JP2019014676A - Capsule agent - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、エルデカルシトールを含有するカプセル剤に関する。 The present invention relates to a capsule containing eldecalcitol.
エルデカルシトール（Eldecalcitol）は新規の活性型ビタミンＤ３であり、従来の活性型ビタミンＤ３製剤のカルシウム代謝調節作用を保持しつつ骨粗鬆症患者の亢進した骨吸収を抑制し、骨密度を増加させる作用を示す。そして、エルデカルシトールを含有したソフトカプセル剤が骨粗鬆症治療剤として上市されている。 Eldecalcitol is a novel active vitamin D3 that suppresses the increased bone resorption and increases bone density in osteoporotic patients while maintaining the calcium metabolism regulating effect of the conventional active vitamin D3 preparation. Show. And a soft capsule containing eldecalcitol is marketed as an osteoporosis therapeutic agent.
活性型ビタミンＤ３は、光、酸素の影響を受けて変化しやすい。また、極めて少ない使用量（μｇオーダー）で効果を発揮する。このため、光、酸素の影響を低減させること及び含量均一性の高い製剤設計を行う必要がある。したがって、油溶性である性質を利用し、溶存酸素を取り除いた油性基剤に溶解させることで酸素の影響の低減が図れ、更に製剤の含量均一性を高めることができる。また、遮光性を高めたカプセル皮膜により光の影響を低減できることから、液状物質を充填できるカプセル剤が適していると考えられる。また、内容物に抗酸化剤を添加することにより、活性型ビタミンＤ３の保存安定性を向上させることが可能であると報告されている（特許文献１、特許文献２）。 Active vitamin D3 is susceptible to change under the influence of light and oxygen. In addition, the effect is exhibited with an extremely small amount (μg order). For this reason, it is necessary to reduce the influence of light and oxygen and to design a preparation with high content uniformity. Therefore, by utilizing the oil-soluble property and dissolving in an oil base from which dissolved oxygen is removed, the influence of oxygen can be reduced and the content uniformity of the preparation can be further improved. Moreover, since the influence of light can be reduced by the capsule film having improved light shielding properties, a capsule that can be filled with a liquid substance is considered suitable. It has also been reported that the storage stability of active vitamin D3 can be improved by adding an antioxidant to the contents (Patent Documents 1 and 2).
エルデカルシトールについても、エルデカルシトールを含有する油状製剤に抗酸化剤を添加することにより、分解物を抑制する方法が報告されている（特許文献３、特許文献４）。 Regarding eldecalcitol, a method for suppressing degradation products by adding an antioxidant to an oil preparation containing eldecalcitol has been reported (Patent Documents 3 and 4).
しかしながら、いずれの報告も内容物基剤に中鎖脂肪酸トリグリセリド等の油脂を使用しており、水溶性基剤を用いた活性型ビタミンＤ３のカプセル剤の報告はなされていない。 However, all reports use fats and oils such as medium-chain fatty acid triglycerides as the content base, and no reports have been made on active vitamin D3 capsules using a water-soluble base.
本発明は、水溶性基剤を使用した場合においても優れた安定性を有するエルデカルシトールを含有するカプセル剤を提供することに関する。 The present invention relates to providing a capsule containing eldecalcitol having excellent stability even when a water-soluble base is used.
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、エルデカルシトールを水溶性基剤であるポリエチレングリコールに可溶化し、抗酸化剤としてトコフェロール又は没食子酸プロピルを配合することにより、エルデカルシトールの安定性が極めて良好な組成物が得られることを見出した。 As a result of intensive research, the present inventors have stabilized eldecalcitol by solubilizing eldecalcitol in polyethylene glycol, which is a water-soluble base, and adding tocopherol or propyl gallate as an antioxidant. It has been found that a composition with very good properties can be obtained.
