JP2018523637A - 抗微生物剤としての新規の二環式リポランチペプチド、調製および使用 - Google Patents
抗微生物剤としての新規の二環式リポランチペプチド、調製および使用 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、ランチペプチドの新しいクラスを表す新規の二環式リポランチペプチドおよびその塩、ミクロバクテリウム・アルボレッセンスの培養からのその調製、ならびにヒト、動物または植物に対する感染の予防および処置における抗微生物剤としてのその使用に関する。【選択図】なし
Description
本発明は、抗微生物剤としての新規の二環式リポランチペプチド、調製および使用に関する。
抗微生物耐性は、微生物に起因した感染症を治癒するために使用される薬剤の作用を回避しようとするそうした微生物の能力に関しており、耐性細菌が増加傾向であるだけでなく、新規の抗生物質が欠如しているために、現在のところの公衆衛生の課題として残る。
このように、耐性の問題だけでなく、個体群の平均余命が延びているため、抗生物質の需要が高まっている。
例えば、多剤耐性グラム陽性細菌(multi-drugresistant Gram-positive、 MDRGP)は科学分野に引き続き課題を提示しており、これは、その最初のペニシリン耐性株が50年前以前に現れた黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)に関与するものである。また、多剤耐性グラム陰性細菌(multiple-drug resistant Gram-negative、MDRGN)、特に大腸菌耐性株が関心のある問題になっている。
したがって、従来の抗生物質に見受けられるものとは異なる抗菌特性および構造を有する新規の化学物質の探求が、これらの耐性を示す感染を抑制する新しい方法を開発するために差し迫って必要であると考えられている。本出願人は、抗菌活性を有する新規化合物の産生に、ミクロバクテリウムが特に有用であることを見い出した。これまでに文献に記載されたすべてのミクロバクテリウム株は、環境源から単離されたものである。臨床微生物学診断研究所は、スワブ、便、尿、血液、痰、脳脊髄液、滑液、ならびに感染の可能性がある組織を含むほとんどすべての臨床試料を受け取る。しかし、ミクロバクテリウム株は、ほぼ20年にわたり、臨床試料から単離されている。当初は、これらの黄またはオレンジ色素性の発酵グラム陽性桿菌(GPR)はCDCコリネ型A−4およびA−5細菌であると同定されたが、さらなる研究により、それらがミクロバクテリウム属に属することが明らかにされた(Primary Identification of Microbacterium spp. encountered inClinical Specimens as CDC Coryneform Group A-4 and A-5 Bacteria、Guido FUNKE、JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY、Jan.1995、p.188-192)。
ミクロバクテリウムのゲノムが、生物学的に活性である二次代謝物を産生する酵素経路をコードすることが示された。本発明は、ミクロバクテリウム属、より詳細には、ミクロバクテリウム・アルボレッセンスCIP55.81T株の微生物(Collection Institut Pasteur)から単離された抗菌活性を有する新規の化合物を提供する。
ランチペプチドは、4つのクラスに分類されるリボソーム合成と翻訳後修飾された天然物であり(Nat Prod Rep、2013年1月、30(1)、108-160 DOI:10.1039 / c2np20085f)、その一部は抗微生物活性を示す。
本発明は、少なくとも(i)それぞれL配置であるAla、Gln、LeuおよびSer、ならびにGlyのアミノ酸と、(ii)アミノビニルチオ基と、(iii)炭素−炭素二重結合を含み得る、特にC15またはC17の直鎖脂肪酸鎖からなる置換基であって、脂肪鎖の末端炭素が1または2つのC1〜C6アルキル基で置換されていてもよいグアニジン基を有するものと、を含む新規のクラスのランチペプチドを表す二環式化合物、およびその酸性塩に関する。この新規の化合物は、たとえ分子量がはるかに小さくても、生合成経路に基づいてランチペプチドとして分類することができ、脂肪酸置換基の存在は、ランチペプチドのユニークな特徴であり、ゆえに、これらはリポランチペプチドと呼ばれている。
