JP2018516265A - 抗寄生虫剤としてのイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
式(I)の化合物、またはその塩、前記化合物を含んでなる組成物、その製造のための方法、ならびに療法における、例えば、シャ-ガス病、ヒトアフリカトリパノソ-マ症(HAT)およびリ-シュマニア症、特に、内臓リ-シュマニア症(VL)などの寄生虫病の治療におけるその使用。
Description
発明の属する技術分野
本発明は、イミダゾトリアジン化合物、それらの塩、それらを含んでなる組成物、それらの製造のための方法ならびにシャ-ガス病、ヒトアフリカトリパノソ-マ症(HAT)およびリ-シュマニア症、特に、内臓リ-シュマニア症(VL)などの寄生虫病の治療または予防におけるそれらの使用を提供する。
本発明は、イミダゾトリアジン化合物、それらの塩、それらを含んでなる組成物、それらの製造のための方法ならびにシャ-ガス病、ヒトアフリカトリパノソ-マ症(HAT)およびリ-シュマニア症、特に、内臓リ-シュマニア症(VL)などの寄生虫病の治療または予防におけるそれらの使用を提供する。
発明の背景
リ-シュマニア症
リ-シュマニア症は、ヒトおよび動物において、雌のサシチョウバエ(phlebotomine sandflies)が咬むことで宿主に伝達されるいくつかのリ-シュマニア種に由来する寄生原虫により引き起こされる。
リ-シュマニア症
リ-シュマニア症は、ヒトおよび動物において、雌のサシチョウバエ(phlebotomine sandflies)が咬むことで宿主に伝達されるいくつかのリ-シュマニア種に由来する寄生原虫により引き起こされる。
リ-シュマニア症には、3つの主要なヒト型、すなわち、内臓(しばしばカラアザ-ルとして知られ、この疾患の最も重大な形態である)、皮膚(最も多い)、および皮膚粘膜(最も外観を損なう)が存在する。ほとんどのリ-シュマニア症は、動物原性感染症(動物からヒトへ伝達され得る疾患)であり、保有宿主には哺乳動物の多くの種が含まれる。イヌは、内臓リ-シュマニア症の原因である小児リ-シュマニア(L. Infantum)の重要な保有種である。
動物もまた、この疾患の内臓、皮膚および皮膚粘膜形態に罹患し得る。
3億5千万人にこの疾患のリスクがあり(それらのほとんどが小児)、年間130万人の新症例および2万〜3万人の死亡が推計される(Leishmaniasis Worldwide and Global Estimates of Its Incidence. Alvar J. et al. (2012) PLoS ONE 7(5): e35671. doi:10.1371/journal.pone.0035671)。
現行治療には、有効性、安全性、薬剤耐性、安定性、コストおよび多くの場合に経口投与オプションが無いという点で重大な欠点がある(Structures, Targets and Recent Approaches in Anti-Leishmanial Drug Discovery and Development. Seifert K., Open Med Chem J. 2011; 5:31-39. doi: 10.2174/1874104501105010031)。現行治療の地理的な有効性の変動が見られ始めており、例えば、東アフリカにおけるリポソ-ムアムホテリシンBの有効性は、同じ用量で、インド亜大陸で見られるものより低い((a) Berman JD, Badaro R, Thakur CP, Wasunna KM, Behbehani K, et al. (1998) Efficacy and safety of liposomal amphotericin B (AmBisome) for visceral leishmaniasis in endemic developing countries. Bull World Health Organ 76: 25-32. (b) Eltahir A. G. Khalil, Teklu Weldegebreal, Brima M. Younis et al. Safety and Efficacy of Single Dose versus Multiple Doses of AmBisome(登録商標) for Treatment of Visceral Leishmaniasis in Eastern Africa: A Randomised Trial. PLOS Neglected Tropical Diseases: published 16 Jan 2014 (info:doi/10.1371/journal.pntd.0002613)。有効率はまた、アフリカ内でも変動があることが分かっている(Hailu A, Musa A, Wasunna M, Balasegaram M, Yifru S, et al. (2010) Geographical Variation in the Response of Visceral Leishmaniasis to Paromomycin in East Africa: A Multicentre, Open-Label, Randomized Trial. PLoS Negl Trop Dis 4(10): e709. doi:10.1371/journal.pntd.0000709)。
従って、特定の地理的地域で、リ-シュマニア症の治療および潜在的駆除のための新規経口薬および併用療法に対する、現実にまだ満たされていない医学的必要があり、複数の新規経口薬の開発が必要である。
シャ-ガス病
シャ-ガス病は、有鞭毛寄生原虫クル-ズトリパノソ-マ(Trypanosoma cruzi)による人畜伝染病である。シャ-ガス病は、昆虫刺傷、別の皮膚損傷を介してまたは結膜もしくは口腔/消化管粘膜を含む粘膜を介して、吸血サシガメ(triatominae bug)の感染糞便によりヒトおよび他の哺乳動物に伝達され、時には、汚染食物によってアウトブレイクを生じる。輸血、妊娠および出産を介した、また、頻度は低いが臓器移植または研究室の事故を介した伝達もあり得る。
シャ-ガス病は、有鞭毛寄生原虫クル-ズトリパノソ-マ(Trypanosoma cruzi)による人畜伝染病である。シャ-ガス病は、昆虫刺傷、別の皮膚損傷を介してまたは結膜もしくは口腔/消化管粘膜を含む粘膜を介して、吸血サシガメ(triatominae bug)の感染糞便によりヒトおよび他の哺乳動物に伝達され、時には、汚染食物によってアウトブレイクを生じる。輸血、妊娠および出産を介した、また、頻度は低いが臓器移植または研究室の事故を介した伝達もあり得る。
シャ-ガス病は、メキシコ、中米、および南米の多くに拡がる風土病であり、推計7〜8百万人が感染している。サシガメは粗末な住宅条件(例えば、土塀、茅葺きの屋根)の下、従って、流行国で繁栄し、農村部で暮らす人々に感染獲得の最大リスクがある。近年の、この疾患が流行する国々からの集団の移住が、シャ-ガス病の地理的分布を増大させており、従って、シャ-ガス病は現在、USAおよびカナダならびにヨ-ロッパおよび西太平洋の多くの地域で重大な健康問題となりつつある。ラテンアメリカからの最も多い移住先はUSAであり、30万人超がクル-ズトリパノソ-マに感染している。スペインには2番目に多い感染移民がおり、推計患者数は6万7千人である。毎年およそ1万3千人が慢性感染の結果であるシャ-ガス誘発心臓病の合併症で死亡している。
シャ-ガス病は、それ自体2相を呈する。初期の急性相は感染後約2か月続く。急性相では、多数の寄生虫が血中を循環する。ほとんどの場合、症状は無いか軽度であるが、発熱、頭痛、リンパ腺の肥大、蒼白、筋肉疼痛、呼吸困難、腫脹および腹痛または胸痛を含み得る。この急性疾患の病徴は、感染がトリパノソ-マ薬で処置されなくても、感染者の約90%で自然に消散する。これらの患者の約60〜70%は臨床上明らかな疾患を発症することはない。これらの患者は、血清におけるクル-ズトリパノソ-マ抗体が陽性、通常12誘導心電図(ECG)、ならびに胸部、食道および結腸の放射線検査が正常という特徴を示す不確定形態の慢性シャ-ガス病を有する。残りの30〜40%の患者はその後、確定形態の慢性疾患を発症する。確定形態を有する患者の最大30%が心臓障害に罹患し、最大10%が消化管障害(一般に、食道または結腸の肥大)、神経障害または混合交互型障害に罹患する可能性がある。感染は、進行性の心筋破壊により引き起こされる突然死または心不全をもたらし得る。
現在のところシャ-ガス病に対するワクチンは無い。化学療法オプションも限定されており、ベンズニダゾ-ルおよびニフルチモックスは、シャ-ガス病に対して有効性が証明された、利用可能な唯一のトリパノソ-マ薬である。両薬剤とも、感染後すぐの急性相の発症時に投与されればこの疾患の治癒にほぼ100%の効果を示す。しかしながら、両薬剤の有効性は、長く感染するほど低下する。さらに、ベンズニダゾ-ルおよびニフルチモックスは、1つにはそれらの本質的な副作用(末梢神経毒性、消化系刺激作用および重大な皮膚状態)のために持続的に使用されない。
シャ-ガス病に対するより新規で、より安全で、より効果的な治療が切望される。
ヒトアフリカトリパノソ-マ症(HAT)
ヒトアフリカトリパノソ-マ症(HAT)は、アフリカ睡眠病とも呼ばれ、原虫ブル-ストリパノソ-マ(Trypanosoma brucei)により引き起こされ、感染したツェツェバエ(Glossina種)により、妊娠中に母から子へ伝達され、また、血液製剤を介して機械的に伝達される寄生虫病である。
ヒトアフリカトリパノソ-マ症(HAT)は、アフリカ睡眠病とも呼ばれ、原虫ブル-ストリパノソ-マ(Trypanosoma brucei)により引き起こされ、感染したツェツェバエ(Glossina種)により、妊娠中に母から子へ伝達され、また、血液製剤を介して機械的に伝達される寄生虫病である。
寄生虫の亜種によって2形態の疾患が存在する:
・西および中央アフリカに見られるブル-ストリパノソ-マ・ガンビア(T.b. gambiense)は、睡眠病の報告例のおよそ95%を占め、慢性感染を生じる。患者は口腔に感染を示し、または何年もこの疾患の主要な徴候もしくは症状が無いこともある。症状が出現した時には、患者はすでにステ-ジ2の疾患でる場合が多い。
・ブル-ストリパノソ-マ・ロ-デシア(T.b. rhodesiense)は、東および南アフリカに見られ、報告例のおよそ5%を占める。寄生虫のこの亜種は急性感染を生じる。ステ-ジ2の疾患の最初の徴候および症状は感染後数ヶ月または数週間で見られる。
・西および中央アフリカに見られるブル-ストリパノソ-マ・ガンビア(T.b. gambiense)は、睡眠病の報告例のおよそ95%を占め、慢性感染を生じる。患者は口腔に感染を示し、または何年もこの疾患の主要な徴候もしくは症状が無いこともある。症状が出現した時には、患者はすでにステ-ジ2の疾患でる場合が多い。
・ブル-ストリパノソ-マ・ロ-デシア(T.b. rhodesiense)は、東および南アフリカに見られ、報告例のおよそ5%を占める。寄生虫のこの亜種は急性感染を生じる。ステ-ジ2の疾患の最初の徴候および症状は感染後数ヶ月または数週間で見られる。
この疾患は、明瞭に異なる2つのステ-ジを経て進行する。ステ-ジ1は、感染の初期の血液リンパ相であり、発熱、発疹、および疲労を含む非特異的症状を呈する。ステ-ジ1のHATを処置しないとステ-ジ2の疾患または神経相に至り、寄生虫が中枢神経系に侵入し、重篤な神経症状を生じ、ついには死に至る。この疾患にその名称を与える睡眠周期の障害は、この第2ステ-ジの重要な特徴である。
現在、睡眠病の治療には4つの薬物が登録されている。それらはブル-ストリパノソ-マの亜種およびこの疾患のステ-ジに応じて異なる有効性プロフィ-ルを示した。ステ-ジ1に対する現行の標準治療は、静脈内または筋肉内ペンタミジン(T.b.ガンビア用)、または静脈内スラミン(T.b.ロ-デシア用)である。ステ-ジ2では、第1選択治療は、静脈内メラルソプロ-ル、または静脈内メラルソプロ-ルと経口ニフルチモックスの組合せ、静脈内エフロルニチン単剤またはエフロルニチンとニフルチモックスの組合せである。総ての薬物が望ましくない、場合によっては重大な有害作用を受ける。
HATに対するより安全で、より効果的な治療が切望されている。
WO2014/151784およびUS2014/0275119は、リ-シュマニア症、ヒトアフリカトリパノソ-マ症およびシャ-ガス病などの寄生虫により引き起こされる疾患の病状および/または症候を治療、予防、阻害、改善、または根絶するために有用な特定のイミダゾピリミジン化合物を開示している。
WO2014/151630およびUS2014/0275013は、リ-シュマニア症、ヒトアフリカトリパノソ-マ症およびシャ-ガス病などの寄生虫により引き起こされる疾患の病状および/または症候を治療、予防、阻害、改善、または根絶するために有用な特定の化合物を開示している。
WO2015/095477およびUS2015/175613A1は、リ-シュマニア症、ヒトアフリカトリパノソ-マ症およびシャ-ガス病などの寄生虫により引き起こされる疾患の病状および/または症候を治療、予防、阻害、改善、または根絶するために有用な特定のトリアゾロピリミジン化合物を開示している。
発明の概要
本発明は、式(I)の化合物、またはその塩を提供し、
式中、
R1は、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、フェニル、C5-C6ヘテロアリ-ル、C1-C6アルコキシ、-OC3-C7シクロアルキルおよびNR10aR10bから選択され;ここで、C3-C7シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、フェニル、C5-C6ヘテロアリ-ルおよび-OC3-C7シクロアルキルは、ヒドロキシ、メトキシ、C1-C3アルキルおよびハロから独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく;
L1は、-C(O)-および-S(O)n-から選択されるリンカ-基であり、ここで、nは1〜2を表し;
R3は、水素、ハロ、メチル、メトキシおよびシアノから選択され;
R4は、水素、ハロ、メチル、メトキシおよびシアノから選択され;
R12は、水素、ハロおよびメチルから選択され;
R2は、水素、ハロ、Ar、Cy、X、NR5aR5bおよび-C(O)-R15から選択され;
Arは、フェニルおよびC5-C6ヘテロアリ-ルから選択され、それらはそれぞれハロおよび-L2-R7から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく;
L2は、結合、-(CH2)m-、-O(CH2)m-、-C2-C4アルケニル-、-OC2-C4アルケニル-、-(CH2)p-NH-(CH2)q-、および-(CH2)pC(O)-(CH2)q-から選択されるリンカ-基であり;ここで、mは1〜4を表し、かつ、pおよびqは独立に0〜4を表し;
R7は、水素;ヒドロキシ;NR8aR8b;1または2個のC1-C3アルキル基で置換されていてもよいC4-C7ヘテロシクロアルキル;C3-C7シクロアルキル;1個のNR14aR14b基で置換されていてもよいC1-C6アルコキシ;ハロ、メトキシおよびメチルから独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよいフェニルから選択され;
Cyは、C3-C7シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C5-C7シクロアルケニルおよびC5-C7ヘテロシクロアルケニルから選択され、それらはそれぞれC1-C3アルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキルおよびNR11aR11bから独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく;
Xは、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C1-C6アルコキシから選択され、それらはそれぞれヒドロキシ、メトキシ、ハロ、NR13aR13bおよびC4-C7ヘテロシクロアルキルから独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、ここで、C4-C7ヘテロシクロアルキルは、1〜3個のC1-C3アルキル基で置換されていてもよく;
R5aは、水素;ArおよびCyから選択される1個の基で置換されていてもよいC1-C6アルキル;-C(O)-R9;-C(O)-OR9および-SO2-R9から選択され;
R5bは、水素およびC1-C3アルキルから選択され;
R8aおよびR8bは、水素およびC1-C3アルキルから独立に選択され;
R9は、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびC5-C6ヘテロアリ-ルから選択され;
R10aおよびR10bは、水素およびC1-C3アルキルから独立に選択され;
R11aおよびR11bは、水素およびC1-C3アルキルから独立に選択され;
R13aおよびR13bは、水素およびC1-C3アルキルから独立に選択され;
R14aおよびR14bは、水素およびC1-C3アルキルから独立に選択され;かつ
R15は、C1-C6アルキル、ArおよびCyから選択される。
本発明は、式(I)の化合物、またはその塩を提供し、
R1は、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、フェニル、C5-C6ヘテロアリ-ル、C1-C6アルコキシ、-OC3-C7シクロアルキルおよびNR10aR10bから選択され;ここで、C3-C7シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、フェニル、C5-C6ヘテロアリ-ルおよび-OC3-C7シクロアルキルは、ヒドロキシ、メトキシ、C1-C3アルキルおよびハロから独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく;
L1は、-C(O)-および-S(O)n-から選択されるリンカ-基であり、ここで、nは1〜2を表し;
R3は、水素、ハロ、メチル、メトキシおよびシアノから選択され;
R4は、水素、ハロ、メチル、メトキシおよびシアノから選択され;
R12は、水素、ハロおよびメチルから選択され;
R2は、水素、ハロ、Ar、Cy、X、NR5aR5bおよび-C(O)-R15から選択され;
Arは、フェニルおよびC5-C6ヘテロアリ-ルから選択され、それらはそれぞれハロおよび-L2-R7から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく;
L2は、結合、-(CH2)m-、-O(CH2)m-、-C2-C4アルケニル-、-OC2-C4アルケニル-、-(CH2)p-NH-(CH2)q-、および-(CH2)pC(O)-(CH2)q-から選択されるリンカ-基であり;ここで、mは1〜4を表し、かつ、pおよびqは独立に0〜4を表し;
R7は、水素;ヒドロキシ;NR8aR8b;1または2個のC1-C3アルキル基で置換されていてもよいC4-C7ヘテロシクロアルキル;C3-C7シクロアルキル;1個のNR14aR14b基で置換されていてもよいC1-C6アルコキシ;ハロ、メトキシおよびメチルから独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよいフェニルから選択され;
Cyは、C3-C7シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C5-C7シクロアルケニルおよびC5-C7ヘテロシクロアルケニルから選択され、それらはそれぞれC1-C3アルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキルおよびNR11aR11bから独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく;
Xは、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C1-C6アルコキシから選択され、それらはそれぞれヒドロキシ、メトキシ、ハロ、NR13aR13bおよびC4-C7ヘテロシクロアルキルから独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、ここで、C4-C7ヘテロシクロアルキルは、1〜3個のC1-C3アルキル基で置換されていてもよく;
R5aは、水素;ArおよびCyから選択される1個の基で置換されていてもよいC1-C6アルキル;-C(O)-R9;-C(O)-OR9および-SO2-R9から選択され;
R5bは、水素およびC1-C3アルキルから選択され;
R8aおよびR8bは、水素およびC1-C3アルキルから独立に選択され;
R9は、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびC5-C6ヘテロアリ-ルから選択され;
R10aおよびR10bは、水素およびC1-C3アルキルから独立に選択され;
R11aおよびR11bは、水素およびC1-C3アルキルから独立に選択され;
R13aおよびR13bは、水素およびC1-C3アルキルから独立に選択され;
R14aおよびR14bは、水素およびC1-C3アルキルから独立に選択され;かつ
R15は、C1-C6アルキル、ArおよびCyから選択される。
本発明はまた、式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩も対象とする。
本発明はさらに、(a)式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩と、(b)薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物も対象とする。
本発明はまた、(a)式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩と、(b)少なくとも1つの付加的治療薬とを含んでなる組合せも対象とする。
本発明はさらに、療法において使用するための、式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩も対象とする。
本発明はまた、シャ-ガス病、ヒトアフリカトリパノソ-マ症およびリ-シュマニア症から選択される寄生虫病の治療または予防において使用するための、式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩も対象とする。1つの実施形態では、前記リ-シュマニア症は内臓リ-シュマニア症である。別の実施形態では、前記寄生虫病はシャ-ガス病である。
本発明はさらに、シャ-ガス病、ヒトアフリカトリパノソ-マ症およびリ-シュマニア症から選択される寄生虫病の治療または予防のための薬剤の製造における、式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩の使用も対象とする。1つの実施形態では、前記リ-シュマニア症は内臓リ-シュマニア症である。別の実施形態では、前記寄生虫病はシャ-ガス病である。
さらに、シャ-ガス病、ヒトアフリカトリパノソ-マ症およびリ-シュマニア症から選択される寄生虫病の治療または予防の方法も提供され、その方法は、それを必要とする哺乳動物に、治療上有効な量の式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる。1つの実施形態では、前記哺乳動物はヒトである。別の実施形態では、前記リ-シュマニア症は内臓リ-シュマニア症である。さらなる実施形態では、前記寄生虫病はシャ-ガス病である。
本発明はまた、式(IA)の化合物、またはその塩も提供し、
式中、
R1は、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、フェニル、C5-C6ヘテロアリ-ル、C1-C6アルコキシ、-OC3-C7シクロアルキルおよびNR10aR10bから選択され;ここで、C3-C7シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、フェニル、C5-C6ヘテロアリ-ルおよび-OC3-C7シクロアルキルは、ヒドロキシ、メトキシ、C1-C3アルキルおよびハロから選択される1〜3個の基で置換されていてもよく;
L1は、-C(O)-および-S(O)n-から選択されるリンカ-基であり;ここで、nは1〜2を表し;
R3は、水素、ハロ、メチル、メトキシおよびシアノから選択され;
R4は、水素、ハロ、メチル、メトキシおよびシアノから選択され;
R12は、水素、ハロおよびメチルから選択され;
R2は、水素、ハロ、Ar、Cy、XおよびNR5aR5bから選択され;
Arは、フェニルおよびC5-C6ヘテロアリ-ルから選択され、それらはそれぞれNR6aR6bおよび-L2-R7から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく;
L2は、結合、-(CH2)m-、-O(CH2)m-、-C2-C4アルケニル-および-OC2-C4アルケニル-から選択されるリンカ-基であり;ここで、mは1〜4を表し;
R7は、水素、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシおよびNR8aR8bから選択され;
Cyは、C3-C7シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C5-C7シクロアルケニルおよびC5-C7ヘテロシクロアルケニルから選択され、それらはそれぞれC1-C3アルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキルおよびNR11aR11bから独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく;
Xは、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C1-C6アルコキシから選択され、それらはそれぞれヒドロキシ、メトキシおよびハロから選択される1〜3個の基で置換されていてもよく;
R5aは、水素、C1-C6アルキル、-C(O)-R9、-C(O)-OR9および-SO2-R9から選択され;
R5bは、水素およびC1-C3アルキルから選択され;
R6aおよびR6bは、水素およびC1-C3アルキルから独立に選択され;
R8aおよびR8bは、水素およびC1-C6アルキルから独立に選択され;
R9は、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびC5-C6ヘテロアリ-ルから選択され;
R10aおよびR10bは、水素およびC1-C3アルキルから独立に選択され;かつ
R11aおよびR11bは、水素およびC1-C3アルキルから独立に選択される。
R1は、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、フェニル、C5-C6ヘテロアリ-ル、C1-C6アルコキシ、-OC3-C7シクロアルキルおよびNR10aR10bから選択され;ここで、C3-C7シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、フェニル、C5-C6ヘテロアリ-ルおよび-OC3-C7シクロアルキルは、ヒドロキシ、メトキシ、C1-C3アルキルおよびハロから選択される1〜3個の基で置換されていてもよく;
