JP2018534270A - 疼痛の治療のための11,13−修飾サキシトキシン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、アメリカ国立衛生研究所により認められた契約NS081887の下で、政府の支持を受けてなされた。米国政府は、本発明において特定の権利を有する。
化合物、化合物を含む医薬組成物、ならびに電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態、例えば疼痛に関連する状態を治療する際に化合物および組成物を使用する方法が、本明細書において提供される。化合物は、11,13−修飾サキシトキシンである。哺乳動物における疼痛を治療する方法であって、治療または予防有効量の、11,13−修飾サキシトキシンまたは組成物を哺乳動物に投与するステップを含む方法も、本明細書において提供される。ある実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
電位開口型ナトリウムチャネルは、ニューロンおよび興奮性組織中に存在する大きな内在性膜タンパク質複合体であり、ここで、膜興奮性および筋収縮等のプロセスに寄与する(Ogataら、Jpn. J. Pharmacol.(2002年)88巻(4号)365〜77頁)。これは、疼痛の治療のための一次標的として同定されてきた。NaVチャネルの9つの区別可能な哺乳動物のアイソフォーム(NaVアイソフォーム1.1〜1.9)をコードする遺伝子が配列決定されている。異なるNaVアイソフォームのゲート特性、細胞分布および発現レベルにおける変動は、神経細胞伝導の生理機能に影響を与える。膨大なエビデンスは、個々のNaVアイソフォームNaV1.3、1.7および1.8が疼痛シグナル伝達および侵害受容に偏って関与していること、ならびにNaVのアイソフォーム特異的阻害剤が、非特異的NaVアンタゴニストまたはオピオイド薬の望ましくない効果を伴うことなく疼痛緩和を提供し得ることを示唆している(Mominら、Curr Opin Neurobiol. 18巻(4号):383〜8頁、2008年;Rushら、J. Physiol. 579巻(1部):1〜14頁、2007年)。
NaV1.7における機能欠損変異をもたらすヒト遺伝性障害は、疼痛に対する先天的無感覚症と相関するとされてきた(Coxら、Nature.(2006年)444巻(7121号)894〜898頁)。したがって、他のNaVチャネルよりもNaV1.7を選択的に阻害する薬物の設計が望ましい。そのような薬物設計は、哺乳動物のNaVアイソフォームの高い構造的相同性(75〜96%)を考慮すると、難易度が高いものである。特に他のNaVアイソフォームよりもNaV1.7を選択的に阻害する、疼痛および電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態を治療する化合物が必要である。
化合物、化合物を含む医薬組成物、ならびに電位開口型ナトリウムチャネルによって変調される状態の治療のために、ある特定の実施形態では、疼痛の治療において、化合物および組成物を使用する方法が、本明細書において提供される。化合物は、11,13−修飾サキシトキシンである。哺乳動物における疼痛および/または電位開口型ナトリウムチャネルによって変調される状態を治療する方法であって、治療または予防有効量の、11,13−修飾サキシトキシンまたは組成物を哺乳動物に投与するステップを含む方法も、本明細書において提供される。ある実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
R1は、H、OH、−OS(O)3 −、−OS(O)2R5、−OC(O)R6、−NR7C(O)R7a、−OC(O)NR10R10a、−NR11R11a、−NH3 +、−NR13S(O)2R13a、−NR14C(O)NR14aR14bまたはヘテロシクロアルキルであり、
X1は、R3であり、X2は、R9であるか、あるいは
X1およびX2は、それらが結合した−NC(O)−と一緒になって、5または6員環を形成し、ここで、X1、X2および1または2個の追加の環原子は、−C(O)−、−O−、−S−、−NR8−および−C(R4)(R4a)−から独立して選択され、但し、1つだけは、−O−、−S−および−NR8−から選択され、ここで、5または6員環は、2個の隣接する炭素原子において任意選択で縮合するか、または互いに隣接する1個の炭素原子および1個の窒素原子において任意選択で縮合して、飽和または不飽和6〜12員二環式環を形成し、ここで、1、2、3、4、5または6個の追加の二環式環原子は、独立して、−CR12=またはC(R12)2−であるか、あるいは
X1およびX2は、それらが結合した−NC(O)−と一緒になって、1,3−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1H−4,7−メタノイソインドリルを形成し、
各R4およびR4aは、独立して、H;C1〜6アルキルであるか;あるいは6〜12員環が−C(R4)(R4a)−において縮合している場合、−C(R4)(R4a)−上のR4およびR4aの一方または両方は、隣接する環原子と単結合または二重結合を形成し、
R8は、水素;C1〜6アルキル;ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される1、2または3個の基により任意選択で置換されているフェニルであるか;あるいは6〜12員環が−NR8−において縮合している場合、R8は、隣接する環原子と単結合を形成し、
各R12は、独立して、水素、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキルまたはアリールであり、
R3は、−C(O)C1〜6アルキル、−C(O)OC1〜6アルキルまたは−C(O)フェニルであり、ここで、フェニルは、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびアリールから独立して選択される1または2個の基により任意選択で置換されており、
R5は、H、C1〜6アルキル、または1、2、3もしくは4個のR5aにより任意選択で置換されているアリールであり、
各R5aは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、ハロ−C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、ハロ−C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロ−C1〜6アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
R9は、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびアリールから独立して選択される1または2個の基により任意選択で置換されており、
R6は、C1〜6アルキル;1、2または3個のR6aにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2、3または4個のR6aにより任意選択で置換されているアラルキル;1、2、3または4個のR6aにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2、3または4個のR6aにより任意選択で置換されている複素環;いずれかの環上で1、2、3または4個のR6aにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2、3または4個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R6aは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、ニトロ、C1〜6アルキルチオ、ハロ−C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、ハロ−C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロ−C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
R7は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R7aは、C1〜6アルキル;1、2、3または4個のR7bにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2、3または4個のR7bにより任意選択で置換されているアラルキル;1、2、3または4個のR7bにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2、3または4個のR7bにより任意選択で置換されている複素環;いずれかの環上で1、2、3または4個のR7bにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2、3または4個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R7bは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、ハロ−C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、ハロ−C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロ−C1〜6アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
R10は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R10aは、C1〜6アルキル;1、2、3または4個のR10bにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2、3または4個のR10bにより任意選択で置換されているアラルキル;フェニルが、1、2、3または4個のR10bにより任意選択で置換されているフェニルカルボニル;1、2、3または4個のR10bにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2、3または4個のR10bにより任意選択で置換されている複素環;いずれかの環上で1、2、3または4個のR10bにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2、3または4個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R10bは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、ハロ−C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、ハロ−C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロ−C1〜6アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
R11は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R11aは、C1〜6アルキル;1、2、3または4個のR11bにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2、3または4個のR11bにより任意選択で置換されているアラルキル;1、2、3または4個のR11bにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2、3または4個のR11bにより任意選択で置換されている複素環;いずれかの環上で1、2、3または4個のR11bにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2、3または4個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R11bは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、ハロ−C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、ハロ−C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロ−C1〜6アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
R13は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R13aは、C1〜6アルキル;1、2、3または4個のR13bにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2、3または4個のR13bにより任意選択で置換されているアラルキル;1、2、3または4個のR13bにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2、3または4個のR13bにより任意選択で置換されている複素環;いずれかの環上で1、2、3または4個のR13bにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2、3または4個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R13bは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、ハロ−C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、ハロ−C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロ−C1〜6アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
R14は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R14aは、水素またはC1〜6アルキルであり、
R14bは、C1〜6アルキル;1、2、3または4個のR14cにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2、3または4個のR14cにより任意選択で置換されているアラルキル;1、2、3または4個のR14cにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2、3または4個のR14cにより任意選択で置換されている複素環;いずれかの環上で1、2、3または4個のR14cにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2、3または4個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R14cは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、ハロ−C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、ハロ−C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロ−C1〜6アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、フェニルまたはシアノである]または
薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは混合物が提供される。
PG1は、窒素保護基であり、
PG2は、窒素保護基であり、
R1は、−OS(O)2R5、−OC(O)R6、−NR7C(O)R7a、−OC(O)NR10R10a、−NR11R11a、−NR13S(O)2R13aまたは−NR14C(O)NR14aR14bであり、
X1は、R3であり、X2は、R9であるか、あるいは
X1およびX2は、それらが結合した−NC(O)−と一緒になって、5または6員環を形成し、ここで、X1、X2および1または2個の追加の環原子は、−C(O)−、−O−、−S−、−NR8−および−C(R4)(R4a)−から独立して選択され、但し、1つだけは、−O−、−S−および−NR8−から選択され、ここで、5または6員環は、2個の隣接する炭素原子において任意選択で縮合するか、または互いに隣接する1個の炭素原子および1個の窒素原子において任意選択で縮合して、飽和または不飽和6〜12員二環式環を形成し、ここで、1、2、3、4、5または6個の追加の二環式環原子は、独立して、−CR12=または−C(R12)2−であり、
各R4およびR4aは、独立して、H;C1〜6アルキルであるか;あるいは6〜12員環が−C(R4)(R4a)−において縮合している場合、−C(R4)(R4a)−上のR4およびR4aの一方または両方が、隣接する環原子と単結合または二重結合を形成し、
