JP2019011303A - 環状ジペプチドの製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】少なくとも１個のチロシンを構成成分として含む直鎖ジペプチドの環化率を高め、チロシンを構成成分として含む環状ジペプチドを容易に製造する方法を提供する。【解決手段】少なくとも１個のチロシンを構成成分として有する直鎖状ジペプチドを原料として用いた環状ジペプチドの製造方法であって、前記直鎖状ジペプチドの１種又は２種以上を含有する溶液を加熱することを含む、前記製造方法。前記直鎖状ジペプチドは、チロシルチロシン（Tyr-Tyr）、チロシルトレオニン（Tyr-Thr）、チロシルフェニルアラニン（Tyr-Phe）、及びチロシルロイシン（Tyr-Leu）から成る群から選択される１種又は２種以上のものであってよい。【選択図】なし
Description
本発明は、少なくとも１個のチロシンを構成成分として含む直鎖状ジペプチドを原料として用いて、環状ジペプチドを製造する方法、直鎖状ジペプチドの環化率を向上させる方法、及び環状ジペプチドの収率を改善する方法などに関する。
ジペプチドの末端に存在するアミノ基とカルボキシル基とが脱水縮合することにより生成したジケトピペラジン構造を有する環状ジペプチドは、様々な生理活性を有することが報告されており、医療分野や薬理分野において需要が拡大することが予想されている。例えば、特許文献１では、２，５−ジケトピペラジン構造を有する環状ジペプチドが、抗鬱作用や学習意欲改善作用等を有することが報告されている。また、特許文献２には、少なくとも１個のチロシンを構成成分として含む環状ジペプチドが、尿酸値低下作用を示すことが記載されている。
このように様々な生理活性を有する環状ジペプチドは、従来、前駆体となる直鎖状ジペプチドを適当な方法で合成し、次いでその直鎖状ジペプチドを脱水・環化させることにより合成されていた。一般に直鎖状ジペプチドの脱水・環化反応は、まず、末端アミノ基を保護した直鎖状ジペプチドの活性エステル体を合成し、次いで末端アミノ基の保護基を除去し、得られた直鎖状ジペプチドの活性エステル体を有機溶媒中で加熱することにより行われている。また、特許文献３には、超臨界水又は亜臨界水を溶媒として用いた環状ジペプチドの製造方法が報告されている。
前述の有機溶媒を用いる方法は、環境負荷の大きさや生体への適用の際の安全性の点で問題がある。また、超臨界水や亜臨界水を用いる方法では、超臨界水や亜臨界水を生成し得る特別な設備を要するため、工業的規模で生産する場合の設備投資コストが膨大なものとなる。
そこで本発明は、比較的容易に特定の環状ジペプチドを製造する方法を提供することを目的とする。より具体的には、少なくとも1個のチロシンを構成成分として含む直鎖ジペプチドの環化率を向上させ、チロシンを構成成分として含む環状ジペプチドを容易に製造する方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、少なくとも１個のチロシンを構成成分として含む環状ジペプチドを製造する際に、Ｎ末端側にチロシンを有する特定の直鎖状ジペプチドを原料として用いた場合に、Ｃ末端側にチロシンを有する直鎖状ジペプチドを原料として用いた場合と比較して高い環化率で、チロシンを構成成分として含む特定の環状ジペプチドを製造できることを見出した。また、チロシンを構成成分としてＮ末端側に有する直鎖状ジペプチドを原料として用いる場合、Ｃ末端側のアミノ酸の側鎖は嵩高いものであるほど、直鎖状ジペプチドから環状ジペプチドへの環化率が高いという特性も見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は以下に関するが、これらに限定されない。
（１）少なくとも１個のチロシンを構成成分として有する直鎖状ジペプチドを原料として用いた環状ジペプチドの製造方法であって、
前記直鎖状ジペプチドの１種又は２種以上を含有する溶液を加熱することを含み、
前記直鎖状ジペプチドが、チロシルチロシン（Tyr-Tyr）、チロシルフェニルアラニン（Tyr-Phe）、チロシルロイシン（Tyr-Leu）、チロシルトレオニン（Tyr-Thr）、チロシルイソロイシン（Tyr-Ile）、チロシルトリプトファン（Tyr-Trp）、チロシルメチオニン（Tyr-Met）、チロシルプロリン（Tyr-Pro）、チロシルアルギニン（Tyr-Arg）、チロシルリシン（Tyr-Lys）、チロシルヒスチジン（Tyr-His）、チロシルグルタミン酸（Tyr-Glu）、チロシルグルタミン（Tyr-Gln）、チロシルアスパラギン酸（Tyr-Asp）、及びチロシルアスパラギン（Tyr-Asn）から成る群から選択される１種又は２種以上のものである、前記製造方法。
（２）前記直鎖状ジペプチドが、チロシルチロシン（Tyr-Tyr）、チロシルトレオニン（Tyr-Thr）、チロシルフェニルアラニン（Tyr-Phe）、及びチロシルロイシン（Tyr-Leu）から成る群から選択される１種又は２種以上のものである、（１）に記載の製造方法。
（３）前記溶液の加熱温度が、１００℃以上である、（１）又は（２）に記載の製造方法。
（４）前記溶液の加熱時間が、１５分〜６００分である、（１）〜（３）のいずれかに記載の製造方法。
（５）前記溶液の加熱が高圧条件下で行われる、（１）〜（４）のいずれかに記載の製造方法。
（６）前記高圧条件が、０．１０１ＭＰａ〜０．７９ＭＰａである、（５）に記載の製造方法。
（７）前記溶液が水溶液である、（１）〜（６）のいずれか１項に記載の製造方法。
（８）直鎖状ジペプチドの環化率を向上させる方法であって、
少なくとも１個のチロシンを構成成分として有する直鎖状ジペプチドを原料として用い、
前記直鎖状ジペプチドの１種又は２種以上を含有する溶液を加熱することを含み、
