JP2018536632A - Combination therapy for the treatment of cancer - Google Patents

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Abstract

本発明は、癌及び／又は炎症の治療のために、ヒトＢ７‐Ｈ３に特異的に結合する第１の分子と、ヒトＰＤ‐１に特異的に結合する第２の分子とを被験者に投与することを伴う、併用療法を対象とする。本発明はまた、多様なヒトの癌のうちのいずれに関連する癌細胞に対する免疫系の活性化を仲介でき、より好ましくは増強できる、ヒトＢ７‐Ｈ３に特異的に結合する第１の分子と、ヒトＰＤ‐１に特異的に結合する第２の分子とを含む医薬組成物にも関する。本発明はまた、レシピエント被験者の癌及び他の疾患を治療するための、上述のような医薬組成物の使用にも関する。  The present invention administers to a subject a first molecule that specifically binds to human B7-H3 and a second molecule that specifically binds to human PD-1 for the treatment of cancer and / or inflammation. It is intended for combination therapy. The present invention also includes a first molecule that specifically binds human B7-H3 that can mediate, more preferably enhance, the activation of the immune system against cancer cells associated with any of a variety of human cancers. And a pharmaceutical composition comprising a second molecule that specifically binds to human PD-1. The present invention also relates to the use of a pharmaceutical composition as described above for treating cancer and other diseases in a recipient subject.

Description

［関連出願の相互参照］
本出願は、米国特許出願第６２／２３９，０２０号（２０１５年１０月８日出願；係属中）に対する優先権を主張するものであり、上記特許出願は、参照によりその全体が本出願に援用される。 [Cross-reference of related applications]
This application claims priority to US Patent Application No. 62 / 239,020 (filed October 8, 2015; pending), which is hereby incorporated by reference in its entirety. Is done.

［配列表の参照］
本出願は、連邦規則法典第３７巻第１．８２１節以下による１つ又は複数の配列表を含み、これらの配列表は、コンピュータ可読媒体（ファイル名：１３０１＿１２９ＰＣＴ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ、２０１６年９月２４日作成、サイズ：８９，８６７バイト）において開示されており、上記ファイルは、参照によりその全体が本出願に援用される。 [Reference to Sequence Listing]
This application contains one or more sequence listings according to the Federal Regulations Code, Volume 37, Section 1.821 and below. These sequence listings are stored on computer readable media (file name: 1301_129PCT_ST25.txt, September 24, 2016). Creation, size: 89,867 bytes), the file of which is hereby incorporated by reference in its entirety.

本発明は、癌及び／又は炎症の治療のために、ヒトＢ７‐Ｈ３に特異的に結合する第１の分子と、ヒトＰＤ‐１に特異的に結合する第２の分子とを被験者に投与することを伴う、併用療法を対象とする。本発明はまた、多様なヒトの癌のうちのいずれに関連する癌細胞に対する免疫系の活性化を仲介でき、より好ましくは増強できる、ヒトＢ７‐Ｈ３に特異的に結合する第１の分子と、ヒトＰＤ‐１に特異的に結合する第２の分子とを含む医薬組成物にも関する。本発明はまた、レシピエント被験者の癌及び他の疾患を治療するための、上述のような医薬組成物の使用にも関する。   The present invention administers to a subject a first molecule that specifically binds to human B7-H3 and a second molecule that specifically binds to human PD-1 for the treatment of cancer and / or inflammation. It is intended for combination therapy. The present invention also includes a first molecule that specifically binds human B7-H3 that can mediate, more preferably enhance, the activation of the immune system against cancer cells associated with any of a variety of human cancers. And a pharmaceutical composition comprising a second molecule that specifically binds to human PD-1. The present invention also relates to the use of a pharmaceutical composition as described above for treating cancer and other diseases in a recipient subject.

腫瘍の成長及び転移は、これらが宿主の免疫監視機構を回避して宿主の防御を克服する能力に大きく左右される。ほとんどの腫瘍は、宿主の免疫系によって程度が可変であると認識できる抗原を発現するが、多くの場合、エフェクタＴ細胞の無効な活性化により、不十分な免疫応答が誘発される（非特許文献１）。   Tumor growth and metastasis are highly dependent on their ability to circumvent host immune surveillance and overcome host defense. Most tumors express antigens that can be recognized as variable in degree by the host immune system, but in many cases, ineffective activation of effector T cells induces an inadequate immune response (non-patented). Reference 1).

Ａ．Ｂ７スーパーファミリー及びＢ７‐Ｈ３
Ｂ７ファミリーのメンバーは、免疫グロブリン‐Ｖ様及び免疫グロブリン‐Ｃ様ドメイン（例えばＩｇＶ‐ＩｇＣ）を有する、免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーである（非特許文献２）。Ｂ７ファミリーのメンバーのＩｇＶ及びＩｇＣドメインはそれぞれ単一のエクソンによってコードされ、追加のエクソンがリーダ配列、膜貫通及び細胞質ドメインをコードする。細胞質ドメインは短く、アミノ酸残基１９〜６２個の長さであり、複数のエクソンによってコードできる（非特許文献３）。Ｂ７ファミリーのメンバーは、細胞表面において連続した非共有結合ホモ二量体を形成すると予測され、このような二量体はＢ７‐１（ＣＤ８０）及びＢ７‐２（ＣＤ８６）に関して発見されている。Ｂ７‐１（ＣＤ８０）及びＢ７‐２（ＣＤ８６）は、刺激性ＣＤ２８受容体及び阻害性ＣＴＬＡ‐４（ＣＤ１５２）受容体に対する二重特異性を呈する（非特許文献８）。 A. B7 superfamily and B7-H3
Members of the B7 family are members of the immunoglobulin superfamily that have immunoglobulin-V-like and immunoglobulin-C-like domains (eg, IgV-IgC) (2). The IgV and IgC domains of B7 family members are each encoded by a single exon, with additional exons encoding the leader sequence, transmembrane and cytoplasmic domains. The cytoplasmic domain is short, 19 to 62 amino acid residues long, and can be encoded by multiple exons (Non-patent Document 3). Members of the B7 family are predicted to form continuous noncovalent homodimers at the cell surface, and such dimers have been discovered for B7-1 (CD80) and B7-2 (CD86). B7-1 (CD80) and B7-2 (CD86) exhibit dual specificity for stimulatory CD28 receptor and inhibitory CTLA-4 (CD152) receptor (Non-Patent Document 8).

Ｂ７‐Ｈ３は、主要なヒト型が２つの細胞外タンデムＩｇＶ‐ＩｇＣドメイン（即ちＩｇＶ-ＩｇＣ-ＩｇＶ-ＩｇＣ）を含有する点において独特である（非特許文献３）。４免疫グロブリン細胞外ドメイン変異体（「４Ｉｇ‐Ｂ７‐Ｈ３」）は、最初はＩｇドメイン（ＩｇＶ-ＩｇＣ）を２つだけ含むと考えられていた（非特許文献４、５）が、上記タンパク質のより一般的なヒト型であることが同定され、発見された（非特許文献２）しかしながら、天然のマウス型２Ｉｇ及びヒト４Ｉｇ型は、同様の機能を呈する（非特許文献６）。４Ｉｇ‐Ｂ７‐Ｈ３分子は、癌細胞のナチュラルキラー細胞媒介性溶解を阻害する（非特許文献７）。ヒトＢ７‐Ｈ３（２Ｉｇ型）は、活性化されるＴ細胞上の推定受容体に結合することにより、Ｔ細胞の活性化及びＩＦＮ‐γ産生を促進することが分かっている（非特許文献４、８）。Ｂ７‐Ｈ４及びＢ７‐Ｈ１の両方は、腫瘍細胞上に発現した場合、免疫機能の潜在的阻害因子となる（非特許文献９）。   B7-H3 is unique in that the major human type contains two extracellular tandem IgV-IgC domains (ie, IgV-IgC-IgV-IgC) (Non-Patent Document 3). 4 immunoglobulin extracellular domain mutant ("4Ig-B7-H3") was originally thought to contain only two Ig domains (IgV-IgC) (Non-Patent Documents 4 and 5), However, the natural mouse type 2Ig and human type 4Ig exhibit similar functions (Non-patent Document 6). 4Ig-B7-H3 molecule inhibits natural killer cell-mediated lysis of cancer cells (Non-Patent Document 7). Human B7-H3 (2Ig type) has been shown to promote T cell activation and IFN-γ production by binding to putative receptors on activated T cells (Non-Patent Document 4). 8). Both B7-H4 and B7-H1 are potential inhibitors of immune function when expressed on tumor cells (9).

Ｂ７‐Ｈ３の作用の態様は複雑である。というのは、このタンパク質はＴ細胞共刺激及び共阻害の両方を仲介するためである（非特許文献６、１０、１１）。Ｂ７‐Ｈ３は（ＴＲＥＭ）様転写体２（ＴＬＴ‐２）に結合して、Ｔ細胞活性化を共刺激するが、まだ識別されていない１つ又は複数の受容体に結合して、Ｔ細胞の共阻害を媒介する。更にＢ７‐Ｈ３は、１つ又は複数の未知の受容体との相互作用により、ナチュラルキラー細胞及び骨芽細胞の阻害因子となる（非特許文献６）。上記阻害は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）が遺伝子転写を制御するための主要な信号伝達経路のメンバー（例えばＮＦＴＡ、ＮＦ‐κＢ、又はＡＰ‐１因子）との相互作用によって作用し得る。   The mode of action of B7-H3 is complex. This is because this protein mediates both T cell co-stimulation and co-inhibition (Non-Patent Documents 6, 10, and 11). B7-H3 binds to (TREM) -like transcript 2 (TLT-2) and costimulates T cell activation but binds to one or more receptors not yet identified Mediates co-inhibition of Furthermore, B7-H3 becomes an inhibitor of natural killer cells and osteoblasts by interaction with one or more unknown receptors (Non-patent Document 6). Said inhibition may act by interacting with members of the major signaling pathway (eg NFTA, NF-κB, or AP-1 factor) for the T cell receptor (TCR) to control gene transcription.

Ｂ７‐Ｈ３はＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖を共刺激する。Ｂ７‐Ｈ３はまた、ＩＦＮ‐γ産生及びＣＤ８＋溶解活性を刺激する（非特許文献４、２）。しかしながらこのタンパク質はまた、ＮＦＡＴ（ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ ｆｏｒ ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｔ ｃｅｌｌ：活性化されたＴ細胞のための核内因子）、ＮＦ‐κＢ（核内因子カッパＢ）、ＡＰ‐１（アクティベータタンパク質‐１）因子によって、Ｔ細胞活性化を阻害するよう作用する場合がある（非特許文献１２）。Ｂ７‐Ｈ３はまた、Ｔｈ１、Ｔｈ２、又はＴｈ１７をインビボで阻害するとも考えられている（非特許文献１３、１４、１２）。いくつかの独立した研究は、ヒト悪性腫瘍細胞がＢ７‐Ｈ３タンパク質の発現の著しい上昇を呈すること、この著しい発現が、疾患の重篤度の上昇に関連すること（非特許文献１５）を示しており、これはＢ７‐Ｈ３が腫瘍により、免疫回避経路として悪用されていることを示唆している（非特許文献６）。   B7-H3 costimulates CD4 + and CD8 + T cell proliferation. B7-H3 also stimulates IFN-γ production and CD8 + lytic activity (Non-Patent Documents 4 and 2). However, this protein also has NFAT (nuclear factor for activated T cell: nuclear factor for activated T cells), NF-κB (nuclear factor kappa B), AP-1 (activator protein-1) Depending on factors, it may act to inhibit T cell activation (Non-patent Document 12). B7-H3 is also thought to inhibit Th1, Th2, or Th17 in vivo (Non-Patent Documents 13, 14, 12). Several independent studies have shown that human malignant tumor cells exhibit a marked increase in B7-H3 protein expression, and that this significant expression is associated with increased disease severity (Non-Patent Document 15). This suggests that B7-H3 is misused by the tumor as an immune evasion route (Non-patent Document 6).

Ｂ７分子がＴ細胞受容体（例えばＣＤ２８）に結合する能力をブロックする分子は、免疫系を阻害し、自己免疫疾患の治療法として提案されている（非特許文献１６）。抗４Ｉｇ‐Ｂ７‐Ｈ３抗体で治療される、４Ｉｇ‐Ｂ７‐Ｈ３を発現する神経芽腫細胞は、ＮＫ細胞に対して感受性がより高かった。しかしながら、この活性が、４Ｉｇ‐Ｂ７‐Ｈ３型に対する抗体のみによるものとすることができるかどうかは不明である。というのは、４Ｉｇ‐Ｂ７‐Ｈ３に対して産生された、報告された抗体は全て、Ｂ７‐Ｈ３の上記２つのＩｇ様形態にも結合したためである（非特許文献１７、７）。   Molecules that block the ability of B7 molecules to bind to T cell receptors (eg, CD28) have been proposed as therapeutics for autoimmune diseases that inhibit the immune system (Non-patent Document 16). Neuroblastoma cells expressing 4Ig-B7-H3 treated with anti-4Ig-B7-H3 antibody were more sensitive to NK cells. However, it is unclear whether this activity can be attributed solely to antibodies against the 4Ig-B7-H3 type. This is because all reported antibodies raised against 4Ig-B7-H3 also bound to the two Ig-like forms of B7-H3 (Non-patent Documents 17 and 7).

Ｂ７‐Ｈ３は静置されたＢ若しくはＴ細胞、単球又は樹状細胞上では発現しないが、ＩＦＮ‐γによって樹状細胞上に、またＧＭ‐ＣＳＦによって単球上に誘発される（非特許文献２）。Ｂ７‐Ｈ３と結合する１つ又は複数の受容体は、完全には特性決定されていない。以前の研究は、１つのこのような受容体が、活性化後にＴ細胞上で迅速かつ過渡的に上方制御される必要があることを示唆していた（非特許文献１８）。最近、骨髄性細胞上で発現する（ＴＲＥＭ）様転写体２（ＴＬＴ‐２、又はＴＲＥＭＬ２）受容体（非特許文献１９、２０、１２）は、Ｂ７‐Ｈ３と結合でき、またこれによって特にＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化を共刺激できることが分かっている（非特許文献２１、２２、６）。   B7-H3 is not expressed on static B or T cells, monocytes or dendritic cells, but is induced on dendritic cells by IFN-γ and on monocytes by GM-CSF (non-patented Reference 2). The receptor or receptors that bind B7-H3 have not been fully characterized. Previous studies have suggested that one such receptor needs to be rapidly and transiently upregulated on T cells after activation (18). Recently, (TREM) -like transcript 2 (TLT-2, or TREML2) receptor (Non-Patent Documents 19, 20, and 12) expressed on myeloid cells can bind to B7-H3, and thereby specifically CD8 + T It has been found that cell activation can be costimulated (Non-Patent Documents 21, 22, and 6).

神経芽細胞腫細胞上での発現に加えて、ヒトＢ７‐Ｈ３は、多様な癌及び培養された癌幹様細胞で過剰発現する。特にＢ７‐Ｈ３は：ＳＣＣＨＮ（そのレベルは、遠隔転移の発現及び生存率の低下に正比例する）（非特許文献２３）；膀胱癌（非特許文献２４）；前立腺癌（Ｂ７‐Ｈ３の発現は、転移挙動及び不良な転帰に関連する）（非特許文献２５、２６）；腎細胞癌（Ｂ７‐Ｈ３は腫瘍脈管構造に広く発現する）（非特許文献２７）；卵巣癌（非特許文献２８）；結腸直腸癌（非特許文献２９）；胃癌（非特許文献３０）；非小細胞肺癌（一次腫瘍におけるレベルが高いほど、転移性疾患の可能性が高い）（非特許文献３１）；神経膠芽細胞腫（非特許文献３２）；黒色腫（レベルが高いほど、腫瘍のステージが高く、生存期間が短くなる）（非特許文献３３、３４）；並びに神経芽細胞腫及び横紋筋肉腫を含む特定の小児期の小円形青色細胞腫瘍（ｓｍａｌｌ ｒｏｕｎｄ ｂｌｕｅ ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｒ）（非特許文献３５）を含む多数の悪性新生物上で広く過剰発現する。   In addition to expression on neuroblastoma cells, human B7-H3 is overexpressed in a variety of cancers and cultured cancer stem-like cells. In particular B7-H3: SCCHN (the level of which is directly proportional to the development of distant metastasis and reduced survival) (Non-patent document 23); Bladder cancer (Non-patent document 24); Prostate cancer (B7-H3 expression is (Related to metastatic behavior and poor outcome) (Non-patent Documents 25 and 26); Renal cell carcinoma (B7-H3 is widely expressed in tumor vasculature) (Non-patent document 27); Ovarian cancer (Non-patent document) 28); Colorectal cancer (Non-patent document 29); Gastric cancer (Non-patent document 30); Non-small cell lung cancer (The higher the level in the primary tumor, the higher the possibility of metastatic disease) (Non-patent document 31); Glioblastoma (non-patent document 32); melanoma (higher levels result in higher tumor stage and shorter survival) (non-patent documents 33, 34); and neuroblastoma and striated muscle Childhood small round blue cell tumor with tumor small round blue cell tumor) (overexpressing widely in a number of malignant neoplasms on including non-patent literature 35).

Ｂ．ＰＤ‐１
プログラム死‐１（「ＰＤ‐１」）は、免疫応答を幅広く下方制御するＴ細胞制御因子の拡張ＣＤ２８／ＣＴＬＡ４ファミリーの、およそ３１ｋＤのＩ型膜タンパク質メンバーである（非特許文献３６、特許文献１〜９）。 B. PD-1
Programmed death-1 (“PD-1”) is an approximately 31 kD type I membrane protein member of the extended CD28 / CTLA4 family of T cell regulators that broadly downregulate immune responses (36). 1-9).

ＰＤ‐１は、活性化されたＴ細胞、Ｂ細胞及び単球上で（非特許文献３７、３８）、並びにナチュラルキラー（ＮＫ）Ｔ細胞中において低レベルで（非特許文献３９、１０）、発現する。   PD-1 is at a low level on activated T cells, B cells and monocytes (Non-patent Documents 37 and 38) and in natural killer (NK) T cells (Non-patent Documents 39 and 10). To express.

ＰＤ‐１の細胞外領域は、ＣＴＬＡ４の同等のドメインに対して２３％の同一性を有する単一免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｖドメインで構成される（非特許文献１０）。細胞外ＩｇＶドメインには、膜透過性領域及び細胞内テールが続く。細胞内テールは、免疫受容体チロシン系阻害モチーフ及び免疫受容体チロシン系スイッチモチーフ内に位置する２つのリン酸化部位を含有し、これは、ＰＤ‐１がＴＣＲシグナルを下方制御することを示唆している（非特許文献３６、４０）。   The extracellular region of PD-1 is composed of a single immunoglobulin (Ig) V domain having 23% identity to the equivalent domain of CTLA4 (Non-patent Document 10). The extracellular IgV domain is followed by a membrane permeable region and an intracellular tail. The intracellular tail contains two phosphorylation sites located within the immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif and the immunoreceptor tyrosine-based switch motif, suggesting that PD-1 down-regulates the TCR signal. (Non-Patent Documents 36 and 40).

ＰＤ‐１は、ＰＤ‐Ｌ１及びＰＤ‐Ｌ２への結合によって、免疫系の阻害を仲介する（非特許文献９、特許文献１０〜１７）。   PD-1 mediates inhibition of the immune system by binding to PD-L1 and PD-L2 (Non-patent Document 9, Patent Documents 10 to 17).

ＰＤ‐Ｌ１及びＰＤ‐Ｌ２は、心臓、胎盤、筋肉、胎児の肝臓、脾臓、リンパ節及び胸腺、並びにマウスの肝臓、肺、腎臓、膵臓の島細胞及び小腸といった、ヒト及びマウス組織の表面上で広く発現する（非特許文献１０）。ヒトでは、ＰＤ‐Ｌ１タンパク質発現は、ヒト内皮細胞（非特許文献４１、４２、４３）、心筋（非特許文献４４）、合胞体栄養細胞（非特許文献４５）において見られた。上記分子はまた、いくつかの組織の常在性マクロファージによって、インターフェロン（ＩＦＮ）‐γ又は腫瘍壊死因子（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ：ＴＮＦ）‐αによって活性化されたマクロファージによって（非特許文献４６）、及び腫瘍内において（非特許文献４７）も発現される。   PD-L1 and PD-L2 are on the surface of human and mouse tissues such as heart, placenta, muscle, fetal liver, spleen, lymph nodes and thymus, and mouse liver, lung, kidney, pancreatic islet cells and small intestine (Non-patent Document 10). In humans, PD-L1 protein expression was observed in human endothelial cells (Non-patent Documents 41, 42, 43), myocardium (Non-patent Document 44), and syncytiotrophoblast (Non-patent Document 45). The molecule is also expressed by macrophages activated by resident macrophages in some tissues, by interferon (IFN) -γ or tumor necrosis factor (TNF) -α (Non-Patent Document 46), and It is also expressed in the tumor (Non-patent Document 47).

ＰＤ‐Ｌ１とＰＤ‐１との間の相互作用は、Ｔ及びＢ細胞に対する重大な下方共刺激シグナル（非特許文献１０）、並びに細胞死誘導因子としての機能（非特許文献３６、１１）を提供することが分かっている。より具体的には、低濃度のＰＤ‐１受容体とＰＤ‐Ｌ１リガンドとの間の相互作用は、抗原特異性ＣＤ８+Ｔ細胞の増殖を強く阻害する阻害シグナルの伝達をもたらすことが分かっており；高濃度では、ＰＤ‐１との相互作用はＴ細胞増殖を阻害しないものの、複数のサイトカインの産生を明らかに低減させる（非特許文献２）。休止ＣＤ４及びＣＤ８ Ｔ細胞並びに既に活性化されたＣＤ４及びＣＤ８ Ｔ細胞の両方、更には臍帯血由来のナイーブＴ細胞による、Ｔ細胞増殖及びサイトカイン産生は、可溶性ＰＤ‐Ｌ１‐Ｆｃ融合タンパク質によって阻害されることが分かっている（非特許文献４８、４６、４９、２）。 The interaction between PD-L1 and PD-1 has a significant downward costimulatory signal for T and B cells (Non-Patent Document 10), and functions as a cell death inducer (Non-Patent Documents 36 and 11). I know it will be provided. More specifically, interactions between low concentrations of PD-1 receptor and PD-L1 ligand have been shown to result in the transmission of inhibitory signals that strongly inhibit the proliferation of antigen-specific CD8 + T cells. Yes; at high concentrations, interaction with PD-1 does not inhibit T cell proliferation, but clearly reduces the production of multiple cytokines (Non-Patent Document 2). T cell proliferation and cytokine production by both resting CD4 and CD8 T cells and already activated CD4 and CD8 T cells, as well as naive T cells from umbilical cord blood, are inhibited by soluble PD-L1-Fc fusion proteins. (Non-Patent Documents 48, 46, 49, 2).

Ｔ細胞活性化及び増殖におけるＰＤ‐Ｌ１及びＰＤ‐１の役割は、これらの生体分子が、炎症及び癌の治療のための治療標的として機能し得ることを示唆している。従って、感染及び腫瘍の治療並びに適応免疫応答の上方調節のための抗ＰＤ‐１抗体の使用が提案されている（特許文献１８、１９、２０、２、２１、２２、２３、２４、２５、２６を参照）。ＰＤ‐１に特異的に結合できる抗体は、非特許文献２０及び３５によって報告されている（特許文献２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、２７、２５、３６、２５、３７、３８、３９、２６、４０、４１、４２、４３、４４も参照）。   The role of PD-L1 and PD-1 in T cell activation and proliferation suggests that these biomolecules may serve as therapeutic targets for the treatment of inflammation and cancer. Therefore, the use of anti-PD-1 antibodies for the treatment of infection and tumors and up-regulation of the adaptive immune response has been proposed (Patent Documents 18, 19, 20, 2, 21, 22, 23, 24, 25, 26). Antibodies that can specifically bind to PD-1 are reported by Non-Patent Documents 20 and 35 (Patent Documents 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 27, 25, 36, 25, 37, 38, 39, 26, 40, 41, 42, 43, 44).

Ｃ．Ｂ７‐Ｈ３発現性癌
Ｂ７‐Ｈ３の過剰発現は、多様な癌及び培養された癌幹様細胞で発生する。上述のように、Ｂ７‐Ｈ３の過剰発現は、疾患の再発の増加及び不良予後に強く関連する。しかしながらＢ７‐Ｈ３は、受容体の細胞外ドメインを標的とするモノクローナル抗体を含む抗Ｂ７‐Ｈ３薬剤の強力な標的である。Ｂ７‐Ｈ３に特異的に結合する抗体及び他の分子は、既に記載されている（特許文献４５〜６６；非特許文献５０、５１、３２、１７、８を参照）。 C. B7-H3-expressing cancers Overexpression of B7-H3 occurs in a variety of cancers and cultured cancer stem-like cells. As mentioned above, overexpression of B7-H3 is strongly associated with increased disease recurrence and poor prognosis. However, B7-H3 is a potent target for anti-B7-H3 drugs, including monoclonal antibodies that target the extracellular domain of the receptor. Antibodies and other molecules that specifically bind to B7-H3 have already been described (see Patent Documents 45 to 66; Non-Patent Documents 50, 51, 32, 17, and 8).

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(March 1999) “Disialoganglioside GD2 And Antigen 8H9: Potential Targets For Antibody-Based Immunotherapy Against Desmoplastic Small Round Cell Tumor (DSRCT) And Rhabdomyosarcoma (RMS),” Proceedings Of The American Association For Cancer Research Annual Meeting, Vol. 40: 474 (90th Annual Meeting Of The American Association For Cancer Research; Philadelphia, Pennsylvania, US; April 10-14, 1999 Modak, S. et al. (March 2000) “Radioimmunotargeting To Human Rhabdomyosarcoma Using Monoclonal Antibody 8H9,” Proc. Am. Assoc. Cancer Res.41:724Modak, S. et al. (March 2000) “Radioimmunotargeting To Human Rhabdomyosarcoma Using Monoclonal Antibody 8H9,” Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 41: 724

これらの進歩にもかかわらず、Ｂ７‐Ｈ３を発現する癌を治療するため、及びこのような癌に対する免疫応答を促進又は仲介するための、改善された両方に対する需要が存在し続けている。適応免疫系は、癌及び疾患に対する強力な防護機構であり得るものの、共阻害性分子の発現等の、腫瘍の微環境中の免疫抑制機構によって妨げられる場合がある。更に、腫瘍環境において腫瘍細胞、免疫細胞及び間質細胞が発現する共阻害性分子は、癌細胞に対するＴ細胞応答を支配的に弱化させる場合がある。よって、癌細胞の表面上の標的を特異的に認識し、またこれによって、Ｔ細胞の活性化、免疫応答の刺激及びＢ７‐Ｈ３を発現する癌細胞の殺滅を仲介できる、新規の組み合わせ及び治療レジメンに対して、更なる需要が存在している。このような組成物及び治療レジメンを同定することが、本発明の目的である。   Despite these advances, there remains a need for improved both to treat cancers expressing B7-H3 and to promote or mediate immune responses against such cancers. Although the adaptive immune system may be a powerful protective mechanism against cancer and disease, it may be hampered by immunosuppressive mechanisms in the tumor microenvironment, such as the expression of co-inhibitory molecules. Furthermore, co-inhibitory molecules expressed by tumor cells, immune cells, and stromal cells in the tumor environment may dominantly attenuate T cell responses to cancer cells. Thus, novel combinations that can specifically recognize targets on the surface of cancer cells and thereby mediate T cell activation, stimulation of immune responses and killing of cancer cells expressing B7-H3, and There is an additional demand for treatment regimens. It is an object of the present invention to identify such compositions and treatment regimens.

本発明は、癌及び炎症の治療のために、ヒトＢ７‐Ｈ３に特異的に結合する第１の分子（即ちＢ７‐Ｈ３結合分子）と、ヒトＰＤ‐１に特異的に結合する第２の分子（即ちＰＤ‐１結合分子）とを被験者に投与することを伴う、併用療法を対象とする。本発明はまた、多様なヒトの癌に関連する癌細胞に対する免疫系の活性化を仲介でき、より好ましくは増強できる、ヒトＢ７‐Ｈ３に特異的に結合する第１の分子と、ヒトＰＤ‐１に特異的に結合する第２の分子とを含む医薬組成物にも関する。本発明はまた、癌及び他の疾患を治療するための、上述のような医薬組成物の使用にも関する。   The present invention provides a first molecule that specifically binds to human B7-H3 (ie, a B7-H3 binding molecule) and a second molecule that specifically binds to human PD-1 for the treatment of cancer and inflammation. It is intended for combination therapy involving administration of a molecule (ie, a PD-1 binding molecule) to a subject. The present invention also includes a first molecule that specifically binds human B7-H3 that can mediate, more preferably enhance, immune system activation against cancer cells associated with a variety of human cancers, and human PD- It also relates to a pharmaceutical composition comprising a second molecule that specifically binds to 1. The invention also relates to the use of a pharmaceutical composition as described above for the treatment of cancer and other diseases.

詳細には、本発明は、Ｂ７‐Ｈ３に特異的に結合する分子と、ＰＤ‐１に特異的に結合する分子とを、それを必要とする被験者に投与するステップを含む、癌の治療方法を提供する。   Specifically, the present invention relates to a method for treating cancer comprising the step of administering to a subject in need thereof a molecule that specifically binds to B7-H3 and a molecule that specifically binds to PD-1. I will provide a.

本発明は特に、Ｂ７‐Ｈ３に特異的に結合する上記分子が、抗Ｂ７‐Ｈ３抗体又はその抗原結合断片であり、ＰＤ‐１に特異的に結合する上記分子が、抗ＰＤ‐１抗体又はその抗原結合断片である、上述のような方法の実施形態に関する。   In the present invention, in particular, the molecule that specifically binds to B7-H3 is an anti-B7-H3 antibody or an antigen-binding fragment thereof, and the molecule that specifically binds to PD-1 is an anti-PD-1 antibody or It relates to an embodiment of the method as described above, which is an antigen-binding fragment thereof.

本発明は特に、上記抗Ｂ７‐Ｈ３抗体又はその抗原結合断片が：
（ａ）Ｂ７‐Ｈ３結合に関して、ＢＲＣＡ８４Ｄ、ＢＲＣＡ６９Ｄ、ＰＲＣＡ１５７と、若しくは表５から選択される抗Ｂ７‐Ｈ３抗体と競合し；又は
（ｂ）ＢＲＣＡ８４Ｄ、ｈＢＲＣＡ８４Ｄ（１．１）、ｈＢＲＣＡ８４Ｄ（２．２）、ｈＢＲＣＡ８４Ｄ‐２、ｈＢＲＣＡ６９Ｄ（１．１）、ｈＢＲＣＡ（２．２）の３つの重鎖ＣＤＲ及び３つの軽鎖ＣＤＲ、若しくは表５から選択される抗Ｂ７‐Ｈ３抗体の３つの重鎖ＣＤＲ及び３つの軽鎖ＣＤＲを有し；又は
（ｃ）ＢＲＣＡ８４Ｄ、ｈＢＲＣＡ８４Ｄ（１．１）、ｈＢＲＣＡ８４Ｄ（２．２）、ｈＢＲＣＡ８４Ｄ‐２、ｈＢＲＣＡ６９Ｄ（１．１）、ｈＢＲＣＡ（２．２）の重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメイン、若しくは表５から選択される抗Ｂ７‐Ｈ３抗体の重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを有する、
上述のような方法の実施形態に関する。 In particular, the present invention provides the anti-B7-H3 antibody or antigen-binding fragment thereof
(A) competes with BRCA84D, BRCA69D, PRCA157, or an anti-B7-H3 antibody selected from Table 5 for B7-H3 binding; or (b) BRCA84D, hBRCA84D (1.1), hBRCA84D (2.2 ), 3 heavy chain CDRs of hBRCA84D-2, hBRCA69D (1.1), hBRCA (2.2) and 3 light chain CDRs, or 3 heavy chain CDRs of an anti-B7-H3 antibody selected from Table 5 And (c) the heavy chain of BRCA84D, hBRCA84D (1.1), hBRCA84D (2.2), hBRCA84D-2, hBRCA69D (1.1), hBRCA (2.2) Variable domain and light chain variable domain, or heavy chain variable domain of an anti-B7-H3 antibody selected from Table 5 With a fine light chain variable domain,
It relates to an embodiment of the method as described above.

本発明は特に、上記抗ＰＤ‐１抗体又はその抗原結合断片が：
（ａ）ＰＤ‐１結合に関して、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ３、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ５、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ６、ＰＤ‐１ ｍＡｂ７、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ８と、若しくは表６から選択される抗ＰＤ‐１抗体と競合し；又は
（ｂ）ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ３、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ５、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ６、ＰＤ‐１ ｍＡｂ７、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ８の３つの重鎖ＣＤＲ及び３つの軽鎖ＣＤＲ、若しくは表６から選択される抗ＰＤ‐１抗体の３つの重鎖ＣＤＲ及び３つの軽鎖ＣＤＲを有し；又は
（ｃ）ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ３、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ５、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ６、ＰＤ‐１ ｍＡｂ７、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ８の重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメイン、若しくは表６から選択される抗ＰＤ‐１抗体の重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを有する、
上述のような方法の実施形態に関する。 In particular, the invention provides that the anti-PD-1 antibody or antigen binding fragment thereof is
(A) For PD-1 binding, select from nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, PD-1 mAb 3, PD-1 mAb 5, PD-1 mAb 6, PD-1 mAb7, PD-1 mAb 8, or Table 6 Or (b) of nivolumab, pembrolizumab, pizilizumab, PD-1 mAb 3, PD-1 mAb 5, PD-1 mAb 6, PD-1 mAb7, PD-1 mAb 8. Having three heavy chain CDRs and three light chain CDRs, or three heavy chain CDRs and three light chain CDRs of an anti-PD-1 antibody selected from Table 6; or (c) nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, PD-1 mAb 3, PD-1 mAb 5, PD-1 mAb 6, PD-1 mAb7, PD-1 mAb 8 heavy chain variable domain and Chain variable domain, or have anti-PD-1 heavy chain variable domain and light chain variable domains of an antibody selected from Table 6,
It relates to an embodiment of the method as described above.

本発明は更に、上記抗Ｂ７‐Ｈ３抗体若しくはその抗原結合断片がＦｃドメインを備える、及び／又は上記抗ＰＤ‐１抗体若しくはその抗原結合断片がＦｃドメインを備える、上述のような方法の実施形態に関する。本発明は更に、上記抗Ｂ７‐Ｈ３抗体又はその抗原結合断片が、上記Ｆｃドメイン中の、ＡＤＣＣを増強する１つ、２つ、３つ、４つ又は５つ以上の修飾を有する変異型Ｆｃドメインを備える、上述のような方法の実施形態に関する。本発明は更に、ＡＤＣＣを増強する上記Ｆｃドメイン修飾が、置換Ｌ２３５Ｖ、Ｆ２４３Ｌ、Ｒ２９２Ｐ、Ｙ３００Ｌ及びＰ３９６Ｌのうちのいずれの１つ、いずれの２つ、いずれの３つ、いずれの４つ又は５つ全てを含む、上述のような方法の実施形態に関する。本発明は更に、上記抗ＰＤ‐１抗体又はその抗原結合断片が：（ａ）上記Ｆｃドメイン中の、ＡＤＣＣ活性を低減する若しくは消滅させる少なくとも１つの修飾を有する、変異型Ｆｃドメイン；又は（ｂ）ＩｇＧ４ Ｆｃドメインを備える、上述のような方法の実施形態に関する。本発明は更に、ＡＤＣＣを低減する又は消滅させる上記Ｆｃドメイン修飾は、好ましくはＩｇＧ１ Ｆｃドメインの、Ｌ２３４Ａ；Ｌ２３５Ａ；又はＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａの置換を含む、上述のような方法の実施形態に関する。   The invention further provides an embodiment of the method as described above, wherein the anti-B7-H3 antibody or antigen-binding fragment thereof comprises an Fc domain and / or the anti-PD-1 antibody or antigen-binding fragment thereof comprises an Fc domain. About. The present invention further provides a mutant Fc in which the anti-B7-H3 antibody or antigen-binding fragment thereof has one, two, three, four or more modifications that enhance ADCC in the Fc domain. It relates to an embodiment of a method as described above comprising a domain. The present invention further provides that said Fc domain modification that enhances ADCC is any one of substitutions L235V, F243L, R292P, Y300L and P396L, any two, any three, any four or five. It relates to embodiments of the method as described above, including all. The invention further provides that the anti-PD-1 antibody or antigen-binding fragment thereof comprises: (a) a mutant Fc domain having at least one modification in the Fc domain that reduces or eliminates ADCC activity; or (b ) Relates to an embodiment of the method as described above, comprising an IgG4 Fc domain. The present invention further relates to an embodiment of the method as described above, wherein said Fc domain modification that reduces or eliminates ADCC preferably comprises substitution of L234A; L235A; or L234A and L235A in the IgG1 Fc domain.

本発明は更に、上記抗Ｂ７‐Ｈ３抗体がｈＢＲＣＡ８４Ｄ‐２であり、上記抗ＰＤ‐１抗体がニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ又はＰＤ‐１ ｍＡｂ ６‐ＩＳＱである、上述のような方法の実施形態に関する。本発明は更に、上記抗Ｂ７‐Ｈ３抗体がｈＢＲＣＡ８４Ｄ‐２であり、上記抗ＰＤ‐１抗体又はその抗原結合断片が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ３、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ５、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ６、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ７、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ８、又は表６から選択される抗ＰＤ‐１抗体のＶＨ及びＶＬを含む、上述のような方法の実施形態に関する。   The invention further relates to an embodiment of the method as described above, wherein said anti-B7-H3 antibody is hBRCA84D-2 and said anti-PD-1 antibody is nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab or PD-1 mAb 6-ISQ . In the present invention, the anti-B7-H3 antibody is hBRCA84D-2, and the anti-PD-1 antibody or an antigen-binding fragment thereof is nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, PD-1 mAb 3, PD-1 mAb 5, PD -1 mAb 6, PD-1 mAb 7, PD-1 mAb 8, or an anti-PD-1 antibody VH and VL selected from Table 6 relates to an embodiment of the method as described above.

本発明は更に、Ｂ７‐Ｈ３に特異的に結合する上記分子（特に抗Ｂ７‐Ｈ３抗体）が、１週間毎に１〜１５ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量で投与され、ＰＤ‐１に特異的に結合する上記分子（特に抗ＰＤ‐１抗体）が、３週間毎に２００ｍｇの固定投薬量で投与される、上述のような方法の実施形態に関する。本発明はまた、Ｂ７‐Ｈ３に特異的に結合する上記分子（特に抗Ｂ７‐Ｈ３抗体）が、１週間毎に１〜１５ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量で投与され、ＰＤ‐１に特異的に結合する上記分子（特に抗ＰＤ‐１抗体）が、２又は３週間毎に１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量で投与される、上述のような方法の実施形態に関する。本発明は更に、Ｂ７‐Ｈ３に特異的に結合する上記分子（特に抗Ｂ７‐Ｈ３抗体）が、１週間毎に１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ及び１５ｍｇ／ｋｇ体重から選択される投薬量で投与され、ＰＤ‐１に特異的に結合する上記分子（特に抗ＰＤ‐１抗体）が、３週間毎に２００ｍｇの固定投薬量で投与される、上述のような方法の実施形態に関する。本発明は更に、Ｂ７‐Ｈ３に特異的に結合する上記分子（特に抗Ｂ７‐Ｈ３抗体）が、１週間毎に１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ及び１５ｍｇ／ｋｇ体重から選択される投薬量で投与され、ＰＤ‐１に特異的に結合する上記分子（特に抗ＰＤ‐１抗体）が、２又は３週間毎に１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇ体重から選択される投薬量で投与される、上述のような方法の実施形態に関する。本発明は特に、Ｂ７‐Ｈ３に特異的に結合する上記分子（特に抗Ｂ７‐Ｈ３抗体）が、１週間毎に３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ及び１５ｍｇ／ｋｇ体重から選択される投薬量で投与され、ＰＤ‐１に特異的に結合する上記分子（特に抗ＰＤ‐１抗体）が、３週間毎に２ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量で投与される、上述のような方法の実施形態に関する。本発明は特に、Ｂ７‐Ｈ３に特異的に結合する上記分子（特に抗Ｂ７‐Ｈ３抗体）が、１週間毎に３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ及び１５ｍｇ／ｋｇ体重から選択される投薬量で投与され、ＰＤ‐１に特異的に結合する上記分子（特に抗ＰＤ‐１抗体）が、２週間毎に３ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量で投与される、上述のような方法の実施形態に関する。本発明は更に、Ｂ７‐Ｈ３に特異的に結合する上記分子（特に抗Ｂ７‐Ｈ３抗体）及びＰＤ‐１に特異的に結合する上記分子（特に抗ＰＤ‐１抗体）が、ＩＶ点滴によって投与される、上述のような方法の実施形態に関する。本発明はまた、２又は３週間毎に、Ｂ７‐Ｈ３に特異的に結合する上記分子（特に抗Ｂ７‐Ｈ３抗体）及びＰＤ‐１に特異的に結合する上記分子（特に抗ＰＤ‐１抗体）が、４８時間の期間投与される、上述のような方法の実施形態に関する。   The present invention further provides that said molecule that specifically binds to B7-H3 (especially anti-B7-H3 antibody) is administered at a dosage of 1-15 mg / kg body weight per week and is specific for PD-1. An embodiment of the method as described above, wherein said molecule that binds (particularly an anti-PD-1 antibody) is administered at a fixed dosage of 200 mg every 3 weeks. The present invention also provides that the molecule (especially anti-B7-H3 antibody) that specifically binds to B7-H3 is administered at a dosage of 1-15 mg / kg body weight per week and is specific for PD-1. This embodiment relates to an embodiment of the method as described above, wherein said molecule (especially anti-PD-1 antibody) is administered at a dosage of 1-10 mg / kg body weight every 2 or 3 weeks. The present invention further provides that the molecule specifically binding to B7-H3 (especially anti-B7-H3 antibody) is selected from 1 mg / kg, 3 mg / kg, 10 mg / kg and 15 mg / kg body weight every week. Embodiments of the method as described above, wherein said molecule (especially anti-PD-1 antibody) administered at a dosage and specifically binding to PD-1 is administered at a fixed dosage of 200 mg every 3 weeks. . The present invention further provides that the molecule specifically binding to B7-H3 (especially anti-B7-H3 antibody) is selected from 1 mg / kg, 3 mg / kg, 10 mg / kg and 15 mg / kg body weight every week. The above-mentioned molecules (especially anti-PD-1 antibodies) that are administered at dosages and specifically bind to PD-1, It relates to an embodiment of the method as described above, which is administered at a selected dosage. In particular, the present invention administers said molecule (especially anti-B7-H3 antibody) that specifically binds to B7-H3 at a dosage selected from 3 mg / kg, 10 mg / kg and 15 mg / kg body weight every week. Wherein the molecule (especially anti-PD-1 antibody) that specifically binds PD-1 is administered at a dosage of 2 mg / kg body weight every 3 weeks. In particular, the present invention administers said molecule (especially anti-B7-H3 antibody) that specifically binds to B7-H3 at a dosage selected from 3 mg / kg, 10 mg / kg and 15 mg / kg body weight every week. Wherein the molecule (especially anti-PD-1 antibody) that specifically binds PD-1 is administered at a dosage of 3 mg / kg body weight every two weeks. The present invention further provides that the molecule that specifically binds to B7-H3 (particularly anti-B7-H3 antibody) and the molecule that specifically binds to PD-1 (particularly anti-PD-1 antibody) are administered by IV infusion. To an embodiment of the method as described above. The present invention also provides the above-mentioned molecule that specifically binds to B7-H3 (especially anti-B7-H3 antibody) and the above-mentioned molecule that specifically binds to PD-1 (particularly anti-PD-1 antibody) every 2 or 3 weeks. ) Relates to an embodiment of the method as described above, which is administered for a period of 48 hours.

本発明は特に、上記癌が、Ｂ７‐Ｈ３を発現する癌である、上述のような方法の実施形態に関する。本発明は更に、上記癌が、Ｂ７‐Ｈ３を発現する頭頸部扁平上皮細胞癌（ＳＣＣＨＮ）、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、神経膠芽細胞腫、腎臓癌、肺癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、咽頭癌、前立腺癌、腎細胞癌、小円形青色細胞腫瘍、神経芽細胞腫又は横紋筋肉腫である、上述のような方法の実施形態に関する。   The invention particularly relates to an embodiment of the method as described above, wherein said cancer is a cancer expressing B7-H3. The present invention further provides that the cancer is B7-H3 expressing head and neck squamous cell carcinoma (SCCHN), bladder cancer, breast cancer, colorectal cancer, gastric cancer, glioblastoma, kidney cancer, lung cancer, melanoma, It relates to an embodiment of the method as described above, which is ovarian cancer, pancreatic cancer, pharyngeal cancer, prostate cancer, renal cell carcinoma, small round blue cell tumor, neuroblastoma or rhabdomyosarcoma.

本発明は更に、第３の治療剤を投与するステップを更に含み、特に上記第３の治療剤は、抗血管新生剤、抗新生物剤、化学療法剤又は細胞毒性剤である、上述のような方法の実施形態に関する。   The present invention further comprises the step of administering a third therapeutic agent, and in particular, the third therapeutic agent is an anti-angiogenic agent, an anti-neoplastic agent, a chemotherapeutic agent or a cytotoxic agent, as described above. A method embodiment.

