JP2018528257A - 疎水性薬剤の効能を改善するための配合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本PCT出願は、2015年7月10日に出願された米国仮出願番号第62/190,909号の利益を主張する。その開示全体が参照として本明細書に組み込まれている。
配列表
「ナノ粒子」とは、100nmを超える寸法を有しない粒子を意味する。
式中、Aはヒドロキシまたはアミン基を有する作用物質であり、Rは作用物質のヒドロキシルまたはアミン基であり、Lはリンカーであり、Xはアンカー部位である。
式中、Aはヒドロキシまたはアミン基を有する作用物質であり、Rは作用物質のヒドロキシルまたはアミン基であり、Lは炭酸、コハク酸またはジグリコール酸であり、Xは、コレステロール、α−トコトリエノール、β−トコトリエノール、γ−トコトリエノール、δ−トコトリエノール、コレステロール、コプロスタノール、植物ステロール(β−シトステロール、シトスタノール、スティグマステロール、スティグマスタノール、カンペステロール、ブラシカステロール)、エルゴステロール、レチノール、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール、トコフェロールまたはトコトリエノールである。
式中、Aはヒドロキシまたはアミン基を有する作用物質であり、Rは作用物質のヒドロキシルまたはアミン基であり、Lは炭酸、コハク酸またはジグリコール酸からなる群から選択され、Xはコレステロール、α−トコトリエノール、β−トコトリエノール、γ−トコトリエノール、δ−トコトリエノール、コレステロール、コプロスタノール、植物ステロール(β−シトステロール、シトスタノール、スティグマステロール、スティグマスタノール、カンペステロール、ブラシカステロール)、エルゴステロール、レチノール、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、及びδ−トコフェロールからなる群から選択される。
式中、Aはヒドロキシまたはアミン基を有する作用物質であり、Rは作用物質のヒドロキシルまたはアミン基であり、Lはリンカーであり、Xはコレステロール、コレカルシフェロール及びδ−トコトリエノールからなる群から選択されるアンカー部位である。
式(1)の化合物コンジュゲートの一実施形態において、作用物質は抗癌薬であり、抗癌薬はカルバメートエステル結合により、アンカーに共有結合している。
更に別の実施形態において、カーゴ分子はゲムシタビンのδ−トコトリエニルカーボネートエステルであり、この構造は、
i)第1の溶媒混合液に両親媒性ペプチドを可溶化させてペプチド溶液をもたらす工程と、
ii)第2の溶媒混合液にスフィンゴミエリンを可溶化させてスフィンゴミエリン溶液をもたらす工程と、
iii)第3の溶媒混合液に追加のリン脂質を可溶化させてリン脂質溶液をもたらす工程と、
iv)前記ペプチド溶液、前記スフィンゴミエリン溶液及び前記リン脂質溶液を混合してペプチド/スフィンゴミエリン/リン脂質溶液を形成する工程と、
v)前記ペプチド/スフィンゴミエリン/リン脂質溶液を凍結乾燥させる工程と、
を含む、PALMの調製プロセスを提供し、工程i)、ii)及びiii)は任意の順序で実施されてよく、前記第1、第2、及び第3の溶媒混合液は、tert−ブチルアルコールと水を含む。
i)両親媒性ペプチド、スフィンゴミエリン及び追加のリン脂質を混合してペプチド/スフィンゴミエリン/リン脂質混合物を形成する工程と、
ii)前記ペプチド/スフィンゴミエリン/リン脂質混合物を溶媒混合液に可溶化して、ペプチド/スフィンゴミエリン/リン脂質溶液を形成する工程と、
iii)ペプチド/リン脂質溶液を凍結乾燥ささえる工程と、
を含むPALMの調製プロセスを提供し、前記溶媒混合液はtert−ブチルアルコールと水を含む。
i)第1の溶媒混合液に両親媒性ペプチドを可溶化させてペプチド溶液をもたらす工程と、
ii)第2の溶媒混合液にスフィンゴミエリンを可溶化させてスフィンゴミエリン溶液をもたらす工程と、
iii)第3の溶媒混合液に追加のリン脂質を可溶化させてリン脂質溶液をもたらす工程と、
iv)第4の溶媒混合液にカーゴ分子を可溶化させてカーゴ分子溶液をもたらす工程と、
v)前記ペプチド溶液、前記スフィンゴミエリン溶液、前記リン脂質溶液及び前記カーゴ分子溶液を混合してペプチド/スフィンゴミエリン/リン脂質/カーゴ分子溶液を形成する工程と、
vi)ペプチド/スフィンゴミエリン/リン脂質/カーゴ分子溶液を凍結乾燥させる工程と、
の工程を含む、PALM−カーゴ分子複合体の調製プロセスを提供し、工程i)、ii)、iii)及びiv)は任意の順序で実施されてよく、前記第1、第2、第3及び第4の溶媒混合液は、tert−ブチルアルコールと水を含む。
