JP2018533583A - リシノプリル製剤 - Google Patents
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Abstract
本明細書には、安定したリシノプリル経口液体製剤が提供される。本明細書にはまた、高血圧症、心不全および急性心筋梗塞を含む特定の疾患の処置のためにリシノプリル経口液体製剤を使用する方法が提供される。【選択図】図1
Description
本出願は、2015年10月30日出願の米国仮特許出願第62/249,011号、および2015年11月6日出願の米国仮特許出願第14/934,752号の利益を主張するものであり、これら両方の内容はそれら全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
高血圧症、すなわち高血圧は、多くの国々の深刻な健康問題である。国立心肺血液研究所によると、米国だけで3人の成人のうち約1人が高血圧症を有していると考えられている。検査を受けないでいると、高血圧症は、冠性心疾患、心筋梗塞、うっ血性心不全、脳卒中および腎不全を含む、循環器疾患および他の疾患に対する相当な危険因子と考えられる。高血圧症は、原発性(本態性)高血圧症または二次性高血圧症として分類される。原発性高血圧症は、原因が知られておらず、ストレス、肥満、喫煙、不活動およびナトリウム摂取などの、多くの環境上の、ライフスタイルの、および遺伝的な因子に関連し得る。二次性高血圧症は、薬物または外科的介入によって、あるいは腎臓系、心血管系または内分泌系における異常によって引き起こされ得る。
多くの抗高血圧薬が、高血圧症の処置に利用可能である。抗高血圧薬の様々な薬効分類は、アルファ−アドレナリン作動遮断薬、ベータ−アドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、降圧薬、ミネラルコルチコイド拮抗薬、中枢性アルファ−アゴニスト、利尿薬、およびアンジオテンシンII受容体拮抗薬(ARB)およびアンジオテンシン変換酵素(ACE)の阻害剤を含むレンニン・アンギオテンシン・アルドステロン阻害剤を含む。アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤は、アンジオテンシン(angiotension)Iを触媒して、血圧の調節に関係する強力な血管収縮薬であるアンジオテンシンIIに変えるペプチジルジペプチダーゼである、アンジオテンシン変換酵素(ACE)を阻害する。
リシノプリルは、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤クラスの薬剤に属する薬物である。リシノプリルのIUPAC名は、N2−[(1S)−1−カルボキシ−3−フェニルプロピル]−L−リシル−L−プロリンである。その構造式は以下の通りである:
リシノプリルは、現在、経口錠剤(例えばPrinivil(登録商標)、Zestril(登録商標))の形態で投与されている。高血圧症の処置に加えて、リシノプリル錠剤は、心不全および急性心筋梗塞の処置に使用されてきた。
本明細書には、リシノプリル経口液体製剤が提供される。一態様では、リシノプリル経口液体製剤は、(i)リシノプリルあるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、(ii)キシリトールである甘味料、(iii)クエン酸を含む緩衝液、(iv)安息香酸ナトリウムである防腐剤、および(v)水を含み、ここで経口液体製剤のpHは、約4から約5の間であり、経口液体製剤は、少なくとも12か月間約25±5℃で安定している。
幾つかの実施形態では、リシノプリルはリシノプリル二水和物である。幾つかの実施形態では、経口液体製剤はさらに、香味剤を含む。幾つかの実施形態では、経口液体製剤はさらに、第2の甘味料を含む。幾つかの実施形態では、第2の甘味料は、サッカリンナトリウムまたはスクラロースである。幾つかの実施形態では、pHは約4.9である。幾つかの実施形態では、経口液体製剤は、少なくとも18か月間約25±5℃で安定している。幾つかの実施形態では、経口液体製剤は、少なくとも24か月間約25±5℃で安定している。幾つかの実施形態では、緩衝液は、クエン酸ナトリウムをさらに含む。
幾つかの実施形態では、リシノプリルあるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の量は、約0.8mg/mlから約1.2mg/mlである。幾つかの実施形態では、キシリトールの量は、約140mg/mlから約160mg/mlである。幾つかの実施形態では、緩衝液中のクエン酸の量は、約0.5mg/mlから約1.2mg/mlである。幾つかの実施形態では、緩衝液中のクエン酸ナトリウムの量は、約1.2mg/mlから約1.7mg/mlである。幾つかの実施形態では、安息香酸ナトリウムの量は、約0.5mg/mlから約1.2mg/mlである。
一態様では、リシノプリル経口液体製剤は、(i)約1mg/mlのリシノプリルあるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、(ii)キシリトールである約150mg/mlの甘味料、(iii)約0.86mg/mlのクエン酸を含む緩衝液、(iv)安息香酸ナトリウムである約0.8mg/mlの防腐剤、および(v)水を含み、ここで経口液体製剤のpHは、約4から約5の間であり、経口液体製剤は、少なくとも12か月間約25±5℃で安定している。
幾つかの実施形態では、リシノプリルはリシノプリル二水和物である。幾つかの実施形態では、経口液体製剤はさらに、香味剤を含む。幾つかの実施形態では、経口液体製剤はさらに、第2の甘味料を含む。幾つかの実施形態では、第2の甘味料は、サッカリンナトリウムまたはスクラロースである。幾つかの実施形態では、pHは約4.9である。幾つかの実施形態では、経口液体製剤は、少なくとも18か月間約25±5℃で安定している。幾つかの実施形態では、経口液体製剤は、少なくとも24か月間約25±5℃で安定している。幾つかの実施形態では、緩衝液は、クエン酸ナトリウムをさらに含む。幾つかの実施形態では、緩衝液は、約1.44mg/mlのクエン酸ナトリウムをさらに含む。
幾つかの実施形態では、リシノプリルあるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の量は、約0.5%から約1%(固体のw/w)である。幾つかの実施形態では、キシリトールの量は、約95%から約98%(固体のw/w)である。幾つかの実施形態では、緩衝液中のクエン酸の量は、約0.3%から約0.7%(固体のw/w)である。幾つかの実施形態では、緩衝液中のクエン酸ナトリウムの量は、約0.7%から約1.3%(固体のw/w)である。幾つかの実施形態では、安息香酸ナトリウムの量は、約0.4%から約1.2%(固体のw/w)である。
別の態様では、リシノプリル経口液体製剤は、(i)約0.7%(固体のw/w)のリシノプリルまたはあるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、(ii)キシリトールである約97.3%(固体のw/w)の甘味料、(iii)約0.01モルのクエン酸塩を含む緩衝液、(iv)安息香酸ナトリウムである約0.52%(固体のw/w)の防腐剤、および(v)水を含み、ここで経口液体製剤のpHは、約4から約5の間であり、経口液体製剤は、少なくとも12か月間約25±5℃で安定している。
幾つかの実施形態では、リシノプリルはリシノプリル二水和物である。幾つかの実施形態では、経口液体製剤はさらに、香味剤を含む。幾つかの実施形態では、経口液体製剤はさらに、第2の甘味料を含む。幾つかの実施形態では、第2の甘味料は、サッカリンナトリウムまたはスクラロースである。幾つかの実施形態では、pHは約4.9である。幾つかの実施形態では、経口液体製剤は、少なくとも18か月間約25±5℃で安定している。幾つかの実施形態では、経口液体製剤は、少なくとも24か月間約25±5℃で安定している。幾つかの実施形態では、緩衝液は、クエン酸およびクエン酸ナトリウムを含む。
別の態様では、リシノプリル経口液体製剤は、(i)約1mg/mlのリシノプリルあるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、(ii)キシリトールである約150mg/mlの甘味料、(iii)約0.86mg/mlのクエン酸および約1.44mg/mlのクエン酸ナトリウムを含む緩衝液、(iv)安息香酸ナトリウムである約0.8mg/mlの防腐剤、(v)および水を含み、ここで経口液体製剤のpHは、水酸化ナトリウムまたは塩酸によって調整された約4から約5の間であり、経口液体製剤は、少なくとも12か月間約25±5℃で安定している。幾つかの実施形態では、経口液体製剤は、少なくとも24か月間約25±5℃で安定している。幾つかの実施形態では、pHは約4.9である。
本明細書にはまた、高血圧症を処置する方法が提供され、該方法は、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤を、それを必要としている患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、高血圧症は、原発性(本態性)高血圧症である。幾つかの実施形態では、高血圧症は二次性高血圧症である。幾つかの実施形態では、高血圧症の被験体は、140/90 mmm Hg以上の血圧値を有している。
本明細書にはまた、高血圧前症を処置する方法が提供され、該方法は、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤を、それを必要としている患者に投与する工程を含む。
幾つかの実施形態では、高血圧前症の被験体は、約120−139/80−89 mm Hgの血圧値を有している。
幾つかの実施形態では、高血圧前症の被験体は、約120−139/80−89 mm Hgの血圧値を有している。
本明細書にはまた、心不全または急性心筋梗塞を処置する方法が提供され、該方法は、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤を、それを必要としている患者に投与する工程を含む。
幾つかの実施形態では、被験体は成人である。幾つかの実施形態では、被験体は高齢者である。幾つかの実施形態では、被験体は小児である。幾つかの実施形態では、リシノプリル経口液体製剤は、絶食状態の被験体に投与される。幾つかの実施形態では、リシノプリル経口液体製剤は、摂食状態の被験体に投与される。
幾つかの実施形態では、リシノプリル経口液体製剤はさらに、利尿薬、ベータ遮断薬、アルファ遮断薬、アルファ遮断薬およびベータ遮断薬の組み合わせ、カルシウムチャネル遮断薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、ACE阻害剤、アルドステロン拮抗薬、およびアルファ−2アゴニストから成る群から選択される薬剤と組み合わせて投与される。
本明細書にはまた、リシノプリル、キシリトール、緩衝液、および安息香酸ナトリウムを含む、安定した経口液体製剤を調製するプロセスが提供され、該プロセスは、約0.86mg/mlの無水クエン酸、約1.44mg/mlの無水クエン酸ナトリウム、約0.80mg/mlの安息香酸ナトリウム、約1.09mg/mlのリシノプリル二水和物、および約150mg/mlのキシリトールを水に加える工程;より多くの水を加えることによって量を望ましい量に調整する工程;および水酸化ナトリウムまたは塩酸を加えることによってpHを4.9に調整する工程を含む。
<引用による組み込み>
本明細書で言及されるすべての公報、特許、および特許出願は、個々の公報、特許、特許出願が引用によって組み込まれるように具体的且つ個々に示される程度まで、引用によって本明細書に組み込まれる。
本明細書で言及されるすべての公報、特許、および特許出願は、個々の公報、特許、特許出願が引用によって組み込まれるように具体的且つ個々に示される程度まで、引用によって本明細書に組み込まれる。
本発明の新規な特徴は、とりわけ添付の特許請求の範囲において明記されている。本発明の特徴および利点のより良い理解は、本発明の原理が利用される実施形態を明記する以下の詳細な説明と、以下の添付図面とを引用することによって得られる。
本明細書には、安定したリシノプリル経口液体製剤が提供される。本明細書にはまた、経口液体の投与に関する再構成のための安定したリシノプリル粉末製剤が提供される。本明細書に記載されるこれらのリシノプリル製剤は、高血圧症、高血圧前症、心不全の他に、急性心筋梗塞の処置にも有用である。製剤は、投与の容易さ、投薬の精度、小児および高齢者などの追加の患者集団に対するアクセシビリティー、および薬剤に対する患者コンプライアンスの増加まで、リシノプリルの従来の固体製剤の投与よりも利点がある。
集団の特定の層が、錠剤およびカプセルなどの固体経口剤形を摂取する及び呑み込むことが難しいことは一般に知られている。総集団の4分の1もがこの困難性を抱えている。しばしば、これは、固体剤形での推奨された医薬療法のノンコンプライアンスにつながり、それによって、結果として治療は効果がなくなる。さらに、固体剤形は、窒息のリスクが増加するため、小児または高齢者には推奨されない。
さらに、小児に与えられるリシノプリルの投与量は、小児の体重に従って計算される。計算された投与量が、1つ以上の無傷の固体剤形において存在する量以外の量であるときに、固体剤形は、正しい投与量を提供するために分割されなければならない。これは、錠剤などの固体剤形が小児用の他の製剤を調製するために調合されるときの不正確な投薬につながる。
リシノプリルに関して、錠剤型の使用を克服することに対する現在の解決策は、調剤師が、乳鉢および乳棒によってリシノプリル錠剤を微粉砕および粉砕して粉末にし、幾つかの液体形態で粉末を再構成することである。しかしながら、この方法でのリシノプリルの経口液体の形成には、実際の投薬量の大きな変動、液体中のリシノプリル錠剤の不完全な可溶性、急速な不安定性、薬局ごとの一貫しない製剤方法、および多くの他の潜在的な問題を含む、深刻な欠点がある。粉砕された錠剤の液剤はまた、残存する薬物および乳鉢および乳棒からの他の物質または他の破砕剤による汚染が原因で潜在的に安全でないかもしれない。
本実施形態は、高血圧症および他の障害の処置のためのリシノプリルの安全且つ有効な経口投与を提供する。特に、本実施形態は、経口液体の投与に関する再構成のための安定したリシノプリル経口液体製剤に加えて、リシノプリル粉末製剤も提供する。
本明細書で使用されるように、「リシノプリル」は、リシノプリルの塩基、その塩、あるいはその溶媒和物、誘導体、異性体または多形体を指す。適切な化合物は、遊離塩基、有機および無機の塩類、異性体、異性体塩、溶媒和物、多形体、複合体などを含む。US4,374,829、US4,472,380、およびCA1,275,350は、リシノプリルの調製における典型的な方法を開示している。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される製剤に使用されるリシノプリルは、リシノプリル塩である。幾つかの事例では、本明細書に記載される製剤に使用されるリシノプリルは、リシノプリル水和物である。幾つかの事例では、本明細書に記載される製剤に使用されるリシノプリルは、リシノプリル一水和物である。幾つかの事例では、本明細書に記載される製剤に使用されるリシノプリルは、リシノプリル二水和物である。
他のACE阻害剤は、製剤中で熟考され、限定されないが、キナプリル、インドラプリル、ラミプリル、ペリンドプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル、カプトプリル、およびそれらの塩、溶媒和物、誘導体、多形体、複合体を含む。
<リシノプリル経口液体製剤>
経口液体は、限定されないが、溶液(水性および非水性の両方)、懸濁液、エマルジョン、シロップ、スラリー、ジュース、エリキシル剤、分散液などを含む。本明細書に記載される特定の成分が溶液中にあり、一方で他の成分が懸濁液中にあるした場合に、溶液/懸濁液が含まれることが想定される。
経口液体は、限定されないが、溶液(水性および非水性の両方)、懸濁液、エマルジョン、シロップ、スラリー、ジュース、エリキシル剤、分散液などを含む。本明細書に記載される特定の成分が溶液中にあり、一方で他の成分が懸濁液中にあるした場合に、溶液/懸濁液が含まれることが想定される。
一態様では、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、リシノプリル、防腐剤、甘味剤、緩衝液、および水を含む。一実施形態では、甘味剤はキシリトールである。幾つかの実施形態では、甘味剤はスクラロースである。幾つかの実施形態では、甘味料はサッカリンである。別の実施形態では、防腐剤は安息香酸ナトリウムである。また別の実施形態では、防腐剤は、1つ以上のパラベン防腐剤である。また別の実施形態では、緩衝液はクエン酸を含む。また別の実施形態では、緩衝液は、クエン酸およびクエン酸ナトリウムを含む。また別の実施形態では、緩衝液は、リン酸またはその塩を含む。一態様では、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、リシノプリル、キシリトール、クエン酸ナトリウム、クエン酸、安息香酸ナトリウム、および水を含む。幾つかの実施形態では、ここでのリシノプリル経口液体製剤は、香味剤をさらに含む。