すなわち、本発明は、以下の１）〜５）に係るものである。
１）エルデカルシトール、ポリエチレングリコール及びトコフェロール又は没食子酸プロピルを含有するカプセル剤。
２）ソフトカプセル剤である１）記載のカプセル剤。
３）エルデカルシトール、ポリエチレングリコール及びトコフェロール又は没食子酸プロピルを含有するカプセル充填用組成物。
４）エルデカルシトール１質量部に対し、ポリエチレングリコール１，０００〜２，０００，０００質量部、トコフェロール又は没食子酸プロピル１〜１，０００，０００質量部を含有する１）若しくは２）記載のカプセル剤、又は３）記載のカプセル充填組成物。
５）ポリエチレングリコールが、平均分子量３００〜６００のポリエチレングリコールである１）、２）若しくは４）記載のカプセル剤、又は３）若しくは４）記載のカプセル充填組成物。
That is, the present invention relates to the following 1) to 5).
1) Capsules containing eldecalcitol, polyethylene glycol and tocopherol or propyl gallate.
2) The capsule according to 1), which is a soft capsule.
3) Capsule filling composition containing eldecalcitol, polyethylene glycol and tocopherol or propyl gallate.
4) Capsule according to 1) or 2), comprising 1,000 to 2,000,000 parts by weight of polyethylene glycol, 1 to 1,000,000 parts by weight of tocopherol or propyl gallate per 1 part by weight of eldecalcitol Or a capsule filling composition according to 3).
5) The capsule according to 1), 2) or 4), or the capsule filling composition according to 3) or 4), wherein the polyethylene glycol is polyethylene glycol having an average molecular weight of 300 to 600.
本発明によれば、水溶性の基剤であるポリエチレングリコールを用いた場合においても優れた安定性を有するエルデカルシトール含有カプセル剤を提供できる。 According to the present invention, it is possible to provide an eldecalcitol-containing capsule having excellent stability even when polyethylene glycol which is a water-soluble base is used.
本発明のカプセル剤は、カプセルに充填される組成物（カプセル充填組成物）として、エルデカルシトール、ポリエチレングリコール及びトコフェロール又は没食子酸プロピルを含む。 The capsule of the present invention contains eldecalcitol, polyethylene glycol and tocopherol or propyl gallate as a composition (capsule filling composition) filled in the capsule.
本発明において、「エルデカルシトール」とは、は下記で表される（１Ｒ、２Ｒ、３Ｒ、５Ｚ、７Ｅ）−２−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）−９、１０−セココレスタ−５、７、１０（１９）−トリエン−１、３、２５−トリオールを意味する。 In the present invention, “eldecalcitol” is represented by (1R, 2R, 3R, 5Z, 7E) -2- (3-hydroxypropyloxy) -9, 10-secocholesta-5, 7, It means 10 (19) -triene-1,3,25-triol.
本発明において、ポリエチレングリコールは、カプセル充填組成物の基剤として用いられるものである。
ポリエチレングリコールとしては、平均分子量２００〜２０、０００のものが使用できるが、常温で液状のポリエチレングリコールが好ましく、平均分子量３００〜６００のものが好適に挙げられる。これらは、２種以上を混合して用いてもよい。
斯かる平均分子量を有するポリエチレングリコールは、マクロゴール２００、マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール６００として市販されている。
このうち、少なくとも平均分子量４００のポリエチレングリコール（マクロゴール４００）を用いるのがより好ましい。
尚、ポリエチレングリコールの平均分子量は、第十七改正日本薬局方に記載の平均分子量を示し、第十七改正日本薬局方に収載されるマクロゴール４００の平均分子量試験を用いて測定することができる。
In the present invention, polyethylene glycol is used as a base of a capsule filling composition.
As the polyethylene glycol, those having an average molecular weight of 200 to 20,000 can be used, but polyethylene glycol which is liquid at normal temperature is preferable, and those having an average molecular weight of 300 to 600 are preferable. You may use these in mixture of 2 or more types.
