JP2019011303A - 環状ジペプチドの製造方法 - Google Patents
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(1)少なくとも1個のチロシンを構成成分として有する直鎖状ジペプチドを原料として用いた環状ジペプチドの製造方法であって、
前記直鎖状ジペプチドの1種又は2種以上を含有する溶液を加熱することを含み、
前記直鎖状ジペプチドが、チロシルチロシン(Tyr-Tyr)、チロシルフェニルアラニン(Tyr-Phe)、チロシルロイシン(Tyr-Leu)、チロシルトレオニン(Tyr-Thr)、チロシルイソロイシン(Tyr-Ile)、チロシルトリプトファン(Tyr-Trp)、チロシルメチオニン(Tyr-Met)、チロシルプロリン(Tyr-Pro)、チロシルアルギニン(Tyr-Arg)、チロシルリシン(Tyr-Lys)、チロシルヒスチジン(Tyr-His)、チロシルグルタミン酸(Tyr-Glu)、チロシルグルタミン(Tyr-Gln)、チロシルアスパラギン酸(Tyr-Asp)、及びチロシルアスパラギン(Tyr-Asn)から成る群から選択される1種又は2種以上のものである、前記製造方法。
(2)前記直鎖状ジペプチドが、チロシルチロシン(Tyr-Tyr)、チロシルトレオニン(Tyr-Thr)、チロシルフェニルアラニン(Tyr-Phe)、及びチロシルロイシン(Tyr-Leu)から成る群から選択される1種又は2種以上のものである、(1)に記載の製造方法。
(3)前記溶液の加熱温度が、100℃以上である、(1)又は(2)に記載の製造方法。
(4)前記溶液の加熱時間が、15分〜600分である、(1)〜(3)のいずれかに記載の製造方法。
(5)前記溶液の加熱が高圧条件下で行われる、(1)〜(4)のいずれかに記載の製造方法。
(6)前記高圧条件が、0.101MPa〜0.79MPaである、(5)に記載の製造方法。
(7)前記溶液が水溶液である、(1)〜(6)のいずれか1項に記載の製造方法。
(8)直鎖状ジペプチドの環化率を向上させる方法であって、
少なくとも1個のチロシンを構成成分として有する直鎖状ジペプチドを原料として用い、
前記直鎖状ジペプチドの1種又は2種以上を含有する溶液を加熱することを含み、
前記直鎖状ジペプチドが、チロシルチロシン(Tyr-Tyr)、チロシルフェニルアラニン(Tyr-Phe)、チロシルロイシン(Tyr-Leu)、チロシルトレオニン(Tyr-Thr)、チロシルイソロイシン(Tyr-Ile)、チロシルトリプトファン(Tyr-Trp)、チロシルメチオニン(Tyr-Met)、チロシルプロリン(Tyr-Pro)、チロシルアルギニン(Tyr-Arg)、チロシルリシン(Tyr-Lys)、チロシルヒスチジン(Tyr-His)、チロシルグルタミン酸(Tyr-Glu)、チロシルグルタミン(Tyr-Gln)、チロシルアスパラギン酸(Tyr-Asp)、及びチロシルアスパラギン(Tyr-Asn)から成る群から選択される1種又は2種以上のものである、前記方法。
(9)環状ジペプチドの収率を改善する方法であって、
少なくとも1個のチロシンを構成成分として有する直鎖状ジペプチドを原料として用い、
前記直鎖状ジペプチドの1種又は2種以上を含有する溶液を加熱することを含み、
前記直鎖状ジペプチドが、チロシルチロシン(Tyr-Tyr)、チロシルフェニルアラニン(Tyr-Phe)、チロシルロイシン(Tyr-Leu)、チロシルトレオニン(Tyr-Thr)、チロシルイソロイシン(Tyr-Ile)、チロシルトリプトファン(Tyr-Trp)、チロシルメチオニン(Tyr-Met)、チロシルプロリン(Tyr-Pro)、チロシルアルギニン(Tyr-Arg)、チロシルリシン(Tyr-Lys)、チロシルヒスチジン(Tyr-His)、チロシルグルタミン酸(Tyr-Glu)、チロシルグルタミン(Tyr-Gln)、チロシルアスパラギン酸(Tyr-Asp)、及びチロシルアスパラギン(Tyr-Asn)から成る群から選択される1種又は2種以上のものである、前記方法。