L1は、-C(O)-および-S(O)n-から選択されるリンカ-基であり;ここで、nは1〜2を表し;
R3は、水素、ハロ、メチル、メトキシおよびシアノから選択され;
R4は、水素、ハロ、メチル、メトキシおよびシアノから選択され;
R12は、水素、ハロおよびメチルから選択され;
R2は、水素、ハロ、Ar、Cy、XおよびNR5aR5bから選択され;
Arは、フェニルおよびC5-C6ヘテロアリ-ルから選択され、それらはそれぞれNR6aR6bおよび-L2-R7から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく;
L2は、結合、-(CH2)m-、-O(CH2)m-、-C2-C4アルケニル-および-OC2-C4アルケニル-から選択されるリンカ-基であり;ここで、mは1〜4を表し;
R7は、水素、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシおよびNR8aR8bから選択され;
Cyは、C3-C7シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C5-C7シクロアルケニルおよびC5-C7ヘテロシクロアルケニルから選択され、それらはそれぞれC1-C3アルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキルおよびNR11aR11bから独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく;
Xは、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C1-C6アルコキシから選択され、それらはそれぞれヒドロキシ、メトキシおよびハロから選択される1〜3個の基で置換されていてもよく;
R5aは、水素、C1-C6アルキル、-C(O)-R9、-C(O)-OR9および-SO2-R9から選択され;
R5bは、水素およびC1-C3アルキルから選択され;
R6aおよびR6bは、水素およびC1-C3アルキルから独立に選択され;
R8aおよびR8bは、水素およびC1-C6アルキルから独立に選択され;
R9は、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびC5-C6ヘテロアリ-ルから選択され;
R10aおよびR10bは、水素およびC1-C3アルキルから独立に選択され;かつ
R11aおよびR11bは、水素およびC1-C3アルキルから独立に選択される。
本発明はまた、式(IA)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩も対象とする。
本発明はまた、式(IA)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を含んでなる医薬組成物にも関する。よって、本発明はさらに、式(IA)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を含んでなる医薬組成物も対象とする。
本発明はまた、(a)式(IA)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩と、(b)少なくとも1つの付加的治療薬とを含んでなる組合せも対象とする。
本発明はさらに、療法において使用するための、式(IA)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩も対象とする。別の態様によれば、本発明は、療法(その療法はヒトまたは獣医学である)において使用するための、式(IA)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩に関する。
別の態様において、本発明は、寄生虫病、例えば、シャ-ガス病、ヒトアフリカトリパノソ-マ症またはリ-シュマニア症、特に、内臓リ-シュマニア症の治療において使用するための、式(IA)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩に関する。よって、本発明はまた、シャ-ガス病、ヒトアフリカトリパノソ-マ症およびリ-シュマニア症から選択される寄生虫病の治療または予防において使用するための、式(IA)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩も対象とする。1つの実施形態では、前記リ-シュマニア症は内臓リ-シュマニア症である。別の実施形態では、前記寄生虫病はシャ-ガス病である。
別の態様において、本発明は、寄生虫病、例えば、シャ-ガス病、ヒトアフリカトリパノソ-マ症またはリ-シュマニア症、特に、内臓リ-シュマニア症の治療または予防のための薬剤の製造における、式(IA)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。よって、本発明はさらに、シャ-ガス病、ヒトアフリカトリパノソ-マ症およびリ-シュマニア症から選択される寄生虫病の治療または予防のための薬剤の製造における、式(IA)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩の使用も対象とする。1つの実施形態では、前記リ-シュマニア症は内臓リ-シュマニア症である。別の実施形態では、前記寄生虫病はシャ-ガス病である。
さらに、本発明はまた、寄生虫病、例えば、シャ-ガス病、ヒトアフリカトリパノソ-マ症またはリ-シュマニア症、特に、内臓リ-シュマニア症の治療または予防の方法にも関し、その方法は、それを必要とする哺乳動物に治療上有効な量の式(IA)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる。1つの態様において、前記哺乳動物はヒトである。よって、シャ-ガス病、ヒトアフリカトリパノソ-マ症およびリ-シュマニア症から選択される寄生虫病の治療または予防の方法が提供され、その方法は、それを必要とする哺乳動物に治療上有効な量の式(IA)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる。1つの実施形態では、前記哺乳動物はヒトである。別の実施形態では、前記リ-シュマニア症は内臓リ-シュマニア症である。さらなる実施形態では、前記寄生虫病はシャ-ガス病である。
第2の態様において、本発明は、式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を対象とする。
本明細書において「本発明の化合物」という場合には式(I)の化合物を意味すると理解されるべきである。
本発明の化合物は医薬組成物での使用が意図されるので、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも60%純度、より好適には少なくとも75%純度、好ましくは少なくとも85%、特には少なくとも98%純度(%は重量に対する重量である)で提供されることが容易に理解されるであろう。本発明の化合物の不純な調製物は、医薬組成物において使用されるより純粋度の高い形態を調製するために使用可能であり、化合物のこれらのより純度の低い調製物は、少なくとも1%、より好適には少なくとも5%、好ましくは10〜59%の本発明の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含有するべきである。
1つの態様において、本発明は、遊離塩基の形態である式(I)の化合物に関する。さらなる態様において、本発明は、式(I)の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。
式(I)の化合物の塩には、薬学上許容可能な塩および薬学上許容可能とは言えないが式(I)化合物のおよびそれらの薬学上許容可能な塩の調製に有用であり得る塩が含まれる。塩は特定の無機または有機酸または塩基から誘導することができる。
塩の例は薬学上許容可能な塩である。薬学上許容可能な塩には、酸付加塩が含まれる。好適な塩についての総説としては、Berge et al., J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1977)を参照。
式(I)の化合物の薬学上許容可能な酸付加塩の例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、オルトリン酸、硝酸、リン酸、もしくは硫酸などの無機酸、または例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、サリチル酸、マレイン酸、グリセロリン酸、酒石酸、安息香酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸などのナフタレンスルホン酸、ヘキサン酸もしくはアセチルサリチル酸などの有機酸が含まれる。
本発明の1つの態様において、式(I)の化合物は、塩酸塩、臭化水素酸塩、オルトリン酸塩、硝酸塩、リン酸塩、または硫酸塩の形態である。
式(I)の化合物の薬学上許容可能な無機塩基付加塩の例としては、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄(III)、鉄(II)、リチウム、マグネシウム、マンガン(III)、マンガン(II)、カリウム、ナトリウム、および亜鉛などの塩が含まれる。
式(I)の化合物の塩は、可能性のある総ての化学量論形態および非化学量論形態で存在し得る。
塩は、例えば、溶液からの沈澱とその後の濾過、または溶媒の蒸発によるなど、当技術分野で周知の技術を用いて形成され得る。
塩は、化合物の最終単離および精製中にin situで、またはその遊離塩基形態の精製化合物をそれぞれ好適な酸または塩基と個別に反応させることにより調製され得る。塩は、溶液から沈澱させて濾取するか、または溶媒の蒸発により回収してもよい。
一般に、薬学上許容可能な酸付加塩は、場合により有機溶媒などの好適な溶媒中で、式(I)の化合物を好適な酸(例えば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、マレイン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸またはコハク酸)と反応させて塩を得ることにより形成させることができ、これを通常、例えば、結晶化および濾過により単離する。
式(I)の化合物はまた、N-オキシドとして調製されてもよい。
多くの有機化合物は、それらが反応される、またはそれらが沈澱もしくは結晶化される溶媒と複合体を形成し得ることが認識されるであろう。これらの複合体は「溶媒和物」として知られる。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られる。高沸点を有する溶媒および/または水素結合を形成する傾向の大きい溶媒、例えば、水、エタノ-ル、イソ-プロピルアルコ-ル、およびN-メチルピロリジノンが溶媒和物を形成するために使用され得る。溶媒和したことの同定方法には、限定されるものではないが、NMRおよび微量分析が含まれる。よって、式(I)の化合物は、溶媒和物として存在し得る。本明細書で使用される場合、溶媒和物という用語は、遊離塩基化合物ならびにその任意の塩の両方の溶媒和物を包含する。
本発明の特定の化合物は、キラル原子を含有し、ゆえに、1以上の(少なくとも1つの)立体異性形で存在し得る。本発明は、個々の立体異性体としてであれまたはそれらの混合物としてであれ、光学異性体を含め、本発明の化合物の立体異性体の総てを包含する。いずれの立体異性体も、10重量%未満、例えば、5重量%未満、または0.5重量%未満の他の任意の立体異性体を含有してよい。例えば、いずれの光学異性体も、10重量%未満、例えば5重量%未満、または0.5重量%未満のその対掌体を含有してよい。特に断りのない限り(例えば、絶対立体化学が示されていない場合)、少なくとも1つの立体中心を有し、従って、鏡像異性体を形成し得る本発明の化合物については、当該化合物は、鏡像異性体の混合物、例えば、鏡像異性体の1:1混合物、すなわち、鏡像異性体のラセミ混合物を含有し得る。この鏡像異性体の混合物は、キラルHPLCなどの従来技術を用いて分離することができる。絶対立体化学が示されている、またはそうでなければ単一の鏡像異性体として記載されている本発明の化合物の異性体については、本発明の化合物の前記異性体は、1つの実施形態では、少なくとも80%e.e.を有する。別の実施形態では、本発明の化合物の前記異性体は、少なくとも90%e.e.、例えば、少なくとも95% e.e.を有する。別の実施形態では、本発明の化合物の前記異性体は、少なくとも98%e.e、例えば、少なくとも99%e.e.に相当する。
本発明の化合物は、結晶形態または非晶質形態であり得る。さらに、本発明の化合物の結晶形態のいくつかは多形体として存在することがあり、それらは総て本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物の最も熱力学的に安定な1または複数の多形形態は特に注目される。本発明の1つの態様において、式(I)の化合物は結晶性である。
本発明の化合物の多形形態は、限定されるものではないが、X線粉末回折(XRPD)、赤外線分光法(IR)、ラマン分光法、示差走査熱量測定法(DSC)、熱重量分析(TGA)および固体核磁気共鳴(ssNMR)を含む従来の分析技術のいくつかを用いて特性決定および識別を行うことができる。
式(I)の化合物は、同位体変種の形態で存在し得る。式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩の同位体変種は、少なくとも1つの原子が、同じ原子番号であるは自然界に通常見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子で置換されたものと定義される。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、18Fおよび36Clが含まれる。式(I)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の特定の同位体変種、例えば、3Hまたは14Cなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および/または基質組織分布試験に有用である。トリチウム、すなわち、3Hおよび炭素-14、すなわち、14C同位体は、調製の容易さおよび検出能に関して特に好ましい。さらに、重水素、すなわち、2Hなどの同位体での置換は、より高い代謝安定性、例えば、in vivo半減期の延長または用量要求の低減による特定の治療的利点をもたらし得るので、いくつかの状況では好ましい場合がある。式(I)の化合物、またはその薬学的塩の同位体変種は、一般に、例示的方法または好適な試薬の適当な同位体変種を用いる以下の実施例に記載される調製法によるなどの従来の手順により調製することができる。
以上から、式(I)の化合物およびそれらの塩は溶媒和物、水和物、異性体および多形形態として存在し得ることが認識されるであろう。
式(I)の化合物の特定の誘導体は、それ自体必ずしも薬理活性を持たないが、投与され、その後に体内で代謝されて薬理学的に活性な式(I)の化合物を形成し得ることが当業者には認識されるであろう。このような誘導体は本明細書では「プロドラッグ」と呼ばれる。よって、式(I)の化合物は、プロドラッグの形態で存在してもよい。好適な誘導体の例は、Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499-538およびTopics in Chemistry, Chapter 31, pp 306-316および“Design of Prodrugs”, H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1に記載されている。
用語および定義
式(IA)に関して本明細書で使用される場合、用語「C1-C6アルキル」は、少なくとも1個、多くて6個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基(アルキル)を意味する。C1-C6アルキルの例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、またはヘキシルが含まれる。
式(IA)に関して本明細書で使用される場合、用語「C1-C6アルキル」は、少なくとも1個、多くて6個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基(アルキル)を意味する。C1-C6アルキルの例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、またはヘキシルが含まれる。
式(IA)に関して本明細書で使用される場合、用語「C1-C3アルキル」は、少なくとも1個、多くて3個の炭素原子を含有する直鎖または分岐アルキルを意味する。C1-C3アルキルの例としては、メチル、エチル、n-プロピルおよびイソプロピルが含まれる。
式(IA)に関して本明細書で使用される場合、用語「C2-C6アルケニル」は、少なくとも2個、多くて6個の炭素原子を含有し、その炭化水素基は1以上の不飽和位置を有し、それらはそれぞれ二重結合として存在する、直鎖または分岐鎖不飽和炭化水素基を意味する。C2-C6アルケニルの例としては、限定されるものではないが、エテニル(-CH=CH-)、プロペニル(-CH2-CH=CH-)、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、1-プロペニル、2-ブテニルおよび2-メチル-2-ブテニルが含まれる。
式(IA)に関して本明細書で使用される場合、用語「-C2-C4アルケニル-」は、少なくとも2個、多くて4個の炭素原子を含有し、その炭化水素基は1以上の不飽和位置を有し、それらはそれぞれ二重結合として存在する、直鎖または分岐鎖不飽和炭化水素基であるC2-C4アルケンの二価ラジカル(リンカ-基として働く)を意味する。-C2-C4アルケニル-の例としては、限定されるものではないが、-エテニル-、-プロペニル-および-イソプロペニル-が含まれる。
式(IA)に関して本明細書で使用される場合、用語「-OC2-C4アルケニル-」は、O-C2-C4アルケンの二価ラジカル(リンカ-基として働く)(ここで、C2-C4アルケンは本明細書で定義される通りであり、それらのラジカルの一方は酸素原子上にあり、他方のラジカルは炭素原子の1つにある)を意味する。-OC2-C4アルケニル-の例としては、限定されるものではないが、-Oエテニル-、-Oプロペニル-または-Oイソプロペニル-が含まれる。
式(IA)に関して本明細書で使用される場合、用語「C1-C6アルコキシ」は、少なくとも1つの、多くて6個の炭素原子を含有する直鎖または分岐OC1-C6アルキル基を意味する。C1-C6アルコキシの例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシおよびヘキソキシが含まれる。
式(IA)に関して本明細書で使用される場合、用語「C3-C7シクロアルキル」は、少なくとも3個、多くて7個の炭素原子を含有する非芳香族飽和炭素環を意味する。C3-C7シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。
式(IA)に関して本明細書で使用される場合、用語「C5-C7シクロアルケニル」は、少なくとも5個、多くて7個の炭素原子を含有する非芳香族不飽和炭素環を意味する。C4-C7シクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルが含まれる。
式(IA)に関して本明細書で使用される場合、用語「-OC3-C7シクロアルキル」は、酸素原子と結合され、その酸素原子は-OC3-C7シクロアルキル基に対して結合点を形成するラジカルを有する、本明細書で定義されるC3-C7シクロアルキル基を意味する。-OC3-C7シクロアルキル基の例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシクロヘプチルオキシが含まれる。
式(IA)に関して本明細書で使用される場合、用語「C4-C7ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも4個、多くて7個の原子を含有し、窒素、酸素および硫黄から選択される1以上、例えば、2個の環ヘテロ原子を含む飽和環を意味する。C4-C7ヘテロシクロアルキル基の例としては、限定されるものではないが、テトラヒドロフラニル テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、1,4-ジオキサニル、チオモルホリニル、1,4-オキサチアニル、1,4-ジチアニル、ジオキセパニル、アゼパニル、オキセパニルおよびジアゼパニルが含まれる。分子の残りの部分との結合点は、いずれの好適な炭素または窒素原子によるものでもよい。
式(IA)に関して本明細書で使用される場合、用語「C5-C7ヘテロシクロアルケニル」は、少なくとも5個、多くて7個の原子を含有し、窒素、酸素および硫黄から選択される1以上、例えば、2個の環ヘテロ原子を含む非芳香族不飽和環を意味する。C5-C7ヘテロシクロアルケニル基の例としては、限定されるものではないが、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、ジオキセピニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロチアゾリルおよびジヒドロチオピラニルが含まれる。
式(IA)に関して本明細書で使用される場合、用語「C5-C6ヘテロアリ-ル」は、N、OおよびSから選択される5個または6個のヘテロ原子を含んでなる芳香環を意味する。C5-C6ヘテロアリ-ル基の例としては、限定されるものではないが、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリルおよびイソキサゾリルが含まれる。
式(IA)に関して本明細書で使用される場合、用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨ-ドを意味する。
式(I)に関して本明細書で使用される場合、用語「C1-C6アルキル」は、少なくとも1個、多くて6個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基(アルキル)を意味する。C1-C6アルキルの例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、またはヘキシルが含まれる。
式(I)に関して本明細書で使用される場合、用語「C1-C3アルキル」は、少なくとも1個、多くて3個の炭素原子を含有する直鎖または分岐アルキルを意味する。C1-C3アルキルの例としては、メチル、エチル、n-プロピルおよびイソプロピルが含まれる。
式(I)に関して本明細書で使用される場合、用語「C2-C6アルケニル」は、少なくとも2個、多くて6個の炭素原子を含有し、その炭化水素基は1以上(少なくとも1つ)の不飽和位置を有し、それらはそれぞれ二重結合として存在する、直鎖または分岐鎖不飽和炭化水素基を意味する。C2-C6アルケニルの例としては、限定されるものではないが、エテニル(CH=CH)、プロペニル(CH2-CH=CH)、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、1-プロペニル、2-ブテニルおよび2-メチル-2-ブテニルが含まれる。
式(I)に関して本明細書で使用される場合、用語「-C2-C4アルケニル-」は、少なくとも2個、多くて4個の炭素原子を含有し、その炭化水素基は1以上(少なくとも1つ)の不飽和位置を有し、それらはそれぞれ二重結合として存在する、直鎖または分岐鎖不飽和炭化水素基であるC2-C4アルケンの二価ラジカル(リンカ-基として働く)を意味する。-C2-C4アルケニル-の例としては、限定されるものではないが、-エテニル-、-プロペニル-および-イソプロペニル-が含まれる。
式(I)に関して本明細書で使用される場合、用語「-OC2-C4アルケニル-」は、O-C2-C4アルケンの二価ラジカル(リンカ-基として働く)(ここで、C2-C4アルケンは本明細書で定義される通りであり、それらのラジカルの一方は酸素原子上にあり、他方のラジカルは炭素原子の1つにある)を意味する。-OC2-C4アルケニル-の例としては、限定されるものではないが、-Oエテニル-、-Oプロペニル-または-Oイソプロペニル-が含まれる。
式(I)に関して本明細書で使用される場合、用語「C1-C6アルコキシ」は、少なくとも1個、多くて6個の炭素原子を含有する直鎖または分岐OC1-C6アルキル基を意味する。C1-C6アルコキシの例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシおよびヘキソキシが含まれる。
式(I)に関して本明細書で使用される場合、用語「C3-C7シクロアルキル」は、少なくとも3個、多くて7個の炭素原子を含有する非芳香族飽和炭素環を意味する。C3-C7シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。
式(I)に関して本明細書で使用される場合、用語「C5-C7シクロアルケニル」は、少なくとも5個、多くて7個の炭素原子を含有する非芳香族不飽和炭素環を意味する。C4-C7シクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルが含まれる。
式(I)に関して本明細書で使用される場合、用語「-OC3-C7シクロアルキル」は、酸素原子と結合され、その酸素原子は-OC3-C7シクロアルキル基に対して結合点を形成するラジカルを有する、本明細書で定義されるC3-C7シクロアルキル基を意味する。-OC3-C7シクロアルキル基の例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシクロヘプチルオキシが含まれる。
式(I)に関して本明細書で使用される場合、用語「C4-C7ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも4個、多くて7個の環原子を含有し、その環原子の少なくとも1つが、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である飽和環を意味する。C4-C7ヘテロシクロアルキル基の例としては、限定されるものではないが、テトラヒドロフラニル テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、1,4-ジオキサニル、チオモルホリニル、1,4-オキサチアニル、1,4-ジチアニル、ジオキセパニル、アゼパニル、オキセパニルおよびジアゼパニルが含まれる。分子の残りの部分との結合点は、いずれの好適な炭素または窒素原子によるものでもよい。