R8は、水素;C1〜6アルキル;ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される1、2または3個の基により任意選択で置換されているフェニルであるか;あるいは6〜12員環が−NR8−において縮合している場合、R8は、隣接する環原子と単結合を形成し、
各R12は、独立して、水素、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキルまたはアリールであり、
R3は、−C(O)C1〜6アルキル、−C(O)OC1〜6アルキルまたは−C(O)フェニルであり、ここで、フェニルは、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびアリールから独立して選択される1または2個の基により任意選択で置換されており、
R9は、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびアリールから独立して選択される1または2個の基により任意選択で置換されており、
R5は、H、C1〜6アルキル、または1、2、3もしくは4個のR5aにより任意選択で置換されているアリールであり、
各R5aは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、ハロ−C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、ハロ−C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロ−C1〜6アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
R6は、C1〜6アルキル;1、2または3個のR6aにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2、3または4個のR6aにより任意選択で置換されているアラルキル;1、2、3または4個のR6aにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2、3または4個のR6aにより任意選択で置換されている複素環;いずれかの環上で1、2、3または4個のR6aにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2、3または4個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R6aは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、ニトロ、C1〜6アルキルチオ、ハロ−C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、ハロ−C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロ−C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
R7は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R7aは、C1〜6アルキル;1、2、3または4個のR7bにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2、3または4個のR7bにより任意選択で置換されているアラルキル;1、2、3または4個のR7bにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2、3または4個のR7bにより任意選択で置換されている複素環;いずれかの環上で1、2、3または4個のR7bにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2、3または4個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R7bは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、ニトロ、C1〜6アルキルチオ、ハロ−C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、ハロ−C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロ−C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
R10は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R10aは、C1〜6アルキル;1、2、3または4個のR10bにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2、3または4個のR10bにより任意選択で置換されているアラルキル;フェニルが、1、2、3または4個のR10bにより任意選択で置換されているフェニルカルボニル;1、2、3または4個のR10bにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2、3または4個のR10aにより任意選択で置換されている複素環;いずれかの環上で1、2、3または4個のR10bにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2、3または4個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R10bは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、ニトロ、C1〜6アルキルチオ、ハロ−C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、ハロ−C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロ−C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
R11は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R11aは、C1〜6アルキル;1、2、3または4個のR11bにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2、3または4個のR11bにより任意選択で置換されているアラルキル;1、2、3または4個のR11bにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2、3または4個のR11bにより任意選択で置換されている複素環;いずれかの環上で1、2、3または4個のR11bにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2、3または4個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R11bは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、ニトロ、C1〜6アルキルチオ、ハロ−C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、ハロ−C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロ−C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
R13は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R13aは、C1〜6アルキル;1、2、3または4個のR13bにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2、3または4個のR13bにより任意選択で置換されているアラルキル;1、2、3または4個のR13bにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2、3または4個のR13bにより任意選択で置換されている複素環;いずれかの環上で1、2、3または4個のR13bにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2、3または4個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R13bは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、ハロ−C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、ハロ−C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロ−C1〜6アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
R14は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R14aは、水素またはC1〜6アルキルであり、
R14bは、C1〜6アルキル;1、2、3または4個のR14cにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2、3または4個のR14cにより任意選択で置換されているアラルキル;1、2、3または4個のR14cにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2、3または4個のR14cにより任意選択で置換されている複素環;いずれかの環上で1、2、3または4個のR14cにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2、3または4個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R14cは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、ハロ−C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、ハロ−C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロ−C1〜6アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、フェニルまたはシアノである]
が、本明細書において提供される。
a)式Xeの化合物
PG1は、窒素保護基であり、
PG2は、窒素保護基であり、
R1は、−OS(O)2R5、−OC(O)R6、−NR7C(O)R7a、−OC(O)NR10R10a、−NR11R11a、−NR13S(O)2R13aまたは−NR14C(O)NR14aR14bであり、
X1は、R3であり、X2は、R9であるか、あるいは
X1およびX2は、それらが結合した−NC(O)−と一緒になって、5または6員環を形成し、ここで、X1、X2および1または2個の追加の環原子は、−C(O)−、−O−、−S−、−NR8−および−C(R4)(R4a)−から独立して選択され、但し、1つだけは、−O−、−S−および−NR8−から選択され、ここで、5または6員環は、2個の隣接する炭素原子において任意選択で縮合するか、または互いに隣接する1個の炭素原子および1個の窒素原子において任意選択で縮合して、飽和または不飽和6〜12員二環式環を形成し、ここで、1、2、3、4、5または6個の追加の二環式環原子は、独立して、−CR12=または−C(R12)2−であり、
各R4およびR4aは、独立して、H;C1〜6アルキルであるか;あるいは6〜12員環が−C(R4)(R4a)−において縮合している場合、−C(R4)(R4a)−上のR4およびR4aの一方または両方は、隣接する環原子と単結合または二重結合を形成し、
R8は、水素;C1〜6アルキル;ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される1、2または3個の基により任意選択で置換されているフェニルであるか;あるいは6〜12員環が−NR8−において縮合している場合、R8は、隣接する環原子と単結合を形成し、
各R12は、独立して、水素、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキルまたはアリールであり、
R3は、−C(O)C1〜6アルキル、−C(O)OC1〜6アルキルまたは−C(O)フェニルであり、ここで、フェニルは、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびアリールから独立して選択される1または2個の基により任意選択で置換されており、
R9は、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびアリールから独立して選択される1または2個の基により任意選択で置換されており、
R5は、H、C1〜6アルキル、または1、2、3もしくは4個のR5aにより任意選択で置換されているアリールであり、
各R5aは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、ハロ−C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、ハロ−C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロ−C1〜6アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
R6は、C1〜6アルキル;1、2、3または4個のR6aにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2、3または4個のR6aにより任意選択で置換されているアラルキル;1、2、3または4個のR6aにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2、3または4個のR6aにより任意選択で置換されている複素環;いずれかの環上で1、2、3または4個のR6aにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2、3または4個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R6aは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、ニトロ、C1〜6アルキルチオ、ハロ−C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、ハロ−C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロ−C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
R7は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R7aは、C1〜6アルキル;1、2、3または4個のR7bにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2、3または4個のR7bにより任意選択で置換されているアラルキル;1、2、3または4個のR7bにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2、3または4個のR7aにより任意選択で置換されている複素環;いずれかの環上で1、2、3または4個のR7bにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2、3または4個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R7bは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、ニトロ、C1〜6アルキルチオ、ハロ−C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、ハロ−C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロ−C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