i)両親媒性ペプチド、スフィンゴミエリン、追加のリン脂質及びカーゴ分子を混合してペプチド/スフィンゴミエリン/リン脂質/カーゴ分子混合物を形成する工程と、
ii)前記ペプチド/スフィンゴミエリン/リン脂質/カーゴ分子混合物を溶媒混合液に可溶化させてペプチド/リン脂質溶液を形成する工程と、
iii)ペプチド/スフィンゴミエリン/リン脂質/カーゴ分子溶液を凍結乾燥させる工程と、
を含み、前記溶媒混合液はtert−ブチルアルコールと水を含む。
GenScript USA,Inc.(Piscataway,NJ)の標準的なFmoc固相合成技術によりペプチドを生成した。標準的な操作を用いたN末端のアセチル化、及びC末端のアミド化により、特定のペプチドの末端アミノ酸を修飾した。ペプチド精製のための標準的な高性能液体クロマトグラフィー法により、ペプチドを、クロマトグラフィーを用いて90%を超える純度まで精製した。HPLCと質量分光分析により純度を確認した。
50mgのパクリタキセルを2mLのクロロホルムに溶解させた後、2mLのクロロホルム中のコレステロールクロロホルメート(1.5モル過剰)、加えて4mLのN,N−ジイソプロピルエチルアミン及び2mLのアセトニトリルと混合した。混合物を周囲温度にて一晩攪拌した後、ロータリーエバポレーターで乾燥させた。次に、得られたオフホワイトの沈殿物を酢酸エチル/ヘキサン(3:1)中に溶解させて水で抽出し、乾燥させた後でクロロホルムに再度溶解させた。移動相として酢酸エチル/ヘキサン(3:1)を使用した薄層クロマトグラフィーにより、生成物の形成を確認した(パクリタキセルのRfは0.4、TaxーCholのRfは0.92)。次に、移動相として酢酸エチル/ヘキサン(3:1)を用いたシリカゲルカラム上で生成物を更に精製し、表題の化合物(1)を得た。質量分析及びNMR分析により構造を確認した。
工程1。δ−トコトリエノールのp−ニトロフェニルカーボネートの合成
80%のtert−ブチルアルコール(TBA)と20%の水で構成される溶媒混合液中で、ペプチドとリン脂質の個別の原液を調製し、10mMのペプチド、20mMの1,2−ジオレイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DOPC)、または20mMの1−パルミトイル−2−オレオイル−ホスファチジルコリン(POPC)及び20mMの卵SMの個別の溶液を得た。原液のアリコートを混合して、10モル当量のペプチド、42モル当量のホスファチジルコリン、及び18モル当量のSMを含有する最終溶液を得た。溶液を1.5mLのガラス瓶の中で混合して冷凍し(−70℃)、一晩−5℃〜−10℃で凍結乾燥した。得られた凍結乾燥ケークに、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水を添加して再水和し、続いて内容物を穏やかに攪拌した。PALM溶液を50℃で10分間インキュベーションすることにより、PALMの形成を完了させた。ペプチド複合体の中には、加熱時に濁ったままだったものもあり、透明溶液を得るためにこれらはまた、−80℃への冷凍(1サイクル)に通した後、室温まで解凍させた。PALM調製物の質は、外観より明らかであった。形成した任意のナノ粒子により示される、外観上透明な調製物は、直径が約20nm未満であった。表5に結果を示す。
10mMのペプチド(40μLアリコート)を、小型ガラス瓶の中で20mMのPOPC(56μL)、20mMのSM(卵)(24μL)、及び2.5mMのDiI(16μL)と混合した。ペプチドと脂質溶液を、80%TBA/20%水の中で調製した。DiI原液を92%TBA/8%水の中で調製した。溶液を凍結乾燥させ、0.2mLのダルベッコリン酸緩衝生理食塩水を添加して、得られたケークを再水和した。溶液を手短に攪拌し、水浴で音波処理をし(約15秒間)、20分間、50℃に加熱しているブロックに配置した。
2.5モル当量のペプチドに対応する、80%TBA/20%水中の、10mMの配列番号:25(50μLアリコート)をそれぞれ、40mMと20mM原液からの、POPC(3モル当量)及び卵SM(7モル当量)と混合し、同一の溶媒混合液を作製した。この混合液に、100%TBAを用いて調製した1mM原液からの0.75モル当量のミリプラチン(MedKoo Biosciences,Raleigh,NC)を添加した。溶液を凍結乾燥させ、5%デキストロースの水溶液(0.4mL)を添加することにより、得られたケークを再水和した。溶液を手短に攪拌し、水浴で音波処理をし(約15秒間)、20分間、50℃に加熱しているブロックに配置した。得られた透明溶液を、0.2μm孔径のポリエーテルスルホン滅菌フィルターを通過させて4℃で保管した。DLSによる粒径分析(実施例11)は、8nmの流体力学的平均直径を示した。SECは、サイズがHDLに相当する単一粒子の集団を確認した。SECクロマトグラムを図2に示す(ミリプラチン(実線)、ヒトHDL(破線))。
