JP2018535227A - 院内肺炎を予防または治療する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、ASCII形式で電子的に提出され、参照により全体として本明細書に組み込まれる配列表を含有する。前記ASCIIコピーは、2016年11月17日に作成され、PSEUD−200−WO−PCT_SL.txtと命名され、サイズが22,415バイトである。
本開示において使用される略語を表1に列記する。
用語「1つの(a)」または「1つの(an)」実体は、その実体の1つ以上を指すことに留意すべきであり、例えば、「結合分子」は、1つ以上の結合分子を表すと理解される。したがって、用語「1つの(a)」(または「1つの(an)」)、「1つ以上」および「少なくとも1つ」は、本明細書において互換的に使用することができる。
本開示により提供される方法は、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)PslおよびPcrVに特異的に結合する二重特異的抗体またはその抗原結合断片を利用する。本明細書に開示の二重特異的抗体またはその断片は、例えば、免疫グロブリン分子に由来するPsl特異的およびPcrV特異的抗原結合領域をコードするポリペプチド、例えば、アミノ酸配列を含む。指定のタンパク質「に由来する」ポリペプチドまたはアミノ酸配列は、ポリペプチドの起源を指す。ある場合、特定の出発ポリペプチドまたはアミノ酸配列に由来するポリペプチドまたはアミノ酸配列は、出発配列、または少なくとも10〜20アミノ酸、少なくとも20〜30アミノ酸、少なくとも30〜50アミノ酸からなりもしくは他では起源を出発配列中に有すると当業者に同定可能であるその一部分と本質的に同一のアミノ酸配列を有する。
本開示において使用される医薬組成物は、当業者に周知の薬学的に許容可能な担体を含む。非経口投与のための製剤としては、無菌水性または非水性液剤、懸濁液、またはエマルションが挙げられる。
本開示は、感受性ヒト対象における院内疾患を予防する方法であって、約500mg〜約3000mg、例えば、500mg、600mg、700mg、750mg、1000mg、1500mgまたは3000mgの用量の、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)PslおよびPcrVに特異的に結合する二重特異的抗体を対象に投与することを含む方法を提供する。二重特異的抗体は、例えば、約500mg〜約3000mg、例えば、500mg、600mg、700mg、750mg、1000mg、1500mg、または3000mgの単回投与として投与することができる。ある態様において、二重特異的抗体は、IV注入として投与することができる。本明細書の他の箇所により詳細に記載される感受性ヒト対象は、院内感染に罹患するリスクがあるが、投与時に感染も有さず、感染の症状も示さない者、または介入もしくは緩和軽減を要求する院内感染に罹患した者である。本方法は、二重特異的抗体の投与後、例えば、1日間、3日間、5日間、7日間、10日間、15日間、21日間、28日間、または30日間まで症状について対象をモニタリングすることをさらに含む。一実施形態において、本方法は、投与日から少なくとも約21日間以上まで症状について対象をモニタリングすることを含む。「院内感染」は、本明細書の他の箇所で定義され、それとしては、例えば、肺炎、菌血症、骨感染、関節感染、皮膚感染、火傷感染、創傷感染、腹膜炎、敗血症、および/または膿瘍が挙げられる。院内感染、例えば、肺炎に関連する症状は当技術分野において公知であり、例示的な症状を以下の実施例に記載する。ある態様において、院内感染は、緑膿菌(P.aeruginosa)によって引き起こされるかまたは悪化する。本方法によれば、ヒト対象は、例えば、投与1日後、3日後、5日後、8日後、10日後、15日後、21日後、28日後、または30日後に対象が無症状のまま(対象が投与時に無症状であった場合)であり、またはMEDI3902により治療されない場合に予測されるものよりも重症度が低い症状を呈する場合、良好に治療される。一実施形態において、ヒト対象は、投与21日後に対象が無症状のまま(対象が投与時に無症状であった場合)であり、またはMEDI3902により治療されない場合に予測されるものよりも重症度が低い症状を呈する場合、良好に治療される。別の実施形態において、ヒト対象は、投与28または30日後に対象が無症状のまま(対象が投与時に無症状であった場合)であり、またはMEDI3902により治療されない場合に予測されるものよりも重症度が低い症状を呈する場合、良好に治療される。