本発明は、癌及び／又は炎症の治療のために、ヒトＢ７‐Ｈ３に特異的に結合する第１の分子と、ヒトＰＤ‐１に特異的に結合する第２の分子とを被験者に投与することを伴う、併用療法を対象とする。本発明はまた、多様なヒトの癌のうちのいずれに関連する癌細胞に対する免疫系の活性化を仲介でき、より好ましくは増強できる、ヒトＢ７‐Ｈ３に特異的に結合する第１の分子と、ヒトＰＤ‐１に特異的に結合する第２の分子とを含む医薬組成物にも関する。本発明はまた、レシピエント被験者の癌及び他の疾患を治療するための、上述のような医薬組成物の使用にも関する。   The present invention administers to a subject a first molecule that specifically binds to human B7-H3 and a second molecule that specifically binds to human PD-1 for the treatment of cancer and / or inflammation. It is intended for combination therapy. The present invention also includes a first molecule that specifically binds human B7-H3 that can mediate, more preferably enhance, the activation of the immune system against cancer cells associated with any of a variety of human cancers. And a pharmaceutical composition comprising a second molecule that specifically binds to human PD-1. The present invention also relates to the use of a pharmaceutical composition as described above for treating cancer and other diseases in a recipient subject.

Ａ．抗体
１．抗体
「抗体（ａｎｔｉｂｏｄｙ）」は、当該免疫グロブリン分子の可変ドメインに位置する少なくとも１つの抗原認識部位によって、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチド等の標的（「抗原（ａｎｔｉｇｅｎ）」）に免疫特異的に結合できる、免疫グロブリン分子である。よって、上記標的分子が「抗原」である一方で、上記抗原の、抗体によって認識されて上記抗体が結合する部分は「エピトープ（ｅｐｉｔｏｐｅ）」である。本明細書において使用される場合、用語「抗体」は、完全なポリクローナル又はモノクローナル抗体、ラクダ化抗体、短鎖抗体、並びに抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体（例えば本発明の抗体に対する抗Ｉｄ及び抗抗Ｉｄ抗体を含む）だけでなく、これらの突然変異体、自然に発生する変異型、必要な免疫特異性のエピトープ結合部位を備える融合タンパク質、ヒト化抗体、及びキメラ抗体、並びに必要な免疫特異性の抗原認識部位を備える免疫グロブリン分子の他のいずれの修飾された構成を包含する。本明細書において使用される場合、抗体の「抗原結合断片（ａｎｔｉｇｅｎ‐ｂｉｎｄｉｎｇ ｆｒａｇｍｅｎｔ）」は、そのアミノ酸配列が当該抗原に対して特異的な抗体の少なくとも１つのエピトープ結合部位を備える、免疫グロブリンである。本明細書において使用される場合、この用語は、断片（例えばＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）2Ｆｖ）、ジスルフィド結合した二重特異性Ｆｖ（ｓｄＦｖ）、細胞内抗体、及び短鎖分子（例えばｓｃＦｖ）を包含する。特に抗体は、免疫グロブリン分子及び免疫グロブリン分子の免疫学的に活性の断片、即ちエピトープ結合部位を含有する分子を含む。免疫グロブリン分子は、いずれのタイプ（例えばＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ及びＩｇＹ）、クラス（例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）又はサブクラスのものとすることができる。 A. Antibody 1. Antibodies “Antibodies” are immunospecific for targets such as carbohydrates, polynucleotides, lipids, polypeptides, etc. (“antigens”) by means of at least one antigen recognition site located in the variable domain of the immunoglobulin molecule. Is an immunoglobulin molecule that can be bound sterically. Thus, while the target molecule is an “antigen”, the portion of the antigen that is recognized by an antibody and bound by the antibody is an “epitope”. As used herein, the term “antibody” includes fully polyclonal or monoclonal antibodies, camelized antibodies, short chain antibodies, and anti-idiotype (anti-Id) antibodies (eg, anti-Id and anti-Id against the antibodies of the invention). As well as these mutants, naturally occurring variants, fusion proteins with epitope binding sites of the required immunospecificity, humanized antibodies and chimeric antibodies, and the required immunospecificity It includes any other modified arrangement of immunoglobulin molecules with sex antigen recognition sites. As used herein, an “antigen-binding fragment” of an antibody is an immunoglobulin whose amino acid sequence comprises at least one epitope binding site of an antibody specific for that antigen. is there. As used herein, this term refers to fragments (eg, Fab, Fab ′, F (ab ′) 2 Fv), disulfide-linked bispecific Fv (sdFv), intracellular antibodies, and short molecules. (Eg scFv). In particular, antibodies include immunoglobulin molecules and immunologically active fragments of immunoglobulin molecules, ie, molecules that contain an epitope binding site. The immunoglobulin molecule can be of any type (eg, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA and IgY), class (eg, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 and IgA2) or subclass.

天然抗体（ＩｇＧ抗体等）は、２つの重鎖と複合体化した２つの軽鎖からなる。各軽鎖は、可変軽鎖（ＶＬ）ドメイン及び定常軽鎖（ＣＬ）ドメインを含有する。各重鎖は、可変重鎖（ＶＨ）ドメイン、３つの重鎖定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３）、並びにＣＨ１ドメインとＣＨ２ドメインとの間に位置するヒンジドメインを含有する。従って、自然に発生する免疫グロブリン（例えばＩｇＧ）の基本構造単位は、通常は約１５０，０００Ｄａの糖タンパク質として発現される、軽鎖及び２つの重鎖を有する三量体である。各ポリペプチド鎖のアミノ末端部分は、その可変（「Ｖ」）ドメインを含み、これは１００〜１１０以上のアミノ酸であり、抗原認識において主要な役割を果たす。各ポリペプチド鎖のカルボキシ末端部分は、鎖の定常（「Ｃ」）ドメインを定義する。よって、（Ｎ末端からＣ末端への方向における）ＩｇＧ分子の軽鎖の構造は：ＶＬ‐ＣＬであり、（Ｎ末端からＣ末端への方向における）ＩｇＧ重鎖の構造は：ＶＨ‐ＣＨ１‐ヒンジ‐ＣＨ２‐ＣＨ３である。   A natural antibody (such as an IgG antibody) consists of two light chains complexed with two heavy chains. Each light chain contains a variable light chain (VL) domain and a constant light chain (CL) domain. Each heavy chain contains a variable heavy chain (VH) domain, three heavy chain constant domains (CH1, CH2 and CH3) and a hinge domain located between the CH1 and CH2 domains. Thus, the basic structural unit of a naturally occurring immunoglobulin (eg, IgG) is a trimer with a light chain and two heavy chains, usually expressed as a glycoprotein of about 150,000 Da. The amino terminal portion of each polypeptide chain contains its variable (“V”) domain, which is 100-110 or more amino acids and plays a major role in antigen recognition. The carboxy-terminal portion of each polypeptide chain defines the constant (“C”) domain of the chain. Thus, the structure of the light chain of the IgG molecule (in the N-terminal to C-terminal direction) is: VL-CL, and the structure of the IgG heavy chain (in the N-terminal to C-terminal direction) is: VH-CH1- Hinge-CH2-CH3.

完全な未修飾抗体（例えばＩｇＧ抗体）の、抗原のエピトープに結合する能力は、免疫グロブリン軽鎖及び重鎖上の可変ドメイン（即ちそれぞれＶＬドメイン及びＶＨドメイン）の存在に左右される。抗体軽鎖と抗体重鎖との相互作用、及び特にそのＶＬドメインとＶＨドメインとの相互作用により、抗体のエピトープ結合部位のうちの１つが形成される。ＩｇＧ分子の可変ドメインは、エピトープと接触した残基を含有する複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）、及びフレームワークセグメント（ＦＲ）と呼ばれる非ＣＤＲセグメントからなり、上記フレームワークセグメントは、一般にＣＤＲループの構造を維持してＣＤＲの位置を決定することにより、このような接触を可能とする（ただし特定のフレームワーク残基も抗原に接触し得る）。従って、ＶＬドメインは、（Ｎ末端からＣ末端への方向における）構造：ＦＲH１‐ＣＤＲL１‐ＦＲL２‐ＣＤＲL２‐ＦＲL３‐ＣＤＲL３‐ＦＲL４を有し、ＶＨドメインは、（Ｎ末端からＣ末端への方向における）構造：ＦＲH１‐ＣＤＲH１‐ＦＲH２‐ＣＤＲH２‐ＦＲH３‐ＣＤＲH３‐ＦＲH４を有する。抗体軽鎖の第１、第２及び第３のＣＤＲである（又はこれらとして機能し得る）ポリペプチドを、本明細書ではＣＤＲL１ドメイン、ＣＤＲL２ドメイン、及びＣＤＲL３ドメインと称する。同様に、抗体重鎖の第１、第２及び第３のＣＤＲである（又は第１、第２及び第３のＣＤＲとして機能し得る）ポリペプチドは、本明細書ではそれぞれＣＤＲH１ドメイン、ＣＤＲH２ドメイン及びＣＤＲH３ドメインと呼ばれる。よって、ＣＤＲL１ドメイン、ＣＤＲL２ドメイン、ＣＤＲL３ドメイン、ＣＤＲH１ドメイン、ＣＤＲH２ドメイン、及びＣＤＲH３ドメインという用語は、あるタンパク質に組み込まれた場合に、当該タンパク質が、軽鎖及び重鎖若しくは単鎖結合分子（例えばｓｃＦｖ、ＢｉＴｅ等）を有する抗体であるか、又は別のタイプのタンパク質であるかにかかわらず、当該タンパク質を、特定のエピトープに結合できるようにする、ポリペプチドを対象としている。このような抗体とは対照的に、ｓｃＦＶ構成は、単一のポリペプチド鎖に含有される抗体のＶＬ及びＶＨドメインを備え、ここで上記ドメインは、これら２つのドメインが１つの官能性エピトープ結合部位へと自己集合することを可能とするために十分な長さの、可撓性リンカーによって隔てられる。長さが不十分な（約１２アミノ酸残基未満の）リンカーによって、ＶＬ及びＶＨドメインの自己集合が不可能となると、ｓｃＦＶ構成のうちの２つが互いに相互作用して、一方の鎖のＶＬが他方の鎖のＶＨと連結した２価分子が形成され得る（Marvin et al. (2005) “Recombinant Approaches To IgG-Like Bispecific Antibodies,” Acta Pharmacol. Sin. 26:649-658において報告されている）。 The ability of a fully unmodified antibody (eg, an IgG antibody) to bind to an epitope of an antigen depends on the presence of variable domains (ie, a VL domain and a VH domain, respectively) on the immunoglobulin light and heavy chains. The interaction between the antibody light chain and the antibody heavy chain, and in particular the interaction between its VL and VH domains, forms one of the epitope binding sites of the antibody. The variable domain of an IgG molecule consists of a plurality of complementarity determining regions (CDRs) containing residues in contact with the epitope, and non-CDR segments called framework segments (FR), which are generally CDR loops. By maintaining the structure of and determining the position of the CDRs, such contacts are possible (although certain framework residues may also contact the antigen). Thus, the VL domain has the structure (in the N-terminal to C-terminal direction): FR H 1-CDR L 1-FR L 2-CDR L 2-FR L 3-CDR L 3-FR L 4 The VH domain has the structure (in the N-terminal to C-terminal direction): FR H 1 -CDR H 1 -FR H 2 -CDR H 2 -FR H 3 -CDR H 3 -FR H 4. Polypeptides that are (or can function as) the first, second, and third CDRs of an antibody light chain are referred to herein as CDR L 1 domains, CDR L 2 domains, and CDR L 3 domains. Similarly, polypeptides that are the first, second, and third CDRs of an antibody heavy chain (or that may function as the first, second, and third CDRs) are referred to herein as CDR H 1 domains, Called CDR H 2 domain and CDR H 3 domain. Thus, the terms CDR L 1 domain, CDR L 2 domain, CDR L 3 domain, CDR H 1 domain, CDR H 2 domain, and CDR H 3 domain refer to a protein that is light when incorporated into a protein. Allowing the protein to bind to a particular epitope, whether it is an antibody with chain and heavy chain or single chain binding molecules (eg scFv, BiTe, etc.) or another type of protein, Intended for polypeptides. In contrast to such antibodies, scFV constructs comprise the VL and VH domains of an antibody contained in a single polypeptide chain, where the two domains are functional epitope bindings that are one of these two domains. Separated by a flexible linker long enough to allow self-assembly into a site. When a linker of insufficient length (less than about 12 amino acid residues) prevents the self-assembly of the VL and VH domains, two of the scFV constructs interact with each other and the VL of one chain becomes Bivalent molecules linked to the other chain VH can be formed (reported in Marvin et al. (2005) “Recombinant Approaches To IgG-Like Bispecific Antibodies,” Acta Pharmacol. Sin. 26: 649-658) .

抗体は、診断学におけるその公知の使用法に加えて、治療剤として有用であることが示されている。この数十年、抗体の治療的潜在能力に対する関心が再び高まっており、抗体は、生命工学由来の薬剤の筆頭となるクラスの１つとなっている（Chan, C.E. et al. (2009) “The Use Of Antibodies In The Treatment Of Infectious Diseases,” Singapore Med. J. 50(7):663-666）。２００近い抗体系薬剤が使用認可済み、又は開発中である。   In addition to its known use in diagnostics, antibodies have been shown to be useful as therapeutic agents. Over the last few decades, there has been a renewed interest in the therapeutic potential of antibodies, making them one of the leading classes of biotechnology-derived drugs (Chan, CE et al. (2009) “The Use Of Antibodies In The Treatment Of Infectious Diseases, ”Singapore Med. J. 50 (7): 663-666). Nearly 200 antibody drugs have been approved for use or are under development.

用語「モノクローナル抗体（ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ）」は均質な抗体の集団を指し、上記モノクローナル抗体は、抗原の選択的結合に関わる（自然に発生する又は自然に発生しない）アミノ酸から構成される。モノクローナル抗体は特異性が高く、単一のエピトープ（又は抗原部位）に対して指向性を有する。用語「モノクローナル抗体」は、完全なモノクローナル抗体及び全長モノクローナル抗体だけでなく、これらの断片（Ｆａｂ、Ｆａｂ'、Ｆ（ａｂ'）2、Ｆｖ等）、単鎖（ｓｃＦｖ）、その突然変異体、抗体部分を備える融合タンパク質、ヒト化モノクローナル抗体、キメラモノクローナル抗体、及び必要な免疫特異性及び抗原への結合能力を有する抗原認識部位を備える免疫グロブリン分子の他のいずれの修飾構成を包含する。抗原の源又は抗原を作製する方法（例えば、ハイブリドーマ、ファージ選択、組み換え発現、遺伝子導入動物等による）に関して、限定は意図されていない。この用語は、免疫グロブリン全体、及び「抗体」の定義において上述した断片等を含む。モノクローナル抗体の作製方法は当該技術分野において公知である。採用してよい１つの方法は、Kohler, G. et al. (1975) “Continuous Cultures Of Fused Cells Secreting Antibody Of Predefined Specificity,” Nature 256:495-497の方法又はその修正例である。典型的には、モノクローナル抗体はマウス、ラット又はウサギにおいて発現する。上記抗体は、動物を、所望のエピトープを含有する免疫原性量の細胞、細胞抽出物又はタンパク製剤で免疫化することによって産生される。免疫原は、一次細胞、培養された細胞株、癌細胞、タンパク質、ペプチド、核酸又は組織とすることができるが、これらに限定されない。免疫化に使用してよい細胞は、これらを免疫原として使用するよりもある期間（例えば少なくとも２４時間）だけ前に、培養してよい。細胞は単独で、又はＲｉｂｉ等の非変性アジュバントと組み合わせて、免疫原として使用してよい（Jennings, V.M. (1995) “Review of Selected Adjuvants Used in Antibody Production,” ILAR J. 37(3):119-125を参照）。 The term “monoclonal antibody” refers to a homogeneous population of antibodies, said monoclonal antibody being composed of amino acids that are involved in the selective binding of antigens (naturally occurring or not naturally occurring). Monoclonal antibodies are highly specific and are directed against a single epitope (or antigenic site). The term “monoclonal antibody” includes not only complete and full-length monoclonal antibodies, but also fragments thereof (Fab, Fab ′, F (ab ′) 2 , Fv, etc.), single chain (scFv), mutants thereof, It includes fusion proteins comprising an antibody portion, humanized monoclonal antibodies, chimeric monoclonal antibodies, and any other modified configuration of immunoglobulin molecules that comprise an antigen recognition site with the necessary immunospecificity and ability to bind antigen. No limitation is intended regarding the source of the antigen or the method of producing the antigen (eg, by hybridoma, phage selection, recombinant expression, transgenic animals, etc.). The term includes whole immunoglobulins and the fragments mentioned above in the definition of “antibody”. Methods for producing monoclonal antibodies are known in the art. One method that may be employed is the method of Kohler, G. et al. (1975) “Continuous Cultures Of Fused Cells Secreting Antibody Of Predefined Specificity,” Nature 256: 495-497 or a modification thereof. Typically, monoclonal antibodies are expressed in mice, rats or rabbits. The antibody is produced by immunizing an animal with an immunogenic amount of a cell, cell extract or protein preparation containing the desired epitope. The immunogen can be, but is not limited to, primary cells, cultured cell lines, cancer cells, proteins, peptides, nucleic acids or tissues. Cells that may be used for immunization may be cultured for a period of time (eg, at least 24 hours) prior to using them as immunogens. Cells may be used as immunogens alone or in combination with non-denaturing adjuvants such as Ribi (Jennings, VM (1995) “Review of Selected Adjuvants Used in Antibody Production,” ILAR J. 37 (3): 119 -125).

一般に細胞は、免疫原として使用される際、完全な状態、及び好ましくは生存できる状態に維持しなければならない。完全な細胞は、破裂した細胞よりも、免疫性を与えられた動物が抗原をより良好に検出できるようにすることができる。変性又は強いアジュバント、例えばフロイントアジュバントの使用は、細胞を破裂させる場合があり、従って推奨されない。免疫原は、２週間に１回若しくは１週間に１回等、周期的な間隔で複数回投与してよく、又は動物中（例えば組織組み換え中）に生存能力を維持できるように投与してよい。あるいは、所望の病原性エピトープに対する免疫特異性を有する既存のモノクローナル抗体及び他の同等の抗体は、当該技術分野で公知のいずれの手段によって、組み換え配列及び産生できる。一実施形態では、このような抗体を配列し、続いてポリヌクレオチド配列を発現又は繁殖のためのベクターにクローン化する。関心対象の抗体をエンコードする配列は、宿主細胞中のベクター中に保持され、続いて上記宿主細胞を、将来使用するために膨張させて冷凍できる。このような抗体のポリヌクレオチド配列は、キメラ抗体、ヒト化抗体若しくはイヌ化抗体を生成するため、又は抗体の親和性若しくは他の特徴を改善するための、遺伝子操作のために使用してよい。用語「ヒト化（ｈｕｍａｎｉｚｅｄ）」抗体は、キメラ分子であって、一般に組み換え技術を用いて調製され、非ヒト種からの免疫グロブリンに由来する抗原結合部位と、残りの、ヒト免疫グロブリンの構造及び／又は配列に基づく分子の免疫グロブリン構造とを有する、キメラ分子を指す。本発明の抗ヒトＰＤ‐１抗体は、抗体ＰＤ‐１ ｍＡｂ １、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ２、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ３、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ４、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ５、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ６、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ７、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ８、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ９、ＰＤ‐１ ｍＡｂ １０、ＰＤ‐１ ｍＡｂ １１、ＰＤ‐１ ｍＡｂ １２、ＰＤ‐１ ｍＡｂ １３、ＰＤ‐１ ｍＡｂ １４又はＰＤ‐１ ｍＡｂ １５の、ヒト化、キメラ又はイヌ化変異体を含む。このような抗体の可変ドメインのポリヌクレオチド配列は、上記誘導体を生成するため及び上記抗体の親和性又は他の特徴を改善するための遺伝子操作のために使用できる。抗体をヒト化する際の一般原理は、抗体の抗原結合部分の塩基配列を保持しながら、抗体の非ヒト残部をヒト抗体配列と交換するステップを伴う。モノクローナル抗体をヒト化するためには、４つの一般的なステップが存在する。上記ステップは以下の通りである：（１）開始抗体の軽鎖及び重鎖可変ドメインのヌクレオチド及び予測されるアミノ酸配列を決定するステップ；（２）ヒト化抗体又はイヌ化抗体を設計するステップ、即ちヒト化又はイヌ化プロセス中に使用する抗体フレームワーク領域を決定するステップ；（３）実際のヒト化又はイヌ化法／技術；並びに（４）ヒト化抗体のトランスフェクション及び発現。例えば米国特許第４，８１６，５６７号；米国特許第５，８０７，７１５号；米国特許第５，８６６，６９２号；及び米国特許第６，３３１，４１５号を参照。 In general, cells must be kept intact and preferably viable when used as an immunogen. Complete cells can allow immunized animals to detect antigens better than ruptured cells. The use of denatured or strong adjuvants such as Freund's adjuvant may rupture the cells and is therefore not recommended. The immunogen may be administered multiple times at periodic intervals, such as once every two weeks or once a week, or may be administered to maintain viability in the animal (eg, during tissue recombination). . Alternatively, existing monoclonal antibodies and other equivalent antibodies with immunospecificity for the desired pathogenic epitope can be recombinantly sequenced and produced by any means known in the art. In one embodiment, such antibodies are sequenced followed by cloning of the polynucleotide sequence into a vector for expression or propagation. The sequence encoding the antibody of interest is retained in a vector in the host cell, which can then be expanded and frozen for future use. The polynucleotide sequence of such antibodies may be used for genetic engineering to generate chimeric, humanized or canine antibodies, or to improve antibody affinity or other characteristics. The term “humanized” antibody is a chimeric molecule, generally prepared using recombinant techniques, that contains an antigen binding site derived from an immunoglobulin from a non-human species and the remaining structure of the human immunoglobulin and A chimeric molecule having a molecular immunoglobulin structure based on / or sequence. The anti-human PD-1 antibody of the present invention comprises antibodies PD-1 mAb 1, PD-1 mAb 2, PD-1 mAb 3, PD-1 mAb 4, PD-1 mAb 5, PD-1 mAb 6, PD- 1 mAb 7, PD-1 mAb 8, PD-1 mAb 9, PD-1 mAb 10, PD-1 mAb 11, PD-1 mAb 12, PD-1 mAb 13, PD-1 mAb 14 or PD-1 mAb Includes 15 humanized, chimeric or canine variants. Such antibody variable domain polynucleotide sequences can be used to produce such derivatives and for genetic manipulation to improve the affinity or other characteristics of the antibody. The general principle in humanizing an antibody involves exchanging the non-human remainder of the antibody with a human antibody sequence while retaining the base sequence of the antigen binding portion of the antibody. There are four general steps to humanize a monoclonal antibody. The steps are as follows: (1) determining the nucleotide and predicted amino acid sequences of the light and heavy chain variable domains of the starting antibody; (2) designing a humanized or canine antibody; That is, determining the antibody framework regions to be used during the humanization or canineization process; (3) actual humanization or canineization methods / techniques; and (4) transfection and expression of humanized antibodies. See, e.g., U.S. Patent No. 4,816,567; U.S. Patent No. 5,807,715; U.S. Patent No. 5,866,692; and U.S. Patent No. 6,331,415.

このような抗体のエピトープ結合部位は、定常ドメインに融合する完全な可変ドメイン、又は上記可変ドメイン中で適切なフレームワーク領域にグラフトされた相補性決定領域（ＣＤＲ）のみを備えてよい。抗原結合部位は野生型であってよく、又は１つ若しくは複数のアミノ酸置換によって修飾してよい。これにより、ヒト個体の免疫原である定常領域が排除されるが、外来可変領域の可能性は残る（LoBuglio, A.F. et al. (1989) “Mouse/Human Chimeric Monoclonal Antibody In Man: Kinetics And Immune Response,” Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 86:4220‐4224）。別のアプローチは、ヒト由来定常領域を提供することだけでなく、上記可変領域をヒト形態に可能な限り近くなるように変形させるために上記可変領域を修飾することにも、焦点を当てている。重鎖及び軽鎖両方の可変領域は、問題となる抗原に応答して変化して結合能力を決定する、４つのフレームワーク領域（ＦＲ）が隣接する３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を内包することが知られており、上記フレームワーク領域は、ある所与の種において相対的に保存され、またＣＤＲのための足場を提供するものと推定される。ある特定の抗原に対して非ヒト抗体を調製する際、非ヒト抗体由来のＣＤＲを、修飾されるヒト抗体内に存在するＦＲに移植することによって、可変領域を「再成形」又は「ヒト化」できる。様々な抗体に対するこのアプローチの適用は、Sato, K. et al. (1993) “Reshaping A Human Antibody To Inhibit The Interleukin 6‐Dependent Tumor Cell Growth,” Cancer Res 53:851‐856. Riechmann, L. et al. (1988) “Reshaping Human Antibodies for Therapy,” Nature 332:323‐327; Verhoeyen, M. et al. (1988) “Reshaping Human Antibodies: Grafting An Antilysozyme Activity,” Science 239:1534‐1536; Kettleborough, C. A. et al. (1991) “Humanization Of A Mouse Monoclonal Antibody By CDR‐Grafting: The Importance Of Framework残基 On Loop Conformation,” Protein Engineering 4:773‐3783; Maeda, H. et al. (1991) “Construction Of Reshaped Human Antibodies With HIV‐Neutralizing Activity,” Human Antibodies Hybridoma 2:124‐134; Gorman, S. D. et al. (1991) “Reshaping A Therapeutic CD4 Antibody,” Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 88:4181‐4185; Tempest, P.R. et al. (1991) “Reshaping A Human Monoclonal Antibody To Inhibit Human Respiratory Syncytial Virus Infection in vivo,” Bio/Technology 9:266‐271; Co, M. S. et al. (1991) “Humanized Antibodies For Antiviral Therapy,” Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 88:2869‐2873; Carter, P. et al. (1992) “Humanization Of An Anti‐p185her2 Antibody For Human Cancer Therapy,” Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 89:4285‐4289; 及びCo, M.S. et al. (1992) “Chimeric And Humanized Antibodies With Specificity For The CD33 Antigen,” J. Immunol. 148:1149‐1154によって報告されている。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体は全てのＣＤＲ配列を保存する（例えば、マウス抗体からの６つのＣＤＲ全てを含有するヒト化マウス抗体）。他の実施形態では、ヒト化抗体は、オリジナルの抗体に対して配列が異なる改変された１つ又は複数のＣＤＲ（１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つ）を有する。   The epitope binding site of such an antibody may comprise the complete variable domain fused to the constant domain or only the complementarity determining region (CDR) grafted to the appropriate framework region in the variable domain. The antigen binding site may be wild type or may be modified by one or more amino acid substitutions. This eliminates the constant region that is the immunogen of a human individual, but the possibility of a foreign variable region remains (LoBuglio, AF et al. (1989) “Mouse / Human Chimeric Monoclonal Antibody In Man: Kinetics And Immune Response Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 86: 4220-4224). Another approach focuses not only on providing a human-derived constant region, but also modifying the variable region to transform the variable region as close as possible to the human form. . The variable regions of both heavy and light chains contain three complementarity determining regions (CDRs) flanked by four framework regions (FR) that change in response to the antigen in question to determine binding capacity. It is assumed that the framework regions are relatively conserved in a given species and provide a scaffold for CDRs. In preparing a non-human antibody against a particular antigen, the variable region is “reshaped” or “humanized” by grafting the CDRs from the non-human antibody into the FRs present in the modified human antibody. "it can. The application of this approach to various antibodies is described by Sato, K. et al. (1993) “Reshaping A Human Antibody To Inhibit The Interleukin 6-Dependent Tumor Cell Growth,” Cancer Res 53: 851-856. Riechmann, L. et al. (1988) “Reshaping Human Antibodies for Therapy,” Nature 332: 323-327; Verhoeyen, M. et al. (1988) “Reshaping Human Antibodies: Grafting An Antilysozyme Activity,” Science 239: 1534-1536; Kettleborough, CA et al. (1991) “Humanization Of A Mouse Monoclonal Antibody By CDR-Grafting: The Importance Of Framework Residue On Loop Conformation,” Protein Engineering 4: 773-3783; Maeda, H. et al. (1991) “Construction Of Reshaped Human Antibodies With HIV-Neutralizing Activity, ”Human Antibodies Hybridoma 2: 124-134; Gorman, SD et al. (1991)“ Reshaping A Therapeutic CD4 Antibody, ”Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 88: 4181-4185; Tempest, PR et al. (1991) “Reshaping A Human Monoclonal Antibody To Inhibit Human Respiratory Syncytial Virus Infe ction in vivo, ”Bio / Technology 9: 266-271; Co, MS et al. (1991)“ Humanized Antibodies For Antiviral Therapy, ”Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 88: 2869-2873; Carter, P. et al. (1992) “Humanization Of An Anti-p185her2 Antibody For Human Cancer Therapy,” Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 89: 4285-4289; and Co, MS et al. (1992) “ Chimeric And Humanized Antibodies With Specificity For The CD33 Antigen, ”J. Immunol. 148: 1149-1154. In some embodiments, the humanized antibody preserves all CDR sequences (eg, a humanized mouse antibody that contains all six CDRs from the mouse antibody). In other embodiments, the humanized antibody has one or more modified CDRs (1, 2, 3, 4, 5, or 6) that differ in sequence from the original antibody. .

非ヒト免疫グロブリン由来の抗原結合部位を備える多数の「ヒト化（ｈｕｍａｎｉｚｅｄ）」抗体分子が説明されており、これらは、げっ歯類又は修飾げっ歯類Ｖ領域と、ヒト定常ドメインに融合した、これらに関連する相補性決定領域（ＣＤＲ）とを有するキメラ抗体を含む（例えばWinter et al. (1991) “Man-made Antibodies,” Nature 349:293-299; Lobuglio et al. (1989) “Mouse/Human Chimeric Monoclonal Antibody In Man: Kinetics And Immune Response,” Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 86:4220-4224 (1989); Shaw et al. (1987) “Characterization Of A Mouse/Human Chimeric Monoclonal Antibody (17-1A) To A Colon Cancer Tumor-Associated Antigen,” J. Immunol. 138:4534-4538;及びBrown et al. (1987) “Tumor-Specific Genetically Engineered Murine/Human Chimeric Monoclonal Antibody,” Cancer Res. 47:3577-3583を参照）。他の参照文献は、適切なヒト抗体定常ドメインと融合する前にヒト支持性フレームワーク領域（ＦＲ）にグラフと重合される、げっ歯類ＣＤＲについて説明している（例えば、Riechmann, L. et al. (1988) “Reshaping Human Antibodies for Therapy,” Nature 332:323-327; Verhoeyen, M. et al. (1988) “Reshaping Human Antibodies: Grafting An Antilysozyme Activity,” Science 239:1534-1536;及びJones et al. (1986) “Replacing The Complementarity-Determining Regions In A Human Antibody With Those From A Mouse,” Nature 321:522-525を参照）。別の参照文献は、組み換えによってベニアリングされたげっ歯類フレームワーク領域によって支持されたげっ歯類ＣＤＲについて説明している。例えば欧州公開特許第５１９，５９６号を参照。これらの「ヒト化」分子は、ヒトレシピエントのこれらの部分の治療的応用の期間及び効果を制限する、げっ歯類抗ヒト抗体分子に対する望ましくない免疫学的応答を最小化するよう設計される。抗体をヒト化するために利用してよい他の方法は、Daugherty et al. (1991) “Polymerase Chain Reaction Facilitates The Cloning, CDR-Grafting, And Rapid Expression Of A マウスMonoclonal Antibody Directed Against The CD18 Component Of Leukocyte Integrins,” Nucl. Acids Res. 19:2471-2476並びに米国特許第６，１８０，３７７号；米国特許第６，０５４，２９７号；米国特許第５，９９７，８６７号；及び米国特許第５，８６６，６９２号によって開示されている。   A number of “humanized” antibody molecules with antigen-binding sites derived from non-human immunoglobulin have been described which are fused to a rodent or modified rodent V region and a human constant domain. These include chimeric antibodies having complementarity determining regions (CDRs) associated with them (eg, Winter et al. (1991) “Man-made Antibodies,” Nature 349: 293-299; Lobuglio et al. (1989) “Mouse / Human Chimeric Monoclonal Antibody In Man: Kinetics And Immune Response, ”Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 86: 4220-4224 (1989); Shaw et al. (1987)“ Characterization Of A Mouse / Human Chimeric Monoclonal Antibody (17-1A) To A Colon Cancer Tumor-Associated Antigen, ”J. Immunol. 138: 4534-4538; and Brown et al. (1987)“ Tumor-Specific Genetically Engineered Murine / Human Chimeric Monoclonal Antibody, ”Cancer Res 47: 3577-3583). Other references describe rodent CDRs that are graphed and polymerized into a human supporting framework region (FR) prior to fusing with appropriate human antibody constant domains (see, eg, Riechmann, L. et al. al. (1988) “Reshaping Human Antibodies for Therapy,” Nature 332: 323-327; Verhoeyen, M. et al. (1988) “Reshaping Human Antibodies: Grafting An Antilysozyme Activity,” Science 239: 1534-1536; and Jones et al. (1986) “Replacing The Complementarity-Determining Regions In A Human Antibody With Those From A Mouse,” Nature 321: 522-525). Another reference describes rodent CDRs supported by recombinantly veneered rodent framework regions. See, for example, European Patent No. 519,596. These “humanized” molecules are designed to minimize unwanted immunological responses to rodent anti-human antibody molecules that limit the duration and effectiveness of therapeutic application of these portions of human recipients. . Other methods that may be used to humanize antibodies are Daugherty et al. (1991) “Polymerase Chain Reaction Facilitates The Cloning, CDR-Grafting, And Rapid Expression Of A Mouse Monoclonal Antibody Directed Against The CD18 Component Of Leukocyte Integrins, ”Nucl. Acids Res. 19: 2471-2476 and US Pat. No. 6,180,377; US Pat. No. 6,054,297; US Pat. No. 5,997,867; and US Pat. 866,692 is disclosed.

２．二重特異性抗体
天然抗体は、１つのエピトープ種にのみ結合できる（即ちこれらは「単一特異性（ｍｏｎｏ‐ｓｐｅｃｉｆｉｃ）」である）が、これらは上記種の複数の複製に結合できる（即ち２価性又は多価性を示してよい）。抗体の機能性は、２つの別個の異なる抗原（若しくは同一の抗原の異なるエピトープ）に同時に結合できる多重特異性抗体ベースの分子を生成することにより、並びに／又は同一のエピトープ及び／若しくは抗原に関してより高い価（即ち３つ以上の結合部位）を有する抗体ベースの分子を生成することにより、増強できる。 2. Bispecific Antibodies Natural antibodies can only bind to one epitope species (ie they are “mono-specific”), but they can bind to multiple copies of the species (ie. May be bivalent or multivalent). Antibody functionality can be generated by generating multispecific antibody-based molecules that can bind simultaneously to two distinct and different antigens (or different epitopes of the same antigen) and / or with respect to the same epitope and / or antigen. This can be enhanced by generating antibody-based molecules with high values (ie, 3 or more binding sites).

多様な組み換え二重特異性及び三重特異性抗体フォーマットが開発されており（例えば米国特許第８，２７７，８０６号；米国特許第６，９９４，８５３号；米国特許第６，５５１，５９２号；及び米国特許第６，１７１，５８６号；米国公開特許第２０１０‐０２９１１１２号及び米国公開特許第２００８‐００５７０５４号；並びに国際公開第２０１３／０７０５６５号、国際公開第２０１２／１５６４３０号、国際公開第２０１２／００９５４４号、国際公開第２００９／１３２８７６号、国際公開第２００９／０１８３８６号、国際公開第２００８／００３１１６号、国際公開第２００８／００３１０３号、国際公開第２００７／１４６９６８号、国際公開第２００６／０７２１５２号、国際公開第２００２／０２００３９号、国際公開第２０００／０１８８０６号；国際公開第１９９９／０４２５９７号、国際公開第１９９８／００６７４９号、及び国際公開第１９９８／００３６７０を参照）、これらの大半は、抗体コア（ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ若しくはＩｇＭ）を上記抗体コアに対する若しくは上記抗体コア内の更なるエピトープ結合部位（例えばｓｃＦｖ、ＶＬ、ＶＨ等）と融合させるため、又は複数のエピトープ結合部位（例えば２つのＦａｂ断片若しくはｓｃＦｖ）を互いに融合させるために、リンカーペプチドを使用する。代替的なフォーマットは、リンカーペプチドを用いて、エピトープ結合部位（例えばｓｃＦｖ、ＶＬ、ＶＨ等）を、ＣＨ２‐ＣＨ３ドメイン等の二量体ドメイン又は代替的なポリペプチドと融合させる（国際公開第２００５／０７０９６６号、国際公開第２００６／１０７７８６Ａ号、国際公開第２００６／１０７６１７Ａ号、国際公開第２００７／０４６８９３号）。国際公開第２０１３／１７４８７３号、国際公開第２０１１／１３３８８６号、及び国際公開第２０１０／１３６１７２号は、ＣＬ及びＣＨ１ドメインがそれぞれの自然な位置から切り替わり、ＶＬ及びＶＨドメインが多様化する（国際公開第２００８／０２７２３６号；国際公開第２０１０／１０８１２７号）ことによって、２つ以上の抗原への結合が可能となった、三重特異性抗体を教示している。国際公開第２０１３／１６３４２７号及び国際公開第２０１３／１１９９０３号は、結合ドメインを備える融合タンパク質付加体を含有するようにＣＨ２ドメインを修飾することを開示している。国際公開第２０１０／０２８７９７号、国際公開第２０１００２８７９６号及び国際公開第２０１０／０２８７９５号は、３価結合分子を形成するためにＦｃドメインが追加のＶＬ及びＶＨドメインで置換された、組み換え抗体を開示している。国際公開第２０１３／００６５４４号は、単一のポリペプチド鎖として合成された後、ヘテロ二量体構造を得るためにタンパク質分解に供される、多価Ｆａｂ分子を開示している。国際公開第２０１４／０２２５４０号、国際公開第２０１３／００３６５２号、国際公開第２０１２／１６２５８３号、国際公開第２０１２／１５６４３０号、国際公開第２０１１／０８６０９１号、国際公開第２００７／０７５２７０号、国際公開第１９９８／００２４６３号、国際公開第１９９２／０２２５８３号、及び国際公開第１９９１／００３４９３号は、抗体又は抗体の一部分に追加の結合ドメイン又は官能基を付加すること（例えば抗体の軽鎖及び重鎖に追加のＶＬ及びＶＨドメインを付加すること、又は異種融合タンパク質を付加すること、又は複数のＦａｂドメインを互いに連結すること）を開示している。米国特許第７，６９５，９３６号、及び米国公開特許第２００７／０１９６３６３号は、２つの抗体の重鎖から形成された二重特異性抗体に関し、上記２つの抗体のうちの一方は、その重鎖に加工された結節を有し、上記２つの抗体のうちの第２のものは、その重鎖に加工された相補的なキャビティを有する。このような相補的な「ノブ（ｋｎｏｂ）」及び「ホール（ｈｏｌｅ）」の存在は、同一の抗体の２つの重鎖を含有する単一特異性ホモ抗体に対して、（上述のような抗体それぞれの１つの重鎖を有する）二重特異性ヘテロ抗体を優先的に形成することが教示されている。   A variety of recombinant bispecific and trispecific antibody formats have been developed (eg, US Pat. No. 8,277,806; US Pat. No. 6,994,853; US Pat. No. 6,551,592); And US Pat. No. 6,171,586; US 2010-0291112 and US 2008-0057054; and WO 2013/070565, WO 2012/156430, WO 2012. / 009544, International Publication No. 2009/132876, International Publication No. 2009/018386, International Publication No. 2008/003116, International Publication No. 2008/003103, International Publication No. 2007/146968, International Publication No. 2006/0721152. No., International Publication No. 2002/020039, International No. 2000/018806; see WO 1999/042597, WO 1998/006749, and WO 1998/003670), most of which are antibody cores (IgA, IgD, IgE, IgG or IgM) to be fused with additional epitope binding sites (eg scFv, VL, VH, etc.) to or within the antibody core, or multiple epitope binding sites (eg two Fab fragments or scFv) fused to each other In order to achieve this, a linker peptide is used. An alternative format uses a linker peptide to fuse the epitope binding site (eg scFv, VL, VH, etc.) with a dimeric domain such as a CH2-CH3 domain or an alternative polypeptide (WO 2005). / 070966, International Publication No. 2006 / 107786A, International Publication No. 2006 / 107617A, International Publication No. 2007/046873). In International Publication Nos. 2013/174873, 2011/133886, and 2010/136172, the CL and CH1 domains are switched from their natural positions, and the VL and VH domains are diversified (International Publication 2008/027236; WO 2010/108127) teaches trispecific antibodies that are capable of binding to two or more antigens. WO2013 / 163427 and WO2013 / 119903 disclose modifying the CH2 domain to contain a fusion protein adduct with a binding domain. WO 2010/028797, WO 20120028796 and WO 2010/028795 disclose recombinant antibodies in which the Fc domain is replaced with additional VL and VH domains to form a trivalent binding molecule. doing. WO 2013/006544 discloses multivalent Fab molecules that are synthesized as a single polypeptide chain and then subjected to proteolysis to obtain a heterodimeric structure. International Publication No. 2014/022540, International Publication No. 2013/003652, International Publication No. 2012/162583, International Publication No. 2012/156430, International Publication No. 2011/088601, International Publication No. 2007/075270, International Publication 1998/002463, WO 1992/022583, and WO 1991/003493 add additional binding domains or functional groups to antibodies or portions of antibodies (eg, light and heavy chains of antibodies). Adding additional VL and VH domains, or adding heterologous fusion proteins, or linking multiple Fab domains together). US Pat. No. 7,695,936 and US Publication No. 2007/0196363 relate to bispecific antibodies formed from the heavy chains of two antibodies, one of which is The second of the two antibodies has a complementary cavity processed into its heavy chain, with a knot processed into a chain. The presence of such complementary “knobs” and “holes” can be compared to monospecific homoantibodies containing two heavy chains of the same antibody (antibodies as described above). It is taught to preferentially form bispecific heteroantibodies (with one heavy chain each).

３．好ましいＦｃドメイン
２つの重鎖のＣＨ２及びＣＨ３ドメインは相互作用してＦｃドメインを形成し、このＦｃドメインは、細胞Ｆｃ受容体（ＦｃγＲ）によって認識されるドメインである。本明細書において使用される場合、用語「Ｆｃ領域（Ｆｃ ｒｅｇｉｏｎ）」は、ＩｇＧ重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。例示的なヒトＩｇＧ１のＣＨ２‐ＣＨ３ドメインのアミノ酸配列は、（配列番号１）：
231 240 250 260 270 280
APELLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD
290 300 310 320 330
GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA
340 350 360 370 380
PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE
390 400 410 420 430
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE
440 447
ALHNHYTQKS LSLSPGX
であり、これはＫａｂａｔにおけるようなＥＵインデックスによって番号付与されており、Ｘはリシン（Ｋ）であるか、又は不在である。 3. Preferred Fc domains The CH2 and CH3 domains of the two heavy chains interact to form an Fc domain, which is the domain recognized by the cellular Fc receptor (FcγR). As used herein, the term “Fc region” is used to define the C-terminal region of an IgG heavy chain. The amino acid sequence of an exemplary human IgG1 CH2-CH3 domain is (SEQ ID NO: 1):
231 240 250 260 270 280
APELLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD
290 300 310 320 330
GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA
340 350 360 370 380
PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE
390 400 410 420 430
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE
440 447
ALHNHYTQKS LSLSPG X
Which is numbered by the EU index as in Kabat and X is lysine (K) or absent.

例示的なヒトＩｇＧ２のＣＨ２‐ＣＨ３ドメインのアミノ酸配列は、（配列番号２）：
231 240 250 260 270 280
APPVA-GPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVQFNWYVD
290 300 310 320 330
GVEVHNAKTK PREEQFNSTF RVVSVLTVVH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPA
340 350 360 370 380
PIEKTISKTK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDISVE
390 400 410 420 430
WESNGQPENN YKTTPPMLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE
440 447
ALHNHYTQKS LSLSPGX
であり、これはＫａｂａｔにおけるようなＥＵインデックスによって番号付与されており、Ｘはリシン（Ｋ）であるか、又は不在である。 The amino acid sequence of an exemplary human IgG2 CH2-CH3 domain is (SEQ ID NO: 2):
231 240 250 260 270 280
APPVA-GPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVQFNWYVD
290 300 310 320 330
GVEVHNAKTK PREEQFNSTF RVVSVLTVVH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPA
340 350 360 370 380
PIEKTISKTK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDISVE
390 400 410 420 430
WESNGQPENN YKTTPPMLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE
440 447
ALHNHYTQKS LSLSPG X
Which is numbered by the EU index as in Kabat and X is lysine (K) or absent.

例示的なヒトＩｇＧ３のＣＨ２‐ＣＨ３ドメインのアミノ酸配列は、（配列番号３）：
231 240 250 260 270 280
APELLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVQFKWYVD
290 300 310 320 330
GVEVHNAKTK PREEQYNSTF RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA
340 350 360 370 380
PIEKTISKTK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE
390 400 410 420 430
WESSGQPENN YNTTPPMLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NIFSCSVMHE
440 447
ALHNRFTQKS LSLSPGX
であり、これはＫａｂａｔにおけるようなＥＵインデックスによって番号付与されており、Ｘはリシン（Ｋ）であるか、又は不在である。 The amino acid sequence of an exemplary human IgG3 CH2-CH3 domain is (SEQ ID NO: 3):
231 240 250 260 270 280
APELLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVQFKWYVD
290 300 310 320 330
GVEVHNAKTK PREEQYNSTF RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA
340 350 360 370 380
PIEKTISKTK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE
390 400 410 420 430
WESSGQPENN YNTTPPMLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NIFSCSVMHE
440 447
ALHNRFTQKS LSLSPG X
Which is numbered by the EU index as in Kabat and X is lysine (K) or absent.

