JP2018515596A - プロテアーゼで切断可能なリンカーを有するペプチド構築体 - Google Patents
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- C07K—PEPTIDES
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/50—Fusion polypeptide containing protease site
Abstract
Description
本発明は、不安定ペプチドリンカーによって接続されたポリペプチドを含む経口投与に適した構築体、及びそのような構築体を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、そのような構築体を調製するための方法、そのような構築体の不安定性をアッセイする方法、そのような構築体を利用する方法、そのような構築体をコードする核酸、そのような構築体をコードする核酸を含むcDNA及びベクター、そのような構築体を発現している又は発現する能力のある宿主細胞、並びにそのような構築体又は医薬組成物の使用に関する。
2つ以上のポリペプチドを含む構築体は、多機能的性質を有する生体分子のクラスの1つである。2つ以上のポリペプチド同士を遺伝学的に融合させることによって、結果として得られる構築体は、各構成ポリペプチドに由来する多くの別個の機能を得ることがある。そのような構築体は、多くの目的、例えば、タンパク質精製及びイメージングのために、生物学的研究において利用されている。そのような構築体はまた、バイオ医薬品の重要なカテゴリーとなってきている。効果的な構築体は、適当なリンカーを必要とする。リンカーを用いないポリペプチドの直接的な融合は、融合したポリペプチドのミスフォールディング、ポリペプチド生成の低収率、又は低下した生理活性を含む多くの望ましくない結果に繋がり得る。従って、ポリペプチドを連結するリンカーの選択又は合理的設計は、組換えポリペプチド技術における重要な分野である。
(i)経口投与に対する増加した適合性;
(ii)経口投与後の腸管への局所送達に対する増加した適合性;
(iii)腸管の1以上の特定の領域に対する標的化(すなわち、構築体を構成ポリペプチドへと切断する)能力;
(iv)2つ以上の分離可能なポリペプチドを1つの組換え産物に組み込む際の増加した利便性;
(v)胃腸管感染症又は自己免疫性及び/もしくは炎症性疾患の向上した治療及び/又は予防;
(vi)異種宿主、例えば細菌(例えば、大腸菌(Escherichia coli))、及び/又は哺乳動物細胞、及び/又は酵母もしくはカビ(例えば、アスペルギルス属(Aspergillus)、サッカロマイセス属(Saccharomyces)、クリベロマイセス属(Kluyveromyces)、ハンゼヌラ属(Hansenula)、又はピキア属(Pichia)に属するもの、例えば、出芽酵母(Saccharomyces cerevisiae)もしくはピキア・パストリス(Pichia pastoris))における発現に対する増加した適合性;
(vii)製造中のプロテアーゼ分解に対する増加した安定性(例えば、酵母、カビ、又は哺乳動物細胞プロテアーゼへの耐性);
(viii)ポリペプチドの向上したフォールディング;
(ix)組換え製造中の向上した収率;
(x)向上した生理活性及び/又は生体内分布;
(xi)医薬における使用に対する適合性及び該使用のための向上した性質;
(xii)機能性食品における使用に対する適合性及び該使用のための向上した性質
のうちの1つ以上を有する。
本発明者らは、経口投与に適した、不安定ペプチドリンカーによって接続された第1のポリペプチド及び第2のポリペプチドを含む驚くべき有利な構築体を製造した。これらの構築体は、それらの製造の利便性及びそれらの腸管内で遊離の構成ポリペプチドを放出する能力のために特に有利である。一実施態様において、該遊離の構成ポリペプチドは、腸管内の1以上の特定の領域において放出され得る。
配列番号:1―構築体ID3A及びID55Fにおいて用いられるリンカーのポリペプチド配列
配列番号:2―構築体ID25A及びID57Fにおいて用いられるリンカーのポリペプチド配列
配列番号:3―構築体ID26A及びID58Fにおいて用いられるリンカーのポリペプチド配列
配列番号:4―構築体ID27A及びID59Fにおいて用いられるリンカーのポリペプチド配列
配列番号:5―構築体ID28A及びID60Fにおいて用いられるリンカーのポリペプチド配列
配列番号:6―構築体ID56Fにおいて用いられるリンカーのポリペプチド配列
配列番号:7―ID3A構築体のポリペプチド配列
配列番号:8―ID25A構築体のポリペプチド配列
配列番号:9―ID26A構築体のポリペプチド配列
配列番号:10―ID27A構築体のポリペプチド配列
配列番号:11―ID28A構築体のポリペプチド配列
配列番号:12―ID55F構築体のポリペプチド配列
配列番号:13―ID57F構築体のポリペプチド配列
配列番号:14―ID58F構築体のポリペプチド配列
配列番号:15―ID59F構築体のポリペプチド配列
配列番号:16―ID60F構築体のポリペプチド配列
配列番号:17―ID56F構築体のポリペプチド配列
配列番号:18―ID1A ICVDのポリペプチド配列
配列番号:19―ID5F ICVDのポリペプチド配列
配列番号:20―ID3A構築体をコードするポリヌクレオチド配列
配列番号:21―ID25A構築体をコードするポリヌクレオチド配列
配列番号:22―ID26A構築体をコードするポリヌクレオチド配列
配列番号:23―ID27A構築体をコードするポリヌクレオチド配列
配列番号:24―ID28A構築体をコードするポリヌクレオチド配列
配列番号:25―ID55F構築体をコードするポリヌクレオチド配列
配列番号:26―ID57F構築体をコードするポリヌクレオチド配列
配列番号:27―ID58F構築体をコードするポリヌクレオチド配列
配列番号:28―ID59F構築体をコードするポリヌクレオチド配列
配列番号:29―ID60F構築体をコードするポリヌクレオチド配列
配列番号:30―ID56F構築体をコードするポリヌクレオチド配列
配列番号:31―構築体ID3A及びID55Fにおいて用いられるリンカーをコードするであろう例示的なポリヌクレオチド配列
配列番号:32―構築体ID25A及びID57Fにおいて用いられるリンカーをコードするであろう例示的なポリヌクレオチド配列
配列番号:33―構築体ID26A及びID58Fにおいて用いられるリンカーをコードするであろう例示的なポリヌクレオチド配列
配列番号:34―構築体ID27A及びID59Fにおいて用いられるリンカーをコードするであろう例示的なポリヌクレオチド配列
配列番号:35―構築体ID28A及びID60Fにおいて用いられるリンカーをコードするであろう例示的なポリヌクレオチド配列
配列番号:36―構築体ID56Fにおいて用いられるリンカーをコードするであろう例示的なポリヌクレオチド配列
配列番号:37―提案されたキモトリプシンに不安定なリンカー
配列番号:38―ID4A構築体のポリペプチド配列
(不安定ペプチドリンカー)
