JP2019052096A - Novel benzimidazole derivative and use therefor - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規ベンズイミダゾール誘導体及びその用途に関する。より詳細には、本発明は、Prostate Cancer Antigen-1（ＰＣＡ−１）阻害活性を有する新規ベンズイミダゾール誘導体及び当該化合物を含有するＰＣＡ−１阻害剤、医薬等に関する。 The present invention relates to novel benzimidazole derivatives and uses thereof. More specifically, the present invention relates to a novel benzimidazole derivative having Prostate Cancer Antigen-1 (PCA-1) inhibitory activity, a PCA-1 inhibitor containing the compound, a drug and the like.
欧米において罹患率、死亡率のトップを占める前立腺がんは、本邦においても食生活の欧米化により急激な罹患率の上昇が認められている。この前立腺がんの早期がんは手術療法等で根治可能となっているが、手術療法が難しい高齢者の前立腺がんや進行がんに対してはホルモン療法が行われる。しかし、この治療中に、ホルモン療法抵抗性前立腺がんの出現が認められ、従って前立腺がんに対しては現在有効な治療法が確立されていないのが現状である。 Prostate cancer, which has the highest incidence of morbidity and mortality in Europe and the United States, has also seen a sharp rise in morbidity in Japan due to the westernization of the diet. Although this early stage cancer of prostate cancer can be cured by surgical treatment etc., hormonal therapy is performed for prostate cancer and advanced cancer of elderly people who have difficulty in surgical treatment. However, during this treatment, the emergence of hormonal therapy-resistant prostate cancer is observed, and as such, there is currently no established effective treatment for prostate cancer.
一方、膵臓がんは現在治療がもっとも困難ながんの一つとされている。膵臓がんにおいて腫瘍切除手術が行われても約９割が再発を来して死亡する。局所進行切除不能膵がんにはゲムシタビン塩酸塩や５−ＦＵを、遠隔転移が認められた場合、ゲムシタビン塩酸塩を中心として多剤併用療法等が進められているが、それでも予後は中央値で４〜６ヶ月である。 On the other hand, pancreatic cancer is currently regarded as one of the most difficult cancers to treat. About 90% of patients with pancreatic cancer relapse and die even if tumor resection surgery is performed. Gemcitabine hydrochloride or 5-FU is observed for locally advanced unresectable pancreatic cancer, and if distant metastasis is observed, multiple drug combination therapy etc. have been advanced centering on gemcitabine hydrochloride, but the prognosis is still median 4 to 6 months.
また、肺がんは本邦におけるがん死亡者数のトップを占めている。なかでも非小細胞肺がんは肺がんの中でも最も患者数が多い。治療薬としてはタキサン系等の化学療法剤が使用されているが、約３０％の退縮しか認められないとされる。また、分子標的薬としてゲフィチニブがＥＧＦＲに変異が認められる患者には適応となっている。 Lung cancer also accounts for the top number of cancer deaths in Japan. Among them, non-small cell lung cancer has the largest number of patients among lung cancer. Although chemotherapeutic agents such as taxanes are used as therapeutic agents, it is believed that only about 30% regression is observed. In addition, gefitinib as a molecularly targeted drug is indicated for patients with mutations in EGFR.
よってこれらのがんに対する有効な治療薬の開発が切望され、早期に創薬基盤を確立する必要がある。 Therefore, development of an effective therapeutic drug for these cancers is desired, and it is necessary to establish a drug discovery basis at an early stage.
前立腺がんで高発現し、正常前立腺上皮細胞や良性腫瘍である前立腺肥大では高発現が認められない新規遺伝子（Prostate Cancer Antigen-1：ＰＣＡ−１）が報告されている（非特許文献１、非特許文献２）。ＰＣＡ−１の発現状況を前立腺がんの診断に用いる方法（特許文献１）やＰＣＡ−１の発現又は機能を抑制する化合物を有効成分として含むアポトーシス促進剤、細胞増殖阻害剤、がんの予防・治療剤等（特許文献２）が報告されている。またＰＣＡ−１は膵臓がん（特許文献３）や非小細胞肺がん（非特許文献３）においても高発現している。これらのがん細胞におけるＰＣＡ−１発現をｓｉＲＮＡを用いて抑制した結果、前立腺がん細胞（特許文献２）、膵臓がん細胞（特許文献３）、非小細胞肺がんの顕著な増殖抑制作用が認められた（非特許文献３）。また、がん細胞をマウスに移植して形成させた腫瘍は、ＰＣＡ−１に対するｓｉＲＮＡ投与により退縮が認められた。これらの結果より、ＰＣＡ−１が前立腺がん、膵臓がん等のがん治療の新たな分子標的となることが示唆されている。 A novel gene (Prostate Cancer Antigen-1: PCA-1), which is highly expressed in prostate cancer and is not recognized in normal prostate epithelial cells or benign prostate hyperplasia (Prostate Cancer Antigen-1: PCA-1), has been reported (Non-patent Document 1, Non-patent Document 1) Patent Document 2). Methods for using the expression status of PCA-1 for diagnosis of prostate cancer (Patent Document 1) and apoptosis promoting agents, cell growth inhibitors, and cancer prevention comprising a compound that suppresses expression or function of PCA-1 as an active ingredient -Therapeutic agents etc. (Patent Document 2) have been reported. PCA-1 is also highly expressed in pancreatic cancer (Patent Document 3) and non-small cell lung cancer (Non-Patent Document 3). As a result of suppressing PCA-1 expression in these cancer cells using siRNA, a remarkable growth inhibitory action of prostate cancer cells (patent document 2), pancreatic cancer cells (patent document 3) and non-small cell lung cancer It was recognized (non-patent document 3). In addition, tumors formed by implanting cancer cells into mice were regressed by the administration of siRNA for PCA-1. From these results, it is suggested that PCA-1 is a new molecular target for cancer treatment such as prostate cancer and pancreatic cancer.
また、ＰＣＡ−１より脱メチル化されたｔＲＮＡは蛋白翻訳効率を上昇させることから、ＰＣＡ−１は異常タンパク質がその発症原因となり得る疾患（例、脳神経変性疾患、動脈硬化）に対しても有用である。 In addition, since the tRNA demethylated from PCA-1 increases the protein translation efficiency, PCA-1 is also useful for diseases in which abnormal proteins may cause the onset (eg, brain neurodegenerative diseases, arteriosclerosis) It is.
一方、下記構造を有するベンズイミダゾール誘導体が報告されている（特許文献４、５）が、いずれも、ＰＣＡ−１の酵素活性に及ぼす作用については知られていない。 On the other hand, although benzimidazole derivatives having the following structures have been reported (Patent Documents 4 and 5), none of them is known about the effect on PCA-1 enzyme activity.
また、本発明者らは、下記構造を有するベンズイミダゾール誘導体が優れたＰＣＡ−１阻害活性を有することを報告している（特許文献６）。 Moreover, the present inventors have reported that a benzimidazole derivative having the following structure has excellent PCA-1 inhibitory activity (Patent Document 6).
本発明は、がん、特に前立腺がん、膵臓がん、非小細胞肺がんといった有効な治療方法が確立されていない、及び／又は予後不良ながんに有効な化合物を提供すること、及び当該化合物を有効成分として含有する抗がん剤等を提供することを目的とする。さらに、本発明は、種々の疾患に対する新規な治療方法の標的となり得るＰＣＡ−１を阻害し得る化合物を提供すること、及び当該化合物の医薬用途を提供することを目的とする。 The present invention provides a compound effective for cancer in which an effective treatment method such as prostate cancer, pancreatic cancer, non-small cell lung cancer has not been established and / or whose prognosis is poor, and the like. An object of the present invention is to provide an anticancer agent and the like containing a compound as an active ingredient. Furthermore, the present invention aims to provide a compound capable of inhibiting PCA-1 which can be a target of novel therapeutic methods for various diseases, and to provide a pharmaceutical use of the compound.
本発明者らは、上記課題に鑑み、鋭意検討を行った。具体的には、ＰＣＡ−１が有するメチル化シトシンを脱メチル化する酵素活性を測定するスクリーニング系を用いて当該酵素活性を測定するのに加え、前立腺がん細胞の増殖に対する抑制効果の測定、Ｘｅｎｏｇｒａｆｔモデルを用いた腫瘍体積の経時変化の測定、経口吸収性といったインビトロ及びインビボの両面からの活性を調べ有益な一連の化合物を創製することに成功して本発明を完成するに至った。 The present inventors diligently studied in view of the above problems. Specifically, in addition to measuring the enzyme activity using a screening system that measures the enzyme activity of demethylating methylated cytosine possessed by PCA-1, measurement of the inhibitory effect on the growth of prostate cancer cells, The present inventors have completed the present invention by successfully measuring the time-course of tumor volume using the Xenograft model, examining the activity both in vitro and in vivo, such as oral absorbability, and creating a useful series of compounds.
即ち、本発明は、以下を提供する。
［１］式（Ｉ）：
That is, the present invention provides the following.
[1] Formula (I):
[式中、
Ｒ１は水素原子、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’は同一又は異なって水素原子又は置換基を示し、一緒になって環を形成してもよい）又は置換基を示し；
Ｒ２は置換基を示し；
Ｒ３は水素原子又は置換基を示し；
Ｒ２とＲ３は一緒になって環を形成してもよい；
但し、Ｒ２とＲ３が環を形成しない場合は、Ｒ１は−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’を示す]で表される化合物又はその医薬上許容され得る塩。
［２］式（Ｉ−ａ）：
[In the formula,
R 1 is a hydrogen atom, —SO 2 NR′R ′ ′ (wherein R ′ and R ′ ′ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a substituent, and may together form a ring) or Indicates a substituent;
R 2 represents a substituent;
R 3 represents a hydrogen atom or a substituent;
R 2 and R 3 may together form a ring;
However, when R 2 and R 3 do not form a ring, R 1 represents —SO 2 NR′R ′ ′, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[2] Formula (I-a):
[式中、
Ｒａ’及びＲａ’’は同一又は異なって水素原子又は置換基を示し；
Ｒ２ａはＣ１−６アルキル基を示し；
Ｒ３ａはＣ７−１２アラルキル基を示す］で表される、
上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。
［３］Ｒａ’及びＲａ’’が同一又は異なって水素原子、置換されていてもよいＣ７−１２アラルキル基又は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である、
上記［２］記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。
［４］下記式：
[In the formula,
Ra ′ and Ra ′ ′ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a substituent;
R 2a represents a C 1-6 alkyl group;
R 3a represents a C 7-12 aralkyl group]
The compound of the above-mentioned [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[3] Ra ′ and Ra ′ ′ are the same or different and are a hydrogen atom, a C 7-12 aralkyl group which may be substituted, or a C 1-6 alkyl group which may be substituted,
The compound of the above-mentioned [2] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[4] The following formula:
で表される上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。
［５］式（Ｉ−ｂ）：
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[5] Formula (I-b):
[式中、
Ｒ１ｂは水素原子、−ＳＯ２ＮＲｂ’Ｒｂ’’（式中、Ｒｂ’及びＲｂ’’は同一又は異なって水素原子又は置換基を示し、一緒になって環を形成してもよい）又は置換基を示し；
Ｘは−Ｎ（Ｒ）−、Ｃ１−６アルキレン基、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）２−を示し；
Ｒは置換基を示す]で表される上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。
［６］Ｒ１ｂが水素原子である、上記［５］記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。
［７］Ｒ１ｂが−ＳＯ２ＮＲｂ’Ｒｂ’’であって、Ｒｂ’及びＲｂ’’が同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、又はＣ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ７−１２アラルキル基である、上記［５］記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。
［８］Ｒ１ｂがハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、又はニトロ基である、上記［５］記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。
［９］ＲがＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ７−１２アラルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル基、Ｃ６−１０アリール−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、又はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基である、上記［５］〜［８］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。
［１０］下記式：
[In the formula,
R 1b is a hydrogen atom, —SO 2 NRb′Rb ′ ′ (wherein R b ′ and R b ′ ′ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a substituent, and may together form a ring) or Indicates a substituent;
X represents -N (R)-, a C1-6 alkylene group, -O-, -S- or -S (O) 2- ;
The compound according to the above-mentioned [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R represents a substituent.
[6] The compound of the above-mentioned [5] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1b is a hydrogen atom.
[7] R 1b is —SO 2 NRb′Rb ′ ′, and Rb ′ and Rb ′ ′ are the same or different and are a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, or a C 3-6 cycloalkyl group, C 1 [6] The compound according to the above-mentioned [5] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a C 7-12 aralkyl group which may be substituted with an -6 alkoxy group.
[8] The compound of the above-mentioned [5] or a pharmaceutically acceptable compound thereof, wherein R 1b is a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with a halogen atom, or a nitro group Can be salt.
