JP2018522941A - セバコイルジナルブフィンエステルの徐放のための医薬製剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、薬学的に受容可能な油および油混和性保持溶媒を含む溶液中に均質に溶解されたナルブフィンエステルプロドラッグを含む注射用の持続放出医薬製剤、ならびに上記製剤の製造プロセスおよび医学的使用に関する。本発明はさらに、薬学的に受容可能な油および油混和性保持溶媒の比を変えることによって、上記製剤の作用持続時間を調整するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、上記製剤中のナルブフィンエステルプロドラッグの濃度は、薬学的に受容可能な油および油混和性保持溶媒の混合物に添加される場合のナルブフィンエステルプロドラッグの溶解度より高い。いくつかの実施形態において、油混和性保持溶媒 対 薬学的に受容可能な油の重量比は、約１．１：１に等しいかもしくはこれより大きい。このような医薬製剤は、ナルブフィンエステルプロドラッグの持続放出期間を提供し得る。

Description

本願は、２０１５年５月２８日に出願された米国特許出願第１４／７２３，９９６号の一部継続出願であり、また、２０１５年１１月１６日に出願された米国仮出願第６２／２５５，８０５号に対して優先権を主張する。これらの文献は本明細書に参照によって組み込まれる。
（発明の分野）

本発明は、一般に、薬学的組成物に関する。より詳細には、本発明は、ナルブフィンエステルプロドラッグ（例えば、セバコイルジナルブフィンエステル（「ＳＤＥ」））の持続放出製剤に関する。

（発明の背景）
オピオイドは、広くは、疼痛の処置に最も有効な薬物と見做されてきた。そして急性の重度の疼痛および慢性疼痛の管理におけるオピオイドの使用は、標準治療と考えられる。処方オピオイドは、即時放出（ＩＲ）製剤または持続放出（ＥＲ）製剤として入手可能である。ＩＲ製剤と比較すると、ＥＲ製剤は、活性薬剤の放出制御を可能にして、治療濃度域（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｗｉｎｄｏｗ）内での長期の血清薬物レベルを提供する；ＥＲ製剤はまた、より低い最高血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）、より小さいピーク値トラフ値変動（ｐｅａｋ−ｔｏ−ｔｒｏｕｇｈ ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ）、およびより少ない投与頻度を提供する（Ｊ Ｍｕｌｔｉｄｉｓｃｉｐ Ｈｅａｌｔｈｃ． ２０１３； ６： ２６５−２８０）。しかし、現在の市販の持続放出オピオイドのうちの大部分の有効持続時間は、３日間より短い。例えば、ナルブフィンは、静脈内（ＩＶ）、皮下（ＳＣ）、または筋肉内（ＩＭ）注射を介して投与された後に、３〜５時間という作用持続時間を有する短時間作用型薬物である。よって、ナルブフィンの頻繁な注射または投与は、著しいまたは長時間続く疼痛を被る患者に必要とされる。

米国特許第６，１９７，３４４号は、皮下投与のためのいくつかの制御放出懸濁製剤を開示する。その製剤の各々は、約５〜２５ミクロンの平均粒子径を有する微粒子の形態で、オピオイド鎮痛薬であるブトルファノールを含む。この懸濁製剤は、１２〜２４時間にわたって疼痛を軽減するために使用され得ると述べられている。さらに、ブトルファノール微粒子の粒子径が大きすぎるので、この懸濁物は、筋肉内注射による投与には適していないかまたは濾過による滅菌には適していないと考えられる。

米国特許第８，４５５，５０８号は、油制御およびｐＨ制御されたブプレノルフィン放出製剤を開示し、これは、皮下注射または筋肉内注射によって投与され得る。上記製剤は、エマルジョンの形態にあり、その製造プロセスの間にいくつかの滅菌手順を介して調製される必要があり、このプロセスは時間浪費型でありかつ大規模製造においては費用効果が高くない。

米国特許第６，２２５，３２１号は、ナルブフィンエステルプロドラッグ（例えば、セバコイルジナルブフィンエステル（「ＳＤＥ」））を筋肉内投与するためのいくつかの持続放出製剤を開示する。この製剤は、ナルブフィンエステルプロドラッグと治療上注射可能な油および賦形剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、ＢＨＡ、ＢＨＴ、クレモフォールＥＬ、プルロニック、ソルトール、またはスパン）とを混合することによって調製される。上記製剤の単回用量は、注射容量が７．１５ｍＬである場合に、４〜５日間にわたって維持される鎮痛効果を与え得ると述べられる。しかし、単一の筋肉内注射のための最大容量として、成体に関しては５ｍＬが報告された。大容量注射（３ｍＬまたはこれより多い）は、臨床上希に投与され、重度の注射部位刺激を引き起こし得る。

米国特許第６，７０３，３９８号は、ナルブフィンまたはナルブフィンエステルを経口投与するための製剤を開示する。この経口製剤は、ナルブフィンまたはナルブフィンエステルと油状物質、および溶解補助剤とを混合することによって調製される。この溶解補助剤（solubility-assisting agent）は、ナルブフィンまたはナルブフィンエステルのバイオアベイラビリティーおよび半減期を改善するために使用されると述べられている。しかし、この経口製剤からのナルブフィンの見かけの半減期（ｔ_１／２）は、約２４時間に過ぎず、効力を発揮するには、この経口製剤の投与間隔がおよそ８〜１２時間ごとであることを要する。このような投与頻度は、長期間または重度の疼痛（例えば、術後疼痛）を被っている患者にとっては実際的でもなければ、望ましくもない。

オピオイドの持続放出製剤を調製するにあたってエマルジョンまたは油ベースのビヒクルを使用することは、未知ではないが、滅菌が複雑であることおよび油状物質中でのナルブフィンエステルプロドラッグの溶解度が制限されていることから、十分に制御された様式でナルブフィンエステルプロドラッグを放出し得、低注射容量で患者に投与され得、そして産業規模の製造において適用可能な、単純かつ費用効果が高い方法によって調製され得る持続放出製剤を達成することは困難である。単純かつ費用効果が高い方法によって所定の放出期間を有する持続放出製剤を調製する必要性がある。

米国特許第６，１９７，３４４号明細書 米国特許第８，４５５，５０８号明細書 米国特許第６，２２５，３２１号明細書 米国特許第６，７０３，３９８号明細書

（発明の要旨）
以下は、読み手に基本的な理解を提供するために、本発明の簡略化した要旨を示す。この要旨は、本発明の広範な概要ではない。これは、本発明の範囲を叙述することを意図せず、そして叙述しない。むしろ、その唯一の目的は、本明細書で開示されるいくつかの概念を、後に示すより詳細な説明への前置きとして簡略化された形で示すことである。

一局面において、本開示は、ナルブフィンエステルプロドラッグおよび放出制御溶液を各々含む医薬製剤を提供し、ここで上記製剤は、注射による投与に適しており、ナルブフィンエステルプロドラッグを持続様式で放出する。いくつかの実施形態において、上記ナルブフィンエステルプロドラッグは、放出制御溶液中に均質に（homogenously）溶解される。いくつかの実施形態において、上記放出制御溶液は、油混和性保持溶媒および薬学的に受容可能な油を含む。

本開示はまた、薬学的に受容可能な油および油混和性保持溶媒中に溶解されたナルブフィンエステルプロドラッグを各々含む医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態において、上記製剤中のナルブフィンエステルプロドラッグの濃度は、薬学的に受容可能な油および油混和性保持溶媒の混合物に添加される場合のナルブフィンエステルプロドラッグの溶解度より高い。いくつかの実施形態において、油混和性保持溶媒 対 薬学的に受容可能な油の重量比は、約１．１：１に等しいかもしくはこれより大きい。このような医薬製剤は、ナルブフィンエステルプロドラッグの持続放出期間を提供し得る。

本発明者らは、油混和性保持溶媒 対 薬学的に受容可能な油の重量比（「保持溶媒／油比」）を増大させることによって、上記製剤からのナルブフィンエステルプロドラッグの放出期間を延長し得ることを発見した。いくつかの実施形態において、上記ナルブフィンエステルプロドラッグは、セバコイルジナルブフィンエステル（ＳＤＥ）である。上記薬学的に受容可能な油は、植物性油、例えば、ゴマ油、綿実油、ヒマシ油またはこれらの混合物であり得る。上記油混和性保持溶媒は、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール、またはこれらの混合物であり得る。いくつかの実施形態において、上記薬学的に受容可能な油は、ゴマ油であり、そして上記油混和性保持溶媒は、安息香酸ベンジルである。

いくつかの実施形態において、上記油混和性保持溶媒中のプロドラッグ（例えば、ＳＤＥ）の溶解度は、約１００ｍｇ／ｍＬに等しいかもしくはこれより高い。例えば、上記油混和性保持溶媒中のＳＤＥの溶解度は、３００ｍｇ／ｍＬに等しくてもよいし、これより高くてもよい。

いくつかの実施形態において、上記製剤中のプロドラッグ（例えば、ＳＤＥ）の濃度は、約７０ｍｇ／ｍＬに等しいかもしくはこれより高い。例えば、上記製剤中のＳＤＥの濃度は、約７０〜３００ｍｇ／ｍＬ、７０〜１５０ｍｇ／ｍＬ、または約７０〜１００ｍｇ／ｍＬであり得る。いくつかの実施形態において、上記製剤中のＳＤＥの濃度は、約７５ｍｇ／ｍＬまたは約８０ｍｇ／ｍＬである。

いくつかの実施形態において、上記保持溶媒／油比は、約０．５〜約１９である。いくつかの実施形態において、上記保持溶媒／油比は、１．１：１に等しいかもしくはこれより大きい。例えば、上記保持溶媒／油比は、約０．８〜１．２：１、約０．６５〜２：１、約１〜２：１、または約１〜３：１であり得る。いくつかの実施形態において、上記保持溶媒／油比は、約１．１２：１、約１．１８：１、約０．６５：１、約２：１または約３：１である。

いくつかの実施形態において、上記製剤中のＳＤＥの濃度は、約７０〜８０ｍｇ／ｍＬであり、そして安息香酸ベンジル 対 ゴマ油の重量比は、約１．１〜１．２：１である。一実施形態において、上記製剤中のＳＤＥの濃度は、約７５ｍｇ／ｍＬであり、そして安息香酸ベンジル 対 ゴマ油の重量比は、約１．１２：１である。一実施形態において、上記製剤中のＳＤＥの濃度は、約８０ｍｇ／ｍＬであり、そして安息香酸ベンジル 対 ゴマ油の重量比は、約１．１８：１である。

いくつかの実施形態において、上記製剤中のナルブフィンエステルプロドラッグの濃度は、上記薬学的に受容可能な油および上記油混和性保持溶媒の混合物に添加される場合のナルブフィンエステルプロドラッグの溶解度より高い。例えば、上記ナルブフィンエステルプロドラッグは、ＳＤＥであり得る；上記薬学的に受容可能な油は、ゴマ油であり得、そして上記油混和性保持溶媒は、安息香酸ベンジルであり得る；安息香酸ベンジル 対 ゴマ油の重量比は、約０．８〜１．２：１であり得る；そして上記製剤中のＳＤＥの濃度は、約７０ｍｇ／ｍＬより高くてもよい。

いくつかの実施形態において、油混和性保持溶媒 対 薬学的に受容可能な油の重量比は、約１．１：１に等しいかもしくはこれより大きい。例えば、上記ナルブフィンエステルプロドラッグは、ＳＤＥであり得る；上記薬学的に受容可能な油は、ゴマ油であり得、そして上記油混和性保持溶媒は、安息香酸ベンジルであり得る；安息香酸ベンジル 対 ゴマ油の重量比は、約１．１〜３：１であり得る；そして上記製剤中のＳＤＥの濃度は、約７０ｍｇ／ｍＬより高くてもよい。

いくつかの実施形態において、上記製剤は、持続放出製剤または徐放製剤である。いくつかの実施形態において、本発明の製剤は、約５日間、または約６日間に等しいかまたはこれらより長い作用持続時間を有する。いくつかの実施形態において、本発明の製剤は、約１０日間、約１２日間、または約１４日間に等しいかまたはこれらより長い放出期間を有する。いくつかの実施形態において、上記保持溶媒／油比は、約１より大きく、上記医薬製剤の作用持続時間は、約５日間または約６日間に等しいかまたはこれらより長く、および／あるいは上記医薬製剤の放出期間は、約１０日間、約１２日間または約１４日間に等しいかまたはこれらより長い。いくつかの実施形態において、上記保持溶媒／油比は、約１より小さく、上記医薬製剤の作用持続時間は、約６日間より短く、および／あるいは上記医薬製剤の放出期間は、約１４日間より短い。

本発明の製剤は、被験体に筋肉内投与または皮下投与され得る。いくつかの実施形態において、本発明の製剤は、筋肉内注射による投与に適している。

いくつかの実施形態において、上記製剤は、可溶化剤および／または中和剤を添加することをさらに含む。

別の局面において、本発明は、所定の放出期間を有するナルブフィンエステルプロドラッグを含む持続放出製剤を調製するための方法を提供し、上記方法は、油混和性保持溶媒および薬学的に受容可能な油を提供する工程であって、ここで上記保持溶媒 対 上記油の重量比は、所定の放出期間に基づいて調整される工程；ならびに上記ナルブフィンエステルプロドラッグと上記保持溶媒および上記油とを混合して、均一に溶解した溶液を得る工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記プロドラッグと上記保持溶媒および上記油とを混合する工程は、上記プロドラッグと上記油混和性保持溶媒とを混合して、透明な溶液を得る工程、および次いで、上記透明な溶液と上記薬学的に受容可能な油とを混合する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記プロドラッグと上記保持溶媒および上記油とを混合する工程は、上記プロドラッグと上記油混和性保持溶媒および上記薬学的に受容可能な油の混合物とを混合する工程を包含する。

いくつかの実施形態において、上記所定の放出期間は、約１０日間、約１２日間または約１４日間に等しいかまたはこれらより長く、そして上記保持溶媒／油比は、約１より大きいように調整される。例えば、約５日間または６日間に等しいかまたはこれらより長い作用持続時間が、本発明の製剤に関して意図される場合、上記保持溶媒／油比は、約１より大きいように調整され得る。約５日間または６日間に等しいかまたはこれらより長い作用持続時間、および／あるいは１４日間に等しいかまたはこれより長い放出期間が、本発明の製剤に関して意図される場合、上記保持溶媒／油比は、約１より大きいように調整され得る。いくつかの実施形態において、上記所定の放出期間は、約１４日間より短く、そして上記保持溶媒／油比は、約１より小さいように調整され得る。いくつかの実施形態において、約６日間より短い作用持続時間、および／または１４日間より短い放出期間が、本発明の製剤に関して意図される場合、上記保持溶媒／油比は、約１より小さいように調整され得る。

本発明はまた、医薬製剤を調製するための方法を提供し、上記方法は、上記油混和性保持溶媒中にナルブフィンエステルプロドラッグを溶解する工程；および得られた溶液と上記薬学的に受容可能な油とを混合して、均質な溶液を得る工程を包含し、ここで上記製剤は、注射による投与に適している。いくつかの実施形態において、上記ナルブフィンエステルプロドラッグは、上記油混和性保持溶媒および上記薬学的に受容可能な油の混合物に添加される場合のナルブフィンエステルプロドラッグの溶解度より高い濃度で上記製剤中に溶解される。

いくつかの実施形態において、上記ナルブフィンエステルプロドラッグは、ＳＤＥである。いくつかの実施形態において、上記油混和性保持溶媒中のプロドラッグ（例えば、ＳＤＥ）の溶解度は、約１００ｍｇ／ｍＬに等しいかもしくはこれより高い。いくつかの実施形態において、上記製剤中のプロドラッグ（例えば、ＳＤＥ）の濃度は、約７０ｍｇ／ｍＬより高い。いくつかの実施形態において、上記薬学的に受容可能な油は、ダイズ油、ラッカセイ油、ゴマ油、またはこれらの混合物である；そして上記油混和性保持溶媒は、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール、またはこれらの混合物である。例えば、上記油は、ゴマ油であり得、そして上記保持溶媒は、安息香酸ベンジルであり得る。いくつかの実施形態において、安息香酸ベンジル 対 ゴマ油の重量比は、約０．８〜１．２：１である。いくつかの実施形態において、上記製剤は、筋肉内注射または皮下注射による投与に適している。

いくつかの実施形態において、上記方法は、可溶化剤および／または中和剤を添加する工程をさらに包含し得る。

いくつかの実施形態において、本発明の方法は、得られた均一な溶液を、細菌濾過器（bacteria proof filter）で濾過する工程をさらに包含し得る。

別の局面において、本発明は、疼痛を処置するための方法を提供し、上記方法は、治療有効量の本発明の医薬製剤を、疼痛を処置する必要がある被験体に投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、投与される上記製剤は、ＳＤＥ、ゴマ油および安息香酸ベンジルから実質的になり、ここで安息香酸ベンジル 対 ゴマ油の重量比は、約０．８〜１．２：１である。いくつかの実施形態において、投与される上記製剤中のＳＤＥの濃度は、約７０ｍｇ／ｍＬより高い。

いくつかの実施形態において、上記製剤は、筋肉内注射によって投与される。いくつかの実施形態において、上記製剤は、疼痛症状の開始の６〜３６時間前に投与される。いくつかの実施形態において、疼痛症状の開始は、被験体に対する外科手術中または外科手術後である。いくつかの実施形態において、上記製剤は、約１６０ｍｇまでのＳＤＥの総用量を送達するために投与される。