前記直鎖状ジペプチドが、チロシルチロシン（Tyr-Tyr）、チロシルフェニルアラニン（Tyr-Phe）、チロシルロイシン（Tyr-Leu）、チロシルトレオニン（Tyr-Thr）、チロシルイソロイシン（Tyr-Ile）、チロシルトリプトファン（Tyr-Trp）、チロシルメチオニン（Tyr-Met）、チロシルプロリン（Tyr-Pro）、チロシルアルギニン（Tyr-Arg）、チロシルリシン（Tyr-Lys）、チロシルヒスチジン（Tyr-His）、チロシルグルタミン酸（Tyr-Glu）、チロシルグルタミン（Tyr-Gln）、チロシルアスパラギン酸（Tyr-Asp）、及びチロシルアスパラギン（Tyr-Asn）から成る群から選択される１種又は２種以上のものである、前記方法。
（９）環状ジペプチドの収率を改善する方法であって、
少なくとも１個のチロシンを構成成分として有する直鎖状ジペプチドを原料として用い、
前記直鎖状ジペプチドの１種又は２種以上を含有する溶液を加熱することを含み、
前記直鎖状ジペプチドが、チロシルチロシン（Tyr-Tyr）、チロシルフェニルアラニン（Tyr-Phe）、チロシルロイシン（Tyr-Leu）、チロシルトレオニン（Tyr-Thr）、チロシルイソロイシン（Tyr-Ile）、チロシルトリプトファン（Tyr-Trp）、チロシルメチオニン（Tyr-Met）、チロシルプロリン（Tyr-Pro）、チロシルアルギニン（Tyr-Arg）、チロシルリシン（Tyr-Lys）、チロシルヒスチジン（Tyr-His）、チロシルグルタミン酸（Tyr-Glu）、チロシルグルタミン（Tyr-Gln）、チロシルアスパラギン酸（Tyr-Asp）、及びチロシルアスパラギン（Tyr-Asn）から成る群から選択される１種又は２種以上のものである、前記方法。
（１）少なくとも１個のチロシンを構成成分として有する直鎖状ジペプチドを原料として用いた環状ジペプチドの製造方法であって、
前記直鎖状ジペプチドの１種又は２種以上を含有する溶液を加熱することを含み、
前記直鎖状ジペプチドが、チロシルチロシン（Tyr-Tyr）、チロシルフェニルアラニン（Tyr-Phe）、チロシルロイシン（Tyr-Leu）、チロシルトレオニン（Tyr-Thr）、チロシルイソロイシン（Tyr-Ile）、チロシルトリプトファン（Tyr-Trp）、チロシルメチオニン（Tyr-Met）、チロシルプロリン（Tyr-Pro）、チロシルアルギニン（Tyr-Arg）、チロシルリシン（Tyr-Lys）、チロシルヒスチジン（Tyr-His）、チロシルグルタミン酸（Tyr-Glu）、チロシルグルタミン（Tyr-Gln）、チロシルアスパラギン酸（Tyr-Asp）、及びチロシルアスパラギン（Tyr-Asn）から成る群から選択される１種又は２種以上のものである、前記製造方法。
（２）前記直鎖状ジペプチドが、チロシルチロシン（Tyr-Tyr）、チロシルトレオニン（Tyr-Thr）、チロシルフェニルアラニン（Tyr-Phe）、及びチロシルロイシン（Tyr-Leu）から成る群から選択される１種又は２種以上のものである、（１）に記載の製造方法。
（３）前記溶液の加熱温度が、１００℃以上である、（１）又は（２）に記載の製造方法。
（４）前記溶液の加熱時間が、１５分〜６００分である、（１）〜（３）のいずれかに記載の製造方法。
（５）前記溶液の加熱が高圧条件下で行われる、（１）〜（４）のいずれかに記載の製造方法。
（６）前記高圧条件が、０．１０１ＭＰａ〜０．７９ＭＰａである、（５）に記載の製造方法。
（７）前記溶液が水溶液である、（１）〜（６）のいずれか１項に記載の製造方法。
（８）直鎖状ジペプチドの環化率を向上させる方法であって、
少なくとも１個のチロシンを構成成分として有する直鎖状ジペプチドを原料として用い、
前記直鎖状ジペプチドの１種又は２種以上を含有する溶液を加熱することを含み、
前記直鎖状ジペプチドが、チロシルチロシン（Tyr-Tyr）、チロシルフェニルアラニン（Tyr-Phe）、チロシルロイシン（Tyr-Leu）、チロシルトレオニン（Tyr-Thr）、チロシルイソロイシン（Tyr-Ile）、チロシルトリプトファン（Tyr-Trp）、チロシルメチオニン（Tyr-Met）、チロシルプロリン（Tyr-Pro）、チロシルアルギニン（Tyr-Arg）、チロシルリシン（Tyr-Lys）、チロシルヒスチジン（Tyr-His）、チロシルグルタミン酸（Tyr-Glu）、チロシルグルタミン（Tyr-Gln）、チロシルアスパラギン酸（Tyr-Asp）、及びチロシルアスパラギン（Tyr-Asn）から成る群から選択される１種又は２種以上のものである、前記方法。
（９）環状ジペプチドの収率を改善する方法であって、
少なくとも１個のチロシンを構成成分として有する直鎖状ジペプチドを原料として用い、
前記直鎖状ジペプチドの１種又は２種以上を含有する溶液を加熱することを含み、
前記直鎖状ジペプチドが、チロシルチロシン（Tyr-Tyr）、チロシルフェニルアラニン（Tyr-Phe）、チロシルロイシン（Tyr-Leu）、チロシルトレオニン（Tyr-Thr）、チロシルイソロイシン（Tyr-Ile）、チロシルトリプトファン（Tyr-Trp）、チロシルメチオニン（Tyr-Met）、チロシルプロリン（Tyr-Pro）、チロシルアルギニン（Tyr-Arg）、チロシルリシン（Tyr-Lys）、チロシルヒスチジン（Tyr-His）、チロシルグルタミン酸（Tyr-Glu）、チロシルグルタミン（Tyr-Gln）、チロシルアスパラギン酸（Tyr-Asp）、及びチロシルアスパラギン（Tyr-Asn）から成る群から選択される１種又は２種以上のものである、前記方法。
本発明によると、少なくとも１個のチロシンを構成成分として含む直鎖ジペプチドの環化率を向上させ、チロシンを構成成分として含む環状ジペプチドを容易に製造することができる。
１．環状ジペプチドの製造方法
本発明は、ある態様では、Ｎ末端側にチロシンを有する直鎖状ジペプチドを含有する溶液を加熱することを含む、少なくとも１個のチロシンを構成成分として含む環状ジペプチドの製造方法である。