[9] R is C 1-6 alkyl groups, C 3-6 cycloalkyl groups, C 7-12 aralkyl group, a formyl group, C 1-6 alkyl - carbonyl groups, C 3-6 cycloalkyl - carbonyl groups, C 6-10 aryl - carbonyl group, C 1-6 alkoxy - carbonyl group, a halogen atom optionally substituted by a C 1-6 alkylsulfonyl group, or C 1-6 alkyl optionally substituted with a group C 6 The compound according to any of the above [5] to [8], which is a -10 arylsulfonyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[10] The following formula:
で表される上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。
［１１］式（Ｉ）：
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[11] Formula (I):
[式中、
Ｒ１は水素原子、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’は同一又は異なって水素原子又は置換基を示し、一緒になって環を形成してもよい）又は置換基を示し；
Ｒ２は置換基を示し；
Ｒ３は水素原子又は置換基を示し；
Ｒ２とＲ３は一緒になって環を形成してもよい；
但し、Ｒ２とＲ３が環を形成しない場合は、Ｒ１は−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’を示す]で表される化合物又はその医薬上許容され得る塩を含む、ＰＣＡ−１阻害剤。
[In the formula,
R 1 is a hydrogen atom, —SO 2 NR′R ′ ′ (wherein R ′ and R ′ ′ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a substituent, and may together form a ring) or Indicates a substituent;
R 2 represents a substituent;
R 3 represents a hydrogen atom or a substituent;
R 2 and R 3 may together form a ring;
Provided that when R 2 and R 3 do not form a ring, R 1 represents —SO 2 NR′R ′ ′, a PCA-1 inhibitor comprising a compound represented by the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof .
［１２］式（Ｉ）で表される化合物が、式（Ｉ−ａ）： [12] The compound represented by the formula (I) is a compound of the formula (I-a):
[式中、
Ｒａ’及びＲａ’’は同一又は異なって水素原子又は置換基を示し；
Ｒ２ａはＣ１−６アルキル基を示し；
Ｒ３ａはＣ７−１２アラルキル基を示す］で表される化合物である、上記［１１］記載のＰＣＡ−１阻害剤。
［１３］Ｒａ’及びＲａ’’が同一又は異なって水素原子、置換されていてもよいＣ７−１２アラルキル基又は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である、
上記［１２］記載のＰＣＡ−１阻害剤。
［１４］式（Ｉ）で表される化合物が、下記式：
[In the formula,
Ra ′ and Ra ′ ′ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a substituent;
R 2a represents a C 1-6 alkyl group;
The PCA-1 inhibitor according to the above-mentioned [11], which is a compound represented by R 3a represents a C 7-12 aralkyl group].
[13] Ra 'and Ra''are the same or different and are a hydrogen atom, a C 7-12 aralkyl group which may be substituted, or a C 1-6 alkyl group which may be substituted,
The PCA-1 inhibitor according to the above-mentioned [12].
[14] The compound represented by the formula (I) has the following formula:
で表される化合物である、上記［１１］記載のＰＣＡ−１阻害剤。
［１５］式（Ｉ）で表される化合物が、式（Ｉ−ｂ）：
The PCA-1 inhibitor according to the above-mentioned [11], which is a compound represented by
[15] The compound represented by the formula (I) is a compound represented by the formula (I-b):
[式中、
Ｒ１ｂは水素原子、−ＳＯ２ＮＲｂ’Ｒｂ’’（式中、Ｒｂ’及びＲｂ’’は同一又は異なって水素原子又は置換基を示し、一緒になって環を形成してもよい）又は置換基を示し；
Ｘは−Ｎ（Ｒ）−、Ｃ１−６アルキレン基、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）２−を示し；
Ｒは置換基を示す]で表される化合物である、上記［１１］記載のＰＣＡ−１阻害剤。
［１６］Ｒ１ｂが水素原子である、上記［１５］記載のＰＣＡ−１阻害剤。
［１７］Ｒ１ｂが−ＳＯ２ＮＲｂ’Ｒｂ’’であって、Ｒｂ’及びＲｂ’’が同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、又はＣ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ７−１２アラルキル基である、上記［１５］記載のＰＣＡ−１阻害剤。
［１８］Ｒ１ｂがハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、又はニトロ基である、上記［１５］記載のＰＣＡ−１阻害剤。
［１９］ＲがＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ７−１２アラルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル基、Ｃ６−１０アリール−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、又はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基である、上記［１５］〜［１８］のいずれかに記載のＰＣＡ−１阻害剤。
［２０］式（Ｉ）で表される化合物が下記式：
[In the formula,
R 1b is a hydrogen atom, —SO 2 NRb′Rb ′ ′ (wherein R b ′ and R b ′ ′ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a substituent, and may together form a ring) or Indicates a substituent;
X represents -N (R)-, a C1-6 alkylene group, -O-, -S- or -S (O) 2- ;
The PCA-1 inhibitor according to the above-mentioned [11], which is a compound represented by R].
[16] The PCA-1 inhibitor according to the above-mentioned [15], wherein R 1b is a hydrogen atom.
[17] R 1b is —SO 2 NRb′Rb ′ ′, and Rb ′ and Rb ′ ′ are the same or different and are a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, or a C 3-6 cycloalkyl group, C 1 The PCA-1 inhibitor according to the above-mentioned [15], which is a C 7-12 aralkyl group which may be substituted with a -6 alkoxy group.
[18] The PCA-1 inhibitor according to the above [15], wherein R 1b is a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with a halogen atom, or a nitro group.
[19] R is C 1-6 alkyl groups, C 3-6 cycloalkyl groups, C 7-12 aralkyl group, a formyl group, C 1-6 alkyl - carbonyl groups, C 3-6 cycloalkyl - carbonyl groups, C 6-10 aryl - carbonyl group, C 1-6 alkoxy - carbonyl group, a halogen atom optionally substituted by a C 1-6 alkylsulfonyl group, or C 1-6 alkyl optionally substituted with a group C 6 The PCA-1 inhibitor according to any one of the above [15] to [18], which is a -10 arylsulfonyl group.
[20] The compound represented by the formula (I) has the following formula:
で表される化合物である上記［１１］記載のＰＣＡ−１阻害剤。
［２１］式（Ｉ）：
The PCA-1 inhibitor according to the above [11], which is a compound represented by
[21] Formula (I):
[式中、
Ｒ１は水素原子、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’は同一又は異なって水素原子又は置換基を示し、一緒になって環を形成してもよい）又は置換基を示し；
Ｒ２は置換基を示し；
Ｒ３は水素原子又は置換基を示し；
Ｒ２とＲ３は一緒になって環を形成してもよい；
但し、Ｒ２とＲ３が環を形成しない場合は、Ｒ１は−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’を示す]で表される化合物又はその医薬上許容され得る塩を含む、
ＰＣＡ−１が関与している疾患の予防及び／又は治療薬。
［２２］式（Ｉ）で表される化合物が、式（Ｉ−ａ）：
[In the formula,
R 1 is a hydrogen atom, —SO 2 NR′R ′ ′ (wherein R ′ and R ′ ′ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a substituent, and may together form a ring) or Indicates a substituent;
R 2 represents a substituent;
R 3 represents a hydrogen atom or a substituent;
R 2 and R 3 may together form a ring;
Provided that when R 2 and R 3 do not form a ring, R 1 represents —SO 2 NR′R ′ ′, a compound represented by the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof
A preventive and / or therapeutic agent for a disease in which PCA-1 is involved.
[22] The compound represented by the formula (I) is a compound represented by the formula (I-a):
[式中、
Ｒａ’及びＲａ’’は同一又は異なって水素原子又は置換基を示し；
Ｒ２ａはＣ１−６アルキル基を示し；
Ｒ３ａはＣ７−１２アラルキル基を示す］で表される化合物である、
上記［２１］記載の予防及び／又は治療薬。
［２３］Ｒａ’及びＲａ’’が同一又は異なって水素原子、置換されていてもよいＣ７−１２アラルキル基又は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である、
上記［２２］記載の予防及び／又は治療薬。
［２４］式（Ｉ）で表される化合物が下記式：
[In the formula,
Ra ′ and Ra ′ ′ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a substituent;
R 2a represents a C 1-6 alkyl group;
R 3a represents a C 7-12 aralkyl group] is a compound represented by
The prophylactic and / or therapeutic agent according to the above [21].
[23] Ra ′ and Ra ′ ′ are the same or different and are a hydrogen atom, a C 7-12 aralkyl group which may be substituted, or a C 1-6 alkyl group which may be substituted,
The preventive and / or therapeutic agent according to the above [22].
[24] The compound represented by the formula (I) has the following formula:
で表される化合物である上記［２１］記載の予防及び／又は治療薬。
［２５］式（Ｉ）で表される化合物が式（Ｉ−ｂ）：
The prophylactic and / or therapeutic agent according to the above-mentioned [21], which is a compound represented by
[25] The compound represented by the formula (I) is a compound represented by the formula (I-b):
[式中、
Ｒ１ｂは水素原子、−ＳＯ２ＮＲｂ’Ｒｂ’’（式中、Ｒｂ’及びＲｂ’’は同一又は異なって水素原子又は置換基を示し、一緒になって環を形成してもよい）又は置換基を示し；
Ｘは−Ｎ（Ｒ）−、Ｃ１−６アルキレン基、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）２−を示し；
Ｒは置換基を示す]で表される化合物である、上記［２１］記載の予防及び／又は治療薬。
［２６］Ｒ１ｂが水素原子である、上記［２５］記載の予防及び／又は治療薬。
［２７］Ｒ１ｂが−ＳＯ２ＮＲｂ’Ｒｂ’’であって、Ｒｂ’及びＲｂ’’が同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、又はＣ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ７−１２アラルキル基である、上記［２５］記載の予防及び／又は治療薬。
［２８］Ｒ１ｂがハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、又はニトロ基である、上記［２５］記載の予防及び／又は治療薬。
［２９］ＲがＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ７−１２アラルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル基、Ｃ６−１０アリール−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、又はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基である、上記［２５］〜［２８］のいずれかに記載の予防及び／又は治療薬。
［３０］式（Ｉ）で表される化合物が、下記式：
[In the formula,
R 1b is a hydrogen atom, —SO 2 NRb′Rb ′ ′ (wherein R b ′ and R b ′ ′ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a substituent, and may together form a ring) or Indicates a substituent;
X represents -N (R)-, a C1-6 alkylene group, -O-, -S- or -S (O) 2- ;
The prophylactic and / or therapeutic agent according to the above-mentioned [21], which is a compound represented by R].
[26] The prophylactic and / or therapeutic agent of the above-mentioned [25], wherein R 1b is a hydrogen atom.
[27] R 1b is —SO 2 NRb′Rb ′ ′, and Rb ′ and Rb ′ ′ are the same or different and are a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, or a C 3-6 cycloalkyl group, C 1 The prophylactic and / or therapeutic agent according to the above-mentioned [25], which is a C 7-12 aralkyl group which may be substituted with a -6 alkoxy group.
[28] The prophylactic and / or therapeutic agent according to the above-mentioned [25], wherein R 1b is a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group optionally substituted by a halogen atom, or a nitro group .
[29] R is a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, a C 7-12 aralkyl group, a formyl group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a C 3-6 cycloalkyl-carbonyl group, C 6-10 aryl - carbonyl group, C 1-6 alkoxy - carbonyl group, a halogen atom optionally substituted by a C 1-6 alkylsulfonyl group, or C 1-6 alkyl optionally substituted with a group C 6 The prophylactic and / or therapeutic agent according to any one of the above [25] to [28], which is a -10 arylsulfonyl group.
[30] The compound represented by the formula (I) has the following formula:
で表される化合物である上記［２１］記載の予防及び／又は治療薬。
［３１］ＰＣＡ−１が関与する疾患が、がん、脳神経変性疾患、及び動脈硬化症からなる群より選択される、上記［２１］〜［３０］のいずれかに記載の予防及び／又は治療薬。
［３２］がんが、前立腺がん、膵臓がん及び非小細胞肺がんからなる群より選択される少なくとも１種である、上記のがんに対して抗がん作用を有する、上記［３１］記載の予防及び／又は治療薬。
［３３］上記［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩と少なくとも１種の抗がん剤とを含んでなる抗がん用併用剤。
以下、式（Ｉ）で表される化合物（化合物（Ｉ）とも称する）及びその医薬上許容される塩を本発明化合物と総称する場合がある。
The prophylactic and / or therapeutic agent according to the above-mentioned [21], which is a compound represented by
[31] The prevention and / or treatment according to any one of the above [21] to [30], wherein the disease involving PCA-1 is selected from the group consisting of cancer, cerebral neurodegenerative disease, and arteriosclerosis. medicine.
[32] The above-mentioned [31], wherein the cancer has an anti-cancer effect on the above-mentioned cancer, which is at least one selected from the group consisting of prostate cancer, pancreatic cancer and non-small cell lung cancer [31] The preventive and / or therapeutic agent described.
[33] An anti-cancer combination drug comprising the compound according to any one of the above [1] to [10] or a pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one anticancer agent.
Hereinafter, the compound represented by the formula (I) (also referred to as compound (I)) and a pharmaceutically acceptable salt thereof may be collectively referred to as a compound of the present invention.
本発明化合物は優れたＰＣＡ−１の酵素活性阻害作用を有しＰＣＡ−１が関与している疾患の予防及び／又は治療に有用である。さらに本発明化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで前立腺がん細胞の増殖を抑制し、Ｘｅｎｏｇｒａｆｔモデルにおいて腫瘍体積の増加を抑制することができるので、抗がん剤として有用である。 The compounds of the present invention have an excellent inhibitory activity on PCA-1 enzyme activity and are useful for the prevention and / or treatment of diseases in which PCA-1 is involved. Furthermore, since the compound of the present invention can suppress the growth of prostate cancer cells in vitro and suppress the increase in tumor volume in the Xenograft model, it is useful as an anticancer agent.