本発明は、特に、2つの末端窒素原子が持つ2つのメチル基によってグアニジン基が置換されている、上述のような二環式リポランチペプチドに関する。
本発明のリポランチペプチドは、上記のように規定された複数の化合物、特に脂肪鎖構造のレベルで異なる、すなわち飽和C15鎖または飽和もしくは不飽和C17鎖であり、後者は以下に規定される1つの不飽和を含有し得る、3つの化合物(以下A、BおよびCとして示す)の混合物の形態をとることができる。化合物A、BおよびCのそれぞれはそれ自体が本発明の目的を構成する。当該化合物の分子量および分子式は、(以下、化合物A、CおよびBのそれぞれについて)それぞれ978およびC45H78N12O10S、1006およびC47H82N12O10S、ならびに1004およびC47H80N12O10Sである。
本発明のリポランチペプチドは、さらに、
(i)HR MS/MSフラグメンテーションが置換グアニジンに特有である2つのピークを示し、31.0427および70.0538の質量損失がそれぞれCH3NH2およびCH3N=C=NCH3基の損失に対応すること、
(ii)アミノビニルチオ基の2つのビニルプロトンのCD3CN/H2Oにおける1H−NMRの化学シフトが5.5ppmおよび7.2ppmであること、
を特徴とする。
(i)HR MS/MSフラグメンテーションが置換グアニジンに特有である2つのピークを示し、31.0427および70.0538の質量損失がそれぞれCH3NH2およびCH3N=C=NCH3基の損失に対応すること、
(ii)アミノビニルチオ基の2つのビニルプロトンのCD3CN/H2Oにおける1H−NMRの化学シフトが5.5ppmおよび7.2ppmであること、
を特徴とする。
化合物A、BおよびCは以下に表される。
A
B
( )mおよび( )nは、全部で7つのCH2を示す。
C
A
C
本発明のリポランチペプチドは、ヒト、動物およびまた植物における微生物病原体に起因する感染の予防および治療的処置のための抗微生物剤として有用にさせる抗微生物特性を有し、これは本発明のさらなる目的を構成する。
本発明のリポランチペプチドは、好気または嫌気条件下で増殖するグラム陽性細菌に対する抗菌剤として特に有用である。こうした薬剤は、ブドウ球菌(Staphylococcus)属の細菌、より具体的には黄色ブドウ球菌、ならびに表皮ブドウ球菌(S.epidermidis)や腐性ブドウ球菌(S.saprophyticus)などのコアグラーゼ陰性ブドウ球菌(メチシリン耐性ブドウ球菌、バンコマイシン低度耐性およびバンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌などの多剤耐性株を含む)、エンテロコッカス属の細菌(E.フェシウムを含み、バンコマイシン耐性単離菌を含む)、ストレプトコッカス属の細菌(肺炎レンサ球菌(S. pneumoniae)、ペニシリン耐性肺炎レンサ球菌、S.アガラクティエ(S.agalactiae)、S.ピオゲネス(S. pyogenes)、および緑色連鎖球菌群を含む)、クロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)、プロピオニバクテリウム・アクネス(Propionibacteriumacnes)に対して有用である。
また、リポランチペプチドは、後天性免疫不全症候群の患者を含むヒトにおいて関心のある重大な感染症である結核菌(Mycobacterium tuberculosis)に対する抗マイコバクテリア活性も示す。
上記の使用に加えて、本発明のリポランチペプチドは、植物病原体に対する作物防疫にも使用されることができる。例えば、赤ピーマンにおける疫病菌(Phytophtora)に起因する疫病菌性疫病感染の防除を挙げることができる。
本発明はまた、有効成分として、本発明の少なくとも1種のリポランチペプチドの治療有効量を含む医薬組成物にも関する。本発明の組成物において、活性成分は、薬学的に許容される担体または賦形剤を伴ってもよい。
本発明の医薬組成物は、処置される患者に適した個々の用量で、経口経路、局所経路、経皮経路、舌下経路、直腸経路、静脈内、筋肉内、腹腔内および皮下を含む非経口経路で投与されるように有利には製剤化される。好ましい経路は経皮経路である。