健康成人対象における単回増量IV投与のMEDI3902の安全性および忍容性を評価する、ヒトランダム化、二重盲検、プラセボ対照、用量漸増の初回第1相試験を実施した。有害事象(AE)、PK、およびADAデータを、250mg(n=3)、750mg(n=15)、1500mg(n=15)、または3000mg(n=9)の用量のMEDI3902を受けた42人の対象およびプラセボを受けた14人の対象において、最終来院日(投与60日後/61日目)まで収集した。MEDI3902およびプラセボ群の両方におけるAEの全ては、重症度グレード1またはグレード2のいずれかであった。最も高頻度に報告されたAEは、グレード1またはグレード2注入関連反応(総MEDI3902群において15/42人の対象[35.7%]、プラセボ群において0人)およびグレード1またはグレード2頭痛(総MEDI3902群において6/42人の対象[14.3%]、プラセボ群において2/14人の対象[14.3%])であった。特に注目すべき有害事象(AESI)は、注入関連反応(総MEDI3902群において15/42人の対象[35.7%]、プラセボ群において0人)の事象を含み、それはジフェンヒドラミンによる処理および注入速度の減速により緩和軽減された。ほとんどの注入関連反応の事象は、注入中もしくはその直後のいずれかまたは翌日までに消散した。2人の対象(750mgのMEDI3902投与群における1人の対象および3000mg投与群における1人の対象)は、注入関連反応に起因して投薬を完了しなかった。重篤な有害事象(SAE)は報告されなかった。
ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、単回投与、用量範囲、概念実証の第2相において、約429人の対象が登録され、主に欧州の約120の場所において投与される。対象を、1500mgまたは3000mgのMEDI3902、またはプラセボの単回IV投与を受けるように1:1:1の比にランダムに割り付ける。投薬スキームは、1500mg(または3000mg)のMEDI3902またはプラセボの単回IV投与間の1:1のランダム化に変更することもできる。ランダム化は、地理的領域により、および対象がランダム化前96時間以内に抗緑膿菌(P.aeruginosa)抗生物質治療(≦72時間の持続期間)を受けたか否かにより層別化する。対象は、50日目(治験薬投与49日後)まで追跡する(図1)。
1.X線写真基準:
a.事象の24時間以内に得られた胸部X線上の肺炎と一致する新たなまたは悪化した浸潤影(有資格放射線科医により診断)、および
2.臨床基準:以下の小基準の少なくとも2つまたは1つの大基準の初発の呼吸徴候または症状:
小基準:
b.感染の全身徴候(以下の1つ以上):異常温度(>38℃の口腔体温、または鼓膜温度、または≧38.3℃の中核温、または<35℃の中核体温により定義される低体温症)、および/または異常なWBC数(>10,000個の細胞/mm3のWBC数、<4,500個の細胞/mm3のWBC数、または>15%のバンド好中球)
c.新たな化膿性気管内分泌物の産生
d.肺炎/肺硬変と一致する新たな健康診断所見、例えば、聴診所見(例えば、水泡音、ロンカイ、気管支呼吸音)または打診による濁音
大基準:
e.i.少なくとも4時間維持される、<240mmHgのPaO2/FiO2比、または
ii.少なくとも4時間維持されるPaO2/FiO2の≧50mmHgだけの減少
により決定される酸素供給を向上させるための換気サポート系において生じる急激な変化、および
3.微生物学的確定診断(事象の発症の24時間以内に得られる):以下の少なくとも1つ:
f.培養による緑膿菌(P.aeruginosa)について陽性の呼吸器検体としては、気管内吸引により、またはBALを伴う気管支鏡検査もしくは挿管対象におけるPSBサンプリングにより得られる呼吸分泌物の検体が挙げられる。挿管されていないが人工呼吸のプロトコル定義に一致する対象において、喀痰の標本は許容可能である。
g.緑膿菌(P.aeruginosa)について陽性の血液培養物(肺外側の明らかな一次感染源はない)
h.肺炎のエピソード中の緑膿菌(P.aeruginosa)について陽性の胸膜液吸引物または肺組織培養物(対象の必須臨床管理の一部として得られる場合のみ)。
4.X線写真基準:
i.事象の24時間以内に得られた胸部X線上の肺炎と一致する新たなまたは悪化した浸潤影(有資格放射線科医により診断)、および
5.臨床基準:以下の小基準の少なくとも2つまたは1つの大基準の初発の呼吸徴候または症状:
小基準:
j.感染の全身徴候(以下の1つ以上):異常温度(>38℃の口腔体温、または鼓膜温度、または≧38.3℃の中核温、または<35℃の中核体温により定義される低体温症)、および/または異常なWBC数(>10,000個の細胞/mm3のWBC数、<4,500個の細胞/mm3のWBC数、または>15%のバンド好中球)
k.咳嗽の初発(または咳嗽の悪化)
l.膿性痰の産生
m.肺炎/肺硬変と一致する新たな健康診断の所見、例えば、聴診所見(例えば、水泡音、ロンカイ、気管支呼吸音)、打診による濁音、または胸膜炎性胸痛
n.呼吸困難、頻呼吸(>30回の呼吸数/分の呼吸速度)、または
iii.ベースライン未満である場合、室温での<90%の酸素(O2)飽和度もしくは<60mmHgのPaO2、もしくは
iv.事象前ベースラインO2飽和度を維持するためのO2の持続(≧3時間)補給を開始または増加させる必要性
により定義される低酸素血症
大基準:
o.呼吸不全または呼吸状態の悪化のため、非侵襲的人工呼吸を開始し、または侵襲的人工呼吸を再開させる必要性、および
6.微生物学的確定診断(事象の発症の72時間以内に得られる):以下の少なくとも1つ:
