JP2019038747A - Indoleacetic acid derivative - Google Patents

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高明 阿部
孝幸 深谷
Takayuki Fukaya
孝幸 深谷
真由美 片岡
Mayumi Kataoka
真由美 片岡
克志 北原
Katsushi Kitahara
克志 北原
恭次 石田
Kyoji Ishida
恭次 石田
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Abstract

To provide a compound useful as an agent for treating/or preventing a disease caused by an abnormality in a mitochondrial function.SOLUTION: A compound represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is useful as an agent for treating/or preventing a disease caused by an abnormality in a mitochondrial function.SELECTED DRAWING: None

Description

本発明は医薬として有用なインドール酢酸誘導体、又はその製薬学的に許容される塩に関する。より詳しくはインドール酢酸誘導体、又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物に関する。該化合物を包含する新規なインドール酢酸誘導体又はその製薬学的に許容される塩を含有する治療剤／又は予防剤に関する。   The present invention relates to an indole acetic acid derivative useful as a medicine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. More particularly, the present invention relates to a pharmaceutical composition containing an indole acetic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The present invention relates to a therapeutic / prophylactic agent containing a novel indoleacetic acid derivative containing the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

ミトコンドリアは細胞における主要なエネルギー供給器官であり、人間の身体組織において、活発に活動しエネルギーの要求性が高い組織（例えば、脳、骨格筋、心筋、腎臓等）に多く存在している。   Mitochondria are the main energy supply organs in cells, and are present in many tissues (for example, brain, skeletal muscle, heart muscle, kidney, etc.) that are actively active and have high energy requirements in human body tissues.

遺伝的背景や加齢等に伴うミトコンドリア機能の低下は、様々な疾患の原因となる。その代表的なものは、一般にミトコンドリア病と称される疾患として知られている。ミトコンドリア病に罹患している患者に対する有効な治療法は未だ見出されておらず、一部の症状に対して対症療法が施されるのみであり、治療満足度は高くない。したがって、ミトコンドリア機能障害を改善し、それにより有効性を発揮する新たな薬剤が待望されている。   Decreased mitochondrial function associated with genetic background and aging causes various diseases. A typical example is known as a disease generally called mitochondrial disease. An effective treatment for a patient suffering from mitochondrial disease has not yet been found, only symptomatic treatment is given to some symptoms, and treatment satisfaction is not high. Accordingly, there is a need for new drugs that improve mitochondrial dysfunction and thereby exert efficacy.

また、ミトコンドリアの機能低下は、エネルギー要求性の高い組織の活動を阻害することから、ミトコンドリア病以外の種々の疾患（例えば、神経変性疾患、筋疾患、心疾患、腎疾患等）を引き起こすことが知られており、その中には、十分な治療法が存在しない疾患が多く存在する。
例えば、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）はその発症原因が未だ不明であり、症状として全身の著しい筋萎縮を引き起こし、運動障害、嚥下困難、呼吸不全をきたす予後不良の疾患である。ＡＬＳ治療薬としては、例えばリルゾール等が知られているが、症状の進行を数か月遅らせる程度の効果を示すにとどまっている。また、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋ジストロフィー、サルコペニア、廃用性筋萎縮等の疾患も、有効な治療法がないのが現状である。 In addition, mitochondrial dysfunction inhibits the activities of energy-requiring tissues, and thus may cause various diseases other than mitochondrial diseases (for example, neurodegenerative diseases, muscle diseases, heart diseases, kidney diseases, etc.). There are many diseases that are known and among which there is not enough treatment.
For example, amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a disease with a poor prognosis in which the cause of its onset is still unknown and causes significant muscle atrophy as a symptom, resulting in movement disorders, difficulty swallowing, and respiratory failure. For example, riluzole is known as an ALS therapeutic agent, but it only shows the effect of delaying the progression of symptoms for several months. In addition, there are currently no effective treatments for diseases such as Parkinson's disease, Alzheimer's disease, muscular dystrophy, sarcopenia, and disuse muscle atrophy.

特許文献１には、ミトコンドリア病等の治療剤として有用なインドール酢酸誘導体等が開示されている。   Patent Document 1 discloses indoleacetic acid derivatives and the like useful as therapeutic agents for mitochondrial diseases and the like.

国際公開第２０１４／０８０６４０号International Publication No. 2014/080640

本発明の課題は、ミトコンドリア機能の異常が関わる疾患の治療薬／又は予防剤として有用な新規化合物を提供することにある。   An object of the present invention is to provide a novel compound useful as a therapeutic / prophylactic agent for diseases associated with abnormal mitochondrial function.

本発明者らは、下記式（Ｉ）で表される化合物およびその製薬学的に許容される塩（以下必要に応じ「本発明化合物」と略称することがある。）がミトコンドリア機能改善作用を有する可能性に着目し、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、本発明化合物が、ミトコンドリア機能異常が関わる疾患の患者細胞で酸化ストレス負荷により誘発される細胞死に対して顕著な細胞死抑制作用を示すことを見出し、本発明を完成させるに至った。   The present inventors have found that a compound represented by the following formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter sometimes abbreviated as “the compound of the present invention” if necessary) have an effect of improving mitochondrial function. As a result of diligent research to solve the above-mentioned problems, the compound of the present invention is a cell that is prominent against cell death induced by oxidative stress load in patient cells with diseases involving mitochondrial dysfunction It has been found that it exhibits a death-inhibiting action, and the present invention has been completed.

すなわち、本発明は、以下の通りである。
〔１〕 下記式（Ｉ）：

Figure 2019038747
［式中、
Ｘａ、Ｘｂ、ＸｃおよびＸｄは、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ基、
（４）Ｃ１−６アルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ３−７シクロアルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（７）Ｃ３−７シクロアルコキシ基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（８）Ｃ６−１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基および１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（９）５員〜１０員のヘテロアリール基（該基は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基および１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（１０）Ｃ６−１０アリールオキシ基（該アリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基および１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（１１）５員〜１０員のヘテロアリールオキシ基（該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基および１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（１２）−ＣＯＮＲ１Ｒ２、
（１３）−ＮＲ１Ｒ２、
（１４）−ＮＲ１ＣＯＲ２、
（１５）−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、
（１６）−ＳＯ２Ｒ１、または
（１７）−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２
を表すか、または；
ＸａおよびＸｂ、ＸｂおよびＸｃ、またはＸｃおよびＸｄは、それらが結合する炭素原子と一緒になって５員〜８員のシクロアルカン環（該環は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）または５員〜８員の飽和ヘテロ環（該環は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）を形成してもよく；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
または
（３）Ｃ６−１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基および１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、または、
（４）５員〜１０員のヘテロアリール基（該基は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基および１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
を表すか、または；
Ｒ１およびＲ２は一緒になって、それらが結合する窒素原子とともに４員〜１０員の飽和ヘテロ環（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）
を表し；
Ａは、
（ａ）下記式（II）：
Figure 2019038747
 （式中、
Ｙａ、Ｙｂ、Ｙｃ、ＹｄおよびＹｅは、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ基、
（４）Ｃ１−６アルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ３−７シクロアルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（７）Ｃ３−７シクロアルコキシ基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜６個の基で置換されていてもよい）、
（８）−ＣＯＮＲ１Ｒ２，
（９）−ＮＲ１Ｒ２、
（１０）−ＮＲ１ＣＯＲ２、
（１１）−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、
（１２）−ＳＯ２Ｒ１、または
（１３）−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２
を表すか、
または；
ＹａおよびＹｂ、またはＹｂおよびＹｃは、それらが結合する炭素原子と一緒になって５員〜８員のシクロアルカン環（該環は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）または５員〜８員の飽和ヘテロ環（該環は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）を形成してもよく；
但し、ここにおいて、
Ｙａ、Ｙｂ、Ｙｃ、ＹｄおよびＹｅが、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基である場合は、
Ｘａ、Ｘｂ、ＸｃおよびＸｄのうち少なくとも１つは、
（１）臭素原子、
（２）シアノ基、
（３）１〜５個のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキル基、
（４）１〜５個のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基、
（５）Ｃ３−７シクロアルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ３−７シクロアルコキシ基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（７）Ｃ６−１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基および１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（８）５員〜１０員のヘテロアリール基（該基は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基および１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（９）Ｃ６−１０アリールオキシ基（該アリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基および１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（１０）５員〜１０員のヘテロアリールオキシ基（該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基および１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（１１）−ＣＯＮＲ１Ｒ２、
（１２）−ＮＲ１Ｒ２、
（１３）−ＮＲ１ＣＯＲ２、
（１４）−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、
（１５）−ＳＯ２Ｒ１、または
（１６）−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２
であるか、または、
ＸａおよびＸｂ、ＸｂおよびＸｃ、またはＸｃおよびＸｄが、それらが結合する炭素原子と一緒になって５員〜８員のシクロアルカン環（該環は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）または５員〜８員の飽和ヘテロ環（該環は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）を形成している）で表される基；
（ｂ）下記式（III）：
Figure 2019038747
 （式中、
Ｑ１は、
（１）Ｃ３−７シクロアルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、または、
（２）５員〜１０員のヘテロアリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ３−７シクロアルキル（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（ｆ）Ｃ３−７シクロアルコキシ（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（ｇ）−ＣＯＮＲ１Ｒ２、
（ｈ）−ＮＲ１Ｒ２、
（ｉ）−ＮＲ１ＣＯＲ２、
（ｊ）−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、
（ｋ）−ＳＯ２Ｒ１、および
（ｌ）−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２
からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）で表される基；
（ｃ）下記式（IV）：
Figure 2019038747
 （式中、
Ｗは、Ｃ１−３アルキレンを表し；
Ｚは、単結合、または下記式（IV−ａ）：
Figure 2019038747
 （式中、
ｍは、１、２、３または４を表す）で表される基を表し；
Ｑ２は、
（１）Ｃ３−７シクロアルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（２）Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ３−７シクロアルキル（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（ｆ）Ｃ３−７シクロアルコキシ（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（ｇ）−ＣＯＮＲ１Ｒ２、
（ｈ）−ＮＲ１Ｒ２、
（ｉ）−ＮＲ１ＣＯＲ２、
（ｊ）−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、
（ｋ）−ＳＯ２Ｒ１、および
（ｌ）−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２
からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、または
（３）５員〜１０員のヘテロアリール基（該基は、前記（２）の（ａ）〜（ｌ）からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）
を表し；
但し、ここにおいて、
Ｗが、メチレンまたはエチレンであり、Ｚが単結合である場合、
Ｑ２は、
（１）フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されているＣ３−７シクロアルキル基、
（２）以下の群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されているＣ６−１０アリール基：
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ３−７シクロアルキル（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（ｆ）Ｃ３−７シクロアルコキシ（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（ｇ）−ＣＯＮＲ１Ｒ２、
（ｈ）−ＮＲ１Ｒ２、
（ｉ）−ＮＲ１ＣＯＲ２、
（ｊ）−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、
（ｋ）−ＳＯ２Ｒ１、または
（ｌ）−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、
または、
（３）前記（２）の（ａ）〜（ｌ）からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基である）で表される基；
または、
（ｄ）１〜５個のフッ素原子で置換されているＣ１−７アルキル基
（但し、ここにおいて、Ｘａ、Ｘｂ、ＸｃおよびＸｄのうち少なくとも１つは、
（１）臭素原子、
（２）シアノ基、
（３）１〜５個のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキル基、
（４）１〜５個のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基、
（５）Ｃ３−７シクロアルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ３−７シクロアルコキシ基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（７）Ｃ６−１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基および１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（８）５員〜１０員のヘテロアリール基（該基は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基および１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（９）Ｃ６−１０アリールオキシ基（該アリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基および１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（１０）５員〜１０員のヘテロアリールオキシ基（該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基および１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（１１）−ＣＯＮＲ１Ｒ２、
（１２）−ＮＲ１Ｒ２、
（１３）−ＮＲ１ＣＯＲ２、
（１４）−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、
（１５）−ＳＯ２Ｒ１、または
（１６）−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２である）を表すが、
但し、以下の化合物：
４−（４−ブロモフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック アシッド、
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ブタノイック アシッド、
４−（４−ブロモフェニル）−２−（７−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック アシッド、
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−４−（チオフェン−２−イル）ブタノイック アシッド、
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（チオフェン−３−イル）プロパノイック アシッド、
２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（チオフェン−３−イル）プロパノイック アシッド、
を除く]
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。 That is, the present invention is as follows.
[1] The following formula (I):
Figure 2019038747
 [Where:
X a , X b , X c and X d are each independently
(1) a hydrogen atom,
(2) a halogen atom,
(3) a cyano group,
(4) C 1-6 alkyl group (this group may be substituted with the same or different 1-5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a C 1-6 alkoxy group) ,
(5) C 1-6 alkoxy group (this group may be substituted with the same or different 1-5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a C 1-6 alkoxy group) ,
(6) C 3-7 cycloalkyl group (this group is the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) May be substituted)
(7) C 3-7 cycloalkoxy group (the group is the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) May be substituted)
(8) C 6-10 aryl group (the group is substituted with a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms and 1 to 5 fluorine atoms) Optionally substituted with the same or different 1-5 groups selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy groups),
(9) 5- to 10-membered heteroaryl group (the group is a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms, and 1 to 5 fluorine atoms And may be substituted with the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy groups optionally substituted with
(10) C 6-10 aryloxy group (the aryl group is a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms, and 1 to 5 fluorine atoms) Optionally substituted with the same or different 1-5 groups selected from the group consisting of optionally substituted C 1-6 alkoxy groups),
(11) 5- to 10-membered heteroaryloxy group (the heteroaryl group is a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms, and 1 to 5 groups. And may be substituted with the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy groups optionally substituted with fluorine atoms),
(12) -CONR 1 R 2 ,
(13) -NR 1 R 2,
(14) -NR < 1 > COR < 2 >,
(15) -NR 1 SO 2 R 2,
(16) -SO 2 R 1 or (17), -SO 2 NR 1 R 2
Or
X a and X b , X b and X c , or X c and X d , together with the carbon atom to which they are attached, are a 5- to 8-membered cycloalkane ring (the ring is a fluorine atom, a hydroxyl group, Optionally substituted with the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) or a 5- to 8-membered saturated heterocycle The ring may be substituted with the same or different 1-5 groups selected from the group consisting of fluorine atom, hydroxyl group, C 1-6 alkyl group and C 1-6 alkoxy group) Well;
R 1 and R 2 are each independently (1) a hydrogen atom,
(2) C 1-6 alkyl group (this group may be substituted with 1 to 5 groups of the same or different types selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a C 1-6 alkoxy group) ,
Or (3) a C 6-10 aryl group (the group is substituted with a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms and 1 to 5 fluorine atoms) Which may be substituted with 1 to 5 groups of the same or different types selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy groups, which may be
(4) 5- to 10-membered heteroaryl group (the group is a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms, and 1 to 5 fluorine atoms) And may be substituted with the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy groups optionally substituted with
Or
R 1 and R 2 together are a 4-membered to 10-membered saturated heterocycle with a nitrogen atom to which they are bonded (the group is a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group And may be substituted with 1 to 5 groups of the same or different types selected from the group consisting of
Represents;
A is
(A) The following formula (II):
Figure 2019038747
 (Where
Y a , Y b , Y c , Y d and Y e are each independently
(1) a hydrogen atom,
(2) a halogen atom,
(3) a cyano group,
(4) C 1-6 alkyl group (this group may be substituted with the same or different 1-5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a C 1-6 alkoxy group) ,
(5) C 1-6 alkoxy group (this group may be substituted with the same or different 1-5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a C 1-6 alkoxy group) ,
(6) C 3-7 cycloalkyl group (this group is the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) May be substituted)
(7) C 3-7 cycloalkoxy group (the group is the same or different 1-6 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) May be substituted)
(8) -CONR 1 R 2 ,
(9) -NR < 1 > R < 2 >,
(10) -NR 1 COR 2 ,
(11) -NR 1 SO 2 R 2,
(12) -SO 2 R 1 or (13) -SO 2 NR 1 R 2
Or
Or;
Y a and Y b , or Y b and Y c , together with the carbon atom to which they are attached, are a 5- to 8-membered cycloalkane ring (the ring is a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group) And optionally substituted with the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy groups) or a 5- to 8-membered saturated heterocycle (the ring is a fluorine atom, Which may be substituted with the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group;
However, here
When Y a , Y b , Y c , Y d and Y e are each independently a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a C 1-6 alkyl group, or a C 1-6 alkoxy group,
At least one of X a , X b , X c and X d is:
(1) bromine atom,
(2) a cyano group,
(3) a C 1-6 alkyl group substituted with 1 to 5 fluorine atoms,
(4) a C 1-6 alkoxy group substituted with 1 to 5 fluorine atoms,
(5) C 3-7 cycloalkyl group (the group is the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) May be substituted)
(6) C 3-7 cycloalkoxy group (the group is the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) May be substituted)
(7) C 6-10 aryl group (the group is substituted with a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms and 1 to 5 fluorine atoms) Optionally substituted with the same or different 1-5 groups selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy groups),
(8) 5- to 10-membered heteroaryl group (the group is a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms, and 1 to 5 fluorine atoms And may be substituted with the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy groups optionally substituted with
(9) C 6-10 aryloxy group (the aryl group is a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms and 1 to 5 fluorine atoms) Optionally substituted with the same or different 1-5 groups selected from the group consisting of optionally substituted C 1-6 alkoxy groups),
(10) 5- to 10-membered heteroaryloxy group (the heteroaryl group is a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms, and 1 to 5 groups. And may be substituted with the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy groups optionally substituted with fluorine atoms),
(11) -CONR 1 R 2 ,
(12) -NR 1 R 2 ,
(13) -NR < 1 > COR < 2 >,
(14) -NR 1 SO 2 R 2,
(15) -SO 2 R 1 or (16) -SO 2 NR 1 R 2
Or
X a and X b , X b and X c , or X c and X d together with the carbon atom to which they are attached are a 5- to 8-membered cycloalkane ring (the ring is a fluorine atom, a hydroxyl group, Optionally substituted with the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) or a 5- to 8-membered saturated heterocycle The ring may be substituted with the same or different 1-5 groups selected from the group consisting of fluorine atom, hydroxyl group, C 1-6 alkyl group and C 1-6 alkoxy group) A group represented by
(B) The following formula (III):
Figure 2019038747
 (Where
Q 1 is
(1) C 3-7 cycloalkyl group (the group is the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) May be substituted), or
(2) a 5- to 10-membered heteroaryl group (the group is
(A) a halogen atom,
(B) a cyano group,
(C) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with 1 to 5 groups of the same or different types selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a C 1-6 alkoxy group),
(D) C 1-6 alkoxy (this group may be substituted with 1 to 5 groups of the same or different types selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a C 1-6 alkoxy group),
(E) C 3-7 cycloalkyl (the group is the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) May be substituted),
(F) C 3-7 cycloalkoxy (the group is the same or different 1-5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) May be substituted),
(G) -CONR 1 R 2 ,
(H) -NR < 1 > R < 2 >,
(I) -NR < 1 > COR < 2 >,
(J) -NR 1 SO 2 R 2,
(K) —SO 2 R 1 , and (l) —SO 2 NR 1 R 2
A group represented by the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of:
(C) The following formula (IV):
Figure 2019038747
 (Where
W represents C 1-3 alkylene;
Z is a single bond or the following formula (IV-a):
Figure 2019038747
 (Where
m represents a group represented by 1, 2, 3 or 4;
Q 2 is
(1) C 3-7 cycloalkyl group (the group is the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) May be substituted)
(2) C 6-10 aryl group (the group is
(A) a halogen atom,
(B) a cyano group,
(C) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with 1 to 5 groups of the same or different types selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a C 1-6 alkoxy group),
(D) C 1-6 alkoxy (this group may be substituted with 1 to 5 groups of the same or different types selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a C 1-6 alkoxy group),
(E) C 3-7 cycloalkyl (the group is the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) May be substituted),
(F) C 3-7 cycloalkoxy (the group is the same or different 1-5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) May be substituted),
(G) -CONR 1 R 2 ,
(H) -NR < 1 > R < 2 >,
(I) -NR < 1 > COR < 2 >,
(J) -NR 1 SO 2 R 2,
(K) —SO 2 R 1 , and (l) —SO 2 NR 1 R 2
Or (3) a 5- to 10-membered heteroaryl group (which may be substituted with the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a) to (l) may be substituted with the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of
Represents;
However, here
When W is methylene or ethylene and Z is a single bond,
Q 2 is
(1) C 3-7 cycloalkyl group substituted with 1 to 5 groups of the same or different types selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group ,
(2) C 6-10 aryl group substituted with 1 to 5 groups of the same or different types selected from the following group:
(A) a halogen atom,
(B) a cyano group,
(C) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with 1 to 5 groups of the same or different types selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a C 1-6 alkoxy group),
(D) C 1-6 alkoxy (this group may be substituted with 1 to 5 groups of the same or different types selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a C 1-6 alkoxy group),
(E) C 3-7 cycloalkyl (the group is the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) May be substituted),
(F) C 3-7 cycloalkoxy (the group is the same or different 1-5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) May be substituted),
(G) -CONR 1 R 2 ,
(H) -NR < 1 > R < 2 >,
(I) -NR < 1 > COR < 2 >,
(J) -NR 1 SO 2 R 2,
(K) -SO 2 R 1 or (l) -SO 2 NR 1 R 2,,
Or
(3) A 5- to 10-membered heteroaryl group which may be substituted with the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of (a) to (l) in (2) above) A group represented by:
Or
(D) a C 1-7 alkyl group substituted with 1 to 5 fluorine atoms (wherein at least one of X a , X b , X c and X d is
(1) bromine atom,
(2) a cyano group,
(3) a C 1-6 alkyl group substituted with 1 to 5 fluorine atoms,
(4) a C 1-6 alkoxy group substituted with 1 to 5 fluorine atoms,
(5) C 3-7 cycloalkyl group (the group is the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) May be substituted)
(6) C 3-7 cycloalkoxy group (the group is the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) May be substituted)
(7) C 6-10 aryl group (the group is substituted with a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms and 1 to 5 fluorine atoms) Optionally substituted with the same or different 1-5 groups selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy groups),
(8) 5- to 10-membered heteroaryl group (the group is a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms, and 1 to 5 fluorine atoms And may be substituted with the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy groups optionally substituted with
(9) C 6-10 aryloxy group (the aryl group is a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms and 1 to 5 fluorine atoms) Optionally substituted with the same or different 1-5 groups selected from the group consisting of optionally substituted C 1-6 alkoxy groups),
(10) 5- to 10-membered heteroaryloxy group (the heteroaryl group is a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms, and 1 to 5 groups. And may be substituted with the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy groups optionally substituted with fluorine atoms),
(11) -CONR 1 R 2 ,
(12) -NR 1 R 2 ,
(13) -NR < 1 > COR < 2 >,
(14) -NR 1 SO 2 R 2,
(15) -SO 2 R 1 or (16) -SO 2 NR 1 R 2 )
However, the following compounds:
4- (4-bromophenyl) -2- (1H-indol-3-yl) -4-oxobutanoic acid,
2- (1H-indol-3-yl) -4-oxo-4- (5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) butanoic acid,
4- (4-bromophenyl) -2- (7-ethyl-1H-indol-3-yl) -4-oxobutanoic acid,
2- (1H-indol-3-yl) -4-oxo-4- (thiophen-2-yl) butanoic acid,
2- (1H-indol-3-yl) -3- (thiophen-3-yl) propanoic acid,
2- (5-chloro-1H-indol-3-yl) -3- (thiophen-3-yl) propanoic acid,
except for]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