XC含有PALMの調製は、以下の点を除外して基本的に、実施例6に記載したとおりである。92%TBA/8%水中の10mM原液からの、合計で1.5モル当量のXCを、他のPALM構成成分と混合した。溶液を凍結乾燥させ、0.4mLのダルベッコリン酸緩衝生理食塩水を用いて得られたケークを再水和した。DLSにより測定した、この調製物の流体力学的平均直径は9nmであった(実施例11)。SECによるサイズ分析は、直径が主に10nmの単一粒子集団を示した(図3)。
2.5モル当量のペプチドに対応する、80%/TBA20%水中の、10mMの配列番号:25のペプチド(50μLアリコート)を、20mM原液からのPOPC(7モル当量)及び卵SM(3モル当量)と混合し、同一の溶媒混合液を作製した。この混合液に、92%TBA/8%水中の10mM原液からのXT3(1モル当量)を加えた。0.4mLのダルベッコリン酸緩衝生理食塩水を用いて凍結乾燥ケークを再水和した。
配列番号:25及びR4F(表1)を用いて、実施例9のとおりにPALM調製を行った。室温及び4℃で透明溶液のままであった、配列番号:25のペプチドを用いて作製したPALMとは異なり、R4F含有PALMは室温で透明溶液だったが、4℃では濁ったゲルに変化した。室温まで温めると、ゲルは透明液体に戻った。PALM調製物のサイズを分析した(実施例11)。動的光散乱法は、配列番号:25のペプチドを用いたPALMは、8nmの平均流体力学的直径(容積強度)を有することを示した。R4Fを用いたPALMについての同一の分析は、粒子集団の94%は11nmの平均流体力学的直径であり、残りは32nmであることを示した。SECは、配列番号:25のペプチドを用いたPALMの均一なサイズ分布を確認した(図4)。対照的に、R4Fを用いたPALMは、配列番号:25のPALMより大きいサイズ、及び8nmより小さいサイズでの溶出ピーク範囲を示した。7nm未満の粒子の感度は極めて弱いために、より小さな粒子がDLSにより検出できなかったことは、驚くことではない。これらの結果は、R4FはPALM調製用の好適なペプチドではないことを示す。
2.5モル当量のペプチドに対応する、80%TBA/20%水中の、10mMの配列番号:25のペプチド(35μL)をそれぞれ、40mMと20mM原液からの、POPC(3モル当量)及び卵SM(7モル当量)と混合し、同一の溶媒混合液を作製した。同一の溶媒混合液中に、20mMのフェンレチニド(2モル当量)もまた添加した。溶液を凍結乾燥させ、0.325mLのリン酸緩衝生理食塩水を用いて得られたケークを再水和した。50℃にて、20分以内に溶液は透明になった。SECによる分析(実施例11)は、全ての構成成分がシングルピークとして、8nm〜10nmの直径範囲で溶出したことを示した(図5)。
PALM調製物のサイズとサイズの均一性を、DLS及びSECにより測定した。流体力学的平均直径に基づくサイズを、Nicomp 370粒径分析器を用いたDLSにより測定した。分析器をラテックス規格で較正した。本明細書、及び特許請求の範囲で言及される粒径は、明確に別様に示されない限り、上述のとおりにDLSを用いて計算される。
NIHから入手したBHK(SR−BI)細胞を用いて、SR−BI相互作用調査を行う。GeneSwitch(商標)システム(Invitrogen)により、誘発性ヒトSR−BI遺伝子を用いて、細胞を安定的にトランスフェクションした。細胞を、それぞれ200ug/mLのゼオシン及びハイグロマイシンを含有する増殖培地(10%ウシ胎児血清を含有するダルベッコ改変イーグル培地)に配置した(96ウェルプレート)(8000細胞/ウェル)。24時間のインキュベーション後、ダルベッコ改変イーグル培地内の増殖培地を除去し、0.2%ウシ血清アルブミンで交換した。SR−BI発現用に誘発される細胞の培地は、DMSO原液から添加した10nMのミフェプリストンもまた含有した。DMSOのみを、非誘発細胞の培地に添加した。誘発培地を24時間後に除去し、DiI標識PALM(32μgペプチド/mL)またはDiI標識HDL(19μgタンパク質/mL)含有培地(Kalen Biomedical,Montgomery Village,MD)で置き換えた。ダルベッコ改変イーグル培地中の0.2%ウシ血清アルブミン内の、DiI標識PALM(実施例5)またはDiI標識HDLのアリコートを希釈することにより、試験培地を調製した。使用前に、溶液を0.2μm孔径のポリエーテルスルホン滅菌フィルターに通した。細胞を4時間インキュベーションした。次に、(カルシウムとマグネシウムを含む)ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水中の0.1%アルブミンを用いて、細胞を3回洗浄した。最後の洗浄は、200uL/ウェルのt−ブタノール/水(95%/5%)で交換した。覆ったプレートを室温で30分間静置したままにし、時折振盪させた。各ウェルの蛍光は、Molecular Dynamics Gemini蛍光プレートリーダーで550nmカットオフフィルターを用いて、520nm励起及び580nm発光で検出された(図9)。
