JP2018526412A - 角膜の混濁および瘢痕化の予防および治療のための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年9月11日に提出された米国仮出願第62/217,611号の恩典を主張するものであり、その内容は参照によりその全体としておよびすべての目的のために本明細書に組み入れられる。
本発明は、角膜の混濁および瘢痕化を治療するおよび予防するための組成物および方法に関する。
2016年9月7日に作成され、そしてサイズが6,610バイトである、36770-548001WO_ST25.TXTと名付けられたテキストファイルの内容は、参照によりそれらの全体として本明細書によって組み入れられる。
本発明は、米国国防総省によって授与された助成金番号W81XWH-11-1-0477の下で政府支援によりなされた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
角膜の疾患および損傷は、世界中で1000万人を超える人々に影響を及ぼしている、非屈折性の失明原因の第2位を占める。損傷(例えば、化学火傷/労働災害);感染症(例えば、コンタクトレンズ関連感染症または眼性ヘルペス);およびレーザーによる視力矯正(PRK)を含めたいくつかの病理学的状態は、角膜瘢痕化につながり得る。失明の90パーセントは、瘢痕化および血管新生が原因で恒久的である。線維化細胞応答を介して引き起こされた瘢痕化は、組織を治癒するが、透明度を回復させることはできない。
本明細書において記載される組成物および方法よりも以前において、角膜の混濁および瘢痕化に対する治療は、しばしば、非選択的作用、有害な免疫抑制、および/または二次感染を伴っていた。本明細書において記載される本発明は、角膜の混濁および瘢痕化の分野におけるこれらのおよび他の問題に対する解決策を提供する。本明細書において記載される本発明は、疾患または損傷により生じる角膜の混濁および瘢痕化の治療および予防における使用のための薬学的製剤にも関する。本発明は、本発明の製剤を対象の目に、例えば角膜の表面上に、または目の領域、例えば角膜に近接した領域に(例えば、局所的にまたは結膜下に)直接投与することによる、そのような治療を必要としている対象における角膜の混濁または瘢痕化の治療および予防のための方法も提供する。対象は、好ましくはそのような治療を必要としている哺乳類、例えば角膜の混濁もしくは瘢痕化、またはそれらに罹患しやすい傾向を有すると診断されている対象である。例えば、対象は、1つもしくは複数の損傷(例えば、化学火傷/労働災害)、感染症(例えば、コンタクトレンズ関連感染症または眼性ヘルペス)を被っている、および/もしくはレーザーによる視力矯正(PRK)手術を受けている、または手術を受けることが予想される。哺乳類は任意の哺乳類、例えばヒト、霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウマ、ならびに家畜または食料消費のために飼育された動物、例えばウシ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、およびヤギであり得る。好ましい態様において、哺乳類はヒトである。
本発明は、角膜の混濁および瘢痕化のための組成物、方法、および治療を提供する。ヒトにおける角膜の混濁および瘢痕化の治療および予防のための方法は、角膜上へのまたは角膜内へのHGFまたはそのフラグメントもしくはアゴニストの治療的投与によって、あるいは薬学的に適切なビヒクルまたは別の治療剤のいずれかとの組み合わせで行われる。HGF剤は、HGF受容体(HGFRまたはcMET)によるHGF媒介シグナル伝達を誘導し得るHGFまたは作用物質を含み、そして限定することなく、HGFR、およびHGFRの生物学的または化学的な小分子アゴニストに結合し得る天然タンパク質、組換えタンパク質またはペプチド、および融合またはキメラタンパク質を含み得る。
角膜は、種々の厚さ、細胞組成、および機能を有する多数の層から構成される。角膜の層には、上皮、ボーマン膜または層、実質、デスメ膜または層、および内皮が含まれる。層のそれぞれは、図1に図解されている。