前述の一般的記載および以下の詳細な記載が例示および説明に過ぎず、本開示の非限定的説明をさらに提供することが意図されることは、理解されるべきである。

図１Ａは、Ｒ１製剤、ＡＦ３製剤、ＡＦ１製剤、ＡＦ４製剤、Ｒ２製剤、およびＮ７製剤の累積溶解プロフィールを示す。

図１Ｂは、Ｎ８製剤およびＮ９製剤の累積溶解プロフィールを示す。

図２は、ＡＦ３製剤、ＡＦ１製剤およびＡＦ４製剤の累積溶解プロフィールを示す。

図３は、ＡＦ３製剤、ＡＦ１製剤およびＡＦ４製剤（総用量：１６０ｍｇ／イヌ）の筋肉内注射後のイヌの血漿ナルブフィン濃度を示す。

図４は、ＡＦ３製剤、ＡＦ１製剤およびＡＦ４製剤（総用量：１６０ｍｇ／イヌ）の筋肉内注射後のイヌの対数血漿ナルブフィン濃度を示す。

図５は、ＡＦ３製剤、ＡＦ１製剤およびＡＦ４製剤（総用量：１６０ｍｇ／イヌ）の筋肉内注射後のイヌのナルブフィンの吸収された累積相対分率（ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ ｒｅｌａｔｉｖｅ ｆｒａｃｔｉｏｎ ａｂｓｏｒｂｅｄ）（ＣＲＦＡ）−時間プロフィールを示す。

図６は、ＡＦ１製剤およびＦ８製剤の累積溶解プロフィールを示す。

図７は、ヒト被験体が１７ｍｇ Ｎｕｂａｉｎ（登録商標）（ナルブフィン−ＨＣｌ）またはＦ８製剤の漸増用量（７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、および１５０ｍｇ）の単回筋肉内注射を受けた後の、ナルブフィンの平均血漿濃度−時間プロフィールを示す。

図８は、ヒト被験体がＦ８製剤（総用量：１５０ｍｇ／ヒト）の単回筋肉内注射を受けた後の、ナルブフィンの平均全血濃度−時間プロフィールを示す。

図９は、手術前にＳＤＥを受けた被験体または手術前にプラセボを受けた被験体に対する痔核手術後４８時間を通じての経口ケトロラクの消費の分布統計を示す。

図１０は、ｍＩＴＴ集団の痔核手術後０時間から７日間にわたる、経時的な調整済みＶＡＳスコアのプロットを示す。

図１１は、種々のアルキルアルコールを含む種々の溶媒系中でのＳＤＥの飽和濃度／溶解度を示す。

図１２は、Ｎ１〜Ｎ５製剤の累積溶解プロフィールを示す。

図１３は、Ｎ５製剤、Ｎ７製剤およびＮ１０製剤の累積溶解プロフィールを示す。

図１４は、ＡＦ１製剤、Ｎ２製剤、およびＦ８製剤の累積溶解プロフィールを示す。

図１５は、Ｎ２製剤、Ｎ４製剤、Ｎ１３製剤、およびＮ１４製剤の累積溶解プロフィールを示す。

（発明の詳細な説明）
以下の詳細な記載および例は、本発明のある特定の実施形態を例証する。当業者は、この開示の範囲によって包含される本開示の多くのバリエーションおよび改変が存在することを認識する。よって、ある特定の実施形態の記載は、限定と見做されないものとする。

本明細書で使用される場合、用語「持続放出」または類似の表現、例えば、「徐放」は、活性な薬学的成分またはそのプロドラッグが、投与後に長期間（例えば、投与から、２４時間もしくはこれより長く、例えば、３日間に等しいかもしくはこれより長く、５日間に等しいかもしくはこれより長く、６日間に等しいかもしくはこれより長く、７日間に等しいかもしくはこれより長く、または１４日間に等しいかもしくはこれより長く）にわたって、薬物製剤または医薬製剤から連続して放出され得ることを意味する。他の関連する用語としては、「持続した様式で放出される」が挙げられる。

本明細書で使用される場合、用語「放出期間」とは、有効成分またはそのプロドラッグが投与後に吸収および薬理学的効果（例えば、疼痛を処置するため）に利用可能な期間を意味する。

本明細書で使用される場合、用語「作用持続時間」とは、有効成分またはそのプロドラッグが投与後に所望の薬理学的効果（例えば、鎮痛効果）を示す時間の長さを意味する。これは、薬物濃度が最小有効濃度にあるかまたは最小有効濃度を上回る時間量によって決定される。

本明細書で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な油」とは、この油が許容不能な有害作用を引き起こさずに、有効成分を含む医薬製剤を調製するために使用され得る油をいう。本明細書で使用される場合、用語「治療上注射可能な油」とは、有効成分を含む医薬製剤を調製するために使用され得る油をいい、この製剤は後に、この油が許容不能な有害作用を引き起こさずに、臨床的使用または治療的使用のために患者に注射され得る。従って、「薬学的に受容可能な油」とは、「治療上注射可能な油」ともいうことができる。

本明細書で使用される場合、用語「放出制御溶液」とは、製剤からの有効成分またはそのプロドラッグの放出速度または放出期間を調節または制御するために使用され得る溶液をいう。

本明細書で使用される場合、用語「油混和性保持溶媒」とは、油と混和性でありかつ薬物送達の速度を改変するために、または上記薬学的に受容可能な油中の薬物の溶解度を改変するために、製剤中の有効成分またはそのプロドラッグの放出を遅らせるために使用され得る有機溶媒をいう。上記薬学的に受容可能な油が添加される前の上記油混和性保持溶媒中での薬物またはそのプロドラッグの溶解により、上記製剤中の薬物またはそのプロドラッグの濃度が、上記薬物またはプロドラッグが上記油および上記保持溶媒の予め作製された混合物に添加される場合の上記薬物またはプロドラッグの溶解度より高くすることができる。

本明細書で使用される場合、用語「可溶化剤」とは、液体製剤中の有効成分またはそのプロドラッグの溶解度を増大させるために使用され得、かつその液体製剤と混和性である物質を意味する。

本明細書で使用される場合、用語「中和剤」とは、薬物製剤の投与中または投与後に生成される酸を中和するために使用され得る物質を意味する。

本明細書で使用される場合、語句「溶解する」（例えば、完全に溶解する場合のように）または「溶解された」とは、非水性物質（例えば、固体）が、液体になるかまたは液体中に組み込まれた状態になるようにして、均一な溶液を形成することを意味する。

本明細書で使用される場合、用語「均質に溶解される」とは、非液体（例えば、固体または非晶質）化合物が、溶媒、または溶媒系もしくは混合物中に完全に溶解されて、例えば、上記溶解されるべき化合物の粒子または沈殿物を含まない均質な溶液を得ることを意味する。

本明細書で使用される場合、用語「注射に適した」または「注射による投与に適した」とは、薬学的組成物が、これを注射（例えば、皮下注射、静脈内注射、または筋肉内注射）による投与のために臨床上可能であるかまたは理想的にする形態または状態にあることを意味する。

本明細書で使用される場合、用語「溶解度」は、特定の温度で所定量の溶媒中に溶解され得る溶質（例えば、有効成分またはそのプロドラッグ）の最大量を意味する。別段特定されなければ、本明細書で示される溶解度は、室温（例えば、２５〜２８℃）でのものである。用語「飽和濃度」とは、溶質が溶媒中にこれ以上（no more of）溶解せず、溶質のさらなる量は、別個の相として（例えば、沈殿物として）出現する濃度をいう。

本明細書で使用される場合、単数形「１つの、ある（ａ）」、「および、ならびに（ａｎｄ）」および「上記、前記、この、その（ｔｈｅ）」は、文脈が別段明確に規定しなければ、複数形をも含むために本明細書では使用される。

本明細書で使用される場合、用語「約（ａｂｏｕｔ）」は、当業者が考慮する場合の受容可能な平均の標準誤差内を意味する。操作実施例／作業実施例における以外は、または別段明確に特定されなければ、数値範囲、量、値、およびパーセンテージ（例えば、本明細書で開示される材料の量、持続時間、温度、操作条件、量の比、または反射角に関するもの）の全ては、全ての場合に用語「約」によって修飾されていると理解されるものとする。保持溶媒／油比の、ナルブフィンエステルプロドラッグの濃度の、または時間（例えば、開示される方法の各工程に関する時間量）の文脈において、「約」は、本明細書で使用される場合に、値の計算または測定が、開示される製剤または方法の化学的または物理的属性に対して実質的影響を有することなく、ある僅かな不正確さを許容することを示す。ある理由から、「約」によってもたらされる不正確さが、この通常の意味で当該分野において別なふうに理解されていなければ、「約」は、本明細書で使用される場合、その値で５％までの可能な変動を示す。

別段定義されなければ、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。

医薬製剤

一局面において、本発明は、各々がナルブフィンエステルプロドラッグおよび放出制御溶液を含む医薬製剤を提供し、ここで上記製剤は、注射による投与に適しており、ナルブフィンエステルプロドラッグを持続したまたは徐放の様式で放出する。いくつかの実施形態において、ナルブフィンエステルプロドラッグは、放出制御溶液中に均質に溶解される。放出制御溶液は、油混和性保持溶媒および薬学的に受容可能な油を含み得る。

本開示はまた、各々が薬学的に受容可能な油および油混和性保持溶媒中に溶解したナルブフィンエステルプロドラッグを含む医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態において、上記製剤中のナルブフィンエステルプロドラッグの濃度は、薬学的に受容可能な油および油混和性保持溶媒の混合物に添加される場合のナルブフィンエステルプロドラッグの溶解度より高い。いくつかの実施形態において、油混和性保持溶媒 対 薬学的に受容可能な油の重量比は、約１．１：１に等しいかもしくはこれより大きい。このような医薬製剤は、ナルブフィンエステルプロドラッグの持続放出期間を提供し得る。

ナルブフィンエステルプロドラッグは、ナルブフィンと比較して、油状物質中でより良好な溶解度を示し得る。例えば、上記プロドラッグは、米国特許第６，２２５，３２１号で開示されるナルブフィンポリエステル誘導体のうちのいずれかであり得る。いくつかの実施形態において、ナルブフィンエステルプロドラッグは、セバコイルジナルブフィンエステル（「ＳＤＥ」）であり得る。いくつかの実施形態において、上記製剤中のＳＤＥの濃度は、約７０〜３００ｍｇ／ｍＬ、約７０〜１５０ｍｇ／ｍＬ、または約７０〜１００ｍｇ／ｍＬである。例えば、上記製剤中のＳＤＥの濃度は、約７０ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、または約１５０ｍｇ／ｍＬであり得る。

いくつかの実施形態において、保持溶媒中のナルブフィンエステルプロドラッグの溶解度は、約１００ｍｇ／ｍＬに等しいかもしくはこれより高い。他の実施形態において、油混和性保持溶媒は、高濃度で、例えば、約１５０ｍｇ／ｍＬより高く、または約３００ｍｇ／ｍＬより高く、ナルブフィンエステルプロドラッグを溶解し得、薬学的に受容可能な油と混和性である。いくつかの実施形態において、油混和性保持溶媒は、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール、またはこれらの任意の混合物であり、そしてナルブフィンエステルプロドラッグは、ＳＤＥである。安息香酸ベンジルおよびベンジルアルコール中のＳＤＥの溶解度は、それぞれ、３００ｍｇ／ｍＬより高い、および５００ｍｇ／ｍＬより高い。

薬学的に受容可能な油は、植物性油であり得る。いくつかの実施形態において、薬学的に受容可能な油は、ゴマ油、ヒマシ油、綿実油、ダイズ油、コーン油、ひまわり油、ラッカセイ油、オリーブ油、またはこれらの任意の混合物であり得る。いくつかの実施形態において、油は、ゴマ油、綿実油、またはヒマシ油である。例えば、油は、ゴマ油であり得る。

油混和性保持溶媒は、薬学的に受容可能な油と混和性である有機溶媒、例えば、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール、またはこれらの混合物であり得る。いくつかの実施形態において、保持溶媒は、安息香酸ベンジルである。例えば、薬学的に受容可能な油は、ゴマ油であり得、そして油混和性保持溶媒は、安息香酸ベンジルであり得る。

薬学的に受容可能な油は、保持溶媒と混和性である。製剤が、皮下注射または筋肉内注射によって被験体に投与される場合、油および保持溶媒は、持続した／制御された様式で製剤からナルブフィンエステルプロドラッグを放出するために、マトリクスを形成して、該プロドラッグを保持し得る。保持溶媒 対 油の重量比が増大される場合、製剤からのプロドラッグの放出期間は、延長し得るまたは長期にわたり得る。操作のいかなる特定の理論にも機構にも本発明を限定することは望まないが、油混和性保持溶媒は、マトリクス中にプロドラッグを保持するために製剤中の鍵となる要素として働くと考えられる。

本明細書で使用される場合、保持溶媒／油比は、例えば、３：１または３のいずれかとして表され得る。例えば、０．５：１として表される保持溶媒／油比は、０．５として表される保持溶媒／油比と同じである。保持溶媒／油比の範囲は、例えば、１：１〜３：１、１〜３：１または１〜３として表され得る。

保持溶媒／油比を制御／調整することによって、本発明の製剤は、製剤からのナルブフィンエステルプロドラッグの放出速度／放出期間を調節し得る。例えば、保持溶媒／油比が３：１に調整される場合、製剤は、０．５：１の保持溶媒／油比を有する製剤のものより有意に長い放出期間を示し得る。いくつかの実施形態において、保持溶媒／油比が約０．６５に調整される場合、プロドラッグのうちの約９９％は、投与から１４４時間で製剤から放出される；保持溶媒／油比が約１に調整される場合、プロドラッグのうちの約９０％は、投与から１４４時間で製剤から放出される；保持溶媒／油比が約２に調整される場合、プロドラッグのうちの約８０％は、投与から１４４時間で製剤から放出される。いくつかの実施形態において、保持溶媒／油比が約１より大きいように調整される場合、本発明の製剤は、１０日間、１２日間または１４日間に等しいかまたはこれらより長い放出期間を有し得る。いくつかの実施形態において、保持溶媒／油比が、約１より大きいように調整される場合、本発明の製剤は、５日間または６日間に等しいかまたはこれらより長い作用持続時間を有し得る。

いくつかの実施形態において、保持溶媒／油比が約１より大きいように調整される場合、本発明の製剤は、１４日に等しいかもしくはこれより長い放出期間を有し得るかまたは６日間に等しいかもしくはこれより長い作用持続時間を有し得る。いくつかの実施形態において、保持溶媒／油比が約１〜３または約１〜２に調整される場合、本発明の製剤は、約５日間または６日間に等しいかまたはこれらより長い作用持続時間、および／あるいは約１０日間、１２日間または１４日間に等しいかまたはこれらより長い放出期間を有し得る。いくつかの実施形態において、保持溶媒／油比が約１より小さいように調整される場合、本発明の製剤は、１４日間より短い放出期間および／または６日間より短い作用持続時間を有し得る。

いくつかの実施形態において、保持溶媒／油比は、約０．５〜約１９である。いくつかの実施形態において、保持溶媒／油比は、ｉｓ 約０．６５〜８：１、約０．６５〜３：１、約０．６５〜２：１、約１〜８：１、約１〜３：１、約１〜２：１、または約０．８〜１．２：１である。例えば、保持溶媒／油比は、約０．５、０．６５、０．８、１、１．１２、１．１８、１．２、２、３または８であり得る。

いくつかの実施形態において、油混和性保持溶媒は、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール、またはこれらの任意の混合物である；ナルブフィンエステルプロドラッグは、ＳＤＥである；そして薬学的に受容可能な油は、ゴマ油、綿実油、ヒマシ油、またはこれらの任意の混合物である。例えば、油混和性保持溶媒は、安息香酸ベンジルであり得、ナルブフィンエステルプロドラッグは、ＳＤＥであり得、そして油は、ゴマ油であり得、ここで安息香酸ベンジル 対 油の重量比（「ＢＢ／油比」）は、約０．５〜約１６であり得る。１６のＢＢ／油比で調製される場合の本発明の製剤は、０．５のＢＢ／油比で調製される製剤より長い放出期間を示し得る。いくつかの実施形態において、ＢＢ／油比は、約０．６５〜８：１、約０．６５〜３：１、約０．６５〜２：１、約１〜８：１、約１〜３：１、約１〜２：１または約０．８〜１．２：１である。例えば、ＢＢ／油比は、約０．５、０．６５、０．８、１、１．１２、１．１８、１．２、２、３または８であり得る。ＢＢ／油比が約１：１２に調整される実施形態において、本発明の製剤は、約１０日間、１２日間または１４日間に等しいかまたはこれらより長い放出期間、および／あるいは約５日間または６日間に等しいかまたはこれらより長い作用持続時間を有し得る。特に、ＢＢ／油比が約１：１２に調整される場合、本発明の製剤は、約１４日間に等しいかもしくはこれより長い放出期間を有し得、そして／または約６日間に等しいか若しくはこれより長い作用持続時間を有し得る。

いくつかの実施形態において、油混和性保持溶媒は、安息香酸ベンジルおよびベンジルアルコールの混合物である。いくつかの実施形態において、安息香酸ベンジルおよびベンジルアルコール 対 薬学的に受容可能な油の組み合わせ重量比（「ＢＢ＋ＢＡ／油比」）は、０．５〜１９、約０．８２〜１９、約０．５〜１６、約０．６５〜８：１、約０．６５〜３：１、約１〜８：１、または約１〜３：１であり得る。いくつかの実施形態において、ＢＢ＋ＢＡ／油比は、約０．８２：１または約１９：１であり得る。

いくつかの実施形態において、本発明の製剤は、ＳＤＥ、安息香酸ベンジル、およびゴマ油を含み、ここで上記製剤は、筋肉内注射によって被験体に投与され、安息香酸ベンジル 対 ゴマ油の重量比は、１：１より大きく、上記製剤中のＳＤＥの濃度は、７０ｍｇ／ｍＬより高く、上記製剤の作用持続時間は、６日間に等しいかもしくはこれより長い。

