JP2018538326A - Foam composition containing corticosteroid and method for producing the same - Google Patents

Foam composition containing corticosteroid and method for producing the same Download PDF

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Abstract

本発明は、コルチコステロイドを含有する発泡性組成物を製造する方法、及び種々の皮膚疾患を治療するための方法を提供する。The present invention provides methods for producing effervescent compositions containing corticosteroids and methods for treating various skin disorders.

Description

（関連出願のデータ）
本出願は、米国特許法第１１９（ｅ）条に基づく、２０１５年１２月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／２６７，７７３号の優先権の利益を請求し、その内容全体が、全体として本明細書に参考として組み込まれる。 (Related application data)
This application claims the benefit of priority of US Provisional Patent Application No. 62 / 267,773, filed December 15, 2015, under 35 USC 119 (e), the entire contents of which are incorporated herein by reference. , Incorporated herein by reference in its entirety.

本発明は、コルチコステロイドを含む発泡性組成物に関し、より具体的には、安定な発泡性組成物を製造する方法に関する。   The present invention relates to an effervescent composition comprising a corticosteroid, and more specifically to a method for producing a stable effervescent composition.

コルチコステロイドは、よく知られた抗炎症性化合物であり、アレルギー性接触皮膚炎、湿疹、乾皮性湿疹、円板状湿疹、乳児湿疹及びおむつ皮膚炎、尋常性乾癬、掌蹠乾癬等を含む乾癬、脂漏性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、神経皮膚炎、慢性単純性苔癬、扁平苔癬、亜急性皮膚エリテマトーデス、蕁麻疹、円板状エリテマトーデス、慢性肥大型扁平苔癬、環状肉芽腫、ケロイド瘢痕、昆虫及びクモの噛み傷に対する反応、バラ色粃糠疹、紅斑及び掻痒等の炎症性疾患の治療において、明確に利用される。これらの活性物質を含有する製剤は、従来から、泡、軟膏、ゲル、クリーム、スプレー、及びローションの形態で皮膚部位に塗布される。   Corticosteroids are well-known anti-inflammatory compounds that can prevent allergic contact dermatitis, eczema, dry skin eczema, discoid eczema, infant eczema and diaper dermatitis, psoriasis vulgaris, psoriasis of the palms, etc. Including psoriasis, seborrheic dermatitis, atopic dermatitis, herpetic dermatitis, neurodermatitis, chronic simple lichen, lichen planus, subacute cutaneous lupus erythematosus, hives, discoid lupus erythematosus, chronic hypertrophic squamous It is specifically used in the treatment of inflammatory diseases such as lichen, ring granulomas, keloid scars, insect and spider bite reactions, rose rash, erythema and pruritus. Formulations containing these active substances are conventionally applied to the skin site in the form of foams, ointments, gels, creams, sprays, and lotions.

発泡性組成物は、コルチコステロイドの局所的な塗布にとって特に望ましい。しかし、コルチコステロイドの泡を製造する従来の方法には多くの問題（例えば、泡組成物を製造し、缶詰めする間のコルチコステロイドの分解及び不活性化）が存在する。更なる問題としては、組成物の貯蔵寿命を超えたコルチコステロイドの分解がある。   Effervescent compositions are particularly desirable for topical application of corticosteroids. However, there are a number of problems with conventional methods of producing corticosteroid foams, such as degradation and inactivation of corticosteroids during the production and canning of foam compositions. A further problem is the degradation of corticosteroids beyond the shelf life of the composition.

このように、コルチコステロイドの分解及び不活性化を防ぎ、コルチコステロイドの長期にわたる安定性を示し、それによって、従来手段によって製造された従来の泡組成物と比較して、延長された貯蔵寿命を示す方法によって製造された改良製剤のためのコルチコステロイドを用いて治療することが必要な皮膚障害の治療の必要がある。   In this way, the degradation and inactivation of corticosteroids is prevented, showing the long-term stability of corticosteroids, thereby extending the storage compared to conventional foam compositions made by conventional means. There is a need for the treatment of skin disorders that need to be treated with corticosteroids for improved formulations made by a method that exhibits longevity.

本明細書に提示する製造方法、及びこのような方法によって製造される発泡性組成物は、製造の複雑さを加えてしまう従来のバッファー系を利用しない。しかし、ここに記載される方法によって製造される組成物は、他の治療選択肢と比較して、安定なｐＨ、コルチコステロイドの安定性の向上、治療における有効性の向上を示す。   The production methods presented herein and the foamable compositions produced by such methods do not utilize conventional buffer systems that add to the complexity of the production. However, the compositions produced by the methods described herein exhibit stable pH, improved corticosteroid stability, and improved efficacy in therapy compared to other treatment options.

本発明の組成物は、比較可能なコルチコステロイドを含有する組成物より優れた臨床有効性を示す。これに加え、本発明の組成物が安定であり、非常に良好な長期間貯蔵安定性を示すことがわかっている。   The compositions of the present invention exhibit superior clinical efficacy over compositions containing comparable corticosteroids. In addition, it has been found that the compositions of the present invention are stable and exhibit very good long-term storage stability.

本明細書で以下にさらに説明されるように、ここに記載する方法によって製造される組成物は、感知できるほどに経皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）を減少させず、高レベルの臨床有効性を達成する。皮膚コンダクタンス試験も、本発明の組成物が、感知できるほどに皮膚水和を高めないことを示している。本発明の組成物は、相乗的に相互作用し、皮膚水和を上昇させないか、又は経皮水分蒸散量を減少させずに、本明細書に記載する向上した結果を生じる成分の特定の組み合わせを含む。   As further described herein below, the compositions produced by the methods described herein do not appreciably reduce transdermal water transpiration (TEWL) and provide high levels of clinical efficacy. Achieve. Skin conductance tests also show that the compositions of the present invention do not appreciably increase skin hydration. The composition of the present invention interacts synergistically and does not increase skin hydration or reduce the amount of transdermal moisture transpiration, and a specific combination of ingredients that produces the improved results described herein. including.

従って、一態様では、本発明は、コルチコステロイドを含む発泡性組成物を単一ストリームで製造するための方法を提供する。本方法は、（ｉ）脂肪族アルコール、（ｉｉ）缶防錆剤、（ｉｉｉ）ポリオール、（ｉｖ）１以上の脂肪族アルコール、１以上の非イオン性界面活性剤、又はこれらの組み合わせを含む少なくとも１つの泡構築剤、及び（ｖ）水を含む均一溶液を作製することを含む。複数の実施形態では、この溶液は、約５５℃〜７５℃の一定温度で、蒸発損失を最小限にしつつ、単一バッチの容器で作製される。その後、混合物を約４０℃〜５５℃の温度まで冷却し、次いで、この溶液にコルチコステロイドを加え、温度を約４０℃〜５５℃に維持しつつ、均一になるまで混合する。次いで、溶液を約４０〜５０℃の温度に維持しつつ、この溶液を、分注小型缶に充填する。次いで、充填した小型缶に噴射剤を投入し、それによって、単一相の発泡性組成物を作製する。   Thus, in one aspect, the present invention provides a method for producing a foamable composition comprising a corticosteroid in a single stream. The method includes (i) an aliphatic alcohol, (ii) a can rust inhibitor, (iii) a polyol, (iv) one or more aliphatic alcohols, one or more nonionic surfactants, or combinations thereof. Making a homogeneous solution comprising at least one foam builder and (v) water. In embodiments, the solution is made in a single batch of containers at a constant temperature of about 55 ° C. to 75 ° C. with minimal loss of evaporation. The mixture is then cooled to a temperature of about 40 ° C. to 55 ° C., and then the corticosteroid is added to the solution and mixed until uniform while maintaining the temperature at about 40 ° C. to 55 ° C. The solution is then filled into a dispensing canister while maintaining the solution at a temperature of about 40-50 ° C. The propellant is then charged into the filled small can, thereby producing a single phase foamable composition.

別の態様では、本発明は、本明細書に記載の製造方法によって製造される、３６ヶ月より長い保存に安定であり、コルチコステロイドを含有する発泡性組成物を提供する。本組成物は、（ａ）コルチコステロイド又はその医薬的に許容される塩、エステル、及び溶媒和物、（ｂ）脂肪族アルコール、（ｃ）少なくとも１つの泡構築剤（１以上の脂肪族アルコール、１以上の非イオン性界面活性剤、又はこれらの組み合わせを含む）、（ｄ）ポリオール、（ｅ）水、（ｆ）缶防錆剤、並びに（ｇ）噴射剤と、を含む。複数の実施形態では、本組成物は、バッファーを含まない。   In another aspect, the present invention provides effervescent compositions that are stable to storage longer than 36 months and that contain corticosteroids, manufactured by the manufacturing methods described herein. The composition comprises (a) a corticosteroid or a pharmaceutically acceptable salt, ester, and solvate thereof, (b) an aliphatic alcohol, (c) at least one foam builder (one or more aliphatics). Alcohol, one or more nonionic surfactants, or combinations thereof), (d) polyols, (e) water, (f) can rust inhibitors, and (g) propellants. In embodiments, the composition does not include a buffer.

一実施形態では、本発明は、安定であり、（ａ）ハロベタゾール又はその医薬的に許容される塩、エステル、及び溶媒和物；（ｂ）脂肪族アルコール；（ｃ）１以上の脂肪族アルコール、１以上の非イオン性界面活性剤、又はこれらの組み合わせから選択される少なくとも１つの泡構築剤；（ｄ）ポリオール；（ｆ）水；並びに（ｇ）場合により、組成物が金属容器又は缶に保存される場合、缶防錆剤としての安息香酸から本質的になる治療に有効な組成物である。本組成物は、バッファーを含まない。本組成物は、ハロベタゾールに加えて、第２の治療薬剤を含んでいなくてもよい。   In one embodiment, the present invention is stable and comprises (a) halobetasol or a pharmaceutically acceptable salt, ester, and solvate thereof; (b) an aliphatic alcohol; (c) one or more aliphatic alcohols. At least one foam builder selected from one or more nonionic surfactants, or combinations thereof; (d) polyol; (f) water; and (g) optionally, the composition may be a metal container or can In the case of being preserved, it is a therapeutically effective composition consisting essentially of benzoic acid as a can rust inhibitor. The composition does not contain a buffer. The composition may be free of a second therapeutic agent in addition to halobetasol.

別の実施形態では、本発明は、（ａ）ハロベタゾール又はその医薬的に許容される塩、エステル、及び溶媒和物；（ｂ）脂肪族アルコール；（ｃ）１以上の脂肪族アルコール、１以上の非イオン性界面活性剤、又はこれらの組み合わせから選択される少なくとも１つの泡構築剤；（ｄ）ポリオール；（ｆ）水；並びに（ｇ）場合により、組成物が金属容器又は缶に保存される場合、缶防錆剤としての安息香酸からなる安定な組成物である。本組成物は、バッファーを含まない。本組成物は、ハロベタゾールに加えて、第２の治療薬剤を含んでいなくてもよい。   In another embodiment, the present invention provides (a) halobetasol or a pharmaceutically acceptable salt, ester, and solvate thereof; (b) an aliphatic alcohol; (c) one or more aliphatic alcohols, one or more At least one foam builder selected from: a nonionic surfactant, or a combination thereof; (d) a polyol; (f) water; and (g) optionally the composition is stored in a metal container or can In this case, it is a stable composition comprising benzoic acid as a can rust preventive. The composition does not contain a buffer. The composition may be free of a second therapeutic agent in addition to halobetasol.

別の態様では、本発明は、コルチコステロイド反応性状態、例えば、皮膚疾患又は皮膚障害を有するか、あるいはこれらを有するリスクがある被験体を治療するための方法を提供する。本方法は、本発明の発泡性組成物を、それを必要とする被験体に局所的に投与することによって、コルチコステロイド反応性状態を治療することを含む。いくつかの実施形態では、この状態は、皮膚障害または皮膚疾患であり、例えば、コルチコステロイド反応性皮膚病、例えば、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、アトピー性湿疹、乳児湿疹、円板状湿疹、単純苔癬、扁平苔癬、皮膚炎症、汗疹、バラ色粃糠疹、紅斑、及び掻痒である。   In another aspect, the present invention provides a method for treating a subject having or at risk of having a corticosteroid responsive state, such as a skin disease or disorder. The method includes treating a corticosteroid responsive condition by locally administering the effervescent composition of the invention to a subject in need thereof. In some embodiments, the condition is a skin disorder or skin disease, such as corticosteroid-responsive dermatoses, such as atopic dermatitis, seborrheic dermatitis, contact dermatitis, psoriasis, atopic Eczema, infant eczema, discoid eczema, simple lichen, lichen planus, skin inflammation, sweat rash, rose rash, erythema, and pruritus.

本発明の一実施形態における本発明の組成物の投与に関連する臨床データを示すグラフ表示である。2 is a graphical representation showing clinical data related to administration of a composition of the invention in one embodiment of the invention. 本発明の一実施形態における本発明の組成物の投与に関連する臨床データを示すグラフ表示である。2 is a graphical representation showing clinical data related to administration of a composition of the invention in one embodiment of the invention. 活性成分のアッセイに基づき、本発明の一実施形態における本発明の組成物の予想貯蔵寿命に関連する安定性データを示すグラフ表示である。2 is a graphical representation showing stability data related to the expected shelf life of a composition of the present invention in one embodiment of the present invention based on an active ingredient assay. 活性成分の分解生成物のアッセイに基づき、本発明の一実施形態における本発明の組成物の予想貯蔵寿命に関連する安定性データを示すグラフ表示である。2 is a graphical representation showing stability data related to the expected shelf life of a composition of the present invention in one embodiment of the present invention based on an assay of active ingredient degradation products. 本発明の一実施形態における本発明の組成物のｐＨに関連する安定性データを示すグラフ表示である。2 is a graphical representation showing stability data related to the pH of a composition of the invention in one embodiment of the invention.