〔２〕 Ａが、式（II）で表される基であり；
Ｙａ、Ｙｂ、Ｙｃ、ＹｄおよびＹｅが、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ基、
（４）Ｃ１−６アルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ３−７シクロアルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）である、〔１〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 [2] A is a group represented by the formula (II);
Y a , Y b , Y c , Y d and Y e are each independently
(1) a hydrogen atom,
(2) a halogen atom,
(3) a cyano group,
(4) C 1-6 alkyl group (this group may be substituted with the same or different 1-5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a C 1-6 alkoxy group) ,
(5) C 1-6 alkoxy group (this group may be substituted with the same or different 1-5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a C 1-6 alkoxy group) ,
(6) C 3-7 cycloalkyl group (this group is the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The compound according to [1], which may be substituted with

〔３〕 Ｙａ、Ｙｂ、Ｙｃ、ＹｄおよびＹｅのうち少なくとも１つが、
（１）臭素原子、
（２）シアノ基、
（３）１〜５個のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキル基、
（４）１〜５個のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基、または
（５）Ｃ３−７シクロアルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）である、〔１〕または〔２〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 [3] At least one of Y a , Y b , Y c , Y d and Y e is
(1) bromine atom,
(2) a cyano group,
(3) a C 1-6 alkyl group substituted with 1 to 5 fluorine atoms,
(4) a C 1-6 alkoxy group substituted with 1 to 5 fluorine atoms, or (5) a C 3-7 cycloalkyl group (the group is a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and C Or a pharmaceutically acceptable compound thereof, which may be substituted with the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of 1-6 alkoxy groups). Acceptable salt.

〔４〕 Ａが、式（III）で表される基であり；
Ｑ１が、
（１）Ｃ３−７シクロアルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、または、
（２）５員〜１０員のヘテロアリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ３−７シクロアルキル（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
である、〔１〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 [4] A is a group represented by the formula (III);
Q 1 is
(1) C 3-7 cycloalkyl group (the group is the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) May be substituted), or
(2) a 5- to 10-membered heteroaryl group (the group is
(A) a halogen atom,
(B) a cyano group,
(C) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with 1 to 5 groups of the same or different types selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a C 1-6 alkoxy group),
(D) C 1-6 alkoxy (this group may be substituted with 1 to 5 groups of the same or different types selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a C 1-6 alkoxy group),
(E) C 3-7 cycloalkyl (the group is the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) May be substituted),
Optionally substituted with 1 to 5 groups of the same or different types selected from the group consisting of:
The compound according to [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

〔５〕 Ａが、式（IV）で表される基であり；
Ｗが、Ｃ１−３アルキレンであり；
Ｚが、単結合、または下記式（IV−a）

Figure 2019038747
（式中、
ｍは、１、２、３または４を表す）で表される基であり；
Ｑ２が、
（１）フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、
（２）以下の群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基：
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ３−７シクロアルキル（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
または、
（３）前記（２）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基である、〔１〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 [5] A is a group represented by the formula (IV);
W is C 1-3 alkylene;
Z is a single bond or the following formula (IV-a)
Figure 2019038747
 (Where
m represents 1, 2, 3 or 4);
Q 2 is
(1) C 3-7 cyclo optionally substituted with 1 to 5 groups of the same or different types selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group An alkyl group,
(2) C 6-10 aryl group optionally substituted with 1 to 5 groups of the same or different types selected from the following group:
(A) a halogen atom,
(B) a cyano group,
(C) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with 1 to 5 groups of the same or different types selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a C 1-6 alkoxy group),
(D) C 1-6 alkoxy (this group may be substituted with 1 to 5 groups of the same or different types selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a C 1-6 alkoxy group),
(E) C 3-7 cycloalkyl (the group is the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) May be substituted),
Or
(3) a 5- to 10-membered heteroaryl group which may be substituted with 1 to 5 groups of the same or different types selected from the group consisting of (a) to (e) in (2) [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

〔６〕 Ａが１〜５個のフッ素原子で置換されているＣ１−７アルキル基である、〔１〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 [6] The compound according to [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein A is a C 1-7 alkyl group substituted with 1 to 5 fluorine atoms.

〔７〕 Ｘａ、Ｘｂ、ＸｃおよびＸｄが、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ基、
（４）Ｃ１−６アルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ３−７シクロアルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（７）Ｃ３−７シクロアルコキシ基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（８）Ｃ６−１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基および１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（９）５員〜１０員のヘテロアリール基（該基は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基および１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（１０）Ｃ６−１０アリールオキシ基（該アリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基および１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（１１）５員〜１０員のヘテロアリールオキシ基（該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基および１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（１２）−ＮＲ１ＣＯＲ２、または
（１３）−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、
である
（ここにおいて、
Ｒ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル基またはフェニル基（該基は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、および１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）である）か、
または；
ＸａおよびＸｂ、ＸｂおよびＸｃ、またはＸｃおよびＸｄは、それらが結合する炭素原子と一緒になって５員〜８員のシクロアルカン環（該環は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）または５員〜８員の飽和ヘテロ環（該環は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）を形成してもよい、〔１〕〜〔６〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。 [7] X a , X b , X c and X d are each independently
(1) a hydrogen atom,
(2) a halogen atom,
(3) a cyano group,
(4) C 1-6 alkyl group (this group may be substituted with the same or different 1-5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a C 1-6 alkoxy group) ,
(5) C 1-6 alkoxy group (this group may be substituted with the same or different 1-5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a C 1-6 alkoxy group) ,
(6) C 3-7 cycloalkyl group (this group is the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) May be substituted)
(7) C 3-7 cycloalkoxy group (the group is the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) May be substituted)
(8) C 6-10 aryl group (the group is substituted with a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms and 1 to 5 fluorine atoms) Optionally substituted with the same or different 1-5 groups selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy groups),
(9) 5- to 10-membered heteroaryl group (the group is a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms, and 1 to 5 fluorine atoms And may be substituted with the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy groups optionally substituted with
(10) C 6-10 aryloxy group (the aryl group is a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms, and 1 to 5 fluorine atoms) Optionally substituted with the same or different 1-5 groups selected from the group consisting of optionally substituted C 1-6 alkoxy groups),
(11) 5- to 10-membered heteroaryloxy group (the heteroaryl group is a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms, and 1 to 5 groups. And may be substituted with the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy groups optionally substituted with fluorine atoms),
(12) -NR 1 COR 2 , or (13) -NR 1 SO 2 R 2 ,
(Where:
R 1 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group;
R 2 represents a C 1-6 alkyl group or a phenyl group (the group is a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms, and 1 to 5 Which may be substituted with the same or different 1-5 groups selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy groups optionally substituted with fluorine atoms), or
Or;
X a and X b , X b and X c , or X c and X d , together with the carbon atom to which they are attached, are a 5- to 8-membered cycloalkane ring (the ring is a fluorine atom, a hydroxyl group, Optionally substituted with the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) or a 5- to 8-membered saturated heterocycle The ring may be substituted with the same or different 1-5 groups selected from the group consisting of fluorine atom, hydroxyl group, C 1-6 alkyl group and C 1-6 alkoxy group) The compound according to any one of [1] to [6], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

〔８〕 Ｘａ、Ｘｂ、ＸｃおよびＸｄのうち少なくとも１つが、
（１）臭素原子、
（２）シアノ基、
（３）１〜５個のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキル基、
（４）１〜５個のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基、
（５）Ｃ３−７シクロアルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ３−７シクロアルコキシ基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（７）Ｃ６−１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基および１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（８）５員〜１０員のヘテロアリール基（該基は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基および１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（９）−ＮＲ１ＣＯＲ２、または
（１０）−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２
（ここにおいて、
Ｒ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル基またはフェニル基（該基は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、および１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）である、〔１〕〜〔７〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 [8] At least one of X a , X b , X c and X d is
(1) bromine atom,
(2) a cyano group,
(3) a C 1-6 alkyl group substituted with 1 to 5 fluorine atoms,
(4) a C 1-6 alkoxy group substituted with 1 to 5 fluorine atoms,
(5) C 3-7 cycloalkyl group (the group is the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) May be substituted)
(6) C 3-7 cycloalkoxy group (the group is the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) May be substituted)
(7) C 6-10 aryl group (the group is substituted with a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms and 1 to 5 fluorine atoms) Optionally substituted with the same or different 1-5 groups selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy groups),
(8) 5- to 10-membered heteroaryl group (the group is a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms, and 1 to 5 fluorine atoms And may be substituted with the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy groups optionally substituted with
(9) -NR 1 COR 2 or (10) -NR 1 SO 2 R 2
(put it here,
R 1 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group;
R 2 represents a C 1-6 alkyl group or a phenyl group (the group is a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms, and 1 to 5 Of [1] to [7], which may be substituted with the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy groups optionally substituted with fluorine atoms) The compound according to any one of the above or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

〔９〕 以下の化合物から選択される、〔１〕に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−f］インドール−７−イル）−４−オキソブタノイック アシッド（実施例１）、
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−（５−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイック アシッド（実施例２）、
４−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタノイック アシッド（実施例５）、
４−（４−クロロフェニル）−２−（５−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック アシッド（実施例６）、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−オキソ−２−（５−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイック アシッド（実施例８）、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−オキソ−２−｛６−［（フェニルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝ブタノイック アシッド（実施例１１）、
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタノイック アシッド（実施例１５）、
４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック アシッド（実施例２０）、
２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタノイック アシッド（実施例２１）、
２−（４−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタノイック アシッド（実施例２４）、
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ブタノイック アシッド（実施例３０）。 [9] The compound according to [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the following compounds:
4- (2,4-difluorophenyl) -2- (5H- [1,3] dioxolo [4,5-f] indol-7-yl) -4-oxobutanoic acid (Example 1),
4- (2,4-difluorophenyl) -4-oxo-2- (5-phenyl-1H-indol-3-yl) butanoic acid (Example 2),
4- (4-chlorophenyl) -4-oxo-2- [5- (trifluoromethyl) -1H-indol-3-yl] butanoic acid (Example 5),
4- (4-chlorophenyl) -2- (5-cyclohexyl-1H-indol-3-yl) -4-oxobutanoic acid (Example 6),
4- (4-tert-butylphenyl) -4-oxo-2- (5-phenyl-1H-indol-3-yl) butanoic acid (Example 8),
4- (4-tert-butylphenyl) -4-oxo-2- {6-[(phenylsulfonyl) amino] -1H-indol-3-yl} butanoic acid (Example 11),
2- (1H-indol-3-yl) -4-oxo-4- [2- (trifluoromethyl) phenyl] butanoic acid (Example 15),
4- (5-chlorothiophen-2-yl) -2- (1H-indol-3-yl) -4-oxobutanoic acid (Example 20),
2- (5-bromo-1H-indol-3-yl) -4- (2,4-difluorophenyl) -4-oxobutanoic acid (Example 21),
2- (4-Bromo-1H-indol-3-yl) -4- (2,4-difluorophenyl) -4-oxobutanoic acid (Example 24),
2- (1H-Indol-3-yl) -4-oxo-4- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] butanoic acid (Example 30).

〔１０〕 〔１〕〜〔９〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。 [10] A medicament comprising as an active ingredient the compound according to any one of [1] to [9] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

〔１１〕 〔１〕〜〔９〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、ミトコンドリア機能障害に起因する疾患の治療剤。 [11] A therapeutic agent for a disease caused by mitochondrial dysfunction, comprising as an active ingredient the compound according to any one of [1] to [9] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

〔１２〕 以下の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、ミトコンドリア機能障害に起因する疾患の治療剤：
４−（４−ブロモフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック アシッド、
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ブタノイック アシッド、
４−（４−ブロモフェニル）−２−（７−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック アシッド、
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−４−（チオフェン−２−イル）ブタノイック アシッド、
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（チオフェン−３−イル）プロパノイックアシッド、
２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（チオフェン−３−イル）プロパノイック アシッド。 [12] A therapeutic agent for a disease caused by mitochondrial dysfunction, comprising as an active ingredient the following compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
4- (4-bromophenyl) -2- (1H-indol-3-yl) -4-oxobutanoic acid,
2- (1H-indol-3-yl) -4-oxo-4- (5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) butanoic acid,
4- (4-bromophenyl) -2- (7-ethyl-1H-indol-3-yl) -4-oxobutanoic acid,
2- (1H-indol-3-yl) -4-oxo-4- (thiophen-2-yl) butanoic acid,
2- (1H-indol-3-yl) -3- (thiophen-3-yl) propanoic acid,
2- (5-Chloro-1H-indol-3-yl) -3- (thiophen-3-yl) propanoic acid.

〔１３〕 ミトコンドリア機能障害に起因する疾患が、ミトコンドリア病、神経変性疾患、免疫性神経疾患、脳虚血性疾患、腎疾患、筋疾患、または心疾患である、〔１１〕または〔１２〕に記載の治療剤。 [13] The disease caused by mitochondrial dysfunction is mitochondrial disease, neurodegenerative disease, immune neurological disease, cerebral ischemic disease, kidney disease, muscle disease, or heart disease, [11] or [12] Therapeutic agent.

〔１４〕 ミトコンドリア病が、リー脳症、脳卒中様発作症候群（ＭＥＬＡＳ）、慢性進行性外眼筋麻痺症候群（ＣＰＥＯ）、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん症候群（ＭＥＲＲＦ）、ピアソン病、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、ミトコンドリア脳筋症、バース症候群、または乳酸アシドーシスである、〔１３〕に記載の治療剤。 [14] Mitochondrial diseases include Leigh's encephalopathy, stroke-like seizure syndrome (MELAS), chronic progressive extraocular muscle palsy syndrome (CPEO), Kearns-Sayer syndrome (KSS), myoclonic epilepsy syndrome with red rag fibers (MERRF), [13] The therapeutic agent according to [13], which is Pearson's disease, Leber hereditary optic neuropathy (LHON), mitochondrial encephalomyopathy, Bath syndrome, or lactic acidosis.

〔１５〕 神経変性疾患が、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、フリードライヒ失調症、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、脊髄小脳変性症、脊髄性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、またはシャルコー・マリー・トゥース病である、〔１３〕に記載の治療剤。 [15] The neurodegenerative disease is atrophic lateral sclerosis (ALS), Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's disease, Friedreich ataxia, multiple system atrophy, progressive supranuclear palsy, spinocerebellar degeneration, [13] The therapeutic agent according to [13], which is spinal muscular atrophy, bulbar spinal muscular atrophy, or Charcot-Marie-Tooth disease.

〔１６〕 免疫性神経疾患が、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、フィッシャー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、または重症筋無力症である、〔１３〕に記載の治療剤。 [16] The therapeutic agent according to [13], wherein the immune neurological disease is Guillain-Barre syndrome, multiple sclerosis, Fischer syndrome, chronic inflammatory demyelinating polyneuritis, or myasthenia gravis.

〔１７〕 脳虚血性疾患が脳梗塞である、〔１３〕に記載の治療剤。 [17] The therapeutic agent according to [13], wherein the cerebral ischemic disease is cerebral infarction.

〔１８〕 腎疾患が、腎不全、アミロイド腎、膜性腎症、巣状糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、急性尿細管壊死、ネフローゼ症候群、糖尿病性腎症、痛風腎、腎性浮腫、腎腫瘍、腎臓虚血障害、腎臓虚血再灌流障害、または嚢胞腎である、〔１３〕に記載の治療剤。 [18] Renal disease is renal failure, amyloid kidney, membranous nephropathy, focal glomerulosclerosis, IgA nephropathy, acute tubular necrosis, nephrotic syndrome, diabetic nephropathy, gout kidney, renal edema, kidney The therapeutic agent according to [13], which is a tumor, renal ischemic injury, renal ischemia reperfusion injury, or cystic kidney.

〔１９〕 筋疾患が、進行性筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、先天性ミオパチー、代謝性ミオパチー、遠位性ミオパチー、炎症性ミオパチー、加齢性筋萎縮（サルコペニア）、または廃用性筋委縮である、〔１３〕に記載の治療剤。 [19] Myopathy is progressive muscular dystrophy, myotonic dystrophy, congenital myopathy, metabolic myopathy, distal myopathy, inflammatory myopathy, age-related muscle atrophy (sarcopenia), or disuse muscle atrophy [13] The therapeutic agent according to [13].

〔２０〕 心疾患が、心筋梗塞、心不全、虚血性心疾患、または心筋症である、〔１３〕に記載の治療剤。 [20] The therapeutic agent according to [13], wherein the heart disease is myocardial infarction, heart failure, ischemic heart disease, or cardiomyopathy.

また本発明の実施の他の形態として、本発明化合物を、ミトコンドリア機能障害に起因する疾患の治療を必要とする患者に投与することにより、ミトコンドリア機能障害に起因する疾患を治療する方法や、ミトコンドリア機能障害に起因する疾患の治療剤として使用するための本発明化合物や、ミトコンドリア機能障害に起因する疾患の治療における使用のための本発明化合物や、ミトコンドリア機能障害に起因する疾患の治療剤を製造するための本発明化合物の使用を挙げることができる。   As another embodiment of the present invention, a method of treating a disease caused by mitochondrial dysfunction by administering the compound of the present invention to a patient in need of treatment of a disease caused by mitochondrial dysfunction, Production of the compound of the present invention for use as a therapeutic agent for diseases caused by dysfunction, the compound of the present invention for use in the treatment of diseases caused by mitochondrial dysfunction, and therapeutic agents for diseases caused by mitochondrial dysfunction The use of the compounds of the present invention to

本発明化合物は、ミトコンドリア機能異常が関わる疾患の患者細胞で酸化ストレスにより誘発される細胞死に対して顕著な細胞死抑制作用を示すことから、ミトコンドリア機能異常が関与する疾患又は症状の治療剤又は予防剤を提供することができる。より詳しくは、ミトコンドリア病、あるいは神経変性疾患、免疫性神経疾患、脳虚血性疾患、腎疾患、筋疾患、心疾患に対する治療剤及び／又は予防剤として有用である。   Since the compound of the present invention exhibits a remarkable cell death inhibitory action against cell death induced by oxidative stress in patient cells with diseases involving mitochondrial dysfunction, the therapeutic or preventive agent for diseases or symptoms involving mitochondrial dysfunction An agent can be provided. More specifically, it is useful as a therapeutic agent and / or preventive agent for mitochondrial diseases, or neurodegenerative diseases, immune neurological diseases, cerebral ischemic diseases, renal diseases, muscle diseases, and heart diseases.

以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
なお、本明細書において、「置換されていてもよい」もしくは「置換されている」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。 The present invention is described in further detail below.
In the present specification, the number of substituents in the group defined as “may be substituted” or “substituted” is not particularly limited as long as substitution is possible, and is one or more.

本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ１−６」などと表記する場合もある。具体的には、「Ｃ１−６アルキル」なる表記は、炭素数１から６の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基と同義である。 In the present specification, the number of carbons in the definition of “substituent” may be expressed as “C 1-6 ”, for example. Specifically, the expression “C 1-6 alkyl” is synonymous with a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.

本明細書において「基」なる用語は、１価基を意味する。例えば、「アルキル基」は、１価の飽和炭化水素基を意味する。また、本明細書における置換基の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。   In this specification, the term “group” means a monovalent group. For example, “alkyl group” means a monovalent saturated hydrocarbon group. In addition, in the description of substituents in this specification, the term “group” may be omitted.

「ハロゲン原子」の具体例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。   Specific examples of the “halogen atom” include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.

