JP2019043863A - Ｕｃｐ発現促進剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】ＵＣＰ発現促進作用を示す薬剤及び飲食品を提供すること。【解決手段】ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物からなる群から選択される１又は２以上の化合物を有効成分とする、ＵＣＰ発現促進剤。【選択図】なし
Description
本発明は、ＵＣＰ発現促進剤に関する。
脱共役タンパク質（Ｕｎｃｏｕｐｌｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ：以下、ＵＣＰ）は、ミトコンドリアでの酸化的リン酸化を脱共役させて酸化エネルギーを熱として散逸させる熱産生分子として知られている。ここで、ＵＣＰ１は主に褐色脂肪組織に、ＵＣＰ２は白色脂肪組織や骨格筋、脾臓、小腸などに広く分布し、ＵＣＰ３は主に骨格筋に発現している（特許文献１、２、非特許文献１、２）。
ＵＣＰ２は、神経系の損傷の改善、神経系の発達の促進、又は脳機能の低下の予防等の作用を持つことが報告されている（非特許文献３）。
また、ＵＣＰ１及び、ＵＣＰ３はサルコペニア等の筋消耗性疾患と関連することが知られている。（非特許文献４、５、６）
従来技術として、黒生姜（Ｋａｅｍｐｆｅｒｉａ ｐａｒｖｉｆｌｏｒａ）がＵＣＰ１の発現を亢進することが知られている（特許文献３）。
また、レスベラトロールがＵＣＰ２の発現を亢進することが知られている（特許文献４）。
また、ＵＣＰ３の発現を亢進する作用を有する素材として、エピガロカテキンやヨモギの抽出物が挙げられる（特許文献５、６）。
また、レスベラトロールがＵＣＰ２の発現を亢進することが知られている（特許文献４）。
また、ＵＣＰ３の発現を亢進する作用を有する素材として、エピガロカテキンやヨモギの抽出物が挙げられる（特許文献５、６）。
ところで、シクロラノスタン骨格を有する化合物やロフェノール骨格を有する化合物には、性ホルモンのバランスの乱れによって引き起こされる症状の予防又は改善への利用が提案されている（特許文献７）。
日本薬理学雑誌 １１８（５）， ２００１， ｐ３２７−３３３．
第１２４回日本医学会シンポジウム記録集 ｐ６２−７０．
Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ， ２００８， Ａｐｒｉｌ： Ｖｏｌｕｍｅ ２０， Ｉｓｓｕｅ ４， Ｐａｇｅｓ ６４５−６５８．
四国医誌，２０１４， ＤＥＣＥＭＢＥＲ ２５，７０巻５，６号，１４９〜１５４頁．
スポーツ健康科学研究 ２０１３ ３５：１〜１６頁．
「サルコペニア：定義と診断に関する欧州関連学会のコンセンサスの監訳とＱ＆Ａ」、［ｐｄｆ］、厚生労働科学研究補助金（長寿科学総合研究事業）高齢者における加齢性筋肉減弱現象（サルコペニア）に関する予防対策確立のための包括的研究 研究班、［平成２９年７月１３日検索］、インターネット〈ＵＲＬ：http://www.jpn-geriat-soc.or.jp/info/topics/pdf/sarcopenia_EWGSOP_jpn-j-geriat2012.pdf〉
特許文献３〜６に記載のように、ＵＣＰ発現促進作用を示す素材が提案されている中、安全に摂取できる素材の開発が更に求められていた。
本発明は、日常的に安全に摂取でき、可能な限り苦痛を伴うことなく、ＵＣＰ発現促進作用を示す薬剤及び飲食品を提供することを課題とする。
本発明は、日常的に安全に摂取でき、可能な限り苦痛を伴うことなく、ＵＣＰ発現促進作用を示す薬剤及び飲食品を提供することを課題とする。
本発明者らは、ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物からなる群から選択される１又は２以上の化合物にＵＣＰ発現促進作用があることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、前記課題を解決する本発明は、ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物からなる群から選択される１又は２以上の化合物を有効成分とする、ＵＣＰ発現促進剤である。
本発明の好ましい形態では、ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物からなる群から選択される１又は２以上の化合物が、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール、４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オール、９，１９−シクロラノスタン−３−オール、２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールからなる群から選択される１又は２以上の化合物である。
また、本発明は、前記化合物を総量で０．００００１質量％以上含む形態とすることがより好ましい。
また、本発明は、ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物からなる群から選択される１又は２以上の化合物を０．００００１質量％以上含む組成物を有効成分とする、ＵＣＰ発現促進剤でもある。
また、本発明のＵＣＰ発現促進剤は、発現促進対象がＵＣＰ２であることが好ましい。
発現促進対象がＵＣＰ２である本発明ＵＣＰ発現促進剤は、神経系の損傷の改善、神経系の発達の促進、及び／又は脳機能の低下の予防のために用いられる形態とすることが好ましい。
また、本発明のＵＣＰ発現促進剤は、発現促進対象がＵＣＰ１及び／又はＵＣＰ３であることが好ましい。
発現促進対象がＵＣＰ１及び／又はＵＣＰ３である本発明ＵＣＰ発現促進剤は、サルコペニアの予防及び／又は改善のために用いられる形態とすることが好ましい。
また、本発明は、ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物からなる群から選択される１又は２以上の化合物を有効成分とする、ＵＣＰ発現促進用飲食品組成物にもある。
本発明のＵＣＰ発現促進用飲食品組成物の好ましい形態では、ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物からなる群から選択される１又は２以上の化合物が、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール、４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オール、９，１９−シクロラノスタン−３−オール、２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールからなる群から選択される１又は２以上の化合物である。
また、本発明のＵＣＰ発現促進用飲食品組成物は、前記化合物を総量で０．００００１質量％以上含む形態とすることがより好ましい。
また、本発明は、ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物からなる群から選択される１又は２以上の化合物を０．００００１質量％以上含む組成物を有効成分とする、ＵＣＰ発現促進用飲食品組成物でもある。
また、本発明のＵＣＰ発現促進用飲食品組成物は、発現促進対象がＵＣＰ２であることが好ましい。
発現促進対象がＵＣＰ２である本発明ＵＣＰ発現促進用飲食品組成物は、神経系の損傷の改善、神経系の発達の促進、及び／又は脳機能の低下の予防のために用いられる形態とすることが好ましい。
また、本発明のＵＣＰ発現促進用飲食品組成物は、発現促進対象がＵＣＰ１及び／又はＵＣＰ３であることが好ましい。
発現促進対象がＵＣＰ１及び／又はＵＣＰ３である本発明ＵＣＰ発現促進用飲食品組成物は、サルコペニアの予防及び／又は改善のために用いられる形態とすることが好ましい。
次に、本発明の好ましい形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の好ましい形態に限定されず、本発明の範囲内で自由に変更することができるものである。尚、本明細書において百分率は特に断りのない限り質量による表示である。
本発明のＵＣＰ発現促進剤は、ロフェノール化合物（化合物１）及びシクロラノスタン化合物（化合物２）からなる群から選択される化合物を有効成分として含有する。化合物１及び化合物２は、それぞれ以下の一般式（１）及び一般式（２）で表される。
一般式（１）中、Ｒ１は、炭素数５〜１６の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基、又は２重結合を１つ若しくは２つ含むアルケニル基である。また、前記アルキル基又はアルケニル基は、１又は２の水素原子がヒドロキシル基及び／又はカルボニル基に置換された置換アルキル基又は置換アルケニル基であってもよい。
また、Ｒ２、Ｒ３は各々独立に水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基である。ここで、前記炭素原子数１〜３のアルキル基としては、メチル基、エチル基等が好ましく、メチル基が特に好ましい。また、前記アルキル基は、少なくとも１の水素原子がヒドロキシル基及び／又はカルボニル基に置換された置換アルキル基であってもよい。
また、Ｒ２、Ｒ３は各々独立に水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基である。ここで、前記炭素原子数１〜３のアルキル基としては、メチル基、エチル基等が好ましく、メチル基が特に好ましい。また、前記アルキル基は、少なくとも１の水素原子がヒドロキシル基及び／又はカルボニル基に置換された置換アルキル基であってもよい。