R10は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R10aは、C1〜6アルキル;1、2、3または4個のR10bにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2、3または4個のR10bにより任意選択で置換されているアラルキル;フェニルが、1、2、3または4個のR10bにより任意選択で置換されているフェニルカルボニル;1、2、3または4個のR10bにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2、3または4個のR10aにより任意選択で置換されている複素環;いずれかの環上で1、2、3または4個のR10bにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2、3または4個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R10bは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、ニトロ、C1〜6アルキルチオ、ハロ−C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、ハロ−C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロ−C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
R11は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R11aは、C1〜6アルキル;1、2、3または4個のR11bにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2、3または4個のR11bにより任意選択で置換されているアラルキル;1、2、3または4個のR11bにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2、3または4個のR11bにより任意選択で置換されている複素環;いずれかの環上で1、2、3または4個のR11bにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2または3個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R11bは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、ニトロ、C1〜6アルキルチオ、ハロ−C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、ハロ−C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロ−C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
R13は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R13aは、C1〜6アルキル;1、2、3または4個のR13bにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2、3または4個のR13bにより任意選択で置換されているアラルキル;1、2、3または4個のR13bにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2、3または4個のR13bにより任意選択で置換されている複素環;いずれかの環上で1、2、3または4個のR13bにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2、3または4個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R13bは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、ハロ−C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、ハロ−C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロ−C1〜6アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
R14は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R14aは、水素またはC1〜6アルキルであり、
R14bは、C1〜6アルキル;1、2、3または4個のR14cにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2、3または4個のR14cにより任意選択で置換されているアラルキル;1、2、3または4個のR14cにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2、3または4個のR14cにより任意選択で置換されている複素環;いずれかの環上で1、2、3または4個のR14cにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2、3または4個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R14cは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、ハロ−C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、ハロ−C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロ−C1〜6アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、フェニルまたはシアノである]
を脱保護して、式Iの化合物を生じさせるステップと、
b)式Iの化合物を任意選択で単離するステップと
を含む方法が、提供される。
化合物、化合物を含む医薬組成物、ならびに疼痛および/または電位開口型ナトリウムチャネルによって変調される状態の治療において化合物および組成物を使用する方法が、本明細書において提供される。化合物は、11,13−修飾サキシトキシンである。哺乳動物における疼痛を治療する方法であって、治療または予防有効量の、11,13−修飾サキシトキシンまたは組成物を哺乳動物に投与するステップを含む方法も、本明細書において提供される。ある実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
定義
化合物
R1は、H、OH、−OS(O)3 −、−OS(O)2R5、−OC(O)R6、−NR7C(O)R7a、−OC(O)NR10R10a、−NR11R11aまたはヘテロシクロアルキルであり、
X1は、R3であり、X2は、R9であるか、あるいは
X1およびX2は、それらが結合した−NC(O)−と一緒になって、5または6員環を形成し、ここで、X1、X2、および1または2個の追加の環原子は、−C(O)−、−O−、−S−、−NR8−および−C(R4)(R4a)−から独立して選択され、但し、1つだけは、−O−、−S−および−NR8−から選択され、ここで、5または6員環は、2個の隣接する炭素原子において任意選択で縮合するか、または互いに隣接する1個の炭素原子および1個の窒素原子において任意選択で縮合して、飽和または不飽和6〜12員二環式環を形成し、ここで、1、2、3、4、5または6個の追加の環原子は、独立して、−CR12=または−C(R12)2−であり、
各R4およびR4aは、独立して、H;C1〜6アルキルであるか;あるいは6〜12員環が−C(R4)(R4a)−において縮合している場合、−C(R4)(R4a)−上のR4およびR4aの一方または両方は、隣接する環原子と単結合または二重結合を形成し、
R8は、水素;C1〜6アルキル;ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される1、2または3個の基により任意選択で置換されているフェニルであるか;あるいは6〜12員環が−NR8−において縮合している場合、R8は、隣接する環原子と単結合を形成し、
各R12は、独立して、水素、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキルまたはアリールであり、
R3は、−C(O)C1〜6アルキル、−C(O)OC1〜6アルキルまたは−C(O)フェニルであり、ここで、フェニルは、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびアリールから独立して選択される1または2個の基により任意選択で置換されており、
R5は、HまたはC1〜6アルキルであり、
R9は、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびアリールから独立して選択される1または2個の基により任意選択で置換されており、
R6は、C1〜6アルキル;1、2または3個のR6aにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2または3個のR6aにより任意選択で置換されているアラルキル;1、2または3個のR6aにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2または3個のR6aにより任意選択で置換されている複素環;1、2または3個のR6aにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2または3個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R6aは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、ニトロまたはシアノであり、
R7は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R7aは、C1〜6アルキル;1、2または3個のR7bにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2または3個のR7bにより任意選択で置換されているアラルキル;1、2または3個のR7bにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2または3個のR7bにより任意選択で置換されている複素環;1、2または3個のR7bにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2または3個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R7bは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、ニトロまたはシアノであり、
R10は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R10aは、C1〜6アルキル;1、2または3個のR10bにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2または3個のR10bにより任意選択で置換されているアラルキル;フェニルが、1、2または3個のR10bにより任意選択で置換されているフェニルカルボニル;1、2または3個のR10bにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2または3個のR10bにより任意選択で置換されている複素環;1、2または3個のR10bにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2または3個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R10bは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、ニトロまたはシアノであり、
R11は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R11aは、C1〜6アルキル;1、2または3個のR11bにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2または3個のR11bにより任意選択で置換されているアラルキル;1、2または3個のR11bにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2または3個のR11bにより任意選択で置換されている複素環;1、2または3個のR11bにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2または3個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R11bは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、ニトロまたはシアノである]または
薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは混合物が提供される。
R1は、H、OH、−OS(O)3 −、−OS(O)2R5、−OC(O)R6、−NR7C(O)R7a、−OC(O)NR10R10a、−NR11R11aまたはヘテロシクロアルキルであり、
X1は、R3であり、X2は、R9であるか、あるいは
X1およびX2は、それらが結合した−NC(O)−と一緒になって、
各R4およびR4aは、独立して、H;C1〜6アルキルであるか;あるいは6〜12員環が−C(R4)(R4a)−において縮合している場合、−C(R4)(R4a)−上のR4およびR4aの一方または両方は、隣接する環原子と単結合または二重結合を形成し、
R8は、水素;C1〜6アルキル;ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される1、2または3個の基により任意選択で置換されているフェニルであるか;あるいは6〜12員環が−NR8−において縮合している場合、R8は、隣接する環原子と単結合を形成し、
各R12は、独立して、水素、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキルまたはアリールであり、
R3は、−C(O)C1〜6アルキル、−C(O)OC1〜6アルキルまたは−C(O)フェニルであり、ここで、フェニルは、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびアリールから独立して選択される1または2個の基により任意選択で置換されており、
R5は、HまたはC1〜6アルキルであり、
R9は、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびアリールから独立して選択される1または2個の基により任意選択で置換されており、
R6は、C1〜6アルキル;1、2または3個のR6aにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2または3個のR6aにより任意選択で置換されているアラルキル;1、2または3個のR6aにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2または3個のR6aにより任意選択で置換されている複素環;1、2または3個のR6aにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2または3個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R6aは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、ニトロまたはシアノであり、
R7は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R7aは、C1〜6アルキル;1、2または3個のR7bにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2または3個のR7bにより任意選択で置換されているアラルキル;1、2または3個のR7bにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2または3個のR7bにより任意選択で置換されている複素環;1、2または3個のR7bにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2または3個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R7bは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、ニトロまたはシアノであり、
R10は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R10aは、C1〜6アルキル;1、2または3個のR10bにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2または3個のR10bにより任意選択で置換されているアラルキル;フェニルが、1、2または3個のR10bにより任意選択で置換されているフェニルカルボニル;1、2または3個のR10bにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2または3個のR10aにより任意選択で置換されている複素環;1、2または3個のR10bにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2または3個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R10bは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、ニトロまたはシアノであり、