「Ｃ１−６アルキル基」は、炭素数１〜６個を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ１−４アルキル基」である。「Ｃ１−６アルキル基」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。 “C 1-6 alkyl group” means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms. Preferably, it is a “C 1-4 alkyl group”. Specific examples of “C 1-6 alkyl group” include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl and isohexyl. 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like.

「Ｃ１−７アルキル基」は、炭素数１〜７個を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ１−７アルキル基」の具体例としては、「Ｃ１−６アルキル基」の具体例に加えて、例えば、ヘプチル基等が挙げられる。 “C 1-7 alkyl group” means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 7 carbon atoms. Specific examples of the “C 1-7 alkyl group” include, for example, a heptyl group in addition to the specific example of “C 1-6 alkyl group”.

「１〜５個のフッ素原子で置換されているＣ１−７アルキル基」の、「Ｃ１−７アルキル基」部分は、前記「Ｃ１−７アルキル基」と同義である。「１〜５個のフッ素原子で置換されているＣ１−７アルキル基」の具体例としては、例えば、４，４，４−トリフルオロブチル基、３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル基、５，５，５−トリフルオロペンチル基、４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル基、６，６，６−トリフルオロヘキシル基、５，５，６，６，６−ペンタフルオロヘキシル基等が挙げられる。好ましくは、５，５，５−トリフルオロペンチル基、４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル基、６，６，６−トリフルオロヘキシル基または５，５，６，６，６−ペンタフルオロヘキシル基が挙げられる。 The “C 1-7 alkyl group” portion of the “C 1-7 alkyl group substituted with 1 to 5 fluorine atoms” has the same meaning as the “C 1-7 alkyl group”. Specific examples of “C 1-7 alkyl group substituted with 1 to 5 fluorine atoms” include, for example, 4,4,4-trifluorobutyl group, 3,3,4,4,4-penta Fluorobutyl group, 5,5,5-trifluoropentyl group, 4,4,5,5,5-pentafluoropentyl group, 6,6,6-trifluorohexyl group, 5,5,6,6,6 -A pentafluorohexyl group etc. are mentioned. Preferably, 5,5,5-trifluoropentyl group, 4,4,5,5,5-pentafluoropentyl group, 6,6,6-trifluorohexyl group, or 5,5,6,6,6- A pentafluorohexyl group may be mentioned.

「Ｃ３−７シクロアルキル基」は、３員〜７員の単環式の飽和または部分不飽和の炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ３−６シクロアルキル基」である。「Ｃ３−７シクロアルキル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。 “C 3-7 cycloalkyl group” means a 3- to 7-membered monocyclic saturated or partially unsaturated hydrocarbon group. Preferably, it is “C 3-6 cycloalkyl group”. Specific examples of “C 3-7 cycloalkyl group” include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl and the like.

「Ｃ６−１０アリール基」は、炭素数６〜１０個を有する芳香族炭化水素基を意味する。好ましくは「Ｃ6アリール基」（フェニル）である。「Ｃ６−１０アリール基」の具体例としては、例えば、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル等が挙げられる。 “C 6-10 aryl group” means an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms. Preferred is a “C 6 aryl group” (phenyl). Specific examples of “C 6-10 aryl group” include, for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like.

前記「Ｃ６−１０アリール基」には、フェニルと５員〜７員の窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同じまたは異なって１個以上（例えば１〜４個）含有する環、または５員〜７員の飽和炭化水素環（シクロペンタン、またはシクロヘキサン）と縮環した基も包含される。該基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。 The “C 6-10 aryl group” contains one or more (for example, 1 to 4) of the same or different heteroatoms selected from phenyl and 5- to 7-membered nitrogen, sulfur or oxygen atoms. A ring or a group condensed with a 5- to 7-membered saturated hydrocarbon ring (cyclopentane or cyclohexane) is also included. Specific examples of the group include groups represented by the following formulas.

Figure 2019038747
但し、縮環するアリール基の場合には、芳香環のみが「基」の結合手を有する。例えば、下記式
Figure 2019038747
 However, in the case of an aryl group that is condensed, only the aromatic ring has a “group” bond. For example, the following formula

Figure 2019038747
で表される「Ｃ６−１０アリール基」の場合には、「基」が４−、５−、６−、または７−位で結合することを意味する。
Figure 2019038747
 In the case of the “C 6-10 aryl group” represented by the formula, it means that the “group” is bonded at the 4-, 5-, 6-, or 7-position.

「ヘテロアリール基」としては、例えば、５員〜１０員の単環式もしくは多環式の芳香族基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同じまたは異なって１個以上（例えば１〜４個）含有する。「多環式のヘテロアリール基」としては、２もしくは３環式の基が好ましく、２環式の基がより好ましい。多環式のヘテロアリール基には、前記単環式のへテロアリール基と芳香族環（ベンゼン、ピリジン等）または非芳香族環（シクロヘキシル、ピペリジン等）とが縮環したものも含む。「ヘテロアリール基」の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。   Examples of the “heteroaryl group” include a 5-membered to 10-membered monocyclic or polycyclic aromatic group, and the group includes a heteroatom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom. It contains the same or different one or more (for example, 1 to 4). As the “polycyclic heteroaryl group”, a bicyclic or tricyclic group is preferable, and a bicyclic group is more preferable. The polycyclic heteroaryl group includes those in which the monocyclic heteroaryl group is condensed with an aromatic ring (benzene, pyridine, etc.) or a non-aromatic ring (cyclohexyl, piperidine, etc.). Specific examples of the “heteroaryl group” include, for example, a group represented by the following formula.

Figure 2019038747
Figure 2019038747

前記式において環を横切る結合手は、「基」が該環における置換可能な位置で結合することを意味する。例えば、下記式   The bond across the ring in the above formula means that the “group” is bonded at a substitutable position in the ring. For example, the following formula

Figure 2019038747
のヘテロアリール基の場合には、２−フリル基、または３−フリル基であることを意味する。
更に、「ヘテロアリール基」が多環式の基である場合において、例えば、下記式
Figure 2019038747
 In the case of the heteroaryl group, it means a 2-furyl group or a 3-furyl group.
Further, when the “heteroaryl group” is a polycyclic group, for example, the following formula

Figure 2019038747
で表される場合には、２−ベンゾフリル、または３−ベンゾフリルの他に、４−、５−、６−または７−ベンゾフリルであってもよい。
Figure 2019038747
 In addition to 2-benzofuryl or 3-benzofuryl, 4-, 5-, 6-, or 7-benzofuryl may be used.

但し、芳香環と非芳香族環（シクロヘキサン環、ピペリジン環等）とが縮環する多環式へテロアリール基の場合には、芳香環のみが「基」の結合手を有する。例えば、下記式   However, in the case of a polycyclic heteroaryl group in which an aromatic ring and a non-aromatic ring (cyclohexane ring, piperidine ring, etc.) are condensed, only the aromatic ring has a “group” bond. For example, the following formula

Figure 2019038747
で表される「多環式のヘテロアリール基」の場合には、「基」が２−、３−、または４−位で結合することを意味する。「ヘテロアリール基」は、５員〜１０員の単環式もしくは多環式の芳香族基が好ましく、５員もしくは６員の単環式の芳香族基が更に好ましい。
Figure 2019038747
 In the case of the “polycyclic heteroaryl group” represented by the formula, it means that the “group” is bonded at the 2-, 3-, or 4-position. The “heteroaryl group” is preferably a 5- to 10-membered monocyclic or polycyclic aromatic group, and more preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic group.

「Ｃ１−６アルコキシ基」は、「Ｃ１−６アルキルオキシ基」と同義であり、その「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルコキシ基」である。「Ｃ１−６アルコキシ基」の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。 "C 1-6 alkoxy group" is synonymous with "C 1-6 alkyl group", the "C 1-6 alkyl" moiety is the same as defined in the "C 1-6 alkyl". Preferably, it is a “C 1-4 alkoxy group”. Specific examples of “C 1-6 alkoxy group” include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and the like.

「Ｃ３−７シクロアルコキシ基」は、「Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基」と同義であり、その「Ｃ３−７シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３−７シクロアルキル」と同義である。具体例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。 "C 3-7 cycloalkoxy group" is synonymous with "C 3-7 cycloalkyl group", the "C 3-7 cycloalkyl" moiety, interchangeably with the "C 3-7 cycloalkyl" is there. Specific examples include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like.

「Ｃ６−１０アリールオキシ基」の「Ｃ６−１０アリール」部分は、前記「Ｃ６−１０アリール」と同義である。「Ｃ6アリールオキシ」（フェノキシ）が好ましい。「Ｃ６−１０アリールオキシ基」の具体的としては、フェノキシ、１−ナフチルオキシまたは２−ナフチルオキシ等が挙げられる。 The “C 6-10 aryl” part of the “C 6-10 aryloxy group” has the same meaning as the above “C 6-10 aryl”. “C 6 aryloxy” (phenoxy) is preferred. Specific examples of the “C 6-10 aryloxy group” include phenoxy, 1-naphthyloxy, 2-naphthyloxy and the like.

「５員〜１０員のヘテロアリールオキシ基」の「ヘテロアリール」部分は、前記「ヘテロアリール」と同義である。「５員〜１０員の単環式もしくは多環式のヘテロアリールオキシ基」の具体例としては、例えば、ピリジルオキシ、イミダゾリルオキシ、チアゾリルオキシ等が挙げられる。   The “heteroaryl” part of the “5- to 10-membered heteroaryloxy group” has the same meaning as the “heteroaryl”. Specific examples of the “5- to 10-membered monocyclic or polycyclic heteroaryloxy group” include, for example, pyridyloxy, imidazolyloxy, thiazolyloxy and the like.

「Ｃ１−３のアルキレン基」としては、例えば炭素数１〜３個の直鎖状のアルキレン基等が挙げられ、具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン等が挙げられる。 Examples of the “C 1-3 alkylene group” include linear alkylene groups having 1 to 3 carbon atoms, and specific examples include methylene, ethylene, trimethylene and the like.

前記〔１〕の式（Ｉ）で表される基において、「ＸａおよびＸｂ、ＸｂおよびＸｃ、またはＸｃおよびＸｄは、それらが結合する炭素原子と一緒になって５員〜８員のシクロアルカン環を形成してもよい」場合の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。 In the group represented by the formula (I) in the above [1], “X a and X b , X b and X c , or X c and X d together with the carbon atom to which they are bonded are 5-membered. Specific examples of the case where “an 8-membered cycloalkane ring may be formed” include groups represented by the following formulas.

Figure 2019038747
Figure 2019038747

前記〔１〕の式（Ｉ）で表される基において、「ＸａおよびＸｂ、ＸｂおよびＸｃ、またはＸｃおよびＸｄは、それらが結合する炭素原子と一緒になって５員〜８員の飽和ヘテロ環を形成してもよい」場合の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。 In the group represented by the formula (I) in the above [1], “X a and X b , X b and X c , or X c and X d together with the carbon atom to which they are bonded are 5-membered. Specific examples of the case where “an 8-membered saturated heterocyclic ring may be formed” include, for example, a group represented by the following formula.

Figure 2019038747
Figure 2019038747

前記〔１〕の式（Ｉ）で表される基において、「ＹａおよびＹｂ、またはＹｂおよびＹｃは、それらが結合する炭素原子と一緒になって５員〜８員のシクロアルカン環を形成してもよい」場合の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。 In the group represented by the formula (I) of the above [1], “Y a and Y b , or Y b and Y c together with the carbon atom to which they are bonded are 5-membered to 8-membered cycloalkane. Specific examples of the case where a ring may be formed include, for example, groups represented by the following formulae.

Figure 2019038747
Figure 2019038747

前記〔１〕の式（Ｉ）で表される基において、「ＹａおよびＹｂ、またはＹｂおよびＹｃは、それらが結合する炭素原子と一緒になって５員〜８員の飽和ヘテロ環を形成してもよい」場合の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。 In the group represented by the formula (I) of the above [1], “Y a and Y b , or Y b and Y c together with the carbon atom to which they are bonded are 5-membered to 8-membered saturated hetero Specific examples of the case where a ring may be formed include, for example, groups represented by the following formulae.

Figure 2019038747
Figure 2019038747

式（Ｉ）の化合物は、１個または複数の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、複数の立体異性体として存在することがある。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の式（Ｉ）で表される化合物に包含される。   The compounds of formula (I) may have one or more asymmetric carbon atoms and may cause geometric isomerism and axial chirality and therefore may exist as multiple stereoisomers. In the present invention, these stereoisomers, mixtures thereof and racemates are included in the compound represented by the formula (I) of the present invention.

本発明にはまた、式（Ｉ）の化合物と同一（化合物中の１個以上の原子を天然に通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えたという事実を除いて）である同位体標識した化合物、及びその製薬学的に許容される塩も本発明に含まれる。本発明の化合物に含まれる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、臭素、及び塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８２Ｂｒ、及び３６Ｃｌのような同位体を含む。前述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、及びその薬学上許容される塩も本発明に含まれる。 The present invention also includes the fact that one or more atoms in the compound of formula (I) are replaced by atoms having an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number normally found in nature. Isotope-labeled compounds, and pharmaceutically acceptable salts thereof are also included in the present invention. Examples of isotopes contained in the compounds of the present invention are hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, fluorine, bromine, and chlorine isotopes such as 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, It includes isotopes such as 13 N, 15 N, 15 O, 17 O, 18 O, 18 F, 75 Br, 76 Br, 77 Br, 82 Br, and 36 Cl. Also included in the present invention are compounds of the present invention that contain the aforementioned isotopes and / or other isotopes of other atoms, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

さらに、ジュウテリウム、すなわち２Ｈのような重い同位体による置換は、増大した代謝安定性に起因するある種の治療的利点をもたらすことが期待できる。例えばインビボにおける半減期の延長又は用量要件の低減がもたらされるため状況によっては好適であり得る。 Furthermore, replacement with deuterium, a heavy isotope such as 2 H, can be expected to provide certain therapeutic benefits due to increased metabolic stability. For example, it may be preferred in some situations because it results in increased half-life in vivo or reduced dose requirements.

製薬学的に許容される塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。
酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；クエン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、ピルビン酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモエート［１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］等の有機酸塩が挙げられる。
塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等の無機塩基塩；トリエチルアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、ピリジニウム塩、ジイソプロピルアンモニウム塩等の有機塩基塩等が挙げられる。
さらに、アルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の塩基性アミノ酸塩あるいは酸性アミノ酸塩も挙げることができる。
好ましい塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩ならびにマグネシウム塩が挙げられる。 Pharmaceutically acceptable salts include acid addition salts and base addition salts.
Examples of the acid addition salt include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydrogen sulfate, hydroiodide, nitrate and phosphate; citrate, oxalate and acetic acid Salt, formate, propionate, benzoate, trifluoroacetate, fumarate, maleate, malonate, succinate, tartrate, hydrogen tartrate, lactate, malate, pyruvate Salt, gluconate, saccharate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, pamoate [1,1′-methylene-bis- (2-hydroxy-3-naphthoate) ] Organic acid salt, such as].
Examples of the base addition salt include inorganic base salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt and ammonium salt; organic base salts such as triethylammonium salt, triethanolammonium salt, pyridinium salt and diisopropylammonium salt. Can be mentioned.
Furthermore, basic amino acid salts or acidic amino acid salts such as arginine salt, aspartate and glutamate can also be mentioned.
Preferred base addition salts include sodium, potassium, calcium and magnesium salts.

式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、水和物および／または製薬学的に許容される溶媒和物の形で存在することもあるので、例えば、これらの水和物またはエタノール和物等の溶媒和物も本発明化合物に含まれる。さらに、本発明化合物はあらゆる態様の結晶形のものも包含される。   The compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist in the form of a hydrate and / or a pharmaceutically acceptable solvate. Also included in the compounds of the present invention are solvates such as hydrates or ethanolates. Furthermore, the compounds of the present invention include all forms of crystal forms.

［製造法］
以下に、本発明における式（Ｉ）で表される化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。 [Production method]
Hereinafter, the method for producing the compound represented by the formula (I) in the present invention will be described with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.

式（Ｉ）で表される本発明化合物は、市販化合物、公知化合物、または市販化合物もしくは公知化合物から公知の合成方法を組み合わせることにより製造できる化合物を原料に用いて、以下に示す方法により製造することができる。   The compound of the present invention represented by the formula (I) is produced by the following method using a commercially available compound, a known compound, or a commercially available compound or a compound that can be produced by combining known synthesis methods from known compounds as raw materials. be able to.

［製造法１］
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（Ａ１）で表される化合物は、例えば下記の製法により製造することができる。 [Production Method 1]
Among the compounds represented by the formula (I), the compound represented by the formula (A1) can be produced, for example, by the following production method.

Figure 2019038747
（式中、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｙａ、Ｙｂ、Ｙｃ、ＹｄおよびＹｅは、前記〔１〕に定義されるとおりであり、Ｐ１はアルキル等のカルボン酸の保護基である。）
Figure 2019038747
 (Wherein, X a , X b , X c , X d , Y a , Y b , Y c , Y d and Y e are as defined in the above [1], and P 1 is alkyl or the like (Protecting group for carboxylic acid.)

ベンゼン類（ａ１）およびアセトフェノン類（ａ３）は、例えば、市販品として購入でき、インドール類（ａ４）はOrg. Synth. 1985, 63, 214などに記載されている方法により製造できるか、又は市販品として購入できる。   The benzenes (a1) and acetophenones (a3) can be purchased, for example, as commercial products, and the indoles (a4) can be produced by the method described in Org. Synth. 1985, 63, 214, etc. It can be purchased as a product.

［Ａ−１工程］
本工程は化合物（ａ１）に種々の酸の存在下、無溶媒下又は適当な溶媒中、無水マレイン酸を反応させることにより化合物（ａ２）を得る工程である。本工程において使用される酸としては、例えば、ハロゲン化金属等のルイス酸、リン酸、ポリリン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のブレンステッド酸が挙げられ、好ましくは塩化アルミニウムや塩化鉄（III）、塩化チタン（IV）が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、例えば、ニトロベンゼンのような芳香族炭化水素類、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくは塩化メチレンが挙げられる。反応時間は、通常５分間〜４８時間であり、好ましくは１０分間〜２４時間である。反応温度は、通常、−７８℃〜１５０℃、好ましくは、−２０℃〜１００℃である。 [Step A-1]
This step is a step of obtaining compound (a2) by reacting maleic anhydride with compound (a1) in the presence of various acids, in the absence of a solvent, or in a suitable solvent. Examples of the acid used in this step include Lewis acids such as metal halides, Bronsted acids such as phosphoric acid, polyphosphoric acid, and trifluoromethanesulfonic acid, preferably aluminum chloride and iron (III) chloride, Titanium chloride (IV) is mentioned. Examples of the solvent used in this step include aromatic hydrocarbons such as nitrobenzene, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane, chloroform, and carbon tetrachloride, or a mixed solvent thereof. And methylene chloride is preferable. The reaction time is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours. The reaction temperature is generally −78 ° C. to 150 ° C., preferably −20 ° C. to 100 ° C.

［Ａ−２工程］
本工程は化合物（ａ３）に対し種々の酸の存在下、無溶媒下又は適当な溶媒中、グリオキシル酸を反応させることにより化合物（ａ２）を得る工程である。本工程において使用される酸としては、例えば、酢酸、リン酸、塩酸、硫酸等のブレンステッド酸が挙げられ、好ましくは酢酸、塩酸が挙げられる。溶媒としては、１，４−ジオキサンのようなエーテル類、水、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応時間は、通常５分間〜４８時間であり、好ましくは１０分間〜２４時間である。反応温度は、通常、−２０℃〜１５０℃、好ましくは、２０℃〜１００℃である。 [Step A-2]
This step is a step of obtaining compound (a2) by reacting glyoxylic acid with compound (a3) in the presence of various acids, in the absence of a solvent, or in a suitable solvent. Examples of the acid used in this step include Bronsted acids such as acetic acid, phosphoric acid, hydrochloric acid and sulfuric acid, and preferably include acetic acid and hydrochloric acid. Examples of the solvent include ethers such as 1,4-dioxane, water, or a mixed solvent thereof. The reaction time is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours. The reaction temperature is generally −20 ° C. to 150 ° C., preferably 20 ° C. to 100 ° C.

［Ａ−３工程］
本工程は上記Ａ−１又はＡ−２工程で得られた化合物（ａ２）に、種々の酸の存在下又は非存在下、適当な溶媒中、インドール化合物（ａ４）を反応させることにより、化合物（Ａ１）を得る工程である。本工程において必要な場合、使用される酸としては、例えば、酢酸等のブレンステッド酸、塩化アルミニウム、塩化鉄（III）や塩化チタン（IV）等のルイス酸が挙げられ、好ましくは酢酸、塩化鉄（III）が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、例えば、トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくはベンゼン又はトルエンが挙げられる。反応時間は、通常、０．５時間〜４８時間であり、好ましくは１時間〜２４時間である。反応温度は、通常、−２０℃〜１５０℃、好ましくは、２０℃〜１３０℃である。 [Step A-3]
In this step, compound (a2) obtained in step A-1 or A-2 is reacted with indole compound (a4) in a suitable solvent in the presence or absence of various acids. This is a step of obtaining (A1). Examples of the acid used in this step include Bronsted acid such as acetic acid, Lewis acid such as aluminum chloride, iron chloride (III) and titanium chloride (IV), preferably acetic acid and chloride. Iron (III) is mentioned. Solvents used in this step are, for example, aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene, aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane, halogenated compounds such as methylene chloride, chloroform and 1,2-dichloroethane. Examples thereof include hydrocarbons or a mixed solvent thereof, preferably benzene or toluene. The reaction time is usually 0.5 hours to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours. The reaction temperature is usually −20 ° C. to 150 ° C., preferably 20 ° C. to 130 ° C.