１−１．環状ジペプチド
本明細書において「環状ジペプチド」とは、アミノ酸を構成単位とすることを特徴とし、Ｎ末端側アミノ酸のアミノ基とＣ末端側アミノ酸のカルボキシル基とが脱水縮合することにより生成したジケトピペラジン構造を有する化合物をいう。なお、本明細書において、環状ジペプチドのアミノ酸構成が同じであれば、それらの記載順序はいずれが先でも構わなく、例えば、〔Cyclo(Tyr-Phe)〕と〔Cyclo(Phe-Tyr)〕は同じ環状ジペプチドを表すものである。
本発明は、ある態様では、Ｎ末端側にチロシンを有する直鎖状ジペプチドを含有する溶液を加熱することを含む、少なくとも１個のチロシンを構成成分として含む環状ジペプチドの製造方法である。
１−１．環状ジペプチド
本明細書において「環状ジペプチド」とは、アミノ酸を構成単位とすることを特徴とし、Ｎ末端側アミノ酸のアミノ基とＣ末端側アミノ酸のカルボキシル基とが脱水縮合することにより生成したジケトピペラジン構造を有する化合物をいう。なお、本明細書において、環状ジペプチドのアミノ酸構成が同じであれば、それらの記載順序はいずれが先でも構わなく、例えば、〔Cyclo(Tyr-Phe)〕と〔Cyclo(Phe-Tyr)〕は同じ環状ジペプチドを表すものである。
本発明は、ある態様では、少なくとも１個のチロシンを構成成分として含む環状ジペプチドの製造方法に関するものである。本発明で製造される環状ジペプチドは、少なくとも１個のチロシンを構成成分として含む限り特に限定されないが、典型的には、シクロチロシルチロシン〔Cyclo(Tyr-Tyr)〕、シクロチロシルフェニルアラニン〔Cyclo(Tyr-Phe)〕、シクロチロシルロイシン〔Cyclo(Tyr-Leu)〕、シクロチロシルトレオニン〔Cyclo(Tyr-Thr)〕、シクロチロシルイソロイシン〔Cyclo(Tyr-Ile)〕、シクロチロシルトリプトファン〔Cyclo(Tyr-Trp)〕、シクロチロシルメチオニン〔Cyclo(Tyr-Met)〕、シクロチロシルプロリン〔Cyclo(Tyr-Pro)〕、シクロチロシルアルギニン〔Cyclo(Tyr-Arg)〕、シクロチロシルリシン〔Cyclo(Tyr-Lys)〕、シクロチロシルヒスチジン〔Cyclo(Tyr-His)〕、シクロチロシルグルタミン酸〔Cyclo(Tyr-Glu)〕、シクロチロシルグルタミン〔Cyclo(Tyr-Gln)〕、シクロチロシルアスパラギン酸〔Cyclo(Tyr-Asp)〕、及びシクロチロシルアスパラギン〔Cyclo(Tyr-Asn)〕から成る群から選ばれる１種又は２種以上を含むものである。また、環状ジペプチドの環化率の観点から、本発明で製造される環状ジペプチドは、好ましくはシクロチロシルチロシン〔Cyclo(Tyr-Tyr)〕、シクロチロシルフェニルアラニン〔Cyclo(Tyr-Phe)〕、シクロチロシルロイシン〔Cyclo(Tyr-Leu)〕、シクロチロシルトレオニン〔Cyclo(Tyr-Thr)〕、シクロチロシルイソロイシン〔Cyclo(Tyr-Ile)〕、シクロチロシルトリプトファン〔Cyclo(Tyr-Trp)〕、シクロチロシルメチオニン〔Cyclo(Tyr-Met)〕、及びシクロチロシルプロリン〔Cyclo(Tyr-Pro)〕から成る群から選択される１種又は２種以上を含むものである。また、環状ジペプチドの環化率の観点から、本発明で製造される環状ジペプチドは、シクロチロシルチロシン〔Cyclo(Tyr-Tyr)〕、シクロチロシルフェニルアラニン〔Cyclo(Tyr-Phe)〕、シクロチロシルロイシン〔Cyclo(Tyr-Leu)〕、及びシクロチロシルトレオニン〔Cyclo(Tyr-Thr)〕から成る群から選択される１種又は２種以上を含むものであることがより好ましい。
本発明で製造される環状ジペプチドは、薬学的に許容される任意の塩（無機塩及び有機塩を含む）の形態で製造されてもよく、例えば、環状ジペプチドのナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、有機酸塩（酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、蟻酸塩、安息香酸塩、ピクリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等）等が挙げられるが、これらに限定されない。なお、本明細書においては、環状ジペプチド又はその塩をまとめて、単に、環状ジペプチドと称する場合がある。
環状ジペプチドはアミド結合を介して二個のアミノ酸の末端部分が結合しているため、分子末端部分に極性基であるカルボキシル基やアミノ基が露出している直鎖状ジペプチドと比較して脂溶性が高いという特徴を有する。そのため、環状ジペプチドは直鎖状のジペプチドと比較して、消化管透過性や膜透過性に優れる。さらに環状ジペプチドはその環状構造のために直鎖状ジペプチドよりも化学的および生物学的な安定性が高い。
また、チロシンを構成成分として含む環状ジペプチドはキサンチンオキシダーゼ活性を阻害し、尿酸の生成を抑制する作用を有することが報告されており、チロシンを構成成分として含む環状ジペプチドを尿酸値低下剤として利用することができる（特許第５６９００２８号公報）。
１−２．直鎖状ジペプチド
本明細書において直鎖状ジペプチドとは、アミノ酸を構成単位とすることを特徴とし、一方のアミノ酸のアミノ基と他方のアミノ酸のカルボキシル基とが脱水縮合することにより１つのペプチド結合で連結されたジペプチドのことをいう。なお、本明細書において、直鎖状ジペプチドの記載は（Ｎ末端側アミノ酸−Ｃ末端側アミノ酸）として記載され、例えば、(Tyr-Phe)で表される直鎖状ジペプチドは、Ｎ末端側のアミノ酸がチロシン（Tyr）であり、Ｃ末端側のアミノ酸がフェニルアラニン（Phe）であるものを意味する。そして、例えば、(Tyr-Phe)で表されるチロシルフェニルアラニンと、(Phe-Tyr)で表されるフェニルアラニルチロシンは異なる直鎖状ジペプチドを意味する。
