JP2019064934A - N-acetylglucosamine tablet - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、Ｎ−アセチルグルコサミンを９５質量％以上含有する錠剤に関する。 The present invention relates to a tablet containing 95% by mass or more of N-acetylglucosamine.
Ｎ−アセチルグルコサミン（Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン、ＧｌｃＮＡｃ）は、グルコースの２位ヒドロキシル基がアセチルアミノ基に置換された単糖である。化学的にはグルコサミンの２位アミノ基をアセチル化することで容易に調製できる。
工業的には、カニ、エビなどの甲殻を水酸化ナトリウム水溶液内で熱処理し、タンパク質を除去したのち、塩酸で灰分を除いて得られるキチンを原料とし、これを塩酸加水分解してグルコサミンを生成させ、次いでこれを無水酢酸でアセチル化することにより製造される。その他の方法としては、アルカリによる脱タンパク工程、及び塩酸による脱カルシウム工程を経て得られるキチンを濃塩酸で加水分解して得る方法（特許文献１参照）、キチンを３０％以上の濃塩酸を用いて、反応温度５℃以上３０℃以下にて加水分解し、反応時間を４８時間以上９６時間以下に設定して、Ｎ−アセチルグルコサミンを得る方法（特許文献２参照）、キチンの酸による部分加水分解後Ｎ−アセチルグルコサミンとキチンオリゴ糖とを９０重量％以上含有する混合物から、冷却晶析によりＮ−アセチルグルコサミンを選択的に得る方法（特許文献３参照）等がある。
N-acetylglucosamine (N-acetyl-D-glucosamine, GlcNAc) is a monosaccharide in which the 2-hydroxyl group of glucose is substituted with an acetylamino group. Chemically, it can be easily prepared by acetylating the 2-position amino group of glucosamine.
Industrially, after crustacean such as crab and shrimp is heat-treated in aqueous sodium hydroxide solution to remove proteins, chitin obtained by removing ash with hydrochloric acid is used as a raw material, which is hydrolyzed to produce glucosamine The product is then prepared by acetylation with acetic anhydride. As another method, a method of obtaining chitin obtained by passing through a deproteinization step with alkali and a calcium removal step with hydrochloric acid by hydrolysis with concentrated hydrochloric acid (see Patent Document 1), using chitin in a concentrated hydrochloric acid of 30% or more Method of hydrolyzing at a reaction temperature of 5 ° C. to 30 ° C. and setting the reaction time to 48 hours to 96 hours to obtain N-acetylglucosamine (see Patent Document 2), partial hydrolysis of chitin with acid There is a method of selectively obtaining N-acetylglucosamine by cooling crystallization from a mixture containing 90% by weight or more of N-acetylglucosamine and chitin oligosaccharide after decomposition (see Patent Document 3).
Ｎ−アセチルグルコサミンには、関節痛の改善効果や皮膚の保湿性改善などの臨床効果が確認されており、近年、健康食品やサプリメントとして広く利用されている。サプリメント錠剤として利用するためには、Ｎ−アセチルグルコサミンに各種賦形剤を添加して打錠成形することが必要である。
特許文献４には、賦形剤としてセルロース粉末と乳糖を配合し、Ｎ−アセチルグルコサミンを４０質量％含有する錠剤が記載されている。特許文献５には、結晶セルロースとＮ−アセチルグルコサミンを配合し、Ｎ−アセチルグルコサミンを３９．１質量％含有する口腔内速崩壊錠が記載されている。
しかし、Ｎ−アセチルグルコサミンは、非常に成形性の悪い粉体特性を有しており、Ｎ−アセチルグルコサミン含有量の高い錠剤とするためには、賦形剤として乳糖や微結晶セルロースなどの結合剤を３０質量％以上と大量に配合する必要があった。このためＮ−アセチルグルコサミンを含有する錠剤には、自ずとＮ−アセチルグルコサミンの配合量に限界があった。
N-acetylglucosamine has been confirmed to have clinical effects such as an improvement effect on arthralgia and an improvement in the moisturizing property of the skin, and has been widely used as a health food and a supplement in recent years. In order to utilize as a supplement tablet, it is necessary to add various excipients to N-acetylglucosamine and to perform tableting.
Patent Document 4 describes a tablet which contains cellulose powder and lactose as an excipient and which contains 40% by mass of N-acetylglucosamine. Patent Document 5 describes an orally fast disintegrating tablet which contains crystalline cellulose and N-acetylglucosamine and contains 39.1% by mass of N-acetylglucosamine.
However, N-acetylglucosamine has powder properties with very poor moldability, and in order to form a tablet having a high N-acetylglucosamine content, a combination of lactose or microcrystalline cellulose as an excipient is used. It was necessary to mix the agent in a large amount of 30% by mass or more. For this reason, the tablet containing N-acetylglucosamine has a limit in the compounding quantity of N-acetylglucosamine naturally.
