−(2−{1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[3−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−[3−クロロ−4−(2−{5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{4−[2−(1−ベンゾチオフェン−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−3−クロロフェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[4−フルオロ−2−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[2−(シクロペンチルアミノ)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(1H−インドール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(キノリン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−クロロピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(2−ブロモ−4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(2−ブロモ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(2−ブロモ−4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)メタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−N−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)メタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−N−(2−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)エチル)メタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−N−(2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル)メタンスルホンアミド、
N−(2−ブロモ−4−(2−(2−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
2−(N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメチルスルホンアミド)エチルアセテート、
(2−(N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメチルスルホンアミド)エトキシ)メチルアセテート、
N−{4−[2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−3−クロロフェニル}−N−(2−{[4−(3−クロロフェニル)−2−オキソ−1,3,2λ5−ジオキサホスフィナン−2−イル]オキシ}エチル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
(N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメチルスルホンアミド)メチルアセテート、
N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−N−(メトキシメチル)メタンスルホンアミド、
N−{4−[2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−3−クロロフェニル}−N−({[4−(3−クロロフェニル)−2−オキソ−1,3,2λ5−ジオキサホスフィナン−2−イル]オキシ}メチル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル(トリフルオロメチルスルホニル)カルバミン酸メチル、
(N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメチルスルホンアミド)メチルリン酸ナトリウム、
1−(N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメチルスルホンアミド)エチルイソブチレート、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロ−N−(2−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)エチル)メタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)メタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロ−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)メタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−N−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(3−フルオロ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)メタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロ−N−メチルメタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(3−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド、
N−(2−ブロモ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−メチル−N−(4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(2−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド
1,1,1−トリフルオロ−N−(4−(2−(2−(メトキシメチル)ピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(4,6−ジプロピルピリジン−2−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(4−(2−(4−プロピルピリジン−2−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(2,6−ジプロピルピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(2−(シクロヘキシルメチル)ピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−((トリフルオロメチルスルホニル)メチル)ピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−プロピル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
5−(4−(2−クロロ−4−(トリフルオロメチルスルホンアミド)フェニル)チアゾール−2−イル)−N−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド、
5−(4−(2−クロロ−4−(トリフルオロメチルスルホンアミド)フェニル)チアゾール−2−イル)−N−シクロヘキシル−2−フルオロベンズアミド、
N−(4−(2−(1H−インドール−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(3−(ピペリジン−1−イル)フェニル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(2−ブロモ−4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(2−クロロ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(2−ブロモ−5−クロロ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、および
N−(2−ブロモ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、化合物は:
1,1,1−トリフルオロ−N−(4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(3−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(1−イソブチル−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(2−メトキシ−4−{2−[2−(2−メチルプロピル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)メタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−{2−メトキシ−4−[2−(2−プロピルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}メタンスルホンアミド、
N−{4−[2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−メトキシフェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{4−[2−(2−ベンジルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−3−クロロフェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{4−[2−(2−アミノピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−3−クロロフェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(2−メタンスルホンアミドピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−{2−ヒドロキシ−4−[2−(2−プロピルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}メタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−{2−[2−(2,2−ジメチルプロピル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}−2−メトキシフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(2−トリフルオロメタンスルホンアミドピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(4−(ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[1−(3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{4−[5−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チオフェン−3−イル]−3−クロロフェニル}メタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[2−(シクロヘキシルメチル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(ナフタレン−1−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(1H−インドール−6−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−{2−[3−(ベンジルオキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(2−フェニルフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(イソキノリン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−[4−(2−クロロ−4−トリフルオロメタンスルホンアミドフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]フェニル}−4−メチルベンゼン−1−スルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(1H−インドール−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[2−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(3−メチルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−[3−クロロ−4−(2−{1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[3−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−[3−クロロ−4−(2−{5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{4−[2−(1−ベンゾチオフェン−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−3−クロロフェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[4−フルオロ−2−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[2−(シクロペンチルアミノ)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(1H−インドール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、および
N−(3−クロロ−4−(2−(キノリン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド
からなる群から選択される。
1,1,1−トリフルオロ−N−(4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(3−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(1−イソブチル−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−(2−メトキシ−4−{2−[2−(2−メチルプロピル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)メタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−{2−メトキシ−4−[2−(2−プロピルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}メタンスルホンアミド、
N−{4−[2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−メトキシフェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{4−[2−(2−ベンジルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−3−クロロフェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{4−[2−(2−アミノピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−3−クロロフェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(2−メタンスルホンアミドピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−{2−ヒドロキシ−4−[2−(2−プロピルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}メタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−{2−[2−(2,2−ジメチルプロピル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}−2−メトキシフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(2−トリフルオロメタンスルホンアミドピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(4−(ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[1−(3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{4−[5−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チオフェン−3−イル]−3−クロロフェニル}メタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[2−(シクロヘキシルメチル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(ナフタレン−1−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(1H−インドール−6−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−{2−[3−(ベンジルオキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(2−フェニルフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(イソキノリン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−[4−(2−クロロ−4−トリフルオロメタンスルホンアミドフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]フェニル}−4−メチルベンゼン−1−スルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(1H−インドール−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[2−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(3−メチルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−[3−クロロ−4−(2−{1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[3−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−[3−クロロ−4−(2−{5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{4−[2−(1−ベンゾチオフェン−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−3−クロロフェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[4−フルオロ−2−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[2−(シクロペンチルアミノ)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(1H−インドール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、および
N−(3−クロロ−4−(2−(キノリン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、化合物は:
N−(3−クロロ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{4−[2−(2−ベンジルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−3−クロロフェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(1H−インドール−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[2−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、および
N−(3−クロロ−4−{2−[3−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド
からなる群から選択される。
N−(3−クロロ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{4−[2−(2−ベンジルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−3−クロロフェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−{3−クロロ−4−[2−(1H−インドール−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−4−{2−[2−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、および
N−(3−クロロ−4−{2−[3−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物#37:N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミドである。
後述の化合物は限定的であることを意図するのではなく、これらの実施形態およびバリエーションは、式(Ia)、(Ib)、(IIa)または(IIb)の範囲内の化合物の例を提供することを目的とする
代表的な化合物を表1に提示する。
いくつかの実施形態において、化合物は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、または152である。
いくつかの実施形態において、化合物は、1、2、3、4、5、37、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、または94である。
中間体および最終化合物を含む、本明細書中で開示する化合物の代表例を表1および本明細書の他の箇所で示す。1つの態様では、妥当な場合、単離することができ、かつ個体に投与することができる中間体化合物を含む化合物いずれも、本明細書中で詳述する方法で使用することができると理解される。
本明細書中で示す化合物は、塩が示されていなくても塩として存在する可能性があり、本明細書中で提示する組成物および方法は、当業者にはよく理解されるように、本明細書中で示す化合物のすべての塩および溶媒和物、ならびに化合物の非塩および非溶媒和物形態を包含すると理解される。いくつかの実施形態において、本明細書中で提供される化合物の塩は薬剤的に許容される塩である。
1つの実施形態において、化合物は、式(Ia)、(Ib)、(IIa)もしくは(IIb)の化合物の薬剤的に許容される塩、あるいは本明細書中で提示される任意のバリエーション、またはその薬剤的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、本明細書中で提示されるある化合物は、本明細書中の他の化合物の「プロドラッグ」形態であるとみなされる。プロドラッグは、患者に投与すると生体内で代謝を受け、例えば加水分解されて化合物−「親」化合物の活性形態を放出する前駆体誘導体である。プロドラッグ形態はそれ自体、不活性であるか、または親よりも活性が低い。プロドラッグは、バイオアベイラビリティを改善するように、または肝臓などの特定の臓器への選択的投与を改善するように設計する[例えば、Erion, et al. PNAS (2007) 104:39, pp 15490-15495、 Erion, et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. (2005) 312:2, pp 554-560、 Meyer, et al. 米国特許公開第2006−
0281695A1号を参照]。例えば、化合物番号106〜111などの本明細書中で提供する化合物は、「親」化合物番号5の考えられるプロドラッグ形態であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書中で提示される化合物のプロドラッグ形態を提供する。好適なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手順は、例えば、“Design of
Prodrugs”, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985、 Beaumont、 K. et al. Curr. Drug Metab. (2003) 4, pp 461-485、 Mizen, L, et al. Pharm. Biotechnol. (1998) 11, pp 345-365で記載されている。プロドラッグに加えて、本発明は、記載された化合物の塩、エステル、アミド、および他の保護形態または誘導化形態を提供する。
0281695A1号を参照]。例えば、化合物番号106〜111などの本明細書中で提供する化合物は、「親」化合物番号5の考えられるプロドラッグ形態であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書中で提示される化合物のプロドラッグ形態を提供する。好適なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手順は、例えば、“Design of
Prodrugs”, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985、 Beaumont、 K. et al. Curr. Drug Metab. (2003) 4, pp 461-485、 Mizen, L, et al. Pharm. Biotechnol. (1998) 11, pp 345-365で記載されている。プロドラッグに加えて、本発明は、記載された化合物の塩、エステル、アミド、および他の保護形態または誘導化形態を提供する。
上述のように、分子の固有pKaは、当業者に公知の電位差測定法によって、典型的にはUV分光光度法によって評価することができる[例えば、Julemont, et al. J. Med. Chem. (2002), 45, pp 5182-5185を参照]。コンピュータを使用する方法(In-silico method)を予測ツールとして使用することができ、ソフトウェアが、例えば、ACD/Labs、Molecular Discovery、ChemAxon、および他の業者から市販されている。理論に