いくつかの実施形態において、本発明の医薬製剤は、それを必要とする被験体への注射に適している。製剤は、注射用製剤として適格であるために、均一な溶液または均一な懸濁物でなければならないことは、当該分野で公知である。より詳細には、注射用懸濁物は、多くても０．５〜５．０％ 固体を含むべきであり、そして筋肉内注射のための薬学的に受容可能な懸濁物として使用されるように、５μｍ未満の平均粒子径を有するべきである（Ｒ． Ｍ． Ｐａｔｅｌ， Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ： ａｎ Ｏｖｅｒｖｉｅｗ， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃｕｒｒ． Ｐｈａｒｍ． Ｒｅｓ．， ２０１０， ２（３）：３−１３を参照のこと）。いくつかの実施形態において、本開示の製剤は、均一かつ安定な溶液であるので、筋肉内注射による投与に適している。いくつかの実施形態において、ナルブフィンエステルプロドラッグは、製剤中に均質に溶解される。

保持溶媒中のおよび油中のＳＤＥの溶解度の間の差異に起因して、ＳＤＥの溶解度は、より高い保持溶媒／油比を有する製剤中でより高いことは、理解されるはずである。例えば、安息香酸ベンジルおよびベンジルアルコール中のＳＤＥの溶解度は、それぞれ、３００ｍｇ／ｍＬより高い、および５００ｍｇ／ｍＬより高い一方で、ゴマ油、ヒマシ油、および綿実油中のＳＤＥの溶解度は、それぞれ、約６ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ、および約６ｍｇ／ｍＬである。本発明者らが行った一連の溶解度試験に基づいて、安息香酸ベンジル 対 ゴマ油の重量比が約１である場合、安息香酸ベンジルおよびゴマ油の混合物に添加される場合のＳＤＥの溶解度（すなわち、飽和濃度）は、約６０〜６５ｍｇ／ｍＬである；安息香酸ベンジル 対 ゴマ油の重量比が約１．１である場合、安息香酸ベンジルおよびゴマ油の混合物に添加される場合のＳＤＥの溶解度は、約７０ｍｇ／ｍＬである；安息香酸ベンジル 対 ゴマ油の重量比が約１．５である場合、安息香酸ベンジルおよびゴマ油の混合物に添加される場合のＳＤＥの溶解度は、約１５０ｍｇ／ｍＬである；安息香酸ベンジル 対 ゴマ油の重量比が約２．３である場合、安息香酸ベンジルおよびゴマ油の混合物に添加される場合のＳＤＥの溶解度は、約２００ｍｇ／ｍＬである；安息香酸ベンジル 対 ゴマ油の重量比が約９である場合、安息香酸ベンジルおよびゴマ油の混合物に添加される場合のＳＤＥの溶解度は、３００ｍｇ／ｍＬより高いことが示された。

いくつかの実施形態において、上記製剤中のナルブフィンエステルプロドラッグの濃度は、薬学的に受容可能な油および油混和性保持溶媒の混合物に添加される場合のナルブフィンエステルプロドラッグの溶解度より高い。例えば、プロドラッグは、ＳＤＥであり得、保持溶媒は、安息香酸ベンジルであり得、油は、ゴマ油であり得、そして保持溶媒／油比（例えば、ＢＢ／油比）は、所定の放出期間または所望の作用持続時間を与えるために、約１または約０．８〜１．２：１に設定され得る。この場合に、製剤中のＳＤＥの濃度は、以下の製造プロセスを使用することによって、約６０〜６５ｍｇ／ｍＬ（安息香酸ベンジルおよびゴマ油の、約１のＢＢ／油比を有する混合物中のＳＤＥの溶解度）から約７０〜１００ｍｇ／ｍＬへと増大され得る： ａ）ＳＤＥを安息香酸ベンジル中に完全に溶解する工程、およびｂ）その得られた溶液とゴマ油とを混合して、均質な溶液を得る工程。本発明のこの調製法において、ＳＤＥは、安息香酸ベンジル中に先ず溶解されて、透明な溶液を形成する。この透明な溶液は、次いでゴマ油と混合されて、均一な溶液を与える。これによって、約０．８〜１．２：１のＢＢ／油比および高濃度のＳＤＥ（例えば、７０〜１００ｍｇ／ｍＬ）を有する均質かつ安定な製剤が調製され得る。これに応じて調製された製剤は、安定でありかつ長い貯蔵寿命を有し、２〜８℃で少なくとも２４ヶ月間貯蔵された後にすら、均質でかつ固体粒子もしくは沈殿物を形成しないままである。従って、上記製剤は、筋肉内注射による投与に適している。

いくつかの実施形態において、保持溶媒／油比は、約１．１：１に等しいかもしくはこれより大きい。例えば、プロドラッグは、ＳＤＥであり得、保持溶媒は、安息香酸ベンジルであり得、油は、ゴマ油であり得、そして保持溶媒／油比（例えば、ＢＢ／油比）は、所定の放出期間または所望の作用持続時間を与えるために、約１．１に設定され得る。いくつかの実施形態において、製剤中のナルブフィンエステルプロドラッグの濃度は、薬学的に受容可能な油および油混和性保持溶媒の混合物に添加され、そして保持溶媒／油比が約１．１：１に等しいかもしくはこれより大きい場合に、ナルブフィンエステルプロドラッグの溶解度より高い。

一実施形態において、ナルブフィンエステルプロドラッグは、ＳＤＥであり；薬学的に受容可能な油は、ゴマ油であり；油混和性保持溶媒は、安息香酸ベンジルであり；安息香酸ベンジル 対 ゴマ油の重量比は、約１．１〜３：１であり；そして上記製剤中のＳＤＥの濃度は、約７０ｍｇ／ｍＬより高い。

いくつかの実施形態において、保持溶媒／油比は、約１．５：１に等しいかもしくはこれより大きい。いくつかの実施形態において、製剤中のナルブフィンエステルプロドラッグの濃度は、薬学的に受容可能な油および油混和性保持溶媒の混合物に添加され、そして保持溶媒／油比が約１．５：１に等しいかもしくはこれより大きい場合のナルブフィンエステルプロドラッグの溶解度より高い。一実施形態において、ナルブフィンエステルプロドラッグは、ＳＤＥであり、薬学的に受容可能な油は、ゴマ油であり、そして油混和性保持溶媒は、安息香酸ベンジルである。

ＢＢ／油が、例えば、約１から約１．５へと増大される場合、製剤中のＳＤＥの溶解度は、例えば、約６０ｍｇ／ｍＬから約１５０ｍｇ／ｍＬへと有意に増大されることは、理解されるはずである。安息香酸ベンジルおよびゴマ油の混合物に添加される場合のＳＤＥの溶解度より高いＳＤＥ濃度を有する製剤が調製されることが意図される場合、その均一に溶解した溶液は、ＳＤＥと安息香酸ベンジルとを混合して透明な溶液を形成し、次いで、この透明な溶液とゴマ油とを混合することによってのみ調製され得るである。安息香酸ベンジルおよびゴマ油の混合物に添加されるときのＳＤＥの溶解度に等しいかまたはこれより低いＳＤＥ濃度を有する製剤が調製されることが意図される場合、この均一に溶解した溶液は、ＳＤＥと安息香酸ベンジルおよびゴマ油の混合物とを直接混合することによるか、またはＳＤＥを安息香酸ベンジルで予め溶解することによるかのいずれかで与えられ得る。

いくつかの実施形態において、ＢＢ／油比は、約１．１：１に等しいかもしくはこれより大きく、そして上記製剤中のＳＤＥの濃度は、約７０ｍｇ／ｍＬより高い。例えば、ＢＢ／油比は、約１．１：１であり得、そして上記製剤中のＳＤＥの濃度は、約７０〜１００ｍｇ／ｍＬであり得る。

いくつかの実施形態において、ナルブフィンエステルプロドラッグは、ＳＤＥである；薬学的に受容可能な油は、ゴマ油であり、そして油混和性保持溶媒は、安息香酸ベンジルである；安息香酸ベンジル 対 ゴマ油の重量比は、約０．８〜１．２：１である；そして上記製剤中のＳＤＥの濃度は、約７０ｍｇ／ｍＬより高い。

いくつかの実施形態において、上記製剤中のＳＤＥの濃度は、約７０〜８０ｍｇ／ｍＬであり、安息香酸ベンジル 対 ゴマ油の重量比は、約１．１〜１．２：１である。一実施形態において、上記製剤中のＳＤＥの濃度は、約７５ｍｇ／ｍＬであり、安息香酸ベンジル 対 ゴマ油の重量比は、約１．１２：１である。一実施形態において、上記製剤中のＳＤＥの濃度は、約８０ｍｇ／ｍＬであり、安息香酸ベンジル 対 ゴマ油の重量比は、約１．１８：１である。

いくつかの実施形態において、製剤は、可溶化剤をさらに含み得る。可溶化剤は、製剤中のナルブフィンエステルプロドラッグの濃度を増大させる一助となり得る；一方、可溶化剤は、放出制御溶液と混和性である。例えば、可溶化剤は、アルキルアルコールであり得る。アルキルアルコールがナルブフィンエステルプロドラッグを溶解するために独立して使用される場合、このアルキルアルコール中のプロドラッグの溶解度は、比較的低くてもよい。例えば、エタノール、１−プロパノールおよびｔ−ブタノール中のＳＤＥの溶解度は、それぞれ、約１６ｍｇ／ｍＬ、約３２ｍｇ／ｍＬ、および約１９ｍｇ／ｍＬである。しかし、いくつかの実施形態において、アルキルアルコールが本発明の製剤に添加される場合、製剤中のプロドラッグの溶解度は、少なくとも３０％増大し得る。１０重量％のｔｅｒｔ−ブタノールを使用して、製剤中の安息香酸ベンジルの相当する量を置き換える場合、例えば、製剤中のＳＤＥの溶解度は、約１６０ｍｇ／ｍＬから約２１０ｍｇ／ｍＬへと増大し得る。

可溶化剤は、Ｃ２−Ｃ６アルキルアルコールまたはこれらの任意の混合物であり得る。Ｃ２−Ｃ６アルキルアルコールは、直鎖状または分枝状のアルキルアルコールであり得る。いくつかの実施形態において、アルキルアルコールは、Ｃ２−Ｃ５アルキルアルコール（例えば、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、２−メチル−１−ブタノール、２−メチル−２−ブタノール、３−メチル−２−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、および／または２，２−ジメチル−１−プロパノール）であり得る。いくつかの実施形態において、アルキルアルコールは、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、および／またはｔｅｒｔ−ブタノールであり得る。いくつかの実施形態において、溶媒系中のアルキルアルコールのｗ／ｗ％（すなわち、アルキルアルコール、保持溶媒および油の合計）は、約２．５〜３０％、例えば、２．５％、５％、１０％、１５％、２０％または３０％である。いくつかの実施形態において、溶媒系中のアルキルアルコールのｗ／ｗ％は、約１０〜２０％である。いくつかの実施形態において、可溶化剤は、最終製剤中のナルブフィンエステルプロドラッグの溶解度を、１００ｍｇ／ｍＬより高く（例えば、１５０ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、２５０ｍｇ／ｍＬ、または３００ｍｇ／ｍＬより高く）へと増大させるために使用され得る。いくつかの実施形態において、可溶化剤は、最終製剤中のナルブフィンエステルプロドラッグの濃度を少なくとも３０％増大させるために使用され得る。

高濃度のＳＤＥを有する油含有製剤の調製は、油中でのＳＤＥの低い溶解度に起因して困難であることは、理解されるはずである。臨床的には、ヒト成体に関しては、単回ＩＭ注射の最大容量として５ｍＬが引用されてきた。ＳＤＥの注射用持続放出製剤を調製する場合、有効放出期間がより長いと予測されるほど、薬物負荷はより高くなるはずである。注射容量が５ｍＬ未満に制限される状況（筋肉量がより少ない成人に関しては、さらに低い）では、ＳＤＥの濃度は、薬物負荷を増大させるために増大されなければならない。保持溶媒中にＳＤＥを予め溶解することおよび可溶化剤（特にエタノール）の添加は、それぞれ、製剤中のＳＤＥの溶解度を有意に増大させ得、それによって高薬物負荷を有するＳＤＥの長期放出製剤が達成され得る。

いくつかの実施形態において、本発明の医薬製剤は各々、ＳＤＥ、放出制御溶液、および可溶化剤を含む。いくつかの例では、放出制御溶液は、ゴマ油、ヒマシ油、および綿実油からなる群より選択される薬学的に受容可能な油；ならびに安息香酸ベンジルまたはベンジルアルコールを含む油混和性保持溶媒を含む。いくつかの例では、可溶化剤は、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、およびｔｅｒｔ−ブタノールからなる群より選択されるアルキルアルコールである。いくつかの例では、溶媒系中の薬学的に受容可能な油のｗ／ｗ％（すなわち、油、保持溶媒、および可溶化剤の合計）は、約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、または６０％である。いくつかの例では、溶媒系中の保持溶媒のｗ／ｗ％は、約３０％、３５％、３７．５％、４０％、４５％、４７．５％、５０％、５５％、５７．５％、６０％、６５％、６７．５％、７０％、７５％、７７．５％、８０％、または８５％である。いくつかの例では、溶媒系中の可溶化剤のｗ／ｗ％は、約２．５％、５％、１０％、１５％、２０％、または３０％である。いくつかの例では、上記製剤中のＳＤＥの濃度は、１００ｍｇ／ｍＬより高く、溶媒系は、約２．５〜３０ ｗ／ｗ％のアルキルアルコールを含む。いくつかの例では、製剤中のＳＤＥの濃度は、１５０ｍｇ／ｍＬより高く、溶媒系は、約５〜３０％のアルキルアルコールを含む。いくつかの例では、製剤中のＳＤＥの濃度は、２００ｍｇ／ｍＬより高く、溶媒系は、約１０〜２０％のアルキルアルコールを含む。製剤は、皮下注射または筋肉内注射によって動物またはヒトへと投与され得る。

アルキルアルコールの添加は、本発明の製剤がより高いＳＤＥ濃度で調製されると同時に、優れた安定性を示すことを可能にする。いくつかの実施形態において、本発明の医薬製剤は、２〜８℃で少なくとも２４時間貯蔵された後に、固体粒子または沈殿物を形成しない。さらに、アルコールの添加は、小ゲージ針を介してより容易な注射を可能にするために、本発明の製剤の粘性を低減する一助となり得る。

いくつかの実施形態において、製剤は、可溶化剤ありまたはなしで、中和剤をさらに含み得る。中和剤は、ナルブフィンエステルプロドラッグがナルブフィンに変換される間に生成される酸を中和するにあたって一助となり得る。例えば、ＳＤＥがナルブフィンに変換される場合、セバコイル酸（ｓｅｂａｃｏｙｌ ａｃｉｄ）が生成される。セバコイル酸の蓄積は、注射部位刺激を引き起こし得る。中和剤の添加は、注射部位での局所刺激を和らげるために、セバコイル酸を中和する一助となり得る。中和剤は、薬学的に受容可能な塩基性塩であり得る。例えば、塩基性塩は、クエン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、またはコハク酸塩であり得る。いくつかの実施形態において、塩基性塩は、ナトリウム塩またはカリウム塩であり得る。いくつかの実施形態において、塩基性塩は、クエン酸三ナトリウム、リン酸二ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、または乳酸ナトリウムであり得る。

いくつかの実施形態において、本発明の医薬製剤は各々、ＳＤＥ、放出制御溶液、可溶化剤、および中和剤を含む。

本発明の医薬製剤は、適切な不活性成分、薬学的にまたは獣医学的に受容可能なキャリア（粘度調節剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ ｍｏｄｉｆｉｅｒ）、着色剤、および香味剤などが挙げられるが、これらに限定されない）をさらに含み得る。

調製法

いくつかの実施形態において、本発明の医薬製剤は、加熱工程または複雑な混合順序なしに調製され得る。

本発明はまた、所定の放出期間を有するナルブフィンエステルプロドラッグの持続放出製剤を調製するための方法を提供し、各々の方法は、
１）油混和性保持溶媒および薬学的に受容可能な油を提供する工程であって、ここで油混和性保持溶媒 対 薬学的に受容可能な油の重量比（「保持溶媒／油比」）は、所定の放出期間に基づいて調整される工程；ならびに
２）ナルブフィンエステルプロドラッグと、油混和性保持溶媒および薬学的に受容可能な油とを混合して、均一に溶解した溶液を形成する工程、
を包含する。

いくつかの実施形態において、プロドラッグと、保持溶媒および油とを混合する工程は、プロドラッグと、油混和性保持溶媒および薬学的に受容可能な油の混合物とを混合する工程を包含する。例えば、所定の放出期間が１４日間より長いように設定される場合、保持溶媒／油比は、１より大きいように調整され得る。例えば、保持溶媒／油比は、約２であり得る。一実施形態において、放出制御溶液、すなわち、保持溶媒および油の混合物（約１２ｇの保持溶媒および約６ｇの油を含む）がまず調製され得、次いで、約１．６ｇのプロドラッグと混合され得る。

いくつかの実施形態において、プロドラッグと、保持溶媒および油とを混合する工程は、（ａ）油混和性保持溶媒中にナルブフィンエステルプロドラッグを溶解し、それによって、ナルブフィンエステルプロドラッグ溶液（透明な溶液）を得る工程、および（ｂ）治療上受容可能な油と工程（ａ）から生じるナルブフィンエステルプロドラッグ溶液とを混合して、均質に溶解した溶液を得る工程を包含する。いくつかの実施形態において、所定の放出期間が１４日間より短いように設定される場合、保持溶媒／油比は、１より小さいように調整され得る。例えば、保持溶媒／油比は、約０．６５であり得る。一実施形態において、約１．５ｇのプロドラッグが、約１１ｇの保持溶媒中に溶解されて、透明な溶液を得ることができ、そしてこの透明な溶液は、次いで、約１７ｇの油と混合される。いくつかの実施形態において、製剤中のプロドラッグの濃度は、保持溶媒および油の混合物に添加される場合のプロドラッグの溶解度より高い。例えば、ＢＢ／油比が約１．１である場合、製剤中のＳＤＥ濃度は約７５ｍｇ／ｍＬまたは約８０ｍｇ／ｍＬであり得る（安息香酸ベンジルおよびゴマ油の、約１．１のＢＢ／油比を有する混合物に添加される場合のＳＤＥの溶解度は、約７０ｍｇ／ｍＬである）。