特許文献６には、グルコサミン粉末粒子に水溶性セルロースを付着させたＮ−アセチルグルコサミンを造粒した後、打錠成形することで、Ｎ−アセチルグルコサミンを９４質量％含有する錠剤を得たことが記載されている。従来技術では、Ｎ−アセチルグルコサミンをこれ以上高含有させることは困難であると考えられてきた。また文献６の錠剤にあっては摩損度が高く実用の流通には不適当であると考えられてきた。 In Patent Document 6, after N-acetylglucosamine in which water-soluble cellulose is attached to glucosamine powder particles is granulated, and then tableted and formed, a tablet containing 94% by mass of N-acetylglucosamine is obtained. Have been described. In the prior art, it has been considered difficult to further increase the content of N-acetylglucosamine. Further, the tablets of Document 6 have been considered to be high in friability and unsuitable for practical distribution.
本発明は、Ｎ−アセチルグルコサミンを９５質量％以上含有する錠剤を提供することを課題とする。またその製造方法を提供することを課題とする。 An object of the present invention is to provide a tablet containing 95% by mass or more of N-acetylglucosamine. Another object is to provide a method of manufacturing the same.
本発明の主な構成は、次のとおりである。
（１）Ｎ−アセチルグルコサミンを９５質量％以上含有し、錠剤の硬度が１０ｋｇｆ以上、摩損度が０．５％以下である錠剤。
（２）Ｎ−アセチルグルコサミンを９５質量％以上と多孔性無機物を０．５〜４質量％含有する複合体を打錠成形することを特徴とするＮ−アセチルグルコサミン含有錠剤の製造方法。
（３）Ｎ−アセチルグルコサミンを９５質量％以上と多孔性無機物を０．５〜４質量％含有する複合体が、Ｎ−アセチルグルコサミンと多孔性無機物の混合物を、衝撃、圧縮、せん断の繰り返しにより複合体化した粉末である（２）に記載の方法。
（４）多孔性無機物がケイ素、酸化ケイ素、二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウムから選択されるいずれかの物質である（３）に記載の方法。
The main components of the present invention are as follows.
(1) A tablet containing 95% by mass or more of N-acetylglucosamine, and having a hardness of 10 kgf or more and a friability of 0.5% or less.
(2) A method for producing an N-acetylglucosamine-containing tablet, comprising tableting and forming a complex containing 95% by mass or more of N-acetylglucosamine and 0.5 to 4% by mass of a porous inorganic material.
(3) A complex containing 95% by mass or more of N-acetylglucosamine and 0.5 to 4% by mass of a porous inorganic substance is a mixture of N-acetylglucosamine and the porous inorganic substance by repetition of impact, compression and shearing. The method according to (2), which is a complexed powder.
(4) The method according to (3), wherein the porous inorganic substance is any substance selected from silicon, silicon oxide, silicon dioxide, calcium silicate and calcium phosphate.
本発明により、Ｎ−アセチルグルコサミンを９５質量％以上含有する錠剤及びその製造方法が提供される。本発明の錠剤は、従来提供することが困難であったＮ−アセチルグルコサミンを９５質量％以上含有する錠剤となる。また本発明の錠剤は、極めて硬度の高い錠剤であるため、日本薬局方による摩損度を測定した場合０．５％以下となり、製造中や輸送中の損耗がない錠剤となる。 The present invention provides a tablet containing 95% by mass or more of N-acetylglucosamine and a method for producing the same. The tablet of the present invention is a tablet containing 95% by mass or more of N-acetylglucosamine, which was conventionally difficult to provide. In addition, since the tablet of the present invention is a tablet with extremely high hardness, it becomes 0.5% or less when the friability is measured according to the Japanese Pharmacopoeia, and becomes a tablet without wear during production or transport.