それを必要としている対象を同定し;少なくとも1種の精製されたHGF剤を含むHGFR結合組成物を該対象に投与することによって、角膜の混濁または瘢痕化を治療するまたは予防する方法が本明細書で提供される。態様において、投与する工程は、組成物と対象の角膜実質とを接触させることを含む。態様において、同定する工程は、表1に記載されるように、対象の角膜透明度の等級尺度を算出することを含む。
HGF剤は、適切な薬学的担体と組み合わせて製剤化され得る。そのような製剤は、治療上有効量のHGF剤と、薬学的に許容される担体(賦形剤)とを含む。そのような担体には、生理食塩水、緩衝生理食塩水、デキストロース、水、グリセロール、エタノール、およびそれらの組み合わせが含まれるが、それらに限定されるわけではない。製剤は、投与の様式に適するべきであり、それは十分に当技術分野の技能の範囲内である。
点眼薬は、1種または複数種の涙液代用物とともにまたはそれらなしで製剤化され得る。角膜の混濁または瘢痕化の治療のための、薬学的に許容される担体中に有効量の1種または複数種(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9種など)のHGF剤、および涙液代用物を含む薬学的組成物も、提供される。HGF剤および涙液代用物は、相乗的に作用して、角膜上でのHGF剤のより長い滞留時間を提供し得、ゆえに作用の持続期間および効力を増加させる。
製剤中の活性剤の有効量は、薬物の吸収率、不活性化率、および排出率、ならびに製剤からの化合物の送達率に依存する。投薬量の値は、軽減される対象となる病状の重症度によっても変動し得ることに留意すべきである。任意の特定の対象に対して、特異的な投薬レジメンは、個々の必要性、組成物の投与を管理するまたは監督する人の専門的判断に従って経時的に調整されるべきであることがさらに理解されるべきである。典型的に、投薬は、当業者に公知の技法を用いて決定される。
本発明の製剤は、単回投薬製品または複数回投薬製品のいずれかとしてパッケージされ得る。単回投薬製品はパッケージを開封する前に無菌であり、そしてパッケージ内の組成物のすべては、患者の一方または両方の目への単回適用で消費されることを意図される。パッケージを開封した後の組成物の無菌性を維持するための抗微生物性保存剤の使用は、一般的に不要である。
本発明は、本明細書において記載される製剤のパッケージングおよび/または保管および/または使用のためのキット、ならびに本明細書において記載される方法の実践のためのキットを提供する。ゆえに、例えば、キットは、本発明の1つまたは複数の眼科用液剤、錠剤、またはカプセルを含有する1つまたは複数の容器を含み得る。キットは、配送、使用、および保管のうちの1つまたは複数の局面を容易にするように設計され得る。
C57131_6マウスにおいて、Algerbrush-IIを用いた完全な角膜上皮の機械的除去によって、角膜損傷を誘導した。角膜上皮の完全な除去は、角膜実質を含めた下部の層に対する損傷をもたらす。解剖顕微鏡下にて、角膜の中心エリアを3mm穿孔器で画定し、かつ穏やかに回転させて実質に切り込んだ。よく切れる手術用鉗子で円形部を描き、次いで実質の前方部分を含めた角膜上皮および基底膜を、携帯型ALGERBRUSH II(商標)(Alger Equipment Co., Tx)を用いて除去した。このタイプの創傷は、上皮および基底膜が除去されたむき出しの実質をもたらし、重大な炎症応答につながる。損傷後、角膜を無菌生理食塩水で洗い流し、続いてHGF処理または対照処理を施した。その後、マウス組換えHGFを、1日2回、損傷後7日間まで、損傷した目に局所適用した(用量:1つの目あたりPBS中0.01% HGFを3μl)。対照群は、マウス血清アルブミンの同様の投薬を受けた。損傷後1、3、5、および7日目に、細隙灯生体顕微鏡法を用いて、損傷した角膜の写真(フルオレセイン(緑色)染色有りまたは無し)を撮った。フルオレセイン(緑色)染色のエリアがより小さいほど、角膜損傷のより迅速な修繕を表す。図2Aは、対照と比べた、処理された動物における損傷後の数日間における不透明性の低下および創傷治癒の増加を示す。処理された動物における不透明性の減少は、損傷後5日目で統計的に有意である(図2B)。緑色染色によって示される創傷エリアの減少は、損傷後1、3、および5日目で統計的に減少する(図2C)。