本発明の組成物及び方法を更に記載する前に、本発明は、記載される特定の組成物、方法、及び実験条件に限定されず、このような組成物、方法、及び条件が変動してもよいことが理解されるべきである。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、本明細書で使用する専門用語は、特定の実施形態を記述するためだけの目的であり、限定することを意図していないことも理解すべきである。   Before further describing the compositions and methods of the present invention, the present invention is not limited to the specific compositions, methods, and experimental conditions described, and such compositions, methods, and conditions may vary. It should be understood that Since the scope of the present invention is limited only by the appended claims, the terminology used herein is for the purpose of describing particular embodiments only and is not intended to be limiting. It should also be understood that there is no.

本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」といった単数形は、本文中で明らかに他の意味であると示されていない限り、複数個の対象物を含む。従って、例えば、「その方法（ｔｈｅ ｍｅｔｈｏｄ）」との言及は、本開示等を読めば当業者には明らかになるであろう、１以上の方法及び／又は本明細書に記載する種類の工程を含む。   As used herein and in the appended claims, the singular forms “a”, “an”, and “the” are clearly different from those in the text. A plurality of objects are included unless otherwise indicated. Thus, for example, reference to “the method” will be apparent to one of ordinary skill in the art upon reading this disclosure and the like, and may include one or more methods and / or types of steps described herein. including.

特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載するものと同様であるか、又は等価な任意の方法及び材料を、本発明の実施又は試験に使用することができるが、ここには、好ましい方法及び材料を記載する。   Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs. Although any methods and materials similar or equivalent to those described herein can be used in the practice or testing of the present invention, the preferred methods and materials are now described.

（調製及び缶詰製造）
本発明の一態様は、本明細書に記載するコルチコステロイドを含有する発泡性組成物を製造するための方法である。一般的に、本方法は、脂肪族アルコール、缶防錆剤、１つ以上の泡構築剤、例えば、脂肪族アルコール及び非イオン性界面活性剤、ポリオール及び水を混合し、蒸発損失を最小限にしつつ、少なくとも４５℃、より好ましくは少なくとも６５℃の温度まで加熱することによって、担体溶液を作製することを含む。 (Preparation and canning)
One aspect of the present invention is a method for producing an effervescent composition containing a corticosteroid as described herein. In general, the method involves mixing an aliphatic alcohol, a can rust inhibitor, one or more foam builders, such as an aliphatic alcohol and a nonionic surfactant, a polyol and water to minimize evaporation loss. While making the carrier solution by heating to a temperature of at least 45 ° C, more preferably at least 65 ° C.

本発明の特徴によれば、コルチコステロイドは、６０℃より低い温度で、より好ましくは５０℃より低い温度で担体に添加される。製造方法において、もっと低い温度でコルチコステロイドを加えることによって、コルチコステロイドの分解速度は、顕著に減少し、従って、分解生成物の量が減少する。   According to a feature of the invention, the corticosteroid is added to the carrier at a temperature below 60 ° C, more preferably below 50 ° C. In the manufacturing process, by adding the corticosteroid at a lower temperature, the degradation rate of the corticosteroid is significantly reduced, thus reducing the amount of degradation products.

本発明の更に別の特徴によれば、コルチコステロイドを含有する溶液は、３５℃より高い温度で、最も好ましくは４２℃より高い温度で小型缶に充填される。次いで、充填した小型缶に噴射剤を投入し、それによって、単一相の発泡性組成物を作製する。   According to yet another feature of the invention, the solution containing the corticosteroid is filled into a small can at a temperature above 35 ° C, most preferably above 42 ° C. The propellant is then charged into the filled small can, thereby producing a single phase foamable composition.

特に、本発明の方法は、まず、（ｉ）脂肪族アルコール、（ｉｉ）缶防錆剤、（ｉｉｉ）ポリオール、（ｉｖ）１以上の脂肪族アルコール、非イオン性界面活性剤、又はこれらの組み合わせを含む少なくとも１つの泡構築剤、及び（ｖ）水を含む均一担体溶液を作製することを含む。複数の実施形態では、この溶液は、約５５℃〜７５℃の一定温度で、より好ましくは約６５〜７０℃で、蒸発損失を最小限にしつつ、単一バッチの容器で作製される。   In particular, the method of the present invention first comprises (i) an aliphatic alcohol, (ii) a can rust inhibitor, (iii) a polyol, (iv) one or more aliphatic alcohols, a nonionic surfactant, or these Making a uniform carrier solution comprising at least one foam builder comprising the combination and (v) water. In embodiments, the solution is made in a single batch of containers at a constant temperature of about 55 ° C to 75 ° C, more preferably about 65 ° C to 70 ° C, with minimal loss of evaporation.

一実施形態では、まず、脂肪族アルコール（例えば、エタノール）を単一バッチの容器中、約６５℃〜７０℃まで加熱し、次いで、缶防錆剤（例えば、安息香酸）を添加する。この溶液を均一になるまで混合し、その後、温度を約６５℃〜７０℃に維持しつつ、ポリオール（例えば、プロピレングリコール）、泡構築剤（例えば、Ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ ｗａｘ、ポリオキシル２０セトステアリルエーテル、及びセトステアリルアルコールの組み合わせ）といった構成成分を順に混合する。５５℃より高い温度に維持するために、水を複数回に分けて添加し、完成した担体溶液を６５〜７０℃まで加熱し、均一になるまで混合する。   In one embodiment, the fatty alcohol (eg, ethanol) is first heated to about 65 ° C. to 70 ° C. in a single batch of containers, and then the can rust inhibitor (eg, benzoic acid) is added. This solution is mixed until homogeneous, after which the polyol (eg, propylene glycol), foam builder (eg, Emulsifying wax, polyoxyl 20 cetostearyl ether, and Components such as a combination of stearyl alcohol) are mixed in order. To maintain the temperature above 55 ° C, water is added in several portions and the completed carrier solution is heated to 65-70 ° C and mixed until uniform.

その後、この溶液を約４５〜５０℃の温度まで冷却し、次いで、この溶液にコルチコステロイドを添加し、温度を４５℃〜５０℃に維持しつつ、均一になるまで混合する。容器を密封する圧力及び／又は減圧が規格内の蓋を有する適切な製造容器を用いることによって混ぜている間、全蒸発損失を、１．０％（ｗ／ｗ）未満、より好ましくは０．２５％（ｗ／ｗ）未満に維持する。   The solution is then cooled to a temperature of about 45-50 ° C., and then the corticosteroid is added to the solution and mixed until uniform while maintaining the temperature at 45-50 ° C. The total evaporation loss is less than 1.0% (w / w), more preferably less than 1.0% (w / w) while mixing by using a suitable manufacturing container with a pressure and / or reduced pressure that seals the container within specification. Maintain below 25% (w / w).

この混合プロセス全体にわたって、バルク溶液の適切な混合及び温度を確保するために、バルク溶液を分析してもよい。コルチコステロイドを添加したら、この溶液を均一になるまで混合する。次いで、この溶液を、溶液を４２℃〜４８℃の温度に維持しつつ、エアロゾル小型缶に充填する。好ましくは、分注小型缶に充填する前に、この溶液を少なくとも３０分以上混合する。次いで、充填した小型缶に噴射剤を投入し、それによって、単一相の発泡性組成物を作製する。   Throughout this mixing process, the bulk solution may be analyzed to ensure proper mixing and temperature of the bulk solution. Once the corticosteroid is added, the solution is mixed until uniform. The solution is then filled into aerosol cans while maintaining the solution at a temperature between 42 ° C and 48 ° C. Preferably, the solution is mixed for at least 30 minutes or more before filling into the dispensing canister. The propellant is then charged into the filled small can, thereby producing a single phase foamable composition.

本発明の一実施形態によれば、小型缶は、内部破裂抵抗圧力が少なくとも２７０ＰＳＩＧである金属から作られ、より好ましくは、スズ又はアルミニウムから作られ、分解及び腐食を防ぐためにライニングされる。本発明の別の特徴は、エアロゾルバルブであり、より好ましくは、反転型分注バルブである。本発明の更に別の特徴は、制御された速度で好ましい化粧品の特徴を有する泡を分注することができる、アクチュエータとバルブの組み合わせである。   According to one embodiment of the invention, the miniature can is made of a metal with an internal burst resistance pressure of at least 270 PSIG, more preferably made of tin or aluminum and lined to prevent degradation and corrosion. Another feature of the present invention is an aerosol valve, more preferably an inverted dispensing valve. Yet another feature of the present invention is the combination of an actuator and a valve that can dispense foam with the preferred cosmetic features at a controlled rate.

（組成物）
本発明は、３６ヶ月より長い保存に安定であり、皮膚の疾患及び障害を含むコルチコステロイド反応性状態、例えば、コルチコステロイド反応性皮膚病を治療するための、本明細書に記載の方法によって製造される発泡性組成物を提供する。本組成物は、（ａ）コルチコステロイド又はその医薬的に許容される塩、エステル、及び溶媒和物、（ｂ）脂肪族アルコール、（ｃ）１以上の泡構築剤（１以上の脂肪族アルコール、１以上の非イオン性界面活性剤、又はこれらの組み合わせを含む）、（ｄ）ポリオール、（ｅ）水、（ｆ）缶防錆剤、並びに（ｇ）噴射剤を含む。本組成物は、好ましくは、バッファーを含まない。安定な治療組成物は、上述の構成成分から本質的になっていてもよく、又は上述の構成成分からなっていてもよいことが理解されるべきである。 (Composition)
The present invention is a method as described herein for treating corticosteroid responsive conditions, such as corticosteroid responsive dermatoses, which are stable on storage for more than 36 months and include skin diseases and disorders. An effervescent composition produced by is provided. The composition comprises (a) a corticosteroid or a pharmaceutically acceptable salt, ester, and solvate thereof, (b) an aliphatic alcohol, (c) one or more foam builder (one or more aliphatic Including alcohol, one or more nonionic surfactants, or combinations thereof), (d) polyol, (e) water, (f) can rust inhibitor, and (g) propellant. The composition preferably does not include a buffer. It should be understood that a stable therapeutic composition may consist essentially of the components described above, or may consist of the components described above.

本発明の組成物は、泡として治療部位に塗布するために、治療部位に（泡生成後）、又は第２の部位に、例えば、手に（泡生成後）塗布される。塗布したら、本組成物は、初期は、ムース状の泡の形態であり、低い塗布剪断力下、皮膚温度で破壊され、治療部位でハロベタゾール又は他のコルチコステロイドを飽和させるように設計されている。ここに記載する系は、表皮を介するハロベタゾール又は他のコルチコステロイドの浸透を向上させる。本組成物は、従来の固い（ムース状の）泡と、熱に不安定な（すぐに壊れる）泡との間の理想的な特徴を示し、緩衝化することなく達成される。コルチコステロイドの改善した安定化は、少量の缶防錆剤である安息香酸を添加することによって達成されることがわかっている。本明細書で「缶」との言及は、組成物を送達する小型缶を指すことが理解されるべきである。   The composition of the present invention is applied to the treatment site (after foam generation) or to a second site, eg, to the hand (after foam generation), for application as a foam to the treatment site. Once applied, the composition is initially in the form of a mousse-like foam, designed to break down at skin temperature under low application shear and saturate halobetasol or other corticosteroids at the treatment site. Yes. The system described here improves penetration of halobetasol or other corticosteroids through the epidermis. The composition exhibits ideal characteristics between conventional hard (mouse-like) foam and thermally unstable (fast breaking) foam and is achieved without buffering. It has been found that improved stabilization of corticosteroids can be achieved by adding a small amount of can rust, benzoic acid. It should be understood that reference herein to a “can” refers to a small can that delivers the composition.

脂肪族アルコールは、好ましくは、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール及びブチルアルコール、並びにこれらの２以上の混合物から選択されてもよい。一実施形態では、脂肪族アルコールは、エチルアルコールである。複数の実施形態では、脂肪族アルコール、例えば、エチルアルコールは、組成物中に約４０〜７０％、４５〜６５％、５０〜６０％、又は５５〜６０％（ｗ／ｗ）で、あるいは約４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、又は６５％（ｗ／ｗ）の量で含まれる。   The aliphatic alcohol may preferably be selected from methyl alcohol, ethyl alcohol, isopropyl alcohol and butyl alcohol, and mixtures of two or more thereof. In one embodiment, the aliphatic alcohol is ethyl alcohol. In embodiments, the fatty alcohol, such as ethyl alcohol, is about 40-70%, 45-65%, 50-60%, or 55-60% (w / w) in the composition, or about 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61% 62%, 63%, 64%, or 65% (w / w).

本発明の組成物は、更に、１以上の泡構築剤、例えば、１以上の脂肪族アルコールを含む。本発明の組成物に含まれる１以上の脂肪族アルコールは、６〜２２個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の炭素骨格を有する。本発明の複数の実施形態では、１以上の脂肪族アルコールは、１０〜１８個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の炭素骨格を有する。種々の実施形態では、脂肪族アルコールは、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ラウリルアルコール、ステアリルアルコール、オクチルドデカノール、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。更に他の脂肪族アルコールは、当業者には明らかであろう。一実施形態では、セチルアルコールとステアリルアルコールの混合物（例えば、セトステアリルアルコール）が好ましい。   The composition of the present invention further comprises one or more foam builder, such as one or more aliphatic alcohols. The one or more aliphatic alcohols included in the composition of the present invention have a linear or branched carbon skeleton containing 6 to 22 carbon atoms. In embodiments of the present invention, the one or more aliphatic alcohols have a linear or branched carbon skeleton containing 10 to 18 carbon atoms. In various embodiments, the aliphatic alcohol is selected from the group consisting of lauryl alcohol, myristyl alcohol, cetyl alcohol, lauryl alcohol, stearyl alcohol, octyldodecanol, and combinations thereof. Still other fatty alcohols will be apparent to those skilled in the art. In one embodiment, a mixture of cetyl alcohol and stearyl alcohol (eg, cetostearyl alcohol) is preferred.