幾つかの実施形態では、リシノプリルは、経口液体製剤中に約0.8mg/mlから約1.2mg/mlで存在する。他の実施形態では、リシノプリルは、液体経口製剤中に、約0.8mg/ml、0.81mg/ml、約0.82mg/ml、約0.83mg/ml、約0.84mg/ml、約0.85mg/ml、約0.86mg/ml、約0.87mg/ml、約0.88mg/ml、約0.89mg/ml、約0.9mg/ml、約0.91mg/ml、約0.92mg/ml、約0.93mg/ml、約0.94mg/ml、約0.95mg/ml、約0.96mg/ml、約0.97mg/ml、約0.98mg/ml、約0.99mg/ml、約1mg/ml、約1.01mg/ml、約1.02mg/ml、約1.03mg/ml、約1.04mg/ml、約1.05mg/ml、約1.06mg/ml、約1.07mg/ml、約1.08mg/ml、約1.09mg/ml、約1.1mg/ml、約1.11mg/ml、約1.12mg/ml、約1.13mg/ml、約1.14mg/ml、約1.15mg/ml、約1.16mg/ml、約1.17mg/ml、約1.18mg/ml、約1.19mg/ml、または約1.2mg/mlで存在する。幾つかの実施形態では、リシノプリルは、経口液体製剤中に約1mg/mlで存在する。
幾つかの実施形態では、リシノプリルは、経口液体製剤中に固体の約0.5%w/wから約5%w/wで存在する。他の実施形態では、リシノプリルは、経口液体製剤中に、固体の約0.5%w/w、約0.55%w/w、約0.6%w/w、約0.65%w/w、約0.7%w/w、約0.75%w/w、約0.8%w/w、約0.85%w/w、約0.9%w/w、約0.95%w/w、約1%w/w、約1.1%w/w、約1.2%w/w、約1.3%w/w、約1.4%w/w、約1.5%w/w、約1.6%w/w、約1.7%w/w、約1.8%w/w、約1.9%w/w、約2%w/w、約2.1%w/w、約2.2%w/w、約2.3%w/w、約2.4%w/w、約2.5%w/w、約2.6%w/w、約2.7%w/w、約2.8%w/w、約2.9%w/w、約3%w/w、約3.1%w/w、約3.2%w/w、約3.3%w/w、約3.4%w/w、約3.5%w/w、約3.6%w/w、約3.7%w/w、約3.8%w/w、約3.9%w/w、約4%w/w、約4.1%w/w、約4.2%w/w、約4.3%w/w、約4.4%w/w、約4.5%w/w、約4.6%w/w、約4.7%w/w、約4.8%w/w、約4.9%w/w、または約5%w/wで存在する。幾つかの実施形態では、リシノプリルは、経口液体製剤中に固体の約0.5%w/wから約1%w/wで存在する。幾つかの実施形態では、リシノプリルは、経口液体製剤中に固体の約0.6%w/wから約0.8%w/wで存在する。幾つかの実施形態では、リシノプリルは、経口液体製剤中に固体の約0.7%w/wで存在する。
幾つかの実施形態では、リシノプリルは、経口液体製剤中に固体の約10%w/wから約25%w/wで存在する。他の実施形態では、リシノプリルは、経口液体製剤中に固体の約10%w/w、約10.5%w/w、約11%w/w、約11.5%w/w、約12%w/w、約12.5%w/w、約13%w/w、約13.5%w/w、約14%w/w、約14.5%w/w、約15%w/w、約15.5%w/w、約16%w/w、約16.5%w/w、約17%w/w、約17.5%w/w、約18%w/w、約18.5%w/w、約19%w/w、約19.5%w/w、約20%w/w、約20.5%w/w、約21%w/w、約21.5%w/w、約22%w/w、約22.5%w/w、約23%w/w、約23.5%w/w、約24%w/w、約24.5%w/w、または約25%w/wで存在する。幾つかの実施形態では、リシノプリルは、経口液体製剤中に固体の約14%w/wから約16%w/wで存在する。幾つかの実施形態では、リシノプリルは、経口液体製剤中に固体の約17%w/wから約19%w/wで存在する。幾つかの実施形態では、リシノプリルは、経口液体製剤中に固体の約20%w/wから約22%w/wで存在する。
<リシノプリル経口液体製剤中の甘味料>
甘味料または甘味剤は、甘味を提供する化合物を含む。これは、天然および合成の糖、天然および人工の甘味料、天然抽出物および被験体の甘い感覚を開始させる材料を含む。幾つかの実施形態では、固体/粉末の甘味料は、本明細書に記載される経口液体製剤に使用される。他の実施形態では、液体の甘味料は、本明細書に記載される経口液体製剤に使用される。
甘味料または甘味剤は、甘味を提供する化合物を含む。これは、天然および合成の糖、天然および人工の甘味料、天然抽出物および被験体の甘い感覚を開始させる材料を含む。幾つかの実施形態では、固体/粉末の甘味料は、本明細書に記載される経口液体製剤に使用される。他の実施形態では、液体の甘味料は、本明細書に記載される経口液体製剤に使用される。
糖は、グルコース、フルクトース、スクロース、キシリトール、タガトース、スクラロース、マルチトール、イソマルツロース、Isomalt(商標)(水素化したイソマルツロース)、ラクチトール、ソルビトール、エリトリトール、トレハロース、マルトデキストリン、ポリデキストロースなどを例示的に含む。他の甘味料は、グリセリン、イヌリン、エリトリトール、マルトール、アセサルフェームおよびそれらの塩、例えば、アセサルフェームカリウム、アリターム、アスパルテーム、ネオテーム、サイクラミン酸ナトリウム、サッカリンおよびそれらの塩、例えば、サッカリンナトリウム、サッカリンカルシウム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、ステビオシド、タウマチンなどを例示的に含む。甘味料は、水素化したデンプン加水分解物、マルチトールシロップ、高果糖コーンシロップなどの粗製品または精製品の形態で、およびブランド品、例えば、Sweet Am(商標)液体(製品コード918.003−プロピレングリコール、エチルアルコール、および所有権のある(proprietary)人工調味料の組み合わせ、Flavors of North America)およびSweet Am(商標)粉末(製品コード918.005−−マルトデキストリン、ソルビトール、およびフルクトースの組み合わせ、および製品コード918.010−−水、プロピレングリコール、ソルビトール、フルクトース、および所有権のある天然および人工の香味料の組み合わせ、Flavors of North America)、ProSweet(商標)(1−10%の所有権のある植物/野菜エキスおよび90−99%のデキストロースの組み合わせ、Viriginia Dare)、Maltisweet(商標)(マルチトール溶液、Ingredion)、Sorbo(商標)(ソルビトールおよびソルビトール/キシリトール溶液,SPIポリオール)、Invertose(商標)(高果糖コーンシロップ、Ingredion)、Rebalance M60およびX60(スクラロースおよびマルトデキストリン、Tate and Lyle)、およびOra−Sweet(登録商標)の無糖のフレーバーシロップ(Paddock Laboratories, Inc.)として使用され得る。甘味料は、単独で又は2つ以上の組み合わせで使用され得る。異なる甘味料の適切な濃度は、公開された情報、メーカーのデータシートに基づいて、および定期試験によって選択され得る。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、甘味剤を含む。幾つかの実施形態では、甘味剤はスクラロースである。幾つかの実施形態では、甘味剤はキシリトールである。幾つかの実施形態では、甘味料はサッカリンである。
幾つかの実施形態では、甘味剤はキシリトールである。幾つかの実施形態では、キシリトールは、経口液体製剤中に約140mg/mlから約160mg/mlで存在する。他の実施形態では、キシリトールは、経口液体製剤中に、約140mg/ml、約141mg/ml、約142mg/ml、約143mg/ml、約144mg/ml、約145mg/ml、約146mg/ml、約147mg/ml、約148mg/ml、約149mg/ml、約150mg/ml、約151mg/ml、約152mg/ml、約153mg/ml、約154mg/ml、約155mg/ml、約156mg/ml、約157mg/ml、約158mg/ml、約159mg/ml、または約160mg/mlで存在する。幾つかの実施形態では、キシリトールは、経口液体製剤中に約150mg/mlで存在する。
幾つかの実施形態では、キシリトールは、経口液体製剤中に固体の約80%w/wから約99%w/wで存在する。他の実施形態では、キシリトールは、経口液体製剤中に固体の約80%w/w、約81%w/w、約82%w/w、約83%w/w、約84%w/w、約85%w/w、約86%w/w、約87%w/w、約88%w/w、約89%w/w、約90%w/w、約91%w/w、約92%w/w、約93%w/w、約94%w/w、約95%w/w、約96%w/w、約97%w/w、約98%w/w、約99%w/wで存在する。幾つかの実施形態では、キシリトールは、経口液体製剤中に固体の約96%w/wから約98%w/wで存在する。幾つかの実施形態では、キシリトールは、経口液体製剤中に固体の約97%w/wで存在する。
幾つかの実施形態では、甘味剤はスクラロースである。幾つかの実施形態では、スクラロースは、経口液体製剤中に約0.5mg/mlから約3mg/mlで存在する。他の実施形態では、スクラロースは、経口液体製剤中に、約0.5mg/ml、約0.6mg/ml、約0.7mg/ml、約0.8mg/ml、約0.9mg/ml、約1mg/ml、約1.1mg/ml、約1.2mg/ml、約1.3mg/ml、約1.4mg/ml、約1.5mg/ml、約1.6mg/ml、約1.7mg/ml、約1.8mg/ml、約1.9mg/ml、約2mg/ml、約2.1mg/ml、約2.2mg/ml、約2.3mg/ml、約2.4mg/ml、約2.5mg/ml、約2.6mg/ml、約2.7mg/ml、約2.8mg/ml、約2.9mg/ml、または約3mg/mlで存在する。幾つかの実施形態では、スクラロースは、経口液体製剤中に約2mg/mlで存在する。幾つかの実施形態では、スクラロースは、経口液体製剤中に約0.7mg/mLで存在する。
幾つかの実施形態では、スクラロースは、経口液体製剤中に固体の約10%w/wから約40%w/wで存在する。他の実施形態では、スクラロースは、経口液体製剤中に固体の約10%w/w、約10.5%w/w、約11%w/w、約11.5%w/w、約12%w/w、約12.5%w/w、約13%w/w、約13.5%w/w、約14%w/w、約14.5%w/w、約15%w/w、約15.5%w/w、約16%w/w、約16.5%w/w、約17%w/w、約17.5%w/w、約18%w/w、約18.5%w/w、約19%w/w、約19.5%w/w、約20%w/w、約20.5%w/w、約21%w/w、約21.5%w/w、約22%w/w、約22.5%w/w、約23%w/w、約23.5%w/w、約24%w/w、約24.5%w/w、約25%w/w、約25.5%w/w、約26%w/w、約26.5%w/w、約27%w/w、約27.5%w/w、約28%w/w、約28.5%w/w、約29%w/w、約29.5%w/w、約30%w/w、約30.5%w/w、約31%w/w、約31.5%w/w、約32%w/w、約32.5%w/w、約33%w/w、約33.5%w/w、約34%w/w、約34.5%w/w、約35%w/w、約35.5%w/w、約36%w/w、約36.5%w/w、約37%w/w、約37.5%w/w、約38%w/w、約38.5%w/w、約39%w/w、約39.5%w/w、または約40%w/wで存在する。幾つかの実施形態では、スクラロースは、経口液体製剤中に固体の約34%w/wから約35%w/wで存在する。幾つかの実施形態では、スクラロースは、経口液体製剤中に固体の約28%w/wから約30%w/wで存在する。幾つかの実施形態では、スクラロースは、経口液体製剤中に固体の約12%w/wから約15%w/wで存在する。
幾つかの実施形態では、甘味剤はサッカリンである。幾つかの実施形態では、サッカリンは、経口液体製剤中に約1mg/mlから約3mg/mlで存在する。他の実施形態では、サッカリンは、経口液体製剤中に、約1mg/ml、約1.1mg/ml、約1.2mg/ml、約1.3mg/ml、約1.4mg/ml、約1.5mg/ml、約1.6mg/ml、約1.7mg/ml、約1.8mg/ml、約1.9mg/ml、約2mg/ml、約2.1mg/ml、約2.2mg/ml、約2.3mg/ml、約2.4mg/ml、約2.5mg/ml、約2.6mg/ml、約2.7mg/ml、約2.8mg/ml、約2.9mg/ml、または約3mg/mlで存在する。幾つかの実施形態では、サッカリンは、経口液体製剤中に約2mg/mlで存在する。
幾つかの実施形態では、サッカリンは、経口液体製剤中に固体の約1%w/wから約3%w/wで存在する。他の実施形態では、サッカリンは、経口液体製剤中に固体の約1%w/w、1.1%w/w、約1.2%w/w、1.3%w/w、約1.4%w/w、1.5%w/w、約1.6%w/w、1.7%w/w、約1.8%w/w、1.9%w/w、約2%w/w 2.1%w/w、約2.2%w/w、2.3%w/w、約2.4%w/w、2.5%w/w、約2.6%w/w、2.7%w/w、約2.8%w/w、2.9%w/w、または3%w/wで存在する。幾つかの実施形態では、サッカリンは、経口液体製剤中に固体の約1.7%w/wから約1.9%w/wで存在する。
<リシノプリル経口液体製剤中の防腐剤>
防腐剤は、抗菌薬、抗酸化剤、および無菌状態を増強させる薬剤を含む。典型的な防腐剤は、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、BHA、BHT、クエン酸、エリソルビン酸、フマル酸、リンゴ酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、パラベン(メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベンおよびそれらの塩など)、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、バニリンなどを含む。
防腐剤は、抗菌薬、抗酸化剤、および無菌状態を増強させる薬剤を含む。典型的な防腐剤は、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、BHA、BHT、クエン酸、エリソルビン酸、フマル酸、リンゴ酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、パラベン(メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベンおよびそれらの塩など)、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、バニリンなどを含む。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、防腐剤を含む。
幾つかの実施形態では、防腐剤はパラベンであり、甘味料は、糖(限定されないが、グルコース、フルクトース、スクロース、ラクトース、マルトースなど)または糖アルコール(限定されないが、キシリトール、マンニトール、ラクチトール、マルチトール、ソルビトールなど)ではない。
幾つかの実施形態では、防腐剤は安息香酸ナトリウムである。
幾つかの実施形態では、pHの調整は、防腐剤、安息香酸ナトリウムの最良の抗菌活性を提供することが望ましい。幾つかの実施形態では、pHが5を超えて増加させられると、安息香酸ナトリウムの抗菌活性は低下する。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤のpHは、約5.1未満である。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤のpHは、約5未満である。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤のpHは、約4から約5の間である。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤のpHは、約4、約4.1、約4.2、約4.3、約4.4、約4.5、約4.6、約4.7、約4.8、約4.9、約5、約5.1、または約5.2である。
幾つかの実施形態では、安息香酸ナトリウムは、経口液体製剤中に約0.5mg/mlから約1.2mg/mlで存在する。他の実施形態では、安息香酸ナトリウムは、経口液体製剤中に、約0.5mg/ml、約0.55mg/ml、約0.6mg/ml、約0.65mg/ml、約0.7mg/ml、約0.75mg/ml、約0.8mg/ml、約0.85mg/ml、約0.9mg/ml、約0.95mg/ml、約1mg/ml、約1.05mg/ml、約1.1mg/ml、約1.15mg/ml、または約1.2mg/mlで存在する。幾つかの実施形態では、安息香酸ナトリウムは、経口液体製剤中に約0.8mg/mlで存在する。
幾つかの実施形態では、安息香酸ナトリウムは、粉末製剤の約0.1%w/wから約5%w/wで存在する。他の実施形態では、安息香酸ナトリウムは、粉末製剤の約0.1%w/w、約0.15%w/w、約0.2%w/w、約0.25%w/w、約0.30%w/w、約0.35%w/w、約0.40%w/w、約0.45%w/w、約0.50%w/w、約0.55%w/w、約0.60%w/w、約0.65%w/w、約0.70%w/w、約0.75%w/w、約0.80%w/w、約0.85%w/w、約0.90%w/w、約0.95%w/w、約1%w/w、約1.5%w/w、約2%w/w、約3%w/w、約3.5%w/w、約4%w/w、約4.5%w/w、または約5%w/wで存在する。幾つかの実施形態では、安息香酸ナトリウムは、粉末製剤の約0.4%w/wから約1.2%w/wで存在する。幾つかの実施形態では、安息香酸ナトリウムは、粉末製剤の約0.52%w/wで存在する。
幾つかの実施形態では、安息香酸ナトリウムは、経口液体製剤中に固体の約10%w/wから約17%w/wで存在する。他の実施形態では、安息香酸ナトリウムは、経口液体製剤中に固体の約10%w/w、約10.5%w/w、約11%w/w、約11.5%w/w、約12%w/w、約12.5%w/w、約13%w/w、約13.5%w/w、約14%w/w、約14.5%w/w、約15%w/w、約15.5%w/w、約16%w/w、約16.5%w/w、または約17%w/wで存在する。幾つかの実施形態では、安息香酸ナトリウムは、経口液体製剤中に固体の約12%w/wから約17%w/wで存在する。