Polyethylene glycol having such an average molecular weight is commercially available as Macrogol 200, Macrogol 300, Macrogol 400, and Macrogol 600.
Among these, it is more preferable to use at least polyethylene glycol having an average molecular weight of 400 (macrogol 400).
The average molecular weight of polyethylene glycol indicates the average molecular weight described in the 17th revision Japanese Pharmacopoeia, and can be measured using the average molecular weight test of Macrogol 400 listed in the 17th revision Japanese Pharmacopoeia. .
斯かるポリエチレングリコールの使用量は、エルデカルシトール１質量部に対して好ましくは１，０００〜２，０００，０００質量部、より好ましくは１０，０００〜１，０００，０００質量部、更に好ましくは５０，０００〜３００，０００質量部である。 The amount of polyethylene glycol used is preferably 1,000 to 2,000,000 parts by mass, more preferably 10,000 to 1,000,000 parts by mass, and still more preferably, with respect to 1 part by mass of eldecalcitol. It is 50,000-300,000 mass parts.
本発明において、トコフェロール又は没食子酸プロピルは、抗酸化剤として添加するものであり、その添加量はエルデカルシトール１質量部に対して、好ましくは１〜１，０００，０００質量部、より好ましくは１００〜１００，０００質量部、更に好ましくは１，０００〜５０，０００質量部である。トコフェロールとしては、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、又はそれらの混合物のいずれをも使用することができるが、α−トコフェロール（ｄｌ−α―トコフェロール、ｄ−α―トコフェロール）を用いるのが好ましい。 In the present invention, tocopherol or propyl gallate is added as an antioxidant, and the addition amount is preferably 1 to 1,000,000 parts by mass, more preferably 1 part by mass with respect to 1 part by mass of eldecalcitol. 100 to 100,000 parts by mass, more preferably 1,000 to 50,000 parts by mass. As the tocopherol, α-tocopherol, β-tocopherol, γ-tocopherol, δ-tocopherol, or a mixture thereof can be used, but α-tocopherol (dl-α-tocopherol, d-α-tocopherol, d-α-tocopherol) ) Is preferably used.
本発明のカプセル充填組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、前記成分以外に、溶解補助剤、保存剤、界面活性剤、着色剤等を配合することができる。 In the capsule filling composition of the present invention, a solubilizing agent, a preservative, a surfactant, a colorant, and the like can be blended in addition to the above components within a range not impairing the effects of the present invention.
例えば溶解補助剤としてシクロデキストリン、保存剤としてパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、塩化ベンザルコニウム、界面活性剤としてポリソルベート80、ポリオキシル35ヒマシ油、着色剤として酸化チタン、黄色三二酸化鉄、食用黄色４号、食用黄色５号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用赤色１０５号、食用赤色１０６号、又は三二酸化鉄等、等が夫々挙げられる。 For example, cyclodextrin as a solubilizing agent, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, benzalkonium chloride as a preservative, polysorbate 80 as a surfactant, polyoxyl 35 castor oil, colorant And titanium oxide, yellow ferric oxide, edible yellow No. 4, edible yellow No. 5, edible red No. 3, edible red No. 102, edible red No. 105, edible red No. 106, and ferric red sesquioxide, respectively. .
本発明のカプセル充填組成物は、例えば、エルデカルシトールを可溶化剤の存在下、ポリエチレングリコールに溶解し、トコフェロール又は没食子酸プロピルと共に混合、撹拌することにより製造することができる。 The capsule filling composition of the present invention can be produced, for example, by dissolving eldecalcitol in polyethylene glycol in the presence of a solubilizer, and mixing and stirring with tocopherol or propyl gallate.