複数の実施形態では、脂肪族アルコール、例えば、セトステアリルアルコールは、組成物中に、約０．０５〜１．０％、０．０６〜０．９５％、０．０７〜０．９％、０．０８〜０．７５％、０．０９〜０．７％、０．１〜０．６５％、０．１５〜０．６％、０．２〜０．５％、０．２〜０．４％、又は０．２〜０．３％（ｗ／ｗ）で、あるいは約０．１５％、０．１６％、０．１７％、０．１８％、０．１９％、０．２％、０．２１％、０．２２％、０．２３％、０．２４％、０．２５％、０．２６％、０．２７％、０．２８％、０．２９％、０．３％、０．３１％、０．３２％、０．３３％、０．３４％、０．３５％、又は０．３６％（ｗ／ｗ）の量で含まれる。   In embodiments, the fatty alcohol, such as cetostearyl alcohol, is about 0.05-1.0%, 0.06-0.95%, 0.07-0.9% in the composition, 0.08-0.75%, 0.09-0.7%, 0.1-0.65%, 0.15-0.6%, 0.2-0.5%, 0.2-0 .4%, or 0.2-0.3% (w / w), or about 0.15%, 0.16%, 0.17%, 0.18%, 0.19%, 0.2 %, 0.21%, 0.22%, 0.23%, 0.24%, 0.25%, 0.26%, 0.27%, 0.28%, 0.29%, 0.3 %, 0.31%, 0.32%, 0.33%, 0.34%, 0.35%, or 0.36% (w / w).

本発明の組成物は、更に、１以上の泡構築剤、例えば、１以上の非イオン性界面活性剤を含む。本発明の組成物に使用され得る非イオン性界面活性剤としては、一般的に、エトキシル化アルコールが挙げられる。本発明の組成物に使用可能な非イオン性界面活性剤としては、グリセリルステアレート、ＰＥＧ１００−ステアレート、ポリオキシル−２０−セトステアリルエーテル、グリセリルモノオレエート、グリセリルパルミトステアレート、ポリオキシル−２０−ステアレート、ポリオキシル−４０−ステアレート、ポリオキシル−６０−ステアレート、ポリオキシル−８０−ステアレート、ポリオキシル−２０−オレエート、ポリオキシル−４０−オレエート、ポリオキシル−６０−オレエート、ポリオキシル−８０−オレエート、ポリオキシル−２０−パルミテート、ポリオキシル−４０−パルミテート、ポリオキシル−６０−パルミテート、ポリオキシル−８０−パルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、ラウレス−２、ラウレス−４、ラウレス−６、及びラウレス−８が挙げられる。更に他の非イオン性界面活性剤は、当業者には明らかであろう。好ましい実施形態では、非イオン性界面活性剤は、ポリオキシル−２０−セトステアリルエーテルである。複数の実施形態では、非イオン性界面活性剤、例えば、ポリオキシル−２０−セトステアリルエーテルは、組成物中に、約０．０５〜１．０％、０．０６〜０．９５％、０．０７〜０．９％、０．０８〜０．７５％、０．０９〜０．７％、０．１〜０．６５％、０．１５〜０．６％、０．２〜０．５％、０．２〜０．４％、又は０．２〜０．３％（ｗ／ｗ）で、あるいは約０．１５％、０．１６％、０．１７％、０．１８％、０．１９％、０．２％、０．２１％、０．２２％、０．２３％、０．２４％、０．２５％、０．２６％、０．２７％、０．２８％、０．２９％、０．３％、０．３１％、０．３２％、０．３３％、０．３４％、０．３５％、又は０．３６％（ｗ／ｗ）の量で含まれる。   The composition of the present invention further comprises one or more foam builder, eg, one or more nonionic surfactant. Nonionic surfactants that can be used in the compositions of the present invention generally include ethoxylated alcohols. Nonionic surfactants that can be used in the compositions of the present invention include glyceryl stearate, PEG 100-stearate, polyoxyl-20-cetostearyl ether, glyceryl monooleate, glyceryl palmitostearate, polyoxyl-20- Stearate, polyoxyl-40-stearate, polyoxyl-60-stearate, polyoxyl-80-stearate, polyoxyl-20-oleate, polyoxyl-40-oleate, polyoxyl-60-oleate, polyoxyl-80-oleate, polyoxyl- 20-palmitate, polyoxyl-40-palmitate, polyoxyl-60-palmitate, polyoxyl-80-palmitate, polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate, poly Xylethylene (20) sorbitan monopalmitate, polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate, polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate, laureth-2, laureth-4, laureth-6, and laureth-8 . Still other nonionic surfactants will be apparent to those skilled in the art. In a preferred embodiment, the nonionic surfactant is polyoxyl-20-cetostearyl ether. In embodiments, the nonionic surfactant, such as polyoxyl-20-cetostearyl ether, is about 0.05-1.0%, 0.06-0.95%,. 07-0.9%, 0.08-0.75%, 0.09-0.7%, 0.1-0.65%, 0.15-0.6%, 0.2-0.5 %, 0.2-0.4%, or 0.2-0.3% (w / w), or about 0.15%, 0.16%, 0.17%, 0.18%, 0 19%, 0.2%, 0.21%, 0.22%, 0.23%, 0.24%, 0.25%, 0.26%, 0.27%, 0.28%, 0 .29%, 0.3%, 0.31%, 0.32%, 0.33%, 0.34%, 0.35%, or 0.36% (w / w).

本発明の組成物は、更に、１以上の脂肪族アルコールと１以上の非イオン性界面活性剤との組み合わせを含む、１以上の泡構築剤を含む。脂肪族アルコール構成成分は、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ラウリルアルコール、ステアリルアルコール、オクチルドデカノール、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。非イオン性構成成分は、グリセリルステアレート、ＰＥＧ１００−ステアレート、ポリオキシル−２０−セトステアリルエーテル、グリセリルモノオレエート、グリセリルパルミトステアレート、ポリオキシル−２０−ステアレート、ポリオキシル−４０−ステアレート、ポリオキシル−６０−ステアレート、ポリオキシル−８０−ステアレート、ポリオキシル−２０−オレエート、ポリオキシル−４０−オレエート、ポリオキシル−６０−オレエート、ポリオキシル−８０−オレエート、ポリオキシル−２０−パルミテート、ポリオキシル−４０−パルミテート、ポリオキシル−６０−パルミテート、ポリオキシル−８０−パルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、ラウレス−２、ラウレス−４、ラウレス−６、及びラウレス−８からなる群から選択される。更に他の脂肪族アルコール及び他の非イオン性界面活性剤は、当業者には明らかであろう。好ましい実施形態では、脂肪族アルコールと非イオン性界面活性剤との組み合わせは、セチルアルコール、ステアリルアルコール、およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、例えば、Ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ Ｗａｘ，ＮＦのうち１以上を含む。   The composition of the present invention further comprises one or more foam builder comprising a combination of one or more fatty alcohols and one or more nonionic surfactants. The aliphatic alcohol component is selected from the group consisting of lauryl alcohol, myristyl alcohol, cetyl alcohol, lauryl alcohol, stearyl alcohol, octyldodecanol, and combinations thereof. Nonionic constituents include glyceryl stearate, PEG 100-stearate, polyoxyl-20-cetostearyl ether, glyceryl monooleate, glyceryl palmitostearate, polyoxyl-20-stearate, polyoxyl-40-stearate, polyoxyl -60-stearate, polyoxyl-80-stearate, polyoxyl-20-oleate, polyoxyl-40-oleate, polyoxyl-60-oleate, polyoxyl-80-oleate, polyoxyl-20-palmitate, polyoxyl-40-palmitate, polyoxyl -60-palmitate, polyoxyl-80-palmitate, polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate, polyoxyethylene (20) sorbitan Palmitate, polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate, polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate, laureth -2, laureth-4, is selected from the group consisting of laureth-6, and laureth -8. Still other fatty alcohols and other nonionic surfactants will be apparent to those skilled in the art. In a preferred embodiment, the combination of fatty alcohol and nonionic surfactant is cetyl alcohol, stearyl alcohol, and polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate, polyoxyethylene (20) sorbitan monopalmitate, poly Oxyethylene (20) sorbitan monostearate, polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate, for example, one or more of Emulsifying Wax, NF.

複数の実施形態では、泡構築剤は、組成物中に、約０．１〜４．０％、０．１〜３．５％、０．１〜３．０％、０．１〜２．５％、０．１〜２．０％、０．５〜２．０％、１．０〜２．０％、１．５〜２．０％、又は１．６〜１．９％（ｗ／ｗ）で、あるいは約１．０５％、１．１％、１．１５％、１．２％、１．２５％、１．３％、１．３５％、１．４％、１．４５％、１．５％、１．５５％、１．６％、１．６５％、１．７％、１．７５％、１．８％、１．８５％、１．９％、１．９５％、又は２．０％（ｗ／ｗ）の量で含まれる。   In embodiments, the foam builder is about 0.1-4.0%, 0.1-3.5%, 0.1-3.0%, 0.1-2. 5%, 0.1-2.0%, 0.5-2.0%, 1.0-2.0%, 1.5-2.0%, or 1.6-1.9% (w / W) or about 1.05%, 1.1%, 1.15%, 1.2%, 1.25%, 1.3%, 1.35%, 1.4%, 1.45 %, 1.5%, 1.55%, 1.6%, 1.65%, 1.7%, 1.75%, 1.8%, 1.85%, 1.9%, 1.95 %, Or 2.0% (w / w).

複数の実施形態では、Ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ Ｗａｘ，ＮＦは、組成物中に、約０．１〜４．０％、０．１〜３．５％、０．１〜３．０％、０．１〜２．５％、０．１〜２．０％、０．５〜２．０％、１．０〜２．０％、１．０〜１．５％、又は１．０〜１．１％（ｗ／ｗ）で、あるいは約０．７５％、０．８％、０．８５％、０．９％、０．９５％、１．０％、１．０５％、１．１％、１．１５％、１．２％、１．２５％、１．３％、１．３５％、１．４％、１．４５％、１．５％、１．５５％、１．６％、１．６５％又は１．７０％、１．７５％、１．８％、１．８５％、１．９％、１．９５％、又は２．０％（ｗ／ｗ）の量で含まれる。   In embodiments, the Emulsifying Wax, NF is about 0.1-4.0%, 0.1-3.5%, 0.1-3.0%, 0.1-2 in the composition. .5%, 0.1-2.0%, 0.5-2.0%, 1.0-2.0%, 1.0-1.5%, or 1.0-1.1% ( w / w) or about 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1.0%, 1.05%, 1.1%, 15%, 1.2%, 1.25%, 1.3%, 1.35%, 1.4%, 1.45%, 1.5%, 1.55%, 1.6%, It is included in an amount of 65% or 1.70%, 1.75%, 1.8%, 1.85%, 1.9%, 1.95%, or 2.0% (w / w).

組成物のポリオール構成成分は、コルチコステロイドのための溶解度向上剤として機能してもよく、従来の保湿特性を有していてもよい。このようなポリオールは、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ペンチレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリエチレングリコール等の材料を含んでいてもよく、これらのポリオール材料を、単独で、又は本発明の調製物と組み合わせて使用してもよい。好ましい実施形態では、ポリオールは、プロピレングリコールである。複数の実施形態では、ポリオール溶解度向上剤は、組成物中に、約１〜１０％、２〜８％、３〜７％、又は４〜６％（ｗ／ｗ）で、あるいは約１．０％、１．５％、２．０％、２．５％、３．０％、３．５％、４．０％、４．５％、５．０％、５．５％、６．０％、６．５％、７．０％、７．５％、８．０％、８．５％、９．０％、９．５％、又は１０．０％（ｗ／ｗ）の量で、あるいは約４．０％、４．１％、４．２％、４．３％、４．４％、４．５％、４．６％、４．７％、４．８％、４．９％、５．０％、５．１％、５．２％、５．５％、５．３％、５．４％、５．５％、５．６％、５．７％、５．９％、６．０％、６．１％、６．２％、６．３％、６．４％、６．５％、６．６％、６．７％、６．８％、６．９％、又は７．０％（ｗ／ｗ）の量で含まれる。   The polyol component of the composition may function as a solubility enhancer for corticosteroids and may have conventional moisturizing properties. Such polyols may contain materials such as glycerin, propylene glycol, butylene glycol, dipropylene glycol, pentylene glycol, hexylene glycol, polyethylene glycol, etc., and these polyol materials may be used alone or in the present invention. May be used in combination with In a preferred embodiment, the polyol is propylene glycol. In embodiments, the polyol solubility enhancer is present in the composition at about 1-10%, 2-8%, 3-7%, or 4-6% (w / w), or about 1.0. %, 1.5%, 2.0%, 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 4.5%, 5.0%, 5.5%, 6.0 %, 6.5%, 7.0%, 7.5%, 8.0%, 8.5%, 9.0%, 9.5%, or 10.0% (w / w) Or about 4.0%, 4.1%, 4.2%, 4.3%, 4.4%, 4.5%, 4.6%, 4.7%, 4.8%, 4. 9%, 5.0%, 5.1%, 5.2%, 5.5%, 5.3%, 5.4%, 5.5%, 5.6%, 5.7%, 5. 9%, 6.0%, 6.1%, 6.2%, 6.3%, 6.4%, 6.5%, 6.6%, 6.7%, 6.8%, 6. 9% or 7.0% (w It is included in an amount of w).