式(I)に関して本明細書で使用される場合、用語「C5-C7ヘテロシクロアルケニル」は、少なくとも5個、多くて7個の環原子を含有し、その環原子の少なくとも1つが、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である非芳香族不飽和環を意味する。C5-C7ヘテロシクロアルケニル基の例としては、限定されるものではないが、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、ジオキセピニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロチアゾリルおよびジヒドロチオピラニルが含まれる。
式(I)に関して本明細書で使用される場合、用語「C5-C6ヘテロアリ-ル」は、5個または6個の環原子を含んでなり、その環原子の少なくとも1つが窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である芳香環を意味する。C5-C6ヘテロアリ-ル基の例としては、限定されるものではないが、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリルおよびイソキサゾリルが含まれる。
式(I)に関して本明細書で使用される場合、用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨ-ドを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「不飽和」は、1以上(少なくとも1つ)の二重結合を有することを意味する。
式(IA)に関して、本発明の1つの態様では、R1はC4-C6ヘテロシクロアルキルである。別の態様では、R1はピロリジニルである。
式(IA)に関して、本発明の1つの態様では、L1は-C(O)-および-S(O)n-から選択され、ここで、nは2を表す。別の態様では、L1は-C(O)-である。
式(IA)に関して、本発明の1つの態様では、R3は水素またはハロである。別の態様では、R3はハロである。別の態様では、R3はフルオロまたはクロロである。さらなる態様では、R3はフルオロである。
式(IA)に関して、本発明の1つの態様では、R4は水素である。
式(IA)に関して、本発明の1つの態様では、R12は水素およびメチルから選択される。別の態様では、R12は水素である。
式(IA)に関して、本発明の1つの態様では、R2は水素である。
式(IA)に関して、本発明の1つの態様では、R2はハロである。別の態様では、R2はフルオロまたはクロロである。
式(IA)に関して、本発明の1つの態様では、R2はNR5aR5bである。
式(IA)に関して、本発明の1つの態様では、R2はArである。
式(IA)に関して、本発明の1つの態様では、Arは、フェニルおよびC5-C6ヘテロアリ-ルから選択され、それらはそれぞれNR6aR6bおよび-L2-R7から選択される1個の基で置換されていてもよい。
式(IA)に関して、本発明の1つの態様では、Arは、フェニルおよびC5-C6ヘテロアリ-ルから選択され、それらはそれぞれ、NR6aR6bである1個の基で置換されていてもよい。
式(IA)に関して、本発明の1つの態様では、Arは、フェニルおよびC5-C6ヘテロアリ-ルから選択され、それらはそれぞれ、-L2-R7である1個の基で置換されていてもよい。
式(IA)に関して、本発明の1つの態様では、Arは、置換されていてもよいフェニルである。別の態様では、Arは、非置換フェニルである。
式(IA)に関して、本発明の1つの態様では、Arは、置換されていてもよいC5-C6ヘテロアリ-ルである。1つの態様では、Arは、置換されていてもよいピリジルである。別の態様では、Arは、置換されていてもよい2-ピリジルである。別の態様では、Arは、置換されていてもよい3-ピリジルである。別の態様では、Arは、置換されていてもよい4-ピリジルである。本発明の1つの態様では、Arは、非置換C5-C6ヘテロアリ-ルである。
式(IA)に関して、本発明の1つの態様では、L2は、結合、-(CH2)n-および-O(CH2)n-から選択され、ここで、nは1〜4を表す。別の態様では、L2は結合である。別の態様では、L2は-(CH2)n-である。さらなる態様では、L2はC2-C4アルケニル-である。1つの態様において、ここで、nは1〜3を表す。
式(IA)に関して、本発明の1つの態様では、R7は、水素、C4-C7ヘテロシクロアルキル、およびC1-C6アルコキシから選択される。別の態様では、R7は水素である。別の態様では、R7はC4-C7ヘテロシクロアルキル、例えば、モルホリニルである。別の態様では、R7はC1-C6アルコキシ、例えば、メトキシである。
式(IA)に関して、本発明の1つの態様では、R2はCyである。
本発明の1つの態様では、Cyは、C4-C7ヘテロシクロアルキルおよびC5-C7ヘテロシクロアルケニルから選択され、それらはそれぞれ1〜3個のC1-C3アルキル基で置換されていてもよい。
式(IA)に関して、本発明の1つの態様では、Cyは、C4-C7ヘテロシクロアルキル、およびC5-C7ヘテロシクロアルケニルから選択され、それらはそれぞれ1または2個のC1-C3アルキル基、例えば、1または2個のメチル基で置換されていてもよい。
式(IA)に関して、本発明の1つの態様では、Cyは、置換されていてもよいC4-C7ヘテロシクロアルキルである。別の態様では、Cyは、非置換C4-C7ヘテロシクロアルキルである。1つの態様では、Cyはモルホリニルである。
式(IA)に関して、本発明の1つの態様では、Cyは、置換されていてもよいC5-C7ヘテロシクロアルケニルである。別の態様では、Cyは、非置換C4-C7ヘテロシクロアルケニルである。
式(IA)に関して、本発明の1つの態様では、R2はXである。
式(IA)に関して、本発明の1つの態様では、Xは、C1-C6アルキルおよびC2-C6アルケニルから選択され、それらはそれぞれ、ヒドロキシ、メトキシおよびハロから選択される1〜3個の基で置換されていてもよい。別の態様では、Xは、C1-C6アルキルおよびC2-C6アルケニルから選択され、それらはそれぞれ、ヒドロキシ、メトキシおよびハロから選択される1個の基で置換されていてもよい。
式(IA)に関して、本発明の1つの態様では、Xは、置換されていてもよいC1-C6アルキルである。別の態様では、Xは、1個のヒドロキシ基で置換されたC1-C6アルキルである。別の態様では、Xは、非置換C1-C6アルキルである。
式(IA)に関して、本発明の1つの態様では、Xは、置換されていてもよいC2-C6アルケニルである。別の態様では、Xは、1個のヒドロキシ基で置換されたC2-C6アルケニルである。別の態様では、Xは、非置換C2-C6アルケニルである。
式(IA)に関して、本発明の1つの態様では、R5aは、水素およびC1-C6アルキルから選択される。
式(IA)に関して、本発明の1つの態様では、R5bは水素である。
式(IA)に関して、本発明の1つの態様では、R6aおよびR6bは、C1-C3アルキルから独立に選択される。別の態様では、R6aおよびR6bは両方ともメチルである。
式(IA)に関して、本発明の1つの態様では、R8aおよびR8bはC1-C6アルキルから独立に選択される。
式(IA)に関して、本発明の1つの態様では、R9はC1-C6アルキルである。
式(IA)に関して、本発明の1つの態様では、R10aおよびR10bは水素およびメチルから独立に選択される。
式(IA)に関して、本発明の1つの態様では、R11aおよびR11bは水素およびメチルから独立に選択される。
式(I)に関して、本発明の1つの実施形態では、R1は、C4-C6ヘテロシクロアルキル、C5-C6ヘテロアリ-ル、およびC1-C6アルコキシから選択され、ここで、C4-C6ヘテロシクロアルキルおよびC5-C6ヘテロアリ-ルは、ヒドロキシ、メトキシ、C1-C3アルキルおよびハロから独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよい。
式(I)に関して、本発明の1つの実施形態では、R1は、ヒドロキシ、メトキシ、C1-C3アルキルおよびハロから独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよいC4-C6ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、R1は、ピロリジニル、イソキサゾリル、ピラゾリルおよびアゼチジニルから選択され、それらはそれぞれ、ヒドロキシ、メトキシ、C1-C3アルキルおよびハロから独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよい。別の実施形態では、R1は、ピロリジニル、イソキサゾリル、ピラゾリルおよびアゼチジニルから選択される。別の実施形態では、R1はピロリジニルである。別の実施形態では、R1は、2個のメチル基で置換されていてもよいC4-C6ヘテロシクロアルキルである。
式(I)に関して、本発明の1つの実施形態では、R1は、ヒドロキシ、メトキシ、C1-C3アルキルおよびハロから独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよいC5-C6ヘテロアリ-ルである。別の実施形態では、R1は、ヒドロキシ、メトキシ、C1-C3アルキルおよびハロから独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよいフラニルである。さらなる実施形態では、R1はフラニルである。
式(I)に関して、本発明の1つの実施形態では、R1はC1-C6アルコキシである。別の実施形態では、R1は、エトキシおよびイソプロポキシから選択される。
式(I)に関して、本発明の1つの実施形態では、L1は、-C(O)-および-S(O)n-から選択され、ここで、nは2を表す。別の実施形態では、L1は-C(O)-である。さらなる実施形態では、L1は-S(O)n-を表し、ここで、nは2を表す。
式(I)に関して、本発明の1つの実施形態では、R3は水素、ハロまたはシアノである。本発明の別の実施形態では、R3は水素またはハロである。別の実施形態では、R3はハロである。別の実施形態では、R3はフルオロまたはクロロである。さらなる実施形態では、R3はフルオロである。
式(I)に関して、本発明の1つの実施形態では、R4は水素である。
式(I)に関して、本発明の1つの実施形態では、R12は水素、フルオロおよびメチルから選択される。別の実施形態では、R12は水素である。別の実施形態では、R12はフルオロである。
式(I)に関して、本発明の1つの実施形態では、R2は、水素、Ar、Cy、X、NR5aR5bおよび-C(O)-R15から選択される。
式(I)に関して、本発明の1つの実施形態では、R2は水素である。
式(I)に関して、本発明の1つの実施形態では、R2はハロである。別の実施形態では、R2はフルオロまたはクロロである。
式(I)に関して、本発明の1つの実施形態では、R2はNR5aR5bである。
式(I)に関して、本発明の1つの実施形態では、R2はArである。
式(I)に関して、本発明の1つの実施形態では、ArはフェニルおよびC5-C6ヘテロアリ-ルから選択され、それらはそれぞれ、-L2-R7である1個の基で置換されていてもよい。
式(I)に関して、本発明の1つの実施形態では、Arは、ハロおよび-L2-R7から選択される1〜3個の基で置換されていてもよいフェニルである。本発明の別の実施形態では、Arは、-L2-R7である1個の基で置換されていてもよいフェニルである。別の実施形態では、Arはフェニルである。
本発明の1つの実施形態では、Arは、ハロおよび-L2-R7から選択される1〜3個の基で置換されていてもよいC5-C6ヘテロアリ-ルである。本発明の別の実施形態では、Arは、-L2-R7である1個の基で置換されていてもよいC5-C6ヘテロアリ-ルである。1つの実施形態では、Arは、ハロおよび-L2-R7から選択される1〜3個の基で置換されていてもよいピリジルである。1つの実施形態では、Arは、-L2-R7である1個の基で置換されていてもよいピリジルである。1つの実施形態では、Arはピリジルである。別の実施形態では、Arは、置換されていてもよい2-ピリジルである。別の態様では、Arは、置換されていてもよい3-ピリジルである。別の実施形態では、Arは、置換されていてもよい4-ピリジルである。
本発明の1つの実施形態では、L2は、結合、-(CH2)m-、-O(CH2)m-および-(CH2)p-NH-(CH2)q-から選択され、ここで、mは1〜4を表し、pおよびqは独立に0〜4を表す。1つの実施形態では、L2は結合である。別の実施形態では、L2は-(CH2)m-である。さらなる実施形態では、L2は-(CH2)m-であり、mは1または2を表す。1つの実施形態では、L2は-O(CH2)m-である。別の実施形態では、L2は-O(CH2)m-であり、mは2を表す。なおさらなる実施形態では、L2は-(CH2)p-NH-(CH2)q-である。別の実施形態では、L2は-(CH2)p-NH-(CH2)q-であり、pおよびqは両方とも1である。
式(I)に関して、本発明の1つの実施形態では、R7は、水素;ヒドロキシ;NR8aR8b;1個のC1-C3アルキル基で置換されていてもよいC4-C7ヘテロシクロアルキル;および1個のNR14aR14b基で置換されていてもよいC1-C6アルコキシ、ならびにハロ、メトキシおよびメチルから独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよいフェニルから選択される。
式(I)に関して、別の実施形態では、R7は水素である。
本発明の1つの実施形態では、R7はヒドロキシである。
式(I)に関して、本発明の1つの実施形態では、R7はNR8aR8bである。
別の実施形態では、R7は、1または2個のC1-C3アルキル基で置換されていてもよいC4-C7ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、R7は、1または2個のC1-C3アルキル基で置換されていてもよいモルホリニルまたはピペラジニルである。別の実施形態では、R7は、1個のメチル基で置換されたモルホリニルまたはピペラジニルである。さらなる実施形態では、R7は、モルホリニルまたはピペラジニルである。
式(I)に関して、別の実施形態では、R7は、1個のNR14aR14b基で置換されていてもよいC1-C6アルコキシである。別の実施形態では、R7は、1個のNR14aR14b基で置換されていてもよいメトキシである。別の実施形態では、R7はメトキシである。
式(I)に関して、別の実施形態では、R7は、ハロ、メトキシおよびメチルから独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよいフェニルである。別の実施形態では、R7は、メトキシである1個の基で置換されていてもよいフェニルである。
式(I)に関して、本発明の1つの実施形態では、R2はCyである。
式(I)に関して、本発明の1つの実施形態では、Cyは、C4-C7ヘテロシクロアルキルおよびC5-C7ヘテロシクロアルケニルから選択され、それらはそれぞれ、C1-C3アルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキルおよびNR11aR11bから独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよい。本発明の1つの実施形態では、Cyは、C4-C7ヘテロシクロアルキルおよびC5-C7ヘテロシクロアルケニルから選択され、それらはそれぞれ、1〜3個のC1-C3アルキル基で置換されていてもよい。本発明の1つの実施形態では、Cyは、C4-C7ヘテロシクロアルキル、およびC5-C7ヘテロシクロアルケニルから選択され、それらはそれぞれ、1または2個のC1-C3アルキル基、例えば、1または2個のメチル基で置換されていてもよい。
式(I)に関して、本発明の1つの実施形態では、Cyは、1〜3個のC1-C3アルキル基で置換されていてもよいC4-C7ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、CyはC4-C7ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Cyは、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、オキサザペニルおよびテトラヒドロピラニルであり、それらはそれぞれ、1または2個のC1-C3アルキル基で置換されていてもよい。別の実施形態では、Cyは、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、オキサザペニルおよびテトラヒドロピラニルであり、それらはそれぞれ、1または2個のメチル基で置換されていてもよい。別の実施形態では、Cyは、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、オキサザペニルおよびテトラヒドロピラニルである。1つの実施形態では、Cyはモルホリニルである。
式(I)に関して、本発明の1つの実施形態では、Cyは、1〜3個のC1-C3アルキル基で置換されていてもよいC5-C7ヘテロシクロアルケニルである。別の実施形態では、CyはC4-C7ヘテロシクロアルケニルである。別の実施形態では、Cyは、1〜3個のC1-C3アルキル基で置換されていてもよいジヒドロピラニルである。別の実施形態では、Cyは、1または2個のC1-C3アルキル基で置換されていてもよいジヒドロピラニルである。別の実施形態では、Cyはジヒドロピラニルである。
式(I)に関して、本発明の1つの実施形態では、R2はXである。
式(I)に関して、本発明の1つの実施形態では、Xは、C1-C6アルキルおよびC2-C6アルケニルから選択され、それらはそれぞれ、ヒドロキシ、メトキシ、ハロ、NR13aR13bおよびC4-C7ヘテロシクロアルキルから独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、ここで、C4-C7ヘテロシクロアルキルは、1〜3個のC1-C3アルキル基で置換されていてもよい。別の実施形態では、Xは、C1-C6アルキルおよびC2-C6アルケニルから選択され、それらはそれぞれ、ヒドロキシ、メトキシおよびハロから選択される1個の基で置換されていてもよい。
式(I)に関して、本発明の1つの実施形態では、Xは、ヒドロキシ、メトキシおよびハロから選択される1個の基で置換されていてもよいC1-C6アルキルである。別の実施形態では、Xは、1個のヒドロキシ基で置換されたC1-C6アルキルである。別の実施形態では、XはC1-C6アルキルである。1つの実施形態では、Xは、n-プロポキシ、イソプロポキシおよびイソブトキシから選択され、それらはそれぞれ、ヒドロキシ、メトキシおよびハロから選択される1個の基で置換されていてもよい。別の実施形態では、Xは、n-プロポキシ、イソプロポキシおよびイソブトキシから選択され、それらはそれぞれ、ヒドロキシで置換されていてもよい。1つの実施形態では、Xは、n-プロポキシ、イソプロポキシおよびイソブトキシから選択される。
式(I)に関して、本発明の1つの実施形態では、は、ヒドロキシ、メトキシおよびハロから選択される1個の基で置換されていてもよいC2-C6アルケニルである。別の実施形態では、Xは、1個のヒドロキシ基で置換されたC2-C6アルケニルである。別の実施形態では、XはC2-C6アルケニルである。別の実施形態では、Xは、イソプロペニルまたはイソブテニルであり、それらはそれぞれ、ヒドロキシ、メトキシおよびハロから選択される1個の基で置換されていてもよい。別の実施形態では、Xは、イソプロペニルまたはイソブテニルであり、それらはそれぞれ、ヒドロキシで置換されていてもよい。さらなる実施形態では、Xは、イソプロペニルまたはイソブテニルである。
式(I)に関して、本発明の1つの実施形態では、R2は、モルホリニル、フェニル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、2-メチルモルホリニル、(2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリニル、イソプロピルアミノ、水素、1,4-オキサゼパム-4-イル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、イソプロピル、プロプ-1-エン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、4-(2-モルホリノエチル)フェニル、(4-(モルホリノメチル)フェニル、6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル、3-(モルホリノメチル)フェニル、2-(モルホリノメチル)フェニル、4-(2-メトキシエトキシ)フェニル、1-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、2-モルホリノピリジン-4-イル、2-(2-メトキシエトキシ)フェニル、2-メトキシフェニル、ピリジン-2-イル、イソブチル、4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル、4-((メチルアミノ)メチル)フェニル、3v((ジメチルアミノ)メチル)フェニル、3-((メチルアミノ)メチル)フェニル、3-(((4-メトキシベンジル)アミノ)メチル)フェニル、アセチル、2-メチルプロプ-1-エン-1-イル、テトラヒドロフラン-2-カルボキサミド、(4-メトキシベンジル)アミノ、4-ヒドロキシフェニル、イソプロピルカルバメ-ト、メチルカルバメ-ト、ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、シクロプロパンカルボキサミド、4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニルおよびテトラヒドロフラン-3-イルから選択される。
式(I)に関して、本発明の1つの実施形態では、R5aは、水素およびC1-C6アルキルから選択される。別の実施形態では、R5aはC1-C6アルキルである。さらなる実施形態では、R5aは、メチルおよびイソプロピルから選択される。
式(I)に関して、本発明の1つの実施形態では、R5bは水素である。
式(I)に関して、本発明の1つの実施形態では、R8aおよびR8bは、水素およびメチルから独立に選択される。1つの実施形態では、R8aはメチルであり、R8bは水素である。別の実施形態では、R8aおよびR8bは両方ともメチルである。
式(I)に関して、本発明の1つの実施形態では、R9は、C1-C6アルキルおよびC3-C7シクロアルキルから選択される。1つの実施形態では、R9はC1-C6アルキルである。別の実施形態では、R9は、メチルおよびイソプロピルから選択される。1つの実施形態では、R9はC3-C7シクロアルキルである。さらなる実施形態では、R9はシクロプロピルである。
式(I)に関して、本発明の1つの実施形態では、R10aおよびR10bは、水素およびメチルから独立に選択される。1つの実施形態では、R10aおよびR10bは両方ともメチルである。
式(I)に関して、本発明の1つの実施形態では、R11aおよびR11bは、水素およびメチルから独立に選択される。
式(I)に関して、本発明の1つの実施形態では、R13aおよびR13bは、水素およびメチルから独立に選択される。
式(I)に関して、本発明の1つの実施形態では、R14aおよびR14bは、水素およびメチルから独立に選択される。
式(I)に関して、本発明の1つの実施形態では、R15aはC1-C6アルキルである。別の実施形態では、R15aはメチルである。
本発明の1つの態様では、式(I)の化合物は、
N-(4-フルオロ-3-(2-モルホリノイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-フェニルイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(ピペリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
(+,-)-N-(4-フルオロ-3-(2-(2-メチルモルホリノ)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(3-(2-((2S,6R)-2、6-ジメチルモルホリノ)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(イソプロピルアミノ)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-モルホリノイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(3-(イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミド;
N-(3-(2-(1,4-オキサゼパム-4-イル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(3-(2-(3、6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-イソプロピルイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(プロプ-1-エン-2-イル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(3-(2-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(4-(モルホリノメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(3-(モルホリノメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(2-(モルホリノメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(4-(2-モルホリノエチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
(+,-)-N-(4-フルオロ-3-(2-(テトラヒドロフラン-3-イル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