以下、本発明を説明する。本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味を有する。
本明細書において使用する用語を以下に定義する。
Hereinafter, the present invention will be described. The terms used herein have meanings commonly used in the art unless otherwise stated.
The terms used in the present specification are defined below.
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。 As the "halogen atom", a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom can be mentioned.
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐状のアルキル基を意味し、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル等が挙げられる。 The “C 1-6 alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specifically, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, tert-pentyl, neopentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, n-hexyl, 2-hexyl and the like.
「Ｃ３−６シクロアルキル基」としては、炭素数３〜６の環状のアルキル基を意味し、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。 The " C3-6 cycloalkyl group" means a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
「Ｃ６−１０アリール基」とは、炭素数６〜１０のアリール基を意味し、具体的には、フェニル、ナフチル等が挙げられる。 The “C 6-10 aryl group” means an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, and specific examples thereof include phenyl, naphthyl and the like.
「Ｃ７−１２アラルキル基」とは、炭素数７〜１２のアリールアルキル基（アリール基で置換されているアルキル基）を意味し、具体的には、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基等が挙げられる。 The “C 7-12 aralkyl group” means an arylalkyl group having 7 to 12 carbon atoms (an alkyl group substituted with an aryl group), and specifically, a benzyl group, a phenylethyl group, a phenylpropyl group And naphthylmethyl groups.
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐状のアルコキシ基を意味し、具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、２−ペンチルオキシ、３−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、２−ヘキシルオキシ等が挙げられる。 The “C 1-6 alkoxy group” means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and specifically, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy , Sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, tert-pentyloxy, neopentyloxy, 2-pentyloxy, 3-pentyloxy, n-hexyloxy, 2-hexyloxy and the like .
「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」とは、Ｃ１−６アルキル基（上述）で置換されたカルボニル基を意味し、具体的には、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル等が挙げられる。 The “C 1-6 alkyl-carbonyl group” means a carbonyl group substituted by a C 1-6 alkyl group (described above), and specifically, methyl carbonyl, ethyl carbonyl, propyl carbonyl, isopropyl carbonyl, butyl And carbonyl, isobutylcarbonyl, tert-butylcarbonyl and the like.
「Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル基」とは、Ｃ３−６シクロアルキル基（上述）で置換されたカルボニル基を意味し、具体的には、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等が挙げられる。 The “C 3-6 cycloalkyl-carbonyl group” means a carbonyl group substituted by a C 3-6 cycloalkyl group (described above), and specifically, cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, And cyclohexylcarbonyl and the like.
「Ｃ６−１０アリール−カルボニル基」とは、Ｃ６−１０アリール基（上述）で置換されたカルボニル基を意味し、具体的には、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル等が挙げられる。 The “C 6-10 aryl-carbonyl group” means a carbonyl group substituted by a C 6-10 aryl group (described above), and specific examples thereof include phenylcarbonyl, naphthylcarbonyl and the like.
「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」とは、Ｃ１−６アルコキシ基（上述）で置換されたカルボニル基を意味し、具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。 The “C 1-6 alkoxy-carbonyl group” means a carbonyl group substituted by a C 1-6 alkoxy group (described above), and specifically, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and the like can be mentioned.
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」とは、Ｃ１−６アルキル基（上述）で置換されたスルホニル基を意味し、具体的には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル等が挙げられる。 The “C 1-6 alkylsulfonyl group” means a sulfonyl group substituted with a C 1-6 alkyl group (described above), and specifically, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl , Isobutylsulfonyl, tert-butylsulfonyl and the like.
「Ｃ６−１０アリールスルホニル基」とは、Ｃ６−１０アリール基（上述）で置換されたスルホニル基を意味し、具体的には、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等が挙げられる。 The “C 6-10 arylsulfonyl group” means a sulfonyl group substituted with a C 6-10 aryl group (described above), and specific examples thereof include phenylsulfonyl, naphthylsulfonyl and the like.
「Ｃ１−６アルキレン基」とは、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、エチルエチレン、イソプロピレン、イソブチレン、ｓ−ブチレン、ｔ−ブチレン、イソペンチレン、ネオペンチレンの直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６のアルキレンを挙げることができる。 The “C 1-6 alkylene group” is, for example, a linear or branched chain of methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, ethylethylene, isopropylene, isobutylene, s-butylene, t-butylene, isopentylene, neopentylene C1-C6 alkylene can be mentioned.
「Ｃ１−６アルキル基」、「Ｃ６−１０アリール基」、及び「Ｃ７−１２アラルキル基」が有しても良い置換基としては、
（１）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素；好ましくはフッ素）、
（２）ハロゲン原子で置換されていてもよい、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ１−６アルキル基など）、
（３）シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ３−６シクロアルキル基など）、
（４）低級アルキニル基（例えば、エチニル、１−プロピニル、プロパルギルなどのＣ２−６アルキニル基など）、
（５）低級アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニルなどのＣ２−６アルケニル基など）、
（６）Ｃ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ）で置換されていてもよいアラルキル基（例えば、ベンジル、α−メチルベンジル、フェネチルなどのＣ７−１２アラルキル基など）、
（７）アリール基（例えば、フェニル、ナフチルなどのＣ６−１０アリール基など、好ましくはフェニル基）、
（８）ハロゲン原子で置換されていてもよい、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどのＣ１−６アルコキシ基、トリフルオロメトキシなど）、
（９）アリールオキシ基（例えば、フェノキシなどのＣ６−１０アリールオキシ基など）、
（１０）ハロゲン原子で置換されていてもよい、ホルミル基または低級アルカノイル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなどのＣ１−６アルキル−カルボニル基、シクロアルキルカルボニルなどのＣ３−６シクロアルキル−カルボニル基など）、
（１１）アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル、ナフトイルなどのＣ６−１０アリール−カルボニル基など）、
（１２）ホルミルオキシ基または低級アルカノイルオキシ基（例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシなどのＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基など）、
（１３）アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシなどのＣ６−１０アリール−カルボニルオキシ基など）、
（１４）カルボキシル基、
（１５）低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどのＣ１−６アルコキシ−カルボニル基など）、
（１６）アラルキルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニルなどのＣ７−１２アラルキルオキシ−カルボニル基など）、
（１７）カルバモイル基、
（１８）モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−低級アルキル基（例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルなどのモノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ１−６アルキル基など）、
（１９）オキソ基、
（２０）アミジノ基、
As a substituent which "C 1-6 alkyl group", "C 6-10 aryl group", and "C 7-12 aralkyl group" may have,
(1) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine; preferably fluorine),
(2) Lower alkyl groups which may be substituted with halogen atoms (eg, C 1-6 alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like) Such),
(3) cycloalkyl group (eg, C 3-6 cycloalkyl group such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl etc.),
(4) Lower alkynyl groups (eg, C 2-6 alkynyl groups such as ethynyl, 1-propynyl, propargyl, etc.),
(5) Lower alkenyl groups (eg, C 2-6 alkenyl groups such as vinyl, allyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl and the like),
(6) an aralkyl group which may be substituted with a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) (eg, a C 7-12 aralkyl group such as benzyl, α-methylbenzyl, phenethyl etc.),
(7) an aryl group (eg, a C 6-10 aryl group such as phenyl and naphthyl, preferably a phenyl group),
(8) a lower alkoxy group which may be substituted with a halogen atom (eg, C 1-6 alkoxy group such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, etc., trifluoro Such as methoxy),
(9) aryloxy group (for example, C 6-10 aryloxy group such as phenoxy etc.),
(10) A formyl group or a lower alkanoyl group which may be substituted by a halogen atom (for example, a C 1-6 alkyl-carbonyl group such as acetyl, propionyl, butyryl and isobutyryl; a C 3-6 cyclo carbon such as cycloalkyl carbonyl Alkyl-carbonyl group etc.),
(11) arylcarbonyl group (for example, C 6-10 aryl-carbonyl group such as benzoyl, naphthoyl and the like),
(12) formyloxy group or lower alkanoyloxy group (eg, C 1-6 alkyl-carbonyloxy group such as acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, etc.),
(13) arylcarbonyloxy group (eg, C 6-10 aryl-carbonyloxy group such as benzoyloxy, naphthoyloxy, etc.),
(14) Carboxyl group,
(15) Lower alkoxycarbonyl group (eg, C 1-6 alkoxy-carbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and the like),
(16) an aralkyloxycarbonyl group (for example, a C 7-12 aralkyloxy-carbonyl group such as benzyloxycarbonyl etc.),
(17) carbamoyl group,
(18) Mono-, di- or tri-halogeno-lower alkyl group (for example, mono-, di- or tri-halogeno such as chloromethyl, dichloromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl etc. C 1-6 alkyl group etc.),
(19) Oxo group,
(20) amidino group,
（２１）イミノ基、
（２２）アミノ基、
（２３）モノ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなどのモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基など）、
（２４）ジ−低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノなどのジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基など）、
（２５）置換基を有していてもよい、炭素原子と１個の窒素原子に加えて窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい３〜８員の含窒素複素環基（例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、Ｃ６−１０アリール−カルバモイル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、オキソ基などから選ばれる１〜５個の置換基を有していてもよい、炭素原子と１個の窒素原子に加えて窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい３〜８員の含窒素複素環基；例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピリジル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニルなど）、
（２６）アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなどのＣ１−３アルキレンジオキシ基など）、
（２７）ヒドロキシ基、
（２８）ニトロ基、
（２９）シアノ基、
（３０）メルカプト基、
（３１）スルホ基、
（３２）スルフィノ基、
（３３）ホスホノ基、
（３４）スルファモイル基、
（３５）モノ−低級アルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイルなどのモノ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基など）、
（３６）ジ−低級アルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイルなどのジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基など）、
（３７）低級アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオなどのＣ１−６アルキルチオ基など）、
（３８）アリールチオ基（例えば、フェニルチオ、ナフチルチオなどのＣ６−１０アリールチオ基など）、
（３９）低級アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニルなどのＣ１−６アルキルスルフィニル基など）、
（４０）アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニルなどのＣ６−１０アリールスルフィニル基など）、
(21) Imino group,
(22) amino group,
(23) mono-lower alkylamino group (eg, mono-C 1-6 alkylamino group such as methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino etc.),
(24) di-lower alkylamino group (eg, di-C 1-6 alkylamino group such as dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, N-ethyl-N-methylamino etc.),
(25) 3 to 3 which may have a substituent and may contain 1 to 3 hetero atoms selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom in addition to carbon atom and 1 nitrogen atom 8-membered nitrogen-containing Hajime Tamaki (e.g., halogen atom, nitro group, cyano group, hydroxy group, an optionally halogenated C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group which may be halogenated , Amino group, mono-C 1-6 alkylamino group, di-C 1-6 alkylamino group, carboxyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, carbamoyl group, mono- C 1-6 alkyl - carbamoyl group, a di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group, C 6-10 aryl - carbamoyl group, C 6-10 aryl group, C 6-10 aryloxy group, Contact Which may be finely halogenated C 1-6 alkyl - carbonyl amino group may have 1 to 5 substituents selected from oxo group and the like, in addition to carbon atoms and one nitrogen atom 3-8 membered nitrogen-containing heterocyclic group which may contain 1 to 3 hetero atoms selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom; for example, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, pyridyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolyl Pyrazolyl, imidazolidinyl, piperidyl, oxadiazolyl, isoxazolyl, morpholinyl, dihydropyridyl, tetrahydropyridyl, piperazinyl, N-methylpiperazinyl, N-ethylpiperazinyl and the like),
(26) alkylenedioxy group (eg, methylene dioxy, C 1-3 alkylenedioxy group such as ethylenedioxy, etc.),
(27) hydroxy group,
(28) nitro group,
(29) cyano group,
(30) mercapto group,
(31) sulfo group,
(32) Sulfino group,
(33) phosphono group,
(34) sulfamoyl group,
(35) Mono-lower alkylsulfamoyl group (eg, N-methylsulfamoyl, N-ethylsulfamoyl, N-propylsulfamoyl, N-isopropylsulfamoyl, N-butylsulfamoyl and the like) Such as mono-C 1-6 alkylsulfamoyl group),
(36) Di-lower alkylsulfamoyl group (eg, N, N-dimethylsulfamoyl, N, N-diethylsulfamoyl, N, N-dipropylsulfamoyl, N, N-dibutylsulfamoyl, etc. and di -C 1-6 alkylsulfamoyl group),
(37) lower alkylthio groups (eg, C 1-6 alkylthio groups such as methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio and the like),
(38) arylthio groups (eg, C 6-10 arylthio groups such as phenylthio, naphthylthio and the like),
(39) Lower alkylsulfinyl groups (eg, C 1-6 alkylsulfinyl groups such as methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, butylsulfinyl and the like),
(40) arylsulfinyl groups (eg, C 6-10 arylsulfinyl groups such as phenylsulfinyl, naphthylsulfinyl and the like),
（４１）置換基（例、ハロゲン原子）を有していてもよい低級アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどのＣ１−６アルキルスルホニル基など）、
（４２）置換基（例、Ｃ１−６アルキル基）を有していてもよいアリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニルなどのＣ６−１０アリールスルホニル基など）、
（４３）低級アルキルカルボニルアミノ基（例えば、メチルカルボニルアミノなどのＣ１−６アルキルカルボニルアミノ基など）、
（４４）アラルキルアミノ基（例えば、ベンジルアミノなどのＣ７−１２アラルキルアミノ基など）、
（４５）置換基（例、ハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基）を有していてもよいアルキルスルホニルアミノ基（例えば、フェニルスルホニルアミノ、ナフチルスルホニルアミノなどのＣ６−１０アリールスルホニルアミノ基など）、
などからなる群（本明細書中、置換基群Ａという）から選択される置換基が用いられる。
(41) Lower alkylsulfonyl group which may have a substituent (eg, halogen atom) (eg, C 1-6 alkylsulfonyl group such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl etc.),
(42) an arylsulfonyl group which may have a substituent (eg, a C 1-6 alkyl group) (eg, a C 6-10 arylsulfonyl group such as phenylsulfonyl, naphthylsulfonyl etc.),
(43) lower alkylcarbonylamino group (eg, C 1-6 alkylcarbonylamino group such as methylcarbonylamino etc.),
(44) an aralkylamino group (for example, a C 7-12 aralkylamino group such as benzylamino and the like),
(45) substituent (eg, which may have a halogen atom C 1-6 alkyl group) which may have a alkylsulfonylamino group (e.g., phenylsulfonyl amino, such as naphthylsulfonyl amino C 6- 10 arylsulfonylamino group etc.),
And the like (in the present specification, referred to as substituent group A) is used.