本発明の組成物は、噴射気体の圧力に耐えることができ、加圧下で泡として組成物を分注するための適切なバルブとアクチュエータを備える容器に含まれ、容器から分注されてもよい。容器が、組成物の作用で腐食を受けると思われるアルミニウム又はスズ等の材料から作られる場合、内部ライニングが破損する場合には、組成物は、添加剤として単一の防錆剤を含んでいてもよい。適切な防錆剤としては、有機酸、例えば、限定されないが、ソルビン酸、安息香酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、シュウ酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、及び炭酸が挙げられる。複数の実施形態では、缶防錆剤は、組成物中に、約０．００１５％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、又は０．０００１％（ｗ／ｗ）より少なく含まれる。   The composition of the present invention may be contained in and dispensed from a container that can withstand the pressure of the propellant gas and that is equipped with a suitable valve and actuator for dispensing the composition as foam under pressure. . If the container is made from a material such as aluminum or tin that appears to be corroded by the action of the composition, the composition may contain a single rust inhibitor as an additive if the internal lining breaks. May be. Suitable rust inhibitors include organic acids such as, but not limited to, sorbic acid, benzoic acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid, caproic acid, oxalic acid, lactic acid, malic acid, citric acid, and Carbonic acid is mentioned. In embodiments, the can rust inhibitor is about 0.0015%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.006% in the composition. Less than 0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002%, or 0.0001% (w / w).

使用される噴射剤は、従来のエアロゾル噴射剤から選択されてもよい。従って、プロパン、ｎ−ブタン、イソブタン、ｎ−ペンタン、イソペンタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、オクタフルオロシクロブタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１−ジフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−へプタフルオロプロパン、及びこれらの２以上の混合物から噴射剤を選択してもよい。噴射剤のレベルは、泡の品質を最適化し、従来の固い（ムース状の）特徴と熱に不安定な（すぐに壊れる）特徴を作り出すように調整すべきである。複数の実施形態では、噴射剤は、組成物中に、約２．７５〜６．２５％、３〜６％、又は３．２５〜５．７５％（ｗ／ｗ）で、あるいは約２．７５％、３％、３．２５％、３．５％、３．７５％、４％、４．２５％、４．５％、４．７５％、５％、５．２５％、５．５％、５．７５％、６％、又は６．２５％（ｗ／ｗ）の量で含まれる。   The propellant used may be selected from conventional aerosol propellants. Accordingly, propane, n-butane, isobutane, n-pentane, isopentane, dichlorodifluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, octafluorocyclobutane, 1,1,1,2-tetrafluoroethane, 1,1-difluoroethane, 1,1 , 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropane, and mixtures of two or more thereof may be selected. Propellant levels should be adjusted to optimize foam quality and to create traditional hard (mousse-like) features and thermally unstable (rapidly breaking) features. In embodiments, the propellant is in the composition at about 2.75-6.25%, 3-6%, or 3.25-5.75% (w / w), or about 2. 75%, 3%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4%, 4.25%, 4.5%, 4.75%, 5%, 5.25%, 5.5 %, 5.75%, 6%, or 6.25% (w / w).

本発明の組成物は、更に、水性構成成分、例えば、水を含む。複数の実施形態では、水は、組成物中に、約２５〜４５％、３０〜４０％、又は３５〜４０％（ｗ／ｗ）で、あるいは約２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、又は４５％（ｗ／ｗ）の量で含まれる。   The composition of the present invention further comprises an aqueous component, such as water. In embodiments, water is present in the composition at about 25-45%, 30-40%, or 35-40% (w / w), or about 25%, 26%, 27%, 28%. 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, or It is included in an amount of 45% (w / w).

本発明の具体的な実施形態では、上の成分が、特定の比率で存在する。多くの製剤が、このような製剤のための組成範囲を列挙する以下の表Ｉ〜ＶＩに示される本発明に従って調製されてもよい。   In a specific embodiment of the present invention, the above components are present in a specific ratio. Many formulations may be prepared according to the present invention as set forth in Tables I-VI below, which list the composition ranges for such formulations.

表Ｉ〜ＶＩに示す比率に基づく調製物は、コルチコステロイド材料と噴射剤とを含むか、又は更に、コルチコステロイド材料と噴射剤とを含み、防腐剤、香料、着色剤、粘度制御剤等の補助成分も含んでいてもよい。コルチコステロイドは、好ましくは、約０．０１〜１．０％（ｗ／ｗ）の量で、より好ましくは、約０．０５〜０．２％（ｗ／ｗ）の量で存在する。複数の実施形態では、本発明で使用するためのコルチコステロイドとしては、説明として、全く限定するものではないが、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、クロベタゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、フルメタゾン、フルオコルチン、フルペロロン、フルオロメトロン、フルプレドニデン、デソニド、トリアムシノロン、アルクロメタゾン、ヒドロコルチゾンブテプレート、デキサメタゾン、クロコルトロン、ベタメタゾン、フルクロロロン、デスオキシメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオコルトロン、ジフルコルトロン、フルドロキシコルチド、フルオシノニド、ブデソニド、ジフロラゾン、アムシノニド、ハロメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、メチルプレドニゾロンアセポナート、ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾンアセポナート、フルチカゾン、プレドニカルベート、ジフルプレドナート、ハロベタゾール、酪酸レソコルトール、クロベタゾールおよびハルシノニドが挙げられる。好ましい実施形態では、コルチコステロイドは、ハロベタゾール、例えば、プロピオン酸ハロベタゾールである。   The preparations based on the ratios shown in Tables I to VI comprise a corticosteroid material and a propellant, or further comprise a corticosteroid material and a propellant, and are preservatives, fragrances, colorants, viscosity control agents. An auxiliary component such as The corticosteroid is preferably present in an amount of about 0.01-1.0% (w / w), more preferably in an amount of about 0.05-0.2% (w / w). In embodiments, corticosteroids for use in the present invention include, by way of illustration and not limitation, methylprednisolone, hydrocortisone, prednisolone, clobetasone, hydrocortisone butyrate, flumethasone, fluocortin, fluperolone, fluorometholone , Fluprednide, desonide, triamcinolone, alclomethasone, hydrocortisone buteplate, dexamethasone, crocortron, betamethasone, fluchlorolone, desoxymetasone, fluocinolone acetonide, fluocortron, diflucortron, fludroxycortide, fluocinonide, budesonide, Diflorazone, amsinonide, halometasone, mometasone furoate, methylprednisolone aceponate, beclometa Emissions, hydrocortisone acetate Po diisocyanate, fluticasone, prednicarbate, difluprednate, halobetasol, butyric Resokorutoru include clobetasol and halcinonide. In a preferred embodiment, the corticosteroid is a halobetasol, such as halobetasol propionate.

典型的な泡製剤とは異なり、本発明の組成物は、バッファー系を含まない。このように、本組成物は、従来のバッファーを含まない。調製中に、添加される微量の缶防錆剤は、製造時に生成物を一般的な範囲で約４．０〜６．３、好ましくは約５．０〜５．５のｐＨに維持するのに役立つ。複数の実施形態では、好ましい缶防錆剤は、約０．００１５％、約０．００１％または約０．０００５％（ｗ／ｗ）より少ない安息香酸である。   Unlike typical foam formulations, the compositions of the present invention do not include a buffer system. Thus, the present composition does not contain a conventional buffer. During preparation, the small amount of can rust inhibitor added maintains the product at a pH in the general range of about 4.0 to 6.3, preferably about 5.0 to 5.5 during manufacture. To help. In embodiments, a preferred can rust inhibitor is less than about 0.0015%, about 0.001%, or about 0.0005% (w / w) benzoic acid.

缶から分注したら、本発明の組成物は、固いムース状の泡を生じ、この泡は、塗布部位に対して軽く剪断力を加えつつ塗布するまで、皮膚表面で、熱に安定なまま維持されることがわかっている。約３２〜３７℃での泡の熱安定性は、少なくとも６００秒間まで示されている。約２０〜２５℃での泡の熱安定性は、少なくとも１２００秒間まで示されている。予想されないことだが、皮膚温度では、固くムース状のままであるが、泡は、剪断力を加えている間は、従来の熱に不安定な（すぐに壊れる）泡のように挙動し、治療部位で容易に使用し、塗布することができる。   When dispensed from a can, the composition of the present invention produces a hard mousse-like foam that remains thermally stable on the skin surface until applied with light shearing applied to the application site. I know it will be. The thermal stability of the foam at about 32-37 ° C is shown for at least 600 seconds. The thermal stability of the foam at about 20-25 ° C. is shown for at least 1200 seconds. Unexpectedly, at skin temperature, it remains hard and mousse, but the foam behaves like a traditional heat-unstable (breaks quickly) foam while applying shear and treatment Easy to use and apply on site.

本発明の組成物は、保存条件下で非常に良好な安定性を示すことがわかっている。当該技術分野で知られているように、コルチコステロイドは、保存条件下で分解することがある。例えば、プロピオン酸ハロベタゾールは、保存条件下で分解することがあり、ハロベタゾールΔ１６類似体；及びハロベタゾールスピロ類似体を含むいくつかの分解生成物または不純物が生成する。   It has been found that the compositions of the present invention exhibit very good stability under storage conditions. As is known in the art, corticosteroids can degrade under storage conditions. For example, halobetasol propionate may degrade under storage conditions, producing several degradation products or impurities including halobetasol Δ16 analogs; and halobetasol spiro analogs.

ハロベタゾール材料の分解生成物（例えば、プロピオン酸ハロベタゾールの分解生成物）の量は、ハロベタゾール材料の分解量と直接的に関係がある。   The amount of degradation product of the halobetasol material (eg, the degradation product of halobetasol propionate) is directly related to the degradation amount of the halobetasol material.

本発明の組成物は、４０℃で６ヶ月間保存した後のハロベタゾール材料の分解生成物の量が、製造時に含まれるハロベタゾール材料の合計量の５％未満であり、２５℃で２４ヶ月間保存した後のハロベタゾール材料の分解生成物の量が、製造時に含まれるハロベタゾール材料の合計量の２％未満であるように、貯蔵に安定である。   The composition of the present invention has a degradation product of halobetasol material after storage at 40 ° C. for 6 months, which is less than 5% of the total amount of halobetasol material included in production, and is stored at 25 ° C. for 24 months. After storage, the amount of degradation products of the halobetasol material is stable on storage such that it is less than 2% of the total amount of halobetasol material included in the manufacture.

本発明の組成物の貯蔵安定性は、製剤のｐＨ安定性、ハロベタゾール材料（例えば、プロピオン酸ハロベタゾール）の量のアッセイ、及び／又はハロベタゾール材料の１以上の分解生成物の量のアッセイによって示すことができる。   The storage stability of the compositions of the present invention should be demonstrated by assaying the pH stability of the formulation, the amount of halobetasol material (eg, halobetasol propionate), and / or the amount of one or more degradation products of the halobetasol material. Can do.

一実施形態では、本発明の組成物は、約３６ヶ月より長く、約３９ヶ月より長く、約４２ヶ月より長く、約４５ヶ月より長く、約４８ヶ月より長く、又はもっと長い許容範囲の貯蔵寿命を示す。例えば、複数の実施形態では、本発明の貯蔵寿命は、標準的な分析技術、例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅ（ＩＣＨ）Ｑ１Ａ（Ｒ２）ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ ｉｎｄｕｓｔｒｙ，Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｏｗｎｌｏａｄｓ／ｄｒｕｇｓ／ｇｕｉｄａｎｃｅｃｏｍｐｌｉａｎｃｅｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｇｕｉｄａｎｃｅｓ／ｕｃｍ０７３３６９．ｐｄｆのＷｏｒｌｄ Ｗｉｄｅ Ｗｅｂから入手可能、特に使用すべき分析技術の教示についてその全体が本明細書に参考として組み込まれる）に記載される技術を用い、３６ヶ月より長いと予想することができる。このガイダンスによれば、通常は、ほとんど分解せず、ほとんど変動を示さないデータについて、正式な統計分析を行う必要はない。時間と共に変化することが予想される分析データのための推奨アプローチは、平均に対して９５％片側信頼区間を適用し、信頼区間が合格基準と交差する時間を決定することである。   In one embodiment, the composition of the present invention has an acceptable shelf life of greater than about 36 months, greater than about 39 months, greater than about 42 months, greater than about 45 months, greater than about 48 months, or longer. Indicates. For example, in some embodiments, the shelf life of the present invention can be measured using standard analytical techniques, such as International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICR2). of New Drug Substances and Products (world of fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/uccm07369.pdf) Available from eb, using techniques particularly for the entire teachings of analytical techniques to be used are described in incorporated by) by reference herein, it can be expected to greater than 36 months. According to this guidance, formal statistical analysis is usually not necessary for data that is hardly decomposed and shows little variation. The recommended approach for analytical data that is expected to change over time is to apply a 95% one-sided confidence interval to the mean and determine the time at which the confidence interval crosses the acceptance criteria.