本発明の組成物は、固体、液体(液剤、乳剤もしくは懸濁剤を含む)、またはゲル・クリームの形態であってもよく、例えば素錠または糖衣錠剤、ゼラチンカプセル剤、顆粒剤、坐剤、注射用製剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤などのヒト向け医薬において一般に使用される医薬形態で提供されてもよく、それらは従来の方法に従って調製される。活性成分は、タルク、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、水性または非水性ビヒクル、動物または植物由来の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、種々の湿潤剤、分散剤または乳化剤、保存剤など、これらの医薬組成物に通常使用される賦形剤を用いて組み込まれることができる。これらの組成物は、適切なビヒクル、例えば非発熱性の滅菌水に即座に溶解または懸濁させることを意図した粉末の形態で特に提供されることができる。
投与される本発明のリポランチペプチドの用量は、処置される病状、対象の患者、および投与経路に応じて変化する。用量は例えば、成人では1日あたり10μg〜10gであってよい。
以下において、本発明は例によって具体的に記載されるが、これらのみに限定されるわけではない。
[リポランチペプチド製造用培地の調製]
<YPG(ペプトン、グルコース、酵母抽出物)培地>
YPG培地の組成は、グルコース1g/L、ペプトン10g/L、酵母抽出物5g/L、MOPS(3−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸)150mMである。
10%グルコース、2MのMOPS、および3MのKOH溶液を個別に調製する。
10%グルコース(100ml)
・粉末10g、100mLに十分な量の蒸留水
・110℃で30分間滅菌
3MのKOH
・MM=56.11g/mol
・純度85%
・56.11×0.85=47.6g/mol
・蒸留水で1Lに十分な量に対して粉末重量143.08g
・121℃で20分間オートクレーブ
2MのMOPS(1L)
・MM=209.26g/mol
・920mLに十分な量に対して粉末重量418.52g
・滅菌条件下において0.22ミクロンで濾過
・滅菌した3MのKOH80mLを添加
YPGYPG培地
・10g/Lのペプトン
・5g/Lの酵母抽出物
・121℃で20分間滅菌
・滅菌10%グルコースの添加、最終濃度0.1%(最終濃度1g/L)
・滅菌MOPSの添加(最終濃度150mM)
初期pHに応じて滅菌KOHまたは滅菌KClを用いてpHを7.2に調整。
<YPG(ペプトン、グルコース、酵母抽出物)培地>
YPG培地の組成は、グルコース1g/L、ペプトン10g/L、酵母抽出物5g/L、MOPS(3−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸)150mMである。
10%グルコース、2MのMOPS、および3MのKOH溶液を個別に調製する。
10%グルコース(100ml)
・粉末10g、100mLに十分な量の蒸留水
・110℃で30分間滅菌
3MのKOH
・MM=56.11g/mol
・純度85%
・56.11×0.85=47.6g/mol
・蒸留水で1Lに十分な量に対して粉末重量143.08g
・121℃で20分間オートクレーブ
2MのMOPS(1L)
・MM=209.26g/mol
・920mLに十分な量に対して粉末重量418.52g
・滅菌条件下において0.22ミクロンで濾過
・滅菌した3MのKOH80mLを添加
YPGYPG培地
・10g/Lのペプトン
・5g/Lの酵母抽出物
・121℃で20分間滅菌
・滅菌10%グルコースの添加、最終濃度0.1%(最終濃度1g/L)
・滅菌MOPSの添加(最終濃度150mM)
初期pHに応じて滅菌KOHまたは滅菌KClを用いてpHを7.2に調整。
[ミクロバクテリウム・アルボレッセンスCIP55.81Tの培養]
<前培養(P1)>
最終容量100mlのYPG培地を含む500mlフラスコに、初代ミクロバクテリウム・アルボレッセンス株バンクのコロニーを播種し、30℃で24時間、160回転/分(rpm)でかく拌しながらインキュベートした。ミクロバクテリウム・アルボレッセンス株がその対数増殖期の初期・中期になるまで、600nmでの光学密度(OD)を分光光度計で測定した(600nmで1<OD<3)。
前培養物の純度を、YPG寒天上に播種することによってモニターした。プレートを30℃で48時間インキュベートした。
<三角フラスコでの培養>