本発明は、Ｎ−アセチルグルコサミンを９５質量％以上含有する錠剤及びその製造方法に関する。また、本発明の錠剤は、Ｎ−アセチルグルコサミンの粒子表面に多孔性無機物の微小粒子とＮ−アセチルグルコサミンの微小粒子が凝集した構造を有する複合粒子を錠剤の主原料とするところに特徴を有している。さらにまた、本明細書でいうＮ−アセチルグルコサミンの粒子表面に多孔性無機物の微小粒子とＮ−アセチルグルコサミンの微小粒子が凝集した構造とは、微小粒子からなるＮ−アセチルグルコサミンと多孔性無機物が、核となるＮ−アセチルグルコサミン粒子の表面に凝集し、物理的に結合している状態をいう。
なお、Ｎ−アセチルグルコサミンは、通常甲殻類の殻を構成するキチンを化学的又は酵素的に加水分解して生産される。結晶の粒度が５０メッシュ以下のものが広く用いられる。このようなＮ−アセチルグルコサミンは、市販品（例えば三菱ケミカルフーズ株式会社製など）として入手することができる。また水をバインダーとする公知の造粒操作により顆粒としてもよい。
なお、本発明でいう複合粒子とは、複数の粒子が物理的な力で結合した状態を呈しているものをいう。
The present invention relates to a tablet containing 95% by mass or more of N-acetylglucosamine and a method for producing the same. In addition, the tablet of the present invention is characterized in that composite particles having a structure in which fine particles of porous inorganic material and fine particles of N-acetylglucosamine are aggregated on the surface of N-acetylglucosamine particles as the main material of the tablet doing. Furthermore, the structure in which microparticles of porous inorganic matter and microparticles of N-acetylglucosamine are aggregated on the particle surface of N-acetylglucosamine as referred to in the present specification is N-acetylglucosamine consisting of microparticles and porous inorganic substance. A state in which it is aggregated and physically bound to the surface of the core N-acetylglucosamine particles.
N-acetylglucosamine is usually produced by chemically or enzymatically hydrolyzing chitin which constitutes the shell of crustaceans. Those having a grain size of 50 mesh or less are widely used. Such N-acetylglucosamine can be obtained as a commercial product (for example, manufactured by Mitsubishi Chemical Foods Co., Ltd.). Alternatively, they may be made into granules by a known granulation operation using water as a binder.
The composite particles in the present invention refer to those in which a plurality of particles are bound by physical force.
本発明で使用する多孔性無機物としては、例えば、シリカ（酸化ケイ素、二酸化ケイ素）、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウムなどの微細粒や珪灰石、ゼオライト等の天然無機物、人工ゼオライト等の人工無機物が挙げられる。これら多孔性無機物は、単独で用いてもよく、また、二種類以上を適宜混合して用いてもよい。本発明においては、歴史的に製剤原料として多用されているシリカ、リン酸カルシウムの微細粒が好ましく、特に好ましくは食品添加物として利用される非結晶性のシリカ末である。シリカは、「無水ケイ酸」あるいは「二酸化ケイ素」とも呼ばれ、不溶性で、体内で消化吸収されず排出されるため身体に害はない。
なお、本発明においては、製剤用に用いられる場合の用語である「酸化ケイ素、又は、二酸化ケイ素」をシリカと同義で用いる。
本発明の原料として用いる多孔性無機物は、その平均粒子径１０μｍ以下であることが好ましい。
Examples of the porous inorganic substance used in the present invention include fine particles such as silica (silicon oxide and silicon dioxide), calcium silicate and calcium phosphate, natural inorganic substances such as wollastonite and zeolite, and artificial inorganic substances such as artificial zeolite . These porous inorganic materials may be used alone or in combination of two or more. In the present invention, fine particles of silica and calcium phosphate which are historically frequently used as pharmaceutical raw materials are preferable, and non-crystalline silica powder used as a food additive is particularly preferable. Silica, also called "silica" or "silicon dioxide", is insoluble and does not cause any harm to the body because it is not absorbed and excreted in the body.
In the present invention, the term "silicon oxide or silicon dioxide", which is a term used when used for pharmaceutical preparations, is used synonymously with silica.
The porous inorganic material used as the raw material of the present invention preferably has an average particle size of 10 μm or less.
本発明で用いる複合粒子は、上記したＮ−アセチルグルコサミンの粉末と多孔性無機物の混合物に衝撃、圧縮、せん断の力を繰り返し作用させて、Ｎ−アセチルグルコサミン及び多孔性無機物を微小粒子に粉砕するとともに、Ｎ−アセチルグルコサミンの結晶又は粒子の表面に微小粒子に粉砕されたＮ−アセチルグルコサミン及び多孔性無機物を凝集（複合化）させる。Ｎ−アセチルグルコサミンと多孔性無機物はＮ−アセチルグルコサミン９６〜９９.５質量％、多孔性無機物４〜０．５質量％の比率で予め混合した後、複合体化する。
また、衝撃、圧縮、せん断の繰り返しによって微小粒子を調製しながら同時に複合化する装置は、乾式複合化装置の名称で市販されており、この装置を使用することができる。乾式複合化装置としては、ホソカワミクロン株式会社製の「ノビルタＮＯＢ（製品名）」を例示することができる。ノビルタＮＯＢは、混合容器内でロータが高速回転しながら、原料に衝撃、圧縮、せん断の力を作用させ、原料を微細化し、この微細化粒子の表面形状を加工しながら自動的に複合粒子を製造する装置である（特開２０１０−１８００９９号公報参照）。
The composite particles used in the present invention are subjected to repeated impact, compression and shearing forces on the mixture of the above-mentioned powder of N-acetylglucosamine and porous inorganic substance to grind N-acetylglucosamine and porous inorganic substance into fine particles. At the same time, on the surface of N-acetylglucosamine crystals or particles, the pulverized N-acetylglucosamine and porous inorganic matter are aggregated (complexed). N-acetylglucosamine and the porous inorganic substance are complexed after being premixed in a ratio of 96 to 99.5% by mass of N-acetylglucosamine and 4 to 0.5% by mass of the porous inorganic substance.