本発明は、ある態様では、N末端側にチロシンを有する直鎖状ジペプチドを含有する溶液を加熱することを含む、少なくとも1個のチロシンを構成成分として含む環状ジペプチドの製造方法である。
1−1.環状ジペプチド
本明細書において「環状ジペプチド」とは、アミノ酸を構成単位とすることを特徴とし、N末端側アミノ酸のアミノ基とC末端側アミノ酸のカルボキシル基とが脱水縮合することにより生成したジケトピペラジン構造を有する化合物をいう。なお、本明細書において、環状ジペプチドのアミノ酸構成が同じであれば、それらの記載順序はいずれが先でも構わなく、例えば、〔Cyclo(Tyr-Phe)〕と〔Cyclo(Phe-Tyr)〕は同じ環状ジペプチドを表すものである。
1−2.直鎖状ジペプチド
本明細書において直鎖状ジペプチドとは、アミノ酸を構成単位とすることを特徴とし、一方のアミノ酸のアミノ基と他方のアミノ酸のカルボキシル基とが脱水縮合することにより1つのペプチド結合で連結されたジペプチドのことをいう。なお、本明細書において、直鎖状ジペプチドの記載は(N末端側アミノ酸−C末端側アミノ酸)として記載され、例えば、(Tyr-Phe)で表される直鎖状ジペプチドは、N末端側のアミノ酸がチロシン(Tyr)であり、C末端側のアミノ酸がフェニルアラニン(Phe)であるものを意味する。そして、例えば、(Tyr-Phe)で表されるチロシルフェニルアラニンと、(Phe-Tyr)で表されるフェニルアラニルチロシンは異なる直鎖状ジペプチドを意味する。
1−3.直鎖状ジペプチドを含有する溶液の加熱処理
本発明においては、前記直鎖状ジペプチドの少なくとも1種を含有する溶液を加熱して、少なくとも1個のチロシンを構成成分として含む環状ジペプチドを得ることができる。
1−4.分析条件
上記条件下で直鎖状ジペプチドを含む溶液を反応させると、直鎖状ジペプチドのN末端アミノ酸のアミノ基とC末端アミノ酸のカルボキシ基が脱水縮合し環状ジペプチドを生成する。この方法で得られた生成物は、一般的な方法で精製、濃縮、乾燥し粉末として回収することができる。また、生成した環状ジペプチドは、LC−MS/MS法やNMR法などによって同定でき、LC−MS/MS法やHPLC法などによって定量することができる。
2.直鎖状ジペプチドの環化率を向上させる方法
ある態様では、本発明は、直鎖状ジペプチドの環化率を向上させる方法である。具体的には、本発明は、ある態様では、少なくとも1個のチロシンを構成成分として有する直鎖状ジペプチドを原料として用い、前記直鎖状ジペプチドの1種又は2種以上を含有する溶液を加熱することを含む、直鎖状ジペプチドの環化率を向上させる方法である。前記方法において原料として使用する直鎖状ジペプチドは、チロシンを構成成分としてN末端側に有する限り特に限定されないが、好ましくはチロシルチロシン(Tyr-Tyr)、チロシルフェニルアラニン(Tyr-Phe)、チロシルロイシン(Tyr-Leu)、チロシルトレオニン(Tyr-Thr)、チロシルイソロイシン(Tyr-Ile)、チロシルトリプトファン(Tyr-Trp)、チロシルメチオニン(Tyr-Met)、チロシルプロリン(Tyr-Pro)、チロシルアルギニン(Tyr-Arg)、チロシルリシン(Tyr-Lys)、チロシルヒスチジン(Tyr-His)、チロシルグルタミン酸(Tyr-Glu)、チロシルグルタミン(Tyr-Gln)、チロシルアスパラギン酸(Tyr-Asp)、及びチロシルアスパラギン(Tyr-Asn)から成る群から選ばれる1種又は2種以上を含むものであり、より好ましくはチロシルチロシン(Tyr-Tyr)、チロシルフェニルアラニン(Tyr-Phe)、チロシルロイシン(Tyr-Leu)、チロシルトレオニン(Tyr-Thr)、チロシルイソロイシン(Tyr-Ile)、チロシルトリプトファン(Tyr-Trp)、チロシルメチオニン(Tyr-Met)、及びチロシルプロリン(Tyr-Pro)から成る群から選択される1種又は2種以上を含むものであり、さらにより好ましくは、チロシルチロシン(Tyr-Tyr)、チロシルフェニルアラニン(Tyr-Phe)、チロシルロイシン(Tyr-Leu)、及びチロシルトレオニン(Tyr-Thr)から成る群から選択される1種又は2種以上を含むものである。
