JP2018528266A - 安定性が向上し、取り込みが改善されたホノキオール及びマグノロール製剤、並びにそれらの使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書で用いられる用語「有効量」とは、所望の生物学的応答を誘発するために必要な量を指す。当業者に認識されるように、薬物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、送達される薬物、追加的な活性又は不活性な成分の組成、標的組織等の因子に応じて変動しうる。
ある実施形態では、本発明は、多価不飽和脂肪酸、ホノキオール、及びマグノロールを含む、それらから本質的に構成される、又はそれらから構成される、製剤に関する。
ある実施形態では、本発明は、本明細書に記載される製剤のいずれか1つを有効量で、それらを必要とする対象に投与することを含む、不眠又は情動不安を治療、管理、又は予防する、集中力を向上させる、又は不安を減少させる方法に関する。ある実施形態では、方法は、その全体がここに参照することによって本明細書に取り込まれる、国際公開第2012/095731号に記載されている。
さまざまな脂肪酸媒体中にホノキオール及びマグノロールを含む製剤を調製した。
10mgのホノキオール
10mgのマグノロール
50mgのホスファチジルセリン70%
50mgのオリーブ油(油1kgあたり450〜500μmolのヒドロキシチロソルを補充)
0.5mgのビタミンA(ベータカロチンとして)
350mgのココナツ油
10mgのホノキオール
10mgのマグノロール
50mgのホスファチジルセリン70%
50mgのオリーブ油(油1kgあたり450〜500μmolのヒドロキシチロソルを補充)
0.5mgのビタミンA(ベータカロチンとして)
350mgのアボカド油
10mgのホノキオール
10mgのマグノロール
50mgのホスファチジルセリン70%
50mgのオリーブ油(油1kgあたり450〜500μmolのヒドロキシチロソルを補充)
0.5mgのビタミンA(ベータカロチンとして)
350mgのバージンサーモン油
10mgのホノキオール
10mgのマグノロール
50mgのホスファチジルセリン70%
50mgのオリーブ油(油1kgあたり450〜500μmolのヒドロキシチロソルを補充)
0.5mgのビタミンA(ベータカロチンとして)
350mgの大豆由来のレシチン
10mgのホノキオール
10mgのマグノロール
50mgのホスファチジルセリン70%
50mgのオリーブ油(油1kgあたり450〜500μmolのヒドロキシチロソルを補充)
0.5mgのビタミンA(ベータカロチンとして)
350mgの魚油
目的
本研究の目的は、中程度のPUFA油エマルション、レシチンをベースとしたエマルション及びpH4で緩衝化された水性製剤中の等モル溶液からのマグノリア樹皮に由来するホノキオール及びマグノロール(H&K)活性成分の腸での取り込みを測定するためにCaco−2取り込みキットを使用することである。
Caco−2細胞株などの腸細胞培養物は、腸管吸収のインビトロモデルとして普及している。ヒト結腸癌細胞株であるCaco−2は、分岐したチャンバ内の微多孔膜上で成長し、該細胞は、正常な上皮細胞の特徴(微絨毛、しっかりとした細胞間結合、及び境界関連酵素)の多くを示す双極性腸細胞へと自発的に分化した。細胞は、頂極が上部チャンバ内へと広がるように分化して増殖し、基底側極は、下部チャンバ内に露出する。本研究は、次に、頂端チャンバからのH&Kの取り込み、細胞内への輸送、及び基底チャンバ内への分泌を測定することができる。
アッセイの準備
市販の24ウェルCaco−2細胞培養キットをこの実験に直接使用した。
1.10mLのVSOに各50mgのホノキオール及びマグノロールを混合することによって中程度のPUFA製剤中のH&Kを調製し、超音波処理して、0.1%のH&K試験溶液Aを得た。
2.10mlのレシチン油に各50mgのホノキオール及びマグノロールを混合することによってレシチン製剤中のH&Kを調製し、超音波処理して、0.1%のH&K試験溶液Bを得た。
3.0.5%のTween界面活性剤(SigmaAldrich Chemicals Inc.社製)を含むpH4酢酸塩で緩衝化した溶液10mlに各50mgのホノキオール及びマグノロールを混合することによって水性緩衝液製剤中のH&Kを調製し、2時間超音波処理して、0.1%のH&K試験溶液Cを得た。
注記:Caco−2の試験プロトコル期間全体にわたる製剤安定性を確認するため、37℃で4時間の終わりに、GCの面積%によって、3種類の溶液のすべてにおけるH&Kの安定性を確認した。
1.HBSS中、上記試験製剤A、B、Cの1:1及び1:4の2種類のエマルションを使用した。