Further, a device which simultaneously prepares microparticles while repeating impact, compression and shear is commercially available under the name of dry composite device, and this device can be used. As a dry complexing apparatus, "Novirta NOB (product name)" manufactured by Hosokawa Micron Corporation can be exemplified. Nobilta NOB applies impact, compression, and shear forces to the raw material while the rotor rotates at high speed in the mixing vessel to make the raw material finer, and automatically process the composite particles while processing the surface shape of the finely divided particles. It is an apparatus to manufacture (refer Unexamined-Japanese-Patent No. 2010-180099).
Ｎ−アセチルグルコサミンの粒子からなる粉末と多孔性無機物の複合粒子は、微小粒子からなるＮ−アセチルグルコサミン及び微小粒子からなる多孔性無機物が、Ｎ−アセチルグルコサミンの粒子表面に強く物理的な力で結合した構造を有する複合粒子である。Ｎ−アセチルグルコサミンの粒子表面に凝集したＮ−アセチルグルコサミン及び多孔性無機物（例えば二酸化ケイ素）両粒子は、その粒子の定方向最大径が０．１〜２．８μｍであり、この粒子が物理的な力でＮ−アセチルグルコサミンの粒子表面に結合している。複合粒子を走査型電子顕微鏡で観察すると、この構造を確認することができる。 In the powder of porous N-acetylglucosamine particles and the composite particle of porous inorganic substance, the porous inorganic material of fine N-acetylglucosamine and fine particles is strong on the surface of N-acetylglucosamine particles by physical force. It is a composite particle having a bonded structure. Both N-acetylglucosamine and porous inorganic (for example, silicon dioxide) particles aggregated on the particle surface of N-acetylglucosamine particles have a maximum directional diameter of 0.1 to 2.8 μm of the particles, and these particles are physically Bond to the surface of the N-acetylglucosamine particles. This structure can be confirmed by observing the composite particles with a scanning electron microscope.
本発明の複合粒子は、上記した乾式複合化装置により調製され、これを篩い分けすることによって所望の粒径を有する粉末あるいは顆粒として得ることができる。
また、通常の造粒法により再度造粒して用いることもできる。
打錠法による製剤の原料とするためには、粒径が１０〜７５０μｍになるように篩い分けして分級し、薬効成分とその他の成分を添加・混合し、打錠して速崩壊錠を得ることができる。本発明の複合粒子は、構成粒子の粒径を１０〜７５０μｍに調製できる。
The composite particles of the present invention are prepared by the above-mentioned dry complexing apparatus and can be sieved to obtain powders or granules having a desired particle size.
Moreover, it can also be granulated again and used by the normal granulation method.
In order to use as a raw material of the tablet formulation, the particles are sieved and classified so that the particle size is 10 to 750 μm, the active ingredient and other components are added and mixed, and the tablet is tableted to obtain a fast disintegrating tablet. You can get it. The composite particles of the present invention can be prepared to have a particle size of 10 to 750 μm.
本発明の複合粒子を錠剤とする場合は、必要に応じてセルロースやステアリン酸カルシウムなどの賦形剤や滑沢剤、その他の有効成分（生理活性成分）を添加することもできる。
打錠は、錠剤の製造に用いるロータリー式打錠機など一般的な打錠成形装置であれば良い。なお直径８〜９ｍｍの錠剤の場合、打錠する際の打錠圧力は、１０００ｋｇｆが望ましく、本発明の複合粒子を配合した錠剤は、生産時にキャッピング等の打錠障害が発生しない。
得られた錠剤は、日本薬局方「錠剤の摩損度試験方法」に記載された装置を使用し、錠剤２０粒について２５ｒｐｍ、１０分間試験するとき、摩損度が０．５％以下となる。
When the composite particle of the present invention is used as a tablet, an excipient such as cellulose and calcium stearate, a lubricant, and other active ingredients (bioactive ingredients) can be added, if necessary.
Tableting may be a general tableting apparatus such as a rotary tableting machine used for tablet production. In the case of a tablet having a diameter of 8 to 9 mm, the tableting pressure at the time of tableting is preferably 1000 kgf, and tablets containing the composite particles of the present invention do not have tableting problems such as capping during production.