R11は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R11aは、C1〜6アルキル;1、2または3個のR11bにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2または3個のR11bにより任意選択で置換されているアラルキル;1、2または3個のR11bにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2または3個のR11bにより任意選択で置換されている複素環;1、2または3個のR11bにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2または3個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R11bは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、ニトロまたはシアノである]または
薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは混合物が提供される。
R1は、H、OH、−OS(O)3 −、−OS(O)2R5、−OC(O)R6、−NR7C(O)R7a、−OC(O)NR10R10a、−NR11R11a、−NH3 +、−NR13S(O)2R13a、−NR14C(O)NR14aR14bまたはヘテロシクロアルキルであり、
X1は、R3であり、X2は、R9であるか、あるいは
X1およびX2は、それらが結合した−NC(O)−と一緒になって、
各R4およびR4aは、独立して、H;C1〜6アルキルであるか;あるいは6〜12員環が−C(R4)(R4a)−において縮合している場合、−C(R4)(R4a)−上のR4およびR4aの一方または両方は、隣接する環原子と単結合または二重結合を形成し、
R8は、水素;C1〜6アルキル;ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される1、2または3個の基により任意選択で置換されているフェニルであるか;あるいは6〜12員環が−NR8−において縮合している場合、R8は、隣接する環原子と単結合を形成し、
各R12は、独立して、水素、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキルまたはアリールであり、
R3は、−C(O)C1〜6アルキル、−C(O)OC1〜6アルキルまたは−C(O)フェニルであり、ここで、フェニルは、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびアリールから独立して選択される1または2個の基により任意選択で置換されており、
R5は、H、C1〜6アルキル、または1、2、3もしくは4個のR5aにより任意選択で置換されているアリールであり、
各R5aは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、ハロ−C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、ハロ−C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロ−C1〜6アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
R9は、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびアリールから独立して選択される1または2個の基により任意選択で置換されており、
R6は、C1〜6アルキル;1、2または3個のR6aにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2、3または4個のR6aにより任意選択で置換されているアラルキル;1、2、3または4個のR6aにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2、3または4個のR6aにより任意選択で置換されている複素環;いずれかの環上で1、2、3または4個のR6aにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2、3または4個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R6aは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、ハロ−C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、ハロ−C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロ−C1〜6アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
R7は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R7aは、C1〜6アルキル;1、2、3または4個のR7bにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2、3または4個のR7bにより任意選択で置換されているアラルキル;1、2、3または4個のR7bにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2、3または4個のR7bにより任意選択で置換されている複素環;いずれかの環上で1、2、3または4個のR7bにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2、3または4個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R7bは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、ハロ−C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、ハロ−C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロ−C1〜6アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
R10は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R10aは、C1〜6アルキル;1、2、3または4個のR10bにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2、3または4個のR10bにより任意選択で置換されているアラルキル;フェニルが、1、2、3または4個のR10bにより任意選択で置換されているフェニルカルボニル;1、2、3または4個のR10bにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2、3または4個のR10bにより任意選択で置換されている複素環;いずれかの環上で1、2、3または4個のR10bにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2、3または4個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R10bは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、ハロ−C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、ハロ−C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロ−C1〜6アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
R11は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R11aは、C1〜6アルキル;1、2、3または4個のR11bにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2、3または4個のR11bにより任意選択で置換されているアラルキル;1、2、3または4個のR11bにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2、3または4個のR11bにより任意選択で置換されている複素環;いずれかの環上で1、2、3または4個のR11bにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2、3または4個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R11bは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、ハロ−C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、ハロ−C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロ−C1〜6アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
R13は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R13aは、C1〜6アルキル;1、2、3または4個のR13bにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2、3または4個のR13bにより任意選択で置換されているアラルキル;1、2、3または4個のR13bにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2、3または4個のR13bにより任意選択で置換されている複素環;いずれかの環上で1、2、3または4個のR13bにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2、3または4個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R13bは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、ハロ−C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、ハロ−C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロ−C1〜6アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
R14は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R14aは、水素またはC1〜6アルキルであり、
R14bは、C1〜6アルキル;1、2、3または4個のR14cにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2、3または4個のR14cにより任意選択で置換されているアラルキル;1、2、3または4個のR14cにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2、3または4個のR14cにより任意選択で置換されている複素環;いずれかの環上で1、2、3または4個のR14cにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2、3または4個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R14cは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、ハロ−C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、ハロ−C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロ−C1〜6アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、フェニルまたはシアノである]または
薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは混合物が提供される。
に従うものである。
に従うものである。
R1は、H、OH、−OS(O)3 −、−OS(O)2R5、−OC(O)R6、−NHC(O)R7a、−N(CH3)C(O)R7a、−OC(O)NHR10a、−OC(O)N(CH3)R10a、−NHR11a、−NH3 +、−NHS(O)2R13aまたは−NHC(O)NHR14bであり、
X1は、R3であり、X2は、R9であるか、あるいは
X1およびX2は、それらが結合した−NC(O)−と一緒になって、
各R4およびR4aは、独立して、H;C1〜3アルキルであるか;あるいは6〜12員環が−C(R4)(R4a)−において縮合している場合、−C(R4)(R4a)−上のR4およびR4aの一方または両方は、隣接する環原子と単結合または二重結合を形成し、
R8は、水素、C1〜3アルキルまたはフェニルであり、
各R12は、独立して、水素、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキルまたはアリールであり、
R3は、−C(O)C1〜3アルキルまたは−C(O)OC1〜3アルキルであり、
R5は、H、C1〜3アルキル、または1もしくは2個のR5aにより任意選択で置換されているフェニルであり、
各R5aは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシまたはハロ−C1〜6アルコキシであり、
R9は、C1〜3アルキルまたはフェニルであり、
R6は、1、2または3個のR6aにより任意選択で置換されているアリール;あるいは1または2個のR6aにより任意選択で置換されている複素環であり、
各R6aは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシまたはフェニルであり、
R7aは、C1〜6アルキル;1、2または3個のR7bにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2または3個のR7bにより任意選択で置換されているアラルキル;1、2または3個のR7bにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2または3個のR7bにより任意選択で置換されている複素環;1、2または3個のR7bにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2または3個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R7bは、存在する場合、独立して、ハロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルホニルまたはアミノであり、
R10aは、C1〜6アルキル;1または2個のR10bにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2または3個のR10bにより任意選択で置換されているアラルキル;フェニルが、1または2個のR10bにより任意選択で置換されているフェニルカルボニル;あるいは1、2または3個のR10bにより任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R10bは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシまたはハロ−C1〜6アルコキシであり、
R11aは、1、2または3個のR11bにより任意選択で置換されているアリール;あるいは1、2または3個のR11bにより任意選択で置換されているヘテロアリールであり、
各R11bは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシまたはハロ−C1〜6アルコキシであり、
R13aは、1、2、3または4個のR13bにより任意選択で置換されているアリール;あるいは1、2、3または4個のR13bにより任意選択で置換されている複素環であり、
R14bは、1、2、3または4個のR14cにより任意選択で置換されているアリール;あるいは1、2、3または4個のR14cにより任意選択で置換されている複素環である]
に従うものである。