上記のように、ナルブフィンエステルプロドラッグは、増大した保持溶媒／油比を有する製剤中でより溶解でき、薬物放出の持続時間は、このような製剤に関してより長い。より長い放出期間が望ましい場合、保持溶媒／油比は、より高い値へと調整され得、ここで保持溶媒および油の混合物に添加される場合のプロドラッグの溶解度は、最終製剤中のプロドラッグの濃度より高い可能性がある；よって、このような製剤は、プロドラッグと放出制御溶液（すなわち、保持溶媒および油の混合物）とを直接混合するか、または保持溶媒中にプロドラッグを予め溶解するかのいずれかによって、調製され得る。しかし、より短い放出期間が予測される、すなわち、保持溶媒／油比がより小さい場合、または最終製剤中のプロドラッグの意図された濃度が、飽和濃度（すなわち、保持溶媒および油の混合物に添加される場合のプロドラッグの溶解度）に等しいかもしくはこれより高い場合、製剤は、製剤中のプロドラッグの溶解度が有意に改善され得るように、保持溶媒中にプロドラッグを予め溶解することによって調製され得る。よって、得られる製剤中のプロドラッグの濃度は、保持溶媒および油の溶液に添加される場合のプロドラッグの溶解度より高い可能性がある。

均一に溶解した溶液が、本発明の調製法によって、すなわち、プロドラッグと放出制御溶液とを直接混合するか、または保持溶媒中にプロドラッグを予め溶解するかのいずれかによって、一旦形成されると、それらはすべて、安定な溶液であり得る。いくつかの実施形態において、安息香酸ベンジル中にＳＤＥを予め溶解し、次いで、ゴマ油と混合することによって調製される製剤は、２〜８℃において２４カ月間安定であり、約０〜４℃において均一なままであり得ると同時に、沈殿物または固体粒子を形成しない。

方法のいくつかの実施形態において、ナルブフィンエステルプロドラッグは、ＳＤＥである。

いくつかの実施形態において、工程（ａ）は、ＳＤＥおよび油混和性保持溶媒の混合物を、約３０〜９０分間、例えば、約６０分間撹拌する工程をさらに包含し得る。いくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、工程（ａ）の得られる溶液および油の混合物を、約１５〜４５分間、例えば、約３０分間撹拌する工程をさらに包含し得る。いくつかの実施形態において、工程（ａ）および工程（ｂ）は、室温で行われ得る。本発明の製剤は、ＳＤＥを完全に溶解させるために、任意の加熱プロセスまたは他の一般に使用される技術なしで、調製され得る。それによって、得られる製剤の高純度が達成され得る。さらに、いくつかの実施形態において、本発明の製剤を調製するために、短い撹拌期間しか必要とされない。よって、本発明の製剤は、大規模製造に有益な、より経済的かつ便利な様式で調製され得る。

方法のいくつかの実施形態において、油混和性保持溶媒は、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール、またはこれらの任意の混合物であり得、そして薬学的に受容可能な油は、ゴマ油、綿実油、ヒマシ油、またはこれらの任意の混合物であり得る。

本発明はまた、医薬製剤を調製するための方法を提供し、上記方法は、油混和性保持溶媒中にナルブフィンエステルプロドラッグを溶解する工程；および得られる溶液と薬学的に受容可能な油とを混合して、均質な溶液を得る工程であって、ここで上記製剤は、注射による投与に適している工程を包含する。いくつかの実施形態において、ナルブフィンエステルプロドラッグは、ＳＤＥである；上記製剤中のＳＤＥの濃度は、約７０ｍｇ／ｍＬより高い；安息香酸ベンジル 対 ゴマ油の重量比は、約０．８〜１．２：１である；そして上記製剤は、筋肉内注射または皮下注射による投与に適している。

いくつかの実施形態において、保持溶媒は、安息香酸ベンジルであり得、そして油は、ゴマ油であり得、ここで安息香酸ベンジル 対 油の重量比（「ＢＢ／油比」）は、約０．５〜約１６であり得る。いくつかの実施形態において、ＢＢ／油比は、約０．６５〜約３である。いくつかの実施形態において、ＢＢ／油比は、約０．６５〜約２である。他の実施形態において、ＢＢ／油比は、約１〜３または約１〜２である。いくつかの実施形態において、放出期間が、約５〜６日間の作用持続時間を与えるように予め決定されている場合、ＢＢ／油比は、約１．１に調整され得る。よって、放出期間が、６日間より長い作用持続時間を与えるように予め決定されている場合、ＢＢ／油比は、約１．１より大きいように調整され得る；そして放出期間が、６日間より短い作用持続時間を与えるように予め決定されている場合、ＢＢ／油比は、約１．１より小さいように調整され得る。

上記方法は、各々、可溶化剤および／または中和剤を添加する工程をさらに包含し得る。いくつかの実施形態において、可溶化剤および／または中和剤は、プロドラッグと混合する前に、放出制御溶液に添加され得る。例えば、可溶化剤および／または中和剤は、放出制御溶液に添加され得、次いで、プロドラッグと混合され得る。あるいは、製剤は、プロドラッグと、保持溶媒ならびに可溶化剤および／または中和剤の混合物とをまず混合し、次いで、油と混合することによって、調製され得る。

本発明の方法において使用される薬学的に受容可能な油、油混和性保持溶媒、可溶化剤、および中和剤は、本発明の製剤に関して記載されるものと同じである。

方法のいくつかの実施形態において、可溶化剤は、アルキルアルコール（例えば、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、および／またはｔｅｒｔ−ブタノール）であり得る；そしてナルブフィンエステルプロドラッグは、ＳＤＥであり得る。いくつかの実施形態において、可溶化剤は、エタノールであり得る。アルキルアルコールの添加は、最終製剤中のＳＤＥの溶解度を有意に増大させ得、それによって、長い放出期間を有する高薬物負荷製剤が達成され得る。いくつかの実施形態において、アルキルアルコールは、最終製剤中のＳＤＥの濃度を１００ｍｇ／ｍＬより高く（例えば、１５０ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、２５０ｍｇ／ｍＬ、または３００ｍｇ／ｍＬより高く）なるように増大させるために使用され得る。いくつかの実施形態において、アルキルアルコールは、最終製剤中のＳＤＥの濃度を少なくとも３０％増大させるために使用され得る。アルキルアルコールは、ＳＤＥが溶媒系へと添加される前に、放出制御溶液へと添加され得る。あるいは、アルキルアルコールは、ＳＤＥが保持溶媒と混合される前に、保持溶媒へと添加され得る。

方法のいくつかの実施形態において、中和剤は、クエン酸三ナトリウム、リン酸二ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、および乳酸ナトリウムからなる群より選択される塩基性塩であり得る。塩基性塩は、プロドラッグを放出制御溶液と混合する前または混合した後に、製剤へと添加され得る。あるいは、塩基性塩は、保持溶媒をプロドラッグと混合する前または混合した後に、製剤へと添加され得る。あるいは、中和剤は、本発明の製剤の投与前に、製剤と混合され得る。

いくつかの実施形態において、本発明の方法は、均質に溶解された溶液を細菌濾過器（例えば、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ０．２２μｍフィルタ）で濾過する工程をさらに包含し得る。本発明の製剤は、これらが、薬物を完全またはほぼ完全に回収する濾過によって容易に滅菌され得るように、沈殿物または固体粒子のない均一に溶解した溶液である。

持続放出期間／低い放出速度

いくつかの実施形態において、本発明の製剤は、ナルブフィンエステルプロドラッグの持続放出期間を提供する。例えば、ナルブフィンエステルプロドラッグの放出速度／期間は、製剤からのナルブフィンエステルプロドラッグ放出を生きている被験体中での実際の放出速度より高い速度で引き起こすようにデザインされたインビトロ溶解実験を介して示され得るかまたは推定され得る。製剤がこの溶解実験において低い溶解速度を示す場合、製剤が生きている被験体中でより長い放出期間（またはより低い放出速度）を有し得ることは、予測される。溶解速度は、界面、温度および溶媒組成のある特定の条件下で、単位時間あたりに製剤から溶解媒体へと入るプロドラッグ（例えば、ＳＤＥ）の量として定義され得る。ナルブフィンエステルプロドラッグの溶解は、製剤を溶解媒体のより大きな容量へと注意深く滴下することによって決定され得る。例えば、製剤の容量は、５０〜１５０μｌであり得、溶解媒体の容量は、２００〜１０００ｍｌ（例えば、５００ｍｌ）であり得る。上記溶解媒体は、界面活性剤を有する緩衝液、例えば、１％ ｔｗｅｅｎ ８０およびｐＨ６．０を有するリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳＴ）であり得る。溶解媒体は、次いで、撹拌され得、得られる媒体のサンプルが、所定の時間間隔で取り出され得る。実験の終了前に、ＨＣｌは、得られる媒体に添加されて、ナルブフィン（ｎａｌｐｈｕｂｉｎｅ）エステルプロドラッグの１００％放出を可能にし得るので、サンプルが採取され得、そしてナルブフィンエステルプロドラッグの放出速度を計算するにあたって、１００％という基準点として使用され得る。ナルブフィンエステルプロドラッグは、ＳＤＥであり得る。例えば、製剤の溶解プロフィールは、実施例１に記載されるように決定され得る。

いくつかの実施形態において、保持溶媒／油比が約０．５、約０．６５、約１、約２、約３、および約１６である場合、ナルブフィンエステルプロドラッグの総量のうちの約５０％を製剤からインビトロ媒体へ放出する時間は、それぞれ、約１５〜２５分間、約２０〜３０分間、約３５〜４５分間、約５０〜６０分間、約８５〜９５分間、および約１２０〜１３０分間であり得る。保持溶媒／油比が増大される場合、製剤からのプロドラッグの溶解速度は、低減し得ることが示される。製剤のより低いインビトロ溶解速度は、生きている被験体中でのより長い放出期間（またはより低いインビボ放出速度）を反映し得る。

本発明の製剤の放出速度／期間、またはインビトロ溶解速度とインビボ放出期間／放出速度との間の前述の相関関係は、生きている被験体への本発明の製剤の投与後のナルブフィンのインビボアベイラビリティーおよび薬物動態パラメーターを評価することによって、さらに評価または検証され得る。例えば、本発明のナルブフィンエステルプロドラッグ製剤は、注射を介して生きている被験体へと投与され得る。ナルブフィンエステルプロドラッグは、ＳＤＥであり得る。いくつかの実施形態において、注射は、皮下であり得る。他の実施形態において、注射は、筋肉内であり得る。被験体は、動物（例えば、イヌ、ネコ、または齧歯類）であってもよいし、被験体はヒトであってもよい。血液サンプルは、製剤の投与前におよび製剤の投与後の種々の時点で（例えば、投与後の最初の１４４時間または３６０時間にわたって）、被験体から採取され得る。例えば、血液サンプルは、投与後１時間、２時間、６時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、７２時間、９６時間、１２０時間および１４４時間で、抜き取られ得る。あるいは、血液サンプルは、投与後０．０８３時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、および２４時間で、または投与後に同様の間隔で、ならびに投与後１２日間までの間に規則的な間隔で、抜き取られ得る。次いで、ナルブフィンの全血濃度または血漿濃度が、その血液サンプルに関して決定され得る。例えば、ナルブフィンの血漿濃度および全血濃度は、実施例３および４に記載されるように決定され得る。

いくつかの実施形態において、保持溶媒／油比が約０．６５に調整される場合、プロドラッグのうちの約９９％は、投与から１４４時間で製剤から放出され得る；保持溶媒／油比が約１に調整される場合、プロドラッグのうちの約９０％は、投与から１４４時間で製剤から放出され得る；保持溶媒／油比が約２に調整される場合、プロドラッグのうちの約８０％は、投与から１４４時間で製剤から放出され得る。保持溶媒／油比が増大される場合、製剤のインビボ放出期間は、延長し得るかまたは長期にわたり得ることが示され、これは、インビトロ溶解実験によって示される結果と一致する。

いくつかの実施形態において、保持溶媒／油比が約１（例えば、１．１２）に調整される場合、本発明の製剤は、約１０日間、１２日間および１４日間に等しいかまたはこれらより長い放出期間、ならびに約５日間または６日間に等しいかまたはこれらより長い作用持続時間を有し得る。いくつかの実施形態において、保持溶媒／油比は、６日間より短い（例えば、約４日間の）作用持続時間を有する製剤を得るために、約１より小さい（例えば、０．６５）ように調整され得る。他の実施形態において、保持溶媒／油比は、約５日間および６日間に等しいかまたはこれらより長い（例えば、６日間より長い）作用持続時間を有する製剤を得るために、約１．１より大きい（例えば、２）ように調整され得る。

一実施形態において、本発明の医薬製剤は、疼痛軽減のために投与することを必要とする被験体へと筋肉内投与され、そしてナルブフィンの血漿濃度または全血濃度は、投与の６〜１２時間以内に１ｎｇ／ｍＬ以上に達し得、そしてこの濃度は、投与から１２日間に等しいかもしくはこれより長い間保持され得る。一実施形態において、ナルブフィンの血漿濃度または全血濃度は、投与の１２〜２４時間以内に３ｎｇ／ｍＬ以上に達し得、そしてこのナルブフィン濃度は、投与から７日間に等しいかもしくはこれより長い間維持され得る。別の実施形態において、ナルブフィンの血漿濃度または全血濃度は、投与の１２〜２４時間以内に３ｎｇ／ｍＬ以上に達し得、そして投与から９日間に等しいかもしくはこれより長い間上記濃度で維持し得る。

薬物動態パラメーターはまた、全血ナルブフィン濃度または血漿ナルブフィン濃度から計算され得る。例えば、血漿または全血中で観察される最大ナルブフィン濃度（Ｃ_ｍａｘ）が、決定され得る。Ｃ_ｍａｘ（Ｔ_ｍａｘ）までの時間、半減期（Ｔ_１／２）、平均滞留時間（ＭＲＴ）、および曲線下面積（時間０から最後の定量可能なナルブフィン測定値（ＡＵＣ_０−ｔ）および時間ゼロから無限大までの外挿値（ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}））がまた、決定され得る。例えば、ナルブフィンの血漿濃度および全血濃度、ならびに本発明の製剤の薬物動態パラメーターは、実施例３および４に記載されるように決定され得る。

被験体への筋肉内注射を介する投与後に、いくつかの実施形態において、本発明の製剤は、以下のインビボ特徴を示す：（ａ）ナルブフィンのピーク血漿レベルは、投与後４５〜６６時間以内に起こる（Ｔ_ｍａｘ）；および（ｂ）投与後のナルブフィンの平均消失半減期（Ｔ_１／２）は、約５６〜９０時間である。

いくつかの実施形態において、投与後のナルブフィンの血漿濃度または全血濃度は、本発明の製剤の鎮痛効果の開始および作用持続時間を決定するために使用され得る。例えば、ナルブフィンの得られた血漿濃度または全血濃度は、鎮痛効果を示すことが報告された血漿ナルブフィン濃度または全血中ナルブフィン濃度と比較され得る。一般に、筋肉内注射を介する本開示の医薬製剤の投与によって、鎮痛効果の開始は、投与の約６〜３６時間で起こり得、作用持続時間は、約６〜約１２日間であり得る。いくつかの実施形態において、作用持続時間は、約５日間、約６日間、約９日間、または約１２日間に等しいかまたはこれらより長い可能性がある。いくつかの実施形態において、作用持続時間は、３日間、６日間、９日間、１０日間、１２日間、または１４日間に等しいかまたはこれらより長い可能性がある。いくつかの実施形態において、製剤の作用持続時間は、約５日間または６日間に等しいかまたはこれらより長い。他の実施形態において、製剤の作用持続時間は、約７日間に等しいかもしくはこれより長い。鎮痛効果の開始時間は、投与、個体の応答、および求められる疼痛軽減のタイプに依存し得る。

ある特定の実施形態において、本発明の製剤は、約０．８〜１．２のＢＢ／油比で調製され、ここでＳＤＥ濃度は、約７５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、このような製剤は、１５０ｍｇのＳＤＥの単回用量を投与する場合に、約６日間に等しいかもしくはこれより長い間に＞３ｎｇ／ｍＬの、または約１２日間に等しいかもしくはこれより長い間、＞１ｎｇ／ｍＬの血中ナルブフィン濃度を維持し得る。増大したＢＢ／油比を有する製剤は、６日間より長い作用持続時間を有し得る。同様に、製剤が６日間より短い（例えば、３日間または５日間の）作用持続時間を提供することが意図される場合、ＢＢ／油比は、低減され得る。

本発明の製剤の作用持続時間が、保持溶媒／油比のみならず、製剤中のプロドラッグの濃度および投与される総用量にも依存し得ることは、理解されるはずである。製剤中のプロドラッグの濃度、および投与される総用量は、所望の期間にわたって有効血中濃度を提供するように、必要に応じて調整され得る。

疼痛の処置

別の局面において、本発明は、疼痛を処置するための方法を提供し、上記方法は、治療上有効な量の本発明の医薬製剤を、それを必要とする被験体に投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の製剤によって、術後疼痛または他のタイプの長期間の疼痛を処置するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、筋肉内注射または皮下注射によって投与される。疼痛の処置は、強度スケールでの被験体の疼痛評価を評価することによって評価され得る。例えば、疼痛の視覚的アナログスケール（Visual Analog Scale）（ＶＡＳ）は、被験体の疼痛の強度をスコア付けするために使用され得る（Ｐｓｙｃｈｏｌ Ｍｅｄ． １９８８ Ｎｏｖ；１８（４）：１００７−１９）。疼痛ＶＡＳは、被験体が、彼または彼女の疼痛強度レベルを示すように求められる一次元強度スケールである。例えば、疼痛強度は、患者制御鎮痛（ＰＣＡ）の最初の使用直前に開始して、そして術後１±０．１時間、２±０．１時間、３±０．１時間、４±０．２５時間、８±０．５時間、１２±０．５時間、１６±０．５時間、２０±０．５時間、２４±１時間、２８±１時間、３２±２時間、３６±２時間、４０±２時間、４４±２時間、４８±２時間で評価され得、そして３〜７日目の間に朝夕に、ならびに便通などの特別な事象の間に評価され得る。例えば、患者制御鎮痛薬は、ケトロラクである。いくつかの実施形態において、本発明の製剤は、手術手順の前に被験体に投与され得る。例えば、この手術手順は、痔核切除術であり得る。ある特定の実施形態において、本発明の製剤は、手術の６〜３６時間前に投与され得る。いくつかの実施形態において、１５０ｍｇのＳＤＥが手術前に投与される。疼痛強度は、次いで、術後に、例えば、術後４８時間にわたって評価され得る。いくつかの実施形態において、疼痛は、ＶＡＳ疼痛スケールで評価され得る。いくつかの実施形態において、本発明の製剤を投与された被験体は、４８時間にわたって、プラセボを投与された被験体より低いＶＡＳ疼痛スコアを有する。例えば、疼痛の処置の評価は、実施例４に記載されるように決定され得る。