The tablets thus obtained have a friability of 0.5% or less when tested on 25 tablets for 10 minutes at 25 rpm using an apparatus described in "Method for testing friability of tablets" in the Japanese Pharmacopoeia.
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明する。
＜製剤原末の製造例：Ｎ−アセチルグルコサミンの粒子表面に、微小粒子からなるＮ−アセチルグルコサミン及び微小粒子からなる多孔性無機物の複合体が凝集した構造を有する複合粒子の製造＞
１．使用原料
Ｎ−アセチルグルコサミン粉末：Ｎ−アセチルグルコサミン 平均粒径（メジアン径）１２２．８μｍ（甲陽ケミカル株式会社）
酸化ケイ素（二酸化ケイ素、微粒二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸）：サイロページ７２０ 平均粒径（メジアン径）４．２μｍ（富士シリシア化学株式会社）
２．使用装置
ノビルタＮＯＢ−ＭＩＮＩ（製造装置）
３．製造方法
Ｎ−アセチルグルコサミンと酸化ケイ素を下記表１の配合割合％で粉混合し、この混合物を複合体製造装置に２０ｇ投入し、Ｎ−アセチルグルコサミン粒子表面に、微小粒子からなるＮ−アセチルグルコサミン及び多孔性無機物の精密混合物を結合させた複合粒子を製造した。
なお、製造装置としてホソカワミクロン株式会社製乾式複合化装置「ノビルタＮＯＢ−ＭＩＮＩ」を使用した。「ノビルタＮＯＢ−ＭＩＮＩ」は、水平円筒状の混合容器内で、ブレードを有するロータが周速４０ｍ／ｓ以上の高速で回転して、衝撃、圧縮、せん断の力が粒子個々に均一に作用するように設計されている。回転数と運転時間の調節により、微粒子化と複合化を同時に進行させることが可能な装置である。本体ケーシングは水冷ジャケット構造になっており、高いエネルギーを加えても品温の上昇を抑制できる。この装置の使用マニュアルに従い、ジャケット温度１５℃、負荷量０．０１ｋＷ・ｍｉｎ/ｇの処理条件で、衝撃、圧縮、せん断を繰り返し、複合粒子を調製した。負荷量とは、処理装置に投入された原料１ｇに加えられたエネルギー量、又は、電力量（Ｗ・ｍｉｎ）を示している。
なお、ここでいう負荷量は 原料にどの程度エネルギーをかけたかの指標となる。
Hereinafter, the present invention will be more specifically described by way of examples.
<Production example of drug substance powder: Production of composite particles having a structure in which a complex of N-acetylglucosamine consisting of microparticles and a porous inorganic substance consisting of microparticles is aggregated on the particle surface of N-acetylglucosamine>
1. Raw materials used N-acetylglucosamine powder: N-acetylglucosamine Average particle size (median diameter) 122.8μm (Koyo Chemical Co., Ltd.)
Silicon oxide (silicon dioxide, fine particle silicon dioxide, light anhydrous silicic acid): Silo page 720 Average particle size (median diameter) 4.2 μm (Fuji Silysia Chemical Ltd.)
2. Equipment used Nobilta NOB-MINI (Manufacturing equipment)
3. Production method N-acetylglucosamine and silicon oxide are mixed by powder in the mixture ratio% of the following Table 1, 20 g of this mixture is put into a complex production apparatus, N-acetylglucosamine consisting of microparticles on the surface of N-acetylglucosamine particles And composite particles combined with a precise mixture of porous inorganic substances.
In addition, the dry compounding apparatus "Novirta NOB-MINI" made by Hosokawa Micron Ltd. was used as a manufacturing apparatus. In the “Nobilta NOB-MINI”, the rotor with blades rotates at a high speed of 40 m / s or more in a horizontal cylindrical mixing container, and the impact, compression and shear forces act uniformly on the particles individually. It is designed as. By adjusting the number of rotations and operating time, it is an apparatus that can simultaneously advance micronization and compounding. The body casing has a water-cooled jacket structure, which can suppress an increase in product temperature even when high energy is applied. Impact, compression and shearing were repeated under the processing conditions of a jacket temperature of 15 ° C. and a load of 0.01 kW · min / g according to the operation manual of this device to prepare composite particles. The load amount indicates the amount of energy added to 1 g of the raw material input to the processing apparatus or the amount of electric power (W · min).
The amount of load mentioned here is an indicator of how much energy is applied to the raw material.
比較として、Ｎ−アセチルグルコサミンと酸化ケイ素を下記表２の割合％で粉混合し、３２メッシュの篩を通過させた後、再び粉混合した粉末を調製した。 As a comparison, powder was mixed with N-acetylglucosamine and silicon oxide in proportions of Table 2 below, passed through a 32 mesh sieve, and then powder mixed again to prepare a powder.