例示的なヒトＩｇＧ４のＣＨ２‐ＣＨ３ドメインのアミノ酸配列は、（配列番号４）：
231 240 250 260 270 280
APEFLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSQED PEVQFNWYVD
290 300 310 320 330
GVEVHNAKTK PREEQFNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPS
340 350 360 370 380
SIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSQEEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE
390 400 410 420 430
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSRL TVDKSRWQEG NVFSCSVMHE
440 447
ALHNHYTQKS LSLSLGX
であり、これはＫａｂａｔにおけるようなＥＵインデックスによって番号付与されており、Ｘはリシン（Ｋ）であるか、又は不在である。 The amino acid sequence of an exemplary human IgG4 CH2-CH3 domain is (SEQ ID NO: 4):
231 240 250 260 270 280
APEFLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSQED PEVQFNWYVD
290 300 310 320 330
GVEVHNAKTK PREEQFNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPS
340 350 360 370 380
SIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSQEEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE
390 400 410 420 430
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSRL TVDKSRWQEG NVFSCSVMHE
440 447
ALHNHYTQKS LSLSLG X
Which is numbered by the EU index as in Kabat and X is lysine (K) or absent.

本明細書全体を通して、ＩｇＧ重鎖の定常領域の残基の番号付与は、Kabat et al.、Sequences of Proteins of Immunological Interest、5thEd. Public Health Service、NH1、MD (1991)（これは参照により明示的に本明細書に援用される）によるＥＵインデックスの番号付与である。「ＫａｂａｔにおけるようなＥＵインデックス（ＥＵ ｉｎｄｅｘ ａｓ ｉｎ Ｋａｂａｔ）」は、ヒトＩｇＧ１ ＥＵ抗体の番号付与を指す。免疫グロブリンの成熟重鎖及び軽鎖の可変領域からのアミノ酸は、鎖内のアミノ酸の位置によって指定される。Ｋａｂａｔは、抗体に関する多数のアミノ酸配列を記載し、各サブグループに関するアミノ酸コンセンサス配列を識別し、また各アミノ酸に残基番号を割り当てている。Ｋａｂａｔの番号付与スキームは、保存されたアミノ酸を参照して、問題となる抗体を、Ｋａｂａｔ中のコンセンサス配列のうちの１つと整列させることによって、Ｋａｂａｔの概要に含まれていない抗体にまで拡張可能である。残基番号を割り当てるための上記方法は、当該技術分野において標準的なものとなっており、キメラ又はヒト化変異体を含む異なる抗体中の同等の位置のアミノ酸を容易に識別する。例えば、ヒト抗体軽鎖の５０位のアミノ酸は、マウス抗体軽鎖の５０位のアミノ酸と同等の位置を占有する。 Throughout this specification, the numbering of the residues of the constant region of IgG heavy chain, Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5 th Ed. Public Health Service, NH1, MD (1991) ( which see The EU index numbering, which is expressly incorporated herein by reference. “EU index as in Kabat” refers to the numbering of human IgG1 EU antibodies. The amino acids from the variable regions of the mature heavy and light chains of an immunoglobulin are specified by the position of the amino acids within the chain. Kabat describes a number of amino acid sequences for antibodies, identifies amino acid consensus sequences for each subgroup, and assigns a residue number to each amino acid. Kabat's numbering scheme can be extended to antibodies not included in the Kabat summary by referencing conserved amino acids and aligning the antibody in question with one of the consensus sequences in Kabat It is. The above methods for assigning residue numbers have become standard in the art and readily identify amino acids at equivalent positions in different antibodies, including chimeric or humanized variants. For example, the amino acid at position 50 of the human antibody light chain occupies the same position as the amino acid at position 50 of the murine antibody light chain.

境界はわずかに変化する場合があるが、ヒトＩｇＧ ＦｃドメインのＣＨ２ドメインは、ＫａｂａｔのＥＵ番号付与システムに従うと、ヒトＩｇＧのアミノ酸２３１からアミノ酸３４１までにわたることが多い。ヒトＩｇＧのＣＨ３ドメインは、ＫａｂａｔのＥＵ番号付与システムに従うと、ヒトＩｇＧのアミノ酸３４２からアミノ酸４４７までにわたることが多い。「ヒンジ領域（ｈｉｎｇｅ ｒｅｇｉｏｎ）」又は「ヒンジドメイン（ｈｉｎｇｅ ｄｏｍａｉｎ）」は一般に、ヒトＩｇＧ１のＧｌｕ２１６からＰｒｏ２３０まで伸長するものとして定義される。   Although the boundaries may vary slightly, the CH2 domain of a human IgG Fc domain often extends from amino acid 231 to amino acid 341 of human IgG according to Kabat's EU numbering system. The CH3 domain of human IgG often extends from amino acid 342 to amino acid 447 of human IgG according to the Kabat EU numbering system. A “hinge region” or “hinge domain” is generally defined as extending from Glu216 to Pro230 of human IgG1.

多型は、抗体定常領域内の多数の異なる位置（例えばＫａｂａｔにおけるようなＥＵインデックスによる番号付与で、２７０位、２７２位、３１２位、３１５位、３５６位及び３５８位を含むがこれらに限定されないＦｃ位置）において観察されており、従ってここで提示される配列と従来技術の配列との間にはわずかな差異が存在し得る。ヒト免疫グロブリンの多型形態は、十分に特性決定されている。現在、１８個のＧｍアロタイプが公知である：Ｇ１ｍ（１，２，３，１７）又はＧ１ｍ（ａ，ｘ，ｆ，ｚ）、Ｇ２ｍ（２３）又はＧ２ｍ（ｎ）、Ｇ３ｍ（５，６，１０，１１，１３，１４，１５，１６，２１，２４，２６，２７，２８）又はＧ３ｍ（ｂ１，ｃ３，ｂ３，ｂ０，ｂ３，ｂ４，ｓ，ｔ，ｇ１，ｃ５，ｕ，ｖ，ｇ５）（Lefranc, et al., The human IgG subclasses: molecular analysis of structure, function and regulation. Pergamon, Oxford, pp. 43‐78 (1990); Lefranc, G. et al., 1979, Hum. Genet.: 50, 199‐211）。特に、本発明の方法において有用な抗体が、いずれの免疫グロブリン遺伝子のいずれのアロタイプ、アイソアロタイプ又はハプロタイプを組み込むことができ、本明細書中で提示される配列のアロタイプ、アイソアロタイプ又はハプロタイプに限定されないと考えられる。更に、発現系によっては、ＣＨ３ドメインのＣ末端アミノ酸残基（上記太字）は、翻訳後に除去できる。従ってＣＨ３ドメインのＣ末端残基は、本明細書に記載のＢ７‐Ｈ３結合分子及びＰＤ‐１結合分子の任意のアミノ酸残基である。本発明によって具体的に包含されるのは、ＣＨ３ドメインのＣ末端残基が欠けた、上述のような結合分子である。また本発明によって具体的に包含されるのは、ＣＨ３ドメインのＣ末端リシン残基を含む結合分子である。   Polymorphisms include a number of different positions within the antibody constant region, including but not limited to 270, 272, 312, 315, 356, and 358, numbered by the EU index as in Kabat, for example. Fc positions) are observed, so there may be slight differences between the sequences presented here and the prior art sequences. Polymorphic forms of human immunoglobulin are well characterized. Currently, 18 Gm allotypes are known: G1m (1, 2, 3, 17) or G1m (a, x, f, z), G2m (23) or G2m (n), G3m (5, 6, 10, 11, 13, 14, 15, 16, 21, 21, 26, 27, 28) or G3m (b1, c3, b3, b0, b3, b4, s, t, g1, c5, u, v, g5) ) (Lefranc, et al., The human IgG subclasses: molecular analysis of structure, function and regulation. Pergamon, Oxford, pp. 43-78 (1990); Lefranc, G. et al., 1979, Hum. Genet .: 50, 199-211). In particular, antibodies useful in the methods of the invention can incorporate any allotype, isoallotype or haplotype of any immunoglobulin gene and are limited to allotypes, isoallotypes or haplotypes of the sequences presented herein. It is thought that it is not done. Furthermore, depending on the expression system, the C-terminal amino acid residue of the CH3 domain (above bold) can be removed after translation. Thus, the C-terminal residue of the CH3 domain is any amino acid residue of the B7-H3 binding molecule and PD-1 binding molecule described herein. Specifically encompassed by the present invention are binding molecules as described above lacking the C-terminal residue of the CH3 domain. Also specifically encompassed by the present invention are binding molecules comprising the C-terminal lysine residue of the CH3 domain.

ＣＨ１ドメイン及び／又はヒンジ領域が存在する場合、これらはいずれのアイソタイプ（例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４）のものであってよいが、好ましくは、所望のＦｃドメインと同一のアイソタイプのものである。   If a CH1 domain and / or hinge region is present, these may be of any isotype (eg, IgG1, IgG2, IgG3, or IgG4), but preferably of the same isotype as the desired Fc domain. is there.

例示的なヒトＩｇＧ１ ＣＨ１ドメインのアミノ酸配列は、（配列番号８）：
ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV
HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKRV
である。 The amino acid sequence of an exemplary human IgG1 CH1 domain is (SEQ ID NO: 8):
ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV
HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKRV
It is.

例示的なヒトＩｇＧ２ ＣＨ１ドメインのアミノ酸配列は、（配列番号６０）：
ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV
HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSNFGTQT YTCNVDHKPS NTKVDKTV
である。 The amino acid sequence of an exemplary human IgG2 CH1 domain is (SEQ ID NO: 60):
ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV
HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSNFGTQT YTCNVDHKPS NTKVDKTV
It is.

例示的なヒトＩｇＧ４ ＣＨ１ドメインのアミノ酸配列は、（配列番号６１）：
ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV
HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTKT YTCNVDHKPS NTKVDKRV
である。 The amino acid sequence of an exemplary human IgG4 CH1 domain is (SEQ ID NO: 61):
ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV
HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTKT YTCNVDHKPS NTKVDKRV
It is.

ＩｇＧ４ ＣＨ１ドメイン及び安定化ヒンジのアミノ酸配列（配列番号１６）を以下に示す。
ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV
HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTKT YTCNVDHKPS NTKVDKRVES
KYGPPCPPCP The amino acid sequence of the IgG4 CH1 domain and stabilizing hinge (SEQ ID NO: 16) is shown below.
ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV
HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTKT YTCNVDHKPS NTKVDKRVES
KYGPPCPPCP

例示的なヒトＩｇＧ１ヒンジ領域のアミノ酸配列は、（配列番号１０）：
EPKSCDKTHTCPPCP
である。 The amino acid sequence of an exemplary human IgG1 hinge region is (SEQ ID NO: 10):
EPKSCDKTHTCPPCP
It is.

例示的なヒトＩｇＧ２ヒンジ領域のアミノ酸配列は、（配列番号６２）：
ERKCCVECPPERKCCVECPPCP
である。 The amino acid sequence of an exemplary human IgG2 hinge region is (SEQ ID NO: 62):
ERKCCVECPPERKCCVECPPCP
It is.

例示的なヒトＩｇＧ４ヒンジ領域のアミノ酸配列は、（配列番号１１）：
ESKYGPPCPSCP
である。 The amino acid sequence of an exemplary human IgG4 hinge region is (SEQ ID NO: 11):
ESKYGPPCPSCP
It is.

活性化及び阻害信号は、Ｆｃドメインへの細胞Ｆｃガンマ受容体（ＦｃγＲ）のライゲーションに続いて、細胞Ｆｃガンマ受容体（ＦｃγＲ）によって形質導入される。これらの正反対の機能は、異なる受容体アイソフォーム間の構造的差異に起因する。免疫受容体チロシン系活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）又は免疫受容体チロシン系阻害モチーフ（ＩＴＩＭ）と呼ばれる、受容体の細胞質シグナリングドメイン内の２つの別個のドメインが、異なる応答の原因となる。これらの構造に対する異なる細胞質酵素の補充は、ＦｃγＲ仲介細胞応答の結果を決定づける。ＩＴＡＭ含有ＦｃγＲ複合体は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＩＡを含み、その一方でＩＴＩＭ含有複合体はＦｃγＲＩＩＢしか含まない。ヒト好中球は、ＦｃγＲＩＩＡ遺伝子を発現する。免疫複合体又は特異性抗体架橋によるＦｃγＲＩＩＡのクラスタリングは、ＩＴＡＭを、ＩＴＡＭリン酸化を促進する受容体関連キナーゼと凝集させる役割を果たす。ＩＴＡＭリン酸化は、Ｓｙｋキナーゼのドッキング部位として役立ち、その活性化は、下流基質（例えばＰＩ3Ｋ）の活性化をもたらす。細胞活性化は、炎症促進性メディエータの放出につながる。ＦｃγＲＩＩＢ遺伝子は、Ｂリンパ球上で発現し、その細胞外ドメインはＦｃγＲＩＩＡと９６％同一であり、またＩｇＧ複合体に、区別できない様式で結合する。ＦｃγＲＩＩＢの細胞質ドメイン中のＩＴＩＭの存在は、ＦｃγＲの上述の阻害型サブクラスを定義する。最近、この阻害の分子的基礎が確率された。活性化ＦｃγＲと共同結紮すると、ＦｃγＲＩＩＢ中のＩＴＩＭはリン酸化され、ポリリン酸イノシトール５’‐ホスファターゼ（ＳＨＩＰ）のＳＨ２ドメインを誘引し、これは、ＩＴＡＭ含有ＦｃγＲ仲介チロシンキナーゼ活性化の結果として放出されたホスホイノシトールを加水分解し、その結果、細胞内Ｃａ++の流入を防止する。従って、ＦｃγＲＩＩＢの架橋は、ＦｃγＲ結紮に対する活性化応答を弱め、細胞応答性を阻害する。このようにして、Ｂ細胞活性化、Ｂ細胞増殖及び抗体分泌が中断される。更に、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）との相互作用は、エンドソームから細胞表面へのＩｇＧ分子の再循環及び血中への放出を仲介する。 Activation and inhibition signals are transduced by cellular Fc gamma receptor (FcγR) following ligation of cellular Fc gamma receptor (FcγR) to the Fc domain. These opposite functions are due to structural differences between different receptor isoforms. Two distinct domains within the receptor's cytoplasmic signaling domain, called the immunoreceptor tyrosine-based activation motif (ITAM) or immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif (ITIM), cause different responses. Supplementation of different cytoplasmic enzymes to these structures determines the outcome of the FcγR-mediated cellular response. ITAM-containing FcγR complexes include FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIIA, while ITIM-containing complexes include only FcγRIIB. Human neutrophils express the FcγRIIA gene. Clustering of FcγRIIA by immune complexes or specific antibody cross-linking serves to aggregate ITAM with receptor-related kinases that promote ITAM phosphorylation. ITAM phosphorylation serves as a docking site for Syk kinase, and its activation results in activation of downstream substrates (eg, PI 3 K). Cell activation leads to the release of pro-inflammatory mediators. The FcγRIIB gene is expressed on B lymphocytes, its extracellular domain is 96% identical to FcγRIIA, and binds to the IgG complex in an indistinguishable manner. The presence of ITIM in the cytoplasmic domain of FcγRIIB defines the above-mentioned inhibitory subclass of FcγR. Recently, a molecular basis for this inhibition has been established. When co-ligated with activated FcγR, ITIM in FcγRIIB is phosphorylated and attracts the SH2 domain of polyphosphate inositol 5′-phosphatase (SHIP), which is released as a result of activation of ITAM-containing FcγR-mediated tyrosine kinase. Phosphoinositol is hydrolyzed, thus preventing intracellular Ca ++ influx. Thus, FcγRIIB cross-linking attenuates the activation response to FcγR ligation and inhibits cellular responsiveness. In this way, B cell activation, B cell proliferation and antibody secretion are interrupted. Furthermore, interaction with the neonatal Fc receptor (FcRn) mediates recycling of IgG molecules from the endosome to the cell surface and release into the blood.

Ｆｃドメインの修飾は通常、表現型の変化、例えば血清半減期の変化、安定性の変化、細胞酵素に対する感受性の変化又はエフェクタ機能の変化につながる。本発明の方法において使用するためのＢ７‐Ｈ３結合分子及び／又はＰＤ‐１結合分子のＦｃドメイン（例えば抗Ｂ７‐Ｈ３及び抗ＰＤ‐１抗体）をエフェクタ機能に関して修飾して、例えば癌の治療における上記抗体の有効性を増強することが望ましい場合がある。例えば、作用機序が、標的抗原を担持する細胞の殺滅ではなく遮断又は拮抗作用を伴う抗体の場合といった、特定の場合においては、エフェクタ機能の低減又は削減が望ましい。エフェクタ機能の上昇は、ＦｃγＲが低いレベルで発現する腫瘍及び外来細胞、例えばＦｃγＲＩＩＢのレベルが低い腫瘍特異性Ｂ細胞（例えば非ホジキンリンパ腫、ＣＬＬ及びバーキットリンパ腫）といった、望ましくない細胞を対象とする場合に一般に望ましい。   Modification of the Fc domain usually leads to phenotypic changes, such as changes in serum half-life, changes in stability, changes in sensitivity to cellular enzymes or changes in effector function. B7-H3 binding molecules and / or Fc domains of PD-1 binding molecules (eg, anti-B7-H3 and anti-PD-1 antibodies) for use in the methods of the present invention may be modified for effector function, eg, for cancer treatment It may be desirable to enhance the effectiveness of the antibody in. In certain cases, for example, where the mechanism of action is an antibody with blocking or antagonism rather than killing cells carrying the target antigen, it is desirable to reduce or reduce effector function. Increased effector function targets undesired cells such as tumors and foreign cells that express low levels of FcγR, such as tumor-specific B cells with low levels of FcγRIIB (eg, non-Hodgkin lymphoma, CLL and Burkitt lymphoma) Generally desirable in some cases.

本発明の方法において使用するためのＢ７‐Ｈ３結合分子及び／又はＰＤ‐１結合分子のＦｃドメイン（例えば抗Ｂ７‐Ｈ３及び抗ＰＤ‐１抗体）は、完全なＦｃドメイン（例えば完全なＩｇＧ Ｆｃドメイン）であっても、又は完全なＦｃドメインの断片でしかなくてもよい。よって、このようなドメインを含有する、本発明の方法において有用な分子のＦｃドメインは、完全なＦｃドメインのＣＨ２ドメインの一部若しくは全て及び／若しくはＣＨ３ドメインの一部若しくは全てであってよく、又は（例えば完全なＦｃドメインのＣＨ２若しくはＣＨ３ドメインに対して１つ若しくは複数の挿入及び／若しくは１つ若しくは複数の欠失を含んでよい）変異型ＣＨ２及び／若しくは変異型ＣＨ３配列を含んでよい。このようなＦｃドメインは、非Ｆｃポリペプチド部分を含んでよく、又は自然に発生しない完全なＦｃドメインの一部分を含んでよく、又はＣＨ２及び／若しくはＣＨ３ドメインの自然に発生しない配向（例えば２つのＣＨ２ドメイン若しくは２つのＣＨ３ドメイン、若しくはＮ末端からＣ末端への方向に、ＣＨ３ドメインと、それが連結するＣＨ２ドメイン、等）を含んでよい。Ｂ７‐Ｈ３結合分子及び／又はＰＤ‐１結合分子のＦｃドメインは、１つ又は複数のＦｃ受容体（例えば１つ又は複数のＦｃγＲ）に結合する能力を有してよいが、より好ましくは、このようなＦｃドメインは、（野生型Ｆｃドメインが示す結合に比べて）変化した、ＦｃγＲＩＡ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩＡ（ＣＤ３２Ａ）、ＦｃγＲＩＩＢ（ＣＤ３２Ｂ）、ＦｃγＲＩＩＩＡ（ＣＤ１６ａ）若しくはＦｃγＲＩＩＩＢ（ＣＤ１６ｂ）への結合を引き起こすか、又はこのようなＦｃドメインの、１つ又は複数のＦｃγＲ（例えば１つ若しくは複数の阻害性受容体）に結合する能力を実質的に除去する。   An Fc domain (eg, an anti-B7-H3 and anti-PD-1 antibody) of a B7-H3 binding molecule and / or a PD-1 binding molecule for use in the methods of the present invention is a complete Fc domain (eg, a complete IgG Fc Domain) or only a fragment of the complete Fc domain. Thus, an Fc domain of a molecule useful in the methods of the invention containing such a domain may be part or all of the CH2 domain and / or part or all of the CH3 domain of the complete Fc domain, Or may include a mutated CH2 and / or mutated CH3 sequence (eg, may include one or more insertions and / or one or more deletions relative to the CH2 or CH3 domain of the complete Fc domain). . Such an Fc domain may comprise a non-Fc polypeptide portion, or may comprise a portion of a complete Fc domain that does not occur naturally, or a non-naturally occurring orientation of the CH2 and / or CH3 domains (eg, two A CH2 domain or two CH3 domains, or a CH3 domain and a CH2 domain to which it is linked in the direction from N-terminal to C-terminal, etc.). The Fc domain of a B7-H3 binding molecule and / or PD-1 binding molecule may have the ability to bind to one or more Fc receptors (eg, one or more FcγRs), but more preferably, Such Fc domains have altered binding to FcγRIA (CD64), FcγRIIA (CD32A), FcγRIIB (CD32B), FcγRIIIA (CD16a) or FcγRIIIB (CD16b) (compared to the binding exhibited by the wild-type Fc domain). Cause or substantially eliminate the ability of such Fc domains to bind to one or more FcγRs (eg, one or more inhibitory receptors).

特定の実施形態では、本発明の方法において使用するための分子は、活性化及び／又は阻害Ｆｃγ受容体に関する親和性が変化した変異型Ｆｃドメインを備えてよい。一実施形態では、上記分子は、野生型Ｆｃドメインを備えた同等の分子に対して、ＦｃγＲＩＩＢに関する親和性が増大し、かつＦｃγＲＩＩＩＡ及び／又はＦｃγＲＩＩＡに関する親和性が低下した、変異型Ｆｃドメインを備える。別の実施形態では、本発明の方法において使用するための分子は、野生型Ｆｃドメインを備えた同等の分子に対して、ＦｃγＲＩＩＢに関する親和性が低下し、かつＦｃγＲＩＩＩＡ及び／又はＦｃγＲＩＩＡに関する親和性が増大した、変異型Ｆｃドメインを備える。更に別の実施形態では、本発明の方法において使用するための分子は、野生型Ｆｃドメインを備えた同等の分子に対して、ＦｃγＲＩＩＢに関する親和性が低下し、かつＦｃγＲＩＩＩＡ及び／又はＦｃγＲＩＩＡに関する親和性も低下した、変異型Ｆｃドメインを備える。更に別の実施形態では、本発明の方法において使用するための上記分子は、野生型Ｆｃドメインを備えた同等の分子に対して、ＦｃγＲＩＩＢに関する親和性が変化しておらず、かつＦｃγＲＩＩＩＡ及び／又はＦｃγＲＩＩＡに関する親和性が低下（又は増大）した、変異型Ｆｃドメインを備える。   In certain embodiments, molecules for use in the methods of the invention may comprise variant Fc domains with altered affinity for activated and / or inhibitory Fcγ receptors. In one embodiment, the molecule comprises a mutant Fc domain with increased affinity for FcγRIIB and reduced affinity for FcγRIIII and / or FcγRIIA relative to an equivalent molecule with a wild-type Fc domain. . In another embodiment, a molecule for use in the methods of the invention has a reduced affinity for FcγRIIB and an affinity for FcγRIIIA and / or FcγRIIA relative to an equivalent molecule with a wild-type Fc domain. With an increased, variant Fc domain. In yet another embodiment, a molecule for use in the methods of the invention has a reduced affinity for FcγRIIB and an affinity for FcγRIIIA and / or FcγRIIA relative to an equivalent molecule with a wild-type Fc domain. It also has a reduced Fc domain. In yet another embodiment, the molecule for use in the methods of the invention has no change in affinity for FcγRIIB relative to an equivalent molecule with a wild-type Fc domain, and FcγRIIIA and / or It comprises a mutated Fc domain with reduced (or increased) affinity for FcγRIIA.

特定の実施形態では、本発明の方法において使用するための分子は、免疫グロブリンが増強されたエフェクタ機能を有するように、ＦｃγＲＩＩＩＡ及び／又はＦｃγＲＩＩＡに対する親和性が変化した変異型Ｆｃドメインを含む。エフェクタ細胞機能の非限定的な例としては、抗体依存性細胞仲介細胞毒性、抗体依存性細胞食作用、食作用、オプソニン作用、オプソニン食作用、細胞結合、ロゼット形成、Ｃ１ｑ結合、及び相補性決定細胞仲介細胞毒性が挙げられる。   In certain embodiments, a molecule for use in the methods of the invention comprises a variant Fc domain with altered affinity for FcγRIIIA and / or FcγRIIA so that the immunoglobulin has enhanced effector function. Non-limiting examples of effector cell functions include antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, antibody-dependent cell phagocytosis, phagocytosis, opsonization, opsonophagocytosis, cell binding, rosette formation, C1q binding, and complementarity determination Cell mediated cytotoxicity may be mentioned.

変異型Ｆｃドメインは当該技術分野において公知であり、例えばＮＫ依存性又はマクロファージ依存性アッセイにおいて機能的にアッセイされるような、Ｆｃドメイン（若しくはその一部）を備える分子が呈するエフェクタ機能を付与又は改変するために、いずれの公知の変異型Ｆｃドメインを本発明において使用してよい。例えば、変化したエフェクタ機能として識別されるＦｃドメイン変異型は、国際公開第０４／０６３３５１号；国際公開第０６／０８８４９４号；国際公開第０７／０２４２４９号；国際公開第０６／１１３６６５号；国際公開第０７／０２１８４１号；国際公開第０７／１０６７０７号；及び国際公開第２００８／１４０６０３号において開示されており、開示されているいずれの好適な変異体を、本発明の分子において使用してよい。   Variant Fc domains are known in the art and confer an effector function exhibited by a molecule comprising an Fc domain (or part thereof), eg, as assayed functionally in an NK-dependent or macrophage-dependent assay. Any known mutant Fc domain may be used in the present invention for modification. For example, Fc domain variants identified as altered effector functions are WO 04/063351; WO 06/088494; WO 07/024249; WO 06/113665; Any suitable variant disclosed and disclosed in WO 07/021841; WO 07/106707; and WO 2008/140603 may be used in the molecules of the invention.

表４は、例示的な単一、二重、三重、四重及び五重Ｆｃドメイン突然変異を列挙する。   Table 4 lists exemplary single, double, triple, quadruple and quintuple Fc domain mutations.

特に好ましい変異型は、群Ａ〜ＡＩから選択された１つ又は複数の修飾を含む：   Particularly preferred variants comprise one or more modifications selected from groups A to AI:

更に特に好ましい変異型は、群１〜１０５から選択された１つ又は複数の修飾を含む：   More particularly preferred variants comprise one or more modifications selected from groups 1 to 105:

特に好ましい実施形態では、本発明は、変異型Ｆｃドメインを備えるＢ７‐Ｈ３結合分子を包含し、上記変異型は、上昇したＡＤＣＣ活性及び／又はＦｃγＲＩＩＩＡ（ＣＤ１６Ａ）への増大した結合を与えるか又は有し、またＦｃγＲＩＩＢ（ＣＤ３２Ｂ）への結合が低下している場合がある。ＣＤ１６Ａへの結合が増大し、更にＣＤ３２Ｂへの結合が低下している場合がある、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインの例示的な変異型は、Ｌ２３５Ｖ、Ｆ２４３Ｌ、Ｒ２９２Ｐ、Ｙ３００Ｌ、Ｖ３０５Ｉ又はＰ２９６Ｌの置換を含有する。好ましいＢ７‐Ｈ３結合分子としては、置換：Ｌ２３５Ｖ、Ｆ２４３Ｌ、Ｒ２９２Ｐ、Ｙ３００Ｌ、Ｖ３０５Ｉ及びＰ３９６Ｌのうちのいずれの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つを含む変異型ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが挙げられる。これらのアミノ酸置換は、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインにおいていずれの組み合わせで存在し得る。   In a particularly preferred embodiment, the invention encompasses a B7-H3 binding molecule comprising a mutated Fc domain, wherein the mutated form provides increased ADCC activity and / or increased binding to FcγRIIIA (CD16A) or And binding to FcγRIIB (CD32B) may be reduced. Exemplary variants of the human IgG1 Fc domain that may have increased binding to CD16A and decreased binding to CD32B contain substitutions of L235V, F243L, R292P, Y300L, V305I, or P296L . Preferred B7-H3 binding molecules include mutant IgG1 Fc containing one of the substitutions: L235V, F243L, R292P, Y300L, V305I and P396L, 2, 3, 4, 5 or 6 Domain. These amino acid substitutions can be present in any combination in the human IgG1 Fc domain.

一実施形態では、B7‐H3結合分子は、Ｆｃドメインにおいて少なくとも１つの修飾を有する変異型Ｆｃドメインを含む。特定の実施形態では、上記変異型Ｆｃドメインは、Ｌ２３５Ｖ、Ｆ２４３Ｌ、Ｒ２９２Ｐ、Ｙ３００Ｌ、Ｖ３０５Ｉ、及びＰ３９６Ｌからなる群から選択される少なくとも１つの置換を含む。   In one embodiment, the B7-H3 binding molecule comprises a variant Fc domain having at least one modification in the Fc domain. In certain embodiments, the mutant Fc domain comprises at least one substitution selected from the group consisting of L235V, F243L, R292P, Y300L, V305I, and P396L.

ある具体的実施形態では、変異型Ｆｃドメインは以下を含む：
（Ａ）Ｆ２４３Ｌ、Ｒ２９２Ｐ、Ｙ３００Ｌ、Ｖ３０５Ｉ、及びＰ３９６Ｌからなる群から選択される、少なくとも１つの置換；
（Ｂ）（１）Ｆ２４３Ｌ及びＰ３９６Ｌ；
（２）Ｆ２４３Ｌ及びＲ２９２Ｐ；並びに
（３）Ｒ２９２Ｐ及びＶ３０５Ｉ；
からなる群から選択される、少なくとも２つの置換；
（Ｃ）（１）Ｆ２４３Ｌ、Ｒ２９２Ｐ及びＹ３００Ｌ；
（２）Ｆ２４３Ｌ、Ｒ２９２Ｐ及びＶ３０５Ｉ；
（３）Ｆ２４３Ｌ、Ｒ２９２Ｐ及びＰ３９６Ｌ；並びに
（４）Ｒ２９２Ｐ、Ｖ３０５Ｉ及びＰ３９６Ｌ；
からなる群から選択される、少なくとも３つの置換；
（Ｄ）（１）Ｆ２４３Ｌ、Ｒ２９２Ｐ、Ｙ３００Ｌ及びＰ３９６Ｌ；並びに
（２）Ｆ２４３Ｌ、Ｒ２９２Ｐ、Ｖ３０５Ｉ及びＰ３９６Ｌ；
からなる群から選択される、少なくとも４つの置換；又は
（Ｅ）（１）Ｆ２４３Ｌ、Ｒ２９２Ｐ、Ｙ３００Ｌ、Ｖ３０５Ｉ及びＰ３９６Ｌ；並びに
（２）Ｌ２３５Ｖ、Ｆ２４３Ｌ、Ｒ２９２Ｐ、Ｙ３００Ｌ及びＰ３９６Ｌ
からなる群から選択される、少なくとも５つの置換。 In certain specific embodiments, the variant Fc domain comprises:
(A) at least one substitution selected from the group consisting of F243L, R292P, Y300L, V305I, and P396L;
(B) (1) F243L and P396L;
(2) F243L and R292P; and (3) R292P and V305I;
At least two substitutions selected from the group consisting of:
(C) (1) F243L, R292P and Y300L;
(2) F243L, R292P and V305I;
(3) F243L, R292P and P396L; and (4) R292P, V305I and P396L;
At least three substitutions selected from the group consisting of:
(D) (1) F243L, R292P, Y300L and P396L; and (2) F243L, R292P, V305I and P396L;
At least four substitutions selected from the group consisting of: or (E) (1) F243L, R292P, Y300L, V305I and P396L; and (2) L235V, F243L, R292P, Y300L and P396L
At least 5 substitutions selected from the group consisting of:

別の具体的実施形態では、変異型Ｆｃドメインは、以下の置換を含む：
（Ａ）Ｆ２４３Ｌ、Ｒ２９２Ｐ、及びＹ３００Ｌ；
（Ｂ）Ｌ２３５Ｖ、Ｆ２４３Ｌ、Ｒ２９２Ｐ、Ｙ３００Ｌ、及びＰ３９６Ｌ；又は
（Ｃ）Ｆ２４３Ｌ、Ｒ２９２Ｐ、Ｙ３００Ｌ、Ｖ３０５Ｉ、及びＰ３９６Ｌ。 In another specific embodiment, the variant Fc domain comprises the following substitutions:
(A) F243L, R292P, and Y300L;
(B) L235V, F243L, R292P, Y300L, and P396L; or (C) F243L, R292P, Y300L, V305I, and P396L.

特定の実施形態ではＰＤ‐１結合分子はある変異型Ｆｃドメインを備え、この変異型は、野生型Ｆｃドメイン（配列番号１）が示す結合に対して、ＦｃγＲＩＩＩＡ（ＣＤ１６ａ）に対して低下した結合を与えるか又は有する（又は略結合しない）。   In certain embodiments, the PD-1 binding molecule comprises a variant Fc domain that has reduced binding to FcγRIIIA (CD16a) relative to the binding exhibited by the wild type Fc domain (SEQ ID NO: 1). Or have (or not substantially bind).

ＦｃγＲに対する結合が低下したヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインの例示的な変異型は、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｄ２６５Ａ、Ｎ２９７Ａ又はＮ２９７Ｑの置換を含有する。好ましいＰＤ‐１結合分子としては、置換：Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｄ２６５Ａ、Ｎ２９７Ａ、及びＮ２９７Ｑのうちのいずれか１つ、２つ、３つ、４つ又は５つ全てを含む変異型ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが挙げられる。これらのアミノ酸置換は、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインにおいていずれの組み合わせで存在し得る。   Exemplary variants of the human IgG1 Fc domain with reduced binding to FcγR contain substitutions of L234A, L235A, D265A, N297A or N297Q. Preferred PD-1 binding molecules include mutant IgG1 Fc domains comprising any one, two, three, four or five of the substitutions: L234A, L235A, D265A, N297A, and N297Q It is done. These amino acid substitutions can be present in any combination in the human IgG1 Fc domain.

一実施形態では、ＰＤ‐１結合分子は、Ｆｃドメインに少なくとも１つの修飾を有する変異型Ｆｃドメインを備える。特定の実施形態では、変異型Ｆｃドメインは、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｄ２６５Ａ及びＮ２９７Ｑからなる群から選択される少なくとも１つの置換を含む。Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｄ２６５Ａ、Ｎ２９７Ａ及びＮ２９７Ｑの置換はエフェクタ機能を消失させるため、エフェクタ機能が望まれる状況においては、これらの置換を採用しないことが好ましい。   In one embodiment, the PD-1 binding molecule comprises a variant Fc domain having at least one modification in the Fc domain. In certain embodiments, the variant Fc domain comprises at least one substitution selected from the group consisting of L234A, L235A, D265A and N297Q. Since substitution of L234A, L235A, D265A, N297A and N297Q loses effector function, it is preferable not to employ these substitutions in situations where effector function is desired.

ある具体的な実施形態では、変異型Ｆｃドメインは：
（Ａ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ；
（Ｂ）Ｄ２６５Ａ；
（Ｄ）Ｎ２９７Ａ；又は
（Ｃ）Ｎ２９７Ｑ
の置換を含む。 In certain specific embodiments, the variant Fc domain is:
(A) L234A, L235A;
(B) D265A;
(D) N297A; or (C) N297Q
Including substitutions.

本発明の方法において使用するためのＰＤ‐１結合分子のＣＨ２及びＣＨ３ドメインに関する好ましいＩｇＧ１配列は、Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａの置換（配列番号５）：
APEAAGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD
GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA
PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE
ALHNHYTQKS LSLSPGX
を有し、ここでＸはリシン（Ｋ）であるか又は不在である。 A preferred IgG1 sequence for the CH2 and CH3 domains of a PD-1 binding molecule for use in the methods of the invention is the L234A / L235A substitution (SEQ ID NO: 5):
APE AA GGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD
GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA
PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE
ALHNHYTQKS LSLSPG X
Where X is lysine (K) or absent.

特に好ましい実施形態では、本発明の方法において使用するためのＦｃドメイン含有ＰＤ‐１結合分子のＣＨ２‐ＣＨ３ドメインは、（野生型ＩｇＧ１ Ｆｃドメイン（配列番号１）が示す結合に対して）低下した（又は実質的にゼロの）ＦｃγＲＩＩＩＡ（ＣＤ１６ａ）への結合及び／又は低下したエフェクタ機能を生得的に示すものであってよい。例えば、本発明の方法において使用するためのＦｃドメイン含有ＰＤ‐１結合分子のＣＨ２‐ＣＨ３ドメインは、ＩｇＧ２ Ｆｃドメイン又はＩｇＧ４ Ｆｃドメインであってよい。   In a particularly preferred embodiment, the CH2-CH3 domain of an Fc domain-containing PD-1 binding molecule for use in the methods of the invention is reduced (relative to the binding exhibited by the wild-type IgG1 Fc domain (SEQ ID NO: 1)). It may inherently exhibit binding (or substantially zero) FcγRIIIA (CD16a) and / or reduced effector function. For example, the CH2-CH3 domain of an Fc domain-containing PD-1 binding molecule for use in the methods of the present invention may be an IgG2 Fc domain or an IgG4 Fc domain.

好ましい実施形態では、本発明の方法において使用するためのＰＤ‐１結合分子は、ＩｇＧ４ Ｆｃドメインを備える。ＩｇＧ４ Ｆｃドメインを利用する場合、本発明はまた、鎖交換の発生を低減するための、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスによって番号付与されたＳ２２８Ｐ（例えばESKYGPPCPPCP（配列番号１２））等の安定化ヒンジ突然変異の導入も包含する（Lu et al., (2008) “The Effect Of A Point Mutation On The Stability Of Igg4 As Monitored By Analytical Ultracentrifugation,” J. Pharm. Sci. 97:960-969）。当該技術分野において公知の他の安定化突然変異を、ＩｇＧ４ Ｆｃドメインに導入してよい（Peters, P et al., (2012) “Engineering an Improved IgG4 Molecule with Reduced Disulfide Bond Heterogeneity and Increased Fab Domain Thermal Stability,” J. Biol. Chem., 287:24525‐24533；国際公開第２００８／１４５１４２号）。更に上述のように、ＣＨ１ドメイン及び／又はヒンジが存在する場合、これは好ましくは、所望のＦｃドメインと同一のアイソタイプのものである。従ってこのような実施形態では、ＰＤ‐１結合分子（例えば抗体）は、ＩｇＧ４ ＣＨ１（例えば配列番号９を参照）、安定化ＩｇＧ４ヒンジ（例えば配列番号１２を参照）、及びＩｇＧ４ ＣＨ２‐ＣＨ３ドメイン（例えば配列番号４を参照）を備える。 In a preferred embodiment, a PD-1 binding molecule for use in the methods of the invention comprises an IgG4 Fc domain. When utilizing IgG4 Fc domain, the present invention also provides for reducing the occurrence of strand exchange, S228P that is numbering by the EU index as set forth in Kabat (e.g. ESKYGPPCP P CP (SEQ ID NO: 12)) stabilization of such Including the introduction of hinge mutations (Lu et al., (2008) “The Effect Of A Point Mutation On The Stability Of Igg4 As Monitored By Analytical Ultracentrifugation,” J. Pharm. Sci. 97: 960-969). Other stabilizing mutations known in the art may be introduced into the IgG4 Fc domain (Peters, P et al., (2012) “Engineering an Improved IgG4 Molecule with Reduced Disulfide Bond Heterogeneity and Increased Fab Domain Thermal Stability J. Biol. Chem., 287: 24525-24533; WO 2008/145142). As further described above, when a CH1 domain and / or hinge is present, it is preferably of the same isotype as the desired Fc domain. Thus, in such an embodiment, a PD-1 binding molecule (eg, an antibody) comprises an IgG4 CH1 (see eg, SEQ ID NO: 9), a stabilized IgG4 hinge (see eg, SEQ ID NO: 12), and an IgG4 CH2-CH3 domain (see For example, see SEQ ID NO: 4).

Ｆｃドメインを備えるタンパク質の血清半減期は、ＦｃＲｎに関するＦｃ領域の結合親和性を増大させることによって増大させることができる。本明細書において使用される場合、用語「半減期（ｈａｌｆ‐ｌｉｆｅ）」は、投与後の分子の平均生存時間の尺度となる、分子の薬物動態特性を意味する。半減期は、血清中で（即ち循環半減期）又は他の組織中で測定した場合に、分子の既知の量の５０パーセント（５０％）が被験者の身体（例えばヒト患者若しくは他の哺乳類）又はその特定の体腔から排除されるために必要な時間として表すことができる。一般に、半減期の増大は、投与される分子の循環における平均滞留時間（ＭＲＴ）の増大につながる。   The serum half-life of a protein comprising an Fc domain can be increased by increasing the binding affinity of the Fc region for FcRn. As used herein, the term “half-life” means a pharmacokinetic property of a molecule that is a measure of the average survival time of the molecule after administration. The half-life is 50 percent (50%) of the known amount of the molecule as measured in serum (ie circulating half-life) or in other tissues, or the subject's body (eg a human patient or other mammal) or It can be expressed as the time required to be excluded from that particular body cavity. In general, an increase in half-life leads to an increase in mean residence time (MRT) in the circulation of the administered molecule.

いくつかの実施形態では、本発明の方法において使用するためのＢ７‐Ｈ３結合分子及び／又はＰＤ‐１結合分子は、変異型Ｆｃドメインを備え、上記変異型Ｆｃドメインは、野生型Ｆｃドメインに対して少なくとも１つのアミノ酸修飾を含み、従って上記分子は、（野生型Ｆｃ領域の半減期に対して）増大した半減期を有する。   In some embodiments, the B7-H3 binding molecule and / or PD-1 binding molecule for use in the methods of the invention comprises a mutant Fc domain, wherein the mutant Fc domain is a wild type Fc domain. In contrast, it contains at least one amino acid modification and thus the molecule has an increased half-life (relative to the half-life of the wild-type Fc region).

いくつかの実施形態では、本発明の方法において使用するためのB7‐H3結合分子及び／又はＰＤ‐１結合分子は、変異型Ｆｃドメインを備え、上記変異型Ｆｃドメインは、２３８、２５０、２５２、２５４、２５６、２５７、２５６、２６５、２７２、２８６、２８８、３０３、３０５、３０７、３０８、３０９、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４、４２８、４３３、４３４、４３５及び４３６からなる群から選択される１つ又は複数の位置に半減期延長アミノ酸置換を含む。Ｆｃドメイン含有分子の半減期を増大させることができる多数の具体的な突然変異が当該技術分野において公知であり、例えばＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ及びこれらの組み合わせが挙げられる。例えば：米国特許第６，２７７，３７５号；米国特許第７，０８３，７８４号；米国特許第７，２１７，７９７号；米国特許第８，０８８，３７６号；米国公開特許第２００２／０１４７３１１号；米国公開特許第２００７／０１４８１６４号；並びに国際公開第９８／２３２８９号；国際公開第２００９／０５８４９２号；及び国際公開第２０１０／０３３２７９号（これらは参照によりその全体が本出願に援用される）に記載されている突然変異を参照。半減期が増強されたＦｃドメイン含有分子としては、Ｆｃドメイン残基２５０、２５２、２５４、２５６、２５７、２８８、３０７、３０８、３０９、３１１、３７８、４２８、４３３、４３４、４３５及び４３６のうちの２つ以上における置換、特にＴ２５０Ｑ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｋ２８８Ｄ、Ｔ３０７Ｑ、Ｖ３０８Ｐ、Ａ３７８Ｖ、Ｍ４２８Ｌ、Ｎ４３４Ａ、Ｈ４３５Ｋ、Ｙ４３６Ｉから選択される２つ以上の置換を有するものも挙げられる。   In some embodiments, the B7-H3 binding molecule and / or PD-1 binding molecule for use in the methods of the invention comprises a variant Fc domain, wherein the variant Fc domain is 238, 250, 252. 254, 256, 257, 256, 265, 272, 286, 288, 303, 305, 307, 308, 309, 311, 312, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 382, 413 A half-life extending amino acid substitution at one or more positions selected from the group consisting of 424, 428, 433, 434, 435 and 436; A number of specific mutations that can increase the half-life of Fc domain-containing molecules are known in the art, including, for example, M252Y, S254T, T256E, and combinations thereof. For example: US Pat. No. 6,277,375; US Pat. No. 7,083,784; US Pat. No. 7,217,797; US Pat. No. 8,088,376; US 2002/0147311 Published US 2007/0148164; and WO 98/23289; WO 2009/058492; and WO 2010/033279, which are incorporated herein by reference in their entirety. See mutations described in. Fc domain-containing molecules with enhanced half-life include Fc domain residues 250, 252, 254, 256, 257, 288, 307, 308, 309, 311, 378, 428, 433, 434, 435 and 436. And those having two or more substitutions selected from T250Q, M252Y, S254T, T256E, K288D, T307Q, V308P, A378V, M428L, N434A, H435K, Y436I.