よって拘束されないが、本明細書中で提供される化合物は、トリフルオロメチルスルホンアミド部分の存在および提供される化合物の残存する構造全体としての酸性度に対するその効果に起因する予想外の物理化学的特性を有することが示される。本明細書中で提供する化合物は、例えば、トリフルオロメチルスルホンアミド窒素原子、チアゾール環窒素原子、「環A」ピリジン窒素原子などをはじめとするいくつかのイオン化可能な中心を含む。
よって拘束されないが、本明細書中で提供される化合物は、トリフルオロメチルスルホンアミド部分の存在および提供される化合物の残存する構造全体としての酸性度に対するその効果に起因する予想外の物理化学的特性を有することが示される。本明細書中で提供する化合物は、例えば、トリフルオロメチルスルホンアミド窒素原子、チアゾール環窒素原子、「環A」ピリジン窒素原子などをはじめとするいくつかのイオン化可能な中心を含む。
理論を説明するための一例として、化合物番号37は以下の形態で存在し得る:
他のイオン化形態が考えられるが、本明細書中で提示されるものは、プロトン化形態、中性または内部両性イオン性形態、およびアニオン性形態である。どの形態が存在するかは、化合物がその中にある水溶液または生理溶液のpHによって左右される。化合物番号37[I-Lab 2.0(ACD/Labs, Inc.)によって提供]のpKa計算値は3.4および5.
4の2つの値で得られる。これらの値は電位差測定法および分光光度法[Pion, Inc.の
厚意による]で実験的に得られるものと類似し、3.09および5.27であることが判明した。CF3基がCH3基で置換されている場合、pKa計算値は5.1および7.5になり、どちらも著しく高い。CF3基の電気的陰性が高いほど、化合物の酸性が高くなると仮定する。本明細書中で請求するトリフルオロメチルスルホンアミド含有化合物のpKa計算値/測定値に基づいて、6〜8のpHで、これらの化合物は主にアニオン性形態で存在する可能性が高く、前記平衡は高いpH値で右側にある。アニオン性形態のために化合物をより水溶性になり、したがってより良好に吸収される。溶解度の研究[Pion, Inc.の厚意による]は、pH6.0で13μg/mL、pH7.0で104μg/mL、
そしてpH8.0で130μg/mL超の平均溶解度を示す。化合物を経口投与する場合、ほとんどの吸収はpHが6〜8の範囲である腸で起こる。したがって、本明細書中で請求するトリフルオロメチルスルホンアミド含有化合物は、経口投与した場合にアニオン性形態が中性/両性イオン性形態と比較してpH6〜8で有意に低い程度で存在するメチルスルホンアミドよりも有意に良好な溶解度および吸収を有する)。
4の2つの値で得られる。これらの値は電位差測定法および分光光度法[Pion, Inc.の
厚意による]で実験的に得られるものと類似し、3.09および5.27であることが判明した。CF3基がCH3基で置換されている場合、pKa計算値は5.1および7.5になり、どちらも著しく高い。CF3基の電気的陰性が高いほど、化合物の酸性が高くなると仮定する。本明細書中で請求するトリフルオロメチルスルホンアミド含有化合物のpKa計算値/測定値に基づいて、6〜8のpHで、これらの化合物は主にアニオン性形態で存在する可能性が高く、前記平衡は高いpH値で右側にある。アニオン性形態のために化合物をより水溶性になり、したがってより良好に吸収される。溶解度の研究[Pion, Inc.の厚意による]は、pH6.0で13μg/mL、pH7.0で104μg/mL、
そしてpH8.0で130μg/mL超の平均溶解度を示す。化合物を経口投与する場合、ほとんどの吸収はpHが6〜8の範囲である腸で起こる。したがって、本明細書中で請求するトリフルオロメチルスルホンアミド含有化合物は、経口投与した場合にアニオン性形態が中性/両性イオン性形態と比較してpH6〜8で有意に低い程度で存在するメチルスルホンアミドよりも有意に良好な溶解度および吸収を有する)。
パーハロアルキルスルホンアミド基の例は本明細書中で先に提示している。パーハロアルケニルスルホンアミド基、パーハロアルキニルスルホンアミド基、または1個以上のハロゲン原子を有するアルキルスルホンアミド基を有する化合物もいくつかの実施形態で提供する。そのような化合物には、例えば、以下のものが含まれ得る:
理論によって拘束されないが、これらの特定の基の各々、およびそのバリエーションは様々な程度の電気陰性度を有し、pKaのわずかな変化をもたらし、そして当業者によって求められる場合は、本発明の化合物に対する酸性度の同調を可能にすると予想される。
薬剤的に許容される塩
「薬剤的に許容される塩」は、遊離(非塩)化合物の生物学的活性の少なくとも一部を保持し、そして薬物または医薬として個体に投与できる塩である。そのような塩としては、例えば:(1)例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または例えば、シュウ酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸などの有機酸で形成される酸付加塩、(2)親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、もしくはアルミニウムイオンで置換されているか、または有機塩基に配位する場合に形成される塩が挙げられる。許容される有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどが挙げられる。許容される無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。薬剤的に許容される塩のさらなる例としては、Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 1977
Jan、 66(1):1-19で列挙されているものが挙げられる。薬剤的に許容される塩は、製
造過程でその場で、あるいは別々に本明細書中で開示する精製された化合物をその遊離酸または塩基形態で好適な有機または無機塩基または酸とそれぞれ反応させ、その後の精製の間にこのようにして生じる塩を単離することによって調製できる。1つの実施形態において、薬剤的に許容される塩としては、溶媒付加形態もしくはその結晶形態、特に溶媒和物または多形体が挙げられる。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含み、多くの場合、結晶化の過程で生じる。溶媒が水である場合に水和物は生じ、または溶媒がアルコールの場合はアルコラートが生じる。多形体としては、異なる結晶充填配列(crystal packing arrangement)の同じ元素組成の化合物が挙げられる。多形体は、通常
、異なるX線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学特性および電気特性、安定性、および溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、および保管温度などの様々な因子が、単結晶形が優勢になる原因となり得る。
「薬剤的に許容される塩」は、遊離(非塩)化合物の生物学的活性の少なくとも一部を保持し、そして薬物または医薬として個体に投与できる塩である。そのような塩としては、例えば:(1)例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または例えば、シュウ酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸などの有機酸で形成される酸付加塩、(2)親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、もしくはアルミニウムイオンで置換されているか、または有機塩基に配位する場合に形成される塩が挙げられる。許容される有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどが挙げられる。許容される無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。薬剤的に許容される塩のさらなる例としては、Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 1977
Jan、 66(1):1-19で列挙されているものが挙げられる。薬剤的に許容される塩は、製
造過程でその場で、あるいは別々に本明細書中で開示する精製された化合物をその遊離酸または塩基形態で好適な有機または無機塩基または酸とそれぞれ反応させ、その後の精製の間にこのようにして生じる塩を単離することによって調製できる。1つの実施形態において、薬剤的に許容される塩としては、溶媒付加形態もしくはその結晶形態、特に溶媒和物または多形体が挙げられる。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含み、多くの場合、結晶化の過程で生じる。溶媒が水である場合に水和物は生じ、または溶媒がアルコールの場合はアルコラートが生じる。多形体としては、異なる結晶充填配列(crystal packing arrangement)の同じ元素組成の化合物が挙げられる。多形体は、通常
、異なるX線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学特性および電気特性、安定性、および溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、および保管温度などの様々な因子が、単結晶形が優勢になる原因となり得る。
医薬組成物
式(Ia)、(Ib)、(IIa)もしくは(IIb)の化合物、または本明細書中で提示する任意のバリエーションは、典型的には、薬剤的に許容される担体および/または賦形剤を含む医薬組成物で提供される。「薬剤的に許容される」担体または賦形剤は、生物学的またはその他で望ましくなくはない物質であり、例えばその物質は、個体に投与される医薬組成物中に、重大な望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、または組成物の他の成分が含まれる場合にはそのいずれとも有害な方法で相互作用することなく、組み入れることができる。薬剤的に許容される担体または賦形剤は、毒性および製造テストの必要な基準を満たす、ならびに/またはアメリカ食品医薬品局によって作成された不活性成分指針に含まれる。
式(Ia)、(Ib)、(IIa)もしくは(IIb)の化合物、または本明細書中で提示する任意のバリエーションは、典型的には、薬剤的に許容される担体および/または賦形剤を含む医薬組成物で提供される。「薬剤的に許容される」担体または賦形剤は、生物学的またはその他で望ましくなくはない物質であり、例えばその物質は、個体に投与される医薬組成物中に、重大な望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、または組成物の他の成分が含まれる場合にはそのいずれとも有害な方法で相互作用することなく、組み入れることができる。薬剤的に許容される担体または賦形剤は、毒性および製造テストの必要な基準を満たす、ならびに/またはアメリカ食品医薬品局によって作成された不活性成分指針に含まれる。
医薬組成物は、式(Ia)、(Ib)、(IIa)もしくは(IIb)の1つ以上の化合物、または本明細書中で提示する任意のバリエーションを含み得る。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、後述するような化学療法剤をさらに含む。
好ましくは、式(Ia)、(Ib)、(IIa)もしくは(IIb)の化合物、または本明細書中で提示する任意のバリエーションは、経口投与可能である。しかしながら、化合物は、非経口(例えば、静脈内)投与用に処方することもできる。
式(Ia)、(Ib)、(IIa)もしくは(IIb)の化合物、または本明細書中で提示する任意のバリエーションは、活性成分としての1つの化合物または複数の化合物と当該技術分野で公知の薬理学的に許容される担体とを組み合わせることによって、薬剤の調製で使用することができる。薬物治療の治療薬形態に応じて、担体は様々な形態であってよい。1つのバリエーションでは、薬剤の製造は、本明細書中で開示する方法のいずれかで使用するためである。
本明細書中で提供する方法は、個体に、有効な量の式(Ia)、(Ib)、(IIa)もしくは(IIb)の化合物、または本明細書中で提示する任意のバリエーション、および薬剤的に許容される担体を含む薬理組成物を投与することを含み得る。有効な量の化合物は、1つの態様では、約0.01〜約100mgの用量であってよい。
化合物は、経口、粘膜(例えば、鼻、舌下、膣、頬もしくは直腸)、非経口(例えば、筋肉内、皮下もしくは静脈内)、局所または経皮送達形態をはじめとする任意の利用可能な送達経路のために処方することができる。化合物を好適な担体と配合して、限定されるものではないが、錠剤、カプレット、カプセル(例えば硬ゼラチンカプセルもしくは軟ゼラチンカプセル)、カシェー、トローチ、ロゼンジ、ガム、分散液、坐剤、軟膏、パップ剤(湿布)、ペースト、散剤、包帯剤、クリーム、溶液、貼付剤、エアゾル(例えば、鼻スプレーもしくは吸入剤)、ゲル、懸濁液(例えば、水性もしくは非水性液体懸濁液、水中油エマルジョンもしくは油中水液体エマルジョン)、溶液およびエリキシルをはじめとする送達形を提供することができる。
式(Ia)、(Ib)、(IIa)もしくは(IIb)の化合物、または本明細書中で提示する任意のバリエーションは、活性成分としての1つの化合物または複数の化合物を上述のものなどの薬剤的に許容される担体と組み合わせることにより、製剤処方などの処方の調製において使用することができる。系の治療薬形態(例えば、経皮貼付剤対経口錠剤)に応じて、担体はさまざまな形態であってよい。加えて、製剤処方は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、再湿潤剤(re−wetting agent)、乳化剤(emulgator)、甘味料、染料、調整剤、浸透圧を調節するための塩、緩衝液、コーティング剤または抗酸化剤を含んでもよい。化合物を含む処方は、有益な治療特性を有する他の物質も含んでもよい。製剤処方は、公知調剤法によって調製することができる。好適な処方は、例えば、参照により本明細書中に組み込まれるRemington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA, 20th ed. (2000)で見出すことができる。
式(Ia)、(Ib)、(IIa)もしくは(IIb)の化合物、または本明細書中で提示する任意のバリエーションは、錠剤、被覆錠、硬もしくは軟シェル中のゲルカプセル、エマルジョンまたは懸濁液などの一般に認められている経口組成物の形態で個体に投与することができる。そのような組成物の調製のために使用できる担体の例は、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアレートまたはその塩などである。軟シェルを有するゲルカプセルの許容される担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体ポリオールなどである。加えて、製剤処方は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味料、染料、調整剤、浸透圧を調節するための塩、緩衝液、コーティング剤または抗酸化剤を含んでもよい。
式(Ia)、(Ib)、(IIa)もしくは(IIb)の化合物、または本明細書中で提示する任意のバリエーションは、記載した任意の投与形態の錠剤に配合することができる。例えば、本明細書中に記載する化合物またはその薬剤的に許容される塩を10mg錠剤として処方することができる。
式(Ia)、(Ib)、(IIa)もしくは(IIb)の化合物、または本明細書中で提示する任意のバリエーションを個体に、有効な投与計画にしたがって、例えば少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約6ヶ月、または少なくとも約12ヶ月以上などの時間もしくは期間で投与することができ、この期間は、いくつかのバリエーションでは、個体の生存期間である可能性がある。1つのバリエーションでは、式(Ia)、(Ib)、(IIa)もしくは(IIb)の化合物、または本明細書中で提示する任意のバリエーションを毎日または間欠スケジュールで投与する。化合物を個体に連続して(例えば、少なくとも1日1回)ある期間にわたって投与することができる。投与頻度は、1日1回未満、例えば毎週ほぼ1回の投薬でもあり得る。投与頻度は1日1回超、例えば1日2回または3回であり得る。投与頻度は断続的でもあり得る(例えば、7日間にわたって1日1回投薬し、続いて7日間にわたって投薬せず、14日周期で、例えば約2ヶ月、約4ヶ月、約6ヶ月またはそれ以上繰り返す)。いずれの投薬頻度も、本明細書中に記載する任意の化合物を本明細書中に記載する任意の投与量とあわせて用いることができる。
いくつかの実施形態では、医薬組成物を、錠剤、カプセル、または個別包装した容器(例えば、アンプル、シリンジ、もしくはバイアル)などの単位投与形態として提供する。
いくつかの実施形態において、単位投与形態は、1日用量の式(Ia)、(Ib)、(IIa)もしくは(IIb)の化合物、または本明細書中で提示する任意のバリエーションを含む。いくつかの実施形態において、単位投与形態は1日用量未満の化合物を含む。
いくつかの実施形態において、単位投与形態は1日用量の式(Ia)、(Ib)、(IIa)または(IIb)の2以上の化合物の各々、または本明細書中で提示する任意のバリエーションを含む。いくつかの実施形態において、単位投与形態は1日用量以下の2以上の化合物の各々を含む。
いくつかの実施形態において、単位投与形態は、1日用量の式(Ia)、(Ib)、(IIa)もしくは(IIb)の化合物、または本明細書中で提示する任意のバリエーションと、1日用量の1以上の化学療法剤の各々とを含む。いくつかの実施形態において、単位投与形態は、1日用量以下の化合物および1日用量以下の1以上の化学療法剤の各々を含む。
いくつかの実施形態において、単位投与形態は、1日用量の式(Ia)、(Ib)、(IIa)または(IIb)の2以上の化合物の各々、または本明細書中で提示する任意のバリエーションと、1日用量の1以上の化学療法剤の各々とを含む。いくつかの実施形態において、単位投与形態は、1日用量以下の2以上の化合物の各々と、1日用量の1以上の化学療法剤の各々とを含む。
キットおよび製造品
本願は、式(Ia)、(Ib)、(IIa)もしくは(IIb)の1以上の化合物、または本明細書中で提示する任意のバリエーションを含むキットおよび製造品、あるいは、式(Ia)、(Ib)、(IIa)もしくは(IIb)の化合物、または本明細書中で提示する任意のバリエーションを含む薬理組成物も提供する。キットは本明細書中で開示する化合物のいずれかを用いることができる。1つのバリエーションでは、キットは本明細書中に記載する化合物またはその薬剤的に許容される塩を用いる。
本願は、式(Ia)、(Ib)、(IIa)もしくは(IIb)の1以上の化合物、または本明細書中で提示する任意のバリエーションを含むキットおよび製造品、あるいは、式(Ia)、(Ib)、(IIa)もしくは(IIb)の化合物、または本明細書中で提示する任意のバリエーションを含む薬理組成物も提供する。キットは本明細書中で開示する化合物のいずれかを用いることができる。1つのバリエーションでは、キットは本明細書中に記載する化合物またはその薬剤的に許容される塩を用いる。
キットは概して好適な包装材料を含む。キットは、本明細書中で記載する任意の化合物を含む1以上の容器を含んでもよい。各成分(複数の成分がある場合)を別個の容器中に包装することができるか、または交差反応性および保存可能期間が許す場合は一部の成分を1つの容器中にまとめることができる。
キットは、単位投与形態、バルク包装体(bulk package)(例えば、複数回投与パッ
ケージ(multi-dose package))またはサブユニット用量であってよい。例えば、1週
間、2週間、3週間、4週間、6週間、8週間、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月またはそれ以上のいずれかなどの長期間、個体の有効な治療を提供するために充分な投与量の本明細書中で開示される化合物および/または本明細書中で詳述する疾患に有用な第2の薬剤活性化合物を含むキットを提供してもよい。キットは、複数単位用量の化合物および使用説明書も含んでもよく、保管のため、また薬局(例えば、病院の薬局および調剤薬局)での使用のために充分な量で包装することもできる。
ケージ(multi-dose package))またはサブユニット用量であってよい。例えば、1週
間、2週間、3週間、4週間、6週間、8週間、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月またはそれ以上のいずれかなどの長期間、個体の有効な治療を提供するために充分な投与量の本明細書中で開示される化合物および/または本明細書中で詳述する疾患に有用な第2の薬剤活性化合物を含むキットを提供してもよい。キットは、複数単位用量の化合物および使用説明書も含んでもよく、保管のため、また薬局(例えば、病院の薬局および調剤薬局)での使用のために充分な量で包装することもできる。
キットは、開示された成分の使用に関する使用説明を含む電子記憶媒体(例えば、磁気ディスケットまたは光ディスク)も許容されるが、使用説明書のセット、概して書面の使用説明書を含んでもよい。キットとともに含まれる使用説明は、成分およびそれらの個体への投与に関する情報を概して含む。
治療上の使用
式(Ia)、(Ib)、(IIa)もしくは(IIb)の化合物、または本明細書中で提示する任意のバリエーションは、過剰増殖性障害を治療するために使用できる。「過剰増殖性障害」は、ある程度の異常な細胞増殖に関連する障害である。過剰増殖性障害は良性(前がん性障害(pre-cancerous disorder)を含む)または悪性であり得る。
式(Ia)、(Ib)、(IIa)もしくは(IIb)の化合物、または本明細書中で提示する任意のバリエーションは、過剰増殖性障害を治療するために使用できる。「過剰増殖性障害」は、ある程度の異常な細胞増殖に関連する障害である。過剰増殖性障害は良性(前がん性障害(pre-cancerous disorder)を含む)または悪性であり得る。
いくつかの実施形態において、過剰増殖性障害は、良性、例えば良性前立腺肥大、神経線維腫症、光線性角化症、異常肥大光線性角化症(hypertrophic actinic keratosis)、ボーエノイド光線性角化症、ヒ素角化症、炭化水素角化症、熱角化症(thermal keratosis)、放射線角化症、慢性瘢痕角化症(chronic scar keratosis)、ウイルス性角化症、光線***炎、ボーエン病、ケーラー紅色肥厚症、経口紅板症、白板症、表皮内上皮腫、乾癬、ポリープ、バレット食道、萎縮性胃炎、子宮頚部異形成、良性髄膜腫、および良性卵巣上皮腫瘍(例えば、漿液性線腫、粘液線腫、ブレンナー腫瘍)である。
いくつかの実施形態において、過剰増殖性障害は、悪性、例えば腺がん、膀胱がん、乳がん、子宮頸がん、胆管がん、CNS癌(例えば、星状細胞腫、デンドロマ(dendroma)、上衣腫、神経膠腫、悪性髄膜腫、髄芽腫、神経芽細胞腫、神経膠腫(neuroglioma)、
乏突起膠腫)、消化管がん(例えば、消化管間質がん、結腸直腸がん)、腎臓がん、白血病(例えば、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病)、肝臓がん(例えば、肝がん、肝細胞がん)、肺がん(例えば、肺扁平上皮がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、中皮腫)、リンパ腫(例えば、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫)、黒色腫、骨髄腫(例えば、多発性骨髄腫、形質細胞腫)、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、腎がん、甲状腺がん、および子宮がんなどの悪性である。
乏突起膠腫)、消化管がん(例えば、消化管間質がん、結腸直腸がん)、腎臓がん、白血病(例えば、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病)、肝臓がん(例えば、肝がん、肝細胞がん)、肺がん(例えば、肺扁平上皮がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、中皮腫)、リンパ腫(例えば、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫)、黒色腫、骨髄腫(例えば、多発性骨髄腫、形質細胞腫)、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、腎がん、甲状腺がん、および子宮がんなどの悪性である。
いくつかの実施形態において、乳がんは、AR+、ER+、およびHer2+である。いくつかの実施形態において、乳がんは、AR+、ER+、およびPR+である。いくつかの実施形態において、乳がんは、AR+、ER+、Her2+、およびPR+である。いくつかの実施形態において、乳がんは、AR−、ER+、およびHer2+である。いくつかの実施形態において、乳がんは、AR−、ER+、およびPR+である。いくつかの実施形態において、乳がんは、AR−、ER+、Her2+、およびPR+である。
いくつかの実施形態において、乳がんは乳管上皮内癌である。いくつかの実施形態において、乳がんは侵襲性腺管がんである。いくつかの実施形態において、乳がんは、トリプルネガティブ乳がん(例えば、基底様1型(basal-like type 1)(BL1)、基底様
2型(BL2)、免疫調節性(IM)、間充織(M)、間充織幹様(mensenchymal stem-like)(MSL)、および管腔アンドロゲン受容体(LAR)サブタイプ)である。い
くつかの実施形態において、乳がんは炎症性乳がんである。いくつかの実施形態において、乳がんはBRCA1関連乳がんである。いくつかの実施形態において、乳がんは、髄様乳がん、化生性乳がんである。いくつかの実施形態において、乳がんは、特殊な組織型の乳がんである。いくつかの実施形態において、乳がんは内分泌療法に対して抵抗性である。
2型(BL2)、免疫調節性(IM)、間充織(M)、間充織幹様(mensenchymal stem-like)(MSL)、および管腔アンドロゲン受容体(LAR)サブタイプ)である。い
くつかの実施形態において、乳がんは炎症性乳がんである。いくつかの実施形態において、乳がんはBRCA1関連乳がんである。いくつかの実施形態において、乳がんは、髄様乳がん、化生性乳がんである。いくつかの実施形態において、乳がんは、特殊な組織型の乳がんである。いくつかの実施形態において、乳がんは内分泌療法に対して抵抗性である。
いくつかの実施形態において、前立腺がんは、ホルモン感受性前立腺がんである。いくつかの実施形態において、前立腺がんは去勢抵抗性前立腺がんである。
いくつかの実施形態において、卵巣がんは上皮癌である。いくつかの実施形態において、卵巣がんは肺細胞腫瘍である。いくつかの実施形態において、卵巣がんは卵巣間質腫(例えば、顆粒膜卵胞膜腫およびセルトリー・ライディッヒ細胞腫)である。
本明細書中で開示する化合物はまた、遺伝因子(例えば、ニーマン・ピック病、ファブリー病、ゴーシェ病、フォーブス病、タンジャー病)ならびに環境因子(例えば、脂肪および/または糖を多く含む食事)が関与する代謝障害をはじめとする様々な代謝障害を治療するためにも使用できる。化合物は、心臓血管疾患、非アルコール性肝脂肪変性、脂質異常症、および肥満などの代謝疾患の合併症の治療でも有用であり得る。
本明細書中で開示する化合物は、膵炎を治療するために使用することもできる。
治療計画
化合物は、単独または他の治療的介入とあわせて投与することができる。開示した化合物は、細胞膜および細胞***の必須成分であるコレステロールおよび脂肪酸の合成を減少させ、したがって化合物の投与は細胞***の速度を低下させるはずである。これらの効果は、脂質が介在する細胞シグナリング経路における変化と相まって細胞死を誘導する。
化合物は、単独または他の治療的介入とあわせて投与することができる。開示した化合物は、細胞膜および細胞***の必須成分であるコレステロールおよび脂肪酸の合成を減少させ、したがって化合物の投与は細胞***の速度を低下させるはずである。これらの効果は、脂質が介在する細胞シグナリング経路における変化と相まって細胞死を誘導する。