幾つかの実施形態では、安息香酸ナトリウムは、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤に対する抗菌有効性を提供するのに十分な量で存在する(表D−1を参照)。
幾つかの実施形態では、防腐剤はパラベンである。幾つかの実施形態では、防腐剤は、パラベンの混合物である。幾つかの実施形態では、パラベンまたはパラベンの混合物は、経口液体製剤中に約0.1mg/mlから約2mg/mlで存在する。他の実施形態では、パラベンまたはパラベンの混合物は、経口液体製剤中に、約0.1mg/ml、約0.2mg/ml、約0.3mg/ml、約0.4mg/ml、約0.5mg/ml、約0.6mg/ml、約0.7mg/ml、約0.8mg/ml、約0.9mg/ml、約1mg/ml、約1.1mg/ml、約1.2mg/ml、約1.3mg/ml、約1.4mg/ml、または約1.5mg/ml、約1.6mg/ml、約1.7mg/ml、約1.8mg/ml、約1.9mg/ml、または約2mg/mlで存在する。幾つかの実施形態では、パラベンまたはパラベンの混合物は、経口液体製剤中に約1.6mg/mlから約2mg/mlで存在する。幾つかの実施形態では、パラベンまたはパラベンの混合物は、経口液体製剤中に約1.6mg/mlから約1.8mg/mlで存在する。幾つかの実施形態では、パラベンまたはパラベンの混合物は、経口液体製剤中に約0.1mg/mlから約0.2mg/mlで存在する。
幾つかの実施形態では、パラベンまたはパラベンの混合物は、経口液体製剤中に固体の約2%w/wから約30%w/wで存在する。他の実施形態では、パラベンまたはパラベンの混合物は、経口液体製剤中に固体の約2%w/w、約3%w/w、約4%w/w、約5%w/w、約6%w/w、約7%w/w、約8%w/w、約9%w/w、約10%w/w、約11%w/w、約12%w/w、約13%w/w、約14%w/w、約15%w/w、約16%w/w、約17%w/w、約18%w/w、約19%w/w、約20%w/w、約21%w/w、約22%w/w、約23%w/w約24%w/w、約25%w/w、約26%w/w、約27%w/w、約28%w/w、約29%w/w、または約30%w/wで存在する。幾つかの実施形態では、パラベンまたはパラベンの混合物は、経口液体製剤中に固体の約2%w/wから約3%w/wで存在する。幾つかの実施形態では、パラベンまたはパラベンの混合物は、経口液体製剤中に固体の約23%w/wから約26%w/wで存在する。幾つかの実施形態では、パラベンまたはパラベンの混合物は、経口液体製剤中に固体の約26%w/wから約30%w/wで存在する。
<甘味料および防腐剤の不適合性>
例および図2で示されるように、パラベン防腐剤(特にメチルパラベン)は、選択された糖(グルコース、フルクトース、スクロース、ラクトース、マルトース)および糖アルコール(キシリトール、マンニトール、ラクチトール、マルチトール、ソルビトール)と反応し、エステル交換反応生成物を形成することができる。エステル交換反応が追加の分解物を作り出すため、これは、製剤および安定性の観点から望ましくない。
例および図2で示されるように、パラベン防腐剤(特にメチルパラベン)は、選択された糖(グルコース、フルクトース、スクロース、ラクトース、マルトース)および糖アルコール(キシリトール、マンニトール、ラクチトール、マルチトール、ソルビトール)と反応し、エステル交換反応生成物を形成することができる。エステル交換反応が追加の分解物を作り出すため、これは、製剤および安定性の観点から望ましくない。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、パラベン防腐剤を含まない。さらなる実施形態では、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、糖または糖アルコールを含むときに、パラベン防腐剤を含まない。
<リシノプリル経口液体製剤のpH>
緩衝剤は、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤のpHを維持する。緩衝剤の限定しない例としては、限定されないが、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化マグネシウム、乳酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム/炭酸水素ナトリウムの共沈物、アミノ酸と緩衝液の混合物、グリシネートアルミニウムと緩衝液の混合物、アミノ酸の酸性塩と緩衝液の混合物、およびアミノ酸のアルカリ塩と緩衝液の混合物が挙げられる。追加の緩衝剤は、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、ポリリン酸カリウム、ピロリン酸ナトリウム、ピロリン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、酢酸ナトリウム、メタリン酸カリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、酢酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、塩化カルシウム、水酸化カルシウム、乳酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、および他のカルシウム塩を含む。幾つかの緩衝剤はまた、粉末が溶液中で再構成されるときに発泡性を与える。
緩衝剤は、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤のpHを維持する。緩衝剤の限定しない例としては、限定されないが、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化マグネシウム、乳酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム/炭酸水素ナトリウムの共沈物、アミノ酸と緩衝液の混合物、グリシネートアルミニウムと緩衝液の混合物、アミノ酸の酸性塩と緩衝液の混合物、およびアミノ酸のアルカリ塩と緩衝液の混合物が挙げられる。追加の緩衝剤は、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、ポリリン酸カリウム、ピロリン酸ナトリウム、ピロリン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、酢酸ナトリウム、メタリン酸カリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、酢酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、塩化カルシウム、水酸化カルシウム、乳酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、および他のカルシウム塩を含む。幾つかの緩衝剤はまた、粉末が溶液中で再構成されるときに発泡性を与える。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、緩衝液を含む。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤中の緩衝液は、クエン酸を含む。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤中の緩衝液は、クエン酸およびクエン酸ナトリウムを含む。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤中の緩衝液は、リン酸を含む。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤中の緩衝液は、リン酸ナトリウムを含む。
幾つかの実施形態では、緩衝液の濃度は、約5mMから約50mMの間である。幾つかの実施形態では、緩衝液の濃度は、約5mMから約20mMの間である。幾つかの実施形態では、緩衝液の濃度は、約5mM、約6mM、約7mM、約8mM、約9mM、約10mM、約11mM、約12mM、約13mM、約14mM、約15mM、約16mM、約17mM、約18mM、約19mM、または約20mMである。幾つかの実施形態では、緩衝液の濃度は、約5mMである。幾つかの実施形態では、緩衝液の濃度は、約10mMである。幾つかの実施形態では、緩衝液の濃度は、約20mMである。
幾つかの実施形態では、pHの調整は、最低の不純物プロファイルを提供することが望ましい。典型的な安定性試験において、主なリシノプリル分解物は、以下のリシノプリル・ジケトピペラジン(関連化合物Aとしても知られている)およびリシノプリル加水分解物である:
幾つかの実施形態では、pHが4未満であるときに、リシノプリル・ジケトピペラジン(関連化合物A)およびリシノプリル加水分解物の形成のパーセンテージは増加する。(表A−2、Bー2、C−2、F−2、および図1を参照)。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤のpHは、約4未満である。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤のpHは、約5を超える。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤のpHは、約4から約5の間である。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤のpHは、約4、約4.1、約4.2、約4.3、約4.4、約4.5、約4.6、約4.7、約4.8、約4.9、または約5である。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤のpHは、約5から約8の間である。
幾つかの実施形態では、クエン酸は、経口液体製剤中に約0.50mg/mlから約5.5mg/mlで存在する。他の実施形態では、クエン酸は、経口液体製剤中に約0.50mg/mlから約2mg/mLで存在する。他の実施形態では、クエン酸は、経口液体製剤中に、約0.50mg/ml、約0.55mg/ml、約0.60mg/ml、約0.65mg/ml、約0.70mg/ml、約0.75mg/ml、約0.80mg/ml、約0.85mg/ml、約0.90mg/ml、約0.95mg/ml、約1.0mg/ml、約1.05mg/ml、約1.1mg/ml、約1.15mg/ml、約1.2mg/ml、1.25mg/ml、約1.30mg/ml、約1.35mg/ml、約1.4mg/ml、約1.45mg/ml、約1.5mg/ml、約1.55mg/ml、約1.6mg/ml、約1.65mg/ml、約1.7mg/ml、約1.75mg/ml、約1.80mg/ml、約1.85mg/ml、約1.9mg/ml、約1.95mg/ml、または約2mg/mlで存在する。幾つかの実施形態では、クエン酸は、経口液体製剤中に約0.86mg/mlで存在する。幾つかの実施形態では、クエン酸は、経口液体製剤中に約1.92mg/mlで存在する。幾つかの実施形態では、クエン酸は、経口液体製剤中に約5.5mg/mlで存在する。
幾つかの実施形態では、クエン酸は、経口液体製剤中に固体の約0.1%w/wから約5%w/wで存在する。他の実施形態では、クエン酸は、経口液体製剤中に固体の約0.10%w/w、約0.15%w/w、約0.20%w/w、約0.25%w/w、約0.30%w/w、約0.35%w/w、約0.40%w/w、約0.45%w/w、約0.50%w/w、約0.55%w/w、約0.60%w/w、約0.65%w/w、約0.70%w/w、約0.75%w/w、約0.80%w/w、約0.85%w/w、約0.90%w/w、約0.95%w/w、約1%w/w、約1.5%w/w、約2%w/w、約2.5%w/w、約3%w/w、約3.5%w/w、約4%w/w、約4.5%w/w、または約5%w/wで存在する。幾つかの実施形態では、クエン酸は、経口液体製剤中に固体の約0.55%w/wで存在する。
幾つかの実施形態では、クエン酸は、粉末製剤の約15%w/wから約35%w/wで存在する。他の実施形態では、クエン酸は、経口液体製剤中に固体の約15%w/w、約15.5%w/w、約16%w/w、約16.5%w/w、約17%w/w、約17.5%w/w、約18%w/w、約18.5%w/w、約19%w/w、約19.5%w/w、約20%w/w、約20.5%w/w、約21%w/w、約21.5%w/w、約22%w/w、約22.5%w/w、約23%w/w、約23.5%w/w、約24%w/w、約24.5%w/w、約25%w/w、約25.5%w/w、約26%w/w、約26.5%w/w、約27%w/w、約27.5%w/w、約28%w/w、約28.5%w/w、約29%w/w、約29.5%w/w、約30%w/w、約30.5%w/w、約31%w/w、約31.5%w/w、約32%w/w、約32.5%w/w、約33%w/w、約33.5%w/w、約34%w/w、約34.5%w/w、または約35%w/wで存在する。幾つかの実施形態では、クエン酸は、経口液体製剤中に固体の約0.55%w/wで存在する。
幾つかの実施形態では、クエン酸ナトリウムは、経口液体製剤中に約1.2mg/mlから約8.8mg/mlで存在する。他の実施形態では、クエン酸ナトリウムは、経口液体製剤中に約1.2mg/mlから約1.7mg/mLで存在する。他の実施形態では、クエン酸ナトリウムは、経口液体製剤中に、約1.2mg/ml、約1.25mg/ml、約1.30mg/ml、約1.35mg/ml、約1.40mg/ml、約1.45mg/ml、約1.50mg/ml、約1.55mg/ml、約1.60mg/ml、約1.65mg/ml、または約1.7mg/mlで存在する。幾つかの実施形態では、クエン酸ナトリウムは、経口液体製剤中に約1.44mg/mlで存在する。幾つかの実施形態では、クエン酸ナトリウムは、経口液体製剤中に約8.8mg/mlで存在する。
幾つかの実施形態では、クエン酸ナトリウムは、経口液体製剤中に固体の約0.1%w/wから約5%w/wで存在する。他の実施形態では、クエン酸は、経口液体製剤中に固体の約0.10%w/w、約0.15%w/w、約0.20%w/w、約0.25%w/w、約0.30%w/w、約0.35%w/w、約0.40%w/w、約0.45%w/w、約0.50%w/w、約0.55%w/w、約0.60%w/w、約0.65%w/w、約0.70%w/w、約0.75%w/w、約0.80%w/w、約0.85%w/w、約0.90%w/w、約0.95%w/w、約1%w/w、約1.5%w/w、約2%w/w、約2.5%w/w、約3%w/w、約3.5%w/w、約4%w/w、約4.5%w/w、または約5%w/wで存在する。幾つかの実施形態では、クエン酸ナトリウムは、経口液体製剤中に固体の約0.93%w/wで存在する。
他の実施形態では、クエン酸ナトリウムは、経口液体製剤中に固体の約25%w/wから約35%w/wで存在する。他の実施形態では、クエン酸は、経口液体製剤中に固体の約25%w/w、約25.5%w/w、約26%w/w、約26.5%w/w、約27%w/w、約27.5%w/w、約28%w/w、約28.5%w/w、約29%w/w、約29.5%w/w、約30%w/w、約30.5%w/w、約31%w/w、約31.5%w/w、約32%w/w、約32.5%w/w、約33%w/w、約33.5%w/w、約34%w/w、約34.5%w/w、または約35%w/wで存在する。幾つかの実施形態では、クエン酸ナトリウムは、経口液体製剤中に固体の約30%w/wで存在する。
他の実施形態では、クエン酸ナトリウムは、製剤に加えられない。
<追加の賦形剤>
さらなる実施形態では、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、限定されないが、滑剤、香味剤、着色剤および増粘剤を含む、追加の賦形剤を含む。充填剤、等張化剤およびキレート化剤などの、追加の賦形剤は、実施形態の範囲内にある。
さらなる実施形態では、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、限定されないが、滑剤、香味剤、着色剤および増粘剤を含む、追加の賦形剤を含む。充填剤、等張化剤およびキレート化剤などの、追加の賦形剤は、実施形態の範囲内にある。
滑剤は、粉末の流動性を改善する物質である。適切な滑剤は、限定されないが、リン酸三カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース(粉末にした)、コロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、デンプン、タルクなどを含む。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるリシノプリル粉末製剤は、滑剤を含む。
別の実施形態では、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、液体形態で製剤の味または芳香を増強するために香味剤または風味剤(flavorant)を含む。適切な天然または合成の香味剤は、標準的な参考文献、例えば、Fenaroli’s Handbook of Flavor Ingredients, 3rd edition (1995)から選択され得る。幾つかが合成の薬剤またはそれら組み合わせと容易にシミュレートされ得る、適切な天然香味料の限定しない例としては、アーモンド、アニス、リンゴ、アプリコット、ベルガモット、ブラックベリー、カシス、ブルーベリー、カカオ、カラメル、サクランボ、シナモン、クローブ、コーヒー、コリアンダー、クランベリー、クミン、ディル、ユーカリ、ウイキョウ、イチジク、ショウガ、ブドウ、グレープフルーツ、グアバ、ホップ、レモン、甘草、ライム、麦芽、マンダリン、モラセス、ナツメグ、ミックスベリー、オレンジ、モモ、セイヨウナシ、ペパーミント、パイナップル、ラズベリー、バラ、スペアミント、イチゴ、タンジェリン、茶、バニラ、ウィンターグリーンなどが挙げられる。また、特に製剤が主として小児用途を意図している場合に有用なのは、果実フレーバーに基づいて調合された香味剤である、トゥッティフルッティまたはバブルガムフレーバーである。本発明の好ましい香味剤は、アニス、シナモン、カカオ、オレンジ、ペパーミント、サクランボ(特にセイヨウミザクラ)、ブドウ、バブルガム、バニラ、およびミックスベリーを含む。香味剤は、単独で又は2つ以上の組み合わせで使用され得る。