(+,-)-N-(4-フルオロ-3-(2-(1-ヒドロキシエチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(3-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(2-モルホリノピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(3-メチル-6-モルホリノイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(3-(3-メチル-6-モルホリノイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(2-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-シアノ-3-(2-モルホリノイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-モルホリノイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)-N’,N’-ジメチルスルファミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-モルホリノイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)シクロペンタンスルホンアミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-モルホリノイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)-1、3-ジメチル-1H-ピラゾ-ル-4-スルホンアミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-イソブチルイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(3-(2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(4-(2-モルホリノエチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド
N-(4-フルオロ-3-(7-フルオロ-2-モルホリノイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(3-(2-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-モルホリノイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボキサミド;
N-(4-クロロ-3-(2-モルホリノイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(3-(((4-メトキシベンジル)アミノ)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(3-(2-アセチルイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(2-メチルプロプ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
(4-フルオロ-3-(2-モルホリノイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)カルバミン酸イソプロピル;
N-(4-フルオロ-3-(2-(テトラヒドロフラン-2-カルボキサミド)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-((4-メトキシベンジル)アミノ)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(4-ヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
(4-フルオロ-3-(2-モルホリノイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)カルバミン酸エチル;
N-(4-フルオロ-3-(2-モルホリノイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)-3,5-ジメチルイソキサゾ-ル-4-スルホンアミド;
(6-(2-フルオロ-5-(ピロリジン-1-カルボキサミド)フェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル)カルバミン酸イソプロピル;
(6-(2-フルオロ-5-(ピロリジン-1-カルボキサミド)フェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル)カルバミン酸メチル;
N-(4-フルオロ-3-(2-(ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(3-(2-(シクロプロパンカルボキサミド)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
またはそれらの塩から選択される。
N-(4-フルオロ-3-(2-モルホリノイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-フェニルイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(ピペリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
(+,-)-N-(4-フルオロ-3-(2-(2-メチルモルホリノ)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(3-(2-((2S,6R)-2、6-ジメチルモルホリノ)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(イソプロピルアミノ)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-モルホリノイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(3-(イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミド;
N-(3-(2-(1,4-オキサゼパム-4-イル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(3-(2-(3、6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-イソプロピルイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(プロプ-1-エン-2-イル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(3-(2-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(4-(モルホリノメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(3-(モルホリノメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(2-(モルホリノメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(4-(2-モルホリノエチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
(+,-)-N-(4-フルオロ-3-(2-(テトラヒドロフラン-3-イル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
(+,-)-N-(4-フルオロ-3-(2-(1-ヒドロキシエチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(3-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(2-モルホリノピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(3-メチル-6-モルホリノイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(3-(3-メチル-6-モルホリノイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(2-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-シアノ-3-(2-モルホリノイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-モルホリノイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)-N’,N’-ジメチルスルファミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-モルホリノイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)シクロペンタンスルホンアミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-モルホリノイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)-1、3-ジメチル-1H-ピラゾ-ル-4-スルホンアミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-イソブチルイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(3-(2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(4-(2-モルホリノエチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド
N-(4-フルオロ-3-(7-フルオロ-2-モルホリノイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(3-(2-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-モルホリノイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボキサミド;
N-(4-クロロ-3-(2-モルホリノイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(3-(((4-メトキシベンジル)アミノ)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(3-(2-アセチルイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(2-メチルプロプ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
(4-フルオロ-3-(2-モルホリノイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)カルバミン酸イソプロピル;
N-(4-フルオロ-3-(2-(テトラヒドロフラン-2-カルボキサミド)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-((4-メトキシベンジル)アミノ)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(4-ヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
(4-フルオロ-3-(2-モルホリノイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)カルバミン酸エチル;
N-(4-フルオロ-3-(2-モルホリノイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)-3,5-ジメチルイソキサゾ-ル-4-スルホンアミド;
(6-(2-フルオロ-5-(ピロリジン-1-カルボキサミド)フェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル)カルバミン酸イソプロピル;
(6-(2-フルオロ-5-(ピロリジン-1-カルボキサミド)フェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル)カルバミン酸メチル;
N-(4-フルオロ-3-(2-(ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(3-(2-(シクロプロパンカルボキサミド)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
またはそれらの塩から選択される。
本発明の別の態様では、式(I)または式(IA)の化合物は、
N-(4-フルオロ-3-(2-モルホリノイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-フェニルイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(ピペリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
(+,-)-N-(4-フルオロ-3-(2-(2-メチルモルホリノ)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(3-(2-((2S,6R)-2、6-ジメチルモルホリノ)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(イソプロピルアミノ)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-モルホリノイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(3-(イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミド;
N-(3-(2-(1,4-オキサゼパム-4-イル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(3-(2-(3、6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-イソプロピルイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(プロプ-1-エン-2-イル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(3-(2-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(4-(モルホリノメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(3-(モルホリノメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(2-(モルホリノメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(4-(2-モルホリノエチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(テトラヒドロフラン-3-イル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(1-ヒドロキシエチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(3-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(2-モルホリノピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(3-メチル-6-モルホリノイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(3-(3-メチル-6-モルホリノイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(2-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-シアノ-3-(2-モルホリノイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-モルホリノイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)-N’,N’-ジメチルスルファミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-モルホリノイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)シクロペンタンスルホンアミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-モルホリノイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾ-ル-4-スルホンアミド;
またはそれらの塩から選択される。
N-(4-フルオロ-3-(2-モルホリノイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-フェニルイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(ピペリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
(+,-)-N-(4-フルオロ-3-(2-(2-メチルモルホリノ)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(3-(2-((2S,6R)-2、6-ジメチルモルホリノ)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(イソプロピルアミノ)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-モルホリノイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(3-(イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミド;
N-(3-(2-(1,4-オキサゼパム-4-イル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(3-(2-(3、6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-イソプロピルイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(プロプ-1-エン-2-イル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(3-(2-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(4-(モルホリノメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(3-(モルホリノメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(2-(モルホリノメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(4-(2-モルホリノエチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(テトラヒドロフラン-3-イル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(1-ヒドロキシエチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(3-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(2-モルホリノピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(3-メチル-6-モルホリノイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(3-(3-メチル-6-モルホリノイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-(2-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-シアノ-3-(2-モルホリノイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-モルホリノイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)-N’,N’-ジメチルスルファミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-モルホリノイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)シクロペンタンスルホンアミド;
N-(4-フルオロ-3-(2-モルホリノイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾ-ル-4-スルホンアミド;
またはそれらの塩から選択される。
化合物の調製
式(I)の化合物およびその塩は、本発明のさらなる態様を構成する以下に記載の方法論により調製することができる。
式(I)の化合物およびその塩は、本発明のさらなる態様を構成する以下に記載の方法論により調製することができる。
L1が-C(O)-であり、R12がハロであり、かつ、R3およびR4が独立に水素またはハロである式(I)の化合物は、L1が-C(O)-であり、R12が水素であり、かつ、R3およびR4が独立に水素またはハロである式(I)の化合物から、ハロゲン化反応、例えば、DASTなどの好適な試薬を用いたフッ素化により製造することができる。
L1が-C(O)-であり、R12が水素またはメチルであり、かつ、R3およびR4が独立に水素またはハロである式(I)の化合物は、エタノ-ルなどの好適な溶媒中、60℃などの高温下で、例えば、3〜6日間、R1が式(I)に関して定義された通りであり、R12が水素またはメチルであり、かつ、R3およびR4が独立に水素またはハロである式3aの化合物を、R2が式(I)に関して定義された通りである式7aの化合物と反応させることにより得ることができる。
式3aの化合物は、R1が式(I)に関して定義された通りであり、R12が水素またはメチルであり、かつ、R3およびR4が独立に水素またはハロである式2aの化合物の臭素化反応により得ることができる。化合物2aを、THFなどの好適な溶媒中、例えば、24時間、トリメチル(フェニル)アンモニウムトリブロミドなどの臭素化剤で処理すればよい。
式2aの化合物は、DCM:ピリジン(ここで、ピリジンは補助および塩基の両方である)などの好適な溶媒中、またはDCMもしくはアセトニトリルなどの好適な溶媒中、DMAPなどの塩基を用い、数日間、例えば、3日間の、R12が水素またはメチルであり、かつ、R3およびR4が独立に水素またはハロである化合物1とR1が式(I)に関して定義された通りであるR1C(O)Clとの反応により得ることができる。
R3がフルオロであり、かつ、R12およびR4が水素である式1の化合物は、APOLLOから購入して利用可能である。式1の他の化合物は、市販されているか、または標準的な手順に従って製造される。
R1C(O)Clは、市販されているか、または例えば市販されているR1C(O)OHから標準的な手順を用いて製造することができる。
R2が水素である式7aの化合物は、APOLLOから購入して利用可能である式4の化合物である。
R2がハロである式7aの化合物は、市販されているか、またはジオキサンなどの好適な溶媒中での化合物4のハロゲン化反応、例えば、N-ブロモスクシンイミドなどの好適な薬剤を用いた臭素化、N-クロロスクシンイミドなどの好適な薬剤を用いた塩素化により得ることができる。
R2がAr、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C5-C7ヘテロシクロアルケニルである式7aの化合物は、ハロがブロモである化合物7a(スキ-ム1に化合物5として示される)と、R2がAr、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C5-C7ヘテロシクロアルケニルであり、かつ、Yが水素またはボロン酸またはエステル、例えば、テトラフルオロホウ酸エステルであるR2-Yの反応により得ることができる。
例えば、R2-Yがモルホリン、ピロリジンまたはピペリジン(Yは水素である)である場合、化合物5との反応は音波処理の手段により行うことができる。
例えば、R2-YはHNR5aR5bである場合、化合物5との反応は、THFなどの溶媒中、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)などのパラジウム剤およびリチウムビス(トリメチルシリル)アミドなどの好適な塩基および好適なリガンド、例えば、パラジウム(ii)フェネチルアミンクロリドの存在下でのカップリング反応を用いて行うことができる。
例えば、R2-YはX-Hである場合、化合物5との反応は、酢酸パラジウムなどの好適なパラジウム薬剤の存在下でのカップリング反応の手段により行うことができる。
R2がArまたはCyである式7aの化合物は、あるいは、高温(例えば80℃)下、好適なカップリング試薬、例えば、Pd(dppf)Cl2.DCMまたは[1、1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ-パラジウム(II)の存在下での、化合物5とR2-Z(ここで、R2はArまたはCyであり、かつ、Zは好適な脱離基であり、例えば、R2がArである場合にZは脱離基テトラメチル-ジオキサボロランであり得る)のカップリング反応により得ることができる。
化合物R2-YおよびR2-Zは、例えばALDRICHから購入できるか、または標準的な手順を用いて製造することができる。例えば、Zがボロランなどの脱離基である場合、R2-ZはR2-Liを経て製造することができ、そしてこれは市販されているR2-BrまたはR2-Clから製造することができる。
上記で述べたように、化合物5は市販されている(例えば、ENAMINEから)か、またはそれはジオキサンなどの好適な溶媒中、N-ブロモスクシンイミドなどの好適な臭素化剤を用いる化合物4の臭素化反応により得ることができる。
R12がハロである式(I)の化合物は、R12が水素である式(I)の化合物から、ハロゲン化反応、例えば、DASTなどの好適な試薬を用いたフッ素化により製造することができる。
R12が水素またはメチルである式(I)の化合物は、DCM:ピリジン(ここで、ピリジンは補助および塩基の両方である)などの好適な溶媒中、またはDCMもしくはアセトニトリルなどの好適な溶媒中、DMAPなどの塩基を用い、数日間、例えば、3日間、R12が水素またはメチルであり、かつ、R2、R3およびR4が式(I)に関して定義された通りである式11aの化合物を、L1が式(I)に関して定義された通りであるR1(L1)Clと反応させることにより得ることができる。
R1(L1)Clは、市販されているか、または例えばR1C(O)OHから標準的な手順を用いて製造することができ、そしてこれは市販されているか、または標準的手順を用いて製造することができる。