本発明の構築体は、第1及び第2のポリペプチドを接続する不安定ペプチドリンカーを含む。本発明の一実施態様において、該不安定ペプチドリンカーは、それが、所望の程度までプロテアーゼによる切断に抵抗し、かつ/又はそれが、腸管の特定のエリアに曝露されたときにのみ切断されるように操作することができる。例えば、構築体が、宿主、例えば、酵母において組換えにより製造される場合、該酵母によって産生されるトリプシン様プロテアーゼが、該組換え構築体産物を切断する可能性がある。このことにより、精製における難点が生じる可能性があり、規制的、臨床的、及び商業的な問題が引き起こされ得る。同様に、例えば、前記第1のポリペプチドが、毒素である場合、前記構築体の第2のポリペプチドは、それが適当な標的部位で放出されるまで該毒素の作用を「クエンチ」するように作用し得る。
(シールドされたトリプシン不安定部位)
好適には、本発明の構築体の不安定ペプチドリンカーは、トリプシン又はトリプシン様プロテアーゼの切断部位を含む。好適には、前記不安定ペプチドリンカーは、少なくとも1個、例えば、少なくとも2個、例えば、少なくとも3個、例えば、少なくとも4個、例えば、少なくとも5個、例えば、少なくとも6個、例えば、少なくとも7個、例えば、少なくとも8個、例えば、少なくとも9個、例えば、少なくとも10個のK残基を含む。好適には、前記不安定ペプチドリンカーは、少なくとも1個、例えば、少なくとも2個、例えば、少なくとも3個、例えば、少なくとも4個、例えば、少なくとも5個、例えば、少なくとも6個、例えば、少なくとも7個、例えば、少なくとも8個、例えば、少なくとも9個、例えば、少なくとも10個のR残基を含む。好ましくは、前記切断部位は、1個以上のK残基である。
[-(GaS)x-Uc-B-U’d-(GbS)y-]z
(式中、
aは、1〜10であり;
bは、1〜10であり;
Uは、D又はEであり;
U’は、D又はEであり;
cは、0〜7であり;
dは、0〜7であり;
xは、1〜10であり;
yは、1〜10であり
zは、1〜10であり、かつ
Bは、K又はRである)
のポリペプチド配列を含むか、又はより好適にはそれからなる。
-B-(GaS)x-B’-
(式中、
aは、1〜10であり;
xは、1〜10であり;
Bは、K又はRであり、かつ
B’は、K又はRである)
のポリペプチド配列を含むか、又はより好適にはそれからなる。
-B-(GaS)x-B’-(GbS)y-B’’-
(式中、
aは、1〜10であり;
bは、1〜10であり;
xは、1〜10であり;
yは、1〜10であり;
Bは、K又はRであり
B’は、K又はRであり、かつ
B’’は、K又はRである)
のポリペプチド配列を含むか、又はより好適にはそれからなる。
好適には、本発明の構築体の不安定ペプチドリンカーは、トリプシン又はトリプシン様プロテアーゼの切断部位を含む。好適には、前記不安定ペプチドリンカーは、少なくとも1個、例えば、少なくとも2個、例えば、少なくとも3個、例えば、少なくとも4個、例えば、少なくとも5個、例えば、少なくとも6個、例えば、少なくとも7個、例えば、少なくとも8個、例えば、少なくとも9個、例えば、少なくとも10個のK残基を含む。好適には、前記不安定ペプチドリンカーは、少なくとも1個、例えば、少なくとも2個、例えば、少なくとも3個、例えば、少なくとも4個、例えば、少なくとも5個、例えば、少なくとも6個、例えば、少なくとも7個、例えば、少なくとも8個、例えば、少なくとも9個、例えば、少なくとも10個のR残基を含む。好ましくは、前記切断部位は、1個以上のK残基である。
[-(GaS)x-B-(GbS)y-]z
(式中、
aは、1〜10であり;
bは、1〜10であり;
xは、1〜10であり;
yは、1〜10であり
zは、1〜10であり、かつ
Bは、K又はRである)
のポリペプチド配列を含むか、又はより好適にはそれからなる。
[-(G4S)x-B-(G4S)y-]z
(式中、
xは、1〜10であり;
yは、1〜10であり
zは、1〜10であり、かつ
Bは、K又はRである)
のポリペプチド配列を含むか、又はより好適にはそれからなる。
(シールドされていないキモトリプシン不安定部位)
代替として、又はトリプシン不安定部位に加えて、本発明の構築体の不安定ペプチドリンカーは、キモトリプシン又はキモトリプシン様プロテアーゼの切断部位を含む。好適には、前記不安定ペプチドリンカーは、W、F、Y、L、及びM;より好適にはW、F、及びYからなるリストから選択される少なくとも1個、例えば、少なくとも2個、例えば、少なくとも3個、例えば、少なくとも4個、例えば、少なくとも5個、例えば、少なくとも6個、例えば、少なくとも7個、例えば、少なくとも8個、例えば、少なくとも9個、例えば、少なくとも10個の残基を含む。好適には、前記不安定ペプチドリンカーは、S、G、W、F、Y、L、及びM;例えば、S、G、W、F、及びYからなるリストから選択される残基からなる。
[-(GaS)x-J-(GbS)y-]z
(式中、
aは、1〜10であり;
bは、1〜10であり;
xは、1〜10であり;
yは、1〜10であり
zは、1〜10であり、かつ
Jは、W、F、Y、L、又はM;例えば、W、F、又はYである)
のポリペプチド配列を含むか、又はより好適にはそれからなる。
[-(G4S)x-J-(G4S)y-]z
(式中、
xは、1〜10であり;
yは、1〜10であり
zは、1〜10であり、かつ
Jは、W、F、Y、L、又はM;例えば、W、F、又はYである)
のポリペプチド配列を含むか、又はより好適にはそれからなる。
一実施態様において、本発明の構築体の不安定ペプチドリンカーは、MMP3、MMP10、又はMMP12の切断部位を含む。
構築体の不安定性、及び、従って、制御された不安定性又は高度に不安定な構築体としての構築体の有用性は、実施例1〜3において定義される糞便プロテアーゼアッセイ、トリプシンプロテアーゼアッセイ、及び/又はキモトリプシンプロテアーゼアッセイを用いてアッセイすることができる。
種々の生物を用いて、組換えポリペプチドを発現させ得る。よく使用される発現生物としては、酵母、カビ、及び哺乳動物細胞が挙げられる。しかしながら、これらの発現生物の多くも、発現された組換えポリペプチドを切断し得るプロテアーゼ、例えば、トリプシン様プロテアーゼを産生する。発現されたポリペプチドが、腸管に存在する1以上のプロテアーゼに対して不安定であるペプチドリンカーを組み込んでいる場合、望ましくないことに、該ペプチドリンカーは、発現生物によって産生されるプロテアーゼに対して不安定でもある可能性があり、従って、インタクトなポリペプチドの効果的な発現を妨げる。
本発明の一態様において、第1の免疫グロブリン鎖可変ドメイン及び第2の免疫グロブリン鎖可変ドメインを用いる経口投与による腸管の疾患の治療における使用のための構築体であって、該構築体は、不安定ペプチドリンカーによって接続された該第1の免疫グロブリン鎖可変ドメイン及び該第2の免疫グロブリン鎖可変ドメインを含み:
(i)該不安定ペプチドリンカーが、腸管に存在する1以上のプロテアーゼに対して不安定であり、
(ii)該不安定ペプチドリンカーが、酵母プロテアーゼに対して安定であり、かつ
(iii)該第1及び第2の免疫グロブリン鎖可変ドメインが、該1以上のプロテアーゼに対して実質的に抵抗性であり、かつ