さらなる実施形態では、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、同一性及び/又は美的目的のための着色剤を含む。適切な着色剤は、FD&Cを含む、FD&C Red No.3、FD&C Red No.20、FD&C Red No.40、FD&C Yellow No.6、FD&C Blue No.2、D&C Green No.5、D&C Orange No.5、カラメル、酸化第二鉄、およびそれらの混合物を例示的に含む。
さらなる実施形態では、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、増粘剤を含む。増粘剤は、本明細書に記載されるリシノプリル製剤から結果として生じる液体形態に粘性または重量を与える。典型的な増粘剤は、デキストリン、セルロース誘導体(エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒプロメロースなど)、デンプン、ペクチン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、トレハロースおよび特定のガム(キサンタンガム、ローカストビーンガムなど)を含む。特定の実施形態では、リシノプリル経口液体製剤は増粘剤を含む。
追加の賦形剤は、リシノプリル経口液体製剤の実施形態において熟考される。これらの追加の賦形剤は、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤との機能および適合性に基づいて選択され、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, PA: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, (Easton, PA: Mack Publishing Co 1975); Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms (New York, NY: Marcel Decker 1980);およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed (Lippincott Williams & Wilkins 1999)に見られ、それら全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
リシノプリル経口液体製剤の調製
本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤の調製は、既知の製薬の方法を含んでいる。1つの実施形態において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、緩衝液、防腐剤、リシノプリル、及び甘味料を水中に溶かし、必要とされるようなpHを水酸化ナトリウム又は塩酸で調整することにより調製される。1つの実施形態において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、無水クエン酸、無水クエン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、リシノプリル二水和物、及びキシリトールを水中に溶かし、必要とされるようなpHを水酸化ナトリウム又は塩酸で調整することにより調製される。幾つかの実施形態において、添加の順は重要ではない。幾つかの実施形態において、リシノプリルはキシリトールの後に添加された場合、わずか遅くに溶ける。幾つかの実施形態において、水酸化ナトリウム又は塩酸でpHを調整する必要はない。
本明細書には、リシノプリル、キシリトール、緩衝液、及び安息香酸ナトリウムを含む安定した経口液体製剤を調製するプロセスが提供され、該プロセスは、約0.86mg/mlの無水クエン酸、約1.44mg/mlの無水クエン酸ナトリウム、約0.80mg/mlの安息香酸ナトリウム、約1.09mg/mlのリシノプリル二水和物、及び約150mg/mlのキシリトールを水に加える工程;より多くの水を加えることにより量を望ましい量に調整する工程;及び水酸化ナトリウム又は塩酸を加えることによりpHを4.9に調整する工程を含む。
安定性
主なリシノプリル分解物は、リシノプリル・ジケトピペラジン(関連化合物Aとしても知られる)及びリシノプリル加水分解物である。
主なリシノプリル分解物は、リシノプリル・ジケトピペラジン(関連化合物Aとしても知られる)及びリシノプリル加水分解物である。
本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、冷凍条件、周囲条件、及び加速条件(accelerated condition)を含む様々な保存条件に適切である。本明細書に使用されるような安定は、与えられた保存期間の終わりに、初期のリシノプリル量が約95%以上であり且つ全体の不純物又は関連物質が約5% w/w以下である、リシノプリル経口液体製剤を指す。不純物のパーセンテージは、リシノプリルの量に対する不純物の量から計算される。安定性はHPLC又は他の既知の試験方法により査定される。幾つかの実施形態において、安定したリシノプリル経口液体製剤は、約5% w/w、約4% w/w、約3% w/w、約2.5% w/w、約2% w/w、約1.5% w/w、約1% w/w、又は約0.5% w/wの全体の不純物或いは関連物質を有する。他の実施形態において、安定したリシノプリル経口液体製剤は、約5% w/wの全体の不純物或いは関連物質を有する。また他の実施形態において、安定したリシノプリル経口液体製剤は、約4% w/wの全体の不純物或いは関連物質を有する。また他の実施形態において、安定したリシノプリル経口液体製剤は、約3% w/wの全体の不純物或いは関連物質を有する。また他の実施形態において、安定したリシノプリル経口液体製剤は、約2% w/wの全体の不純物或いは関連物質を有する。また他の実施形態において、安定したリシノプリル経口液体製剤は、約1% w/wの全体の不純物或いは関連物質を有する。
冷凍及び周囲条件において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、少なくとも1か月、少なくとも2か月、少なくとも3か月、少なくとも6か月、少なくとも9か月、少なくとも12か月、少なくとも15か月、少なくとも18か月、少なくとも24か月、少なくとも30か月、及び少なくとも36か月の間、安定している。加速条件において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、少なくとも1か月、少なくとも2か月、少なくとも3か月、少なくとも4か月、少なくとも5か月、少なくとも6か月、少なくとも7か月、少なくとも8か月、少なくとも9か月、少なくとも10か月、少なくとも11か月、又は少なくとも12か月の間、安定している。加速条件は、周囲条件のレベルを超える温度及び/又は相対湿度(RH)(例えば25±5°C;55±10% RH)を含む。幾つかの例において、加速条件は、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、又は約60℃である。他の例において、加速条件は、65% RH、約70% RH、約75% RH、又は約80% RHより上である。更なる例において、加速条件は周囲湿度で約40℃又は60℃である。また更なる例において、加速条件は75±5% RHの湿度で約40℃である。
本明細書には、リシノプリル経口液体製剤の様々な実施形態が提供される。1つの態様において、リシノプリル経口液体製剤は、(i)リシノプリル又はその薬学的に許容可能な塩或いは溶媒和物、(ii)キシリトールである甘味料、(iii)クエン酸を含む緩衝液、(iv)安息香酸ナトリウムである防腐剤、及び(v)水を含み;ここで、製剤のpHは約4と約5の間であり;及び製剤は少なくとも12か月間、約25±5℃で安定している。幾つかの実施形態において、緩衝液は更にクエン酸ナトリウムを含む。
1つの態様において、リシノプリル経口液体製剤は、(i)約1mg/mlのリシノプリル又はその薬学的に許容可能な塩或いは溶媒和物、(ii)キシリトールである約150mg/mlの甘味料、(iii)約0.86mg/mlのクエン酸を含む緩衝液、(iv)安息香酸ナトリウムである約0.8mg/mlの防腐剤、及び(v)水を含み;ここで、製剤のpHは約4と約5の間であり;及び製剤は少なくとも12か月間、約25±5℃で安定している。幾つかの実施形態において、緩衝液は更に約1.44mg/mlのクエン酸ナトリウムを含む。
1つの態様において、リシノプリル経口液体製剤は、(i)リシノプリル又はその薬学的に許容可能な塩或いは溶媒和物、(ii)スクラロースである甘味料、(iii)クエン酸を含む緩衝液、(iv)安息香酸ナトリウムである防腐剤、及び(v)水を含み;ここで、製剤は少なくとも12か月間、約25±5℃で安定している。
1つの態様において、リシノプリル経口液体製剤は、(i)約1mg/mlのリシノプリル又はその薬学的に許容可能な塩或いは溶媒和物、(ii)スクラロースである約2mg/mlの甘味料、(iii)約1.92mg/mlのクエン酸を含む緩衝液、(iv)安息香酸ナトリウムである約0.8mg/mlの防腐剤、及び(v)水を含み;ここで、製剤は少なくとも12か月間、約25±5℃で安定している。
1つの態様において、リシノプリル経口液体製剤は、(i)約1mg/mlのリシノプリル又はその薬学的に許容可能な塩或いは溶媒和物、(ii)スクラロースである約0.7mg/mlの甘味料、(iii)約1.92mg/mlのクエン酸を含む緩衝液、(iv)安息香酸ナトリウムである約0.8mg/mlの防腐剤、及び(v)水を含み;ここで、製剤は少なくとも12か月間、約25±5℃で安定している。
1つの態様において、リシノプリル経口液体製剤は、(i)リシノプリル又はその薬学的に許容可能な塩或いは溶媒和物、(ii)スクラロースである甘味料、(iii)クエン酸を含む緩衝液、(iv)メチルパラベンである防腐剤、(v)プロピルパラベンである防腐剤、及び(vi)水を含み;ここで、製剤は少なくとも12か月間、約25±5℃で安定している。
1つの態様において、リシノプリル経口液体製剤は、(i)約1mg/mlのリシノプリル又はその薬学的に許容可能な塩或いは溶媒和物、(ii)スクラロースである約2mg/mlの甘味料、(iii)約1.92mg/mlのクエン酸を含む緩衝液、(iv)メチルパラベンナトリウムである約1.72mgの防腐剤、(v)プロピルパラベンナトリウムである0.17mg/mlの防腐剤、及び(vi)水を含み;ここで、製剤は少なくとも12か月間、約25±5℃で安定している。
1つの態様において、リシノプリル経口液体製剤は、(i)リシノプリル又はその薬学的に許容可能な塩或いは溶媒和物、(ii)キシリトールである甘味料、(iii)クエン酸を含む緩衝液、(iv)安息香酸ナトリウムである防腐剤、及び(v)水を含み;ここで、製剤は少なくとも12か月間、約25±5℃で安定している。
1つの態様において、リシノプリル経口液体製剤は、(i)約1mg/mlのリシノプリル又はその薬学的に許容可能な塩或いは溶媒和物、(ii)キシリトールである約150mg/mlの甘味料、(iii)約1.92mg/mlのクエン酸を含む緩衝液、(iv)安息香酸ナトリウムである約0.8mg/mlの防腐剤、及び(v)水を含み;ここで、製剤は少なくとも12か月間、約25±5℃で安定している。
1つの態様において、リシノプリル経口液体製剤は、(i)リシノプリル又はその薬学的に許容可能な塩或いは溶媒和物、(ii)キシリトールである甘味料、(iii)クエン酸を含む緩衝液、(iv)メチルパラベンである防腐剤、(v)プロピルパラベンである防腐剤、及び(vi)水を含み;ここで、製剤は少なくとも12か月間、約25±5℃で安定している。
1つの態様において、リシノプリル経口液体製剤は、(i)約1mg/mlのリシノプリル又はその薬学的に許容可能な塩或いは溶媒和物、(ii)キシリトールである約150mg/mlの甘味料、(iii)約1.92mg/mlのクエン酸を含む緩衝液、(iv)メチルパラベンナトリウムである約1.72mgの防腐剤、(v)プロピルパラベンナトリウムである0.17mg/mlの防腐剤、及び(vi)水を含み;ここで、製剤は少なくとも12か月間、約25±5℃で安定している。
1つの態様において、リシノプリル経口液体製剤は、(i)リシノプリル又はその薬学的に許容可能な塩或いは溶媒和物、(ii)キシリトールである甘味料、(iii)スクラロースである第2の甘味料、(iv)クエン酸を含む緩衝液、(v)メチルパラベンである防腐剤、(vi)プロピルパラベンである防腐剤、及び(vii)水を含み;ここで、製剤は少なくとも12か月間、約25±5℃で安定している。
1つの態様において、リシノプリル経口液体製剤は、(i)約1mg/mlのリシノプリル又はその薬学的に許容可能な塩或いは溶媒和物、(ii)キシリトールである約100mg/mlの甘味料、(iii)スクラロースである約2mg/mlの第2の甘味料、(iv)約1.92mg/mlのクエン酸を含む緩衝液、(v)メチルパラベンナトリウムである約1.72mgの防腐剤、(vi)プロピルパラベンナトリウムである0.17mg/mlの防腐剤、及び(vii)水を含み;ここで、製剤は少なくとも12か月間、約25±5℃で安定している。
1つの態様において、リシノプリル経口液体製剤は、(i)リシノプリル又はその薬学的に許容可能な塩或いは溶媒和物、(ii)スクラロースである甘味料、(iii)リン酸ナトリウムを含む緩衝液、(iv)メチルパラベンである防腐剤、(v)プロピルパラベンである防腐剤、及び(vi)水を含み;ここで、製剤は少なくとも12か月間、約25±5℃で安定している。
1つの態様において、リシノプリル経口液体製剤は、(i)約1mg/mlのリシノプリル又はその薬学的に許容可能な塩或いは溶媒和物、(ii)スクラロースである約0.7mg/mlの甘味料、(iii)約2.4mg/mlの一塩基リン酸ナトリウムを含む緩衝液、(iv)メチルパラベンナトリウムである約1.72mgの防腐剤、(v)プロピルパラベンナトリウムである0.225mg/mlの防腐剤、及び(vi)水を含み;ここで、製剤は少なくとも12か月間、約25±5℃で安定している。
リシノプリル粉末製剤
別の態様において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、リシノプリル粉末製剤の再構成から調製される。幾つかの実施形態において、リシノプリル、甘味料、防腐剤、及び随意に賦形剤を含むリシノプリル粉末製剤は、水、緩衝液、他の水溶媒、或いはリシノプリル経口液体製剤を形成するための液体に溶かされる。1つの実施形態において、甘味剤はキシリトールである。1つの実施形態において、甘味料はマンニトールである。1つの実施形態において、甘味剤はスクラロースである。別の実施形態において、防腐剤は安息香酸ナトリウムである。1つの実施形態において、防腐剤はパラベン防腐剤である。1つの態様において、本明細書に記載されるリシノプリル粉末製剤は、リシノプリル、キシリトール、及び安息香酸ナトリウムを含む。幾つかの実施形態において、本明細書中のリシノプリル粉末製剤末は更に香味料を含む。幾つかの実施形態において、本明細書中のリシノプリル粉末製剤は更に1つ以上の緩衝剤を含む。
別の態様において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、リシノプリル粉末製剤の再構成から調製される。幾つかの実施形態において、リシノプリル、甘味料、防腐剤、及び随意に賦形剤を含むリシノプリル粉末製剤は、水、緩衝液、他の水溶媒、或いはリシノプリル経口液体製剤を形成するための液体に溶かされる。1つの実施形態において、甘味剤はキシリトールである。1つの実施形態において、甘味料はマンニトールである。1つの実施形態において、甘味剤はスクラロースである。別の実施形態において、防腐剤は安息香酸ナトリウムである。1つの実施形態において、防腐剤はパラベン防腐剤である。1つの態様において、本明細書に記載されるリシノプリル粉末製剤は、リシノプリル、キシリトール、及び安息香酸ナトリウムを含む。幾つかの実施形態において、本明細書中のリシノプリル粉末製剤末は更に香味料を含む。幾つかの実施形態において、本明細書中のリシノプリル粉末製剤は更に1つ以上の緩衝剤を含む。
幾つかの実施形態において、リシノプリルは約0.5% w/w〜約5% w/wの粉末製剤に存在する。他の実施形態において、リシノプリルは、約0.5% w/w、約0.55% w/w、約0.6% w/w、約0.65% w/w、約0.7% w/w、約0.75% w/w、約0.8% w/w、約0.85% w/w、約0.9% w/w、約0.95% w/w、約1% w/w、約1.1% w/w、約1.2% w/w、約1.3% w/w、約1.4% w/w、約1.5% w/w、約1.6% w/w、約1.7% w/w、約1.8% w/w、約1.9% w/w、約2.0% w/w、約2.1% w/w、約2.2% w/w、約2.3% w/w、約2.4% w/w、約2.5% w/w、約2.6% w/w、約2.7% w/w、約2.8% w/w、約2.9%w/w、約3% w/w、約3.1% w/w、約3.2% w/w、約3.3% w/w、約3.4% w/w、約3.5% w/w、約3.6% w/w、約3.7% w/w、約3.8% w/w、約3.9% w/w、約4.0% w/w、約4.1% w/w、約4.2% w/w、約4.3% w/w、約4.4% w/w、約4.5% w/w、約4.6% w/w、約4.7% w/w、約4.8% w/w、約4.9% w/w、又は約5% w/wの粉末製剤に存在する。幾つかの実施形態において、リシノプリルは約0.5% w/w〜約1% w/wの粉末製剤に存在する。幾つかの実施形態において、リシノプリルは約0.6% w/w〜約0.8% w/wの粉末製剤に存在する。幾つかの実施形態において、リシノプリルは約0.7% w/wの粉末製剤に存在する。