X1およびX2が、それらが結合した−NC(O)−と一緒になって、5または6員環を形成し、ここで、X1、X2、および1または2個の追加の環原子は、−C(O)−、−O−、−S−、−NR8−および−C(R4)(R4a)−から独立して選択され、但し、1つだけは、−O−、−S−および−NR8−から選択され;ここで、5または6員環が、2個の隣接する−C(R4)(R4a)−を含む場合、または−NR8−に隣接する−C(R4)(R4a)−を含む場合、この5または6員環は、2個の隣接する原子において任意選択で縮合して、飽和または不飽和6〜12員二環式環を形成し;ここで、1、2、3、4、5または6個の追加の環原子は、独立して、−CR12=または−C(R12)2−であり、
各R4およびR4aが、独立して、H;C1〜6アルキルであるか;あるいは6〜12員環が−C(R4)(R4a)−において縮合している場合、−C(R4)(R4a)−上のR4およびR4aの一方または両方が、隣接する環原子と単結合または二重結合を形成し、
R8が、水素;C1〜6アルキル;ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される1、2または3個の基により任意選択で置換されているフェニルであるか;あるいは6〜12員環が−NR8−において縮合している場合、R8が、隣接する環原子と単結合を形成し、
各R12が、独立して、水素、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキルまたはアリールであり、
すべての他の基が、発明の概要において式(I)で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、
式(I)、(Ia)、(Ib)、I−P、(Ie)、(If)、(Ij)または(Ik)に従うものである。
X1およびX2が、それらが結合した−NC(O)−と一緒になって、5または6員環を形成し、ここで、X1、X2、および1または2個の追加の環原子は、−C(O)−、−O−、−S−、−NR8−および−C(R4)(R4a)−から独立して選択され、但し、1つだけは、−O−、−S−および−NR8−から選択され、ここで、5または6員環は、2個の隣接する−C(R4)(R4a)−を含むか、または−NR8−に隣接する−C(R4)(R4a)−を含み、5または6員環は、2個の隣接する原子において縮合して、飽和または不飽和6〜12員二環式環を形成し;ここで、1、2、3、4、5または6個の追加の二環式環原子は、独立して、−CR12=または−C(R12)2−であり、
各R4およびR4aが、独立して、H;C1〜6アルキルであるか;あるいは6〜12員環が−C(R4)(R4a)−において縮合している場合、−C(R4)(R4a)−上のR4およびR4aの一方または両方が、隣接する環原子と単結合または二重結合を形成し、
R8が、水素;C1〜6アルキル;ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される1、2または3個の基により任意選択で置換されているフェニルであるか;あるいは6〜12員環が−NR8−において縮合している場合、R8が、隣接する環原子と単結合を形成し、
各R12が、独立して、水素、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキルまたはアリールであり、
すべての他の基が、発明の概要において式(I)で定義されている通り、または本明細書において記述されている一部のもしくは任意の実施形態で定義されている通りである、
式(I)、(Ia)、(Ib)、I−P、(Ie)、(If)、(Ij)または(Ik)に従うものである。
PG1は、窒素保護基であり、
PG2は、窒素保護基であり、
X1は、R3であり、X2は、R9であるか、あるいは
X1およびX2は、それらが結合した−NC(O)−と一緒になって、5または6員環を形成し、ここで、X1、X2および1または2個の追加の環原子は、−C(O)−、−O−、−S−、−NR8−および−C(R4)(R4a)−から独立して選択され、但し、1つだけは、−O−、−S−および−NR8−から選択され、ここで、5または6員環は、2個の隣接する炭素原子において任意選択で縮合するか、または互いに隣接する1個の炭素原子および1個の窒素原子において任意選択で縮合して、飽和または不飽和6〜12員二環式環を形成し、ここで、1、2、3、4、5または6個の追加の環原子は、独立して、−CR12=または−C(R12)2−であり、
各R4およびR4aは、独立して、H;C1〜6アルキルであるか;あるいは6〜12員環が−C(R4)(R4a)−において縮合している場合、−C(R4)(R4a)−上のR4およびR4aの一方または両方は、隣接する環原子と単結合または二重結合を形成し、
R8は、水素;C1〜6アルキル;ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される1、2または3個の基により任意選択で置換されているフェニルであるか;あるいは6〜12員環が−NR8−において縮合している場合、R8は、隣接する環原子と単結合を形成し、
各R12は、独立して、水素、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキルまたはアリールであり、
R3は、−C(O)C1〜6アルキル、−C(O)OC1〜6アルキルまたは−C(O)フェニルであり、ここで、フェニルは、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびアリールから独立して選択される1または2個の基により任意選択で置換されており、
R9は、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびアリールから独立して選択される1または2個の基により任意選択で置換されている]である。一部の実施形態では、式Xb1の化合物:
Raは、OH、−NHPG3または−NH2であり、
PG1は、窒素保護基であり、
PG2は、窒素保護基であり、
PG3は、窒素保護基であり、
X1は、R3であり、X2は、R9であるか、あるいは
X1およびX2は、それらが結合した−NC(O)−と一緒になって、5または6員環を形成し、ここで、X1、X2および1または2個の追加の環原子は、−C(O)−、−O−、−S−、−NR8−および−C(R4)(R4a)−から独立して選択され、但し、1つだけは、−O−、−S−および−NR8−から選択され、ここで、5または6員環は、2個の隣接する炭素原子において任意選択で縮合するか、または互いに隣接する1個の炭素原子および1個の窒素原子において任意選択で縮合して、飽和または不飽和6〜12員二環式環を形成し、ここで、1、2、3、4、5または6個の追加の環原子は、独立して、−CR12=または−C(R12)2−であり、
各R4およびR4aは、独立して、H;C1〜6アルキルであるか;あるいは6〜12員環が−C(R4)(R4a)−において縮合している場合、−C(R4)(R4a)−上のR4およびR4aの一方または両方は、隣接する環原子と単結合または二重結合を形成し、
R8は、水素;C1〜6アルキル;ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される1、2または3個の基により任意選択で置換されているフェニルであるか;あるいは6〜12員環が−NR8−において縮合している場合、R8は、隣接する環原子と単結合を形成し、
各R12は、独立して、水素、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキルまたはアリールであり、
R3は、−C(O)C1〜6アルキル、−C(O)OC1〜6アルキルまたは−C(O)フェニルであり、ここで、フェニルは、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびアリールから独立して選択される1または2個の基により任意選択で置換されており、
R9は、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびアリールから独立して選択される1または2個の基により任意選択で置換されている]である。一部の実施形態では、式Xc4の化合物:
PG1は、窒素保護基であり、
PG2は、窒素保護基であり、
R1は、−OS(O)2R5、−OC(O)R6、−NR7C(O)R7a、−OC(O)NR10R10a、−NR11R11a、−NR13S(O)2R13aまたは−NR14C(O)NR14aR14bであり、
X1は、R3であり、X2は、R9であるか、あるいは
X1およびX2は、それらが結合した−NC(O)−と一緒になって、5または6員環を形成し、ここで、X1、X2および1または2個の追加の環原子は、−C(O)−、−O−、−S−、−NR8−および−C(R4)(R4a)−から独立して選択され、但し、1つだけは、−O−、−S−および−NR8−から選択され、ここで、5または6員環は、2個の隣接する炭素原子において任意選択で縮合するか、または互いに隣接する1個の炭素原子および1個の窒素原子において任意選択で縮合して、飽和または不飽和6〜12員二環式環を形成し、ここで、1、2、3、4、5または6個の追加の環原子は、独立して、−CR12=または−C(R12)2−であり、
各R4およびR4aは、独立して、H;C1〜6アルキルであるか;あるいは6〜12員環が−C(R4)(R4a)−において縮合している場合、−C(R4)(R4a)−上のR4およびR4aの一方または両方は、隣接する環原子と単結合または二重結合を形成し、
R8は、水素;C1〜6アルキル;ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される1、2または3個の基により任意選択で置換されているフェニルであるか;あるいは6〜12員環が−NR8−において縮合している場合、R8は、隣接する環原子と単結合を形成し、
各R12は、独立して、水素、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキルまたはアリールであり、
R3は、−C(O)C1〜6アルキル、−C(O)OC1〜6アルキルまたは−C(O)フェニルであり、ここで、フェニルは、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびアリールから独立して選択される1または2個の基により任意選択で置換されており、
R9は、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびアリールから独立して選択される1または2個の基により任意選択で置換されており、
R5は、H、C1〜6アルキル、または1、2、3もしくは4個のR5aにより任意選択で置換されているアリールであり、
各R5aは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、ハロ−C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、ハロ−C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロ−C1〜6アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
R6は、C1〜6アルキル;1、2、3または4個のR6aにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2、3または4個のR6aにより任意選択で置換されているアラルキル;1、2、3または4個のR6aにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2、3または4個のR6aにより任意選択で置換されている複素環;1、2、3または4個のR6aにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2、3個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R6aは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、ニトロ、C1〜6アルキルチオ、ハロ−C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、ハロ−C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロ−C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
R7は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R7aは、C1〜6アルキル;1、2、3または4個のR7bにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2、3または4個のR7bにより任意選択で置換されているアラルキル;1、2、3または4個のR7bにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2、3個のR7aにより任意選択で置換されている複素環;1、2、3または4個のR7bにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2、3または4個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R7bは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、ニトロ、C1〜6アルキルチオ、ハロ−C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、ハロ−C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロ−C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
R10は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R10aは、C1〜6アルキル;1、2、3または4個のR10bにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2、3または4個のR10bにより任意選択で置換されているアラルキル;フェニルが、1、2、3または4個のR10bにより任意選択で置換されているフェニルカルボニル;1、2、3または4個のR10bにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2、3または4個のR10bにより任意選択で置換されている複素環;1、2、3個のR10bにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2、3または4個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R10bは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、ニトロ、C1〜6アルキルチオ、ハロ−C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、ハロ−C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロ−C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
R11は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R11aは、C1〜6アルキル;1、2、3または4個のR11bにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2、3または4個のR11bにより任意選択で置換されているアラルキル;1、2、3または4個のR11bにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2、3または4個のR11bにより任意選択で置換されている複素環;1、2、3または4個のR11bにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2、3または4個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R11bは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、ニトロ、C1〜6アルキルチオ、ハロ−C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、ハロ−C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロ−C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