＜走査型電子顕微鏡による構造観察＞
上記で得られた複合粒子を走査型電子顕微鏡Ｓ−３４００（株式会社日立ハイテクノロジーズ製）で観察し、その構造を評価した。図１に実施例１のＮ−アセチルグルコサミンと酸化ケイ素の複合粒子の５０倍、１０００倍、４０００倍の観察画像を示す。また、構造を評価するために、図２に実施例１で使用したＮ−アセチルグルコサミンの５０倍、１０００倍、４０００倍の観察画像を示す。
図１、図２を対比すれば理解できるように、本発明の複合粒子は、微小粒子からなる凝集物の粉末及び微小粒子が表面に凝集した構造を有している。一方原料としたＮ−アセチルグルコサミンの粒子は、表面が平滑な状態を呈していた。
Ｎ−アセチルグルコサミン粒子表面に微小粒子が凝集しているが、微小粒子は、複合体化処理によって微細に粉砕されたＮ−アセチルグルコサミンと酸化ケイ素であることが確認されている。Ｎ−アセチルグルコサミンの微小粒子の粒子径は１μｍ程度であることから、マイクロレベルで混合されていることが予想される。
従って、本発明の複合体粉末を構成する粒子は、Ｎ−アセチルグルコサミンの粒子表面に微小粒子からなるＮ−アセチルグルコサミンと酸化ケイ素が凝集した構造を有していることが確認された。
<Structural observation by scanning electron microscope>
The composite particles obtained above were observed with a scanning electron microscope S-3400 (manufactured by Hitachi High-Technologies Corporation), and the structure was evaluated. The observation image 50 times, 1000 times, and 4000 times of the composite particle of N-acetylglucosamine of Example 1 and a silicon oxide is shown in FIG. Moreover, in order to evaluate a structure, the observation image 50 times, 1000 times, and 4000 times of N- acetyl glucosamine used in Example 1 is shown in FIG.
As can be understood by contrasting FIG. 1 and FIG. 2, the composite particle of the present invention has a structure in which powder of fine particle aggregate and fine particles are aggregated on the surface. On the other hand, the particles of N-acetylglucosamine used as the raw material had a smooth surface.
Although microparticles are aggregated on the surface of N-acetylglucosamine particles, it has been confirmed that the microparticles are N-acetylglucosamine and silicon oxide finely pulverized by complexation treatment. Since the particle diameter of the N-acetylglucosamine microparticles is about 1 μm, it is expected that they are mixed at the micro level.
Therefore, it was confirmed that the particles constituting the composite powder of the present invention have a structure in which N-acetylglucosamine composed of microparticles and silicon oxide are aggregated on the particle surface of N-acetylglucosamine.
＜微小粒子の粒子径評価＞
本発明の複合粒子にみられる微小粒子の粒子径を定方向最大径により測定した。図１の実施例１のＮ−アセチルグルコサミンと酸化ケイ素の複合体の４０００倍の観察画像中の任意の粒子３００個について、画像解析ソフトウェアＷｉｎＲＯＯＦ（三谷商事株式会社製）を使用して定方向最大径を算出した。測定結果を下記表３に示した。
<Particle diameter evaluation of fine particles>
The particle diameter of the microparticles found in the composite particles of the present invention was measured by the maximum diameter in the directed direction. For 300 arbitrary particles in the 4000 × observation image of the complex of N-acetylglucosamine and silicon oxide of Example 1 in FIG. 1, the directional maximum is made using the image analysis software WinROOF (manufactured by Mitani Corp.) The diameter was calculated. The measurement results are shown in Table 3 below.
表３より、本発明の複合粒子に観察される微小粒子の定方向最大径は０．１２〜２．７５μｍであることが確認された。 From Table 3, it was confirmed that the maximum directional diameter of the microparticles observed in the composite particles of the present invention is 0.12 to 2.75 μm.
＜錠剤加工適性の評価(1)＞
実施例及び比較例の各粉末９９質量部に滑沢剤としてステアリン酸カルシウムを１質量％添加して、粉混合した後、単発打錠機Ｎ−３０Ｅ（岡田精工株式会社製）で打錠成形した。錠剤形状は８ｍｍ、１０Ｒ、２００ｍｇ／錠、打錠圧力は６００、９００、１２００ｋｇｆとした。得られた錠剤の硬度及び崩壊時間を測定した。硬度の測定はニュースピードチェッカーＴＳ−７５Ｎ（岡田精工株式会社製）を使用した。崩壊時間は、硬度が約７ｋｇｆになるように打錠成形された錠剤について、日本薬局方「崩壊試験方法」に記載された方法に従い、水中における崩壊時間を測定した。測定結果を下記表４、５に示す。
<Evaluation of tablet processing suitability (1)>
1 part by mass of calcium stearate as a lubricant was added to 99 parts by mass of each powder of the examples and comparative examples and mixed with powder, and then tableted and formed using a single shot tableting machine N-30E (manufactured by Okada Seiko Co., Ltd.) . The tablet shape was 8 mm, 10 R, 200 mg / tablet, and the tableting pressure was 600, 900, 1200 kgf. The hardness and disintegration time of the obtained tablets were measured. The hardness was measured using New Speed Checker TS-75N (manufactured by Okada Seiko Co., Ltd.). The disintegration time was measured for the disintegration time in water according to the method described in the Japanese Pharmacopoeia "Disintegration test method" for tablets which were tableted so as to have a hardness of about 7 kgf. The measurement results are shown in Tables 4 and 5 below.