幾つかの実施形態において、リシノプリルは約10% w/w〜約20% w/wの粉末製剤に存在する。他の実施形態において、リシノプリルは、約10% w/w、約10.5% w/w、約11% w/w、約11.5% w/w、約12% w/w、約12.5% w/w、約13% w/w、約13.5% w/w、約14% w/w、約14.5% w/w、約15% w/w、約15.5% w/w、約16% w/w、約16.5% w/w、約17% w/w、約17.5% w/w、約18% w/w、約18.5% w/w、約19% w/w、約19.5% w/w、又は約20% w/wの粉末製剤に存在する。幾つかの実施形態において、リシノプリルは約14% w/w〜約16% w/wの粉末製剤に存在する。幾つかの実施形態において、リシノプリルは約17% w/w〜約19% w/wの粉末製剤に存在する。
リシノプリル粉末製剤中の他の成分(甘味料、緩衝液、防腐剤など)の様々な量及び濃度は、同族性のリシノプリル経口液体製剤の量及び濃度を記載している以前のセクションに見出される。例えば、幾つかの実施形態において、スクラロースは、経口液体製剤中の約20% w/w〜約40% w/wの固体に存在し;同族性のリシノプリル粉末製剤において、スクラロースは粉末製剤中で約20% w/w〜約40% w/wである。幾つかの実施形態において、安息香酸ナトリウムは、経口液体製剤中の約10% w/w〜約15% w/wの固体に存在し、同族性のリシノプリル粉末製剤において、安息香酸ナトリウムは粉末製剤中に約10% w/w〜約15% w/wで存在する。
本明細書に記載される経口溶液へと再構成されるリシノプリル粉末製剤に適切な液体ビヒクルは、特定の経口液体製剤(溶液、懸濁液など)、加えて、鮮明度、毒性、粘度、賦形剤との適合性、化学的不活性、嗜好性、香り、色、及び経済性など他の品質のために選択される。典型的な液体ビヒクルは、水、エチルアルコール、グリセリン、プロピレングリコール、シロップ(糖、又は他の甘味料ベースのもの、例えばOra−Sweet(登録商標)SFの無糖の風味付けしたシロップ)、ジュース(リンゴ、ブドウ、オレンジ、クランベリー、サクランボ、トマトなど)、他の飲料(茶、コーヒー、ソフトドリンク、ミルクなど)、油(オリーブ、大豆、トウモロコシ、ミネラル、ヒマシなど)、及びそれらの組み合わせ又は混合物を含む。特定の液体ビヒクル、例えば油と水は、一緒に組み合わさり乳剤を形成することができる。幾つかの実施形態において、リシノプリル経口液体製剤のビヒクルとして水が使用される。他の実施形態において、リシノプリル経口液体製剤のビヒクルとしてシロップが使用される。また他の実施形態において、リシノプリル経口液体製剤のビヒクルとしてジュースが使用される。
緩衝剤は、液体リシノプリル製剤のpHを維持する。緩衝剤の制限しない例は、限定されないが、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化マグネシウム、乳酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム/重炭酸ナトリウムの共沈物、アミノ酸と緩衝液の混合物、グリシン酸アルミニウムと緩衝液の混合物、アミノ酸と緩衝液の酸性塩の混合物、及びアミノ酸と緩衝液のアルカリ塩の混合物を含む。更なる緩衝剤は、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸(tartarate)ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、ポリリン酸カリウム、ピロリン酸ナトリウム、ピロリン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、酢酸ナトリウム、メタリン酸カリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、酢酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、塩化カルシウム、水酸化カルシウム、乳酸カルシウム、炭酸カルシウム、重炭酸カルシウム、及び他のカルシウム塩を含む。粉末が溶液中で再構成されると、幾つかの緩衝剤は発泡性の性質をもたらす。
幾つかの実施形態において、再構成された経口液体製剤は緩衝液を含む。幾つかの実施形態において、緩衝液はクエン酸及びクエン酸ナトリウムを含む。更なる実施形態において、本明細書に記載されるリシノプリル粉末製剤は、滑剤、香味料、着色剤、及び増粘剤を含むがこれらに限定されない更なる賦形剤を含む。充填剤、等張化剤、及びキレート剤などの更なる賦形剤は、実施形態の範囲内にある。
滑剤は、粉末の流動性を改善する物質である。適切な滑剤は、限定されないが、三塩基リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース(粉末化)、コロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、三珪酸マグネシウム、二酸化ケイ素、デンプン、タルクなどを含む。幾つかの実施形態において、本明細書中のリシノプリル粉末製剤は滑剤を含む。
別の実施形態において、本明細書に記載されるリシノプリル粉末製剤は、液体の形態で、製剤の味又は香りを増強するための香味料又は風味材料を含む。適切な天然又は合成の香味料は、標準参考書、例えばFenaroli’s Handbook of Flavor Ingredients, 3rd edition (1995)から選択され得る。一部が合成薬剤又はその組み合わせで容易にシミュレートされ得る、適切な天然の香味料の制限しない例は、アーモンド、アニス、リンゴ、アプリコット、ベルガモット、ブラックベリー、クロフサスグリ、ブルーベリー、カカオ、カラメル、チェリーサクランボ、シナモン、クローブ、コーヒー、コリアンダー、クランベリー、クミン、ディル、ユーカリ、フェンネル、イチジク、ショウガ、ブドウ、グレープフルーツ、グアバ、ホップ、レモン、カンゾウ、ライム、麦芽、マンダリン、モラセス、ナツメグ、ミックスベリー、オレンジ、モモ、セイヨウナシ、ペパーミント、パイナップル、ラズベリー、バラ、スペアミント、イチゴ、ポンカン、茶、バニラ、ウィンターグリーン等を含む。特に製剤が主に小児用に意図される場合、有用なものは、トゥッティフルッティ又はバブルガムフレーバー、即ち果実フレーバーに基づく混合された香味料である。現在好ましい香味料は、アニス、シナモン、カカオ、オレンジ、ペパーミント、サクランボ(特にセイヨウミザクラ)、ブドウ、バブルガム、バニラ、及びミックスベリーを含む。香味料は、単独で、又は2以上の組み合わせで使用され得る。
更なる実施形態において、本明細書に記載されるリシノプリル粉末製剤は、同一性(identity)及び/又は美的目的のための着色剤を含む。適切な着色剤は例示的に、FD&C Red No. 3、FD&C Red No. 20、FD&C Red No. 40、FD&C Yellow No. 6、FD&C Blue No. 2、D&C Green No. 5、D&C Orange No. 5、カラメル、酸化第2鉄、及びそれらの混合物を含む。
更なる実施形態において、本明細書に記載されるリシノプリル粉末製剤は増粘剤を含む。増粘剤は、本明細書に記載されるリシノプリル製剤から結果として生ずる液体形態に粘度又は重さを与える。典型的な増粘剤は、デキストリン、セルロース誘導体(エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒプロメロースなど)、デンプン、ペクチン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、トレハロース、及び特定のガム(キサンタンガム、ローカストビーンガムなど)を含む。
更なる賦形剤は、リシノプリル粉末製剤の実施形態の中で考慮される。これらの更なる賦形剤は、本明細書に記載されるリシノプリル粉末製剤の機能及びそれとの適合性に基づいて選択され、例えば、全体が参照により本明細書に組み込まれているRemington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteeth Ed (Easton, PA: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, (Easton, PA: Mack Publishing Co 1975); Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms (New York, NY: Marcel Decker 1980);及びPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed (Lippincott Williams & Wilkins 1999)に見出すことができる。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される粉末製剤から調製されるリシノプリル経口液体製剤は、均質である。本明細書で使用されるような均質な液体は、1つの容量ごとに外観、同一性、粘稠度、及び薬物濃度が均一である液体を指す。非均質な液体は、固体粒子の様々な色、粘度、及び/又は凝集、加えて与えられた単位の量で非均一な薬剤濃度を持つような液体を含む。液体中の均質性は、定質的な同定又は外観の試験及び/又は定量的HPLC試験などにより査定される。本明細書に記載される混合方法及び賦形剤は、結果として生ずるリシノプリル経口液体製剤に均質の性質をもたらすために選択される。
混合方法は、均質なリシノプリル経口液体製剤に結果として生じる、任意のタイプの混合を包含する。幾つかの実施形態において、ある量のリシノプリル粉末製剤が液体ビヒクルに加えられ、その後、撹拌、振盪、旋回、かき混ぜの要素、或いはそれらの組み合わせにより混合される。特定の例において、リシノプリル粉末製剤の分画(即ち、2分の1、3分の1、4分の1など)は、液体ビヒクルに加えられ、かくはん、振盪、旋回、かき混ぜ、又はそれらの組み合わせにより混合され、その後に粉末分画を加えて混合する。他の実施形態において、液体ビヒクルは、容器、例えばボトル、バイアル、バッグ、ビーカー、シリンジなどの中でリシノプリル粉末製剤に加えられる。その後、容器は、かくはん、振盪、旋回、かき混ぜ、反転、又はそれらの組み合わせにより混合される。特定の例において、液体ビヒクルの断片的な量(即ち2分の1、3分の1、4分の1など)は、容器の中でリシノプリル粉末製剤に加えられ、かくはん、振盪、旋回、かき混ぜ、反転、又はそれらの組み合わせにより混合され;その後に液体分画を加えて混合する。特定の例において、液体ビヒクルの2分の1の断片的な量が、容器の中でリシノプリル粉末製剤に加えられ、振盪により混合され;その後、液体ビヒクルの他の2分の1の断片的な量が続いて加えられ、混合される。上記実施形態の何れかにおいて、混合(即ち、かくはん、振盪、旋回、かき混ぜ、反転、又はそれらの組み合わせ)は、約10秒、約20秒、約30秒、約45秒、約60秒、約90秒、約120秒、約2.5分、約3分、約3.5分、約4分、又は約5分といった特定の時間間隔にわたり行われる。実施形態において、2つ以上の混合工程がある場合、各混合の時間間隔は、同じ(例えば、2×10秒)又は異なる(例えば、1回目の混合に10秒、2回目の混合に20秒)場合がある。上記実施形態の何れかにおいて、リシノプリル経口液体製剤は、混合方法の何れかにより結果として生じる気泡を消すことを可能にするために、約10分、約20分、約30分、約45分、約1時間、約1.5時間、又は約2時間といった期間にわたり、静置される。
リシノプリル粉末製剤の安定性
本明細書に記載されるリシノプリル粉末製剤は、冷凍条件、周囲条件、及び加速条件を含む様々な保存条件に適切である。本明細書に使用されるような安定は、与えられた保存期間の終わりに、初期のリシノプリル量が約95%以上であり且つ全体の不純物又は関連物質が5% w/w以下である、リシノプリル粉末製剤を指す。不純物のパーセンテージは、リシノプリルの量に対する不純物の量から計算される。安定性はHPLC又は他の既知の試験方法により査定される。幾つかの実施形態において、安定したリシノプリル粉末製剤は、約5% w/w、約4% w/w、約3% w/w、約2.5% w/w、約2% w/w、約1.5% w/w、約1% w/w、又は約0.5% w/wの全体の不純物或いは関連物質を有する。他の実施形態において、安定したリシノプリル粉末製剤は、約5% w/wの全体の不純物或いは関連物質を有する。また他の実施形態において、安定したリシノプリル粉末製剤は、約4% w/wの全体の不純物或いは関連物質を有する。また他の実施形態において、安定したリシノプリル粉末製剤は、約3% w/wの全体の不純物或いは関連物質を有する。また他の実施形態において、安定したリシノプリル粉末製剤は、約2% w/wの全体の不純物或いは関連物質を有する。また他の実施形態において、安定したリシノプリル粉末製剤は、約1% w/wの全体の不純物或いは関連物質を有する。
本明細書に記載されるリシノプリル粉末製剤は、冷凍条件、周囲条件、及び加速条件を含む様々な保存条件に適切である。本明細書に使用されるような安定は、与えられた保存期間の終わりに、初期のリシノプリル量が約95%以上であり且つ全体の不純物又は関連物質が5% w/w以下である、リシノプリル粉末製剤を指す。不純物のパーセンテージは、リシノプリルの量に対する不純物の量から計算される。安定性はHPLC又は他の既知の試験方法により査定される。幾つかの実施形態において、安定したリシノプリル粉末製剤は、約5% w/w、約4% w/w、約3% w/w、約2.5% w/w、約2% w/w、約1.5% w/w、約1% w/w、又は約0.5% w/wの全体の不純物或いは関連物質を有する。他の実施形態において、安定したリシノプリル粉末製剤は、約5% w/wの全体の不純物或いは関連物質を有する。また他の実施形態において、安定したリシノプリル粉末製剤は、約4% w/wの全体の不純物或いは関連物質を有する。また他の実施形態において、安定したリシノプリル粉末製剤は、約3% w/wの全体の不純物或いは関連物質を有する。また他の実施形態において、安定したリシノプリル粉末製剤は、約2% w/wの全体の不純物或いは関連物質を有する。また他の実施形態において、安定したリシノプリル粉末製剤は、約1% w/wの全体の不純物或いは関連物質を有する。
冷凍及び周囲条件において、幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるリシノプリル粉末製剤は、少なくとも1週間、2週間、4週間、6週間、8週間、10週間、12週間、16週間、20週間、少なくとも24週間、少なくとも30週間、又は少なくとも36週間にわたり安定している。加速条件において、幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるリシノプリル粉末製剤は、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも4週間、少なくとも5週間、少なくとも6週間、少なくとも7週間、少なくとも8週間、少なくとも9週間、少なくとも10週間、少なくとも11週間、又は少なくとも12週間にわたり安定している。加速条件は、周囲条件のレベルを超える温度及び/又は相対湿度(RH)(例えば25±4℃;55±10% RH)を含む。幾つかの例において、加速条件は、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、又は約60℃である。他の例において、加速条件は、65% RH、約70% RH、約75% RH、又は約80% RHより上である。更なる例において、加速条件は周囲湿度で約40℃又は60℃である。また更なる例において、加速条件は75±5% RHの湿度で約40℃である。
キット及び製品
本明細書に記載されるリシノプリルの粉末及び液体の製剤のためのキット及び製品も記載されている。このようなキットは、バイアルやチューブなどの1以上の容器を受けるように仕切られるキャリヤ、パッケージ、又は容器であり、容器の各々は、リシノプリルの粉末及び液体の製剤を含む、本明細書に記載される方法に使用される別個の要素の1つを含む。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、及び試験管を含む。容器は、ガラス又はプラスチックのような様々な材料から形成され得る。
本明細書に記載されるリシノプリルの粉末及び液体の製剤のためのキット及び製品も記載されている。このようなキットは、バイアルやチューブなどの1以上の容器を受けるように仕切られるキャリヤ、パッケージ、又は容器であり、容器の各々は、リシノプリルの粉末及び液体の製剤を含む、本明細書に記載される方法に使用される別個の要素の1つを含む。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、及び試験管を含む。容器は、ガラス又はプラスチックのような様々な材料から形成され得る。
キットは典型的に、本明細書に記載されるリシノプリルの粉末及び液体の製剤のための商業的及びユーザの観点から望ましい、1以上の様々な材料(例えば、随意に濃縮した形状の試薬、及び/又はデバイス)を各々が備えた、1以上の追加の容器を含んでもよい。このような材料の制限しない例として、緩衝液、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、シリンジアダプター、キャリヤ、パッケージ、容器、内容物及び/又は使用説明を列挙するバイアル及び/又はチューブのラベル、並びに、リシノプリルの粉末及び液体の製剤に関連する使用説明を備えた添付文書が含まれるが、これらに限定されない。1セットの説明書も典型的に含まれる。