R13は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R13aは、C1〜6アルキル;1、2、3または4個のR13bにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2、3または4個のR13bにより任意選択で置換されているアラルキル;1、2、3または4個のR13bにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2、3または4個のR13bにより任意選択で置換されている複素環;いずれかの環上で1、2、3または4個のR13bにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2、3または4個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R13bは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、ハロ−C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、ハロ−C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロ−C1〜6アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
R14は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R14aは、水素またはC1〜6アルキルであり、
R14bは、C1〜6アルキル;1、2、3または4個のR14cにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2、3または4個のR14cにより任意選択で置換されているアラルキル;1、2、3または4個のR14cにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2、3または4個のR14cにより任意選択で置換されている複素環;いずれかの環上で1、2、3または4個のR14cにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2、3または4個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R14cは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、ハロ−C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、ハロ−C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロ−C1〜6アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、フェニルまたはシアノである]
である。
各R4およびR4aが、独立して、H;C1〜6アルキルであるか;あるいは6〜12員環が−C(R4)(R4a)−において縮合している場合、−C(R4)(R4a)−上のR4およびR4aの一方または両方が、隣接する環原子と単結合または二重結合を形成し、
R8が、水素、C1〜6アルキルまたはフェニルであるものである。
(a)例えば、式(I)〜(Ik)およびI−Pおよび1〜122の本明細書において記述されている通りの化合物、および薬学的に許容されるその塩ならびに組成物、
(b)疼痛および/または電位開口型ナトリウムチャネルによって変調される状態の治療において使用するための、例えば式(I)〜(Ik)およびI−Pおよび1〜122の本明細書において記述されている通りの化合物、薬学的に許容されるその塩および組成物、
(c)本明細書の他の箇所でさらに詳細に記述されている通りの、例えば、式(I)〜(Ik)およびI−Pおよび1〜122の本明細書において記述されている通りの化合物の調製のためのプロセス、
(d)例えば、式(I)〜(Ik)およびI−Pおよび1〜122の本明細書において記述されている通りの化合物、または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体または賦形剤と一緒に含む、医薬製剤、
(e)治療または予防有効量の、例えば、式(I)〜(Ik)およびI−Pおよび1〜122の本明細書において記述されている通りの化合物、その薬学的に許容される塩または組成物の投与を含む、対象における電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態の治療のための方法、
(f)治療または予防有効量の、例えば、式(I)〜(Ik)およびI−Pおよび1〜122の本明細書において記述されている通りの化合物、その薬学的に許容される塩または組成物の投与を含む、対象における疼痛の治療のための方法、
(g)例えば、式(I)〜(Ik)およびI−Pおよび1〜122の本明細書において記述されている通りの化合物、または薬学的に許容されるその塩を、疼痛および/または電位開口型ナトリウムチャネルによって変調される状態を治療するための1つまたは複数の他の有効な作用物質と一緒に、任意選択で薬学的に許容される担体または賦形剤中に含む、医薬製剤、
(h)疼痛および/または電位開口型ナトリウムチャネルによって変調される状態の治療のための1つまたは複数の作用物質と組み合わせたおよび/または交代させた、治療または予防有効量の、例えば、式(I)〜(Ik)およびI−Pおよび1〜122の本明細書において記述されている通りの化合物、その薬学的に許容される塩または組成物の投与を含む、対象における疼痛の治療のための方法、ならびに
(i)疼痛の治療のための1つまたは複数の作用物質と組み合わせたおよび/または交代させた、治療または予防有効量の、例えば、式(I)〜(Ik)およびI−Pおよび1〜122の本明細書において記述されている通りの化合物、その薬学的に許容される塩または組成物の投与を含む、対象における電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態の治療のための方法
が、本明細書において提供される。
光学活性化合物
i)結晶の物理的分離−個々の立体異性体の巨視的結晶を手動で分離する技術。この技術は、別個の立体異性体の結晶が存在する、すなわち、材料が集塊であり、結晶が視覚的に区別可能である場合に使用され得る;
ii)同時結晶化−個々の立体異性体をラセミ体の溶液から別個に結晶化する技術であり、ラセミ体が固体状態の集塊である場合にのみ可能;
iii)酵素的分割−酵素との反応の立体異性体ごとに異なる速度によるラセミ体の部分的または完全分離技術;
iv)酵素的不斉合成−合成の少なくとも1つのステップが、酵素的反応を使用して、所望の立体異性体の立体異性体的に純粋なまたは富化された合成前駆体を取得する、合成技術;
v)化学的不斉合成−キラル触媒またはキラル補助基を使用して実現され得る、生成物において不斉(すなわち、キラリティー)を生成する条件下、所望の立体異性体をアキラル前駆体から合成する合成技術;
vi)ジアステレオマー分離−個々のエナンチオマーをジアステレオマーに変換するエナンチオマー的に純粋な試薬(キラル補助基)と、ラセミ化合物を反応させる技術。次いで、得られたジアステレオマーを、それらの現在のより区別可能な構造的差異によりクロマトグラフィーまたは結晶化によって分離し、キラル補助基を後に除去して、所望のエナンチオマーを取得する;
vii)一次および二次不斉転換−ラセミ体からのジアステレオマーが平衡化して、所望のエナンチオマーからジアステレオマーの溶液中における優勢を生じる、または、所望のエナンチオマーからのジアステレオマーの優先晶出が平衡を混乱させ、そのため、最終的には原則としてすべての材料が所望のエナンチオマーからの結晶性ジアステレオマーに変換されるような技術。次いで、所望のエナンチオマーがジアステレオマーから放出される;
viii)速度論的分割−この技術は、速度論的条件下、立体異性体とキラル非ラセミ試薬または触媒との不均等な反応速度による、ラセミ体の部分的または完全分割の(または部分的に分割された化合物のさらなる分割の)実現を指す;
ix)非ラセミ前駆体からの立体特異的合成−所望の立体異性体が非キラル出発材料から取得され、立体化学的完全性が合成の過程で全くまたは最小限にしか損なわれない、合成技術;
x)キラル液体クロマトグラフィー−ラセミ体の立体異性体を、固定相とのそれらの異なる相互作用により、液体移動相中で分離する技術。固定相はキラル材料でできていてよく、または移動相は異なる相互作用を誘発するために追加のキラル材料を含有してよい;
xi)キラルガスクロマトグラフィー−ラセミ体を揮発させ、固定された非ラセミキラル吸着剤相を含有するカラムとの、気体移動相中におけるそれらの異なる相互作用により、立体異性体を分離する技術;
xii)キラル溶媒による抽出−1つの立体異性体の、特定のキラル溶媒への優先溶解により、立体異性体を分離する技術;
xiii)キラル膜を横断する輸送−ラセミ体を薄膜障壁と接触させて置く技術。障壁は、典型的には、2つの混和性流体を分離し、1つがラセミ体を含有し、濃度または圧力差等の駆動力が、膜障壁を横断する優先輸送を引き起こす。ラセミ体の1つの立体異性体だけを通過させる膜の非ラセミキラルな性質の結果として、分離が起こる。
同位体富化された化合物
化合物の調製
一般的スキームA
一般的スキームB
一般的スキームC
a)式Xeの化合物
を脱保護するステップと、
b)式Iの化合物を任意選択で単離するステップと
を含む、方法が提供される。
一部のまたは任意の実施形態では、式Xeの化合物は、式Xe1に従う。
医薬組成物および投与方法
経口剤形
遅延放出剤形
非経口剤形
経皮、局所および粘膜剤形
投薬量および単位剤形
キット
使用方法
アッセイ方法
第2の治療剤
(実施例1)
11,13−修飾サキシトキシン化合物の調製
スキーム1
スキーム2
スキーム3
スキーム4
スキーム5
スキーム6
スキーム7
追加の化合物についての特徴付けデータ
化合物(104)の調製
化合物(80)の調製
化合物(93)の調製
追加の化合物についての特徴付けデータ
(実施例2)
NaV阻害アッセイ
表1−NaVアイソフォーム効力および選択性
Claims (26)
- 式(I)の化合物:
R1は、H、OH、−OS(O)3 −、−OS(O)2R5、−OC(O)R6、−NR7C(O)R7a、−OC(O)NR10R10a、−NR11R11a、−NH3 +、−NR13S(O)2R13aまたは−NR14C(O)NR14aR14bであり、
X1は、R3であり、X2は、R9であるか、あるいは
X1およびX2は、それらが結合した−NC(O)−と一緒になって、5または6員環を形成し、ここで、X1、X2、および1または2個の追加の環原子は、−C(O)−、−O−、−S−、−NR8−および−C(R4)(R4a)−から独立して選択され、但し、1つだけは、−O−、−S−および−NR8−から選択され、ここで、前記5または6員環は、2個の隣接する炭素原子において任意選択で縮合するか、または互いに隣接する1個の炭素原子および1個の窒素原子において任意選択で縮合して、飽和または不飽和6〜12員二環式環を形成し、ここで、1、2、3、4、5または6個の追加の二環式環原子は、独立して、−CR12=または−C(R12)2−であるか、あるいは
X1およびX2は、それらが結合した−NC(O)−と一緒になって、1,3−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1H−4,7−メタノイソインドリルを形成し;各R4およびR4aは、独立して、H;C1〜6アルキルであるか;あるいは前記6〜12員環が−C(R4)(R4a)−において縮合している場合、前記−C(R4)(R4a)−上の前記R4およびR4aの一方または両方は、隣接する環原子と単結合または二重結合を形成し、
R8は、水素;C1〜6アルキル;ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される1、2または3個の基により任意選択で置換されているフェニルであるか;あるいは前記6〜12員環が−NR8−において縮合している場合、前記R8は、隣接する環原子と単結合を形成し、
各R12は、独立して、水素、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキルまたはアリールであり、
R3は、−C(O)C1〜6アルキル、−C(O)OC1〜6アルキルまたは−C(O)フェニルであり、ここで、前記フェニルは、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびアリールから独立して選択される1または2個の基により任意選択で置換されており、
R5は、H、C1〜6アルキル、または1、2、3もしくは4個のR5aにより任意選択で置換されているアリールであり、
各R5aは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、ハロ−C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、ハロ−C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロ−C1〜6アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
R9は、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシまたはフェニルであり、ここで、前記フェニルは、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびアリールから独立して選択される1または2個の基により任意選択で置換されており、
R6は、C1〜6アルキル;1、2、3または4個のR6aにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2、3または4個のR6aにより任意選択で置換されているアラルキル;1、2、3または4個のR6aにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2、3または4個のR6aにより任意選択で置換されている複素環;いずれかの環上で1、2または3個のR6aにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2、3または4個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R6aは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、ニトロ、C1〜6アルキルチオ、ハロ−C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、ハロ−C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロ−C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
R7は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R7aは、C1〜6アルキル;1、2、3または4個のR7bにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2、3または4個のR7bにより任意選択で置換されているアラルキル;1、2、3または4個のR7bにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2、3または4個のR7bにより任意選択で置換されている複素環;いずれかの環上で1、2または3個のR7bにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2、3または4個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R7bは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、ニトロ、C1〜6アルキルチオ、ハロ−C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、ハロ−C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロ−C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
R10は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R10aは、C1〜6アルキル;1、2、3または4個のR10bにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2、3または4個のR10bにより任意選択で置換されているアラルキル;フェニルが、1、2または3個のR10bにより任意選択で置換されているフェニルカルボニル;1、2、3または4個のR10bにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2、3または4個のR10aにより任意選択で置換されている複素環;いずれかの環上で1、2、3または4個のR10bにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2、3または4個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R10bは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、ニトロ、C1〜6アルキルチオ、ハロ−C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、ハロ−C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロ−C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