ある具体的実施形態では、変異型Ｆｃドメインは：
（Ａ）Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ及びＴ２５６Ｅ；
（Ｂ）Ｍ２５２Ｙ及びＳ２５４Ｔ；
（Ｃ）Ｍ２５２Ｙ及びＴ２５６Ｅ；
（Ｄ）Ｔ２５０Ｑ及びＭ４２８Ｌ；
（Ｅ）Ｔ３０７Ｑ及びＮ４３４Ａ；
（Ｆ）Ａ３７８Ｖ及びＮ４３４Ａ；
（Ｇ）Ｎ４３４Ａ及びＹ４３６Ｉ；
（Ｈ）Ｖ３０８Ｐ及びＮ４３４Ａ；又は
（Ｉ）Ｋ２８８Ｄ及びＨ４３５Ｋ
の置換を含む。 In certain specific embodiments, the variant Fc domain is:
(A) M252Y, S254T and T256E;
(B) M252Y and S254T;
(C) M252Y and T256E;
(D) T250Q and M428L;
(E) T307Q and N434A;
(F) A378V and N434A;
(G) N434A and Y436I;
(H) V308P and N434A; or (I) K288D and H435K.
Including substitutions.

本発明は更に：
（Ａ）エフェクタ機能及び／又はＦｃγＲを変更する１つ又は複数の突然変異；並びに
（Ｂ）半減期を延長させる１つ又は複数の突然変異
を含む、変異型Ｆｃドメインを包含する。 The present invention further includes:
A variant Fc domain comprising (A) one or more mutations that alter effector function and / or FcγR; and (B) one or more mutations that increase half-life.

本発明の方法において使用するためのＢ７‐Ｈ３結合分子及び／又はＰＤ‐１結合分子の２つの相互作用するＦｃドメイン含有ポリペプチド鎖のＣＨ２‐ＣＨ３ドメインの２つのＣＨ２及び／又は２つのＣＨ３ドメインは、配列が同一である必要はなく、有利には、これら２つのポリペプチド鎖間の複合体化を促進するよう修飾される（例えば国際公開第９８／５０４３１号；国際公開第２００７／１１０２０５号；国際公開第２０１１／１４３５４５号；国際公開第２０１２／０５８７６８号；国際公開第２０１３／０６８６７号）。例えば、ＣＨ２又はＣＨ３ドメインにアミノ酸置換（好ましくは「ノブ（ｋｎｏｂ）」を形成する嵩高な側鎖基、例えばトリプトファンを含むアミノ酸による置換）を導入して、立体障害により、同様に変異させたドメインとの相互作用を防止し、上記変化させたドメインを、相補的な又は適応した変異（例えばグリシンによる置換）を施されたドメイン、即ち「ホール（ｈｏｌｅ）」と対合させることができる。このような一連の突然変異は、本発明のＦｃドメイン含有Ｂ７‐Ｈ３結合分子及び／又はＰＤ‐１結合分子のいずれのポリペプチドに施すことができる。ホモ二量体化を抑えてヘテロ二量体化を促進するためのタンパク質加工の方法は、特に免疫グロブリン様分子の加工に関して当該技術分野で公知であり、本明細書に包含される（例えばRidgway et al. (1996) “‘Knobs‐Into‐Holes’ Engineering Of Antibody CH3 Domains For Heavy Chain Heterodimerization,” Protein Engr. 9:617‐621; Atwell et al. (1997) “Stable Heterodimers From Remodeling The Domain Interface Of A Homodimer Using A Phage Display Library,” J. Mol. Biol. 270: 26‐35;及びXie et al. (2005) “A New Format Of Bispecific Antibody: Highly Efficient Heterodimerization, Expression And Tumor Cell Lysis,” J. Immunol. Methods 296:95‐101を参照（これらはそれぞれ参照によりその全体が本明細書に援用される））。好ましくは、「ノブ」は一方のポリペプチド鎖のＣＨ２‐ＣＨ３ドメインに加工され、「ホール」は、他方のＣＨ２‐ＣＨ３含有ポリペプチド鎖のＣＨ２‐ＣＨ３ドメインに加工される。従って「ノブ」は、第１のポリペプチド鎖がそのＣＨ２及び／又はＣＨ３ドメインを介してホモ二量体化するのを防止する役割を果たすことになる。ＣＨ２‐ＣＨ３「ホール担持（ｈｏｌｅ‐ｂｅａｒｉｎｇ）」ポリペプチド鎖は、ＣＨ２‐ＣＨ３「ノブ担持（ｋｎｏｂ‐ｂｅａｒｉｎｇ）」ポリペプチド鎖とヘテロ二量体化することになり、またそれ自体とホモ二量体化することになる。好ましいノブは、天然ＩｇＧ Ｆｃドメインを修飾して修飾基Ｔ３６６Ｗを含有させることによって生成される。好ましいホールは、天然ＩｇＧ Ｆｃドメインを修飾して修飾基Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ及びＹ４０７Ｖを含有させることによって生成される。「ホール担持」ポリペプチド鎖ホモ二量体を、好ましいヘテロ二量体分子から精製するのを補助するために、好ましくは、「ホール担持」ＦｃドメインのＣＨ２及びＣＨ３ドメインのタンパク質Ａ結合部位を、位置４３５（Ｈ４３５Ｒ）におけるアミノ酸置換によって変異させる。このようにして、「ホール担持」Ｆｃドメインはタンパク質Ａに結合せず、その一方で本発明の方法において使用するためのＦｃドメイン含有Ｂ７‐Ｈ３結合分子及び／又はＰＤ‐１結合分子は、第１のポリペプチド鎖のタンパク質Ａ結合部位を介してタンパク質Ａに結合する能力を有したままとなる。   Two CH2 and / or two CH3 domains of the CH2-CH3 domain of two interacting Fc domain-containing polypeptide chains of a B7-H3 binding molecule and / or PD-1 binding molecule for use in the methods of the invention Do not have to be identical in sequence and are advantageously modified to promote complexation between these two polypeptide chains (eg, WO 98/50431; WO 2007/110205). International Publication No. 2011/143545; International Publication No. 2012/058768; International Publication No. 2013/06867). For example, a domain that is similarly mutated by steric hindrance by introducing an amino acid substitution (preferably a substitution with a bulky side chain group that forms a “knob”, eg, an amino acid containing tryptophan) into the CH2 or CH3 domain And the altered domain can be paired with a domain that has been subjected to a complementary or adapted mutation (eg, replacement with glycine), ie, a “hole”. Such a series of mutations can be made to any polypeptide of the Fc domain-containing B7-H3 binding molecule and / or PD-1 binding molecule of the present invention. Methods of protein processing to suppress homodimerization and promote heterodimerization are known in the art, particularly with respect to the processing of immunoglobulin-like molecules, and are encompassed herein (eg, Ridgway et al. (1996) “'Knobs-Into-Holes' Engineering Of Antibody CH3 Domains For Heavy Chain Heterodimerization,” Protein Engr. 9: 617-621; Atwell et al. (1997) “Stable Heterodimers From Remodeling The Domain Interface Of A Homodimer Using A Phage Display Library, ”J. Mol. Biol. 270: 26-35; and Xie et al. (2005)“ A New Format Of Bispecific Antibody: Highly Efficient Heterodimerization, Expression And Tumor Cell Lysis, ”J. Immunol. Methods 296: 95-101, each of which is hereby incorporated by reference in its entirety. Preferably, the “knob” is processed into the CH2-CH3 domain of one polypeptide chain and the “hole” is processed into the CH2-CH3 domain of the other CH2-CH3-containing polypeptide chain. Thus, the “knob” will serve to prevent the first polypeptide chain from homodimerizing via its CH2 and / or CH3 domains. The CH2-CH3 “hole-bearing” polypeptide chain will be heterodimerized with the CH2-CH3 “knob-bearing” polypeptide chain and homodimeric with itself. It will be embodied. A preferred knob is generated by modifying the native IgG Fc domain to contain the modifying group T366W. Preferred holes are generated by modifying the native IgG Fc domain to contain the modifying groups T366S, L368A and Y407V. To assist in the purification of “hole-carrying” polypeptide chain homodimers from preferred heterodimeric molecules, preferably the protein A binding sites of the CH2 and CH3 domains of the “hole-carrying” Fc domain are: Mutated by amino acid substitution at position 435 (H435R). In this way, the “hole-carrying” Fc domain does not bind to protein A, while Fc domain-containing B7-H3 binding molecules and / or PD-1 binding molecules for use in the methods of the present invention It remains capable of binding to protein A through the protein A binding site of one polypeptide chain.

Ｆｃドメイン含有Ｂ７‐Ｈ３結合分子及び／又はＰＤ‐１結合分子に関する好ましい「ノブ担持」配列は、配列（配列番号６）：
APELLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD
GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA
PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLWCLVK GFYPSDIAVE
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE
ALHNHYTQKS LSLSPGX
を有し、ここでＸはリシン（Ｋ）であるか又は不在である。 A preferred “knob-carrying” sequence for an Fc domain-containing B7-H3 binding molecule and / or PD-1 binding molecule is the sequence (SEQ ID NO: 6):
APELLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD
GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA
PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSL W C L VK GFYPSDIAVE
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE
ALHN H YTQKS LSLSPG X
Where X is lysine (K) or absent.

Ｆｃドメイン含有Ｂ７‐Ｈ３結合分子及び／又はＰＤ‐１結合分子に関する好ましい「ホール担持」配列は、配列（配列番号７）：
APELLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD
GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA
PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLSCAVK GFYPSDIAVE
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLVSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE
ALHNRYTQKS LSLSPGX
を有し、ここでＸはリシン（Ｋ）であるか又は不在である。 A preferred “hole-carrying” sequence for an Fc domain-containing B7-H3 binding molecule and / or PD-1 binding molecule is the sequence (SEQ ID NO: 7):
APELLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD
GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA
PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSL S C A VK GFYPSDIAVE
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFL V SKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE
ALHN R YTQKS LSLSPG X
Where X is lysine (K) or absent.

本発明はまた、上述のようなＦｃドメインのエフェクタ機能及び／又はＦγＲ結合活性を修飾する追加の置換を含む、上述のようなＣＨ２‐ＣＨ３ドメインも包含する。本発明はまた、１つ又は複数の半減期延長アミノ酸置換を更に含む、このようなＣＨ２‐ＣＨ３ドメインも包含する。特に本発明は、Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅの置換を更に含む、このようなホール担持及びノブ担持ＣＨ２‐ＣＨ３ドメインを包含する。   The invention also encompasses a CH2-CH3 domain as described above, comprising additional substitutions that modify the effector function and / or FγR binding activity of the Fc domain as described above. The invention also encompasses such CH2-CH3 domains further comprising one or more half-life extending amino acid substitutions. In particular, the invention encompasses such hole-carrying and knob-carrying CH2-CH3 domains further comprising the substitution of M252Y / S254T / T256E.

Ｂ．Ｂ７‐Ｈ３結合分子
本発明が包含する、Ｂ７‐Ｈ３に特異的に結合する分子としては、ヒトＢ７‐Ｈ３の連続又は不連続（例えば配座）部分（エピトープ）に結合できる抗Ｂ７‐Ｈ３抗体、及びこのような抗体のエピトープ結合部位を含む分子が挙げられる。本発明の方法及び組成物に使用されるＢ７‐Ｈ３結合分子は好ましくは、１つ又は複数の非ヒト種、特にマウス、げっ歯類、イヌ及び霊長類種のＢ７‐Ｈ３分子に結合する能力も示す。Ｂ７‐Ｈ３に対して特異的な抗体は公知である（例えば米国特許第７，５２７，９６９号；米国特許第７，６６６，４２４号；米国特許第７，７１８，７７４号；米国特許第７，７３７，２５８号；米国特許第７，７４０，８４５号；米国特許第８，１４８，１５４号；米国特許第８，２１６，５７０号；米国特許第８，４１４，８９２号；米国特許第８，５０１，４７１号；米国特許第８，７７９，０９８号；米国特許第８，８０２，０９１号；米国特許第９，０６２，１１０号；米国公開特許第２０１３／００７８２３４号；米国公開特許第２０１０／０１４３２４５号；及び国際公開第２００４／００１３８１号；国際公開第２００８／０６６６９１号；国際公開第２００８／１１６２１９号；国際公開第２０１１／１０９４００号；国際公開第２０１２／１４７７１３号、並びに表５を参照）。更なる所望の抗体は、Ｂ７‐Ｈ３発現細胞；Ｂ７‐Ｈ３又はそのペプチド断片を用いて誘発された抗体分泌ハイブリドーマを単離することによって作製できる。 B. B7-H3 binding molecule A molecule that specifically binds to B7-H3 included in the present invention includes an anti-B7-H3 antibody capable of binding to a continuous or discontinuous (eg, conformational) portion (epitope) of human B7-H3. And molecules containing the epitope binding site of such antibodies. The B7-H3 binding molecules used in the methods and compositions of the present invention are preferably capable of binding to one or more non-human species, particularly mouse, rodent, dog and primate B7-H3 molecules. Also shown. Antibodies specific for B7-H3 are known (eg, US Pat. No. 7,527,969; US Pat. No. 7,666,424; US Pat. No. 7,718,774; US Pat. No. 7). U.S. Patent No. 7,740,845; U.S. Patent No. 8,148,154; U.S. Patent No. 8,216,570; U.S. Patent No. 8,414,892; U.S. Patent No. 8 U.S. Patent No. 8,779,098; U.S. Patent No. 8,802,091; U.S. Patent No. 9,062,110; U.S. Published Patent No. 2013/0078234; U.S. Published Patent 2010. And International Publication No. 2004/001381; International Publication No. 2008/066691; International Publication No. 2008/116219; International Publication No. 2011/109400; See Publication No. 2012/147713, and Table 5 when). Further desired antibodies can be made by isolating antibody-secreting hybridomas induced with B7-H3 expressing cells; B7-H3 or peptide fragments thereof.

ヒトＢ７‐Ｈ３は、「２Ｉｇ」形態及び「４Ｉｇ」形態として存在する。（下線を付して示されている２９アミノ酸残基のシグナル配列を含む）ヒトＢ７‐Ｈ３の「２Ｉｇ」形態のアミノ酸配列は、（配列番号１７）：
MLRRRGSPGM GVHVGAALGA LWFCLTGALE VQVPEDPVVA LVGTDATLCC
SFSPEPGFSL AQLNLIWQLT DTKQLVHSFA EGQDQGSAYA NRTALFPDLL
AQGNASLRLQ RVRVADEGSF TCFVSIRDFG SAAVSLQVAA PYSKPSMTLE
PNKDLRPGDT VTITCSSYRG YPEAEVFWQD GQGVPLTGNV TTSQMANEQG
LFDVHSVLRV VLGANGTYSC LVRNPVLQQD AHGSVTITGQ PMTFPPEALW
VTVGLSVCLI ALLVALAFVC WRKIKQSCEE ENAGAEDQDG EGEGSKTALQ
PLKHSDSKED DGQEIA
である。 Human B7-H3 exists as “2Ig” and “4Ig” forms. The amino acid sequence of the “2Ig” form of human B7-H3 (including the 29 amino acid residue signal sequence shown underlined) is:
MLRRRGSPGM GVHVGAALGA LWFCLTGAL E VQVPEDPVVA LVGTDATLCC
SFSPEPGFSL AQLNLIWQLT DTKQLVHSFA EGQDQGSAYA NRTALFPDLL
AQGNASLRLQ RVRVADEGSF TCFVSIRDFG SAAVSLQVAA PYSKPSMTLE
PNKDLRPGDT VTITCSSYRG YPEAEVFWQD GQGVPLTGNV TTSQMANEQG
LFDVHSVLRV VLGANGTYSC LVRNPVLQQD AHGSVTITGQ PMTFPPEALW
VTVGLSVCLI ALLVALAFVC WRKIKQSCEE ENAGAEDQDG EGEGSKTALQ
PLKHSDSKED DGQEIA
It is.

ヒトＢ７‐Ｈ３（配列番号１７）の「２Ｉｇ」形態のアミノ酸配列は、ヒトＢ７‐Ｈ３の「４Ｉｇ」形態（配列番号１８、下線を付して示されている２９アミノ酸残基のシグナル配列）の中に完全に包含される：
MLRRRGSPGM GVHVGAALGA LWFCLTGALE VQVPEDPVVA LVGTDATLCC
SFSPEPGFSL AQLNLIWQLT DTKQLVHSFA EGQDQGSAYA NRTALFPDLL
AQGNASLRLQ RVRVADEGSF TCFVSIRDFG SAAVSLQVAA PYSKPSMTLE
PNKDLRPGDT VTITCSSYQG YPEAEVFWQD GQGVPLTGNV TTSQMANEQG
LFDVHSILRV VLGANGTYSC LVRNPVLQQD AHSSVTITPQ RSPTGAVEVQ
VPEDPVVALV GTDATLRCSF SPEPGFSLAQ LNLIWQLTDT KQLVHSFTEG
RDQGSAYANR TALFPDLLAQ GNASLRLQRV RVADEGSFTC FVSIRDFGSA
AVSLQVAAPY SKPSMTLEPN KDLRPGDTVT ITCSSYRGYP EAEVFWQDGQ
GVPLTGNVTT SQMANEQGLF DVHSVLRVVL GANGTYSCLV RNPVLQQDAH
GSVTITGQPM TFPPEALWVT VGLSVCLIAL LVALAFVCWR KIKQSCEEEN
AGAEDQDGEG EGSKTALQPL KHSDSKEDDG QEIA The amino acid sequence of the “2Ig” form of human B7-H3 (SEQ ID NO: 17) is the “4Ig” form of human B7-H3 (SEQ ID NO: 18, signal sequence of 29 amino acid residues shown underlined) Is completely contained within:
MLRRRGSPGM GVHVGAALGA LWFCLTGAL E VQVPEDPVVA LVGTDATLCC
SFSPEPGFSL AQLNLIWQLT DTKQLVHSFA EGQDQGSAYA NRTALFPDLL
AQGNASLRLQ RVRVADEGSF TCFVSIRDFG SAAVSLQVAA PYSKPSMTLE
PNKDLRPGDT VTITCSSYQG YPEAEVFWQD GQGVPLTGNV TTSQMANEQG
LFDVHSILRV VLGANGTYSC LVRNPVLQQD AHSSVTITPQ RSPTGAVEVQ
VPEDPVVALV GTDATLRCSF SPEPGFSLAQ LNLIWQLTDT KQLVHSFTEG
RDQGSAYANR TALFPDLLAQ GNASLRLQRV RVADEGSFTC FVSIRDFGSA
AVSLQVAAPY SKPSMTLEPN KDLRPGDTVT ITCSSYRGYP EAEVFWQDGQ
GVPLTGNVTT SQMANEQGLF DVHSVLRVVL GANGTYSCLV RNPVLQQDAH
GSVTITGQPM TFPPEALWVT VGLSVCLIAL LVALAFVCWR KIKQSCEEEN
AGAEDQDGEG EGSKTALQPL KHSDSKEDDG QEIA

好ましい抗Ｂ７‐Ｈ３結合分子は、抗ヒトＢ７‐Ｈ３モノクローナル抗体「ＢＲＣＡ８４Ｄ」、「ＢＲＣＡ６９Ｄ」、「ＰＲＣＡ１」又は表５に記載の抗Ｂ７‐Ｈ３抗体のうちのいずれの、ＶＬ及び／又はＶＨドメインを有し；より好ましくは、このような抗Ｂ７‐Ｈ３モノクローナル抗体のＶＬ領域のＣＤＲLのうちの１つ、２つ若しくは３つ全て、及び／又はＶＨドメインのＣＤＲHのうちの１つ、２つ若しくは３つ全てを有する。特に好ましいのは、ヒト化ＶＨ及び／又はＶＬドメインを有するＢ７‐Ｈ３結合分子である。このような好ましいＢ７‐Ｈ３結合分子としては、変異型Ｆｃドメインを有する抗体、二重特異性（又は多重特異性）抗体、キメラ又はヒト化抗体等が挙げられる。 Preferred anti-B7-H3 binding molecules are VL and / or VH domains of any of the anti-human B7-H3 monoclonal antibodies “BRCA84D”, “BRCA69D”, “PRCA1” or the anti-B7-H3 antibodies listed in Table 5. More preferably, one, two, or all three of the CDR L of the VL region of such an anti-B7-H3 monoclonal antibody, and / or one of the CDR H of the VH domain, Has two or all three. Particularly preferred are B7-H3 binding molecules having humanized VH and / or VL domains. Such preferred B7-H3 binding molecules include antibodies having mutant Fc domains, bispecific (or multispecific) antibodies, chimeric or humanized antibodies, and the like.

１．ＢＲＣＡ８４Ｄ
ＢＲＣＡ８４ＤのＶＬドメインのアミノ酸配列（配列番号１９）を以下に示す（ＣＤＲL残基は下線を付して示す）：
DIAMTQSQKF MSTSVGDRVS VTCKASQNVD TNVAWYQQKP GQSPKALIYS
ASYRYSGVPD RFTGSGSGTD FTLTINNVQS EDLAEYFCQQ YNNYPFTFGS
GTKLEIK 1. BRCA84D
The amino acid sequence of the VL domain of BRCA84D (SEQ ID NO: 19) is shown below (CDR L residues are underlined):
DIAMTQSQKF MSTSVGDRVS VTC KASQNVD TNVA WYQQKP GQSPKALIY S
ASYRYS GVPD RFTGSGSGTD FTLTINNVQS EDLAEYFC QQ YNNYPFT FGS
GTKLEIK

ＢＲＣＡ８４ＤのＶＨドメインのアミノ酸配列（配列番号２０）を以下に示す（ＣＤＲH残基は下線を付して示す）：
DVQLVESGGG LVQPGGSRKL SCAASGFTFS SFGMHWVRQA PEKGLEWVAY
ISSDSSAIYY ADTVKGRFTI SRDNPKNTLF LQMTSLRSED TAMYYCGRGR
ENIYYGSRLD YWGQGTTLTV SS The amino acid sequence of the VRCA domain of BRCA84D (SEQ ID NO: 20) is shown below (CDR H residues are underlined):
DVQLVESGGG LVQPGGSRKL SCAASGFTFS SFGMH WVRQA PEKGLEWVA Y
ISSDSSAIYY ADTVKG RFTI SRDNPKNTLF LQMTSLRSED TAMYYCGR GR
ENIYYGSRLD Y WGQGTTLTV SS

ａ．ｈＢＲＣＡ８４Ｄ
「ｈＢＲＣＡ８４Ｄ ＶＬ１」、「ｈＢＲＣＡ８４Ｄ ＶＬ２」、「ｈＢＲＣＡ８４Ｄ ＶＬ３」、「ｈＢＲＣＡ８４Ｄ ＶＬ４」、「ｈＢＲＣＡ８４Ｄ ＶＬ５」、「ｈＢＲＣＡ８４Ｄ ＶＬ６」と呼ばれる、ＢＲＣＡ８４Ｄの６つの例示的なヒト化ＶＬドメイン、並びに「ｈＢＲＣＡ８４Ｄ ＶＨ１」、「ｈＢＲＣＡ８４Ｄ ＶＨ２」、「ｈＢＲＣＡ８４Ｄ ＶＨ３」、及び「ｈＢＲＣＡ８４Ｄ ＶＨ４」と呼ばれる、ＢＲＣＡ８４Ｄの４つの例示的なヒト化ＶＨドメインを、以下に挙げる。上記ヒト化ＶＬドメインのいずれを、ヒト化ＶＨドメインのいずれと対合させて、Ｂ７‐Ｈ３結合ドメインを生成できる。従って、上記ヒト化ＶＨドメインと対合した上記ヒト化ＶＬドメインのうちの１つを備えるいずれの抗体を、一般に「ｈＢＲＣＡ８４Ｄ」と呼び、ヒト化ＶＨ／ＶＬドメインの特定の組み合わせを、具体的なＶＨ／ＶＬドメインに対する参照によって呼称する。例えばｈＢＲＣＡ８４Ｄ ＶＨ１及びｈＢＲＣＡ８４Ｄ ＶＬ２を備えるヒト化抗体は、具体的に「ｈＢＲＣＡ８４Ｄ（１．２）」と呼ばれる。 a. hBRCA84D
Six exemplary humanized VL domains 84 of BRCA84D, referred to as “hBRCA84D VL1”, “hBRCA84D VL2”, “hBRCA84D VL3”, “hBRCA84D VL4”, “hBRCA84D VL5”, “hBRCA84D VL6” and “BBRA84D VL6” Four exemplary humanized VH domains of BRCA84D, referred to as “hBRCA84D VH2,” “hBRCA84D VH3,” and “hBRCA84D VH4” are listed below. Any of the above humanized VL domains can be paired with any of the humanized VH domains to generate a B7-H3 binding domain. Thus, any antibody comprising one of the humanized VL domains paired with the humanized VH domain is generally referred to as “hBRCA84D” and a specific combination of humanized VH / VL domains is specifically identified. Named by reference to the VH / VL domain. For example, a humanized antibody comprising hBRCA84D VH1 and hBRCA84D VL2 is specifically referred to as “hBRCA84D (1.2)”.

ｈＢＲＣＡ８４Ｄ ＶＬ１のＶＬドメインのアミノ酸配列（配列番号２１）を以下に示す（ＣＤＲL残基は下線を付して示す）：
DIQLTQSPSF LSASVGDRVT ITCKASQNVD TNVAWYQQKP GKAPKLLIYS
ASYRYSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ YNNYPFTFGQ
GTKLEIK The amino acid sequence (SEQ ID NO: 21) of the VL domain of hBRCA84D VL1 is shown below (CDR L residues are underlined):
DIQLTQSPSF LSASVGDRVT ITC KASQNVD TNVA WYQQKP GKAPKLLIY S
ASYRYS GVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYC QQ YNNYPFT FGQ
GTKLEIK

ｈＢＲＣＡ８４Ｄ ＶＬ２のＶＬドメインのアミノ酸配列（配列番号２２）を以下に示す（ＣＤＲL残基は下線を付して示す）：
DIQLTQSPSF LSASVGDRVT ITCKASQNVD TNVAWYQQKP GKAPKALIYS
ASYRYSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ YNNYPFTFGQ
GTKLEIK The amino acid sequence (SEQ ID NO: 22) of the VL domain of hBRCA84D VL2 is shown below (CDR L residues are underlined):
DIQLTQSPSF LSASVGDRVT ITC KASQNVD TNVA WYQQKP GKAPKALIY S
ASYRYS GVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYC QQ YNNYPFT FGQ
GTKLEIK

ｈＢＲＣＡ８４Ｄ ＶＬ３のＶＬドメインのアミノ酸配列（配列番号２３）を以下に示す（ＣＤＲL残基は下線を付して示す）：
DIQLTQSPSF LSASVGDRVS VTCKASQNVD TNVAWYQQKP GKAPKLLIYS
ASYRYSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ YNNYPFTFGQ
GTKLEIK The amino acid sequence of the VL domain of hBRCA84D VL3 (SEQ ID NO: 23) is shown below (CDR L residues are underlined):
DIQLTQSPSF LSASVGDRVS VTC KASQNVD TNVA WYQQKP GKAPKLLIY S
ASYRYS GVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYC QQ YNNYPFT FGQ
GTKLEIK

ｈＢＲＣＡ８４Ｄ ＶＬ４のＶＬドメインのアミノ酸配列（配列番号２４）を以下に示す（ＣＤＲL残基は下線を付して示す）：
DIQLTQSPSF LSASVGDRVT ITCKASQNVD TNVAWYQQKP GQAPKLLIYS
ASYRYSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ YNNYPFTFGQ
GTKLEIK The amino acid sequence of the VL domain of hBRCA84D VL4 (SEQ ID NO: 24) is shown below (CDR L residues are underlined):
DIQLTQSPSF LSASVGDRVT ITC KASQNVD TNVA WYQQKP GQAPKLLIY S
ASYRYS GVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYC QQ YNNYPFT FGQ
GTKLEIK

ｈＢＲＣＡ８４Ｄ ＶＬ５のＶＬドメインのアミノ酸配列（配列番号２５）を以下に示す（ＣＤＲL残基は下線を付して示す）：
DIQLTQSPSF LSASVGDRVT ITCKASQNVD TNVAWYQQKP GQAPKALIYS
ASYRYSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ YNNYPFTFGQ
GTKLEIK The amino acid sequence of the VL domain of hBRCA84D VL5 (SEQ ID NO: 25) is shown below (CDR L residues are underlined):
DIQLTQSPSF LSASVGDRVT ITC KASQNVD TNVA WYQQKP GQAPKALIY S
ASYRYS GVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYC QQ YNNYPFT FGQ
GTKLEIK

ｈＢＲＣＡ８４Ｄ ＶＬ６のＶＬドメインのアミノ酸配列（配列番号２６）を以下に示す（ＣＤＲL残基は下線を付して示す）：
DIQLTQSPSF LSASVGDRVT ITCKASQNVD TNVAWYQQKP GKAPKLLIYS
ASYRYSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFAEYYCQQ YNNYPFTFGQ
GTKLEIK The amino acid sequence of the VL domain of hBRCA84D VL6 (SEQ ID NO: 26) is shown below (CDR L residues are underlined):
DIQLTQSPSF LSASVGDRVT ITC KASQNVD TNVA WYQQKP GKAPKLLIY S
ASYRYS GVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFAEYYC QQ YNNYPFT FGQ
GTKLEIK

ｈＢＲＣＡ８４Ｄ ＶＨ１のＶＨドメインのアミノ酸配列（配列番号２７）を以下に示す（ＣＤＲH残基は下線を付して示す）：
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS SFGMHWVRQA PGKGLEWVAY
ISSDSSAIYY ADTVKGRFTI SRDNAKNSLY LQMNSLRDED TAVYYCARGR
ENIYYGSRLD YWGQGTTVTV SS The amino acid sequence of the VH domain of hBRCA84D VH1 (SEQ ID NO: 27) is shown below (CDR H residues are underlined):
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS SFGMH WVRQA PGKGLEWVA Y
ISSDSSAIYY ADTVKG RFTI SRDNAKNSLY LQMNSLRDED TAVYYCAR GR
ENIYYGSRLD Y WGQGTTVTV SS

ｈＢＲＣＡ８４Ｄ ＶＨ２のＶＨドメインのアミノ酸配列（配列番号２８）を以下に示す（ＣＤＲH残基は下線を付して示す）：
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS SFGMHWVRQA PGKGLEWVAY
ISSDSSAIYY ADTVKGRFTI SRDNAKNSLY LQMNSLRDED TAVYYCGRGR
ENIYYGSRLD YWGQGTTVTV SS The amino acid sequence of the VH domain of hBRCA84D VH2 (SEQ ID NO: 28) is shown below (CDR H residues are underlined):
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS SFGMH WVRQA PGKGLEWVA Y
ISSDSSAIYY ADTVKG RFTI SRDNAKNSLY LQMNSLRDED TAVYYCGR GR
ENIYYGSRLD Y WGQGTTVTV SS

ｈＢＲＣＡ８４Ｄ ＶＨ３のＶＨドメインのアミノ酸配列（配列番号２９）を以下に示す（ＣＤＲH残基は下線を付して示す）：
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS SFGMHWVRQA PGKGLEWVAY
ISSDSSAIYY ADTVKGRFTI SRDNAKNSLY LQMNSLRDED TAMYYCGRGR
ENIYYGSRLD YWGQGTTVTV SS The amino acid sequence of the VH domain of hBRCA84D VH3 (SEQ ID NO: 29) is shown below (CDR H residues are underlined):
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS SFGMH WVRQA PGKGLEWVA Y
ISSDSSAIYY ADTVKG RFTI SRDNAKNSLY LQMNSLRDED TAMYYCGR GR
ENIYYGSRLD Y WGQGTTVTV SS

ｈＢＲＣＡ８４Ｄ ＶＨ４のＶＨドメインのアミノ酸配列（配列番号３０）を以下に示す（ＣＤＲH残基は下線を付して示す）：
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS SFGMHWVRQA PGKGLEWVAY
ISSDSSAIYY ADTVKGRFTI SRDNAKNSLY LQMNSLRSED TAVYYCARGR
ENIYYGSRLD YWGQGTTVTV SS The amino acid sequence of the VH domain of hBRCA84D VH4 (SEQ ID NO: 30) is shown below (CDR H residues are underlined):
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS SFGMH WVRQA PGKGLEWVA Y
ISSDSSAIYY ADTVKG RFTI SRDNAKNSLY LQMNSLRSED TAVYYCAR GR
ENIYYGSRLD Y WGQGTTVTV SS

２．ＢＲＣＡ６９Ｄ
ＢＲＣＡ６９ＤのＶＬドメインのアミノ酸配列（配列番号３１）を以下に示す（ＣＤＲL残基は下線を付して示す）：
DIQMTQTTSS LSASLGDRVT ISCRASQDIS NYLNWYQQKP DGTVKLLIYY
TSRLHSGVPS RFSGSGSGTD YSLTIDNLEQ EDIATYFCQQ GNTLPPTFGG
GTKLEIK 2. BRCA69D
The amino acid sequence of the VL domain of BRCA69D (SEQ ID NO: 31) is shown below (CDR L residues are underlined):
DIQMTQTTSS LSASLGDRVT ISC RASQDIS NYLN WYQQKP DGTVKLLIY Y
TSRLHS GVPS RFSGSGSGTD YSLTIDNLEQ EDIATYFC QQ GNTLPPT FGG
GTKLEIK

ＢＲＣＡ６９ＤのＶＨドメインのアミノ酸配列（配列番号３２）を以下に示す（ＣＤＲH残基は下線を付して示す）：
QVQLQQSGAE LARPGASVKL SCKASGYTFT SYWMQWVKQR PGQGLEWIGT
IYPGDGDTRY TQKFKGKATL TADKSSSTAY MQLSSLASED SAVYYCARRG
IPRLWYFDVW GAGTTVTVSS The amino acid sequence of the VRCA domain of BRCA69D (SEQ ID NO: 32) is shown below (CDR H residues are underlined):
QVQLQQSGAE LARPGASVKL SCKASGYTFT SYWMQ WVKQR PGQGLEWIG T
IYPGDGDTRY TQKFKG KATL TADKSSSTAY MQLSSLASED SAVYYCAR RG
IPRLWYFDV W GAGTTVTVSS

ａ．ｈＢＲＣＡ６９Ｄ
「ｈＢＲＣＡ６９Ｄ ＶＬ１」及び「ｈＢＲＣＡ６９Ｄ ＶＬ２」と呼ばれる、ＢＲＣＡ６９Ｄの２つの例示的なヒト化ＶＬドメイン、並びに「ｈＢＲＣＡ６９Ｄ ＶＨ１」及び「ｈＢＲＣＡ６９Ｄ ＶＨ２」と呼ばれる、ＢＲＣＡ６９Ｄの２つの例示的なヒト化ＶＨドメインを、以下に挙げる。ｈＢＲＣＡ６９Ｄ ＶＬ２はＣＤＲL１及びＣＤＲL２にアミノ酸置換を含むこと、並びにｈＢＲＣＡ６９Ｄ ＶＨ２はＣＤＲL２にアミノ酸置換を含むことに留意されたい。上記ヒト化ＶＬドメインのいずれを、ヒト化ＶＨドメインのいずれと対合させて、Ｂ７‐Ｈ３結合ドメインを生成できる。従って、上記ヒト化ＶＨドメインと対合した上記ヒト化ＶＬドメインのうちの１つを備えるいずれの抗体を、一般に「ｈＢＲＣＡ６９Ｄ」と呼び、ヒト化ＶＨ／ＶＬドメインの特定の組み合わせを、具体的なＶＨ／ＶＬドメインに対する参照によって呼称する。例えばｈＢＲＣＡ６９Ｄ ＶＨ１及びｈＢＲＣＡ６９Ｄ ＶＬ２を備えるヒト化抗体は、具体的に「ｈＢＲＣＡ６９Ｄ（１．２）」と呼ばれる。 a. hBRCA69D
Two exemplary humanized VL domains of BRCA69D, referred to as “hBRCA69D VL1” and “hBRCA69D VL2,” and two exemplary humanized VH domains of BRCA69D, referred to as “hBRCA69D VH1” and “hBRCA69D VH2,” Listed below. Note that hBRCA69D VL2 contains amino acid substitutions in CDR L 1 and CDR L 2, and hBRCA69D VH2 contains amino acid substitutions in CDR L 2. Any of the above humanized VL domains can be paired with any of the humanized VH domains to generate a B7-H3 binding domain. Accordingly, any antibody comprising one of the humanized VL domains paired with the humanized VH domain is generally referred to as “hBRCA69D”, and a specific combination of humanized VH / VL domains is specifically identified. Named by reference to the VH / VL domain. For example, a humanized antibody comprising hBRCA69D VH1 and hBRCA69D VL2 is specifically referred to as “hBRCA69D (1.2)”.

ｈＢＲＣＡ６９Ｄ ＶＬ１のＶＬドメインのアミノ酸配列（配列番号３３）を以下に示す（ＣＤＲL残基は下線を付して示す）：
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASQDIS NYLNWYQQKP GKAPKLLIYY
TSRLHSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDIATYYCQQ GNTLPPTFGG
GTKLEIK The amino acid sequence of the VL domain of hBRCA69D VL1 (SEQ ID NO: 33) is shown below (CDR L residues are underlined):
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITC RASQDIS NYLN WYQQKP GKAPKLLIY Y
TSRLHS GVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDIATYYC QQ GNTLPPT FGG
GTKLEIK

ｈＢＲＣＡ６９Ｄ ＶＬ２のＶＬドメインのアミノ酸配列（配列番号３４）を以下に示す（ＣＤＲL残基は下線を付して示す）：
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASQSIS SYLNWYQQKP GKAPKLLIYY
TSRLQSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDIATYYCQQ GNTLPPTFGG
GTKLEIK The amino acid sequence of the VL domain of hBRCA69D VL2 (SEQ ID NO: 34) is shown below (CDR L residues are underlined):
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITC RASQSIS SYLN WYQQKP GKAPKLLIY Y
TSRLQS GVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDIATYYC QQ GNTLPPT FGG
GTKLEIK

ｈＢＲＣＡ６９Ｄ ＶＨ１のＶＨドメインのアミノ酸配列は、（配列番号３５）（ＣＤＲH残基は下線を付して示す）：
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT SYWMQWVRQA PGQGLEWMGT
IYPGDGDTRY TQKFKGRVTI TADKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCARRG
IPRLWYFDVW GQGTTVTVSS
である。 The amino acid sequence of the VH domain of hBRCA69D VH1 is (SEQ ID NO: 35) (CDR H residues are underlined):
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT SYWMQ WVRQA PGQGLEWMG T
IYPGDGDTRY TQKFKG RVTI TADKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCAR RG
IPRLWYFDV W GQGTTVTVSS
It is.

ｈＢＲＣＡ６９Ｄ ＶＨ２のＶＨドメインのアミノ酸配列は、（配列番号３６）（ＣＤＲH残基は下線を付して示す）：
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT SYWMQWVRQA PGQGLEWMGT
IYPGGGDTRY TQKFQGRVTI TADKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCARRG
IPRLWYFDVW GQGTTVTVSS
である。 The amino acid sequence of the VH domain of hBRCA69D VH2 is (SEQ ID NO: 36) (CDR H residues are underlined):
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT SYWMQ WVRQA PGQGLEWMG T
IYPGGGDTRY TQKFQG RVTI TADKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCAR RG
IPRLWYFDV W GQGTTVTVSS
It is.

３．ＰＲＣＡ１５７
ＰＲＣＡ１５７のＶＬドメインのアミノ酸配列（配列番号３７）を以下に示す（ＣＤＲH残基は下線を付して示す）：
DIQMTQSPAS LSVSVGETVT ITCRASESIY SYLAWYQQKQ GKSPQLLVYN
TKTLPEGVPS RFSGSGSGTQ FSLKINSLQP EDFGRYYCQH HYGTPPWTFG
GGTNLEIK 3. PRCA157
The amino acid sequence of the VL domain of PRCA157 (SEQ ID NO: 37) is shown below (CDR H residues are underlined):
DIQMTQSPAS LSVSVGETVT ITC RASESIY SYLA WYQQKQ GKSPQLLVY N
TKTLPE GVPS RFSGSGSGTQ FSLKINSLQP EDFGRYYC QH HYGTPPWT FG
GGTNLEIK

ＰＲＣＡ１５７のＶＨドメインのアミノ酸配列（配列番号３８）を以下に示す（ＣＤＲH残基は下線を付して示す）：
EVQQVESGGD LVKPGGSLKL SCAASGFTFS SYGMSWVRQT PDKRLEWVAT
INSGGSNTYY PDSLKGRFTI SRDNAKNTLY LQMRSLKSED TAMYYCARHD
GGAMDYWGQG TSVTVSS The amino acid sequence of the VH domain of PRCA157 (SEQ ID NO: 38) is shown below (CDR H residues are underlined):
EVQQVESGGD LVKPGGSLKL SCAASGFTFS SYGMS WVRQT PDKRLEW VAT
INSGGSNTYY PDSLKG RFTI SRDNAKNTLY LQMRSLKSED TAMYYCAR HD
GGAMDY WGQG TSVTVSS

４．更なる抗Ｂ７‐Ｈ３抗体
本発明の方法及び組成物で利用できる更なる抗Ｂ７‐Ｈ３抗体を、表５に提供する。 4). Additional Anti-B7-H3 Antibodies Additional anti-B7-H3 antibodies that can be used in the methods and compositions of the invention are provided in Table 5.

５．例示的なＢ７‐Ｈ３抗体
特定の実施形態では、本発明の方法及び組成物において有用なＢ７‐Ｈ３抗体は、上述の抗体のうちのいずれのＶＬ及びＶＨドメイン（例えばｈＢＲＣＡ８４Ｄ、ｈＢＲＣＡ６９Ｄ、ＰＲＣＡ１５７、又は表５の抗Ｂ７‐Ｈ３抗体のうちのいずれのＶＬ及びＶＨドメイン）、κＣＬドメイン、並びに（野生型Ｆｃドメインに対して）増強されたＡＤＣＣ活性を有する変異型ＩｇＧ１ Ｆｃドメインを備える。一実施形態では、ＣＨ２‐ＣＨ３ドメインは、Ｌ２３５Ｖ、Ｆ２４３Ｌ、Ｒ２９２Ｐ、Ｙ３００Ｌ及びＰ３９６Ｌの置換を含む（番号付与はＫａｂａｔにおけるＥＵインデックスによるものである）。このような抗体は好ましくは、ＩｇＧ１ ＣＨ１ドメイン及びヒンジドメインを備える。 5. Exemplary B7-H3 Antibodies In certain embodiments, B7-H3 antibodies useful in the methods and compositions of the invention are VL and VH domains (eg, hBRCA84D, hBRCA69D, PRCA157, or VL and VH domains of any of the anti-B7-H3 antibodies of Table 5), a kappa CL domain, and a variant IgG1 Fc domain with enhanced ADCC activity (relative to the wild type Fc domain). In one embodiment, the CH2-CH3 domain comprises substitutions of L235V, F243L, R292P, Y300L and P396L (numbering is by the EU index in Kabat). Such an antibody preferably comprises an IgG1 CH1 domain and a hinge domain.

κＣＬドメインのアミノ酸配列（配列番号１３）を以下に示す：
RTVAAPSVFI FPPSDEQLKS GTASVVCLLN NFYPREAKVQ WKVDNALQSG
NSQESVTEQD SKDSTYSLSS TLTLSKADYE KHKVYACEVT HQGLSSPVTK
SFNRGEC The amino acid sequence of the κCL domain (SEQ ID NO: 13) is shown below:
RTVAAPSVFI FPPSDEQLKS GTASVVCLLN NFYPREAKVQ WKVDNALQSG
NSQESVTEQD SKDSTYSLSS TLTLSKADYE KHKVYACEVT HQGLSSPVTK
SFNRGEC

ＩｇＧ１ ＣＨ１ドメイン及びヒンジドメインのアミノ酸配列（配列番号１４）を以下に示す：
ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV
HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKRVEP
KSCDKTHTCP PCP The amino acid sequences of the IgG1 CH1 domain and hinge domain (SEQ ID NO: 14) are shown below:
ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV
HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKRVEP
KSCDKTHTCP PCP

Ｌ２３５Ｖ、Ｆ２４３Ｌ、Ｒ２９２Ｐ、Ｙ３００Ｌ及びＰ３９６Ｌの置換を含むＩｇＧ１ ＣＨ２‐ＣＨ３ドメインのアミノ酸配列（配列番号１５）を以下に示す：
APELVGGPSV FLLPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD
GVEVHNAKTK PPEEQYNSTL RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA
PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE
WESNGQPENN YKTTPLVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE
ALHNHYTQKS LSLSPGK The amino acid sequence (SEQ ID NO: 15) of the IgG1 CH2-CH3 domain including substitutions for L235V, F243L, R292P, Y300L and P396L is shown below:
APELVGGPSV FLLPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD
GVEVHNAKTK PPEEQYNSTL RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA
PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE
WESNGQPENN YKTTPLVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE
ALHNHYTQKS LSLSPGK

「ｈＢＲＣＡ８４Ｄ‐２」と呼ばれる例示的な抗Ｂ７‐Ｈ３抗体は：ＢＲＣＡ８４Ｄ ＶＬ２のＶＬドメイン（配列番号２２）及びκＣＬ（配列番号１３）を有する軽鎖；並びにＢＲＣＡ８４Ｄ ＶＨ２のＶＨドメイン（配列番号２８）、ＩｇＧ１ ＣＨ１ドメイン及びヒンジドメイン（配列番号１４）、並びにＬ２３５Ｖ、Ｆ２４３Ｌ、Ｒ２９２Ｐ、Ｙ３００Ｌ及びＰ３９６Ｌ置換を含む変異型ＩｇＧ ＣＨ２‐ＣＨ３ドメイン（配列番号１５）を有する重鎖を含む。   An exemplary anti-B7-H3 antibody termed “hBRCA84D-2” is: a light chain having a VL domain of BRCA84D VL2 (SEQ ID NO: 22) and κCL (SEQ ID NO: 13); and a VH domain of BRCA84D VH2 (SEQ ID NO: 28) , IgG1 CH1 domain and hinge domain (SEQ ID NO: 14), and a heavy chain with a variant IgG CH2-CH3 domain (SEQ ID NO: 15) containing L235V, F243L, R292P, Y300L and P396L substitutions.