また、Ｒ４は環を構成する炭素原子とともにＣ＝Ｏを形成するか、又は−ＯＨ、−ＯＣＯＣＨ３の何れかである。
前記一般式（１）中、Ｒ１は、下記式で表される基の何れかであることが好ましい。
また、前記一般式（１）中、Ｒ２及びＲ３の一方が水素原子であり、他方がメチル基であることが好ましく、Ｒ４が水素基であることが好ましい。
化合物１として、好ましくは、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール及び４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オールが挙げられる。各化合物は、それぞれ、以下の式で表される構造を有する。
化合物１は、公知の製造方法に準じて化学的に製造することができる。
例えば、Ｖｉｔａｌｉ Ｍａｔｙａｓｈ ｅｔ ａｌ．， ＰＬＯＳ ＢＩＯＬＯＧＹ， Ｖｏｌｕｍｅ ２， Ｉｓｓｕｅ １０, ｅ２８０, ２００４に記載されたサプリメントデータに準じて、合成することが可能である。
例えば、Ｖｉｔａｌｉ Ｍａｔｙａｓｈ ｅｔ ａｌ．， ＰＬＯＳ ＢＩＯＬＯＧＹ， Ｖｏｌｕｍｅ ２， Ｉｓｓｕｅ １０, ｅ２８０, ２００４に記載されたサプリメントデータに準じて、合成することが可能である。
また、化合物１が植物に含まれていることは公知であり、公知のロフェノールの製造方法に準じて、化合物１を製造することができる（生物化学実験法２４、脂肪脂質代謝実験法、山田晃弘著、学会出版センター、第１７４ページ、１９８９年）。
例えば、化合物１が含まれていることが公知の植物より、熱水抽出法、有機溶媒抽出法、超臨界抽出法又は亜臨界抽出法などの方法を用いて抽出することが可能である（例えば、特許第３９０５９１３号公報参照）。化合物１は、例えばユリ科、マメ科、イネ科、ナス科及びバショウ科の植物から抽出することができる。
前記のようにして製造した化合物１は、例えば、マススペクトル（ＭＳ）法、及び核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）法等によって、その分子量や構造等を決定又は確認することができる。
例えば、化合物１が含まれていることが公知の植物より、熱水抽出法、有機溶媒抽出法、超臨界抽出法又は亜臨界抽出法などの方法を用いて抽出することが可能である（例えば、特許第３９０５９１３号公報参照）。化合物１は、例えばユリ科、マメ科、イネ科、ナス科及びバショウ科の植物から抽出することができる。
前記のようにして製造した化合物１は、例えば、マススペクトル（ＭＳ）法、及び核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）法等によって、その分子量や構造等を決定又は確認することができる。
また、化合物１は、医薬に許容される塩であってもよい。医薬に許容される塩として、金属塩（無機塩）と有機塩との両方が含まれ、それらのリストは「レミントン・ファーマシューティカル・サイエンシーズ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、第１７版、１９８５年、第１４１８貢」に掲載されているものが例示される。
具体的には塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、及び臭化水素酸塩などの無機酸塩や、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩、サリチル酸塩、及びステアリン酸塩などの有機酸塩が非限定的に含まれる。
また、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等の金属の塩、リジン等のアミノ酸との塩とすることもできる。また、前記化合物若しくはその医薬に許容される塩の水和物等の溶媒和物も使用できる。
具体的には塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、及び臭化水素酸塩などの無機酸塩や、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩、サリチル酸塩、及びステアリン酸塩などの有機酸塩が非限定的に含まれる。
また、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等の金属の塩、リジン等のアミノ酸との塩とすることもできる。また、前記化合物若しくはその医薬に許容される塩の水和物等の溶媒和物も使用できる。
一般式（２）中、Ｒ５は、炭素数６〜８の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、２重結合を１つ又は２つ含むアルケニル基である。また、前記アルキル基又はアルケニル基は、１又は２の水素原子がヒドロキシル基及び／又はカルボニル基に置換された置換アルキル基又は置換アルケニル基であってもよい。
また、Ｒ６，Ｒ７は各々独立に水素原子又はメチル基である。また、Ｒ８は環を構成する炭素原子とともにＣ＝Ｏを形成するか、又は下記式の何れかである。
また、Ｒ６，Ｒ７は各々独立に水素原子又はメチル基である。また、Ｒ８は環を構成する炭素原子とともにＣ＝Ｏを形成するか、又は下記式の何れかである。
前記一般式（２）中、Ｒ５は、下記式で表される基の何れかであることが好ましい。
また、前記一般式（２）中、Ｒ６及びＲ７の一方が水素原子であり、他方がメチル基であることが好ましく、Ｒ８が水酸基であることが好ましい。
化合物２としては、好ましくは、９，１９−シクロラノスタン−３−オール及び２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールが挙げられる。各化合物は、それぞれ、以下の式で表される構造を有する。
化合物２は、公知の製造方法に準じて化学的に製造することができる。例えば、２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オール（慣用名：２４−メチレンシクロアルタノール）は、特開昭５７−０１８６１７号公報や国際公開第２０１２／０２３５９９号（γ−オリザノールから合成する方法）に開示される方法にて製造することが可能である。また、化合物２は、特開２００３−２７７２６９号公報に開示される方法にて、シクロアルテノールフェルレートの加水分解物を出発物質として製造することが可能である。
また、化合物２も、ユリ科、マメ科、イネ科、ナス科及びバショウ科などの植物に含まれていることが知られている（［フィトケミストリー（Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），米国、１９７７年、第１６巻、第１４０〜１４１ページ］、［ハンドブック・オブ・フィトケミカル・コンスティチュエンツ・オブ・ＧＲＡＳ・ハーブ・アンド・アザー・エコノミック・プランツ（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔｓ ｏｆ ＧＲＡＳ ｈｅｒｂｓ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｅｃｏｎｏｍｉｃ ｐｌａｎｔｓ），１９９２年、米国、シーアールシープレス］、又は［ハーゲルス・ハントブーフ・デア・ファルマツォイティシェン・プラクシス（Ｈａｇｅｒ’ｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅｎ Ｐｒａｘｉｓ）、第２〜６巻、１９６９〜１９７９年、ドイツ、シュプリンガー・フェアラークベルリン］参照）。よって、化合物２は、これらの植物より、有機溶媒抽出法又は熱水抽出法などの公知の方法を用いて抽出することが可能である（例えば、特許第３９２４３１０号公報参照）。化合物２は、ユリ科アロエ属の植物から抽出することが好ましい。
前記のようにして製造した化合物は、例えば、マススペクトル（ＭＳ）法、及び核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）法等によって、その分子量や構造等を決定又は確認することができる。
前記のようにして製造した化合物は、例えば、マススペクトル（ＭＳ）法、及び核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）法等によって、その分子量や構造等を決定又は確認することができる。
また、化合物２は、医薬に許容される塩であってもよい。このような塩は化合物１について例示したとおりである。
本発明のＵＣＰ発現促進剤は、化合物１及び化合物２からなる群から選択される化合物を、有効成分として含有する。該化合物は、１種、すなわち化合物１又は化合物２の何れか単独であっても、化合物１及び化合物２の混合物であってもよい。
化合物１又は化合物２を単独で用いる場合としては、化合物１（主に、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール、若しくは４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オール）、又は化合物２（主に、９，１９−シクロラノスタン−３−オール若しくは２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オール）の何れかであることが好ましい。
中でもＵＣＰ発現促進剤の有効成分として使用する場合において考慮される溶解性等の物性の点で、化合物１としては４−メチルコレスト−７−エン−３−オールが特に好ましく、化合物２としては９，１９−シクロラノスタン−３−オールが特に好ましい。