実施例（本発明品）は、同組成の比較例の粉末を使用した錠剤と比較して、酸化ケイ素を使用して複合体とすることで劇的な硬度の上昇が確認された。また、実施例の粉末を使用した錠剤の崩壊時間は１０分以内と優れた崩壊性を示した。一方、比較例の粉末を使用した錠剤は、硬度７ｋｇｆが得られなかったため、崩壊時間の測定を省いた。
比較例１の酸化ケイ素を配合せずに複合体化処理した粉末を使用した錠剤は、硬度の上昇が確認されなかった。
本試験から、本発明のＮ−アセチルグルコサミンと酸化ケイ素からなる複合粒子は好ましい錠剤加工適性を有することが確認できた。
As compared with the tablet using the powder of the comparative example of the same composition, the example (the product of the present invention) showed a dramatic increase in hardness by using silicon oxide as a composite. Moreover, the disintegration time of the tablet using the powder of an Example showed the outstanding disintegration with less than 10 minutes. On the other hand, tablets using the powder of the comparative example did not have a hardness of 7 kgf, so the measurement of disintegration time was omitted.
The increase in hardness was not confirmed in the tablet using the powder subjected to the complexing treatment without blending the silicon oxide of Comparative Example 1.
From this test, it could be confirmed that the composite particles consisting of N-acetylglucosamine and silicon oxide of the present invention have preferable tablet processability.
＜錠剤加工適性の評価(2)（賦形剤との比較試験）＞
本発明の複合粒子の効果を評価するため、実施例２の複合体粉末９９質量％に、滑沢剤として、ステアリン酸カルシウム１質量％の割合で粉混合した粉末から成形された錠剤、及び、下記の表６に示す組成の配合で粉混合した粉末から成形された錠剤の硬度を同様に測定し、測定結果を図３に示した。
<Evaluation of tablet processing suitability (2) (comparison test with excipients)>
In order to evaluate the effect of the composite particles of the present invention, a tablet formed from powder mixed with powder of 99% by mass of the composite powder of Example 2 as a lubricant at a ratio of 1% by mass of calcium stearate, The hardness of the tablet formed from the powder mixed with the composition shown in Table 6 was similarly measured, and the measurement result is shown in FIG.
図３から明らかなように実施例２の複合粒子に賦形剤を添加した粉末（賦形剤として約３％相当）を使用した場合、賦形剤２３％添加の粉末と同等の錠剤硬度を示した。 As apparent from FIG. 3, when using the powder obtained by adding the excipient to the composite particles of Example 2 (equivalent to about 3% as the excipient), the tablet hardness equivalent to the powder having 23% of the excipient added is obtained. Indicated.
以上の実施例、比較例から本発明のＮ−アセチルグルコサミンと酸化ケイ素からなる複合粒子は、打錠成形に必要な賦形剤を２０％以上低減することができることが明らかとなった。したがって、錠剤のサイズを小さくすることができ、さらにその他の生理活性成分をＮ−アセチルグルコサミン含有量に影響を及ぼさずに添加することが可能となる。 The composite particles consisting of N-acetylglucosamine of the present invention and silicon oxide according to the examples and comparative examples described above are found to be capable of reducing an excipient required for tableting by 20% or more. Therefore, the size of the tablet can be reduced, and it becomes possible to add other physiologically active ingredients without affecting the N-acetylglucosamine content.