以下、式（Ｉ）で表される化合物について説明する。尚、特に記載のない限り、各基の定義は上述したものと同義である。 Hereinafter, the compound represented by Formula (I) is demonstrated. In addition, unless otherwise indicated, the definition of each group is synonymous with what was mentioned above.
式（Ｉ）において、Ｒ１は水素原子、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’は同一又は異なって水素原子又は置換基を示し、一緒になって環を形成してもよい）又は置換基を示し；Ｒ２は置換基を示し；Ｒ３は水素原子又は置換基を示し；Ｒ２とＲ３は一緒になって環を形成してもよい；
但し、Ｒ２とＲ３が環を形成しない場合は、Ｒ１は−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’を示す。
ここで「置換基」としては上記置換基群Ａとして例示されたものが挙げられる。
Ｒ２とＲ３が環を形成しない場合、式（Ｉ）で表される化合物の好ましい一態様は下記式（Ｉ−ａ）で表わすことができる。
In formula (I), R 1 is a hydrogen atom, —SO 2 NR′R ′ ′ (wherein R ′ and R ′ ′ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a substituent, and together form a ring R 2 represents a substituent; R 3 represents a hydrogen atom or a substituent; R 2 and R 3 may together form a ring;
However, when R 2 and R 3 do not form a ring, R 1 represents —SO 2 NR′R ′ ′.
Here, examples of the “substituent” include those exemplified as the above-mentioned Substituent Group A.
When R 2 and R 3 do not form a ring, a preferred embodiment of the compound represented by Formula (I) can be represented by the following Formula (I-a).
[式中、
Ｒａ’及びＲａ’’は同一又は異なって水素原子又は置換基を示し；
Ｒ２ａはＣ１−６アルキル基を示し；
Ｒ３ａはＣ７−１２アラルキル基を示す］。
Ｒａ’及びＲａ’’における「置換基」としては、上記置換基群Ａとして例示されたものが挙げられるが、好ましくは置換されていてもよいＣ７−１２アラルキル基（例、ベンジル、メトキシベンジル）、又は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、ｔｅｒｔ−ブチル）である。
Ｒ２ａは好ましくはメチルである。
Ｒ３ａは好ましくはベンジルである。
[In the formula,
Ra ′ and Ra ′ ′ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a substituent;
R 2a represents a C 1-6 alkyl group;
R 3a represents a C 7-12 aralkyl group].
Examples of the “substituent” in Ra ′ and Ra ′ ′ include those exemplified as the above-mentioned Substituent Group A, preferably a C 7-12 aralkyl group which may be substituted (eg, benzyl, methoxybenzyl Or a C 1-6 alkyl group which may be substituted (eg, tert-butyl).
R 2a is preferably methyl.
R 3a is preferably benzyl.
式（Ｉ−ａ）で表される化合物の好ましい例としては下記化合物が挙げられる。 Preferred examples of the compound represented by the formula (I-a) include the following compounds.
Ｒ２とＲ３が環を形成する場合、式（Ｉ）で表される化合物の好ましい一態様は下記式（Ｉ−ｂ）で表わすことができる。 When R 2 and R 3 form a ring, a preferred embodiment of the compound represented by Formula (I) can be represented by the following Formula (I-b).
[式中、
Ｒ１ｂは水素原子、−ＳＯ２ＮＲｂ’Ｒｂ’’（式中、Ｒｂ’及びＲｂ’’は同一又は異なって水素原子又は置換基を示し、一緒になって環を形成してもよい）又は置換基を示し；
Ｘは−Ｎ（Ｒ）−、Ｃ１−６アルキレン基、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）２−を示し；
Ｒは置換基を示す]
Ｒｂ’及びＲｂ’’における「置換基」としては、上記置換基群Ａとして例示されたものが挙げられるが、好ましくはＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル）、Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ７−１２アラルキル基（例、ベンジル）が挙げられる。
Ｒｂ’及びＲｂ’’が一緒になって形成する環としてはピペリジン環が挙げられる。
Ｒ１ｂにおける「置換基」としては、上記置換基群Ａとして例示されたものが挙げられるが、好ましくはハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、ハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）及びニトロ基が挙げられる。
Ｘにおける「Ｃ１−６アルキレン基」としては、好ましくは、メチレン、エチレン、イソプロピレンが挙げられる。
Ｒにおける「置換基」としては、上記置換基群Ａとして例示されたものが挙げられるが、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、イソプロピル）、Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、Ｃ７−１２アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロヘキシルカルボニル）、Ｃ６−１０アリール−カルボニル基（例、フェニルカルボニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）又はＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）が挙げられる。
[In the formula,
R 1b is a hydrogen atom, —SO 2 NRb′Rb ′ ′ (wherein R b ′ and R b ′ ′ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a substituent, and may together form a ring) or Indicates a substituent;
X represents -N (R)-, a C1-6 alkylene group, -O-, -S- or -S (O) 2- ;
R represents a substituent]
Examples of the “substituent” in Rb ′ and Rb ′ ′ include those exemplified as the above-mentioned Substituent Group A, preferably a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl) And a C 7-12 aralkyl group (eg, benzyl) which may be substituted by a C 3-6 cycloalkyl group (eg, cyclohexyl) and a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy).
The ring formed by Rb 'and Rb "together includes a piperidine ring.
Examples of the “substituent” in R 1b include those exemplified as the above-mentioned Substituent Group A, preferably a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) And a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) optionally substituted by a halogen atom (eg, a fluorine atom) and a nitro group.
Preferably as a " C1-6 alkylene group" in X, a methylene, ethylene, an isopropylene is mentioned.
Examples of the “substituent” for R include those exemplified as the above-mentioned Substituent Group A, preferably a C 1-6 alkyl group (eg, isopropyl), a C 3-6 cycloalkyl group (eg, cyclo) Propyl), C 7-12 aralkyl group (eg, benzyl), formyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl, tert-butylcarbonyl), C 3-6 cycloalkyl-carbonyl group (eg, cyclohexyl) Substituted with carbonyl), C 6-10 aryl-carbonyl group (eg, phenylcarbonyl), C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, tert-butoxycarbonyl), halogen atom (eg, chlorine atom, fluorine atom) a C 1-6 alkylsulfonyl group which may (e.g., methylsulfonyl) at or C 1-6 alkyl group (e.g., methyl) Conversion which may C 6-10 arylsulfonyl group optionally (e.g., phenylsulfonyl) can be mentioned.
式（Ｉ−ｂ）で表される化合物の好ましい例としては下記化合物が挙げられる。 Preferred examples of the compound represented by the formula (I-b) include the following compounds.
式（Ｉ−ａ）で表される化合物、及び式（Ｉ−ｂ）で表される化合物を含め式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）と称する場合がある。 The compounds represented by Formula (I) including the compounds represented by Formula (I-a) and the compounds represented by Formula (I-b) may be referred to as Compound (I).
化合物（Ｉ）の塩としては、医薬上許容され得る塩等が挙げられ、例えば、トリフルオロ酢酸、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ケイ皮酸、フマル酸、ホスホン酸、塩酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、硫酸等の酸との酸付加塩；例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等の金属塩；例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基との塩等が挙げられる。 Examples of the salt of compound (I) include pharmaceutically acceptable salts and the like, for example, trifluoroacetic acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, maleic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, benzoic acid, Acid addition salts with acids such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, cinnamic acid, fumaric acid, phosphonic acid, hydrochloric acid, nitric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfamic acid, sulfuric acid; eg, sodium And metal salts such as potassium, magnesium and calcium; for example, salts with organic bases such as trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, N-methylpyrrolidine, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine and the like.
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も、異性体の混合物も化合物（Ｉ）に包含される。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。また、化合物（Ｉ）には、互変異性体等の構造異性体及び幾何異性体が存在し、かかる異性体も本発明の範囲内である。 When compound (I) has one or more isomers such as optical isomers, stereoisomers, positional isomers and rotational isomers, either one isomer or a mixture of isomers is also included in compound (I). Be done. For example, when compound (I) has an optical isomer, an optical isomer resolved from a racemate is also encompassed in compound (I). Each of these isomers can be obtained as a single product by a synthesis method known per se, a separation method (concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization etc.). In addition, structural isomers such as tautomers and geometric isomers exist in Compound (I), and such isomers are also within the scope of the present invention.
互変異性体としては、例えば、下記の構造が挙げられる。 Examples of tautomers include the following structures.
（式中、各記号の定義は前述と同義） (In the formula, the definition of each symbol is as defined above)
化合物（Ｉ）は、結晶であっても無晶形であってもよい。化合物（Ｉ）が結晶である場合、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。 Compound (I) may be in a crystalline or amorphous form. When Compound (I) is a crystal, Compound (I) is encompassed whether the crystal form is single or a mixture of crystal forms. The crystals can be produced by crystallization using a crystallization method known per se.
化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。 Compound (I) may be a solvate (eg, hydrate etc.) or a non-solvate, both of which are encompassed in compound (I).
化合物（Ｉ）は、同位元素（例、３Ｈ，１４Ｃ，３５Ｓ，１２５Ｉ等）等で標識されていてもよい。 The compound (I) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I etc.) and the like.
本発明化合物は、Prostate Cancer Antigen-1（ＰＣＡ−１）結合活性を有し、ＰＣＡ−１の酵素活性を阻害する作用を有する。ＰＣＡ−１は、前立腺がんで特異的に高発現し、ＰＣＡ−１遺伝子はＤＮＡ，ＲＮＡアルキル化損傷修復酵素である大腸菌蛋白質ＡｌｋＢと高い相同性を有することから、ヒトＡｌｋＢホモログ３（human AlkB homolog 3：ｈＡＬＫＢＨ３）とも呼ばれ、ＡｌｋＢ同様ＤＮＡ，ＲＮＡ脱メチル化を触媒することが確認されている。ＰＣＡ−１の酵素活性を阻害するとは、ＰＣＡ−１が有するＤＮＡ，ＲＮＡ脱メチル化反応を直接的及び／又は間接的に阻害することであり、例えばＰＣＡ−１に特異的に結合することによって、酵素活性を阻害する。当該酵素活性は、当分野で通常実施されている方法に準じて、あるいは当該方法を必要に応じて改変することによって測定することができる。例えば、メチル化された基質ＤＮＡを用いてその脱メチル化の程度を測定することによって評価することができる。 The compounds of the present invention have Prostate Cancer Antigen-1 (PCA-1) binding activity, and have the activity of inhibiting the enzyme activity of PCA-1. PCA-1 is highly expressed specifically in prostate cancer, and the PCA-1 gene has high homology with DNA, RNA alkylation damage repair enzyme E. coli protein AlkB, and thus human AlkB homolog 3 (human AlkB homolog It is also called 3: hALKBH3), and similar to AlkB, it has been confirmed to catalyze DNA and RNA demethylation. To inhibit the enzyme activity of PCA-1 means to directly and / or indirectly inhibit the DNA / RNA demethylation reaction of PCA-1, for example, by specifically binding to PCA-1. , Inhibit the enzyme activity. The enzyme activity can be measured according to a method commonly practiced in the art or by modifying the method as necessary. For example, it can be evaluated by measuring the degree of demethylation using methylated substrate DNA.