１−２．直鎖状ジペプチド
本明細書において直鎖状ジペプチドとは、アミノ酸を構成単位とすることを特徴とし、一方のアミノ酸のアミノ基と他方のアミノ酸のカルボキシル基とが脱水縮合することにより１つのペプチド結合で連結されたジペプチドのことをいう。なお、本明細書において、直鎖状ジペプチドの記載は（Ｎ末端側アミノ酸−Ｃ末端側アミノ酸）として記載され、例えば、(Tyr-Phe)で表される直鎖状ジペプチドは、Ｎ末端側のアミノ酸がチロシン（Tyr）であり、Ｃ末端側のアミノ酸がフェニルアラニン（Phe）であるものを意味する。そして、例えば、(Tyr-Phe)で表されるチロシルフェニルアラニンと、(Phe-Tyr)で表されるフェニルアラニルチロシンは異なる直鎖状ジペプチドを意味する。
本発明は、前述の通り、Ｃ末端側にチロシンを有する直鎖状ジペプチドを原料として用いた場合と比較して、Ｎ末端側にチロシンを有する直鎖状ジペプチドを原料として用いた場合に、高い環化率で環状ジペプチドを製造できるという知見に基づくものであり、チロシンを構成成分としてＮ末端側に有する直鎖状ジペプチドを原料として使用するものである。また、本発明では、直鎖状ジペプチドの少なくとも１種を原料として用いても、２種以上の直鎖状ジペプチドを原料として用いてもよい。
本発明において原料として使用する直鎖状ジペプチドは、チロシンを構成成分としてＮ末端側に有する限り、Ｃ末端側のアミノ酸の種類は特に限定されないが、環状ジペプチドの環化率の観点から、前述の通り、Ｃ末端側のアミノ酸の側鎖が嵩高いものであることが好ましい。そのような嵩高い側鎖を有するアミノ酸として、例えばチロシン（Tyr）、フェニルアラニン（Phe）、ロイシン（Leu）、トレオニン（Thr）、イソロイシン（Ile）、トリプトファン（Trp）、メチオニン（Met）、プロリン（Pro）、アルギニン（Arg）、リシン（Lys）、ヒスチジン（His）、グルタミン酸（Glu）、グルタミン（Gln）、アスパラギン酸（Asp）、又はアスパラギン（Asn）などが挙げられる。具体的には、本発明で原料として用いる前記直鎖状ジペプチドは、好ましくはチロシルチロシン（Tyr-Tyr）、チロシルフェニルアラニン（Tyr-Phe）、チロシルロイシン（Tyr-Leu）、チロシルトレオニン（Tyr-Thr）、チロシルイソロイシン（Tyr-Ile）、チロシルトリプトファン（Tyr-Trp）、チロシルメチオニン（Tyr-Met）、チロシルプロリン（Tyr-Pro）、チロシルアルギニン（Tyr-Arg）、チロシルリシン（Tyr-Lys）、チロシルヒスチジン（Tyr-His）、チロシルグルタミン酸（Tyr-Glu）、チロシルグルタミン（Tyr-Gln）、チロシルアスパラギン酸（Tyr-Asp）、及びチロシルアスパラギン（Tyr-Asn）から成る群から選ばれる１種又は２種以上を含むものであり、より好ましくはチロシルチロシン（Tyr-Tyr）、チロシルフェニルアラニン（Tyr-Phe）、チロシルロイシン（Tyr-Leu）、チロシルトレオニン（Tyr-Thr）、チロシルイソロイシン（Tyr-Ile）、チロシルトリプトファン（Tyr-Trp）、チロシルメチオニン（Tyr-Met）、及びチロシルプロリン（Tyr-Pro）から成る群から選択される１種又は２種以上を含むものである。
さらに、環状ジペプチドの環化率の観点から、本発明で原料として用いる直鎖状ジペプチドを構成するＣ末端側のアミノ酸は、チロシン（Tyr）、フェニルアラニン（Phe）、ロイシン（Leu）、及びトレオニン（Thr）から成る群から選択される１種のアミノ酸であることがより好ましい。具体的には、本発明で原料として用いる前記直鎖状ジペプチドは、より好ましくはチロシルチロシン（Tyr-Tyr）、チロシルフェニルアラニン（Tyr-Phe）、チロシルロイシン（Tyr-Leu）、及びチロシルトレオニン（Tyr-Thr）から成る群から選択される１種又は２種以上を含むものである。
本発明で用いる直鎖状ジペプチドは、当該分野で公知の方法に従って調製することができる。例えば、任意の配列の直鎖状ジペプチドをペプチド合成により調製してもよく、微生物発酵又は酵素を用いて合成してもよい。また、本発明の直鎖状ジペプチドには、市販品又は合成品のものを使用してもよい。
また、本発明で用いる直鎖状ジペプチドは、動植物由来タンパク質や動植物由来ペプチドに酵素処理や熱処理を施して分解し、その後、分離・精製することで調製してもよい。動植物由来タンパク質や動植物由来ペプチドの種類は特に限定されないが、例えば、大豆、茶、麦芽、ホエイ、コラーゲン由来のものなどが挙げられる。
また、本発明で用いる直鎖状ジペプチドは、薬学的に許容される任意の塩（無機塩及び有機塩を含む）であってもよく、例えば、直鎖状ジペプチドのナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、有機酸塩（酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、蟻酸塩、安息香酸塩、ピクリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等）等が挙げられるが、これらに限定されない。尚、本明細書において、直鎖状ジペプチド又はその塩をまとめて、単に、直鎖状ジペプチドと称する場合がある。
１−３．直鎖状ジペプチドを含有する溶液の加熱処理
本発明においては、前記直鎖状ジペプチドの少なくとも１種を含有する溶液を加熱して、少なくとも１個のチロシンを構成成分として含む環状ジペプチドを得ることができる。
１−３．直鎖状ジペプチドを含有する溶液の加熱処理
本発明においては、前記直鎖状ジペプチドの少なくとも１種を含有する溶液を加熱して、少なくとも１個のチロシンを構成成分として含む環状ジペプチドを得ることができる。