p.培養による緑膿菌(P.aeruginosa)について陽性の呼吸器検体。喀痰または(対象の必須臨床管理の一部として得られる場合のみ)BALを伴う気管支鏡検査もしくはPSBサンプリングにより得られる呼吸器分泌物の検体のいずれかが挙げられる
q.緑膿菌(P.aeruginosa)について陽性の血液培養物(肺外側の明らかな他の一次感染源はない)
r.肺炎のエピソード中の緑膿菌(P.aeruginosa)について陽性の胸膜液吸引物または肺組織培養物(対象の必須臨床管理の一部として得られる場合のみ)。
MEDI3902投与のインビボ効果は、急性肺炎モデルを使用するマウスにおいて試験した。マウスの群(n=6)に、漸減濃度のMEDI3902(1.0mg/kg、0.5mg/kg、または0.2mg/kg)、またはアイソタイプ対照IgG抗体(陰性対照、0.75mg/kg)のいずれかを腹腔内(IP)注射した。処理24時間後、全てのマウスに2×105CFUの緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)株6206(1×LD100)を経鼻感染させた。図3に示されるとおり、全ての対照処理動物は、感染120時間後までに感染により死亡した。しかしながら、MEDI3902は、全ての用量にわたり1×LD100でも完全な保護を示し、ヒトにおける1.7μg/mLのより低い標的血清レベルが緑膿菌(P.aeruginosa)のほとんどの株にわたり保護を提供することを示唆した。
Claims (35)
- 感受性ヒト対象における院内感染を予防または治療する方法であって、約500〜約3000mgの、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)PslおよびPcrVに特異的に結合する二重特異的抗体を前記対象に投与することと、投与日から21日間にわたり症状について前記対象をモニタリングすることとを含み、投与21日後、前記対象は、無症状のままであるか、またはプラセボを投与された感受性ヒト対象のコホートに対して重症度が低い症状を呈し、
前記二重特異的抗体は、相補性決定領域(CDR):HCDR1−Psl、HCDR2−Psl、HCDR3−Psl、LCDR1−Psl、LCDR2−Psl、およびLCDR3−Pslのセットであって、HCDR1−Pslは、配列番号10のアミノ酸配列を有し、HCDR2−Pslは、配列番号11のアミノ酸配列を有し、HCDR3−Pslは、配列番号12のアミノ酸配列を有し、LCDR1−Pslは、配列番号13のアミノ酸配列を有し、LCDR2−Pslは、配列番号14のアミノ酸配列を有し、およびLCDR3−Pslは、配列番号15のアミノ酸配列を有する、セットを含む緑膿菌(P.aeruginosa)Pslに特異的に結合する結合ドメインと、CDR:HCDR1−PcrV、HCDR2−PcrV、HCDR3−PcrV、LCDR1−PcrV、LCDR2−PcrV、およびLCDR3−PcrVのセットであって、HCDR1−PcrVは、配列番号2のアミノ酸配列を有し、HCDR2−PcrVは、配列番号3のアミノ酸配列を有し、HCDR3−PcrVは、配列番号4のアミノ酸配列を有し、LCDR1−PcrVは、配列番号6のアミノ酸配列を有し、LCDR2−PcrVは、配列番号7のアミノ酸配列を有し、およびLCDR3−PcrVは、配列番号8のアミノ酸配列を有する、セットを含む緑膿菌(P.aeruginosa)PcrVに特異的に結合する結合ドメインとを含む、方法。 - 前記院内感染は、肺炎、菌血症、骨感染、関節感染、皮膚感染、火傷感染、創傷感染、またはそれらの任意の組合せである、請求項1に記載の方法。
- 前記院内感染は、肺炎である、請求項2に記載の方法。
- 前記肺炎は、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)によって引き起こされる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 約1500mgまたは約3000mgの前記二重特異的抗体が投与される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- CH1は、配列番号16のアミノ酸配列を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- L1およびL2は、同一であるかまたは異なっており、独立して、(a)[GGGGS]n(式中、nは、0、1、2、3、4、または5である)(配列番号23)、(b)[GGGG]n(式中、nは、0、1、2、3、4、または5である)(配列番号24)、または(a)および(b)の組合せを含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- H1は、アミノ酸配列EPKSC(配列番号17)を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- H2は、アミノ酸配列DKTHTCPPCP(配列番号18)を含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- CH2−CH3は、配列番号19のアミノ酸配列を含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- CH2−CH3は、配列番号20のアミノ酸配列を含む、請求項10に記載の方法。