ラベルは容器の上にあるか、又は容器に付随され得る。ラベルを形成する文字、数字、又は他の表示が、容器自体に貼り付けられ、成形され、又は刻まれる場合、ラベルは容器の上に取り付けられ得る。例えば添付文書として、容器も保持するレセプタクル又は運搬装置内に存在する場合、ラベルは容器に付随され得る。ラベルは、内容物が特異的な治療用途に使用されることを示すために使用され得る。ラベルはまた、本明細書に記載される方法などによる内容物の使用のための指示を示すことができる。
方法
本明細書には、1つの態様において、被験体への本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤の投与を含む処置方法が提供される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は被験体の高血圧症を処置する。本明細書で使用されるような高血圧症は、原発性(本態性)高血圧症又は二次性高血圧症の両方を含む。特定の例において、高血圧症は、血圧値が被験体において140/90(心収縮/心拡張)mm Hg以上である事例に分類される。特定の例において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、140/90mm Hg以上の血圧値を持つ被験体を処置する。特定の例において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は被験体の原発性(本態性)高血圧症を処置する。他の例において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は被験体の二次性高血圧症を処置する。
本明細書には、1つの態様において、被験体への本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤の投与を含む処置方法が提供される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は被験体の高血圧症を処置する。本明細書で使用されるような高血圧症は、原発性(本態性)高血圧症又は二次性高血圧症の両方を含む。特定の例において、高血圧症は、血圧値が被験体において140/90(心収縮/心拡張)mm Hg以上である事例に分類される。特定の例において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、140/90mm Hg以上の血圧値を持つ被験体を処置する。特定の例において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は被験体の原発性(本態性)高血圧症を処置する。他の例において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は被験体の二次性高血圧症を処置する。
他の実施形態において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は被験体の高血圧前症を処置する。本明細書で使用されるような高血圧前症は、被験体の血圧が標準よりも上に上昇するが、高血圧症と考えられるレベルには上昇しない事例を指す。幾つかの例において、高血圧前症は、120−139/80−89mm Hgである事例に分類される。特定の例において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、120−139/80−89mm Hgの血圧値を持つ被験体を処置する。
また他の実施形態において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、高血圧症を患っている疑いのある被験体、高血圧症にかかりやすい患者、又は高血圧症を進行させるリスクがある患者に予防的に投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤の投与は、高血圧症の発症前の初期の介入を可能にする。特定の実施形態において、バイオマーカー、環境、遺伝的要因、又は他のマーカーの検出後、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は被験体に予防的に投与される。
更なる実施形態において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、心不全(例えば、症候性うっ血性)、無症候性左室機能不全、心筋梗塞、糖尿病性腎症、及び慢性腎不全を処置する。特定の例において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、利尿薬及びジギタリスに十分に応答しない患者における心不全の管理における補助療法として示される。特定の例において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は被験体の症候性うっ血性心不全を処置する。他の例において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は被験体の無症候性左室機能不全を処置する。更なる例において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は被験体の心筋梗塞を処置する。更なる例において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、急性心筋梗塞の24時間以内に血行力学的に安定した患者を処置する。また更なる例において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は被験体の糖尿病性腎症を処置する。また更なる例において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は被験体の慢性腎不全を処置する。また更なる例において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、糖尿病における腎臓及び網膜の合併症を予防するのに使用される。
投薬
1つの態様において、リシノプリル経口液体製剤は、本明細書に記載される疾患及び疾病の処置のために使用される。加えて、そのような処置を必要とする被験体における、本明細書に記載される疾患又は疾病の何れかを処置する方法は、前記被験体への治療上有効な量のリシノプリル経口液体製剤の投与を含む。
1つの態様において、リシノプリル経口液体製剤は、本明細書に記載される疾患及び疾病の処置のために使用される。加えて、そのような処置を必要とする被験体における、本明細書に記載される疾患又は疾病の何れかを処置する方法は、前記被験体への治療上有効な量のリシノプリル経口液体製剤の投与を含む。
記載されるリシノプリル経口液体製剤の投薬は適切な方法により決定され得る。リシノプリルの最大耐用量(MTD)及び最大反応用量(MRD)は、確立された動物及びヒトの実験的プロトコル、加えて本明細書に記載される例を介して決定され得る。例えば、リシノプリルの毒性及び治療効果は、LD50(個体群の50%致死量)及びED50(個体群の50%において治療上有効な用量)の決定を含むがこれに限定されない、細胞培養物又は実験動物における標準の薬学的手順によって決定され得る。毒性と治療効果との間の用量比は、治療指数であるとともに、LD50とED50との間の比率として表され得る。高い治療指数を示すリシノプリルの用量が対象である。細胞培養アッセイ及び動物研究から得たデータは、ヒトにおける使用のために様々な範囲の用量を製剤する際に使用され得る。そのような化合物の用量は、好ましくは毒性が最小限のED50を含む、一連の血中濃度内にある。用量は、利用された剤形及び利用された投与経路に依存して、この範囲内で変動してもよい。最大反応用量又は最大耐用量のパーセントとして表わされる負荷的な相対用量は、プロトコルを介して容易に得られる。
幾つかの実施形態において、このような量に相当する与えられたリシノプリル経口液体製剤の量は、特定のリシノプリルの塩又は溶媒和物、疾患状態及びその重症度、処置を必要とする被験体又は宿主の同一性(例えば体重、性別)などの要因に依存して変動するが、それにもかかわらず、例えば投与される特定の薬剤、液体製剤のタイプ、処置される疾病、及び処置される被験体又は宿主を含む症例を取り囲む、特定の環境に応じて定められ得る。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、約0.01mg〜100mg、約0.1mg〜約80mg、約1mg〜約60mg、約2mg〜約40mgのリシノプリルの1日当たりの用量で提供される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、約0.01mg、約0.05mg、約0.1mg、約0.2mg、約0.4mg、約0.6mg、約0.8mg、約1mg、約1.5mg、約2mg、約2.5mg、約3mg、約4mg、約5mg、約6mg、約7mg、約8mg、約9mg、約10mg、約11mg、約12mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約76mg、約80mg、約85mg、約90mg、又は約100mg、或いはその中で導き出される任意の範囲の一日用量で提供される。特定の例において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は約1mgの1日当たりの用量で提供される。特定の例において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は約2mgの1日当たりの用量で提供される。特定の例において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は約3mgの1日当たりの用量で提供される。特定の例において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は約4mgの1日当たりの用量で提供される。特定の例において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は約5mgの1日当たりの用量で提供される。特定の例において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は約6mgの1日当たりの用量で提供される。特定の例において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は約7mgの1日当たりの用量で提供される。特定の例において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は約8mgの1日当たりの用量で提供される。特定の例において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は約9mgの1日当たりの用量で提供される。特定の例において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は約10mgの1日当たりの用量で提供される。特定の例において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は約11mgの1日当たりの用量で提供される。特定の例において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は約12mgの1日当たりの用量で提供される。本明細書に記載される1日当たりの用量は、1日に1回、或いは、サブ用量の数が1日当たりの用量に等しい、1日2回、1日3回、1日4回などで与えられるサブ用量の形態で1日当たり複数回、与えられ得る。
更なる実施形態において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤に適切な一日用量は、体重1kgにつき約0.01〜1.0mg/kgまでである。一つの実施形態において、本明細書中に記載されるリシノプリル経口液体製剤に適切な一日用量は、体重1kgにつき約0.02〜0.8mg/kgまでである。別の実施形態において、本明細書中に記載されるリシノプリル経口液体製剤に適切な一日用量は、体重1kgにつき約0.05〜0.6mg/kgまでである。別の実施形態において、リシノプリル経口液体製剤に適切な一日用量は、約0.05mg/kg、約0.06mg/kg、約0.07mg/kg、約0.08mg/kg、約0.10mg/kg、約0.15mg/kg、約0.20mg/kg、約0.25mg/kg、約0.30mg/kg、約0.40mg/kg、約0.50mg/kg、約0.60mg/kg、約0.61mg/kg、約0.62mg/kg、約0.63mg/kg、約0.64mg/kg、又は約0.65mg/kgである。
他の実施形態において、リシノプリル経口液体製剤は、リシノプリルの最大耐用量(MTD)で提供される。他の実施形態において、投与されるリシノプリル経口液体製剤の量は、最大耐用量(MTD)の約10%〜約90%、MTDの約25%〜約75%、又はMTDの約50%である。特定の実施形態において、投与されるリシノプリル経口液体製剤の量は、リシノプリルのMTDの約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%、又はそれよりも多く、或いはその中で導き出される任意の範囲である。
更なる実施形態において、リシノプリル経口液体製剤は、既知のリシノプリル錠剤製剤の用量と同様、それに匹敵する、又はそれと同等である用量で投与される。他の実施形態において、リシノプリル経口液体製剤は、既知のリシノプリル錠剤製剤と同様、それに匹敵する、又はそれと同等な薬物動態パラメータ(例えば、AUC、Cmax、Tmax、Cmin、T1/2)をもたらす用量で提供される。同様の、匹敵する、又は同等な薬物動態パラメータは、幾つかの例において、与えられた値の80%〜125%、80%〜120%、85%〜125%、90%〜110%、又はその中での増大する範囲を指す。この範囲は対称的である必要がないが、例えば85%〜105%であり得ることを認識されたい。
投与
リシノプリル経口液体製剤の投与は、本明細書に記載される用量で、又は、医師により決定且つ考慮される他の投与量のレベル及び製剤で行われる。特定の実施形態において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、予防的及び/又は治療的処置のために投与される。特定の治療用途において、リシノプリル経口液体製剤は、例えば高血圧症といった疾患に既に悩んでいる患者に、その疾病を治癒するのに十分な量で、又は、例えば低血圧といった症状を少なくとも部分的に阻止又は改善するのに十分な量で、投与される。このような使用に有効な量は、疾患の重症度、以前の治療、患者の健康状態、体重、及びリシノプリル製剤に対する反応、並びに処置を行う医師の判断に依存する。治療上有効な量は、投与量増加臨床試験などを含むが、これらに限定されない方法により随意に決定される。
リシノプリル経口液体製剤の投与は、本明細書に記載される用量で、又は、医師により決定且つ考慮される他の投与量のレベル及び製剤で行われる。特定の実施形態において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、予防的及び/又は治療的処置のために投与される。特定の治療用途において、リシノプリル経口液体製剤は、例えば高血圧症といった疾患に既に悩んでいる患者に、その疾病を治癒するのに十分な量で、又は、例えば低血圧といった症状を少なくとも部分的に阻止又は改善するのに十分な量で、投与される。このような使用に有効な量は、疾患の重症度、以前の治療、患者の健康状態、体重、及びリシノプリル製剤に対する反応、並びに処置を行う医師の判断に依存する。治療上有効な量は、投与量増加臨床試験などを含むが、これらに限定されない方法により随意に決定される。
予防用途において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、例えば高血圧症といった特定の疾患の影響を受けやすい又はそのリスクがある患者に投与される。このような量は、「予防に有効な量又は投与量」であると定義される。この用途において、正確な量は、患者の健康状態、体重などにも依存する。患者に使用されると、この用途に有効な量は、特定の疾患を進行させるリスク又はその進行の受けやすさ、以前の治療、患者の健康状態、及びリシノプリル製剤に対する反応、並びに処置を行う医師の判断に依存する。
患者の疾病が改善されない特定の実施形態において、患者の疾患又は疾病のを改善、或いはさもなくば制御又は制限するために、医師の裁量により、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤の投与は、慢性的に、つまり、患者の生存時間全体を含む長時間にわたって、投与される。他の実施形態において、リシノプリル経口液体製剤の投与は疾患の完全又は部分的な反応が生じるまで続く。
患者の状態が改善される特定の実施形態において、投与されるリシノプリル経口液体製剤の投与量は、一時的に減少するか、一定時間の間一時的に停止させられる(即ち休薬期間)場合もある。具体的な実施形態において、休薬期間の長さは、ほんの一例ではあるが、2日、3日、4日、5日、6日、7日、10日、12日、15日、20日、28日、35日、50日、70日、100日、120日、150日、180日、200日、250日、280日、300日、320日、350日、及び365日を含む、2日から1年までの間である。休薬期間中の投与量の減少は、ほんの一例として10%−100%であり、例えば、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、及び100%を含む。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は慢性的に投与される。例えば、幾つかの実施形態において、リシノプリル経口液体製剤は、連続的な投与量で投与され、即ち、被験体に毎日投与される。他の幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤は、断続的に投与される(例えば、製剤が投与されない又は量を少なくして投与される期間を含む、休薬期間)。