［Ａ−４工程］
本工程は上記Ａ−１又はＡ−２工程で得られた化合物（ａ２）をＰ１で保護する工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。 [Step A-4]
This step is a step of protecting the compound (a2) obtained in the step A-1 or A-2 with P 1 . This step can be carried out according to the method described in Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter GM Wuts, John Wiley & Sons, Inc., 1999).

例えば、酸の存在下、無溶媒下又は適当な溶媒中、化合物（ａ２）とアルコールを反応させることにより、エステル体として化合物（ａ５）を製造することができる。本工程において使用される溶媒は、原料化合物の種類等によって選択されるが、例えば、トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類があげられる。本工程において使用される酸としては、例えば、塩酸、硫酸、フッ化水素酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸等のブレンステッド酸、フッ化ホウ素エーテラートなどのルイス酸が挙げられる。反応時間は、通常、０．５時間〜４８時間であり、好ましくは１時間〜２４時間である。反応温度は、通常、−２０℃〜１５０℃、好ましくは、２０℃〜１３０℃である。   For example, compound (a5) can be produced as an ester by reacting compound (a2) with an alcohol in the presence of an acid, in the absence of a solvent, or in a suitable solvent. The solvent used in this step is selected depending on the type of raw material compound and the like, and examples thereof include aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene. Examples of the acid used in this step include Bronsted acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrofluoric acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid, boron fluoride etherate, and the like. Of Lewis acids. The reaction time is usually 0.5 hours to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours. The reaction temperature is usually −20 ° C. to 150 ° C., preferably 20 ° C. to 130 ° C.

例えば、種々の塩基存在下、適当な溶媒中または無溶媒中、化合物（ａ２）をハロゲン化アルキルと反応させることによりエステル体として化合物（ａ５）を製造することができる。本工程において使用される溶媒は、原料化合物の種類等によって選択されるが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類、トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンのようなアミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類、これらの溶媒の混合溶媒などが挙げられる。また、本工程において使用される塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム等の炭酸アルカリ金属が挙げられる。反応時間は、通常、０．５時間〜４８時間であり、好ましくは１時間〜２４時間である。反応温度は、通常、−２０℃〜１５０℃、好ましくは、２０℃〜１００℃である。   For example, the compound (a5) can be produced as an ester by reacting the compound (a2) with an alkyl halide in the presence of various bases in an appropriate solvent or without a solvent. The solvent used in this step is selected depending on the type of raw material compound, etc., for example, ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane, and aromatics such as toluene and benzene. Examples thereof include hydrocarbons, amides such as N, N-dimethylformamide and N-methyl-2-pyrrolidone, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, and mixed solvents of these solvents. Examples of the base used in this step include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, and alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and lithium carbonate. The reaction time is usually 0.5 hours to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours. The reaction temperature is generally −20 ° C. to 150 ° C., preferably 20 ° C. to 100 ° C.

例えば、種々の無機塩の存在下、適当な溶媒中または無溶媒で、化合物（ａ２）とジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタン等のジアゾ化合物を反応させることによりエステル体として化合物（ａ５）を製造することができる。本工程において使用される溶媒は、原料化合物の種類等によって選択されるが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応時間は、通常、１分間〜４８時間であり、好ましくは１０分間〜５時間である。反応温度は、通常、−２０℃〜５０℃、好ましくは、０℃〜４０℃である。   For example, the compound (a5) can be produced as an ester by reacting the compound (a2) with a diazo compound such as diazomethane or trimethylsilyldiazomethane in the presence of various inorganic salts in an appropriate solvent or without a solvent. . The solvent used in this step is selected depending on the type of raw material compound, etc., for example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, or a mixed solvent thereof. Is mentioned. The reaction time is usually 1 minute to 48 hours, preferably 10 minutes to 5 hours. The reaction temperature is usually −20 ° C. to 50 ° C., preferably 0 ° C. to 40 ° C.

［Ａ−５工程］
本工程は上記Ａ−４工程で得られた化合物（ａ５）を上記Ａ−３工程に準じた条件で化合物（ａ６）に変換する工程である。 [Step A-5]
This step is a step of converting the compound (a5) obtained in the step A-4 into the compound (a6) under the conditions according to the step A-3.

［Ａ−６工程］
本工程は上記Ａ−５で得られた化合物（ａ６）の保護基Ｐ１を脱保護して、カルボン酸（Ａ１）を製造する工程である。本工程は適当な溶媒中で酸性又は塩基性条件下に化合物（ａ６）を作用させることにより行われる。本工程において使用される溶媒は、原料化合物の種類等によって選択されるが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンのようなアミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類、水、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。本工程において使用される酸としては、例えば、塩酸、硫酸等のブレンステッド酸が挙げられる。本工程において使用される塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム等の炭酸アルカリ金属が挙げられる。反応時間は、通常、０．５時間〜４８時間であり、好ましくは１時間〜２４時間である。反応温度は、通常、０℃〜１５０℃、好ましくは、２０℃〜１００℃である。 [Step A-6]
This step is a step for preparing the compound obtained in the above A-5 a protecting group P 1 of (a6) is deprotected to a carboxylic acid (A1). This step is performed by reacting compound (a6) in an appropriate solvent under acidic or basic conditions. The solvent used in this step is selected depending on the type of raw material compound, etc. For example, alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane and the like. Examples thereof include ethers, amides such as N, N-dimethylformamide and N-methyl-2-pyrrolidone, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, water, and a mixed solvent thereof. Examples of the acid used in this step include Bronsted acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid. Examples of the base used in this step include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, and alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and lithium carbonate. The reaction time is usually 0.5 hours to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours. The reaction temperature is usually 0 ° C to 150 ° C, preferably 20 ° C to 100 ° C.

［製造法２］
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（Ａ２）で表される化合物は、例えば下記の製法により製造することができる。

Figure 2019038747
（式中、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｙ、Ａは、前記〔１〕に定義されるとおりであり、Ｐ１はカルボン酸の保護基であり、Ｐ２はアミノ基の保護基であり、ＬＧは脱離基（例えば塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基のようなアルキルスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基のようなトリハロゲノメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基のようなアリールスルホニルオキシ基など）である。） [Production Method 2]
Among the compounds represented by the formula (I), the compound represented by the formula (A2) can be produced, for example, by the following production method.
Figure 2019038747
 (Wherein, X a , X b , X c , X d , Y, A are as defined in [1] above, P 1 is a protecting group for carboxylic acid, and P 2 is an amino group. LG is a protecting group, and LG is a leaving group (for example, a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine, an alkylsulfonyloxy group such as methanesulfonyloxy group, a trihalogenomethanesulfonyloxy group such as trifluoromethanesulfonyloxy group, Benzenesulfonyloxy group, arylsulfonyloxy group such as p-toluenesulfonyloxy group, etc.).

インドール酢酸類（ａ７）は、例えば、米国特許出願公開第５６８４０３４号などに記載されている方法及びこれらに準じた方法により製造できるか、又は市販品として購入でき、化合物（ａ９）は、例えば、Journal of the Chemical Society - Perkin Transactions 1, 1996, 2303 - 2308、Journal of Organic Chemistry, 1984, 438 - 442などに記載されている方法及びこれらに準じた方法により製造できるか、または市販品として購入できる。   Indole acetic acid (a7) can be produced, for example, by the method described in US Patent Application Publication No. 5684034 and the like, or can be purchased as a commercial product, and compound (a9) is, for example, It can be produced by the method described in Journal of the Chemical Society-Perkin Transactions 1, 1996, 2303-2308, Journal of Organic Chemistry, 1984, 438-442, and the like, or can be purchased as a commercial product. .

［Ａ−７工程］
本工程は化合物（ａ７）に対して保護基Ｐ２を導入する工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。 [Step A-7]
This step is a step of introducing a protecting group P 2 into the compound (a7). This step can be carried out according to the method described in Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter GM Wuts, John Wiley & Sons, Inc., 1999).

ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を導入する場合、化合物（ａ７）に塩基存在下、適当な溶媒中、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを反応させることにより化合物（ａ８）を製造することができる。   When a tert-butoxycarbonyl group is introduced, compound (a8) can be produced by reacting compound (a7) with di-tert-butyl dicarbonate in a suitable solvent in the presence of a base.

ベンジルオキシカルボニル基を導入する場合、化合物（ａ７）に塩基存在下、適当な溶媒中、ベンジルオキシカルボニルクロリドを反応させることにより化合物（ａ８）を製造することができる。   When a benzyloxycarbonyl group is introduced, compound (a8) can be produced by reacting compound (a7) with benzyloxycarbonyl chloride in a suitable solvent in the presence of a base.

ｐ−トルエンスルホニル基を導入する場合、化合物（ａ７）に塩基存在下、適当な溶媒中、ｐ−トルエンスルホニルクロリドを反応させることにより化合物（ａ８）を製造することができる。   When a p-toluenesulfonyl group is introduced, compound (a8) can be produced by reacting compound (a7) with p-toluenesulfonyl chloride in a suitable solvent in the presence of a base.

本工程において使用される溶媒は、例えば、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンのようなエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンのようなアミド類、水またはこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフラン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。本工程において使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エンのような有機塩基類が挙げられ、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンが挙げられる。反応時間は、通常５分間〜約４８時間であり、好ましくは１０分間〜１０時間である。反応温度は、通常、−７８℃〜１００℃、好ましくは、−２０℃〜４０℃である。   Examples of the solvent used in this step include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, N-methyl-2- Amides such as pyrrolidone, water or a mixed solvent thereof can be mentioned, and tetrahydrofuran, methylene chloride and N, N-dimethylformamide are preferred. Examples of the base used in this step include alkali carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, and 4-dimethylamino. Organic bases such as pyridine and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -undec-7-ene are exemplified, and triethylamine, diisopropylethylamine and 4-dimethylaminopyridine are preferred. The reaction time is usually 5 minutes to about 48 hours, preferably 10 minutes to 10 hours. The reaction temperature is generally −78 ° C. to 100 ° C., preferably −20 ° C. to 40 ° C.

［Ａ−８工程］
本工程は、塩基とともに、添加剤の存在下あるいは非存在下、適当な溶媒中、上記Ａ−７工程で得られた化合物（ａ８）に対して化合物（ａ９）を反応させることにより化合物（ａ１０）を製造する工程である。本工程において使用される溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンのようなエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンのようなアミド類、これらの混合溶媒が挙げられるが、好ましくはテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。本工程において使用される塩基は、例えば、ブチルリチウム、リチウム ジイソプロピルアミド、リチウム ヘキサメチルジシラジドのような有機金属塩基類、好ましくはリチウム ヘキサメチルジシラジド、リチウム ジイソプロピルアミドが挙げられ、より好ましくはリチウム ヘキサメチルジシラジドが挙げられる。本工程において必要な場合に使用される添加剤は、例えば、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ，Ｎ-ジメチルプロピレン尿素が挙げられ、より好ましくはヘキサメチルリン酸トリアミドが挙げられる。反応時間は、通常５分間〜４８時間であり、好ましくは１０分間〜２４時間である。反応温度は、通常、−７８℃〜１００℃、好ましくは、−７８℃〜２０℃である。 [Step A-8]
In this step, compound (a10) is reacted with compound (a9) in the presence of an additive in the presence or absence of an additive in a suitable solvent and compound (a8) obtained in step A-7. ). Examples of the solvent used in this step include ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, amides such as N, N-dimethylformamide and N-methyl-2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof. Preferably, tetrahydrofuran and N, N-dimethylformamide are used. Examples of the base used in this step include organometallic bases such as butyl lithium, lithium diisopropylamide, and lithium hexamethyldisilazide, preferably lithium hexamethyldisilazide and lithium diisopropylamide, and more preferably. Examples include lithium hexamethyldisilazide. Examples of the additive used when necessary in this step include hexamethyl phosphate triamide and N, N-dimethylpropylene urea, and more preferably hexamethyl phosphate triamide. The reaction time is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours. The reaction temperature is generally −78 ° C. to 100 ° C., preferably −78 ° C. to 20 ° C.

［Ａ−９工程］
本工程は上記Ａ−８工程で得られた化合物（ａ１０）の保護基Ｐ２を、脱保護することにより、化合物（ａ１１）を製造する工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。 [Step A-9]
This step is the A-8 The compound obtained in step a protective group P 2 of (a10), by deprotection, to produce compound (a11). This step can be carried out according to the method described in Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter GM Wuts, John Wiley & Sons, Inc., 1999).

保護基Ｐ２がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合、化合物（ａ１０）に対して、適当な溶媒中、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等のブレンステッド酸、または塩化アルミニウム、臭化亜鉛、三フッ化ホウ素等のルイス酸を用いることにより化合物（ａ１１）を製造することができる。本工程において使用される溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類、トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、これらの混合溶媒などが挙げられる。ブレンステッド酸の場合、水を単独または記載の溶媒と混合して用いることもできる。反応時間は、通常０．５時間〜４８時間であり、好ましくは０．５時間〜２４時間である。反応温度は、通常、−２０℃〜１００℃、好ましくは、−２０℃〜４０℃である。 When the protecting group P 2 is a tert-butoxycarbonyl group, the compound (a10) is subjected to Bronsted acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, or aluminum chloride, zinc bromide, trifluoride in a suitable solvent. Compound (a11) can be produced by using a Lewis acid such as boron. Solvents used in this step are, for example, ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene, methylene chloride, chloroform. , Halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, mixed solvents thereof and the like. In the case of Bronsted acid, water can be used alone or mixed with the described solvent. The reaction time is usually 0.5 hours to 48 hours, preferably 0.5 hours to 24 hours. The reaction temperature is usually −20 ° C. to 100 ° C., preferably −20 ° C. to 40 ° C.

保護基Ｐ２がベンジルオキシカルボニル基の場合、化合物（ａ１０）に対して、適当な溶媒中、例えば、パラジウム／カーボン、水酸化パラジウム、ニッケル等の金属触媒の存在下、必要ならばギ酸アンモニウム等を添加して、水素ガス雰囲気下で反応させることにより化合物（ａ１１）を製造することができる。本工程において使用される溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンのようなエーテル類、トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類、酢酸等の有機酸またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。 When the protecting group P 2 is a benzyloxycarbonyl group, the compound (a10) can be used in an appropriate solvent, for example, in the presence of a metal catalyst such as palladium / carbon, palladium hydroxide, nickel, and ammonium formate if necessary. Can be added and reacted in a hydrogen gas atmosphere to produce the compound (a11). Examples of the solvent used in this step include alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene, hexane and heptane. Aliphatic hydrocarbons such as, esters such as ethyl acetate and propyl acetate, organic acids such as acetic acid, and mixed solvents thereof.

［Ａ−１０工程］
本工程は上記Ａ−９工程で得られた化合物（ａ１１）から上記Ａ−６工程と同様の方法で化合物（Ａ２）を製造する工程である。 [Step A-10]
This step is a step of producing compound (A2) from the compound (a11) obtained in the above step A-9 by the same method as in the above step A-6.

上記で示した製造法に従い、例えば以下の化合物を合成することができる。
４−（４−クロロフェニル）−２−（５−シクロペンチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック アシッド
４−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−２−［５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタノイック アシッド
４−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−２−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタノイック アシッド
４−（４−クロロフェニル）−２−（２，３−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−f］インドール−８−イル）−４−オキソブタノイック アシッド
２−（５−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（４−メチルフェニル）−４−オキソブタノイック アシッド
２−（５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−f］インドール−７−イル）−４−（４−メチルフェニル）−４−オキソブタノイック アシッド
２−（２，３−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−f］インドール−８−イル）−４−（４−メチルフェニル）−４−オキソブタノイック アシッド
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−f］インドール−７−イル）−４−オキソブタノイック アシッド
２−（２，３−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−f］インドール−８−イル）−４−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタノイック アシッド
２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタノイック アシッド
２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタノイック アシッド
２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタノイック アシッド
４−オキソ−２−［５−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタノイック アシッド
２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタノイック アシッド
２−（５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−f］インドール−７−イル）−４−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタノイック アシッド
２−（２，３−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−f］インドール−８−イル）−４−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタノイック アシッド
２−（５−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタノイック アシッド
４−オキソ−２−（５−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタノイック アシッド
４−オキソ−２−（５−フェノキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタノイック アシッド According to the production method shown above, for example, the following compounds can be synthesized.
4- (4-Chlorophenyl) -2- (5-cyclopentyl-1H-indol-3-yl) -4-oxobutanoic acid 4- (4-chlorophenyl) -4-oxo-2- [5- (pyridine) -3-yl) -1H-indol-3-yl] butanoic acid 4- (4-chlorophenyl) -4-oxo-2- [5- (pyridin-4-yl) -1H-indol-3-yl] butanoic Acid 4- (4-chlorophenyl) -2- (2,3-dihydro-6H- [1,4] dioxino [2,3-f] indol-8-yl) -4-oxobutanoic acid 2- ( 5-cyclohexyl-1H-indol-3-yl) -4- (4-methylphenyl) -4-oxobutanoic acid 2- (5H- [1,3] dioxolo [4,5-f] i Ndol-7-yl) -4- (4-methylphenyl) -4-oxobutanoic acid 2- (2,3-dihydro-6H- [1,4] dioxino [2,3-f] indole-8 -Yl) -4- (4-methylphenyl) -4-oxobutanoic acid 4- (4-tert-butylphenyl) -2- (5H- [1,3] dioxolo [4,5-f] indole -7-yl) -4-oxobutanoic acid 2- (2,3-dihydro-6H- [1,4] dioxino [2,3-f] indol-8-yl) -4-oxo-4- [4- (Trifluoromethyl) phenyl] butanoic acid 2- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) -4-oxo-4- [4- (trifluoromethyl) phenyl] butanoic acid 2- (6 -Fluo -1H-Indol-3-yl) -4-oxo-4- [4- (trifluoromethyl) phenyl] butanoic acid 2- (5-methyl-1H-indol-3-yl) -4-oxo-4- [4- (Trifluoromethyl) phenyl] butanoic acid 4-oxo-2- [5- (propan-2-yl) -1H-indol-3-yl] -4- [4- (trifluoromethyl) phenyl] Butanoic acid 2- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) -4-oxo-4- [4- (trifluoromethyl) phenyl] butanoic acid 2- (5H- [1,3] dioxolo [4 5-f] Indol-7-yl) -4-oxo-4- [4- (trifluoromethyl) phenyl] butanoic acid 2- (2,3-dihydro-6H- [1,4] Dioxino [2,3-f] indol-8-yl) -4-oxo-4- [4- (trifluoromethyl) phenyl] butanoic acid 2- (5-cyclohexyl-1H-indole-3 -Yl) -4-oxo-4- [4- (trifluoromethyl) phenyl] butanoic acid 4-oxo-2- (5-phenyl-1H-indol-3-yl) -4- [4- (trifluoro Methyl) phenyl] butanoic acid 4-oxo-2- (5-phenoxy-1H-indol-3-yl) -4- [4- (trifluoromethyl) phenyl] butanoic acid

式（Ｉ）で表される本発明化合物又はその中間体は、当業者に公知の方法で分離、精製することができる。例えば、抽出、分配、再沈殿、カラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィーもしくは分取液体クロマトグラフィー）又は再結晶などが挙げられる。   The compound of the present invention represented by formula (I) or an intermediate thereof can be separated and purified by methods known to those skilled in the art. For example, extraction, distribution, reprecipitation, column chromatography (for example, silica gel column chromatography, ion exchange column chromatography or preparative liquid chromatography) or recrystallization may be mentioned.

再結晶溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールもしくはイソプロパノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、ベンゼンもしくはトルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、アセトンなどのケトン系溶媒、ジクロロメタンもしくはクロロホルムなどのハロゲン系溶媒、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリルなどの非プロトン系溶媒、水、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。その他の精製方法としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）第５版１巻などに記載された方法などを用いることができる。また、本発明化合物の分子構造の決定は、それぞれの原料化合物に由来する構造を参照して、核磁気共鳴法、赤外吸収法、円二色性スペクトル分析法などの分光学的手法、及び質量分析法により行える。   Examples of the recrystallization solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol and isopropanol, ether solvents such as diethyl ether, ester solvents such as ethyl acetate, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, acetone and the like. A ketone solvent, a halogen solvent such as dichloromethane or chloroform, a hydrocarbon solvent such as hexane, an aprotic solvent such as N, N-dimethylformamide or acetonitrile, water, or a mixed solvent thereof can be used. As other purification methods, methods described in Experimental Chemistry Course (The Chemical Society of Japan, Maruzen) 5th edition, Volume 1 and the like can be used. Further, the molecular structure of the compound of the present invention is determined by referring to the structure derived from each raw material compound, a spectroscopic method such as nuclear magnetic resonance method, infrared absorption method, circular dichroism spectrum analysis method, and the like. Can be done by mass spectrometry.