種々の実施形態では、本発明の組成物は安定であり、少なくとも６ヶ月間の許容範囲の貯蔵寿命を有する。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１年の許容範囲の貯蔵寿命を有する。いくつかの実施形態では、本組成物は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅ（ＩＣＨ）Ｑ１Ａ（Ｒ２）ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ ｉｎｄｕｓｔｒｙ、Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓにおいて上に記載した（更に、本明細書の実施例４に使用した）分析方法によって決定される通り、周囲温度で少なくとも１５ヶ月、１８ヶ月、２１ヶ月、２４ヶ月、２７ヶ月、３０ヶ月、３３ヶ月、３６ヶ月、３９ヶ月、４２ヶ月、４５ヶ月、４８ヶ月、又はもっと長い許容範囲の貯蔵寿命を有する。   In various embodiments, the compositions of the present invention are stable and have an acceptable shelf life of at least 6 months. In some embodiments, the composition has an acceptable shelf life of at least 1 year. In some embodiments, the composition described above International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) Q1A (R2) guidance for industry, in Stability Testing of New Drug Substances and Products Furthermore, as determined by the analytical method (used in Example 4 herein), at ambient temperature at least 15 months, 18 months, 21 months, 24 months, 27 months, 30 months, 33 months, 36 months, 39 months, 42 months, 45 months, 48 months, or even When having a shelf life of longer acceptable.

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、４０℃で少なくとも１５ヶ月、１８ヶ月、２１ヶ月、２４ヶ月、２７ヶ月、３０ヶ月、３３ヶ月、３６ヶ月、３９ヶ月、４２ヶ月、４５ヶ月、又は４８ヶ月保存した後のハロベタゾール材料の分解生成物の量が、製造時に含まれるハロベタゾール材料の合計量の約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、又は１％より小さいような、保存に安定である。   In some embodiments, the composition of the present invention is at least 15 months, 18 months, 21 months, 24 months, 27 months, 30 months, 33 months, 36 months, 39 months, 42 months, 45 months at 40 ° C. Or the amount of degradation products of the halobetasol material after 48 months storage is about 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4% of the total amount of halobetasol material included in the manufacture, Stable to storage, such as less than 3%, 2%, or 1%.

（治療方法）
別の態様では、本発明は、コルチコステロイド反応性状態、例えば、皮膚疾患又は皮膚障害を有するか、あるいはこれらを有するリスクがある被験体を治療するための方法を提供する。本方法は、本明細書に記載する通りに製造された発泡性組成物を、それを必要とする被験体に局所的に投与することによって、皮膚障害又は皮膚疾患を治療することを含む。 (Method of treatment)
In another aspect, the present invention provides a method for treating a subject having or at risk of having a corticosteroid responsive state, such as a skin disease or disorder. The method includes treating a skin disorder or skin disease by topically administering an effervescent composition produced as described herein to a subject in need thereof.

本発明の方法及び局所発泡性組成物を用いて治療される特定のコルチコステロイド反応性状態、例えば、コルチコステロイド反応性皮膚病としては、限定されないが、炎症性疾患、例えば、アレルギー性接触皮膚炎、湿疹、乾皮性湿疹、円板状湿疹、乳児湿疹及びおむつ皮膚炎、尋常性乾癬、掌蹠乾癬等を含む乾癬、脂漏性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、神経皮膚炎、慢性単純性苔癬、扁平苔癬、亜急性皮膚エリテマトーデス、蕁麻疹、円板状エリテマトーデス、慢性肥大型扁平苔癬、環状肉芽腫、ケロイド瘢痕、昆虫及びクモの噛み傷に対する反応、バラ色粃糠疹、紅斑及び掻痒が挙げられる。   Certain corticosteroid responsive conditions that are treated using the methods and topical effervescent compositions of the present invention include, but are not limited to, inflammatory diseases such as allergic contact. Dermatitis, eczema, dry skin eczema, discoid eczema, infant eczema and diaper dermatitis, psoriasis including psoriasis vulgaris, palmar psoriasis, etc., seborrheic dermatitis, atopic dermatitis, herpetic dermatitis, Neurodermatitis, chronic simple lichen, lichen planus, subacute cutaneous lupus erythematosus, hives, discoid lupus erythematosus, chronic hypertrophic lichen planus, ring granulomas, keloid scars, insects and spider bites, Examples include rose rash, erythema and pruritus.

本発明の方法及び組成物を、コルチコステロイド反応性皮膚病の徴候及び／又は症状の予防及び軽減に使用することができる。患者におけるコルチコステロイド反応性皮膚病の治療に言及するために使用される「治療する」及び「治療」といった用語は、患者におけるコルチコステロイド反応性皮膚病を予防し、抑制し、又は軽減すること、例えば、コルチコステロイド反応性皮膚病の進行を遅らせること、及び／又はコルチコステロイド反応性皮膚病の徴候又は症状を減らすか、あるいは軽減することを含む。   The methods and compositions of the present invention can be used for the prevention and alleviation of signs and / or symptoms of corticosteroid-responsive skin disease. The terms “treat” and “treatment” used to refer to the treatment of corticosteroid-responsive skin disease in a patient prevent, inhibit or reduce corticosteroid-responsive skin disease in a patient For example, slowing the progression of corticosteroid-responsive skin disease and / or reducing or reducing the signs or symptoms of corticosteroid-responsive skin disease.

本発明の局所泡組成物の治療有効量は、治療される患者におけるコルチコステロイド反応性皮膚病に対して有益な効果を有する量である。例えば、本発明の組成物の治療有効量は、コルチコステロイド反応性皮膚病を治療される患者において、炎症、痂皮形成、落屑、紅斑、硬結、皮膚の肥厚及び／又はかゆみを検出可能なほど減少させるのに有効である。   A therapeutically effective amount of the topical foam composition of the present invention is an amount that has a beneficial effect on corticosteroid-responsive skin disease in the patient being treated. For example, a therapeutically effective amount of a composition of the present invention can detect inflammation, scab formation, desquamation, erythema, induration, skin thickening and / or itching in a patient being treated for corticosteroid-responsive skin disease It is effective in reducing it as much as possible.

患者は、よく知られた医学的な診断技術を用い、コルチコステロイド反応性皮膚病を有するか、又はコルチコステロイド反応性皮膚病を有するリスクがあると特定される。   Patients are identified as having or at risk of having corticosteroid-responsive skin disease using well-known medical diagnostic techniques.

「患者」又は「被験体」との用語は、コルチコステロイド反応性皮膚病を治療することが必要な個体を指す。ヒト患者が、本明細書で具体的に言及されているが、この用語は、ヒトに限定されず、哺乳動物及び他の動物を包含し、例えば、限定されないが、獣医学的実施においてみられるコルチコステロイド反応性皮膚病の治療が必要な非ヒト霊長類、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、げっ歯類、ブタ、ヒツジ、ヤギ、及び鶏、並びに他の動物が挙げられる。   The term “patient” or “subject” refers to an individual in need of treating corticosteroid-responsive skin disease. Although human patients are specifically mentioned herein, the term is not limited to humans, but includes mammals and other animals, such as, but not limited to, found in veterinary practice. These include non-human primates, cats, dogs, cows, horses, rodents, pigs, sheep, goats and chickens and other animals in need of treatment for corticosteroid-responsive dermatoses.

本発明の組成物は、急性期に投与されてもよく、又は数週間にわたって投与されてもよい。例えば、本明細書に記載される組成物は、１日に少なくとも１回又は２回、局所的に投与されてもよい。投与は、例えば、コルチコステロイド反応性皮膚病の治療のために、あるいは炎症性疾患の再発又は再燃を防ぐための数日間又は数週間にわたる複数の短期間の一連の治療として、数ヶ月間又は数年間にわたって局所的に投与される複数投薬量を含んでいてもよい。   The compositions of the invention may be administered in the acute phase or may be administered over several weeks. For example, the compositions described herein may be administered topically at least once or twice a day. Administration can be, for example, for the treatment of corticosteroid-responsive skin disease, or as a series of short-term treatments over several days or weeks to prevent recurrence or relapse of inflammatory diseases, for months or It may contain multiple dosages administered topically over several years.

本発明の組成物の治療有効量は、使用される特定の製剤、治療されるコルチコステロイド反応性皮膚病の重症度、患者の種類、被験体の年齢及び性別、治療される患者の全身的な身体的特徴に応じて変わるだろう。当業者は、これらの観点及び医学的実施に典型的な他の考慮事項の観点で、治療有効量を決定することができる。一般的に、局所的に適用される治療有効量が、疾患又は状態に関与する体表面の面積によって決定され、１日に２回投与される場合には、０．５ｇｍ〜３．５ｇｍの範囲であってもよいことが想定される。更に、投薬量は、治療が急性期のものであるか、又は継続的であるかによって調整されてもよい。   The therapeutically effective amount of the composition of the present invention depends on the particular formulation used, the severity of the corticosteroid responsive skin disease being treated, the type of patient, the age and sex of the subject, the systemic nature of the patient being treated. Will vary according to different physical characteristics. One skilled in the art can determine a therapeutically effective amount in view of these aspects and other considerations typical of medical practice. Generally, the therapeutically effective amount applied topically is determined by the area of the body surface involved in the disease or condition, and when administered twice a day, ranges from 0.5 gm to 3.5 gm It is assumed that it may be. Moreover, the dosage may be adjusted depending on whether the treatment is in the acute phase or is continuous.

本発明の治療方法は、場合により、適切な界面活性剤を含有する組成物で洗浄することによる、治療される領域の調製を含む。本製品を、皮膚保湿剤と組み合わせて使用することもできる。   The treatment methods of the present invention optionally comprise the preparation of the area to be treated by washing with a composition containing a suitable surfactant. The product can also be used in combination with a skin moisturizer.

以下の実施例は、本発明の実施形態を更に説明するために与えられるが、本発明の範囲を限定することを意図していない。これらは、使用可能な典型例であるが、当業者に知られている他の手順、方法論、又は技術を代わりに使用してもよい。   The following examples are given to further illustrate embodiments of the present invention, but are not intended to limit the scope of the invention. These are typical examples that can be used, but other procedures, methodologies, or techniques known to those skilled in the art may be used instead.

（実施例１）
（発泡性プロピオン酸ハロベタゾール組成物）
上の表ＶＩの製剤を利用し、本発明に従って組成物を調製した。表ＶＩに列挙されるのは、本明細書で上の表Ｉに示す範囲に基づく具体的な組成物である。 Example 1
(Foaming halobetasol propionate composition)
Compositions were prepared according to the present invention utilizing the formulations in Table VI above. Listed in Table VI are specific compositions based on the ranges shown in Table I herein above.

本明細書に詳細に記載するこの手順において、混合し、エチルアルコールを約６５℃〜７０℃まで加熱し、安息香酸、プロピレングリコール、ポリオキシル２０セトステアリルエーテル、セトステアリルアルコール、及び乳化ワックスを添加し、温度を約６５℃〜７０℃に維持しつつ、均一になるまで混合することによって、担体溶液を調製する。５５℃より高い温度に維持するために、水を複数回に分けて添加し、完成した担体溶液を６５〜７０℃まで加熱する。この担体溶液は、混ぜ合わせ中の蒸発損失を最小限にするために、容器を密封する圧力及び／又は減圧が規格内の蓋を有する適切な製造容器の中で調製される。次いで、担体を約４５〜５０℃まで冷却し、プロピオン酸ハロベタゾールを添加し、均一になるまで混合する。次いで、この溶液を、溶液を４２℃〜４８℃の温度に維持しつつ、小型缶に充填し、その後、噴射剤を投入する。   In this procedure, described in detail herein, the mixture is heated and ethyl alcohol is heated to about 65 ° C. to 70 ° C. and benzoic acid, propylene glycol, polyoxyl 20 cetostearyl ether, cetostearyl alcohol, and emulsifying wax are added. A carrier solution is prepared by mixing until uniform while maintaining the temperature at about 65 ° C to 70 ° C. To maintain the temperature above 55 ° C, water is added in several portions and the completed carrier solution is heated to 65-70 ° C. The carrier solution is prepared in a suitable manufacturing container with a lid that seals the container and / or a vacuum is within specification to minimize evaporation loss during mixing. The carrier is then cooled to about 45-50 ° C. and halobetasol propionate is added and mixed until uniform. Next, this solution is filled in a small can while maintaining the solution at a temperature of 42 ° C. to 48 ° C., and then a propellant is charged.

（実施例２）
（皮膚水和度及び経皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ））
本発明の組成物の特性及び利点を評価するために、一連の試験を行った。上に示した手順によって調製する、表ＶＩに従う製剤を含む調製物を利用し、これらの試験を行った。第１の試験において、皮膚表面の水和の変化を測定する能力を更に高めるために、Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓプローブ［ユニット２２８３、プローブＡ］を取り付けたＩＢＳ Ｓｋｉｃｏｎ−２００ Ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ Ｍｅｔｅｒの使用によって、皮膚水和度を決定した。 (Example 2)
(Degree of skin hydration and transdermal moisture transpiration (TEWL))
A series of tests were conducted to evaluate the properties and benefits of the compositions of the present invention. These tests were performed utilizing preparations containing the formulation according to Table VI, prepared by the procedure set forth above. In the first study, to further enhance the ability to measure changes in skin surface hydration, the degree of skin hydration was determined by the use of an IBS Skicon-200 Conductance Meter fitted with Measurement Technologies probe [Unit 2283, Probe A]. It was determined.

このデータは、剃った皮膚に塗布されたとき、本発明の組成物が、皮膚水和度を上昇させず、閉塞部分であるとはみなされないことを確認している。実際に、本組成物は、剃った皮膚に塗布されるとき、皮膚水和度を減少させた（即ち、脱水した）。   This data confirms that when applied to shaved skin, the compositions of the present invention do not increase the degree of skin hydration and are not considered to be occluded. Indeed, the composition reduced the degree of skin hydration (ie, dehydrated) when applied to shaved skin.