- 前記重鎖は、配列番号21のアミノ酸配列を含み、および前記軽鎖は、配列番号22のアミノ酸配列を含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記約500〜約3000mgの前記二重特異的抗体は、単回静脈内注入として投与される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与時において、前記対象は、気道中で緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)によってコロニー形成される、請求項1〜13[0009]のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象は、投与時に肺炎症状を有さない、請求項14に記載の方法。
- 前記対象は、下気道中で緑膿菌(P.aeruginosa)によってコロニー形成される、請求項14または15に記載の方法。
- 前記対象の気道は、前記二重特異的抗体の投与の1、2、3、または4日前に緑膿菌(P.aeruginosa)によってコロニー形成される、請求項14〜16のいずれか一項に記載の方法。
- コロニー形成は、前記二重特異的抗体の投与前の36時間以内における気管吸引液中の緑膿菌(P.aeruginosa)の検出によって計測される、請求項17に記載の方法。
- 前記対象の気道は、前記二重特異的抗体の投与時に黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)によってさらにコロニー形成される、請求項14〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象は、入院予定であるか、現在入院中であるか、最近入院していたか、人工呼吸器を装着しているか、またはそれらの組合せである、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象は、集中治療室(ICU)内で入院している、請求項20に記載の方法。
- 前記対象は、挿管されている、請求項20または21に記載の方法。
- 前記対象は、気管内または経鼻気管チューブを介して人工呼吸されている、請求項20または21に記載の方法。
- 前記投与は、人工呼吸中の肺炎のリスクを低減させる、請求項20〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与は、人工呼吸がもはや要求されなくなった後の肺炎のリスクを低減させる、請求項20〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 1500mgの前記二重特異的抗体が投与される、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 3000mgの前記二重特異的抗体が投与される、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象は、前記二重特異的抗体の投与前に前記対象がコロニー形成される緑膿菌(P.aeruginosa)株に対して活性な抗生物質を受けていない、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 抗生物質を前記対象に投与することをさらに含む、請求項1〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象がコロニー形成される前記緑膿菌(P.aeruginosa)株は、前記抗生物質に感受性である、請求項29に記載の方法。
- 前記対象がコロニー形成される前記緑膿菌(P.aeruginosa)株は、前記抗生物質に耐性であるかまたは部分的に耐性である、請求項29に記載の方法。
- 前記抗生物質は、前記二重特異的抗体の投与前に、前記二重特異的抗体の投与と同時に、前記二重特異的抗体の投与後に、またはそれらの任意の組合せで投与される、請求項29〜1のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象は、前記二重特異的抗体の投与の21日後まで少なくとも約1μg/mlの前記二重特異的抗体の血清濃度を維持する、請求項1〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象は、前記二重特異的抗体の投与の21日後まで少なくとも5.3μg/mlの前記二重特異的抗体の血清濃度を維持する、請求項33に記載の方法。
- 前記対象は、前記二重特異的抗体の投与の約7日後、約21日後、または約28日後まで少なくとも1.7μg/mLの前記二重特異的抗体の血清濃度を維持する、請求項33に記載の方法。
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