さらに、本発明化合物は、細胞（特にがん細胞）に対して増殖阻害活性を有する。本発明化合物が阻害作用を示すがん細胞としては前立腺がん細胞、膵臓がん細胞、非小細胞肺がん細胞、腎がん細胞、膀胱がん細胞等が挙げられるが、それらに限定されない。好ましくはＤＵ１４５（前立腺がん細胞）、ＰＣ−３（前立腺がん細胞）、Ｐａｎｃ−１（膵臓がん細胞）、Ｍｉａ−Ｐａｃａ−２（膵臓がん細胞）、Ａ５４９（非小細胞肺がん細胞）、Ｈ５２０（非小細胞肺がん細胞）等である。 Furthermore, the compounds of the present invention have growth inhibitory activity on cells (particularly cancer cells). Examples of cancer cells which the compound of the present invention exhibits an inhibitory action include, but are not limited to, prostate cancer cells, pancreatic cancer cells, non-small cell lung cancer cells, kidney cancer cells, bladder cancer cells and the like. Preferably, DU145 (prostate cancer cells), PC-3 (prostate cancer cells), Panc-1 (pancreatic cancer cells), Mia-Paca-2 (pancreatic cancer cells), A549 (non-small cell lung cancer cells) , H520 (non-small cell lung cancer cells) and the like.
本発明化合物の有する優れたＰＣＡ−１阻害活性及び／又はがん細胞増殖阻害活性により、本発明化合物は、哺乳動物（例、ヒト、サル、ネコ、ブタ、ウマ、ウシ、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ウサギ等）に対し、ＰＣＡ−１がその発症や進行に関与する疾患（発症又は進行が促進される疾患）の予防又は治療薬として有用である。
このような疾患としては、例えば、がん（例、前立腺がん、膵臓がん、非小細胞肺がん）、脳神経変性疾患（例、アルツハイマー、パーキンソン）、動脈硬化症等が挙げられる。
Due to the excellent PCA-1 inhibitory activity and / or cancer cell growth inhibitory activity possessed by the compound of the present invention, the compound of the present invention is a mammal (eg, human, monkey, cat, pig, horse, cow, mouse, rat, guinea pig , Dogs, rabbits, etc.), PCA-1 is useful as a preventive or therapeutic agent for diseases involved in the onset or progression thereof (diseases in which onset or progression is promoted).
Examples of such diseases include cancer (eg, prostate cancer, pancreatic cancer, non-small cell lung cancer), cerebral neurodegenerative disease (eg, Alzheimer's, Parkinson's), arteriosclerosis and the like.
本発明化合物を有効成分として含有する医薬（例えば抗がん剤等）中における本発明化合物の含有量は製剤全体に対して通常、約０．０１〜約９９．９重量％、好ましくは約０．１〜約５０重量％である。 The content of the compound of the present invention in a medicament (for example, an anticancer agent) containing the compound of the present invention as an active ingredient is generally about 0.01 to about 99.9% by weight, preferably about 0%, based on the entire preparation. From about 1 to about 50% by weight.
本発明化合物の投与量は、年令、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、***速度、薬物の組み合わせ、患者のその時に治療を行なっている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。
投与量は対象疾患、症状、投与対象、投与方法等によって異なるが、例えば、本発明化合物を化合物（Ｉ）の量として、１日量約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）程度、好ましくは約１〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）程度、更に好ましくは約１〜３ｍｇ／ｋｇ（体重）程度を１回又は２ないし３回に分けて投与するのが好ましい。
The dose of the compound of the present invention depends on the age, body weight, general health condition, sex, diet, administration time, administration method, excretion rate, combination of drugs, and degree of medical condition of the patient at that time. It is decided in consideration of those or other factors.
The dose varies depending on the target disease, condition, subject of administration, administration method, etc. For example, the amount of the compound of the present invention is about 0.1 to 100 mg / kg (body weight) per day, preferably It is preferable to administer about 1 to 10 mg / kg (body weight) or so, more preferably about 1 to 3 mg / kg (body weight) about once or 2 to 3 times.
本発明化合物は、対象となる疾患に応じて、他の薬剤と組み合せて用いることができる。これらの併用薬剤は低分子化合物であっても良く、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体あるいはワクチンなどでも良い。この場合、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、投与時に本発明化合物と併用薬剤とが組み合わされていればよい。例えば、シスプラチン、ゲムシタビン、カルボプラチン、タキソール、タキソテール、メトトレキセート、ビンブラスチン、アドリアマイシン等、本発明化合物とは異なる作用機序によって抗がん作用を示す他の抗がん剤と併用が可能である。 The compounds of the present invention can be used in combination with other agents depending on the target disease. These combined drugs may be low molecular weight compounds, and may be high molecular weight proteins, polypeptides, antibodies, vaccines and the like. In this case, the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration. For example, cisplatin, gemcitabine, carboplatin, taxol, taxotere, methotrexate, vinblastine, adriamycin, etc. can be used in combination with other anti-cancer agents that exhibit anti-cancer activity according to a mechanism of action different from the compound of the present invention.
本発明化合物は、薬学的に許容される担体と配合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤；シロップ剤、注射剤等の液状製剤；貼付剤、軟膏剤、硬膏剤等の経皮吸収剤；吸入剤；坐剤として、適宜製剤化することができる。
本発明化合物を含有する医薬は、経口又は非経口投与され、上記した化合物を１種単独で用いてもよく、又は２種以上を併用して用いてもよい。
The compound of the present invention is mixed with a pharmaceutically acceptable carrier, and solid preparations such as tablets, capsules, granules and powders; liquid preparations such as syrups and injections; patchs, ointments, plasters and the like It can be formulated suitably as a percutaneous absorption agent; inhalation agent; suppository.
The medicament containing the compound of the present invention is orally or parenterally administered, and the above-mentioned compounds may be used alone or in combination of two or more.
薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用されている各種有機あるいは無機担体物質を用いることができる。具体的には、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等を配合することができる。又、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。 As the pharmaceutically acceptable carrier, various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials can be used. Specifically, it includes an excipient in a solid preparation, a lubricant, a binder, a disintegrant, a solvent in a liquid preparation, a solubilizing agent, a suspending agent, a tonicity agent, a buffer, a soothing agent, etc. can do. Moreover, formulation additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, and sweeteners can also be used, if necessary.
賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。 Examples of excipients include lactose, sucrose, glucose, starch, sucrose, microcrystalline cellulose, licorice powder, mannitol, sodium hydrogen carbonate, calcium phosphate, calcium sulfate and the like.
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。 Examples of lubricants include magnesium stearate, stearic acid, calcium stearate, purified talc, colloidal silica and the like.
結合剤の例としては、結晶セルロース、白糖、マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。 Examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, mannitol, dextrin, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinyl pyrrolidone and the like.
崩壊剤の例としては、でんぷん、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられる。 Examples of disintegrants include starch, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium and the like.
溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油等が挙げられる。 Preferred examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil and the like.
溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。 Preferred examples of solubilizers include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
懸濁化剤の例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。 Examples of suspending agents include, for example, surfactants such as stearyl triethanolamine, sodium lauryl sulfate, lauryl aminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glycerin monostearate, etc .; polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, Carboxymethylcellulose sodium, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose and the like can be mentioned.
等張化剤の好適な例として、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。 Preferred examples of the tonicity agent include sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
緩衝剤の好適な例として、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩及びクエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤の好適な例として、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。
Preferred examples of the buffer include buffers such as phosphate, acetate, carbonate and citrate.
Preferred examples of the soothing agent include benzyl alcohol and the like.
防腐剤の好適な例として、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例として、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸等が挙げられる。
着色剤の好適な例として、例えばタール色素、カラメル、三二酸化鉄、酸化チタン、リボフラビン類等が挙げられる。
甘味剤の好適な例として、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップ等が挙げられる。
Preferred examples of preservatives include, for example, p-hydroxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
Preferred examples of the antioxidant include sulfites, ascorbic acid and the like.
Preferred examples of the colorant include, for example, tar dyes, caramel, ferric oxide, titanium oxide, riboflavins and the like.
Preferred examples of sweetening agents include glucose, fructose, invert sugar, sorbitol, xylitol, glycerin, simple syrup and the like.
製造法
本発明の式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、溶媒和物及びそれらの医薬上許容され得る塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。例えば以下の合成法に従って製造することができるが、これらに限定されるものではなく、所望に応じて適宜修飾できる。かかる修飾としては、アルキル化、アシル化、アミノ化、イミノ化、ハロゲン化、還元、酸化等が挙げられ、通常当分野で用いられる反応又は方法が利用される。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料もしくは中間体の段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。保護基の化学的特性、その導入の手法、及びその除去は例えばT. Greene and P. Wuts “Protective Groups in Organic Synthesis” (3rded.), John Wiley & Sons NY (1999)に詳述されている。
Production method The compound represented by the formula (I) of the present invention, an isomer, a solvate thereof and a pharmaceutically acceptable salt thereof utilize various characteristics based on the basic skeleton or the kind of the substituent. It can be produced by applying known synthetic methods. For example, although it can manufacture according to the following synthesis | combining methods, it is not limited to these, It can modify suitably if desired. Such modifications include alkylation, acylation, amination, imination, halogenation, reduction, oxidation and the like, and any reaction or method generally used in the art is used. At that time, depending on the type of functional group, if it is effective in production technology to replace the functional group with a suitable protecting group (group that can be easily converted to the functional group) at the raw material or intermediate stage. There is. The chemical nature of the protecting group, the method of its introduction, and its removal are detailed, for example, in T. Greene and P. Wuts “Protective Groups in Organic Synthesis” (3 rd ed.), John Wiley & Sons NY (1999) ing.
原料化合物は、特に述べない限り、市販されているものを容易に入手できるか、あるいは、自体公知の方法又はこれらに準ずる方法に従って製造することができる。 The starting compounds can be readily obtained commercially available products unless otherwise stated, or can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
又、各反応および原料化合物合成の各反応において、反応中に一般的に知られる溶媒を用いる場合がある。
一般的に知られる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ピリジン、ルチジン等の芳香族へテロ環化合物、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化物、メタノール、エタノール、２−プロパノール、２，２−ジメチルエタノール等のアルコール類、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル等の炭化水素化合物、ギ酸、酢酸等のカルボン酸類、あるいは、水等が挙げられる。
又、反応において用いられる溶媒は、単一の溶媒を用いる場合も、２種類から６種類の溶媒を混合して用いる場合もある。
又、反応において、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等のアミン類や水酸化ナトリウムや炭酸カリウム等の塩基を共存させて行なう場合がある。
又、反応において、例えば、塩酸、硫酸、酢酸等の酸を共存させて行なう場合がある。
In addition, in each reaction of each reaction and starting compound synthesis, a generally known solvent may be used during the reaction.
Commonly known solvents include, for example, ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethylethane, 1,4-dioxane, etc., esters such as ethyl acetate and butyl acetate, and aromatic carbonization such as benzene and toluene Hydrogen, an aromatic heterocyclic compound such as pyridine or lutidine, an amide such as N, N-dimethylformamide or N-methylpyrrolidone, a halide such as chloroform or methylene chloride, methanol, ethanol, 2-propanol, 2,2 Alcohols such as dimethylethanol, hydrocarbon compounds such as hexane, heptane and petroleum ether, carboxylic acids such as formic acid and acetic acid, and water.
In addition, as a solvent used in the reaction, a single solvent may be used, or two to six solvents may be mixed and used.
The reaction may be carried out, for example, in the presence of an amine such as triethylamine, N, N-diisopropylamine, pyridine, N-methylmorpholine, or a base such as sodium hydroxide or potassium carbonate.
The reaction may be carried out in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or acetic acid.
本発明化合物の合成スキームを以下に示す（詳細な反応は実施例に準じる）。尚、スキーム中、具体的な基、化合物で記載されている場合があるが、代替可能な基、化合物が用いられ得ることは当業者には明らかである。
製法１：式（Ｉ）で表される化合物が式（Ｉ−ａ）で表される化合物である場合
The synthetic scheme of the compound of the present invention is shown below (detailed reaction follows the example). Although specific groups and compounds may be described in the scheme, it is obvious to those skilled in the art that alternative groups and compounds can be used.
Production method 1: When the compound represented by the formula (I) is a compound represented by the formula (I-a)
式中、Ｅｔはエチルを意味し、それ以外の各記号の定義は上述の通りである。
工程１はスルホニル基を導入する工程である。当該工程はハロゲン化スルホン酸（例、塩化スルホン酸）等の試薬を作用させることにより実施することができる。
工程２は工程１で得られたスルホニル基との反応を介して置換アミノ基を導入する工程である。当該工程は所望の置換アミンを塩基の存在下作用させることにより実施することができる。
工程３及び４は、ベンズイミダゾール骨格にヒドラジノ基を導入する工程である。当該反応は塩化ホスホリル等の塩素化剤を用いて塩素化した後、ヒドラジンを作用させることにより実施することができる。
工程５は、ヒドラジン誘導体とケトンとの反応よりさらに環を形成する工程である。
いずれも当分野で通常実施される方法及びそれらを適宜組み合わせて実施される。
製法２：式（Ｉ）で表される化合物が式（Ｉ−ｂ）で表される化合物である場合
In the formula, Et means ethyl, and the definitions of the other symbols are as described above.
Step 1 is a step of introducing a sulfonyl group. The step can be carried out by reacting a reagent such as a halogenated sulfonic acid (eg, chlorosulfonic acid).
Step 2 is a step of introducing a substituted amino group through the reaction with the sulfonyl group obtained in step 1. The process can be carried out by acting the desired substituted amine in the presence of a base.