式(Ia)、(Ib)、(IIa)もしくは(IIb)の化合物、または本明細書中で提示する任意のバリエーションの投与は、別の治療的介入「とあわせて」以下のレジメンのいずれかを含み得る。
投薬および投与方法
個体(例えばヒト)に投与する化合物の用量は、特定の化合物またはその塩、投与方法、および治療する特定の過剰増殖または代謝障害の段階によって異なり得る。治療目的で、「有効用量」または「有効量」は、単独または組み合わせで、研究者、獣医、医師、または他の臨床医が求めている、組織系、動物、またはヒトにおいて、治療する疾患または障害の軽減を含む生物学的または薬物反応を誘発する各活性化合物または医薬品の量を指す。予防目的のために(すなわち、障害の予防または障害の開始もしくは進行を阻害するために)、「有効用量」または「有効量」という用語は、対象において、研究者、獣医、医師、または他の臨床医が求めている障害の開始または進行を阻害する、各活性化合物または医薬品の量を指し、その障害の遅延にSREBP機能の阻止が少なくとも部分的に関与する。量は、障害に対する治療的または予防的反応などの望ましい反応をもたらすために充分でなければならない。いくつかの実施形態において、化合物またはその塩の量は治療有効量である。いくつかの実施形態において、化合物またはその塩の量は予防上有効な量である。いくつかの実施形態において、化合物またはその塩の量は、毒性効果(例えば、毒性の臨床的に許容できるレベルを上回る効果)を誘導するレベル以下であるか、または組成物を個体に投与した場合に潜在的副作用を制御または許容できるレベルである。
個体(例えばヒト)に投与する化合物の用量は、特定の化合物またはその塩、投与方法、および治療する特定の過剰増殖または代謝障害の段階によって異なり得る。治療目的で、「有効用量」または「有効量」は、単独または組み合わせで、研究者、獣医、医師、または他の臨床医が求めている、組織系、動物、またはヒトにおいて、治療する疾患または障害の軽減を含む生物学的または薬物反応を誘発する各活性化合物または医薬品の量を指す。予防目的のために(すなわち、障害の予防または障害の開始もしくは進行を阻害するために)、「有効用量」または「有効量」という用語は、対象において、研究者、獣医、医師、または他の臨床医が求めている障害の開始または進行を阻害する、各活性化合物または医薬品の量を指し、その障害の遅延にSREBP機能の阻止が少なくとも部分的に関与する。量は、障害に対する治療的または予防的反応などの望ましい反応をもたらすために充分でなければならない。いくつかの実施形態において、化合物またはその塩の量は治療有効量である。いくつかの実施形態において、化合物またはその塩の量は予防上有効な量である。いくつかの実施形態において、化合物またはその塩の量は、毒性効果(例えば、毒性の臨床的に許容できるレベルを上回る効果)を誘導するレベル以下であるか、または組成物を個体に投与した場合に潜在的副作用を制御または許容できるレベルである。
いくつかの実施形態において、化合物またはその塩の量は、がん細胞成長および/もしくは増殖を阻害するため、またはがん細胞のアポトーシスを増加させるために充分な量である。
化合物の有効量は、1つの態様では、約0.01〜約100mg/kgの間の用量であり得る。
本明細書中で提供する方法のいずれも、1つの態様では、有効な量の本明細書中で提供する化合物またはその塩と薬剤的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を個体に投与することを含む。
本明細書中で提供する化合物または組成物を、有効な投与計画にしたがって、所望の時間もしくは期間、例えば少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約6ヶ月、もしくは少なくとも約12ヶ月またはそれ以上個体に投与することができ、この期間は、いくつかのバリエーションでは、個体の寿命であり得る。1つのバリエーションでは、化合物を毎日または間欠スケジュールで投与する。化合物は、個体に連続して(例えば、少なくとも1日1回)ある期間にわたって投与することができる。投与頻度はまた、1日1回未満、例えばおよそ1週間に1回の投与でもあり得る。投与頻度は、1日1回超、例えば1日に2回または3回であり得る。投与頻度はまた、断続的(例えば、1日1回投与を7日間、続いて7日間投与せず、14日周期で、例えば約2ヶ月、約4ヶ月、約6ヶ月またはそれ以上繰り返す)でもあり得る。いずれの投薬頻度も、本明細書中で記載する任意の化合物を本明細書中で記載する任意の投与量と合わせて用いることができる。
本明細書中で提供する化合物またはその塩は、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、経口および経皮をはじめとする様々な経路により個体に投与することができる。
1つの態様では、個体におけるがんを治療する方法であって、前記個体(例えば、ヒト)に有効な量の化合物またはその塩を非経口投与することによる方法を提供する。いくつかの実施形態において、投与経路は、静脈内、動脈内、筋肉内、または皮下である。いくつかの実施形態において、投与経路は経口である。さらに別の実施形態では、投与経路は経皮である。1つの態様では、がん(例えば、前立腺がん)などの過剰増殖または代謝障害の治療での使用のために本明細書中で記載する組成物(医薬組成物を含む)を提供する。
がんの治療、予防、ならびに/またはがんの開始および/もしくは発生の遅延、ならびに本明細書中で記載する他の方法での使用のために本明細書中で記載するような組成物(医薬組成物を含む)も提供する。ある実施形態において、組成物は、単位投与形態で存在する製剤処方を含む。
本明細書中で記載する方法で使用するための好適なパッケージ中に本明細書中で提供する化合物またはその塩、組成物、および本明細書中に記載する単位投与形態を含む製造品も提供する。好適なパッケージは当該技術分野で公知であり、例えば、バイアル、容器、アンプル、ビン、ジャー、フレキシブルパッケージなどが挙げられる。製造品をさらに殺菌および/または密封してもよい。
抗増殖剤
抗増殖剤
「抗増殖剤」は、過剰増殖細胞のアポトーシスを増加させる介入である。いくつかの実施形態において、式(Ia)、(Ib)、(IIa)もしくは(IIb)の化合物、または本明細書中で提示する任意のバリエーションを、化学療法剤である抗増殖剤と組み合わせて使用する。化学療法剤は、米国でFDAによって(または他の場所で任意の他の取締機関によって)、がんをはじめとする過剰増殖性障害の薬物治療として使用するために現在認可されているか、または臨床試験計画の一部として実験的に現在使用されている任意の薬剤を含む。
一般的合成法
一般的合成法
化合物は、一般的合成スキームと、さらに詳細には以下の実施例で概ね後述する多くの方法によって調製することができる。以下の方法の説明で、記号は、示された式で使用する場合、本明細書中の式に関して上述した基を表すと理解すべきである。
クロマトグラフィー、再結晶および他の通常の分離法も、化合物の特定の異性体を得ること、またはそうでなければ反応の生成物を精製することが望ましい場合は、中間体または最終生成物に関して使用することもできる。
以下の略語を本明細書中で使用する。薄層クロマトグラフィー(TLC)、時間(h)、分(min)、秒(sec)、エタノール(EtOH)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、トリフルオロ酢酸(TFA)、テトラヒドロフラン(THF)、規定度(N)、水性(aq.)、メタノール(MeOH)、ジクロロメタン(DCM)、酢酸エチル(EtOAc)、保持因子(Rf)、室温(RT)。
以下の一般的合成スキームおよび実施例は、例示のために提供し、本発明を限定するものではない。当業者は記載した反応ステップの多くに精通している。特定の刊行物を提示して、合成経路のあるステップを支援する。
一般的合成スキーム1
一般的合成スキーム1
一般的合成スキーム1は、本明細書中で提示するチアゾールまたはイミダゾールB環を有する化合物を調製するための方法を提供する。置換基R1〜R6は後述する実施例で例示するとおりである。本明細書中で提示するものなどの三環式置換チアゾール、オキサゾールおよびイミダゾールの合成は、当業者にはよく知られている。置換チアゾールの合成を説明する一例を以下に提示する。本明細書中で提示する化合物の合成の完全な詳細を実施例で提供する。
一般的手順:対応する置換ピリジン−4−カルボチオアミドまたはイソニコチンアミドおよび対応する置換2−ブロモアセチルベンゼンをEtOH中に溶解させる。結果としての反応混合物を室温から70℃の間で30分から2時間の間で撹拌する。反応の進行をTLCおよびLCMSによってモニターする。反応混合物を室温まで冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にし、混合物をEtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル(100〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィー/HPLCによって精製して、所望の生成物を得る。
実施例1 化合物番号1の調製
0℃、窒素下のピリジン(0.02mL、0.248ミリモル)を無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.05mL、0.297ミリモル)のDCM(2mL)中溶液に添加した。15分後、4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)アニリン(70mg、0.236ミリモル)を0℃でDCM(3mL)中に滴加した。反応物を室温でさらに30分間撹拌し、TLCによってモニターした。完了後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、混合物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。一緒にまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相分取HPLCによって精製して、17mgの1,1,1−トリフルオロ−N−(4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(黄色固体)を得た。これを塩形成のために2Nのaq.HClで処理した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.77
(d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.48
(d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.13
(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.18−2.98 (m, 2H), 1.91 (p, J = 7.7 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
実施例2 化合物番号2の調製
0℃、窒素下のピリジン(0.02mL、0.248ミリモル)を無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.05mL、0.297ミリモル)のDCM(2mL)中溶液に添加した。15分後、4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)アニリン(70mg、0.236ミリモル)を0℃でDCM(3mL)中に滴加した。反応物を室温でさらに30分間撹拌し、TLCによってモニターした。完了後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、混合物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。一緒にまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相分取HPLCによって精製して、17mgの1,1,1−トリフルオロ−N−(4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(黄色固体)を得た。これを塩形成のために2Nのaq.HClで処理した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.77
(d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.48
(d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.13
(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.18−2.98 (m, 2H), 1.91 (p, J = 7.7 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
実施例2 化合物番号2の調製
2−プロピルピリジン−4−カルボチオアミド(50mg、0.118ミリモル)およびN−(3−(2,2−ジブロモアセチル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(16.9mg、0.09ミリモル)を酢酸(1mL)中に入れ、反応混合物を80℃で30分間撹拌した。反応をLCMSによってモニターし、酢酸を真空下で蒸発させた。逆相クロマトグラフィーを使用して粗反応混合物を精製して、2.4mgの1,1,1−トリフルオロ−N−(3−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミドを得た。1H NMR (CD3OD) δ (ppm): 8.59 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.99−2.77 (m, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.03 (t, J=7.3 Hz, 3H).
実施例4 化合物番号4の調製
実施例4 化合物番号4の調製
N−(4−(2−ブロモアセチル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(50mg、0.132ミリモル)および2−プロピルピリジン−4−カルボチオアミド(23.8mg、0.132ミリモル)をEtOH(10mL)中に入れ、反応混合物を80℃で1時間加熱した。反応混合物を濃縮し、逆相HPLCによって精製した。収率:17mgのTFA塩。1H NMR (TFA塩、CD3OD)
δ (ppm): 8.72 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J=6.0 Hz, 2H), 8.07 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.04 (t, J=7.8 Hz, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.07 (s, J=7.3 Hz, 3H).
実施例5 化合物番号5の調製
δ (ppm): 8.72 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J=6.0 Hz, 2H), 8.07 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.04 (t, J=7.8 Hz, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.07 (s, J=7.3 Hz, 3H).
実施例5 化合物番号5の調製
2−tert−ブチルピリジン−4−カルボチオアミド(100mg、0.26ミリモル)およびN−(4−(2−ブロモアセチル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(51mg、0.26ミリモル)をEtOH(5mL)中に入れ、反応混合物を80℃で30分間撹拌した。反応をLCMSによってモニターし、次いでEtOHを真空下で蒸発させた。逆相クロマトグラフィーを使用して反応混合物を精製して、43mgのN−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミドを得た。1H NMR (HCl塩、CD3OD) δ (ppm): 8.76 (d, J =6.1 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.43 (m, 2H), 8.06 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.4 (m, 1H), 1.58 (s, 9H).
実施例6 化合物番号57の調製
実施例6 化合物番号57の調製
1,1,1−トリフルオロ−N−(2−メトキシ−4−{2−[2−(2−メチルプロピル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)メタンスルホンアミドの合成
ステップ−1:3−メトキシ−4−ニトロベンゾイルクロリドの合成
3−メトキシ−4−ニトロ安息香酸(5)(3g)および塩化チオニル(10mL)を0℃で滴加した。反応混合物を室温にし、一晩還流加熱した。塩化チオニルを蒸発させ、氷を反応混合物に添加した。有機層を酢酸エチル(2×50mL)中に抽出した。一緒にまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、6gの3−メトキシ−4−ニトロベンゾイルクロリドを得た。
ステップ−1:3−メトキシ−4−ニトロベンゾイルクロリドの合成
3−メトキシ−4−ニトロ安息香酸(5)(3g)および塩化チオニル(10mL)を0℃で滴加した。反応混合物を室温にし、一晩還流加熱した。塩化チオニルを蒸発させ、氷を反応混合物に添加した。有機層を酢酸エチル(2×50mL)中に抽出した。一緒にまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、6gの3−メトキシ−4−ニトロベンゾイルクロリドを得た。
ステップ−2:1−(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)エタノンの合成
無水塩化マグネシウム(932mg、9.8ミリモル)のトルエン(13mL)中懸濁液をトリエチルアミン(4.7mL、33.4ミリモル)およびマロン酸ジエチル(2.7mL、16.74ミリモル)で処理した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。最後に、3−メトキシ−4−ニトロベンゾイルクロリド(6)(3g、13.9ミリモル)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。濃塩酸(10mL)を添加し、有機層を分離した。DMSO(11.5mL)および水(0.5mL)を添加し、混合物を2時間還流加熱した。反応混合物を室温にし、水とEtOAcとの間で分配した。有機相を連続して飽和重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、濃縮して、2.5gの1−(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)エタノンを得た。
無水塩化マグネシウム(932mg、9.8ミリモル)のトルエン(13mL)中懸濁液をトリエチルアミン(4.7mL、33.4ミリモル)およびマロン酸ジエチル(2.7mL、16.74ミリモル)で処理した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。最後に、3−メトキシ−4−ニトロベンゾイルクロリド(6)(3g、13.9ミリモル)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。濃塩酸(10mL)を添加し、有機層を分離した。DMSO(11.5mL)および水(0.5mL)を添加し、混合物を2時間還流加熱した。反応混合物を室温にし、水とEtOAcとの間で分配した。有機相を連続して飽和重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、濃縮して、2.5gの1−(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)エタノンを得た。
ステップ−3:1−(4−アミノ−3−メトキシフェニル)エタノンの合成
1−(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)エタノン(2g、10.25ミリモル)をMeOH(30mL)中に入れた。鉄粉(1.72g、30.76ミリモル)を添加し、濃HCl(10mL)を一定して撹拌しながら滴加した。反応混合物を60℃で1時間加熱した。鉄粉をろ過で除去し、MeOHを濃縮した。水(10mL)を添加し、有機層をEtOAc(3×50mL)で抽出した。一緒にまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、1.2gの1−(4−アミノ−3−メトキシフェニル)エタノンを得た。
1−(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)エタノン(2g、10.25ミリモル)をMeOH(30mL)中に入れた。鉄粉(1.72g、30.76ミリモル)を添加し、濃HCl(10mL)を一定して撹拌しながら滴加した。反応混合物を60℃で1時間加熱した。鉄粉をろ過で除去し、MeOHを濃縮した。水(10mL)を添加し、有機層をEtOAc(3×50mL)で抽出した。一緒にまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、1.2gの1−(4−アミノ−3−メトキシフェニル)エタノンを得た。
ステップ−4:N−(4−アセチル−2−メトキシフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミドの合成
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.6ml 3.6ミリモル)をDCM(20mL)中に入れた。反応混合物を0℃まで冷却し、ピリジンを一定して撹拌しながら滴加した。15分後、1−(4−アミノ−3−メトキシフェニル)エタノン(500mg、3.03ミリモル)をDCM(10mL)中に溶解させ、反応混合物にゆっくりと添加した。反応混合物を室温にし、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応をTLCによってモニターした。水(15mL)を添加し、有機層をDCM(3×100mL)中に抽出した。一緒にまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、700mgのN−(4−アセチル−2−メトキシフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミドを得た。
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.6ml 3.6ミリモル)をDCM(20mL)中に入れた。反応混合物を0℃まで冷却し、ピリジンを一定して撹拌しながら滴加した。15分後、1−(4−アミノ−3−メトキシフェニル)エタノン(500mg、3.03ミリモル)をDCM(10mL)中に溶解させ、反応混合物にゆっくりと添加した。反応混合物を室温にし、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応をTLCによってモニターした。水(15mL)を添加し、有機層をDCM(3×100mL)中に抽出した。一緒にまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、700mgのN−(4−アセチル−2−メトキシフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミドを得た。
ステップ−5:N−(4−(2−ブロモアセチル)−2−メトキシフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミドの合成
N−(4−アセチル−2−メトキシフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(700mg、2.35ミリモル)をクロロホルム(50mL)中に入れ、反応混合物を0℃まで冷却した。液体臭素(0.125mL、2.35ミリモル)を滴加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液(20mL)を添加し、クロロホルム層を単離し、減圧下で濃縮して、525mgのN−(4−(2−ブロモアセチル)−2−メトキシフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミドを得た。
ステップ−6:1,1,1−トリフルオロ−N−(4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−2−メトキシフェニル)メタンスルホンアミドの合成
N−(4−アセチル−2−メトキシフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(700mg、2.35ミリモル)をクロロホルム(50mL)中に入れ、反応混合物を0℃まで冷却した。液体臭素(0.125mL、2.35ミリモル)を滴加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液(20mL)を添加し、クロロホルム層を単離し、減圧下で濃縮して、525mgのN−(4−(2−ブロモアセチル)−2−メトキシフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミドを得た。
ステップ−6:1,1,1−トリフルオロ−N−(4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−2−メトキシフェニル)メタンスルホンアミドの合成
N−(4−(2−ブロモアセチル)−3−クロロフェニル)メタンスルホンアミド(50mg、0.133ミリモル)および2−イソブチルピリジン−4−カルボチオアミド化合物(20.6mg、0.10ミリモル)をエタノール(5mL)中に入れ、反応混合物を80℃で1時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相HPLCによって精製して、16mgの1,1,1−トリフルオロ−N−(2−メトキシ−4−{2−[2−(2−メチルプロピル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)メタンスルホンアミドを得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4)
: δ (ppm): 8.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.96 − 7.70 (m, 3H), 7.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.76 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.12 (td, J
= 14.0, 7.2 Hz, 1H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS: 473.2 (M+1).
実施例7 化合物番号58の調製
ステップ1〜5:N−(4−(2−ブロモアセチル)−2−メトキシフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミドの合成
: δ (ppm): 8.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.96 − 7.70 (m, 3H), 7.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.76 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.12 (td, J
= 14.0, 7.2 Hz, 1H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS: 473.2 (M+1).