また、化合物１と化合物２を対比した場合では、化合物１（主に、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール又は４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オール）であることがより好ましい。
また、化合物１又は化合物２各々においても、１種の化合物を用いてもよいし、複数の化合物を混合して用いてもよい。
本発明のＵＣＰ発現促進剤は、好ましくは、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール、４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オール、９，１９−シクロラノスタン−３−オール、２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールからなる群から選択される化合物を有効成分として含有する。
化合物１又は化合物２を単独で用いる場合としては、化合物１（主に、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール、若しくは４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オール）、又は化合物２（主に、９，１９−シクロラノスタン−３−オール若しくは２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オール）の何れかであることが好ましい。
中でもＵＣＰ発現促進剤の有効成分として使用する場合において考慮される溶解性等の物性の点で、化合物１としては４−メチルコレスト−７−エン−３−オールが特に好ましく、化合物２としては９，１９−シクロラノスタン−３−オールが特に好ましい。
また、化合物１と化合物２を対比した場合では、化合物１（主に、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール又は４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オール）であることがより好ましい。
また、化合物１又は化合物２各々においても、１種の化合物を用いてもよいし、複数の化合物を混合して用いてもよい。
本発明のＵＣＰ発現促進剤は、好ましくは、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール、４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オール、９，１９−シクロラノスタン−３−オール、２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールからなる群から選択される化合物を有効成分として含有する。
化合物１及び化合物２の両者を組み合わせる場合（化合物１と化合物２との混合物）において、化合物１及び化合物２の質量比の範囲は、例えば以下が挙げられる。
化合物１：化合物２は、好ましくは５：１〜１：５、さらに好ましくは３：１〜１：３、特に好ましくは２：１〜１：２である。
化合物１：化合物２は、好ましくは５：１〜１：５、さらに好ましくは３：１〜１：３、特に好ましくは２：１〜１：２である。
本発明のＵＣＰ発現促進剤における前記化合物の含有量は、症状等に応じて適宜選択することができるが、総量で、好ましくは少なくとも０．００００１質量％、より好ましくは少なくとも０．０００１質量％、さらに好ましくは少なくとも０．０００５質量％、特に好ましくは少なくとも０．００１質量％である。また本発明のＵＣＰ発現促進剤における当該量の上限は特に制限されないが、総量で、９０質量％以下、好ましくは７０質量％以下、より好ましくは５０質量％以下が例示される。
また、本発明のＵＣＰ発現促進剤は、化合物１及び化合物２からなる群から選択される化合物を０．００００１質量％以上含む組成物を、有効成分として含有する形態とすることもできる。
このような組成物としては、例えば、前述した化合物１を含む植物から得られた抽出物、化合物２を含む植物から得られた抽出物、及び化合物１及び化合物２の両者を含む植物から得られた抽出物、並びにこれらの混合物が挙げられる。
このような組成物としては、例えば、前述した化合物１を含む植物から得られた抽出物、化合物２を含む植物から得られた抽出物、及び化合物１及び化合物２の両者を含む植物から得られた抽出物、並びにこれらの混合物が挙げられる。
ここで、化合物１、化合物２を含む植物としては、例えば、ユリ科、マメ科、イネ科、ナス科及びバショウ科などの植物を挙げることができる。
天然の植物に含まれる例として、アロエ・ベラ中には、化合物１（主に、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール及び４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オール）、及び化合物２（主に、９，１９−シクロラノスタン−３−オール及び２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オール）が含まれていることが知られている。
そのため、アロエ・ベラを原料として、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール、若しくは４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オール（化合物１）の何れか、又は９，１９−シクロラノスタン−３−オール、若しくは２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オール（化合物２）の何れかをそれぞれ精製して、化合物１：化合物２が５：１〜１：５、好ましくは３：１〜１：３、特に好ましくは２：１〜１：２で含む混合物を得ることが可能である。このようにして得られた組成物は、本発明のＵＣＰ発現促進剤の有効成分として好適である。
また、本発明のＵＣＰ発現促進剤は、ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物からなる群から選択される１又は２以上の化合物を総量で、より好ましくは少なくとも０．０００１質量％、さらに好ましくは少なくとも０．０００５質量％、特に好ましくは少なくとも０．００１質量％含む組成物を有効成分として含む形態とすることが好ましい。
本発明のＵＣＰ発現促進剤は、医薬又は医薬組成物の態様で用いることができる。
本発明のＵＣＰ発現促進剤は、経口的、又は非経口的にヒトを含む哺乳動物に投与することができる。
本発明のＵＣＰ発現促進剤は、経口的、又は非経口的にヒトを含む哺乳動物に投与することができる。
本発明のＵＣＰ発現促進剤は、ＵＣＰ２の発現促進作用を有する。
ここでＵＣＰ２は脳内に特に多く存在する神経細胞の構成要素の一つであり、ＵＣＰ２の欠乏によって脳神経系の問題が生じることが知られている（Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ， ２００８， Ａｐｒｉｌ： Ｖｏｌｕｍｅ ２０， Ｉｓｓｕｅ ４， Ｐａｇｅｓ ６４５−６５８）。
ここでＵＣＰ２は脳内に特に多く存在する神経細胞の構成要素の一つであり、ＵＣＰ２の欠乏によって脳神経系の問題が生じることが知られている（Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ， ２００８， Ａｐｒｉｌ： Ｖｏｌｕｍｅ ２０， Ｉｓｓｕｅ ４， Ｐａｇｅｓ ６４５−６５８）。
すなわちＵＣＰ２の発現を促進させることにより、神経系の損傷の改善、神経系の発達の促進、及び／又は脳機能の低下の予防が発揮される。
従って、本発明のＵＣＰ発現促進剤は、神経系の損傷の改善、神経系の発達の促進、及び／又は脳機能の低下の予防のために用いることができる。
従って、本発明のＵＣＰ発現促進剤は、神経系の損傷の改善、神経系の発達の促進、及び／又は脳機能の低下の予防のために用いることができる。
なお、本明細書において、「予防」の概念は、疾患が発生するリスクの低減を含む。また、「改善」の概念は、治療、症状の緩和の何れも含む。
ここで、神経系の損傷は、中枢神経系（脳、脳幹および小脳）、末梢神経系（脳神経を含む）及び自律神経系（その一部は中枢神経系及び末梢神経系の両方にある）を冒す疾患又は障害を包含する。そして、神経系の損傷による疾患として、頭痛、昏迷昏睡、認知症、発作、睡眠障害、外傷、運動障害、脱髄性疾患、脊髄障害末梢神経、等の疾患を挙げることができる。
ここで、脳機能の低下は、ストレスが原因の脳機能の低下、加齢が原因の脳機能の低下、事故や脳卒中などの疾患が原因の脳機能の低下を包含する。そして、脳機能の低下を予防することで、例えば、記憶力の低下防止、興味関心の意欲減退の防止、不機嫌化（イライラ）の防止等の効果が得られる。
本発明のＵＣＰ発現促進剤は、ＵＣＰ１及び、ＵＣＰ３の発現促進作用を有する。
ここで、ＵＣＰ１及び、ＵＣＰ３の発現促進作用を有するＵＣＰ発現促進剤は、サルコペニアの予防及び／又は改善のために用いられる形態であることが好ましい。
また、ＵＣＰ１及び、ＵＣＰ３の発現促進作用を有するＵＣＰ発現促進剤は、サルコペニアの他に、筋消耗性疾患として、癌、AIDS、敗血症、COPD、腎不全、関節炎、うっ血性心不全、筋ジストロフィー、および無重量感の予防又は改善のために用いることもできる。