該構築体が酵母内で産生される、前記構築体が提供される。
(i)該不安定ペプチドリンカーが、腸管に存在する1以上のプロテアーゼに対して不安定であり、
(ii)該不安定ペプチドリンカーが、酵母プロテアーゼに対して安定であり、かつ
(iii)該第1及び第2の免疫グロブリン鎖可変ドメインが、該1以上のプロテアーゼに対して実質的に抵抗性であり;
該構築体が、酵母内で産生される、前記方法が提供される。
(i)該不安定ペプチドリンカーが、腸管に存在する1以上のプロテアーゼに対して不安定であり、
(ii)該不安定ペプチドリンカーが、酵母プロテアーゼに対して安定であり、かつ
(iii)該第1及び第2の免疫グロブリン鎖可変ドメインが、該1以上のプロテアーゼに対して実質的に抵抗性である、前記方法が提供される。
(i)該不安定ペプチドリンカーが、腸管に存在する1以上のプロテアーゼに対して不安定であり、
(ii)該不安定ペプチドリンカーが、酵母プロテアーゼに対して安定であり、かつ
(iii)該第1及び第2の免疫グロブリン鎖可変ドメインが、該1以上のプロテアーゼに対して実質的に抵抗性であり;
酵母内で該構築体を産生させる工程を含む、前記方法が提供される。
後述の実施例5及び6は、腸管に存在する1以上のプロテアーゼに対して不安定である不安定ペプチドリンカーを含む本発明の特定の構築体についての詳細を提供する。好適には、前記不安定ペプチドリンカーは、前記構築体の50質量%超、例えば、60質量%超、例えば、70質量%超、例えば、80質量%超、例えば、85質量%超、例えば、90質量%超が、トリプシンプロテアーゼアッセイにおける混合の後の160分後、より好適には105分後、より好適には60分後、より好適には25分後、より好適には10分後に、第1及び第2の免疫グロブリン鎖可変ドメインへと切断されるように、腸管に存在する1以上のプロテアーゼに対して不安定である。
後述の実施例7は、酵母プロテアーゼに対して安定である不安定ペプチドリンカーを含む本発明の特定の構築体の詳細を提供する。後述の実施例9は、酵母プロテアーゼに対して安定ではない特定の構築体(ID4A)の詳細を提供する。
以下のプロトコールは、適当な増殖培地中での誘導がポリペプチドの発現及びその細胞外上清への分泌をもたらすような、ポリペプチド(例えば、ICVDを含む構築体又は単量体ICVD)の、出芽酵母の染色体へのクローニングのための方法の概要を示す。
好適には、本発明の構築体は、前記構築体を前記酵母発現プロトコールを用いて製造し(すなわち、その後の保存期間無し)、その後、任意に、2日間、より好適には4日間、又はより好適には9日間保存した後に、前記構築体の10%以下、より好適には5%以下、より好適には1質量%以下が、第1及び第2の免疫グロブリン鎖可変ドメインへと切断されるように、酵母プロテアーゼに対して安定である。本明細書で使用される「0日間の保管」は、その後の保存期間が無いことを指す。
後述の実施例5及び6は、第1及び第2の免疫グロブリン鎖可変ドメインを含む本発明の特定の構築体であって、該第1及び第2の免疫グロブリン鎖可変ドメインが、腸管に存在する1以上のプロテアーゼに対して実質的に抵抗性である、前記構築体の詳細を提供する。
以下の実施例7は、免疫グロブリン鎖可変ドメインを含む本発明の特定の構築体であって、該免疫グロブリン鎖可変ドメインが酵母プロテアーゼに対して安定である、前記構築体の詳細を提供する。
好適には、前記構築体の切断された質量、及び/又は前記第1及び第2の免疫グロブリン鎖可変ドメインの切断されていない質量、及び/又は前記第1及び第2の免疫グロブリン鎖可変ドメインの切断された質量が、ゲル電気泳動とそれに続くゲルの目視での精査によって評価される。より好適には、評価は、定量的ゲル電気泳動によるものである。あるいは、評価は、ゲル電気泳動及びそれに続く質量分析によるものである。
ポリペプチドは、1本の鎖において一緒に結合したいくつかのアミノ酸残基からなる有機ポリマーである。本明細書で使用される「ポリペプチド」は、「タンパク質」及び「ペプチド」と互換的に使用される。ポリペプチドは、それらが、ある親和性(好適には、本明細書でさらに記載されるようにKd値、Ka値、kon速度、及び/又はkoff速度として表される)をもって標的抗原上のエピトープに結合する能力がある抗原結合性部位を形成するアミノ酸残基の1以上の区間を含有する場合に、抗原結合性であると言われる。抗原結合性ポリペプチドとしては、ポリペプチド、例えば、抗体、抗体断片、及び抗原結合性断片が挙げられる。ポリペプチドは、高親和性(好適には、本明細書でさらに記載されるようにKd値、Ka値、kon速度、及び/又はkoff速度として表される)で標的に結合する能力がある領域を含み得る。そのようなポリペプチドとしては、DARPins(Binzらの文献Journal of Molecular Biology 332(2):489-503)、Affimers(商標)、Fynomers(商標)、Centyrins、Nanofitins(登録商標)、及び環状ペプチドが挙げられる。
(i)Fab断片(VLC、VHC、CL、及びCH1ドメインからなる一価の断片);
(ii)F(ab')2断片(ヒンジ領域においてジスルフィド架橋によって連結された2つのFab断片を含む二価の断片);
(iii)Fd断片(VHC及びCH1ドメインからなる);
(iv)Fv断片(抗体の単一のアームのVLC及びVHCドメインからなる);
(v)scFv断片(VLC及びVHCドメインであって、それらを、VLC及びVHC領域が対を成し一価の分子を形成している単一のタンパク質鎖として作製することを可能にする合成リンカーによって、組換え法を用いて連結された、前記VLC及びVHCドメインからなる);
(vi)VH(VHCドメインからなる免疫グロブリン鎖可変ドメイン(Wardらの文献Nature 1989 341:544-546);
(vii)VL(VLCドメインからなる免疫グロブリン鎖可変ドメイン);
(viii)V-NAR(軟骨魚綱IgNAR由来のVHCドメインからなる免疫グロブリン鎖可変ドメイン(その全体が本明細書に引用により組み込まれるRouxらの文献1998 Proc Natl Acad Sci USA 95:11804-11809及びGriffithsらの文献2013 Antibodies 2:66-81))
(ix)VHH
が挙げられる。
特異性とは、特定の抗原結合性ポリペプチドが結合することができる異なる種類の抗原又は抗原決定基の数を指す。抗原結合性ポリペプチドの特異性は、該抗原結合性ポリペプチドが特定の抗原をユニークな分子実体として認識し、それを別のものと区別する能力である。
本発明の構築体、該構築体内に含まれる不安定ペプチドリンカー並びに第1及び第2のポリペプチドは全て、アミノ酸残基を含む。好適には、前記第1及び第2のポリペプチドはそれぞれ、配列番号:18及び配列番号:19からなる群から選択される配列を含むか、又はより好適にはそれからなる。
本発明による構築体は、第1のポリペプチド及び第2のポリペプチドを含む。従って、該発明の構築体は、多量体のものであり、好適には多価のものであり得る。そのような構築体は、同一である第1のポリペプチド及び第2のポリペプチドを含み得る。2つの同一ポリペプチドからなる構築体は、「ホモバイヘッド(homobihead)」である。本発明の一態様において、2つの同一ポリペプチドを含む構築体が提供される。あるいは、構築体は、互いに異なる第1のポリペプチド及び第2のポリペプチドからなっていてもよい(「ヘテロバイヘッド(heterobihead)」)。