2.通常のプロトコル(頂端チャンバで250μl及び基底チャンバで750μl)に従い、24ウェルのCaco−2プレートを準備した。ステップ3の前に洗浄ステップを2回繰り返した。
3.3連のTranswellプレートの頂端コンパートメントを、A、B、Cの試験用に希釈した1:1及び1:10エマルション275μlで満たした。残りの6つのウェルを、傍細胞透過性のマーカーとしてルシファーイエローCH希釈物で処理し、アッセイを通じてCaco−2単層の完全性を確認した。
4.Transwellプレートの対応する基底コンパートメントの各々を、750μlの予め温めた(37℃)HBSSで満たした。
5.頂端コンパートメントから25μlを回収し(頂端時間0時間試料)、解析のために20℃で保管した。
6.Transwellプレートの頂端統合コンパートメントを、基底コンパートメントの上に移した。
7.2時間インキュベートした。
8.インキュベータからプレートを取り出し、透過性アッセイを停止するために基底コンパートメントから頂端コンパートメントを分離した。
9.頂端コンパートメントから25μlを回収し(頂端時間2時間試料)、解析のために20℃で保管した。
10.基底コンパートメントから25μlをエッペンドルフチューブ内に回収し(基底時間2時間試料)、解析まで20℃で保管した。
11.H&Kの定量化のために3×18の頂端及び基底試験コンパートメント画分の各々の2μl注入試料を、基準に対するGCの面積%解析によって解析した。
モクレン科(Magnoliaceae)植物の植物部位は、小片へと切断されるか、又は粉末へと粉砕されうる。好ましくは、植物部位には、モクレン科植物の抽出物が含まれる。典型的な抽出プロセスの間に、モクレン科の植物体は、好ましくは小片へと切断されるか、又は粉末へと粉砕され、ソックスレー抽出器内に置かれ、いずれかの適切な溶剤で抽出される。典型的な溶剤としては、水、低級アルコール、又はそれらの混合物が挙げられるが、それらに限られない。好ましくは、抽出に用いられる溶剤として、水、エタノール、及びそれらの混合物が挙げられる。溶剤は還流で維持され、モクレン科の植物体は、約8時間〜約48時間、抽出される。好ましくは、モクレン科植物は、約12時間〜約40時間、より好ましくは約18時間〜約30時間、抽出される。
本明細書で引用される米国特許及び米国特許出願公開公報はすべて、参照することによって本明細書に取り込まれる。
当業者は、本明細書に記載される発明の特定の実施形態に対する多くの等価物を認識するか、又は日常的な実験を使用して確認することができよう。このような等価物は、添付の特許請求の範囲に包含されることが意図されている。
Claims (28)
- バージンサーモン油(VSO)、ホノキオール、及びマグノロールを含む、それらから本質的に構成される、又はそれらから構成される、製剤。
- バージンサーモン油、ホノキオール、マグノロール、及びビタミンAを含む、それらから本質的に構成される、又はそれらから構成される、製剤。
- バージンサーモン油、ホノキオール、マグノロール、ビタミンA、及びホスファチジルセリンを含む、それらから本質的に構成される、又はそれらから構成される、製剤。
- バージンサーモン油、ホノキオール、マグノロール、ビタミンA、ホスファチジルセリン、及びヒドロキシチロソルを含む、それらから本質的に構成される、又はそれらから構成される、製剤。
- バージンサーモン油、ホノキオール、マグノロール、ビタミンA、ホスファチジルセリン、オリーブ油、及びヒドロキシチロソルを含む、それらから本質的に構成される、又はそれらから構成される、製剤。
- 前記バージンサーモン油中の多価不飽和脂肪酸の濃度が、前記バージンサーモン油の約20質量%〜約40質量%であることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記バージンサーモン油がアスタキサンチンを含むことを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記製剤中のバージンサーモン油の濃度が、前記製剤の約40質量%〜約90質量%であることを特徴とする、請求項1〜7のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記製剤中のホノキオールの濃度が、前記製剤の約1質量%〜約10質量%であることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記製剤中のマグノロールの濃度が、前記製剤の約1質量%〜約10質量%であることを特徴とする、請求項1〜9のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記製剤がビタミンAを含み、かつ前記製剤中のビタミンAの濃度が、前記製剤の約0.01質量%〜約1質量%であることを特徴とする、請求項1〜10のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記製剤がホスファチジルセリンを含み、かつ、前記製剤中のホスファチジルセリンの濃度が、前記製剤の約4質量%〜約20質量%であることを特徴とする、請求項1〜11のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記製剤がオリーブ油を含み、かつ、前記製剤中のオリーブ油の濃度が、前記製剤の約5質量%〜約15質量%であることを特徴とする、請求項1〜12のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記製剤がオリーブ油を含まないことを特徴とする、請求項1〜4及び6〜12のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記製剤がレシチンを含まないことを特徴とする、請求項1〜14のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記ホノキオールが、マグノリア樹皮抽出物に由来することを特徴とする、請求項1〜15のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記マグノロールが、マグノリア樹皮抽出物に由来することを特徴とする、請求項1〜16のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記製剤のpHが、約6〜約8であることを特徴とする、請求項1〜17のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記製剤を約54℃かつ約75%の相対湿度で21日間に亘って保管したときに、0日目における前記製剤中に存在する前記ホノキオール又は前記マグノロールの約18%未満、約17%未満、約16%未満、約15%未満、約14%未満、約13%未満、約12%未満、約11%未満、約10%未満、約9%未満、約8%未満、又は約7%未満が分解することを特徴とする、請求項1〜18のいずれか一項に記載の製剤。
- 0時間での頂端層における前記製剤中に存在する前記ホノキオール又は前記マグノロールの約11%超、約12%超、又は約13%超が、2時間後に基底層に吸収されることを特徴とする、請求項1〜19のいずれか一項に記載の製剤。
- 請求項1〜20のいずれか一項に記載の製剤を含む、経口投与剤形。
- 前記経口投与剤形がソフトゲルカプセルであることを特徴とする、請求項21に記載の経口投与剤形。
- 請求項1〜20のいずれか一項に記載の製剤、若しくは請求項21又は22に記載の経口投与剤形を有効量で、それらを必要とする対象に投与することを含む、不眠又は情動不安を治療、管理、又は予防する、集中力を向上させる、若しくは不安を軽減する方法。
- 前記対象が、哺乳動物、例えばヒトであることを特徴とする、請求項23に記載の方法。
- 前記対象が、注意欠陥障害(ADD)に罹患している対象であることを特徴とする、請求項23又は請求項24に記載の方法。
- 前記対象が、細部への注意力を欠いている;不注意な失敗をする;持続的な注意力を欠いている;人の話をあまり聞かない;作業の遂行ができない;組織力が乏しい;持続的な精神的努力を必要とする作業を避ける;物を失くす;気が散りやすい;又は、忘れっぽい、対象であることを特徴とする、請求項23〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、不安障害に罹患している対象であることを特徴とする、請求項23〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記不安障害が、広場恐怖症を伴う又は伴わないパニック障害、パニック障害の既往歴のない広場恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、心的外傷後及び急性ストレス障害を含むストレス障害、並びに、全般性又は物質誘発性不安障害を含む動物及び他の恐怖症;神経症;痙攣;偏頭痛;例えば、単一エピソード又は再発性大うつ病性障害、気分変調性障害、双極性I型及び双極性II型躁病、並びに気分循環性障害などの抑鬱又は双極性障害;統合失調症を含む精神病性障害;脳虚血から生じる神経変性;注意欠陥多動性障害;トゥレット症候群;吃音を含む発話障害;若しくは、例えば時差ぼけ又は交代勤務の影響を受ける対象における概日リズム障害であることを特徴とする、請求項27に記載の方法。
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