最終量1000mlのYPG培地を含む5000mlフラスコに、100mlの前培養物(P1)を播種し、160rpmでかく拌しながら30℃で96時間インキュベートした。600nmにおける初期ODは、0.1〜0.3の範囲であった。
発酵の純度を、YPG寒天に播種することにより、96時間の終わりにモニターした。プレートを30℃で48時間インキュベートした。
培養物を25℃において45分間、10,000gで遠心分離した。
上清を回収し、4℃で保存した。
<前培養(P1)>
最終容量100mlのYPG培地を含む500mlフラスコに、初代ミクロバクテリウム・アルボレッセンス株バンクのコロニーを播種し、30℃で24時間、160回転/分(rpm)でかく拌しながらインキュベートした。ミクロバクテリウム・アルボレッセンス株がその対数増殖期の初期・中期になるまで、600nmでの光学密度(OD)を分光光度計で測定した(600nmで1<OD<3)。
前培養物の純度を、YPG寒天上に播種することによってモニターした。プレートを30℃で48時間インキュベートした。
<三角フラスコでの培養>
最終量1000mlのYPG培地を含む5000mlフラスコに、100mlの前培養物(P1)を播種し、160rpmでかく拌しながら30℃で96時間インキュベートした。600nmにおける初期ODは、0.1〜0.3の範囲であった。
発酵の純度を、YPG寒天に播種することにより、96時間の終わりにモニターした。プレートを30℃で48時間インキュベートした。
培養物を25℃において45分間、10,000gで遠心分離した。
上清を回収し、4℃で保存した。
[リポランチペプチドの抽出]
上清から抗菌活性を有する化合物を抽出することは、80:20の比のジクロロメタン/メタノールの混合物と接触させて液液抽出によって行われた。回収した上清を用いて作業を5回行う。50℃、7mbar、160rpmでロータリーエバポレーター内において、溶媒を20mlの最終量に濃縮した。沈殿物が形成され、上清を除去し、沈殿物(茶色)(PRE1)をメタノールに再溶解し、溶媒を真空下で蒸発させた。
PRE1をジクロロメタンで数回洗浄し、次いでジクロロメタン/メタノール(99/1)で洗浄して、沈殿物2(黄色)を得た(PRE2)。
上清から抗菌活性を有する化合物を抽出することは、80:20の比のジクロロメタン/メタノールの混合物と接触させて液液抽出によって行われた。回収した上清を用いて作業を5回行う。50℃、7mbar、160rpmでロータリーエバポレーター内において、溶媒を20mlの最終量に濃縮した。沈殿物が形成され、上清を除去し、沈殿物(茶色)(PRE1)をメタノールに再溶解し、溶媒を真空下で蒸発させた。
PRE1をジクロロメタンで数回洗浄し、次いでジクロロメタン/メタノール(99/1)で洗浄して、沈殿物2(黄色)を得た(PRE2)。
[分取HPLCによる精製]
1/1/1(v/v/v)のDMSO、H2O、アセトニトリルの混合物に、PRE2を150mgを取って精製した。Waters製のセミ分取HPLCの注入システムに試料を手動で負荷した(1.5mL)。使用したカラムはC18(5ミクロン、150×21mm、Gemini、Phenomenex)であった。以下の表1に示されるグラジエントに従って、溶出を15mL/分の流速で行った。
表1はバッファーAおよびBのそれぞれの濃度に応じた溶出である。
1/1/1(v/v/v)のDMSO、H2O、アセトニトリルの混合物に、PRE2を150mgを取って精製した。Waters製のセミ分取HPLCの注入システムに試料を手動で負荷した(1.5mL)。使用したカラムはC18(5ミクロン、150×21mm、Gemini、Phenomenex)であった。以下の表1に示されるグラジエントに従って、溶出を15mL/分の流速で行った。
表1はバッファーAおよびBのそれぞれの濃度に応じた溶出である。
化合物A、BおよびCに対応する3つのピークをそれぞれ15.1分、15.8分および16.3分に得た。
得られた化合物をMALDI−TOF質量分析およびNMRにより分析した。使用条件は、添付の図面に示される。
化学シフト帰属、およびすべての観察された内部残基結合性は、それぞれ表4および図9にまとめられている。アミノビニルチオ基のビニルプロトンについては、明らかにシス異性体を示す7.3Hzの3JHα−Hβカップリング定数が観察された。
図9では、化合物MH+=979.57340の内部残基NMR帰属を示す。
化合物Bに関して、1H NMRスペクトル(図18)において、5.18ppmの多重線は、脂肪酸鎖の2つのエチレンプロトンに対応する。シグナルの化学シフトおよび多重度は、2つのプロトンがカルボニル官能基とコンジュゲートしていないことを示す。