ｈＢＲＣＡ８４Ｄ‐２の完全な軽鎖のアミノ酸配列（配列番号３９）を以下に示す：
DIQLTQSPSF LSASVGDRVT ITCKASQNVD TNVAWYQQKP GKAPKALIYS
ASYRYSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ YNNYPFTFGQ
GTKLEIKRTV AAPSVFIFPP SDEQLKSGTA SVVCLLNNFY PREAKVQWKV
DNALQSGNSQ ESVTEQDSKD STYSLSSTLT LSKADYEKHK VYACEVTHQG
LSSPVTKSFN RGEC The complete light chain amino acid sequence of hBRCA84D-2 (SEQ ID NO: 39) is shown below:
DIQLTQSPSF LSASVGDRVT ITCKASQNVD TNVAWYQQKP GKAPKALIYS
ASYRYSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ YNNYPFTFGQ
GTKLEIKRTV AAPSVFIFPP SDEQLKSGTA SVVCLLNNFY PREAKVQWKV
DNALQSGNSQ ESVTEQDSKD STYSLSSTLT LSKADYEKHK VYACEVTHQG
LSSPVTKSFN RGEC

ｈＢＲＣＡ８４Ｄ‐２の完全な重鎖のアミノ酸配列（配列番号４０）を以下に示す：
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS SFGMHWVRQA PGKGLEWVAY
ISSDSSAIYY ADTVKGRFTI SRDNAKNSLY LQMNSLRDED TAVYYCGRGR
ENIYYGSRLD YWGQGTTVTV SSASTKGPSV FPLAPSSKST SGGTAALGCL
VKDYFPEPVT VSWNSGALTS GVHTFPAVLQ SSGLYSLSSV VTVPSSSLGT
QTYICNVNHK PSNTKVDKRV EPKSCDKTHT CPPCPAPELV GGPSVFLLPP
KPKDTLMISR TPEVTCVVVD VSHEDPEVKF NWYVDGVEVH NAKTKPPEEQ
YNSTLRVVSV LTVLHQDWLN GKEYKCKVSN KALPAPIEKT ISKAKGQPRE
PQVYTLPPSR EEMTKNQVSL TCLVKGFYPS DIAVEWESNG QPENNYKTTP
LVLDSDGSFF LYSKLTVDKS RWQQGNVFSC SVMHEALHNH YTQKSLSLSP
GK The complete heavy chain amino acid sequence of hBRCA84D-2 (SEQ ID NO: 40) is shown below:
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS SFGMHWVRQA PGKGLEWVAY
ISSDSSAIYY ADTVKGRFTI SRDNAKNSLY LQMNSLRDED TAVYYCGRGR
ENIYYGSRLD YWGQGTTVTV SSASTKGPSV FPLAPSSKST SGGTAALGCL
VKDYFPEPVT VSWNSGALTS GVHTFPAVLQ SSGLYSLSSV VTVPSSSLGT
QTYICNVNHK PSNTKVDKRV EPKSCDKTHT CPPCPAPELV GGPSVFLLPP
KPKDTLMISR TPEVTCVVVD VSHEDPEVKF NWYVDGVEVH NAKTKPPEEQ
YNSTLRVVSV LTVLHQDWLN GKEYKCKVSN KALPAPIEKT ISKAKGQPRE
PQVYTLPPSR EEMTKNQVSL TCLVKGFYPS DIAVEWESNG QPENNYKTTP
LVLDSDGSFF LYSKLTVDKS RWQQGNVFSC SVMHEALHNH YTQKSLSLSP
GK

Ｃ．ＰＤ‐１結合分子
本発明が包含する、ＰＤ‐１に特異的に結合する分子としては、ヒトＰＤ‐１の連続又は不連続（例えば配座）部分（エピトープ）に結合できる抗ＰＤ‐１抗体、及びこのような抗体のエピトープ結合部位を含む分子が挙げられる。本発明の方法及び組成物に使用されるＰＤ‐１結合分子（例えば抗体）は好ましくは、１つ又は複数の非ヒト種、特にマウス、げっ歯類、イヌ及び霊長類種のＰＤ‐１分子に結合する能力も示す。ＰＤ‐１に対して特異的な抗体は公知である（例えば米国特許出願第６２／１９８，８６７号；米国特許第５，９５２，１３６号；米国特許第７，４８８，８０２号；米国特許第７，５２１，０５１号；米国特許第８，００８，４４９号；米国特許第８，０８８，９０５号；米国特許第８，３５４，５０９号；米国特許第８，５５２，１５４号；米国特許第８，７７９，１０５号；米国特許第８，９００，５８７号；米国特許第９，０８４，７７６号；国際公開第２００４／０５６８７５号；国際公開第２００６／１２１１６８号；国際公開第２００８／１５６７１２号；国際公開第２０１２／１３５４０８号；国際公開第２０１２／１４５４９３号；国際公開第２０１３／０１４６６８号；国際公開第２０１４／１７９６６４号；国際公開第２０１４／１９４３０２号；及び国際公開第２０１５／１１２８００号、並びに表６を参照）。更なる所望の抗体は、ＰＤ‐１又はそのペプチド断片を用いて誘発された抗体分泌ハイブリドーマを単離することによって作製できる。 C. PD-1 binding molecule A molecule that specifically binds to PD-1 included in the present invention includes an anti-PD-1 antibody capable of binding to a continuous or discontinuous (for example, conformational) portion (epitope) of human PD-1. And molecules containing the epitope binding site of such antibodies. The PD-1 binding molecules (eg, antibodies) used in the methods and compositions of the invention are preferably PD-1 molecules of one or more non-human species, particularly mouse, rodent, dog and primate species. The ability to bind to is also shown. Antibodies specific for PD-1 are known (eg, US Patent Application No. 62 / 198,867; US Patent No. 5,952,136; US Patent No. 7,488,802; US Patent No. U.S. Patent No. 8,008,449; U.S. Patent No. 8,088,905; U.S. Patent No. 8,354,509; U.S. Patent No. 8,552,154; U.S. Patent No. 8,900,587; U.S. Patent No. 9,084,776; International Publication No. 2004/056875; International Publication No. 2006/121168; International Publication No. 2008/156712. International publication 2012/135408; International publication 2012/145493; International publication 2013/014668; International publication 2014/179664; International publication No. 2014/194302; and WO 2015/112800, as well as see Table 6). Further desired antibodies can be made by isolating antibody secreting hybridomas induced with PD-1 or peptide fragments thereof.

（２０アミノ酸残基のシグナル配列（下線を付して示す）及び２６８アミノ酸残基の成熟タンパク質を含む）ヒトＰＤ‐１は、アミノ酸配列（配列番号４１）：
MQIPQAPWPV VWAVLQLGWR PGWFLDSPDR PWNPPTFSPA LLVVTEGDNA
TFTCSFSNTS ESFVLNWYRM SPSNQTDKLA AFPEDRSQPG QDCRFRVTQL
PNGRDFHMSV VRARRNDSGT YLCGAISLAP KAQIKESLRA ELRVTERRAE
VPTAHPSPSP RPAGQFQTLV VGVVGGLLGS LVLLVWVLAV ICSRAARGTI
GARRTGQPLK EDPSAVPVFS VDYGELDFQW REKTPEPPVP CVPEQTEYAT
IVFPSGMGTS SPARRGSADG PRSAQPLRPE DGHCSWPL
を含む。 Human PD-1 (including a signal sequence of 20 amino acid residues (shown underlined) and a mature protein of 268 amino acid residues) has the amino acid sequence (SEQ ID NO: 41):
MQIPQAPWPV VWAVLQLGWR PGWFLDSPDR PWNPPTFSPA LLVVTEGDNA
TFTCSFSNTS ESFVLNWYRM SPSNQTDKLA AFPEDRSQPG QDCRFRVTQL
PNGRDFHMSV VRARRNDSGT YLCGAISLAP KAQIKESLRA ELRVTERRAE
VPTAHPSPSP RPAGQFQTLV VGVVGGLLGS LVLLVWVLAV ICSRAARGTI
GARRTGQPLK EDPSAVPVFS VDYGELDFQW REKTPEPPVP CVPEQTEYAT
IVFPSGMGTS SPARRGSADG PRSAQPLRPE DGHCSWPL
including.

本発明の方法及び組成物において有用な好ましい抗ＰＤ‐１結合分子（例えば抗体）は、抗ヒトＰＤ‐１モノクローナル抗体「ＰＤ‐１ ｍＡｂ １」（ニボルマブ、ＣＡＳ登録番号：９４６４１４‐９４‐４、５Ｃ４、ＢＭＳ‐９３６５５８、ＯＮＯ‐４５３８、ＭＤＸ‐１１０６としても公知、Ｂｒｉｓｔｏｌ‐Ｍｙｅｒｓ ＳｑｕｉｂｂによってＯＰＤＩＶＯ（登録商標）として市販）；「ＰＤ‐１ ｍＡｂ ２」（ペンブロリズマブ（旧名ランブロリズマブ）ＣＡＳ登録番号：１３７４８５３‐９１‐４、ＭＫ‐３４７５、ＳＣＨ‐９００４７５としても公知、ＭｅｒｃｋによってＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）として市販）；「ＰＤ‐１ ｍＡｂ ３」（ＥＨ１２．２Ｈ７；Ｄａｎａ Ｆａｒｂｅｒ）、「ＰＤ‐１ ｍＡｂ ４」（ピジリズマブ、ＣＡＳ登録番号：１０３６７３０‐４２‐３、ＣＴ‐０１１としても公知、ＣｕｒｅＴｅｃｈ）又は表６の抗ＰＤ‐１抗体のうちのいずれの、ＶＬ及び／又はＶＨドメインを有し；より好ましくは、このような抗ＰＤ‐１モノクローナル抗体のＶＬ領域のＣＤＲLのうちの１つ、２つ若しくは３つ全て、及び／又はＶＨドメインのＣＤＲHのうちの１つ、２つ若しくは３つ全てを有する。本発明の方法及び組成物において有用な固有の結合特性を有する追加の抗ＰＤ‐１抗体が、最近同定された（米国特許出願第６２／１９８，８６７号を参照）。特に好ましいのは、抗ＰＤ‐１抗体「ＰＤ‐１ ｍＡｂ ５」（ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ ２、ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）；「ＰＤ‐１ ｍＡｂ ６」（ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ ７、ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）；「ＰＤ‐１ ｍＡｂ ７」（ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ ９、ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）；又は「ＰＤ‐１ ｍＡｂ ８」（ｈＰＤ‐１ ｍＡｂ １５、ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）のヒト化ＶＨ及び／又はＶＬドメインを有し；より好ましくは、このような抗ＰＤ‐１モノクローナル抗体のＶＬ領域のＣＤＲLのうちの１つ、２つ若しくは３つ全て、及び／又はＶＨドメインのＣＤＲHのうちの１つ、２つ若しくは３つ全てを有する、ＰＤ‐１結合分子である。このような好ましくは抗ＰＤ‐１結合分子としては、変異型Ｆｃドメインを有する抗体、二重特異性（又は多重特異性）抗体、キメラ又はヒト化抗体等が挙げられる。 Preferred anti-PD-1 binding molecules (eg, antibodies) useful in the methods and compositions of the present invention include the anti-human PD-1 monoclonal antibody “PD-1 mAb 1” (Nivolumab, CAS Registry Number: 946414-94-4, Also known as 5C4, BMS-936558, ONO-4538, MDX-1106, and marketed as OPDIVO® by Bristol-Myers Squibb; “PD-1 mAb 2” (Pembrolizumab (formerly Rambrolizumab) CAS Registry Number: 1374853- 91-4, MK-3475, also known as SCH-900475, commercially available as KEYTRUDA® by Merck; “PD-1 mAb 3” (EH12.2H7; Dana Farber), “PD-1 mAb 4” ( Pigilizumab CAS registration number: 1036730-42-3, also known as CT-011, CureTech) or any of the anti-PD-1 antibodies of Table 6 having a VL and / or VH domain; more preferably this one of the CDR L of the VL region of an anti-PD-1 monoclonal antibody as all two or three, and / or one of the VH domains of CDR H, with all two or three. Additional anti-PD-1 antibodies with unique binding properties useful in the methods and compositions of the present invention have recently been identified (see US Patent Application No. 62 / 198,867). Particularly preferred are anti-PD-1 antibodies “PD-1 mAb 5” (hPD-1 mAb 2, MacroGenics); “PD-1 mAb 6” (hPD-1 mAb 7, MacroGenics); “PD-1 mAb 7 (HPD-1 mAb 9, MacroGenics); or “PD-1 mAb 8” (hPD-1 mAb 15, MacroGenics) with a humanized VH and / or VL domain; more preferably such anti-PD -1 one of the CDR L of the VL regions of a monoclonal antibody, all two or three, and / or one of the VH domains of CDR H, with all two or three, PD-1 binding Is a molecule. Such preferably anti-PD-1 binding molecules include antibodies having mutant Fc domains, bispecific (or multispecific) antibodies, chimeric or humanized antibodies, and the like.

１．ＰＤ‐１ ｍＡｂ １
ＰＤ‐１ ｍＡｂ １のＶＨドメインのアミノ酸配列（配列番号４２）を以下に示す（ＣＤＲH残基は下線を付して示す）：
QVQLVESGGG VVQPGRSLRL DCKASGITFS NSGMHWVRQA PGKGLEWVAV
IWYDGSKRYY ADSVKGRFTI SRDNSKNTLF LQMNSLRAED TAVYYCATND
DYWGQGTLVT VSS 1. PD-1 mAb 1
The amino acid sequence of the VH domain of PD-1 mAb 1 (SEQ ID NO: 42) is shown below (CDR H residues are underlined):
QVQLVESGGG VVQPGRSLRL DCKASGITFS NSGMH WVRQA PGKGLEWVA V
IWYDGSKRYY ADSVKG RFTI SRDNSKNTLF LQMNSLRAED TAVYYCAT ND
DY WGQGTLVT VSS

ＰＤ‐１ ｍＡｂ １のＶＬドメインのアミノ酸配列（配列番号４３）を以下に示す（ＣＤＲL残基は下線を付して示す）：
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASQSVS SYLAWYQQKP GQAPRLLIYD
ASNRATGIPA RFSGSGSGTD FTLTISSLEP EDFAVYYCQQ SSNWPRTFGQ
GTKVEIK The amino acid sequence of the VL domain of PD-1 mAb 1 (SEQ ID NO: 43) is shown below (CDR L residues are underlined):
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSC RASQSVS SYLA WYQQKP GQAPRLLIY D
ASNRAT GIPA RFSGSGSGTD FTLTISSLEP EDFAVYYC QQ SSNWPRT FGQ
GTKVEIK

２．ＰＤ‐１ ｍＡｂ ２
ＰＤ‐１ ｍＡｂ ２のＶＨドメインのアミノ酸配列（配列番号４４）を以下に示す（ＣＤＲH残基は下線を付して示す）：
QVQLVQSGVE VKKPGASVKV SCKASGYTFT NYYMYWVRQA PGQGLEWMGG
INPSNGGTNF NEKFKNRVTL TTDSSTTTAY MELKSLQFDD TAVYYCARRD
YRFDMGFDYW GQGTTVTVSS 2. PD-1 mAb 2
The amino acid sequence of the VH domain of PD-1 mAb 2 (SEQ ID NO: 44) is shown below (CDR H residues are underlined):
QVQLVQSGVE VKKPGASVKV SCKASGYTFT NYYMY WVRQA PGQGLEWMG G
INPSNGGTNF NEKFKN RVTL TTDSSTTTAY MELKSLQFDD TAVYYCAR RD
YRFDMGFDY W GQGTTVTVSS

ＰＤ‐１ ｍＡｂ ２のＶＬドメインのアミノ酸配列（配列番号４５）を以下に示す（ＣＤＲL残基は下線を付して示す）：
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASKGVS TSGYSYLHWY QQKPGQAPRL
LIYLASYLES GVPARFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY YCQHSRDLPL
TFGGGTKVEI K The amino acid sequence of the VL domain of PD-1 mAb 2 (SEQ ID NO: 45) is shown below (CDR L residues are underlined):
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSC RASKGVS TSGYSYLH WY QQKPGQAPRL
LIY LASYLES GVPARFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY YC QHSRDLPL
T FGGGTKVEI K

３．ＰＤ‐１ ｍＡｂ ３
ＰＤ‐１ ｍＡｂ ３のＶＨドメインのアミノ酸配列（配列番号４６）を以下に示す（ＣＤＲH残基は下線を付して示す）：
QVQLQQSGAE LAKPGASVQM SCKASGYSFT SSWIHWVKQR PGQGLEWIGY
IYPSTGFTEY NQKFKDKATL TADKSSSTAY MQLSSLTSED SAVYYCARWR
DSSGYHAMDYWGQGTSVTVSS 3. PD-1 mAb 3
The amino acid sequence of the VH domain of PD-1 mAb 3 (SEQ ID NO: 46) is shown below (CDR H residues are underlined):
QVQLQQSGAE LAKPGASVQM SCKASGYSFT SSWIH WVKQR PGQGLEWIG Y
IYPSTGFTEY NQKFKD KATL TADKSSSTAY MQLSSLTSED SAVYYCA RWR
DSSGYHAMDY WGQGTSVTVSS

ＰＤ‐１ ｍＡｂ ３のＶＬドメインのアミノ酸配列（配列番号４７）を以下に示す（ＣＤＲL残基は下線を付して示す）：
DIVLTQSPAS LTVSLGQRAT ISCRASQSVS TSGYSYMHWY QQKPGQPPKL
LIKFGSNLES GIPARFSGSG SGTDFTLNIH PVEEEDTATY YCQHSWEIPY
TFGGGTKLEI K The amino acid sequence of the VL domain of PD-1 mAb 3 (SEQ ID NO: 47) is shown below (CDR L residues are underlined):
DIVLTQSPAS LTVSLGQRAT ISC RASQSVS TSGYSYMH WY QQKPGQPPKL
LIK FGSNLES GIPARFSGSG SGTDFTLNIH PVEEEDTATY YC QHSWEIPY
T FGGGTKLEI K

４．ＰＤ‐１ ｍＡｂ ４
ＰＤ‐１ ｍＡｂ ４のＶＨドメインのアミノ酸配列（配列番号４８）を以下に示す（ＣＤＲH残基は下線を付して示す）：
QVQLVQSGSE LKKPGASVKI SCKASGYTFT NYGMNWVRQA PGQGLQWMGW
INTDSGESTY AEEFKGRFVF SLDTSVNTAY LQITSLTAED TGMYFCVRVG
YDALDYWGQG TLVTVSS 4). PD-1 mAb 4
The amino acid sequence of the VH domain of PD-1 mAb 4 (SEQ ID NO: 48) is shown below (CDR H residues are underlined):
QVQLVQSGSE LKKPGASVKI SCKASGYTFT NYGMN WVRQA PGQGLQWMG W
INTDSGESTY AEEFKG RFVF SLDTSVNTAY LQITSLTAED TGMYFCVR VG
YDALDY WGQG TLVTVSS

ＰＤ‐１ ｍＡｂ ４のＶＬドメインのアミノ酸配列（配列番号４９）を以下に示す（ＣＤＲL残基は下線を付して示す）：
EIVLTQSPSS LSASVGDRVT ITCSARSSVS YMHWFQQKPG KAPKLWIYRT
SNLASGVPSR FSGSGSGTSY CLTINSLQPE DFATYYCQQR SSFPLTFGGG
TKLEIK The amino acid sequence of the VL domain of PD-1 mAb 4 (SEQ ID NO: 49) is shown below (CDR L residues are underlined):
EIVLTQSPSS LSASVGDRVT ITC SARSSVS YMH WFQQKPG KAPKLWIY RT
SNLAS GVPSR FSGSGSGTSY CLTINSLQPE DFATYYC QQR SSFPLT FGGG
TKLEIK

５．ＰＤ‐１ ｍＡｂ ５
ＰＤ‐１ ｍＡｂ ５のＶＨドメインのアミノ酸配列（配列番号５０）を以下に示す（ＣＤＲH残基は下線を付して示す）：
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFVFS SFGMHWVRQA PGKGLEWVAY
ISSGSMSISY ADTVKGRFTI SRDNAKNTLY LQMNSLRTED TALYYCASLS
DYFDYWGQGT TVTVSS 5. PD-1 mAb 5
The amino acid sequence of the VH domain of PD-1 mAb 5 (SEQ ID NO: 50) is shown below (CDR H residues are underlined):
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFVFS SFGMH WVRQA PGKGLEWVA Y
ISSGSMSISY ADTVKG RFTI SRDNAKNTLY LQMNSLRTED TALYYCAS LS
DYFDY WGQGT TVTVSS

ＰＤ‐１ ｍＡｂ ５のＶＬドメインのアミノ酸配列（配列番号５１）を以下に示す（ＣＤＲL残基は下線を付して示す）：
DVVMTQSPLS LPVTLGQPAS ISCRSSQSLV HSTGNTYLHW YLQKPGQSPQ
LLIYRVSNRF SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDVGV YYCSQTTHVP
WTFGQGTKLE IK The amino acid sequence of the VL domain of PD-1 mAb 5 (SEQ ID NO: 51) is shown below (CDR L residues are underlined):
DVVMTQSPLS LPVTLGQPAS ISC RSSQSLV HSTGNTYLH W YLQKPGQSPQ
LLIY RVSNRF S GVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDVGV YYC SQTTHVP
WT FGQGTKLE IK

６．ＰＤ‐１ ｍＡｂ ６
ＰＤ‐１ ｍＡｂ ６のＶＨドメインのアミノ酸配列（配列番号５２）を以下に示す（ＣＤＲH残基は下線を付して示す）：
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYSFT SYWMNWVRQA PGQGLEWXGV
IHPSDSETWL DQKFKDRVTI TVDKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCAREH
YGTSPFAYWG QGTLVTVSS
ここでＸはＩ又はＡである。 6). PD-1 mAb 6
The amino acid sequence of the VH domain of PD-1 mAb 6 (SEQ ID NO: 52) is shown below (CDR H residues are underlined):
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYSFT SYWMN WVRQA PGQGLEWXG V
IHPSDSETWL DQKFKD RVTI TVDKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCAR EH
YGTSPFAY WG QGTLVTVSS
Here, X is I or A.

ＰＤ‐１ ｍＡｂ ６のＶＬドメインのアミノ酸配列（配列番号５３）を以下に示す（ＣＤＲL残基は下線を付して示す）：
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRAX 1 ESVD NYGMSFMNWF QQKPGQPPKL
LIHAASNX 2 GS GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY FCQQSKEVPY
TFGGGTKVEI K
ここで；Ｘ1はＮ若しくはＳであり、Ｘ2はＱ若しくはＲであり；又はＸ1はＮであり、Ｘ2はＱであり；又はＸ1はＳでありＸ2はＱであり；又はＸ1はＳであり、Ｘ2はＲである。 The amino acid sequence of the VL domain of PD-1 mAb 6 (SEQ ID NO: 53) is shown below (CDR L residues are underlined):
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSC RAX 1 ESVD NYGMSFMN WF QQKPGQPPKL
LIH AASNX 2 GS GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY FC QQSKEVPY
T FGGGTKVEI K
Where X 1 is N or S and X 2 is Q or R; or X 1 is N and X 2 is Q; or X 1 is S and X 2 is Q; Or, X 1 is S and X 2 is R.

特定の実施形態では、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ６は：
（ａ）配列番号５２、ただしＸはＩである；及び配列番号５３、ただしＸ1はＮであり、Ｘ2はＱである；又は
（ｂ）配列番号５２、ただしＸはＩである；及び配列番号５３、ただしＸ1はＳであり、Ｘ2はＱである
を含む。 In certain embodiments, PD-1 mAb 6 is:
(A) SEQ ID NO: 52, wherein X is I; and SEQ ID NO: 53, wherein X 1 is N and X 2 is Q; or (b) SEQ ID NO: 52, where X is I; and SEQ ID NO: 53, wherein X 1 is S and X 2 is Q.

７．ＰＤ‐１ ｍＡｂ ７
ＰＤ‐１ ｍＡｂ ７のＶＨドメインのアミノ酸配列（配列番号５４）を以下に示す（ＣＤＲH残基は下線を付して示す）：
EVQLVESGGG LX1RPGGSLKL SCAASGFTFS SYLVX 2 WVRQA PGKGLEWX3AT
ISGGGGNTYY SDSVKGRFTI SRDNAKNSLY LQMNSX4RAED TATYYCARYG
FDGAWFAYWG QGTLVTVSS
ここでＸ1はＶ若しくはＡであり、Ｘ2はＳ若しくはＧであり、Ｘ3はＶ若しくはＴであり、Ｘ4はＬ若しくはＡであるか；Ｘ1はＶであり、Ｘ2はＳであり、Ｘ3はＶであり、Ｘ4はＬであるか；又はＸ1はＡであり、Ｘ2はＧであり、Ｘ3はＴであり、Ｘ4はＡである。 7). PD-1 mAb 7
The amino acid sequence of the VH domain of PD-1 mAb 7 (SEQ ID NO: 54) is shown below (CDR H residues are underlined):
EVQLVESGGG LX 1 RPGGSLKL SCAASGFTFS SYLVX 2 WVRQA PGKGLEWX 3 A T
ISGGGGNTYY SDSVKG RFTI SRDNAKNSLY LQMNSX 4 RAED TATYYCAR YG
FDGAWFAY WG QGTLVTVSS
Where X 1 is V or A, X 2 is S or G, X 3 is V or T, and X 4 is L or A; X 1 is V and X 2 is S And X 3 is V and X 4 is L; or X 1 is A, X 2 is G, X 3 is T, and X 4 is A.

ＰＤ‐１ ｍＡｂ ７のＶＬドメインのアミノ酸配列（配列番号５５）を以下に示す（ＣＤＲL残基は下線を付して示す）：
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASENIY X 1 YLAWYQQKP GKAPKLLIYX 2
AKTLAAGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQH HYAVPWTFGQ
GTKLEIK
ここで：Ｘ1はＳ若しくはＮであり、Ｘ2はＮ若しくはＤであるか；又はＸ1はＳであり、Ｘ2はＮであるか；又はＸ1はＮであり、Ｘ2はＤである。 The amino acid sequence of the VL domain of PD-1 mAb 7 (SEQ ID NO: 55) is shown below (CDR L residues are underlined):
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITC RASENIY X 1 YLA WYQQKP GKAPKLLIY X 2
AKTLAA GVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYC QH HYAVPWT FGQ
GTKLEIK
Where: X 1 is S or N and X 2 is N or D; or X 1 is S and X 2 is N; or X 1 is N and X 2 is D It is.

好ましい実施形態では、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ７は：
（ａ）配列番号５４、ただしＸ1はＶであり、Ｘ2はＳであり、Ｘ3はＶであり、Ｘ4はＬである；及び配列番号５５、ただしＸ1はＳであり、Ｘ2はＮである；又は
（ｂ）配列番号５４、ただしＸ1はＡであり、Ｘ2はＧであり、Ｘ3はＴであり、Ｘ4はＡである；及び配列番号５５、ただしＸ1はＮであり、Ｘ2はＤである
を含む。 In a preferred embodiment, PD-1 mAb 7 is:
(A) SEQ ID NO: 54, wherein X 1 is V, X 2 is S, X 3 is V, X 4 is L; and SEQ ID NO: 55, where X 1 is S, X 2 is N; or (b) SEQ ID NO: 54, wherein X 1 is A, X 2 is G, X 3 is T, X 4 is A; and SEQ ID NO: 55, where X 1 includes N and X 2 includes D.

８．ＰＤ‐１ ｍＡｂ ８
ＰＤ‐１ ｍＡｂ ８のＶＨドメインのアミノ酸配列（配列番号５６）を以下に示す（ＣＤＲH残基は下線を付して示す）：
EVQLVESGGG LVRPGGSLRL SCAASGFTFS SYLISWVRQA PGKGLEWVAA
ISGGGADTYY ADSVKGRFTI SRDNAKNSLY LQMNSLRAED TATYYCARRG
TYAMDYWGQG TLVTVSS 8). PD-1 mAb 8
The amino acid sequence of the VH domain of PD-1 mAb 8 (SEQ ID NO: 56) is shown below (CDR H residues are underlined):
EVQLVESGGG LVRPGGSLRL SCAASGFTFS SYLIS WVRQA PGKGLEWVA A
ISGGGADTYY ADSVKG RFTI SRDNAKNSLY LQMNSLRAED TATYYCAR RG
TYAMDY WGQG TLVTVSS

ＰＤ‐１ ｍＡｂ ８のＶＬドメインのアミノ酸配列（配列番号５７）を以下に示す（ＣＤＲL残基は下線を付して示す）：
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASENIY NYLAWYQQKP GKAPKLLIYD
AKTLAAGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQH HYAVPWTFGQ
GTKLEIK The amino acid sequence of the PD-1 mAb 8 VL domain (SEQ ID NO: 57) is shown below (CDR L residues are underlined):
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITC RASENIY NYLA WYQQKP GKAPKLLIY D
AKTLAA GVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYC QH HYAVPWT FGQ
GTKLEIK

９．更なる抗ＰＤ‐１抗体
本発明の方法及び組成物で利用できる更なる抗ＰＤ‐１抗体を、表６に提供する。 9. Additional Anti-PD-1 Antibodies Additional anti-PD-1 antibodies that can be utilized in the methods and compositions of the invention are provided in Table 6.

１０．更なるＰＤ‐１抗体
特定の実施形態では、本発明の方法及び組成物において有用なＰＤ‐１抗体は、上述の抗体のうちのいずれ（例えばＰＤ‐１ ｍＡｂ １、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ２、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ３、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ４、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ５、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ６、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ７、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ８、又は表６の抗ＰＤ‐１抗体のうちのいずれ）のＶＬ及びＶＨドメイン、κＣＬドメイン、並びにＩｇＧ４ Ｆｃドメインを備え、任意にＣ末端リシン残基を有しない。このような抗体は好ましくは、ＩｇＧ４ ＣＨ１ドメイン及びヒンジドメインを備え、より好ましくは、Ｓ２２８Ｐの置換（この番号付与はＫａｂａｔに記載のＥＵインデックスによるものである）を含む安定化ＩｇＧ４ヒンジドメインを備える。 10. Additional PD-1 Antibodies In certain embodiments, PD-1 antibodies useful in the methods and compositions of the invention are any of those described above (eg, PD-1 mAb 1, PD-1 mAb 2, PD -1 mAb 3, PD-1 mAb 4, PD-1 mAb 5, PD-1 mAb 6, PD-1 mAb 7, PD-1 mAb 8, or any of the anti-PD-1 antibodies in Table 6) It has a VL and VH domain, a κCL domain, and an IgG4 Fc domain and optionally has no C-terminal lysine residue. Such an antibody preferably comprises an IgG4 CH1 domain and a hinge domain, more preferably a stabilized IgG4 hinge domain comprising a substitution of S228P (this numbering is according to the EU index described in Kabat).

κＣＬドメインのアミノ酸配列（配列番号１３）は、上で提示されている。   The amino acid sequence of the κCL domain (SEQ ID NO: 13) is presented above.

ＩｇＧ４ ＣＨ１ドメイン及び安定化ヒンジドメインのアミノ酸配列（配列番号１６）は、上で提示されている。   The amino acid sequence of the IgG4 CH1 domain and stabilizing hinge domain (SEQ ID NO: 16) is presented above.

ＩｇＧ４ ＣＨ２‐ＣＨ３ドメインのアミノ酸配列（配列番号４）は、上で提示されている。   The amino acid sequence of the IgG4 CH2-CH3 domain (SEQ ID NO: 4) is presented above.

「ＰＤ‐１ ｍＡｂ ６‐ＩＳＱ」と呼ばれる例示的な抗ＰＤ‐１抗体は：ＰＤ‐１ ｍＡｂ ６（配列番号５３）のＶＬドメイン（ここでＸ1はＳであり、Ｘ2はＱである）及びκＣＬ（配列番号１３）を有する軽鎖；並びにＰＤ‐１ ｍＡｂ ６（配列番号５２）のＶＨドメイン（ここでＸ1はＩである）、ＩｇＧ４ ＣＨ１ドメイン、安定化ＩｇＧ ４ヒンジドメイン（配列番号１６）、及びＩｇＧ４ ＣＨ２‐ＣＨ３ ドメイン（配列番号４）を有する重鎖を含む。 An exemplary anti-PD-1 antibody called “PD-1 mAb 6-ISQ” is: VL domain of PD-1 mAb 6 (SEQ ID NO: 53), where X 1 is S and X 2 is Q ) And κCL (SEQ ID NO: 13); and the VH domain of PD-1 mAb 6 (SEQ ID NO: 52) (where X 1 is I), IgG4 CH1 domain, stabilized IgG 4 hinge domain (sequence) No. 16), and a heavy chain with an IgG4 CH2-CH3 domain (SEQ ID NO: 4).

ＰＤ‐１ ｍＡｂ ６‐ＩＳＱの完全な軽鎖のアミノ酸配列（配列番号５８）を以下に示す：
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASESVD NYGMSFMNWF QQKPGQPPKL
LIHAASNQGS GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY FCQQSKEVPY
TFGGGTKVEI KRTVAAPSVF IFPPSDEQLK SGTASVVCLL NNFYPREAKV
QWKVDNALQS GNSQESVTEQ DSKDSTYSLS STLTLSKADY EKHKVYACEV
THQGLSSPVT KSFNRGEC The complete light chain amino acid sequence of PD-1 mAb 6-ISQ (SEQ ID NO: 58) is shown below:
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASESVD NYGMSFMNWF QQKPGQPPKL
LIHAASNQGS GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY FCQQSKEVPY
TFGGGTKVEI KRTVAAPSVF IFPPSDEQLK SGTASVVCLL NNFYPREAKV
QWKVDNALQS GNSQESVTEQ DSKDSTYSLS STLTLSKADY EKHKVYACEV
THQGLSSPVT KSFNRGEC

ＰＤ‐１ ｍＡｂ ６‐ＩＳＱの完全な重鎖のアミノ酸配列（配列番号５９）を以下に示す：
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYSFT SYWMNWVRQA PGQGLEWIGV
IHPSDSETWL DQKFKDRVTI TVDKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCAREH
YGTSPFAYWG QGTLVTVSSA STKGPSVFPL APCSRSTSES TAALGCLVKD
YFPEPVTVSW NSGALTSGVH TFPAVLQSSG LYSLSSVVTV PSSSLGTKTY
TCNVDHKPSN TKVDKRVESK YGPPCPPCPA PEFLGGPSVF LFPPKPKDTL
MISRTPEVTC VVVDVSQEDP EVQFNWYVDG VEVHNAKTKP REEQFNSTYR
VVSVLTVLHQ DWLNGKEYKC KVSNKGLPSS IEKTISKAKG QPREPQVYTL
PPSQEEMTKN QVSLTCLVKG FYPSDIAVEW ESNGQPENNY KTTPPVLDSD
GSFFLYSRLT VDKSRWQEGN VFSCSVMHEA LHNHYTQKSL SLSLG The complete heavy chain amino acid sequence of PD-1 mAb 6-ISQ (SEQ ID NO: 59) is shown below:
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYSFT SYWMNWVRQA PGQGLEWIGV
IHPSDSETWL DQKFKDRVTI TVDKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCAREH
YGTSPFAYWG QGTLVTVSSA STKGPSVFPL APCSRSTSES TAALGCLVKD
YFPEPVTVSW NSGALTSGVH TFPAVLQSSG LYSLSSVVTV PSSSLGTKTY
TCNVDHKPSN TKVDKRVESK YGPPCPPCPA PEFLGGPSVF LFPPKPKDTL
MISRTPEVTC VVVDVSQEDP EVQFNWYVDG VEVHNAKTKP REEQFNSTYR
VVSVLTVLHQ DWLNGKEYKC KVSNKGLPSS IEKTISKAKG QPREPQVYTL
PPSQEEMTKN QVSLTCLVKG FYPSDIAVEW ESNGQPENNY KTTPPVLDSD
GSFFLYSRLT VDKSRWQEGN VFSCSVMHEA LHNHYTQKSL SLSLG

別の例示的な抗ＰＤ‐１抗体はＰＤ‐１ ｍＡｂ １（ニボルマブ）であり、これは：ＶＬドメイン（配列番号４３）及びκＣＬドメイン（例えば配列番号１３を参照）を有する軽鎖；並びにＶＨドメイン（配列番号４２）、ＩｇＧ４ ＣＨ１ドメイン（例えば配列番号９を参照）、安定化ＩｇＧ４ヒンジドメイン（例えば配列番号１２を参照）、及びＩｇＧ４ ＣＨ２‐ＣＨ３ドメイン（例えば配列番号４を参照）を有する重鎖を含む、ヒト抗体である。   Another exemplary anti-PD-1 antibody is PD-1 mAb 1 (nivolumab), which is: a light chain with a VL domain (SEQ ID NO: 43) and a κCL domain (see, eg, SEQ ID NO: 13); and VH A heavy having a domain (SEQ ID NO: 42), an IgG4 CH1 domain (see eg SEQ ID NO: 9), a stabilized IgG4 hinge domain (see eg SEQ ID NO: 12), and an IgG4 CH2-CH3 domain (see eg SEQ ID NO: 4) It is a human antibody containing a chain.

別の例示的な抗ＰＤ‐１抗体はＰＤ‐１ ｍＡｂ ２（ペンブロリズマブ）であり、これは：ＶＬドメイン（配列番号４５）及びκＣＬドメイン（例えば配列番号１３を参照）を有する軽鎖；並びにＶＨドメイン（配列番号４４）、ＩｇＧ４ ＣＨ１ドメイン（例えば配列番号９を参照）、安定化ＩｇＧ４ヒンジドメイン（例えば配列番号１２を参照）、及びＩｇＧ４ ＣＨ２‐ＣＨ３ドメイン（例えば配列番号４を参照）を有する重鎖を含む、ヒト化抗体である。   Another exemplary anti-PD-1 antibody is PD-1 mAb 2 (pembrolizumab), which is: a light chain having a VL domain (SEQ ID NO: 45) and a κCL domain (see, eg, SEQ ID NO: 13); and VH A heavy having a domain (SEQ ID NO: 44), an IgG4 CH1 domain (see eg SEQ ID NO: 9), a stabilized IgG4 hinge domain (see eg SEQ ID NO: 12), and an IgG4 CH2-CH3 domain (see eg SEQ ID NO: 4) A humanized antibody comprising a chain.

Ｄ．製造方法
本発明が包含するＢ７‐Ｈ３結合分子及びＰＤ‐１結合分子は、当該技術分野において公知の方法により、例えば合成又は組み換えによって製造できる（例えばKelley, R. F. et al. (1990) In: Genetic Engineering Principles and Methods, Setlow, J.K. Ed., Plenum Press, N.Y., vol. 12, pp 1-19; Stewart, J.M et al. (1984) Solid Phase Peptide Synthesis, Pierce Chemical Co., Rockford, ILを参照；また、米国特許第４，１０５，６０３号；米国特許第３，９７２，８５９号；米国特許第３，８４２，０６７号；及び米国特許第３，８６２，９２５号；Merrifield, B. (1986) “Solid Phase Synthesis,” Science 232(4748):341-347; Houghten, R.A. (1985) “General Method For The Rapid Solid-Phase Synthesis Of Large Numbers Of Peptides: Specificity Of Antigen-Antibody Interaction At The Level Of Individual Amino Acids,” Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 82(15):5131-5135; Ganesan, A. (2006) “Solid-Phase Synthesis In The Twenty-First Century,” Mini Rev. Med. Chem. 6(1):3-10を参照）。 D. Production Methods B7-H3 binding molecules and PD-1 binding molecules encompassed by the present invention can be produced by methods known in the art, for example, synthetically or recombinantly (eg, Kelley, RF et al. (1990) In: Genetic See Engineering Principles and Methods, Setlow, JK Ed., Plenum Press, NY, vol. 12, pp 1-19; Stewart, JM et al. (1984) Solid Phase Peptide Synthesis, Pierce Chemical Co., Rockford, IL; Also, U.S. Pat. No. 4,105,603; U.S. Pat. No. 3,972,859; U.S. Pat. No. 3,842,067; and U.S. Pat. No. 3,862,925; Merrifield, B. (1986). “Solid Phase Synthesis,” Science 232 (4748): 341-347; Houghten, RA (1985) “General Method For The Rapid Solid-Phase Synthesis Of Large Numbers Of Peptides: Specificity Of Antigen-Antibody Interaction At The Level Of Individual Amino Acids, ”Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 82 (15): 5131-5135; Ganesan, A. (2006) . Solid-Phase Synthesis In The Twenty-First Century, "Mini Rev. Med Chem 6 (1):. See 3-10).

あるいは、所望の抗Ｂ７‐Ｈ３抗体及び／又は抗ＰＤ‐１抗体のＣＤＲのうちの１つ又は複数を有する好適なＢ７‐Ｈ３結合分子及び／又はＰＤ‐１結合分子は、特定のヒト免疫グロブリンタンパク質を発現するよう加工された市販のマウスを用いて得ることができる。ヒト化又はヒト抗体の生成のために、より望ましい（例えば完全なヒト抗体）又はよりロバストな免疫応答を生成するよう設計された遺伝子組み換え動物も使用してよい。このような技術の例は、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）（Ａｂｇｅｎｉｘ，Ｉｎｃ．，フレモント、ＣＡ）並びにＨＵＭＡｂ‐Ｍｏｕｓｅ（登録商標）及びＴＣ ＭＯＵＳＥ（商標）（いずれもＭｅｄａｒｅｘ，Ｉｎｃ．，プリンストン、ＮＪ）である。   Alternatively, a suitable B7-H3 binding molecule and / or PD-1 binding molecule having one or more of the CDRs of the desired anti-B7-H3 antibody and / or anti-PD-1 antibody may be a specific human immunoglobulin It can be obtained using commercially available mice that have been engineered to express the protein. For humanized or human antibody production, transgenic animals designed to produce a more desirable (eg, fully human antibody) or more robust immune response may also be used. Examples of such technologies are XENOMOUSE ™ (Abgenix, Inc., Fremont, Calif.) And HUMAb-Mouse ™ and TC MOUSE ™ (both Medarex, Inc., Princeton, NJ). .

更なる代替的な方法では、当該技術分野において公知の方法を用いて、上述のような結合分子を組み換えによって作製し、発現させてよい。抗体は、まず宿主動物から作製された抗体を単離し、遺伝子配列を取得し、上記遺伝子配列を使用して宿主細胞（例えばＣＨＯ細胞）内で抗体を組み換え発現させることによって作製できる。採用できる別の方法は、植物（例えばタバコ）又はトランスジェニックミルク中で抗体配列を発現させることである。植物又はミルク中で抗体を組み換え発現させるための好適な方法は、開示されている（例えばPeeters et al. (2001) "Production Of Antibodies And Antibody Fragments In Plants," Vaccine 19:2756; Lonberg, N. et al. (1995) "Human Antibodies From Transgenic Mice," Int. Rev. Immunol 13:65-93; and Pollock et a/.(1999) "Transgenic Milk As A Method For The Production Of Recombinant Antibodies," J. Immunol Methods 231 : 147-157を参照）。例えばヒト化抗体、二重特異性抗体、単鎖等の抗体の誘導体を作製するための好適な方法は、当該技術分野において公知である。別の代替案では、抗体はファージディスプレイ技術によって、組み換えによって作製できる（例えば米国特許第５，５６５，３３２号；米国特許第５，５８０，７１７号；米国特許第５，７３３，７４３号；米国特許第６，２６５，１５０号；及びWinter, G. et al. (1994) "Making Antibodies By Phage Display Technology," Annu. Rev. Immunol. 12.433-455を参照）。   In a further alternative method, a binding molecule as described above may be produced recombinantly and expressed using methods known in the art. An antibody can be produced by first isolating an antibody produced from a host animal, obtaining a gene sequence, and recombinantly expressing the antibody in a host cell (for example, CHO cell) using the gene sequence. Another method that can be employed is to express antibody sequences in plants (eg tobacco) or transgenic milk. Suitable methods for recombinant expression of antibodies in plants or milk have been disclosed (eg Peeters et al. (2001) "Production Of Antibodies And Antibody Fragments In Plants," Vaccine 19: 2756; Lonberg, N. et al. (1995) "Human Antibodies From Transgenic Mice," Int. Rev. Immunol 13: 65-93; and Pollock et a /. (1999) "Transgenic Milk As A Method For The Production Of Recombinant Antibodies," J. Immunol Methods 231: 147-157). Suitable methods for producing derivatives of antibodies such as humanized antibodies, bispecific antibodies, single chains, etc. are known in the art. In another alternative, antibodies can be made recombinantly by phage display technology (eg, US Pat. No. 5,565,332; US Pat. No. 5,580,717; US Pat. No. 5,733,743; US). No. 6,265,150; and Winter, G. et al. (1994) “Making Antibodies By Phage Display Technology,” Annu. Rev. Immunol. 12.433-455).