疼痛の処置はまた、術後鎮痛薬（すなわち、レスキュー薬（例えば、ケトロラク））の被験体の使用を評価することによって評価され得る。例えば、手術後に被験体が術後鎮痛薬を最初に使う時間が、評価され得る。いくつかの実施形態において、手術前に本発明の製剤を投与された被験体は、プラセボを投与された被験体と比較して、術後鎮痛薬を使用する前のより長い期間を有する。例えば、疼痛の処置は、実施例４に記載されるように評価され得る。

疼痛の処置はまた、本発明の製剤の投与後に、被験体のナルブフィンの有効血中濃度を評価することによって評価され得る。いくつかの実施形態において、保持溶媒／油比が増大される場合、ナルブフィンの有効血中濃度に達する時間はより長くなり得るので、製剤の作用の開始は、より遅くなり得る。よって、必要な被験体に製剤を投与する時間は、製剤の所望の作用開始に応じて調整され得る。例えば、保持溶媒／油比が約０．６５、約１、または約２である場合、投与後１時間でのナルブフィンの血中濃度は、それぞれ、約２８ｎｇ／ｍＬ、約１１ｎｇ／ｍＬ、または約７ｎｇ／ｍＬであり得る。いくつかの実施形態において、例えば、生きている被験体、例えば、イヌにおけるナルブフィンの有効血中濃度が約５ｎｇ／ｍＬである場合、約２の保持溶媒／油比を有する製剤は、疼痛症状の開始の約１時間前に被験体に投与され得る；一方で、約０．６５の保持溶媒／油比を有する製剤は、疼痛症状の開始の約３０分前に被験体に投与され得る。

いくつかの実施形態において、疼痛を処置するための本発明の方法は、疼痛を処置することを必要とする被験体、例えば、ヒトに、約０．８〜１．２（例えば、約１．１２）の保持溶媒／油比を有する本発明の製剤を、疼痛症状の開始の６〜３６時間前に投与する工程を包含し、ここで製剤は、筋肉内注射を介して被験体に投与される。いくつかの実施形態において、約１．１２の保持溶媒／油比を有する製剤は、疼痛症状の開始の１２〜３６時間前に投与され得る。いくつかの他の実施形態において、約１．１２の保持溶媒／油比を有する製剤は、疼痛症状の開始の１２〜２４時間前に投与され得る。いくつかの実施形態において、製剤中のＳＤＥの濃度は、約７５ｍｇ／ｍＬであり、このような製剤は、１５０ｍｇまでのＳＤＥの総用量で投与される。

いくつかの実施形態において、疼痛を処置するための本発明の方法は、疼痛を処置することを必要とする被験体、例えば、イヌに、約１．１８の保持溶媒／油比を有する本発明の製剤を投与する工程を包含する。一実施形態において、製剤中のＳＤＥの濃度は、約８０ｍｇ／ｍＬであり、そしてこのような製剤は、１６０ｍｇまでのＳＤＥの総用量で投与される。

いくつかの実施形態において、本発明の方法は、術後疼痛を処置するためのものであり、ここで疼痛症状の開始は、被験体に対する外科手術中または外科手術後である。外科手術の例としては、一般外科の一般的なタイプ（例えば、ヘルニア手術、痔核手術、腹部手術、産科および婦人科の手術、形成外科手術、整形外科手術、耳鼻咽喉科手術、***手術、および歯科手術）が挙げられる。いくつかの実施形態において、外科手術は、痔核手術である。ある特定の実施形態において、約１．１２の保持溶媒／油比を有する製剤は、外科手術の１２〜３６時間前に投与される。いくつかの実施形態において、約１．１２の保持溶媒／油比を有する製剤は、外科手術の１２〜２４時間前に投与される。いくつかの実施形態において、投与される製剤は、ＳＤＥ、ゴマ油および安息香酸ベンジルを含み、ここで安息香酸ベンジル 対 ゴマ油の重量比は、約０．８〜１．２：１であり；そして製剤中のＳＤＥの濃度は、約７５ｍｇ／ｍＬである。ある特定の実施形態において、約１．１２の保持溶媒／油比を有する製剤は、１５０ｍｇまでのＳＤＥの総用量でヒトに投与される。

本発明の別の局面は、長期の疼痛を処置するための方法を提供することであり、上記方法は、長期の疼痛を処置することを必要とする被験体に、筋肉内注射を介して約１．１２の保持溶媒／油比を有する本発明の医薬製剤を疼痛症状の開始の６〜３６時間前に投与する工程を包含する。長期の疼痛の例としては、陣痛、慢性背部痛、および慢性関節痛が挙げられる。いくつかの実施形態において、約１．１２の保持溶媒／油比を有する製剤は、疼痛症状の開始の約１２〜３６時間前に投与される。ある特定の実施形態において、約１．１２の保持溶媒／油比を有する製剤は、１５０ｍｇまでのＳＤＥの総用量で投与される。

いくつかの実施形態において、製剤は、約０．８〜１．２の保持溶媒／油比および約７５ｍｇ／ｍＬのＳＤＥ濃度で調製され、約１５０ｍｇまでのＳＤＥの総用量で筋肉内投与される。このような場合に、製剤の作用開始は、投与から約６〜３６時間以内または約１２〜３６時間以内であり得る；そして製剤の作用持続時間は、約６日間、約７日間、または約９日間であり得る。他の実施形態において、製剤は、約０．６５の保持溶媒／油比および約５０ｍｇ／ｍＬのＳＤＥ濃度で調製され、約１６０ｍｇまでのＳＤＥの総用量で筋肉内投与される。他の実施形態において、製剤は、約２の保持溶媒／油比および約８０ｍｇ／ｍＬのＳＤＥ濃度で調製され、約１６０ｍｇまでのＳＤＥの総用量で筋肉内投与される。

いくつかの実施形態において、製剤は、約５０〜１６０ｍｇ／ｍｌまたは約７０〜１００ｍｇ／ｍＬの濃度において、約７５〜１６０ｍｇまたは約１５０〜１６０ｍｇの総投与用量で投与される。例えば、その濃度は、約５０ｍｇ／ｍＬ、７５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、または１５０ｍｇ／ｍＬであり得る；そして総用量は、約７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、または１６０ｍｇであり得る。ある特定の実施形態において、製剤は、約７５ｍｇ／ｍｌの濃度および約１５０ｍｇの総用量において投与される。他の実施形態において、製剤は、約５０ｍｇ／ｍＬまたは約８０ｍｇ／ｍｌの濃度、および約１６０ｍｇの総用量で投与される。

実施例１．種々のＢＢ／油比を有する本発明の製剤のインビトロ放出研究
（１）本発明の製剤の調製

種々のＳＤＥ濃度（５０〜１５０ｍｇ／ｍＬ）および安息香酸ベンジル 対 ゴマ油の種々の重量比（「ＢＢ／油比」）、または安息香酸ベンジルおよびベンジルアルコールの混合物 対 ゴマ油の種々の重量比（「ＢＢ＋ＢＡ／油比」）（０．５〜１９）を有する８種の本発明の製剤を、表１Ａおよび表１Ｂに基づいて調製した。とりわけ、ＡＦ４製剤、Ｒ２製剤、Ｎ７製剤、およびＮ９製剤を、以下の方法Ａに従って調製した。

方法Ａ：

溶媒系（すなわち、安息香酸ベンジル（ベンジルアルコールありまたはなし）およびゴマ油の混合物）を、各成分を表１Ａおよび表１Ｂに列挙される所望の重量／重量パーセント（ｗ／ｗ％）に相当する所定の容積で混合することによってそれぞれ調製した。その得られた溶媒混合物を、室温においてボルテックスするかまたは撹拌して、各成分を完全に混合した。ＳＤＥの所定の量を、表１Ａおよび１Ｂに列挙されるＳＤＥ濃度に基づいてそれぞれ秤量し、次いで、その対応する溶媒混合物を含むメスフラスコの中に添加した。その得られた混合物を、メスフラスコを転倒混和および振盪することによって完全に混合して、最終製剤を得た。

Ｒ１製剤、ＡＦ１製剤、ＡＦ３製剤およびＮ８製剤を、以下の方法Ｂに従って調製した。

方法Ｂ：

ＳＤＥの所定量を、表１Ａおよび表１Ｂに列挙されるＳＤＥ濃度に基づいてそれぞれ秤量し、次いで、表１Ａおよび表１Ｂに列挙される所望の重量／重量パーセント（ｗ／ｗ％）に相当する所定の容積の安息香酸ベンジル、または安息香酸ベンジルおよびベンジルアルコールの混合物に添加した。その得られた混合物をボルテックスするかまたは撹拌することによって混合して、ＳＤＥを完全に溶解させた。次いで、所定の容積のゴマ油を、安息香酸ベンジルおよびＳＤＥの得られた混合物、または安息香酸ベンジルおよびベンジルアルコールならびにＳＤＥの混合物に添加して、最終製剤を得た。

（２）インビトロ溶解実験：

以下のインビトロ溶解実験およびＵＰＬＣ分析を、表１Ａおよび表１Ｂに列挙される製剤に対して行った。

製剤の各々からのＳＤＥの溶解／放出速度を、それぞれ、インビトロ溶解実験によって評価した。その溶解媒体は、０．１％ ｔｗｅｅｎ ８０を有するＰＢＳＴ緩衝液（ｐＨ６．０）であった。各実験に関して、５００ｍＬ 媒体を、６００ｍＬ ビーカーの中に入れ、頂部にある気泡を除去した。表１Ａおよび表１Ｂに列挙される各ＳＤＥ製剤のうちの５０〜１５０μｌを、それぞれ注意深く媒体の中に滴下した（各実験において、滴下した製剤は、ＳＤＥの同じ量、すなわち、約７．５ｍｇを含んだ）。媒体の温度を室温（約２５〜２８℃）に設定し、撹拌速度を、約３６０ｒｐｍに設定した。得られた媒体のうちの５ｍＬを所定の時間間隔で取り出した。２００μｌ ６Ｎ ＨＣｌを実験の終端点の２０分前に、その得られた媒体に添加して、酸性条件でのＳＤＥの１００％放出を可能にした。終端点で得られた媒体のうちの５ｍＬを集め、時間間隔の各々でのＳＤＥの溶解速度を計算するにあたって、１００％放出の基準点として採用した。

ＵＰＬＣ分析

インビトロ溶解実験において集めたサンプルの各々におけるＳＤＥの濃度を、超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）によって決定した。標準溶液を調製した。ＵＰＬＣ分析を、以下の条件下でＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣエチレン架橋ハイブリッド（ＢＥＨ） Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラムを使用することによって行った：

製剤の各々の累積ＳＤＥ溶解プロフィールを、図１Ａおよび図１Ｂにプロットする。

図１Ａにおいて、ＢＢ／油比が０．５から１６へと増大される場合に、製剤からのＳＤＥの溶解速度は低減される、すなわち、製剤からのＳＤＥの放出期間は延長することが、認められ得る。例えば、ＢＢ／油比が約０．５である（Ｒ１）場合、ＳＤＥの総量のうちの約５０％を製剤からインビトロ媒体へと放出するために必要とされる時間は、約１５〜２５分であった；ＢＢ／油比が約３である（Ｒ２）場合、ＳＤＥの総量のうちの５０％を製剤からインビトロ媒体へと放出するために必要とされる時間は、約８５〜９５分であった；そしてＢＢ／油比が約１６である（Ｎ７）場合、ＳＤＥの総量のうちの５０％を製剤からインビトロ媒体へと放出するために必要とされる時間は、約１２０〜１３０分であった。図１Ｂにおいて、図１Ａにおいて観察された傾向が、保持溶媒が安息香酸ベンジルおよびベンジルアルコールの混合物である場合にもなお存在することは、認められ得る。

結果は、本発明の製剤からのＳＤＥのインビトロ放出速度／放出期間が、溶媒系の保持溶媒／油比、例えば、ＢＢ／油比によって調節または制御され得ることを示す。より長い放出期間が意図される場合、製剤の保持溶媒／油比は、必要に応じて増大され得る。

インビトロデータとインビボデータとの間の相関関係はしばしば、製剤の開発時間を短縮しかつ製剤を最適化するために、医薬開発の間に使用される。７０年代後半および８０年代前半に報告された多くの研究は、このような相関関係の基本的な信頼性を確立した（Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１９９０，７，９７５−９８２）。インビトロ−インビボ相関関係の種々の定義は、持続放出投与形態のインビトロ特性（通常は、薬物溶解または放出の速度または程度）と、関連するインビボ応答（例えば、血漿薬物濃度または吸収される薬物量）との間の関係性を説明する予測数学モデルとして提唱されてきた。この概念の下では、本発明の製剤の保持溶媒／油比が増大される場合、製剤は、増大／長期にわたるインビボ放出期間を有し得ると考えられる。

実施例２ 方法Ａと方法Ｂとの比較
（１）ＢＢ／油比が約１である場合に方法Ａによって調製される沈殿物を有する懸濁物

２つのサンプル（１および２）を、ＳＤＥをゴマ油および安息香酸ベンジルの混合物へと直接添加する（すなわち、実施例１の方法Ａ）ことによって調製した。サンプル１では、５．５ｍＬ ゴマ油および４．５ｍＬ 安息香酸ベンジルをまず混合して、油性溶媒混合物を形成した。次いで、７５０ｍｇのＳＤＥを、この溶媒混合物に添加した。その得られた混合物を、少なくとも２時間超音波処理し、室温において一晩静置し、次いで、１０分間、３０００ｒｐｍで遠心分離した。上側の透明な溶液を集め、次いで、高速液体クラマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析に供した。サンプル２を、ＳＤＥの量を１０００ｍｇへと変更したことを除いてサンプル１を調製するためのプロセスに従うことによって調製した。サンプル１およびサンプル２に関して、「ＳＤＥの本来添加される重量」 対 「安息香酸ベンジルおよびゴマ油の容積」の比は、それぞれ、７５ｍｇ／ｍＬおよび１００ｍｇ／ｍＬであった。サンプル１およびサンプル２の両方に関して、沈殿物を有する懸濁物は、ＳＤＥを油性混合物へと添加した直後に形成された。２時間にわたって超音波処理し、室温において一晩静置した後、ＳＤＥの目に見える固体粒子は、得られる混合物の中になお存在した。

（２）ＢＢ／油比が約１である場合に方法Ｂによって調製される均一な溶液

４つのサンプル（３〜６）を、実施例１の方法Ｂに従って調製した。具体的には、サンプル３において、２．２５ｍＬの安息香酸ベンジルおよび３７５ｍｇのＳＤＥをまず混合し、撹拌して、透明な溶液を形成した。次いで、２．７５ｍＬのゴマ油をこの透明な溶液に添加して、均一な溶液を得た（得られるＳＤＥ濃度は７５ｍｇ／ｍＬ；安息香酸ベンジル 対 ゴマ油の容積比は、４５：５５）。その結果、ＳＤＥが溶液中に均質に溶解した。サンプル４を、２ｍＬ 安息香酸ベンジルおよび３ｍＬ ゴマ油を使用したことを除いて、サンプル３を作製するための方法に従うことによって調製した（得られるＳＤＥ濃度は７５ｍｇ／ｍＬ；安息香酸ベンジル 対 ゴマ油の容積比は、４０：６０）。サンプル５を、２．５ｍＬ 安息香酸ベンジルおよび２．５ｍＬ ゴマ油を使用したことを除いて、サンプル３を作製するための方法に従うことによって調製した（得られるＳＤＥ濃度は、７５ｍｇ／ｍＬ；安息香酸ベンジル 対 ゴマ油の容積比は、５０：５０）。サンプル６を、５００ｍｇ ＳＤＥを使用したことを除いて、サンプル３を作製するプロセスに従うことによって調製した（得られるＳＤＥ濃度は、１００ｍｇ／ｍＬ；安息香酸ベンジル 対 ゴマ油の容積比は、４５：５５）。次いで、サンプル３〜６を、凍結−融解試験に供して、それらの物理的安定性をチェックした。この凍結−融解試験を、約０〜４℃において約１２時間サンプルの各々を冷却し、この冷却したサンプルの各々を室温において約１２時間加温し、そしてこの冷却および加温工程を２回連続して反復することによって行った。サンプル３〜６の全ては、凍結−融解試験の後に透明かつ均一なままであった。その得られたサンプルを、３０００ｒｐｍにおいて１０分間遠心分離した。各サンプルの上側の溶液をそれぞれ集め、次いで、ＨＰＬＣ分析に供した。

（３）サンプル１〜６のＨＰＬＣ分析

このＨＰＬＣ分析を、カラムＷａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＲＰ１８、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、３．５μｍカラム（部品番号： １８６００３９６４）および以下の条件を使用して行った：
流速：０．６ｍｌ／分
注入容積：１０μｌ
実行時間：７０分
検出器：ＵＶ波長２８０ｎｍ
カラム温度：３５℃
サンプル温度：２５℃
勾配プログラム：