標準条件における完全加水分解およびマーフィー試薬による誘導体化の後、アミノ酸Ala、Leu、Gln、Serは標準とのLC/MS比較によりL配置を有すると同定された。
得られた化合物をMALDI−TOF質量分析およびNMRにより分析した。使用条件は、添付の図面に示される。
化学シフト帰属、およびすべての観察された内部残基結合性は、それぞれ表4および図9にまとめられている。アミノビニルチオ基のビニルプロトンについては、明らかにシス異性体を示す7.3Hzの3JHα−Hβカップリング定数が観察された。
図9では、化合物MH+=979.57340の内部残基NMR帰属を示す。
化合物Bに関して、1H NMRスペクトル(図18)において、5.18ppmの多重線は、脂肪酸鎖の2つのエチレンプロトンに対応する。シグナルの化学シフトおよび多重度は、2つのプロトンがカルボニル官能基とコンジュゲートしていないことを示す。
標準条件における完全加水分解およびマーフィー試薬による誘導体化の後、アミノ酸Ala、Leu、Gln、Serは標準とのLC/MS比較によりL配置を有すると同定された。
[医薬組成物の例]
1/ 化合物A:500mg
十分な量の滅菌水性賦形剤:5cm3
を含有する注射用医薬組成物を調製した。
2/ 化合物C:2g
十分な量の滅菌水性賦形剤:5cm3
1/ 化合物A:500mg
十分な量の滅菌水性賦形剤:5cm3
を含有する注射用医薬組成物を調製した。
2/ 化合物C:2g
十分な量の滅菌水性賦形剤:5cm3
[化合物の抗菌活性]
臨床検査標準協会(CLSI、旧NCCLS)が推奨するプロトコールに従い、分子978(A)、1004(B)および1006(C)について活性の測定を行った。
1. 好気性細菌の抗微生物剤感受性試験のための希釈方法(Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Methods for Testsfor Bacteria That Grow Aerobically)、承認標準、第10版、2015年、臨床検査標準協会文献M07−A10。
2. 嫌気性細菌の抗微生物剤感受性試験のための方法(Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria)、承認標準、第8版、2012年、臨床検査標準協会文献M11−A8。
3. 抗マイコバクテリア活性を、Springer等のMGIT960およびEpiCenter機器使用による結核菌の定量的薬剤感受性試験(Quantitative drug susceptibility testing of Mycobacteriumtuberculosis by use of MGIT 960 and EpiCenter Instrumentation)において臨床微生物学雑誌(2009年、47:1773-1780)に記載されたように測定した。
活性を以下の表2および表3に示す。
表3は化合物1006(C)のさらなる抗菌活性を示す。
表4は、CD3CN/D2Oにおける化合物MH+=979.57340のNMRデータを示す(CD3CNの化学シフトは参考として取得した。1H:1.97ppm、13C:0.47ppm)。
表5は、0.2%CD3COODを含むCD3CN/D2Oにおける化合物MH+=979.57340のNMRデータを示す。
臨床検査標準協会(CLSI、旧NCCLS)が推奨するプロトコールに従い、分子978(A)、1004(B)および1006(C)について活性の測定を行った。
1. 好気性細菌の抗微生物剤感受性試験のための希釈方法(Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Methods for Testsfor Bacteria That Grow Aerobically)、承認標準、第10版、2015年、臨床検査標準協会文献M07−A10。
2. 嫌気性細菌の抗微生物剤感受性試験のための方法(Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria)、承認標準、第8版、2012年、臨床検査標準協会文献M11−A8。