胃腸管(GIT)は、食糧の消費及び消化、栄養素の吸収、及び廃棄物の排出を担う器官系である。ヒト及び他の哺乳動物において、GITは、食道、胃、小腸(十二指腸、空腸、及び回腸)、並びに大腸(盲腸、結腸、直腸、及び肛門管)からなる。GITの異なるエリアにおいて、種々の病原体がコロニー形成する可能性があり、種々の疾患が顕在化する可能性がある。腸管は(胃腸管とは対照的に)、小腸及び大腸からなる。
GITの疾患とは、胃腸管、すなわち、食道、胃、小腸(十二指腸、空腸、及び回腸)、並びに大腸(盲腸、結腸、直腸、及び肛門管)に関連する疾患を指す。本発明の構築体を、そのような疾患の治療又は予防において用いてもよい。例示的なGITの疾患を、以下に記載する。
自己免疫疾患は、免疫系が、正常な身体組織に有害に反応した場合に発生する。自己免疫障害は、身体組織への損傷、異常な器官成長、及び/又は器官機能の変化をもたらし得る。該障害は、器官又は組織の1種のみに影響を及ぼすこともあり、複数の器官及び組織に影響を及ぼすこともある。自己免疫障害によってよく影響を受ける器官及び組織としては、血液成分、例えば、赤血球、血管、結合組織、内分泌腺、例えば、甲状腺又は膵臓、筋肉、関節、及び皮膚が挙げられる。炎症性疾患は、炎症を特徴とする疾患である。多くの炎症性疾患が、自己免疫疾患であり、逆もまた同様である。
ウイルス性、細菌性、寄生生物性、及び他の病原性感染症が、GITで生じ得る。これらは、GITに限局することもあり、GITで始まりその後身体の他の部分に広がることもある。本発明の構築体は、大腸菌、サルモネラ(Salmonella)、カンピロバクター(Campylobacter)、コレラ菌(Vibrio cholerae)、シゲラ(Shigella)、ウェルシュ菌(Clostridium perfringens)、クロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)、バチルス・セレウス(Bacillus cereus)、腸炎ビブリオ菌(Vibrio parahaemolyticus)、エルシニア・エンロコリチカ(Yersinia enerocolitica)を含む一般的な細菌性GIT病原体による感染症を含む細菌感染症の治療又は予防のために用い得る。本発明の構築体は、ロタウイルス、ノロウイルス、及び小型球形ウイルスを含む一般的なウイルス性のGIT病原体を含むウイルス感染症の治療又は予防のために用い得る。好適には、本発明の構築体は、院内感染症の治療又は予防における使用のためのものである。好適には、本発明の構築体は、C.ディフィシル感染症の治療又は予防における使用のためのものである。
好適には、本発明の構築体又は組成物は、薬物としての使用のためのものであり、好適には、経口投与により投与され、好適には、GITの疾患(内部を参照されたい)の治療又は予防における使用のためのものである。本発明の構築体又は組成物はまた、経口投与による他の医学的状態、例えば、代謝障害、例えば、肥満症の治療又は予防においても用い得る。一実施態様において、本発明の構築体又は組成物は、腸管における局所作用を有することが意図される。一実施態様において、本発明の構築体又は組成物は、治療上効果的な量での循環中への送達による疾患の治療又は予防における使用のためのものではない。
本発明の医薬組成物はまた、1以上の活性薬剤(例えば、本明細書において言及されたものなどの疾患を治療するのに適した活性薬剤)も含み得る。前記本発明の医薬組成物を、細菌性、自己免疫性、及び/又は炎症性疾患の治療において通常用いられる他の確立された療法の補助として、又はそれと併用して、細菌感染症、自己免疫性及び/又は炎症性疾患の治療のための治療方法において使用することは本発明の範囲内である。
(A)本発明の医薬組成物又は構築体;及び
(B)1以上の他の活性薬剤、
を含む組合せ製品を提供し、ここで、成分(A)及び(B)はそれぞれ、医薬として許容し得るアジュバント、希釈剤、又は担体との混合物中に製剤化されている。本発明のこの態様において、前記組合せ製品は、単一の(組合せ)製剤又はパーツのキットのいずれであってもよい。従って、本発明のこの態様は、本発明の医薬組成物又は構築体及び別の治療薬剤を、医薬として許容し得るアジュバント、希釈剤、又は担体との混合物中に含む組合せ製剤を包含する。
(i)医薬として許容し得るアジュバント、希釈剤、又は担体との混合物中の本発明の医薬組成物又は構築体;及び
(ii)医薬として許容し得るアジュバント、希釈剤、又は担体との混合物中に1以上の他の活性薬剤を含む製剤、を含むパーツのキットであって、該成分(i)及び(ii)のそれぞれが、他方との併用投与に適した形態で提供される、前記キットを包含する。
本明細書で使用される用語「ベクター」は、それが連結された別の核酸を輸送する能力がある核酸分子を指すことが意図される。ベクターの1種としては、プラスミドが挙げられ、これは、追加のDNAセグメントがライゲーションされ得る環状二本鎖DNAループを指す。別の種類のベクターのとしては、ウイルスベクターが挙げられ、ここでは、追加のDNAセグメントが、ウイルスゲノムにライゲーションされ得る。あるベクターは、それらが導入された宿主細胞において自律複製する能力がある(例えば、細菌の複製起点を有する細菌ベクター、並びに哺乳動物及び酵母のエピソーマルベクター)。他のベクター(例えば、哺乳動物の非エピソーマルベクター)を、宿主細胞への導入の際に、宿主細胞のゲノムに組み込むことができ、それにより、宿主ゲノムとともに複製される。さらに、あるベクターは、それらが機能的に有効に連結された遺伝子の発現を導く能力がある。そのようなベクターを、本明細書では、「組換え発現ベクター」(又は、単に「発現ベクター」)と称する。一般的に、組換えDNA技術において有用な発現ベクターは、多くの場合、プラスミドの形態である。本明細書において、「プラスミド」及び「ベクター」は、互換的に使用されることがあり、これは、プラスミドが、最もよく使用されるベクターの形態であるためである。しかしながら、本発明は、同等の機能を果たす他の形態の発現ベクター、例えば、ウイルスベクター(例えば、複製欠損性レトロウイルス、アデノウイルス、及びアデノ随伴ウイルス)、並びにバクテリオファージ及びファージミド系も含むことが意図される。本発明はまた、本発明の構築体をコードするヌクレオチド配列に関する。本明細書で使用される用語「組換え宿主細胞」(又は、単に「宿主細胞」)は、組換え発現ベクターが導入されている細胞を指すことが意図される。そのような用語は、特定の対象細胞だけでなく、そのような細胞の子孫も指すことが意図される。
本発明の構築体は、例えば、Green及びSambrookの文献、2012モレキュラークローニング:実験室マニュアル(Molecular Cloning: A Laboratory Manual)、第4版、Cold Spring Harbour Laboratory Pressに開示された技術を用いて得ること及び操作することができる。