可溶化剤としては、エタノールを用いるのが好ましく、エタノール及び無水エタノールから選ばれる１種以上を使用することができる。
エタノールの使用量は、エルデカルシトール１質量部に対して好ましくは２０〜２０、０００、０００質量部、より好ましくは２００〜１０、０００、０００質量部、更に好ましくは１、０００〜５００、０００質量部である。
可溶化剤としてエタノールを用いる場合、エルデカルシトール及びトコフェロール又は没食子酸プロピルをエタノールに溶解し、これにポリエチレングリコールを配合し、混合、撹拌することが好ましい。
As the solubilizer, ethanol is preferably used, and one or more selected from ethanol and absolute ethanol can be used.
The amount of ethanol used is preferably 20 to 20,000,000 parts by mass, more preferably 200 to 10,000,000 parts by mass, and still more preferably 1,000 to 500,000, per 1 part by mass of eldecalcitol. Part by mass.
When ethanol is used as a solubilizer, it is preferable to dissolve eldecalcitol and tocopherol or propyl gallate in ethanol, blend polyethylene glycol with this, mix and stir.
本発明のカプセル剤におけるカプセル皮膜は、例えば、基剤及び可塑剤を水に分散させて、６０℃〜７０℃で溶解させた後、真空脱泡することにより製造できる。ここで、カプセル皮膜の基剤としては、コハク化ゼラチン、ゼラチン等が挙げられ、可塑剤としては、グリセリン、糖アルコール等が挙げられ、これらは２種以上を混合して用いることができる。また必要に応じて着色剤、保存剤等の各種添加剤を加えることができる。
斯かるカプセルは、ソフトカプセルでも硬カプセルでもよいが、ソフトカプセルであるのが好ましい。
The capsule film in the capsule of the present invention can be produced, for example, by dispersing a base and a plasticizer in water and dissolving them at 60 ° C. to 70 ° C., followed by vacuum defoaming. Here, examples of the base of the capsule film include succinated gelatin, gelatin, and the like, and examples of the plasticizer include glycerin, sugar alcohol, and the like, and these can be used in a mixture of two or more. Moreover, various additives, such as a coloring agent and a preservative, can be added as needed.
Such capsules may be soft capsules or hard capsules, but are preferably soft capsules.
本発明のソフトカプセル剤は、従来用いられているソフトカプセルの製法、例えばロータリー式全自動ソフトカプセル成型機を用いた打ち抜き法、二枚のゼラチンシート間に内容物を入れ金型で両面から圧縮して打ち抜く平板法或いは二重ノズルを用いた滴下法（シームレスカプセル等）等を用いて、カプセル充填組成物をカプセル皮膜に充填し、成型、乾燥することにより、製造することができる。
また、硬カプセル剤（液体充填硬カプセル剤）は、前記基剤を用いてカプセル皮膜を作製し、乾燥後に本発明の組成物を充填して、バンド方式や熱着方式等によりカプセルをシールすることにより製造することができる。
The soft capsule of the present invention is produced by a conventional soft capsule production method, for example, a punching method using a rotary type automatic soft capsule molding machine, a content is placed between two gelatin sheets, and the contents are compressed and punched from both sides with a mold. It can be produced by filling the capsule film with the capsule filling composition using a flat plate method or a dropping method using a double nozzle (seamless capsules, etc.), molding and drying.
Hard capsules (liquid-filled hard capsules) are prepared by using the above-mentioned base to form a capsule film, and after drying, are filled with the composition of the present invention, and the capsules are sealed by a band method, a heat deposition method, or the like. Can be manufactured.
斯くして得られた本発明のカプセル剤におけるカプセル充填組成物は、後記実施例に示すとおり、有効成分であるエルデカルシトールの安定性が極めて高い。 The capsule filling composition in the capsule of the present invention thus obtained has extremely high stability of eldecalcitol, which is an active ingredient, as shown in Examples below.
本発明を以下の実施例により詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。 The present invention will be described in detail by the following examples, but the present invention is not limited thereto.