式11aの化合物は、R2がハロ以外であり、R12が水素またはメチルであり、かつ、R2、R3およびR4が式(I)に関して定義された通りである式10aの化合物の水素化により調製することができる。R2がハロ以外である(すなわち、R2は、水素、Ar、Cy、XおよびNR5aR5bから選択される)式10aの化合物については、水素化は、好適な触媒、例えば、ラネ-ニッケル触媒またはパラジウム/活性炭などのパラジウム触媒の存在下、加圧下で水素ガスを用いて行うことができる。R2がハロである式10aの化合物については、水素化は、Fe/NH4Clなどの好適な触媒の存在下、水素ガスの存在下で行うことができる。
式10aの化合物は、エタノ-ルまたはアセトニトリルなどの好適な溶媒中、60℃などの高温下、例えば、3〜6日間、R12が水素またはメチルであり、かつ、R3およびR4が式(I)に関して定義された通りである式9aの化合物を、R2がハロ以外である式7aの化合物と反応させることにより得ることができる。
式9aの化合物は、R12が水素またはメチルであり、かつ、R3およびR4が式(I)に関して定義された通りである式8aの化合物の臭素化反応により得ることができる。式8aの化合物は、THFまたはアセトニトリルなどの好適な溶媒中、例えば、24時間、トリメチル(フェニル)アンモニウムトリブロミドまたはN-ブロモスクシンイミドなどの臭素化剤で処理することができる。
式8aの化合物は、市販されているか、または標準的手順を用いて製造することができる。例えば、R3がフルオロであり、かつ、R4およびR12が水素である式8aの化合物は、ENAMINEから購入することができる。
本明細書に記載の合成経路で使用可能な保護基の例およびそれらの除去のための手段は、T. W. Greene ‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 第4版, J. Wiley and Sons, 2006に見出すことができ、それはこのような手順に関連することから引用することにより本明細書の一部とされる。
以上に記載される反応または方法のいずれについても、加熱および冷却の従来法、例えば、それぞれ温度調節式の油浴または温度調節式のホットブロック、および氷/塩浴またはドライアイス/アセトン浴が使用可能である。水性または非水性溶媒からのまたは水性または非水性溶媒中への抽出の従来法が使用可能である。無水硫酸マグネシウム、または無水硫酸ナトリウムを用いた振盪、または疎水性フリットを通すなどの、有機溶媒、溶液、または抽出液を乾燥させる従来法も使用可能である。精製の従来方法、例えば、結晶化およびクロマトグラフィ-、例えば、シリカクロマトグラフィ-または逆相クロマトグラフィ-も必要であれば使用可能である。結晶化は、酢酸エチル、メタノ-ル、エタノ-ル、またはブタノ-ル、またはそれらの水性混合物などの従来の溶媒を用いて行うことができる。具体的な反応時間、温度は一般に、反応モニタリング技術、例えば、薄層クロマトグラフィ-およびLC-MSにより決定され得ることが認識されるであろう。
本発明の化合物の個々の異性形態は、ジアステレオ異性誘導体の分別結晶またはキラル高速液体クロマトグラフィ-(キラルHPLC)などの従来の手順を用いて個々の異性体として調製することができる。
化合物の絶対立体化学は、X線結晶学などの従来の方法を用いて決定され得る。
使用方法
本明細書で治療という場合には確立された病態の治療を意味することが当業者には認識されるであろう。しかしながら、式(I)の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、条件によっては、特定の疾患の予防においても有用であり得る。よって、1つの実施形態では、疾患の治療または予防が提供される。別の実施形態では、疾患の治療が提供される。 さらなる実施形態では、疾患の予防が提供される。
本明細書で治療という場合には確立された病態の治療を意味することが当業者には認識されるであろう。しかしながら、式(I)の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、条件によっては、特定の疾患の予防においても有用であり得る。よって、1つの実施形態では、疾患の治療または予防が提供される。別の実施形態では、疾患の治療が提供される。 さらなる実施形態では、疾患の予防が提供される。
よって、本発明のさらなる態様として、療法において使用するための式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩が提供される。
式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩が療法において使用される場合、それは有効治療薬として使用されることが認識されるであろう。
よって、寄生虫病、例えば、シャ-ガス病、ヒトアフリカトリパノソ-マ症またはリ-シュマニア症、特に、内臓リ-シュマニア症の治療または予防において使用するための式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩も提供される。さらに、シャ-ガス病の治療または予防において使用するための式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩も提供される。また、内臓リ-シュマニア症の治療または予防において使用するための式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩も提供される。さらに、シャ-ガス病の治療または予防において使用するための式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩も提供される。また、ヒトアフリカトリパノソ-マ症の治療または予防において使用するための式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩も提供される。さらに、寄生虫病、例えば、シャ-ガス病、ヒトアフリカトリパノソ-マ症またはリ-シュマニア症、特に、内臓リ-シュマニア症の治療または予防のための薬剤の製造における式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩の使用も提供される。また、リ-シュマニア症の治療または予防のための薬剤の製造における式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩の使用も提供される。さらに、内臓リ-シュマニア症の治療または予防のための薬剤の製造における式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩の使用も提供される。また、シャ-ガス病の治療または予防のための薬剤の製造における式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩の使用も提供される。さらに、ヒトアフリカトリパノソ-マ症の治療または予防のための薬剤の製造における式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩の使用も提供される。さらに、寄生虫病、例えば、シャ-ガス病、ヒトアフリカトリパノソ-マ症またはリ-シュマニア症、特に、内臓リ-シュマニア症の治療または予防の方法も提供され、その方法は、それを必要とするヒト対象に治療上有効な量の式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる。また、リ-シュマニア症の治療または予防の方法も提供され、その方法は、それを必要とするヒト被験体に治療上有効な量の式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる。さらに、内臓リ-シュマニア症の治療または予防の方法も提供され、その方法は、それを必要とするヒト対象に治療上有効な量の式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる。また、シャ-ガス病の治療または予防の方法も提供され、その方法は、それを必要とするヒト対象を治療上有効な量の式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる。さらに、ヒトアフリカトリパノソ-マ症の治療または予防の方法も提供され、その方法は、それを必要とするヒト対象を治療上有効な量の式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる。
よって、また、寄生虫病、例えば、シャ-ガス病、ヒトアフリカトリパノソ-マ症またはリ-シュマニア症、特に、内臓リ-シュマニア症の治療または予防において使用するためのN-(4-フルオロ-3-(2-モルホリノイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド、またはその薬学上許容可能な塩も提供される。
さらに、寄生虫病、例えば、シャ-ガス病、ヒトアフリカトリパノソ-マ症またはリ-シュマニア症、特に、内臓リ-シュマニア症の治療または予防のための薬剤の製造における、N-(4-フルオロ-3-(2-モルホリノイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド、またはその薬学上許容可能な塩の使用も提供される。
さらに、寄生虫病、例えば、シャ-ガス病、ヒトアフリカトリパノソ-マ症またはリ-シュマニア症、特に、内臓リ-シュマニア症の治療または予防の方法も提供され、その方法は、それを必要とするヒト対象に治療上有効な量のN-(4-フルオロ-3-(2-モルホリノイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド、またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる。
組成物および処方物
本発明の方法において使用するために、式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩は原体として投与され得る可能性もあるが、有効成分を医薬処方物中に提供することが通常好ましく、例えば、ここで、薬剤は意図される投与経路および標準的な製薬実務に関して選択された少なくとも1種類の薬学上許容可能な担体との混合物の状態にある。
本発明の方法において使用するために、式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩は原体として投与され得る可能性もあるが、有効成分を医薬処方物中に提供することが通常好ましく、例えば、ここで、薬剤は意図される投与経路および標準的な製薬実務に関して選択された少なくとも1種類の薬学上許容可能な担体との混合物の状態にある。
用語「担体」は、有効化合物が一緒に投与される希釈剤、賦形剤、および/またはビヒクルを意味する。本発明の医薬組成物は、2種類以上の担体の組合せを含有し得る。このような医薬担体は、水、生理食塩水、デキストロ-ス水溶液、グリセロ-ル水溶液などの無菌の液体、および石油、動物、植物または合成起源のものを含む油類、例えば、落花生油、ダイズ油、鉱油、およびゴマ油などであり得る。水または生理食塩水ならびにデキストロ-スおよびグリセロ-ル水溶液は好ましくは、特に注射溶液のための担体として使用される。好適な医薬担体は、“Remington’s Pharmaceutical Sciences”, E.W. Martin, 第18版に記載されている。医薬担体の選択肢は意図される投与経路および標準的な製薬実務に関して選択することができる。本医薬組成物は、担体に加えて、任意の好適な結合剤、滑沢剤、沈殿防止剤、コ-ティング剤、および/または可溶化剤を含んでなってよい。
「薬学上許容可能な」という句は、本明細書で使用される場合、一般に生理学的に忍容され、かつ、哺乳動物(例えばヒト)に投与された際に一般に不都合な反応を生じない塩、分子実体および組成物の他の成分を意味する。好適には、本明細書で使用される場合、「薬学上許容可能な」という用語は、哺乳動物、より詳しくはヒトにおける使用に関して連邦政府もしくは州政府の規制当局により承認されているか、または米国薬局方もしくは他の一般に認知されている教本、例えば、International Union of Pure and Applied Chemistry (lUPAC) Handbook of Pharmaceutical Salts, 2011年版に挙げられていることを意味する。
「薬学上許容可能な賦形剤」は、一般に安全、非毒性で、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではない医薬組成物を調製する上で有用な賦形剤を意味し、獣医学的使用ならびにヒト医薬での使用に許容可能な賦形剤を含む。「薬学上許容可能な賦形剤」には、本出願で使用する場合、1種類および2種類以上の両方のこのような賦形剤が含まれる。
本発明の化合物は、結核薬などの抗菌薬の処方または抗マラリヤ薬の処方との類似性により、ヒトまたは獣医学薬剤において使用するためのいずれの便利な方法で投与用に処方してもよい。
本発明の化合物は、必ずしも必要ではないが通常は、患者の投与する前に医薬組成物として処方される。1つの態様において、本発明は、式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を含んでなる医薬組成物を対象とする。別の態様では、本発明は、式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を、少なくとも1種類の薬学上許容可能な担体とともに含んでなる医薬組成物を対象とする。担体は、その処方物の他の成分と適合し、かつ、そのレシピエントに有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。
本発明の化合物の治療上有効な量は、当技術分野で公知の方法により決定可能である。治療上有効な量は、対象の齢および健康状態、投与経路および使用する医薬処方物によって異なる。治療用量は一般に約1〜2000mg/日の間、例えば、約500〜2000mg/日の間である。ヒトの処置に使用される一日用量は1〜2000mgの範囲であり、これは例えば、投与経路および対象の状態に応じて1日1回または2回で投与することができる。組成物が投与単位を含んでなる場合には、各単位は1mg〜2gの有効成分を含有する。投与形が錠剤である場合、その錠剤の総重量は好適には1000mg以下である。
本発明はさらに、式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を含んでなる医薬組成物にも関する。
本発明はさらに、式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含んでなる、寄生虫病、例えば、シャ-ガス病、ヒトアフリカトリパノソ-マ症またはリ-シュマニア症、特に、内臓リ-シュマニア症の治療のための医薬組成物にも関する。
本発明はなおさらに、式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を少なくとも1種類の薬学上許容可能な担体とともに含んでなる医薬組成物にも関する。
本発明はなおさらに、a)式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、b)薬学上許容可能な担体または賦形剤とを含んでなる医薬組成物にも関する。
本発明で使用するための医薬組成物は、経口、非経口、経皮、吸入、舌下、局所、インプラント、鼻腔、または腸内投与(またはその他の粘膜投与)される懸濁液、カプセル剤または錠剤の形態であってよく、それらは1種類以上(少なくとも1種類の)薬学上許容可能な担体または賦形剤を用いて従来の方法で処方され得ることが認識されるであろう。1つの態様において、本医薬組成物は経口投与用に処方される。
本発明の医薬組成物には、ヒトを含む哺乳動物における経口使用に適合された形態にあるものが含まれる。
本発明の医薬組成物には、経口使用に適合された形態にあるものが含まれ、ヒトを含む哺乳動物において寄生虫病、例えば、シャ-ガス病、ヒトアフリカトリパノソ-マ症またはリ-シュマニア症、特に、内臓リ-シュマニア症の治療のために使用され得る。
本発明の化合物は、即放、遅延放出、調節放出、持続放出、パルス放出または制御放出適用のために投与することができる。
本組成物は、便利ないずれの経路による投与向けに処方してもよい。寄生虫病、例えば、シャ-ガス病、ヒトアフリカトリパノソ-マ症またはリ-シュマニア症、特に、内臓リ-シュマニア症の治療については、本組成物は、経口使用向けの錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、トロ-チ剤、エアゾ-ルまたは液体製剤の形態であり得る。
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位用量剤形であってよく。結合剤、例えば、シロップ、アラビアガム、ゼラチン、ソルビト-ル、トラガカントガム、またはポリビニルピロリドン;増量剤、例えば、ラクト-ス、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビト-ルまたはグリシン;打錠滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコ-ルまたはシリカ;崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン;または許容可能な湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなどの従来の賦形剤を含有してよい。錠剤は、通常の製薬実務で周知の方法に従ってコ-ティングしてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルション、シロップまたはエリキシルの形態であってよく、または使用時に水または他の好適なビヒクルで再構成するための乾燥製品として提供されてもよい。このような液体製剤は、沈殿防止剤、例えば、ソルビト-ル、メチルセルロ-ス、グルコ-スシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロ-ス、カルボキシメチルセルロ-ス、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂、乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアラビアガム;非水性ビヒクル(食用油を含み得る)、例えば、扁桃油、油性エステル(例えば、グリセリン、プロピレングリコ-ル)、またはエチルアルコ-ル;保存剤、例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸、および所望により従来の香味または着色剤などの従来の添加剤を含有し得る。
式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩は、本発明の組成物中の唯一の治療薬であってもよく、またはそれは1種類以上(少なくとも1種類)の付加的治療薬と組み合わせた処方物中に存在してもよい。
よって、本発明は、さらなる態様において、(a)式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩と、(b)少なくとも1種類の付加的治療薬とを含んでなる組合せを提供する。この組合せは場合により、少なくとも1種類の薬学上許容可能な担体をさらに含んでなる。本発明の1つの態様では、式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を、少なくとも1種類の薬学上許容可能な担体および1種類以上(少なくとも1種類)の付加的治療薬とともに含んでなる医薬組成物が提供される。
このような1種類以上(少なくとも1種類)の付加的治療薬の例は、限定されるものではないが、ミルテホシン、パロモマイシン、スチブグルコン酸ナトリウム(sodium stibugluconate)、アンチモン酸メグルミン、デオキシコ-ル酸アムホテリシンBまたはリポソ-ムアムホテリシンBを含む抗リ-シュマニア薬である。経口処置に関する本発明の1つの態様では、付加的治療薬はミルテホシンである。このような化学療法は、好ましい薬物組合せを用い、治療する医師の判断によって決定される。上述したものに加え、臨床試験から浮上する今後の抗リ-シュマニア治療薬も、式(I)の化合物と組み合わせて1種類以上(少なくとも1種類)の付加的治療薬として使用可能である。
別の態様では、本発明は、式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩を、抗寄生虫薬、抗AIDSもしくは抗HIV薬、または抗TB薬などの1種類以上(少なくとも1種類)の付加的治療薬とともに含んでなる組合せを提供する。
さらなる態様では、1種類以上(少なくとも1種類)の付加的治療薬は、例えば、哺乳動物における寄生虫病の治療に有用な薬剤、治療用ワクチン、抗TB薬またはHIV/AIDSの治療のための薬剤である。
式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩、およびさらなる治療薬は、両薬剤を含む単一の医薬組成物で同時投与により併用してもよい。あるいは、その組合せは、それぞれ薬剤の1つを含む別個の医薬組成物で、例えば、最初に式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩を、次に他の薬剤が投与される、またその逆の逐次様式で個別に投与してもよい。このような逐次投与は、時間的に近接していても(例えば、同時)または時間的に離れていてもよい。例えば、最初の薬剤の投与の数分〜数十分後の他の薬剤の投与、および最初の薬剤の投与の数時間〜数日後の他の薬剤の投与は本発明の範囲内にあり、時間の経過は限定されない。例えば、一方の薬剤が1日1回投与され、他方の薬剤が1日2または3回投与されてもよく、または一方の薬剤が週に1回投与され、他方の薬剤が1日1回投与されてもよい。
投与が逐次である場合、本発明の化合物または1種類以上(少なくとも1種類)の付加的治療薬のいずれを最初に投与してもよい。投与が同時である場合には、その組合せを同じ医薬組成物または異なる医薬組成物のいずれで投与してもよい。同じ処方物中に合わせる場合には、化合物および薬剤は安定で、かつ、互いにまたその処方物中の他の成分と適合しなければならないことが認識されるであろう。個別に処方される場合には、それらは任意の便利な処方で、好都合には、当技術分野でこのような化合物に関して知られているような様式で提供され得る。
治療計画では、その組合せの各薬剤の投与を1回以上(少なくとも1回)繰り返し得ることが認識されるであろう。
さらに、これらの薬剤は同じまたは異なる投与形で投与してよく、例えば、一方の薬剤が局所投与され、他方の化合物が経口投与されてもよい。好適には、両薬剤は経口投与される。
これらの組合せは、組合せキットとして提供され得る。用語「組合せキット」または「パ-ツのキット」は、本明細書で使用される場合、本発明による組合せを投与するために使用される1または複数の医薬組成物を意味する。この組合せの薬剤が同時に投与される場合、組合せキットは、錠剤などの単一の医薬組成物中、または別個の医薬組成物中に薬剤を含有し得る。薬剤が同時に投与されない場合には、組合せキットは、単一の包装中の別個の医薬組成物または別個の包装中の別個の医薬組成物のいずれかで各薬剤を含有する。組合せキットにはまた、用量および投与説明などの説明書を提供することができる。このような用量および投与説明は、例えば医薬品ラベルにより医師に提供される種類のものであり得、またはそれらは患者への説明などの医師により提供される種類のものであり得る。
1つの態様において、1種類以上(少なくとも1種類)の付加的治療薬は、治療用ワクチンである。よって、式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩は、寄生虫感染に対するワクチンとともに投与され得る。リ-シュマニア症に対する既存の獣医学的ワクチンには、CaniLeishおよびLeishmuneが含まれる。
式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩は、i)寄生虫感染に対するワクチン接種が事前に行われた個体に投与してもよいし;ii)後に寄生虫感染に対するワクチン接種が行われる個体に投与してもよいし;またはiii)同じ投与形で本発明の化合物とワクチンを一緒に投与するか、もしくは別個の投与形で本発明の化合物とワクチンを同時に投与することにより、寄生虫感染に対するワクチンと併用投与してもよい。
式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩が1種類以上(少なくとも1種類)の付加的治療薬と併用される場合、前記化合物または薬剤の用量は、前記化合物または薬剤が単独で使用される場合とは異なり得る。適当な用量は当業者により容易に認識される。治療に使用するために要される本発明の化合物および1種類以上(少なくとも1種類)の付加的治療薬の量は治療される病態の性質ならびに患者の齢および状態によって異なり、最終的には担当の医師または獣医の裁量にあることが認識されるであろう。
略語
本発明を記載するに当たり、化学元素は元素の周期表に従って識別される。本明細書で使用される略語および記号は、化学分野の熟練者によるそのような略語および記号の通常の使用に従う。本明細書では以下の略語を使用する。
AIDS 後天性免疫不全症候群
approx. およそ
CDCl3 重水素化クロロホルム
CLND 化学発光窒素検出
CO2 二酸化炭素
DAPI 4’,6-ジアミジノ-2-フェニルインド-ル
DAST 三フッ化ジエチルアミノ硫黄
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DMEM ダルベッコの改変イ-グル培地
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DMSO-d6 重水素化ジメチルスルホキシド
Et2O ジエチルエ-テル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノ-ル
FBS ウシ胎仔血清
g グラム
GFP 緑色蛍光タンパク質
h 時間
H2O 水
HCl 塩酸
HEPES 4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸
HIV ヒト免疫不全ウイルス
HPLC 高速液体クロマトグラフィ-
Hz ヘルツ
L リットル
LCMS 液体クロマトグラフィ-/質量分析
M モル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノ-ル
min 分
mL ミリリットル
mmol ミリモル
nM ミリモル(Millimolar)
μM マイクロモル
MEM 2-メトキシエトキシメチル
MS 質量スペクトル
N 規定濃度
NaOH 水酸化ナトリウム
NMR 核磁気共鳴法
PBS リン酸緩衝生理食塩水
PBS-A ウシ血清アルブミン
Pd(dppf)Cl2.DCM [1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンの複合体