i)ベクター、例えば、プラスミドに、本発明のポリヌクレオチドをクローニングする工程
ii)該構築体の産生を可能とする条件において、本発明の構築体を産生する能力がある細胞、例えば、細菌細胞又は酵母細胞を、該ベクターで形質転換する工程
iii)該構築体を、例えば、アフィニティークロマトグラフィーによって回収する工程
を含む、前記プロセスが提供される。
本発明及びその好ましい態様を定義する一組の項目は、以下の通りである:
1.不安定ペプチドリンカーによって接続された第1のポリペプチド及び第2のポリペプチドを含む経口投与に適した構築体であって、該不安定ペプチドリンカーが、腸管に存在する1以上のプロテアーゼに対して不安定であり、かつ該第1及び第2のポリペプチドが、該1以上のプロテアーゼに対して実質的に抵抗性である、前記構築体。
2.前記第1のポリペプチドが、抗原結合性ポリペプチドである、項目1記載の構築体。
3.前記抗原結合性ポリペプチドが、抗体又はその抗原結合性断片である、項目2記載の構築体。
4.前記第2のポリペプチドが、抗原結合性ポリペプチドである、項目1〜3のいずれか1項記載の構築体。
5.前記第2の抗原結合性ポリペプチドが、抗体又はその抗原結合性断片である、項目4記載の構築体。
6.前記第1及び第2のポリペプチドが、腸管に存在する全てのプロテアーゼに対して実質的に抵抗性である、項目1〜5のいずれか1項記載の構築体。
7.前記腸管が、哺乳動物の腸管、例えば、ヒト、サル、マウス、ウシ、ヒツジ、又はブタの腸管である、項目1〜6のいずれか1項記載の構築体。
8.前記1以上のプロテアーゼが、小腸又は大腸内に存在する、項目1〜7のいずれか1項記載の構築体。
9.前記1以上のプロテアーゼが、空腸、回腸、及び/又は盲腸内に存在する、項目8記載の構築体。
10.前記1以上のプロテアーゼが、セリンプロテアーゼである、項目8又は9いずれか記載の構築体。
11.前記不安定ペプチドリンカーが、前記構築体が産生される宿主生物のプロテアーゼに対して実質的に抵抗性である、項目1〜10のいずれか1項記載の構築体。
12.前記不安定ペプチドリンカーが、トリプシン又はトリプシン様プロテアーゼの切断部位を含む、項目1〜11のいずれか1項記載の構築体。
13.前記不安定ペプチドリンカーが、少なくとも1個、例えば、少なくとも2個、例えば、少なくとも3個、例えば、少なくとも4個、例えば、少なくとも5個、例えば、少なくとも6個、例えば、少なくとも7個、例えば、少なくとも8個、例えば、少なくとも9個、例えば、少なくとも10個のK残基を含む、項目12記載の構築体。
14.前記不安定ペプチドリンカーが、少なくとも1個、例えば、少なくとも2個、例えば、少なくとも3個、例えば、少なくとも4個、例えば、少なくとも5個、例えば、少なくとも6個、例えば、少なくとも7個、例えば、少なくとも8個、例えば、少なくとも9個、例えば、少なくとも10個のR残基を含む、項目1〜13のいずれか1項記載の構築体。
15.前記不安定ペプチドリンカーが、P残基を含まない、項目1〜14のいずれか1項記載の構築体。
16.前記不安定ペプチドリンカー内に含まれるK又はR残基の全てが、それらのN末端側に、少なくとも1個、例えば、少なくとも2個、例えば、少なくとも3個、例えば、少なくとも4個、例えば、少なくとも5個のシールディング残基を有し、該シールディング残基が、D及びEからなるリストから選択される、項目1〜15のいずれか1項記載の構築体。
17.前記不安定ペプチドリンカー内に含まれるK又はR残基の全てが、それらのC末端側に、少なくとも1個、例えば、少なくとも2個、例えば、少なくとも3個、例えば、少なくとも4個、例えば、少なくとも5個のシールディング残基を有し、該シールディング残基が、D及びEからなるリストから選択される、項目1〜16のいずれか1項記載の構築体。
18.K及びR残基の全てが、それらに隣接する少なくとも1個のシールディング残基を有する、項目16又は17いずれか記載の構築体。
19.前記不安定ペプチドリンカーが、D及びE残基を含まない、項目1〜18のいずれか1項記載の構築体。
20.前記不安定ペプチドリンカーが、C、A、S、N、G、L、I、V、T、M、F、Y、H、K、R、W、及びQからなるリストから選択される残基からなる、項目1〜18のいずれか1項記載の構築体。
21.前記不安定ペプチドリンカーが、A、G、L、I、V、M、S、T、K、及びR残基からなるリストから選択される残基からなる、項目20記載の構築体。
22.前記不安定ペプチドリンカーが、S、G、K、及びRからなるリストから選択される残基からなる、項目21記載の構築体。
23.前記不安定ペプチドリンカー内に含まれるK又はR残基の全てが、それらのN末端側に、少なくとも1個、例えば、少なくとも2個、例えば、少なくとも3個、例えば、少なくとも4個、例えば、少なくとも5個の非シールディング残基を有し、該非シールディング残基が:C、A、S、N、G、L、I、V、T、M、F、Y、H、W、及びQからなるリストから選択される、項目1〜15のいずれか1項記載の構築体。
24.前記不安定ペプチドリンカー内に含まれるK又はR残基の全てが、それらのC末端側に、少なくとも1個、例えば、少なくとも2個、例えば、少なくとも3個、例えば、少なくとも4個、例えば、少なくとも5個の非シールディング残基を有し、該非シールディング残基が:C、A、S、N、G、L、I、V、T、M、F、Y、H、W、及びQからなるリストから選択される、項目1〜15及び23のいずれか1項記載の構築体。
25.K及びR残基の全てが、それらに隣接する少なくとも1個の非シールディング残基を有する、項目23又は24いずれか記載の構築体。
26.前記非シールディング残基が:A、G、L、I、V、M、S、及びTからなるリストから選択される、項目23〜25のいずれか1項記載の構築体。
27.前記非シールディング残基が:A、G、L、I、V、及びSからなるリストから選択される、項目26記載の構築体。
28.前記非シールディング残基が:G及びSからなるリストから選択される、項目27記載の構築体。
29.前記不安定ペプチドリンカーが、キモトリプシン又はキモトリプシン様プロテアーゼの切断部位を含む、項目1〜11のいずれか1項記載の構築体。
30.前記不安定ペプチドリンカーが、W、F、Y、L、及びMからなるリストから選択される少なくとも1個、例えば、少なくとも2個、例えば、少なくとも3個、例えば、少なくとも4個、例えば、少なくとも5個、例えば、少なくとも6個、例えば、少なくとも7個、例えば、少なくとも8個、例えば、少なくとも9個、例えば、少なくとも10個の残基を含む、項目29記載の構築体。
31.前記不安定ペプチドリンカーが、W、F、及びYからなるリストから選択される少なくとも1個、例えば、少なくとも2個、例えば、少なくとも3個、例えば、少なくとも4個、例えば、少なくとも5個、例えば、少なくとも6個、例えば、少なくとも7個、例えば、少なくとも8個、例えば、少なくとも9個、例えば、少なくとも10個の残基を含む、項目30記載の構築体。
32.前記不安定ペプチドリンカーが、S、G、W、F、Y、L、及びM;例えば、S、G、W、F、及びYからなるリストから選択される残基からなる、項目29〜31のいずれか1項記載の構築体。