R11は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R11aは、C1〜6アルキル;1、2、3または4個のR11bにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2、3または4個のR11bにより任意選択で置換されているアラルキル;1、2、3または4個のR11bにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2、3または4個のR11bにより任意選択で置換されている複素環;いずれかの環上で1、2、3または4個のR11bにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2または3個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R11bは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、ニトロ、C1〜6アルキルチオ、ハロ−C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、ハロ−C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロ−C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
R13は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R13aは、C1〜6アルキル;1、2、3または4個のR13bにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2、3または4個のR13bにより任意選択で置換されているアラルキル;1、2、3または4個のR13bにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2、3または4個のR13bにより任意選択で置換されている複素環;いずれかの環上で1、2、3または4個のR13bにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2、3または4個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R13bは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、ハロ−C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、ハロ−C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロ−C1〜6アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
R14は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R14aは、水素またはC1〜6アルキルであり、
R14bは、C1〜6アルキル;1、2、3または4個のR14cにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2、3または4個のR14cにより任意選択で置換されているアラルキル;1、2、3または4個のR14cにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2、3または4個のR14cにより任意選択で置換されている複素環;いずれかの環上で1、2、3または4個のR14cにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2、3または4個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R14cは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、ハロ−C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、ハロ−C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロ−C1〜6アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、フェニルまたはシアノである]または
薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは混合物。 - X1が、R3であり、X2が、R9であるか、あるいは
X1およびX2が、それらが結合した−NC(O)−と一緒になって、
- X1が、R3であり、X2が、R9である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- X1およびX2が、それらが結合した−NC(O)−と一緒になって、
各R4およびR4aが、独立して、H;C1〜6アルキルであるか;あるいは前記6〜12員環が−C(R4)(R4a)−において縮合している場合、前記−C(R4)(R4a)−上の前記R4およびR4aの一方または両方が、隣接する環原子と単結合または二重結合を形成し、
R8が、水素;C1〜6アルキル;ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される1、2または3個の基により任意選択で置換されているフェニルであるか;あるいは前記6〜12員環が−NR8−において縮合している場合、前記R8が、隣接する環原子と単結合を形成し、
各R12が、独立して、水素、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキルまたはアリールである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。 - R5が、C1〜6アルキル、または1、2、3もしくは4個のR5aにより任意選択で置換されているアリールであり、
R6が、1、2、3または4個のR6aにより任意選択で置換されているアリール、または1、2、3または4個のR6aにより任意選択で置換されている複素環であり、
R7aが、1、2、3または4個のR7bにより任意選択で置換されているアリール、または1、2、3または4個のR7bにより任意選択で置換されている複素環であり、
R10aが、1、2、3または4個のR10bにより任意選択で置換されているアリール、または1、2、3または4個のR10bにより任意選択で置換されている複素環であり、
R11aが、1、2、3または4個のR11bにより任意選択で置換されているアリール、または1、2、3または4個のR11bにより任意選択で置換されている複素環であり、
R13aが、1、2、3または4個のR13bにより任意選択で置換されているアリール、または1、2、3または4個のR13bにより任意選択で置換されている複素環であり、
R14bが、1、2、3または4個のR14cにより任意選択で置換されているアリール、または1、2、3または4個のR14cにより任意選択で置換されている複素環である、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。 - R1が、−OS(O)2R5、−OC(O)R6、−NR7C(O)R7a、−OC(O)NR10R10a、−NR11R11a、−NR13S(O)2R13aまたは−NR14C(O)NR14aR14bである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、−OC(O)R6または−NR7C(O)R7aである、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- R7、R10、R11、R13、R14およびR14aが、水素である、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- R1中のアリールが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニルまたはインダニルであり、そのそれぞれは、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルホニルおよびアミノから独立して選択される1、2または3個の基により任意選択で置換されている、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- R1中の複素環が、ベンゾ−1,4−ジオキサニル、ベンゾジオキソリル、インドリニル、2−オキソ−インドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニルまたはデカヒドロキノリニルであり、そのそれぞれは、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシおよびフェニルから独立して選択される1、2または3個の基により任意選択で置換されている、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、式1〜122の化合物から選択される、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは混合物。
- 請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される添加剤、担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 前記組成物が、経口または注射用製剤である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物における電位開口型ナトリウムチャネル機能に関連する状態の治療のための方法であって、治療または予防有効量の、請求項1から16のいずれかに記載の化合物または請求項17もしくは18に記載の組成物の投与を含む、方法。
- 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項19に記載の方法。
- 前記状態が、疼痛である、請求項19または20に記載の方法。
- 前記状態が、疼痛に関連する、請求項19または20に記載の方法。
- 前記状態が、肢端紅痛症、糖尿病性末梢神経障害、発作性激痛障害、複合性局所疼痛症候群、三叉神経痛、多発性硬化症、変形性関節症、帯状疱疹後神経痛、がん疼痛、群発性頭痛、偏頭痛、坐骨神経痛、子宮内膜症、線維筋痛症および手術後疼痛から選択される、請求項22に記載の方法。
- 前記状態が、てんかん、パーキンソン病、気分障害、精神病、筋萎縮性側索硬化症、緑内障、虚血、痙性障害および強迫性障害から選択される、請求項19または20に記載の方法。
- 式Xeの化合物
PG1は、窒素保護基であり、
PG2は、窒素保護基であり、
R1は、−OS(O)2R5、−OC(O)R6、−NR7C(O)R7a、−OC(O)NR10R10a、−NR11R11a、−NR13S(O)2R13aまたは−NR14C(O)NR14aR14bであり、
X1は、R3であり、X2は、R9であるか、あるいは
X1およびX2は、それらが結合した−NC(O)−と一緒になって、
各R4およびR4aは、独立して、H;C1〜6アルキルであるか;あるいは前記6〜12員環が−C(R4)(R4a)−において縮合している場合、前記−C(R4)(R4a)−上の前記R4およびR4aの一方または両方は、隣接する環原子と単結合または二重結合を形成し、
R8は、水素;C1〜6アルキル;ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される1、2または3個の基により任意選択で置換されているフェニルであるか;あるいは前記6〜12員環が−NR8−において縮合している場合、前記R8は、隣接する環原子と単結合を形成し、
各R12は、独立して、水素、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキルまたはアリールであり、
R3は、−C(O)C1〜6アルキル、−C(O)OC1〜6アルキルまたは−C(O)フェニルであり、ここで、前記フェニルは、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびアリールから独立して選択される1または2個の基により任意選択で置換されており、
R9は、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシまたはフェニルであり、ここで、前記フェニルは、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびアリールから独立して選択される1または2個の基により任意選択で置換されており、
R5は、H、C1〜6アルキル、または1、2、3もしくは4個のR5aにより任意選択で置換されているアリールであり、
各R5aは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、ハロ−C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、ハロ−C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロ−C1〜6アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
R6は、C1〜6アルキル;1、2、3または4個のR6aにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2、3または4個のR6aにより任意選択で置換されているアラルキル;1、2、3または4個のR6aにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2、3または4個のR6aにより任意選択で置換されている複素環;いずれかの環上で1、2、3または4個のR6aにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2または3個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R6aは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、ニトロ、C1〜6アルキルチオ、ハロ−C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、ハロ−C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロ−C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
R7は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R7aは、C1〜6アルキル;1、2、3または4個のR7bにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2、3または4個のR7bにより任意選択で置換されているアラルキル;1、2、3または4個のR7bにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2、3または4個のR7bにより任意選択で置換されている複素環;いずれかの環上で1、2、3または4個のR7bにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2、3または4個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R7bは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、ニトロ、C1〜6アルキルチオ、ハロ−C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、ハロ−C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロ−C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