本発明において、直鎖状ジペプチドの少なくとも１種を含有する溶液は、前記直鎖状ジペプチドのいずれか１種を含有する溶液であることができる他、前記直鎖状ジペプチドの２種以上を含有する溶液であることもできる。直鎖状ジペプチドの少なくとも１種を含有する溶液として、直鎖状ジペプチドを含む動植物由来のタンパク質やペプチドの加水分解物を用いることもできる。
本発明において、前記直鎖状ジペプチドを含有する溶液の種類は、環化反応を生じる限り特に限定されず、例えば、有機溶媒や水溶液を使用することができるが、水溶液を使用することが好ましい。
本発明における加熱温度は、直鎖状ジペプチドが環化反応を生じる温度であればよく、特に限定されないが、１００℃以上の温度であることが好ましい。一般的に、加熱温度は高いほど、短い時間で直鎖状ジペプチドの環化反応を完了できるが、１００℃を超える温度を達成するためには、加圧下での加熱が必要となるため、圧力に応じて耐圧性の高い装置が必要となる。そこで、本発明における加熱温度は、より好ましくは１００℃〜１７０℃であり、さらにより好ましくは１１０℃〜１５０℃であり、特に好ましくは１２０℃〜１４０℃である。
なお、加熱装置としては、耐圧性抽出装置や圧力鍋、オートクレーブなどを条件に合わせて用いることができる。また、前記温度は、加熱装置として耐圧性抽出装置を用いた場合には抽出カラムの出口温度を測定した値を示し、加熱装置としてオートクレーブを用いた場合には、圧力容器内の中心温度の温度を測定した値を示す。
本発明における加熱時間は、直鎖状ジペプチドが環化反応を生じる温度であればよく、特に限定されないが、環状ジペプチドの環化率等の観点から、好ましくは１５分〜６００分、より好ましくは３０分〜５００分、さらにより好ましくは６０分〜３００分である。
加熱処理工程における圧力は、１００℃を超える温度を達成するために、大気圧を超える圧力であれば特に限定されないが、好ましくは０．１０１ＭＰａ〜０．７９ＭＰａ、より好ましくは０．１０１ＭＰａ〜０．６０ＭＰａ、さらにより好ましくは０．１０１ＭＰａ〜０．４８ＭＰａである。
本発明において、前記直鎖状ジペプチドを少なくとも１種又は２種以上含有する溶液のｐＨは特に限定されないが、高い収率を得るという観点から、前記水溶液のｐＨは、弱酸性〜弱アルカリ性の範囲にあることが好ましく、約６〜約９の範囲にあることがより好ましい。水溶液のｐＨ調整は、例えば、適当なｐＨ緩衝剤を併用することで調整することができる。また、直鎖状ジペプチド自体が溶液中で示すｐＨが上記の範囲であれば、特にｐＨ緩衝剤を併用することなくそのままのｐＨで反応させることもできる。直鎖状ジペプチドがタンパク質の加水分解物である場合、直鎖状ジペプチドと共存するアミノ酸を含め、全体として示すｐＨが上記範囲である場合にも、特にｐＨ緩衝剤を併用することなくそのままのｐＨで反応させることもできる。
１−４．分析条件
上記条件下で直鎖状ジペプチドを含む溶液を反応させると、直鎖状ジペプチドのＮ末端アミノ酸のアミノ基とＣ末端アミノ酸のカルボキシ基が脱水縮合し環状ジペプチドを生成する。この方法で得られた生成物は、一般的な方法で精製、濃縮、乾燥し粉末として回収することができる。また、生成した環状ジペプチドは、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法やＮＭＲ法などによって同定でき、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法やＨＰＬＣ法などによって定量することができる。
２．直鎖状ジペプチドの環化率を向上させる方法
ある態様では、本発明は、直鎖状ジペプチドの環化率を向上させる方法である。具体的には、本発明は、ある態様では、少なくとも１個のチロシンを構成成分として有する直鎖状ジペプチドを原料として用い、前記直鎖状ジペプチドの１種又は２種以上を含有する溶液を加熱することを含む、直鎖状ジペプチドの環化率を向上させる方法である。前記方法において原料として使用する直鎖状ジペプチドは、チロシンを構成成分としてＮ末端側に有する限り特に限定されないが、好ましくはチロシルチロシン（Tyr-Tyr）、チロシルフェニルアラニン（Tyr-Phe）、チロシルロイシン（Tyr-Leu）、チロシルトレオニン（Tyr-Thr）、チロシルイソロイシン（Tyr-Ile）、チロシルトリプトファン（Tyr-Trp）、チロシルメチオニン（Tyr-Met）、チロシルプロリン（Tyr-Pro）、チロシルアルギニン（Tyr-Arg）、チロシルリシン（Tyr-Lys）、チロシルヒスチジン（Tyr-His）、チロシルグルタミン酸（Tyr-Glu）、チロシルグルタミン（Tyr-Gln）、チロシルアスパラギン酸（Tyr-Asp）、及びチロシルアスパラギン（Tyr-Asn）から成る群から選ばれる１種又は２種以上を含むものであり、より好ましくはチロシルチロシン（Tyr-Tyr）、チロシルフェニルアラニン（Tyr-Phe）、チロシルロイシン（Tyr-Leu）、チロシルトレオニン（Tyr-Thr）、チロシルイソロイシン（Tyr-Ile）、チロシルトリプトファン（Tyr-Trp）、チロシルメチオニン（Tyr-Met）、及びチロシルプロリン（Tyr-Pro）から成る群から選択される１種又は２種以上を含むものであり、さらにより好ましくは、チロシルチロシン（Tyr-Tyr）、チロシルフェニルアラニン（Tyr-Phe）、チロシルロイシン（Tyr-Leu）、及びチロシルトレオニン（Tyr-Thr）から成る群から選択される１種又は２種以上を含むものである。
１−４．分析条件
上記条件下で直鎖状ジペプチドを含む溶液を反応させると、直鎖状ジペプチドのＮ末端アミノ酸のアミノ基とＣ末端アミノ酸のカルボキシ基が脱水縮合し環状ジペプチドを生成する。この方法で得られた生成物は、一般的な方法で精製、濃縮、乾燥し粉末として回収することができる。また、生成した環状ジペプチドは、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法やＮＭＲ法などによって同定でき、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法やＨＰＬＣ法などによって定量することができる。