Steps 3 and 4 are steps of introducing a hydrazino group into the benzimidazole skeleton. The reaction can be carried out by chlorination with a chlorinating agent such as phosphoryl chloride and then acting on hydrazine.
Step 5 is a step of forming a ring further than the reaction of a hydrazine derivative and a ketone.
All of the methods are carried out by combining methods which are usually carried out in the art and those as appropriate.
Production method 2: When the compound represented by the formula (I) is a compound represented by the formula (I-b)
式中、Ｅｔはエチルを意味し、それ以外の各記号の定義は上述の通りである。
工程１は、環化反応を経てベンズイミダゾロン骨格を形成する工程である。当該環化反応にはカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等の試薬を作用させることにより実施することができる。
工程２及び３は、ベンズイミダゾール骨格にヒドラジノ基を導入する工程である。当該反応は塩化ホスホリル等の塩素化剤を用いて塩素化した後、ヒドラジンを作用させることにより実施することができる。
工程４は、ヒドラジン誘導体とケトンとの反応よりさらに環を形成する工程である。
いずれも当分野で通常実施される方法及びそれらを適宜組み合わせて実施される。
In the formula, Et means ethyl, and the definitions of the other symbols are as described above.
Step 1 is a step of forming a benzimidazolone skeleton via a cyclization reaction. The cyclization reaction can be carried out by reacting a reagent such as carbonyldiimidazole (CDI).
Steps 2 and 3 are steps of introducing a hydrazino group into the benzimidazole skeleton. The reaction can be carried out by chlorination with a chlorinating agent such as phosphoryl chloride and then acting on hydrazine.
Step 4 is a step of forming a ring further than the reaction of a hydrazine derivative and a ketone.
All of the methods are carried out by combining methods which are usually carried out in the art and those as appropriate.
以下に実施例を用いて本発明を詳述するが、本発明は以下の実施例に何ら限定されるものではない。また、使用する試薬及び材料は特に限定されない限り商業的に入手可能である。物理化学的特性のデータは以下の方法、装置によって測定した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、重クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、ジメチルスルホキシド−ｄ６（ＤＭＳＯ−ｄ６）、重メタノール（ＣＤ３ＯＤ）又はａｃｅｔオン−ｄ６を溶媒として用いJEOL JNM-ECX400スペクトルメーター（４００ＭＨｚ）又はAgilent NMR system PS 600システム（６００ＭＨｚ）で記録した。
化学シフトは、テトラメチルシラン（δ＝０．００）を内部標準としてδ値（ｐｐｍ）で示し、カップリング定数（Ｊ）をＨｚで示す。
本明細書中で用いられるシグナル多重度の略号は下記の意味を示す。
ｓ：シングレット(singlet)
ｄ：ダブレット(doublet)
ｔ：トリプレット(triplet)
ｑ：カルテット(quartet)
ｍ：マルチプレット(multiplet)
ｂｒ：ブロード(broad)
ｄｄ：ダブル ダブレット(double doublet)
ＩＲスペクトルは、JEOL FT-IR 4100スペクトルメーターで記録した。
ＥＳＩ−ＭＳスペクトルはBruker micrOTOF-Q質量分析計で測定した。
全ての反応は、薄層クロマトグラフィーでモニタリングした。薄層クロマトグラフィーは、厚さ0.25mmのシリカゲルプレート（E. Merck silica gel plates 60 F254）上で実施し、発色試薬としてUV光照射、ヨード処理あるいは加熱条件下での５％リンモリブデン酸エタノール溶液処理を用いた。
合成させて化合物の純度は、以下の条件で実施したTOSOH LC-8020システムによって測定した：YMC-Pack Pro C18逆相カラム、150mm x 4.6mm（5μm)；溶媒：メタノール／０．１％ＴＦＡ水溶液（適当な勾配条件）、流速：１ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：２５℃；ＵＶ検出器：254nm
EXAMPLES The present invention will be described in detail by way of examples, but the present invention is not limited to the following examples. Also, reagents and materials to be used are commercially available unless otherwise specified. Data of physicochemical properties were measured by the following method and apparatus.
1 H-NMR spectra deuterated chloroform (CDCl 3), dimethyl sulfoxide -d 6 (DMSO-d 6) , deuterated methanol (CD 3 OD) or acet using on -d 6 as solvent JEOL JNM-ECX400 spectrometer ( Recorded on a 400 MHz) or Agilent NMR system PS 600 system (600 MHz).
Chemical shifts are shown as δ values (ppm) with tetramethylsilane (δ = 0.00) as an internal standard, and coupling constants (J) are shown as Hz.
The abbreviation of signal multiplicity used in the present specification has the following meaning.
s: singlet
d: Doublet (doublet)
t: Triplet (triplet)
q: Quartet (quartet)
m: multiplet
br: Broad
dd: double doublet
IR spectra were recorded on a JEOL FT-IR 4100 spectrometer.
ESI-MS spectra were measured on a Bruker micrOTOF-Q mass spectrometer.
All reactions were monitored by thin layer chromatography. Thin layer chromatography was performed on silica gel plates (E. Merck silica gel plates 60 F 254) with a thickness of 0.25 mm, and a 5% phosphomolybdic acid ethanol solution under UV light irradiation, iodine treatment or heating conditions as a coloring reagent. The treatment was used.
The purity of the compound to be synthesized was determined by the TOSOH LC-8020 system performed under the following conditions: YMC-Pack Pro C18 reverse phase column, 150 mm x 4.6 mm (5 μm); solvent: methanol / 0.1% TFA aqueous solution (Suitable gradient conditions), flow rate: 1 mL / min; column temperature: 25 ° C .; UV detector: 254 nm
実施例１
（１）５−メチル−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン
Example 1
(1) 5-methyl-1,3-dihydrobenzimidazole-2-one
４−メチル−１，２−フェニルジアミン(16 g, 0.205 mol)のテトラヒドロフラン(160 mL)溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール(23.4 g, 0.225 mol)のジクロロメタン(160 mL)溶液を滴下して加えた。周囲温度で8時間撹拌後、反応混合物にジイソプロピルエーテル(300 mL)を添加した。得られた沈殿を濾過により回収した。沈殿をジイソプロピルエーテルで洗浄し真空中で乾燥して標題化合物(17.3 g, 89%)を得た。
ESI-HRMS calcd. for C8H8N2ONa ([M+Na]+) 171.0529; found:171.0529.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 2.27(3H, s), 6.70-6.81(3H, m), 10.46(2H, br. s).
（２）２−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
A solution of 1,1′-carbonyldiimidazole (23.4 g, 0.225 mol) in dichloromethane (160 mL) was added dropwise to a solution of 4-methyl-1,2-phenyldiamine (16 g, 0.205 mol) in tetrahydrofuran (160 mL) Added. After stirring for 8 hours at ambient temperature, diisopropyl ether (300 mL) was added to the reaction mixture. The resulting precipitate was collected by filtration. The precipitate was washed with diisopropyl ether and dried in vacuo to give the title compound (17.3 g, 89%).
ESI-HRMS calcd. For C 8 H 8 N 2 ONa ([M + Na] + ) 171.0529; found: 171.0529.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 2.27 (3H, s), 6.70-6.81 (3H, m), 10.46 (2H, br. S).
(2) 2-chloro-5-methyl-1H-benzo [d] imidazole
５−メチル−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン(17.3 g, 116 mmol)及びオキシ塩化リン(108 mL, 1.16 mol)の混合物を90℃で3時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物をクロロホルム(100 mL)に注意深く添加し生じた沈殿を濾過により回収した。沈殿物を飽和ＮａＨＣＯ３ ａｑ．(50 mL)及び酢酸エチル(50 mL)の混合物に添加した。分離した有機相を水及び食塩水で洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過後、濾液を減圧蒸留した。得られた沈殿物を濾過により回収し、首尾よくイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物(12.4 g, 64 %)を得た。
ESI-HRMS calcd. for C8H8ClN2 ([M+H]+) 167.0371; found 167.0390.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.40 (3H, s), 7.00-7.06 (1H, m), 7.29 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 8.2 Hz).
（３）２−ヒドラジニル−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
A mixture of 5-methyl-1,3-dihydrobenzimidazol-2-one (17.3 g, 116 mmol) and phosphorous oxychloride (108 mL, 1.16 mol) was stirred at 90 ° C. for 3 hours. After cooling to ambient temperature, the reaction mixture was carefully added to chloroform (100 mL) and the resulting precipitate was collected by filtration. The precipitate is saturated with NaHCO 3 aq. Add to a mixture of (50 mL) and ethyl acetate (50 mL). The separated organic phase was washed with water and brine and dried over MgSO 4 . After filtration, the filtrate was distilled under reduced pressure. The resulting precipitate was collected by filtration and washed successfully with isopropyl ether to give the title compound (12.4 g, 64%).
For C 8 H 8 ClN 2 ([M + H] + ) 167.0371; found 167.0390. ESI-HRMS calcd.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.40 (3 H, s), 7.00-7.06 (1 H, m), 7.29 ( 1 H, s), 7. 39 (1 H, d, J = 8.2 Hz).
(3) 2-hydrazinyl-5-methyl-1H-benzo [d] imidazole
２−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール(12.4 g, 74.3 mmol)及びヒドラジン１水和物(37 mL, 743 mmol)の混合物を１００℃で６時間撹拌した。周囲温度まで冷却後、反応混合物に水(40 mL)を添加した。氷冷下撹拌した後、生じた沈殿物を濾過により回収した。沈殿物を水で５回洗浄し、次いで真空中で乾燥して２−ヒドラジニル−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール(10.3 g, 85%)を得た。
ESI-HRMS calcd. for C8H11N4([M+H]+) 163.0978; found m/z 163.0985.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.30 (3H, s), 4.39 (2H, br. s), 6.63-6.70 (1H, m), 6.91-6.94 (1H, m), 6.97-7.01 (1H, m), 7.69 (1H, br. s), 10.87 (1H, br. s).
（４）５−ベンジル−２−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オール
A mixture of 2-chloro-5-methyl-1H-benzo [d] imidazole (12.4 g, 74.3 mmol) and hydrazine monohydrate (37 mL, 743 mmol) was stirred at 100 ° C. for 6 hours. After cooling to ambient temperature, water (40 mL) was added to the reaction mixture. After stirring under ice-cooling, the resulting precipitate was collected by filtration. The precipitate was washed five times with water and then dried in vacuo to give 2-hydrazinyl-5-methyl-1H-benzo [d] imidazole (10.3 g, 85%).
ESI-HRMS calcd. For C 8 H 11 N 4 ([M + H] + ) 163.0978; found m / z 163.0985.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.30 (3H, s), 4.39 (2H, br. S), 6.63-6.70 (1H, m), 6.91-6.94 (1H, m), 6.97-7.01 ( 1H, m), 7.69 (1H, br. S), 10.87 (1H, br. S).
(4) 5-benzyl-2- (5-methyl-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo [4,3-c] pyridine-3 -All
２−ヒドラジニル−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール(1.37 g, 8.40 mmol)及び１−ベンジル−４−オキソピペリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩(2.50 g, 8.40 mmol)の酢酸(10 mL)中の混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合物を水(30 mL)に注ぎ、周囲温度で撹拌した。生じた沈殿を濾過により回収し、水で洗浄した。沈殿物をエタノール／水（１／１）の混液で洗浄して標題化合物(1.12 g, 37%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.47 (3H, s), 3.03 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.03 (2H, br. s), 4.48 (2H, s), 7.24 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.42 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.50-7.59 (5H, m);
IR (KBr): 3389, 3208, 1654, 1617, 1562, 1515, 1489, 1456, 1139, 1005 cm-1;
ESI-HRMS (negative ion): calcd for C21H20N5O ([M-H]-) 358.1668 ; found 358.1672;
Melting point: 145-148℃.
2-hydrazinyl-5-methyl-1H-benzo [d] imidazole (1.37 g, 8.40 mmol) and ethyl 1-benzyl-4-oxopiperidine-3-carboxylate hydrochloride (2.50 g, 8.40 mmol) in acetic acid (10) The mixture in mL) was stirred at ambient temperature for 12 hours. The reaction mixture was poured into water (30 mL) and stirred at ambient temperature. The resulting precipitate was collected by filtration and washed with water. The precipitate was washed with a mixture of ethanol / water (1/1) to give the title compound (1.12 g, 37%).
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.47 (3H, s), 3.03 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.03 (2H, br. S), 4.48 (2H, s), 7.24 ( 1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.42 (1 H, s), 7. 48 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.50-7.59 (5 H, m);
IR (KBr): 3389, 3208, 1654, 1617, 1562, 1515, 1489, 1456, 1139, 1005 cm -1 ;
ESI-HRMS (negative ion): calcd for C 21 H 20 N 5 O ([MH] -) 358.1668; found 358.1672;
Melting point: 145-148 ° C.
実施例２
（１）２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−スルホニルクロライド
Example 2
(1) 2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazole-5-sulfonyl chloride
クロロスルホン酸(13 mL)の溶液に２−ヒドロキシベンゾイミダゾール(8.00 g, 41.2 mmol)を１０回に分けて氷冷下１時間にわたって添加した。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を氷冷下、水に添加した。反応混合物を濾過し水で洗浄し減圧乾燥して標題化合物(10.8 g, 77%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 6.84 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.17 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.3 and 1.4 Hz), 10.64 (1H, s), 10.68 (1H, s).