マウスケラトサイト(MK/T1)のインビトロ解析は、リアルタイムPCR(図3A)および免疫組織化学(図3B)によって測定されるように、HGFが、ケラトサイトにおけるαSMAのTGFβ誘導性発現を有意に阻害することを示している。これらのケラトサイトは、角膜実質に存在する。これらの細胞タイプにおけるHGF作用は、視覚の明瞭さに不可欠な角膜層である角膜実質の、特殊化した細胞における、HGF機能を示す。
C57BL6マウスにおいて、ALGERBRUSH-II(商標)を用いた完全な角膜上皮の機械的除去によって、角膜損傷を誘導した。その後、マウス組換えHGFを、1日2回、損傷した目に局所適用した(用量:1つの目あたりPBS中0.01% HGF 3μl)。対照群は、マウス血清アルブミンの同様の投薬を受けた。損傷後3日目に、角膜を摘出し、汎白血球マーカーCD45に対して免疫染色し、共焦点顕微鏡を用いて検討した(N=5匹のマウス/群)。結果は図4に示されており:青色の着色は細胞核のDAPI染色を示し、緑色は、汎白血球マーカーであるCD45に対する染色を示す。
C57BL6マウスにおいて、ALGERBRUSH-II(商標)を用いた完全な角膜上皮の機械的除去によって、角膜損傷を誘導した。その後、マウス組換えHGFを、1日2回、損傷した目に局所適用した(用量:1つの目あたりPBS中0.01% HGF 3μl)。対照群は、マウス血清アルブミンの同様の投薬を受けた。損傷後7日目に、角膜を摘出し、横断切片をヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)で染色した。図5Aは、正常角膜、損傷した対照角膜、およびHGF処理された角膜の組織構造を示した代表的な顕微鏡写真を示している。図5Bは、HGF処理された角膜が、それらの厚さを正常な角膜と同程度に回復させることを示した累積的データを提示する。損傷した対照角膜は、正常角膜およびHGF処理された角膜と比較して、厚さの有意な増加を示している(N=5匹のマウス/群)。
図7Aおよび7Bに示されるように、HGFは、角膜損傷後の上皮細胞の層化を増大させる。損傷後7日目に、正常マウス、アルブミン処理されたマウス、およびHGF処理されたマウスから、角膜を摘出した。角膜横断切片を、核染色剤DAPIで染色して、共焦点顕微鏡(400×)を用いて角膜上皮細胞層を可視化した(図7A)。図7Bにおける棒チャートは、正常角膜(白い棒)、損傷した対照角膜、およびHGF処理された損傷した角膜(黒い棒)における、上皮細胞層の厚さ(μm)を示している。示された値は平均±SDである(エラーバー);n=5匹のマウス/群。
図8に示されるように、HGFは、損傷後の角膜におけるHGF-R(c-met)発現を促進する。損傷後3および7日目に、正常群(チェック模様の棒)、マウスアルブミン処理された損傷した対照群(白い棒)、およびHGF処理された損傷した群(黒い棒)から、角膜を摘出した。摘出された角膜から全RNAを単離した。リアルタイムPCRを用いて、HGF-R mRNA発現を定量化した。GAPDHを内部対照として用いた。示された値は平均±SDであり、各群はn=6匹のマウスからなる。*p<0.03、**p<0.01。
本発明は、その詳細な説明とともに記載されているものの、前述の記載は、添付の特許請求の範囲の範囲によって規定される本発明を例証するものであり、その範囲を限定しないことが意図される。他の局面、利点、および改変は、添付の特許請求の範囲の範囲内にある。
Claims (32)
- 角膜の混濁または瘢痕化を治療するまたは予防することを必要としている対象を同定する工程;
少なくとも1種の精製された肝細胞増殖因子(HGF)剤を含む肝細胞増殖因子受容体(HGFR)結合組成物を、該対象に投与する工程
を含む、角膜の混濁または瘢痕化を治療するまたは予防する方法。 - HGF剤が、SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含むポリペプチドまたはそのフラグメントを含む、請求項1記載の方法。