２．直鎖状ジペプチドの環化率を向上させる方法
ある態様では、本発明は、直鎖状ジペプチドの環化率を向上させる方法である。具体的には、本発明は、ある態様では、少なくとも１個のチロシンを構成成分として有する直鎖状ジペプチドを原料として用い、前記直鎖状ジペプチドの１種又は２種以上を含有する溶液を加熱することを含む、直鎖状ジペプチドの環化率を向上させる方法である。前記方法において原料として使用する直鎖状ジペプチドは、チロシンを構成成分としてＮ末端側に有する限り特に限定されないが、好ましくはチロシルチロシン（Tyr-Tyr）、チロシルフェニルアラニン（Tyr-Phe）、チロシルロイシン（Tyr-Leu）、チロシルトレオニン（Tyr-Thr）、チロシルイソロイシン（Tyr-Ile）、チロシルトリプトファン（Tyr-Trp）、チロシルメチオニン（Tyr-Met）、チロシルプロリン（Tyr-Pro）、チロシルアルギニン（Tyr-Arg）、チロシルリシン（Tyr-Lys）、チロシルヒスチジン（Tyr-His）、チロシルグルタミン酸（Tyr-Glu）、チロシルグルタミン（Tyr-Gln）、チロシルアスパラギン酸（Tyr-Asp）、及びチロシルアスパラギン（Tyr-Asn）から成る群から選ばれる１種又は２種以上を含むものであり、より好ましくはチロシルチロシン（Tyr-Tyr）、チロシルフェニルアラニン（Tyr-Phe）、チロシルロイシン（Tyr-Leu）、チロシルトレオニン（Tyr-Thr）、チロシルイソロイシン（Tyr-Ile）、チロシルトリプトファン（Tyr-Trp）、チロシルメチオニン（Tyr-Met）、及びチロシルプロリン（Tyr-Pro）から成る群から選択される１種又は２種以上を含むものであり、さらにより好ましくは、チロシルチロシン（Tyr-Tyr）、チロシルフェニルアラニン（Tyr-Phe）、チロシルロイシン（Tyr-Leu）、及びチロシルトレオニン（Tyr-Thr）から成る群から選択される１種又は２種以上を含むものである。
なお、環状ジペプチドの特性や、前記直鎖状ジペプチドが環化して得られる環状ジペプチドの種類、直鎖状ジペプチドを含有する溶液の加熱処理（加熱温度、加熱装置、加熱時間、加熱時の圧力、加熱時の水溶液のｐＨなど）、分析条件などは、上記「環状ジペプチドの製造方法」の項に記載の通りである。
３．環状ジペプチドの収率を改善する方法
ある態様では、本発明は、環状ジペプチドの収率を改善する方法である。具体的には、本発明は、ある態様では、少なくとも１個のチロシンを構成成分として有する直鎖状ジペプチドを原料として用い、前記直鎖状ジペプチドの１種又は２種以上を含有する溶液を加熱することを含む、環状ジペプチドの収率を改善する方法である。前記方法において原料として使用する直鎖状ジペプチドは、チロシンを構成成分としてＮ末端側に有する限り特に限定されないが、好ましくはチロシルチロシン（Tyr-Tyr）、チロシルフェニルアラニン（Tyr-Phe）、チロシルロイシン（Tyr-Leu）、チロシルトレオニン（Tyr-Thr）、チロシルイソロイシン（Tyr-Ile）、チロシルトリプトファン（Tyr-Trp）、チロシルメチオニン（Tyr-Met）、チロシルプロリン（Tyr-Pro）、チロシルアルギニン（Tyr-Arg）、チロシルリシン（Tyr-Lys）、チロシルヒスチジン（Tyr-His）、チロシルグルタミン酸（Tyr-Glu）、チロシルグルタミン（Tyr-Gln）、チロシルアスパラギン酸（Tyr-Asp）、及びチロシルアスパラギン（Tyr-Asn）から成る群から選ばれる１種又は２種以上を含むものであり、より好ましくはチロシルチロシン（Tyr-Tyr）、チロシルフェニルアラニン（Tyr-Phe）、チロシルロイシン（Tyr-Leu）、チロシルトレオニン（Tyr-Thr）、チロシルイソロイシン（Tyr-Ile）、チロシルトリプトファン（Tyr-Trp）、チロシルメチオニン（Tyr-Met）、及びチロシルプロリン（Tyr-Pro）から成る群から選択される１種又は２種以上を含むものであり、さらにより好ましくは、チロシルチロシン（Tyr-Tyr）、チロシルフェニルアラニン（Tyr-Phe）、チロシルロイシン（Tyr-Leu）、及びチロシルトレオニン（Tyr-Thr）から成る群から選択される１種又は２種以上を含むものである。
３．環状ジペプチドの収率を改善する方法
ある態様では、本発明は、環状ジペプチドの収率を改善する方法である。具体的には、本発明は、ある態様では、少なくとも１個のチロシンを構成成分として有する直鎖状ジペプチドを原料として用い、前記直鎖状ジペプチドの１種又は２種以上を含有する溶液を加熱することを含む、環状ジペプチドの収率を改善する方法である。前記方法において原料として使用する直鎖状ジペプチドは、チロシンを構成成分としてＮ末端側に有する限り特に限定されないが、好ましくはチロシルチロシン（Tyr-Tyr）、チロシルフェニルアラニン（Tyr-Phe）、チロシルロイシン（Tyr-Leu）、チロシルトレオニン（Tyr-Thr）、チロシルイソロイシン（Tyr-Ile）、チロシルトリプトファン（Tyr-Trp）、チロシルメチオニン（Tyr-Met）、チロシルプロリン（Tyr-Pro）、チロシルアルギニン（Tyr-Arg）、チロシルリシン（Tyr-Lys）、チロシルヒスチジン（Tyr-His）、チロシルグルタミン酸（Tyr-Glu）、チロシルグルタミン（Tyr-Gln）、チロシルアスパラギン酸（Tyr-Asp）、及びチロシルアスパラギン（Tyr-Asn）から成る群から選ばれる１種又は２種以上を含むものであり、より好ましくはチロシルチロシン（Tyr-Tyr）、チロシルフェニルアラニン（Tyr-Phe）、チロシルロイシン（Tyr-Leu）、チロシルトレオニン（Tyr-Thr）、チロシルイソロイシン（Tyr-Ile）、チロシルトリプトファン（Tyr-Trp）、チロシルメチオニン（Tyr-Met）、及びチロシルプロリン（Tyr-Pro）から成る群から選択される１種又は２種以上を含むものであり、さらにより好ましくは、チロシルチロシン（Tyr-Tyr）、チロシルフェニルアラニン（Tyr-Phe）、チロシルロイシン（Tyr-Leu）、及びチロシルトレオニン（Tyr-Thr）から成る群から選択される１種又は２種以上を含むものである。