実施例7 化合物番号58の調製
ステップ1〜5:N−(4−(2−ブロモアセチル)−2−メトキシフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミドの合成
実施例6を参照。
ステップ−6:N−(2−メトキシ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4イル)フェニル)メタンスルホンアミドの合成:
ステップ−6:N−(2−メトキシ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4イル)フェニル)メタンスルホンアミドの合成:
N−(4−(2−ブロモアセチル)−3−クロロフェニル)メタンスルホンアミド(50mg、0.133ミリモル)および2−プロピルピリジン−4−カルボチオアミド(18mg、0.1ミリモル)をエタノール(10mL)中に入れ、反応混合物を80℃で1時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相HPLCによって精製して、17mgのN−(2−メトキシ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4イル)フェニル)メタンスルホンアミドを得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) : δ (ppm): 8.68 (d, J = 5.8 Hz,
1H), 8.28 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.22 (d,
J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.47
(d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.01
(m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.4
Hz, 3H). LCMS: (M+1) 458.3.
実施例8 化合物番号59の調製
ステップ1〜5:N−(4−(2−ブロモアセチル)−2−メトキシフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミドの合成
1H), 8.28 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.22 (d,
J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.47
(d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.01
(m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.4
Hz, 3H). LCMS: (M+1) 458.3.
実施例8 化合物番号59の調製
ステップ1〜5:N−(4−(2−ブロモアセチル)−2−メトキシフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミドの合成
実施例6を参照。
ステップ−6:N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−2−メトキシフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミドの合成
ステップ−6:N−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−2−メトキシフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミドの合成
N−(4−(2−ブロモアセチル)−3−クロロフェニル)メタンスルホンアミド(50mg、0.133ミリモル)および2−tert−ブチルピリジン−4−カルボチオアミド(20.6mg、0.10ミリモル)をエタノール(5mL)中に入れ、反応混合物を80℃で1時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相HPLCによって精製して、15mgのN−(4−(2−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−2−メトキシフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミドを得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ (ppm): 8.61 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.45 (s, 9H). LCMS: (M+1) 472.5.
実施例9 化合物番号60の調製
実施例9 化合物番号60の調製
N−(4−(2−ブロモアセチル)−3−クロロフェニル)−1,1,1,トリフルオロメタンスルホンアミド(100mg、0.263モル)および2−ベンジルピリジン−4−カルボチオアミド(54.1mg、0.237モル)をエタノール(5mL)中に入れ、反応混合物を80℃で1時間加熱した。黄色固体反応混合物を得、これを濾過し、残留物をジエチルエーテル(15mL)で洗浄して、N−{4−[2−(2−ベンジルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−3−クロロフェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(33mg)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ (ppm): 8.85−8.68
(d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.55−8.39 (m, 2H),
8.03 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.48−7.31 (m, 7H), 4.51 (s, 2H). LCMS (M+1): 510.1.
実施例10 化合物番号61の調製
(d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.55−8.39 (m, 2H),
8.03 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.48−7.31 (m, 7H), 4.51 (s, 2H). LCMS (M+1): 510.1.
実施例10 化合物番号61の調製
ステップ−1:2−アミノピリジン−4−カルボチオアミドの合成
2−アミノイソニコチンアミド(100mg、0.0729モル、1当量)のピリジン(3mL)中溶液に、五硫化リン(83mg、0.0365モル、0.5当量)を添加した。反応を100℃で3時間加熱した。反応をLCMSによってモニターした。完了後、ピリジンを減圧下で濃縮し、残留物を水(5mL)中に溶解させ、混合物をEtOAc(3×15mL)で抽出した。EtOAc抽出物を一緒にまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、33mgの2−アミノピリジン−4−カルボチオアミドを黄色固体として得た。
2−アミノイソニコチンアミド(100mg、0.0729モル、1当量)のピリジン(3mL)中溶液に、五硫化リン(83mg、0.0365モル、0.5当量)を添加した。反応を100℃で3時間加熱した。反応をLCMSによってモニターした。完了後、ピリジンを減圧下で濃縮し、残留物を水(5mL)中に溶解させ、混合物をEtOAc(3×15mL)で抽出した。EtOAc抽出物を一緒にまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、33mgの2−アミノピリジン−4−カルボチオアミドを黄色固体として得た。
ステップ−2:2−クロロ−4−ニトロベンゾイルクロリドの合成
氷浴中に入れた二口RBF(1リットル)に、2−クロロ−4−ニトロ安息香酸(50g、0.248モル、1当量)を入れた。塩化チオニル(110mL、1.51モル、6.1当量)を0℃で滴加した。反応混合物を室温にし、次いで還流加熱した。還流を一晩続けた。塩化チオニルを蒸発させ、氷(約150g)を反応混合物に添加した。水性反応物をDCM(2×200mL)で抽出した。DCM抽出物をまとめて無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、50g(91.7%)の2−クロロ−4−ニトロベンゾイルクロリドを明黄色液体として得た。
氷浴中に入れた二口RBF(1リットル)に、2−クロロ−4−ニトロ安息香酸(50g、0.248モル、1当量)を入れた。塩化チオニル(110mL、1.51モル、6.1当量)を0℃で滴加した。反応混合物を室温にし、次いで還流加熱した。還流を一晩続けた。塩化チオニルを蒸発させ、氷(約150g)を反応混合物に添加した。水性反応物をDCM(2×200mL)で抽出した。DCM抽出物をまとめて無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、50g(91.7%)の2−クロロ−4−ニトロベンゾイルクロリドを明黄色液体として得た。
ステップ−3:1−(2−クロロ−4−ニトロフェニル)エタノンの合成
無水塩化マグネシウム(47g、0.214モル、0.7当量)のトルエン(300mL)中懸濁液をトリエチルアミン(75.04mL、0.535モル、2.5当量)およびマロン酸ジエチル(41.09g、0.257モル、1.2当量)で処理した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。これに2−クロロ−4−ニトロベンゾイルクロリド(4)(47g、0.214モル、1当量)を滴加した(添加中に50℃までの発熱反応が観察された)。2−クロロ−4−ニトロベンゾイルクロリドを反応混合物に完全に移すためにトルエン(50mL)を使用した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応をTCLおよびNMRによってモニターした。出発物質が完全に消費された後、濃塩酸(35%溶液)(300mL)を添加し、上側のトルエン層を分離した。トルエンを減圧下、50℃未満で蒸発させた。濃縮後の残留物に、DMSO(200mL)および水(10mL)を添加し、混合物を160℃で12時間加熱した。反応をTCLおよびNMRによってモニターした。反応混合物を室温にし、水(40mL)を反応混合物に添加した。反応混合物をEtOAc(3×200mL)で抽出した。EtOAc抽出物を一緒にまとめ、食塩水溶液(3×300mL)で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。EtOAc層を濃縮して、43g(100%)の1−(2−クロロ−4−ニトロフェニル)エタノンを黄色液体として得、これは冷却すると凝固した。
無水塩化マグネシウム(47g、0.214モル、0.7当量)のトルエン(300mL)中懸濁液をトリエチルアミン(75.04mL、0.535モル、2.5当量)およびマロン酸ジエチル(41.09g、0.257モル、1.2当量)で処理した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。これに2−クロロ−4−ニトロベンゾイルクロリド(4)(47g、0.214モル、1当量)を滴加した(添加中に50℃までの発熱反応が観察された)。2−クロロ−4−ニトロベンゾイルクロリドを反応混合物に完全に移すためにトルエン(50mL)を使用した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応をTCLおよびNMRによってモニターした。出発物質が完全に消費された後、濃塩酸(35%溶液)(300mL)を添加し、上側のトルエン層を分離した。トルエンを減圧下、50℃未満で蒸発させた。濃縮後の残留物に、DMSO(200mL)および水(10mL)を添加し、混合物を160℃で12時間加熱した。反応をTCLおよびNMRによってモニターした。反応混合物を室温にし、水(40mL)を反応混合物に添加した。反応混合物をEtOAc(3×200mL)で抽出した。EtOAc抽出物を一緒にまとめ、食塩水溶液(3×300mL)で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。EtOAc層を濃縮して、43g(100%)の1−(2−クロロ−4−ニトロフェニル)エタノンを黄色液体として得、これは冷却すると凝固した。
ステップ−4:1−(4−アミノ−2−クロロフェニル)エタノンの合成
1−(2−クロロ−4−ニトロフェニル)エタノン(126g、0.63モル 1当量)をMeOH(600mL)中に溶解させた。鉄粉(105.8g、1.89モル、3当量)を溶液に添加した。濃HCl(130mL、1.89モル、3当量)を一定して撹拌しながら滴加した。反応混合物を次いで70℃で12時間加熱した。反応をTCLおよびNMRによってモニターした。反応混合物は出発物質の存在を示した。同じ量の鉄粉および濃HClを再度70℃で添加し、加熱を70℃で4時間続けた。反応混合物をTLCおよびNMRによって再度モニターした。反応完了後、鉄粉をセライト床で濾過し、MeOHろ液を濃縮した。水(100mL)を添加し、反応混合物をEtOAc(5×300mL)中に抽出した。EtOAc抽出物を一緒にまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、100gの粗生成物を得た。71gの粗生成物を、0〜20%EtOAc:ヘキサンを溶離液として使用してシリカカラム(#100〜200)により精製して、38.6g(52.5%)の1−(4−アミノ−3−メトキシフェニル)エタノン(6)をピンク色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d): δ
(ppm): 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.54 (dd, J =8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 2.61 (s, 3H).
1−(2−クロロ−4−ニトロフェニル)エタノン(126g、0.63モル 1当量)をMeOH(600mL)中に溶解させた。鉄粉(105.8g、1.89モル、3当量)を溶液に添加した。濃HCl(130mL、1.89モル、3当量)を一定して撹拌しながら滴加した。反応混合物を次いで70℃で12時間加熱した。反応をTCLおよびNMRによってモニターした。反応混合物は出発物質の存在を示した。同じ量の鉄粉および濃HClを再度70℃で添加し、加熱を70℃で4時間続けた。反応混合物をTLCおよびNMRによって再度モニターした。反応完了後、鉄粉をセライト床で濾過し、MeOHろ液を濃縮した。水(100mL)を添加し、反応混合物をEtOAc(5×300mL)中に抽出した。EtOAc抽出物を一緒にまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、100gの粗生成物を得た。71gの粗生成物を、0〜20%EtOAc:ヘキサンを溶離液として使用してシリカカラム(#100〜200)により精製して、38.6g(52.5%)の1−(4−アミノ−3−メトキシフェニル)エタノン(6)をピンク色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d): δ
(ppm): 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.54 (dd, J =8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 2.61 (s, 3H).
ステップ−5:N−(4−アセチル−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミドの合成
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(75.1g、0.266モル、1.5当量)のDCM(600mL)中溶液を0℃まで冷却した。ピリジン(21.4mL、0.266モル、1.5当量)を一定して撹拌しながら30分にわたって滴加した。反応混合物を同じ温度で1時間撹拌した。1−(4−アミノ−2−クロロフェニル)エタノン(30g、0.177モル、1当量)のDCM(400mL)中溶液を、一定して撹拌しながら温度を0℃に維持して45分にわたって滴加した。反応混合物を室温にし、室温で1時間撹拌した。反応をTCLおよびNMRによってモニターした。完了したら、氷水(500mL)を添加し、DCM層を分離した。水層をDCM(2×100mL)で再度抽出した。DCM抽出物を一緒にまとめ、氷水(2×500mL)で洗浄した。DCM層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下、40℃未満で濃縮して、粗生成物を得た。ジエチルエーテル(200mL)およびペンタン(600mL)を反応混合物中に添加し、30分間撹拌した。反応混合物を濾過し、母液を濃縮し、ペンタン中で摩砕して、28g(52.8%)のN−(4−アセチル−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミドを薄いピンク色固体として得た。
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(75.1g、0.266モル、1.5当量)のDCM(600mL)中溶液を0℃まで冷却した。ピリジン(21.4mL、0.266モル、1.5当量)を一定して撹拌しながら30分にわたって滴加した。反応混合物を同じ温度で1時間撹拌した。1−(4−アミノ−2−クロロフェニル)エタノン(30g、0.177モル、1当量)のDCM(400mL)中溶液を、一定して撹拌しながら温度を0℃に維持して45分にわたって滴加した。反応混合物を室温にし、室温で1時間撹拌した。反応をTCLおよびNMRによってモニターした。完了したら、氷水(500mL)を添加し、DCM層を分離した。水層をDCM(2×100mL)で再度抽出した。DCM抽出物を一緒にまとめ、氷水(2×500mL)で洗浄した。DCM層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下、40℃未満で濃縮して、粗生成物を得た。ジエチルエーテル(200mL)およびペンタン(600mL)を反応混合物中に添加し、30分間撹拌した。反応混合物を濾過し、母液を濃縮し、ペンタン中で摩砕して、28g(52.8%)のN−(4−アセチル−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミドを薄いピンク色固体として得た。
ステップ−6:N−(4−(2−ブロモアセチル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミドの合成
N−(4−アセチル−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(21g、0.07モル、1当量)のクロロホルム(600mL)中溶液を0℃まで冷却した。クロロホルム(400mL)中に溶解させた液体臭素(2.9mL、0.004モル、0.8当量)を、温度を0〜10℃の間で維持して40分にわたって滴加した。反応混合物を室温にし、室温で18時間撹拌した。反応をTLCおよびNMRによりモニターし、TLCおよびNMRは出発物質および所望の化合物が若干量のN−(3−クロロ−4−(2,2−ジブロモアセチル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(ジブロモ不純物)とともに存在することを示した。チオ硫酸ナトリウム(200mL)の飽和溶液を添加し、クロロホルム層を分離した。水層をクロロホルム(2×100mL)で抽出した。主なクロロホルム層およびクロロホルム抽出物を一緒にまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。透明な液体が残留物として得られた。これに、ジエチルエーテル(50mL)およびペンタン(250mL)を添加し、混合物を10分間撹拌した。反応混合物を濾過し、母液を濃縮した。得られた粗生成物をペンタン(約50mL)で摩砕して、白色固体を得た。得られた白色固体を濾過し、真空下で乾燥して、NMRによると約35%の出発物質、すなわちN−(4−アセチル−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミドを含む、20gのN−(4−(2−ブロモアセチル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミドを得た。両者の混合物を次のステップで直接使用した。
N−(4−アセチル−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(21g、0.07モル、1当量)のクロロホルム(600mL)中溶液を0℃まで冷却した。クロロホルム(400mL)中に溶解させた液体臭素(2.9mL、0.004モル、0.8当量)を、温度を0〜10℃の間で維持して40分にわたって滴加した。反応混合物を室温にし、室温で18時間撹拌した。反応をTLCおよびNMRによりモニターし、TLCおよびNMRは出発物質および所望の化合物が若干量のN−(3−クロロ−4−(2,2−ジブロモアセチル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(ジブロモ不純物)とともに存在することを示した。チオ硫酸ナトリウム(200mL)の飽和溶液を添加し、クロロホルム層を分離した。水層をクロロホルム(2×100mL)で抽出した。主なクロロホルム層およびクロロホルム抽出物を一緒にまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。透明な液体が残留物として得られた。これに、ジエチルエーテル(50mL)およびペンタン(250mL)を添加し、混合物を10分間撹拌した。反応混合物を濾過し、母液を濃縮した。得られた粗生成物をペンタン(約50mL)で摩砕して、白色固体を得た。得られた白色固体を濾過し、真空下で乾燥して、NMRによると約35%の出発物質、すなわちN−(4−アセチル−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミドを含む、20gのN−(4−(2−ブロモアセチル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミドを得た。両者の混合物を次のステップで直接使用した。
ステップ−7:N−(4−(2−(2−アミノピリジン−4−イル)チアゾール−5−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミドの合成:
N−(4−(2−ブロモアセチル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(50mg、0.132ミリモル、1当量)および2−アミノピリジン−4−カルボチオアミド(32.8mg、0.132ミリモル、1当量)をエタノール(5mL)中に入れ、反応混合物を80℃で12時間加熱した。反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製して、6.8mgのN−(4−(2−(2−アミノピリジン−4−イル)チアゾール−5−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミドを得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ (ppm): 8.25 (s, 1H), 8.01 − 7.89 (m, 2H), 7.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.46 − 7.40(m, 1H), 7.33 (dd, J = 8.5, 2.2
Hz, 1H). LCMS: (M+1) 435.1.
実施例11 化合物番号62の調製
ステップ1〜7:N−{3−クロロ−4−[2−(2−メタンスルホンアミドピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミドの合成
N−(4−(2−ブロモアセチル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(50mg、0.132ミリモル、1当量)および2−アミノピリジン−4−カルボチオアミド(32.8mg、0.132ミリモル、1当量)をエタノール(5mL)中に入れ、反応混合物を80℃で12時間加熱した。反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製して、6.8mgのN−(4−(2−(2−アミノピリジン−4−イル)チアゾール−5−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミドを得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ (ppm): 8.25 (s, 1H), 8.01 − 7.89 (m, 2H), 7.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.46 − 7.40(m, 1H), 7.33 (dd, J = 8.5, 2.2
Hz, 1H). LCMS: (M+1) 435.1.
実施例11 化合物番号62の調製
ステップ1〜7:N−{3−クロロ−4−[2−(2−メタンスルホンアミドピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミドの合成
実施例10を参照
ステップ−8:N−(3−クロロ−4−(2−(2−(メチルスルホンアミド)ピリジン−4−イル)チアゾール−5−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミドの合成
ステップ−8:N−(3−クロロ−4−(2−(2−(メチルスルホンアミド)ピリジン−4−イル)チアゾール−5−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミドの合成
N−(4−(2−(2−アミノピリジン−4−イル)チアゾール−5−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(50mg、0.115ミリモル、1当量)をピリジン(3mL)中に入れた。反応混合物を0℃まで冷却し、メタンスルホニルクロリド(0.01mL、0.115モル、1当量)を一定して撹拌しながら滴加した。反応混合物を室温にし、反応混合物を室温で1時間撹拌した。ピリジンを蒸発させ、水を添加し、混合物をEtOAc(3×100mL)中に抽出した。一緒にまとめた有機層を濃縮し、逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、1.3mgのN−(3−クロロ−4−(2−(2−(メチルスルホンアミド)ピリジン−4−イル)チアゾール−5−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミドを得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ (ppm): 8.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 5.6, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 3.2 (s, 1H). LCMS: 513 (M+1).