製造例 カプセル充填組成物の調製
（１）下記表１に示す組成で本発明の処方（本発明品１及び２）を調製した。エルデカルシトール及びｄｌ−α―トコフェロール又は没食子酸プロピルをエタノールに溶解し、これをポリエチレングリコール［マクロゴール400R（日油社製）］に混合、撹拌してカプセル充填組成物を得た。
（２）下記表１に示す組成で比較処方（比較品３）を調製した。チオ硫酸ナトリウムを精製水に溶解する。エルデカルシトールをエタノールに溶解する。これ及び先の液をポリエチレングリコール［マクロゴール400R（日油社製）］に混合、撹拌してカプセル充填組成物を得た。
（３）抗酸化剤を含有しない処方を対照処方（比較品１）とした。
（４）特許第５５２９１０４号公報を参考にし、下記表１に示す組成で対照処方（比較品２）を調製した。エルデカルシトール及びトコフェロールを無水エタノールに溶解し、これを中鎖脂肪酸トリグリセリド［パナセート810S（日油社製）］に混合、撹拌してカプセル充填組成物を得た。
Production Example Preparation of Capsule Filling Composition (1) Formulations of the present invention (Products 1 and 2 of the present invention) were prepared with compositions shown in Table 1 below. Eldecalcitol and dl-α-tocopherol or propyl gallate were dissolved in ethanol, mixed with polyethylene glycol [Macrogol 400R (manufactured by NOF Corporation)], and stirred to obtain a capsule filling composition.
(2) A comparative formulation (Comparative Product 3) was prepared with the composition shown in Table 1 below. Dissolve sodium thiosulfate in purified water. Eldecalcitol is dissolved in ethanol. This and the above liquid were mixed with polyethylene glycol [Macrogol 400R (manufactured by NOF Corporation)] and stirred to obtain a capsule filling composition.
(3) A formulation containing no antioxidant was used as a control formulation (Comparative product 1).
(4) With reference to Japanese Patent No. 5529104, a control formulation (Comparative Product 2) was prepared with the composition shown in Table 1 below. Eldecalcitol and tocopherol were dissolved in absolute ethanol, mixed with medium chain fatty acid triglyceride [Panasate 810S (manufactured by NOF Corporation)], and stirred to obtain a capsule filling composition.
試験例 安定性試験
実施例１で調製したカプセル充填組成物をガラス瓶に入れ、密栓した状態で６０℃に１週間保存した。保存期間終了後に、各カプセル充填組成物のエルデカルシトールの含量をＨＰＬＣ法で測定した。測定結果を表１に示す。
Test Example Stability Test The capsule filling composition prepared in Example 1 was placed in a glass bottle and stored at 60 ° C. for 1 week in a sealed state. After the storage period, the content of eldecalcitol in each capsule filling composition was measured by HPLC. The measurement results are shown in Table 1.
表２から明らかなように、本発明品１及び２におけるエルデカルシトールの残存率は、比較品１及び３と比べて顕著に向上し、中鎖脂肪酸トリグリセリドを基剤とした比較品２と同程度の残存率を示した。
以上の結果から、ポリエチレングリコールを基剤とした場合、エルデカルシトールの安定性は著しく低下するが、酸化防止剤としてトコフェロール又は没食子酸プロピルを配合することによりその安定性は飛躍的に向上し、従来の油脂を基剤とした場合と同程度の安定性を確保できることが確認された。
As is apparent from Table 2, the residual rate of eldecalcitol in the products 1 and 2 of the present invention is remarkably improved as compared with the comparative products 1 and 3, and is the same as that of the comparative product 2 based on a medium chain fatty acid triglyceride. A residual ratio of about was shown.
From the above results, when polyethylene glycol is used as a base, the stability of eldecalcitol is remarkably reduced, but the stability is dramatically improved by adding tocopherol or propyl gallate as an antioxidant, It was confirmed that the same level of stability as that obtained when a conventional oil or fat was used as a base was ensured.
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Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20220201 |