本発明の組成物で処理した皮膚の経皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）を測定する更なる試験を行った。コンピューター制御された蒸発計を、Ｃｏｒｔｅｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ハドシュン、デンマーク）によって製造されたＴＥＷＬプローブ［ユニットＲＧ１−０９−０４８、プローブ７１５および７１６］を備える最近較正されたｃｙｂｅｒＤＥＲＭ ＲＧ１ Ｅｖａｐｏｒｉｍｅｔｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｂｒｏｏｍａｌｌ、ＰＡ）を用いて測定した。   A further test was conducted to measure the transdermal moisture transpiration (TEWL) of skin treated with the composition of the present invention. A computer-controlled evaporometer equipped with a recently calibrated cyberDERM RG1 Evaporometer System (Bromoall, PA) with TEWL probes [units RG1-09-048, probes 715 and 716] manufactured by Cortex Technology (Hadschung, Denmark) And measured.

このデータは、剃った皮膚に塗布したとき、本発明の組成物が、ＴＥＷＬを減少させなかったことを確認している。   This data confirms that the composition of the present invention did not reduce TEWL when applied to shaved skin.

皮膚水和度の上昇は、典型的には、活性医薬成分（即ち、ハロベタゾール）の浸透の増加、その結果としての有効性の増加と関係がある。同様に、ＴＥＷＬの減少は、水和度の上昇、活性医薬成分（即ち、ハロベタゾール）の浸透の上昇、その結果としての有効性の増加と関係がある。   Increased skin hydration is typically associated with increased penetration of the active pharmaceutical ingredient (ie, halobetasol) and consequently increased efficacy. Similarly, a decrease in TEWL is associated with increased hydration, increased penetration of the active pharmaceutical ingredient (ie, halobetasol), and consequently increased efficacy.

予想されないことだが、試験した組成物は、ＴＥＷＬが減少せず、皮膚水和度の上昇もなかったため、閉塞物として作用するようには思われない。   Unexpectedly, the composition tested does not appear to act as an occlusion because TEWL did not decrease and skin hydration did not increase.

（実施例３）
（臨床有効性）
更なる実験試験は、尋常性乾癬を有する被験体の治療において、上述の表ＶＩの製剤を含む本発明の組成物の臨床有効性を評価した。 Example 3
(Clinical efficacy)
Further experimental tests evaluated the clinical efficacy of the compositions of the invention comprising the formulations of Table VI above in the treatment of subjects with psoriasis vulgaris.

（結果）
上述の製剤を含む本発明の組成物で治療した乾癬被験体の５２％、ハロベタゾールを含まない同一の組成物（コントロール賦形剤）で治療した被験体の０．０％が、「治療の成功」を達成した。 (result)
52% of psoriasis subjects treated with the composition of the invention comprising the above-mentioned formulation, 0.0% of subjects treated with the same composition without halobetasol (control vehicle) Was achieved.

定義：
全体的な疾患重症度（ＯＤＳ）：毎回の診療時に、乾癬の３つの個々の臨床徴候（落屑、紅斑、及び局面の***）を考慮した、治療領域における被験体の乾癬の全体的な重症度を、０＝病変なしから４＝重度／きわめて重度までの範囲の５点スケールを用いて評価した。この試験に登録するために、被験体は、少なくとも中程度のＯＤＳスコア（３以上）を有していなければならなかった。 Definition:
Overall Disease Severity (ODS): The overall severity of the subject's psoriasis in the treatment area, taking into account three individual clinical signs of psoriasis (desquamation, erythema, and elevation of aspect) at each visit. Were evaluated using a 5-point scale ranging from 0 = no lesion to 4 = severe / very severe. To enroll in this study, the subject had to have at least a moderate ODS score (3 or higher).

尋常性乾癬の臨床徴候：毎回の診療時に、治療領域における尋常性乾癬の３つの鍵となる特徴（落屑、紅斑、及び局面の***）のそれぞれの平均重症度を、０＝病変なしから４＝重度／極めて重度までの範囲の５点スケールを用いて評価した。   Clinical signs of psoriasis vulgaris: At each visit, the average severity of each of the three key features of psoriasis vulgaris in the treatment area (desquamation, erythema, and prominence of the aspect) is 0 = no lesion to 4 = Evaluation was made using a 5-point scale ranging from severe / extremely severe.

掻痒：毎回の診療時に、掻痒の重症度を、以下のスケールに従って、０＝なしから５＝重度までの６点スケールでスコアリングした。   Pruritus: At each visit, the severity of pruritus was scored on a 6-point scale from 0 = none to 5 = severe according to the following scale.

この試験に登録するために、被験体は、少なくとも中程度のＯＤＳスコア（少なくとも３）を有していなければならなかった。全てのＩＴＴ被験体は、中程度のＯＤＳを有する各治療群の少なくとも８５％（ＨＢＰ：８７％、つまり２０／２３；ＶＥＨ：８５％、つまり１７／２０）の要求を満足し、残りの被験体は、重度な／非常に重度なＯＤＳを有している。   In order to enroll in this study, subjects had to have at least a moderate ODS score (at least 3). All ITT subjects met the requirements of at least 85% (HBP: 87%, ie 20/23; VEH: 85%, ie 17/20) of each treatment group with moderate ODS and the remaining subjects The body has a severe / very severe ODS.

この試験では、「治療の成功」は、全体的な疾患重症度（ＯＤＳ）並びに乾癬の臨床徴候及び症状についてスコア０又は１によって示される。更に、「改善した」との用語は、全体的な疾患重症度（ＯＤＳ）並びに乾癬の臨床徴候及び症状について、ベースラインと比較して、重症度スコアの少なくとも２グレードの減少を指す。注：乾癬の臨床徴候及び症状のスコアの二分法は、８日目又は１５日目の対応する徴候スコアが１より大きくない限り、ベースラインスコアが０又は１の被験体を除外する。   In this study, “treatment success” is indicated by a score of 0 or 1 for overall disease severity (ODS) and clinical signs and symptoms of psoriasis. Furthermore, the term “improved” refers to a reduction in at least two grades of severity score relative to baseline for overall disease severity (ODS) and clinical signs and symptoms of psoriasis. Note: The bisection of clinical signs and symptoms of psoriasis excludes subjects with a baseline score of 0 or 1 unless the corresponding symptom score on day 8 or 15 is greater than 1.

図１に示されるように、ＯＤＳスコアは、賦形剤群の被験体の大部分（１８／２０；９０％）について、１５日目に変化しないままであり（変化＝０）、残りの被験体は、最大でも１グレードの向上を経験している。ＨＢＰ被験体の２１．７％（５／２３）のみが、１５日目にＯＤＳスコアに変化がなく、残りの被験体は、スコアが１〜３グレード減少した。   As shown in FIG. 1, the ODS score remained unchanged on day 15 (change = 0) for the majority of subjects in the vehicle group (18/20; 90%) and the remaining subjects The body has experienced at most one grade improvement. Only 21.7% (5/23) of HBP subjects had no change in ODS score on day 15 and the remaining subjects had a 1-3 grade decrease in score.

クリームの方が閉塞性が高いことがわかっているため、ハロベタゾールクリームは、ハロベタゾール泡よりも有効であると予測された。しかし、表ＶＩに示す組成物についての有効性の結果は、ＦＤＡによるＵｌｔｒａｖａｔｅ（登録商標）Ｃｒｅａｍ（プロピオン酸ハロベタゾール）の承認を裏付ける試験で得られた結果よりもかなり良好であった。   The halobetasol cream was predicted to be more effective than the halobetasol foam because the cream was found to be more occlusive. However, efficacy results for the compositions shown in Table VI were significantly better than those obtained in studies supporting the FDA's approval of Ultravate® Cream (halobetasol propionate).

実際に、表ＶＩに示す組成物についての「治療の成功」の結果は、ハロベタゾール、フルオシノニド、及び最も強力なステロイドであると考えられるプロピオン酸クロベタゾールを含有するＣｌａｓｓ１の局所ステロイド製品の全ての他の形態について公開されているものと同等又はそれより大きいと決定された（表ＶＩＩを参照）。   In fact, the “success of treatment” results for the compositions shown in Table VI are the results of all other steroid products of Class 1 containing halobetasol, fluocinonide, and clobetasol propionate, which is believed to be the most potent steroid. It was determined to be equal to or greater than that published for the form (see Table VII).

＊＊注：試験４及び５は、治療４週間後に集めた結果を示す。残りの全ては、わずか治療２週間後に集めた結果を示す。 ** Note: Trials 4 and 5 show results collected 4 weeks after treatment. All the rest show the results collected after only 2 weeks of treatment.

ＢＩＤ＝１日に２回；ＩＴＴ＝治療集団を意図する；ＰＰ＝プロトコル集団あたり；ＱＤ＝１日に１回。 BID = twice a day; ITT = intended treatment population; PP = per protocol population; QD = once a day.

数年間にわたって、ＦＤＡが、臨床的な「成功」を規定するパラメータを変化させ、「治療の成功」についての有効性の標準を徐々に高めていったことを注記しておくべきである。本発明のプロピオン酸ハロベタゾール泡組成物を用いて得られた結果は、予想できないほど強力であった。「治療の成功」の表ＶＩＩの最初の２行に示されるＵｌｔｒａｖａｔｅ（登録商標）Ｃｒｅａｍの結果は、ＮＤＡ承認の基礎としてＦＤＡによって記入された。本発明のプロピオン酸ハロベタゾール泡組成物を用いて達成された結果が、Ｕｌｔｒａｖａｔｅ（登録商標）Ｃｒｅａｍの使用によって達成される結果よりも優れており、Ｃｌａｓｓ１の他の局所コルチコステロイドと同等に良好であるか、それよりも優れていることも注記すべきである。   It should be noted that over the years, the FDA has gradually changed the parameters defining clinical “success” and gradually raised the efficacy standard for “success of treatment”. The results obtained with the halobetasol propionate foam composition of the present invention were unexpectedly strong. The Ultravate® Cream results shown in the first two rows of Table VII of “Success in Treatment” were entered by the FDA as the basis for NDA approval. The results achieved with the halobetasol propionate foam composition of the present invention are superior to those achieved with the use of Ultravate (R) Cream and are as good as other Class 1 corticosteroids It should also be noted that it is better or better.

プロピオン酸クロベタゾールは、一般的に、プロピオン酸ハロベタゾールより強力なステロイド分子であると考えられる。表ＶＩＩに示されるように、Ｏｌｕｘ（登録商標）Ｅ ＦｏａｍのＦＤＡ承認の基礎として提供される臨床試験の結果が、Ｏｌｕｘ（登録商標）Ｅ Ｆｏａｍで治療された被験体の１６％およびＴｅｍｏｖａｔｅ（登録商標）Ｏｉｎｔｍｅｎｔ（０．０５％プロピオン酸クロベタゾール）を摂取したコントロール被験体の３１％が「治療の成功」を達成したことを報告した。予想されないことだが、泡製剤に、Ｏｌｕｘ（登録商標）Ｅ Ｆｏａｍ（本明細書に記載するように製造されない）に匹敵するプロピオン酸ハロベタゾールを含むと（プロピオン酸クロベタゾールとは対称的に）、Ｏｌｕｘ（登録商標）Ｅ Ｆｏａｍで治療された患者の１６％と比較して、治療されたこれらの患者の５２．２％が「治療の成功」をもたらした。   Clobetasol propionate is generally considered to be a stronger steroid molecule than halobetasol propionate. As shown in Table VII, results of clinical trials provided as the basis for Flux approval of Olux® E Foam show that 16% of subjects treated with Olux® E Foam and Temovate® 31% of the control subjects who took Ointment (0.05% clobetasol propionate) reported achieving “success in treatment”. Unexpectedly, if the foam formulation contains halobetasol propionate comparable to Olux® E Foam (not manufactured as described herein) (in contrast to clobetasol propionate), Olux ( Compared to 16% of patients treated with ® E Foam, 52.2% of these patients treated resulted in “success in treatment”.

表ＶＩに示した組成物について５２％の「治療の成功」率は、もっと強力な分子（即ち、プロピオン酸クロベタゾール）を含有する同様のＯｌｕｘ（登録商標）Ｅ Ｆｏａｍ製剤では、わずか１６％の率しか達成されなかったため、予想されないものである。これらの結果は、実際に、予想されないプロピオン酸ハロベタゾール及びプロピオン酸クロベタゾールの相対的な効能を与える。クロベタゾールよりも強力ではないと考えられるハロベタゾール（即ち、表ＶＩの製剤）を含む同じ組成物が、Ｏｌｕｘ（登録商標）Ｅ Ｆｏａｍよりも効果的ではないと予想されるだろう。これらの結果は、予想されない有益な治療効果が本発明の組成物の使用によって達成されたことを示す。   The “treatment success” rate of 52% for the compositions shown in Table VI is only 16% for a similar Olux® E Foam formulation containing a more potent molecule (ie, clobetasol propionate). It was unexpected because it was only achieved. These results actually give the unexpected relative efficacy of halobetasol propionate and clobetasol propionate. It would be expected that the same composition comprising halobetasol (ie, the formulation in Table VI) that would be less potent than clobetasol would be less effective than Olux® E Foam. These results indicate that unexpected beneficial therapeutic effects were achieved by using the compositions of the present invention.