実施例12 化合物番号63の調製
ステップ1〜6:N−(2−メトキシ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4 イル)フェニル)メタンスルホンアミドの合成:
実施例12 化合物番号63の調製
ステップ1〜6:N−(2−メトキシ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4 イル)フェニル)メタンスルホンアミドの合成:
実施例7を参照。
ステップ−7:1,1,1−トリフルオロ−N−(2−ヒドロキシ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミドの合成
ステップ−7:1,1,1−トリフルオロ−N−(2−ヒドロキシ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミドの合成
1,1,1−トリフルオロ−N−(2−メトキシ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(17mg、0.037ミリモル、1当量)をDCM(5mL)中に加え、反応混合物を0℃で冷却した。三臭化ホウ素の1M溶液(0.12mL、0.11ミリモル)を滴加した。反応混合物を室温にし、室温で12時間撹拌した。反応をLCMSによってモニターした。飽和重炭酸ナトリウムを添加し、混合物をEtOAc(3×25mL)で抽出した。一緒にまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、逆相HPLCを用いて粗反応混合物を精製して、(1.5mg)の1,1,1−トリフルオロ−N−(2−ヒドロキシ−4−(2−(2−プロピルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミドをTFA塩として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ (ppm): 8.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.13 − 8.00 (m, 2H), 7.63 (d, J = 1.9
Hz, 1H), 7.53 − 7.38 (m, 2H), 2.94 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.84 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H) LCMS (M+1): 444.4.
実施例13 化合物番号64の調製
Hz, 1H), 7.53 − 7.38 (m, 2H), 2.94 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.84 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H) LCMS (M+1): 444.4.
実施例13 化合物番号64の調製
N−(4−(2−ブロモアセチル)−3−クロロフェニル)1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(100mg、0.263モル)および2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−4−カルボチオアミド(55.5mg、0.237モル)をエタノール(5mL)中に入れ、反応混合物を80℃で1時間加熱した。結果としての反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相HPLCによって精製して、N−(3−クロロ−4−{2−[2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(27mg)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4)
δ (ppm): 8.84 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.63
(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.3Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5Hz, 1H), 3.42 (m 2H), 2.87 (m, 2H). LCMS (M+1): 516.1.
実施例14 化合物番号65の調製
ステップ1〜5:N−(4−(2−ブロモアセチル)−2−メトキシフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミドの合成
δ (ppm): 8.84 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.63
(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.3Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5Hz, 1H), 3.42 (m 2H), 2.87 (m, 2H). LCMS (M+1): 516.1.
実施例14 化合物番号65の調製
ステップ1〜5:N−(4−(2−ブロモアセチル)−2−メトキシフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミドの合成
実施例6を参照
ステップ−6:1,1,1−トリフルオロ−N−(2−メトキシ−4−(2−(2−ネオペンチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミドの合成
ステップ−6:1,1,1−トリフルオロ−N−(2−メトキシ−4−(2−(2−ネオペンチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミドの合成
N−(4−(2−ブロモアセチル)−3−クロロフェニル)メタンスルホンアミド(50mg、0.133ミリモル)および2−ネオペンチルピリジン−4−カルボチオアミド(50mg、0.10ミリモル)をエタノール(5mL)中に入れ、反応混合物を80℃で1時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相HPLCによって精製して、14mgの1,1,1−トリフルオロ−N−(2−メトキシ−4−(2−(2−ネオペンチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミドを得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ (ppm): 8.71 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.33 − 8.14 (m, 2H), 7.76 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.95 (s, 2H), 1.06
(s, 9H). LCMS: 486 (M+1).
実施例15 化合物番号66の調製
(s, 9H). LCMS: 486 (M+1).
実施例15 化合物番号66の調製
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.03ml、0.17ミリモル、1.5当量)のDCM(8mL)中溶液を0℃まで冷却した。ピリジン(0.01mL、0.17ミリモル、1.5当量)を一定して撹拌しながら30分にわたって滴加した。N−(4−(2−(2−アミノピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(50mg、0.115ミリモル、1当量)のDCM(2mL)中溶液を、一定して撹拌しながら温度を0℃に維持しつつ5分にわたって滴加した。反応混合物を室温にし、室温で1時間撹拌した。反応をLCMSおよびNMRによってモニターした。完了したら、氷水(10mL)を添加し、DCM層を分離した。水層をDCM(2×20mL)で再度抽出した。DCM層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、逆相クロマトグラフィーを使用して精製して、9.26mgのN−{3−クロロ−4−[2−(2−トリフルオロメタンスルホンアミドピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミドを得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ (ppm): 8.40 − 8.22 (m, 2H), 8.06 (dd, J = 7.6, 3.6 Hz, 2H), 7.72 (dd, J =6.6, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H),
7.37 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H). LCMS (M+1): 566.8.
実施例16 化合物番号67の調製
7.37 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H). LCMS (M+1): 566.8.
実施例16 化合物番号67の調製
N−[4−(2−ブロモチアゾール−4−イル)−3−クロロ−フェニル]−1,1,1−トリフルオロ−メタンスルホンアミド(300mg、0.71ミリモル、1当量)、[4−(ピペリジン−1−カルボニル)フェニル]ボロン酸(233mg、1.4当量)および炭酸ナトリウム(189mg、1mLの水中2.5当量)を25mLのガラス瓶中の5mLのDMFに入れ、窒素ガスを7分間通した。Pd(PPh3)4(82.5mg、0.1ミリモル)を添加した後、混合物を3分間さらにパージし、100℃まで一晩加熱した。反応をLCMSによってモニターした。反応混合物を室温まで放冷し、水(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。一緒にまとめた有機層を水(4×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相HPLCによって精製して、N−(3−クロロ−4−{2−[4−(ピペリジン−1−カルボニル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(207mg)を遊離塩基としての白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ
(ppm): 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 2.2 Hz,
1H), 6.98 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 1.72 (s, 4H), 1.55 (s, 2H). LCMS (M+1): 530.1.
実施例17 化合物番号68の調製
(ppm): 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 2.2 Hz,
1H), 6.98 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 1.72 (s, 4H), 1.55 (s, 2H). LCMS (M+1): 530.1.
実施例17 化合物番号68の調製
N−(4−(2−ブロモチアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(200mg、0.4761ミリモル)および1−イソペンチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾール(150.9mg、0.5714ミリモル)、炭酸ナトリウム(100mg、0.952ミリモル)、ジメチルホルムアミド(5mL)、水(0.5mL)を二口丸底フラスコ中に入れ、窒素ガスを5分間通した。Pd(PPh3)4(55mg、0.0476ミリモル)を添加した後、混合物を100℃まで18時間加熱した。反応をLCMSによってモニターした。反応混合物を室温まで放冷し、水(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(3×25mL)で抽出した。一緒にまとめた有機層を水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相HPLCによって精製して、N−(3−クロロ−4−{2−[1−(3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(135mg)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ (ppm): 8.05 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.75 (m, 2H), 1.77 (m, J = 9.4 Hz, 2H), 1.60 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (M+1): 479.1.
実施例18 化合物番号69の調製
ステップ−1:N−[3−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]メタンスルホンアミドの合成
実施例18 化合物番号69の調製
ステップ−1:N−[3−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]メタンスルホンアミドの合成
3−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(506mg、1ミリモル、1当量)をDCM(18mL)中に懸濁させ、次いでTEA(808mg、4当量)を添加し、5分間室温で撹拌した。混合物を氷浴条件で維持し、塩化メシル(458mg、2当量)を滴加し、同じ温度で2時間撹拌した。反応を1H−NMRによってモニターした。反応完了後、溶媒を蒸発させて、所望の生成物を固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ−2:4−(4−ブロモ−2−チエニル)−2−tert−ブチル−ピリジンの合成
ステップ−2:4−(4−ブロモ−2−チエニル)−2−tert−ブチル−ピリジンの合成
ジメチルホルムアミド(5mL)中の2,4−ジブロモチオフェン(150mg、0.62ミリモル)、2−tert−ブチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(242mg、1.5当量)および炭酸ナトリウム(164mg、1.54ミリモル、1.0mLの水中2.5当量)を25mLのガラス瓶に入れ、窒素ガスを8分間通した。Pd(PPh3)4(35mg、0.05ミリモル)およびキサントホス(35.8mg、0.1当量)を添加した後、混合物を3分間さらにパージし、100℃まで一晩加熱した。反応をLCMSによってモニターした。反応混合物を室温まで放冷し、水(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(3×25mL)で抽出した。一緒にまとめた有機層を水(4×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗4−(4−ブロモ−2−チエニル)−2−tert−ブチル−ピリジンを得、これをさらに精製することなく次のステップのためにそのまま使用した。
ステップ−3:N−[4−[5−(2−tert−ブチル−4−ピリジル)−3−チエニル]−3−クロロ−フェニル]メタンスルホンアミドの合成
ステップ−3:N−[4−[5−(2−tert−ブチル−4−ピリジル)−3−チエニル]−3−クロロ−フェニル]メタンスルホンアミドの合成
4−(4−ブロモ−2−チエニル)−2−tert−ブチル−ピリジン(170mg、0.576ミリモル、1当量)、N−[3−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]メタンスルホンアミド(286mg、1.5当量)および炭酸ナトリウム(152mg、2.5当量)を25mLのガラス瓶中でDMF(5mL)中に入れ、窒素ガスを7分間通した。Pd(PPh3)4(66mg、0.1ミリモル)を添加した後、混合物を3分間さらにパージし、100℃まで一晩加熱した。反応をLCMSによってモニターした。反応混合物を室温にし、水(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(3×25mL)で抽出した。一緒にまとめた有機層を水(4×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを逆相HPLCによって精製して、N−{4−[5−(2−tert−ブチルピリジン−4−イル)チオフェン−3−イル]−3−クロロフェニル}メタンスルホンアミド(64mg)をギ酸塩としての明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ (ppm): 8.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 1.36 (s, 9H). LCMS (M+1): 421.1.
実施例19 化合物番号70の調製
実施例19 化合物番号70の調製
N−(4−(2−ブロモアセチル)−3−クロロフェニル)1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(200mg、0.527モル)および2−(シクロヘキシルメチル)ピリジン−4−カルボチオアミド(111.2mg、0.475モル)をエタノール(10mL)中に入れ、反応混合物を80℃で1時間加熱した。結果としての反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相HPLCによって精製して、N−(3−クロロ−4−{2−[2−(シクロヘキシルメチル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(45mg)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ (ppm): 8.75 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.46−8.36 (m, 3H), 8.07 (d, j=8.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 7.3Hz, 2H), 1.88 (m, J = 10.9Hz, 1H), 1.76 (m 5H), 1.35 (m, 5H). LCMS
(M+1): 516.1.
実施例20 化合物番号71の調製
(M+1): 516.1.
実施例20 化合物番号71の調製
N−(4−(2−ブロモチアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(100mg、0.2380ミリモル)およびナフタレン−1−イル−ボロン酸(61.3mg、0.3571ミリモル)、炭酸セシウム(155mg、0.476ミリモル)、ジメチルホルムアミド(5mL)、水(0.5mL)を二口丸底フラスコ中に入れ、窒素ガスを5分間通した。Pd(PPh3)4(27.4mg、0.0238ミリモル)を添加した後、混合物を100℃まで18時間加熱した。反応をLCMSによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、水(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(3×25mL)で抽出した。一緒にまとめた有機層を水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相HPLCによって精製して、N−{3−クロロ−4−[2−(ナフタレン−1−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(40mg)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ (ppm): 8.69−8.60 (d, J =
6.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (d, J =
8.1 Hz, 1H), 8.04−7.96 (m, 2H), 7.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.53 (d,
J = 2.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H). LCMS (M+1): 469.0.
実施例21 化合物番号72の調製
6.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (d, J =
8.1 Hz, 1H), 8.04−7.96 (m, 2H), 7.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.53 (d,
J = 2.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H). LCMS (M+1): 469.0.
実施例21 化合物番号72の調製
N−(4−(2−ブロモチアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(100mg、0.2380ミリモル)および1H−インドール−6−イル−ボロン酸(57.4mg、0.357ミリモル)、炭酸カリウム(65mg、0.476ミリモル)、ジメチルホルムアミド(5mL)、水(0.5mL)を二口丸底フラスコ中に入れ、窒素ガスを5分間通した。Pd(PPh3)4(27.4mg、0.0238ミリモル)を添加した後、反応混合物を100℃まで18時間加熱した。反応をLCMSによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、水(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(3×25mL)で抽出した。一緒にまとめた有機層を水(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相HPLCによって精製して、N−{3−クロロ−4−[2−(1H−インドール−6−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(43mg)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ (ppm): 8.10 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 6.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H). LCMS (M+1): 457.9.
実施例22 化合物番号73の調製
実施例22 化合物番号73の調製
N−(4−(2−ブロモチアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(100mg、0.2380ミリモル)および3−(ベンジルオキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(105.7mg、0.357ミリモル)、炭酸カリウム(65mg、0.476ミリモル)、ジメチルホルムアミド(5mL)、水(0.5mL)を二口丸底フラスコ中に入れ、窒素ガスを5分間通した。Pd(PPh3)4(27.4mg、0.0238ミリモル)を添加した後、混合物を100℃まで18時間加熱した。反応をLCMSによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、水(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(3×25mL)で抽出した。一緒にまとめた有機層を水(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相HPLCによって精製して、N−(4−{2−[3−(ベンジルオキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(10mg)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ (ppm): 8.06−7.94 (m, 2H), 7.91−7.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.71−7.67 (d,
J = 1.9 Hz, 1H), 7.65−7.60 (m, 1H), 7.48−7.40 (m, 3H), 7.38−7.27 (m, 4H), 3.33 (d, J = 15.4 Hz, 2H). LCMS (M+1): 593.2.
実施例23 化合物番号74の調製
J = 1.9 Hz, 1H), 7.65−7.60 (m, 1H), 7.48−7.40 (m, 3H), 7.38−7.27 (m, 4H), 3.33 (d, J = 15.4 Hz, 2H). LCMS (M+1): 593.2.
実施例23 化合物番号74の調製
N−(4−(2−ブロモチアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(100mg、0.2380ミリモル)およびビフェニル−2−イルボロン酸(70mg、0.357ミリモル)、炭酸カリウム(65mg、0.476ミリモル)、ジメチルホルムアミド(5mL)、水(0.5mL)を二口丸底フラスコ中に入れ、窒素ガスを5分間通した。Pd(PPh3)4(27.4mg、0.238モル)を添加した後、混合物を100℃まで18時間加熱した。反応をLCMSによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、水(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(3×25mL)で抽出した。一緒にまとめた有機層を水(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相HPLCによって精製して、N−{3−クロロ−4−[2−(2−フェニルフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(18mg)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ (ppm): 7.92 (d, J =7.8 Hz, 2H), 7.72−7.59 (m, 2H), 7.57−7.47 (m, 2H), 7.43
(d, J =2.2 Hz 1H), 7.43−7.35 (m, 3H), 7.28 (m, 3H). LCMS (M+1): 495.
実施例24 化合物番号75の調製
(d, J =2.2 Hz 1H), 7.43−7.35 (m, 3H), 7.28 (m, 3H). LCMS (M+1): 495.
実施例24 化合物番号75の調製
N−(4−(2−ブロモチアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(100mg、0.2380ミリモル)およびイソキノリン−4−イルボロン酸(61.7mg、0.357ミリモル)、炭酸カリウム(65mg、0.476ミリモル)、ジメチルホルムアミド(5mL)、水(0.5mL)を二口丸底フラスコ中に入れ、窒素ガスを5分間通した。Pd(PPh3)4(27.4mg、0.0238ミリモル)を添加した後、混合物を100℃まで18時間加熱した。反応をLCMSによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、水(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(3×25mL)で抽出した。一緒にまとめた有機層を水(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相HPLCによって精製して、N−{3−クロロ−4−[2−(イソキノリン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(18mg)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz,
メタノール−d4) δ (ppm): 9.41 (s, 1H), 9.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H) 8.95 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.98−8.12 (m, 2H), 7.88 (m, 1H)), 7.58 (s, 1H),
7.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H). LCMS (M+1): 469.9.
実施例25 化合物番号76の調製
メタノール−d4) δ (ppm): 9.41 (s, 1H), 9.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H) 8.95 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.98−8.12 (m, 2H), 7.88 (m, 1H)), 7.58 (s, 1H),
7.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H). LCMS (M+1): 469.9.
実施例25 化合物番号76の調製
N−(4−(2−ブロモチアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(100mg、0.2380ミリモル)および1−メチル−4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン(108mg、0.357ミリモル)、炭酸カリウム(65mg、0.476ミリモル)、ジメチルホルムアミド(5mL)、水(0.5mL)を二口丸底フラスコ中に入れ、窒素ガスを5分間通した。Pd(PPh3)4(27.4mg、0.0238ミリモル)を添加した後、混合物を100℃まで18時間加熱した。反応をLCMSによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、水(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(3×25mL)で抽出した。一緒にまとめた有機層を水(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相HPLCによって精製して、N−(3−クロロ−4−{2−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(54.2mg)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ (ppm): 8.28 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.52−7.43 (m, 2H), 7.38 (d, J =8.4,
Hz, 1H), 4.60 (d, J =14.5 Hz, 2H), 3.67
(d, J =12.5 Hz, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.22
(d, J =10.5 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H). LCMS
(M+1): 518.06.
実施例26 化合物番号77の調製
Hz, 1H), 4.60 (d, J =14.5 Hz, 2H), 3.67
(d, J =12.5 Hz, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.22
(d, J =10.5 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H). LCMS
(M+1): 518.06.