3. 抗マイコバクテリア活性を、Springer等のMGIT960およびEpiCenter機器使用による結核菌の定量的薬剤感受性試験(Quantitative drug susceptibility testing of Mycobacteriumtuberculosis by use of MGIT 960 and EpiCenter Instrumentation)において臨床微生物学雑誌(2009年、47:1773-1780)に記載されたように測定した。
活性を以下の表2および表3に示す。
HNiとHαi−1と残基間NOEコンタクトにより、化合物MH+=979.57340における構成要素の連続的配置の整合的な図を得た(図10)。
図11は、ランチペプチド二環系を明確に規定する残基環相関の概要である。
表6は、DMSO−d6における化合物1007.60472のNMRデータを示す(DMSOの化学シフトは参考として取得した。1H:2.50ppm、13C:39.52ppm)。
表7は、化合物MH+979.57340(A)、MH+1005.58912(B)、MH+1007.60472(C)のHRMSを示す。
図11は、ランチペプチド二環系を明確に規定する残基環相関の概要である。
表6は、DMSO−d6における化合物1007.60472のNMRデータを示す(DMSOの化学シフトは参考として取得した。1H:2.50ppm、13C:39.52ppm)。
====全ステータス:====:
ステータス: 機器ステータスOk
パフォーマンス: Ok
======イオン源:======:
スプレー電圧(V) 3000.9
スプレー電流(μA) 0.91
キャピラリー温度(°C) 249.91
シースガス流量 5.51
補助ガス流量 0.05
スイープガス流量 0.10
補助温度(°C) 40.28
======イオン光学系:======:
キャピラリー電圧(V) -0.4
湾曲フラタポール(Bent Flatapole) DC(V) 6.1
注入フラタポール(Inj Flatapole) DC(V) 8.1
Trans多重極 DC(V) 3.9
HCD多重極DC(V) -73.7
RF0およびRF1 増幅(V) 753.7
RF0およびRF1 周波数 (kHz) 3309.000
RF2およびRF3 増幅(V) 596.4
RF2およびRF3周波数(kHz) 2802.000
インターフラタポール(Inter Flatapole) DC(V) 6.97
Quad出射DC(V) -28.18
C-Trap入射レンズ DC (V) 6.10
C-TrapRF増幅(V) 1010.0
C-TrapRF周波数(kHz) 3.198
C-TrapRF 電流(A) 0.122
C-Trap出射レンズ DC (V) -55.15
HCD出射レンズ DC (V) 34.73
====== 真空: ======:
前真空センサー(mbar) 1.63
高真空センサー(mbar) 3.18e-09
UHVセンサー(mbar) 2.41e-10
ソースTMP速度 1000.0
UHVTMP速度 1000.0
=====温度:=====:
分析器温度(°C) 29.21
大気温度(°C) 24.6
大気湿度(%) 0.0
ソースTMPモーター温度 57.0
ソースTMP底部温度 47.0
UHVTMPモーター温度 57.0
ソースTMP底部温度 (° 36.0
IOSヒートシンク温度(°C) 31.3
HVPSペルティエ温度(°C) 34.92
Quad.Det.温度(°C) 38.25
==== 診断データ: ====
パフォーマンスld 120.752
パフォーマンスme 1052.953
パフォーマンスcy: 1.975
CTCDmV -0.75
化合物MH+979.57340(画像1)、MH+1007.60472(画像3)のESI−LIT−オービトラップの結果を示す。
ステータス: 機器ステータスOk
パフォーマンス: Ok
======イオン源:======:
スプレー電圧(V) 3000.9
スプレー電流(μA) 0.91
キャピラリー温度(°C) 249.91
シースガス流量 5.51
補助ガス流量 0.05
スイープガス流量 0.10
補助温度(°C) 40.28
======イオン光学系:======:
キャピラリー電圧(V) -0.4
湾曲フラタポール(Bent Flatapole) DC(V) 6.1
注入フラタポール(Inj Flatapole) DC(V) 8.1
Trans多重極 DC(V) 3.9
HCD多重極DC(V) -73.7
RF0およびRF1 増幅(V) 753.7
RF0およびRF1 周波数 (kHz) 3309.000
RF2およびRF3 増幅(V) 596.4