（実施例４）
（製剤安定性）
上の表ＶＩの製剤を利用し、本発明に従って組成物を調製した。この組成物を、噴射剤を投入した小型缶に詰めた。プロピオン酸ハロベタゾール含有量及び関連する分解生成物について、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって小型缶の内容物を分析した。小型缶の内容物のｐＨも測定した。更なる小型缶を、ＩＣＨ長期間保存条件である２５±２℃、相対湿度６０％±５％に静置した。新しいサンプルを、保存して１ヶ月後、３ヶ月後、６ヶ月後、９ヶ月後、１２ヶ月後、及び１８ヶ月後に分析した。 (Example 4)
(Formulation stability)
Compositions were prepared according to the present invention utilizing the formulations in Table VI above. This composition was packed into a small can filled with a propellant. The contents of the small cans were analyzed by high performance liquid chromatography (HPLC) for halobetasol propionate content and related degradation products. The pH of the contents of the small can was also measured. Further small cans were allowed to stand at 25 ± 2 ° C. and 60% ± 5% relative humidity, which are ICH long-term storage conditions. New samples were analyzed after 1 month, 3 months, 6 months, 9 months, 12 months, and 18 months after storage.

このアッセイの結果を、月単位での貯蔵期間に対してプロットした。このアッセイデータについて、線形回帰を決定した。線形回帰のために、９５％片側下限信頼区間を決定した。得られた予想貯蔵寿命は、予想されないことだが、図３に示されるように、３６ヶ月より長かった。   The results of this assay were plotted against the storage period in months. For this assay data, linear regression was determined. A 95% one-sided lower confidence interval was determined for linear regression. The expected shelf life obtained was unexpectedly longer than 36 months, as shown in FIG.

この分解物の結果を、月単位での貯蔵期間に対してプロットした。この分解物データについて、線形回帰を決定した。線形回帰のために、９５％片側上限信頼区間を決定した。得られた予想貯蔵寿命は、予想されないことだが、図４に示されるように、３６ヶ月より長かった。   The results of this degradation product were plotted against the storage period in months. Linear regression was determined for this degradation data. A 95% one-sided upper confidence interval was determined for linear regression. The expected shelf life obtained was unexpectedly longer than 36 months, as shown in FIG.

予想できないことだが、緩衝化されていない製剤についてのｐＨデータを用いて、顕著な変化及び傾向は観察されなかった。従って、貯蔵寿命を予想するために、ｐＨデータに対し、正式な統計分析は行わなかった。ｐＨデータを図５に示す。   Unexpectedly, no significant changes and trends were observed using pH data for unbuffered formulations. Therefore, no formal statistical analysis was performed on the pH data to predict shelf life. The pH data is shown in FIG.

本発明を上の実施例を参照しつつ記載してきたが、改変及び変形は、本発明の精神及び範囲内に包含されることが理解されるだろう。従って、本発明は、以下の特許請求の範囲のみによって限定される。

Although the invention has been described with reference to the above examples, it will be understood that modifications and variations are encompassed within the spirit and scope of the invention. Accordingly, the invention is limited only by the following claims.

Claims (59)