実施例26 化合物番号77の調製
N−(4−(2−ブロモチアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(100mg、0.2380ミリモル)および3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾール(79.6mg、0.357ミリモル)、炭酸カリウム(65mg、0.476ミリモル)、ジメチルホルムアミド(5mL)、水(0.5mL)を二口丸底フラスコ中に入れ、窒素ガスを5分間通した。Pd(PPh3)4(27.4mg、0.0238ミリモル)を添加した後、混合物を100℃まで18時間加熱した。反応をLCMSによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、水(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(3×25mL)で抽出した。一緒にまとめた有機層を水(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相HPLCによって精製して、N−{3−クロロ−4−[2−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(3.2mg)を黄色固体として得た。1H NMR
(400 MHz, DMSO−d6) δ (ppm): 8.20 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J =2.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J =8.5 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.52 (s, 3H). LCMS (M+1): 437.9.
実施例27 化合物番号78の調製
(400 MHz, DMSO−d6) δ (ppm): 8.20 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J =2.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J =8.5 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.52 (s, 3H). LCMS (M+1): 437.9.
実施例27 化合物番号78の調製
N−(4−(2−ブロモチアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(100mg、0.2380ミリモル)および4−メチル−N−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(133mg、0.357ミリモル)、炭酸カリウム(65mg、0.476ミリモル)、ジメチルホルムアミド(5mL)、水(0.5mL)を二口丸底フラスコ中に入れ、窒素ガスを5分間通した。Pd(PPh3)4(27.4mg、0.0238ミリモル)を添加した後、混合物を100℃まで18時間加熱した。反応をLCMSによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、水(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(3×25mL)で抽出した。一緒にまとめた有機層を水(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相HPLCによって精製して、N−{3−[4−(2−クロロ−4−トリフルオロメタンスルホンアミドフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]フェニル}−4−メチルベンゼン−1−スルホンアミド(35.2mg)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ (ppm): 10.48 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78−7.66 (m, 3H), 7.62 (d, J
=7.8 Hz, 1H), 7.43−7.34 (m, 2H), 7.37−7.27 (m, 2H), 7.23 (d, J =8.0 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H). LCMS (M+1): 588.
実施例28 化合物番号79の調製
=7.8 Hz, 1H), 7.43−7.34 (m, 2H), 7.37−7.27 (m, 2H), 7.23 (d, J =8.0 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H). LCMS (M+1): 588.
実施例28 化合物番号79の調製
N−(4−(2−ブロモチアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(100mg、0.2380ミリモル)および(3,4−ジメトキシフェニル)ボロン酸(64.9mg、0.3571ミリモル)、炭酸セシウム(155mg、0.476ミリモル)、ジメチルホルムアミド(5mL)、水(0.5mL)を二口丸底フラスコ中に入れ、窒素ガスを5分間通した。Pd(PPh3)4(27.4mg、0.0238ミリモル)を添加した後、混合物を100℃まで18時間加熱した。反応をLCMSによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、水(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(3×25mL)で抽出した。一緒にまとめた有機層を水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相HPLCによって精製して、N−{3−クロロ−4−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(11mg)を白色固体として得た。1H NMR
(400 MHz, メタノール−d4) δ (ppm): 7.70 (d, J
= 8.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J =
2.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.90(s, 3H). LCMS (M+1): 479.0.
実施例29 化合物番号80の調製
(400 MHz, メタノール−d4) δ (ppm): 7.70 (d, J
= 8.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J =
2.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.90(s, 3H). LCMS (M+1): 479.0.
実施例29 化合物番号80の調製
N−(4−(2−ブロモチアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(100mg、0.2380ミリモル)および1H−インドール−4−イル−ボロン酸(57.5mg、0.3571ミリモル)、炭酸カリウム(65mg、0.476ミリモル)、ジメチルホルムアミド(5mL)、水(0.5mL)を二口丸底フラスコ中に入れ、窒素ガスを5分間通した。Pd(PPh3)4(27.4mg、0.0238ミリモル)を添加した後、混合物を100℃まで18時間加熱した。反応をLCMSによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、水(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(3×25mL)で抽出した。一緒にまとめた有機層を水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相HPLCによって精製して、N−{3−クロロ−4−[2−(1H−インドール−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(30mg)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ (ppm): 8.10 (d, J =
8.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (d, J =
7.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.43 (t, J =2.
8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.8
Hz, 1H). LCMS (M+1): 457.7.
実施例30 化合物番号81の調製
ステップ−1:4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成
8.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (d, J =
7.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.43 (t, J =2.
8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.8
Hz, 1H). LCMS (M+1): 457.7.
実施例30 化合物番号81の調製
ステップ−1:4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成
4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(100mg、0.528ミリモル)の濃硫酸(1.2mL)および氷酢酸(0.8mL)中溶液を120℃で0.5時間加熱し、TLCによってモニターした。反応物を水で希釈し、混合物をEtOAc(2×30mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、80mgの4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを灰白色固体として得た。
ステップ−2:4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンカルボチオアミドの合成
ステップ−2:4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンカルボチオアミドの合成
4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(500mg、2.414ミリモル)およびローソン試薬(1.95g、4.821ミリモル)のトルエン(30mL)中溶液を80℃で1時間加熱した。反応の進行をTLCによってモニターした。反応物を水(30mL)で希釈し、混合物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、ヘキサン中10%EtOAcを溶離液として使用するカラムクロマトグラフィー(シリカ−ゲル、230〜400メッシュ)によってこれを精製して、100mgの4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンカルボチオアミドを黄色粘着性化合物として得た。
ステップ−3:N−[3−クロロ−4−[2−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−4−イル]フェニル]−1,1,1−トリフルオロ−メタンスルホンアミドの合成
ステップ−3:N−[3−クロロ−4−[2−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−4−イル]フェニル]−1,1,1−トリフルオロ−メタンスルホンアミドの合成
4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンカルボチオアミド(50mg、0224ミリモル)およびN−[4−(2−ブロモアセチル)−3−クロロ−フェニル]−1,1,1−トリフルオロ−メタンスルホンアミド(170mg、0.446ミリモル)のエタノール(10mL)中溶液を70℃で40分間加熱し、TLCによってモニターした。反応物を飽和NaHCO3水溶液(25mL)で希釈し、混合物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。一緒にまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相分取HPLCによって精製して、N−[3−クロロ−4−[2−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−4−イル]フェニル]−1,1,1−トリフルオロ−メタンスルホンアミド(22mg)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ
(ppm): 7.98 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.6,
5.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz,
2H), 7.53 (td, J = 8.4, 2.6 Hz 1H), 7.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H).
実施例31 化合物番号82の調製
(ppm): 7.98 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.6,
5.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz,
2H), 7.53 (td, J = 8.4, 2.6 Hz 1H), 7.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H).
実施例31 化合物番号82の調製
N−(4−(2−ブロモチアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(100mg、0.2380ミリモル)および2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−ボロン酸(58.5mg、0.3571ミリモル)、炭酸カリウム(65mg、0.476ミリモル)、ジメチルホルムアミド(5mL)、水(0.5mL)を二口丸底フラスコ中に入れ、窒素ガスを5分間通した。Pd(PPh3)4(27.4mg、0.0238ミリモル)を添加した後、混合物を100℃まで18時間加熱した。反応をLCMSによってモニターした。反応混合物を室温まで放冷し、水(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(3×25mL)で抽出した。一緒にまとめた有機層を水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相HPLCによって精製して、N−{3−クロロ−4−[2−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(15mg)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ (ppm): 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.17 (t, J = 9.3 Hz, 2H). LCMS (M+1): 460.6.
実施例32 化合物番号83の調製
実施例32 化合物番号83の調製
N−(4−(2−ブロモチアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(100mg、0.2380ミリモル)および[3−(ブロモメチル)フェニル]ボロン酸(61.3mg、0.261ミリモル)、炭酸ナトリウム(63mg、0.595ミリモル)、ジメチルホルムアミド(4mL)、水(1.0mL)を25mLのガラス瓶中に入れ、窒素ガスを5分間通した。Pd(PPh3)4(27.4mg、0.0238ミリモル)を添加した後、混合物を2分間さらにパージし、100℃まで18時間加熱した。反応をLCMSによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、水(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(3×25mL)で抽出した。一緒にまとめた有機層を水(4×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを逆相HPLCによって精製して、N−(3−クロロ−4−{2−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(9mg)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ (ppm): 8.13 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.97 − 7.79 (m, 1H), 7.51 − 7.43 (m,
2H), 7.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H). LCMS (M+1): 448.9.
実施例33 化合物番号84の調製
2H), 7.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H). LCMS (M+1): 448.9.
実施例33 化合物番号84の調製
N−(4−(2−ブロモチアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(100mg、0.2380ミリモル)および[2−(ブロモメチル)フェニル]ボロン酸(56mg、0.261ミリモル)、炭酸ナトリウム(63mg、0.595ミリモル)、ジメチルホルムアミド(4mL)、水(1.0mL)を25mLのガラス瓶中に入れ、窒素ガスを5分間通した。Pd(PPh3)4(27.4mg、0.0238ミリモル)を添加した後、混合物を2分間さらにパージし、100℃まで18時間加熱した。反応をLCMSによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、水(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(3×25mL)で抽出した。一緒にまとめた有機層を水(4×30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを逆相HPLCによって精製して、N−(3−クロロ−4−{2−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(25mg)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ (ppm):
8.20 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H),
7.81 − 7.79 (m, 1H), 7.79 − 7.71 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.43 (dt, J = 3.7, 1.9 Hz, 2H), 7.35 (dd, J =
8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H). LCMS (M+1): 449.1.
実施例34 化合物番号85の調製
8.20 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H),
7.81 − 7.79 (m, 1H), 7.79 − 7.71 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.43 (dt, J = 3.7, 1.9 Hz, 2H), 7.35 (dd, J =
8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H). LCMS (M+1): 449.1.
実施例34 化合物番号85の調製
N−(4−(2−ブロモチアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(100mg、0.2380ミリモル)および[2−(1−ピペリジル)−4−ピリジル]ボロン酸(53mg、0.261ミリモル)、炭酸ナトリウム(63mg、0.595ミリモル)、ジメチルホルムアミド(4mL)、水(1.0mL)を25mLのガラス瓶中に入れ、窒素ガスを5分間通した。Pd(PPh3)4(27.4mg、0.0238ミリモル)を添加した後、混合物を2分間さらにパージし、100℃まで18時間加熱した。反応をLCMSによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、水(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(3×25mL)で抽出した。一緒にまとめた有機層を水(4×30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを逆相HPLCによって精製して、N−(3−クロロ−4−{2−[2−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(56mg)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ (ppm): 8.23 − 8.07 (m, 2H), 7. 38 (s, 1H) 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.19 −7.09 (m, 2H), 3.62 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.17 (s, 2H), 1.60 (dt, J =
9.7, 5.7 Hz, 4H). LCMS (M+1): 504.0.
実施例35 化合物番号86の調製
9.7, 5.7 Hz, 4H). LCMS (M+1): 504.0.
実施例35 化合物番号86の調製
N−(4−(2−ブロモチアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(100mg、0.2380ミリモル)および(3−メチル−4−ピリジル)ボロン酸(35mg、0.0.261ミリモル)、炭酸ナトリウム(63mg、0.0.595ミリモル)、ジメチルホルムアミド(4mL)、水(1.0mL)を25mLのガラス瓶中に入れ、窒素ガスを5分間通した。Pd(PPh3)4(27.4mg、0.0238ミリモル)を添加した後、混合物を2分間さらにパージし、100℃まで18時間加熱した。反応をLCMSによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、水(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(3×25mL)で抽出した。一緒にまとめた有機層を水(4×30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを逆相HPLCによって精製して、N−{3−クロロ−4−[2−(3−メチルピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(13mg)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ (ppm): 8.80 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.41 (s, 2H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J
= 2.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H). LCMS (M+1): 434.4.
実施例36 化合物番号87の調製
= 2.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H). LCMS (M+1): 434.4.
実施例36 化合物番号87の調製
N−(4−(2−ブロモチアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(100mg、0.2380ミリモル)および4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(63mg、0.0.261ミリモル)、炭酸ナトリウム(63mg、0.595ミリモル)、ジメチルホルムアミド(4mL)、水(1.0mL)を25mLのガラス瓶中に入れ、窒素ガスを5分間通した。Pd(PPh3)4(27.4mg、0.0238ミリモル)を添加した後、混合物を2分間さらにパージし、100℃まで18時間加熱した。反応をLCMSによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、水(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(3×25mL)で抽出した。一緒にまとめた有機層を水(4×30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを逆相HPLCによって精製して、N−[3−クロロ−4−(2−{1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(37mg)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ (ppm): 8.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.29 (s,
1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.92 (d,
J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.43 − 7.33 (m, 2H). LCMS (M+1): 459.5.
実施例37 化合物番号37の調製
1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.92 (d,
J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.43 − 7.33 (m, 2H). LCMS (M+1): 459.5.
実施例37 化合物番号37の調製
N−(4−(2−ブロモアセチル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(50mg、0.132ミリモル)および2−イソブチルピリジン−4−カルボチオアミド(25.34mg、0.132ミリモル)をEtOH(10mL)中に入れ、反応混合物を80℃で1時間加熱した。反応混合物を濃縮し、逆相HPLCによって精製した。(収率:17mg TFA塩)。1H NMR (TFA塩、CD3OD) δ (ppm): 8.73 (d, J=5.9 Hz, 1H), 8.38 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.2 Hz, 1H), 2.94 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.07 (d, J=6.6 Hz, 6H).
化合物番号37の完全合成
ステップ1:2−イソブチルピリジン−4−カルボニトリル(2)の合成
化合物番号37の完全合成
4−シアノピリジン(1)(30g、0.288モル、1当量)の水(210mL)中懸濁液に、温度を20〜25℃で維持しながら濃硫酸(15.3mL、0.288モル、1当量)を滴加した。透明な溶液が生じた後、AgNO3(4.9gm0.028ミリモル、0.0001当量)とそれに続いてイソ吉草酸(160mL、1.47モル、5当量)を反応混合物中に添加した。白濁溶液が生じた。水(90mL)中に溶解させたペルオキシ二硫酸アンモニウム(66g、0.288モル、1当量)を次いで添加した。透明黒色溶液が生じた。反応混合物を次いで100℃で3時間還流加熱した。反応をTLCによってモニターした。完了後、重炭酸ナトリウムの飽和溶液を用いて反応混合物を塩基性にし(pH=7〜8)、EtOAc(3×750mL)で抽出した。抽出物をまとめ、食塩水(3×300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物を、ヘキサン中0〜6%EtOAcを溶離液として使用するカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:#100〜200)によって精製して、2−イソブチルピリジン−4−カルボニトリル(2)(15g(収率32.5%))を淡黄色液体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d): δ (ppm): 8.78 − 8.63 (m, 1H), 7.41 − 7.27 (m, 2H), 2.72 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.35 − 1.23 (m,
1H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
ステップ2:2−イソブチルピリジン−4−カルボキサミド(3)の合成
1H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
ステップ2:2−イソブチルピリジン−4−カルボキサミド(3)の合成
2−イソブチルピリジン−4−カルボニトリル(2)(15g、0.093モル、1当量)およびKOH(15.7g、0.281モル、3当量)をtert−ブタノール(160mL)中に溶解させた。反応混合物を70℃で90分間撹拌した。反応をTLCによってモニターした。完了後、tert−ブタノールを減圧下で除去し、残留物を水中に溶解させ、EtOAc(3×275mL)で抽出した。抽出物を一緒にまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をn−ヘキサン(3×200mL)で摩砕した。残留物に、ジエチルエーテル(50mL)を添加し、減圧下で濃縮して、2−イソブチルピリジン−4−カルボキサミド(3)(13.5g(収率81.3%))を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d): δ (ppm): 8.68 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.49 (s,
1H), 7.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.14(s, 1H), 5.81 (s, 1H), 2.73 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.13 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
ステップ3:2−イソブチルピリジン−4−カルボチオアミド(4)の合成
1H), 7.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.14(s, 1H), 5.81 (s, 1H), 2.73 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.13 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
ステップ3:2−イソブチルピリジン−4−カルボチオアミド(4)の合成
2−イソブチルピリジン−4−カルボキサミド(3)(13.5g、0.075モル、1当量)のピリジン(135mL)中溶液に、P2S5(8.45g、0.037モル、0.5当量)を添加した。反応物を100℃で3時間加熱した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了後、ピリジンを減圧下で蒸発させ、残留物を水(100mL)中に溶解させ、EtOAc(3×250mL)で抽出した。EtOAc抽出物を一緒にまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をn−ヘキサン(3×200mL)で摩砕して、2−イソブチルピリジン−4−カルボチオアミド(4)(8g(収率54.4%))を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d): δ (ppm): 8.62 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.73 − 7.64 (broad, 1H), 7.52 − 7.40 (m, 2H), 7.32 − 7.25 (m, 1H), 2.72 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.13 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
ステップ4:2−クロロ−4−ニトロベンゾイルクロリド(6)の合成
ステップ4:2−クロロ−4−ニトロベンゾイルクロリド(6)の合成
氷浴中に入れた二口フラスコ(1L)に2−クロロ−4−ニトロ安息香酸(5)(50g、0.248モル、1当量)を入れた。塩化チオニル(110mL、1.51モル、6.1当量)を0℃で滴加した。反応混合物を室温にし、次いで還流加熱した。加熱を一晩続けた。塩化チオニルを蒸発させ、氷(約150g)を反応混合物に添加した。水性反応混合物をDCM(2×200mL)で抽出した。DCM抽出物をまとめて無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、2−クロロ−4−ニトロベンゾイルクロリド(6)(50g(収率91.7%))を明黄色液体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d): δ (ppm): 8.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H),
8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
ステップ5:1−(2−クロロ−4−ニトロフェニル)エタノン(7)の合成
8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
ステップ5:1−(2−クロロ−4−ニトロフェニル)エタノン(7)の合成
無水塩化マグネシウム(47g、0.214モル、0.7当量)のトルエン(300mL)中懸濁液をトリエチルアミン(75.04mL、0.535モル、2.5当量)およびマロン酸ジエチル(41.09g、0.257モル、1.2当量)で処理した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。これに2−クロロ−4−ニトロベンゾイルクロリド(6)(47g、0.214モル、1当量)を滴加した(添加中に50℃までの発熱反応が観察された)。2−クロロ−4−ニトロベンゾイルクロリドを反応混合物に完全に移すためにトルエン(50mL)を使用した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応をTCLおよびNMRによってモニターした。出発物質が完全に消費された後、濃塩酸(35%溶液)(300mL)を添加し、上側のトルエン層を分離した。トルエンを減圧下、50℃未満で蒸発させた。残留物にDMSO(200mL)および水(10mL)を添加し、混合物を160℃で12時間加熱した。反応をTCLおよびNMRによってモニターした。反応混合物を室温にし、水(40mL)を添加した。反応混合物をEtOAc(3×200mL)で抽出した。EtOAc抽出物を一緒にまとめ、食塩水溶液(3×300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。EtOAc層を濃縮して、1−(2−クロロ−4−ニトロフェニル)エタノン(7)(43g(収率84%))を黄色液体として得、これは冷却すると凝固した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d): δ (ppm): 8.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J =8.4 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H).