ここで、ＵＣＰ１及び、ＵＣＰ３の発現促進作用を有するＵＣＰ発現促進剤は、サルコペニアの予防及び／又は改善のために用いられる形態であることが好ましい。
また、ＵＣＰ１及び、ＵＣＰ３の発現促進作用を有するＵＣＰ発現促進剤は、サルコペニアの他に、筋消耗性疾患として、癌、AIDS、敗血症、COPD、腎不全、関節炎、うっ血性心不全、筋ジストロフィー、および無重量感の予防又は改善のために用いることもできる。
本発明のＵＣＰ発現促進剤の形態は特に限定されず、用法に応じて適宜選択できる。具体的には、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、貼付剤、点眼剤、点鼻剤等を例示できる。
本発明のＵＣＰ発現促進剤の投与時期は特に限定されず、対象となる疾患に応じて、適宜選択することが可能である。また、投与量は製剤形態、用法、患者の年齢、性別、その他の条件、症状の程度等に応じて決定されることが好ましい。
本発明のＵＣＰ発現促進剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の程度、その他の条件等により適宜選択される。通常、有効成分の量に換算して、好ましくは０．０００１〜１００ｍｇ／日、より好ましくは、０．００１〜５０ｍｇ／日、特に好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／日の範囲を目安とする。
本発明のＵＣＰ発現促進剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の程度、その他の条件等により適宜選択される。通常、有効成分の量に換算して、好ましくは０．０００１〜１００ｍｇ／日、より好ましくは、０．００１〜５０ｍｇ／日、特に好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／日の範囲を目安とする。
本発明のＵＣＰ発現促進剤は、医薬に汎用される添加剤を含有してもよい。添加剤としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤、界面活性剤、注射剤用溶剤等が挙げられる。
本発明のＵＣＰ発現促進剤は、前記化合物を有効成分として医薬用担体に配合することで製造することができる。本発明のＵＣＰ発現促進剤は、例えば、前記化合物を、前述した添加剤とともに製剤化することで製造することができる。
また、本発明のＵＣＰ発現促進剤は、前記化合物を含む公知の植物等を原料として、熱水や各種溶媒を用いた抽出、超臨界抽出、亜臨界抽出することにより得た抽出物を、前述した添加剤とともに製剤化することで製造することもできる。
特に、化合物１及び化合物２を前記特定の質量比の範囲で含む本発明のＵＣＰ発現促進剤は、各化合物を前記質量比の範囲で混合することで製造することができる。また、このような医薬は、化合物１及び化合物２が含まれている公知の植物等を原料として、熱水や各種溶媒を用いた抽出、超臨界抽出、亜臨界抽出等の方法にて製造することも可能である。
また、本発明のＵＣＰ発現促進剤は、前記化合物を含む公知の植物等を原料として、熱水や各種溶媒を用いた抽出、超臨界抽出、亜臨界抽出することにより得た抽出物を、前述した添加剤とともに製剤化することで製造することもできる。
特に、化合物１及び化合物２を前記特定の質量比の範囲で含む本発明のＵＣＰ発現促進剤は、各化合物を前記質量比の範囲で混合することで製造することができる。また、このような医薬は、化合物１及び化合物２が含まれている公知の植物等を原料として、熱水や各種溶媒を用いた抽出、超臨界抽出、亜臨界抽出等の方法にて製造することも可能である。
本発明のＵＣＰ発現促進剤は、例えば、ユリ科、マメ科、イネ科、ナス科及びバショウ科などの植物から得ることができる。
本発明のＵＣＰ発現促進剤は、前記化合物が有効成分として機能し、ＵＣＰの活性低下により引き起こされる症状の予防又は改善作用を有する。特に、ＵＣＰ１、ＵＣＰ２、ＵＣＰ３からなる群から選択される何れかのＵＣＰの活性低下により引き起こされる症状の予防又は改善に有効である。
また、本発明は、ＵＣＰ発現促進用飲食品組成物でもある。本発明において、「飲食品組成物」には、人間が摂取する飲食品の他、人間以外の動物が摂取する飼料も含まれる。
本発明のＵＣＰ発現促進用飲食品組成物は、化合物１及び化合物２からなる群から選択される化合物を、有効成分として含有する。該化合物は、１種、すなわち化合物１又は化合物２の何れか単独であっても、化合物１及び化合物２の混合物であってもよい。
化合物１又は化合物２を単独で用いる場合としては、化合物１（主に、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール、若しくは４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オール）、又は化合物２（主に、９，１９−シクロラノスタン−３−オール若しくは２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オール）の何れかであることが好ましい。
中でもＵＣＰ発現促進用飲食品組成物の有効成分として使用する場合において考慮される溶解性等の物性の点で、化合物１としては４−メチルコレスト−７−エン−３−オールが特に好ましく、化合物２としては９，１９−シクロラノスタン−３−オールが特に好ましい。
また、化合物１と化合物２を対比した場合では、化合物１（主に、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール又は４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オール）であることがより好ましい。
また、化合物１又は化合物２各々においても、１種の化合物を用いてもよいし、複数の化合物を混合して用いてもよい。
本発明のＵＣＰ発現促進用飲食品組成物は、好ましくは、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール、４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オール、９，１９−シクロラノスタン−３−オール、２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールからなる群から選択される化合物を有効成分として含有する。
化合物１又は化合物２を単独で用いる場合としては、化合物１（主に、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール、若しくは４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オール）、又は化合物２（主に、９，１９−シクロラノスタン−３−オール若しくは２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オール）の何れかであることが好ましい。
中でもＵＣＰ発現促進用飲食品組成物の有効成分として使用する場合において考慮される溶解性等の物性の点で、化合物１としては４−メチルコレスト−７−エン−３−オールが特に好ましく、化合物２としては９，１９−シクロラノスタン−３−オールが特に好ましい。
また、化合物１と化合物２を対比した場合では、化合物１（主に、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール又は４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オール）であることがより好ましい。
また、化合物１又は化合物２各々においても、１種の化合物を用いてもよいし、複数の化合物を混合して用いてもよい。
本発明のＵＣＰ発現促進用飲食品組成物は、好ましくは、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール、４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オール、９，１９−シクロラノスタン−３−オール、２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールからなる群から選択される化合物を有効成分として含有する。
化合物１及び化合物２の両者を組み合わせる場合（化合物１と化合物２との混合物）において、化合物１及び化合物２の質量比の範囲は、例えば以下が挙げられる。
化合物１：化合物２は、好ましくは５：１〜１：５、さらに好ましくは３：１〜１：３、特に好ましくは２：１〜１：２である。
化合物１：化合物２は、好ましくは５：１〜１：５、さらに好ましくは３：１〜１：３、特に好ましくは２：１〜１：２である。
本発明のＵＣＰ発現促進用飲食品組成物における前記化合物の含有量は、症状等に応じて適宜選択することができるが、総量で、好ましくは少なくとも０．００００１質量％、より好ましくは少なくとも０．０００１質量％、さらに好ましくは少なくとも０．０００５質量％、特に好ましくは少なくとも０．００１質量％である。また本発明のＵＣＰ発現促進用飲食品組成物における当該量の上限は特に制限されないが、総量で、９０質量％以下、好ましくは７０質量％以下、より好ましくは５０質量％以下が例示される。
また、本発明のＵＣＰ発現促進用飲食品組成物は、化合物１及び化合物２からなる群から選択される化合物を０．００００１質量％以上含む組成物を、有効成分として含有する。該化合物は、１種でも、複数種でもよい。
このような組成物としては、例えば、前述した化合物１を含む植物から得られた抽出物、化合物２を含む植物から得られた抽出物、及び化合物１及び化合物２の両者を含む植物から得られた抽出物、並びにこれらの混合物が挙げられる。