33.前記不安定ペプチドリンカーが、少なくとも3残基、例えば、少なくとも5残基、例えば、少なくとも10残基の長さを有する、項目1〜32のいずれか1項記載の構築体。
34.前記不安定ペプチドリンカーが、40残基以下、例えば、25残基以下、例えば、15残基以下の長さを有する、項目1〜33のいずれか1項記載の構築体。
35.前記不安定ペプチドリンカーが、以下の形式:
[-(GaS)x-Uc-B-U’d-(GbS)y-]z
(式中、
aは、1〜10であり;
bは、1〜10であり;
Uは、D又はEであり;
U’は、D又はEであり;
cは、0〜7であり;
dは、0〜7であり;
xは、1〜10であり;
yは、1〜10であり
zは、1〜10であり、かつ
Bは、K又はRである)
のポリペプチド配列を含むか、又はより好適にはそれからなる、項目1記載の構築体。
36.前記不安定ペプチドリンカーが、以下の形式:
[-(GaS)x-B-(GbS)y-]z
(式中、
aは、1〜10であり;
bは、1〜10であり;
xは、1〜10であり;
yは、1〜10であり
zは、1〜10であり、かつ
Bは、K又はRである)
のポリペプチド配列を含むか、又はより好適にはそれからなる、項目35記載の構築体。
37.前記不安定ペプチドリンカーが、以下の形式:
[-(G4S)x-B-(G4S)y-]z
(式中、
xは、1〜10であり;
yは、1〜10であり
zは、1〜10であり、かつ
Bは、K又はRである)
のポリペプチド配列を含むか、又はより好適にはそれからなる、項目36記載の構築体。
38.前記不安定ペプチドリンカーが、以下の形式:
-B-(GaS)x-B’-
(式中、
aは、1〜10であり;
xは、1〜10であり;
Bは、K又はRであり、かつ
B’は、K又はRである)
のポリペプチド配列を含むか、又はより好適にはそれからなる、項目1記載の構築体。
39.前記不安定ペプチドリンカーが、以下の形式:
-B-(GaS)x-B’-(GbS)y-B’’-
(式中、
aは、1〜10であり;
bは、1〜10であり;
xは、1〜10であり;
yは、1〜10であり;
Bは、K又はRであり
B’は、K又はRであり、かつ
B’’は、K又はRである)
のポリペプチド配列を含むか、又はより好適にはそれからなる、項目1記載の構築体。
40.aが、2〜5である、項目35〜39のいずれか1項記載の構築体。
41.aが、4である、項目40記載の構築体。
42.bが、2〜5である、項目35〜41のいずれか1項記載の構築体。
43.bが、4である、項目42記載の構築体。
44.xが、1〜5である、項目35〜43のいずれか1項記載の構築体。
45.xが、2である、項目44記載の構築体。
46.xが、1である、項目44記載の構築体。
47.yが、1〜5である、項目35〜46のいずれか1項記載の構築体。
48.yが、1である、項目47記載の構築体。
49.yが、2である、項目47記載の構築体。
50.zが、1〜3である、項目35〜49のいずれか1項記載の構築体。
51.zが、1である、項目50記載の構築体。
52.Bが、Kである、項目35〜51のいずれか1項記載の構築体。
53.Uが、Dである、項目35〜52のいずれか1項記載の構築体。
54.U’が、Dである、項目35〜53のいずれか1項記載の構築体。
55.cが、1である、項目35〜54のいずれか1項記載の構築体。
56.dが、1である、項目35〜55のいずれか1項記載の構築体。
57.cが、0である、項目35〜54のいずれか1項記載の構築体。
58.dが、0である、項目35〜55又は57のいずれか1項記載の構築体。
59.cが4であり、かつdが0である、項目35〜54のいずれか1項記載の構築体。
60.B’が、Kである、項目35〜59のいずれか1項記載の構築体。
61.B’’が、Kである、項目35〜60のいずれか1項記載の構築体。
62.前記不安定ペプチドリンカーが、以下の形式:
[-(GaS)x-J-(GbS)y-]z
(式中、
aは、1〜10であり;
bは、1〜10であり;
xは、1〜10であり;
yは、1〜10であり
zは、1〜10であり、かつ
Jは、W、F、Y、L、又はMである)
のポリペプチド配列を含むか、又はより好適にはそれからなる、項目1記載の構築体。
63.前記不安定ペプチドリンカーが、以下の形式:
[-(G4S)x-J-(G4S)y-]z
(式中、
xは、1〜10であり;
yは、1〜10であり
zは、1〜10であり、かつ
Jは、W、F、Y、L、又はMである)
のポリペプチド配列を含むか、又はより好適にはそれからなる、項目62記載の構築体。
64.前記不安定ペプチドリンカーが、以下の形式:
-J-(GaS)x-J’-
(式中、
aは、1〜10であり;
xは、1〜10であり;
Jは、W、F、Y、L、又はMであり、かつ
J’は、W、F、Y、L、又はMである)
のポリペプチド配列を含むか、又はより好適にはそれからなる、項目1記載の構築体。
65.前記不安定ペプチドリンカーが、以下の形式:
-J-(GaS)x-J’-(GbS)y-J’’-
(式中、
aは、1〜10であり;
bは、1〜10であり;
xは、1〜10であり;
yは、1〜10であり;
Jは、W、F、Y、L、又はMであり
J’は、W、F、Y、L、又はMであり、かつ
J’’は、W、F、Y、L、又はMである)
のポリペプチド配列を含むか、又はより好適にはそれからなる、項目1記載の構築体。
66.aが、2〜5である、項目62〜65のいずれか1項記載の構築体。
67.aが、4である、項目66記載の構築体。
68.bが、2〜5である、項目62〜67のいずれか1項記載の構築体。
69.bが、4である、項目68記載の構築体。
70.xが、1〜5である、項目62〜69のいずれか1項記載の構築体。
71.xが、2である、項目70記載の構築体。
72.xが、1である、項目70記載の構築体。
73.yが、1〜5である、項目62〜72のいずれか1項記載の構築体。
74.yが、1である、項目73記載の構築体。
75.yが、2である、項目73記載の構築体。
76.zが、1〜3である、項目62〜75のいずれか1項記載の構築体。
77.zが、1である、項目76記載の構築体。
78.Jが、W、F、又はYである、項目62〜77のいずれか1項記載の構築体。
79.J’が、W、F、又はYである、項目62〜78のいずれか1項記載の構築体。
80.J’’が、W、F、又はYである、項目62〜79のいずれか1項記載の構築体。
81.前記第1の抗体又はその抗原結合性断片が、腸管経由で到達可能な第1の標的、例えば、腸管内の標的に結合する、項目1〜80のいずれか1項記載の構築体。
82.前記第1の標的が、腸管常在性病原性微生物由来の第1の有害薬剤である、項目81記載の構築体。
83.前記第1の標的が:TNF-アルファ、C.ディフィシル毒素A、C.ディフィシル毒素B、CD3、又はIL-6Rからなる群から選択される、項目81記載の構築体。
84.前記第1の標的が:TNF-アルファ又はC.ディフィシル毒素Aからなる群から選択される、項目83記載の構築体。
85.前記第2の抗体又はその抗原結合性断片が、腸管経由で到達可能な第2の標的、例えば、腸管内の標的に結合する、項目81記載の構築体。
86.第2の標的が、腸管常在性病原性微生物由来の第2の有害薬剤である、項目85記載の構築体。