また、上記製造方法における中間体又は最終生成物は、その官能基を適宜変換すること、また特に、アミノ基、水酸基、カルボニル基、ハロゲン基などを足がかりに種々の側鎖を伸張すること、および、その際に必要に応じて上記の保護、脱保護を行うことによって、本発明に含まれる別の化合物へ導く事もできる。官能基の変換および側鎖の伸張は、通常行われる一般的方法（例えば、Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, John Wiley & Sons Inc.（１９９９）等を参照）によって行うことができる。   In addition, the intermediate or final product in the above production method is appropriately converted in its functional group, in particular, extending various side chains based on amino groups, hydroxyl groups, carbonyl groups, halogen groups, etc., and In this case, if necessary, the above-mentioned protection and deprotection can be performed to lead to another compound included in the present invention. The transformation of the functional group and the extension of the side chain can be performed by a commonly used general method (for example, see Comprehensive Organic Transformations, RC Larock, John Wiley & Sons Inc. (1999)).

式（Ｉ）で表される本発明化合物又はその製薬学的に許容される塩には、不斉が生じる場合又は不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものも含まれる。製造方法としては例えば、不斉点を有する原料を用いる方法か、又は途中の段階で不斉を導入する方法が挙げられる。または、例えば、製造工程の適当な段階で、光学活性カラムを用いた方法あるいは分別結晶化法などの分離工程を実施することで光学異性体を得ることができる。光学分割法としては例えば、式（Ｉ）で表される化合物又はその中間体が、塩基性官能基を有する場合には、不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、水または上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、乳酸等のモノカルボン酸、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸等のジカルボン酸、カンファースルフォン酸、ブロモカンファースルホン酸等のスルホン酸）を用いて塩を形成させるジアステレオマー法が挙げられる。式（Ｉ）で表される本発明化合物又はその中間体が、カルボキシル基などの酸性官能基を有する場合には、光学活性なアミン（例えば１−フェニルエチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン）を用いて、塩を形成させることにより、光学分割を行うこともできる。   The compound of the present invention represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may have asymmetry or may have a substituent having an asymmetric carbon. Has optical isomers. The compounds of the present invention include mixtures of these isomers and isolated ones. Examples of the production method include a method using a raw material having an asymmetric point, or a method of introducing asymmetry at an intermediate stage. Alternatively, for example, an optical isomer can be obtained by performing a separation step such as a method using an optically active column or a fractional crystallization method at an appropriate stage of the production process. As the optical resolution method, for example, when the compound represented by the formula (I) or an intermediate thereof has a basic functional group, it is used in an inert solvent (for example, an alcohol solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, diethyl An ether solvent such as ether, an ester solvent such as ethyl acetate, a hydrocarbon solvent such as toluene, an aprotic solvent such as acetonitrile, water or a mixed solvent of two or more selected from the above solvents), optically active Acids (for example, monocarboxylic acids such as mandelic acid, N-benzyloxyalanine and lactic acid, tartaric acid, o-diisopropylidene tartaric acid, dicarboxylic acids such as malic acid, sulfonic acids such as camphorsulfonic acid and bromocamphorsulfonic acid) And a diastereomeric method in which a salt is formed. When the compound of the present invention represented by formula (I) or an intermediate thereof has an acidic functional group such as a carboxyl group, an optically active amine (for example, 1-phenylethylamine, quinine, quinidine, cinchonidine, cinchonine, strychnine) The optical resolution can also be carried out by forming a salt using an organic amine).

塩を形成させる温度としては、−５０℃から溶媒の沸点までの範囲、好ましくは０℃から沸点までの範囲、より好ましくは室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが、多くの場合望ましい。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸又はアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ塩を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて光学分割した塩を通常の方法で酸又は塩基で処理し、式（Ｉ）で表される光学活性な本発明化合物をフリー体として得ることもできる。   The temperature at which the salt is formed is selected from the range from −50 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably from 0 ° C. to the boiling point, more preferably from room temperature to the boiling point of the solvent. In order to improve the optical purity, it is often desirable to raise the temperature to near the boiling point of the solvent once. When the precipitated salt is collected by filtration, it can be cooled as necessary to improve the yield. The amount of the optically active acid or amine used is in the range of about 0.5 to about 2.0 equivalents, preferably in the range of about 1 equivalent, relative to the substrate. If necessary, a salt in an inert solvent (for example, an alcohol solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, an ether solvent such as diethyl ether, an ester solvent such as ethyl acetate, a hydrocarbon solvent such as toluene, a non-aqueous solvent such as acetonitrile, etc. It can also be recrystallized with a proton solvent or a mixed solvent of two or more selected from the above-mentioned solvents to obtain a highly pure optically active salt. Further, if necessary, the optically resolved salt can be treated with an acid or a base by a usual method to obtain the optically active compound of the present invention represented by formula (I) as a free form.

上記で説明した各々の製造法における原料、中間体のうち、その製造法を記載しなかったものについては、市販化合物であるか、又は市販化合物から当業者に公知の方法、もしくはそれに準じた方法によって合成することができる。   Among the raw materials and intermediates in each of the production methods described above, those that do not describe the production method are commercially available compounds, or methods known to those skilled in the art from commercially available compounds, or methods equivalent thereto Can be synthesized.

本発明化合物は、ミトコンドリア機能改善作用を有するため、ミトコンドリア機能異常が関与する疾患又は症状の治療剤又は予防剤を提供することができる。より詳しくは、ミトコンドリア病、神経変性疾患、免疫性神経疾患、脳虚血性疾患、腎疾患、筋疾患、または心疾患に対する治療剤及び／又は予防剤として有用である。   Since the compound of the present invention has an action for improving mitochondrial function, it can provide a therapeutic or prophylactic agent for diseases or symptoms involving mitochondrial dysfunction. More specifically, it is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for mitochondrial diseases, neurodegenerative diseases, immune neurological diseases, cerebral ischemic diseases, renal diseases, muscle diseases, or heart diseases.

そしてまた、以下の化合物についても、本発明化合物と同様に、ミトコンドリア機能改善作用を有するため、ミトコンドリア機能異常が関与する疾患又は症状の治療剤又は予防剤に使用することができる。
４−（４−ブロモフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック アシッド；
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ブタノイック アシッド；
４−（４−ブロモフェニル）−２−（７−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック アシッド；
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−４−（チオフェン−２−イル）ブタノイック アシッド；
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（チオフェン−３−イル）プロパノイックアシッド；
２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（チオフェン−３−イル）プロパノイック アシッド The following compounds also have an effect of improving mitochondrial function, like the compounds of the present invention, and therefore can be used as a therapeutic or preventive agent for diseases or symptoms involving mitochondrial dysfunction.
4- (4-bromophenyl) -2- (1H-indol-3-yl) -4-oxobutanoic acid;
2- (1H-indol-3-yl) -4-oxo-4- (5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) butanoic acid;
4- (4-bromophenyl) -2- (7-ethyl-1H-indol-3-yl) -4-oxobutanoic acid;
2- (1H-indol-3-yl) -4-oxo-4- (thiophen-2-yl) butanoic acid;
2- (1H-indol-3-yl) -3- (thiophen-3-yl) propanoic acid;
2- (5-Chloro-1H-indol-3-yl) -3- (thiophen-3-yl) propanoic acid

なお、本発明において、「予防」とは、疾患を発症していない人に対して本発明の有効成分を投与する行為であり、例えば、疾患の発症を防止／又は遅延することを目的とするものである。「治療」とは、医師により疾患を発症していると診断をされた人（患者）に対して本発明の有効成分を投与する行為である。   In the present invention, “prevention” is an act of administering the active ingredient of the present invention to a person who has not developed a disease. For example, the purpose is to prevent or delay the onset of the disease. Is. “Treatment” is an act of administering the active ingredient of the present invention to a person (patient) diagnosed as having developed a disease by a doctor.

ミトコンドリア病は、細胞核ＤＮＡやミトコンドリアＤＮＡの突然変異または欠失等により、ＡＴＰ産生、アポトーシスの調節、カルシウムイオンや鉄の細胞内濃度の調節等のミトコンドリア機能の低下が生じる疾患である。   Mitochondrial disease is a disease in which a decrease in mitochondrial function such as ATP production, regulation of apoptosis, regulation of intracellular concentrations of calcium ions and iron, etc. occurs due to mutation or deletion of nuclear DNA or mitochondrial DNA.

本発明化合物により治療または予防できるミトコンドリア病の症状の一つとして、リー脳症が挙げられる。リー脳症は乳幼児期から発症し、大脳基底核および脳幹の対称性変性脱落を特徴とする重篤な先天性疾患であり、知的障害、筋運動障害、呼吸障害が主な症状として認められる。   One of the symptoms of mitochondrial diseases that can be treated or prevented by the compound of the present invention is Leigh's encephalopathy. Leigh's encephalopathy is a serious congenital disease that begins in early childhood and is characterized by symmetric degeneration of the basal ganglia and brainstem, with intellectual disability, muscle movement disorder, and respiratory disorder as the main symptoms.

本発明化合物により治療または予防できる別のミトコンドリア病の症状としては、例えば、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群（ＭＥＬＡＳ）、慢性進行性外眼筋麻痺症候群（ＣＰＥＯ）、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん症候群（ＭＥＲＲＦ）、ピアソン病、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、ミトコンドリア脳筋症、バース症候群、乳酸アシドーシス等が挙げられる。   Other symptoms of mitochondrial diseases that can be treated or prevented by the compounds of the present invention include, for example, mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, stroke-like seizure syndrome (MELAS), chronic progressive extraocular muscular palsy syndrome (CPEO), Kearns Sayre Syndrome (KSS), myoclonic epilepsy syndrome with red rag fibers (MERRF), Pearson's disease, Leber hereditary optic neuropathy (LHON), mitochondrial encephalomyopathy, Bath syndrome, lactic acidosis and the like.

本発明化合物により治療または予防できる神経変性疾患としては、例えば、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、フリードライヒ失調症、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、脊髄小脳変性症、脊髄性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、シャルコー・マリー・トゥース病等が挙げられる。   Examples of neurodegenerative diseases that can be treated or prevented by the compounds of the present invention include amyotropic axillary lateral sclerosis (ALS), Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's disease, Friedreich's ataxia, multiple system atrophy, progressive nuclear supra Include paralysis, spinocerebellar degeneration, spinal muscular atrophy, bulbar spinal muscular atrophy, Charcot-Marie-Tooth disease.

本発明化合物により治療または予防できる免疫性神経疾患としては、例えば、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、フィッシャー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、重症筋無力症等が挙げられる。   Examples of immune neurological diseases that can be treated or prevented by the compounds of the present invention include Guillain-Barre syndrome, multiple sclerosis, Fischer syndrome, chronic inflammatory demyelinating polyneuritis, myasthenia gravis.

本発明化合物により治療または予防できる脳虚血性疾患としては、例えば、脳梗塞等が挙げられる。   Examples of cerebral ischemic diseases that can be treated or prevented by the compound of the present invention include cerebral infarction and the like.

本発明化合物により治療または予防できる腎疾患としては、例えば、腎不全、アミロイド腎、膜性腎症、巣状糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、急性尿細管壊死、ネフローゼ症候群、糖尿病性腎症、痛風腎、腎性浮腫、腎腫瘍、腎臓虚血障害、腎臓虚血再灌流障害、嚢胞腎等が挙げられる。   Examples of renal diseases that can be treated or prevented by the compound of the present invention include renal failure, amyloid kidney, membranous nephropathy, focal glomerulosclerosis, IgA nephropathy, acute tubular necrosis, nephrotic syndrome, diabetic nephropathy, Examples include gout kidney, renal edema, renal tumor, renal ischemic injury, renal ischemia reperfusion injury, cystic kidney and the like.

本発明化合物により治療または予防できる筋疾患としては、例えば、進行性筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、先天性ミオパチー、代謝性ミオパチー、遠位性ミオパチー、炎症性ミオパチー、加齢性筋萎縮（サルコペニア）、廃用性筋委縮等が挙げられる。   Examples of the muscular disease that can be treated or prevented by the compound of the present invention include progressive muscular dystrophy, myotonic dystrophy, congenital myopathy, metabolic myopathy, distal myopathy, inflammatory myopathy, age-related muscle atrophy (Sarcopenia), Examples include disuse muscle atrophy.

本発明化合物により治療または予防できる心疾患としては、例えば、心筋梗塞、心不全、虚血性心疾患、心筋症等が挙げられる。   Examples of the heart disease that can be treated or prevented by the compound of the present invention include myocardial infarction, heart failure, ischemic heart disease, cardiomyopathy and the like.

本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ〜５０００ｍｇ、更に好ましくは約０．１ｍｇ〜３０００ｍｇを１〜数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ〜３００ｍｇ、更に好ましくは約１ｍｇ〜１００ｍｇを投与することができる。   The administration route of the compound of the present invention may be any of oral administration, parenteral administration and rectal administration, and the daily dose varies depending on the type of compound, administration method, patient symptom / age and the like. For example, in the case of oral administration, about 0.01 mg to 5000 mg, more preferably about 0.1 mg to 3000 mg per kg body weight of a human or mammal can be administered in 1 to several times. In the case of parenteral administration such as intravenous injection, usually, for example, about 0.01 mg to 300 mg, more preferably about 1 mg to 100 mg per kg body weight of a human or mammal can be administered.

本発明化合物は、経口投与又は非経口投与により、直接又は適当な剤形を用いて製剤にし、投与することができる。剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、ハップ剤等が挙げられるがこれに限らない。製剤は、薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法で製造される。
添加剤は、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。 The compound of the present invention can be formulated and administered by oral administration or parenteral administration, directly or using a suitable dosage form. Examples of the dosage form include, but are not limited to, tablets, capsules, powders, granules, solutions, suspensions, injections, patches, and haptics. The preparation is produced by a known method using a pharmaceutically acceptable additive.
Additives are excipients, disintegrants, binders, fluidizers, lubricants, coating agents, solubilizers, solubilizers, thickeners, dispersants, stabilizers, sweeteners depending on the purpose. Perfumes and the like can be used. Specifically, for example, lactose, mannitol, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, corn starch, partially pregelatinized starch, carmellose calcium, croscarmellose sodium, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinyl alcohol, stearin Examples include magnesium acid, sodium stearyl fumarate, polyethylene glycol, propylene glycol, titanium oxide, and talc.

本発明の化合物と併用可能な他の薬剤としては、例えばミトコンドリア機能改善剤、神経変性疾患治療剤、筋疾患治療剤、心疾患治療剤、腎疾患治療剤等が挙げられる。   Examples of other drugs that can be used in combination with the compound of the present invention include mitochondrial function improving agents, neurodegenerative disease therapeutic agents, muscle disease therapeutic agents, cardiac disease therapeutic agents, renal disease therapeutic agents and the like.

ミトコンドリア機能改善剤としては、例えばＢｅｎｄａｖｉａ、イデベノン等が挙げられる。   Examples of the mitochondrial function improving agent include Bendavia and idebenone.

神経変性疾患治療剤としては、例えばＡＬＳ治療剤（リルゾール、エダラボン等）、パーキンソン病治療剤（レボドパ、カルビドパ、ゾニサミド、ドロキシドパ、プラミペキソール、ロピニロール等）、アルツハイマー病治療剤（ドネペジル、メマンチン、リバスチグミン、ガランタミン等）等が挙げられる。   Examples of therapeutic agents for neurodegenerative diseases include ALS therapeutic agents (rilzole, edaravone, etc.), Parkinson's disease therapeutic agents (levodopa, carbidopa, zonisamide, droxidopa, pramipexole, ropinirole, etc.), Alzheimer's disease therapeutic agents (donepezil, memantine, rivastigmine, galantamine). Etc.).

筋疾患治療剤としては、例えば、抗アクチビン抗体（ビマグルマブ等）、ステロイド系抗炎症薬（プレドニゾロン、トリアムシノロン等）等が挙げられる。   Examples of the muscular disease therapeutic agent include anti-activin antibodies (such as bimaglumumab) and steroidal anti-inflammatory drugs (such as prednisolone and triamcinolone).

心疾患および腎疾患の治療剤としては、例えば、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（カンデサルタン、バルサルタン等）、ＡＣＥ阻害薬（カプトプリル、エナラプリル等）、利尿薬（フロセミド、トルバプタン等）等が挙げられる。   Examples of therapeutic agents for heart diseases and kidney diseases include angiotensin II receptor antagonists (candesartan, valsartan, etc.), ACE inhibitors (captopril, enalapril, etc.), diuretics (furosemide, tolvaptan, etc.) and the like.

本発明化合物またはその医薬上許容される塩と他の併用可能な薬剤との組み合わせにおいて、これら複数の薬剤は別々に投与してもよく、また１つの医薬組成物として一緒に投与してもよい。また、本発明の組み合わせの一つの活性成分を他の活性成分に対して先に、 同時に、または後に投与してもよい。これらの活性成分は、単一製剤形または分離した製剤形での医薬製剤に調製してもよい。   In the combination of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and other drugs that can be used in combination, the plurality of drugs may be administered separately or may be administered together as a single pharmaceutical composition. . Also, one active ingredient of the combination of the present invention may be administered prior to, simultaneously with, or after other active ingredients. These active ingredients may be prepared in a pharmaceutical formulation in a single dosage form or in a separate dosage form.

以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。   Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference examples, examples, and test examples, but the present invention is not limited thereto. In addition, the compound names shown in the following Reference Examples and Examples do not necessarily follow the IUPAC nomenclature.

明細書の記載を簡略化するために参考例、実施例において以下に示すような略号を用いることもある。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−Ｄ６：重ジメチルスルホキシド
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
（Ｂｏｃ）２Ｏ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＬＨＭＤＳ：リチウム ヘキサメチルジシラジド
ＨＭＰＡ：ヘキサメチルリン酸トリアミド In order to simplify the description, the following abbreviations may be used in the reference examples and examples.
Me: methyl Et: ethyl
t Bu: tert-butyl TFA: trifluoroacetic acid THF: tetrahydrofuran DMSO: dimethyl sulfoxide DMSO-D 6 : deuterated dimethyl sulfoxide Boc: tert-butoxycarbonyl (Boc) 2 O: di-tert-butyl dicarbonate DMAP: 4-dimethyl Aminopyridine LHMDS: Lithium hexamethyldisilazide HMPA: Hexamethyl phosphate triamide

ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重の二重線、ｔは三重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線及びＪは結合定数を意味する。 As symbols used in NMR, s is a single line, d is a double line, dd is a double double line, t is a triple line, q is a quadruple line, m is a multiple line, br is wide, brs is Wide single line and J mean coupling constant.

プロトン核磁気共鳴スペクトルは、ＪＥＯＬ社製ＦＴ−ＮＭＲ測定装置（２７０ＭＨｚ、３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚ）を用いて測定した。ケミカルシフト値をδ値（ｐｐｍ）にて記載した。   The proton nuclear magnetic resonance spectrum was measured using a FT-NMR measuring apparatus (270 MHz, 300 MHz or 400 MHz) manufactured by JEOL. The chemical shift value was described in δ value (ppm).

高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］を［Ｍ＋Ｈ］＋で、保持時間をＲｔ（ｍｉｎ）で示す。なお、各実測値においては、測定に用いた測定条件をＡおよびＢで付記する。 High-performance liquid chromatograph / mass spectrometer; LCMS measurement conditions are as follows, and the observed mass spectrometry value [MS (m / z)] is represented by [M + H] + and the retention time is represented by Rt (min). . In each actual measurement value, the measurement conditions used for measurement are indicated by A and B.