このような組成物としては、例えば、前述した化合物１を含む植物から得られた抽出物、化合物２を含む植物から得られた抽出物、及び化合物１及び化合物２の両者を含む植物から得られた抽出物、並びにこれらの混合物が挙げられる。
例えば、天然の植物に含まれる例として、アロエ・ベラ中には、化合物１（主に、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール及び４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オール）、及び化合物２（主に、９，１９−シクロラノスタン−３−オール及び２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オール）が含まれていることが知られている。
そのため、アロエ・ベラを原料として、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール、若しくは４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オール（化合物１）の何れか、又は９，１９−シクロラノスタン−３−オール、若しくは２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オール（化合物２）の何れかをそれぞれ精製して、化合物１：化合物２が５：１〜１：５、好ましくは３：１〜１：３、特に好ましくは２：１〜１：２で含む混合物を得ることが可能である。このようにして得られた組成物は、本発明のＵＣＰ発現促進用飲食品組成物の有効成分として好適である。
また、本発明のＵＣＰ発現促進用飲食品組成物は、ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物からなる群から選択される１又は２以上の化合物を総量で、より好ましくは少なくとも０．０００１質量％、さらに好ましくは少なくとも０．０００５質量％、特に好ましくは少なくとも０．００１質量％含む組成物を有効成分として含む形態とすることが好ましい。
本発明のＵＣＰ発現促進用飲食品組成物は、ＵＣＰの活性低下により引き起こされる症状や疾患の予防及び／又は改善に有効である。
本発明ＵＣＰ発現促進用飲食品組成物における予防又は改善対象、前述した医薬の形態の予防又は改善対象と同様である。
本発明ＵＣＰ発現促進用飲食品組成物における予防又は改善対象、前述した医薬の形態の予防又は改善対象と同様である。
また、ＵＣＰ発現促進用飲食品組成物における前記化合物の量は、その形態に応じて、前記化合物を、総量で、好ましくは０．０００１〜１００ｍｇ／日、より好ましくは０．００１〜５０ｍｇ／日、特に好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／日の範囲で摂取するのに適した量とすることもできる。従って、本発明のＵＣＰ発現促進用飲食品組成物は、前記化合物を、総量で、好ましくは０．０００１〜１００ｍｇ／日、より好ましくは０．００１〜５０ｍｇ／日、特に好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／日摂取するように用いられることが好ましい。
前記飲食品は、好ましくは保健機能食品である。「保健機能食品」とは、疾患の予防効果、又は疾患の発生リスクの低減効果が、直接的又は間接的に表示された食品、及び事業者の責任で科学的根拠を基に商品パッケージに機能性を表示するものとして、消費者庁に届け出られた食品を意味する。例えば、現在、日本において、特定保健用食品、機能性表示食品、健康補助食品等の態様で販売される食品が挙げられる。
前記飲食品の形態としては特に制限されないが、清涼飲料、炭酸飲料、栄養飲料、果汁飲料、乳酸菌飲料等の飲料（これらの飲料の濃縮原液及び調製用粉末を含む）が、前記化合物を効率よく摂取する観点から特に好ましい。
また、機能性飲食品の形態としては、顆粒状、タブレット状又は液状のサプリメントであることも、摂取者が有効成分の摂取量を把握しやすいという点で好ましい。
また、このような機能性飲食品には、「ＵＣＰの活性低下により引き起こされる症状の予防及び／又は改善のため」、「脳卒中の予防及び／又は改善のため」、「サルコペニアの予防及び／又は改善のため」、「加齢及び老化に伴う筋力低下の予防及び／又は改善のため」、「神経変性疾患の予防及び／又は改善のため」の用途の表示が付された形態とすることも好ましい。すなわち、本発明の飲食品は、例えば「加齢及び老化に伴う筋力低下の予防及び／又は改善のため」の用途が付された、化合物１及び化合物２からなる群から選択される化合物を有効成分として含有する、ＵＣＰの活性低下により引き起こされる症状の予防及び／又は改善のための飲食品として販売することが好ましい。
前記「表示」は、需要者に対して前記用途を知らしめる機能を有するすべての表示を含む。すなわち、前記用途を想起・類推させうるような表示であれば、表示の目的、表示の内容、表示する対象物・媒体等の如何に拘わらず、すべて前記「表示」に該当する。
また、前記「表示が付された」とは、前記表示と飲食品（製品）を関連付けて認識させようとする表示行為が存在していることをいう。
表示行為は、需要者が前記用途を直接的に認識できるものであることが好ましい。具体的には、本発明の飲食品に係る商品又は商品の包装への前記用途の記載行為、商品に関する広告、価格表若しくは取引書類（電磁的方法により提供されるものを含む）への前記用途の記載行為が例示できる。
また、前記「表示が付された」とは、前記表示と飲食品（製品）を関連付けて認識させようとする表示行為が存在していることをいう。
表示行為は、需要者が前記用途を直接的に認識できるものであることが好ましい。具体的には、本発明の飲食品に係る商品又は商品の包装への前記用途の記載行為、商品に関する広告、価格表若しくは取引書類（電磁的方法により提供されるものを含む）への前記用途の記載行為が例示できる。
一方、表示される内容（表示内容）としては、行政等によって認可された表示（例えば、行政が定める各種制度に基づいて認可を受け、そのような認可に基づいた態様で行う表示）であることが好ましい。
例えば、健康食品、機能性飲食品、経腸栄養食品、特別用途食品、保健機能食品、特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品、医薬用部外品等の表示を例示することができる。特に、消費者庁によって認可される表示、例えば、特定保健用食品制度、これに類似する制度にて認可される表示を例示できる。後者の例としては、特定保健用食品としての表示、条件付き特定保健用食品としての表示、身体の構造や機能に影響を与える旨の表示、疾病リスク低減表示等を例示することができ、詳細にいえば、健康増進法施行規則（平成１５年４月３０日日本国厚生労働省令第８６号）に定められた特定保健用食品としての表示（特に保健の用途の表示）、及びこれに類する表示が、典型的な例として列挙することが可能である。
例えば、健康食品、機能性飲食品、経腸栄養食品、特別用途食品、保健機能食品、特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品、医薬用部外品等の表示を例示することができる。特に、消費者庁によって認可される表示、例えば、特定保健用食品制度、これに類似する制度にて認可される表示を例示できる。後者の例としては、特定保健用食品としての表示、条件付き特定保健用食品としての表示、身体の構造や機能に影響を与える旨の表示、疾病リスク低減表示等を例示することができ、詳細にいえば、健康増進法施行規則（平成１５年４月３０日日本国厚生労働省令第８６号）に定められた特定保健用食品としての表示（特に保健の用途の表示）、及びこれに類する表示が、典型的な例として列挙することが可能である。
前記用途を表す文言は、「ＵＣＰの活性低下により引き起こされる症状の予防及び／又は改善のため」、「脳卒中の予防及び／又は改善のため」、「サルコペニアの予防及び／又は改善のため」、「加齢及び老化に伴う筋力低下の予防及び／又は改善のため」、「神経変性疾患の予防及び／又は改善のため」という文言に限られるものでなく、それ以外の文言であっても、ＵＣＰ活性低下により起こる症状を予防、改善する作用又は効果を表現する文言であれば、本発明の範囲に包含されることは言うまでもない。
また、本発明の飲食品は、前記用途の表示に加え、前記有効成分の表示、さらには、前記用途と前記有効成分の関連性を示す表示を含むことも好ましい。
また、本発明の飲食品は、前記用途の表示に加え、前記有効成分の表示、さらには、前記用途と前記有効成分の関連性を示す表示を含むことも好ましい。
前記飲食品は、化合物１及び化合物２から選ばれる化合物を、有効成分として配合することで製造することができる。本発明の飲食品は、例えば、前記化合物を、飲食品原料に混合して、加工することで製造することができる。
また、前記飲食品は、前記化合物を含む公知の植物等を原料として、熱水や各種溶媒を用いた抽出、超臨界抽出、亜臨界抽出することにより得た抽出物を、飲食品原料とともに加工することで製造することもできる。
また、前記飲食品は、前記化合物を含む公知の植物等を原料として、熱水や各種溶媒を用いた抽出、超臨界抽出、亜臨界抽出することにより得た抽出物を、飲食品原料とともに加工することで製造することもできる。