（２）Ｎ−シクロヘキシル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−スルホンアミド
To a solution of chlorosulfonic acid (13 mL), 2-hydroxybenzimidazole (8.00 g, 41.2 mmol) was added in 10 portions under ice cooling over 1 hour. After stirring for 30 minutes at room temperature, the reaction mixture was added to water under ice cooling. The reaction mixture was filtered, washed with water and dried under reduced pressure to give the title compound (10.8 g, 77%).
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.84 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.17 (1 H, d, J = 1.4 Hz), 7.23 (1 H, dd, J = 8.3 and 1.4 Hz) , 10.64 (1H, s), 10.68 (1H, s).
(2) N-cyclohexyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazole-5-sulfonamide
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−スルホニルクロライド(5.00 g, 21.5 mmol)のＤＭＦ(50 mL)溶液にトリエチルアミン(6.00 mL, 43.0 mmol)及びシクロヘキシルアミン(4.90 mL, 43.0 mmol)を氷冷下で添加した。室温で２時間撹拌後、反応混合物を氷冷下、１Ｎ ＨＣｌ(100 mL)に添加し、生じた沈殿を濾過により回収した。沈殿物を水で洗浄し、次いで、真空中で乾燥して標題化合物(4.63 g, 73%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.85-1.15 (5H, m), 1.34-1.43 (1H, m), 1.44-1.60 (4H, m), 2.75-2.90 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.32 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.4 and 1.4 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.6 Hz), 10.96 (1H, s), 11.04 (1H, s).
（３）２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−スルホンアミド
Triethylamine (6.00 mL, 43.0 mmol) and cyclohexylamine (4.90 mmol) in a solution of 2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazole-5-sulfonyl chloride (5.00 g, 21.5 mmol) in DMF (50 mL) mL, 43.0 mmol) was added under ice cooling. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction mixture was added to 1N HCl (100 mL) under ice-cooling, and the resulting precipitate was collected by filtration. The precipitate was washed with water and then dried in vacuo to give the title compound (4.63 g, 73%).
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.85-1.15 (5 H, m), 1.34-1. 43 (1 H, m), 1.44-1. 60 (4 H, m), 2.75-2.90 (1 H, m), 7.04 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.32 (1 H, d, J = 1.4 Hz), 7.42 (1 H, dd, J = 8.4 and 1.4 Hz), 7.44 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 10.96 (1H, s), 11.04 (1H, s).
(3) 2-Chloro-N-cyclohexyl-1H-benzo [d] imidazole-5-sulfonamide
Ｎ−シクロヘキシル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−スルホンアミド(2.63 g, 11.3 mmol)、塩化ホスホリル(10 mL, 113 mmol)及びＤＭＦ(0.5 mL)の混合物を１１０℃で２４時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、混合物に１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加してｐＨ８にした。水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機相をあわせて水及び食塩水で洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過して、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製して標題化合物(1.15 g,32%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.85-1.15 (5H, m), 1.34-1.43 (1H, m), 1.44-1.60 (4H, m), 2.80-3.00 (1H, m), 7.50-7.56 (1H, br.), 7.60-7.67 (2H, br.), 7.88-7.92 (1H, br.).
（４）Ｎ−シクロヘキシル−２−ヒドラジニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−スルホンアミド
N-Cyclohexyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazole-5-sulfonamide (2.63 g, 11.3 mmol), phosphoryl chloride (10 mL, 113 mmol) and DMF (0.5 mL) The mixture was stirred at 110 ° C. for 24 hours. After cooling to ambient temperature, the mixture was brought to pH 8 by addition of 1 N aqueous NaOH solution. The aqueous phase is extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water and brine, then dried over anhydrous MgSO 4, filtered, and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 1/2) to give the title compound (1.15 g, 32%) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.85-1.15 (5 H, m), 1.34-1. 43 (1 H, m), 1.44-1. 60 (4 H, m), 2. 80-3.00 (1 H, m), 7. 50 -7.56 (1H, br.), 7.60-7.67 (2H, br.), 7.88-7.92 (1H, br.).
(4) N-cyclohexyl-2-hydrazinyl-1H-benzo [d] imidazole-5-sulfonamide
２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−スルホンアミド(1.15 g, 3.66 mmol)及びヒドラジン１水和物(3.52 mL, 73.3 mmol)を１２０℃で１２時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物に水を添加した。混合物にＮａＣｌを添加し周囲温度で撹拌した。生じた沈殿を濾過により回収した。沈殿物を水で洗浄し、次いで真空中で乾燥して標題化合物(960 mg, 85%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.90-1.10 (5H, m), 1.34-1.42 (1H, m), 1.46-1.59 (4H, m), 2.74-2.86 (1H, m), 4.42-4.65 (2H, br.), 7.05-7.45 (4H, br.), 8.00-8.25 (2H, br.).
（５）Ｎ−シクロヘキシル−２−（３−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−スルホンアミド
2-Chloro-N-cyclohexyl-1H-benzo [d] imidazole-5-sulfonamide (1.15 g, 3.66 mmol) and hydrazine monohydrate (3.52 mL, 73.3 mmol) were stirred at 120 ° C. for 12 hours. After cooling to ambient temperature, water was added to the reaction mixture. To the mixture was added NaCl and stirred at ambient temperature. The resulting precipitate was collected by filtration. The precipitate was washed with water and then dried in vacuo to give the title compound (960 mg, 85%) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.90-1.10 (5 H, m), 1.34-1. 42 (1 H, m), 1.46-1.59 (4 H, m), 2.74-2.86 (1 H, m), 4.42 -4.65 (2H, br.), 7.05-7.45 (4H, br.), 8.00-8.25 (2H, br.).
(5) N-cyclohexyl-2- (3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol-2-yl) -1H-benzo [d] imidazole-5-sulfonamide
Ｎ−シクロヘキシル−２−ヒドラジニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−スルホンアミド(960 mg, 3.06 mmol)及び２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル(524 mg, 3.06 mmol)の酢酸(7 mL)中の混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合物を水(30 mL)に注ぎ周囲温度で撹拌した。生じた沈殿を濾過により回収し、水で洗浄した。沈殿物をエタノール／水（１／１）の混合物で洗浄して標題化合物(1.08 g, 85%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.92-1.18 (5H, m), 1.35-1.45 (1H, m), 1.46-1.60 (4H, m), 1.63-1.78 (4H, m), 2.22 (2H, t, J = 6.0 Hz), .2.51 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.90 (br. s), 7.51 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.4 and 1.6 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.96 (1H, br. s);
IR (KBr): 3275, 3166, 2936, 2852, 1659, 1623, 1553, 1428, 1322, 1159, 1150 1104, 984 cm-1;
ESI-MS (negative ion, sodium formate): calcd for C20H24N5O3S ([M-H]-) 414.1600; found 414.1549;
Melting point: 175-177℃.
N-Cyclohexyl-2-hydrazinyl-1H-benzo [d] imidazole-5-sulfonamide (960 mg, 3.06 mmol) and ethyl 2-oxocyclohexanecarboxylate (524 mg, 3.06 mmol) in acetic acid (7 mL) The mixture was stirred at ambient temperature for 12 hours. The reaction mixture was poured into water (30 mL) and stirred at ambient temperature. The resulting precipitate was collected by filtration and washed with water. The precipitate was washed with a mixture of ethanol / water (1/1) to give the title compound (1.08 g, 85%).
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.92-1.18 (5 H, m), 1.35-1. 45 (1 H, m), 1.46-1.60 (4 H, m), 1.63-1. 78 (4 H, m), 2.22 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.51 (2 H, t, J = 6.0 Hz), 2. 90 (br. S), 7.51 (1 H, d, J = 6.8 Hz), 7.61 (1 H, dd, J = 8.4 and 1.6 Hz), 7.65 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7. 96 (1 H, br. S);
IR (KBr): 3275, 3166, 2936, 2852, 1659, 1623, 1553, 1428, 1322, 1159, 1150 1104, 984 cm -1 ;
ESI-MS (negative ion, sodium formate): calcd for C 20 H 24 N 5 O 3 S ([MH] -) 414.1600; found 414.1549;
Melting point: 175-177 ° C.
対応する原料化合物を用いて実施例１又は実施例２と同様にして、実施例３〜４４の化合物を合成した。下記表１に実施例１〜４４の構造とその物理化学的特性についてまとめる。 The compounds of Examples 3 to 44 were synthesized in the same manner as Example 1 or Example 2 using the corresponding starting compounds. Table 1 below summarizes the structures of Examples 1 to 44 and their physicochemical properties.
試験例１：ＰＣＡ−１阻害活性の評価方法
８０ｆｍｏｌの３−メチルシトシン含有オリゴＤＮＡを基質として含む酵素反応溶液（５０ｍＭトリス塩酸バッファー（ｐＨ８．０）、２ｍＭアスコルビン酸、１００μＭオキソグルタル酸、４０μＭ硫酸鉄）に、被検化合物（１０μＭ、１μＭ）及び４ｎｇの蚕リコンビナントＰＣＡ−１を添加し、３７℃で１時間インキュベートした。反応終了後、酵素反応溶液を水で２０倍希釈して反応を停止させ、その２μＬを用いて２０μＬ反応系でのｒｅａｌ−ｔｉｍｅ ＰＣＲ(Bio-Rad iQ SYBR Green Supermix)を行った。検量線は非メチル化オリゴＤＮＡの希釈系列を用いて作成した。使用したプライマーは、ｆｏｒｗａｒｄ ｐｒｉｍｅｒ ２４ｂａｓｅ、ｒｅｖｅｒｓｅ ｐｒｉｍｅｒ ２２ｂａｓｅとし、反応条件：９５℃１０秒→９５℃５秒、６１℃３０秒、７２℃１５秒を４０サイクル→９５℃１分→５５℃１分→５５℃１０秒から０．５℃ずつ上昇させ９５℃１０秒→２５℃保存とした。
所定濃度の被検化合物の存在下及び非存在下での脱メチル化の程度を比較し阻害活性を評価した。
本発明化合物のＰＣＡ−１阻害活性（％）を表４に示す。
Test Example 1: Evaluation method of PCA-1 inhibitory activity Enzyme reaction solution (50 mM Tris-HCl buffer (pH 8.0), 2 mM ascorbic acid, 100 μM oxoglutaric acid, 40 μM iron sulfate) containing 80 fmol of 3-methylcytosine-containing oligo DNA as a substrate The test compound (10 μM, 1 μM) and 4 ng of recombinant PCA-1 were added to the above and incubated at 37 ° C. for 1 hour. After completion of the reaction, the enzyme reaction solution was diluted 20 times with water to stop the reaction, and 2 μL of the reaction solution was used to perform real-time PCR (Bio-Rad iQ SYBR Green Supermix) in a 20 μL reaction system. The calibration curve was prepared using a dilution series of unmethylated oligo DNA. The primers used were forward primer 24 base and reverse primer 22 base, and reaction conditions were: 95 ° C. 10 seconds → 95 ° C. 5 seconds, 61 ° C. 30 seconds, 72 ° C. 15 seconds 40 cycles → 95 ° C. 1 minute → 55 ° C. 1 minute → The temperature was raised from 55 ° C. for 10 seconds to 0.5 ° C. and stored at 95 ° C. for 10 seconds → 25 ° C.
The inhibitory activity was evaluated by comparing the degree of demethylation in the presence and absence of a predetermined concentration of test compound.
The PCA-1 inhibitory activity (%) of the compound of the present invention is shown in Table 4.
試験例２：がん細胞増殖抑制作用の評価
使用細胞株：ＤＵ１４５（前立腺がん細胞：東北大学加齢医学研究所医用細胞資源センター）
９６穴プレートに細胞を５ｘ１０３個／穴／９０μＬで播種し、一晩培養した。被検化合物（１０μＭ）を添加し、４８時間培養後、1-methoxy-5-メチルphenazinium メチルsulfate（ＰＭＳ）水溶液と2-(4-iodophenyl)-3-(4-nitrophenyl)-5-(2,4-disulfophenyl)-2H-tetrazolium, monosodium salt（ＷＳＴ−１）／２０ｍＭ4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid（ＨＥＰＥＳ）溶液（ＤＯＪＩＮ）を１：９で混合したもの、あるいはCell Counting Kit-8 (同仁化学研究所）を１０μＬ添加し、２時間後に４５０ｎｍの吸光度を測定した。対照波長として６３０ｎｍを使用した。
所定濃度の本発明化合物のがん細胞増殖阻害活性（％）を表５に示す。
Test Example 2: Evaluation of cancer cell growth inhibitory action Cell line used: DU145 (Prostate cancer cells: Medical Cell Resource Center, Aging Medicine Institute, Tohoku University)
Cells were seeded at 5 × 10 3 cells / well / 90 μL in 96-well plates and cultured overnight. After adding a test compound (10 μM) and culturing for 48 hours, 1-methoxy-5-methylphenazinium methyl sulfate (PMS) aqueous solution and 2- (4-iodophenyl) -3- (4-nitrophenyl) -5- (2) 1, 4-disulfophenyl) -2H-tetrazolium, monosodium salt (WST-1) / 20 mM 4- (2-hydroxyethyl) -1-piperidine sulfonic acid (HEPES) solution (DOJIN) mixed at 1: 9, or Cell Counting Kit Then, 10 μL of -8 (Dojin Chemical Laboratory) was added, and after 2 hours, the absorbance at 450 nm was measured. 630 nm was used as a control wavelength.