1体積の水性サンプルを4体積の酢酸エチル/アセトン/メタノール(70/30/5(体積/体積))と混合することにより、パクリタキセル、XT3及びXCを水性サンプルから抽出した。振盪及び遠心分離後に得た上の有機層を回収し、溶媒蒸発及び減圧により乾燥させ、HPLC移動相(メタノール/水(65/35(体積/体積))に再溶解させた。再構成したサンプルのアリコート(20μL)を、Macherey−Nagelカラム(Nucleosil 10−5 C18を有し、4×250mm)を通して1.2mL/分の流速でHPLCに注入し、紫外検出器を230nm波長で検出した。
PC−3細胞(アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関、CRL−1435)を、1ウェル(100μL)あたり5×103細胞の密度で96ウェルプレートに播種し、10%ウシ胎児血清で補充したF−12K培地で構成される増殖培地の中で、約70%コンフルエンスとなるまで増殖させた(24時間)。次に、100μLの新鮮な増殖培地(対照)、または、5%デキストロース内で調製した、もしくは実施例6で調製したように、PALM内の当量のMPを用いて調製した、100倍濃縮原液から添加した種々の濃度のシスプラチン(例えば、培地内で0μM、及び0.1〜100μMの終濃度)で補充した増殖培地のいずれかにより増殖培地を交換した。各条件を3通りで試験した。プレートを48時間インキュベーションした。(カルシウムとマグネシウムを含む)ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水に20μLのMTT(5mg/mL)を添加し、3時間インキュベーションすることより、チアゾリルブルーテトラゾリウムブロマイド(MTT)アッセイを用いて細胞生存能をアッセイした。次に、培地を注意深く取り除き、200μLのジメチルスルホキシド(DMSO)で交換した。プレートを15分間、オービタルシェーカー上で穏やかに攪拌した。各ウェルの吸光度は570nmで読み取られた。50%増殖抑制(IC50)をもたらす濃度を、データをロジスティック方程式に非線形回帰により当てはめることで測定した。対照ウェルの平均対照ウェルは100%増殖を示した(図6)。
実施例14の通りにPC−3細胞を増殖させた。SR−BI抗体(Novus Biologics,NB400−113)の存在下で試験する細胞を、1/400に希釈した抗体原液を含有する増殖培地内で1時間プレインキュベーションした。次に、全ての培地を取り除き、実施例13の通りに調製した表示量の白金化合物を含有する増殖培地で交換した。抗体で治療した細胞用の、PALM(MP)を含む増殖培地は、抗体原液を1/400に希釈した抗体を含有した。細胞を5時間インキュベーションした。次に、全ての培地を取り除き、培地で細胞を1回洗浄した後、増殖培地中で更に43時間インキュベーションした。実施例14のとおりに、MTTアッセイにより細胞の生残を測定した(図7)。
SKOV−3卵巣癌細胞(アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関、HTB−77)を、1ウェル(100μL)あたり5×103細胞の密度で96ウェルプレートに播種し、10%ウシ胎児血清を補充したマッコイ培地で構成される増殖培地の中で、約70%コンフルエンスとなるまで増殖させた(24時間)。次に増殖培地を、100μLの新鮮な増殖培地(対照)、または種々の濃度のパクリタキセル、PALM(XC)もしくはPALM(XT3)を補充した増殖培地で交換した。DMSO内のパクリタキセルの5mM原液を増殖培地に希釈した後、濾過滅菌(0.2μmフィルター)することにより、20μMのパクリタキセル試験液を調製した。20μM溶液のアリコートを増殖培地中で5倍に希釈し、4μMのパクリタキセルを得た。4μMのパクリタキセルを用いて5倍希釈プロセスを継続し、800nMのパクリタキセル溶液を得た。増殖培地中で、パクリタキセルの濃度が0.051nMとなるまで、このプロセスを継続した。このようにして得た9種類の溶液のそれぞれについて、4つの100μLアリコートを、細胞を含有する個別のウェルに加えた。PALM(XC)及びPALM(XT3)試験溶液の調製のために、類似ではあるが、修正を加えたプロセスを使用した。試験した最大濃度は50μMであり、これは、PALM(XC)及びPALM(XT3)の1mM調製物(実施例7、8)を増殖培地内で希釈した後濾過滅菌することにより、調製した。最も新しい各希釈液の5倍希釈プロセスを8回繰り返して得た最低濃度は、0.13nMであった。試験溶液を用いて72時間、細胞をインキュベーションした。この期間の終わりに、実施例14のとおりに、MTTアッセイにより細胞生存能を測定した(図8)。