また、前記飲食品の形態を、顆粒状、タブレット状又は液状のサプリメントとする場合には、有効成分である前記化合物を、例えば、ラクチュロース、マルチトール、及びラクチトール等の糖類、及びそれ以外の糖類、例えばデキストリン、デンプン等；ゼラチン、大豆タンパク、トウモロコシタンパク等のタンパク質；アラニン、グルタミン、イソロイシン等のアミノ酸類；セルロース、アラビアゴム等の多糖類；大豆油、中性脂肪酸トリグリセリド等の油脂類等とともに、製剤化することも好ましい。
次に実施例を示して本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
［製造例１］
（ロフェノール化合物（化合物１）の製造）
アロエベラゲルの葉肉（透明ゲル部分）１００ｋｇを、ホモジナイザーを用いて液状化し、ここに１００Ｌの酢酸エチル／ブタノール（３：１）の混合液を添加して撹拌した。一晩放置した後、酢酸エチル／ブタノール混合液と水層を分液して、酢酸エチル／ブタノール混合液を回収した。この酢酸エチル／ブタノール混合液を減圧下で濃縮した。回収された酢酸エチル／ブタノール混合液抽出物の質量は、１３．５ｇであった。
シリカゲル６０（メルク社製）を４００ｇ充填したカラムに、当該抽出物１３ｇを１ｍｌのクロロホルム／メタノール（１：１）混合液に溶解させた溶液を通液し、カラムに吸着させた後、クロロホルム／メタノール混合液（クロロホルム：メタノール＝１００：１、２５：１、１０：１、５：１及び１：１の各混合比）を使用して、メタノール濃度を段階的に上昇させるステップワイズグラジエント法により溶出し、前記混合液の混合比毎に溶出液を分画した。これらのフラクションのうち、クロロホルム：メタノール＝２５：１で溶出してきたフラクションに本発明のロフェノール化合物が存在することを、順相及び逆相薄層クロマトグラフィー（メルク社製シリカゲル６０Ｆ２５４及びＲＰ−１８Ｆ２５４３）にて確認した。
このフラクションの溶媒を除去した後、１ｍｌのクロロホルム／メタノール（１：１）混合液に溶解し、シリカゲル６０を１００ｇ充填したカラムに通液し、カラムに吸着させた後、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）混合液１１００ｍｌで溶出した。溶出フラクションを順に３００ｍｌ（フラクションＡ）、３００ｍｌ（フラクションＢ）、５００ｍｌ（フラクションＣ）ずつ分取した。
本発明の化合物１であるロフェノール化合物が、フラクションＡに濃縮されたことを、順相及び逆相薄層クロマトグラフィーにて確認し、さらに、コスモシールＣ１８（ナカライテスク社製）を装着したＨＰＬＣを用いて、クロロホルム／ヘキサン（８５：１５）混合液にて分離し、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール、及び４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オールを、それぞれ１．３ｍｇ、１．２ｍｇ、１ｍｇ得た。各々の化合物の構造は質量（ＭＳ）分析及びＮＭＲにて確認した。
（ロフェノール化合物（化合物１）の製造）
アロエベラゲルの葉肉（透明ゲル部分）１００ｋｇを、ホモジナイザーを用いて液状化し、ここに１００Ｌの酢酸エチル／ブタノール（３：１）の混合液を添加して撹拌した。一晩放置した後、酢酸エチル／ブタノール混合液と水層を分液して、酢酸エチル／ブタノール混合液を回収した。この酢酸エチル／ブタノール混合液を減圧下で濃縮した。回収された酢酸エチル／ブタノール混合液抽出物の質量は、１３．５ｇであった。
シリカゲル６０（メルク社製）を４００ｇ充填したカラムに、当該抽出物１３ｇを１ｍｌのクロロホルム／メタノール（１：１）混合液に溶解させた溶液を通液し、カラムに吸着させた後、クロロホルム／メタノール混合液（クロロホルム：メタノール＝１００：１、２５：１、１０：１、５：１及び１：１の各混合比）を使用して、メタノール濃度を段階的に上昇させるステップワイズグラジエント法により溶出し、前記混合液の混合比毎に溶出液を分画した。これらのフラクションのうち、クロロホルム：メタノール＝２５：１で溶出してきたフラクションに本発明のロフェノール化合物が存在することを、順相及び逆相薄層クロマトグラフィー（メルク社製シリカゲル６０Ｆ２５４及びＲＰ−１８Ｆ２５４３）にて確認した。
このフラクションの溶媒を除去した後、１ｍｌのクロロホルム／メタノール（１：１）混合液に溶解し、シリカゲル６０を１００ｇ充填したカラムに通液し、カラムに吸着させた後、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）混合液１１００ｍｌで溶出した。溶出フラクションを順に３００ｍｌ（フラクションＡ）、３００ｍｌ（フラクションＢ）、５００ｍｌ（フラクションＣ）ずつ分取した。
本発明の化合物１であるロフェノール化合物が、フラクションＡに濃縮されたことを、順相及び逆相薄層クロマトグラフィーにて確認し、さらに、コスモシールＣ１８（ナカライテスク社製）を装着したＨＰＬＣを用いて、クロロホルム／ヘキサン（８５：１５）混合液にて分離し、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール、及び４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オールを、それぞれ１．３ｍｇ、１．２ｍｇ、１ｍｇ得た。各々の化合物の構造は質量（ＭＳ）分析及びＮＭＲにて確認した。
［製造例２］
（シクロラノスタン化合物（化合物２）の製造）
γ−オリザノール（オリザ油化社製）８．０ｇに蒸留水を２５０ｍｌ、水酸化ナトリウム５０ｇ、イソプロパノール１５０ｍｌ、エタノール１５０ｍｌ、メタノール１５０ｍｌを加え、マントルヒーターを用いて２時間加熱還流を行った。反応後に、反応液を１３００ｍｌの水に添加し、生じた白色の析出物を吸引ろ過し、固形物を得た。残存するアルカリを洗浄するために、得られた残渣を１０００ｍｌの水の中に懸濁させた後、再び吸引ろ過を行った。この操作を２回繰り返し、最終的な残渣を凍結減圧乾燥させることによりオリザノール加水分解物５．９１ｇを得た。当該加水分解物はＨＰＬＣにて精製を行い、２４３５ｍｇのシクロアルテノール、及び１５４３ｍｇの２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オール（化合物２）を得た。
次に、得られたシクロアルテノールを用いて、９，１９−シクロラノスタン−３−オール（化合物２）の合成を行った。
シクロアルテノールを３０２ｍｇ、イソプロパノールを１５０ｍｌ、及び粉末状の５％パラジウム担持炭素触媒１．０ｇを仕込み、これをオートクレーブ内で密閉して、窒素ガスで置換した後、水素ガス３ｋｇ／ｃｍ２の圧力をかけながら導入した。撹拌しながら加熱していき、５０℃になったところで、水素の圧力を５ｋｇ／ｃｍ２とし、吸収された水素を補うことで圧力を保ちながら６時間反応させた。反応液について、ろ過により触媒を除去し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム１００％）により精製を行い、９，１９−シクロラノスタン−３−オール２７５ｍｇを得た。
（シクロラノスタン化合物（化合物２）の製造）
γ−オリザノール（オリザ油化社製）８．０ｇに蒸留水を２５０ｍｌ、水酸化ナトリウム５０ｇ、イソプロパノール１５０ｍｌ、エタノール１５０ｍｌ、メタノール１５０ｍｌを加え、マントルヒーターを用いて２時間加熱還流を行った。反応後に、反応液を１３００ｍｌの水に添加し、生じた白色の析出物を吸引ろ過し、固形物を得た。残存するアルカリを洗浄するために、得られた残渣を１０００ｍｌの水の中に懸濁させた後、再び吸引ろ過を行った。この操作を２回繰り返し、最終的な残渣を凍結減圧乾燥させることによりオリザノール加水分解物５．９１ｇを得た。当該加水分解物はＨＰＬＣにて精製を行い、２４３５ｍｇのシクロアルテノール、及び１５４３ｍｇの２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オール（化合物２）を得た。
次に、得られたシクロアルテノールを用いて、９，１９−シクロラノスタン−３−オール（化合物２）の合成を行った。
シクロアルテノールを３０２ｍｇ、イソプロパノールを１５０ｍｌ、及び粉末状の５％パラジウム担持炭素触媒１．０ｇを仕込み、これをオートクレーブ内で密閉して、窒素ガスで置換した後、水素ガス３ｋｇ／ｃｍ２の圧力をかけながら導入した。撹拌しながら加熱していき、５０℃になったところで、水素の圧力を５ｋｇ／ｃｍ２とし、吸収された水素を補うことで圧力を保ちながら６時間反応させた。反応液について、ろ過により触媒を除去し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム１００％）により精製を行い、９，１９−シクロラノスタン−３−オール２７５ｍｇを得た。
［製造例３］
（ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物の混合物を添加した試料の調製）
上記製造例１によって得られた、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール、及び４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オールと、製造例２によって得られた、９，１９−シクロラノスタン−３−オール、及び２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールを用いて、ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物の質量比が、ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物の質量比がロフェノール化合物（化合物１）：シクロラノスタン化合物（化合物２）＝１：１となるような混合物を得た。