幾つかの実施形態において、リシノプリル経口液体製剤は、絶食状態の被験体に投与される。絶食状態は、特定の期間にわたり断食している(has gone without food or fasted)被験体を指す。一般的な絶食期間は、食物無しで少なくとも4時間、少なくとも6時間、少なくとも8時間、少なくとも10時間、少なくとも12時間、少なくとも14時間、及び少なくとも16時間を含む。幾つかの実施形態において、リシノプリル経口液体製剤は、少なくとも8時間断食した状態の被験体に経口投与される。他の実施形態において、リシノプリル経口液体製剤は、少なくとも10時間断食した状態の被験体に経口投与される。また他の実施形態において、リシノプリル経口液体製剤は、少なくとも12時間断食した状態の被験体に経口投与される。他の実施形態において、リシノプリル経口液体製剤は、一晩断食した被験体に投与される。
他の実施形態において、リシノプリル経口液体製剤は、摂食状態の被験体に投与される。摂食状態は、食物を摂取している又は食事をとっている被験体を指す。特定の実施形態において、リシノプリル経口液体製剤は、食事の5分後、食事の10分後、食事の15分後、食事の20分後、食事の30分後、食事の40分後、食事の50分後、食事の1時間後、又は食事の2時間後に、摂食状態の被験体に投与される。特定の例において、リシノプリル経口液体製剤は、食事の30分後に摂食状態の被験体に投与される。他の例において、リシノプリル経口液体製剤は、食事の1時間後に摂食状態の被験体に投与される。また更なる実施形態にて、リシノプリル経口液体製剤は、食事をとっている被験体に投与される。
本明細書に記載される更なる実施形態において、リシノプリル経口液体製剤は、全体の投与期間の特定の時刻に投与される。例えば、リシノプリル経口液体製剤は、午前、午後、又は就寝前の特定の時間に投与することができる。特定の例において、リシノプリル経口液体製剤は午前に投与される。他の実施形態において、リシノプリル経口液体製剤は、全体の投与期間の異なる時刻に投与することができる。例えば、リシノプリル経口液体製剤は、初日の午前8時に、翌日又は投与日の正午12時に、或いは3日目又は投与日の午後4時などに投与することができる。
更なる組み合わせ
本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤による、被験体の特定の疾患又は疾病(例えば、高血圧症、心不全、心筋梗塞など)の処置は、幾つかの実施形態において他の薬剤での付加的な治療及び処置レジメンを包含する。そのような付加的な治療及び処置レジメンは、幾つかの実施形態において特定の疾患又は疾病の処置のための、付加的な抗高血圧治療薬といった別の治療薬を含み得る。代替的に、他の実施形態において、付加的な治療及び処置レジメンは、疾患又は疾病、或いは治療におけるリシノプリル経口液体製剤による副作用に関連する付加的な(adjunct)疾病を処置するために使用される他の薬剤を含む。
本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤による、被験体の特定の疾患又は疾病(例えば、高血圧症、心不全、心筋梗塞など)の処置は、幾つかの実施形態において他の薬剤での付加的な治療及び処置レジメンを包含する。そのような付加的な治療及び処置レジメンは、幾つかの実施形態において特定の疾患又は疾病の処置のための、付加的な抗高血圧治療薬といった別の治療薬を含み得る。代替的に、他の実施形態において、付加的な治療及び処置レジメンは、疾患又は疾病、或いは治療におけるリシノプリル経口液体製剤による副作用に関連する付加的な(adjunct)疾病を処置するために使用される他の薬剤を含む。
本明細書に記載されるリシノプリル経口液体製剤と組み合わせて使用するための追加の薬剤は、限定されないが、利尿薬(ループ、チアジド、カリウム保持性など)、ベータ遮断薬(メトプロロール、プロパノロール、プロネタロールなど)、アルファ遮断薬(フェントラミン、フェノキシベンザミン、タムスロシン、プラゾシンなど)、アルファ遮断薬とベータの遮断薬の混合物(ブシンドロール、カルベジロール、ラベタロール)、カルシウムチャネル遮断薬(ニフェジピンやアムロジピンなどのジヒドロピリジン、ジルチアゼム、ベラパミルなど)、アンジオテンシンII受容体拮抗薬(サララシン、ロサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、バルサルタンなど)、他のACE阻害剤(カプトプリル、キナプリル、ラミプリル、エナラプリル、ゾフェノプリルなど)、アルドステロン拮抗薬(エプレレノン、スピロノラクトンなど)、血管拡張薬(ヒドララジンなど)、及びアルファ−2アゴニスト(クロニジン、モクソニジン、酢酸グアナベンズなど)を含む。
特定の定義
他に定義されない限り、本明細書で用いる全ての技術的及び科学的用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を持つ。本明細書に記載されるものに類似又は同等である任意の方法は本明細書に記載される実施形態の実施又は試験において使用され得るが、特定の好ましい方法、装置、及び材料がここに記載される。
他に定義されない限り、本明細書で用いる全ての技術的及び科学的用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を持つ。本明細書に記載されるものに類似又は同等である任意の方法は本明細書に記載される実施形態の実施又は試験において使用され得るが、特定の好ましい方法、装置、及び材料がここに記載される。
本明細書及び添付の請求項に使用されるように、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈が明確に別段の規定をしていない限り、複数の言及を含む。故に、例えば、「賦形剤」に対する言及は、当業者などに知られている1つ以上の賦形剤及びその同等物に対する言及である。
用語「約」は、ある値が、その値を決定するために利用されているデバイス又は方法に関する誤差の標準レベルを含むことを示すために使用される。請求項中の用語「又は」の使用は、代替物のみを指すように明確に意図されない限り或いはその代替物が相互に排他的でない限り、「及び/又は」を意味するように使用されるが、本開示は、代替物のみ或いは「及び/又は」を指す定義を支持する。用語「含む(comprise)」、「有する(have)」、又は「含む(include)」は、無制限の連結動詞である。「含む(comprises)」、「含むこと(comprising)」、「有する(has)」、「有すること(having)」、「含む(includes)」、又は「含むこと(including)」など、これら動詞の1以上の形態又は時制も、無制限である。例えば、1以上の工程を「含む(comprises)」、「有する(has)」、又は「含む(includes)」方法は、それら1以上の工程のみを持つことに限定されず、他の列挙していない工程も包含する。
「随意の」あるいは「随意に」とは、続いて記載された構造、事象、あるいは状況が生じることもあれば、生じないこともあるということ、および、この記載が、事象が発生する例と事象が発生しない例を含んでいることを意味すると受け取られてもよい。
本明細書で使用されるように、用語「治療薬」とは、患者の望ましくない疾病または疾患を処置し、食い止め、寛解させ、予防し、あるいは改善するために利用される薬剤を意味する。いくつかの実施形態において、リシノプリルなどの治療薬は、本明細書に記載される高血圧の症状の処置および/または改善、回復、あるいは安定化を対象としている。
治療薬と共に使用される際の「投与すること」とは、標的組織内または標的組織上に直接的なように、治療薬を全身的にあるいは局所的に投与することを意味するか、あるいは治療薬が標的としている組織にプラスの影響を与えるように患者へ治療薬を投与することを意味する。したがって、本明細書で使用されるように、リシノプリル製剤と共に使用される際の用語「投与すること」とは、限定されないが、標的組織内または標的組織上にリシノプリル製剤を提供すること、例えば、治療薬が標的の組織または細胞に到達するような経口投与によって、患者にリシノプリル製剤を全身的に提供することを含む。製剤を「投与すること」は、注射、局所投与、および経口投与、あるいは他の方法によって、単独で、あるいは他の既知の技術と組み合わせて遂行されてもよい。
用語「動物」とは、本明細書で使用されるように、限定されないが、ヒトと、野生の、飼育用の、および家畜用の動物などのヒト以外の脊椎動物を含む。本明細書で使用されるように、用語「患者」、「被験体」、および「個体」とは、本明細書に記載されているような特定の疾病が生じ得る生体系を含むように意図されている。例としては、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、およびトランスジェニック種が挙げられる。好ましい実施形態では、患者は霊長類である。ある実施形態では、霊長類または被験体はヒトである。ある例では、ヒトは大人である。ある例では、ヒトは子どもである。さらなる例では、ヒトは12歳以下である。ある例では、ヒトは高齢である。他の例では、ヒトは60歳以上である。被験体の他の例としては、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、およびウシなどの実験動物が挙げられる。実験動物は、障害用の動物モデル、例えば、高血圧病状を備えるトランスジェニックマウスであり得る。患者は、高血圧あるいはその変種、または、病原学的な形態に苦しむヒトであり得る。
「薬学的に許容可能な」によって、担体、希釈剤、あるいは賦形剤は、製剤の他の成分と適合しなければならず、かつ、レシピエントに有害であってはならない。
用語「医薬製剤」とは、少なくとも1つの有効成分を含む製剤を意味するものとし、ゆえに製剤は、哺乳動物(例えば、限定されないがヒト)における特定の効果的な結果について検査を行いやすい。当業者は、有効成分が技術者の必要性に基づいて所望の効果的な結果を有するかどうかを判断するのに適切な技術を理解および評価する。
「治療上有効な量」あるいは「有効な量」は、本明細書で使用されるように、研究者、獣医、医師、あるいは他の臨床医によって求められている組織、系、動物、個体、あるいはヒトにおける生物学的または医学的な反応を誘発する活性化合物または医薬品の量を指し、この反応とは以下の1つ以上を含む:(1)疾患の予防;例えば、その素因がある可能性はあるが、まだその病状や徴候を経験しておらず、呈してもいない、個体における疾患、疾病、あるいは障害を予防すること、(2)疾患の抑制;例えば、その病状や徴候を経験しているか呈している、個体における疾患、疾病、あるいは障害を抑制すること(つまり、病状および/または兆候のさらなる進行を阻止すること)、および、(3)疾患の寛解;例えば、その病状や徴候を経験しているか呈している、個体における疾患、疾病、あるいは障害を寛解させること(つまり、病状および/または兆候を回復させること)。そのため、「治療上有効な量」あるいは「有効な量」の本開示の「製剤」の非限定的な例は、細胞の活性化、移動、あるいは増殖を抑制し、阻み、撤回するために、あるいは、高血圧を有効に処置するか、または高血圧の症状を寛解させるために、使用されてもよい。
用語は「処置する」、「処置された」、「処置」、あるいは、「処置すること」とは、本明細書で使用されるように、実施形態によっては治療的な処置と、別の実施形態では予防的または再発防止的な策の両方を指し、その目的は、望ましくない生理的な疾病、障害、または疾患を予防するか遅らせる(和らげる)こと、あるいは、有益な、または望ましい臨床的な結果をもたらすことである。本明細書に記載される目的のために、有益な、または望ましい臨床結果としては、限定されないが、症状の緩和;疾病、障害、あるいは疾患の程度の減少;疾病、障害、あるいは疾患の状態の安定化(つまり、悪化しないこと);疾病、障害、あるいは疾患の発症を遅らせること、または進行を遅らせること;疾病、障害、あるいは疾患状態の改善;および、検出可能であれ検出不可能であれ、または疾病、障害、あるいは疾患の亢進であれ改善であれ、緩解(部分的でも全体でも)。処置は過剰なレベルの副作用のない臨床的に有意な反応を誘発することを含む。処置はさらに、処置を受けない場合の予想される生存時間と比較して、生存時間を延ばすことを含む。処置の予防的な利点は、疾病の予防、疾病の進行を遅らせること、疾病の安定化、あるいは疾病の発生の可能性を減少させることを含む。本明細書で使用されるように、「処置する」、「処置された」、「処置」、あるいは、「処置すること」とは、実施形態によっては予防を含む。実施例
以下の例は、開示された実施形態を例示することを目的としており、当該実施形態を限定することを目的としていない。実施例A:60°Cのリシノプリル製剤での分解物の形成に対するpHの効果。
A−1の表に従ってリシノプリルを含む製剤を調製した。成分を〜15mLの水に溶かし、その後、さらなる水を加えて、各溶液を20mLにした。〜1NのHClまたは〜0.5NのNaOHを用いて、pHを最終値に調節した。5ミリリットルの製剤をそれぞれ、キャップにテフロン(登録商標)挿入物を備えた4つの3ドラムのガラス製ネジ口式バイアルの各々に移した。バイアルを60°Cの加熱チャンバーに入れ、その後、取り出し、0時間目、48時間目、および145時間目にHPLCによって分析した。
サンプル、リシノプリル・ジケトピペラジン、およびリシノプリル加水分解物中の2つの主要な分解物に関するHPLC解析の結果を表A−2で提供する。
粉末製剤を表B−1に従って調製した。マンニトールまたはキシリトールを除く各製剤中のすべての成分を、2.5Lのポリプロピレン製のネジ口式瓶に加えた。この瓶を5分間Turbulaミキサー内での反転によって混合した。その後、マンニトールまたはキシリトールの2分の1を加え、成分を5分間混合し、その後、マンニトールまたはキシリトールのもう半分を加え、5分間の最後の混合を完了した。5グラムの各製剤のアリコートを不透明な高密度ポリエチレン製の瓶に入れた。瓶のネジ式のキャップを留めて、室温(19〜23°C)と40°C±2°Cで保管した。
1リットルのメスフラスコに66.67グラムの各粉末製剤を加えて、約500mLの水を加えることにより、各製剤について1リットルの溶液製剤を調製した。粉末を混合しながら溶かし、その後、さらに水を加えてフラスコの内容物を1Lにした。50ミリリットルの各製剤のアリコートをHDPE瓶に入れた。瓶のネジ式のキャップを留めて、5°C±3°C、室温(19〜23°C)、および40°C±2°Cで保管した。
様々な時点で瓶を保存場所から取り出し、分析した。粉末用の瓶を精製水で構成して、75mLの各瓶中の最終量を得た。
サンプル中のジケトピペラジンと加水分解物の分解物に関するHPLC解析の結果を表B−2で提供する。
さらに、パラベンを糖アルコール(キシリトールとマンニトール)と反応させることで、新しいエステル交換反応分解物を作製する。
実施例C:代替的な甘味料を含むリシノプリルの粉末と溶液の製剤の安定性
実施例C:代替的な甘味料を含むリシノプリルの粉末と溶液の製剤の安定性
粉末製剤を表C−1に従って調製した。マンニトールまたはキシリトールを除く各製剤中のすべての成分を乳鉢と乳棒で混合し、その後、マンニトールまたはキシリトールを混合しながら徐々に乳鉢に加えて 幾何学的な希釈を達成した。最終混合物を2.5Lのポリプロピレン製のねじ口式の瓶に移し、瓶を10分間Turbulaミキサー内での反転によって混合した。各製剤のアリコート(2.4g)を不透明な高密度ポリエチレン製の瓶に入れた。瓶をネジ式のキャップを留めて、室温(19〜23°C)と40°C±2°Cで保管した。60.0グラムの粉末製剤C2あるいはC3を、あるいは160gの粉末製剤C1を、1リットルのメスフラスコに加えて、約500mLの水を加えることによって、各製剤向けに1リットルの溶液製剤を調製した。粉末を混合しながら溶かし、その後、さらに水を加えてフラスコの内容物を1Lにした。40ミリリットルの各製剤のアリコートをHDPE瓶に入れた。瓶をネジ式のキャップを留めて、室温(19〜23°C)と40°C±2°Cで保管した。
様々な時点で瓶を保存場所から取り出し、分析した。粉末用の瓶を精製水で構成して、40mLの各瓶中で最終量を得た。
サンプル中の分解物に関してpHとHPLC解析の結果を表C−2で提供する。
異なる量の抗菌性防腐剤、安息香酸ナトリウムを含むリシノプリル製剤を調製した。その後、この製剤を、カテゴリー3製品に関する2014年の米国薬局方37第51章(United States Pharmacopeia 37, Chapter <51>)の手順に従って抗菌有効性(AET)について試験した。リシノプリル製剤の製剤とAETの結果は表D−1に含まれている。
異なる量の抗菌性防腐剤、安息香酸ナトリウムを含み、pH値が5.0または5.1の製剤を調製した。その後、この製剤を、カテゴリー3製品に関する2015年の米国薬局方38第51章(United States Pharmacopeia 37, Chapter <51>)の手順に従って抗菌有効性(AET)について試験した。製剤とAETの結果は表E−1に含まれている。