［測定条件Ａ］
検出機器：島津 ＬＣＭＳ−２０２０
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ（１．７μｍ Ｃ１８，５０ｍｍ×２．１０ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．０５％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ液：ＣＨ３ＣＮ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０−１．７分；Ａ／Ｂ＝９０：１０〜１：９９（ｌｉｎｅｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ）
１．７−１．９分；Ａ／Ｂ＝１：９９
１．９−３．０分；Ａ／Ｂ＝９０：１０
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：０．５ｍＬ／分
ＵＶ：２２０ｎｍ
カラム温度：４０℃ [Measurement condition A]
Detection equipment: Shimadzu LCMS-2020
Column: Phenomenex Kinex (1.7 μm C18, 50 mm × 2.10 mm)
Solvent: Liquid A: 0.05% TFA / H 2 O, Liquid B: CH 3 CN
Gradient Condition:
0.0-1.7 min; A / B = 90: 10 to 1:99 (liner gradient)
1.7-1.9 min; A / B = 1: 99
1.9-3.0 min; A / B = 90: 10
Flow rate: 0.5 mL / min UV: 220 nm
Column temperature: 40 ° C

［測定条件Ｂ］
測定機器：Ｗａｔｅｒｓ２６９５
カラム：ヤマト科学 Ｐｒｉｍａ Ｓｉｌ Ｃ１８ＨＣ（５μｍ，４．６ｘ７５ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ、Ｂ液：０．１％ギ酸／ＣＨ３ＣＮ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０−６．０分；Ａ／Ｂ＝９０：１０〜０：１００（ｌｉｎｅｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ）
６．０−８．０分；Ａ／Ｂ＝０：１００
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：１．０ｍＬ／分
ＵＶ：２２０、２５４ｎｍ
カラム温度：４０℃ [Measurement condition B]
Measuring instrument: Waters 2695
Column: Yamato Science Prima Sil C18HC (5 μm, 4.6 × 75 mm)
Solvent: A solution: 0.1% formic acid / H 2 O, B solution: 0.1% formic acid / CH 3 CN
Gradient Condition:
0.0-6.0 min; A / B = 90: 10 to 0: 100 (liner gradient)
6.0-8.0 min; A / B = 0: 100
Flow rate: 1.0 mL / min UV: 220, 254 nm
Column temperature: 40 ° C

［参考例１］
メチル ２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタノエート（化合物III）の製造

Figure 2019038747
化合物Ｉ（１００ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）溶液に化合物II（９５ｍｇ）と塩化鉄（III）６水和物（２４ｍｇ）を加え、室温にて１２時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し表題化合物III（６０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 8.13 (1H, brs), 8.01-7.93 (1H, m), 7.87-7.85 (1H, m), 7.33-7.29 (2H, m), 7.18-7.18 (1H, m), 7.00-6.84 (2H, m), 4.55-4.50 (1H, m), 4.05-3.94 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.40-3.31 (1H, m) [Reference Example 1]
Preparation of methyl 2- (5-bromo-1H-indol-3-yl) -4- (2,4-difluorophenyl) -4-oxobutanoate (compound III)
Figure 2019038747
 Compound II (95 mg) and iron (III) chloride hexahydrate (24 mg) were added to a solution of compound I (100 mg) in 1,2-dichloroethane (2 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound III (60 mg).
1 H-NMR (300MHz, CDCl 3 ) δ: 8.13 (1H, brs), 8.01-7.93 (1H, m), 7.87-7.85 (1H, m), 7.33-7.29 (2H, m), 7.18-7.18 ( 1H, m), 7.00-6.84 (2H, m), 4.55-4.50 (1H, m), 4.05-3.94 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.40-3.31 (1H, m)

［参考例２〜９］
対応する原料化合物を用い、参考例１と同様の方法で、参考例２〜９の化合物を得た。

Figure 2019038747
Figure 2019038747
[Reference Examples 2 to 9]
In the same manner as in Reference Example 1, compounds of Reference Examples 2 to 9 were obtained using the corresponding raw material compounds.
Figure 2019038747
Figure 2019038747

[参考例１０]
ｔｅｒｔ−ブチル ３−｛１−メトキシ−１，４−ジオキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ブタン−２−イル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（化合物III−１）の製造

Figure 2019038747
−７８℃の化合物Ｉ−１（４００ｍｇ）とＨＭＰＡ（０．４８ｍＬ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）溶液に、ＬＨＭＤＳ／ＴＨＦ溶液（１．３ｍｏｌ／Ｌ、１．３ｍＬ）を加え、−７８℃にて１．５時間撹拌した。化合物II−１（３９１ｍｇ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を滴下して加え、室温にて１２時間撹拌した。水を加えた後、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより表題化合物III−１（６９ｍｇ）を得た。
1H-NMR: (270MHz, CDCl3) δ: 8.17-8.14 (1H, m), 8.07-8.01 (2H, m), 7.70-7.67 (1H, m), 7.60-7.56 (1H, m), 7.38-7.23 (4H, m), 4.57 (1H, dd, J = 10.2, 3.8 Hz), 4.13-4.01 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.33 (1H, dd, J = 18.0, 3.8 Hz), 1.67 (9H, s) [Reference Example 10]
of tert-butyl 3- {1-methoxy-1,4-dioxo-4- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] butan-2-yl} -1H-indole-1-carboxylate (compound III-1) Manufacturing
Figure 2019038747
 LHMDS / THF solution (1.3 mol / L, 1.3 mL) was added to a THF (14 mL) solution of compound I-1 (400 mg) and HMPA (0.48 mL) at −78 ° C., and 1 at −78 ° C. Stir for 5 hours. A THF solution (5 mL) of compound II-1 (391 mg) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. Water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 2 mol / L hydrochloric acid and saturated brine in that order, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate) to give the title compound III-1 (69 mg).
1 H-NMR: (270 MHz, CDCl 3 ) δ: 8.17-8.14 (1H, m), 8.07-8.01 (2H, m), 7.70-7.67 (1H, m), 7.60-7.56 (1H, m), 7.38 -7.23 (4H, m), 4.57 (1H, dd, J = 10.2, 3.8 Hz), 4.13-4.01 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.33 (1H, dd, J = 18.0, 3.8 Hz ), 1.67 (9H, s)

[参考例１１]
ｔｅｒｔ−ブチル ３−｛１−メトキシ−１，４−ジオキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−２−イル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの製造
対応する原料化合物を用い、参考例１０と同様の方法で、以下の化合物を得た。

Figure 2019038747
ＬＣ−ＭＳ：測定法Ｂ、[M+H]＋=476.3、Rt=7.50min [Reference Example 11]
Production of tert-butyl 3- {1-methoxy-1,4-dioxo-4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] butan-2-yl} -1H-indole-1-carboxylate In the same manner as in Reference Example 10, the following compound was obtained.
Figure 2019038747
 LC-MS: Measurement method B, [M + H] + = 476.3, Rt = 7.50 min

[参考例１２]
ｔｅｒｔ−ブチル ３−［５−（２，４−ジフロロフェニル）−１−メトキシ−１−オキソペンタン−２−イル］−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（化合物III−２）の製造

Figure 2019038747
−７８℃のジイソプロピルアミン（０．３５０ｍＬ）のＴＨＦ溶液（４．０ｍＬ）に、−７８℃にてｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ，２．４ｍＬ）を加えた後、氷冷で２０分間撹拌した。反応液を−７８℃に冷却し、化合物Ｉ−２（２００ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した後、化合物II−２（０．６５０ｍＬ）を添加後、−７８℃で２．５時間撹拌し、氷冷で２時間撹拌した。反応溶液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物III−２（１５０ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：測定法Ａ、[M+H]＋=430.2、Rt=2.49min [Reference Example 12]
Preparation of tert-butyl 3- [5- (2,4-difluorophenyl) -1-methoxy-1-oxopentan-2-yl] -1H-indole-1-carboxylate (Compound III-2)
Figure 2019038747
 A hexane solution (1 mol / L, 2.4 mL) of n-butyllithium was added to a THF solution (4.0 mL) of diisopropylamine (0.350 mL) at −78 ° C. at −78 ° C., and then ice-cooled. Stir for 20 minutes. The reaction solution was cooled to −78 ° C., compound I-2 (200 mg) was added, and the mixture was stirred for 30 minutes. After addition of compound II-2 (0.650 mL), the mixture was stirred at −78 ° C. for 2.5 hours, The mixture was stirred on ice for 2 hours. Water was added to the reaction solution, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate) to give the title compound III-2 (150 mg).
LC-MS: Method A, [M + H] + = 430.2, Rt = 2.49min

[参考例１３〜１５]
対応する原料化合物を用い、参考例１２と同様の方法で、参考例１３〜１５の化合物を得た。

Figure 2019038747
[Reference Examples 13 to 15]
The compounds of Reference Examples 13 to 15 were obtained in the same manner as in Reference Example 12 using the corresponding starting compounds.
Figure 2019038747

[参考例１６]
ｔｅｒｔ−ブチル ３−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１，４−ジオキソブタン−２−イル］−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（化合物IV）の製造

Figure 2019038747
[Reference Example 16]
Preparation of tert-butyl 3- [1-tert-butoxy-4- (4,4-difluorocyclohexyl) -1,4-dioxobutan-2-yl] -1H-indole-1-carboxylate (compound IV)
Figure 2019038747

工程１：
化合物Ｉ−３（３．０ｇ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール溶液（５０ｍＬ）に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．５ｇ）、ＤＭＡＰ（２０９ｍｇ）を加えた後、室温にて２時間撹拌した後、５５℃で1時間撹拌した。溶媒を留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物II−３（２．１ｇ）を得た。
1H-NMR (270MHz, CDCl3) δ: 8.14 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.55-7.53 (2H, m), 7.32-7.21 (2H, m), 3.62 (2H, s), 1.66 (9H, s), 1.46 (9H, s) Step 1:
(Boc) 2 O (3.5 g) and DMAP (209 mg) were added to a tert-butyl alcohol solution (50 mL) of compound I-3 (3.0 g), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Stir at 1 ° C. for 1 hour. The solvent was distilled off, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate) to obtain Compound II-3 (2.1 g).
1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ: 8.14 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.55-7.53 (2H, m), 7.32-7.21 (2H, m), 3.62 (2H, s), 1.66 (9H, s), 1.46 (9H, s)

工程２：
−７８℃の化合物II−３（４００ｍｇ）、ＨＭＰＡ（０．４２ｍＬ）のＴＨＦ溶液（１２ｍL）にＬＨＭＤＳ／ＴＨＦ溶液（１．３ｍｏｌ／Ｌ、１．１１ｍｌ）を加え１時間撹拌した。−７８℃にて、反応液に、化合物III−３（２９１ｍｇ）のＴＨＦ溶液（５ｍL）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物に、水を加えて、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し表題化合物IV（３４８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (270MHz, CDCl3) δ: 8.13 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.66-7.21 (4H, m), 4.30-4.22 (1H, m), 3.53-3.42 (1H, m), 2.82-2.70 (1H, m), 2.50-2.46 (1H, m), 2.13-2.01 (3H, m), 1.94-1.73 (5H, m), 1.67 (9H, s), 1.38 (9H, s) Step 2:
A LHMDS / THF solution (1.3 mol / L, 1.11 ml) was added to a THF solution (12 mL) of Compound II-3 (400 mg) and HMPA (0.42 mL) at −78 ° C., and the mixture was stirred for 1 hour. At −78 ° C., a THF solution (5 mL) of compound III-3 (291 mg) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 2 mol / L hydrochloric acid and saturated brine in that order, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate) to give the title compound IV (348 mg).
1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ: 8.13 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.66-7.21 (4H, m), 4.30-4.22 (1H, m), 3.53-3.42 (1H, m) , 2.82-2.70 (1H, m), 2.50-2.46 (1H, m), 2.13-2.01 (3H, m), 1.94-1.73 (5H, m), 1.67 (9H, s), 1.38 (9H, s)

[実施例１]
４−（２，４−ジフロロフェニル）−２−（５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−７−イル）−４−オキソブタノイック アシッド（III−４）の製造

Figure 2019038747
化合物Ｉ−４（７０ｍｇ）のトルエン（０．７ｍＬ）溶液に化合物II−４（４８ｍｇ）を加えた後、２５時間加熱還流した。室温に冷却し、析出した固体をろ取し、トルエンとヘキサンで洗浄後、乾燥し、表題化合物III−４（３９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.21 (1H, brs), 10.80 (1H, brs), 8.01-7.95 (1H, m), 7.46-7.40 (1H, m), 7.26-7.22 (1H, m), 7.07-7.06 (2H, m), 6.88 (1H, s), 5.92 (2H, s), 4.21 (1H, dd, 10.5, 3.2 Hz), 3.85-3.77 (1H, m), 3.30-3.21 (1H, m) [Example 1]
4- (2,4-difluorophenyl) -2- (5H- [1,3] dioxolo [4,5-f] indol-7-yl) -4-oxobutanoic acid (III-4) Manufacturing
Figure 2019038747
 Compound II-4 (48 mg) was added to a solution of compound I-4 (70 mg) in toluene (0.7 mL), and the mixture was heated to reflux for 25 hours. After cooling to room temperature, the precipitated solid was collected by filtration, washed with toluene and hexane, and dried to give the title compound III-4 (39 mg).
1 H-NMR (400MHz, DMSO-D 6 ) δ: 12.21 (1H, brs), 10.80 (1H, brs), 8.01-7.95 (1H, m), 7.46-7.40 (1H, m), 7.26-7.22 ( 1H, m), 7.07-7.06 (2H, m), 6.88 (1H, s), 5.92 (2H, s), 4.21 (1H, dd, 10.5, 3.2 Hz), 3.85-3.77 (1H, m), 3.30 -3.21 (1H, m)

[実施例２〜２０]
対応する原料化合物を用い、実施例１と同様の方法で、実施例２〜２０の化合物を得た。 [Examples 2 to 20]
The compounds of Examples 2 to 20 were obtained in the same manner as in Example 1 using the corresponding starting compounds.

Figure 2019038747
Figure 2019038747
Figure 2019038747
Figure 2019038747
Figure 2019038747
Figure 2019038747

［実施例２１］
２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタノイック アシッド（実施例２１の化合物）の製造

Figure 2019038747
氷冷の化合物III（６０ｍｇ、参考例１）、ＴＨＦ（２ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）の混合溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、室温にて６時間撹拌した。２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて溶液のｐＨを２にした後、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール）で精製し表題化合物（２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-D6) δ: 12.35 (1H, brs), 11.19 (1H, brs), 8.00-7.92 (1H, m), 7.81 (1H, s), 7.45-7.17 (5H, m), 4.26-4.23 (1H, m), 3.88-3.79 (1H, m), 3.20-3.17 (1H, m) [Example 21]
Preparation of 2- (5-bromo-1H-indol-3-yl) -4- (2,4-difluorophenyl) -4-oxobutanoic acid (compound of Example 21)
Figure 2019038747
 To a mixed solution of ice-cooled compound III (60 mg, Reference Example 1), THF (2 mL) and methanol (2 mL) was added 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (2 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. 2 mol / L hydrochloric acid was added to adjust the pH of the solution to 2, followed by extraction with chloroform. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform / methanol) to obtain the title compound (20 mg).
1 H-NMR (300MHz, DMSO-D 6 ) δ: 12.35 (1H, brs), 11.19 (1H, brs), 8.00-7.92 (1H, m), 7.81 (1H, s), 7.45-7.17 (5H, m), 4.26-4.23 (1H, m), 3.88-3.79 (1H, m), 3.20-3.17 (1H, m)

［実施例２２〜２９］
対応する原料化合物を用い、実施例２１と同様の方法で、実施例２２〜２９の化合物を得た。 [Examples 22 to 29]
The compounds of Examples 22 to 29 were obtained in the same manner as in Example 21 using the corresponding starting compounds.

Figure 2019038747
Figure 2019038747
Figure 2019038747
Figure 2019038747

［実施例３０］
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ブタノイック アシッド（実施例３０の化合物）の製造

Figure 2019038747
化合物III−１（６９ｍｇ、参考例１０）と塩化水素−１，４−ジオキサン（４ｍｏｌ／Ｌ、１．４ｍｌ）の混合物を室温にて１２時間撹拌した。次いで、６ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．４ｍＬ）、メタノール（１．４ｍＬ）、水（１．４ｍＬ）を加え、室温で4時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、塩化メチレン、水を加えて分液抽出し、水層を塩化メチレンで洗浄し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを１とした。塩化メチレンと水で分液抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール）で精製し、表題化合物（２７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (270MHz, CD3OD) δ: 8.13 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.39-7.33 (3H, m), 7.22 (1H, s), 7.14-7.00 (2H, m), 4.53-4.48 (1H, m), 4.12-4.01 (1H, m), 3.43-3.35 (1H, m) [Example 30]
Preparation of 2- (1H-indol-3-yl) -4-oxo-4- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] butanoic acid (compound of Example 30)
Figure 2019038747
 A mixture of Compound III-1 (69 mg, Reference Example 10) and hydrogen chloride-1,4-dioxane (4 mol / L, 1.4 ml) was stirred at room temperature for 12 hours. Subsequently, 6 mol / L sodium hydroxide aqueous solution (1.4 mL), methanol (1.4 mL), and water (1.4 mL) were added, and it stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and methylene chloride and water were added for separation and extraction. The aqueous layer was washed with methylene chloride, and 4 mol / L hydrochloric acid was added to adjust the pH to 1. Liquid separation extraction was carried out with methylene chloride and water, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: methylene chloride / methanol) to obtain the title compound (27 mg).
1 H-NMR (270 MHz, CD 3 OD) δ: 8.13 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.39-7.33 (3H, m), 7.22 (1H, s), 7.14-7.00 (2H, m), 4.53-4.48 (1H, m), 4.12-4.01 (1H, m), 3.43-3.35 (1H, m)

［実施例３１〜３５］
対応する原料化合物を用い、実施例３０と同様の方法で、実施例３１〜３５の化合物を得た。 [Examples 31 to 35]
The compounds of Examples 31 to 35 were obtained in the same manner as in Example 30 using the corresponding starting compounds.

Figure 2019038747
Figure 2019038747

［実施例３６］
４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック アシッド（実施例３６の化合物）の製造

Figure 2019038747
化合物IV（３４８ｍｇ、参考例１６）と塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１８ｍＬ）の混合物を室温にて１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール）で精製した。得られた粗生成物を、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）に溶解し、塩化メチレンにて洗浄した。水層に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加え、ｐＨを１とした後、塩化メチレンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を塩化メチレンにて洗浄し、乾燥し、粗生成物（１２２ｍｇ）を得た。粗生成物（５０ｍｇ）をメタノール（２ｍL）に溶解し、５０℃にて１５時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、得られた残渣をヘキサンにて洗浄し、乾燥し、表題化合物（３０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.12 (1H, brs), 10.97 (1H, brs), 7.60 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.23 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.09-7.05 (1H, m), 6.99 (1H, t, J = 7.9 Hz), 4.16 (1H, dd, J = 10.4, 3.9 Hz), 3.50 (1H, dd, J = 17.9, 10.4 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 17.9 Hz, 4.0 Hz), 2.67-2.60 (1H, m), 2.03-1.75 (6H, m), 1.55-1.49 (2H, m) [Example 36]
Preparation of 4- (4,4-difluorocyclohexyl) -2- (1H-indol-3-yl) -4-oxobutanoic acid (compound of Example 36)
Figure 2019038747
 A mixture of Compound IV (348 mg, Reference Example 16) and hydrogen chloride-1,4-dioxane solution (4 mol / L, 18 mL) was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: methylene chloride / methanol). The obtained crude product was dissolved in 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (5 mL) and washed with methylene chloride. A 4 mol / L aqueous hydrochloric acid solution was added to the aqueous layer to adjust the pH to 1, followed by extraction with methylene chloride. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was washed with methylene chloride and dried to obtain a crude product (122 mg). The crude product (50 mg) was dissolved in methanol (2 mL) and stirred at 50 ° C. for 15 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was washed with hexane and dried to give the title compound (30 mg).
1 H-NMR (400MHz, DMSO-D 6 ) δ: 12.12 (1H, brs), 10.97 (1H, brs), 7.60 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.9 Hz ), 7.23 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.09-7.05 (1H, m), 6.99 (1H, t, J = 7.9 Hz), 4.16 (1H, dd, J = 10.4, 3.9 Hz), 3.50 (1H, dd, J = 17.9, 10.4 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 17.9 Hz, 4.0 Hz), 2.67-2.60 (1H, m), 2.03-1.75 (6H, m), 1.55-1.49 ( 2H, m)

［試験例］
以下に、本発明の代表化合物の薬理試験結果を示すが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。 [Test example]
The pharmacological test results of the representative compounds of the present invention are shown below, but the present invention is not limited to these test examples.

［試験例１：ＫＳＳ患者由来線維芽細胞の酸化ストレスによる細胞死に対する抑制効果］
本発明化合物に関して、ＫＳＳ患者由来線維芽細胞の酸化ストレスによる細胞死を抑制する効果について検討するために、グルタチオン合成阻害剤ＢＳＯ（L-Buthionine sulphoximine）で処理したＫＳＳ患者由来線維芽細胞を、化合物存在下で培養し、細胞生存率を測定した。 [Test Example 1: Inhibitory effect on cell death due to oxidative stress in KSS patient-derived fibroblasts]
In order to examine the effect of suppressing cell death due to oxidative stress in KSS patient-derived fibroblasts with respect to the compound of the present invention, KSS patient-derived fibroblasts treated with glutathione synthesis inhibitor BSO (L-Buthionine sulphoximine) The cells were cultured in the presence and the cell viability was measured.

［方法］
４８穴細胞培養プレートに１ウェルあたり１．５×１０４個のＫＳＳ患者由来線維芽細胞を撒いた後、２４時間培養し、グルタチオン合成阻害剤ＢＳＯ（Sigma-Aldrich社製）を、１００μｍｏｌ／Ｌとなるように培養液中に混和した。ＢＳＯ存在下で２４時間培養した後、各実施例化合物を３または１０μｍｏｌ／Ｌとなるように培養液中に混和した。化合物存在下で３日間培養した後、生細胞数をCell Count Reagent SF（ナカライテスク）を用いて測定し、細胞の生存率を算出した。なお、酸化ストレス負荷のコントロールとしてＢＳＯと化合物の両方が非添加のウェルを用い、また化合物の効果のコントロールとしてＢＳＯ添加ウェルを用いた。 [Method]
1.5 × 10 4 KSS patient-derived fibroblasts per well were seeded in a 48-well cell culture plate and then cultured for 24 hours. A glutathione synthesis inhibitor BSO (manufactured by Sigma-Aldrich) was added at 100 μmol / L. It mixed in the culture solution so that it might become. After culturing for 24 hours in the presence of BSO, each Example compound was mixed in the culture solution to 3 or 10 μmol / L. After culturing for 3 days in the presence of the compound, the number of viable cells was measured using Cell Count Reagent SF (Nacalai Tesque), and the cell viability was calculated. In addition, as a control for the oxidative stress load, a well to which both BSO and the compound were not added was used, and as a control for the effect of the compound, a BSO added well was used.

［結果］
各化合物のＫＳＳ患者由来線維芽細胞の酸化ストレスによる細胞死に対する抑制効果を表６に示す。各化合物のＫＳＳ患者由来線維芽細胞の酸化ストレスによる細胞死に対する抑制効果を示した化合物濃度が、３μｍｏｌ／Ｌの場合は、＋＋、１０μｍｏｌ／Ｌの場合は、＋で表す。この結果は、これらの化合物が、ＫＳＳ等のミトコンドリア病患者の酸化ストレスによる細胞死を抑制できることを示しており、本発明化合物がＫＳＳ等のミトコンドリア病を治療できることを示唆している。 [result]
Table 6 shows the inhibitory effect of each compound on cell death due to oxidative stress in KSS patient-derived fibroblasts. When the compound concentration of each compound showing the inhibitory effect on cell death due to oxidative stress in KSS patient-derived fibroblasts is 3 μmol / L, it is expressed as ++, and when it is 10 μmol / L, it is expressed as +. This result shows that these compounds can suppress cell death due to oxidative stress in patients with mitochondrial diseases such as KSS, suggesting that the compounds of the present invention can treat mitochondrial diseases such as KSS.