R10は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R10aは、C1〜6アルキル;1、2、3または4個のR10bにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2、3または4個のR10bにより任意選択で置換されているアラルキル;フェニルが、1、2、3または4個のR10bにより任意選択で置換されているフェニルカルボニル;1、2、3または4個のR10bにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2、3または4個のR10aにより任意選択で置換されている複素環;いずれかの環上で1、2、3または4個のR10bにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2、3または4個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R10bは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、ニトロ、C1〜6アルキルチオ、ハロ−C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、ハロ−C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロ−C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
R11は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R11aは、C1〜6アルキル;1、2、3または4個のR11bにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2、3または4個のR11bにより任意選択で置換されているアラルキル;1、2、3または4個のR11bにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2、3または4個のR11aにより任意選択で置換されている複素環;いずれかの環上で1、2、3または4個のR11bにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2、3または4個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R11bは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、ニトロ、C1〜6アルキルチオ、ハロ−C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、ハロ−C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロ−C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
R13は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R13aは、C1〜6アルキル;1、2、3または4個のR13bにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2、3または4個のR13bにより任意選択で置換されているアラルキル;1、2、3または4個のR13bにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2、3または4個のR13bにより任意選択で置換されている複素環;いずれかの環上で1、2、3または4個のR13bにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2、3または4個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R13bは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、ハロ−C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、ハロ−C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロ−C1〜6アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
R14は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R14aは、水素またはC1〜6アルキルであり、
R14bは、C1〜6アルキル;1、2、3または4個のR14cにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2、3または4個のR14cにより任意選択で置換されているアラルキル;1、2、3または4個のR14cにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2、3または4個のR14cにより任意選択で置換されている複素環;いずれかの環上で1、2、3または4個のR14cにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2、3または4個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R14cは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、ハロ−C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、ハロ−C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロ−C1〜6アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、フェニルまたはシアノである]。 - 式(I)の化合物を調製する方法であって、
a)式Xeの化合物
PG1は、窒素保護基であり、
PG2は、窒素保護基であり、
R1は、−OS(O)2R5、−OC(O)R6、−NR7C(O)R7a、−OC(O)NR10R10a、−NR11R11a、−NR13S(O)2R13aまたは−NR14C(O)NR14aR14bであり、
X1は、R3であり、X2は、R9であるか、あるいは
X1およびX2は、それらが結合した−NC(O)−と一緒になって、
各R4およびR4aは、独立して、H;C1〜6アルキルであるか;あるいは前記6〜12員環が−C(R4)(R4a)−において縮合している場合、前記−C(R4)(R4a)−上の前記R4およびR4aの一方または両方は、隣接する環原子と単結合または二重結合を形成し、
R8は、水素;C1〜6アルキル;ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される1、2または3個の基により任意選択で置換されているフェニルであるか;あるいは前記6〜12員環が−NR8−において縮合している場合、前記R8は、隣接する環原子と単結合を形成し、
各R12は、独立して、水素、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキルまたはアリールであり、
R3は、−C(O)C1〜6アルキル、−C(O)OC1〜6アルキルまたは−C(O)フェニルであり、ここで、前記R5は、HまたはC1〜6アルキルであり、
R9は、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシまたはフェニルであり、ここで、前記フェニルは、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびアリールから独立して選択される1または2個の基により任意選択で置換されており、
R5は、H、C1〜6アルキル、または1、2、3もしくは4個のR5aにより任意選択で置換されているアリールであり、
各R5aは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、ハロ−C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、ハロ−C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロ−C1〜6アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
R6は、C1〜6アルキル;1、2、3または4個のR6aにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2、3または4個のR6aにより任意選択で置換されているアラルキル;1、2、3または4個のR6aにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2、3または4個のR6aにより任意選択で置換されている複素環;いずれかの環上で1、2、3または4個のR6aにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2、3または4個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R6aは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、ニトロ、C1〜6アルキルチオ、ハロ−C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、ハロ−C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロ−C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
R7は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R7aは、C1〜6アルキル;1、2、3または4個のR7bにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2、3または4個のR7bにより任意選択で置換されているアラルキル;1、2、3または4個のR7bにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2、3または4個のR7bにより任意選択で置換されている複素環;いずれかの環上で1、2、3または4個のR7bにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2、3または4個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R7bは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、ニトロ、C1〜6アルキルチオ、ハロ−C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、ハロ−C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロ−C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
R10は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R10aは、C1〜6アルキル;1、2、3または4個のR10bにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2、3または4個のR10bにより任意選択で置換されているアラルキル;フェニルが、1、2、3または4個のR10bにより任意選択で置換されているフェニルカルボニル;1、2、3または4個のR10bにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2または3個のR10aにより任意選択で置換されている複素環;いずれかの環上で1、2、3または4個のR10bにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2、3または4個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R10bは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、ニトロ、C1〜6アルキルチオ、ハロ−C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、ハロ−C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロ−C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
R11は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R11aは、C1〜6アルキル;1、2、3または4個のR11bにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2、3または4個のR11bにより任意選択で置換されているアラルキル;1、2、3または4個のR11bにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2、3または4個のR11aにより任意選択で置換されている複素環;いずれかの環上で1、2、3または4個のR11bにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2、3または4個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R11bは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、ニトロ、C1〜6アルキルチオ、ハロ−C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、ハロ−C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロ−C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
R13は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R13aは、C1〜6アルキル;1、2、3または4個のR13bにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2、3または4個のR13bにより任意選択で置換されているアラルキル;1、2、3または4個のR13bにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2、3または4個のR13bにより任意選択で置換されている複素環;いずれかの環上で1、2、3または4個のR13bにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2、3または4個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R13bは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、ハロ−C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、ハロ−C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロ−C1〜6アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、フェニルまたはシアノであり、
R14は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R14aは、水素またはC1〜6アルキルであり、
R14bは、C1〜6アルキル;1、2、3または4個のR14cにより任意選択で置換されているアリール;アリールが、1、2、3または4個のR14cにより任意選択で置換されているアラルキル;1、2、3または4個のR14cにより任意選択で置換されているヘテロアリール;1、2、3または4個のR14cにより任意選択で置換されている複素環;いずれかの環上で1、2、3または4個のR14cにより任意選択で置換されているビフェニル;あるいはC1〜6アルキルおよびハロ−C1〜6アルキルから独立して選択される1、2、3または4個の基により任意選択で置換されているシクロアルキルであり、
各R14cは、存在する場合、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、ハロ−C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、ハロ−C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、ハロ−C1〜6アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、フェニルまたはシアノである]
を脱保護して、式Iの化合物を生じさせるステップと、
b)式Iの化合物を任意選択で単離するステップと
を含む、方法。
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