87.前記第2の標的が:TNF-アルファ、C.ディフィシル毒素A、C.ディフィシル毒素B、CD3、又はIL-6Rからなる群から選択される、項目85記載の構築体。
88.前記第2の標的が:TNF-アルファ又はC.ディフィシル毒素Aからなる群から選択される、項目87記載の構築体。
89.前記第1及び第2の標的が、同一である、項目81〜88のいずれか1項記載の構築体。
90.前記第1及び第2の標的が、異なっている、項目81〜88のいずれか1項記載の構築体。
91.前記抗原結合性断片が:VL、V-NAR、scFv、Fab断片、F(ab')2断片、又は免疫グロブリン鎖可変ドメイン、例えば、VHH及びVHからなる群から選択される、項目1〜90のいずれか1項記載の構築体。
92.前記抗原結合性断片が、VHHである、項目91記載の構築体。
93.前記抗原結合性断片が、VHである、項目91記載の構築体。
94.糞便プロテアーゼアッセイ、及び/又はトリプシンプロテアーゼアッセイ、及び/又はキモトリプシンプロテアーゼアッセイにおける混合の後の、少なくとも10分後、例えば、少なくとも20分後、例えば、少なくとも30分後に、前記構築体の少なくとも20質量%、例えば、少なくとも40質量%、例えば、少なくとも60質量%、例えば、少なくとも80質量%、例えば、少なくとも90質量%、例えば、少なくとも100質量%が切断されないまま残る、項目1〜93のいずれか1項記載の構築体。
95.前記第1及び第2のポリペプチドがそれぞれ、配列番号:18及び配列番号:19からなる群から選択される配列を含む、項目1記載の構築体。
96.前記第1及び第2のポリペプチドがそれぞれ、配列番号:18及び配列番号:19からなる群から選択される配列からなる、項目95記載の構築体。
97.前記構築体が、配列番号:7〜17からなる群から選択される配列を含む、項目1記載の構築体。
98.前記構築体が、配列番号:7〜17からなる群から選択される配列からなる、項目97記載の構築体。
99.前記不安定ペプチドリンカーが、配列番号:1〜6からなる群から選択される配列を含む、項目1記載の構築体。
100.前記不安定ペプチドリンカーが、配列番号:1〜6からなる群から選択される配列からなる、項目99記載の構築体。
101.前記構築体が、ペプチドリンカーによって前記第1のポリペプチドに接続された追加の第3のポリペプチドを含み、該第3のポリペプチドが、腸管に存在する1以上のプロテアーゼに対して実質的に抵抗性である、項目1〜94のいずれか1項記載の構築体。
102.前記構築体が、ペプチドリンカーによって前記第2のポリペプチドに接続された追加の第4のポリペプチドを含むか又はこれからなり、該第4のポリペプチドが、腸管に存在する1以上のプロテアーゼに対して実質的に抵抗性である、項目101記載の構築体。
103.前記ペプチドリンカーが、腸管に存在する1以上のプロテアーゼに対して実質的に抵抗性である、項目101又は102記載の構築体。
104.前記ペプチドリンカーが、不安定ペプチドリンカーである、項目101又は102記載の構築体。
105.前記構築体が、腸溶性コーティングされている、項目1〜104のいずれか1項記載の構築体。
106.項目1〜105のいずれか1項記載の構築体、及び医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物。
107.薬物としての使用のための、項目1〜106のいずれか1項記載の構築体又は組成物。
108.前記薬物が、経口投与により投与される、項目107記載の構築体又は組成物。
109.GITの疾患の治療における使用のための、項目108記載の構築体又は組成物。
110.自己免疫性及び/又は炎症性疾患の治療における使用のための、項目109記載の構築体又は組成物。
111.炎症性腸疾患、例えば、クローン病及び/又は潰瘍性大腸炎の治療における使用のための、項目110記載の構築体又は組成物。
112.細菌感染症、例えば、C.ディフィシル感染症の治療における使用のための、項目109記載の構築体又は組成物。
113.項目1〜104のいずれか1項記載の構築体をコードする配列を含む核酸。
114.自己免疫疾患を治療する方法であって、それを必要としている人に、治療的有効量の項目1〜106のいずれか1項記載の構築体又は組成物を投与することを含む、前記方法。
115.細菌感染症、例えば、C.ディフィシル感染症を治療する方法であって、それを必要としている人に、治療的有効量の項目1〜106のいずれか1項記載の構築体又は組成物を投与することを含む、前記方法。
116.対象に、項目1〜106のいずれか1項記載の構築体又は組成物を投与することを含む、疾患を単量体ポリペプチドで治療する方法。
117.対象に、項目1〜106のいずれか1項記載の構築体又は組成物を投与することを含む、2つ以上の単量体ポリペプチドで疾患を治療する方法。
118.対象に、項目1〜106のいずれか1項記載の構築体又は組成物を投与することを含む、2つ以上の疾患を、2つ以上の単量体ポリペプチドで治療する方法。
119.前記疾患が、自己免疫疾患及び/もしくは炎症性疾患、又はGIT感染症である、項目114〜118のいずれか1項記載の方法。
120.項目1〜104のいずれか1項記載の構築体の不安定性をアッセイする方法であって:(a)該構築体を、トリプシンを含む溶液、キモトリプシンを含む溶液、糞便上清、小腸液、又はエンテロペプチダーゼを含む溶液中で、例えば、実施例1のトリプシンプロテアーゼアッセイ、実施例2のキモトリプシンプロテアーゼアッセイ、又は実施例3の糞便プロテアーゼアッセイを行うことでインキュベートする工程、その後、(b)インキュベーションの1以上の期間の後に、切断された構築体の比率を確認する工程、を含む前記方法。
121.不安定性のレベルが、実施例1のトリプシンプロテアーゼアッセイ、実施例2のキモトリプシンプロテアーゼアッセイ、又は実施例3の糞便プロテアーゼアッセイにおける混合の後の少なくとも10分後、例えば、少なくとも20分後、例えば、少なくとも30分後に切断されないまま残る構築体の百分率である、項目120記載の方法。
122.単量体抗体又はその単量体抗原結合性断片を、腸管の標的領域に送達する方法であって:(a)項目120又は121いずれか記載の方法を行う工程、その後(b)腸管の該標的領域に対する適切なレベルの不安定性を有する構築体を選択する工程、(c)腸溶性コーティングされたパッケージングを伴う該選択された構築体を製造する工程、その後(d)該パッケージングされた選択された構築体を対象に投与する工程、を含む前記方法。
123.対象に、項目1〜106のいずれか1項記載の構築体又は組成物を投与することを含む、単量体ポリペプチドを腸管に送達する方法。
124.前記対象が、哺乳動物、例えば、ヒトである、項目116〜119又は122〜123のいずれか1項記載の方法。
125.選択された項目1〜104のいずれか1項記載の構築体を含む製品を調製する方法であって、該選択された構築体を該製品中に添加することを含み、該選択された構築体が:(a)項目120又は121いずれか記載の方法を行う工程、その後(b)腸管の該標的領域に対する適切なレベルの不安定性を有する構築体を選択する工程を含む方法によって選択されかつ製造される、前記方法。