PMA 12-ミリスチン酸13-酢酸ホルボ-ル
RB 丸底
RPMI Roswell Park Memorial Institute
RT/rt 室温
THF テトラヒドロフラン
THP テトラヒドロピラニル
THP-1 ヒト急性単球性白血病細胞株
TLC 薄層クロマトグラフィ-
本発明を記載するに当たり、化学元素は元素の周期表に従って識別される。本明細書で使用される略語および記号は、化学分野の熟練者によるそのような略語および記号の通常の使用に従う。本明細書では以下の略語を使用する。
AIDS 後天性免疫不全症候群
approx. およそ
CDCl3 重水素化クロロホルム
CLND 化学発光窒素検出
CO2 二酸化炭素
DAPI 4’,6-ジアミジノ-2-フェニルインド-ル
DAST 三フッ化ジエチルアミノ硫黄
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DMEM ダルベッコの改変イ-グル培地
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DMSO-d6 重水素化ジメチルスルホキシド
Et2O ジエチルエ-テル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノ-ル
FBS ウシ胎仔血清
g グラム
GFP 緑色蛍光タンパク質
h 時間
H2O 水
HCl 塩酸
HEPES 4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸
HIV ヒト免疫不全ウイルス
HPLC 高速液体クロマトグラフィ-
Hz ヘルツ
L リットル
LCMS 液体クロマトグラフィ-/質量分析
M モル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノ-ル
min 分
mL ミリリットル
mmol ミリモル
nM ミリモル(Millimolar)
μM マイクロモル
MEM 2-メトキシエトキシメチル
MS 質量スペクトル
N 規定濃度
NaOH 水酸化ナトリウム
NMR 核磁気共鳴法
PBS リン酸緩衝生理食塩水
PBS-A ウシ血清アルブミン
Pd(dppf)Cl2.DCM [1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンの複合体
PMA 12-ミリスチン酸13-酢酸ホルボ-ル
RB 丸底
RPMI Roswell Park Memorial Institute
RT/rt 室温
THF テトラヒドロフラン
THP テトラヒドロピラニル
THP-1 ヒト急性単球性白血病細胞株
TLC 薄層クロマトグラフィ-
本発明の化合物、組成物、および方法を調製および使用するための当業者への指針として以下の実施例で本発明を説明する。本発明の特定の実施形態が記載されるが、当業者は、種々の変更および改変が行えることを認識するであろう。他の製法と同様にして、または他の製法の一般法により実施される製法という場合には、時間、温度、後処理条件、試薬量の軽微な変更などの慣例のパラメ-タ-の変動を包含し得る。
プロトン核磁気共鳴(1H NMR)スペクトルを記録し、化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン(TMS)から低磁場側へ100万分の1(ppm)で報告する。NMRデ-タの略語は次の通りである:s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線、dd=二重の二重線、dt=二重の三重線、app=明瞭、br=幅広。質量スペクトルはエレクトロスプレ-(ES)イオン化技術を用いて取得した。温度は総てセ氏度で報告する。
水素化金属(水素化ナトリウムを含む)および有機金属系試薬を含む反応は、特に断りのない限り、アルゴンまたは窒素で行われる。
以下の中間体および実施例において、化合物の相対立体化学が特定された場合には、これは化合物の名称および構造の両方で示す。
以下の中間体および実施例の特定のものでは、出発材料は他の中間体または実施例の番号を参照して特定される。これはいずれかの特定の中間体または実施から得られた実際の材料(または「バッチ」)が、本明細書に例示された次工程で必ず使用されたことを表すものではなく、関連のある化合物名を示す簡潔な手段として使用される。
中間体および実施例の名称は、「ChemBioDraw Ultra v12」または「ACD Name Pro 6.02」内の化合物命名プログラムを用いて得られたものである。
室温にて、ピリジン(100mL)およびDCM(400mL)中、1-(5-アミノ-2-フルオロ-フェニル)エタノン(中間体1、例えばAPOLLOから購入)(10.0g、65.3mmol)およびDMAP(400mg、3.3mmol)の撹拌溶液をピロリジン-1-カルボニルクロリド(ALDRICHから購入)(13.08g、97.9mmol)で処理した。この反応物を、50℃で16〜72時間、TLC(ヘキサン/EtOAc 1:1)が反応が完了したことを示すまで撹拌した。次に、この反応物を60℃で真空濃縮し、残った暗色のシロップをDCM(400mL)で希釈し、ブライン(200mL)で洗浄し、有機相を乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮して粉末を得、これを1:1 EtOAc:Et2Oで摩砕し、室温で12時間撹拌した後、濾取し、乾燥させ、N-(3-アセチル-4-フルオロ-フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド(13.55g、53.6mmol、収率82%)をかすかに紅藤色の粉末として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.37 (1H, s), 7.94 (1H, dd, J = 6.7 Hz, 2.8 Hz), 7.85-7.81 (1H, m), 7.23 (1H, dd, J = 10.9 Hz, 9.0 Hz), 3.38-3.34 (4H, m), 2.56 (3H, d, J = 4.6 Hz), 1.88-1.83 (4H, m)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.37 (1H, s), 7.94 (1H, dd, J = 6.7 Hz, 2.8 Hz), 7.85-7.81 (1H, m), 7.23 (1H, dd, J = 10.9 Hz, 9.0 Hz), 3.38-3.34 (4H, m), 2.56 (3H, d, J = 4.6 Hz), 1.88-1.83 (4H, m)。
N-(3-アセチル-4-フルオロ-フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド(中間体2)(11.7g、46.8mmol)をTHF(400mL)に溶かし、0℃に冷却し、トリメチル(フェニル)アンモニウムトリブロミド(ALDRICHから購入)(17.58g、46.8mmol)で少量ずつ処理した。次に、この反応物を室温まで温め、一晩撹拌した後に真空濃縮した。残った固体をDCM(500mL)に溶かし、水(2×200mL)、ブライン(200mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄した後、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。次に、残った固体をまずEtOAc/Et2O(1:1)で、その後EtOAc(200mL)で摩砕し、濾取し、真空下で乾燥させ、N-[3-(2-ブロモアセチル)-4-フルオロ-フェニル]ピロリジン-1-カルボキサミド(12.47g、34.1mmol、収率73%)を得、これはおよそ5%のN-(3-アセチル-4-フルオロ-フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミドと5%のN-(3-(2,2-ジブロモアセチル)-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキサミドを含有していた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.40 (1H, s), 8.02 (1H, dd, J = 6.6 Hz, 2.9 Hz), 7.90-7.85 (1H, m), 7.27 (1H, dd, J = 10.9 Hz, 9.0 Hz), 4.78 (2H, d, J = 2.4 Hz), 3.39-3.33 (4H, m), 1.88-1.84 (4H, m)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.40 (1H, s), 8.02 (1H, dd, J = 6.6 Hz, 2.9 Hz), 7.90-7.85 (1H, m), 7.27 (1H, dd, J = 10.9 Hz, 9.0 Hz), 4.78 (2H, d, J = 2.4 Hz), 3.39-3.33 (4H, m), 1.88-1.84 (4H, m)。
1,2,4-トリアジン-3-アミン(中間体4、ALDRICHから購入)(22.47g、233.8mmol)を室温でジオキサン(400mL)に溶かした後、水(400mL)を加えて溶液を得、これを0℃に冷却した。次に、この反応物を1-ブロモピロリジン-2、5-ジオン(N-ブロモスクシンイミド)(42.45g、238.5mmol)で処理し、0℃で10分間撹拌した後、室温まで温め、TLCが出発材料の完全な消費を示すまでTLC(ヘキサン/EtOAc 1:1)4時間撹拌した。次に、この反応混合物を0℃に冷却し、EtOAc(500mL)で希釈し、粉末K2CO3(33g)を加えた。得られた二相を分離した。水相を取っておき、有機相をブライン(1×200mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。得られたスラリ-を一晩撹拌しながら250mLのEt2Oで摩砕して自由流動性の粉末を得、これを濾取し、氷冷Et2Oで洗浄し、真空下で乾燥させ、6-ブロモ-1、2、4-トリアジン-3-アミン(13.9g、77.5mmol、収率33%)を黄褐色粉末として得た。最初の水相からさらなる材料を回収した:最初は暗色の水層にEtOAc(200mL)を加えてエマルションを得、これを粗い焼結物で濾過し、得られた二相を分離した。水相をEtOAcで徹底的に抽出し、総ての有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、さらに7.5gの生成物を得た(LCMSによれば純度90%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (1H, s), 7.50 (2H, br m)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (1H, s), 7.50 (2H, br m)。
中間体5方法B
水(200+100mL)中、1,2,4-トリアジン-3-アミン(中間体4、ALDRICHから購入)(3.0g、31.2mmol)の溶液を0〜5℃に冷却した。臭素(4mL、78mmol)を45分かけて滴下した後、反応混合物を一晩室温で撹拌した。TLC(50%EtAcO:EtOH(3:1)/シクロヘキサン)により総ての出発材料が消費された際に、この反応混合物に飽和Na2SO3水溶液(100mL)を加え、次に、この混合物を2N NaOH水溶液を加えることによりpH12まで塩基性化した。この混合物を酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、6-ブロモ-1,2,4-トリアジン-3-アミン(淡黄色固体、2.51g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.40 (1H, s), 7.47 (2H, br m)。
水(200+100mL)中、1,2,4-トリアジン-3-アミン(中間体4、ALDRICHから購入)(3.0g、31.2mmol)の溶液を0〜5℃に冷却した。臭素(4mL、78mmol)を45分かけて滴下した後、反応混合物を一晩室温で撹拌した。TLC(50%EtAcO:EtOH(3:1)/シクロヘキサン)により総ての出発材料が消費された際に、この反応混合物に飽和Na2SO3水溶液(100mL)を加え、次に、この混合物を2N NaOH水溶液を加えることによりpH12まで塩基性化した。この混合物を酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、6-ブロモ-1,2,4-トリアジン-3-アミン(淡黄色固体、2.51g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.40 (1H, s), 7.47 (2H, br m)。
6-ブロモ-1,2,4-トリアジン-3-アミン(中間体5)(4.5g、25.7mmol)を、撹拌子を備えた3本の20mLマイクロ波バイアルに等分して装填した後、それぞれにモルホリン(8.0mL)を加えた。完全な溶液の取得を保証するためにこれらの密閉バイアルに5分間60℃で音波処理を施した後、1時間120℃に加熱し、その後、TLC(100%EtOAc)は出発材料の完全な消費を示した。これらの反応物を合わせ、真空濃縮して褐色のガムを得、これをEtOAc(20mL×3)、DCM(20mL)、次いで、MeOH(20mL)と、硬質のガムが得られるまで共沸させた。次に、これを10mLのMeOHで希釈し、この溶液をMeOH中7Nのアンモニア(50mL)で処理し、30分間撹拌し、この溶液を真空濃縮して粘稠なガムを得た。クロマトグラフィ-(100%EtOAcから15%EtOAc中7Mメタノ-ル性アンモニアへ)により精製し、6-モルホリノ-1,2,4-トリアジン-3-アミン(1.75g、9.66mmol、収率38%)を灰白色粉末として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (1H, s), 6.39 (2H, br m), 3.72 (4H, m), 3.31 (4H, m)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (1H, s), 6.39 (2H, br m), 3.72 (4H, m), 3.31 (4H, m)。
250mL RBフラスコにて、1,4-ジオキサン(100mL)中、6-ブロモ-1,2,4-トリアジン-3-アミン(中間体5)(3.0g、17.1mmol)および4,4,5,5-テトラメチル-2-フェニル-1,3,2-ジオキサボロラン(MAYBRIDGEから購入)(5.25g、25.7mmol)の溶液に、水(20mL)中、炭酸カリウム(7.1g、51.4mmol)の溶液を加えた。得られた溶液を10分間窒素流を通してバブリングすることにより脱酸素化合した後、Pd(dppf)Cl2.DCM(650mg、0.8mmol)を加えた。次に、この反応物に窒素風船下、還流冷却器を取り付け、90℃に加熱した。4時間後、TLC(1:1 EtOAc/ヘキサン)は、出発材料の完全な消費を伴った純粋な生成物の形成を示した。この反応混合物を冷却し、EtOAc(200mL)および水(200mL)で希釈し、焼結漏斗での濾過により界面の沈澱を除去し、二相を分離した。水層をEtOAc(3×50mL)で抽出し、有機液を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。得られたスラリ-を5:1 Et2O:EtOAcで摩砕し、濾取し、氷冷EtOAcで洗浄し、真空乾燥させた。濾液を0℃に冷却し、摩砕し、生成物のさらなるバッチを濾過により単離し、最初のバッチと合わせたところ、6-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミンが黄褐色の自由流動性固体として得られた(2.06g、11.3mmol、収率66%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.81 (1H, s), 8.01-7.98 (2H, m), 7.53-7.48 (2H, m), 7.44 (1H, m), 7.34 (2H, br s)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.81 (1H, s), 8.01-7.98 (2H, m), 7.53-7.48 (2H, m), 7.44 (1H, m), 7.34 (2H, br s)。
THF(100ml)中、1-(2-フルオロ-5-ニトロ-フェニル)エタノン(中間体8、エナミンから購入)(5.52g、30.1mmol)に、THF(50ml)中、トリメチル(フェニル)アンモニウムトリブロミド(10.3g、27.4mmol)の溶液を滴下し、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過して固体を除去し、溶媒を真空で除去し、粗材料をクロマトグラフィ-に付した(0〜60%EtOAc/ヘプタン)。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空で除去し、2-ブロモ-1-(2-フルオロ-5-ニトロ-フェニル)エタノン(6.50g、22.3mmol、収率82%)を得た。出発材料/過臭素化材料に関するいくらかの不純物を含有していたが、次の工程で使用するためには十分純水であると見なされた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.83 (1H, m), 8.48 (1H, m), 7.41 (1H, m), 4.52 (2H, d, J = 4.8 Hz)
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.83 (1H, m), 8.48 (1H, m), 7.41 (1H, m), 4.52 (2H, d, J = 4.8 Hz)
MeCN(10mL)中、6-モルホリノ-1,2,4-トリアジン-3-アミン(中間体9)(260mg、1.36mmol)および2-ブロモ-1-(2-フルオロ-5-ニトロ-フェニル)エタノン(エナミンから購入、476mg、1.64mmol)を60℃で一晩撹拌した。この反応混合物を冷却し、2M NaOH/EtOAc間で分配し、有機液を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空で除去した。粗材料をクロマトグラフィ-に付し(10〜100%EtOAc/ヘプタン)、4-[6-(2-フルオロ-5-ニトロ-フェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]モルホリン(140mg、0.36mmol、収率27%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.99 (1H, m), 8.35 (1H, d, J = 4.2 Hz), 8.27 (1H, m), 7.66 (1H, dd, J = 9.1, 10.3 Hz), 3.78 (4H, m), 3.59 (4H, m)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.99 (1H, m), 8.35 (1H, d, J = 4.2 Hz), 8.27 (1H, m), 7.66 (1H, dd, J = 9.1, 10.3 Hz), 3.78 (4H, m), 3.59 (4H, m)。
エタノ-ル(8mL)中、4-[6-(2-フルオロ-5-ニトロ-フェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]モルホリン(中間体10)(140mg、0.40mmol)に、鉄(182mg、3.25mmol)、次いで、水(2mL)中、塩化アンモニウム(87mg、1.63mmol)を加え、この混合物を80℃で3時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、温MeOHで洗浄した。溶媒を真空で除去し、粗材料を水/EtOAc間で分配した。有機液を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空で除去した。MeCNを加え、生じた固体を回収し、MeCNで洗浄し、真空乾燥させ、4-フルオロ-3-(2-モルホリノイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)アニリン(120mg、0.36mmol、収率89%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.68 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.43 (1H, m), 6.95 (1H, dd, J = 8.7, 11.1 Hz), 6.53 (1H, m), 5.09 (2H, s), 3.77 (4H, m), 3.55 (4H, m)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.68 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.43 (1H, m), 6.95 (1H, dd, J = 8.7, 11.1 Hz), 6.53 (1H, m), 5.09 (2H, s), 3.77 (4H, m), 3.55 (4H, m)。
乾燥EtOH(80mL)中、6-モルホリノ-1,2,4-トリアジン-3-アミン(中間体6)(1.26g、6.9mmol)を60℃に温めて溶液を得、これを次に撹拌しながらN-[3-(2-ブロモアセチル)-4-フルオロ-フェニル]ピロリジン-1-カルボキサミド(中間体3)(純度90%、非臭素化および二臭素化不純物を含有、2.30g、6.9mmol)で少量ずつ処理して溶液を得た。この反応物を60℃で72時間撹拌し、この時までに総てのブロモケトンが消費されていた。この反応物を撹拌しながら一晩、室温まで放冷したところ沈澱が形成し、焼結漏斗での濾過により回収した。この灰白色固体を手早く氷冷EtOHで洗浄し、乾燥させ、N-[4-フルオロ-3-(2-モルホリノイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル]ピロリジン-1-カルボキサミド(1.28g、3.1mmol、収率44%)を淡黄色結晶性固体として得た。
濾液を真空濃縮した後、DCM(100mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。クロマトグラフィ-(100%EtOAcから10%EtOAc中7Mメタノ-ル性アンモニアへ移行)および純粋な画分の回収により固体を得、その後、氷冷EtOHからの摩砕および濾取によりさらに850mgの生成物(純度およそ90%)を得た。この材料を温EtOHから再結晶させ、微細な結晶を濾過により単離し、高分解LCMSにより>99%であることが示された。
両生成物を合わせ、EtOH(100mL)に再溶解させ、ゆっくり真空濃縮した。沈澱を撹拌しながら冷却し、濾取し、総重量1.91g(収率66%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.70 (1H, s), 8.35 - 8.30 (2H, m), 8.12 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.62 (1H, ddd, J = 8.9 Hz, 4.5 Hz, 2.9 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 10.9 Hz, 8.9 Hz), 3.77 (4H, m), 3.56 (4H, m), 3.39 (4H, m), 1.87 (4H, m)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.70 (1H, s), 8.35 - 8.30 (2H, m), 8.12 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.62 (1H, ddd, J = 8.9 Hz, 4.5 Hz, 2.9 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 10.9 Hz, 8.9 Hz), 3.77 (4H, m), 3.56 (4H, m), 3.39 (4H, m), 1.87 (4H, m)。
EtOH(50.0mL)中、6-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(中間体7)(777mg、4.47mmol)のスラリ-を50℃に加熱して溶液を形成し、これをN-[3-(2-ブロモアセチル)-4-フルオロ-フェニル]ピロリジン-1-カルボキサミド(中間体3)(1.44g、4.38mmol)で少量ずつ処理した。60℃で3日間加熱した後、沈澱が形成した。冷却した反応物を焼結漏斗で濾過し、残渣を氷冷EtOH(10mL)で洗浄し、真空下で乾燥させ、N-[4-フルオロ-3-(2-フェニルイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル]ピロリジン-1-カルボキサミド(1.09g、2.68mmol、収率60%)を黄色粉末として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.25 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 6.8 Hz, 2.8 Hz), 8.40 (1H, s), 8.18 - 8.15 (2H, m), 7.71 (1H, ddd, J = 8.9 Hz, 4.5 Hz, 2.8 Hz), 7.64 - 7.61 (3H, m), 7.26 (1H, dd, J = 10.8 Hz, 9.0 Hz), 3.41 (4H, m), 1.88 (4H, m)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.25 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 6.8 Hz, 2.8 Hz), 8.40 (1H, s), 8.18 - 8.15 (2H, m), 7.71 (1H, ddd, J = 8.9 Hz, 4.5 Hz, 2.8 Hz), 7.64 - 7.61 (3H, m), 7.26 (1H, dd, J = 10.8 Hz, 9.0 Hz), 3.41 (4H, m), 1.88 (4H, m)。