RF2およびRF3周波数(kHz) 2802.000
インターフラタポール(Inter Flatapole) DC(V) 6.97
Quad出射DC(V) -28.18
C-Trap入射レンズ DC (V) 6.10
C-TrapRF増幅(V) 1010.0
C-TrapRF周波数(kHz) 3.198
C-TrapRF 電流(A) 0.122
C-Trap出射レンズ DC (V) -55.15
HCD出射レンズ DC (V) 34.73
====== 真空: ======:
前真空センサー(mbar) 1.63
高真空センサー(mbar) 3.18e-09
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==== 診断データ: ====
パフォーマンスld 120.752
パフォーマンスme 1052.953
パフォーマンスcy: 1.975
CTCDmV -0.75
Claims (17)
- (i)それぞれL配置のAla、Gln、LeuおよびSer、ならびにGlyであるアミノ酸と、(ii)アミノビニルチオ基と、(iii)飽和または不飽和の直鎖脂肪酸鎖からなる置換基であって、前記直鎖脂肪酸鎖の末端炭素が、1または2つのC1〜C6アルキル基で置換されていてもよいグアニジン基を有するものと、を含む二環式リポランチペプチド、ならびに任意のその酸性塩。
- 前記グアニジン基は、2つの末端窒素原子が持つ2つのメチル基によって置換されている、請求項1に記載の二環式リポランチペプチド。
- 前記直鎖脂肪酸鎖は飽和かつC15またはC17である、請求項1または2に記載の二環式リポランチペプチド。
- 前記直鎖脂肪酸鎖は不飽和かつC17である、請求項1または2に記載の二環式リポランチペプチド。
- 978の分子量、および分子式C45H78N12O10Sを有する、請求項3に記載の二環式リポランチペプチド。
- 式Aで表される、請求項3または5に記載の二環式リポランチペプチド。
A
- 1006の分子量、および分子式C47H82N12O10Sを有する、請求項3に記載の二環式リポランチペプチド。
- 式Cで表される、請求項3または7に記載の二環式リポランチペプチド。
C
- 1004の分子量、および分子式C47H80N12O10Sを有する、請求項4に記載の二環式リポランチペプチド。
- 式Bで表され、( )mおよび( )nは全部で7つのCH2を示す、請求項4または9に記載の二環式リポランチペプチド。
B
- ミクロバクテリウム・アルボレッセンスの培養から得られる、請求項1〜10のいずれか1項に記載の二環式リポランチペプチド。
- (i)HR MS/MSフラグメンテーションが、置換された前記グアニジンに特有である2つのピークを示し、31.0427および70.0538の質量損失がそれぞれCH3NH2およびCH3N=C=NCH3基の損失に対応すること、
(ii)前記アミノビニルチオ基の2つのビニルプロトンのCD3CN/H2Oにおける1H NMRの化学シフトが5.5ppmおよび7.2ppmであること、を特徴とする請求項1〜11のいずれか1項に記載の二環式リポランチペプチド。 - 抗微生物剤、特に抗菌剤として用いるための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の二環式リポランチペプチド。
- ヒト、動物または植物における微生物感染、特にグラム陽性微生物感染の予防および/または治療的処置に使用するための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の二環式リポランチペプチド。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の二環式リポランチペプチド、または薬学的に許容されるその塩、ならびに適切であれば薬学的に許容される担体および/もしくは賦形剤を含む医薬組成物。
- 病原体に対して植物の予防または処置をするための方法であって、そうした植物に、請求項1〜12のいずれか1項に記載の二環式リポランチペプチド、またはその付加塩の有効量を暴露することを含む方法。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の二環式リポランチペプチド、または許容されるその塩、ならびに適切であれば許容される担体および/もしくは賦形剤を含む植物検疫用組成物。
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