- HGF剤が、SEQ ID NO:1と70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む、請求項2記載の方法。
- HGF剤がHGFのアゴニストを含む、請求項1記載の方法。
- 少なくとも1種の精製されたHGF剤を含む組成物が、角膜実質浸透性賦形剤をさらに含む、請求項1記載の方法。
- 前記組成物が、角膜におけるα-平滑筋アクチン(α-SMA)を阻害するように作用する、請求項1記載の方法。
- 精製されたHGF剤が0.001%〜1% w/vの濃度で存在する、請求項1記載の方法。
- 精製されたHGF剤が0.005%〜0.05% w/vの濃度で存在する、請求項7記載の方法。
- 精製されたHGF剤が約0.01% w/vの濃度で存在する、請求項8記載の方法。
- 前記組成物が、角膜に対する損傷後5日間毎日投与される、請求項1記載の方法。
- 前記組成物が、角膜に対する損傷後3日間毎日投与される、請求項1記載の方法。
- 前記組成物が、角膜に対する損傷後1日間毎日投与される、請求項1記載の方法。
- 少なくとも1種のHGF剤を含む、角膜の混濁または瘢痕化の治療のための組成物。
- 少なくとも1種のHGF剤が、SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含むポリペプチドまたはそのフラグメントを含む、請求項13記載の組成物。
- 少なくとも1種のHGF剤が、SEQ ID NO:1と70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む、請求項13記載の組成物。
- 少なくとも1種のHGF剤がHGFのアゴニストを含む、請求項13記載の組成物。
- 角膜実質浸透性賦形剤をさらに含む、請求項13記載の組成物。
- 少なくとも1種のHGF剤が0.001%〜1% w/vの濃度で存在する、請求項13記載の組成物。
- 少なくとも1種のHGF剤が0.005%〜0.05% w/vの濃度で存在する、請求項18記載の組成物。
- 少なくとも1種のHGF剤が約0.01% w/vの濃度で存在する、請求項19記載の組成物。
- 少なくとも1種のHGF剤が、角膜の厚さを正常な角膜の厚さまで回復させるのに有効な濃度で存在する、請求項13記載の組成物。
- 少なくとも1種のHGF剤が、損傷した角膜への炎症性白血球の輸送を阻害するのに有効な濃度で存在する、請求項13記載の組成物。
- 少なくとも1種のHGF剤が、角膜におけるα-SMA発現を阻害するのに有効な濃度で存在する、請求項13記載の組成物。
- 同定する工程が、対象の角膜透明度の等級尺度を算出することを含む、請求項1記載の方法。
- 投与する工程が、局所投与または結膜下投与を含む、請求項1記載の方法。
- 投与する工程が、前記組成物と対象の角膜実質とを接触させることを含む、請求項1記載の方法。
- 前記組成物が点眼薬として製剤化される、請求項1記載の方法。
- 精製されたHGF剤が、SEQ ID NO:1の残基32〜494のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む、請求項1記載の方法。
- 精製されたHGF剤が、SEQ ID NO:1の残基126〜207のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む、請求項1記載の方法。
- 精製されたHGF剤が、SEQ ID NO:1の残基208〜289のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む、請求項1記載の方法。
- 精製されたHGF剤が、SEQ ID NO:1の残基302〜384のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む、請求項1記載の方法。
- 精製されたHGF剤が、SEQ ID NO:1の残基388〜470のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む、請求項1記載の方法。
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