3.環状ジペプチドの収率を改善する方法
ある態様では、本発明は、環状ジペプチドの収率を改善する方法である。具体的には、本発明は、ある態様では、少なくとも1個のチロシンを構成成分として有する直鎖状ジペプチドを原料として用い、前記直鎖状ジペプチドの1種又は2種以上を含有する溶液を加熱することを含む、環状ジペプチドの収率を改善する方法である。前記方法において原料として使用する直鎖状ジペプチドは、チロシンを構成成分としてN末端側に有する限り特に限定されないが、好ましくはチロシルチロシン(Tyr-Tyr)、チロシルフェニルアラニン(Tyr-Phe)、チロシルロイシン(Tyr-Leu)、チロシルトレオニン(Tyr-Thr)、チロシルイソロイシン(Tyr-Ile)、チロシルトリプトファン(Tyr-Trp)、チロシルメチオニン(Tyr-Met)、チロシルプロリン(Tyr-Pro)、チロシルアルギニン(Tyr-Arg)、チロシルリシン(Tyr-Lys)、チロシルヒスチジン(Tyr-His)、チロシルグルタミン酸(Tyr-Glu)、チロシルグルタミン(Tyr-Gln)、チロシルアスパラギン酸(Tyr-Asp)、及びチロシルアスパラギン(Tyr-Asn)から成る群から選ばれる1種又は2種以上を含むものであり、より好ましくはチロシルチロシン(Tyr-Tyr)、チロシルフェニルアラニン(Tyr-Phe)、チロシルロイシン(Tyr-Leu)、チロシルトレオニン(Tyr-Thr)、チロシルイソロイシン(Tyr-Ile)、チロシルトリプトファン(Tyr-Trp)、チロシルメチオニン(Tyr-Met)、及びチロシルプロリン(Tyr-Pro)から成る群から選択される1種又は2種以上を含むものであり、さらにより好ましくは、チロシルチロシン(Tyr-Tyr)、チロシルフェニルアラニン(Tyr-Phe)、チロシルロイシン(Tyr-Leu)、及びチロシルトレオニン(Tyr-Thr)から成る群から選択される1種又は2種以上を含むものである。
直鎖状ジペプチドとして、チロシルチロシン(Tyr-Tyr)、チロシルフェニルアラニン(Tyr-Phe)、フェニルアラニルチロシン(Phe-Tyr)、チロシルロイシン(Tyr-Leu)、ロイシルチロシン(Leu-Tyr)、チロシルトレオニン(Tyr-Thr)、及びトレオニルチロシン(Thr-Tyr)をそれぞれ精製水に20μg/mLの濃度で溶解し、各直鎖状ペプチド溶液を作製した。前記直鎖状ジペプチドは、Genscriptより入手した純度95%以上ものを使用した。なお、下記の表1において、直鎖状ジペプチドのN末端側にチロシンを有する原料を「N側原料」と記載し、N末端側にチロシンを有さずC末端側にチロシンを有する原料を「C側原料」と記載する。
<LC−MS/MS分析条件>
[HPLC条件]
移動相は以下の溶媒を使用し、下記の基本条件、グラジェント条件を適用した。
(基本条件)
装置:UltiMate 3000(製品名、サーモサイエンティフィック社)
流速:0.25mL/分
分析時間:45.0分/サンプル
カラム:Atlantis T3, 2.1×150(mm),粒子径3μm
カラム温度:40℃
(移動相)
A相:0.1% ギ酸水溶液(フィッシャーサイエンス社)
B相:0.1% ギ酸含有アセトニトリル(フィッシャーサイエンス社)
(グラジェント条件)
表1にグラジェント条件を示す。B相の比率(%)はv/v%である。
装置:TSQ QUANTIVIA(製品名、サーモサイエンティフィック社)
測定モード:MRM positive
各化合物について、第1MS(Q1)で分離・検出される目的イオンのピーク位置、及び第2MS(Q3)で分離・検出されるプロダクトイオンのピーク位置を表2に示す。
分析結果を表3に示す。
Claims (9)
- 少なくとも1個のチロシンを構成成分として有する直鎖状ジペプチドを原料として用いた環状ジペプチドの製造方法であって、
前記直鎖状ジペプチドの1種又は2種以上を含有する溶液を加熱することを含み、