実施例3は、EtOH(10mL)中、6-ピロリジン-1-イル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(中間体6と同様の手順に従って順に製造)(250mg、1.52mmol)およびN-[3-(2-ブロモアセチル)-4-フルオロ-フェニル]ピロリジン-1-カルボキサミド(中間体3)(491mg、1.49mmol)から、実施例1と同様の手順に従って調製し、N-[4-フルオロ-3-(2-ピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル]ピロリジン-1-カルボキサミド(234mg、0.57mmol、収率37%)を黄色粉末として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (1H, s), 8.32 (1H, dd, J = 6.9 Hz, 2.9 Hz), 8.30 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.62-7.57 (1H, m), 7.16 (1H, dd, J = 11.0 Hz, 9.1 Hz), 3.55-3.49 (4H, m), 3.42-3.37 (4H, m), 2.01-1.96 (4H, m), 1.89-1.84 (4H, m)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (1H, s), 8.32 (1H, dd, J = 6.9 Hz, 2.9 Hz), 8.30 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.62-7.57 (1H, m), 7.16 (1H, dd, J = 11.0 Hz, 9.1 Hz), 3.55-3.49 (4H, m), 3.42-3.37 (4H, m), 2.01-1.96 (4H, m), 1.89-1.84 (4H, m)。
実施例4は、EtOH(10mL)中、6-ピペリジン-1-イル-1,2,4-トリアジン-3-アミン(中間体6と同様の手順に従って順に製造)(150mg、0.84mmol)およびN-[3-(2-ブロモアセチル)-4-フルオロ-フェニル]ピロリジン-1-カルボキサミド(中間体3)(270mg、0.82mmol)から、実施例1と同様の手順に従って調製し、N-[4-フルオロ-3-(2-ピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル]ピペリジン-1-カルボキサミド(56mg、0.12mmol、収率14%)を灰白色粉末として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.71 (1H, s), 8.34-8.32 (2H, m), 8.08 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.63-7.59 (1H, m), 7.20-7.15 (1H, m), 3.58 (4H, m), 3.39 (4H, m), 1.87 (4H, m), 1.64 (6H, m)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.71 (1H, s), 8.34-8.32 (2H, m), 8.08 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.63-7.59 (1H, m), 7.20-7.15 (1H, m), 3.58 (4H, m), 3.39 (4H, m), 1.87 (4H, m), 1.64 (6H, m)。
実施例5 (+,-)-N-(4-フルオロ-3-(2-(2-メチルモルホリノ)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド。(+,-)はラセミ化合物を表す。
実施例5は、EtOH(10mL)中、6-(2-メチルモルホリン-4-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン(中間体6と同様の手順に従って順に製造)(240mg、1.23mmol)およびN-[3-(2-ブロモアセチル)-4-フルオロ-フェニル]ピロリジン-1-カルボキサミド(中間体3)(350mg、1.06mmol)から、実施例1と同様の手順に従って調製し、N-(4-フルオロ-3-(2-(2-メチルモルホリノ)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド(203mg、0.47mmol、収率38%)を黄色粉末として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.70 (1H, s), 8.34 (1H, dd, J = 6.9 Hz, 2.7 Hz), 8.31 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.64-7.58 (1H, m), 7.17 (1H, dd, J = 10.8 Hz, 9.2 Hz), 4.1 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.03 (1H, d, J = 13.1 Hz), 3.96 (1H, dd, J = 3.5 Hz, 11.6 Hz), 3.71-3.60 (2H, m), 3.39 (4H, m), 3.02 (1H, td, J = 12.7 Hz, 3.5 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 12.8 Hz, 10.6 Hz), 1.87 (4H, m), 1.18 (3H, d, J = 6.2 Hz)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.70 (1H, s), 8.34 (1H, dd, J = 6.9 Hz, 2.7 Hz), 8.31 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.64-7.58 (1H, m), 7.17 (1H, dd, J = 10.8 Hz, 9.2 Hz), 4.1 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.03 (1H, d, J = 13.1 Hz), 3.96 (1H, dd, J = 3.5 Hz, 11.6 Hz), 3.71-3.60 (2H, m), 3.39 (4H, m), 3.02 (1H, td, J = 12.7 Hz, 3.5 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 12.8 Hz, 10.6 Hz), 1.87 (4H, m), 1.18 (3H, d, J = 6.2 Hz)。
実施例6 N-(3-(2-((2S,6R)-2、6-ジメチルモルホリノ)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド(単一の鏡像異性体)
実施例6は、EtOH(10mL)中、6-[(2S,6R)-2、6-ジメチルモルホリン-4-イル]-1,2,4-トリアジン-3-アミン(中間体6と同様の手順に従って順に製造)(128mg、0.61mmol)およびN-[3-(2-ブロモアセチル)-4-フルオロ-フェニル]ピロリジン-1-カルボキサミド(中間体3)(211mg、0.64mmol)から、実施例1と同様の手順に従って調製し、N-[3-[2-[(2S,6R)-2、6-ジメチルモルホリン-4-イル]イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]-4-フルオロ-フェニル]ピロリジン-1-カルボキサミド(130mg、0.29mmol、収率47%)を黄色粉末として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.71 (1H, s), 8.33 (1H, dd, J = 6.9 Hz, 2.8 Hz), 8.31 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.63-7.58 (1H, m), 7.17 (1H, dd, J = 11.0 Hz, 9.0 Hz), 4.14-4.09 (2H, m), 3.76-3.67 (2H, m), 3.40 (4H, m), 2.62 (2H, dd, J = 13.0 Hz, 10.7 Hz), 1.87 (4H, m), 1.18 (6H, d, J = 6.2 Hz)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.71 (1H, s), 8.33 (1H, dd, J = 6.9 Hz, 2.8 Hz), 8.31 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.63-7.58 (1H, m), 7.17 (1H, dd, J = 11.0 Hz, 9.0 Hz), 4.14-4.09 (2H, m), 3.76-3.67 (2H, m), 3.40 (4H, m), 2.62 (2H, dd, J = 13.0 Hz, 10.7 Hz), 1.87 (4H, m), 1.18 (6H, d, J = 6.2 Hz)。
実施例7は、EtOH(10mL)中、N6-イソプロピル-1,2,4-トリアジン-3、6-ジアミン(中間体6と同様の手順に従って順に製造)(200mg、1.31mmol)およびN-[3-(2-ブロモアセチル)-4-フルオロ-フェニル]ピロリジン-1-カルボキサミド(中間体3)(408mg、1.24mmol)から、実施例1と同様の手順に従って調製し、N-(4-フルオロ-3-(2-(イソプロピルアミノ)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド(203mg、0.5mmol、収率38%)を桃色の粉末として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (1H, s), 8.28 (1H, dd, J = 6.8 Hz, 2.6 Hz), 8.08 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.61-7.57 (1H, m), 7.52 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.18-7.12 (1H, m), 3.87 (1H, hp, J = 6.7 Hz), 3.40-3.36 (4H, m), 1.89-1.84 (4H, m), 1.23 (6H, d, J = 6.7 Hz)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (1H, s), 8.28 (1H, dd, J = 6.8 Hz, 2.6 Hz), 8.08 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.61-7.57 (1H, m), 7.52 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.18-7.12 (1H, m), 3.87 (1H, hp, J = 6.7 Hz), 3.40-3.36 (4H, m), 1.89-1.84 (4H, m), 1.23 (6H, d, J = 6.7 Hz)。
実施例8は、DMF(2.0mL)中、1,2,4-トリアジン-3、6-ジアミン(中間体6と同様の手順に従って順に製造)(58.3mg、0.61mmol)およびN-[3-(2-ブロモアセチル)-4-フルオロ-フェニル]ピロリジン-1-カルボキサミド(200mg、0.61mmol)から、実施例1と同様の手順に従って調製し、N-(4-フルオロ-3-(イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド(20.0mg、0.06mmol、収率10%)を白色粉末として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.70 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.63 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.57 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 6.8 Hz, 2.8 Hz), 8.37 (1H, s), 7.72-7.68 (1H, m), 7.24 (1H, dd, J = 10.8 Hz, 9.0 Hz), 3.42-3.38 (4H, m), 1.89-1.86 (4H, m)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.70 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.63 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.57 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 6.8 Hz, 2.8 Hz), 8.37 (1H, s), 7.72-7.68 (1H, m), 7.24 (1H, dd, J = 10.8 Hz, 9.0 Hz), 3.42-3.38 (4H, m), 1.89-1.86 (4H, m)。
DCM(1mL)/ピリジン(1.5ml)中、4-フルオロ-3-(2-モルホリノイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)アニリン(中間体11)(40mg、0.127mmol)に、DMAP(1.5mg、0.013mmol)を加え、5分間撹拌し、ピリジン(0.5ml)中、ピロリジン-1-スルホニルクロリド(26mg、0.153mmol)を加えた。この反応混合物を密閉試験管内で、50℃で4時間加熱した。さらにピロリジン-1-スルホニルクロリド(26mg、0.153mmol)を加え、撹拌を一晩続けた。この反応混合物を冷却し、さらなるDCM(5ml)を加え、水、1M HCl、およびブラインで洗浄した。有機層を相分離器により回収し、溶媒を真空で除去した。粗材料を分取LCMS(0〜95%酸性)により精製し、N-[4-フルオロ-3-(2-モルホリノイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-6-イル)フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド(10mg、0.021mmol、収率16%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.91 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 4.2 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 2.8, 6.6 Hz), 7.30 - 7.19 (2H, m), 3.77 (4H, m), 3.57 (4H, m), 3.20 (4H, m), 1.74 (4H, m)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.91 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 4.2 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 2.8, 6.6 Hz), 7.30 - 7.19 (2H, m), 3.77 (4H, m), 3.57 (4H, m), 3.20 (4H, m), 1.74 (4H, m)。
以下の実施例は、上記のものと類似の手順に従って製造した。
以下の実施例は、上記のものと類似の手順に従って製造することができる。
生物活性
アッセイ1 マクロファ-ジ内ドノバンリ-シュマニア(Leishmania donovani)アッセイ
マクロファ-ジ内リ-シュマニアアッセイは、De Rycker et al. (Antimicrob Agents Chemother. 2013 Jul;57(7):2913-22. Comparison of a high-throughput high-content intracellular Leishmania donovani assay with an axenic amastigote assay. De Rycker M, Hallyburton I, Thomas J, Campbell L, Wyllie S, Joshi D, Cameron S, Gilbert IH, Wyatt PG, Frearson JA, Fairlamb AH, Gray DW.)に記載の方法を用いて行った。手順:350nlの化合物を384ウェルの無菌の中間プレ-トに予め分注しておいた。シングルポイントスクリ-ニングの場合には、陽性対照(終濃度2μM)としてアムホテリシンBを第24列の総てのウェルに加え、DMSOを第23列に加えた。効力決定の場合には、最高濃度を50μMとして、10点の1:3希釈曲線を作成し、各プレ-トにアムホテリシンBの対照曲線を含んだ。対照は次の通りであった:第11列および第12列:DMSO、第23列および第24列:アムホテリシンB(終濃度2μM)。これらの中間プレ-トに、35μlのTHP-1培地を加え、完全な混合を保証するためにプレ-トを5分より長く振盪した。THP-1細胞(8,000/ウェル、50μl)を、20nM PMAの存在下、黒色透明底384ウェルプレ-ト(Corning)に播種した。室温で20分後、これらのプレ-トを加湿インキュベ-タ-内、37℃、5%CO2下で75時間インキュベ-トした。次に、細胞を、1mM CaCl2、0.5mM MgCl2、0.1%(w/v)ウシ血清アルブミン(PBS-A)を添加した450μlの無菌リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄し、総てのウェルに無鞭毛体を多重感染度5(40,000無鞭毛体/ウェル)に加えた。室温で40分後、プレ-トをインキュベ-タ-に戻した。無鞭毛体をTHP-1マクロファ-ジの存在下で16時間インキュベ-トした。次に、残留する細胞外無鞭毛体を、1mL PBS-A/ウェルのオ-バ-フロ
-洗浄(洗浄バッファ-は、それが分注されるにつれウェルの上部から吸引される)により除去し、その後、Fluidx Ipette-proピペッティングステ-ションを用いて25μlの化合物前希釈液を加えた。各化合物の最終希釈は200倍であった。プレ-トを96時間インキュベ-トした後、洗浄し(250μl PBS-A)、固定した(4%(v/v)ホルムアルデヒド-PBS、30分、室温)。固定後、これらのウェルを250μl PBSで洗浄し、染色し(10μg/mL DAPI、PBS+0.1%(v/v)トリトンX-100中、0.4μgmL-1 HCS Cellmask Deep Red、30分、室温)、250μl PBSで洗浄した。最後に、PBS+0.05%(v/v)チメロサ-ルをこれらのウェルに加え、プレ-トを密閉し、ハイコンテント顕微鏡(GE IN Cell 2000)で、10倍対物レンズを用いて画像を得た。画像解析は、GE IN Cell Analyzer 1000ワ-クステ-ションで、「Multi Target Analysis」モジュ-ルを用いて行った。セグメンテ-ションの設定は次の通りであった:核:最小面積:142.384μm2、感度:81、方法:トップハット;細胞:特徴的面積:2500μm2、感度:60、方法:マルチスケ-ルトップハット; オルガネラ(無鞭毛体):顆粒サイズ1〜3、3スケ-ル、感度:90、細胞全体の検出。各ウェルについて、i)THP-1細胞総数(細胞傷害性の読み出し)およびii)細胞当たりの無鞭毛体の平均数(効力の読み出し)を、pEC50値を単位として計算した。
アッセイ1 マクロファ-ジ内ドノバンリ-シュマニア(Leishmania donovani)アッセイ
マクロファ-ジ内リ-シュマニアアッセイは、De Rycker et al. (Antimicrob Agents Chemother. 2013 Jul;57(7):2913-22. Comparison of a high-throughput high-content intracellular Leishmania donovani assay with an axenic amastigote assay. De Rycker M, Hallyburton I, Thomas J, Campbell L, Wyllie S, Joshi D, Cameron S, Gilbert IH, Wyatt PG, Frearson JA, Fairlamb AH, Gray DW.)に記載の方法を用いて行った。手順:350nlの化合物を384ウェルの無菌の中間プレ-トに予め分注しておいた。シングルポイントスクリ-ニングの場合には、陽性対照(終濃度2μM)としてアムホテリシンBを第24列の総てのウェルに加え、DMSOを第23列に加えた。効力決定の場合には、最高濃度を50μMとして、10点の1:3希釈曲線を作成し、各プレ-トにアムホテリシンBの対照曲線を含んだ。対照は次の通りであった:第11列および第12列:DMSO、第23列および第24列:アムホテリシンB(終濃度2μM)。これらの中間プレ-トに、35μlのTHP-1培地を加え、完全な混合を保証するためにプレ-トを5分より長く振盪した。THP-1細胞(8,000/ウェル、50μl)を、20nM PMAの存在下、黒色透明底384ウェルプレ-ト(Corning)に播種した。室温で20分後、これらのプレ-トを加湿インキュベ-タ-内、37℃、5%CO2下で75時間インキュベ-トした。次に、細胞を、1mM CaCl2、0.5mM MgCl2、0.1%(w/v)ウシ血清アルブミン(PBS-A)を添加した450μlの無菌リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄し、総てのウェルに無鞭毛体を多重感染度5(40,000無鞭毛体/ウェル)に加えた。室温で40分後、プレ-トをインキュベ-タ-に戻した。無鞭毛体をTHP-1マクロファ-ジの存在下で16時間インキュベ-トした。次に、残留する細胞外無鞭毛体を、1mL PBS-A/ウェルのオ-バ-フロ
-洗浄(洗浄バッファ-は、それが分注されるにつれウェルの上部から吸引される)により除去し、その後、Fluidx Ipette-proピペッティングステ-ションを用いて25μlの化合物前希釈液を加えた。各化合物の最終希釈は200倍であった。プレ-トを96時間インキュベ-トした後、洗浄し(250μl PBS-A)、固定した(4%(v/v)ホルムアルデヒド-PBS、30分、室温)。固定後、これらのウェルを250μl PBSで洗浄し、染色し(10μg/mL DAPI、PBS+0.1%(v/v)トリトンX-100中、0.4μgmL-1 HCS Cellmask Deep Red、30分、室温)、250μl PBSで洗浄した。最後に、PBS+0.05%(v/v)チメロサ-ルをこれらのウェルに加え、プレ-トを密閉し、ハイコンテント顕微鏡(GE IN Cell 2000)で、10倍対物レンズを用いて画像を得た。画像解析は、GE IN Cell Analyzer 1000ワ-クステ-ションで、「Multi Target Analysis」モジュ-ルを用いて行った。セグメンテ-ションの設定は次の通りであった:核:最小面積:142.384μm2、感度:81、方法:トップハット;細胞:特徴的面積:2500μm2、感度:60、方法:マルチスケ-ルトップハット; オルガネラ(無鞭毛体):顆粒サイズ1〜3、3スケ-ル、感度:90、細胞全体の検出。各ウェルについて、i)THP-1細胞総数(細胞傷害性の読み出し)およびii)細胞当たりの無鞭毛体の平均数(効力の読み出し)を、pEC50値を単位として計算した。
マクロファ-ジ内ドノバンリ-シュマニアアッセイ(アッセイ1)の結果
総ての実施例(実施例23および31以外)をマクロファ-ジ内ドノバンリ-シュマニアアッセイで試験した。
総ての実施例(実施例23および31以外)をマクロファ-ジ内ドノバンリ-シュマニアアッセイで試験した。
4.3(このアッセイの最小閾値)未満のpEC50値を有することが判明した実施例16、32、33、34、39、52および53以外の総ての供試実施例が、ドノバンリ-シュマニアに対して4.6〜6.7のpEC50値を有することが判明した。実施例1は、ドノバンリ-シュマニアに対して6.2のpEC50値を有することが判明した。
5.4〜4.8のpEC50値を示した実施例18、19、38、45、50、51および59以外の総ての供試実施例が、4.4以下のpEC50値でTHP-1細胞に対して細胞傷害性を示したことが判明した。実施例1は、4.3(このアッセイの最小閾値)未満のpEC50値でTHP-1細胞に対して細胞傷害性を示した。
アッセイ2 クル-ズトリパノソ-マ細胞内アッセイ
化合物を音響分注(LabCyte ECHO)により黒色384ウェルアッセイプレ-ト(Corning)に分注した。効力決定のため、最高濃度を50μMとして、10点の1:3希釈曲線を作成した。T225組織培養フラスコにて、Vero細胞にクル-ズトリパノソ-マ錘鞭毛体を多重感染度5で一晩感染させた。次に、残留する遊離錘鞭毛体を無血清MEM培地で洗い流し、感染したVero細胞をトリプシン処理により採取した。次に、感染したVero細胞を、供試化合物を含有する384ウェルプレ-トに、1%FCSを含むMEM培地中、4000細胞/ウェルで播種した。5%CO2の存在下、37℃で72時間のインキュベ-ション後に、これらのプレ-トを、4%ホルムアルデヒドを用いて室温で20分間固定し、5μg/mlヘキスト33342で染色した。Perkin Elmer Operettaハイコンテントイメ-ジングシステムにて、20倍対物レンズを用いてこれらのプレ-トの画像を得た。画像はColumbusシステム(Perkin Elmer)を用いて解析した。画像解析アルゴリズムはまずVero核を識別し、次いで、細胞質の画定および細胞内無鞭毛体の識別を行う。このアルゴリズムは、Vero細胞当たりの寄生虫の平均数およびVero細胞の総数を報告した。
化合物を音響分注(LabCyte ECHO)により黒色384ウェルアッセイプレ-ト(Corning)に分注した。効力決定のため、最高濃度を50μMとして、10点の1:3希釈曲線を作成した。T225組織培養フラスコにて、Vero細胞にクル-ズトリパノソ-マ錘鞭毛体を多重感染度5で一晩感染させた。次に、残留する遊離錘鞭毛体を無血清MEM培地で洗い流し、感染したVero細胞をトリプシン処理により採取した。次に、感染したVero細胞を、供試化合物を含有する384ウェルプレ-トに、1%FCSを含むMEM培地中、4000細胞/ウェルで播種した。5%CO2の存在下、37℃で72時間のインキュベ-ション後に、これらのプレ-トを、4%ホルムアルデヒドを用いて室温で20分間固定し、5μg/mlヘキスト33342で染色した。Perkin Elmer Operettaハイコンテントイメ-ジングシステムにて、20倍対物レンズを用いてこれらのプレ-トの画像を得た。画像はColumbusシステム(Perkin Elmer)を用いて解析した。画像解析アルゴリズムはまずVero核を識別し、次いで、細胞質の画定および細胞内無鞭毛体の識別を行う。このアルゴリズムは、Vero細胞当たりの寄生虫の平均数およびVero細胞の総数を報告した。