なお、環状ジペプチドの特性や、前記直鎖状ジペプチドが環化して得られる環状ジペプチドの種類、直鎖状ジペプチドを含有する溶液の加熱処理（加熱温度、加熱装置、加熱時間、加熱時の圧力、加熱時の水溶液のｐＨなど）、分析条件などは、上記「環状ジペプチドの製造方法」の項に記載の通りである。
以下、本発明を実施例に基づいてより具体的に説明する。なお、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
直鎖状ジペプチドとして、チロシルチロシン（Tyr-Tyr）、チロシルフェニルアラニン（Tyr-Phe）、フェニルアラニルチロシン（Phe-Tyr）、チロシルロイシン（Tyr-Leu）、ロイシルチロシン（Leu-Tyr）、チロシルトレオニン（Tyr-Thr）、及びトレオニルチロシン（Thr-Tyr）をそれぞれ精製水に２０μｇ／ｍＬの濃度で溶解し、各直鎖状ペプチド溶液を作製した。前記直鎖状ジペプチドは、Ｇｅｎｓｃｒｉｐｔより入手した純度９５％以上ものを使用した。なお、下記の表１において、直鎖状ジペプチドのＮ末端側にチロシンを有する原料を「Ｎ側原料」と記載し、Ｎ末端側にチロシンを有さずＣ末端側にチロシンを有する原料を「Ｃ側原料」と記載する。
直鎖状ジペプチドとして、チロシルチロシン（Tyr-Tyr）、チロシルフェニルアラニン（Tyr-Phe）、フェニルアラニルチロシン（Phe-Tyr）、チロシルロイシン（Tyr-Leu）、ロイシルチロシン（Leu-Tyr）、チロシルトレオニン（Tyr-Thr）、及びトレオニルチロシン（Thr-Tyr）をそれぞれ精製水に２０μｇ／ｍＬの濃度で溶解し、各直鎖状ペプチド溶液を作製した。前記直鎖状ジペプチドは、Ｇｅｎｓｃｒｉｐｔより入手した純度９５％以上ものを使用した。なお、下記の表１において、直鎖状ジペプチドのＮ末端側にチロシンを有する原料を「Ｎ側原料」と記載し、Ｎ末端側にチロシンを有さずＣ末端側にチロシンを有する原料を「Ｃ側原料」と記載する。
その後、オートクレーブを用いて１３０℃、０．２７ＭＰａで３時間（１８０分間）加熱した。なお、加熱する各直鎖状ペプチド溶液のｐＨは７程度である。その後、加熱後の溶液を精製水で１０倍希釈して、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析条件を以下に示す。
＜ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析条件＞
［ＨＰＬＣ条件］
移動相は以下の溶媒を使用し、下記の基本条件、グラジェント条件を適用した。
（基本条件）
装置：ＵｌｔｉＭａｔｅ ３０００（製品名、サーモサイエンティフィック社）
流速：０．２５ｍＬ/分
分析時間：４５．０分/サンプル
カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３， ２．１×１５０（ｍｍ），粒子径３μｍ
カラム温度：４０℃
（移動相）
Ａ相：０．１％ ギ酸水溶液（フィッシャーサイエンス社）
Ｂ相：０．１％ ギ酸含有アセトニトリル（フィッシャーサイエンス社）
（グラジェント条件）
表１にグラジェント条件を示す。Ｂ相の比率（％）はｖ／ｖ％である。
＜ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析条件＞
［ＨＰＬＣ条件］
移動相は以下の溶媒を使用し、下記の基本条件、グラジェント条件を適用した。
（基本条件）
装置：ＵｌｔｉＭａｔｅ ３０００（製品名、サーモサイエンティフィック社）
流速：０．２５ｍＬ/分
分析時間：４５．０分/サンプル
カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３， ２．１×１５０（ｍｍ），粒子径３μｍ
カラム温度：４０℃
（移動相）
Ａ相：０．１％ ギ酸水溶液（フィッシャーサイエンス社）
Ｂ相：０．１％ ギ酸含有アセトニトリル（フィッシャーサイエンス社）
（グラジェント条件）
表１にグラジェント条件を示す。Ｂ相の比率（％）はｖ／ｖ％である。
［ＭＳ／ＭＳ条件］
装置：ＴＳＱ ＱＵＡＮＴＩＶＩＡ（製品名、サーモサイエンティフィック社）
測定モード：ＭＲＭ ｐｏｓｉｔｉｖｅ
各化合物について、第１ＭＳ（Ｑ１）で分離・検出される目的イオンのピーク位置、及び第２ＭＳ（Ｑ３）で分離・検出されるプロダクトイオンのピーク位置を表２に示す。
装置：ＴＳＱ ＱＵＡＮＴＩＶＩＡ（製品名、サーモサイエンティフィック社）
測定モード：ＭＲＭ ｐｏｓｉｔｉｖｅ
各化合物について、第１ＭＳ（Ｑ１）で分離・検出される目的イオンのピーク位置、及び第２ＭＳ（Ｑ３）で分離・検出されるプロダクトイオンのピーク位置を表２に示す。
インジェクション量：２μＬ
分析結果を表３に示す。
分析結果を表３に示す。