＜錠剤加工適性の評価(3)（ロータリー打錠機による生産性の確認）＞
ロータリー打錠機を使用して、錠剤加工適性を評価した。ロータリー打錠機に投入する粉末は、実施例２で調製したＮ−アセチルグルコサミン複合粒子を５％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液で造粒し、ステアリン酸カルシウムを添加後、さらに３２メッシュの篩を通過させた後、５分間混合することで調製した。この粉末を実施例４とした。比較として同組成の粉末を同様に調製し、この粉末を比較例６とした。実施例４及び比較例６の配合割合％を下記表７に示した。なお、仕込み量は５００ｇで行い、造粒は流動層装置ＭＰ−０１（株式会社パウレック製）を使用し、混合はＶ型混合器Ｓ−３（筒井理化学器械株式会社製）を使用した。
実施例４、比較例６の錠剤はいずれもＮ−アセチルグルコサミン粉末を９５．６％以上含有した錠剤となる。
<Evaluation of tablet processing suitability (3) (Confirmation of productivity by rotary tableting machine)>
Tablet processing suitability was evaluated using a rotary tablet press. The powder charged into the rotary tableting machine was prepared by granulating the N-acetylglucosamine composite particles prepared in Example 2 with a 5% aqueous solution of hydroxypropyl cellulose, adding calcium stearate, and further passing through a 32 mesh sieve. Prepared by mixing for 5 minutes. This powder is referred to as Example 4. As a comparison, a powder of the same composition was similarly prepared, and this powder was taken as Comparative Example 6. The blend ratio% of Example 4 and Comparative Example 6 is shown in Table 7 below. In addition, preparation amount was performed by 500 g, granulation used fluid-bed apparatus MP-01 (made by Powrex Co., Ltd.), and mixing used V-type mixer S-3 (made by Tsutsui Rikagaku Instruments Co., Ltd.).
The tablets of Example 4 and Comparative Example 6 are all tablets containing 95.6% or more of N-acetylglucosamine powder.
実施例４はいずれの打錠圧力においてもトラブルなく製造可能であった。錠剤の硬度については、打錠圧力９００ｋｇｆで最大の硬度１３．９ｋｇｆを示し、１５００ｋｇｆで硬度低下が確認された。また、打錠圧力６００〜１２００ｋｇｆの範囲で、硬度１０ｋｇｆ以上の硬質な錠剤が得られた。
一方、比較例６はいずれの打錠圧力においてもスティッキング傾向がみられ、表面が破損した錠剤が確認された。錠剤の硬度については、打錠圧力９００ｋｇｆで最大の硬度８．１ｋｇｆを示し、打錠圧力１２００ｋｇｆでは硬度低下が確認された。打錠圧力１５００ｋｇｆではキャッピングが発生したため、成形することが困難であった。いずれの打錠圧力においても、硬度１０ｋｇｆを示す錠剤は得られなかった。
硬度低下は主に錠剤の圧縮上限を超えることで発生し、さらに強い圧力を錠剤に加えることでキャッピングが発生しやすくなり、その結果、成形が困難となる。実施例４では、比較例６と比較して、硬度低下を起こす打錠圧力が高いことから、圧縮限界に達する打錠圧力が上昇したと推察される。
崩壊時間及び摩損度については、実施例４と比較例６で大きな差は確認されず、両者、錠剤品質として問題のない値であった。
従って、実施例４では打錠圧力６００〜１２００ｋｇｆでの幅広い範囲で製造することが可能であり、得られた錠剤は１０ｋｇｆ以上の硬度を示すことが確認された。
Example 4 could be manufactured without any trouble at any tableting pressure. As for the hardness of the tablet, the maximum hardness of 13.9 kgf was shown at a tableting pressure of 900 kgf, and a decrease in hardness was confirmed at 1500 kgf. Moreover, the hard tablet of hardness 10 kgf or more was obtained in the range of 600-1200 kgf of tableting pressure.
On the other hand, in Comparative Example 6, a sticking tendency was observed at any tableting pressure, and a tablet with a broken surface was confirmed. As for the hardness of the tablet, the maximum hardness of 8.1 kgf was shown at a tableting pressure of 900 kgf, and a decrease in hardness was confirmed at a tableting pressure of 1200 kgf. Capping occurred at a tableting pressure of 1500 kgf, making it difficult to mold. No tablet showing a hardness of 10 kgf was obtained at any compression pressure.
The reduction in hardness mainly occurs when the compression upper limit of the tablet is exceeded, and by applying a stronger pressure to the tablet, capping tends to occur and as a result, molding becomes difficult. In Example 4, compared with Comparative Example 6, the tableting pressure causing the hardness decrease is high, so it is presumed that the tableting pressure reaching the compression limit is increased.
With respect to the disintegration time and the friability, no large difference was confirmed between Example 4 and Comparative Example 6, and both were values with no problem as tablet quality.
Therefore, in Example 4, it was possible to manufacture in the wide range by tableting pressure 600-1200 kgf, and it was confirmed that the obtained tablet shows hardness of 10 kgf or more.
本発明の錠剤はＮ−アセチルグルコサミンの含量が高いにも関わらず、打錠加工適正に優れ、高い錠剤硬度を示すことが明らかとなった。 It was revealed that the tablet of the present invention is excellent in tableting processability and exhibits high tablet hardness despite the high content of N-acetylglucosamine.
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