Figure 2019038747
Figure 2019038747

［試験例２： ＬＨＯＮ患者由来線維芽細胞の酸化ストレスによる細胞死に対する抑制効果］
本発明化合物に関して、ＬＨＯＮ患者由来線維芽細胞の酸化ストレスによる細胞死を抑制する効果について検討するために、グルタチオン合成阻害剤ＢＳＯで処理したＬＨＯＮ患者由来線維芽細胞を、化合物存在下で培養し、細胞生存率を測定した。 [Test Example 2: Inhibitory effect on cell death by oxidative stress in LHON patient-derived fibroblasts]
In order to examine the effect of suppressing cell death due to oxidative stress of LHON patient-derived fibroblasts with respect to the compound of the present invention, LHON patient-derived fibroblasts treated with glutathione synthesis inhibitor BSO are cultured in the presence of the compound, Cell viability was measured.

［方法］
４８穴細胞培養プレートに１ウェルあたり１．５×１０４個のＬＨＯＮ患者由来線維芽細胞を撒いた後、２４時間培養し、グルタチオン合成阻害剤ＢＳＯ（Sigma-Aldrich社製）を、１００μｍｏｌ／Ｌとなるように培養液中に混和した。ＢＳＯ存在下で２４時間培養した後、各実施例化合物を３または１０μｍｏｌ／Ｌとなるように培養液中に混和した。化合物存在下で３日間培養した後、生細胞数をCell Count Reagent SF（ナカライテスク）を用いて測定し、細胞の生存率を算出した。なお、酸化ストレス負荷のコントロールとしてＢＳＯと化合物の両方が非添加のウェルを用い、また化合物の効果のコントロールとしてＢＳＯ添加ウェルを用いた。 [Method]
1.5 × 10 4 LHON patient-derived fibroblasts per well were seeded in a 48-well cell culture plate and then cultured for 24 hours. A glutathione synthesis inhibitor BSO (manufactured by Sigma-Aldrich) was added at 100 μmol / L. It mixed in the culture solution so that it might become. After culturing for 24 hours in the presence of BSO, each Example compound was mixed in the culture solution to 3 or 10 μmol / L. After culturing for 3 days in the presence of the compound, the number of viable cells was measured using Cell Count Reagent SF (Nacalai Tesque), and the cell viability was calculated. In addition, as a control for the oxidative stress load, a well to which both BSO and the compound were not added was used, and as a control for the effect of the compound, a BSO added well was used.

［結果］
各化合物のＬＨＯＮ患者由来線維芽細胞の酸化ストレスによる細胞死に対する抑制効果を表７に示す。各化合物のＬＨＯＮ患者由来線維芽細胞の酸化ストレスによる細胞死に対する抑制効果を示した化合物濃度が、３μｍｏｌ／Ｌの場合は、＋＋、１０μｍｏｌ／Ｌの場合は、＋で表す。この結果は、これらの化合物が、ＬＨＯＮ等のミトコンドリア病患者の酸化ストレスによる細胞死を抑制できることを示しており、本発明化合物がＬＨＯＮ等のミトコンドリア病を治療できることを示唆している。 [result]
Table 7 shows the inhibitory effect of each compound on cell death due to oxidative stress in LHON patient-derived fibroblasts. When the compound concentration at which each compound has an inhibitory effect on cell death due to oxidative stress in LHON patient-derived fibroblasts is 3 μmol / L, it is expressed as ++, and when it is 10 μmol / L, it is expressed as +. This result indicates that these compounds can suppress cell death due to oxidative stress in patients with mitochondrial diseases such as LHON, suggesting that the compounds of the present invention can treat mitochondrial diseases such as LHON.

Figure 2019038747
Figure 2019038747

［試験例３：ＡＬＳ患者由来線維芽細胞の酸化ストレスによる細胞死に対する抑制効果］
ＡＬＳ患者由来線維芽細胞の酸化ストレスによる細胞死を抑制する効果について検討するため、ＢＳＯで処理したＡＬＳ患者由来線維芽細胞を実施例１の存在下で培養し、細胞生存率を測定した。 [Test Example 3: Inhibitory effect on cell death due to oxidative stress in ALS patient-derived fibroblasts]
In order to examine the effect of suppressing cell death due to oxidative stress of ALS patient-derived fibroblasts, ALS patient-derived fibroblasts treated with BSO were cultured in the presence of Example 1 and the cell viability was measured.

［方法］
９６穴細胞培養プレートに１ウェルあたり６．４×１０３個のＡＬＳ患者由来線維芽細胞を、１％のＦＢＳを含むＤＭＥＭ培地を用いて播種した。細胞播種の１日後に、グルタチオン合成阻害薬ＢＳＯを１００μｍｏｌ／Ｌとなるように培養液中に混和した。ＢＳＯ存在下で１日間培養した後、実施例１の化合物を１、３、１０または３０μｍｏｌ／Ｌとなるように培養液中に混和した。化合物存在下でさらに２日間培養した後、各ウェルの生細胞数をCell Counting Kit-8（同仁化学）を用いて測定し、細胞生存率を算出した。このとき、酸化ストレス負荷のコントロールとしてＢＳＯと化合物の両方が非添加のウェルを用い、また化合物の効果のコントロールとしてＢＳＯ添加ウェルを用いた。 [Method]
A 96-well cell culture plate was seeded with 6.4 × 10 3 ALS patient-derived fibroblasts per well using DMEM medium containing 1% FBS. One day after cell seeding, the glutathione synthesis inhibitor BSO was mixed in the culture solution to 100 μmol / L. After culturing for 1 day in the presence of BSO, the compound of Example 1 was mixed in the culture solution so as to be 1, 3, 10 or 30 μmol / L. After further culturing for 2 days in the presence of the compound, the number of viable cells in each well was measured using Cell Counting Kit-8 (Dojindo Laboratories), and the cell viability was calculated. At this time, a well to which both BSO and the compound were not added was used as a control for oxidative stress load, and a BSO-added well was used as a control for the effect of the compound.

実施例１の化合物は、１００μｍｏｌ／ＬのＢＳＯによって誘導される細胞死に対し、ＢＳＯとＤＭＳＯを添加した群を対照としたＤｕｎｎｅｔｔ型多重比較検定において、３、１０および３０μｍｏｌ／Ｌで統計学的に有意な抑制効果を示した。この結果から、本発明化合物がＡＬＳ患者で酸化ストレスによる細胞への傷害を抑制することにより、その病態を改善できる可能性が示唆された。   The compound of Example 1 was statistically detected at 3, 10, and 30 μmol / L in Dunnett's multiple comparison test for cell death induced by 100 μmol / L BSO in the group added with BSO and DMSO. It showed a significant inhibitory effect. From these results, it was suggested that the compound of the present invention may be able to improve the pathology of ALS patients by suppressing the damage to cells caused by oxidative stress.

また、ＫＳＳ、ＬＨＯＮ、およびＡＬＳ以外にも、他の疾患（神経変性疾患、免疫性神経疾患、脳虚血性疾患、腎疾患、筋疾患、心疾患）の患者由来線維芽細胞を用い、上記と同じまたは上記に準ずる方法によって、本発明化合物の、各種線維芽細胞の酸化ストレスによる細胞死に対する抑制効果を確認することができる。   In addition to KSS, LHON, and ALS, using fibroblasts derived from patients with other diseases (neurodegenerative diseases, immune neurological diseases, cerebral ischemic diseases, renal diseases, muscle diseases, heart diseases) The inhibitory effect of the compound of the present invention on cell death due to oxidative stress in various fibroblasts can be confirmed by the same or the same method as described above.

本発明化合物の細胞死抑制効果のＥＣ５０値は、統計解析ソフトStat Preclinica（タクミインフォメーションテクノロジー社）を用いて算出できる。具体的には、用量反応性データ解析に含まれる「Ｄｘ計算（ロジスティック曲線のあてはめ）：反応率入力」の手法等を用いてデータを解析することによりＥＣ５０値を得る。   The EC50 value of the cell death inhibitory effect of the compound of the present invention can be calculated using statistical analysis software Stat Preclinica (Takumi Information Technology). Specifically, the EC50 value is obtained by analyzing the data using a technique such as “Dx calculation (logistic curve fitting): response rate input” included in the dose-response data analysis.

本発明化合物は、ミトコンドリア機能の異常が関わる疾患の患者の細胞で誘発される細胞死に対して顕著な細胞死抑制作用を示すことから、ミトコンドリア機能異常が関与する疾患又は症状の治療剤又は予防剤を提供することができる。より詳しくは、ミトコンドリア病、神経変性疾患、免疫性神経疾患、脳虚血性疾患、腎疾患、筋疾患、心疾患に対する治療剤及び／又は予防剤として有用である。   The compound of the present invention exhibits a remarkable cell death inhibitory effect on cell death induced in cells of a patient with a disease associated with abnormal mitochondrial function, and therefore a therapeutic or prophylactic agent for a disease or condition associated with abnormal mitochondrial function Can be provided. More specifically, it is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for mitochondrial diseases, neurodegenerative diseases, immune neurological diseases, cerebral ischemic diseases, renal diseases, muscle diseases, and heart diseases.

Claims (20)