増殖培地(10%ウシ胎児血清、並びにゼオシン及びハイグロマイシンをそれぞれ200ug/mL含有するダルベッコ改変イーグル培地)を用いて、96ウェルプレート内にBHK(SR−BI)細胞を配置し(3000細胞/ウェル)、24時間インキュベーションした。DMSO原液から添加した10nMのミフェプリストン(誘発)、または当量のDMSOのみ(対照)のいずれかを含有するダルベッコ改変イーグル培地の中で、増殖培地を0.2%ウシ血清アルブミンで交換した。細胞を24時間インキュベーションした。次に培地を、ダルベッコ改変イーグル培地の中の0.2%ウシ血清アルブミン内のPTXまたはPALM(XT3)で、示した濃度で交換し、細胞を12時間インキュベーションした。次に、それらの培地を通常の増殖培地で交換し、細胞を更に36時間インキュベーションした。試験作用物質非含有の細胞に対する細胞増殖割合を、MTTアッセイにより測定した(図10)。
最大耐性用量を、市販の業者から入手したメスマウス(Foxn1nu)で測定する。クレモフォアEL及びエタノールを用いて配合したパクリタキセルからなるTaxol(登録商標)との比較で、PALM(XT3)の効能を試験する。レベル毎に8匹のマウスを使用して3回用量レベルで各作用物質を試験する。試験するTaxol(登録商標)のレベルは9、15、25mg/kgである。マウスに2日毎×4回、静脈内投与を行う。別のビヒクル対照群を、適切な体積の生理食塩水またはクレモフォアEL/エタノールビヒクルで治療する。全てのマウスの重さを毎日量り、臨床的徴候を観察する。最後の投薬後、あらゆる遅延毒性を検出するために、全てのマウスを14日間管理した。
Guo及びGallo(J.Org.Chem.1999,64,8319)の手順に従い、ジ−tert−ブチルジカーボネートを用いてtert−ブトキシカルボニル(BOC)エステルに転換することにより、ゲムシタビンのヒドロキシル基を保護し、(1)を得る。
化合物(4)をコレステロールクロロホルメート(市販)と反応させて、実施例19のとおりに脱保護し、表題の化合物(6)を得るという点を除いて、実施例19に記載のものと同様の方法で、コレステリル(N4)−ゲムシタビンカルバメート(6)の合成を行う。
無水ピリジンの中で、脂肪族アルコールを4−(ジメチルアミノ)ピリジン、及び無水コハク酸またはジグリコール酸無水物と、室温で24時間一定に攪拌することにより、サクシネートまたはジグリコレートジエステル結合を介して脂肪族アルコールに結合したパクリタキセルの合成を達成する。ジクロロメタン中の0.1N HCLにより、反応をクエンチする。石油エーテル中の酢酸エチルを用いた分取TLCまたはフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、生成物を入手する。アルコール−コハク酸、またはアルコール−ジグリコール酸コンジュゲートを、乾燥ジクロロメタンの中で4−(ジメチルアミノ)ピリジン及びN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドと混合する。パクリタキセルを反応混合物に添加する。24時間後、水で反応をクエンチし、ジクロロメタンを用いて抽出する。酢酸エチル/ヘプタン(50:50)を溶出液として用いる分取TLCにより、生成物を得る。
SKOV−3を配置し、実施例16のとおりに24時間インキュベーションする。次に増殖培地を、抗−SRBI(1/250希釈)(NB400−113,Novus Biologicals)を用いて、または用いずに、0.5%アルブミン含有無血清培地、及び示した濃度の試験作用物質と交換する。細胞を12時間インキュベーションした。次に、0.5%アルブミン含有無血清培地で細胞を洗浄し、増殖培地中で更に60時間増殖させた。MTTアッセイにより細胞増殖を検出した(図11)。
Claims (39)
- アミノ酸配列:X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20を含むペプチド。(式中、X1はアミノ酸Dであり、X2及びX20はそれぞれアミノ酸Vであり、X3、X6、X10及びX13はそれぞれ、L及びFからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、X4、X12及びX19はそれぞれアミノ酸Qであり、X5はアミノ酸AまたはAibであり、X7、X16及びX18はそれぞれアミノ酸Kであり、X8及びX15はそれぞれアミノ酸Eであり、X9及びX14はそれぞれ、A、L、F及びAibからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、X11はA、Aib及びNからなる群から選択されるアミノ酸であり、X17はW、F及びLからなる群から選択されるアミノ酸であり(配列番号:1)、前記ペプチドは所望により、N末端がアシル化されているか、C末端がアミド化されているか、または共にN末端がアシル化されC末端がアミド化されており、前記ペプチドは20〜24個のアミノ酸長である。)