溶液製剤を表F−1に従って調製した。成分を最終量の水の約80%で溶かし、その後、水を追加して溶液を最終量にした。塩酸または水酸化ナトリウムを用いてpHを標的pHに調節した。溶液をHDPE瓶に、40mLの製剤F1−F6を75mLの瓶に、および150mLの製剤F7を150mLの瓶に分注した。瓶のネジ式のキャップを留めて、5°C±3°C、室温(19〜23°C)、および40°C±2°Cの制御された条件で保管した。様々な時点で瓶を保存場所から取り出し、分析した。結果を表F−2に示す。
溶液製剤を表G−1に従ってpH8.0で調製した。成分を水の最終量の約80%で溶かし、さらなる水を追加して溶液を最終量にした。塩酸または水酸化ナトリウムを用いてpHを標的pHに調節した。
溶液製剤を表H−1に従って調製した。成分を水の最終量の約80%で溶かし、さらなる水を追加して溶液を最終量にした。塩酸または水酸化ナトリウムを用いてpHを標的pHに調節した。
この非盲検の無作為化した、2つの期間、2つの処置クロスオーバー研究の目的は、健康な大人において絶食条件下で投与された際の、10mLのリシノプリル経口溶液、1mg/ml(製剤F−7)の試験製剤の経口バイオアベイラビリティを、市販の対照薬製品Zestril(登録商標)リシノプリル10mg錠剤の同等の経口量と比較することであった。
研究設計:健康な成人の56人の被験体は、1回の期間内にリシノプリル経口溶液の単回の10mL投与量、1mg/mLの製剤F−7(処置A)と、別の期間内にゼストリル10mg錠剤(処置B)の別々の単回投与量を受けた。スクリーニング評価は研究開始の28日前に調査者または指名された人によって行われた。各処置は少なくとも10時間の一晩の断食後に施された。処置Aは10mLの経口投与用シリンジによって施され、その後、240mLの室温の水道水を用いた。処置Bは240mLの室温の水道水を用いて行われた。被験体は投薬後に4時間断食した。投与と共に与えられた240mLの室温の水を除けば、投与前1時間から投与後1時間、水は摂取されなかった。それぞれの薬の投与は少なくとも7日の休薬期間によって分けられた。
各研究期間中、食事は同じであり、投薬とほぼ同じ時間に予定されていた。に相対的な同時に予定した。加えて、各期間中に、血液サンプルは、選択された時点から投与後の96時間までの各投与の前後に得られた。有効になった分析方法を使用してリシノプリルについて薬物動態サンプルを分析した。非コンパートメント方法を使用して各製剤について適切な薬物動態パラメータを計算した。血液も採取して、スクリーニング時と研究の終わりの臨床検査室試験のために尿を集めた。
統計的手法:Phoenix(商標)WinNonlin(登録商標)(Version 6.3, Pharsight Corporation)の非コンパートメント方法を使用して濃度−時間データを分析した。定量限界(BLQ)未満であった濃度−時間データは、データ要約と記述的統計ではゼロとして処理した。薬物動態分析では、BLQ濃度は、0時間から最初の定量化可能な濃度が観察された時間までゼロとして処理され、埋め込まれたおよび/または末端のBLQ濃度は、「欠測している」として処理された。実際のサンプル時間はすべての薬物動態的および統計的分析に使用された。5%の有意レベルでの分散分析(ANOVA)とSchuirmannの2つの片側t検定の手順は、対数変換された薬物動態曝露パラメータ、Cmax、AUClast、およびAUCinfに適用された。幾何平均(試験/基準)の比率に関する90%の信頼区間が計算された。対数変換されたパラメータの下限と上限の信頼区間が80%から125%以内にあった場合に、生物学的同等性が宣言された。
結果:リシノプリルAUC(AUClastとAUCinfに対する試験/基準)の幾何平均比率に基づいて、基準製品に対する試験製剤のバイオアベイラビリティはおよそ94%から95%であった。リシノプリルCmaxの幾何平均比率は94.11%であった。リシノプリルCmaxとAUCの幾何平均比率(試験/基準)に関する90%の信頼区間は許容された80%〜125%の範囲内であり、これはいかなる有意差も示さなかった。実施例J:臨床試験:摂食条件下での10mgのリシノプリル経口溶液VSZestril(登録商標)10mg錠剤に関するバイオアベイラビリティ研究、
この研究は、52人の被験体だけが薬物動態パラメータについて分析され、投与は10時間の一晩の絶食の後に行われ、その後、食品医薬品局基準高カロリー高脂肪朝食を摂取させたことを除けば、実施例Gと同じように行われた。
結果:リシノプリルAUC(AUClastとAUCinfに対する試験/基準)の幾何平均比率に基づいて、基準製品に対する試験製剤のバイオアベイラビリティはおよそ99%から101%であった。リシノプリルCmaxの幾何平均比率は99.45%であった。リシノプリルCmaxとAUCの幾何平均比率(試験/基準)に関する90%の信頼区間は許容された80%〜125%の範囲内であり、これはいかなる有意差も示さなかった。実施例K:即時製剤と製剤F1とF7の比較
Nahata(Nahata MC、Morosco RS.Stability of lisinopril in two liquid dosage forms. Ann Pharmacother. 2004;38:396−399)によって公表されたリシノプリル濃度と製剤F1とF7からの濃度を、外挿のためにデータの線形回帰を用いてグラフ式に(表K−1と図3)プロットした。Nahata製剤は、乳鉢と乳棒を用いてリシノプリル錠剤を砕き、結果として生じた粉末状の錠剤をOra−PlusとOra−Sweetで懸濁することにより調製された経口液体リシノプリル製剤の即時調製物である。
25°Cでは、Nahataに記載されるような即時調製物は約100日間しか安定しない(安定性は、せいぜい5%の分解物の形成とリシノプリルの5%の喪失として定義される)。これに比べて、製剤F7は少なくとも12か月(364日)間安定しており、製剤F1は少なくとも24か月(728日)間安定している。Nahataが90日間を超える25°Cでの安定性を開示していないが、外挿された線は約100日目で、即時調製物が調製物中のリシノプリル含有量に対して不安定であることを示している。
本発明の好ましい実施形態が本明細書で示され記載されてきたが、こうした実施形態はほんの一例として提供されているに過ぎないということは当業者に明白である。多くの変更、変化、および置換が、本発明から逸脱することなく、当業者の心に思い浮かぶであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用されるかもしれないことを理解されたい。以下の請求項は本発明の範囲を定義するものであり、この請求項とその均等物の範囲内の方法、および構造体がそれによって包含されるものであるということが意図されている。
Claims (56)
- 経口液体製剤であって、該経口液体製剤は、
(i)リシノプリルあるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物;
(ii)キシリトールである甘味料;
(iii)クエン酸を含む緩衝液;
(iv)安息香酸ナトリウムである防腐剤;および
(v)水を含み、
ここで経口液体製剤のpHは、約4から約5の間であり、
経口液体製剤は、少なくとも12か月間約25±5℃で安定している、経口液体製剤。 - リシノプリルがリシノプリル二水和物である、請求項1に記載の経口液体製剤。
- 香味剤をさらに含む、請求項1に記載の経口液体製剤。
- 第2の甘味料をさらに含む、請求項1に記載の経口液体製剤。
- 第2の甘味料が、サッカリンナトリウムまたはスクラロースである、請求項4に記載の経口液体製剤。
- 緩衝液がクエン酸ナトリウムをさらに含む、請求項1に記載の経口液体製剤。
- リシノプリルあるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の量が、約0.8mg/mlから約1.2mg/mlである、請求項1に記載の経口液体製剤。
- キシリトールの量が、約140mg/mlから約160mg/mlである、請求項1に記載の経口液体製剤。
- 緩衝液中のクエン酸の量が、約0.5mg/mlから約1.2mg/mlである、請求項1に記載の経口液体製剤。
- 緩衝液中のクエン酸ナトリウムの量が、約1.2mg/mlから約1.7mg/mlである、請求項6に記載の経口液体製剤。
- 安息香酸ナトリウムの量が、約0.5mg/mlから約1.2mg/mlである、請求項1に記載の経口液体製剤。
- リシノプリルあるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の量が、約0.5%から約1%(固体のw/w)である、請求項1に記載の経口液体製剤。
- キシリトールの量が、約95%から約98%(固体のw/w)である、請求項1に記載の経口液体製剤。
- 緩衝液中のクエン酸の量が、約0.3%から約0.7%(固体のw/w)である、請求項1に記載の経口液体製剤。
- 緩衝液中のクエン酸ナトリウムの量が、約0.7%から約1.3%(固体のw/w)である、請求項6に記載の経口液体製剤。
- 安息香酸ナトリウムの量が、約0.4%から約1.2%(固体のw/w)である、請求項1に記載の経口液体製剤。
- pHが約4.9である、請求項1に記載の経口液体製剤。
- 少なくとも18か月間約25±5℃で安定している、請求項1に記載の経口液体製剤。
- 少なくとも24か月間約25±5℃で安定している、請求項1に記載の経口液体製剤。
- 経口液体製剤であって、該経口液体製剤は、
(i)約1mg/mlのリシノプリルあるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物;
(ii)キシリトールである約150mg/mlの甘味料;
(iii)約0.86mg/mlのクエン酸を含む緩衝液;
(iv)安息香酸ナトリウムである約0.8mg/mlの防腐剤;および
(v)水を含み、
ここで経口液体製剤のpHは、約4から約5の間であり、
経口液体製剤は、少なくとも12か月間約25±5℃で安定している、経口液体製剤。 - リシノプリルがリシノプリル二水和物である、請求項20に記載の経口液体製剤。
- 香味剤をさらに含む、請求項20に記載の経口液体製剤。
- 第2の甘味料をさらに含む、請求項20に記載の経口液体製剤。
- 第2の甘味料が、サッカリンナトリウムまたはスクラロースである、請求項23に記載の経口液体製剤。
- 緩衝液が、約1.44mg/mlのクエン酸ナトリウムをさらに含む、請求項20に記載の経口液体製剤。
- pHが約4.9である、請求項20に記載の経口液体製剤。
- 少なくとも18か月間約25±5℃で安定している、請求項20に記載の経口液体製剤。
- 少なくとも24か月間約25±5℃で安定している、請求項20に記載の経口液体製剤。
- 経口液体製剤であって、該経口液体製剤は、
(i)約0.7%(固体のw/w)のリシノプリルあるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物;
(ii)キシリトールである約97.3%(固体のw/w)の甘味料;
(iii)約0.01モルのクエン酸塩を含む緩衝液;
(iv)安息香酸ナトリウムである約0.52%(固体のw/w)の防腐剤;および
(v)水を含み、
ここで経口液体製剤のpHは、約4から約5の間であり、
経口液体製剤は、少なくとも12か月間約25±5℃で安定している、経口液体製剤。 - リシノプリルはリシノプリル二水和物である、請求項29に記載の経口液体製剤。
- 香味剤をさらに含む、請求項29に記載の経口液体製剤。
- 第2の甘味料をさらに含む、請求項29に記載の経口液体製剤。
- 第2の甘味料が、サッカリンナトリウムまたはスクラロースである、請求項32に記載の経口液体製剤。
- 緩衝液が、クエン酸およびクエン酸ナトリウムを含む、請求項29に記載の経口液体製剤。
- pHが約4.9である、請求項29に記載の経口液体製剤。
- 少なくとも18か月間約25±5℃で安定している、請求項29に記載の経口液体製剤。
- 少なくとも24か月間約25±5℃で安定している、請求項29に記載の経口液体製剤。
- 経口液体製剤であって、該経口液体製剤は、
(i)約1mg/mlのリシノプリルあるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物;
(ii)キシリトールである約150mg/mlの甘味料;
(iii)約0.86mg/mlのクエン酸および約1.44mg/mlのクエン酸ナトリウムを含む緩衝液;
(iv)安息香酸ナトリウムである約0.8mg/mlの防腐剤;および
(v)水から成り、
ここで経口液体製剤のpHは、水酸化ナトリウムまたは塩酸によって調整された約4から約5の間であり、
経口液体製剤は、少なくとも12か月間約25±5℃で安定している、経口液体製剤。 - pHが約4.9である、請求項38に記載の経口液体製剤。
- リシノプリル、キシリトール、緩衝液、および安息香酸ナトリウムを含む安定した経口液体製剤を調製するプロセスであって、該プロセスは、
(i)約0.86mg/mlの無水クエン酸、約1.44mg/mlの無水クエン酸ナトリウム、約0.80mg/mlの安息香酸ナトリウム、約1.09mg/mlのリシノプリル二水和物、および約150mg/mlのキシリトールを水に加える工程;
(ii)より多くの水を加えることによって量を望ましい量に調整する工程;および
(iii)水酸化ナトリウムまたは塩酸を加えることによってpHを4.9に調整する工程を含む、プロセス。 - 被験体の高血圧症を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な量のリシノプリル経口液体製剤を被験体に投与する工程を含み、該経口液体製剤は、
(i)約1mg/mlのリシノプリルあるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物;
(ii)約150mg/mlのキシリトール;
(iii)約0.86mg/mlのクエン酸および約1.44mg/mlのクエン酸ナトリウムを含む緩衝液;
(iv)安息香酸ナトリウムである約0.8mg/mlの防腐剤;および
(v)水を含み、
ここで経口液体製剤のpHは、約4から約5の間であり、
経口液体製剤は、少なくとも12か月間約25±5℃で安定している、方法。 - 高血圧症が原発性(本態性)高血圧症である、請求項41に記載の方法。
- 高血圧症が二次性高血圧症である、請求項41に記載の方法。
- 被験体が、140/90 mmm Hg以上の血圧値を有している、請求項41に記載の方法。
- 被験体が成人である、請求項41に記載の方法。
- 被験体が高齢者である、請求項41に記載の方法。
- 被験体が小児である、請求項41に記載の方法。
- 経口液体製剤が、絶食状態の被験体に投与される、請求項41に記載の方法。
- 経口液体製剤が、摂食状態の被験体に投与される、請求項41に記載の方法。
- 経口液体製剤がさらに、利尿薬、ベータ遮断薬、アルファ遮断薬、アルファ遮断薬およびベータ遮断薬の組み合わせ、カルシウムチャネル遮断薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、ACE阻害剤、アルドステロン拮抗薬、およびアルファ−2アゴニストから成る群から選択される薬剤と組み合わせて投与される、請求項41に記載の方法。
- 被験体の高血圧前症を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な量のリシノプリル経口液体製剤を被験体に投与する工程を含み、該経口液体製剤は、
(i)約1mg/mlのリシノプリルあるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物;
(ii)キシリトールである約150mg/mlの甘味料;
(iii)約0.86mg/mlのクエン酸および約1.44mg/mlのクエン酸ナトリウムを含む緩衝液;および
(iv)安息香酸ナトリウムである約0.8mg/mlの防腐剤を含み、
ここで経口液体製剤のpHは、約4から約5の間であり、
経口液体製剤は、少なくとも12か月間約25±5℃で安定している、方法。 - 被験体が、約120−139/80−89 mm Hgの血圧値を有している、請求項51に記載の方法。
- 被験体の心不全を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な量のリシノプリル経口液体製剤を被験体に投与する工程を含み、該経口液体製剤は、
(i)約1mg/mlのリシノプリルあるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物;
(ii)キシリトールである約150mg/mlの甘味料;
(iii)約0.86mg/mlのクエン酸および約1.44mg/mlのクエン酸ナトリウムを含む緩衝液;および
(iv)安息香酸ナトリウムである約0.8mg/mlの防腐剤を含み、
ここで経口液体製剤のpHは、約4から約5の間であり、
経口液体製剤は、少なくとも12か月間約25±5℃で安定している、方法。 - 被験体が、利尿薬およびジギタリスに十分に反応していない、請求項53に記載の方法。
- 急性心筋梗塞の24時間以内に血行力学的に安定した被験体を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な量のリシノプリル経口液体製剤を被験体に投与する工程を含み、該経口液体製剤は、
(i)約1mg/mlのリシノプリルあるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物;
(ii)キシリトールである約150mg/mlの甘味料;
(iii)約0.86mg/mlのクエン酸および約1.44mg/mlのクエン酸ナトリウムを含む緩衝液;および
(iv)安息香酸ナトリウムである約0.8mg/mlの防腐剤を含み、
ここで経口液体製剤のpHは、約4から約5の間であり、
経口液体製剤は、少なくとも12か月間約25±5℃で安定している、方法。 - 経口液体製剤がさらに、ベータ遮断薬、アスピリン、および血栓溶解薬から成る群から選択される薬剤と組み合わせて投与される、請求項55に記載の方法。
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