クル-ズトリパノソ-マ細胞内アッセイ(アッセイ2)の結果
実施例1〜6、8、10および34を、クル-ズトリパノソ-マ細胞内アッセイで試験した。
実施例1〜6、8、10および34を、クル-ズトリパノソ-マ細胞内アッセイで試験した。
実施例1〜6、および8は、クル-ズトリパノソ-マに対して6.6〜7.7のpEC50値を有することが判明し;実施例10は、4.7のpEC50値を有することが判明し;実施例34は、4.6のpEC50値を有することが判明した。実施例1は、クル-ズトリパノソ-マに対して7.0のpEC50値を有することが判明した。総ての供試実施例がVERO細胞に対して4.5以下のpEC50で細胞傷害性を示した。実施例1は、VERO細胞に対して4.3(このアッセイの最小閾値)未満のpEC50で細胞傷害性を示した。
アッセイ3 ブル-ストリパノソ-マ細胞増殖阻害アッセイ
トリパノソ-マ(T.b. brucei、BSF427、VSG118)の細胞増殖を阻害する化合物の能力の測定は、Raz et al. (Raz B.; Iten M.; Grether-Buhler Y.; Kaminski R.; Brun R. The Alamar Blue assay to determine drug sensitivity of African trypanosomes (T. b. rhodesiense and T. b. gambiense) in vitro. Acta Trop. 1997, 68, 139-147)により従前に記載されている細胞生存率アッセイの改変を用いて行った。化合物を最高濃度10mMでDMSOに溶かし、半対数ステップで連続希釈して最終アッセイ濃度範囲を50μM〜0.5nMとした。各濃度(最終200倍)の化合物を1μL容量で透明な96ウェル組織培養プレ-トに加えた。次に、適切な増殖培地(T. bruceiには、0.2mM 2-メルカプトエタノ-ルを0.056mMチオ-ルグリセロ-ルに置き換えた、Hurumi et al. (Hirumi H.; Hirumi K. Continuous cultivation of Trypanosoma brucei blood stream forms in a medium containing a low concentration of serum-protein without feeder cell-layers. J. Parasitol. 1989, 75, 985-989.)により記載されているようなHMI-9の改変物であるHMI-9T、MRC5には、10%FBSを含むMEM)中、2000細胞/ウェルをプレ-トの第1〜11列に199μL容量で加えた。第12列には、200μLの培地を加えて無細胞対照とした。次に、プレ-トを37℃、5%CO2大気中で69時間インキュベ-トした後、20μLの500μMレザスリン(rezasurin)溶液を加え、さらに4時間インキュベ-ションを行った。その後、プレ-トをBioTek flx800蛍光プレ-トリ-ダ-で読み取り、阻害率%を最大および最小アッセイ対照と比較した。濃度効果曲線は、XLFit 4.2を用いる非線形回帰を用いて当てはめ、EC50値を計算した。
トリパノソ-マ(T.b. brucei、BSF427、VSG118)の細胞増殖を阻害する化合物の能力の測定は、Raz et al. (Raz B.; Iten M.; Grether-Buhler Y.; Kaminski R.; Brun R. The Alamar Blue assay to determine drug sensitivity of African trypanosomes (T. b. rhodesiense and T. b. gambiense) in vitro. Acta Trop. 1997, 68, 139-147)により従前に記載されている細胞生存率アッセイの改変を用いて行った。化合物を最高濃度10mMでDMSOに溶かし、半対数ステップで連続希釈して最終アッセイ濃度範囲を50μM〜0.5nMとした。各濃度(最終200倍)の化合物を1μL容量で透明な96ウェル組織培養プレ-トに加えた。次に、適切な増殖培地(T. bruceiには、0.2mM 2-メルカプトエタノ-ルを0.056mMチオ-ルグリセロ-ルに置き換えた、Hurumi et al. (Hirumi H.; Hirumi K. Continuous cultivation of Trypanosoma brucei blood stream forms in a medium containing a low concentration of serum-protein without feeder cell-layers. J. Parasitol. 1989, 75, 985-989.)により記載されているようなHMI-9の改変物であるHMI-9T、MRC5には、10%FBSを含むMEM)中、2000細胞/ウェルをプレ-トの第1〜11列に199μL容量で加えた。第12列には、200μLの培地を加えて無細胞対照とした。次に、プレ-トを37℃、5%CO2大気中で69時間インキュベ-トした後、20μLの500μMレザスリン(rezasurin)溶液を加え、さらに4時間インキュベ-ションを行った。その後、プレ-トをBioTek flx800蛍光プレ-トリ-ダ-で読み取り、阻害率%を最大および最小アッセイ対照と比較した。濃度効果曲線は、XLFit 4.2を用いる非線形回帰を用いて当てはめ、EC50値を計算した。
ブル-ストリパノソ-マ細胞増殖阻害アッセイ(アッセイ3)の結果
実施例1〜4、8〜18、20〜22、26〜32、39、42、48、52および53をブル-ストリパノソ-マ細胞増殖阻害アッセイで試験した。
実施例1〜4、8〜18、20〜22、26〜32、39、42、48、52および53をブル-ストリパノソ-マ細胞増殖阻害アッセイで試験した。
4.7以下のpEC50値を有することが判明した実施例10、16、32、39、53以外の総ての供試実施例が6.2以上のpEC50値を有することが判明した。実施例1は、 ブル-ストリパノソ-マに対して8.0(このアッセイの最大閾値)を超えるpEC50値を有することが判明した。
アッセイ4 溶解度アッセイ-化学発光窒素検出(CLND)
I.化合物
化合物の10mM DMSO保存液を調製した。
I.化合物
化合物の10mM DMSO保存液を調製した。
溶媒およびバッファ-
HPLC級の有機溶媒を使用した。超純水(Milli-Q級)を使用した。バッファ-は超純水で調製し、0.45μカメオフィルタ-を用いて濾過した。
HPLC級の有機溶媒を使用した。超純水(Milli-Q級)を使用した。バッファ-は超純水で調製し、0.45μカメオフィルタ-を用いて濾過した。
バッファ-水溶液:
リン酸緩衝生理食塩水(PBS)pH7.4は、Sigmaドライパウダ-パックス、P-3813から調製した。それぞれのものを脱イオン水で1リットルに希釈した。溶液を使用する前にpHを確認した。
リン酸緩衝生理食塩水(PBS)pH7.4は、Sigmaドライパウダ-パックス、P-3813から調製した。それぞれのものを脱イオン水で1リットルに希釈した。溶液を使用する前にpHを確認した。
II.手順
a)DMSO濃度を測定した。DMSOブランクおよびオンダンセトロンおよびカフェイン標準をプレ-トに加えた(第12列、ブランクとしてA、B、C、およびD、ならびに標準としてE、F、G、およびH)。プレ-トをホイルで覆った。UVおよびCLND検出器のベ-スラインが安定を見せたところで、CLNDをゼロに合わせた。
b)DMSO濃度の測定が完了したところで、各親プレ-トから、5μlの10mM DMSO保存液をpH7.4 PBSで100Lに希釈することにより、濾過プレ-トを調製した。
c)これらのプレ-トを調製した後、それらにプレ-ト蓋をし、室温で1時間インキュベ-トした。
d)MILLIPORE MultiScreen Solubility(MSSLBPC10)濾過プレ-トを用いてサンプルをNUNC Vウェルプレ-トへ濾過した。濾過プレ-トを取り外し、NUNCプレ-トをパワ-シ-ルプレ-トシ-ルで封止した。
e)HPLC/CLND機を設定し、平衡化した。移動相(MeOH:H2O 1:1、流速:0.2ml/分、感度z10、Gain High)。サンプルを流した。
f)アッセイ曲線の当てはめを線形回帰により行い、溶解度値をμMで報告した。
a)DMSO濃度を測定した。DMSOブランクおよびオンダンセトロンおよびカフェイン標準をプレ-トに加えた(第12列、ブランクとしてA、B、C、およびD、ならびに標準としてE、F、G、およびH)。プレ-トをホイルで覆った。UVおよびCLND検出器のベ-スラインが安定を見せたところで、CLNDをゼロに合わせた。
b)DMSO濃度の測定が完了したところで、各親プレ-トから、5μlの10mM DMSO保存液をpH7.4 PBSで100Lに希釈することにより、濾過プレ-トを調製した。
c)これらのプレ-トを調製した後、それらにプレ-ト蓋をし、室温で1時間インキュベ-トした。
d)MILLIPORE MultiScreen Solubility(MSSLBPC10)濾過プレ-トを用いてサンプルをNUNC Vウェルプレ-トへ濾過した。濾過プレ-トを取り外し、NUNCプレ-トをパワ-シ-ルプレ-トシ-ルで封止した。
e)HPLC/CLND機を設定し、平衡化した。移動相(MeOH:H2O 1:1、流速:0.2ml/分、感度z10、Gain High)。サンプルを流した。
f)アッセイ曲線の当てはめを線形回帰により行い、溶解度値をμMで報告した。
溶解度アッセイ(CLND)(アッセイ4)の結果
実施例1〜6、12〜25、27〜30、35〜38、40〜49および54〜58を、溶解度アッセイ(CLND)で試験した。
実施例1〜6、12〜25、27〜30、35〜38、40〜49および54〜58を、溶解度アッセイ(CLND)で試験した。
実施例1、13、15、24、25、27、28、40〜42、44、46、56および57は、このアッセイで416μM〜100μMの平均溶解度値を有することが判明した。実施例2〜6、12、14、20、21、29、30、35〜38、43、45、47〜49、54、55および58は、このアッセイで83μM〜10μMの平均溶解度値を有することが判明した。実施例16〜19および22は、このアッセイで6.0μM〜1.0μMの平均溶解度値を有することが判明した。実施例1は、このアッセイで100.8μMの平均溶解度値を有することが判明した。
アッセイ5 ドノバンリ-シュマニア細胞内アッセイ
化合物を音響分注(LabCyte ECHO)により黒色384ウェルアッセイプレ-ト(Greiner)に分注した。効力決定のため、最高濃度を50μMとして、11点の1:3希釈曲線を作成した。THP-1ヒト単球細胞をT225組織培養フラスコに分注し、30nMのPMAを用いて分化させ、24時間後に、同じT225組織培養フラスコにて一晩、緑色蛍光タンパク質(eGFP)無鞭毛体を発現するドノバンリ-シュマニアを用い、多重感染度10でそれらに感染させた。次に、残留する遊離無鞭毛体をPBSで洗い流し、感染したTHP-1細胞をトリプシン処理により採取した。次に、感染した細胞を、供試化合物を含有する384ウェルプレ-トに、2%FBSおよび25mM重炭酸ナトリウムを含むRPMI培地中、3000細胞/ウェルで播種した。5%CO2の存在下、37℃で96時間のインキュベ-ション後に、これらのプレ-トを、4%ホルムアルデヒドで30分間固定し、PBSで洗浄し、0.1mg/mlのDAPIで30分間染色し、PBSで洗浄した。Perkin Elmer Operettaハイコンテントイメ-ジングシステムにて、20倍エア対物レンズを用い、2種類の暴露(一方はDAPI染色、他方はeGFP)でこれらのプレ-トの画像を得た。画像はAcapellaビルディングブロックシステム(Perkin Elmer)を用いて解析した。画像解析アルゴリズムはまずTHP-1核を識別し、次いで、細胞質の画定および細胞内無鞭毛体の識別を行う。このアルゴリズムは、THP-1細胞当たりの寄生虫の平均数、感染THP-1細胞のパ-センテ-ジおよびTHP-1細胞の総数を報告した。
化合物を音響分注(LabCyte ECHO)により黒色384ウェルアッセイプレ-ト(Greiner)に分注した。効力決定のため、最高濃度を50μMとして、11点の1:3希釈曲線を作成した。THP-1ヒト単球細胞をT225組織培養フラスコに分注し、30nMのPMAを用いて分化させ、24時間後に、同じT225組織培養フラスコにて一晩、緑色蛍光タンパク質(eGFP)無鞭毛体を発現するドノバンリ-シュマニアを用い、多重感染度10でそれらに感染させた。次に、残留する遊離無鞭毛体をPBSで洗い流し、感染したTHP-1細胞をトリプシン処理により採取した。次に、感染した細胞を、供試化合物を含有する384ウェルプレ-トに、2%FBSおよび25mM重炭酸ナトリウムを含むRPMI培地中、3000細胞/ウェルで播種した。5%CO2の存在下、37℃で96時間のインキュベ-ション後に、これらのプレ-トを、4%ホルムアルデヒドで30分間固定し、PBSで洗浄し、0.1mg/mlのDAPIで30分間染色し、PBSで洗浄した。Perkin Elmer Operettaハイコンテントイメ-ジングシステムにて、20倍エア対物レンズを用い、2種類の暴露(一方はDAPI染色、他方はeGFP)でこれらのプレ-トの画像を得た。画像はAcapellaビルディングブロックシステム(Perkin Elmer)を用いて解析した。画像解析アルゴリズムはまずTHP-1核を識別し、次いで、細胞質の画定および細胞内無鞭毛体の識別を行う。このアルゴリズムは、THP-1細胞当たりの寄生虫の平均数、感染THP-1細胞のパ-センテ-ジおよびTHP-1細胞の総数を報告した。
ドノバンリ-シュマニア細胞内アッセイ(アッセイ5)の結果
実施例1〜6、12〜25、27〜30、35〜49および58を、マクロファ-ジ内ドノバンリ-シュマニアアッセイで試験した。
実施例1〜6、12〜25、27〜30、35〜49および58を、マクロファ-ジ内ドノバンリ-シュマニアアッセイで試験した。
総ての供試実施例がドノバンリ-シュマニアに対して5.8〜7.2のpEC50値を有することが判明した。実施例1は、ドノバンリ-シュマニアに対して6.8のpEC50値を有することが判明した。
5.6〜5.0の間のpEC50値を示した実施例37、38、41、44、45および48以外の総ての供試実施例が、4.7以下のpEC50値でTHP-1細胞に対する細胞傷害性を示すことが判明した。実施例1は、4.3(このアッセイの最小閾値)未満のpEC50値でTHP-1細胞に対する細胞傷害性を示した。
アッセイ6 クル-ズトリパノソ-マ細胞内アッセイ
化合物を音響分注(LabCyte ECHO)により黒色384ウェルアッセイプレ-ト(Greiner)に分注した。効力決定のため、最高濃度を50μMとして、11点の1:3希釈曲線を作成した。H9C2ラット心筋細胞をT225組織培養フラスコに分注し、4時間後に、同じT225組織培養フラスコにて18時間、それらにクル-ズトリパノソ-マの錘鞭毛体を多重感染度1で感染させた。次に、残留する遊離錘鞭毛体をPBSで洗い流し、感染したH9C2細胞をトリプシン処理により採取した。次に、感染したH9C2細胞を、供試化合物を含有する384ウェルプレ-トに、2%FBS、1%ペニシリン/ストレプトモシン(Streptomocin)、2mM L-グルタミン、1mMピルビン酸Naおよび25mM HEPESを含むDMEM中、2500細胞/ウェルで播種した。5%CO2の存在下、37℃で72時間のインキュベ-ション後に、これらのプレ-トを、室温で3時間、4%ホルムアルデヒドおよび2μM Draq5で固定および染色した。Perkin Elmer Operettaハイコンテントイメ-ジングシステムにて、20倍エア対物レンズを用い、これらのプレ-トの画像を得た。画像はAcapellaビルディングブロックシステム(Perkin Elmer)を用いて解析した。画像解析アルゴリズムはまずH9C2核を識別し、次いで、細胞質の画定および細胞内無鞭毛体の識別を行う。このアルゴリズムは、H9C2細胞当たりの寄生虫の平均数、感染H9C2細胞のパ-センテ-ジおよびH9C2細胞の総数を報告した。
化合物を音響分注(LabCyte ECHO)により黒色384ウェルアッセイプレ-ト(Greiner)に分注した。効力決定のため、最高濃度を50μMとして、11点の1:3希釈曲線を作成した。H9C2ラット心筋細胞をT225組織培養フラスコに分注し、4時間後に、同じT225組織培養フラスコにて18時間、それらにクル-ズトリパノソ-マの錘鞭毛体を多重感染度1で感染させた。次に、残留する遊離錘鞭毛体をPBSで洗い流し、感染したH9C2細胞をトリプシン処理により採取した。次に、感染したH9C2細胞を、供試化合物を含有する384ウェルプレ-トに、2%FBS、1%ペニシリン/ストレプトモシン(Streptomocin)、2mM L-グルタミン、1mMピルビン酸Naおよび25mM HEPESを含むDMEM中、2500細胞/ウェルで播種した。5%CO2の存在下、37℃で72時間のインキュベ-ション後に、これらのプレ-トを、室温で3時間、4%ホルムアルデヒドおよび2μM Draq5で固定および染色した。Perkin Elmer Operettaハイコンテントイメ-ジングシステムにて、20倍エア対物レンズを用い、これらのプレ-トの画像を得た。画像はAcapellaビルディングブロックシステム(Perkin Elmer)を用いて解析した。画像解析アルゴリズムはまずH9C2核を識別し、次いで、細胞質の画定および細胞内無鞭毛体の識別を行う。このアルゴリズムは、H9C2細胞当たりの寄生虫の平均数、感染H9C2細胞のパ-センテ-ジおよびH9C2細胞の総数を報告した。
クル-ズトリパノソ-マ細胞内アッセイ(アッセイ6)の結果
実施例1〜6、10〜25および27〜58をクル-ズトリパノソ-マ細胞内アッセイで試験した。
実施例1〜6、10〜25および27〜58をクル-ズトリパノソ-マ細胞内アッセイで試験した。
実施例1〜6、11〜25、27〜30、35〜52および54〜58は、クル-ズトリパノソ-マに対して6.2〜8.3のpEC50値を有することが判明した。実施例10、32〜34および53は、クル-ズトリパノソ-マに対して4.4〜5.0のpEC50値を有することが判明した。実施例1は、クル-ズトリパノソ-マに対して7.4のpEC50値を有することが判明した。
6.1〜5.5のpEC50でH9c2細胞に対する細胞傷害性を示した実施例33、38および45以外の総ての供試実施例が4.9以下のpEC50でH9c2細胞に対する細胞傷害性を示した。実施例1は、4.3(このアッセイの最小閾値)未満のpEC50でH9c2細胞に対する細胞傷害性を示した。
本明細書および特許請求の範囲が一部をなす本出願は、いずれの後続出願に関しても優先権の基礎として使用され得る。このような後続出願の特許請求の範囲は、本明細書に記載のいずれの特徴または特徴の組合せも対象とし得る。それらは生成物、組成物、方法、または使用請求項の形をとり得、限定されるものではないが例として以下の特許請求の範囲を含み得る。
Claims (22)
- 式(I):
R1は、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、フェニル、C5-C6ヘテロアリ-ル、C1-C6アルコキシ、-OC3-C7シクロアルキルおよびNR10aR10bから選択され;ここで、C3-C7シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、フェニル、C5-C6ヘテロアリ-ルおよび-OC3-C7シクロアルキルは、ヒドロキシ、メトキシ、C1-C3アルキルおよびハロから独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく;
L1は、-C(O)-および-S(O)n-から選択されるリンカ-基であり、ここで、nは1〜2を表し;
R3は、水素、ハロ、メチル、メトキシおよびシアノから選択され;
R4は、水素、ハロ、メチル、メトキシおよびシアノから選択され;
R12は、水素、ハロおよびメチルから選択され;
R2は、水素、ハロ、Ar、Cy、X、NR5aR5bおよび-C(O)-R15から選択され;
Arは、フェニルおよびC5-C6ヘテロアリ-ルから選択され、それらはそれぞれハロおよび-L2-R7から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく;
L2は、結合、-(CH2)m-、-O(CH2)m-、-C2-C4アルケニル-、-OC2-C4アルケニル-、-(CH2)p-NH-(CH2)q-、および-(CH2)pC(O)-(CH2)q-から選択されるリンカ-基であり;ここで、mは1〜4を表し、かつ、pおよびqは独立に0〜4を表し;
R7は、水素;ヒドロキシ;NR8aR8b;1または2個のC1-C3アルキル基で置換されていてもよいC4-C7ヘテロシクロアルキル;C3-C7シクロアルキル;1個のNR14aR14b基で置換されていてもよいC1-C6アルコキシ;ハロ、メトキシおよびメチルから独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよいフェニルから選択され;
Cyは、C3-C7シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C5-C7シクロアルケニルおよびC5-C7ヘテロシクロアルケニルから選択され、それらはそれぞれC1-C3アルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキルおよびNR11aR11bから独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく;
Xは、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C1-C6アルコキシから選択され、それらはそれぞれヒドロキシ、メトキシ、ハロ、NR13aR13bおよびC4-C7ヘテロシクロアルキルから独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、ここで、C4-C7ヘテロシクロアルキルは、1〜3個のC1-C3アルキル基で置換されていてもよく;
R5aは、水素;ArおよびCyから選択される1個の基で置換されていてもよいC1-C6アルキル;-C(O)-R9;-C(O)-OR9および-SO2-R9から選択され;
R5bは、水素およびC1-C3アルキルから選択され;
R8aおよびR8bは、水素およびC1-C3アルキルから独立に選択され;
R9は、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびC5-C6ヘテロアリ-ルから選択され;
R10aおよびR10bは、水素およびC1-C3アルキルから独立に選択され;
R11aおよびR11bは、水素およびC1-C3アルキルから独立に選択され;
R13aおよびR13bは、水素およびC1-C3アルキルから独立に選択され;
R14aおよびR14bは、水素およびC1-C3アルキルから独立に選択され;かつ
R15は、C1-C6アルキル、ArおよびCyから選択される。]
の化合物、またはその塩。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩。
- R1がC4-C6ヘテロシクロアルキル、C5-C6ヘテロアリ-ル、およびC1-C6アルコキシから選択され、ここで、C4-C6ヘテロシクロアルキルおよびC5-C6ヘテロアリ-ルは、ヒドロキシ、メトキシ、C1-C3アルキルおよびハロから独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよい、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- L1が-C(O)-および-S(O)n-から選択され、ここで、nは2を表す、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が水素、ハロまたはシアノである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が水素である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R12が水素、フルオロおよびメチルから選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が水素、Ar、Cy、X、NR5aR5bおよび-C(O)-R15から選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- (a)請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容可能な塩と、(b)薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
- (a)請求項1〜9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩と、(b)少なくとも1種類の付加的治療薬とを含んでなる、組合せ。
- 療法において使用するための請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容可能な塩。
- シャ-ガス病、ヒトアフリカトリパノソ-マ症およびリ-シュマニア症から選択される寄生虫病の治療または予防において使用するための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容可能な塩。
- シャ-ガス病、ヒトアフリカトリパノソ-マ症およびリ-シュマニア症から選択される寄生虫病の治療または予防のための薬剤の製造における、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容可能な塩の使用。
- シャ-ガス病、ヒトアフリカトリパノソ-マ症およびリ-シュマニア症から選択される寄生虫病の治療または予防の方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療上有効な量の請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
- 前記リ-シュマニア症が内臓リ-シュマニア症である、請求項13に記載の使用のための化合物。
- 前記リ-シュマニア症が内臓リ-シュマニア症である、請求項14に記載の化合物の使用。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項15に記載の治療または予防の方法。
- 前記リ-シュマニア症が内臓リ-シュマニア症である、請求項15または請求項18に記載の治療または予防の方法。
- 前記寄生虫病がシャ-ガス病である、請求項13に記載の化合物。
- 前記寄生虫病がシャ-ガス病である、請求項14に記載の化合物の使用。
- 前記寄生虫病がシャ-ガス病である、請求項15または請求項18に記載の治療または予防の方法。
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