下記式（Ｉ）：
Figure 2019038747
 ［式中、
Ｘａ、Ｘｂ、ＸｃおよびＸｄは、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ基、
（４）Ｃ１−６アルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ３−７シクロアルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（７）Ｃ３−７シクロアルコキシ基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（８）Ｃ６−１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基および１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（９）５員〜１０員のヘテロアリール基（該基は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基および１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（１０）Ｃ６−１０アリールオキシ基（該アリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基および１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（１１）５員〜１０員のヘテロアリールオキシ基（該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基および１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（１２）−ＣＯＮＲ１Ｒ２、
（１３）−ＮＲ１Ｒ２、
（１４）−ＮＲ１ＣＯＲ２、
（１５）−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、
（１６）−ＳＯ２Ｒ１、または
（１７）−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２
を表すか、または；
ＸａおよびＸｂ、ＸｂおよびＸｃ、またはＸｃおよびＸｄは、それらが結合する炭素原子と一緒になって５員〜８員のシクロアルカン環（該環は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）または５員〜８員の飽和ヘテロ環（該環は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）を形成してもよく；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
または
（３）Ｃ６−１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基および１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、または、
（４）５員〜１０員のヘテロアリール基（該基は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基および１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
を表すか、または；
Ｒ１およびＲ２は一緒になって、それらが結合する窒素原子とともに４員〜１０員の飽和ヘテロ環（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）
を表し；
Ａは、
（ａ）下記式（II）：
Figure 2019038747
 （式中、
Ｙａ、Ｙｂ、Ｙｃ、ＹｄおよびＹｅは、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ基、
（４）Ｃ１−６アルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ３−７シクロアルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（７）Ｃ３−７シクロアルコキシ基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜６個の基で置換されていてもよい）、
（８）−ＣＯＮＲ１Ｒ２，
（９）−ＮＲ１Ｒ２、
（１０）−ＮＲ１ＣＯＲ２、
（１１）−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、
（１２）−ＳＯ２Ｒ１、または
（１３）−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２
を表すか、
または；
ＹａおよびＹｂ、またはＹｂおよびＹｃは、それらが結合する炭素原子と一緒になって５員〜８員のシクロアルカン環（該環は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）または５員〜８員の飽和ヘテロ環（該環は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）を形成してもよく；
但し、ここにおいて、
Ｙａ、Ｙｂ、Ｙｃ、ＹｄおよびＹｅが、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基である場合は、
Ｘａ、Ｘｂ、ＸｃおよびＸｄのうち少なくとも１つは、
（１）臭素原子、
（２）シアノ基、
（３）１〜５個のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキル基、
（４）１〜５個のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基、
（５）Ｃ３−７シクロアルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ３−７シクロアルコキシ基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（７）Ｃ６−１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基および１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（８）５員〜１０員のヘテロアリール基（該基は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基および１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（９）Ｃ６−１０アリールオキシ基（該アリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基および１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（１０）５員〜１０員のヘテロアリールオキシ基（該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基および１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（１１）−ＣＯＮＲ１Ｒ２，
（１２）−ＮＲ１Ｒ２、
（１３）−ＮＲ１ＣＯＲ２、
（１４）−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、
（１５）−ＳＯ２Ｒ１、または
（１６）−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２
であるか、または、
ＸａおよびＸｂ、ＸｂおよびＸｃ、またはＸｃおよびＸｄが、それらが結合する炭素原子と一緒になって５員〜８員のシクロアルカン環（該環は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）または５員〜８員の飽和ヘテロ環（該環は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）を形成している）で表される基；
（ｂ）下記式（III）：
Figure 2019038747
 （式中、
Ｑ１は、
（１）Ｃ３−７シクロアルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、または、
（２）５員〜１０員のヘテロアリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ３−７シクロアルキル（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（ｆ）Ｃ３−７シクロアルコキシ（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（ｇ）−ＣＯＮＲ１Ｒ２、
（ｈ）−ＮＲ１Ｒ２、
（ｉ）−ＮＲ１ＣＯＲ２、
（ｊ）−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、
（ｋ）−ＳＯ２Ｒ１、および
（ｌ）−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２
からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）で表される基；
（ｃ）下記式（IV）：
Figure 2019038747
 （式中、
Ｗは、Ｃ１−３アルキレンを表し；
Ｚは、単結合、または下記式（IV−ａ）：
Figure 2019038747
 （式中、
ｍは、１、２、３または４を表す）で表される基を表し；
Ｑ２は、
（１）Ｃ３−７シクロアルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（２）Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ３−７シクロアルキル（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（ｆ）Ｃ３−７シクロアルコキシ（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（ｇ）−ＣＯＮＲ１Ｒ２、
（ｈ）−ＮＲ１Ｒ２、
（ｉ）−ＮＲ１ＣＯＲ２、
（ｊ）−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、
（ｋ）−ＳＯ２Ｒ１、および
（ｌ）−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２
からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、または
（３）５員〜１０員のヘテロアリール基（該基は、前記（２）の（ａ）〜（ｌ）からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）
を表し；
但し、ここにおいて、
Ｗが、メチレンまたはエチレンであり、Ｚが単結合である場合、
Ｑ２は、
（１）フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されているＣ３−７シクロアルキル基、
（２）以下の群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されているＣ６−１０アリール基：
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ３−７シクロアルキル（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（ｆ）Ｃ３−７シクロアルコキシ（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（ｇ）−ＣＯＮＲ１Ｒ２、
（ｈ）−ＮＲ１Ｒ２、
（ｉ）−ＮＲ１ＣＯＲ２、
（ｊ）−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、
（ｋ）−ＳＯ２Ｒ１、または
（ｌ）−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、
または、
（３）前記（２）の（ａ）〜（ｌ）からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基である）で表される基；
または、
（ｄ）１〜５個のフッ素原子で置換されているＣ１−７アルキル基
（但し、ここにおいて、Ｘａ、Ｘｂ、ＸｃおよびＸｄのうち少なくとも１つは、
（１）臭素原子、
（２）シアノ基、
（３）１〜５個のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキル基、
（４）１〜５個のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基、
（５）Ｃ３−７シクロアルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ３−７シクロアルコキシ基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（７）Ｃ６−１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基および１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（８）５員〜１０員のヘテロアリール基（該基は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基および１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（９）Ｃ６−１０アリールオキシ基（該アリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基および１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（１０）５員〜１０員のヘテロアリールオキシ基（該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基および１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（１１）−ＣＯＮＲ１Ｒ２、
（１２）−ＮＲ１Ｒ２、
（１３）−ＮＲ１ＣＯＲ２、
（１４）−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、
（１５）−ＳＯ２Ｒ１、または
（１６）−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２である）を表すが、
但し、以下の化合物：
４−（４−ブロモフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック アシッド、
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ブタノイック アシッド、
４−（４−ブロモフェニル）−２−（７−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック アシッド、
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−４−（チオフェン−２−イル）ブタノイック アシッド、
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（チオフェン−３−イル）プロパノイック アシッド、
２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（チオフェン−３−イル）プロパノイック アシッド、
を除く]
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。 The following formula (I):
Figure 2019038747
 [Where:
X a , X b , X c and X d are each independently
(1) a hydrogen atom,
(2) a halogen atom,
(3) a cyano group,
(4) C 1-6 alkyl group (this group may be substituted with the same or different 1-5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a C 1-6 alkoxy group) ,
(5) C 1-6 alkoxy group (this group may be substituted with the same or different 1-5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a C 1-6 alkoxy group) ,
(6) C 3-7 cycloalkyl group (this group is the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) May be substituted)
(7) C 3-7 cycloalkoxy group (the group is the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) May be substituted)
(8) C 6-10 aryl group (the group is substituted with a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms and 1 to 5 fluorine atoms) Optionally substituted with the same or different 1-5 groups selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy groups),
(9) 5- to 10-membered heteroaryl group (the group is a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms, and 1 to 5 fluorine atoms And may be substituted with the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy groups optionally substituted with
(10) C 6-10 aryloxy group (the aryl group is a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms, and 1 to 5 fluorine atoms) Optionally substituted with the same or different 1-5 groups selected from the group consisting of optionally substituted C 1-6 alkoxy groups),
(11) 5- to 10-membered heteroaryloxy group (the heteroaryl group is a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms, and 1 to 5 groups. And may be substituted with the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy groups optionally substituted with fluorine atoms),
(12) -CONR 1 R 2 ,
(13) -NR 1 R 2,
(14) -NR < 1 > COR < 2 >,
(15) -NR 1 SO 2 R 2,
(16) -SO 2 R 1 or (17), -SO 2 NR 1 R 2
Or
X a and X b , X b and X c , or X c and X d , together with the carbon atom to which they are attached, are a 5- to 8-membered cycloalkane ring (the ring is a fluorine atom, a hydroxyl group, Optionally substituted with the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) or a 5- to 8-membered saturated heterocycle The ring may be substituted with the same or different 1-5 groups selected from the group consisting of fluorine atom, hydroxyl group, C 1-6 alkyl group and C 1-6 alkoxy group) Well;
R 1 and R 2 are each independently (1) a hydrogen atom,
(2) C 1-6 alkyl group (this group may be substituted with 1 to 5 groups of the same or different types selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a C 1-6 alkoxy group) ,
Or (3) a C 6-10 aryl group (the group is substituted with a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms and 1 to 5 fluorine atoms) Which may be substituted with 1 to 5 groups of the same or different types selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy groups, which may be
(4) 5- to 10-membered heteroaryl group (the group is a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms, and 1 to 5 fluorine atoms) And may be substituted with the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy groups optionally substituted with
Or
R 1 and R 2 together are a 4-membered to 10-membered saturated heterocycle with a nitrogen atom to which they are bonded (the group is a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group And may be substituted with 1 to 5 groups of the same or different types selected from the group consisting of
Represents;
A is
(A) The following formula (II):
Figure 2019038747
 (Where
Y a , Y b , Y c , Y d and Y e are each independently
(1) a hydrogen atom,
(2) a halogen atom,
(3) a cyano group,
(4) C 1-6 alkyl group (this group may be substituted with the same or different 1-5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a C 1-6 alkoxy group) ,
(5) C 1-6 alkoxy group (this group may be substituted with the same or different 1-5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a C 1-6 alkoxy group) ,
(6) C 3-7 cycloalkyl group (this group is the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) May be substituted)
(7) C 3-7 cycloalkoxy group (the group is the same or different 1-6 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) May be substituted)
(8) -CONR 1 R 2 ,
(9) -NR < 1 > R < 2 >,
(10) -NR 1 COR 2 ,
(11) -NR 1 SO 2 R 2,
(12) -SO 2 R 1 or (13) -SO 2 NR 1 R 2
Or
Or;
Y a and Y b , or Y b and Y c , together with the carbon atom to which they are attached, are a 5- to 8-membered cycloalkane ring (the ring is a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group) And optionally substituted with the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy groups) or a 5- to 8-membered saturated heterocycle (the ring is a fluorine atom, Which may be substituted with the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group;
However, here
When Y a , Y b , Y c , Y d and Y e are each independently a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a C 1-6 alkyl group, or a C 1-6 alkoxy group,
At least one of X a , X b , X c and X d is:
(1) bromine atom,
(2) a cyano group,
(3) a C 1-6 alkyl group substituted with 1 to 5 fluorine atoms,
(4) a C 1-6 alkoxy group substituted with 1 to 5 fluorine atoms,
(5) C 3-7 cycloalkyl group (the group is the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) May be substituted)
(6) C 3-7 cycloalkoxy group (the group is the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) May be substituted)
(7) C 6-10 aryl group (the group is substituted with a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms and 1 to 5 fluorine atoms) Optionally substituted with the same or different 1-5 groups selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy groups),
(8) 5- to 10-membered heteroaryl group (the group is a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms, and 1 to 5 fluorine atoms And may be substituted with the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy groups optionally substituted with
(9) C 6-10 aryloxy group (the aryl group is a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms and 1 to 5 fluorine atoms) Optionally substituted with the same or different 1-5 groups selected from the group consisting of optionally substituted C 1-6 alkoxy groups),
(10) 5- to 10-membered heteroaryloxy group (the heteroaryl group is a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms, and 1 to 5 groups. And may be substituted with the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy groups optionally substituted with fluorine atoms),
(11) -CONR 1 R 2 ,
(12) -NR 1 R 2 ,
(13) -NR < 1 > COR < 2 >,
(14) -NR 1 SO 2 R 2,
(15) -SO 2 R 1 or (16) -SO 2 NR 1 R 2
Or
X a and X b , X b and X c , or X c and X d together with the carbon atom to which they are attached are a 5- to 8-membered cycloalkane ring (the ring is a fluorine atom, a hydroxyl group, Optionally substituted with the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) or a 5- to 8-membered saturated heterocycle The ring may be substituted with the same or different 1-5 groups selected from the group consisting of fluorine atom, hydroxyl group, C 1-6 alkyl group and C 1-6 alkoxy group) A group represented by
(B) The following formula (III):
Figure 2019038747
 (Where
Q 1 is
(1) C 3-7 cycloalkyl group (the group is the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) May be substituted), or
(2) a 5- to 10-membered heteroaryl group (the group is
(A) a halogen atom,
(B) a cyano group,
(C) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with 1 to 5 groups of the same or different types selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a C 1-6 alkoxy group),
(D) C 1-6 alkoxy (this group may be substituted with 1 to 5 groups of the same or different types selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a C 1-6 alkoxy group),
(E) C 3-7 cycloalkyl (the group is the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) May be substituted),
(F) C 3-7 cycloalkoxy (the group is the same or different 1-5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) May be substituted),
(G) -CONR 1 R 2 ,
(H) -NR < 1 > R < 2 >,
(I) -NR < 1 > COR < 2 >,
(J) -NR 1 SO 2 R 2,
(K) —SO 2 R 1 , and (l) —SO 2 NR 1 R 2
A group represented by the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of:
(C) The following formula (IV):
Figure 2019038747
 (Where
W represents C 1-3 alkylene;
Z is a single bond or the following formula (IV-a):
Figure 2019038747
 (Where
m represents a group represented by 1, 2, 3 or 4;
Q 2 is
(1) C 3-7 cycloalkyl group (the group is the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) May be substituted)
(2) C 6-10 aryl group (the group is
(A) a halogen atom,
(B) a cyano group,
(C) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with 1 to 5 groups of the same or different types selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a C 1-6 alkoxy group),
(D) C 1-6 alkoxy (this group may be substituted with 1 to 5 groups of the same or different types selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a C 1-6 alkoxy group),
(E) C 3-7 cycloalkyl (the group is the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) May be substituted),
(F) C 3-7 cycloalkoxy (the group is the same or different 1-5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) May be substituted),
(G) -CONR 1 R 2 ,
(H) -NR < 1 > R < 2 >,
(I) -NR < 1 > COR < 2 >,
(J) -NR 1 SO 2 R 2,
(K) —SO 2 R 1 , and (l) —SO 2 NR 1 R 2
Or (3) a 5- to 10-membered heteroaryl group (which may be substituted with the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a) to (l) may be substituted with the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of
Represents;
However, here
When W is methylene or ethylene and Z is a single bond,
Q 2 is
(1) C 3-7 cycloalkyl group substituted with 1 to 5 groups of the same or different types selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group ,
(2) C 6-10 aryl group substituted with 1 to 5 groups of the same or different types selected from the following group:
(A) a halogen atom,
(B) a cyano group,
(C) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with 1 to 5 groups of the same or different types selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a C 1-6 alkoxy group),
(D) C 1-6 alkoxy (this group may be substituted with 1 to 5 groups of the same or different types selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a C 1-6 alkoxy group),
(E) C 3-7 cycloalkyl (the group is the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) May be substituted),
(F) C 3-7 cycloalkoxy (the group is the same or different 1-5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) May be substituted),
(G) -CONR 1 R 2 ,
(H) -NR < 1 > R < 2 >,
(I) -NR < 1 > COR < 2 >,
(J) -NR 1 SO 2 R 2,
(K) -SO 2 R 1 or (l) -SO 2 NR 1 R 2,,
Or
(3) A 5- to 10-membered heteroaryl group which may be substituted with the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of (a) to (l) in (2) above) A group represented by:
Or
(D) a C 1-7 alkyl group substituted with 1 to 5 fluorine atoms (wherein at least one of X a , X b , X c and X d is
(1) bromine atom,
(2) a cyano group,
(3) a C 1-6 alkyl group substituted with 1 to 5 fluorine atoms,
(4) a C 1-6 alkoxy group substituted with 1 to 5 fluorine atoms,
(5) C 3-7 cycloalkyl group (the group is the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) May be substituted)
(6) C 3-7 cycloalkoxy group (the group is the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) May be substituted)
(7) C 6-10 aryl group (the group is substituted with a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms and 1 to 5 fluorine atoms) Optionally substituted with the same or different 1-5 groups selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy groups),
(8) 5- to 10-membered heteroaryl group (the group is a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms, and 1 to 5 fluorine atoms And may be substituted with the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy groups optionally substituted with
(9) C 6-10 aryloxy group (the aryl group is a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms and 1 to 5 fluorine atoms) Optionally substituted with the same or different 1-5 groups selected from the group consisting of optionally substituted C 1-6 alkoxy groups),
(10) 5- to 10-membered heteroaryloxy group (the heteroaryl group is a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms, and 1 to 5 groups. And may be substituted with the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy groups optionally substituted with fluorine atoms),
(11) -CONR 1 R 2 ,
(12) -NR 1 R 2 ,
(13) -NR < 1 > COR < 2 >,
(14) -NR 1 SO 2 R 2,
(15) -SO 2 R 1 or (16) -SO 2 NR 1 R 2 )
However, the following compounds:
4- (4-bromophenyl) -2- (1H-indol-3-yl) -4-oxobutanoic acid,
2- (1H-indol-3-yl) -4-oxo-4- (5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) butanoic acid,
4- (4-bromophenyl) -2- (7-ethyl-1H-indol-3-yl) -4-oxobutanoic acid,
2- (1H-indol-3-yl) -4-oxo-4- (thiophen-2-yl) butanoic acid,
2- (1H-indol-3-yl) -3- (thiophen-3-yl) propanoic acid,
2- (5-chloro-1H-indol-3-yl) -3- (thiophen-3-yl) propanoic acid,
except for]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ａが、式（II）で表される基であり；
Ｙａ、Ｙｂ、Ｙｃ、ＹｄおよびＹｅが、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ基、
（４）Ｃ１−６アルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ３−７シクロアルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）である、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 A is a group represented by the formula (II);
Y a , Y b , Y c , Y d and Y e are each independently
(1) a hydrogen atom,
(2) a halogen atom,
(3) a cyano group,
(4) C 1-6 alkyl group (this group may be substituted with the same or different 1-5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a C 1-6 alkoxy group) ,
(5) C 1-6 alkoxy group (this group may be substituted with the same or different 1-5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a C 1-6 alkoxy group) ,
(6) C 3-7 cycloalkyl group (this group is the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. The compound according to claim 1, which may be substituted with Ｙａ、Ｙｂ、Ｙｃ、ＹｄおよびＹｅのうち少なくとも１つが、
（１）臭素原子、
（２）シアノ基、
（３）１〜５個のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキル基、
（４）１〜５個のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基、または
（５）Ｃ３−７シクロアルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）である、請求項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 At least one of Y a , Y b , Y c , Y d and Y e is
(1) bromine atom,
(2) a cyano group,
(3) a C 1-6 alkyl group substituted with 1 to 5 fluorine atoms,
(4) a C 1-6 alkoxy group substituted with 1 to 5 fluorine atoms, or (5) a C 3-7 cycloalkyl group (the group is a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and C The compound according to claim 1 or 2, which may be substituted with the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of 1-6 alkoxy groups), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Salt. Ａが、式（III）で表される基であり；
Ｑ１が、
（１）Ｃ３−７シクロアルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、または、
（２）５員〜１０員のヘテロアリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ３−７シクロアルキル（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
である、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 A is a group represented by the formula (III);
Q 1 is
(1) C 3-7 cycloalkyl group (the group is the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) May be substituted), or
(2) a 5- to 10-membered heteroaryl group (the group is
(A) a halogen atom,
(B) a cyano group,
(C) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with 1 to 5 groups of the same or different types selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a C 1-6 alkoxy group),
(D) C 1-6 alkoxy (this group may be substituted with 1 to 5 groups of the same or different types selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a C 1-6 alkoxy group),
(E) C 3-7 cycloalkyl (the group is the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) May be substituted),
Optionally substituted with 1 to 5 groups of the same or different types selected from the group consisting of:
The compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ａが、式（IV）で表される基であり；
Ｗが、Ｃ１−３アルキレンであり；
Ｚが、単結合、または下記式（IV-a）
Figure 2019038747
 （式中、
ｍは、１、２、３または４を表す）で表される基であり；
Ｑ２が、
（１）フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、
（２）以下の群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基：
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ３−７シクロアルキル（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
または、
（３）前記（２）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基である、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 A is a group represented by the formula (IV);
W is C 1-3 alkylene;
Z is a single bond, or the following formula (IV-a)
Figure 2019038747
 (Where
m represents 1, 2, 3 or 4);
Q 2 is
(1) C 3-7 cyclo optionally substituted with 1 to 5 groups of the same or different types selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group An alkyl group,
(2) C 6-10 aryl group optionally substituted with 1 to 5 groups of the same or different types selected from the following group:
(A) a halogen atom,
(B) a cyano group,
(C) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with 1 to 5 groups of the same or different types selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a C 1-6 alkoxy group),
(D) C 1-6 alkoxy (this group may be substituted with 1 to 5 groups of the same or different types selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a C 1-6 alkoxy group),
(E) C 3-7 cycloalkyl (the group is the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) May be substituted),
Or
(3) a 5- to 10-membered heteroaryl group which may be substituted with 1 to 5 groups of the same or different types selected from the group consisting of (a) to (e) in (2) The compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ａが１〜５個のフッ素原子で置換されているＣ１−７アルキル基である、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 The compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein A is a C 1-7 alkyl group substituted with 1 to 5 fluorine atoms. Ｘａ、Ｘｂ、ＸｃおよびＸｄが、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ基、
（４）Ｃ１−６アルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ３−７シクロアルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（７）Ｃ３−７シクロアルコキシ基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（８）Ｃ６−１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基および１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（９）５員〜１０員のヘテロアリール基（該基は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基および１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（１０）Ｃ６−１０アリールオキシ基（該アリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基および１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（１１）５員〜１０員のヘテロアリールオキシ基（該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基および１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（１２）−ＮＲ１ＣＯＲ２、または
（１３）−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、
である
（ここにおいて、
Ｒ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル基またはフェニル基（該基は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、および１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）である）か、
または；
ＸａおよびＸｂ、ＸｂおよびＸｃ、またはＸｃおよびＸｄは、それらが結合する炭素原子と一緒になって５員〜８員のシクロアルカン環（該環は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）または５員〜８員の飽和ヘテロ環（該環は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）を形成してもよい、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。 X a , X b , X c and X d are each independently
(1) a hydrogen atom,
(2) a halogen atom,
(3) a cyano group,
(4) C 1-6 alkyl group (this group may be substituted with the same or different 1-5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a C 1-6 alkoxy group) ,
(5) C 1-6 alkoxy group (this group may be substituted with the same or different 1-5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a C 1-6 alkoxy group) ,
(6) C 3-7 cycloalkyl group (this group is the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) May be substituted)
(7) C 3-7 cycloalkoxy group (the group is the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) May be substituted)
(8) C 6-10 aryl group (the group is substituted with a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms and 1 to 5 fluorine atoms) Optionally substituted with the same or different 1-5 groups selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy groups),
(9) 5- to 10-membered heteroaryl group (the group is a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms, and 1 to 5 fluorine atoms And may be substituted with the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy groups optionally substituted with
(10) C 6-10 aryloxy group (the aryl group is a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms, and 1 to 5 fluorine atoms) Optionally substituted with the same or different 1-5 groups selected from the group consisting of optionally substituted C 1-6 alkoxy groups),
(11) 5- to 10-membered heteroaryloxy group (the heteroaryl group is a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms, and 1 to 5 groups. And may be substituted with the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy groups optionally substituted with fluorine atoms),
(12) -NR 1 COR 2 , or (13) -NR 1 SO 2 R 2 ,
(Where:
R 1 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group;
R 2 represents a C 1-6 alkyl group or a phenyl group (the group is a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms, and 1 to 5 Which may be substituted with the same or different 1-5 groups selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy groups optionally substituted with fluorine atoms), or
Or;
X a and X b , X b and X c , or X c and X d , together with the carbon atom to which they are attached, are a 5- to 8-membered cycloalkane ring (the ring is a fluorine atom, a hydroxyl group, Optionally substituted with the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) or a 5- to 8-membered saturated heterocycle The ring may be substituted with the same or different 1-5 groups selected from the group consisting of fluorine atom, hydroxyl group, C 1-6 alkyl group and C 1-6 alkoxy group) The compound according to any one of claims 1 to 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｘａ、Ｘｂ、ＸｃおよびＸｄのうち少なくとも１つが、
（１）臭素原子、
（２）シアノ基、
（３）１〜５個のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキル基、
（４）１〜５個のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基、
（５）Ｃ３−７シクロアルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ３−７シクロアルコキシ基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（７）Ｃ６−１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基および１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（８）５員〜１０員のヘテロアリール基（該基は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基および１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（９）−ＮＲ１ＣＯＲ２、または
（１０）−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２
（ここにおいて、
Ｒ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル基またはフェニル基（該基は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、および１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 At least one of X a , X b , X c and X d is
(1) bromine atom,
(2) a cyano group,
(3) a C 1-6 alkyl group substituted with 1 to 5 fluorine atoms,
(4) a C 1-6 alkoxy group substituted with 1 to 5 fluorine atoms,
(5) C 3-7 cycloalkyl group (the group is the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) May be substituted)
(6) C 3-7 cycloalkoxy group (the group is the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) May be substituted)
(7) C 6-10 aryl group (the group is substituted with a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms and 1 to 5 fluorine atoms) Optionally substituted with the same or different 1-5 groups selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy groups),
(8) 5- to 10-membered heteroaryl group (the group is a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms, and 1 to 5 fluorine atoms And may be substituted with the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy groups optionally substituted with
(9) -NR 1 COR 2 or (10) -NR 1 SO 2 R 2
(put it here,
R 1 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group;
R 2 represents a C 1-6 alkyl group or a phenyl group (the group is a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms, and 1 to 5 Any one of the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a C 1-6 alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom). The compound according to one item or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−f］インドール−７−イル）−４−オキソブタノイック アシッド、
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−（５−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイック アシッド、
４−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタノイック アシッド、
４−（４−クロロフェニル）−２−（５−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック アシッド、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−オキソ−２−（５−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイック アシッド、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−オキソ−２−｛６−［（フェニルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝ブタノイック アシッド、
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタノイック アシッド、
４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック アシッド、
２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタノイック アシッド、
２−（４−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタノイック アシッド、
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ブタノイック アシッド。 The compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the following compounds:
4- (2,4-difluorophenyl) -2- (5H- [1,3] dioxolo [4,5-f] indol-7-yl) -4-oxobutanoic acid,
4- (2,4-difluorophenyl) -4-oxo-2- (5-phenyl-1H-indol-3-yl) butanoic acid,
4- (4-chlorophenyl) -4-oxo-2- [5- (trifluoromethyl) -1H-indol-3-yl] butanoic acid,
4- (4-chlorophenyl) -2- (5-cyclohexyl-1H-indol-3-yl) -4-oxobutanoic acid,
4- (4-tert-butylphenyl) -4-oxo-2- (5-phenyl-1H-indol-3-yl) butanoic acid,
4- (4-tert-butylphenyl) -4-oxo-2- {6-[(phenylsulfonyl) amino] -1H-indol-3-yl} butanoic acid,
2- (1H-indol-3-yl) -4-oxo-4- [2- (trifluoromethyl) phenyl] butanoic acid,
4- (5-chlorothiophen-2-yl) -2- (1H-indol-3-yl) -4-oxobutanoic acid,
2- (5-bromo-1H-indol-3-yl) -4- (2,4-difluorophenyl) -4-oxobutanoic acid,
2- (4-bromo-1H-indol-3-yl) -4- (2,4-difluorophenyl) -4-oxobutanoic acid,
2- (1H-Indol-3-yl) -4-oxo-4- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] butanoic acid. 請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。   The pharmaceutical which contains the compound as described in any one of Claims 1-9, or its pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient. 請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、ミトコンドリア機能障害に起因する疾患の治療剤。   The therapeutic agent of the disease resulting from a mitochondrial dysfunction containing the compound as described in any one of Claims 1-9, or its pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient. 以下の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、ミトコンドリア機能障害に起因する疾患の治療剤：
４−（４−ブロモフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック アシッド、
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ブタノイック アシッド、
４−（４−ブロモフェニル）−２−（７−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック アシッド、
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−４−（チオフェン−２−イル）ブタノイック アシッド、
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（チオフェン−３−イル）プロパノイックアシッド、
２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（チオフェン−３−イル）プロパノイック アシッド。 A therapeutic agent for diseases caused by mitochondrial dysfunction comprising the following compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient:
4- (4-bromophenyl) -2- (1H-indol-3-yl) -4-oxobutanoic acid,
2- (1H-indol-3-yl) -4-oxo-4- (5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) butanoic acid,
4- (4-bromophenyl) -2- (7-ethyl-1H-indol-3-yl) -4-oxobutanoic acid,
2- (1H-indol-3-yl) -4-oxo-4- (thiophen-2-yl) butanoic acid,
2- (1H-indol-3-yl) -3- (thiophen-3-yl) propanoic acid,
2- (5-Chloro-1H-indol-3-yl) -3- (thiophen-3-yl) propanoic acid. ミトコンドリア機能障害に起因する疾患が、ミトコンドリア病、神経変性疾患、免疫性神経疾患、脳虚血性疾患、腎疾患、筋疾患、または心疾患である、請求項１１または１２に記載の治療剤。   The therapeutic agent according to claim 11 or 12, wherein the disease caused by mitochondrial dysfunction is mitochondrial disease, neurodegenerative disease, immune neurological disease, cerebral ischemic disease, renal disease, muscle disease, or heart disease. ミトコンドリア病が、リー脳症、脳卒中様発作症候群（ＭＥＬＡＳ）、慢性進行性外眼筋麻痺症候群（ＣＰＥＯ）、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん症候群（ＭＥＲＲＦ）、ピアソン病、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、ミトコンドリア脳筋症、バース症候群、または乳酸アシドーシスである、請求項１３に記載の治療剤。   Mitochondrial diseases include Leigh's encephalopathy, stroke-like seizure syndrome (MELAS), chronic progressive extraocular palsy syndrome (CPEO), Kearns-Sayer syndrome (KSS), myoclonic epilepsy syndrome with red rag fibers (MERRF), Pearson's disease, The therapeutic agent according to claim 13, which is Leber hereditary optic neuropathy (LHON), mitochondrial encephalomyopathy, Bath syndrome, or lactic acidosis. 神経変性疾患が、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、フリードライヒ失調症、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、脊髄小脳変性症、脊髄性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、またはシャルコー・マリー・トゥース病である、請求項１３に記載の治療剤。   Neurodegenerative diseases include amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's disease, Friedreich's ataxia, multiple system atrophy, progressive supranuclear palsy, spinocerebellar degeneration, spinal muscular The therapeutic agent according to claim 13, which is atrophy, bulbospinal muscular atrophy, or Charcot-Marie-Tooth disease. 免疫性神経疾患が、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、フィッシャー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、または重症筋無力症である、請求項１３に記載の治療剤。   The therapeutic agent according to claim 13, wherein the immune neurological disorder is Guillain-Barre syndrome, multiple sclerosis, Fisher syndrome, chronic inflammatory demyelinating polyneuritis, or myasthenia gravis. 脳虚血性疾患が脳梗塞である、請求項１３に記載の治療剤。   The therapeutic agent according to claim 13, wherein the cerebral ischemic disease is cerebral infarction. 腎疾患が、腎不全、アミロイド腎、膜性腎症、巣状糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、急性尿細管壊死、ネフローゼ症候群、糖尿病性腎症、痛風腎、腎性浮腫、腎腫瘍、腎臓虚血障害、腎臓虚血再灌流障害、または嚢胞腎である、請求項１３に記載の治療剤。   Kidney disease is renal failure, amyloid kidney, membranous nephropathy, focal glomerulosclerosis, IgA nephropathy, acute tubular necrosis, nephrotic syndrome, diabetic nephropathy, gout kidney, renal edema, renal tumor, kidney The therapeutic agent according to claim 13, which is ischemic injury, renal ischemia reperfusion injury, or cystic kidney. 筋疾患が、進行性筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、先天性ミオパチー、代謝性ミオパチー、遠位性ミオパチー、炎症性ミオパチー、加齢性筋萎縮（サルコペニア）、または廃用性筋委縮である、請求項１３に記載の治療剤。   The muscular disease is progressive muscular dystrophy, myotonic dystrophy, congenital myopathy, metabolic myopathy, distal myopathy, inflammatory myopathy, age-related muscle atrophy (sarcopenia), or disuse muscle atrophy 13. The therapeutic agent according to 13. 心疾患が、心筋梗塞、心不全、虚血性心疾患、または心筋症である、請求項１３に記載の治療剤。   The therapeutic agent according to claim 13, wherein the heart disease is myocardial infarction, heart failure, ischemic heart disease, or cardiomyopathy.
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