- アミノ酸配列:X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20を含むペプチド。(式中、X1はD及びEからなる群から選択されるアミノ酸であり、X2及びX20はそれぞれ、V、I及びLからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、X3、X6、X10及びX13はそれぞれ、L、I、V、W、Y、Aib、Amv及びFからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、X4、X12及びX19はそれぞれ、Q及びNからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、X5、X16及びX18はそれぞれ、K、R、H及びOrnからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、X7はA、G、S、V、Aib及びAmvからなる群から選択され、X8及びX15はアミノ酸E及びDからなる群から独立して選択され、X9及びX14は、A、G、S、L、F、V、Amv及びAibからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、X11はA、G、S、Aib、Amv、V及びNからなる群から選択されるアミノ酸であり、X17はW、F、Y、I、V及びLからなる群から選択されるアミノ酸であり(配列番号:24)、前記ペプチドは所望により、N末端がアシル化されているか、C末端がアミド化されているか、または共にN末端がアシル化されC末端がアミド化されており、前記ペプチドは20〜24個のアミノ酸長である。)
- アミノ酸配列:X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20を含むペプチド。(式中、X1及びX19はそれぞれアミノ酸Vであり、X2、X9及びX17はそれぞれアミノ酸Qであり、X3、X5及びX14はそれぞれアミノ酸Kであり、X4はW、F及びLからなる群から選択されるアミノ酸であり、X6及びX13はそれぞれアミノ酸Eであり、X7及びX12はそれぞれ、A、L、F及びAibからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、X8、X11、X15及びX18はそれぞれ、L及びFからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、X10はA、Aib及びNからなる群から選択されるアミノ酸であり、X16はA及びAibからなる群から選択されるアミノ酸であり、X20はアミノ酸Dであり(配列番号:36)、前記ペプチドは所望により、N末端がアシル化されているか、C末端がアミド化されているか、または共にN末端がアシル化されC末端がアミド化されており、前記ペプチドは20〜24個のアミノ酸長である。)
- アミノ酸配列:X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20を含むペプチド。(式中、X1及びX19はそれぞれ、V、I及びLからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、X2、X9及びX17はそれぞれ、Q及びNからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、X3、X5及びX16はそれぞれ、K、R、H及びOrnからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、X4はW、F、Y、I、V及びLからなる群から選択されるアミノ酸であり、X6、X13及びX20はそれぞれ、E及びDからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、X7及びX12はそれぞれ、A、G、S、L、F、V、Amv及びAibからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、X8、X11、X15及びX18は、アミノ酸L、I、V、W、Aib、Amv及びFからなる群から独立して選択され、X10はA、G、S、Aib、Amv、V及びNからなる群から選択されるアミノ酸であり、X14はA、G、S、V、Aib及びAmvからなる群から選択されるアミノ酸であり(配列番号:59)、前記ペプチドは所望により、N末端がアシル化されているか、C末端がアミド化されているか、または共にN末端がアシル化されC末端がアミド化されており、前記ペプチドは20〜24個のアミノ酸長である。)