プロピレングリコール（和光純薬工業株式会社製）を用いてロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物の混合物を分散させ、５０００倍希釈させた溶液を作製した。この溶液を蒸留水で１００倍に希釈し、試験試料１を調製した。
すなわち、化合物１（ロフェノール化合物）及び化合物２（シクロラノスタン化合物）を総量で０．０００２質量％含有した試験試料１を製造した。
（ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物の混合物を添加した試料の調製）
上記製造例１によって得られた、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール、及び４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オールと、製造例２によって得られた、９，１９−シクロラノスタン−３−オール、及び２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールを用いて、ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物の質量比が、ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物の質量比がロフェノール化合物（化合物１）：シクロラノスタン化合物（化合物２）＝１：１となるような混合物を得た。
プロピレングリコール（和光純薬工業株式会社製）を用いてロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物の混合物を分散させ、５０００倍希釈させた溶液を作製した。この溶液を蒸留水で１００倍に希釈し、試験試料１を調製した。
すなわち、化合物１（ロフェノール化合物）及び化合物２（シクロラノスタン化合物）を総量で０．０００２質量％含有した試験試料１を製造した。
［実施例１］
本実施例では、化合物１及び化合物２を含有する組成物のＵＣＰ発現上昇作用について検討した。
本実施例では、化合物１及び化合物２を含有する組成物のＵＣＰ発現上昇作用について検討した。
（１）試験試料
本実施例では、前記製造例３で得られた試験試料１を使用した。なお、対照試料としては、１％プロピレングリコール水溶液を使用した。
本実施例では、前記製造例３で得られた試験試料１を使用した。なお、対照試料としては、１％プロピレングリコール水溶液を使用した。
（２）試験方法
６週齢のＣ５７ＢＬ／６マウス（日本エスエルシー 社製）を動物用飼料Ｄ１２４５０Ｂ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ， Ｉｎｃ． 製）にて１週間予備飼育を行った後、動物用飼料Ｄ１２４９２（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ， Ｉｎｃ． 製）に試料を切り替え、２週間飼育した。飼育したＣ５７ＢＬ／６マウスを各群１２匹となるよう対照群と試験試料群に分け、試験試料の連続投与を開始した。なお、試験試料の投与は、マウスに１日あたり２００μＬ／１０ｇ体重となるよう試験試料１を投与することにより行われた。一方、対照群には、試験試料として、同量の１％プロピレングリコール水溶液を投与した。
試験試料１の投与開始から１２週間後に、解剖を行い、肩甲骨褐色脂肪組織及び鼠蹊部白色脂肪組織を採取し、ＵＣＰの遺伝子発現量を定量的Ｒｅａｌｔｉｍｅ ＲＴ−ＰＣＲ法によって評価した。
なお、本実施例で使用した各遺伝子のプライマー配列を以下に示す。
ＵＣＰ１−Ｆ：ＴＡＣＣＡＡＧＣＴＧＴＧＣＧＡＴＧＴＣＣＡ（配列番号１）
ＵＣＰ１−Ｒ：ＧＣＡＣＡＣＡＡＡＣＡＴＧＡＴＧＡＣＧＴＴＣＣ（配列番号２）
ＵＣＰ２−Ｆ：ＡＧＣＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＴＴＧＣＡＣＧＡＧ（配列番号３）
ＵＣＰ２−Ｒ：ＣＡＡＴＧＧＣＡＴＴＡＣＧＧＧＣＡＡＣＡ（配列番号４）
ＵＣＰ３−Ｆ：ＴＧＧＡＧＧＡＧＡＧＡＧＧＡＡＡＴＡＣＡＧＡＧＧ（配列番号５）
ＵＣＰ３−Ｒ：ＴＣＣＡＡＡＧＧＣＡＧＡＧＡＣＡＡＡＧＴＧＡ（配列番号６）
３６Ｂ４/ＲＰＬＰＯ−Ｆ：ＧＴＧＴＴＴＧＡＣＡＡＣＧＧＣＡＧＣＡＴＴＴＡ（配列番号７）
３６Ｂ４/ＲＰＬＰＯ−Ｒ：ＧＡＣＧＣＧＣＴＴＧＴＡＣＣＣＡＴＴＧＡ（配列番号８）
６週齢のＣ５７ＢＬ／６マウス（日本エスエルシー 社製）を動物用飼料Ｄ１２４５０Ｂ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ， Ｉｎｃ． 製）にて１週間予備飼育を行った後、動物用飼料Ｄ１２４９２（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ， Ｉｎｃ． 製）に試料を切り替え、２週間飼育した。飼育したＣ５７ＢＬ／６マウスを各群１２匹となるよう対照群と試験試料群に分け、試験試料の連続投与を開始した。なお、試験試料の投与は、マウスに１日あたり２００μＬ／１０ｇ体重となるよう試験試料１を投与することにより行われた。一方、対照群には、試験試料として、同量の１％プロピレングリコール水溶液を投与した。
試験試料１の投与開始から１２週間後に、解剖を行い、肩甲骨褐色脂肪組織及び鼠蹊部白色脂肪組織を採取し、ＵＣＰの遺伝子発現量を定量的Ｒｅａｌｔｉｍｅ ＲＴ−ＰＣＲ法によって評価した。
なお、本実施例で使用した各遺伝子のプライマー配列を以下に示す。
ＵＣＰ１−Ｆ：ＴＡＣＣＡＡＧＣＴＧＴＧＣＧＡＴＧＴＣＣＡ（配列番号１）
ＵＣＰ１−Ｒ：ＧＣＡＣＡＣＡＡＡＣＡＴＧＡＴＧＡＣＧＴＴＣＣ（配列番号２）
ＵＣＰ２−Ｆ：ＡＧＣＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＴＴＧＣＡＣＧＡＧ（配列番号３）
ＵＣＰ２−Ｒ：ＣＡＡＴＧＧＣＡＴＴＡＣＧＧＧＣＡＡＣＡ（配列番号４）
ＵＣＰ３−Ｆ：ＴＧＧＡＧＧＡＧＡＧＡＧＧＡＡＡＴＡＣＡＧＡＧＧ（配列番号５）
ＵＣＰ３−Ｒ：ＴＣＣＡＡＡＧＧＣＡＧＡＧＡＣＡＡＡＧＴＧＡ（配列番号６）
３６Ｂ４/ＲＰＬＰＯ−Ｆ：ＧＴＧＴＴＴＧＡＣＡＡＣＧＧＣＡＧＣＡＴＴＴＡ（配列番号７）
３６Ｂ４/ＲＰＬＰＯ−Ｒ：ＧＡＣＧＣＧＣＴＴＧＴＡＣＣＣＡＴＴＧＡ（配列番号８）
（３）試験結果
投与開始から１２週目の肩甲骨褐色脂肪組織におけるＵＣＰ１の発現解析結果を表１に、鼠蹊部白色脂肪組織におけるＵＣＰ２発現解析結果を表２に、鼠蹊部白色脂肪組織におけるＵＣＰ３発現解析結果を表３に示す。表中、値は、１２匹の平均値±標準偏差で示し、表中のｐ値は、Ｓｔｕｄｅｎｔ ｔ検定による有意確率を示す。
投与開始から１２週目の肩甲骨褐色脂肪組織におけるＵＣＰ１の発現解析結果を表１に、鼠蹊部白色脂肪組織におけるＵＣＰ２発現解析結果を表２に、鼠蹊部白色脂肪組織におけるＵＣＰ３発現解析結果を表３に示す。表中、値は、１２匹の平均値±標準偏差で示し、表中のｐ値は、Ｓｔｕｄｅｎｔ ｔ検定による有意確率を示す。
また、上述した化合物１を単独で０．０００２質量％含有した試験試料、及び化合物２を単独で０．０００２質量％含有した試験試料についても同様に効果を確認した結果、何れの試験試料も、上記試験試料１と同様にＵＣＰの発現上昇を示した。
（４）考察
表１に示されるとおり、対照群に比較し、試験試料群では褐色脂肪組織におけるＵＣＰ１が高値を示した。これにより、シクロラノスタン化合物、ロフェノール化合物を含む組成物を摂取することで、ＵＣＰ１活性が上昇することが判った。
表１に示されるとおり、対照群に比較し、試験試料群では褐色脂肪組織におけるＵＣＰ１が高値を示した。これにより、シクロラノスタン化合物、ロフェノール化合物を含む組成物を摂取することで、ＵＣＰ１活性が上昇することが判った。
表２に示されるとおり、対照群に比較し、試験試料群では白色脂肪組織におけるＵＣＰ２が高値を示した。これにより、シクロラノスタン化合物、ロフェノール化合物を含む組成物を摂取することで、ＵＣＰ２活性が上昇することが判った。
表３に示されるとおり、対照群に比較し、試験試料群では白色脂肪組織におけるＵＣＰ３が高値を示した。これにより、シクロラノスタン化合物、ロフェノール化合物を含む組成物を摂取することで、ＵＣＰ３活性が上昇することが判った。
表１〜表３の結果より、シクロラノスタン化合物、ロフェノール化合物を０．０００２質量％含有した試験試料には、ＵＣＰの活性を高める作用があることが認められた。
すなわち、シクロラノスタン化合物、ロフェノール化合物には、ＵＣＰの活性を高める作用があることが認められた。
より具体的には、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール、４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オール、９，１９−シクロラノスタン−３−オール、及び２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールには、ＵＣＰの活性を高める作用があることが認められた。
より具体的には、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール、４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オール、９，１９−シクロラノスタン−３−オール、及び２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールには、ＵＣＰの活性を高める作用があることが認められた。