関心対象のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含有するベクターは：電気穿孔；塩化カルシウム、塩化ルビジウム、リン酸カルシウム、ＤＥＡＥ‐デキストラン又は他の物質を使用したトランスフェクション；微粒子銃；リポフェクション；及び感染（例えばベクターがワクシニアウイルス等の感染性因子である場合）を含む多数の適切な手段のうちのいずれによって、宿主細胞に導入できる。ベクター又はポリヌクレオチドの導入の選択は、宿主細胞の特徴に左右される場合が多い。   Vectors containing a polynucleotide encoding a polypeptide of interest are: electroporation; transfection using calcium chloride, rubidium chloride, calcium phosphate, DEAE-dextran or other substances; particle guns; lipofection; and infection (eg, vectors Can be introduced into the host cell by any of a number of suitable means, including: The choice of vector or polynucleotide introduction is often dependent on the characteristics of the host cell.

関心対象の抗体、ポリペプチド、又はタンパク質をエンコードする遺伝子を単離する目的で、異種ＤＮＡを過剰発現できるいずれの宿主細胞を使用できる。好適な哺乳類宿主細胞の非限定的な例としては、ＣＯＳ、ＨｅＬａ及びＣＨＯ細胞が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、宿主細胞は、対応する関心対象の内因性抗体又はタンパク質（これらが宿主細胞中に存在する場合）より５倍高い、より好ましくは１０倍高い、更に好ましくは２０倍高いレベルのｃＤＮＡを発現する。ｃＤＮＡ発現標的（例えばＢ７‐Ｈ３又はＰＤ‐１）への免疫特異的結合に関する宿主細胞のスクリーニングは好ましくは、イムノアッセイ又はＦＡＣＳを用いて達成してよい。関心対象の抗体又はタンパク質を過剰発現する細胞を識別できる。   Any host cell capable of overexpressing heterologous DNA can be used for the purpose of isolating the gene encoding the antibody, polypeptide, or protein of interest. Non-limiting examples of suitable mammalian host cells include, but are not limited to, COS, HeLa and CHO cells. Preferably, the host cell has a level of cDNA 5 times higher, more preferably 10 times higher, more preferably 20 times higher than the corresponding endogenous antibody or protein of interest (if they are present in the host cell). To express. Screening host cells for immunospecific binding to a cDNA expression target (eg B7-H3 or PD-1) may preferably be accomplished using an immunoassay or FACS. Cells that overexpress the antibody or protein of interest can be identified.

本発明は、本明細書に記載の抗Ｂ７‐Ｈ３抗体及び／又は抗ＰＤ‐１抗体のアミノ酸配列を含むポリペプチド（好ましくはエピトープ結合ドメイン）を含む。本発明のポリペプチドは、当該技術分野において公知の手順で産生できる。上記ポリペプチドは、抗体のタンパク質分解若しくは他の分解によって、上述のような組み換え法（即ち単一若しくは融合ポリペプチド）によって、又は化学的合成によって産生できる。ポリペプチド、特にアミノ酸最高約５０個分の比較的短いポリペプチドは、化学的合成によって便利に作製される。   The present invention includes a polypeptide (preferably an epitope binding domain) comprising the amino acid sequence of an anti-B7-H3 antibody and / or anti-PD-1 antibody described herein. The polypeptides of the present invention can be produced by procedures known in the art. Such polypeptides can be produced by proteolytic or other degradation of antibodies, by recombinant methods as described above (ie, single or fusion polypeptides), or by chemical synthesis. Polypeptides, particularly relatively short polypeptides of up to about 50 amino acids, are conveniently made by chemical synthesis.

本発明は、いずれの上述のようなＢ７‐Ｈ３結合分子及び／又はＰＤ‐１結合分子のポリペプチドの、このような分子の特性に有意な影響を及ぼさない修飾、及び活性が増強又は低減された変異型を含む。ポリペプチドの修飾は、当該技術分野において慣用的に実践されており、本明細書で詳細に説明する必要はない。修飾されたポリペプチドの例としては、アミノ酸残基の保存的置換を有するポリペプチド、機能的活性を大きく劣化するように変化させない１つ若しくは複数の欠失若しくは追加、又は化学的類似体の使用が挙げられる。互いを保存的に置換できるアミノ酸残基としては：グリシン／アラニン；セリン／トレオニン；バリン／イソロイシン／ロイシン；アスパラギン／グルタミン；アスパラギン酸／グルタミン酸；リジン／アルギニン；及びフェニルアラニン／チロシンが挙げられるが、これらに限定されない。これらのポリペプチドとしては、グリコシル化及び非グリコシル化ポリペプチド、並びに例えば異なる複数の糖によるグリコシル化、アセチル化及びリン酸化といった、その他の変換後修飾を有するポリペプチドも挙げられる。好ましくは、アミノ酸置換は保存的であり、即ち置換されたアミノ酸は、オリジナルのアミノ酸と同様の化学的特性を有する。このような保存的置換は当該技術分野において公知であり、その例は上述されている。アミノ酸修飾は、１つ又は複数のアミノ酸を変化させるか又は修飾することから、可変ドメイン等の領域の完全な再設計にまで及んでよい。可変ドメインの変化は、結合親和性及び／又は免疫特異性を変化させる。他の修飾方法としては、酵素的手段、酸化的置換及びキレート化を含むがこれらに限定されない、当該技術分野において公知の連結技術の使用が挙げられる。修飾は例えば、イムノアッセイのための標識の付与、例えばラジオイムノアッセイのための放射性部分の付与等のために使用できる。修飾されたポリペプチドは、当該技術分野において確立された手順を用いて作製され、また当該技術分野において公知の標準的なアッセイを用いてスクリーニングできる。   The present invention provides for the modification and activity of any of the B7-H3 binding molecules and / or PD-1 binding molecule polypeptides as described above not significantly affecting the properties of such molecules. Including variants. Polypeptide modifications are routinely practiced in the art and need not be described in detail herein. Examples of modified polypeptides include polypeptides having conservative substitutions of amino acid residues, one or more deletions or additions that do not alter functional activity so as to significantly degrade, or the use of chemical analogs Is mentioned. Amino acid residues that can be conservatively substituted for each other include: glycine / alanine; serine / threonine; valine / isoleucine / leucine; asparagine / glutamine; aspartic acid / glutamic acid; lysine / arginine; and phenylalanine / tyrosine. It is not limited to. These polypeptides also include glycosylated and non-glycosylated polypeptides, as well as polypeptides having other post-transformation modifications such as glycosylation, acetylation and phosphorylation with different sugars. Preferably, the amino acid substitution is conservative, i.e. the substituted amino acid has similar chemical properties as the original amino acid. Such conservative substitutions are known in the art, examples of which are described above. Amino acid modifications may range from changing or modifying one or more amino acids to complete redesign of regions such as variable domains. Changes in the variable domain alter binding affinity and / or immunospecificity. Other modification methods include the use of ligation techniques known in the art, including but not limited to enzymatic means, oxidative substitution and chelation. Modifications can be used, for example, to provide a label for an immunoassay, such as to provide a radioactive moiety for a radioimmunoassay. Modified polypeptides are made using procedures established in the art and can be screened using standard assays known in the art.

本発明は、本発明の抗体のうちの１つ又は複数を含む融合タンパク質も包含する。一実施形態では、軽鎖、重鎖又は軽鎖及び重鎖の両方を備える、融合ポリペプチドが提供される。別の実施形態では、融合ポリペプチドは、異種免疫グロブリン定常領域を含有する。別の実施形態では、融合ポリペプチドは、本明細書に記載の又は公的に寄託されたハイブリドーマから産生された抗体のＶＬドメイン及びＶＨドメインを含有する。本発明の目的のために、抗体融合タンパク質は、Ｂ７‐Ｈ３及び／又はＰＤ‐１に免疫特異的に結合する１つ又は複数のエピトープ結合部位、並びにネイティブ分子内では上記抗体融合タンパク質が付着しない別のアミノ酸配列、例えば別の領域からの異種配列又は同種配列に免疫特異的に結合する、１つ又は複数のポリペプチドドメインを含有する。   The invention also encompasses fusion proteins comprising one or more of the antibodies of the invention. In one embodiment, a fusion polypeptide is provided comprising a light chain, a heavy chain or both a light chain and a heavy chain. In another embodiment, the fusion polypeptide contains a heterologous immunoglobulin constant region. In another embodiment, the fusion polypeptide contains the VL and VH domains of an antibody produced from a hybridoma described herein or deposited publicly. For the purposes of the present invention, an antibody fusion protein is attached to one or more epitope binding sites that immunospecifically bind to B7-H3 and / or PD-1 and the antibody fusion protein does not attach within the native molecule. It contains one or more polypeptide domains that immunospecifically bind to another amino acid sequence, eg, a heterologous or homologous sequence from another region.

Ｅ．医薬組成物
本発明は、Ｂ７‐Ｈ３結合分子、ＰＤ‐１結合分子又はこれらの分子の組み合わせを含む組成物を包含する。本発明の組成物は、医薬組成物の製造に使用できるバルク薬剤組成物（例えば不純又は非滅菌組成物）、及び単位剤形の調製に使用できる医薬組成物（即ち被験者又は患者への投与に好適な組成物）を含む。このような組成物は、Ｂ７‐Ｈ３結合分子、ＰＤ‐１結合分子又はこれらの分子の組み合わせと、薬学的に許容可能なキャリアとを含む。好ましくは、本発明の組成物は、Ｂ７‐Ｈ３結合分子、ＰＤ‐１結合分子又はこれらの分子の組み合わせと、薬学的に許容可能なキャリアとを含む。ある好ましい態様では、このような組成物は実質的に精製されている（即ちその効果を制限するか又は望ましくない副作用を生成する物質を実質的に含まない）。 E. Pharmaceutical Compositions The present invention encompasses compositions comprising B7-H3 binding molecules, PD-1 binding molecules or combinations of these molecules. The compositions of the present invention include bulk drug compositions (eg, impure or non-sterile compositions) that can be used in the manufacture of pharmaceutical compositions, and pharmaceutical compositions that can be used in preparing unit dosage forms (ie, for administration to a subject or patient). A suitable composition). Such a composition comprises a B7-H3 binding molecule, a PD-1 binding molecule or a combination of these molecules and a pharmaceutically acceptable carrier. Preferably, the composition of the present invention comprises a B7-H3 binding molecule, a PD-1 binding molecule or a combination of these molecules and a pharmaceutically acceptable carrier. In certain preferred embodiments, such compositions are substantially purified (ie, substantially free of substances that limit their effectiveness or produce undesirable side effects).

２つ以上の治療剤を投与する場合、これらの作用剤は、同一の製剤中に共に処方してよく、又は別個の組成物へと処方してもよい。従っていくつかの実施形態では、Ｂ７‐Ｈ３結合分子及びＰＤ‐１結合分子は、同一の医薬組成物に共に処方される。代替実施形態では、これらの分子は別個の医薬組成物中に処方される。   When more than one therapeutic agent is administered, these agents may be formulated together in the same formulation or may be formulated into separate compositions. Thus, in some embodiments, the B7-H3 binding molecule and the PD-1 binding molecule are formulated together in the same pharmaceutical composition. In an alternative embodiment, these molecules are formulated in separate pharmaceutical compositions.

Ｂ７‐Ｈ３結合分子、ＰＤ‐１結合分子、又はこれらの分子の組み合わせの様々な処方を、投与のために用いてよい。１つ又は複数の薬理学的に活性の作用剤に加えて、本発明の組成物は、賦形剤及び助剤といった、好適な薬学的に許容可能なキャリアを含有してよく、これらは、薬理学的に有効な物質の投与を促進する、又は作用部位への送達のために薬学的に使用できる調製物への活性化合物の加工を促進する、比較的不活性の物質である。例えば賦形剤は、形状若しくは一貫性を与えることができ、又は希釈剤として作用できる。好適な賦形剤としては、安定剤、湿潤及び乳化剤、浸透圧を変化させるための塩、カプセル化剤、緩衝剤、及び皮膚浸透促進剤が挙げられるが、これらに限定されない。   Various formulations of B7-H3 binding molecules, PD-1 binding molecules, or combinations of these molecules may be used for administration. In addition to one or more pharmacologically active agents, the compositions of the present invention may contain suitable pharmaceutically acceptable carriers, such as excipients and auxiliaries, which are A relatively inert substance that facilitates the administration of a pharmacologically effective substance or facilitates the processing of the active compound into a preparation that can be used pharmaceutically for delivery to the site of action. For example, an excipient can give form or consistency, or act as a diluent. Suitable excipients include, but are not limited to, stabilizers, wetting and emulsifying agents, salts for changing osmotic pressure, encapsulating agents, buffering agents, and skin penetration enhancers.

ある具体的実施形態では、用語「薬学的に許容可能な（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」は、動物、より詳細にはヒトにおける使用に関して、連邦規制当局若しくは州政府によって承認されている、又は米国薬局方若しくは他の一般に認められた薬局方に記載されていることを意味する。用語「キャリア（ｃａｒｒｉｅｒ）」は、希釈剤、アジュバント（例えばフロイントアジュバント（完全及び不完全））、賦形剤、又は治療薬の投与に用いられるビヒクルを指す。これらの薬学的キャリアは、水及び石油、動物油、植物油若しくは合成油を含む油（例えば落花生油、大豆油、鉱物油、胡麻油等）等の、無菌液体とすることができる。医薬組成物を静脈投与する場合、生理食塩水、水性デキストロース及びグリセロール溶液といった水性キャリアが好ましい。好適な薬学的賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等が挙げられる。必要な場合は、上記組成物は、少量の湿潤剤若しくは乳化剤、又はｐＨ緩衝剤を含有することもできる。これらの組成物は、溶液、懸濁液、乳液、錠剤、ピル、カプセル、粉体、徐放性製剤等の形態を取ることができる。   In certain specific embodiments, the term “pharmacologically acceptable” is approved by a federal regulatory agency or state government for use in animals, more particularly humans, or Means that it is described in other generally accepted pharmacopoeias. The term “carrier” refers to a vehicle used to administer a diluent, adjuvant (eg, Freund's adjuvant (complete and incomplete)), excipient, or therapeutic agent. These pharmaceutical carriers can be sterile liquids, such as water and oils, including petroleum, animal, vegetable or synthetic oils (eg, peanut oil, soybean oil, mineral oil, sesame oil, etc.). When the pharmaceutical composition is administered intravenously, aqueous carriers such as saline, aqueous dextrose and glycerol solutions are preferred. Suitable pharmaceutical excipients include starch, glucose, lactose, sucrose, gelatin, malt, rice, flour, chalk, silica gel, sodium stearate, glycerol monostearate, talc, sodium chloride, dried skim milk, glycerol, propylene , Glycol, water, ethanol and the like. If necessary, the composition can also contain minor amounts of wetting or emulsifying agents, or pH buffering agents. These compositions can take the form of solutions, suspensions, emulsions, tablets, pills, capsules, powders, sustained release formulations and the like.

一般に、本発明の組成物の成分は、例えば活性作用剤の量を示すアンプル又はサシェ等の気密性コンテナ中の凍結乾燥粉末又は無水濃縮物として、別個に、又は単位剤形にまとめて混合された状態で供給される。組成物を点滴によって投与する場合、組成物は、滅菌された薬学的グレードの水又は食塩水を内包する点滴ボトルを用いて吐出できる。組成物を注射によって投与する場合、投与前に成分を混合できるように、注射用無菌水又は食塩水のアンプルを提供できる。   In general, the components of the compositions of the present invention are mixed separately or together in unit dosage form, for example as a lyophilized powder or anhydrous concentrate in an airtight container such as an ampoule or sachet indicating the amount of active agent. Supplied in a dry state. Where the composition is to be administered by infusion, it can be dispensed with an infusion bottle containing sterile pharmaceutical grade water or saline. Where the composition is administered by injection, an ampule of sterile water for injection or saline can be provided so that the ingredients may be mixed prior to administration.

本発明の組成物は、中性又は塩形態として処方できる。薬学的に許容可能な塩としては：塩酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸等由来の陰イオンを有して形成されるもの、及びナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、水酸化第二鉄、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、２‐エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカイン等由来の陽イオンを有して形成されるものが挙げられるが、これらに限定されない。   The compositions of the invention can be formulated as neutral or salt forms. Pharmaceutically acceptable salts include: those formed with anions derived from hydrochloric acid, phosphoric acid, acetic acid, oxalic acid, tartaric acid, etc., and sodium, potassium, ammonium, calcium, ferric hydroxide, Examples include, but are not limited to, those formed with a cation derived from isopropylamine, triethylamine, 2-ethylaminoethanol, histidine, procaine and the like.

好ましくは、治療剤（即ちＢ７‐Ｈ３結合分子、ＰＤ‐１結合分子、又はこれらの分子の組み合わせ）は、上記１つ又は複数の分子の量を示すアンプル又は小袋等の気密性コンテナ内の乾燥滅菌凍結粉末として供給される。一実施形態では、治療剤は、気密性コンテナ内の乾燥滅菌凍結粉末又は無水濃縮物として供給され、例えば水又は食塩水を用いて、被験者への投与に適切な濃度へと再構成できる。ある代替実施形態では、治療剤は、治療剤の量及び濃度を示す気密性コンテナ内に、液体形態で供給される。   Preferably, the therapeutic agent (ie B7-H3 binding molecule, PD-1 binding molecule, or a combination of these molecules) is dried in an airtight container such as an ampoule or sachet that indicates the amount of the one or more molecules. Supplied as sterile frozen powder. In one embodiment, the therapeutic agent is supplied as a dry sterile frozen powder or anhydrous concentrate in an airtight container and can be reconstituted to a concentration suitable for administration to a subject using, for example, water or saline. In one alternative embodiment, the therapeutic agent is provided in liquid form in an airtight container that indicates the amount and concentration of the therapeutic agent.

凍結乾燥された治療剤（即ちＢ７‐Ｈ３結合分子、ＰＤ‐１結合分子、又はこれらの分子の組み合わせ）は、その元々のコンテナ内において２℃〜８℃で保管するべきであり、また上記治療剤は、再構成後１２時間以内、好ましくは６時間以内、５時間以内、３時間以内又は１時間以内に投与するべきである。ある代替実施形態では、治療剤は、上記１つ若しくは複数の分子、融合タンパク質又はコンジュゲート分子の量及び濃度を示す気密性コンテナ内に、液体形態で供給される。好ましくは、上記治療剤が液体形態で提供される場合、これを気密性コンテナ内に入れて供給する。   The lyophilized therapeutic agent (ie B7-H3 binding molecule, PD-1 binding molecule, or a combination of these molecules) should be stored at 2-8 ° C. in its original container, and the treatment The agent should be administered within 12 hours after reconstitution, preferably within 6 hours, within 5 hours, within 3 hours or within 1 hour. In an alternative embodiment, the therapeutic agent is provided in liquid form in an airtight container that indicates the amount and concentration of the one or more molecules, fusion proteins or conjugate molecules. Preferably, if the therapeutic agent is provided in liquid form, it is supplied in an airtight container.

本発明はまた、Ｂ７‐Ｈ３結合分子、ＰＤ‐１結合分子又はこれらの分子の組み合わせを、単独で、又は他の作用剤、特に薬学的に許容可能なキャリアと共に内包する１つ又は複数のコンテナを備える、医薬パック又はキットも提供する。更に、疾患の治療に有用な１つ又は複数の他の予防剤又は治療剤も、上記医薬パック又はキットに含めることができる。本発明はまた、本発明の医薬組成物の成分のうちの１つ又は複数で充填された１つ又は複数のコンテナを備える、医薬パック又はキットも提供する。任意に、このような１つ又は複数のコンテナは、医薬製品又は生物学的製品の製造、使用又は販売を規制する政府機関によって規定された形式の通知と関連するものとすることができ、上記通知は、ヒトへの投与のための製造、使用又は販売の機関による承認を反映したものである。   The present invention also provides one or more containers that encapsulate B7-H3 binding molecules, PD-1 binding molecules, or combinations of these molecules, alone or in combination with other agents, particularly pharmaceutically acceptable carriers. A pharmaceutical pack or kit is also provided. In addition, one or more other prophylactic or therapeutic agents useful in the treatment of the disease can also be included in the pharmaceutical pack or kit. The present invention also provides a pharmaceutical pack or kit comprising one or more containers filled with one or more of the components of the pharmaceutical composition of the present invention. Optionally, such one or more containers may be associated with a notice of the type prescribed by the government agency that regulates the manufacture, use or sale of pharmaceutical or biological products, as described above. The notice reflects the approval of the manufacturing, use or marketing organization for human administration.

キットは、Ｂ７‐Ｈ３結合分子、ＰＤ‐１結合分子又はこれらの分子の組み合わせを含むことができる。このキットは更に、癌の治療に有用な１つ若しくは複数の他の予防剤及び／若しくは治療剤を、１つ若しくは複数のコンテナ内に含むことができ；並びに／又はこのキットは更に、１つ若しくは複数の癌抗原に結合する１つ若しくは複数の細胞毒性抗体を含むことができる。特定の実施形態では、他の予防剤又は治療剤は、化学療法剤である。他の実施形態では、予防剤又は治療剤は生物学的治療剤又はホルモン療法剤である。   The kit can include a B7-H3 binding molecule, a PD-1 binding molecule, or a combination of these molecules. The kit can further include one or more other prophylactic and / or therapeutic agents useful for the treatment of cancer in one or more containers; and / or the kit further includes one Alternatively, one or more cytotoxic antibodies that bind to multiple cancer antigens can be included. In certain embodiments, the other prophylactic or therapeutic agent is a chemotherapeutic agent. In other embodiments, the prophylactic or therapeutic agent is a biological therapeutic or hormonal therapeutic agent.

Ｆ．使用方法
上述のように、Ｂ７‐Ｈ３に特異的に結合する分子、及びＰＤ‐１に特異的に結合する分子を、癌又は他の疾患を有する被験者において、治療を目的として使用してよい。従って本発明は、それを必要とする被験者にＢ７‐Ｈ３結合分子及びＰＤ‐１結合分子を投与するステップを含む、癌の治療方法を提供する。特に本発明は、Ｂ７‐Ｈ３結合分子が、本明細書に記載の抗Ｂ７‐Ｈ３抗体のエピトープ結合部位を備え、またＰＤ‐１結合分子が、本明細書に記載の抗ＰＤ‐１抗体のエピトープ結合部位を備える、上述のような方法を包含する。一実施形態では、Ｂ７‐Ｈ３結合分子は抗体である。一実施形態では、ＰＤ‐１結合分子は抗体である。更なる実施形態では、Ｂ７‐Ｈ３結合分子及びＰＤ‐１結合分子の両方は抗体である。 F. Methods of Use As mentioned above, molecules that specifically bind to B7-H3 and molecules that specifically bind to PD-1 may be used for therapeutic purposes in subjects with cancer or other diseases. Accordingly, the present invention provides a method for treating cancer comprising the step of administering a B7-H3 binding molecule and a PD-1 binding molecule to a subject in need thereof. In particular, the present invention provides that the B7-H3 binding molecule comprises an epitope binding site of an anti-B7-H3 antibody as described herein and the PD-1 binding molecule is an anti-PD-1 antibody as described herein. Including methods as described above, comprising an epitope binding site. In one embodiment, the B7-H3 binding molecule is an antibody. In one embodiment, the PD-1 binding molecule is an antibody. In further embodiments, both the B7-H3 binding molecule and the PD-1 binding molecule are antibodies.

一実施形態では、Ｂ７‐Ｈ３結合分子及びＰＤ‐１結合分子は同時に投与される。本明細書において使用される場合、このような「同時（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ）」は：
（Ａ）Ｂ７‐Ｈ３結合分子及びＰＤ‐１結合分子の両方を含有する単一の医薬組成物の投与。これらの分子は同一の分子（例えば二重特異性抗体）であってよく、又は別個（例えば抗Ｂ７‐Ｈ３抗体若しくはその抗原結合断片、及び抗ＰＤ‐１‐抗体若しくはその抗原結合断片）であってよい；あるいは
（Ｂ）２つ以上の医薬組成物（そのうちの１つの組成物は、Ｂ７‐Ｈ３に特異的に結合する分子を含有し、そのうちの別の１つの組成物は、ＰＤ‐１に特異的に結合する分子を含有する）の別個の投与であって、これらの組成物は４８時間の期間内に投与される、投与
を指すことを意図している。 In one embodiment, the B7-H3 binding molecule and the PD-1 binding molecule are administered simultaneously. As used herein, such “concurrent” is:
(A) Administration of a single pharmaceutical composition containing both a B7-H3 binding molecule and a PD-1 binding molecule. These molecules may be the same molecule (eg, bispecific antibody) or may be separate (eg, anti-B7-H3 antibody or antigen-binding fragment thereof, and anti-PD-1-antibody or antigen-binding fragment thereof). Or (B) two or more pharmaceutical compositions, one of which contains a molecule that specifically binds to B7-H3, one of which comprises PD-1 Are intended to refer to administration, wherein the compositions are administered within a 48 hour period.

第２の実施形態では、２つの別個の分子を採用し、これらの分子を「順次（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌｌｙ）」投与する（例えば抗Ｂ７‐Ｈ３抗体を投与し、その後の時点において抗ＰＤ‐１抗体を提供するか、又はその逆とする）。このような順次投与において、２番目に投与される組成物は、最初に投与される組成物の投与後、少なくとも４８時間以上の時点で投与される。   In a second embodiment, two separate molecules are employed and these molecules are administered “sequentially” (eg, administered an anti-B7-H3 antibody and provide an anti-PD-1 antibody at a subsequent time point) Or vice versa). In such sequential administration, the second composition administered is administered at least at least 48 hours after administration of the first composition administered.

治療を提供すること、又は「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、（例えば乳癌、胃癌若しくは前立腺癌の腫瘍の文脈での）腫瘍のサイズの退縮、癌細胞の成長の遅延、転移の発生の遅延、疾患から発生する症状の低減、疾患に罹患した人物の生活の質の向上、疾患の治療に必要な他の薬品の用量の低減、標的化及び／若しくは内在化等による別の薬品の効果の増強、疾患の進行の遅延、並びに／又は個体の寿命の延長といった臨床的結果を含むがこれらに限定されない、有益な又は望ましい結果のいずれの指標を指す。   Providing treatment, or “treating”, refers to regression of tumor size (eg, in the context of breast cancer, gastric cancer, or prostate cancer tumors), delayed growth of cancer cells, delayed development of metastases. Reduction of symptoms arising from the disease, improvement of the quality of life of persons suffering from the disease, reduction of the dose of other drugs necessary for the treatment of the disease, the effect of another drug by targeting and / or internalization, etc. Refers to any indication of beneficial or desired outcome, including but not limited to clinical outcomes such as augmentation, delay of disease progression, and / or prolongation of individual life.

治療の被験者としては動物、最も好ましくは、非霊長類（ウシ属、ウマ科、ネコ科、イヌ科、げっ歯類等）又は霊長類（例えばカニクイザル等のサル、ヒト等）といった哺乳類が挙げられる。ある好ましい実施形態では、被験者はヒトである。   Subjects for treatment include mammals such as animals, most preferably non-primates (bovine, equine, feline, canine, rodents, etc.) or primates (eg monkeys such as cynomolgus monkeys, humans, etc.). . In certain preferred embodiments, the subject is a human.

本発明の様々な実施形態によって治療できる例示的な障害としては、増殖性障害、細胞増殖性障害及び癌（特にＢ７‐Ｈ３発現性癌）が挙げられるがこれらに限定されない。様々な実施形態では、本発明は、治療的有効量のＢ７‐Ｈ３に特異的に結合する分子及びＰＤ‐１に特異的に結合する分子を被験者に投与することを含む、被験者の疾患又は障害の治療、予防又は管理のための方法及び組成物を包含する。例えば、Ｂ７‐Ｈ３結合分子及びＰＤ‐１結合分子は特に、一次腫瘍の成長及び癌細胞の転移の防止、阻害、低減又は退縮のために有用である。特定の作用機序によって束縛することを意図するものではないが、このような結合分子は、癌細胞に対するエフェクタ機能の仲介、癌細胞に対する免疫系の活性化の促進、細胞表面抗原及び／又は癌細胞上の受容体の架橋、細胞死若しくは陰性成長調節シグナリングの増強、又はこれらの組み合わせを行うことができ、これは腫瘍の除去及び／又は腫瘍の低減をもたらす。   Exemplary disorders that can be treated by various embodiments of the present invention include, but are not limited to, proliferative disorders, cell proliferative disorders, and cancers (particularly B7-H3-expressing cancers). In various embodiments, the present invention provides a subject's disease or disorder comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a molecule that specifically binds to B7-H3 and a molecule that specifically binds to PD-1. Methods and compositions for the treatment, prevention or management of. For example, B7-H3 binding molecules and PD-1 binding molecules are particularly useful for the prevention, inhibition, reduction or regression of primary tumor growth and cancer cell metastasis. Although not intended to be bound by a specific mechanism of action, such binding molecules mediate effector functions on cancer cells, promote activation of the immune system against cancer cells, cell surface antigens and / or cancer Receptor cross-linking on cells, cell death or negative growth regulatory signaling can be enhanced, or a combination thereof, resulting in tumor removal and / or tumor reduction.

本明細書において使用される場合、医薬組成物の「有効量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」は、一実施形態において：疾患によってもたらされる症状の低減；感染症の症状（例えばウイルス負荷、発熱、疼痛、敗血症等）、又は癌の症状（例えば癌細胞の増殖、腫瘍の存在、腫瘍転移等）を減弱させる疾患に起因する症状の減弱；これによる、疾患に罹患したヒトのＱＯＬの上昇；疾患を治療するために必要な他の投薬量の低減；標的化及び／若しくは内在化等による別の投薬の効果の増強；疾患の進行の遅延；並びに／又は個体の生存期間の延長を含むがこれらに限定されない、有益な又は所望の結果を得るために十分な量である。単独で投与される個々の有効成分に対して適用される場合、この用語は、当該成分のみを指す。組み合わせに対して適用される場合、この用語は、組み合わせて投与されるか、順次投与されるか、又は同時に投与されるかにかかわらず、治療効果をもたらす複数の有効成分の合計量を指す。特定の投薬量について以下で議論する。   As used herein, an “effective amount” of a pharmaceutical composition is in one embodiment: reduction of symptoms caused by a disease; symptoms of infection (eg, viral load, fever, pain, sepsis Etc.), or attenuation of symptoms caused by a disease that attenuates cancer symptoms (eg, proliferation of cancer cells, presence of tumor, tumor metastasis, etc.); thereby increasing QOL in humans affected by the disease; treating the disease Including, but not limited to, reducing other dosages necessary for; enhancing the effects of another dosage, such as by targeting and / or internalization; delaying disease progression; and / or prolonging the survival of an individual An amount sufficient to obtain beneficial or desired results. When applied to an individual active ingredient administered alone, the term refers only to that ingredient. When applied to a combination, the term refers to the total amount of a plurality of active ingredients that provide a therapeutic effect, whether administered in combination, sequentially or simultaneously. Specific dosages are discussed below.

一実施形態では、Ｂ７‐Ｈ３結合分子（例えば抗体）及びＰＤ‐１結合分子（例えば抗体）を用いて、Ｂ７‐Ｈ３の発現に関連する又はＢ７‐Ｈ３の発現を特徴とする、いずれの疾患又は状態を治療できる。従って限定するものではないが、本発明の方法及び組成物は：急性骨髄性白血病；副腎腫瘍；ＡＩＤＳ関連癌；胞巣状軟部肉腫；星状細胞腫瘍；膀胱癌；骨癌；脳及び脊髄の癌；転移性脳腫瘍；乳癌；頸動脈球腫瘍；子宮頸癌；軟骨肉腫；脊索腫；嫌色素性腎細胞癌；明細胞癌；大腸癌；結腸直腸癌；皮膚の良性線維性組織球腫；線維形成性小円形細胞腫瘍；上衣腫；ユーイング腫瘍；骨外性粘液型軟骨肉腫；骨性線維形成不全症；線維性骨異形成；胆嚢又は胆管癌；胃癌；妊娠性絨毛性疾患；胚細胞腫瘍；頭頸部癌；肝細胞癌；神経膠芽腫；膵島細胞腫瘍；カポジ肉腫；腎癌；白血病；脂肪腫／良性脂肪腫；脂肪肉腫／悪性脂肪腫；肝癌；リンパ腫；肺癌；髄芽腫；黒色腫；髄膜腫；多発性中皮腫；多発性内分泌腫瘍；多発性骨髄腫；骨髄異形成症候群；神経芽細胞腫；神経内分泌腫瘍；非小細胞肺癌；卵巣癌；膵臓癌；咽頭癌；甲状腺乳頭癌；副甲状腺腫瘍；小児癌；末梢神経鞘腫瘍；褐色細胞腫；下垂体腫瘍；前立腺癌；後部ブドウ膜黒色腫；希少な血液学的障害；腎細胞癌；腎転移性癌；ラブドイド腫瘍；横紋筋肉腫；肉腫；皮膚癌；軟組織肉腫；扁平上皮癌；胃癌；滑膜肉腫；精巣癌；胸腺癌；胸腺腫；甲状腺転移癌；並びに子宮癌の細胞を含むがこれらに限定されない癌細胞の存在を特徴とする癌を含む癌を対象とする免疫療法に使用してよい、このような免疫療法は、癌細胞の細胞分化を低減する、転移の進行（例えば発症及び程度）を遅延させる、並びに／又は癌細胞に対する免疫系の活性を促進するために十分なものであってよい。   In one embodiment, any disease associated with or characterized by expression of B7-H3 using a B7-H3 binding molecule (eg, an antibody) and a PD-1 binding molecule (eg, an antibody) Or the condition can be treated. Thus, but not limited to, the methods and compositions of the present invention include: acute myeloid leukemia; adrenal tumors; AIDS-related cancers; alveolar soft tissue sarcomas; astrocytoma; bladder cancer; bone cancer; Cancer; metastatic brain tumor; breast cancer; carotid artery tumor; cervical cancer; chondrosarcoma; chordoma; chromophoric renal cell carcinoma; clear cell carcinoma; colorectal cancer; colorectal cancer; Fibrosing small round cell tumor; ependymoma; Ewing tumor; extraosseous mucinous chondrosarcoma; ossification of ossification fibrosis; fibrous dysplasia; gallbladder or bile duct cancer; gastric cancer; gestational choriocarcinoma; Tumor; head and neck cancer; hepatocellular carcinoma; glioblastoma; pancreatic islet cell tumor; Kaposi's sarcoma; renal cancer; leukemia; lipoma / benign lipoma; liposarcoma / malignant lipoma; liver cancer; lymphoma; Melanoma; meningioma; multiple mesothelioma; multiple endocrine tumors; multiple myeloma; bone marrow Neuroblastoma; neuroendocrine tumor; non-small cell lung cancer; ovarian cancer; pancreatic cancer; pharyngeal cancer; papillary thyroid cancer; parathyroid tumor; pediatric cancer; peripheral nerve sheath tumor; pheochromocytoma; Prostate cancer; Posterior uveal melanoma; Rare hematological disorder; Renal cell carcinoma; Renal metastatic cancer; Rhabdoid tumor; Rhabdomyosarcoma; Sarcoma; Skin cancer; Soft tissue sarcoma; Squamous cell carcinoma; Testicular cancer; thymic cancer; thymoma; thyroid metastatic cancer; as well as immunotherapy directed at cancers including cancer characterized by the presence of cancer cells including but not limited to cells of uterine cancer, Such immunotherapy is sufficient to reduce cell differentiation of cancer cells, delay the progression (eg, onset and extent) of metastases, and / or promote immune system activity against cancer cells. Good.

特に、Ｂ７‐Ｈ３結合分子及びＰＤ‐１結合分子の組み合わせは、それぞれＢ７‐Ｈ３を高発現する、頭頸部扁平上皮細胞癌（ＳＣＣＨＮ）、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、神経膠芽細胞腫、腎臓癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含む肺癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、咽頭癌、前立腺癌、腎細胞癌、並びに神経芽細胞腫及び横紋筋肉腫を含む小児期の小円形青色細胞腫瘍の治療に有用である。   In particular, the combination of B7-H3 binding molecule and PD-1 binding molecule is highly expressed B7-H3, respectively, head and neck squamous cell carcinoma (SCCHN), bladder cancer, breast cancer, colorectal cancer, gastric cancer, glioblastoma Childhood including cell carcinoma, kidney cancer, lung cancer including non-small cell lung cancer (NSCLC), melanoma, ovarian cancer, pancreatic cancer, pharyngeal cancer, prostate cancer, renal cell carcinoma, and neuroblastoma and rhabdomyosarcoma It is useful for the treatment of small round blue cell tumors.

Ｂ７‐Ｈ３結合分子及びＰＤ‐１結合分子は、複数の生理学的（例えばインビボ）状態において結合を促進する濃度で投与されることが理解される。Ｂ７‐Ｈ３結合分子及びＰＤ‐１結合分子（例えば抗Ｂ７‐Ｈ３及び抗ＰＤ‐１抗体）は、ＡＤＣＣを強化するか又はＴ細胞を刺激する作用剤等、個体固有の免疫応答を増強又は指向決定する追加の作用剤と共に投与してよい。   It is understood that B7-H3 binding molecules and PD-1 binding molecules are administered at concentrations that promote binding in multiple physiological (eg, in vivo) conditions. B7-H3 binding molecules and PD-1 binding molecules (eg anti-B7-H3 and anti-PD-1 antibodies) enhance or direct individual-specific immune responses, such as agents that enhance ADCC or stimulate T cells It may be administered with additional agents to be determined.

更に別の実施形態では、Ｂ７‐Ｈ３結合分子及び／又はＰＤ‐１結合分子を、放射性分子、毒素（例えばカリチアマイシン）、化学療法用分子、化学療法用化合物を含有するリポソーム又は他の小胞とコンジュゲートさせるか又は結合させ、上記治療を必要とする個体に投与することによって、Ｂ７‐Ｈ３結合分子によって認識される抗原を含有する癌細胞に対してこれらの化合物を標的化して、癌又は疾患細胞を除去できる。いずれの特定の理論に限定するものではないが、Ｂ７‐Ｈ３結合分子（例えば抗Ｂ７‐Ｈ３抗体）を、表面にＢ７‐Ｈ３を支承する細胞によって内在化し、これによって、コンジュゲートされた部分を細胞へと送達して、治療的効果を誘発し、またＰＤ‐１結合分子は免疫系の活性化を促進する。   In yet another embodiment, the B7-H3 binding molecule and / or PD-1 binding molecule is a radioactive molecule, a toxin (eg, calicheamicin), a chemotherapeutic molecule, a liposome containing a chemotherapeutic compound or other small molecule. Targeting these compounds to cancer cells containing an antigen recognized by a B7-H3 binding molecule by conjugating or binding to a vesicle and administering to an individual in need of the treatment Or diseased cells can be removed. Without being limited to any particular theory, a B7-H3 binding molecule (eg, an anti-B7-H3 antibody) is internalized by a cell bearing B7-H3 on its surface, thereby conjugating the conjugated moiety. Delivered to cells to elicit therapeutic effects, and PD-1 binding molecules promote immune system activation.

更に別の実施形態では、Ｂ７‐Ｈ３結合分子及びＰＤ‐１結合分子（例えば抗Ｂ７‐Ｈ３及び抗ＰＤ‐１抗体）を、転移の進行の遅延、抑制又は予防のために、腫瘍の外科的除去の時点においてアジュバント療法として採用できる。上記分子は、腫瘍のサイズの削減によって手術を可能とする若しくは簡略化する、手術中に組織を保護する、及び／又はもたらされるいずれの破壊を低減するために、手術前に投与することもできる（非アジュバント療法）。   In yet another embodiment, B7-H3 binding molecules and PD-1 binding molecules (eg, anti-B7-H3 and anti-PD-1 antibodies) are used to treat tumors surgically to delay, suppress or prevent the progression of metastasis. Can be used as adjuvant therapy at the time of removal. The molecule can also be administered prior to surgery to enable or simplify surgery by reducing tumor size, protect tissue during surgery, and / or reduce any disruption caused. (Non-adjuvant therapy).

ＦｃγＲＩＩＩＡ及び／又はＦｃγＲＩＩＡに対する親和性が増大し、また任意にＦｃγＲＩＩＢに対する親和性が低下した、Ｆｃドメインを有する分子は、ＦｃγＲ結合時の活性化応答の増強につながり得、従って癌の治療及び／又は予防に対する治療的効力が増強される。従って、変異型Ｆｃドメインを備えるＢ７‐Ｈ３結合分子は、ＦｃγＲが仲介するエフェクタ細胞機能（例えばＡＤＣＣ）が所望される疾患又は障害（例えば癌）の治療及び／又は予防において特に有用である。例えば、ＦｃγＲＩＩＩＡへの結合が増強されたＢ７‐Ｈ３結合分子は、免疫エフェクタ細胞（例えばＮＫ細胞）上の細胞表面抗原及びＦｃγＲＩＩＩＡに結合して、細胞に対するエフェクタ機能（例えばＡＤＣＣ、ＣＤＣ、食作用、オプソニン作用等）を刺激できる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＢ７‐Ｈ３結合分子は、癌の治療に特に適している。標準的なモノクローナル抗体療法の効力は、被験者のＦｃγＲの多型性に左右される。Cartron, G. et al. (2002) “Therapeutic Activity Of Humanized Anti‐CD20 Monoclonal Antibody And Polymorphism In IgG Fc Receptor FcgammaRIIIa Gene,” Blood 99:754-758; Weng, W.K. et al. (2003) “Two Immunoglobulin G Fragment C Receptor Polymorphisms Independently Predict Response To Rituximab In Patients With Follicular Lymphoma,” J Clin Oncol. 21(21):3940-3947。これらの受容体は、エフェクタ細胞の表面に発現してＡＤＣＣを仲介する。高親和性の対立遺伝子は、エフェクタ細胞がＡＤＣＣを仲介する能力を改善する。特に、本明細書に記載の、（野生型Ｆｃドメインに比べて）エフェクタ細胞上のＦｃγＲＩＩＩＡに対する親和性が増強された変異型Ｆｃドメインを備えるＢ７‐Ｈ３結合分子は、患者のＦｃγＲの多型性にかかわらず、患者にとって比較的良好な免疫療法剤となる。   Molecules having an Fc domain with increased affinity for FcγRIIIA and / or FcγRIIA, and optionally reduced affinity for FcγRIIB, may lead to an enhanced activation response upon FcγR binding, thus treating cancer and / or The therapeutic efficacy for prevention is enhanced. Accordingly, B7-H3 binding molecules comprising a mutant Fc domain are particularly useful in the treatment and / or prevention of diseases or disorders (eg, cancer) where FcγR-mediated effector cell function (eg, ADCC) is desired. For example, B7-H3 binding molecules with enhanced binding to FcγRIIIA bind to cell surface antigens on immune effector cells (eg, NK cells) and FcγRIIIA, resulting in effector functions on cells (eg, ADCC, CDC, phagocytosis, Can stimulate opsonization and the like. In some embodiments, the B7-H3 binding molecules described herein are particularly suitable for the treatment of cancer. The efficacy of standard monoclonal antibody therapy depends on the subject's FcγR polymorphism. Cartron, G. et al. (2002) “Therapeutic Activity Of Humanized Anti-CD20 Monoclonal Antibody And Polymorphism In IgG Fc Receptor FcgammaRIIIa Gene,” Blood 99: 754-758; Weng, WK et al. (2003) “Two Immunoglobulin G Fragment C Receptor Polymorphisms Independently Predict Response To Rituximab In Patients With Follicular Lymphoma, ”J Clin Oncol. 21 (21): 3940-3947. These receptors are expressed on the surface of effector cells and mediate ADCC. High affinity alleles improve the ability of effector cells to mediate ADCC. In particular, B7-H3 binding molecules comprising a variant Fc domain with enhanced affinity for FcγRIIIA on effector cells (as compared to the wild type Fc domain) described herein are polymorphic in the patient's FcγR. Regardless, it is a relatively good immunotherapy for patients.

Ｇ．投与及び投薬量
Ｂ７‐Ｈ３結合分子及びＰＤ‐１結合分子の組み合わせは、治療的有効量の上記組み合わせ、又はこれを含む１つ若しくは複数の医薬組成物を被験者に投与することによって、癌又は他の疾患若しくは障害に関連する１つ又は複数の症状を治療、予防及び改善するために提供できる。以下の実施形態のうちのいずれにおいて、癌は好ましくはＢ７‐Ｈ３発現性癌である。 G. Administration and Dosage A combination of a B7-H3 binding molecule and a PD-1 binding molecule can be obtained by administering to a subject a therapeutically effective amount of the above combination, or one or more pharmaceutical compositions comprising it. One or more symptoms associated with other diseases or disorders can be provided to treat, prevent and ameliorate. In any of the following embodiments, the cancer is preferably a B7-H3-expressing cancer.