ステップ6:1−(4−アミノ−2−クロロフェニル)エタノン(8)の合成
ステップ6:1−(4−アミノ−2−クロロフェニル)エタノン(8)の合成
1−(2−クロロ−4−ニトロフェニル)エタノン(87.8g、0.43モル、1当量)をメタノール(600mL)中に入れた。反応混合物を70℃まで加熱し、濃HCl(131mL、1.29モル、3当量)を一定して撹拌しながら滴加した。添加完了後、鉄粉(98.2g、1.75モル、4当量)を4回に分けて5分間隔で添加した。反応混合物を70℃で7時間加熱し、TLCおよびNMRによって反応をモニターした。反応完了後、混合物を室温にし、次いでセライト床で濾過した。ろ液を減圧下で濃縮し、セライト床をEtOAcで洗浄して、さらなる粗生成物を得た。両部分をまとめ、水(200mL)を添加した。EtOAc層を分離し、水層をEtOAc(2×500mL)で抽出した。一緒にまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、粗生成物(57g)を得た。この粗生成物をペンタン中で沈殿させて、1−(4−アミノ−3−メトキシフェニル)エタノン(8)(50g(収率67%))をピンク色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d): δ (ppm): 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.3 Hz,
1H), 6.54 (dd, J =8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 2.61 (s, 3H).
ステップ7:N−(4−アセチル−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(9)の合成
1H), 6.54 (dd, J =8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 2.61 (s, 3H).
ステップ7:N−(4−アセチル−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(9)の合成
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(75.1g、0.266モル、1.5当量)のDCM(600mL)中溶液を0℃まで冷却した。ピリジン(23.4mL、0.266モル、1.5当量)を一定して撹拌しながら30分にわたって滴加した。反応混合物を同じ温度で1時間撹拌した。1−(4−アミノ−2−クロロフェニル)エタノン(8)(30g、0.177モル、1当量)のDCM(400mL)中溶液を、一定して撹拌しつつ45分にわたって0℃で温度を維持しながら滴加した。反応混合物を室温にし、室温で1時間撹拌した。反応をTCLおよびNMRによってモニターした。完了したら、氷冷水(500mL)を添加し、DCM層を分離した。水層をDCM(2×100mL)で再度抽出した。DCM抽出物をまとめて、氷冷水(2×500mL)で洗浄した。DCM層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下、40℃未満で濃縮して、粗生成物を得た。ジエチルエーテル(200mL)およびペンタン(600mL)を混合物に添加し、これを次いで30分間撹拌した。混合物を濾過し、ろ液を濃縮し、ペンタンで摩砕して、N−(4−アセチル−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(9)(28g(収率52.8%))を薄いピンク色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d): δ (ppm): 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.28 − 7.21(m, 1H), 2.66 (s, 3H).
ステップ8:N−(4−(2−ブロモアセチル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(10)の合成
ステップ8:N−(4−(2−ブロモアセチル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(10)の合成
N−(4−アセチル−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(9)(21g、0.07モル、1当量)のクロロホルム(600mL)中溶液を0℃まで冷却した。クロロホルム(400mL)中に溶解させた液体臭素(2.9mL、0.004モル、0.8当量)を、反応温度を0〜10℃に維持しながら40分間にわたって滴加した。混合物を室温にし、次いで室温で18時間撹拌した。反応をTCLおよびNMRによってモニターした。出発物質および所望の化合物が若干量のN−(3−クロロ−4−(2,2−ジブロモアセチル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(ジブロモ不純物)とともに存在することが示された。チオ硫酸ナトリウム(200mL)の飽和溶液を添加し、クロロホルム層を分離した。水層をクロロホルム(2×100mL)で抽出した。主なクロロホルム層とクロロホルム抽出物とをまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。透明な液体が残留物として得られた。これに、ジエチルエーテル(50mL)およびペンタン(250mL)を添加し、混合物を10分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた粗生成物をペンタン(約50mL)で摩砕して、白色固体を得た。この白色固体を濾過し、真空下で乾燥して、N−(4−(2−ブロモアセチル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(10)(20g)を得、これはNMRによると約35%の出発物質、すなわち、N−(4−アセチル−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(9)を含んでいた。生成物の混合物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d): δ (ppm): 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.30 −7.27 (m, 1H), 4.51 (s, 2H).
ステップ9:N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(11)の合成
ステップ9:N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(11)の合成
N−(4−(2−ブロモアセチル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(10)(15.5g、0.041モル、1当量)および2−イソブチルピリジン−4−カルボチオアミド(5.2g、0.027モル、0.65当量)をエタノール(40mL)中に入れ、反応混合物を80℃で30分間加熱した。反応混合物を氷浴中で冷却し、0℃で30分間撹拌した。得られた固体をろ過によって単離し、冷エタノール(2×5mL)で洗浄した。得られた固体を真空下で乾燥して、N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(11)(10.2g(収率53.6%))を臭化水素酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ (ppm): 8.80 (d, J = 6.3 Hz, 1H),
8.57 − 8.45 (m, 3H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H),7.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.21 (m,1H), 1.06 (d, J = 6.6
Hz, 6H).UPLC:方法において、カラムタイプ:ACQUITY BEH SHIELD C18、カラムID:2.1*50mm、1.7μ、流速−0.35mL/分、移動相A:0.05%TFA、移動相B:アセトニトリル。勾配:1分で10%Bから50%B、0.5分間保持、0.1分で50%Bから90%B、1分間保持、0.4分で90%Bから10%B、2.66分の保持時間で化合物を溶出。
ステップ10:N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド−遊離塩基(12)の合成
8.57 − 8.45 (m, 3H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H),7.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.21 (m,1H), 1.06 (d, J = 6.6
Hz, 6H).UPLC:方法において、カラムタイプ:ACQUITY BEH SHIELD C18、カラムID:2.1*50mm、1.7μ、流速−0.35mL/分、移動相A:0.05%TFA、移動相B:アセトニトリル。勾配:1分で10%Bから50%B、0.5分間保持、0.1分で50%Bから90%B、1分間保持、0.4分で90%Bから10%B、2.66分の保持時間で化合物を溶出。
ステップ10:N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド−遊離塩基(12)の合成
N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド臭化水素酸塩(11)(88.5.g)をフラスコに入れ、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(300mL)を、pHが若干塩基性(pH=7〜8)になるように添加した。EtOAc(3×500mL)を添加し、混合物が透明になるまで反応混合物を室温で撹拌した。有機層を分離し、水(50mL)で洗浄した。EtOAc層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(12)(46.3g(収率61%))を遊離塩基として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d): δ (ppm): 8.56 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.10 (s , 1H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.92 − 7.80 (m, 2H), 7.44 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H),
3.06 (s , 3H), 2.86 (dd, J = 8.6, 6.7 Hz, 2H), 1.88 − 1.74 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz,3H).
ステップ11:N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド塩酸塩(13)の合成
3.06 (s , 3H), 2.86 (dd, J = 8.6, 6.7 Hz, 2H), 1.88 − 1.74 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz,3H).
ステップ11:N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド塩酸塩(13)の合成
N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド遊離塩基(12)(46.4g、0.097モル、1当量)をアセトン(1.5L)中に入れ、透明な溶液が得られるまで室温で5〜10分間撹拌した。濃塩酸[約35%v/v](13.3mL、0.126モル、1.3当量)のアセトン(85mL)中溶液を一定して撹拌しながら滴加した。添加後、反応混合物のpHは1〜2であった。反応混合物を30分間室温で撹拌した。得られた固体を真空下でろ過し、アセトン(3×100mL)で洗浄した(真空を使用せずに洗浄を実施し、アセトンが固体に吸収されたら、溶媒を真空ろ過によって除去した)。ろ液が無色になるまで洗浄を繰り返した。得られた明黄色固体を50℃にて減圧下で2時間乾燥して、N−(3−クロロ−4−(2−(2−イソブチルピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド塩酸塩(13)(44g(88%収率))を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ (ppm): 8.81 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.58 − 8.45 (m, 3H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz,1H), 7.49 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 3.02 (d,
J = 7.3 Hz, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.06 (d,
J = 6.6 Hz, 6H). 融点:165℃〜173℃(FB)。LCMS−(M+1):475.9(99.5%)。方法において、カラムタイプ:HYPERSILGOLD,C18、カラムID:4.6*50mm、5μ、移動相A:H2O中0.05%ギ酸、移動相B:アセトニトリル中0.01%ギ酸。勾配:0.2〜2分間で10%Bから90%B、2.5分間保持、0.1分で10%B。流速:0.7mL/分。所望の化合物は4.514分のRTを有する。UPLC−方法において、カラムタイプ:ACQUITY BEH C18、カラムID:2.1*50mm、1.7μ、流速:0.35mL/分。移動相A:0.05%TFA 移動相B:アセトニトリル、勾配:2.5分で10%Bから90%B、1分間保持、03分で90%Bから10%B。所望の化合物は2.793分のRTを有する。融点:220℃〜227℃(塩酸塩)。
実施例38 化合物番号88の調製
J = 7.3 Hz, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.06 (d,
J = 6.6 Hz, 6H). 融点:165℃〜173℃(FB)。LCMS−(M+1):475.9(99.5%)。方法において、カラムタイプ:HYPERSILGOLD,C18、カラムID:4.6*50mm、5μ、移動相A:H2O中0.05%ギ酸、移動相B:アセトニトリル中0.01%ギ酸。勾配:0.2〜2分間で10%Bから90%B、2.5分間保持、0.1分で10%B。流速:0.7mL/分。所望の化合物は4.514分のRTを有する。UPLC−方法において、カラムタイプ:ACQUITY BEH C18、カラムID:2.1*50mm、1.7μ、流速:0.35mL/分。移動相A:0.05%TFA 移動相B:アセトニトリル、勾配:2.5分で10%Bから90%B、1分間保持、03分で90%Bから10%B。所望の化合物は2.793分のRTを有する。融点:220℃〜227℃(塩酸塩)。
実施例38 化合物番号88の調製
N−(4−(2−ブロモチアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(100mg、0.2380ミリモル)および[3−(1−ピペリジル)フェニル]ボロン酸(53mg、0.0.261ミリモル)、炭酸ナトリウム(63mg、0.595ミリモル)、ジメチルホルムアミド(4mL)、水(1.0mL)を25mLのガラス瓶に入れ、窒素ガスを5分間通した。Pd酢酸塩(8mg、0.035ミリモル)およびキサントホス(27.5mg、0.0476ミリモル)を添加した後、混合物を2分間さらにパージし、100℃まで18時間加熱した。反応をLCMSによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、水(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(3×25mL)で抽出した。一緒にまとめた有機層を水(4×30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを逆相HPLCによって精製して、N−(3−クロロ−4−{2−[3−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(25mg)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ (ppm): 8.23 (s, 1H), 8.11 − 7.94 (m, 3H), 7.71 − 7.59 (m, 2H), 7.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 5.5 Hz,
4H), 2.01 (q, J = 6.2 Hz, 4H), 1.80 (q,
J = 6.0 Hz, 2H). LCMS (M+1): 502.5.
実施例39 化合物番号89の調製
4H), 2.01 (q, J = 6.2 Hz, 4H), 1.80 (q,
J = 6.0 Hz, 2H). LCMS (M+1): 502.5.
実施例39 化合物番号89の調製
N−(4−(2−ブロモチアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(100mg、0.2380ミリモル)および[5−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]−トリイソプロピル−シラン(109mg、0.0.261ミリモル)、炭酸ナトリウム(63mg、0.595ミリモル)、ジメチルホルムアミド(4mL)、水(1.0mL)を25mLのガラス瓶中に入れ、窒素ガスを5分間通した。Pd(PPh3)4(27.4mg、0.0238ミリモル)を添加した後、混合物を2分間さらにパージし、100℃まで18時間加熱した。反応をLCMSによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、水(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(3×25mL)で抽出した。一緒にまとめた有機層を水(4×30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを逆相HPLCによって精製して、N−[3−クロロ−4−(2−{5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(35mg)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ (ppm): 12.10 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.45 − 7.36 (m, 2H). LCMS (M+1): 477.1.
実施例40 化合物番号90の調製
実施例40 化合物番号90の調製
N−(4−(2−ブロモチアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(100mg、0.2380ミリモル)およびベンゾチオフェン−3−イルボロン酸(47mg、0.261ミリモル)、炭酸ナトリウム(63mg、0.595ミリモル)、ジメチルホルムアミド(4mL)、水(1.0mL)を25mLのガラス瓶中に入れ、窒素ガスを5分間通した。Pd(PPh3)4(27.4mg、0.0238ミリモル)を添加した後、混合物を2分間さらにパージし、100℃まで18時間加熱した。反応をLCMSによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、水(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(3×25mL)で抽出した。一緒にまとめた有機層を水(4×30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを逆相HPLCによって精製して、N−{4−[2−(1−ベンゾチオフェン−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]−3−クロロフェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(59mg)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ (ppm): 8.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 − 7.51 (m, 1H), 7.51 − 7.43 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H). LCMS (M+1): 475.
実施例41 化合物番号91の調製
実施例41 化合物番号91の調製
N−(4−(2−ブロモチアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(100mg、0.2380ミリモル)および1−[[5−フルオロ−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]メチル]ピロリジン(80mg、0.261ミリモル)、炭酸ナトリウム(63mg、0.595ミリモル)、ジメチルホルムアミド(4mL)、水(1.0mL)を25mLのガラス瓶中に入れ、窒素ガスを5分間通した。Pd(PPh3)4(27.4mg、0.0238ミリモル)を添加した後、混合物を2分間さらにパージし、100℃まで18時間加熱した。反応をLCMSによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、水(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(3×25mL)で抽出した。一緒にまとめた有機層を水(4×30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを逆相HPLCによって精製して、N−(3−クロロ−4−{2−[4−フルオロ−2−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(80mg)を淡赤色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ (ppm): 8.11 (dd, J = 8.7, 5.4
Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4
Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.51 − 7.43 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.97 (m, 2H). LCMS (M+1): 521.4.
実施例42 化合物番号92の調製
Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4
Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.51 − 7.43 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.97 (m, 2H). LCMS (M+1): 521.4.
実施例42 化合物番号92の調製
N−(4−(2−ブロモチアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(100mg、0.2380ミリモル)およびN−シクロペンチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミン(76mg、0.0.261ミリモル)、炭酸ナトリウム(63mg、0.595ミリモル)、ジメチルホルムアミド(4mL)、水(1.0mL)を25mLのガラス瓶中に入れ、窒素ガスを5分間通した。Pd(PPh3)4(27.4mg、0.0238ミリモル)を添加した後、混合物を2分間さらにパージし、100℃まで18時間加熱した。反応をLCMSによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、水(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(3×25mL)で抽出した。一緒にまとめた有機層を水(4×30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを逆相HPLCによって精製して、N−(3−クロロ−4−{2−[2−(シクロペンチルアミノ)ピリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}フェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(96mg)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ (ppm): 8.25 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 14.6, 7.6 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J =
1.7 Hz, 1H), 7.38 − 7.29 (m, 1H), 4.11 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 2.14 (dt, J = 13.2,
6.4 Hz, 2H), 1.84 (dt, J = 6.6 Hz, 2H),
1.71 (tt, J = 24.6, 11.7, 6.0 Hz, 4H). LCMS (M+1): 503.8.
実施例43 化合物番号93の調製
1.7 Hz, 1H), 7.38 − 7.29 (m, 1H), 4.11 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 2.14 (dt, J = 13.2,
6.4 Hz, 2H), 1.84 (dt, J = 6.6 Hz, 2H),
1.71 (tt, J = 24.6, 11.7, 6.0 Hz, 4H). LCMS (M+1): 503.8.
実施例43 化合物番号93の調製
N−(4−(2−ブロモチアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(100mg、0.2380ミリモル)および3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール(64mg、0.261ミリモル)、炭酸ナトリウム(63mg、0.595)、ジメチルホルムアミド(4mL)、水(1.0mL)を25mLのガラス瓶中に入れ、窒素ガスを5分間通した。Pd(PPh3)4(27.4mg、0.0238ミリモル)を添加した後、混合物を2分間さらにパージし、100℃まで18時間加熱した。反応をLCMSによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、水(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(3×25mL)で抽出した。一緒にまとめた有機層を水(4×30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを逆相HPLCによって精製して、N−{3−クロロ−4−[2−(1H−インドール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(42mg)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ (ppm): 8.24 − 8.19 (m, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.50 − 7.45 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.26 − 7.20 (m, 2H). LCMS (M+1): 458.3.