そして、実施例の結果より、シクロラノスタン化合物、ロフェノール化合物を０．００００１質量％以上摂取することで、ＵＣＰの活性を高める作用が得られることがわかった。
また、シクロラノスタン化合物、ロフェノール化合物を含有した試験試料の摂取によってＵＣＰが高値となったことから、シクロラノスタン化合物、ロフェノール化合物を０．００００１質量％以上含有した組成物にも、ＵＣＰの活性を高める作用があることがわかった。
［実施例２］
次の組成からなるＵＣＰ発現促進効果を有する医薬を、以下の方法により製造した。
製造例１で製造したロフェノール化合物と、及び製造例２で製造したシクロラノスタン化合物とを、ロフェノール化合物：シクロラノスタン化合物＝１：１の割合で含有した混合物に、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ：第一工業製薬株式会社製）を添加し分散させて調製した前記混合物を０．００１質量％含有する組成物を２質量％、中鎖脂肪酸（ＭＣＴ：理研ビタミン株式会社製）２質量％、グリセリン脂肪酸エステル（理研ビタミン株式会社製）を４質量％、サポニン（丸善製薬株式会社製）を０．５質量％、エタノール（日本アルコール産業株式会社製）を０．２％、マルチトール（株式会社林原製）を１．３質量％、グリセリン（日油株式会社製）を７８％、さらに水を添加して全量が１００質量％、となるように混合して、ロフェノール化合物（化合物１）及びシクロラノスタン化合物（化合物２）の混合物が最終濃度で０．００００２質量％含有するシロップ状の製剤を製造した。
本実施例の薬剤は、ＵＣＰの活性低下により引き起こされる症状の改善に有効である。
次の組成からなるＵＣＰ発現促進効果を有する医薬を、以下の方法により製造した。
製造例１で製造したロフェノール化合物と、及び製造例２で製造したシクロラノスタン化合物とを、ロフェノール化合物：シクロラノスタン化合物＝１：１の割合で含有した混合物に、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ：第一工業製薬株式会社製）を添加し分散させて調製した前記混合物を０．００１質量％含有する組成物を２質量％、中鎖脂肪酸（ＭＣＴ：理研ビタミン株式会社製）２質量％、グリセリン脂肪酸エステル（理研ビタミン株式会社製）を４質量％、サポニン（丸善製薬株式会社製）を０．５質量％、エタノール（日本アルコール産業株式会社製）を０．２％、マルチトール（株式会社林原製）を１．３質量％、グリセリン（日油株式会社製）を７８％、さらに水を添加して全量が１００質量％、となるように混合して、ロフェノール化合物（化合物１）及びシクロラノスタン化合物（化合物２）の混合物が最終濃度で０．００００２質量％含有するシロップ状の製剤を製造した。
本実施例の薬剤は、ＵＣＰの活性低下により引き起こされる症状の改善に有効である。
［実施例３］
次の組成からなるＵＣＰ発現促進効果を有する飲食品組成物を、以下の方法により製造した。
製造例１で製造したロフェノール化合物と、及び製造例２で製造したシクロラノスタン化合物とを、ロフェノール化合物：シクロラノスタン化合物＝６．１：３．９で含有した混合物を４％含有し、その他に中鎖脂肪酸（ＭＣＴ：理研ビタミン株式会社製）２％、グリセリン脂肪酸エステル（理研ビタミン株式会社製）４％、サポニン（丸善製薬株式会社製）０．５％、エタノール（日本アルコール産業株式会社製）０．２％、マルチトール（株式会社林原製）１．３％、グリセリン（日油株式会社製）７８％、水１０％を混合して、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物の混合物を含有する食品添加剤を製造した。
製造した食品添加剤を飲料に加えて均一に混合することにより、ロフェノール化合物（化合物１）及びシクロラノスタン化合物（化合物２）の混合物が最終濃度で０．００００２質量％含有する飲食品組成物を製造した。
次の組成からなるＵＣＰ発現促進効果を有する飲食品組成物を、以下の方法により製造した。
製造例１で製造したロフェノール化合物と、及び製造例２で製造したシクロラノスタン化合物とを、ロフェノール化合物：シクロラノスタン化合物＝６．１：３．９で含有した混合物を４％含有し、その他に中鎖脂肪酸（ＭＣＴ：理研ビタミン株式会社製）２％、グリセリン脂肪酸エステル（理研ビタミン株式会社製）４％、サポニン（丸善製薬株式会社製）０．５％、エタノール（日本アルコール産業株式会社製）０．２％、マルチトール（株式会社林原製）１．３％、グリセリン（日油株式会社製）７８％、水１０％を混合して、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物の混合物を含有する食品添加剤を製造した。
製造した食品添加剤を飲料に加えて均一に混合することにより、ロフェノール化合物（化合物１）及びシクロラノスタン化合物（化合物２）の混合物が最終濃度で０．００００２質量％含有する飲食品組成物を製造した。
［実施例４］
製造例３で製造した試験試料１を０．２％含有し、その他に中鎖脂肪酸（ＭＣＴ：理研ビタミン株式会社製）２％、グリセリン脂肪酸エステル（理研ビタミン株式会社製）４％、サポニン（丸善製薬株式会社製）０．５％、エタノール（日本アルコール産業株式会社製）０．２％、マルチトール（株式会社林原製）１．３％、グリセリン（日油株式会社製）７８％、水１０％を混合して、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物の混合物を含有する飲食品組成物を製造した。
製造例３で製造した試験試料１を０．２％含有し、その他に中鎖脂肪酸（ＭＣＴ：理研ビタミン株式会社製）２％、グリセリン脂肪酸エステル（理研ビタミン株式会社製）４％、サポニン（丸善製薬株式会社製）０．５％、エタノール（日本アルコール産業株式会社製）０．２％、マルチトール（株式会社林原製）１．３％、グリセリン（日油株式会社製）７８％、水１０％を混合して、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物の混合物を含有する飲食品組成物を製造した。
本実施例の飲食品組成物は、ＵＣＰ発現促進効果を有する。
本発明は、ＵＣＰの活性低下に起因する症状の予防及び／又は改善、治療に利用できる。
Claims (8)
- ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物からなる群から選択される１又は２以上の化合物を有効成分とする、ＵＣＰ発現促進剤。
- ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物からなる群から選択される１又は２以上の化合物を０．００００１質量％以上含む組成物を有効成分とする、ＵＣＰ発現促進剤。
- 前記ＵＣＰ発現促進剤の発現促進対象がＵＣＰ２である、請求項１又は２に記載のＵＣＰ発現促進剤。
- 神経系の損傷の改善、神経系の発達の促進、及び／又は脳機能の低下の予防のために用いられる、請求項３に記載のＵＣＰ発現促進剤。
- 前記ＵＣＰ発現促進剤の発現促進対象がＵＣＰ１及び／又はＵＣＰ３である、請求項１又は２に記載のＵＣＰ発現促進剤。
- サルコペニアの予防又は改善のために用いられる、請求項５に記載のＵＣＰ発現促進剤。
- ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物からなる群から選択される１又は２以上の化合物を有効成分とする、ＵＣＰ発現促進用飲食品組成物。
- ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物からなる群から選択される１又は２以上の化合物を０．００００１質量％以上含む組成物を有効成分とする、ＵＣＰ発現促進用飲食品組成物。
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|---|---|---|---|---|
| WO2007060911A1 (ja) * | 2005-11-25 | 2007-05-31 | Morinaga Milk Industry Co., Ltd. | アロエベラ抽出物、アロエベラ抽出物の製造方法、高血糖改善剤 |
| WO2010058795A1 (ja) * | 2008-11-19 | 2010-05-27 | 森永乳業株式会社 | 抗酸化剤 |
| WO2016084956A1 (ja) * | 2014-11-28 | 2016-06-02 | 森永乳業株式会社 | 性ホルモンのバランスの乱れに起因する症状の予防又は改善剤 |
-
2017
- 2017-08-30 JP JP2017166241A patent/JP2019043863A/ja active Pending
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| サルコペニア：定義と診断に関する欧州関連学会のコンセンサスの監訳とＱ＆Ａ, JPN6021020792, 2012, pages 1 - 19, ISSN: 0004519607 * |
| スポーツ健康科学研究, vol. 35, JPN6021020791, 2013, pages 1 - 16, ISSN: 0004519606 * |
| 四国医誌, vol. Vol.70, No.5,6, JPN6021020789, 2014, pages 149 - 154, ISSN: 0004519605 * |
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