本明細書において使用される場合、用語「組み合わせ（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」は、２つ以上の治療剤（例えばＢ７‐Ｈ３結合分子及びＰＤ‐１結合分子）の使用を指す。用語「組み合わせ」の使用は、障害を有する被験者に複数の治療剤を投与する順序を制限するものではなく、また、これらの作用剤を全く同一の時点で投与することを意味するものではなく、これらの作用剤を被験者に順次、ある時間間隔内に投与することを意味し、これにより、これらの作用剤は、これらを他の様式で投与した場合よりも大きな便益を提供するよう作用できる。例えば所望の治療又は予防効果を提供するために、各治療剤（即ちＢ７‐Ｈ３結合分子及びＰＤ‐１結合分子）を、同時に、若しくはいずれの順序で順次、及び／又は異なる時点で、投与してよい。更に、各作用剤は、治療の全経過にわたって投与する必要はない。例えば療法の作用剤をある期間にわたって投与し、その後一方の作用剤を中断してよい。各治療剤は、いずれの適切な形態で、いずれの好適な経路で（例えば一方を経口経路、もう一方を非経口経路で）別個に投与できる。   As used herein, the term “combination” refers to the use of two or more therapeutic agents (eg, a B7-H3 binding molecule and a PD-1 binding molecule). The use of the term “combination” does not limit the order in which multiple therapeutic agents are administered to a subject with a disorder, and does not imply that these agents are administered at exactly the same time, It means that these agents are administered sequentially to a subject within a certain time interval, whereby these agents can act to provide greater benefits than if they were administered in other ways. For example, to provide the desired therapeutic or prophylactic effect, each therapeutic agent (ie, B7-H3 binding molecule and PD-1 binding molecule) is administered simultaneously or sequentially in any order and / or at different times. It's okay. Moreover, each agent need not be administered over the course of treatment. For example, a therapeutic agent may be administered over a period of time, after which one agent is discontinued. Each therapeutic agent can be administered separately in any suitable form and by any suitable route (eg, one by the oral route and the other by the parenteral route).

Ｂ７‐Ｈ３結合分子及びＰＤ‐１結合分子の組み合わせを提供するために、多様な送達系及び投与経路を利用できる。Ｂ７‐Ｈ３結合分子及びＰＤ‐１結合分子の投与に使用できる送達系としては、限定するものではないが、抗体又は融合タンパク質を発現できるリポソーム、微粒子マイクロカプセル、組み換え細胞内へのカプセル化；受容体媒介性エンドサイトーシス（例えばWu et al. (1987) “Receptor‐Mediated In Vitro Gene Transformation By A Soluble DNA Carrier System,” J. Biol. Chem. 262:4429‐4432を参照）；レトロウイルス又は他のベクターの一部としての核酸の構築等が挙げられる。Ｂ７‐Ｈ３結合分子及びＰＤ‐１結合分子を投与する方法としては：非経口投与（例えば皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内及び皮下）；硬膜外；並びに粘膜（例えば鼻腔内及び経口経路）が挙げられるがこれらに限定されない。ある具体的実施形態では、分子は、筋肉内、静脈内又は皮下投与される。組成物は、いずれの便利な経路によって、例えば点滴又はボーラス注射によって、上皮又は粘膜皮膚層（例えば口腔粘膜、直腸及び腸粘膜等）を通した吸収によって投与してよく、他の生物学的活性作用剤と共に投与してよい。投与は全身性又は局所性とすることができる。更に、例えば吸入器又は噴霧器の使用及びエアロゾル化剤を用いた処方により、肺投与を採用することもできる。例えば米国特許第６，０１９，９６８号；米国特許第５，９８５，３２０号；米国特許第５，９８５，３０９号；米国特許第５，９３４，２７２号；米国特許第５，８７４，０６４号；米国特許第５，８５５，９１３号；米国特許第５，２９０，５４０号；米国特許第４，８８０，０７８号；国際公開第９２／１９２４４号；国際公開第９７／３２５７２号；国際公開第９７／４４０１３号；国際公開第９８／３１３４６号；国際公開第９９／６６９０３を参照（これらはそれぞれ、参照により本出願に援用される）。   A variety of delivery systems and routes of administration are available to provide combinations of B7-H3 binding molecules and PD-1 binding molecules. Delivery systems that can be used to administer B7-H3 binding molecules and PD-1 binding molecules include, but are not limited to, liposomes that can express antibodies or fusion proteins, microparticle microcapsules, encapsulation in recombinant cells; Body-mediated endocytosis (see eg Wu et al. (1987) “Receptor-Mediated In Vitro Gene Transformation By A Soluble DNA Carrier System,” J. Biol. Chem. 262: 4429-4432); retrovirus or others And the construction of a nucleic acid as a part of the vector. Methods for administering B7-H3 binding molecules and PD-1 binding molecules include: parenteral administration (eg, intradermal, intramuscular, intraperitoneal, intravenous and subcutaneous); epidural; and mucosa (eg, intranasal and oral) Route), but is not limited thereto. In certain specific embodiments, the molecule is administered intramuscularly, intravenously or subcutaneously. The composition may be administered by any convenient route, for example by infusion or bolus injection, by absorption through the epithelial or mucocutaneous layer (eg oral mucosa, rectum and intestinal mucosa, etc.) and other biological activities. It may be administered with the agent. Administration can be systemic or local. In addition, pulmonary administration can be employed, for example, by use of an inhaler or nebulizer and formulation with an aerosolizing agent. For example, US Patent No. 6,019,968; US Patent No. 5,985,320; US Patent No. 5,985,309; US Patent No. 5,934,272; US Patent No. 5,874,064 U.S. Pat. No. 5,855,913; U.S. Pat. No. 5,290,540; U.S. Pat. No. 4,880,078; WO 92/19244; WO 97/32572; See WO 97/44013; WO 98/31346; WO 99/66903, each of which is incorporated herein by reference.

治療的又は予防的有効量のＢ７‐Ｈ３結合分子及び／又はＰＤ‐１結合分子を用いた被験者の治療は、単回治療を含むことができ、又は好ましくは、複数回の一連の治療を含むことができる。例えば被験者を、Ｂ７‐Ｈ３結合分子及び／又はＰＤ‐１結合分子で、１週間に１回、１週間に２回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、６週間に１回、２か月に１回、約２〜約５２週間にわたって、治療してよい。治療に使用される分子の有効投薬量は、特定の治療の経過にわたって増加又は減少し得る。本明細書に記載されているように、Ｂ７‐Ｈ３結合分子及びＰＤ‐１結合分子は、同時に、又は同一の間隔で、又は同一回数の治療にわたって、投与する必要はない。   Treatment of a subject with a therapeutically or prophylactically effective amount of a B7-H3 binding molecule and / or PD-1 binding molecule can include a single treatment or, preferably, includes a series of multiple treatments. be able to. For example, a subject is treated with a B7-H3 binding molecule and / or a PD-1 binding molecule once a week, twice a week, once every two weeks, once every three weeks, once every four weeks, 6 Once a week, once every two months, may be treated for about 2 to about 52 weeks. The effective dosage of a molecule used for treatment can increase or decrease over the course of a particular treatment. As described herein, the B7-H3 binding molecule and the PD-1 binding molecule need not be administered simultaneously, at the same interval, or over the same number of treatments.

好ましくは、Ｂ７‐Ｈ３結合分子及びＰＤ‐１結合分子は、１回又は複数の用量を含む治療レジメンを用いて投与され、この治療レジメンは、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、又は８週間超にわたって投与される。特定の実施形態では、治療レジメンは、有効量の上記分子の用量を断続的に投与するステップ（例えば１週目及び４週目に１用量を投与し、２週目又は３週目には上記分子の用量を投与しない）を含む。典型的には、１回、２回、３回、４回、５回又は６回以上の治療コースが存在する。各コースは同一のレジメンであっても異なるレジメンであってもよい。   Preferably, the B7-H3 binding molecule and the PD-1 binding molecule are administered using a treatment regimen comprising one or more doses, wherein the treatment regimen is 1 week, 2 weeks, 3 weeks, 4 weeks, 6 weeks Administered weekly, over 8 weeks, or over 8 weeks. In certain embodiments, the treatment regimen intermittently administers an effective amount of the molecule dose (eg, one dose at weeks 1 and 4 and the dose at weeks 2 or 3 above). Do not administer doses of molecules). Typically, there are 1, 2, 3, 4, 5 or 6 or more courses of treatment. Each course may be the same regimen or a different regimen.

患者に投与されるＢ７‐Ｈ３結合分子、ＰＤ‐１結合分子、又はこれらの分子の組み合わせの投薬量は典型的には、少なくとも約１．０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇ体重、又は少なくとも約２０ｍｇ／ｋｇ体重である。本発明が包含する抗体に関して、患者に投与される投薬量は典型的には、患者の体重に対し、１．０ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇである。好ましくは、患者に投与される投薬量は、患者の体重に対し、１．０ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、又は５ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、患者に投与される投薬量は、１ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ体重である。別の実施形態では、患者に投与される投薬量は、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、又は１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ、又は２０ｍｇ／ｋｇ体重である。算出される用量は、ベースラインの患者の体重に基づいて投与される。ベースライン又は確立された安定体重からの、体重の有意な（≧１０％の）変化は、用量の再計算を要求することになる。   The dosage of B7-H3 binding molecules, PD-1 binding molecules, or combinations of these molecules administered to a patient is typically at least about 1.0 mg / kg body weight, at least about 3 mg / kg body weight, at least about 5 mg / kg body weight, at least about 10 mg / kg body weight, at least about 15 mg / kg body weight, or at least about 20 mg / kg body weight. For antibodies encompassed by the present invention, the dosage administered to a patient is typically 1.0 mg / kg to 20 mg / kg relative to the patient's body weight. Preferably, the dosage administered to a patient is 1.0 mg / kg to 20 mg / kg, 1.0 mg / kg to 10 mg / kg, 1.0 mg / kg to 5 mg / kg relative to the patient's body weight. 0 mg / kg to 20 mg / kg, or 5 mg / kg to 20 mg / kg. In one embodiment, the dosage administered to a patient is 1 mg / kg to 15 mg / kg body weight. In another embodiment, the dosage administered to a patient is 1 mg / kg, 2 mg / kg, 3 mg / kg, 4 mg / kg, 5 mg / kg, 6 mg / kg, 7 mg / kg, 8 mg / kg, 9 mg / kg 10 mg / kg, 11 mg / kg, 12 mg / kg, 13 mg / kg, 14 mg / kg, or 15 mg / kg, 16 mg / kg, 17 mg / kg, 18 mg / kg, 19 mg / kg, or 20 mg / kg body weight. The calculated dose is administered based on the weight of the baseline patient. Significant (> 10%) change in body weight from baseline or established stable weight will require a recalculation of dose.

あるいは、固定投薬量のＢ７‐Ｈ３結合分子、ＰＤ‐１結合分子、又はこれらの分子の組み合わせを、体重に関係なく患者に投与する。本発明が包含する抗体に関して、患者に投与される固定投薬量は典型的には、５０ｍｇ〜５００ｍｇである。好ましくは、患者に投与される固定投薬量は、５０ｍｇ〜３００ｍｇ、１００ｍｇ〜３００ｍｇ、又は１００ｍｇ〜２００ｍｇである。一実施形態では、患者に投与される固定投薬量は、１００ｍｇ、２００ｍｇ又は３００ｍｇである。   Alternatively, a fixed dosage of B7-H3 binding molecule, PD-1 binding molecule, or a combination of these molecules is administered to the patient regardless of body weight. For antibodies encompassed by the present invention, the fixed dosage administered to a patient is typically between 50 mg and 500 mg. Preferably, the fixed dosage administered to the patient is 50 mg to 300 mg, 100 mg to 300 mg, or 100 mg to 200 mg. In one embodiment, the fixed dosage administered to the patient is 100 mg, 200 mg or 300 mg.

様々な実施形態では、第１の治療剤（例えば抗Ｂ７‐Ｈ３抗体又は抗ＰＤ‐１抗体）は、障害を有する被験者に対する第２の（又は後続の）治療剤（例えば抗Ｂ７‐Ｈ３抗体又は抗ＰＤ‐１抗体）の投与の前に（例えば５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、若しくは１２週間前に）、上記投与と同時に、又は上記投与に続いて（例えば５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、若しくは１２週間後に）、投与できる。好ましい実施形態では、２つ以上の作用剤を、患者の同一の受診時に投与する。   In various embodiments, the first therapeutic agent (eg, anti-B7-H3 antibody or anti-PD-1 antibody) is a second (or subsequent) therapeutic agent (eg, anti-B7-H3 antibody or (E.g. 5 minutes, 15 minutes, 30 minutes, 45 minutes, 1 hour, 2 hours, 4 hours, 6 hours, 12 hours, 24 hours, 48 hours, 72 hours, 96) before administration of (anti-PD-1 antibody) Time, 1 week, 2 weeks, 3 weeks, 4 weeks, 5 weeks, 6 weeks, 8 weeks, or 12 weeks before, simultaneously with or following the administration (eg, 5 minutes, 15 minutes, 30 minutes) Minute, 45 minutes, 1 hour, 2 hours, 4 hours, 6 hours, 12 hours, 24 hours, 48 hours, 72 hours, 96 hours, 1 week, 2 weeks, 3 weeks, 4 weeks, 5 weeks, 6 weeks, 8 weeks or 12 weeks later). In preferred embodiments, two or more agents are administered at the same visit of the patient.

本明細書に記載されているように、Ｂ７‐Ｈ３結合分子及びＰＤ‐１結合分子は、異なる投薬量、異なる濃度、異なる時点及び／又は異なるスケジュールで投与してよい。   As described herein, B7-H3 binding molecules and PD-1 binding molecules may be administered at different dosages, different concentrations, different time points and / or different schedules.

上述のように、本発明に従って、Ｂ７‐Ｈ３に特異的に結合する分子とＰＤ‐１に特異的に結合する分子との組み合わせを、それを必要とするレシピエント被験者に提供するために、様々な投薬レジメン及び投与経路を採用してよいが、このような治療において使用するために、特定の組み合わせ、投薬レジメン及び投与経路が特に好ましい。このような投薬レジメン及び投与経路で、抗Ｂ７‐Ｈ３抗体（例えばｈＢＲＣＡ８４Ｄ‐２）を単独で、及び抗ＰＤ‐１抗体（例えばペンブロリズマブ）と組み合わせて使用することが、特に好ましい。   As described above, in accordance with the present invention, a variety of combinations of molecules that specifically bind B7-H3 and molecules that specifically bind PD-1 are provided to recipient subjects in need thereof. Although particular dosing regimens and routes of administration may be employed, certain combinations, dosing regimens and routes of administration are particularly preferred for use in such treatment. In such dosing regimens and routes of administration, it is particularly preferred to use an anti-B7-H3 antibody (eg, hBRCA84D-2) alone and in combination with an anti-PD-1 antibody (eg, pembrolizumab).

特定の実施形態では、抗Ｂ７‐Ｈ３抗体の用量を１週間に１回投与することと、抗ＰＤ‐１抗体の１用量を２又は３週間に１回投与することとを組み合わせる（ここで、このような併用治療レジメンの各投与を本明細書では「サイクル」と呼ぶ）。一実施形態では、１〜１５ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）、好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５ｍｇ／ｋｇ体重の抗Ｂ７‐Ｈ３抗体を１週間に１回投与する。一実施形態では、１〜１０ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）、好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９若しくは１０ｍｇ／ｋｇ体重の抗ＰＤ‐１抗体、又は１００、２００若しくは３００ｍｇの固定用量の抗ＰＤ‐１抗体を、疾患の寛解又は管理不可能な毒性が観察されるまで、２又は３週間に１回投与する。   In certain embodiments, the combination of administering a dose of anti-B7-H3 antibody once a week and administering a dose of anti-PD-1 antibody once every 2 or 3 weeks, wherein Each administration of such a combination treatment regimen is referred to herein as a “cycle”). In one embodiment, 1-15 mg / kg (patient weight), preferably 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 or 15 mg / kg body weight. Of anti-B7-H3 antibody once a week. In one embodiment, an anti-PD-1 antibody of 1-10 mg / kg (patient body weight), preferably 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 mg / kg body weight, or 100, A fixed dose of 200 or 300 mg of anti-PD-1 antibody is administered once every two or three weeks until disease amelioration or uncontrollable toxicity is observed.

特に好ましい実施形態では、少なくとも１か月以上、少なくとも３か月以上、少なくとも６か月以上、又は少なくとも１２か月以上の期間にわたって、抗Ｂ７‐Ｈ３抗体をＩＶ点滴によって被験者に１週間に１回投与し、また抗ＰＤ‐１抗体をＩＶ点滴によって被験者に２又は３週間に１回投与する。少なくとも６か月以上、又は少なくとも１２か月以上、又は疾患の寛解若しくは管理不可能な毒性が観察されるまでの治療期間が特に好ましい。このような２又は３週間に１回のＩＶ投与では、抗Ｂ７‐Ｈ３抗体及び抗ＰＤ‐１抗体は共に投与しても順次投与してもよい。特に好ましい実施形態では、抗Ｂ７‐Ｈ３抗体及び抗ＰＤ‐１抗体を、４８時間以下離して、ＩＶ点滴によって被験者に順次投与する。このような順次投与では、抗Ｂ７‐Ｈ３抗体を、抗ＰＤ‐１抗体の投与の前又は後に投与してよい。   In particularly preferred embodiments, the anti-B7-H3 antibody is administered to the subject once a week by IV infusion over a period of at least 1 month, at least 3 months, at least 6 months, or at least 12 months. The anti-PD-1 antibody is administered to the subject once every 2 or 3 weeks by IV infusion. Particularly preferred is a treatment period of at least 6 months or more, or at least 12 months or until a disease remission or uncontrollable toxicity is observed. In such IV administration once every two or three weeks, the anti-B7-H3 antibody and the anti-PD-1 antibody may be administered together or sequentially. In a particularly preferred embodiment, anti-B7-H3 antibody and anti-PD-1 antibody are administered sequentially to the subject by IV infusion, separated by no more than 48 hours. In such sequential administration, the anti-B7-H3 antibody may be administered before or after administration of the anti-PD-1 antibody.

被験者に抗Ｂ７‐Ｈ３抗体及び抗ＰＤ‐１抗体の併用治療を複数用量提供することが特に好ましい。従って治療レジメンは、１サイクル、少なくとも２サイクル以上、少なくとも３サイクル以上、少なくとも４サイクル以上、少なくとも５サイクル以上、又は少なくとも７サイクル以上を含んでよい。このようなサイクルそれぞれにおける各抗体の投薬量は、１回前に投与された投薬量と同一であっても異なっていてもよい。   It is particularly preferred to provide a subject with multiple doses of a combination treatment of anti-B7-H3 antibody and anti-PD-1 antibody. Thus, a treatment regimen may comprise 1 cycle, at least 2 cycles or more, at least 3 cycles or more, at least 4 cycles or more, at least 5 cycles or more, or at least 7 cycles or more. The dosage of each antibody in each such cycle may be the same or different from the dosage administered once.

抗体をＩＶプッシュ又はボーラスとして投与するのではなく、このような投与をＩＶ点滴によって達成することが好ましい。従って抗体は好ましくは、好適な希釈剤、例えば０．９％塩化ナトリウムを含む点滴バッグに入れて希釈される。輸液反応又はアレルギー反応が発生し得るため、このような輸液反応の防止のための予備投薬が推奨され、また抗体投与中にアナフィラキシーを警戒して観察するべきである。ＩＶ点滴を、３０分〜２４時間の期間にわたって被験者に投与することが特に好ましい。特定の実施形態では、ＩＶ点滴は好ましくは、被験者が不良な輸液反応の兆候又は症状を示さない場合、３０〜１８０分若しくは３０〜１２０分若しくは３０〜９０分にわたって、又は６０分を超える期間にわたって、又はより短い期間にわたって、送達される。   Rather than administering the antibody as an IV push or bolus, it is preferred to achieve such administration by IV infusion. Thus, the antibody is preferably diluted in an infusion bag containing a suitable diluent, such as 0.9% sodium chloride. Since infusion reactions or allergic reactions can occur, premedication to prevent such infusion reactions is recommended and anaphylaxis should be observed with caution during antibody administration. It is particularly preferred that the IV infusion is administered to the subject over a period of 30 minutes to 24 hours. In certain embodiments, IV infusion is preferably over 30 to 180 minutes or 30 to 120 minutes or 30 to 90 minutes, or over a period of more than 60 minutes if the subject does not show signs or symptoms of a poor infusion reaction. Or over a shorter period of time.

従って、癌を治療するための好ましい方法が提供される。この方法は、それを必要とする被験者に、抗Ｂ７‐Ｈ３抗体と抗ＰＤ‐１抗体との組み合わせを投与するステップを含み、ここで抗Ｂ７‐Ｈ３抗体は、１週間に１〜１５ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量で投与され、抗ＰＤ‐１抗体は、３週間毎に２００ｍｇの固定投薬量で投与される。一実施形態では、抗Ｂ７‐Ｈ３抗体は、１、３、１０、又は１５ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量で投与される。更なる実施形態では、抗Ｂ７‐Ｈ３抗体は、１週間に１ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量で投与され、抗ＰＤ‐１抗体は、３週間毎に２００ｍｇの固定投薬量で投与される。更なる実施形態では、抗Ｂ７‐Ｈ３抗体は、１週間に３ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量で投与され、抗ＰＤ‐１抗体は、３週間毎に２００ｍｇの固定投薬量で投与される。更なる実施形態では、抗Ｂ７‐Ｈ３抗体は、１週間に１０ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量で投与され、抗ＰＤ‐１抗体は、３週間毎に２００ｍｇの固定投薬量で投与される。更なる実施形態では、抗Ｂ７‐Ｈ３抗体は、１週間に１５ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量で投与され、抗ＰＤ‐１抗体は、３週間毎に２００ｍｇの固定投薬量で投与される。以上の実施形態のうちのいずれにおいて、抗Ｂ７‐Ｈ３抗体及び抗ＰＤ‐１抗体は、ＩＶ点滴によって投与され、またこれらが同一週に投与される際、これら両方を４８時間、好ましくは２４時間の期間内に投与してよい。   Accordingly, a preferred method for treating cancer is provided. The method comprises administering to a subject in need thereof a combination of an anti-B7-H3 antibody and an anti-PD-1 antibody, wherein the anti-B7-H3 antibody is 1-15 mg / kg per week. Administered at a body weight dosage, anti-PD-1 antibody is administered at a fixed dosage of 200 mg every 3 weeks. In one embodiment, the anti-B7-H3 antibody is administered at a dosage of 1, 3, 10, or 15 mg / kg body weight. In a further embodiment, the anti-B7-H3 antibody is administered at a dosage of 1 mg / kg body weight per week and the anti-PD-1 antibody is administered at a fixed dosage of 200 mg every 3 weeks. In a further embodiment, the anti-B7-H3 antibody is administered at a dosage of 3 mg / kg body weight per week and the anti-PD-1 antibody is administered at a fixed dosage of 200 mg every 3 weeks. In a further embodiment, the anti-B7-H3 antibody is administered at a dosage of 10 mg / kg body weight per week and the anti-PD-1 antibody is administered at a fixed dosage of 200 mg every 3 weeks. In a further embodiment, the anti-B7-H3 antibody is administered at a dosage of 15 mg / kg body weight per week and the anti-PD-1 antibody is administered at a fixed dosage of 200 mg every 3 weeks. In any of the above embodiments, the anti-B7-H3 antibody and anti-PD-1 antibody are administered by IV infusion, and when they are administered in the same week, both are 48 hours, preferably 24 hours. May be administered within this period.

癌を治療するための別の好ましい方法が提供される。この方法は、それを必要とする被験者に、抗Ｂ７‐Ｈ３抗体と抗ＰＤ‐１抗体との組み合わせを投与するステップを含み、ここで抗Ｂ７‐Ｈ３抗体の投薬量は、１週間に１〜１５ｍｇ／ｋｇ体重であり、抗ＰＤ‐１抗体の投薬量は、２又は３週間毎に１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。一実施形態では、抗Ｂ７‐Ｈ３抗体の投薬量は、１、３、１０又は１５ｍｇ／ｋｇ体重である。更なる実施形態では、抗ＰＤ‐１抗体の投薬量は、１、２、３又は１０ｍｇ／ｋｇ体重である。更なる実施形態では、抗Ｂ７‐Ｈ３抗体の投薬量は１ｍｇ／ｋｇ体重であり、抗ＰＤ‐１抗体の投薬量は１ｍｇ／ｋｇ体重である。更なる実施形態では、抗Ｂ７‐Ｈ３抗体の投薬量は１ｍｇ／ｋｇ体重であり、抗ＰＤ‐１抗体の投薬量は２ｍｇ／ｋｇ体重である。更なる実施形態では、抗Ｂ７‐Ｈ３抗体の投薬量は１ｍｇ／ｋｇ体重であり、抗ＰＤ‐１抗体の投薬量は３ｍｇ／ｋｇ体重である。更なる実施形態では、抗Ｂ７‐Ｈ３抗体の投薬量は１ｍｇ／ｋｇ体重であり、抗ＰＤ‐１抗体の投薬量は１０ｍｇ／ｋｇ体重である。更なる実施形態では、抗Ｂ７‐Ｈ３抗体の投薬量は３ｍｇ／ｋｇ体重であり、抗ＰＤ‐１抗体の投薬量は１ｍｇ／ｋｇ体重である。更なる実施形態では、抗Ｂ７‐Ｈ３抗体の投薬量は３ｍｇ／ｋｇ体重であり、抗ＰＤ‐１抗体の投薬量は２ｍｇ／ｋｇ体重である。更なる実施形態では、抗Ｂ７‐Ｈ３抗体の投薬量は３ｍｇ／ｋｇ体重であり、抗ＰＤ‐１抗体の投薬量は３ｍｇ／ｋｇ体重である。更なる実施形態では、抗Ｂ７‐Ｈ３抗体の投薬量は３ｍｇ／ｋｇ体重であり、抗ＰＤ‐１抗体の投薬量は１０ｍｇ／ｋｇ体重である。更なる実施形態では、抗Ｂ７‐Ｈ３抗体の投薬量は１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、抗ＰＤ‐１抗体の投薬量は１ｍｇ／ｋｇ体重である。更なる実施形態では、抗Ｂ７‐Ｈ３抗体の投薬量は１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、抗ＰＤ‐１抗体の投薬量は２ｍｇ／ｋｇ体重である。更なる実施形態では、抗Ｂ７‐Ｈ３抗体の投薬量は１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、抗ＰＤ‐１抗体の投薬量は３ｍｇ／ｋｇ体重である。更なる実施形態では、抗Ｂ７‐Ｈ３抗体の投薬量は１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、抗ＰＤ‐１抗体の投薬量は１０ｍｇ／ｋｇ体重である。更なる実施形態では、抗Ｂ７‐Ｈ３抗体の投薬量は１５ｍｇ／ｋｇ体重であり、抗ＰＤ‐１抗体の投薬量は１ｍｇ／ｋｇ体重である。更なる実施形態では、抗Ｂ７‐Ｈ３抗体の投薬量は１５ｍｇ／ｋｇ体重であり、抗ＰＤ‐１抗体の投薬量は２ｍｇ／ｋｇ体重である。更なる実施形態では、抗Ｂ７‐Ｈ３抗体の投薬量は１５ｍｇ／ｋｇ体重であり、抗ＰＤ‐１抗体の投薬量は３ｍｇ／ｋｇ体重である。更なる実施形態では、抗Ｂ７‐Ｈ３抗体の投薬量は１５ｍｇ／ｋｇ体重であり、抗ＰＤ‐１抗体の投薬量は１０ｍｇ／ｋｇ体重である。以上の実施形態のうちのいずれにおいて、抗Ｂ７‐Ｈ３抗体及び抗ＰＤ‐１抗体は、ＩＶ点滴によって投与され、２又は３週間に１回、これら両方を４８時間、好ましくは２４時間の期間内に投与してよい。   Another preferred method for treating cancer is provided. This method comprises administering to a subject in need thereof a combination of an anti-B7-H3 antibody and an anti-PD-1 antibody, wherein the dosage of the anti-B7-H3 antibody ranges from 1 to 1 per week. 15 mg / kg body weight and the dosage of anti-PD-1 antibody is 1-10 mg / kg body weight every 2 or 3 weeks. In one embodiment, the dosage of anti-B7-H3 antibody is 1, 3, 10 or 15 mg / kg body weight. In further embodiments, the dosage of the anti-PD-1 antibody is 1, 2, 3, or 10 mg / kg body weight. In a further embodiment, the dosage of anti-B7-H3 antibody is 1 mg / kg body weight and the dosage of anti-PD-1 antibody is 1 mg / kg body weight. In a further embodiment, the dosage of anti-B7-H3 antibody is 1 mg / kg body weight and the dosage of anti-PD-1 antibody is 2 mg / kg body weight. In a further embodiment, the dosage of anti-B7-H3 antibody is 1 mg / kg body weight and the dosage of anti-PD-1 antibody is 3 mg / kg body weight. In a further embodiment, the dosage of anti-B7-H3 antibody is 1 mg / kg body weight and the dosage of anti-PD-1 antibody is 10 mg / kg body weight. In a further embodiment, the dosage of anti-B7-H3 antibody is 3 mg / kg body weight and the dosage of anti-PD-1 antibody is 1 mg / kg body weight. In a further embodiment, the dosage of anti-B7-H3 antibody is 3 mg / kg body weight and the dosage of anti-PD-1 antibody is 2 mg / kg body weight. In a further embodiment, the dosage of anti-B7-H3 antibody is 3 mg / kg body weight and the dosage of anti-PD-1 antibody is 3 mg / kg body weight. In a further embodiment, the dosage of anti-B7-H3 antibody is 3 mg / kg body weight and the dosage of anti-PD-1 antibody is 10 mg / kg body weight. In a further embodiment, the dosage of anti-B7-H3 antibody is 10 mg / kg body weight and the dosage of anti-PD-1 antibody is 1 mg / kg body weight. In a further embodiment, the dosage of anti-B7-H3 antibody is 10 mg / kg body weight and the dosage of anti-PD-1 antibody is 2 mg / kg body weight. In a further embodiment, the dosage of anti-B7-H3 antibody is 10 mg / kg body weight and the dosage of anti-PD-1 antibody is 3 mg / kg body weight. In a further embodiment, the dosage of anti-B7-H3 antibody is 10 mg / kg body weight and the dosage of anti-PD-1 antibody is 10 mg / kg body weight. In a further embodiment, the dosage of anti-B7-H3 antibody is 15 mg / kg body weight and the dosage of anti-PD-1 antibody is 1 mg / kg body weight. In a further embodiment, the dosage of anti-B7-H3 antibody is 15 mg / kg body weight and the dosage of anti-PD-1 antibody is 2 mg / kg body weight. In a further embodiment, the dosage of anti-B7-H3 antibody is 15 mg / kg body weight and the dosage of anti-PD-1 antibody is 3 mg / kg body weight. In a further embodiment, the dosage of anti-B7-H3 antibody is 15 mg / kg body weight and the dosage of anti-PD-1 antibody is 10 mg / kg body weight. In any of the above embodiments, the anti-B7-H3 antibody and anti-PD-1 antibody are administered by IV infusion and once every two or three weeks, both within a period of 48 hours, preferably 24 hours. May be administered.

以上の実施形態のうちのいずれにおいて、抗Ｂ７‐Ｈ３抗体は、ｈＢＲＣＡ８４Ｄ、ｈＢＲＣＡ６９Ｄ、ＰＲＣＡ１５７のＣＤＲL１、ＣＤＲL２、ＣＤＲL３、ＣＤＲH１、ＣＤＲH２及びＣＤＲH３ドメイン、又は表５に記載の抗Ｂ７‐Ｈ３抗体のうちのいずれのＣＤＲL１、ＣＤＲL２、ＣＤＲL３、ＣＤＲH１、ＣＤＲH２及びＣＤＲH３ドメインを備え、また抗ＰＤ‐１抗体は、ＰＤ‐１ ｍＡｂ １、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ２、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ３、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ４、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ５、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ６、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ７、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ８のＣＤＲL１、ＣＤＲL２、ＣＤＲL３、ＣＤＲH１、ＣＤＲH２及びＣＤＲH３ドメイン、又は表６に記載の抗ＰＤ‐１抗体のうちのいずれのＣＤＲL１、ＣＤＲL２、ＣＤＲL３、ＣＤＲH１、ＣＤＲH２及びＣＤＲH３ドメインを備える。以上の実施形態のうちのいずれにおいて、抗Ｂ７‐Ｈ３抗体はｈＢＲＣＡ８４Ｄ‐２であり、抗ＰＤ‐１抗体は、表６に記載の抗体から選択される。ある好ましい実施形態では、抗Ｂ７‐Ｈ３抗体はｈＢＲＣＡ８４Ｄ‐２であり、抗ＰＤ‐１抗体はペンブロリズマブである。別の好ましい実施形態では、抗Ｂ７‐Ｈ３抗体はｈＢＲＣＡ８４Ｄ‐２であり、抗ＰＤ‐１抗体はニボルマブである。別の好ましい実施形態では、抗Ｂ７‐Ｈ３抗体はｈＢＲＣＡ８４Ｄ‐２であり、抗ＰＤ‐１抗体はピジリズマブである。別の好ましい実施形態では、抗Ｂ７‐Ｈ３抗体はｈＢＲＣＡ８４Ｄ‐２であり、抗ＰＤ‐１抗体はＰＤ‐１ ｍＡｂ ６‐ＩＳＱである。 In any of the above embodiments, the anti-B7-H3 antibody comprises hBRCA84D, hBRCA69D, PRCA157 CDR L 1, CDR L 2, CDR L 3, CDR H 1, CDR H 2, and CDR H 3 domains, or a table. The CDR L 1, CDR L 2, CDR L 3, CDR H 1, CDR H 2, and CDR H 3 domains of any of the anti-B7-H3 antibodies of claim 5, and the anti-PD-1 antibody is a PD CDR L 1 of -1 mAb 1, PD-1 mAb 2, PD-1 mAb 3, PD-1 mAb 4, PD-1 mAb 5, PD-1 mAb 6, PD-1 mAb 7, PD-1 mAb 8 , CDR L 2, CDR L 3, CDR H 1, CDR H 2, and CDR H 3 domains, or any of the anti-PD-1 antibodies listed in Table 6, CDR L 1, CDR L 2, CDR L 3 , CDR H 1, CDR H 2 and CDR H 3 domains. In any of the above embodiments, the anti-B7-H3 antibody is hBRCA84D-2 and the anti-PD-1 antibody is selected from the antibodies listed in Table 6. In certain preferred embodiments, the anti-B7-H3 antibody is hBRCA84D-2 and the anti-PD-1 antibody is pembrolizumab. In another preferred embodiment, the anti-B7-H3 antibody is hBRCA84D-2 and the anti-PD-1 antibody is nivolumab. In another preferred embodiment, the anti-B7-H3 antibody is hBRCA84D-2 and the anti-PD-1 antibody is pidilizumab. In another preferred embodiment, the anti-B7-H3 antibody is hBRCA84D-2 and the anti-PD-1 antibody is PD-1 mAb 6-ISQ.

以上の実施形態のうちのいずれにおいて、治療剤は好ましくは、被験者に周期的に投与される。周期的療法は、１つ若しくは複数の療法に対する耐性の発生を低減でき、療法のうちの１つの副作用を回避若しくは低減でき、及び／又は治療の効力を改善できる。例示的なサイクルは、１週間に約１回、１０日に約１回、２週間に約１回、及び３週間に約１回である。各サイクルは、少なくとも１週間の安静時間、少なくとも２週間の安静時間、少なくとも３週間の安静時間等を含むことができる。投与されるサイクルの数は、約１〜約１２サイクル、より典型的には約２〜約１０サイクル、更に典型的には約２〜約８サイクルである。   In any of the above embodiments, the therapeutic agent is preferably administered to the subject periodically. Periodic therapy can reduce the development of resistance to one or more therapies, can avoid or reduce the side effects of one of the therapies, and / or improve the efficacy of the treatment. An exemplary cycle is about once a week, about once every 10 days, about once every two weeks, and about once every three weeks. Each cycle can include a rest time of at least 1 week, a rest time of at least 2 weeks, a rest time of at least 3 weeks, and the like. The number of cycles administered is from about 1 to about 12 cycles, more typically from about 2 to about 10 cycles, and more typically from about 2 to about 8 cycles.

上述の実施形態のうちのいずれにおいて提供されるような治療的投与のための好ましい投薬レジメンは、抗Ｂ７‐Ｈ３抗体及び抗ＰＤ‐１抗体の上記組み合わせを、レシピエント患者に、最初のサイクル、及び１回又は複数回の後続のサイクルにおいて投与するステップを含む。上述の実施形態のうちのいずれにおいて、抗Ｂ７‐Ｈ３抗体及び抗ＰＤ‐１抗体は、同一のサイクルスケジュールで投与される。このような実施形態では、各サイクルは２又は３週間からなり、抗Ｂ７‐Ｈ３抗体は被験者に、１週間に１回の投与で提供され、また抗ＰＤ‐１抗体は被験者に、２又は３週間の期間それぞれの最初の週に提供される。あるいは抗Ｂ７‐Ｈ３抗体及び抗ＰＤ‐１抗体は、異なるサイクルスケジュールで投与される。このような実施形態では、抗ＰＤ‐１抗体のための各サイクルは２又は３週間からなり、抗ＰＤ‐１抗体は被験者に、２又は３週間の期間それぞれの最初の週に提供される。このような実施形態では、抗Ｂ７‐Ｈ３抗体のための最初のサイクルは好ましくは８週間からなり、抗Ｂ７‐Ｈ３抗体は被験者に、上記８週間の初期期間のうち最初の４週間にわたって１週間に１回投与され、その後、上記８週間の初期期間のうち第５〜８週にわたっては被験者に投与されない。後続の各サイクルは好ましくは４週間の期間からなり、抗Ｂ７‐Ｈ３抗体は被験者に、上記４週間の後続期間のうち最初の３週間にわたって１週間に１回提供され、その後、上記４週間の後続期間のうち第４週には被験者に投与されない。従って例えば、被験者はＢ７‐Ｈ３抗体を、第１、２、３、４、９、１０、１１、１３、１４、１５週等において１週間に１回投与されることになり、ここで第１〜８週は初期投薬レジメンサイクルであり、第９〜１２週は第１の後続サイクルであり、第１３〜１６は第２の後続サイクルであり、これ以降も同様である。   A preferred dosing regimen for therapeutic administration as provided in any of the above embodiments is that the above combination of anti-B7-H3 antibody and anti-PD-1 antibody is administered to the recipient patient in the first cycle, And administering in one or more subsequent cycles. In any of the above embodiments, the anti-B7-H3 antibody and anti-PD-1 antibody are administered on the same cycle schedule. In such embodiments, each cycle consists of 2 or 3 weeks, the anti-B7-H3 antibody is provided to the subject once a week, and the anti-PD-1 antibody is provided to the subject in 2 or 3 weeks. Provided in the first week of each week period. Alternatively, anti-B7-H3 antibody and anti-PD-1 antibody are administered on different cycle schedules. In such embodiments, each cycle for anti-PD-1 antibody consists of 2 or 3 weeks, and the anti-PD-1 antibody is provided to the subject in the first week of each 2 or 3 week period. In such an embodiment, the first cycle for anti-B7-H3 antibody preferably consists of 8 weeks and the anti-B7-H3 antibody is sent to the subject for 1 week over the first 4 weeks of the initial 8 week period. And then not administered to the subject over weeks 5-8 of the 8-week initial period. Each subsequent cycle preferably consists of a period of 4 weeks, and the anti-B7-H3 antibody is provided to the subject once a week for the first 3 weeks of the subsequent period of 4 weeks, after which the 4 weeks of Not administered to subject in week 4 of subsequent period. Thus, for example, a subject will receive a B7-H3 antibody once a week, such as in weeks 1, 2, 3, 4, 9, 10, 11, 13, 14, 15, etc., where the first Weeks -8 are the initial dosing regimen cycle, weeks 9-12 are the first subsequent cycle, weeks 13-16 are the second subsequent cycle, and so on.

Ｉ．併用療法
本発明は更に、Ｂ７‐Ｈ３に特異的に結合する分子とＰＤ‐１に特異的に結合する分子との組み合わせを、癌、自己免疫疾患、炎症又は感染症の治療又は予防のための当業者に公知の他の療法（現行の標準的な及び実験的な化学療法、ホルモン療法、生物療法、免疫療法、放射線療法又は手術を含むがこれらに限定されない）と更に組み合わせて、被験者に投与することを包含する。いくつかの実施形態では、Ｂ７‐Ｈ３結合分子及びＰＤ‐１結合分子（例えば抗Ｂ７‐Ｈ３抗体及び抗ＰＤ‐１抗体）の組み合わせを、癌、特にＢ７‐Ｈ３発現性癌の治療及び／又は予防のための、当業者に公知の治療的又は予防的有効量の１つ又は複数の追加の治療剤と組み合わせて投与する。 I. Combination therapy The present invention further provides a combination of a molecule that specifically binds to B7-H3 and a molecule that specifically binds to PD-1 for the treatment or prevention of cancer, autoimmune disease, inflammation or infection. Administered to a subject in further combination with other therapies known to those skilled in the art, including but not limited to current standard and experimental chemotherapy, hormonal therapy, biotherapy, immunotherapy, radiation therapy or surgery To include. In some embodiments, a combination of a B7-H3 binding molecule and a PD-1 binding molecule (eg, an anti-B7-H3 antibody and an anti-PD-1 antibody) is used to treat a cancer, particularly a B7-H3-expressing cancer and / or For prevention, it is administered in combination with a therapeutically or prophylactically effective amount of one or more additional therapeutic agents known to those skilled in the art.

細胞増殖性障害の治療のための実施形態では、Ｂ７‐Ｈ３結合分子及び／又はＰＤ‐１結合分子（例えば抗Ｂ７‐Ｈ３抗体、抗ＰＤ‐１抗体）を、限定するものではないが、アルキル化剤（例えばメクロレタミン若しくはシスプラチン）、血管新生阻害剤、アントラサイクリン（例えばダウノルビシン／ダウノマイシン若しくはドキソルビシン）、抗生物質（例えばダクチノマイシン、ブレオマイシン若しくはアントラマイシン）、抗体（例えばベバシズマブ（Ｇｅｎｅｔｅｃｈ， Ｉｎｃ．がＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）として市販）等の抗ＶＥＧＦ抗体、パニツムマブ（Ａｍｇｅｎ， Ｉｎｃ．がＶＥＣＴＩＢＩＸ（商標）として市販）等の抗ＥＧＦＲ抗体、若しくはナタリズマブ（Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ ａｎｄ Ｅｌａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．がＴＹＳＡＢＲＩ（登録商標）として市販）等の抗インテグリン抗体）、代謝拮抗剤（例えばメトトレキサート若しくは５‐フルオロウラシル）、抗有糸***剤（例えばビンクリスチン若しくはパクリタキセル）、細胞毒素（例えば細胞増殖抑制剤若しくは細胞破壊剤）、ホルモン療法剤（例えば選択的エストロゲン受容体調節剤（例えばタモキシフェン若しくはラロキシフェン）、アロマターゼ阻害剤、黄体形成ホルモン放出ホルモン類似体、プロゲステロン剤、副腎皮質ステロイド、エストロゲン、アンドロゲン、抗エストロゲン剤、アンドロゲン受容体遮断剤、５αレダクターゼ阻害剤、副腎産生抑制剤等）、マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤、放射性元素（例えばα放出剤、γ放出剤）、又は他のいずれの化学療法剤といった、別の治療剤とコンジュゲートさせるか、上記別の治療剤と更に組み合わせて投与する。   In embodiments for the treatment of cell proliferative disorders, B7-H3 binding molecules and / or PD-1 binding molecules (eg, anti-B7-H3 antibodies, anti-PD-1 antibodies), including but not limited to alkyl Agents (eg, mechlorethamine or cisplatin), angiogenesis inhibitors, anthracyclines (eg, daunorubicin / daunomycin or doxorubicin), antibiotics (eg, dactinomycin, bleomycin or anthramycin), antibodies (eg, AVASTIN from Bevacizumab (Genetech, Inc.) (Commercially available as (registered trademark)), anti-VEGF antibody such as panitumumab (commercially available as VECTIBIX (trademark) from Amgen, Inc.), or natalizumab (Biogen Idec and Eln Pharm) anti-integrin antibodies such as cetsicals, Inc. commercially available as TYSABRI®), antimetabolites (eg methotrexate or 5-fluorouracil), antimitotic agents (eg vincristine or paclitaxel), cytotoxins (eg cell proliferation) Inhibitors or cell destruction agents), hormone therapy agents (eg selective estrogen receptor modulators (eg tamoxifen or raloxifene), aromatase inhibitors, luteinizing hormone releasing hormone analogues, progesterone agents, corticosteroids, estrogens, androgens, Antiestrogens, androgen receptor blockers, 5α reductase inhibitors, adrenal production inhibitors, etc.), matrix metalloproteinase inhibitors, radioactive elements (eg α release agents, γ release agents), or other It is conjugated to another therapeutic agent, such as any chemotherapeutic agent, or is further administered in combination with the other therapeutic agent.