実施例44 化合物番号94の調製
実施例44 化合物番号94の調製
N−(4−(2−ブロモチアゾール−4−イル)−3−クロロフェニル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(100mg、0.2380ミリモル)および4−キノリルボロン酸(61.7mg、0.3571モル)、炭酸ナトリウム(63mg、0.595ミリモル)、ジメチルホルムアミド(4mL)、水(1.0mL)を25mLのガラス瓶中に入れ、窒素ガスを5分間通した。Pd(PPh3)4(27.4mg、0.0238ミリモル)を添加した後、混合物を2分間再パージし、100℃まで18時間加熱した。反応をLCMSによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、水(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(3×25mL)で抽出した。一緒にまとめた有機層を水(4×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを逆相HPLCによって精製して、N−[3−クロロ−4−[2−(4−キノリル)チアゾール−4−イル]フェニル]−1,1,1−トリフルオロ−メタンスルホンアミド(37mg)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ (ppm): 7.94 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 − 7.48 (m, 1H), 7.46 − 7.38 (m, 4H), 7.31 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 2H), 6.16 (s, 1H), 5.64 (s, 1H). LCMS (M+1): 445.3.
実施例45 化合物番号6〜36、38〜56、および95〜152の調製
実施例45 化合物番号6〜36、38〜56、および95〜152の調製
化合物番号6〜36、38〜56、および95〜152は、上記一般的方法および実施例の両方においてと同様の条件を用いて調製することができる。
実施例B1 HEPG2細胞におけるSREBP2切断および細胞生存能力に対する化合物の影響
実施例B1 HEPG2細胞におけるSREBP2切断および細胞生存能力に対する化合物の影響
HEPG2細胞における平均SREBP2切断を、表1で示した化合物の存在下で測定した。HepG2細胞を、6ウェルプレート中、10%FBSを追加したDMEM中に500,000細胞/ウェルで播種した。2日後、細胞を、FBSを含まないDMEM中、化合物(20μM)で1日間処理した。ウェスタンブロットをアクチンに関して標準化した。
生存能力測定のために、HepG2細胞を、10%FBSを追加したDMEM中、96ウェルプレート中000細胞/ウェルで播種した。培養中1日後、細胞を、FBSを含まないDMEM中、3日間化合物(20μMおよび5μM)で処理した。生存能力をMTSによって測定した。化合物(20μMおよび5μM)での処理は、FBSを含まない培地中で実施し、生存能力をMTSによって測定した。
結果を、表3では20μMでの阻害率(パーセント)として、表4では5μMでの阻害率(パーセント)として示す。
化合物番号37をいくつかの濃度でさらに試験して、図1で示すような、4.6μMのSREBP2切断および2.15μMの生存能力のIC50を得た。
実施例B2 ヒトLnCap異種移植片に対する化合物の効果
実施例B2 ヒトLnCap異種移植片に対する化合物の効果
LnCap細胞をオスヌードマウスに接種した。腫瘍サイズが100mm3に達したら、動物を3つの治療群(1群あたりn=10)にランダムに分けた。1群を経口胃管栄養法によりビヒクル溶液で1日2回処置し、もう1つの群を40mg/kg/po/bidにて化合物番号37で処置した。実験の過程(4週間)で1週間に2回カリパス測定によって腫瘍体積を測定した。結果を図2に示す。
実施例B3.様々なセルラインにおける化合物の影響
細胞毒性およびIC50測定
実施例B3.様々なセルラインにおける化合物の影響
細胞毒性およびIC50測定
細胞板:細胞を、10%の標準的FBSを含む培地中で培養した。細胞を対数増殖期中に各々収集し、Countstarを使用して計数した。細胞を2セットに分割した:1セットを培地+5%の標準的FBS中で培養し、他のセットを培地+5%のLDFBS(脂質減少FBS)中で培養した。細胞濃度を3日CTGアッセイのために各培養培地で2.22×104細胞/mLに調節した(細胞密度を実際の試験前に最適化した、試験で使用する細胞密度はセルラインによって異なり得る)。各血清条件について、90μlの細胞懸濁液を2つの96ウェルプレート(プレートAおよびB)に2×103細胞/ウェルの最終細胞密度で3日CTGアッセイのために添加した(細胞密度を実際の試験前に最適化した、試験で使用する細胞密度はセルラインごとに異なり得る)。T0測定のために10μlの培養培地をプレートA群の各ウェルに添加した。すべてのプレートを一晩加湿インキュベータ中37℃、5%CO2でインキュベートした(AおよびB群)。
0日:T0測定値:プレートA群について、CellTiter-Glo(登録商標)Reagentを各ウェル中に存在する細胞培養培地と等しい体積で添加した(例えば、96ウェルプレートの100μlの細胞含有培地に対して100μlの試薬を添加)。内容物をオービタルシェーカー上で2分間混合して、細胞溶解を促進した。プレートを室温で10分間インキュベートして、発光シグナルを安定化させた。注:温度勾配、細胞の不均一な播種またはマルチウォールプレートにおける周辺効果のために標準的プレート内で不均一な発光シグナルが発生する可能性がある。バックシール黒色ステッカーを各プレートの底部に取り付けた。EnVision Multi Label Readerを使用して発光を記録した(T0)。
0日:化合物処置:試験化合物および陽性対照を、被験物質希釈マップで表示した濃度でストック溶液としてPBSで溶解させた。500×溶液をDMSO中で調製し、次いで適切な培養培地で希釈して(1:50)、10×希釈標準溶液にした。10μl(10×)の薬物溶液をプレート接種マップにしたがってプレートB群の各ウェル中に(各薬物濃度について3連で)分配した。試験プレートを加湿インキュベータ中、37℃、5%CO2で3日間インキュベートした。
3日:プレートB群測定値。CellTiter-Glo(登録商標)Reagentを各ウェル中に存在する細胞培養培地と等体積で添加した(例えば、96ウェルプレートについて100μlの細胞含有培地に100μlの試薬を添加する)。内容物を2分間オービタルシェーカー上で混合して、細胞溶解を誘導した。プレートを室温で10分間インキュベートして、発光シグナルを安定化させた。注:温度勾配、細胞の不均一な播種またはマルチウォールプレートにおける周辺効果のために標準的プレート内で不均一な発光シグナルが発生する可能性がある。バックシール黒色ステッカーを各プレートの底部に取り付けた。EnVision Multi Label Readerを使用して発光を記録した。各セルラインについて各化合物のIC50値を算出した。結果を図3で化合物番号37について示す。
実施例B4.代表的な化合物のPKデータ
実施例B4.代表的な化合物のPKデータ
標準的なPKパラメータをマウスおよびイヌにおいて化合物番号37について集めた(マウス(図4A)およびイヌ(図4B))。さらなる化合物のデータを集め、表B4で提示する:
実施例B5 ヒト生体内MDA−MB−453異種移植片に対する化合物の効果
セルライン:ヒト乳がんセルラインMD−MB−453をATCC(Manassas, VA)から
購入した。10%ウシ胎仔血清、ペニシリンストレプトマイシン、L−グルタミン、およびピルビン酸ナトリウムを含むL−15培地中、大気CO2で細胞を成長させた。細胞を遠沈させ、添加剤を含まない無血清培地中6.0E07細胞/mLの濃度で再懸濁させ、次いでMatrigel(商標)(Trevigen, Gaithersburg, MD)と1:1で組み合わせた。
購入した。10%ウシ胎仔血清、ペニシリンストレプトマイシン、L−グルタミン、およびピルビン酸ナトリウムを含むL−15培地中、大気CO2で細胞を成長させた。細胞を遠沈させ、添加剤を含まない無血清培地中6.0E07細胞/mLの濃度で再懸濁させ、次いでMatrigel(商標)(Trevigen, Gaithersburg, MD)と1:1で組み合わせた。
DHTペレットの外科的移植:去勢の1週間後、動物をイソフルランと酸素との混合物で麻酔し、ヨウ素およびアルコールを用いて手術部分を消毒した。各動物に耳と肩の間の首の側面で12.5mgの5α−DHT60日徐放性ペレット(Innovative Research of America, Sarasota, FL)を移植した。皮膚を6−0絹縫合糸で閉じた。
同所性細胞(orthotopic cell)の注射:ペレット移植の2日後、4番乳腺脂肪体の乳頭下にマウス1匹あたり200μL(6.0E06細胞)の新たに調製したMD−MB−453:Matrigel混合物を注射することによってマウスに接種した。すべての手順をHEPAフィルター付層流フード中で実施した。
研究デザイン:腫瘍が約100mm3の平均体積に達したら、確立した腫瘍および中程度の体重を有する60匹の動物をランダムに6つの治療群に分けた(1〜6群、それぞれn=10匹のマウス)。1群は1日1回ビヒクル(20%HPBCD)で処置した。2〜5群は、1日1回(それぞれ)1、3、10、または30mg/kgの化合物番号37で処置した。6群は10mg/kgの化合物番号37で1日2回(約8〜10時間間隔で)処置した。すべての治療薬は経口胃管栄養法(PO)として5mL/kgの投与体積(dose volume)で投与した。投薬は、病期診断日に開始して42日間継続した(0〜41日)。
腫瘍体積をカリパス測定によって、実験の過程で1週間に2回(4週間)測定した。結果を図5に示す。
実施例B6 生体内LnCAPヒト前立腺がん異種移植片に対する化合物の効果
実施例B6 生体内LnCAPヒト前立腺がん異種移植片に対する化合物の効果
SCIDマウスにおけるLnCapがん異種移植片に対する化合物番号37の有効性試験はMuriGenics, Inc.によって実施された。
実験動物s:95匹のオスベージュ色重症複合免疫不全(SCID)マウスをCharles
River(Hollister, CA)から6〜7週齢マウスとして購入した。到着後、電子天秤(Ohaus SCOUT(登録商標)PRO, Parsippany, NJ)を用いて動物を計量し、動物が良好な状態であることを保証する臨床検査が得られたら、1つのケージあたり5匹で収容した。動物を、Modular Animal Caging System(MACS)完全換気齧歯類飼育システム(Alternative Design, Arkansas)中、HEPAフィルター付環境で維持した。動物飼育
室コントロールは、温度および相対湿度をそれぞれ22℃±4℃および50%±20%に維持するように設定した。飼育室を12:12明/暗サイクルにおいた。ケージをオートクレーブ処理した。水をオートクレーブ処理し、水ビンから各ケージに不断供給した。照射した2016 Teklad Global 16% Protein Rodent DietおよびSaniChip 照射寝わら7090AをHarlan Teklad(Hayward, CA)から入手した。
River(Hollister, CA)から6〜7週齢マウスとして購入した。到着後、電子天秤(Ohaus SCOUT(登録商標)PRO, Parsippany, NJ)を用いて動物を計量し、動物が良好な状態であることを保証する臨床検査が得られたら、1つのケージあたり5匹で収容した。動物を、Modular Animal Caging System(MACS)完全換気齧歯類飼育システム(Alternative Design, Arkansas)中、HEPAフィルター付環境で維持した。動物飼育
室コントロールは、温度および相対湿度をそれぞれ22℃±4℃および50%±20%に維持するように設定した。飼育室を12:12明/暗サイクルにおいた。ケージをオートクレーブ処理した。水をオートクレーブ処理し、水ビンから各ケージに不断供給した。照射した2016 Teklad Global 16% Protein Rodent DietおよびSaniChip 照射寝わら7090AをHarlan Teklad(Hayward, CA)から入手した。
化合物処方:化合物番号37の薬物懸濁液を20%HPCD中、5.0、15.0、50.0、および150mg/mLで配合した(それぞれ1、3、10、および30mg/kg(mg/kg)での投与について)。特に、ビヒクルを、一定量の被験物質粉末を含むバイアル中に分配し、バイアルをボルテックスし、被験物質が完全に懸濁されるまで、約5〜15分間超音波処理した。バイアル内容物を次いで、ビヒクルを追加して必要とされる体積にし、溶液をボルテックスし、さらに2〜5分間超音波処理した。薬物懸濁液(20%HPCD中被験物質)を新たに調整し、配合1時間以内に使用した。
セルライン:ヒト前立腺腫がんセルラインLnCaPをATCC(Manassas, VA)か
ら購入した。10%ウシ胎仔血清を含む1640RPMI中で細胞を成長させた。細胞を遠沈させ、添加剤を含まない無血清培地中に5.0E07細胞/mLの濃度で再懸濁させ、次いでMatrigel(商標)(Trevigen, Gaithersburg, MD)と1:1で組み合わせた。
ら購入した。10%ウシ胎仔血清を含む1640RPMI中で細胞を成長させた。細胞を遠沈させ、添加剤を含まない無血清培地中に5.0E07細胞/mLの濃度で再懸濁させ、次いでMatrigel(商標)(Trevigen, Gaithersburg, MD)と1:1で組み合わせた。
細胞の注入:計画された投薬開始前約5週間で、イソフルラン麻酔下で、左脇腹にマウス1匹あたり200μL(5.0E06細胞)の新たに調製したLnCaP:Matrigel混合物(50:50)を注射することによって、各マウスに移植した。すべての処置は、HEPAフィルター付層流フード中で実施した。
研究デザイン:全ての群の研究デザインおよび治療をB6に示す。
腫瘍が約100mm3の平均体積に達したら、確立した腫瘍および中程度の体重を有する60匹の動物を6つの治療群にランダムに分けた(群1〜6、各々n=10のマウス)。群1を1日1回ビヒクルで処置した。群2〜5を1日1回、(各々)1、3、10、または30mg/kgの化合物番号37で処置した。群6を1日2回(約8〜10時間間隔で)10mg/kgの化合物番号37で処置した。すべての処置は経口胃管栄養法(PO)として5mL/kgの投与体積で施した。投薬は、病期診断日から開始して、40日間続けた(0〜39日)。
電子天秤(Ohaus SCOUT(登録商標)PRO)を使用して体重を1週間につき2回測定し
た。マイクロカリパス(Mitutoyo, Aurora, Illinois)を使用して腫瘍サイズを1週間につき2回測定して、垂直方向の短い方の寸法(W)および長い方の寸法(L)を測定した。式L×W×H/2を使用して腫瘍体積(mm3)を算出した。
た。マイクロカリパス(Mitutoyo, Aurora, Illinois)を使用して腫瘍サイズを1週間につき2回測定して、垂直方向の短い方の寸法(W)および長い方の寸法(L)を測定した。式L×W×H/2を使用して腫瘍体積(mm3)を算出した。
39日の最終投与後1時間で、動物を末端心臓穿刺(terminal cardiocentesis)に付し、安楽死させた。各動物について、K2EDTA血漿として血液を集め、2つのアリコート(各々最低50μL)に分割し、−80℃で凍結した。各動物から得た1つのアリコートを被験物質暴露の評価のためにIntegrated Analytical Solutions, Inc.(Berkeley, CA)に提出し、残りのアリコートをクライアントからさらなる指示があるまで−80
℃にてMuriGenicsで保持した。剖検で、最終体重を記録し、腫瘍を切除し、秤量し、2つの分割した。各試料の2分割した各々をドライアイス上でフラッシュ凍結し、さらなる分析まで−80℃で保存するか、または10%中性緩衝ホルマリン(NBF)中で滴加固定(drop-fixed)した。
℃にてMuriGenicsで保持した。剖検で、最終体重を記録し、腫瘍を切除し、秤量し、2つの分割した。各試料の2分割した各々をドライアイス上でフラッシュ凍結し、さらなる分析まで−80℃で保存するか、または10%中性緩衝ホルマリン(NBF)中で滴加固定(drop-fixed)した。
統計分析:記述的および推論分析は、Excel 2010(Microsoft, Redmond, WA)の対応
する関数を使用して実施した。推論分析はビヒクル投与した(群1)動物から得られたデータに対するt試験比較からなっていた(両側、異分散性が想定される)。p≦0.05の値を統計的に有意とみなした。腫瘍体積に対する化合物番号37の効果に関する結果を図6Aおよび6Bで提示する。
実施例B7.マウス脂肪肝モデルにおける化合物の効果
する関数を使用して実施した。推論分析はビヒクル投与した(群1)動物から得られたデータに対するt試験比較からなっていた(両側、異分散性が想定される)。p≦0.05の値を統計的に有意とみなした。腫瘍体積に対する化合物番号37の効果に関する結果を図6Aおよび6Bで提示する。
実施例B7.マウス脂肪肝モデルにおける化合物の効果
非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)マウススクリーニングモデルにおける本発明の化合物の効果は、Physiogenexにより測定され、提供される。8週令のオスC57BL/
6Jマウス(n=40)に高脂肪/コレステロール/コール酸食(「Paigen」食)を最高で21日間給餌し、本発明の化合物を5mg/kgおよび20mg/kgで1日1回投与する。測定するパラメータとしては、血漿生化学(ALT、AST、トリグリセリド、総コレステロール、脂肪酸、IL−6)、肝臓生化学(トリグリセリド、総コレステロール、脂肪酸、脂質代謝を評価するためのRT−qPCRによる15遺伝子発現、コレステロール代謝、SREBPタンパク質分解、ERストレス、酸化的ストレス、炎症、および繊維症)、ならびに肝組織像(H/E、Red Oilで定量化)が挙げられる。肝臓重量、コレステロール、トリグリセリド、脂肪酸、および酵素における変化を評価する。
6Jマウス(n=40)に高脂肪/コレステロール/コール酸食(「Paigen」食)を最高で21日間給餌し、本発明の化合物を5mg/kgおよび20mg/kgで1日1回投与する。測定するパラメータとしては、血漿生化学(ALT、AST、トリグリセリド、総コレステロール、脂肪酸、IL−6)、肝臓生化学(トリグリセリド、総コレステロール、脂肪酸、脂質代謝を評価するためのRT−qPCRによる15遺伝子発現、コレステロール代謝、SREBPタンパク質分解、ERストレス、酸化的ストレス、炎症、および繊維症)、ならびに肝組織像(H/E、Red Oilで定量化)が挙げられる。肝臓重量、コレステロール、トリグリセリド、脂肪酸、および酵素における変化を評価する。
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