移動相Ａは、酢酸緩衝液であり、移動相Ｂは、メタノールであった。遠心分離したサンプル１〜６の上側の溶液のうちの各々１．０ｍＬを集め、次いで、アセトニトリルで１００ｍＬへと希釈した。その得られた溶液を、個々にかつ別々にＨＰＬＣ分析に供した。ＨＰＬＣ分析の結果を、遠心分離したサンプル１〜６中の溶解したＳＤＥの濃度を計算するために使用した。そのデータを表２にまとめる。

表２において、安息香酸ベンジル 対 ゴマ油の重量比を、以下の式によって計算する：
重量比＝容積比×１．１１８／０．９１７

式中、１．１１８（ｇ／ｃｍ^３）は、安息香酸ベンジルの密度を表し、０．９１７（ｇ／ｃｍ^３）は、ゴマ油の密度を表す。「添加されたＳＤＥ濃度」は、「ＳＤＥの本来添加される重量」 対 「安息香酸ベンジルおよびゴマ油の本来添加される容積」の比を表す。「計算されたＳＤＥ濃度」は、サンプルの各々を遠心分離し、次いで、その得られた上清をＨＰＬＣによって分析することによって得られる、サンプル１〜６の計算されたＳＤＥ濃度を表す。

ＢＢ／油比が約１に設定される場合、方法Ａに従って調製されたサンプル（すなわち、サンプル１およびサンプル２）は全て、沈殿物を有する懸濁物の形態にあった一方で、方法Ｂに従って調製されたサンプル（すなわち、サンプル３〜６）は全て、均一な溶液の形態にあったことは、表２から認められ得る。サンプル１およびサンプル２に関して、「添加されたＳＤＥ濃度」と「計算されたＳＤＥ濃度」との間の差異は、ＳＤＥの２０％超が製剤中で固体粒子を形成した（これは、筋肉内注射懸濁物に関して受容可能な「多くても０．５〜５．０％ 固体」という制限を大きく超えていた）ことを示す（Ｒ． Ｍ． Ｐａｔｅｌ， Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ： ａｎ Ｏｖｅｒｖｉｅｗ， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃｕｒｒ． Ｐｈａｒｍ． Ｒｅｓ．， ２０１０， ２，３：３−１３を参照のこと）。さらに、この目に見える固体粒子は、サンプル１およびサンプル２の平均粒子径が５マイクロメーター（すなわち、適格な筋肉内注射懸濁物についての上限）より遙かに大きいことを示した。さらに、サンプル１およびサンプル２の「計算されたＳＤＥ濃度」は、方法Ａによって調製された製剤中のＳＤＥの飽和濃度が、ＢＢ／油比が約１に設定される場合、およそ６０〜６５ｍｇ／ｍＬであることが示された。

サンプル３〜６に関しては、「添加されたＳＤＥ濃度」と「計算されたＳＤＥ濃度」との間の差異が有意でなかったことが認められ得る、これは、方法Ｂによって調製された均一な製剤が凍結−融解工程の３サイクルによって試験された後ですら安定であったことを意味する。上記のデータはまた、安息香酸ベンジル 対 ゴマ油の重量比が約０．８〜１．２：１の範囲にあった場合に、方法Ｂによって調製された本発明の製剤が、１００ｍｇ／ｍＬもしくはこれより低いＳＤＥ濃度で均一かつ安定であり得ることを示す。いくつかの実施形態において、本発明は、約０．８〜１．２：１のＢＢ／油比で、７０〜１００ｍｇ／ｍＬ（例えば、７５ｍｇ／ｍＬ）のＳＤＥ濃度を有する均一かつ安定な製剤を形成し得る。７０ｍｇ／ｍＬより高いＳＤＥ濃度は、先行技術によって示唆される注射容量と比較した場合に、注射容量が大いに低減されることを可能にする。

ＢＢ／油比が、例えば、約１から約１．５へと増大される場合、ＢＢおよび油の混合物中のＳＤＥの溶解度は、例えば、約６０ｍｇ／ｍＬから約１５０ｍｇ／ｍＬへと有意に増大することが、理解されるはずである。従って、約１．５のＢＢ／油比を有する均一に溶解した製剤は、その意図されたＳＤＥ濃度が１５０ｍｇ／ｍＬより低い場合に、方法Ａまたは方法Ｂのいずれかによって調製され得る。しかし、約１．５のＢＢ／油比を有する製剤が１５０ｍｇ／ｍＬより高いＳＤＥ濃度で調製される必要がある場合には、均一に溶解した製剤を達成するために方法Ｂが使用されなければならない。

実施例３．本発明の製剤のインビトロおよびインビボ（イヌでの）研究
（１）本発明の製剤の調製

３種のＳＤＥ製剤（ＡＦ３、ＡＦ１、およびＡＦ４）を、表３に列挙された濃度およびＢＢ／油比に基づいて調製した。ＡＦ４を、実施例１の方法Ａに従って調製した；ＡＦ３およびＡＦ１を、実施例１の方法Ｂに従って調製した。

（２）本発明の製剤の安定性

次いで、ＡＦ３製剤、ＡＦ１製剤およびＡＦ４製剤を、凍結−融解試験に供して、その物理的安定性をチェックした。この凍結−融解試験を、約０〜４℃において約１２時間サンプルの各々を冷却し、この冷却したサンプルの各々を室温において約１２時間加温し、そしてこの冷却および加温工程を２回連続して反復することによって行った。ＡＦ３製剤、ＡＦ１製剤、およびＡＦ４製剤は、この凍結−融解試験後に透明かつ均一なままであった。その得られたサンプルを、１０分間、３０００ｒｐｍにおいて遠心分離した。各サンプルの上側の溶液をそれぞれ集め、次いで、実行時間が１５分でありかつサンプル容積が１μｌであったことを除いて実施例１の方法に従ってＵＰＬＣ分析に供した。「添加されたＳＤＥ濃度」および「計算されたＳＤＥ濃度」は、ＡＦ３、ＡＦ１およびＡＦ４の上側の溶液をＨＰＬＣではなくＵＰＬＣによって分析したことを除いて、実施例２において定義されるものと同じである。

表４において、「添加されたＳＤＥ濃度」と「計算されたＳＤＥ濃度」との間の差異が有意でないことが認められ得る。これは、３種の製剤が均一であり、そして３回の凍結−融解サイクルに供した後ですら安定であることを意味する。この３種の製剤は、それぞれ、固体粒子のない均一な溶液を形成するために、方法Ａまたは方法Ｂによって調製され、そして均一な溶液は、商業上のニーズ（例えば、濾過による直接的な滅菌に適していること、および低温貯蔵（貯蔵寿命はより低い温度で貯蔵される場合に長期にわたり得る）を満たし得る優れた安定性を示す。

（３）インビトロ溶解実験

実施例１に開示されるプロセスに従って、ＡＦ３製剤、ＡＦ１製剤およびＡＦ４製剤に対してインビトロ溶解実験およびＵＰＬＣ分析を行った。製剤の各々の累積ＳＤＥ溶解プロフィールを、図２にプロットする。ＢＢ／油比が約０．６５である場合、ＡＦ３製剤からインビトロ媒体へとＳＤＥの総量のうちの５０％を放出するために必要とされる時間は、約２０〜３０分であったことが図２から認められ得る。ＢＢ／油比が約１．１８であった場合、ＡＦ１製剤からインビトロ媒体へとＳＤＥの総量のうちの５０％を放出するために必要とされる時間は、約３５〜４５分であった。ＢＢ／油比が約２であった場合、ＡＦ４製剤からからインビトロ媒体へとＳＤＥの総量のうちの５０％を放出するために必要とされる時間は、約５０〜６０分であった。この試験は、ＢＢ／油比が０．６５から２へと増大される場合に、本発明の製剤のインビトロ溶解速度が低減されることを示す。

（４）イヌにおける鎮痛のための有効血漿ナルブフィン濃度の決定

Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｐａｉｎ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ（第２版， ２００９）において、ナルブフィンおよび他のオピオイド鎮痛薬の効能が、報告された（第１６７ページ、表９−２）。イヌに対して０．５ｍｇ／ｋｇでナルブフィンを投与する場合の鎮痛の持続時間は、約４時間であると報告された。従って、皮下投与を介するナルブフィンの上記用量の注射後４時間でのナルブフィンの血漿濃度は、イヌに対する鎮痛のためのナルブフィンの最低有効血漿濃度であり得る。本発明者らが行ったインビボ実験によれば、０．５ｍｇ／ｋｇ ナルブフィンを皮下注射した後３時間および４時間でのナルブフィンの平均血漿濃度は、それぞれ、９．９ｎｇ／ｍＬおよび５．２ｎｇ／ｍＬであった。従って、イヌにおける鎮痛のためのナルブフィンの有効血漿濃度は、約５ｎｇ／ｍＬであると見做され得る。

（５）本発明の製剤のイヌへの筋肉内投与

動物研究を行って、本発明の製剤のインビトロ溶解速度とインビボ放出速度／放出期間との間の相関関係を検証した。ＡＦ３製剤、ＡＦ１製剤、およびＡＦ４製剤の各々を、２匹の雄性ビーグル犬へと筋肉内注射によって別個に投与した。ＳＤＥの用量は、各イヌに関して１６０ｍｇであり、その注射容量は、各製剤の薬物濃度に応じて変えた（ＡＦ３： ３．２ｍＬ、ＡＦ１およびＡＦ４： ２ｍＬ）。投与前、ならびに投与後１時間、２時間、６時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、７２時間、９６時間、１２０時間および１４４時間で、血液サンプルを抜き取った。各サンプルの血漿ナルブフィン濃度を、Ｓｈｉｍａｚｄｕ ＬＣ−２０ＡＤおよびＣＴＣ ＡｕｔｏＳａｍｐｌｅｒを連結したＡＢ ＡＰＩ４０００三連四重極質量分析計からなる液体クロマトグラフィー−質量分析／質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）システムを使用して決定した。

３種の製剤に関する１日目から６日目までのナルブフィンの平均血漿濃度−時間プロフィールを、図３に示し、その相当する対数濃度−時間プロフィールを、図４に示す。ＳＤＥは、製剤から血液または組織へと放出される場合に迅速にナルブフィンへと変換されるので、血漿ナルブフィン濃度は、製剤からのＳＤＥの放出量を表すために測定される。

イヌに対するＡＦ３製剤、ＡＦ１製剤およびＡＦ４製剤のインビボ試験結果は、インビトロ溶解研究に基づいて本発明者らが予測する傾向と一致する。ＢＢ／油比が増大される場合、製剤のインビボ放出期間は、延長されるかまたは長期にわたることが、図３から認められ得る。より具体的には、ＡＦ３、ＡＦ１およびＡＦ４の投与後１４４時間（６日目）でのナルブフィン血漿濃度は、それぞれ、約０．４ｎｇ／ｍＬ、約９．２ｎｇ／ｍＬおよび約１４．７ｎｇ／ｍＬである。イヌに対する鎮痛のためのナルブフィンの有効血漿濃度が約５ｎｇ／ｍＬであるという想定に基づくと、ＡＦ３製剤は、投与から１４４時間では鎮痛効果を生じない一方で、ＡＦ１製剤およびＡＦ４製剤は、投与から１４４時間を超える期間にわたって鎮痛効果を生じる。イヌでの実験結果によれば、ＢＢ／油比を約１より低い（例えば、０．６５）ように調整した場合、製剤は、６日間より短い（例えば、約４日間の）作用持続時間を有し得る；ＢＢ／油比を約１より大きい（例えば、２）ように調整した場合、製剤は、約５日間に等しいかもしくはこれより長い（例えば、６日間より長い）作用持続時間を有し得る。従って、所定の放出期間を有するＳＤＥの持続放出製剤は、製剤のＢＢ／油比を調整することによって調製され得る。

さらに、 ＢＢ／油比が増大される場合、製剤の放出プロフィールがより一様である（例えば、ＡＦ４に関しては、開始の遅れおよび微々たるバースト放出）ことは、図３からも観察され得る。薬物動態パラメーターは、表５にまとめられる。ＡＦ３、ＡＦ１およびＡＦ４のＴ_ｍａｘは、それぞれ、２１時間、２４時間および８４時間である。ＡＦ３、ＡＦ１およびＡＦ４のＣ_ｍａｘは、それぞれ、８７．３５ｎｇ／ｍＬ、８２．９０ｎｇ／ｍＬおよび４１．１ｎｇ／ｍＬである。

ＢＢ／油比が約０．６５、約１、および約２であった場合、投与後１時間でのナルブフィンの血中濃度は、それぞれ、約２８．４ｎｇ／ｍＬ、約１１．０ｎｇ／ｍＬ、および約６．７ｎｇ／ｍＬであった。結果は、ＢＢ／油比が増大される場合、ナルブフィンの有効血中濃度に達するまでの時間がより長くなり得るので、製剤の作用開始は遅くなり得ることを示す。

以下のＰＫパラメーターは、ＢＢ／油比が増大される場合に、製剤が、より低いＢＢ／油比を有する製剤と比較した場合、より長い放出期間、より低い最大濃度（Ｃ_ｍａｘ）およびピーク血中濃度レベルまでのより長い時間（Ｔ_ｍａｘ）を伴う放出プロフィールを示し得るという結論を裏付ける。

Ｗｅｇｎｅｒ−Ｎｅｌｓｏｎ法を使用することによって、平均血漿濃度 対 時間曲線を、吸収された累積相対分率（ＣＲＦＡ） 対 時間曲線へと変換した。各製剤のＡｂ^∞（ｔ＝０〜∞で吸収される薬物の総量）が１００％でありかつイヌにおけるｉ．ｖ．投与後のナルブフィンの消失半減期が約１．２時間である（Ｂｉｏｐｈａｒｍ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｐｏｓ． １９８５ Ｏｃｔ−Ｄｅｃ；６（４）：４１３−２１．）という想定の下で、各製剤のＣＲＦＡ 対 時間曲線を図５にプロットする。図５において、ＢＢ／油比が約０．６５である場合、Ａｂ^∞のうちの約９９％は、投与後１４４時間で吸収される（ＡＦ３）；ＢＢ／油比が約１．１８である場合、Ａｂ^∞のうちの約９１％は、投与後１４４時間で吸収される（ＡＦ１）；ＢＢ／油比が約２である場合、Ａｂ^∞のうちの約８２％は、投与後１４４時間で吸収される（ＡＦ４）。このモデルを適用することによって、製剤のＢＢ／油比が増大される場合、同じ時点で吸収されるＡｂ^∞の相対的パーセンテージが低くなることは、予想され得る。これは、より高いＢＢ／油比を有する製剤が、より長い期間にわたって用量デポー（dose depot）を放出し得ることを示す。

上記の実験結果は全て、本発明の製剤のインビトロ溶解プロフィールが、製剤のインビボ放出プロフィールに相関することを示す。本発明の製剤のインビボ放出速度／放出期間は、ＢＢ／油比によって制御または調節され得る。

実施例４．本発明の製剤のインビトロおよびインビボ（ヒトに対する）研究
（１）実施例１の方法Ｂによる本発明の製剤の調製

約６００ｇのＳＤＥを、約４０２５ｇの安息香酸ベンジルと混合した。その得られた混合物を、３００ｒｐｍにおいて６０分間撹拌して、透明な溶液を得た。約３５９１ｇのゴマ油を、その透明な溶液へと添加し、次いで、３００ｒｐｍにおいて約３０分間撹拌した。その得られた溶液を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ０．２２μｍフィルタを使用することによって濾過滅菌に供した。最終製剤（Ｆ８）は、約７５ｍｇ／ｍＬのＳＤＥ濃度を有し、安息香酸ベンジル 対 ゴマ油の重量比は、約１．１２：１であった（表６）。

このようにして得たＦ８製剤は、固体粒子のない均一な溶液であり、それによって、濾過によって直接滅菌するために適しており、かつ大規模製造に適していた。

（２）インビトロ溶解実験

実施例１で開示されるプロセスに従って、Ｆ８製剤に対してインビトロ溶解実験およびＵＰＬＣ分析を行った。Ｆ８製剤およびＡＦ１製剤の累積ＳＤＥ溶解プロフィールを、図６にプロットする。Ｆ８製剤およびＡＦ１製剤の溶解プロフィールが、それらのＢＢ／油比が類似であることから類似であることは、図６から認められ得る。ＢＢ／油比が約１．１〜１．２である場合、製剤からインビトロ媒体へとＳＤＥの総量のうちの５０％を放出するために必要とされる時間は、約３０〜４０分であった。

上記のイヌにおいてＡＦ１で得られた作用持続時間の結果ならびにＦ８およびＡＦ１の類似のインビトロ溶解プロフィールに鑑みれば、Ｆ８で類似の作用持続時間（すなわち、６日間より長い）が、ヒトで予測された。

（３）フェーズ１臨床研究

フェーズＩ臨床試験を、健康な志願者においてＦ８製剤で行った。その臨床試験を、安全性および局所忍容性を評価し、そして単回用量の筋肉内注射後のＳＤＥの薬物動態を評価するように設計した。研究には、合計２８名の健康な男性被験体が登録した。全ての被験体を、５つのコホートに無作為化した。コホート１（Ｎ＝４）を、筋肉内注射を介する単回用量のＮｕｂａｉｎ（登録商標）１７ｍｇ（０．８５ｍＬ）で処置した。コホート２〜５（Ｎ＝６）は、プラセボ（Ｎ＝２）で処置したか、またはそれぞれ７５ｍｇ（１ｍＬ）、１００ｍｇ（１．３３ｍＬ）、１２５ｍｇ（１．６７ｍＬ）、および１５０ｍｇ（２ｍＬ）の単回用量のＳＤＥ（Ｎ＝４）で処置したかのいずれかであった。全体として、１５０ｍｇまでのＳＤＥの漸増用量は、十分に忍容された。全ての有害事象（ＡＥ）は、軽度であった。ＡＥの数、ＡＥを有する被験体の数、ＡＥの重症度、およびＡＥ関連性において、ＳＤＥ群とプラセボ群の間に有意差は全く見出されなかった。