表３に示す通り、本発明において、チロシンをＮ末端側に有する直鎖状ジペプチド（チロシルチロシン（Tyr-Tyr）、チロシルフェニルアラニン（Tyr-Phe）、チロシルロイシン（Tyr-Leu）、又はチロシルトレオニン（Tyr-Thr））を原料として用いた場合、Ｃ末端側にチロシンを有する直鎖状ジペプチド（フェニルアラニルチロシン（Phe-Tyr）、ロイシルチロシン（Leu-Tyr）、又はトレオニルチロシン（Thr-Tyr））と比較して、高い環化率で環状ジペプチドを製造できることが明らかとなった。また、表１に示す通り、Ｃ末端側に含む直鎖状ジペプチドを原料として用いた場合の環化率に対する、Ｎ末端側に含む直鎖状ジペプチドを原料として用いた場合の環化率の比（Ｎ末端側原料／Ｃ末端側原料）は２．０８〜１０．１３であり、いずれもＮ末端側原料を用いることで大幅に環状ジペプチドの環化率が高まることが示された。なお、チロシルトレオニン（Tyr-Thr）における環化率は他の直鎖状ジペプチドと比較して低いが、これはトレオニン側鎖がヒドロキシル基を有するため、トレオニンのカルボキシル基のカルボニル炭素の親電子性が低下するためと考えられた。
本発明は、キサンチンオキシダーゼ阻害作用や尿酸値低下作用を有する、チロシンを構成成分として含む直鎖ジペプチドの環化率を高め、チロシンを構成成分として含む環状ジペプチドを簡易に製造する方法を提供するものであるため、産業上の利用可能性が高い。
Claims (9)
- 少なくとも１個のチロシンを構成成分として有する直鎖状ジペプチドを原料として用いた環状ジペプチドの製造方法であって、
前記直鎖状ジペプチドの１種又は２種以上を含有する溶液を加熱することを含み、
前記直鎖状ジペプチドが、チロシルチロシン（Tyr-Tyr）、チロシルフェニルアラニン（Tyr-Phe）、チロシルロイシン（Tyr-Leu）、チロシルトレオニン（Tyr-Thr）、チロシルイソロイシン（Tyr-Ile）、チロシルトリプトファン（Tyr-Trp）、チロシルメチオニン（Tyr-Met）、チロシルプロリン（Tyr-Pro）、チロシルアルギニン（Tyr-Arg）、チロシルリシン（Tyr-Lys）、チロシルヒスチジン（Tyr-His）、チロシルグルタミン酸（Tyr-Glu）、チロシルグルタミン（Tyr-Gln）、チロシルアスパラギン酸（Tyr-Asp）、及びチロシルアスパラギン（Tyr-Asn）から成る群から選択される１種又は２種以上のものである、前記製造方法。 - 前記直鎖状ジペプチドが、チロシルチロシン（Tyr-Tyr）、チロシルトレオニン（Tyr-Thr）、チロシルフェニルアラニン（Tyr-Phe）、及びチロシルロイシン（Tyr-Leu）から成る群から選択される１種又は２種以上のものである、請求項１に記載の製造方法。
- 前記溶液の加熱温度が、１００℃以上である、請求項１又は２に記載の製造方法。
- 前記溶液の加熱時間が、１５分〜６００分である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
- 前記溶液の加熱が高圧条件下で行われる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
- 前記高圧条件が、０．１０１ＭＰａ〜０．７９ＭＰａである、請求項５に記載の製造方法。
- 前記溶液が水溶液である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の製造方法。
- 直鎖状ジペプチドの環化率を向上させる方法であって、
少なくとも１個のチロシンを構成成分として有する直鎖状ジペプチドを原料として用い、
前記直鎖状ジペプチドの１種又は２種以上を含有する溶液を加熱することを含み、
前記直鎖状ジペプチドが、チロシルチロシン（Tyr-Tyr）、チロシルフェニルアラニン（Tyr-Phe）、チロシルロイシン（Tyr-Leu）、チロシルトレオニン（Tyr-Thr）、チロシルイソロイシン（Tyr-Ile）、チロシルトリプトファン（Tyr-Trp）、チロシルメチオニン（Tyr-Met）、チロシルプロリン（Tyr-Pro）、チロシルアルギニン（Tyr-Arg）、チロシルリシン（Tyr-Lys）、チロシルヒスチジン（Tyr-His）、チロシルグルタミン酸（Tyr-Glu）、チロシルグルタミン（Tyr-Gln）、チロシルアスパラギン酸（Tyr-Asp）、及びチロシルアスパラギン（Tyr-Asn）から成る群から選択される１種又は２種以上のものである、前記方法。 - 環状ジペプチドの収率を改善する方法であって、
少なくとも１個のチロシンを構成成分として有する直鎖状ジペプチドを原料として用い、
前記直鎖状ジペプチドの１種又は２種以上を含有する溶液を加熱することを含み、
前記直鎖状ジペプチドが、チロシルチロシン（Tyr-Tyr）、チロシルフェニルアラニン（Tyr-Phe）、チロシルロイシン（Tyr-Leu）、チロシルトレオニン（Tyr-Thr）、チロシルイソロイシン（Tyr-Ile）、チロシルトリプトファン（Tyr-Trp）、チロシルメチオニン（Tyr-Met）、チロシルプロリン（Tyr-Pro）、チロシルアルギニン（Tyr-Arg）、チロシルリシン（Tyr-Lys）、チロシルヒスチジン（Tyr-His）、チロシルグルタミン酸（Tyr-Glu）、チロシルグルタミン（Tyr-Gln）、チロシルアスパラギン酸（Tyr-Asp）、及びチロシルアスパラギン（Tyr-Asn）から成る群から選択される１種又は２種以上のものである、前記方法。
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Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| JP2014125427A (ja) * | 2012-12-25 | 2014-07-07 | Jellice Co Ltd | 環状ジペプチドの製造方法 |
| WO2015194034A1 (ja) * | 2014-06-20 | 2015-12-23 | サントリーホールディングス株式会社 | 尿酸値低下剤 |
-
2017
- 2017-07-03 JP JP2017130105A patent/JP2019011303A/ja active Pending
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