好適な血管新生阻害剤の非限定的な例としては：ＡＢＴ‐６２７；アンジオスタチン（プラスミノーゲン断片）；アンジオザイム；抗血管新生アンチトロンビンＩＩＩ；Ｂａｙ１２‐９５６６；ベネフィン；ベバシズマブ；ＢＭＳ‐２７５２９１；ビスホスホネート；軟骨由来阻害剤（ＣＤＩ）；ＣＡＩ；ＣＤ５９相補性断片；ＣＥＰ‐７０５５；Ｃｏｌ３；コンブレタスタチンＡ‐４；エンドスタチン（コラーゲンＸＶＩＩＩ断片）；ファルネシル基転移酵素阻害剤（ＦＴＩ）；フィブロネクチン断片；ｇｒｏ‐β；ハロフジノン；ヘパリナーゼ；ヘパリン六糖類断片；ＨＭＶ８３３；ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン（ｈＣＧ）；ＩＭ‐８６２；インターフェロンα／β／γ；インターフェロン誘導性タンパク質（ＩＰ‐１０）；インターロイキン１２；クリングル５（プラスミノーゲン断片）；マリマスタット；メタロプロテイナーゼ阻害剤（ＴＩＭＰ）；２‐メトキシエストラジオール；ＭＭＩ ２７０（ＣＧＳ２７０２３Ａ）；ＭｏＡｂ ＩＭＣ‐１Ｃ１１；ネオバスタット；ＮＭ‐３；パンゼム；ＰＩ‐８８；胎盤リボヌクレアーゼ阻害剤；プラスミノーゲン活性化物質阻害剤；血小板因子‐４（ＰＦ４）；プリノマスタット；プロラクチン１６ｋＤａ断片；プロリフェリン関連タンパク質（ＰＲＰ）；ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５９４；レチノイド類；ソリマスタット；スクアラミン；ＳＳ３３０４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ＳＵ１１２４８；テトラヒドロコルチゾール‐Ｓ；テトラチオモリブデート；サリドマイド；トロンボスポンジン‐１（ＴＳＰ‐１）；ＴＮＰ‐４７０；形質転換成長因子β（ＴＧＦ‐β）；バスクロスタチン；バソスタチン（カルレチクリン断片）；ＺＤ６１２６；及びＺＤ６４７４が挙げられる。   Non-limiting examples of suitable angiogenesis inhibitors include: ABT-627; Angiostatin (plasminogen fragment); Angiozyme; Anti-angiogenic antithrombin III; Bay12-9565; Benefin; Bevacizumab; BMS-275291; Bisphosphonate; cartilage-derived inhibitor (CDI); CAI; CD59 complementary fragment; CEP-7055; Col3; combretastatin A-4; endostatin (collagen XVIII fragment); farnesyltransferase inhibitor (FTI); fibronectin fragment Halofuginone; heparinase; heparin hexasaccharide fragment; HMV833; human chorionic gonadotropin (hCG); IM-862; interferon α / β / γ; interferon-inducible protein (IP-10); Kringle 5 (plasminogen fragment); marimastat; metalloproteinase inhibitor (TIMP); 2-methoxyestradiol; MMI 270 (CGS27023A); MoAb IMC-1C11; neobasstat; NM-3; panzem; 88; placental ribonuclease inhibitor; plasminogen activator inhibitor; platelet factor-4 (PF4); purinomastert; prolactin 16 kDa fragment; proliferin-related protein (PRP); PTK787 / ZK222594; retinoids; SU3416; SU6668; SU11248; Tetrahydrocortisol-S; Tetrathiomolybdate; Thalidomide; Thrombospondin-1 (TSP-1); TNP 470; transforming growth factor beta (TGF-beta); bus black statins; Vasostatin (calreticulin fragment); ZD6126; and ZD6474 may be mentioned.

細胞増殖性障害の治療のための追加の抗体の非限定的な例としては、１７‐１Ａ、αｖβ3、ＡＦＰ、ＣＤ３、ＣＤ１８、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ４４、ＣＤ５２、ＣＥＡ、ＣＴＬＡ‐４、ＤＮＡ関連タンパク質、ＥＧＦ受容体、Ｅｐ‐ＣＡＭ、ＧＤ２‐ガングリオシド、ｇｐＩＩＩｂ／ＩＩＩａ、ｇｐ７２、ＨＬＡ‐ＤＲ１０β、ＨＬＡ‐ＤＲ抗原、ＩｇＥ、ガングリオシドＧＤ３、ＭＵＣ‐１、ｎｕＣ２４２、ＰＥＭ抗原、ＳＫ‐１抗原、腫瘍抗原ＣＡ１２５、腫瘍抗原ＭＵＣ１、ＶＥＧＦ、及びＶＥＧＦ受容体に対する抗体が挙げられる。 Non-limiting examples of additional antibodies for the treatment of cell proliferative disorders include 17-1A, αvβ 3 , AFP, CD3, CD18, CD20, CD22, CD33, CD44, CD52, CEA, CTLA-4, DNA-related protein, EGF receptor, Ep-CAM, GD2-ganglioside, gpIIIb / IIIa, gp72, HLA-DR10β, HLA-DR antigen, IgE, ganglioside GD3, MUC-1, nuC242, PEM antigen, SK-1 antigen, Examples include antibodies against tumor antigen CA125, tumor antigen MUC1, VEGF, and VEGF receptor.

ここまで本発明を概説してきたが、以下の実施例を参照することにより、本発明は更に容易に理解されるだろう。これらの実施例は例示として提供されており、そうでないことが明記されていない限り本発明を制限することを意図したものではない。   Although the invention has been outlined so far, the invention will be more readily understood by reference to the following examples. These examples are provided by way of illustration and are not intended to limit the invention unless explicitly stated otherwise.

実施例１
抗Ｂ７‐Ｈ３抗体及び抗ＰＤ‐１抗体の組み合わせの、用量漸増研究
以下の用量漸増研究プロトコルは、例示的な抗Ｂ７‐Ｈ３抗体「ｈＢＲＣＡ８４Ｄ‐２」の、抗ＰＤ‐１抗体「ペンブロリズマブ」と組み合わせた使用について詳述するが、同様の組み合わせプロトコルを、本明細書の教示に鑑みて、本明細書に記載の抗Ｂ７‐Ｈ３抗体及び抗ＰＤ‐１抗体のいずれを用いて設計してよいことが理解されるだろう。 Example 1
Dose escalation study of a combination of anti-B7-H3 antibody and anti-PD-1 antibody The following dose escalation study protocol consists of the exemplary anti-B7-H3 antibody “hBRCA84D-2” and the anti-PD-1 antibody “pembrolizumab”. Although detailed for combined use, similar combination protocols may be designed using any of the anti-B7-H3 and anti-PD-1 antibodies described herein in light of the teachings herein. Will be understood.

用量漸増研究を実施して、３週間に１回投与される用量２ｍｇ／ｋｇ体重のペンブロリズマブと組み合わせられた、１週間に１回投与される漸増用量のｈＢＲＣＡ８４Ｄ‐２の、最大耐量（ＭＴＤ）又は（ＭＴＤが画定されていない場合は）最大投与用量（ＭＡＤ）を決定する。その後、用量漸増研究において確立されたｈＢＲＣＡ８４Ｄ‐２の用量との組み合わせの安全性及び初期効力を更に画定するために、コホート拡張段階を続けてよい。ｈＢＲＣＡ８４Ｄ‐２は１週間に１回投与され、ペンブロリズマブは３週間に１回投与される。これらの作用剤は３週間に１回、同一の日に投与され、ここではペンブロリズマブを初めに投与した後にｈＢＲＣＡ８４Ｄ‐２が続く。しかしながら、合計用量が２，５００ｍｇを超える場合、これらの抗体は、連続した複数の日に投与すべきである。抗体を連続した複数の日に投与する場合、ペンブロリズマブを最初の日に投与してよくｈＢＲＣＡ８４Ｄ‐２を次の日付に投与してよい。各療法サイクルは３週間と定義され、ｈＢＲＣＡ８４Ｄ‐２は１、８及び１５日目に投与され、ペンブロリズマブは１日目に投与される。腫瘍の評価は、研究中、好ましくは最初の２回のサイクルの終了時点、並びに後続の治療のサイクルが３回終了する毎（即ち６週間後（サイクル２の終了時）及び１５週間、２４週間、３３週間後等（サイクル５、８、１１の終了時等）に、実施してよい   A dose escalation study was conducted to determine the maximum tolerated dose (MTD) of an incremental dose of hBRCA84D-2 administered once a week in combination with a dose of 2 mg / kg body weight of pembrolizumab administered once every three weeks. Determine the maximum dose (MAD) (if MTD is not defined). The cohort expansion phase may then be continued to further define the safety and initial efficacy of the combination with the dose of hBRCA84D-2 established in the dose escalation study. hBRCA84D-2 is administered once a week and pembrolizumab is administered once every three weeks. These agents are administered once every 3 weeks on the same day, where pembrolizumab is first administered followed by hBRCA84D-2. However, if the total dose exceeds 2,500 mg, these antibodies should be administered on consecutive days. If the antibody is administered on consecutive days, pembrolizumab may be administered on the first day and hBRCA84D-2 may be administered on the next day. Each therapy cycle is defined as 3 weeks, hBRCA84D-2 is administered on days 1, 8 and 15 and pembrolizumab is administered on day 1. Tumor assessment is preferably performed during the study, preferably at the end of the first two cycles, and every three subsequent cycles of treatment (ie after 6 weeks (end of cycle 2) and 15 weeks, 24 weeks) , After 33 weeks (at the end of cycles 5, 8, 11 etc.)

コホートの患者において、ｈＢＲＣＡ８４Ｄ‐２を、２ｍｇ／ｋｇ体重のペンブロリズマブと組み合わせた３ｍｇ／ｋｇ体重、１０ｍｇ／ｋｇ体重、及び１５ｍｇ／ｋｇ体重の３つの順に漸増する用量において評価してよい。ＭＴＤが第１の用量のコホートにおいて超過したことが決定された場合、２ｍｇ／ｋｇ体重のペンブロリズマブと組み合わせた、より少ない用量のｈＢＲＣＡ８４Ｄ‐２（１ｍｇ／ｋｇ体重）を評価するための、用量漸減コホートを利用してよい。   In cohort patients, hBRCA84D-2 may be evaluated in three increasing doses: 3 mg / kg body weight, 10 mg / kg body weight, and 15 mg / kg body weight combined with 2 mg / kg body weight of pembrolizumab. A dose-decreasing cohort to evaluate smaller doses of hBRCA84D-2 (1 mg / kg body weight) in combination with 2 mg / kg body weight of pembrolizumab if it was determined that the MTD was exceeded in the first dose cohort May be used.

コホート拡張段階のために、追加の患者を登録し、２ｍｇ／ｋｇ体重のペンブロリズマブと組み合わせた、本研究の用量漸増段階から確立されたＭＴＤ（又はＭＡＤ）のｈＢＲＣＡ８４Ｄ‐２を投与する。   For the cohort expansion phase, additional patients are enrolled and administered MTB (or MAD) hBRCA84D-2 established from the dose escalation phase of this study in combination with 2 mg / kg body weight of pembrolizumab.

最初の２回の３週間サイクルの完了時点で、臨床的に安定したままであり、かつ研究の薬剤の永久的な打ち切りを必要とする許容できない毒性を経験していない患者は、ｈＢＲＣＡ８４Ｄ‐２及びペンブロリズマブを用いた追加の治療を受けるために適格となる。臨床的に安定したままであり、安定した疾患の応答状態又はそれより良好な応答状態を維持しており、かつ研究の薬剤の永久的な打ち切りを必要とする許容できない毒性を経験していない患者は、ｈＢＲＡＣ８４Ｄ‐２及びペンブロリズマブの追加の治療サイクルを受けてよい。このような追加の治療をおよそ１年間継続することにより、患者に５１用量のｈＢＲＣＡ８４Ｄ‐２及び１７用量のペンブロリズマブを投与できる。   Patients who remain clinically stable at the completion of the first two three-week cycles and have not experienced unacceptable toxicity that require permanent censoring of the study drug are hBRCA84D-2 and Eligible for additional treatment with pembrolizumab. Patients who remain clinically stable, maintain a stable disease response state or better and do not experience unacceptable toxicity that requires permanent censorship of the study drug May receive additional treatment cycles of hBRAC84D-2 and pembrolizumab. By continuing such additional treatment for approximately one year, the patient can be administered 51 doses of hBRCA84D-2 and 17 doses of pembrolizumab.

本明細書において言及されている全ての公刊物及び特許は、個々の公刊物又は特許出願それぞれの全体が参照により本明細書に援用されていることが具体的かつ独立に指示されている場合と同程度に、参照により本明細書に援用されている。本発明をその具体的実施形態に関して説明したが、更なる修正形態が可能であり、本出願は、本発明が属する分野の公知の方法又は慣例の範囲内であるような、及びこれまでに挙げた必須の特徴に適用できるような、本開示からの逸脱を含む、本発明の原理に概ね従う本発明のいずれの変形、使用又は改変を包含することを意図していることを理解されたい。   All publications and patents mentioned in this specification are specifically and independently indicated to have been incorporated herein by reference in their entirety as individual publications or patent applications. To the same extent, it is incorporated herein by reference. Although the invention has been described with reference to specific embodiments thereof, further modifications are possible, and this application is within the scope of known methods or conventions in the field to which the invention belongs and has been previously described. It is to be understood that this invention is intended to encompass any variation, use, or modification of the invention that generally complies with the principles of the invention, including deviations from the present disclosure, as applicable to essential features.

配列表の数字見出し＜２２３＞の記載は以下のとおりである。
配列番号１：例示的なヒトＩｇＧ１のＣＨ２‐ＣＨ３ドメイン；Ｘはリシン（Ｋ）であるか、又は不在
配列番号２：例示的なヒトＩｇＧ２のＣＨ２‐ＣＨ３ドメイン；Ｘはリシン（Ｋ）であるか、又は不在
配列番号３：例示的なヒトＩｇＧ３のＣＨ２‐ＣＨ３ドメイン；Ｘはリシン（Ｋ）であるか、又は不在
配列番号４：例示的なヒトＩｇＧ４のＣＨ２‐ＣＨ３ドメイン；Ｘはリシン（Ｋ）であるか、又は不在
配列番号５：Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａを有する好ましいＩｇＧ１のＣＨ２‐ＣＨ３ドメイン；Ｘはリシン（Ｋ）であるか、又は不在
配列番号６：好ましい「ノブ担持」ＣＨ２‐ＣＨ３ドメイン；Ｘはリシン（Ｋ）であるか、又は不在
配列番号７：好ましい「ホール担持」ＣＨ２‐ＣＨ３ドメイン；Ｘはリシン（Ｋ）であるか、又は不在
配列番号８：例示的なヒトＩｇＧ１ ＣＨ１ドメイン
配列番号９：例示的なヒトＩｇＧ４ ＣＨ１ドメイン
配列番号１０：例示的なヒトＩｇＧ１ヒンジ領域
配列番号１１：例示的なヒトＩｇＧ４ヒンジ領域
配列番号１２：１０位に安定化ヒンジ突然変異Ｓ２２８Ｐを含むＩｇＧ４ Ｆｃドメイン
配列番号１３：κＣＬドメイン
配列番号１４：ヒトＩｇＧ１ ＣＨ１ドメイン及びヒンジ
配列番号１５：Ｌ２３５Ｖ、Ｆ２４３Ｌ、Ｒ２９２Ｐ、Ｙ３００Ｌ及びＰ３９６Ｌの置換を含むＩｇＧ１ ＣＨ２‐ＣＨ３ドメイン
配列番号１６：ＩｇＧ４ ＣＨ１ドメイン及び安定化ヒンジドメイン
配列番号１７：２９アミノ酸残基のシグナル配列を含む「２Ｉｇ」形態のヒトＢ７‐Ｈ３
配列番号１８：２９アミノ酸残基のシグナル配列を含む「４Ｉｇ」形態のヒトＢ７‐Ｈ３
配列番号１９：抗ヒトＢ７‐Ｈ３抗体ＢＲＣＡ８４ＤのＶＬドメイン
配列番号２０：抗ヒトＢ７‐Ｈ３抗体ＢＲＣＡ８４ＤのＶＨドメイン
配列番号２１：ヒト化抗ヒトＢ７‐Ｈ３抗体ｈＢＲＣＡ８４Ｄ ＶＬ１のＶＬドメイン
配列番号２２：ヒト化抗ヒトＢ７‐Ｈ３抗体ｈＢＲＣＡ８４Ｄ ＶＬ２のＶＬドメイン
配列番号２３：ヒト化抗ヒトＢ７‐Ｈ３抗体ｈＢＲＣＡ８４Ｄ ＶＬ３のＶＬドメイン
配列番号２４：ヒト化抗ヒトＢ７‐Ｈ３抗体ｈＢＲＣＡ８４Ｄ ＶＬ４のＶＬドメイン
配列番号２５：ヒト化抗ヒトＢ７‐Ｈ３抗体ｈＢＲＣＡ８４Ｄ ＶＬ５のＶＬドメイン
配列番号２６：ヒト化抗ヒトＢ７‐Ｈ３抗体ｈＢＲＣＡ８４Ｄ ＶＬ６のＶＬドメイン
配列番号２７：ヒト化抗ヒトＢ７‐Ｈ３抗体ｈＢＲＣＡ８４Ｄ ＶＨ１のＶＨドメイン
配列番号２８：ヒト化抗ヒトＢ７‐Ｈ３抗体ｈＢＲＣＡ８４Ｄ ＶＨ２のＶＨドメイン
配列番号２９：ヒト化抗ヒトＢ７‐Ｈ３抗体ｈＢＲＣＡ８４Ｄ ＶＨ３のＶＨドメイン
配列番号３０：ヒト化抗ヒトＢ７‐Ｈ３抗体ｈＢＲＣＡ８４Ｄ ＶＨ４のＶＨドメイン
配列番号３１：抗ヒトＢ７‐Ｈ３抗体ＢＲＣＡ６９ＤのＶＬドメイン
配列番号３２：抗ヒトＢ７‐Ｈ３抗体ＢＲＣＡ６９ＤのＶＨドメイン
配列番号３３：ヒト化抗ヒトＢ７‐Ｈ３抗体ｈＢＲＣＡ６９Ｄ ＶＬ１のＶＬドメイン
配列番号３４：ヒト化抗ヒトＢ７‐Ｈ３抗体ｈＢＲＣＡ６９Ｄ ＶＬ２のＶＬドメイン
配列番号３５：ヒト化抗ヒトＢ７‐Ｈ３抗体ｈＢＲＣＡ６９Ｄ ＶＨ１のＶＨドメイン
配列番号３６：ヒト化抗ヒトＢ７‐Ｈ３抗体ｈＢＲＣＡ６９Ｄ ＶＨ２のＶＨドメイン
配列番号３７：抗ヒトＢ７‐Ｈ３抗体ＰＲＣＡ１５７のＶＬドメイン
配列番号３８：抗ヒトＢ７‐Ｈ３抗体ＰＲＣＡ１５７のＶＨドメイン
配列番号３９：ヒト化抗ヒトＢ７‐Ｈ３抗体ｈＢＲＣＡ８４Ｄ‐２の完全な軽鎖のアミノ酸配列
配列番号４０：ヒト化抗ヒトＢ７‐Ｈ３抗体ｈＢＲＣＡ８４Ｄ‐２の完全な重鎖のアミノ酸配列
配列番号４１：２０アミノ酸残基のシグナル配列含むヒトＰＤ‐１
配列番号４２：抗ヒトＰＤ‐１抗体ＰＤ‐１ ｍＡｂ １のＶＨドメイン
配列番号４３：抗ヒトＰＤ‐１抗体ＰＤ‐１ ｍＡｂ １のＶＬドメイン
配列番号４４：抗ヒトＰＤ‐１抗体ＰＤ‐１ ｍＡｂ ２のＶＨドメイン
配列番号４５：抗ヒトＰＤ‐１抗体ＰＤ‐１ ｍＡｂ ２のＶＬドメイン
配列番号４６：抗ヒトＰＤ‐１抗体ＰＤ‐１ ｍＡｂ ３のＶＨドメイン
配列番号４７：抗ヒトＰＤ‐１抗体ＰＤ‐１ ｍＡｂ ３のＶＬドメイン
配列番号４８：抗ヒトＰＤ‐１抗体ＰＤ‐１ ｍＡｂ ４のＶＨドメイン
配列番号４９：抗ヒトＰＤ‐１抗体ＰＤ‐１ ｍＡｂ ４のＶＬドメイン
配列番号５０：抗ヒトＰＤ‐１抗体ＰＤ‐１ ｍＡｂ ５のＶＨドメイン
配列番号５１：抗ヒトＰＤ‐１抗体ＰＤ‐１ ｍＡｂ ５のＶＬドメイン
配列番号５２：抗ヒトＰＤ‐１抗体ＰＤ‐１ ｍＡｂ ６のＶＨドメイン；Ｘはイソロイシン（Ｉ）又はアラニン（Ａ）である
配列番号５３：抗ヒトＰＤ‐１抗体ＰＤ‐１ ｍＡｂ ６のＶＬドメイン；２６位のＸはアスパラギン（Ｎ）又はセリン（Ｓ）であり；５８位のＸはグルタミン（Ｑ）又はアルギニン（Ｒ）である
配列番号５４：抗ヒトＰＤ‐１抗体ＰＤ‐１ ｍＡｂ ７のＶＨドメイン；１２位のＸはバリン（Ｖ）又はアラニン（Ａ）であり；３５位のＸはセリン（Ｓ）又はグルタミン（Ｑ）であり；４８位のＸはバリン（Ｖ）又はスレオニン（Ｔ）であり；８６位のＸはロイシン（Ｌ）又はアラニン（Ａ）である
配列番号５５：抗ヒトＰＤ‐１抗体ＰＤ‐１ ｍＡｂ ７のＶＬドメイン；３１位のＸはセリン（Ｓ）又はアスパラギン（Ｎ）であり；５０位のＸはＮ又はＤである
配列番号５６：抗ヒトＰＤ‐１抗体ＰＤ‐１ ｍＡｂ ８のＶＨドメイン
配列番号５７：抗ヒトＰＤ‐１抗体ＰＤ‐１ ｍＡｂ ８のＶＬドメイン
配列番号５８：例示的な抗ＰＤ‐１抗体「ＰＤ‐１ ｍＡｂ ６‐ＩＳＱ」の完全な軽鎖
配列番号５９：例示的な抗ＰＤ‐１抗体「ＰＤ‐１ ｍＡｂ ６‐ＩＳＱ」の完全な重鎖
配列番号６０：例示的なヒトＩｇＧ２ ＣＨ１ドメイン
配列番号６１：例示的なヒトＩｇＧ４ ＣＨ１ドメイン
配列番号６２：例示的なヒトＩｇＧ２ヒンジ領域 The description of the numerical heading <223> in the sequence listing is as follows.
SEQ ID NO: 1: CH2-CH3 domain of exemplary human IgG1; X is lysine (K) or absent SEQ ID NO: 2: CH2-CH3 domain of exemplary human IgG2; X is lysine (K) SEQ ID NO: 3: CH2-CH3 domain of exemplary human IgG3; X is lysine (K) or absent SEQ ID NO: 4: CH2-CH3 domain of exemplary human IgG4; X is lysine ( K) or absent SEQ ID NO: 5: CH2-CH3 domain of preferred IgG1 with L234A / L235A; X is lysine (K) or absent SEQ ID NO: 6: preferred “knob bearing” CH2-CH3 domain X is lysine (K) or absent SEQ ID NO: 7: preferred “hole-carrying” CH2-CH3 domain; X is lysine (K); Absence SEQ ID NO: 8: exemplary human IgG1 CH1 domain SEQ ID NO: 9: exemplary human IgG4 CH1 domain SEQ ID NO: 10: exemplary human IgG1 hinge region SEQ ID NO: 11: exemplary human IgG4 hinge region SEQ ID NO: 12:10 IgG4 Fc domain with stabilized hinge mutation S228P in position SEQ ID NO: 13: κCL domain SEQ ID NO: 14: human IgG1 CH1 domain and hinge SEQ ID NO: 15: IgG1 CH2-CH3 with substitutions of L235V, F243L, R292P, Y300L and P396L Domain SEQ ID NO: 16: IgG4 CH1 domain and stabilizing hinge domain SEQ ID NO: 17: human B7-H3 in “2Ig” form comprising a signal sequence of 29 amino acid residues
SEQ ID NO: 18: "4Ig" form of human B7-H3 containing a signal sequence of 29 amino acid residues
SEQ ID NO: 19: VL domain of anti-human B7-H3 antibody BRCA84D SEQ ID NO: 20: VH domain of anti-human B7-H3 antibody BRCA84D SEQ ID NO: 21: VL domain of humanized anti-human B7-H3 antibody hBRCA84D VL1 SEQ ID NO: 22: human VL domain of humanized anti-human B7-H3 antibody hBRCA84D VL2 SEQ ID NO: 23: VL domain of humanized anti-human B7-H3 antibody hBRCA84D VL3 SEQ ID NO: 24: VL domain of humanized anti-human B7-H3 antibody hBRCA84D VL4 SEQ ID NO: 25 VL domain of humanized anti-human B7-H3 antibody hBRCA84D VL5 SEQ ID NO: 26: VL domain of humanized anti-human B7-H3 antibody hBRCA84D VL6 SEQ ID NO: 27: VH domain of humanized anti-human B7-H3 antibody hBRCA84D VH1 SEQ ID NO: 28: VH domain of humanized anti-human B7-H3 antibody hBRCA84D VH2 SEQ ID NO: 29: VH domain of humanized anti-human B7-H3 antibody hBRCA84D VH3 SEQ ID NO: 30: VH of humanized anti-human B7-H3 antibody hBRCA84D VH4 Domain SEQ ID NO: 31: VL domain of anti-human B7-H3 antibody BRCA69D SEQ ID NO: 32: VH domain of anti-human B7-H3 antibody BRCA69D SEQ ID NO: 33: VL domain of humanized anti-human B7-H3 antibody hBRCA69D VL1 SEQ ID NO: 34: VL domain of humanized anti-human B7-H3 antibody hBRCA69D VL2 SEQ ID NO: 35: VH domain of humanized anti-human B7-H3 antibody hBRCA69D VH1 SEQ ID NO: 36: VH domain of humanized anti-human B7-H3 antibody hBRCA69D VH2 SEQ ID NO: 37: VL domain of anti-human B7-H3 antibody PRCA157 SEQ ID NO: 38: VH domain of anti-human B7-H3 antibody PRCA157 SEQ ID NO: 39: complete light chain amino acids of humanized anti-human B7-H3 antibody hBRCA84D-2 Sequence SEQ ID NO: 40: Complete heavy chain amino acid sequence of humanized anti-human B7-H3 antibody hBRCA84D-2 SEQ ID NO: 41: Human PD-1 containing signal sequence of 20 amino acid residues
SEQ ID NO: 42: VH domain of anti-human PD-1 antibody PD-1 mAb 1 SEQ ID NO: 43: VL domain of anti-human PD-1 antibody PD-1 mAb 1 SEQ ID NO: 44: Anti-human PD-1 antibody PD-1 mAb 2 VH domains SEQ ID NO: 45: VL domain of anti-human PD-1 antibody PD-1 mAb 2 SEQ ID NO: 46: VH domain of anti-human PD-1 antibody PD-1 mAb 3 SEQ ID NO: 47: anti-human PD-1 antibody VL domain of PD-1 mAb 3 SEQ ID NO: 48: VH domain of anti-human PD-1 antibody PD-1 mAb 4 SEQ ID NO: 49: VL domain of anti-human PD-1 antibody PD-1 mAb 4 SEQ ID NO: 50: anti-human VH domain of PD-1 antibody PD-1 mAb 5 SEQ ID NO: 51: VL domain of anti-human PD-1 antibody PD-1 mAb 5 SEQ ID NO: 52: anti-human PD- VH domain of antibody PD-1 mAb 6; X is isoleucine (I) or alanine (A) SEQ ID NO: 53: VL domain of anti-human PD-1 antibody PD-1 mAb 6; X at position 26 is asparagine (N ) Or serine (S); X at position 58 is glutamine (Q) or arginine (R) SEQ ID NO: 54: VH domain of anti-human PD-1 antibody PD-1 mAb 7; X at position 12 is valine (V) or alanine (A); X at position 35 is serine (S) or glutamine (Q); X at position 48 is valine (V) or threonine (T); X at position 86 is Leucine (L) or alanine (A) SEQ ID NO: 55: VL domain of anti-human PD-1 antibody PD-1 mAb 7; X at position 31 is serine (S) or asparagine (N); X is N or SEQ ID NO: 56: VH domain of anti-human PD-1 antibody PD-1 mAb 8 SEQ ID NO: 57: VL domain of anti-human PD-1 antibody PD-1 mAb 8 SEQ ID NO: 58: exemplary anti-PD-1 Complete light chain of antibody “PD-1 mAb 6-ISQ” SEQ ID NO: 59: Complete heavy chain of exemplary anti-PD-1 antibody “PD-1 mAb 6-ISQ” SEQ ID NO: 60: Exemplary human IgG2 CH1 domain SEQ ID NO: 61: exemplary human IgG4 CH1 domain SEQ ID NO: 62: exemplary human IgG2 hinge region

Claims (33)

（ａ）Ｂ７‐Ｈ３に特異的に結合する分子と、
（ｂ）ＰＤ‐１に特異的に結合する分子と
を、それを必要とする被験者に投与するステップを含む、癌の治療方法。 (A) a molecule that specifically binds to B7-H3;
(B) A method for treating cancer comprising the step of administering to a subject in need thereof a molecule that specifically binds to PD-1. Ｂ７‐Ｈ３に特異的に結合する前記分子は、抗Ｂ７‐Ｈ３抗体又は前記抗Ｂ７‐Ｈ３抗体の抗原結合断片であり、
ＰＤ‐１に特異的に結合する前記分子は、抗ＰＤ‐１抗体又は前記抗ＰＤ‐１抗体の抗原結合断片である、請求項１に記載の方法。 The molecule that specifically binds to B7-H3 is an anti-B7-H3 antibody or an antigen-binding fragment of the anti-B7-H3 antibody;
2. The method of claim 1, wherein the molecule that specifically binds to PD-1 is an anti-PD-1 antibody or an antigen-binding fragment of the anti-PD-1 antibody. 前記抗Ｂ７‐Ｈ３抗体又は前記抗Ｂ７‐Ｈ３抗体の前記抗原結合断片は：
（ａ）Ｂ７‐Ｈ３結合に関して、ＢＲＣＡ８４Ｄ、ＢＲＣＡ６９Ｄ、ＰＲＣＡ１５７と、若しくは表５から選択される抗Ｂ７‐Ｈ３抗体と競合し；又は
（ｂ）ＢＲＣＡ８４Ｄ、ｈＢＲＣＡ８４Ｄ（１．１）、ｈＢＲＣＡ８４Ｄ（２．２）、ｈＢＲＣＡ８４Ｄ‐２、ｈＢＲＣＡ６９Ｄ（１．１）、ｈＢＲＣＡ（２．２）の３つの重鎖ＣＤＲ及び３つの軽鎖ＣＤＲ、若しくは表５から選択される抗Ｂ７‐Ｈ３抗体の３つの重鎖ＣＤＲ及び３つの軽鎖ＣＤＲを有し；又は
（ｃ）ＢＲＣＡ８４Ｄ、ｈＢＲＣＡ８４Ｄ（１．１）、ｈＢＲＣＡ８４Ｄ（２．２）、ｈＢＲＣＡ８４Ｄ‐２、ｈＢＲＣＡ６９Ｄ（１．１）、ｈＢＲＣＡ（２．２）の重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメイン、若しくは表５から選択される抗Ｂ７‐Ｈ３抗体の重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを有する、
上述のような方法の実施形態に関する請求項２に記載の方法。 The anti-B7-H3 antibody or the antigen-binding fragment of the anti-B7-H3 antibody is:
(A) competes with BRCA84D, BRCA69D, PRCA157, or an anti-B7-H3 antibody selected from Table 5 for B7-H3 binding; or (b) BRCA84D, hBRCA84D (1.1), hBRCA84D (2.2 ), 3 heavy chain CDRs of hBRCA84D-2, hBRCA69D (1.1), hBRCA (2.2) and 3 light chain CDRs, or 3 heavy chain CDRs of an anti-B7-H3 antibody selected from Table 5 And (c) the heavy chain of BRCA84D, hBRCA84D (1.1), hBRCA84D (2.2), hBRCA84D-2, hBRCA69D (1.1), hBRCA (2.2) Variable domain and light chain variable domain, or heavy chain variable domain of an anti-B7-H3 antibody selected from Table 5 With a fine light chain variable domain,
A method according to claim 2 relating to an embodiment of the method as described above. 前記抗ＰＤ‐１抗体又は前記抗ＰＤ‐１抗体の前記抗原結合断片は：
（ａ）ＰＤ‐１結合に関して、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ３、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ５、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ６、ＰＤ‐１ ｍＡｂ７、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ８と、若しくは表６から選択される抗ＰＤ‐１抗体と競合し；又は
（ｂ）ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ３、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ５、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ６、ＰＤ‐１ ｍＡｂ７、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ８の３つの重鎖ＣＤＲ及び３つの軽鎖ＣＤＲ、若しくは表６から選択される抗ＰＤ‐１抗体の３つの重鎖ＣＤＲ及び３つの軽鎖ＣＤＲを有し；又は
（ｃ）ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ３、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ５、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ６、ＰＤ‐１ ｍＡｂ７、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ８の重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメイン、若しくは表６から選択される抗ＰＤ‐１抗体の重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを有する、
上述のような方法の実施形態に関する請求項２又は３に記載の方法。 The anti-PD-1 antibody or the antigen-binding fragment of the anti-PD-1 antibody is:
(A) For PD-1 binding, select from nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, PD-1 mAb 3, PD-1 mAb 5, PD-1 mAb 6, PD-1 mAb7, PD-1 mAb 8, or Table 6 Or (b) of nivolumab, pembrolizumab, pizilizumab, PD-1 mAb 3, PD-1 mAb 5, PD-1 mAb 6, PD-1 mAb7, PD-1 mAb 8. Having three heavy chain CDRs and three light chain CDRs, or three heavy chain CDRs and three light chain CDRs of an anti-PD-1 antibody selected from Table 6; or (c) nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, PD-1 mAb 3, PD-1 mAb 5, PD-1 mAb 6, PD-1 mAb7, PD-1 mAb 8 heavy chain variable domain and Chain variable domain, or have anti-PD-1 heavy chain variable domain and light chain variable domains of an antibody selected from Table 6,
4. A method according to claim 2 or 3 relating to an embodiment of the method as described above. 前記抗Ｂ７‐Ｈ３抗体又は前記抗Ｂ７‐Ｈ３抗体の前記抗原結合断片は、Ｆｃドメインを備え、
前記抗ＰＤ‐１抗体又は前記抗ＰＤ‐１抗体の前記抗原結合断片は、Ｆｃドメインを備える、請求項２〜４のいずれか１項に記載の方法。 The anti-B7-H3 antibody or the antigen-binding fragment of the anti-B7-H3 antibody comprises an Fc domain;
The method according to any one of claims 2 to 4, wherein the anti-PD-1 antibody or the antigen-binding fragment of the anti-PD-1 antibody comprises an Fc domain. 前記抗Ｂ７‐Ｈ３抗体又は前記抗Ｂ７‐Ｈ３抗体の前記抗原結合断片は、前記Ｆｃドメイン中の、ＡＤＣＣ活性を増強する少なくとも１つの修飾を有する変異型Ｆｃドメインを備える、請求項５に記載の方法。   6. The anti-B7-H3 antibody or the antigen-binding fragment of the anti-B7-H3 antibody comprises a variant Fc domain having at least one modification in the Fc domain that enhances ADCC activity. Method. 前記抗ＰＤ‐１抗体又は前記抗ＰＤ‐１抗体の前記抗原結合断片は：
（ａ）前記Ｆｃドメイン中の、ＡＤＣＣ活性を低減する若しくは消滅させる少なくとも１つの修飾を有する、変異型Ｆｃドメイン；又は
（ｂ）ＩｇＧ４ Ｆｃドメイン
を備える、請求項５又は６に記載の方法。 The anti-PD-1 antibody or the antigen-binding fragment of the anti-PD-1 antibody is:
7. The method of claim 5 or 6, comprising (a) a mutant Fc domain having at least one modification in the Fc domain that reduces or eliminates ADCC activity; or (b) an IgG4 Fc domain. 前記抗Ｂ７‐Ｈ３抗体はｈＢＲＣＡ８４Ｄ‐２であり、
前記抗ＰＤ‐１抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ又はＰＤ‐１ ｍＡｂ ６‐ＩＳＱである、請求項２〜７のいずれか１項に記載の方法。 The anti-B7-H3 antibody is hBRCA84D-2;
The method according to any one of claims 2 to 7, wherein the anti-PD-1 antibody is nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab or PD-1 mAb 6-ISQ. 前記抗Ｂ７‐Ｈ３抗体は、１週間毎に１〜１５ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量で投与され、前記抗ＰＤ‐１抗体は、２００ｍｇの固定投薬量、又は２若しくは３週間毎に１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量で投与される、請求項２〜８のいずれか１項に記載の方法。   The anti-B7-H3 antibody is administered at a dosage of 1-15 mg / kg body weight every week, and the anti-PD-1 antibody is a fixed dosage of 200 mg, or 1-10 mg / kg every 2 or 3 weeks. 9. The method according to any one of claims 2 to 8, wherein the method is administered at a dosage of kg body weight. 前記抗Ｂ７‐Ｈ３抗体は、１週間毎に１ｍｇ／ｋｇ体重、３ｍｇ／ｋｇ体重、１０ｍｇ／ｋｇ体重又は１５ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量で投与される、請求項９に記載の方法。   10. The method of claim 9, wherein the anti-B7-H3 antibody is administered at a dosage of 1 mg / kg body weight, 3 mg / kg body weight, 10 mg / kg body weight or 15 mg / kg body weight every week. 前記抗Ｂ７‐Ｈ３抗体は、１週間毎に１ｍｇ／ｋｇ体重、３ｍｇ／ｋｇ体重、１０ｍｇ／ｋｇ体重又は１５ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量で投与され、
前記抗ＰＤ‐１抗体は、２又は３週間毎に１ｍｇ／ｋｇ体重、２ｍｇ／ｋｇ体重、３ｍｇ／ｋｇ体重、又は１０ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量で投与される、請求項９又は１０に記載の方法。 The anti-B7-H3 antibody is administered at a dosage of 1 mg / kg body weight, 3 mg / kg body weight, 10 mg / kg body weight or 15 mg / kg body weight every week,
11. The anti-PD-1 antibody is administered at a dosage of 1 mg / kg body weight, 2 mg / kg body weight, 3 mg / kg body weight, or 10 mg / kg body weight every 2 or 3 weeks. Method. 前記抗Ｂ７‐Ｈ３抗体は、１週間毎に３ｍｇ／ｋｇ体重、１０ｍｇ／ｋｇ体重、又は１５ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量で投与され、
前記抗ＰＤ‐１抗体は、３週間毎に２ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量で投与される、請求項１０又は１１に記載の方法。 The anti-B7-H3 antibody is administered at a dosage of 3 mg / kg body weight, 10 mg / kg body weight, or 15 mg / kg body weight every week;
12. The method of claim 10 or 11, wherein the anti-PD-1 antibody is administered at a dosage of 2 mg / kg body weight every 3 weeks. 前記抗Ｂ７‐Ｈ３抗体は、１週間毎に３ｍｇ／ｋｇ体重、１０ｍｇ／ｋｇ体重、又は１５ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量で投与され、
前記抗ＰＤ‐１抗体は、２週間毎に３ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量で投与される、請求項１０又は１１に記載の方法。 The anti-B7-H3 antibody is administered at a dosage of 3 mg / kg body weight, 10 mg / kg body weight, or 15 mg / kg body weight every week;
12. The method of claim 10 or 11, wherein the anti-PD-1 antibody is administered at a dosage of 3 mg / kg body weight every 2 weeks. 前記抗Ｂ７‐Ｈ３抗体は、１週間毎に３ｍｇ／ｋｇ体重、１０ｍｇ／ｋｇ体重、又は１５ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量で投与され、
前記抗ＰＤ‐１抗体は、２週間毎に１０ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量で投与される、請求項１０又は１１に記載の方法。 The anti-B7-H3 antibody is administered at a dosage of 3 mg / kg body weight, 10 mg / kg body weight, or 15 mg / kg body weight every week;
12. The method of claim 10 or 11, wherein the anti-PD-1 antibody is administered at a dosage of 10 mg / kg body weight every 2 weeks. 前記抗ＰＤ‐１抗体は２週間毎に投与される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。   12. The method of any one of claims 1-11, wherein the anti-PD-1 antibody is administered every 2 weeks. 前記抗ＰＤ‐１抗体は３週間毎に投与される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。   12. The method of any one of claims 1 to 11, wherein the anti-PD-1 antibody is administered every 3 weeks. 前記抗Ｂ７‐Ｈ３抗体及び前記抗ＰＤ‐１抗体は、ＩＶ点滴によって投与される、請求項２〜１６のいずれか１項に記載の方法。   The method according to any one of claims 2 to 16, wherein the anti-B7-H3 antibody and the anti-PD-1 antibody are administered by IV infusion. ３週間毎に、前記抗Ｂ７‐Ｈ３抗体及び前記抗ＰＤ‐１抗体が４８時間の期間内に投与される、請求項１〜１２、１６及び１７のいずれか１項に記載の方法。   18. The method of any one of claims 1-12, 16, and 17, wherein the anti-B7-H3 antibody and the anti-PD-1 antibody are administered every 3 weeks within a 48 hour period. ２週間毎に、前記抗Ｂ７‐Ｈ３抗体及び前記抗ＰＤ‐１抗体が４８時間の期間内に投与される、請求項２〜１１、１３〜１５及び１７のいずれか１項に記載の方法。   18. The method of any one of claims 2-11, 13-15 and 17, wherein the anti-B7-H3 antibody and the anti-PD-1 antibody are administered within a 48 hour period every two weeks. 前記癌はＢ７‐Ｈ３発現性癌である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。   The method according to any one of claims 1 to 19, wherein the cancer is a B7-H3-expressing cancer. 前記Ｂ７‐Ｈ３発現性癌は、Ｂ７‐Ｈ３を発現する頭頸部扁平上皮細胞癌（ＳＣＣＨＮ）、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、神経膠芽細胞腫、腎臓癌、肺癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、咽頭癌、前立腺癌、腎細胞癌、小円形青色細胞腫瘍、神経芽細胞腫又は横紋筋肉腫である、請求項２０に記載の方法。   The B7-H3-expressing cancer includes B7-H3 expressing head and neck squamous cell carcinoma (SCCHN), bladder cancer, breast cancer, colorectal cancer, gastric cancer, glioblastoma, kidney cancer, lung cancer, melanoma, 21. The method of claim 20, which is ovarian cancer, pancreatic cancer, pharyngeal cancer, prostate cancer, renal cell carcinoma, small round blue cell tumor, neuroblastoma or rhabdomyosarcoma. 前記治療は、第３の治療剤を投与するステップを更に含み、
前記第３の治療剤は、抗血管新生剤、抗新生物剤、化学療法剤及び細胞毒性剤からなる群から選択される、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。 The treatment further comprises administering a third therapeutic agent;
The method according to any one of claims 1 to 21, wherein the third therapeutic agent is selected from the group consisting of an anti-angiogenic agent, an anti-neoplastic agent, a chemotherapeutic agent and a cytotoxic agent. 前記抗Ｂ７‐Ｈ３抗体はｈＢＲＣＡ８４Ｄ‐２である、請求項２〜２２のいずれか１項に記載の方法。   23. A method according to any one of claims 2 to 22, wherein the anti-B7-H3 antibody is hBRCA84D-2. 前記抗ＰＤ‐１抗体はペンブロリズマブである、請求項２〜２３のいずれか１項に記載の方法。   24. The method of any one of claims 2-23, wherein the anti-PD-1 antibody is pembrolizumab. 前記抗ＰＤ‐１抗体はニボルマブである、請求項２〜２３のいずれか１項に記載の方法。   24. The method of any one of claims 2 to 23, wherein the anti-PD-1 antibody is nivolumab. 前記抗ＰＤ‐１抗体はピジリズマブである、請求項２〜２３のいずれか１項に記載の方法。   24. The method of any one of claims 2 to 23, wherein the anti-PD-1 antibody is pidilizumab. 前記抗ＰＤ‐１抗体は、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ３のＶＨドメイン及びＶＬドメインを備える、請求項２〜２３のいずれか１項に記載の方法。   24. The method according to any one of claims 2 to 23, wherein the anti-PD-1 antibody comprises a VH domain and a VL domain of PD-1 mAb 3. 前記抗ＰＤ‐１抗体は、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ５のＶＨドメイン及びＶＬドメインを備える、請求項２〜２３のいずれか１項に記載の方法。   24. The method of any one of claims 2 to 23, wherein the anti-PD-1 antibody comprises a VH domain and a VL domain of PD-1 mAb 5. 前記抗ＰＤ‐１抗体は、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ６のＶＨドメイン及びＶＬドメインを備える、請求項２〜２３のいずれか１項に記載の方法。   24. The method of any one of claims 2 to 23, wherein the anti-PD-1 antibody comprises a VH domain and a VL domain of PD-1 mAb 6. 前記抗ＰＤ‐１抗体はｍＡｂ ６ ＩＳＱである、請求項２９に記載の方法。   30. The method of claim 29, wherein the anti-PD-1 antibody is mAb 6 ISQ. 前記抗ＰＤ‐１抗体は、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ７のＶＨドメイン及びＶＬドメインを備える、請求項２〜２３のいずれか１項に記載の方法。   24. The method of any one of claims 2 to 23, wherein the anti-PD-1 antibody comprises a VH domain and a VL domain of PD-1 mAb 7. 前記抗ＰＤ‐１抗体は、ＰＤ‐１ ｍＡｂ ８のＶＨドメイン及びＶＬドメインを備える、請求項２〜２３のいずれか１項に記載の方法。   24. The method of any one of claims 2 to 23, wherein the anti-PD-1 antibody comprises a VH domain and a VL domain of PD-1 mAb 8. 前記抗ＰＤ‐１抗体は表６から選択される、請求項２〜２３のいずれか１項に記載の方法。

24. The method of any one of claims 2 to 23, wherein the anti-PD-1 antibody is selected from Table 6.

JP2018517717A 2015-10-08 2016-10-06 Molecules that specifically bind to B7-H3 and molecules that specifically bind to PD-1 Active JP7320944B2 (en)

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