Ｎｕｂａｉｎ（登録商標）、Ｆ８製剤、またはプラセボで処置した全２８名の被験体から血液を集めた。ヘパリン処理血液サンプルを、治験薬の単回用量投与の前および投与後の種々の時点で得た。検証されたＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用して、Ｎｕｂａｉｎ^{（登録商標）}またはＦ８製剤からのナルブフィンを検出および定量した。そのデータのその後の分析は、ノンコンパートメント薬物動態分析（ｎｏｎ−ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎａｌｙｓｉｓ）、すなわち、Ｃ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０−ｔ、ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}、およびＴ_１／２を含んだ。ＳＤＥは、血中でナルブフィンに迅速に変換されるので、ナルブフィンの薬物動態パラメーターを、ノンコンパートメントモデルおよび実際の時間 対 ナルブフィンの血漿濃度を使用して計算した（表７）。

Ｆ８製剤の投与後のナルブフィンの薬物動態は、用量比例性であるようであった。最高の平均Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}は、１５０ｍｇ ＳＤＥにおいて見出され、それぞれ、９．８１ｎｇ／ｍＬおよび１３５３．１６ｎｇ×時間／ｍＬであった。血漿ナルブフィンは、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、および１５０ｍｇのＳＤＥのＩＭ投与後の４５〜６６時間（Ｔ_ｍａｘ）以内でＣ_ｍａｘに達した。

Ｎｕｂａｉｎ（登録商標）（コホート １）のＩＭ投与後のナルブフィンの平均消失半減期（Ｔ_１／２）は、約４時間であった。７５ｍｇ〜１５０ｍｇの範囲に及ぶ総用量でのＦ８製剤の筋肉内注射後には、ナルブフィンの見かけの平均Ｔ_１／２は、約５６〜９０時間の範囲であった。より長いみかけの半減期は、ＩＭ注射部位からのＳＤＥ／ナルブフィンの遅いおよび延長した吸収に起因する可能性がもっとも高かった。

図７は、Ｆ８製剤の種々の用量の、およびＮｕｂａｉｎ（登録商標）の１用量の投与後のナルブフィンの血漿濃度を示す。ナルブフィンの血漿濃度は、Ｆ８製剤で７５〜１５０ｍｇのＳＤＥを受けた全１６名の被験体において、それぞれ、少なくとも２２０時間または１２０時間にわたって、１ｎｇ／ｍＬまたは３ｎｇ／ｍＬを上回った。しかし、Ｎｕｂａｉｎ（登録商標） １７ｍｇの筋肉内注射後に、ナルブフィンの血漿濃度は、それぞれ、わずか１６時間または８時間にわたって、１ｎｇ／ｍＬまたは３ｎｇ／ｍＬより高いままであった。中程度から重度の疼痛における鎮痛のためのナルブフィンの有効血漿濃度が１ｎｇ／ｍＬより高い、より好ましくは、３ｎｇ／ｍＬより高い（Ｃａｎ Ｊ Ａｎａｅｓｔｈ． １９９１ Ｍａｒ．； ３８（２）：１７５−８２； Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９８７， Ｖｏｌｕｍｅ ３３， Ｉｓｓｕｅ ３， ｐｐ ２９７−３０１）という想定の下では、Ｆ８製剤の単回注射の作用持続時間は、Ｎｕｂａｉｎ（登録商標）の単回注射によって網羅されるものより遙かに長い。１２５ｍｇ ＳＤＥを受けるコホートにおいて、ナルブフィンの平均血漿濃度は、投与の１２時間〜１６８時間の間に３ｎｇ／ｍＬを上回った。これは、作用持続時間が約６．５日間（１６８−１２＝１５６時間＝６．５日間）であることを示した。１５０ｍｇ ＳＤＥを受けるコホートでは、ナルブフィンの平均血漿濃度は、投与の２４〜１６８時間の間に３ｎｇ／ｍＬを上回り、投与の６〜２８８時間の間に１ｎｇ／ｍＬを上回り、これは、作用持続時間が約６〜１２日間（１６８−２４＝１４４時間＝６日間；２８８−６＝２８２時間＝１１．７５日間）であることを示した。いくらかの個体に関しては、ナルブフィンの血漿濃度は、投与の１２〜２１６時間の間に３ｎｇ／ｍＬを上回り、これは、作用持続時間が約８．５日間（２１６−１２＝２０４時間＝８．５日間）であることを示した。これは、Ｆ８製剤が、疼痛症状の開始の６〜３６時間前に患者に投与してよいことを示す。例えば、疼痛症状の開始は、外科手術の間または外科手術の後である。よって、Ｆ８製剤は、外科手術の６〜３６時間前に患者に投与してよく、外科手術中および外科手術直後に疼痛を効果的に軽減し得る。例えば、Ｆ８製剤は、外科手術の１２〜３６時間前または外科手術の１２〜２４時間前に投与してよい。

（４）バイオアベイラビリティー研究

Ｆ８製剤およびＢａｉｎ（登録商標）（ナルブフィンＨＣｌ ＩＭ注射）でのバイオアベイラビリティー研究を、健康な志願者に対して行った。合計１２名の被験体が、クロスオーバー研究を終えた。各被験体は、期間Ｉにおいて単回用量の基準薬物（Ｂａｉｎ（登録商標）、ナルブフィンＨＣｌ ＩＭ注射、１０ｍｇ／ｍＬ×２ｍＬ）を
および期間ＩＩにおいてＦ８製剤（ＳＤＥ ＩＭ注射、７５ｍｇ／ｍＬ×２ｍＬ）受けた。期間Ｉと期間ＩＩとの間に、最低５日間の休薬期間を設けた。期間Ｉでは、血液サンプルを、投与前に、ならびに投与後０．０８３時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、および２４時間で抜き取った。期間ＩＩでは、血液サンプルを、投与前に、ならびに投与後６時間、１２時間、２４時間、４８時間、６０時間、７２時間、９６時間、１２０時間、１６８時間、２１６時間、２８８時間および３６０時間で抜き取った。

サンプル中のナルブフィンの全血濃度を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって決定した。全血中のナルブフィンのＡＵＣ_０−ｔ、ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}、Ｃ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘ、Ｔ_１／２、およびＭＲＴを、ノンコンパートメント法によって決定した。さらに、ナルブフィン（Ｂａｉｎ（登録商標））と比較してＳＤＥの相対的バイオアベイラビリティーを計算した。

この研究の間に重度の有害事象は全く起こらなかった。Ｂａｉｎ（登録商標）およびＦ８製剤に関するナルブフィンの薬物動態パラメーターを、表８において平均±標準偏差（ＳＤ）として表す。

図８は、上記の期間ＩＩにおける投与の０〜３６０時間まで、被験体がＦ８製剤を受けた後のナルブフィンの平均全血濃度−時間プロフィールを示す。このバイオアベイラビリティー研究において、ナルブフィンの平均全血濃度は、投与の２４〜１６８時間の間に３ｎｇ／ｍＬを上回り、これは、作用持続時間が約６日間であることを示した（表９）。この結果は、フェーズ１研究の１５０ｍｇ ＳＤＥを受けたコホートにおける知見（ナルブフィンの血漿濃度）と一致する。いくらかの個体に関しては、ナルブフィンの全血濃度は、投与の１２〜２１６時間の間に３ｎｇ／ｍＬを上回り、これは、作用持続時間が約８．５日間であることを示した。さらに、ナルブフィンの平均全血濃度は、投与の６〜２８８時間の間に１ｎｇ／ｍＬを上回り、これは、作用持続時間が約１２日間であることを示した。

Ｂａｉｎ（登録商標）のナルブフィンに対するＦ８製剤のナルブフィンの相対的バイオアベイラビリティー（Ｆ）は、約８６．２±１２．１（％）であった。さらに、Ｆ８製剤のナルブフィンの平均吸収時間（ＭＡＴ）および吸収速度（Ｋａ）は、それぞれ、約１４５．２±６９．１時間および約０．００８１±０．００３０／時間であった。このバイオアベイラビリティー研究は、本発明の製剤の作用持続時間は、ＢＢ／油比が約１．１２に設定される場合に、６日間に等しいかもしくはこれより長い可能性があることを示す。いくらかの個体に関しては、本発明の製剤の作用持続時間は、約５日間であり得る。

イヌでの研究結果（実施例３）とヒトでの研究結果とを相関させることによって、１より小さいＢＢ／油比（例えば、約０．６５）を有する製剤がＩＭ注射を介してヒト被験体に投与される場合、製剤の作用持続時間は、６日間より短い可能性がある；その一方で、１より大きいＢＢ／油比（例えば、約２）を有する製剤がＩＭ注射を介してヒト被験体に投与される場合、製剤の作用持続時間が６日間より長い可能性があると結論付けられ得る。よって、本発明は、ＢＢ／油比を調整することによって、種々の放出期間を有するＳＤＥの持続放出製剤を提供し得る。例えば、より長い作用持続時間が意図される（例えば、１週間もしくは２週間、またはこれらより長い）場合、ＢＢ／油比は、約１または１より大きいように設定され得る（例えば、２または３）；そしてより短い作用持続時間が意図される（例えば、３日間または４日間）場合、ＢＢ／油比は、１より小さいように設定され得る（例えば、０．５または０．６５）。

（５）フェーズ２／３臨床研究

無作為プラセボ対照単回用量並行デザインフェーズ２／３研究を、２０９名の男性および女性患者で行って、痔核切除術後の術後疼痛の処置においてＦ８製剤の筋肉内注射の安全性および有効性を評価した。

被験体を２群に分け、そのうちの群１（ｎ＝１０３）を、単回用量の筋肉内ＳＤＥ １５０ｍｇ（２ｍＬ）で処置し、群２（ｎ＝１０６）を、単回用量の筋肉内プラセボ（２ｍＬ）で処置した。全ての被験体に、痔核手術の２４±１２時間前に筋肉内注射を介して単回用量のＳＤＥまたはプラセボを与えた。被験体がレスキュー薬を服用することを許容し、投与後７日間モニターした。この２群を比較するためにデータに対して統計分析を行った。

一次有効性エンドポイントは、術後４８時間を通してのＶＡＳ疼痛強度スコアの曲線下面積として計算した疼痛評価であった。二次有効性エンドポイントは、ＶＡＳで測定した疼痛評価；手術終了から最初のレスキュー薬投与までの時間；経口ケトロラクの消費を含んだ。疼痛強度を、ＰＣＡとしてのケトロラクの最初の使用直前に、ならびに手術後１±０．１時間、２±０．１時間、３±０．１時間、４±０．２５時間、８±０．５時間、１２±０．５時間、１６±０．５時間、２０±０．５時間、２４±１時間、２８±１時間、３２±２時間、３６±２時間、４０±２時間、４４±２時間、４８±２時間で評価し、３〜７日目の間の朝夕、ならびに便通などの特別な事象の間に評価した。

ＡＵＣの計算のために、データを、時間域が決められたＷＯＣＦ＋ＬＯＣＦ法（ｗｉｎｄｏｗｅｄ ｗｏｒｓｔ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｃａｒｒｉｅｄ ｆｏｒｗａｒｄ ｐｌｕｓ ｌａｓｔ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｃａｒｒｉｅｄ ｆｏｒｗａｒｄ ｍｅｔｈｏｄ）を使用して入力した。疼痛軽減のためにレスキュー薬を使用した被験体に関しては、ケトロラク処方の時間域（６時間（これはケトロラクの１半減期である））内で記録された彼らのＶＡＳスコアを、「最悪の」所見（すなわち、ケトロラクを服用する前の最高スコア）によって置き換えた（本明細書で以降「調整済みＶＡＳスコア」といわれる）。

ＳＤＥ群およびプラセボ群の平均調整済みＶＡＳスコアのＡＵＣ_０−２４およびＡＵＣ_０−４８を、台形法を使用することによって計算し、表１０にまとめた。

ＳＤＥ群のＡＵＣ_０−４８は、ｍＩＴＴ集団中のプラセボ群に対して統計的に有意に優れていることを示した（２０９．９３±１１１．２６ 対 ２５３．５３±１０８．４９、ｐ＝０．００５２）。処置によって術後４８時間後の経口ケトロラク消費の量に関する統計的分布を、図９に示される箱ひげ図としてグラフにした。経口ケトロラクの平均消費およびメジアン消費はともに、ＳＤＥ群（平均：５１．３６ｍｇ、メジアン：４０．００ｍｇ）において、プラセボ群（平均：７３．３０ｍｇ、メジアン：８０．００ｍｇ）における平均消費およびメジアン消費よりも低かった。

さらに、術後から術後鎮痛薬の最初の使用の時間を評価した。統計的分布の結果を表１１にまとめる。ＳＤＥ群において術後鎮痛薬の最初の使用に関してより長い期間が観察された。ＳＤＥ群の平均期間（１２．５７時間）は、プラセボ群の期間（４．９３時間）と比較して長期にわたった。

まとめると、術後４８時間を通じて経時的に測定された疼痛強度に関するＶＡＳスコア、手術終了から最初のレスキュー薬投与までの時間および４８時間以内の経口ケトロラクの消費の傾向は、一致した。全てのこれらの臨床結果は、Ｆ８製剤が痔核手術前に患者に投与され得、そして痔核手術の直後に疼痛を有効に軽減し得ることを示した。

図１０は、ｍＩＴＴ集団の痔核手術後０時間から７日間までを通じて経時的調整済みＶＡＳスコアのプロットを示す。ＳＤＥ群およびプラセボ群に関する平均ＶＡＳスコアの調整済みＡＵＣ_{０−ｆｉｎａｌ}を、台形法を使用することによって計算し、表１２にまとめた。ＳＤＥ群の疼痛強度の平均調整済みＶＡＳスコアのＡＵＣ_{０−ｆｉｎａｌ}は、ｍＩＴＴ集団におけるプラセボ群に対して統計的に有意に優れていることを示した（６３０．７９±３５０．９０ 対 ７４９．９４±３５３．７２、ｐ＝０．０１６５）。さらに、ＳＤＥ群における疼痛強度の調整済みＶＡＳスコアは、痔核手術後の最初の１時間を測定した評価の開始時および７日目の朝に低かった（図１０の最初のデータ点および最後のデータ点を参照のこと）。ＳＤＥ群の調整済みＶＡＳスコアは、痔核手術後７日間全体を通じてプラセボ群より低かった。よって、Ｆ８製剤は、痔核手術前に患者に投与され得、少なくとも約５日間または６日間持続する作用持続時間を伴って、痔核手術の直後に疼痛を有効に軽減し得る。

実施例５．本発明の製剤の安定性データ
実施例４に従って調製されるＦ８製剤を、２〜８℃において２４ヶ月間貯蔵した。その製剤は、２４ヶ月間の全期間にわたって透明かつ軽度に黄色の油性溶液のままであった。その間に、その製剤を、ＨＰＬＣによって定期的に試験して、そのアッセイを決定した（表１３）。

Ｆ８製剤が２〜８℃において少なくとも２４ヶ月間、貯蔵に関して安定であることは、表１３から認められ得る。実施例２において行った凍結−融解試験はまた、本発明の製剤が、約０〜４℃において均一なままであり得ると同時に、室温に戻される場合に沈殿物または固体粒子を形成しないことを示す。安定性試験結果は、方法Ｂによって調製される、本来の溶解度／飽和濃度（約６０ｍｇ／ｍＬ）より高いＳＤＥ濃度（約７５ｍｇ／ｍＬ）を有する製剤が、優れた安定性を示し得、商業上のニーズ（例えば、低温貯蔵下での長い貯蔵寿命）を満たすことを示す。

別の例では、Ｆ８製剤を、５℃、２５℃および４０℃においてそれぞれ６ヶ月間貯蔵した。各群から集めたサンプルを、ＨＰＬＣによって定期的に試験して、分解生成物の形成を決定した（表１４）。

２５℃または４０℃で貯蔵される場合、Ｆ８製剤がより多くの不純物を生成したことは、表１４から認められ得る。これは、製剤が室温より低い温度で貯蔵されるのがより適していることを示す。本発明の製剤は２〜８℃において均一かつ安定なままであり得ると同時に、室温へと戻される場合に固体粒子を形成しないので、その貯蔵寿命は、より低い温度において貯蔵されることによってさらに長期にわたり得る。

実施例６．可溶化剤として種々のアルキルアルコールを含む種々の溶媒系中でのＳＤＥ溶解度の改善
（１）ＳＤＥ溶液の溶解度試験

表１５は、重量／重量パーセント（ｗ／ｗ％）で、試験した溶媒系の組成を示す。その溶媒系は各々、ゴマ油、安息香酸ベンジルおよび種々のアルキルアルコール（すなわち、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノールおよびｔ−ブタノール）を含む。

溶媒系の各々を、各成分を表１５に列挙されるｗ／ｗ％に相当する正確な容積（μｌ）で混合することによって調製した。溶媒系の各々のうちの約５００μｌを調製し、３分間もしくはこれより長くボルテックスにかけて、各成分を完全に混合した。ＳＤＥの適切な量は、溶媒系の各々の２５０μｌへと添加し、その得られた混合物を、１０分間超音波処理した。先に添加されたＳＤＥが完全に溶解した場合、さらに４〜８ｍｇのＳＤＥをこの混合物に添加し、次いで、それをさらに１０分間超音波処理した。４〜８ｍｇのＳＤＥを添加する工程を、その混合物が飽和して溶解していないＳＤＥ沈殿物を示すまで反復した。混合物の全てを少なくとも３０分間超音波処理し、次いで、遠心分離して、その上清を集めた。その上清をアセトニトリルで処理し、次いで、ＵＰＬＣ分析に供した。

（２） ＵＰＬＣ分析

サンプルＳ１〜Ｓ８から集めた上清中のＳＤＥ濃度を、実行時間が１５分間でありサンプル容積が１μｌであったことを除いて、実施例１の方法に従うＵＰＬＣによってそれぞれ決定した。

各試験した溶媒系に関する飽和ＳＤＥ濃度（すなわち、溶解度）を表１５に示す。溶媒系中にアルキルアルコールの添加は、ＳＤＥ溶解度を有意に増大させ得るが、アルコールのみの各々におけるＳＤＥの溶解度はむしろ低いことが認められる。エタノール、１−プロパノール、またはｔ−ブタノール中のＳＤＥの溶解度は、約１０〜３０ｍｇ／ｍＬである（表１６）。