- 配列番号:2;配列番号:3;配列番号:4;配列番号:5;配列番号:6;配列番号:7;配列番号:8;配列番号:9;配列番号:10;配列番号:11;配列番号:12;配列番号:13;配列番号:14;配列番号:15;配列番号:16;配列番号:17;配列番号:18;配列番号:19;配列番号:20;配列番号:21;配列番号:22;配列番号:23;配列番号:25;配列番号:26;配列番号:27;配列番号:28;配列番号:29;配列番号:30;配列番号:31;配列番号:32;配列番号:33;配列番号:34;配列番号:35;配列番号:37;配列番号:38;配列番号:39;配列番号:40;配列番号:41;配列番号:42;配列番号:43;配列番号:44;配列番号:45;配列番号:46;配列番号:47;配列番号:48;配列番号:49;配列番号:50;配列番号:51;配列番号:52;配列番号:53;配列番号:54;配列番号:55;配列番号:56;配列番号:57;配列番号:58;配列番号:60;配列番号:61;配列番号:62;配列番号:63;配列番号:64;配列番号:65;配列番号:66;配列番号:67;配列番号:68;配列番号:69、及び配列番号:70からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むペプチド。(前記ペプチドは所望により、N末端がアシル化されているか、C末端がアミド化されているか、または共にN末端がアシル化されC末端がアミド化されており、前記ペプチドは20〜24個のアミノ酸長である。)
- 配列番号:2;配列番号:3;配列番号:4;配列番号:5;配列番号:6;配列番号:7;配列番号:8;配列番号:9;配列番号:10;配列番号:11;配列番号:12;配列番号:13;配列番号:14;配列番号:15;配列番号:16;配列番号:17;配列番号:18;配列番号:19;配列番号:20;配列番号:21;配列番号:22;及び配列番号:23からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる、請求項5に記載のペプチド。(前記ペプチドは所望により、N末端がアシル化されているか、C末端がアミド化されているか、または共にN末端がアシル化されC末端がアミド化されている。)
- 配列番号:25;配列番号:26;配列番号:27;配列番号:28;配列番号:29;配列番号:30;配列番号:31;配列番号:32;配列番号:33;配列番号:34:及び配列番号:35からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる、請求項5に記載のペプチド。(前記ペプチドは所望により、N末端がアシル化されているか、C末端がアミド化されているか、または共にN末端がアシル化されC末端がアミド化されている。)
- 配列番号:37;配列番号:38;配列番号:39;配列番号:40;配列番号:41;配列番号:42;配列番号:43;配列番号:44;配列番号:45;配列番号:46;配列番号:47;配列番号:48;配列番号:49;配列番号:50;配列番号:51;配列番号:52;配列番号:53;配列番号:54;配列番号:55;配列番号:56:配列番号:57;及び配列番号:58からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる、請求項5に記載のペプチド。(前記ペプチドは所望により、N末端がアシル化されているか、C末端がアミド化されているか、または共にN末端がアシル化されC末端がアミド化されている。)
- 配列番号:60;配列番号:61:配列番号:62;配列番号:63:配列番号:64:配列番号:65:配列番号:66:配列番号:67:配列番号:68:配列番号:69;及び配列番号:70からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる、請求項5に記載のペプチド。(前記ペプチドは所望により、N末端がアシル化されているか、C末端がアミド化されているか、または共にN末端がアシル化されC末端がアミド化されている。)
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載のペプチド、及び、スフィンゴミエリンと1種以上の追加のリン脂質を含む脂質成分を含むペプチド両親媒性脂質ミセル(PALM)。
- 前記脂質成分はスフィンゴミエリンと1種以上の追加のリン脂質から本質的になる、請求項10に記載のPALM。