前記直鎖状ジペプチドが、チロシルチロシン(Tyr-Tyr)、チロシルフェニルアラニン(Tyr-Phe)、チロシルロイシン(Tyr-Leu)、チロシルトレオニン(Tyr-Thr)、チロシルイソロイシン(Tyr-Ile)、チロシルトリプトファン(Tyr-Trp)、チロシルメチオニン(Tyr-Met)、チロシルプロリン(Tyr-Pro)、チロシルアルギニン(Tyr-Arg)、チロシルリシン(Tyr-Lys)、チロシルヒスチジン(Tyr-His)、チロシルグルタミン酸(Tyr-Glu)、チロシルグルタミン(Tyr-Gln)、チロシルアスパラギン酸(Tyr-Asp)、及びチロシルアスパラギン(Tyr-Asn)から成る群から選択される1種又は2種以上のものである、前記製造方法。 - 前記直鎖状ジペプチドが、チロシルチロシン(Tyr-Tyr)、チロシルトレオニン(Tyr-Thr)、チロシルフェニルアラニン(Tyr-Phe)、及びチロシルロイシン(Tyr-Leu)から成る群から選択される1種又は2種以上のものである、請求項1に記載の製造方法。
- 前記溶液の加熱温度が、100℃以上である、請求項1又は2に記載の製造方法。
- 前記溶液の加熱時間が、15分〜600分である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の製造方法。
- 前記溶液の加熱が高圧条件下で行われる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の製造方法。
- 前記高圧条件が、0.101MPa〜0.79MPaである、請求項5に記載の製造方法。
- 前記溶液が水溶液である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の製造方法。
- 直鎖状ジペプチドの環化率を向上させる方法であって、
少なくとも1個のチロシンを構成成分として有する直鎖状ジペプチドを原料として用い、
前記直鎖状ジペプチドの1種又は2種以上を含有する溶液を加熱することを含み、
前記直鎖状ジペプチドが、チロシルチロシン(Tyr-Tyr)、チロシルフェニルアラニン(Tyr-Phe)、チロシルロイシン(Tyr-Leu)、チロシルトレオニン(Tyr-Thr)、チロシルイソロイシン(Tyr-Ile)、チロシルトリプトファン(Tyr-Trp)、チロシルメチオニン(Tyr-Met)、チロシルプロリン(Tyr-Pro)、チロシルアルギニン(Tyr-Arg)、チロシルリシン(Tyr-Lys)、チロシルヒスチジン(Tyr-His)、チロシルグルタミン酸(Tyr-Glu)、チロシルグルタミン(Tyr-Gln)、チロシルアスパラギン酸(Tyr-Asp)、及びチロシルアスパラギン(Tyr-Asn)から成る群から選択される1種又は2種以上のものである、前記方法。 - 環状ジペプチドの収率を改善する方法であって、
少なくとも1個のチロシンを構成成分として有する直鎖状ジペプチドを原料として用い、
前記直鎖状ジペプチドの1種又は2種以上を含有する溶液を加熱することを含み、
前記直鎖状ジペプチドが、チロシルチロシン(Tyr-Tyr)、チロシルフェニルアラニン(Tyr-Phe)、チロシルロイシン(Tyr-Leu)、チロシルトレオニン(Tyr-Thr)、チロシルイソロイシン(Tyr-Ile)、チロシルトリプトファン(Tyr-Trp)、チロシルメチオニン(Tyr-Met)、チロシルプロリン(Tyr-Pro)、チロシルアルギニン(Tyr-Arg)、チロシルリシン(Tyr-Lys)、チロシルヒスチジン(Tyr-His)、チロシルグルタミン酸(Tyr-Glu)、チロシルグルタミン(Tyr-Gln)、チロシルアスパラギン酸(Tyr-Asp)、及びチロシルアスパラギン(Tyr-Asn)から成る群から選択される1種又は2種以上のものである、前記方法。
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WO2015194034A1 (ja) * | 2014-06-20 | 2015-12-23 | サントリーホールディングス株式会社 | 尿酸値低下剤 |
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