溶媒系中のＳＤＥの溶解度は、アルキルアルコールが１０％添加される場合に少なくとも３０％増大され得る。

実施例７．種々のタイプおよび量のアルキルアルコールを含む溶媒系中のＳＤＥの溶解度
４０重量％のゴマ油を含む溶媒系の５つの群を、表１７に列挙されるとおりの組成を使用することによって、実施例６の方法に従ってそれぞれ調製した；そしてとりわけ、５種の種々のアルコール（すなわち、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、およびｔｅｒｔ−ブタノール）を、５つの群で使用した。ＳＤＥを、実施例６の方法に従うことによって飽和するまで溶媒系の各々に溶解させた。サンプルの各々から集めた上清のＳＤＥ濃度（すなわち、飽和ＳＤＥ濃度、またはＳＤＥ溶解度）を、実施例６の方法を使用してＵＰＬＣによってそれぞれ決定した。

ＵＰＬＣ分析結果を５つの群に分けて、図１１に示されるように、ＳＤＥ解度に対するアルコール変更の効果を例証する。エタノールを１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、またはｔｅｒｔ−ブタノールで置き換える場合に、観察される溶解度改善の傾向が類似であることは、図１１から認められ得る。Ｃ_２−Ｃ_４アルコールに関しては、２．５〜３０重量％のアルコールが溶媒系に添加される場合、ＳＤＥの溶解度は、有意に増大され得る；そして約１０〜２０重量％のアルコールが溶媒系に添加される場合、ＳＤＥ溶解度は、最大化され得る。

実施例８．種々のアルキルアルコールを含む本発明の製剤のインビトロ放出研究
（１）本発明の製剤の調製

５種の本発明の製剤を、表１８に列挙されるとおりの種々の溶媒系を使用することによって、実施例１の方法Ａ（すなわち、アルキルアルコール、ＢＢおよび油を混合し、次いで、ＳＤＥを添加する）に従って調製した。油混和性保持溶媒および薬学的に受容可能な油を含む製剤中のＳＤＥの溶解度は、アルキルアルコールを添加することによって有意に増大され得る。よって、方法Ａは、アルコール含有製剤中のＳＤＥの意図された濃度が飽和濃度より低い限りにおいて、アルコールなしの製剤のＳＤＥ溶解度より高いＳＤＥ濃度を有する、均質なアルコール含有製剤を調製するために十分である。

表１８に列挙された５種の製剤に関して、各製剤は、１０％ エタノールを含み、ＢＢ／油比は、０．５〜１６の範囲に及ぶ。

（２）インビトロ溶解実験

インビトロ溶解実験およびＵＰＬＣ分析を、実施例１の方法に従って行った。表１８に列挙された５種の製剤の累積ＳＤＥ溶解プロフィールを、図１２にプロットする。

図１２において、エタノールを製剤に添加する場合に図１で観察される傾向が残ることは、認められ得る（表１８のＮ１〜Ｎ５）。

本発明の製剤中のアルキルアルコールの存在または非存在は、溶解／放出速度とＢＢ／油比との間の相関関係に有意に影響を及ぼすわけではないが、アルコールの添加は、アルコールなしの製剤に関して可能なＳＤＥ濃度より高いＳＤＥ濃度を有する均一な製剤を与えるように、製剤中のＳＤＥの溶解度を有意に改善し得る。

実施例９．アルキルアルコールありまたはなしの本発明の製剤のインビトロ放出研究
（１）製剤の調製

６種の製剤を、表１９〜２０に列挙されるとおりの種々の溶媒系を使用して調製した。とりわけ、製剤Ｆ８およびＡＦ１を、実施例１の方法Ｂに従って調製し、残りの製剤を、実施例１の方法Ａ（すなわち、アルキルアルコール、ＢＢおよび油を混合し、次いで、ＳＤＥを添加する）に従って調製した。

表１９に列挙される３種の製剤に関して、ＢＢ／油比は、全て１６である。Ｎ５製剤およびＮ１０製剤に関して、エタノールおよび１−ブタノールを、製剤中にそれぞれ添加した。Ｎ７製剤に関しては、製剤中でアルコールを全く使用しなかった。

表２０に列挙される３種の製剤に関しては、ＢＢ／油比は、全て約１である。Ｎ２製剤に関して、エタノールを製剤中に添加した；そしてＦ８製剤およびＡＦ１製剤に関して、製剤中でアルコールを全く使用しなかった。

（２）インビトロ溶解実験

実施例１の方法に従って、表１９〜２０に列挙される製剤に対してインビトロ溶解実験およびＵＰＬＣ分析を行った。表１９および表２０の８種の製剤の累積ＳＤＥ溶解プロフィールを、それぞれ、図１３〜１４にプロットする。図１３〜１４に示されるように、アルキルアルコールの存在または非存在は、ＢＢ／油比が同じまたは類似なままである限りにおいて、製剤からのＳＤＥの溶解速度に有意に影響を及ぼさない。ＢＢ／油比が約１６に設定される場合、４種の製剤からインビトロ媒体へとＳＤＥの総量のうちの５０％を放出するために必要とされる時間は、全て約１００〜１２０分である（表１９のＮ７、Ｎ５およびＮ１０）。ＢＢ／油比が約１に設定される場合、３種の製剤からインビトロ媒体へとＳＤＥの総量のうちの５０％を放出するために必要とされる時間は、全て約２０〜５０分である（表２０のＦ８、ＡＦ１、およびＮ２）。

結果は、アルキルアルコールの存在または非存在が、ＢＢ／油比が同じまたは類似のままである限りにおいて、本発明の製剤の溶解／放出速度に有意に影響を及ぼさないことを示す。

実施例１０．種々の油を含む製剤のインビトロ放出研究
（１）製剤の調製

４種の製剤を、表２１に列挙されるとおりの種々の溶媒系を使用することによって、実施例１の方法Ａに従って調製した（すなわち、エタノール、ＢＢおよび油を混合し、次いで、ＳＤＥを添加する）。Ｎ２製剤およびＮ１４製剤に関しては、ＢＢ／油比は約１である；その一方で、Ｎ４製剤およびＮ１３製剤に関しては、ＢＢ／油比は、約８である。Ｎ２製剤およびＮ４製剤において、使用される油は、ゴマ油である；そしてＮ１４製剤およびＮ１３製剤において、使用される油は、ヒマシ油である。

（２）インビトロ溶解実験

実施例１における方法に従って、４種の製剤に対してインビトロ溶解実験およびＵＰＬＣ分析を行った。４種の製剤の累積ＳＤＥ溶解プロフィールを、図１５にプロットする。

図１５に示されるように、使用される油がゴマ油であり、ＢＢ／油比が１に設定される場合、製剤からインビトロ媒体へとＳＤＥの総量のうちの約５０％を放出するために必要とされる時間は、約３０〜４０分である（Ｎ２）；そして使用される油がヒマシ油であり、ＢＢ／油比が１に設定される場合、製剤からインビトロ媒体へとＳＤＥの総量のうちの５０％を放出するために必要とされる時間は、約１００〜１２０分である（Ｎ１４）。他方で、使用される油がゴマ油であり、ＢＢ／油比が８に設定される場合、製剤からインビトロ媒体へとＳＤＥの総量のうちの約５０％を放出するために必要とされる時間は、約７０〜９０分である（Ｎ４）；そして使用される油がヒマシ油であり、ＢＢ／油比が８に設定される場合、製剤からインビトロ媒体へとＳＤＥの総量のうちの５０％を放出するために必要とされる時間は、約１２０〜１４０分である（Ｎ１３）。

Ｎ２製剤およびＮ１４製剤の溶解プロフィールが極めて類似であるが、溶解速度が、ヒマシ油を使用してゴマ油を置き換えることによってさらに低減され得ることは、図１５から認められ得る。このパターンは、Ｎ４製剤とＮ１３製剤との間の比較でも認められる。言い換えると、本発明の製剤において別の薬学的に受容可能な油によってゴマ油を置き換えることは、放出期間とＢＢ／油比との間の相関関係に有意に影響を及ぼさない、すなわち、ＢＢ／油比が高いほど、製剤の放出期間は長くなる。さらに、ヒマシ油を使用して、ゴマ油を置き換えることは、製剤の放出期間をさらに延ばし得る。

Claims (43)

1. 薬学的に受容可能な油および油混和性保持溶媒中に溶解したナルブフィンエステルプロドラッグを含む医薬製剤であって、
   ここで該製剤中の該ナルブフィンエステルプロドラッグの濃度は、該薬学的に受容可能な油および該油混和性保持溶媒の混合物に添加される場合の該ナルブフィンエステルプロドラッグの溶解度より高く、そして／または
   ここで該油混和性保持溶媒 対 該薬学的に受容可能な油の重量比は、約１．１：１に等しいかもしくはこれより大きい、
   医薬製剤。
2. 前記ナルブフィンエステルプロドラッグは、セバコイルジナルブフィンエステル（ＳＤＥ）である、請求項１に記載の医薬製剤。
3. 前記油混和性保持溶媒中のＳＤＥの溶解度は、約１００ｍｇ／ｍＬに等しいかもしくはこれより高い、請求項２に記載の医薬製剤。
4. 前記製剤中のＳＤＥの濃度は、７０ｍｇ／ｍＬに等しいかもしくはこれより高い、請求項２に記載の医薬製剤。
5. 前記薬学的に受容可能な油は、ダイズ油、ラッカセイ油、ゴマ油、またはこれらの混合物であり；そして前記油混和性保持溶媒は、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール、またはこれらの混合物である、請求項１に記載の医薬製剤。
6. 前記薬学的に受容可能な油は、ゴマ油であり、そして前記油混和性保持溶媒は、安息香酸ベンジルである、請求項５に記載の医薬製剤。
7. 安息香酸ベンジル 対 ゴマ油の重量比は、約１〜３：１である。請求項６に記載の医薬製剤。
8. 安息香酸ベンジル 対 ゴマ油の重量比は、約０．８〜１．２：１である、請求項６に記載の医薬製剤。
9. 安息香酸ベンジル 対 ゴマ油の重量比は、約０．６５〜２：１である。請求項６に記載の医薬製剤。
10. 前記製剤中のＳＤＥの濃度は、約７５ｍｇ／ｍＬであり、そして安息香酸ベンジル 対 ゴマ油の重量比は、約１．１２：１である、請求項６に記載の医薬製剤。
11. 前記製剤中のＳＤＥの濃度は、約８０ｍｇ／ｍＬであり、そして安息香酸ベンジル 対 ゴマ油の重量比は、約１．１８：１である、請求項６に記載の医薬製剤。
12. 前記医薬製剤の作用持続時間は、約５日間に等しいかもしくはこれより長い、請求項６に記載の医薬製剤。
13. 前記医薬製剤の放出期間は、約１４日間に等しいかもしくはこれより長い、請求項６に記載の医薬製剤。
14. 前記製剤は、筋肉内注射または皮下注射による投与に適している、請求項１に記載の医薬製剤。
15. 前記ナルブフィンエステルプロドラッグの濃度は、前記薬学的に受容可能な油および前記油混和性保持溶媒の混合物に添加される場合の該ナルブフィンエステルプロドラッグの溶解度より高い、請求項１に記載の医薬製剤。
16. 前記ナルブフィンエステルプロドラッグは、セバコイルジナルブフィンエステル（ＳＤＥ）であり；
    前記薬学的に受容可能な油は、ゴマ油であり、そして前記油混和性保持溶媒は、安息香酸ベンジルであり；
    安息香酸ベンジル 対 ゴマ油の重量比は、約０．８〜１．２：１であり；そして
    前記製剤中のＳＤＥの濃度は、約７０ｍｇ／ｍＬより高い、
    請求項１５に記載の医薬製剤。
17. 前記油混和性保持溶媒 対 前記薬学的に受容可能な油の重量比は、約１．１：１に等しいかもしくはこれより大きい、請求項１に記載の医薬製剤。
18. 前記ナルブフィンエステルプロドラッグは、セバコイルジナルブフィンエステル（ＳＤＥ）であり；
    前記薬学的に受容可能な油は、ゴマ油であり、そして前記油混和性保持溶媒は、安息香酸ベンジルであり；
    安息香酸ベンジル 対 ゴマ油の重量比は、約１．１〜３：１であり；そして
    前記製剤中のＳＤＥの濃度は、約７０ｍｇ／ｍＬより高い
    請求項１７に記載の医薬製剤。
19. 医薬製剤を調製するための方法であって、該方法は、
    （１）油混和性保持溶媒中にナルブフィンエステルプロドラッグを溶解する工程；および
    （２）工程（１）から生じる溶液と、薬学的に受容可能な油とを混合して、均質な溶液を得る工程、
    を包含し、ここで該製剤は、注射による投与に適している、方法。
20. 前記ナルブフィンエステルプロドラッグは、前記油混和性保持溶媒および前記薬学的に受容可能な油の混合物に添加される場合の該ナルブフィンエステルプロドラッグの溶解度より高い濃度において、工程（２）から生じる溶液中に溶解される、請求項１９に記載の方法。
21. 前記ナルブフィンエステルプロドラッグは、セバコイルジナルブフィンエステル（ＳＤＥ）である、請求項１９に記載の方法。
22. 前記油混和性保持溶媒中のＳＤＥの溶解度は、約１００ｍｇ／ｍＬに等しいかもしくはこれより高い、請求項２１に記載の方法。
23. 前記製剤中のＳＤＥの濃度は、約７０ｍｇ／ｍＬより高い、請求項２１に記載の方法。
24. 前記薬学的に受容可能な油は、ダイズ油、ラッカセイ油、ゴマ油、またはこれらの混合物であり；そして前記油混和性保持溶媒は、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール、またはこれらの混合物である、請求項１９に記載の方法。
25. 前記薬学的に受容可能な油は、ゴマ油であり、そして前記油混和性保持溶媒は、安息香酸ベンジルである、請求項２４に記載の方法。
26. 安息香酸ベンジル 対 ゴマ油の重量比は、約０．８〜１．２：１である、請求項２５に記載の方法。
27. 前記製剤は、筋肉内注射または皮下注射による投与に適している、請求項１９に記載の方法。
28. 疼痛を処置するための方法であって、該方法は、治療有効量の請求項８に記載の医薬製剤を、疼痛を処置する必要がある被験体に投与する工程、
    を包含し、ここで該医薬製剤は、疼痛症状の開始の６〜３６時間前に、筋肉内注射によって投与される、方法。
29. 疼痛症状の開始は、前記被験体に対する外科手術中または外科手術後である、請求項２８に記載の方法。
30. 前記医薬製剤は、約１６０ｍｇまでのＳＤＥの総用量を送達するために投与される、請求項２８に記載の方法。
31. ナルブフィンエステルプロドラッグおよび放出制御溶液を含む医薬製剤であって、ここで該製剤は、注射による投与に適しており、該ナルブフィンエステルプロドラッグを持続様式で放出する、医薬製剤。
32. 前記放出制御溶液は、薬学的に受容可能な油および油混和性保持溶媒を含む、請求項３１に記載の医薬製剤。
33. 前記薬学的に受容可能な油は、ダイズ油、ラッカセイ油、ゴマ油、またはこれらの混合物であり；そして前記油混和性保持溶媒は、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール、またはこれらの混合物である、請求項３２に記載の医薬製剤。
34. 前記油混和性保持溶媒 対 前記薬学的に受容可能な油の重量比は、約１より大きく、前記医薬製剤の作用持続時間は、約５日間に等しいかもしくはこれより長く、そして／または該医薬製剤の放出期間は、約１４日間に等しいかもしくはこれより長い、請求項３２に記載の医薬製剤。
35. 前記油混和性保持溶媒 対 前記薬学的に受容可能な油の重量比は、約１より小さく、前記医薬製剤の作用持続時間は、約６日間より短く、そして／または該医薬製剤の放出期間は、約１４日間より短い、請求項３２に記載の医薬製剤。
36. 所定の放出期間を有するナルブフィンエステルプロドラッグを含む持続放出製剤を調製するための方法であって、該方法は、
    （１）油混和性保持溶媒および薬学的に受容可能な油を提供する工程であって、ここで該油混和性保持溶媒 対 該薬学的に受容可能な油の重量比は、該所定の放出期間に基づいて調整される工程；ならびに
    （２） 該ナルブフィンエステルプロドラッグと該油混和性保持溶媒および該薬学的に受容可能な油とを混合して、均一に溶解した溶液を得る工程、
    を包含する方法。
37. 工程（２）は、前記ナルブフィンエステルプロドラッグと前記油混和性保持溶媒とを先ず混合して、透明溶液を得る工程、および次いで、該透明な溶液と前記薬学的に受容可能な油とを混合する工程を包含する、請求項３６に記載の方法。
38. 工程（２）は、前記ナルブフィンエステルプロドラッグと、前記油混和性保持溶媒および前記薬学的に受容可能な油の混合物とを混合する工程を包含する、請求項３６に記載の方法。
39. 前記所定の放出期間は、約１４日間より長く、そして前記油混和性保持溶媒 対 前記薬学的に受容可能な油の重量比は、約１より大きい、請求項３６に記載の方法。
40. 前記所定の放出期間は、約１４日間より短く、そして前記油混和性保持溶媒 対 前記薬学的に受容可能な油の重量比は、約１より小さい、請求項３６に記載の方法。
41. 疼痛を処置する必要がある被験体において疼痛を処置するための、治療有効量の請求項８に記載の医薬製剤の使用であって、ここで該医薬製剤は、疼痛症状の開始の６〜３６時間前に、筋肉内注射によって投与される、使用。
42. 疼痛症状の開始は、前記被験体の外科手術中または外科手術後である、請求項４１に記載の使用。
43. 前記医薬製剤は、約１６０ｍｇまでのＳＤＥの総用量を送達するために投与される、請求項４１に記載の使用。