コルチコステロイドを含む発泡性組成物を単一ストリームで製造するための方法であって、この方法が、
（ａ）（ｉ）脂肪族アルコール、（ｉｉ）缶防錆剤、（ｉｉｉ）ポリオール、（ｉｖ）１以上の脂肪族アルコール、１以上の非イオン性界面活性剤、又はこれらの組み合わせを含む少なくとも１つの泡構築剤、及び（ｖ）水を含む均一溶液を作製し、前記溶液が、約５５℃〜７５℃の温度で、蒸発損失を最小限にしつつ、単一バッチの容器で調製されることと、
（ｂ）工程（ａ）の均一溶液を約４０℃〜５５℃の温度まで冷却することと、
（ｃ）工程（ｂ）の冷却した溶液に、コルチコステロイド又はその医薬的に許容される塩、エステル、若しくは溶媒和物を加え、温度を約４０〜５５℃の温度に維持しつつ、均一溶液を作製することと、
（ｄ）工程（ｃ）の溶液を約４０〜５０℃の温度に維持しつつ、前記溶液をエアロゾル小型缶に充填することと、
（ｅ）この小型缶に噴射剤を投入し、それによって、単一相の発泡性組成物を作製することと、を含む、方法。 A process for producing a foamable composition comprising a corticosteroid in a single stream comprising the steps of:
(A) at least comprising (i) an aliphatic alcohol, (ii) a can rust inhibitor, (iii) a polyol, (iv) one or more aliphatic alcohols, one or more nonionic surfactants, or combinations thereof Make a homogeneous solution containing one foam builder and (v) water, the solution being prepared in a single batch of containers at a temperature of about 55 ° C. to 75 ° C. with minimal evaporation loss. And
(B) cooling the homogeneous solution of step (a) to a temperature of about 40 ° C to 55 ° C;
(C) adding the corticosteroid or a pharmaceutically acceptable salt, ester or solvate thereof to the cooled solution of step (b) and maintaining the temperature at a temperature of about 40-55 ° C. while maintaining a uniform temperature Creating a solution;
(D) filling the aerosol small can with the solution while maintaining the solution of step (c) at a temperature of about 40-50 ° C;
(E) charging the propellant into the miniature can thereby creating a single phase foamable composition. 前記ポリオール、前記１以上の泡構築剤、及び前記水を加える前に、前記脂肪族アルコールと前記缶防錆剤とを合わせる、請求項１に記載の方法。   The method of claim 1, wherein the aliphatic alcohol and the can rust inhibitor are combined before adding the polyol, the one or more foam builder, and the water. 前記缶防錆剤を加える前に、前記缶防錆剤に、少なくとも約５５℃に加熱された前記脂肪族アルコールを加える、請求項２に記載の方法。   The method of claim 2, wherein the aliphatic alcohol heated to at least about 55 ° C. is added to the can rust inhibitor prior to adding the can rust inhibitor. 工程（ａ）の溶液を約６５℃〜７０℃の温度に維持する、請求項１に記載の方法。   The method of claim 1, wherein the solution of step (a) is maintained at a temperature of about 65C to 70C. 工程（ａ）の溶液を、工程（ｃ）の前に約４５℃〜５０℃の温度まで冷却する、請求項１に記載の方法。   The method of claim 1, wherein the solution of step (a) is cooled to a temperature of about 45 ° C. to 50 ° C. prior to step (c). 温度を約４５℃〜５０℃に維持しつつ、工程（ｃ）の均一溶液を作製する、請求項１に記載の方法。   The method of claim 1, wherein the homogeneous solution of step (c) is made while maintaining the temperature at about 45C to 50C. 前記溶液を約４２℃〜約４８℃の温度に維持しつつ、充填を行う、請求項１に記載の方法。   The method of claim 1, wherein filling is performed while maintaining the solution at a temperature of about 42 ° C. to about 48 ° C. 5. 工程（ａ）の溶液が、混ぜ合わせ中の蒸気損失を０．２５％（ｗ／ｗ）未満に維持するために、適切な容器中で調製される、請求項１に記載の方法。   The method of claim 1, wherein the solution of step (a) is prepared in a suitable container to maintain a vapor loss during mixing of less than 0.25% (w / w). 前記コルチコステロイドが、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、クロベタゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、フルメタゾン、フルオコルチン、フルペロロン、フルオロメトロン、フルプレドニデン、デソニド、トリアムシノロン、アルクロメタゾン、ヒドロコルチゾンブテプレート、デキサメタゾン、クロコルトロン、ベタメタゾン、フルクロロロン、デスオキシメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオコルトロン、ジフルコルトロン、フルドロキシコルチド、フルオシノニド、ブデソニド、ジフロラゾン、アムシノニド、ハロメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、メチルプレドニゾロンアセポナート、ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾンアセポナート、フルチカゾン、プレドニカルベート、ジフルプレドナート、ハロベタゾール、酪酸レソコルトール、クロベタゾール、及びハルシノニドからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。   The corticosteroid is methylprednisolone, hydrocortisone, prednisolone, clobetasone, hydrocortisone butyrate, flumetasone, fluocortin, fluperolone, fluorometholone, flupredidene, desonide, triamcinolone, alclometasone, hydrocortisone butteplate, dexamethasone, crocortron, betametholone, crocortron, betamethasone Methasone, fluocinolone acetonide, fluocortron, diflucortron, fludroxycortide, fluocinonide, budesonide, diflorazone, amsinonide, halometasone, mometasone furanate, methylprednisolone aceponate, beclomethasone, hydrocortisone aceponate, Fluticasone, prednicarbate, diflupredona DOO, halobetasol, butyric Resokorutoru chosen clobetasol, and from the group consisting of halcinonide The method of claim 1. 前記ハロベタゾールがプロピオン酸ハロベタゾールである、請求項９に記載の方法。   10. The method of claim 9, wherein the halobetasol is halobetasol propionate. 前記脂肪族アルコールが、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール若しくはブチルアルコール、又はこれらの組み合わせである、請求項１に記載の方法。   The method of claim 1, wherein the aliphatic alcohol is methyl alcohol, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, or butyl alcohol, or a combination thereof. 前記脂肪族アルコールがエチルアルコールである、請求項１に記載の方法。   The method of claim 1, wherein the aliphatic alcohol is ethyl alcohol. 前記脂肪族アルコールが、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ラウリルアルコール、ステアリルアルコール、オクチルドデカノール、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。   The method of claim 1, wherein the aliphatic alcohol is selected from the group consisting of lauryl alcohol, myristyl alcohol, cetyl alcohol, lauryl alcohol, stearyl alcohol, octyldodecanol, and combinations thereof. 前記脂肪族アルコールが、セチルアルコールとステアリルアルコールとの混合物である、請求項１に記載の方法。   The method of claim 1, wherein the aliphatic alcohol is a mixture of cetyl alcohol and stearyl alcohol. 前記ポリオールが、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ペンチレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリエチレングリコール、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。   The method of claim 1, wherein the polyol is selected from the group consisting of glycerin, propylene glycol, butylene glycol, dipropylene glycol, pentylene glycol, hexylene glycol, polyethylene glycol, and combinations thereof. 前記ポリオールがプロピレングリコールである、請求項１に記載の方法。   The method of claim 1, wherein the polyol is propylene glycol. 少なくとも１つの泡構築剤がエトキシル化アルコールを含む、請求項１に記載の方法。   The method of claim 1, wherein the at least one foam builder comprises an ethoxylated alcohol. 前記エトキシル化アルコールが、ポリオキシル２０セトステアリルエーテルである、請求項１７に記載の方法。   The method of claim 17, wherein the ethoxylated alcohol is polyoxyl 20 cetostearyl ether. 前記少なくとも１つの泡構築剤が、セチルアルコール、ステアリルアルコール、及びエトキシル化アルコールの１以上の組み合わせである、請求項１に記載の方法。   The method of claim 1, wherein the at least one foam builder is a combination of one or more of cetyl alcohol, stearyl alcohol, and ethoxylated alcohol. 前記少なくとも１つの泡構築剤が、Ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ Ｗａｘ，ＮＦである、請求項１に記載の方法。   The method of claim 1, wherein the at least one foam builder is Emulsifying Wax, NF. 前記缶防錆剤が、安息香酸の約０．００５％、０．００１％、又は０．０００５％よりも少ない、請求項１に記載の方法。   The method of claim 1, wherein the can rust inhibitor is less than about 0.005%, 0.001%, or 0.0005% of benzoic acid. 前記組成物は、ｐＨが約４．０〜６．３又は約５．０〜５．５である、請求項１に記載の方法。   The method of claim 1, wherein the composition has a pH of about 4.0 to 6.3 or about 5.0 to 5.5. 前記噴射剤が、プロパン、ｎ−ブタン、イソブタン、ｎ−ペンタン、イソペンタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、オクタフルオロシクロブタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１−ジフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−へプタフルオロプロパン、及びこれら２つ以上の混合物から選択される、請求項１に記載の方法。   The propellant is propane, n-butane, isobutane, n-pentane, isopentane, dichlorodifluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, octafluorocyclobutane, 1,1,1,2-tetrafluoroethane, 1,1-difluoroethane, 2. The method of claim 1 selected from 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane, and mixtures of two or more thereof. 泡が、従来の固い（ムース状の）特徴と、熱に不安定な（迅速に壊れる）特徴を示す、請求項１に記載の方法。   The method of claim 1, wherein the foam exhibits conventional hard (mousse-like) characteristics and thermally unstable (rapidly breaking) characteristics. 前記発泡性組成物がバッファーを含まない、請求項１に記載の方法。   The method of claim 1, wherein the foamable composition does not comprise a buffer. 前記コルチコステロイドが、４０℃で少なくとも６ヶ月間安定なままである、請求項１に記載の方法。   The method of claim 1, wherein the corticosteroid remains stable at 40 ° C. for at least 6 months. 前記組成物が、約２４ヶ月、２７ヶ月、３０ヶ月、３３ヶ月、３６ヶ月、３９ヶ月、４２ヶ月、４５ヶ月、４８ヶ月より長い許容範囲の貯蔵寿命を有する、請求項１に記載の方法。   The method of claim 1, wherein the composition has an acceptable shelf life greater than about 24 months, 27 months, 30 months, 33 months, 36 months, 39 months, 42 months, 45 months, 48 months. 前記組成物が、約３６ヶ月より長い許容範囲の貯蔵寿命を有する、請求項２７に記載の方法。   28. The method of claim 27, wherein the composition has an acceptable shelf life greater than about 36 months. 前記貯蔵寿命が、
（ａ）ハロベタゾール又はその医薬的に許容される塩、エステル、及び溶媒和物についてのアッセイの線形回帰の９５％片側下限信頼区間、
（ｂ）ハロベタゾール又はその医薬的に許容される塩、エステル、及び溶媒和物の分解生成物の線形回帰の９５％片側上限信頼区間、
（ｃ）前記組成物のｐＨ安定性
によるＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ（ＩＣＨ）の長期間保存条件で決定される、請求項２８に記載の方法。 The shelf life is
(A) 95% one-sided lower confidence interval for linear regression of assays for halobetasol or pharmaceutically acceptable salts, esters, and solvates thereof,
(B) 95% one-sided upper confidence interval for linear regression of degradation products of halobetasol or pharmaceutically acceptable salts, esters, and solvates thereof,
29. The method of claim 28, wherein (c) is determined at long term storage conditions of International Conference on Harmonization (ICH) due to the pH stability of the composition. 請求項１〜２９のいずれか１項に記載の方法によって製造される、貯蔵に安定な、ステロイドを含む発泡性組成物。   30. A storage stable, effervescent composition comprising a steroid produced by the method of any one of claims 1-29. 前記組成物が、
（ａ）コルチコステロイド又はその医薬的に許容される塩、エステル、若しくは溶媒和物と、
（ｂ）脂肪族アルコールと、
（ｃ）１以上の脂肪族アルコール、非イオン性界面活性剤、又はこれらの組み合わせを含む、少なくとも１つの泡構築剤と、
（ｄ）ポリオールと、
（ｅ）缶防錆剤と、
（ｅ）水と、
（ｆ）噴射剤と、を含み、前記組成物がバッファーを含まない、請求項３０に記載の組成物。 The composition is
(A) a corticosteroid or a pharmaceutically acceptable salt, ester or solvate thereof;
(B) an aliphatic alcohol;
(C) at least one foam builder comprising one or more fatty alcohols, nonionic surfactants, or combinations thereof;
(D) a polyol;
(E) a can rust inhibitor;
(E) water,
31. The composition of claim 30, comprising (f) a propellant, wherein the composition does not comprise a buffer. 前記コルチコステロイドが、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、クロベタゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、フルメタゾン、フルオコルチン、フルペロロン、フルオロメトロン、フルプレドニデン、デソニド、トリアムシノロン、アルクロメタゾン、ヒドロコルチゾンブテプレート、デキサメタゾン、クロコルトロン、ベタメタゾン、フルクロロロン、デスオキシメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオコルトロン、ジフルコルトロン、フルドロキシコルチド、フルオシノニド、ブデソニド、ジフロラゾン、アムシノニド、ハロメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、メチルプレドニゾロンアセポナート、ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾンアセポナート、フルチカゾン、プレドニカルベート、ジフルプレドナート、ハロベタゾール、酪酸レソコルトール、クロベタゾール、及びハルシノニドからなる群から選択される、請求項３１に記載の組成物。   The corticosteroid is methylprednisolone, hydrocortisone, prednisolone, clobetasone, hydrocortisone butyrate, flumetasone, fluocortin, fluperolone, fluorometholone, flupredidene, desonide, triamcinolone, alclometasone, hydrocortisone butteplate, dexamethasone, crocortron, betametholone, crocortron, betamethasone Methasone, fluocinolone acetonide, fluocortron, diflucortron, fludroxycortide, fluocinonide, budesonide, diflorazone, amsinonide, halometasone, mometasone furanate, methylprednisolone aceponate, beclomethasone, hydrocortisone aceponate, Fluticasone, prednicarbate, diflupredona DOO, halobetasol, butyric Resokorutoru chosen clobetasol, and from the group consisting of halcinonide The composition of claim 31. 前記コルチコステロイドがハロベタゾールである、請求項３２に記載の組成物。   33. The composition of claim 32, wherein the corticosteroid is halobetasol. 前記脂肪族アルコールが、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール若しくはブチルアルコール、又はこれらの組み合わせである、請求項３１に記載の組成物。   32. The composition of claim 31, wherein the aliphatic alcohol is methyl alcohol, ethyl alcohol, isopropyl alcohol or butyl alcohol, or a combination thereof. 前記脂肪族アルコールがエチルアルコールである、請求項３１に記載の組成物。   32. The composition of claim 31, wherein the aliphatic alcohol is ethyl alcohol. 前記脂肪族アルコールが、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ラウリルアルコール、ステアリルアルコール、オクチルドデカノール、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３１に記載の組成物。   32. The composition of claim 31, wherein the aliphatic alcohol is selected from the group consisting of lauryl alcohol, myristyl alcohol, cetyl alcohol, lauryl alcohol, stearyl alcohol, octyldodecanol, and combinations thereof. 前記脂肪族アルコールが、セチルアルコールとステアリルアルコールとの混合物である、請求項３１に記載の組成物。   32. The composition of claim 31, wherein the aliphatic alcohol is a mixture of cetyl alcohol and stearyl alcohol. 前記ポリオールが、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ペンチレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリエチレングリコール、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３１に記載の組成物。   32. The composition of claim 31, wherein the polyol is selected from the group consisting of glycerin, propylene glycol, butylene glycol, dipropylene glycol, pentylene glycol, hexylene glycol, polyethylene glycol, and combinations thereof. 前記ポリオールがプロピレングリコールである、請求項３１に記載の組成物。   32. The composition of claim 31, wherein the polyol is propylene glycol. 少なくとも１つの泡構築剤が、エトキシル化アルコールを含む、請求項３１に記載の組成物。   32. The composition of claim 31, wherein the at least one foam builder comprises an ethoxylated alcohol. 前記エトキシル化アルコールが、ポリオキシル２０セトステアリルエーテルである、請求項４０に記載の組成物。   41. The composition of claim 40, wherein the ethoxylated alcohol is polyoxyl 20 cetostearyl ether. 前記少なくとも１つの泡構築剤が、セチルアルコール、ステアリルアルコール、及びエトキシル化アルコールの１以上の組み合わせである、請求項３１に記載の組成物。   32. The composition of claim 31, wherein the at least one foam builder is a combination of one or more of cetyl alcohol, stearyl alcohol, and ethoxylated alcohol. 前記少なくとも１つの泡構築剤が、Ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ Ｗａｘ，ＮＦである、請求項３１に記載の組成物。   32. The composition of claim 31, wherein the at least one foam builder is Emulsifying Wax, NF. 前記缶防錆剤が、安息香酸の約０．００５％、０．００１％、又は０．０００５％（ｗ／ｗ）よりも少ない、請求項３１に記載の組成物。   32. The composition of claim 31, wherein the can rust inhibitor is less than about 0.005%, 0.001%, or 0.0005% (w / w) of benzoic acid. 前記組成物は、ｐＨが約４．０〜６．３又は約５．０〜５．５である、請求項３１に記載の方法。   32. The method of claim 31, wherein the composition has a pH of about 4.0 to 6.3 or about 5.0 to 5.5. 前記噴射剤が、プロパン、ｎ−ブタン、イソブタン、ｎ−ペンタン、イソペンタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、オクタフルオロシクロブタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１−ジフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−へプタフルオロプロパン、及びこれらの２以上の混合物から選択される、請求項３１に記載の組成物。   The propellant is propane, n-butane, isobutane, n-pentane, isopentane, dichlorodifluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, octafluorocyclobutane, 1,1,1,2-tetrafluoroethane, 1,1-difluoroethane, 32. The composition of claim 31 selected from 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane, and mixtures of two or more thereof. １以上の更なる治療薬剤、着色剤、防腐剤、粘度制御剤、及び香料からなる群から選択される１以上の選択肢をさらに含む、請求項３１に記載の組成物。   32. The composition of claim 31, further comprising one or more options selected from the group consisting of one or more additional therapeutic agents, colorants, preservatives, viscosity control agents, and perfumes. 重量基準で、
（ａ）０．０２〜０．１０％のコルチコステロイド又はその医薬的に許容される塩、エステル、及び溶媒和物と、
（ｂ）４０〜６０％のエチルアルコールと、
（ｃ）０．１〜５．０％のＥｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ Ｗａｘ，ＮＦと、
（ｄ）０．０５〜１．０％のセトステアリルアルコールと、
（ｅ）０．０５〜１．０％のポリオキシル２０セトステアリルエーテルと、
（ｆ）１〜１０％のプロピレングリコールと、
（ｇ）３０〜４０％の水と、
（ｈ）０．００１％未満の缶防錆剤としての安息香酸と、
（ｉ）３．２５〜５．７５％の噴射剤と、を含み、前記組成物は、ｐＨが約４．０〜６．３である、請求項３１に記載の組成物。 On a weight basis,
(A) 0.02 to 0.10% corticosteroid or a pharmaceutically acceptable salt, ester, and solvate thereof;
(B) 40-60% ethyl alcohol;
(C) 0.1 to 5.0% Emulsifying Wax, NF;
(D) 0.05-1.0% cetostearyl alcohol;
(E) 0.05-1.0% polyoxyl 20 cetostearyl ether;
(F) 1-10% propylene glycol;
(G) 30-40% water;
(H) less than 0.001% benzoic acid as a can rust inhibitor;
32. The composition of claim 31, comprising (i) 3.25-5.75% propellant, wherein the composition has a pH of about 4.0-6.3. 前記組成物が、約２４ヶ月、２７ヶ月、３０ヶ月、３３ヶ月、３６ヶ月、３９ヶ月、４２ヶ月、４５ヶ月、４８ヶ月より長い許容範囲の貯蔵寿命を有する、請求項２８に記載の組成物。   30. The composition of claim 28, wherein the composition has an acceptable shelf life greater than about 24 months, 27 months, 30 months, 33 months, 36 months, 39 months, 42 months, 45 months, 48 months. . 前記組成物が、約３６ヶ月より長い許容範囲の貯蔵寿命を有する、請求項４９に記載の組成物。   50. The composition of claim 49, wherein the composition has an acceptable shelf life greater than about 36 months. 前記貯蔵寿命が、
（ａ）ハロベタゾール又はその医薬的に許容される塩、エステル、及び溶媒和物についてのアッセイの線形回帰の９５％片側下限信頼区間、
（ｂ）ハロベタゾール又はその医薬的に許容される塩、エステル、及び溶媒和物の分解生成物の線形回帰の９５％片側上限信頼区間、
（ｃ）前記組成物のｐＨ安定性
によるＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ（ＩＣＨ）の長期間保存条件で決定される、請求項５０に記載の組成物。 The shelf life is
(A) 95% one-sided lower confidence interval for linear regression of assays for halobetasol or pharmaceutically acceptable salts, esters, and solvates thereof,
(B) 95% one-sided upper confidence interval for linear regression of degradation products of halobetasol or pharmaceutically acceptable salts, esters, and solvates thereof,
51. The composition of claim 50, wherein (c) is determined at long term storage conditions of International Conference on Harmonization (ICH) due to the pH stability of the composition. コルチコステロイド反応性状態を有するか、又はコルチコステロイド反応性状態を有するリスクがある被験体を治療するための方法であって、請求項３０〜５１のいずれか１項に記載の組成物を、それを必要とする被験体に局所的に投与することによって、コルチコステロイド反応性状態を治療することを含む、方法。   52. A method for treating a subject having a corticosteroid responsive state or at risk of having a corticosteroid responsive state, comprising the composition of any one of claims 30-51. Treating a corticosteroid responsive condition by administering it locally to a subject in need thereof. 前記コルチコステロイド反応性状態が、皮膚の疾患、状態、又は障害である、請求項５３に記載の方法。   54. The method of claim 53, wherein the corticosteroid responsive state is a skin disease, condition, or disorder. 前記コルチコステロイド反応性状態が、アレルギー性接触皮膚炎、湿疹、乾皮性湿疹、円板状湿疹、乳児湿疹及びおむつ皮膚炎、尋常性乾癬、掌蹠乾癬等を含む乾癬、脂漏性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、神経皮膚炎、慢性単純性苔癬、扁平苔癬、亜急性皮膚エリテマトーデス、蕁麻疹、円板状エリテマトーデス、慢性肥大型扁平苔癬、環状肉芽腫、ケロイド瘢痕、昆虫及びクモの噛み傷に対する反応、バラ色粃糠疹、紅斑及び掻痒からなる炎症性疾患の群から選択されるコルチコステロイド反応性皮膚病である、請求項５３に記載の方法。   Psoriasis, seborrheic skin in which the corticosteroid responsive state includes allergic contact dermatitis, eczema, psoriatic eczema, discoid eczema, infant eczema and diaper dermatitis, psoriasis vulgaris, palmar psoriasis, etc. Inflammation, atopic dermatitis, herpes dermatitis, neurodermatitis, chronic simple lichen, lichen planus, subacute cutaneous lupus erythematosus, hives, discoid lupus erythematosus, chronic hypertrophic lichen planus, ring granulomas, 54. The method of claim 53, wherein the corticosteroid-responsive dermatosis is selected from the group of inflammatory diseases consisting of keloid scars, responses to bites of insects and spiders, rose rash, erythema and pruritus. 前記被験体がヒトである、請求項５２に記載の方法。   54. The method of claim 52, wherein the subject is a human. 前記組成物が、１日に１回又は１日に２回を数週間、２週間に１回、又は月に１回投与する、請求項５２に記載の方法。   53. The method of claim 52, wherein the composition is administered once a day or twice a day for several weeks, once every two weeks, or once a month. 前記投与が、治療した投与部位で経皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）を減少させない、請求項５２〜５６のいずれか１項に記載の方法。   57. The method of any one of claims 52 to 56, wherein the administration does not reduce transdermal water transpiration (TEWL) at the treated administration site. 前記投与が、治療した投与部位で皮膚水和度を上昇させない、請求項５２〜５６のいずれか１項に記載の方法。   57. The method of any one of claims 52 to 56, wherein the administration does not increase skin hydration at the treated administration site. 前記投与が、治療した投与部位で経皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）を減少させず、治療した投与部位で皮膚水和度を上昇させない、請求項５２〜５６のいずれか１項に記載の方法。   57. The method of any one of claims 52 to 56, wherein the administration does not reduce transdermal water transpiration (TEWL) at the treated administration site and does not increase skin hydration at the treated administration site.
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