The cancer cell growth inhibitory activity (%) of the compound of the present invention at a predetermined concentration is shown in Table 5.
試験例３：前立腺がんxenograftモデルを用いた抗腫瘍作用の評価
前立腺がんｘｅｎｏｇｒａｆｔモデルの作製は下記に従った。
８×１０６個のＤＵ１４５細胞を、BD Matrigel Basememt Membrane Matrix High Concentration (Becton, Dickinson and Company)と混合して、ＢＡＬＢ／ｃ ｎｕ／ｎｕマウスの背部皮下に移植した。移植後、腫瘍体積が約２００ｍｍ３になった時点で摘出し、約１０ｍｍ３に細断して別のＢＡＬＢ／ｃ ｎｕ／ｎｕマウスの背部皮下に移植することにより化合物の評価用のモデルマウスとした。
試験化合物は０．５ｗ／ｖ％滅菌カルボキシセルロース（和光純薬）に懸濁し、１０ｍｇ／１０ｍＬ／ｋｇにて１日２回１８日間経口投与した。ドセタキセル（ＤＴＸ）については同じ溶媒を用いて、２．５ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇにて週１回合計３回皮下投与を行った。なお腫瘍体積は（長径）×（短径）２×０．５の式を用いて計算した。腫瘍体積変化について経時的に評価した結果を図１に表す。
同じxenograftモデルを用いて、腫瘍体積変化の測定の最終日に、体重及び肝臓、腎臓、脾臓の重量を測定し、さらに、ＧＯＴ、ＧＰＴ、クレアチニン、ＢＵＮといった血液パラメーターの変化を測定した。いずれも本発明化合物の投与による影響は確認されなかったことから、本発明化合物には副作用がないことがわかった。
Test Example 3: Evaluation of antitumor activity using prostate cancer xenograft model The preparation of a prostate cancer xenograft model was according to the following.
8 × 10 6 DU145 cells were mixed with BD Matrigel Basememt Membrane Matrix High Concentration (Becton, Dickinson and Company) and implanted subcutaneously in the back of BALB / c nu / nu mice. After transplantation, the tumor volume is about 200 mm 3 and excised, shredded to about 10 mm 3 and implanted subcutaneously into the back of another BALB / c nu / nu mouse and used as a model mouse for compound evaluation. did.
The test compound was suspended in 0.5 w / v% sterile carboxymethyl cellulose (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), and orally administered at 10 mg / 10 mL / kg twice a day for 18 days. For docetaxel (DTX), the same solvent was used, and 2.5 mg / 5 mL / kg was subcutaneously administered once a week for a total of 3 times. The tumor volume was calculated using the formula (long diameter) × (short diameter) 2 × 0.5. The results evaluated over time for changes in tumor volume are presented in FIG.
The same xenograft model was used to measure body weight and liver, kidney and spleen weights on the last day of measurement of tumor volume change, and also to measure changes in blood parameters such as GOT, GPT, creatinine and BUN. The effect of the administration of the compound of the present invention was not confirmed in any case, so it was found that the compound of the present invention has no side effect.
試験例４：経口吸収性
評価は試験化合物を０．５％ メチルセルロース（ＭＣ）懸濁液でＮａ塩とし、１０ｍｇ／ｋｇにて一晩絶食下ラットに強制経口投与後、３０分および６０分に採血し、化合物濃度をＨＰＬＣで測定した。本発明化合物に良好な経口吸収性が確認された。
Test Example 4: Oral Absorption Evaluation The test compound was made into Na salt with 0.5% methylcellulose (MC) suspension, and after 30 minutes / 60 minutes after oral gavage to rats under an overnight fast at 10 mg / kg. Blood was collected and the compound concentration was measured by HPLC. Good oral absorbability was confirmed for the compound of the present invention.
本発明化合物は優れた、ＰＣＡ−１の酵素活性を阻害する作用を有するので、ＰＣＡ−１が関与している疾患の予防及び／又は治療に有用である。特に本発明化合物は、前立腺がん、膵臓がん及び非小細胞肺がん等に対する抗がん剤として有用である。 Since the compound of the present invention has an excellent activity of inhibiting the enzyme activity of PCA-1, it is useful for the prevention and / or treatment of diseases in which PCA-1 is involved. In particular, the compound of the present invention is useful as an anticancer agent for prostate cancer, pancreatic cancer, non-small cell lung cancer and the like.
Claims (33)
Ｒ１は水素原子、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’は同一又は異なって水素原子又は置換基を示し、一緒になって環を形成してもよい）又は置換基を示し；
Ｒ２は置換基を示し；
Ｒ３は水素原子又は置換基を示し；
Ｒ２とＲ３は一緒になって環を形成してもよい；
但し、Ｒ２とＲ３が環を形成しない場合は、Ｒ１は−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’を示す]で表される化合物又はその医薬上許容され得る塩。 Formula (I):
R 1 is a hydrogen atom, —SO 2 NR′R ′ ′ (wherein R ′ and R ′ ′ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a substituent, and may together form a ring) or Indicates a substituent;
R 2 represents a substituent;
R 3 represents a hydrogen atom or a substituent;
R 2 and R 3 may together form a ring;
However, when R 2 and R 3 do not form a ring, R 1 represents —SO 2 NR′R ′ ′, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Ｒａ’及びＲａ’’は同一又は異なって水素原子又は置換基を示し；
Ｒ２ａはＣ１−６アルキル基を示し；
Ｒ３ａはＣ７−１２アラルキル基を示す］で表される、
請求項１記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。 Formula (I-a):
Ra ′ and Ra ′ ′ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a substituent;
R 2a represents a C 1-6 alkyl group;
R 3a represents a C 7-12 aralkyl group]
A compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
請求項２記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。 Ra ′ and Ra ′ ′ are the same or different and are a hydrogen atom, an optionally substituted C 7-12 aralkyl group, or an optionally substituted C 1-6 alkyl group,
A compound according to claim 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Ｒ１ｂは水素原子、−ＳＯ２ＮＲｂ’Ｒｂ’’（式中、Ｒｂ’及びＲｂ’’は同一又は異なって水素原子又は置換基を示し、一緒になって環を形成してもよい）又は置換基を示し；
Ｘは−Ｎ（Ｒ）−、Ｃ１−６アルキレン基、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）２−を示し；
Ｒは置換基を示す]で表される請求項１記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。 Formula (I-b):
R 1b is a hydrogen atom, —SO 2 NRb′Rb ′ ′ (wherein R b ′ and R b ′ ′ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a substituent, and may together form a ring) or Indicates a substituent;
X represents -N (R)-, a C1-6 alkylene group, -O-, -S- or -S (O) 2- ;
The compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R represents a substituent.
で表される請求項１記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。 Following formula:
The compound according to claim 1, which is represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[式中、
Ｒ１は水素原子、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’は同一又は異なって水素原子又は置換基を示し、一緒になって環を形成してもよい）又は置換基を示し；
Ｒ２は置換基を示し；
Ｒ３は水素原子又は置換基を示し；
Ｒ２とＲ３は一緒になって環を形成してもよい；
但し、Ｒ２とＲ３が環を形成しない場合は、Ｒ１は−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’を示す]で表される化合物又はその医薬上許容され得る塩を含む、ＰＣＡ−１阻害剤。 Formula (I):
[In the formula,
R 1 is a hydrogen atom, —SO 2 NR′R ′ ′ (wherein R ′ and R ′ ′ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a substituent, and may together form a ring) or Indicates a substituent;
R 2 represents a substituent;
R 3 represents a hydrogen atom or a substituent;
R 2 and R 3 may together form a ring;
Provided that when R 2 and R 3 do not form a ring, R 1 represents —SO 2 NR′R ′ ′, a PCA-1 inhibitor comprising a compound represented by the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof .
[式中、
Ｒａ’及びＲａ’’は同一又は異なって水素原子又は置換基を示し；
Ｒ２ａはＣ１−６アルキル基を示し；
Ｒ３ａはＣ７−１２アラルキル基を示す］で表される化合物である、請求項１１記載のＰＣＡ−１阻害剤。 The compound represented by formula (I) is a compound of formula (I-a):
[In the formula,
Ra ′ and Ra ′ ′ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a substituent;
R 2a represents a C 1-6 alkyl group;
The PCA-1 inhibitor according to claim 11, wherein R 3a represents a C 7-12 aralkyl group].
請求項１２記載のＰＣＡ−１阻害剤。 Ra ′ and Ra ′ ′ are the same or different and are a hydrogen atom, an optionally substituted C 7-12 aralkyl group, or an optionally substituted C 1-6 alkyl group,
A PCA-1 inhibitor according to claim 12.
で表される化合物である、請求項１１記載のＰＣＡ−１阻害剤。 The compound represented by formula (I) has the following formula:
The PCA-1 inhibitor according to claim 11, which is a compound represented by
[式中、
Ｒ１ｂは水素原子、−ＳＯ２ＮＲｂ’Ｒｂ’’（式中、Ｒｂ’及びＲｂ’’は同一又は異なって水素原子又は置換基を示し、一緒になって環を形成してもよい）又は置換基を示し；
Ｘは−Ｎ（Ｒ）−、Ｃ１−６アルキレン基、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）２−を示し；
Ｒは置換基を示す]で表される化合物である、請求項１１記載のＰＣＡ−１阻害剤。 The compound represented by formula (I) is a compound of formula (I-b):
[In the formula,
R 1b is a hydrogen atom, —SO 2 NRb′Rb ′ ′ (wherein R b ′ and R b ′ ′ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a substituent, and may together form a ring) or Indicates a substituent;
X represents -N (R)-, a C1-6 alkylene group, -O-, -S- or -S (O) 2- ;
The PCA-1 inhibitor according to claim 11, wherein R represents a substituent.
で表される化合物である請求項１１記載のＰＣＡ−１阻害剤。 The compound represented by formula (I) has the following formula:
The PCA-1 inhibitor according to claim 11, which is a compound represented by
[式中、
Ｒ１は水素原子、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’は同一又は異なって水素原子又は置換基を示し、一緒になって環を形成してもよい）又は置換基を示し；
Ｒ２は置換基を示し；
Ｒ３は水素原子又は置換基を示し；
Ｒ２とＲ３は一緒になって環を形成してもよい；
但し、Ｒ２とＲ３が環を形成しない場合は、Ｒ１は−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’を示す]で表される化合物又はその医薬上許容され得る塩を含む、
ＰＣＡ−１が関与している疾患の予防及び／又は治療薬。 Formula (I):
[In the formula,
R 1 is a hydrogen atom, —SO 2 NR′R ′ ′ (wherein R ′ and R ′ ′ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a substituent, and may together form a ring) or Indicates a substituent;
R 2 represents a substituent;
R 3 represents a hydrogen atom or a substituent;
R 2 and R 3 may together form a ring;
Provided that when R 2 and R 3 do not form a ring, R 1 represents —SO 2 NR′R ′ ′, a compound represented by the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof
A preventive and / or therapeutic agent for a disease in which PCA-1 is involved.
[式中、
Ｒａ’及びＲａ’’は同一又は異なって水素原子又は置換基を示し；
Ｒ２ａはＣ１−６アルキル基を示し；
Ｒ３ａはＣ７−１２アラルキル基を示す］で表される化合物である、
請求項２１記載の予防及び／又は治療薬。 The compound represented by formula (I) is a compound of formula (I-a):
[In the formula,
Ra ′ and Ra ′ ′ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a substituent;
R 2a represents a C 1-6 alkyl group;
R 3a represents a C 7-12 aralkyl group] is a compound represented by
22. The preventive and / or therapeutic agent according to claim 21.
請求項２２記載の予防及び／又は治療薬。 Ra ′ and Ra ′ ′ are the same or different and are a hydrogen atom, an optionally substituted C 7-12 aralkyl group, or an optionally substituted C 1-6 alkyl group,
The prophylactic and / or therapeutic agent according to claim 22.
で表される化合物である請求項２１記載の予防及び／又は治療薬。 The compound represented by formula (I) has the following formula:
22. The preventive and / or therapeutic agent according to claim 21, which is a compound represented by
[式中、
Ｒ１ｂは水素原子、−ＳＯ２ＮＲｂ’Ｒｂ’’（式中、Ｒｂ’及びＲｂ’’は同一又は異なって水素原子又は置換基を示し、一緒になって環を形成してもよい）又は置換基を示し；
Ｘは−Ｎ（Ｒ）−、Ｃ１−６アルキレン基、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）２−を示し；
Ｒは置換基を示す]で表される化合物である、請求項２１記載の予防及び／又は治療薬。 The compound represented by formula (I) is a compound represented by formula (I-b):
[In the formula,
R 1b is a hydrogen atom, —SO 2 NRb′Rb ′ ′ (wherein R b ′ and R b ′ ′ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a substituent, and may together form a ring) or Indicates a substituent;
X represents -N (R)-, a C1-6 alkylene group, -O-, -S- or -S (O) 2- ;
The prophylactic and / or therapeutic agent according to claim 21, which is a compound represented by R].
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