- 前記1種以上の追加のリン脂質はホスファチジルコリン、ポリエチレングリコール−ホスファチジルエタノールアミン(PEG−PE)、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロ−ル、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、カルジオリピン、またはこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項10または11に記載のPALM。
- 前記1種以上の追加のリン脂質はホスファチジルコリンを含む、請求項10〜12のいずれか一項に記載のPALM。
- 前記ホスファチジルコリンは1−パルミトイル−2−オレオイル−ホスファチジルコリン(POPC)である、請求項13に記載のPALM。
- スフィンゴミエリンに対するリン脂質のモル比が約90:10〜約5:95である、請求項10〜14のいずれか一項に記載のPALM。
- スフィンゴミエリンに対するリン脂質のモル比が30:70である、請求項15に記載のPALM。
- スフィンゴミエリンに対するリン脂質のモル比が約80:20〜約60:40である、請求項15に記載のPALM。
- スフィンゴミエリンに対するリン脂質のモル比は約70:30である、請求項17に記載のPALM。
- ペプチドに対する脂質成分のモル比約10:1〜約2:1である、請求項10〜18のいずれか一項に記載のPALM。
- ペプチドに対する脂質成分のモル比が約6:1〜約4:1である、請求項19に記載のPALM。
- 請求項10〜20のいずれか一項に記載のPALMと、少なくとも1種のカーゴ分子を含むPALM−カーゴ組成物。
- 少なくとも1種のカーゴ分子が造影剤である、請求項21に記載のPALM−カーゴ組成物。
- 前記造影剤は造影剤である、請求項22に記載のPALM−カーゴ組成物。
- 少なくとも1種のカーゴ分子は薬剤である、請求項21〜23のいずれか一項に記載のPALM−カーゴ組成物。
- 前記薬剤はミリプラチンまたはフェンレチニドである、請求項24に記載のPALM−カーゴ組成物。
- 前記PALM−カーゴ組成物は造影剤を更に含む、請求項24または25に記載のPALM−カーゴ組成物。
- 少なくとも1種のカーゴ分子は、式(I)を有する化合物コンジュゲートである、請求項21に記載のPALM−カーゴ組成物。
A−R−L−X (式I)
(式中、Aはヒドロキシルまたはアミン基を有する作用物質であり、Rは作用物質のヒドロキシルまたはアミン基であり、Lはリンカーであり、Xはコレステロール、α−トコトリエノール、β−トコトリエノール、γ−トコトリエノール及びδ−トコトリエノールからなる群から選択されるアンカー部位である。) - Rはヒドロキシ基であり、前記アンカー部位はカーボネートエステル結合により作用物質に共有結合している、請求項27に記載のPALM−カーゴ組成物。
- Rはアミン基であり、前記アンカー部位はカルバメートエステル結合により作用物質に共有結合している、請求項27に記載のPALM−カーゴ組成物。
- 前記アンカー部位はコレステロールである、請求項27〜29のいずれか一項に記載のPALM−カーゴ組成物。
- 前記アンカー部位はδ−トコトリエノールである、請求項27〜29のいずれか一項に記載のPALM−カーゴ組成物。
- 前記作用物質は薬剤である、請求項27〜31のいずれか一項に記載のPALM−カーゴ組成物。
- 前記PALM−カーゴ組成物は造影剤を更に含む、請求項21〜32のいずれか一項に記載のPALM−カーゴ組成物。
- 前記造影剤は1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−ジエチレントリアミンペンタ酢酸(ガドリニウム塩)(PE−DTPA(Gd))、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−ジエチレントリアミンペンタ酢酸(マンガン塩)(PE−DTPA(Mn))、111In−DTPA−Aである、請求項33に記載のPALM−カーゴ組成物。
- 前記薬剤は抗癌薬である、請求項32〜34のいずれか一項に記載のPALM−カーゴ組成物。
- 前記抗癌薬はヒドロキシカンプトテシン、ダウノルビシン、またはパクリタキセル、ドセタキセルである、請求項35に記載のPALM−カーゴ組成物。
- 疾患の治療を必要とする対象に、請求項21〜36のいずれか一項に記載の有効量のPALM−カーゴ組成物を投与することを含む、疾患の治療方法。
- 前記疾患は癌である、請求項37に記載の方法。
- 前記ペプチドは配列番号:25、配列番号:28、配列番号:34、及び配列番号:35からなる群から選択される、請求項21〜38のいずれか一項に記載の方法。
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