126.配列番号:1、配列番号:2、配列番号:3、配列番号:4、配列番号:5、配列番号:6を含むポリペプチド。
127.配列番号:20、配列番号:21、配列番号:22、配列番号:23、配列番号:24、配列番号:25、配列番号:26、配列番号:27、配列番号:28、配列番号:29、配列番号:30、配列番号:31、配列番号:32、配列番号:33、配列番号:34、配列番号:35、配列番号:36を含むポリヌクレオチド。
本発明及びその好ましい態様を定義する一組のさらなる項目は、以下の通りである:
1.不安定ペプチドリンカーによって接続された第1のポリペプチド及び第2のポリペプチドを含む経口投与に適した構築体であって、該不安定ペプチドリンカーが、腸管に存在する1以上のプロテアーゼに対して不安定であり、かつ該第1及び第2のポリペプチドが、該1以上のプロテアーゼに対して実質的に抵抗性である、前記構築体。
2.前記第1のポリペプチドが、抗原結合性ポリペプチドであり、かつ前記第2のポリペプチドが、抗原結合性ポリペプチドである、項目1記載の構築体。
3.前記第1及び第2のポリペプチドが、腸管に存在する全てのプロテアーゼに対して実質的に抵抗性である、項目1又は2いずれか記載の構築体。
4.前記不安定ペプチドリンカーが、少なくとも1個、例えば、少なくとも2個、例えば、少なくとも3個、例えば、少なくとも4個、例えば、少なくとも5個、例えば、少なくとも6個、例えば、少なくとも7個、例えば、少なくとも8個、例えば、少なくとも9個、例えば、少なくとも10個のK及び/又はR残基を含む、項目1〜3のいずれか1項記載の構築体。
5.前記不安定ペプチドリンカー内に含まれるK又はR残基の全てが、それらのN-末端及び/又はC-末端側に、少なくとも1個、例えば、少なくとも2個、例えば、少なくとも3個、例えば、少なくとも4個、例えば、少なくとも5個のシールディング残基を有し、該シールディング残基が、D及びEからなるリストから選択される、項目1〜4のいずれか1項記載の構築体。
6.前記不安定ペプチドリンカー内に含まれるK又はR残基の全てが、それらのN-末端及び/又はC-末端側に、少なくとも1個、例えば、少なくとも2個、例えば、少なくとも3個、例えば、少なくとも4個、例えば、少なくとも5個の非シールディング残基を有し、該非シールディング残基が:C、A、S、N、G、L、I、V、T、M、F、Y、H、W、及びQからなるリストから選択される、項目1〜4のいずれか1項記載の構築体。
7.前記不安定ペプチドリンカーが、以下の形式:
[-(GaS)x-Uc-B-U’d-(GbS)y-]z
(式中、
aは、1〜10であり;
bは、1〜10であり;
Uは、D又はEであり;
U’は、D又はEであり;
cは、0〜7であり;
dは、0〜7であり;
xは、1〜10であり;
yは、1〜10であり
zは、1〜10であり、かつ
Bは、K又はRである)
のポリペプチド配列を含む、項目1記載の構築体。
8.c及びdがともに0である、項目7記載の構築体。
9.前記不安定ペプチドリンカーが、以下の形式:
-B-(GaS)x-B’-
(式中、
aは、1〜10であり;
xは、1〜10であり;
Bは、K又はRであり、かつ
B’は、K又はRである)
のポリペプチド配列を含む、項目1記載の構築体。
10.前記不安定ペプチドリンカーが、以下の形式:
-B-(GaS)x-B’-(GbS)y-B’’-
(式中、
aは、1〜10であり;
bは、1〜10であり;
xは、1〜10であり;
yは、1〜10であり;
Bは、K又はRであり;
B’は、K又はRであり、かつ
B’’は、K又はRである)
のポリペプチド配列を含む、項目1記載の構築体。
11.前記不安定ペプチドリンカーが、以下の形式:
[-(GaS)x-J-(GbS)y-]z
(式中、
aは、1〜10であり;
bは、1〜10であり;
xは、1〜10であり;
yは、1〜10であり
zは、1〜10であり、かつ
Jは、W、F、Y、L、又はM;例えば、W、F、又はYである)
のポリペプチド配列を含む、項目1記載の構築体。
12.aが、4であり、bが、4であり、かつzが、1である、項目7〜11のいずれか1項記載の構築体。
13.前記抗原結合性断片が:VL、V-NAR、scFv、Fab断片、F(ab')2断片、又は免疫グロブリン鎖可変ドメイン、例えば、VHH及びVHからなる群から選択される、項目1〜12のいずれか1項記載の構築体。
14.経口投与により投与される、GITの疾患の治療のための薬物としての使用のための、項目1〜13のいずれか1項記載の構築体を含む医薬組成物。
15.配列番号:1、配列番号:2、配列番号:3、配列番号:4、配列番号:5、又は配列番号:6を含むポリペプチド。
(実施例1:トリプシンプロテアーゼアッセイ)
不安定ペプチドリンカーの不安定性を試験するために、トリプシンプロテアーゼアッセイを開発した。本アッセイは、以下のように行われる。
トリプシンビーズを、キモトリプシンビーズと置き換えたトリプシンプロテアーゼアッセイプロトコールを使用し得る。
不安定ペプチドリンカーの不安定性を試験するために、糞便抽出物プロテアーゼアッセイを開発した。糞便抽出物は、特に、大腸を標的とするポリペプチドに生理学的に関連性のあるマトリックスである。本アッセイは、以下のように行われる。
(a)2つの抗TcdA(クロストリジウム・ディフィシル毒素A)ICVDを連結する一連の異なるリンカー配列を含有するホモバイヘッド構築体を出芽酵母で発現させ、(b)2つの抗TNF-アルファICVDを連結する一連の異なるリンカー配列を含有するホモバイヘッド構築体を設計して大腸菌で発現させた。該抗TcdA構築体は、異なるリンカーによって分離されたICVD ID1Aのホモバイヘッドであった。該抗TNF-アルファ構築体は、Flag-6Hisタグも含んでいたポリヌクレオチドによってコードされる、ICVD ID5Fのホモバイヘッドであった。
ホモバイヘッド構築体ID3A、ID4A、及びID25A〜ID28Aを、出芽酵母から発現させた。これらの構築体は、いずれの末端にもタンパク質タグを有しない。不安定ペプチドリンカーを含有するID25A〜ID28Aは、DNAをコードするID1Aをテンプレートとして用いるオーバーラップPCRによって生じさせ、大腸菌及び出芽酵母において複製する能力があるシャトルベクターpUR4547(BAC)のSacI/HindIII部位にクローニングした。出芽酵母からの発現、及び上清への完全な分泌は、ガラクトース誘導を介して前記シャトルベクターから達成された。最後に、構築体を、Capto Sカチオン交換樹脂(GE)を用いて精製し、1×PBSへと透析した。
ID55F〜ID60Fは、ベクターpMEK222(QVQ)のSfiI/BsteII部位に直接クローニングした。ID55F〜ID60Fは、C-末端のFlag-6Hisタグを有する。結果として得られたプラスミドを、発現及びペリプラズムへの輸送のために大腸菌BL21 DE3(Novagen)中に形質転換した。オートインダクション培地テリフィックブロス(Formedium)中で1晩増殖させた後に、細胞をペレット化し、-80℃で凍結させ、元の体積の1/10の1×PBS中に再懸濁して外膜を破壊した。ID55F〜ID60Fを、Hisタグを結合させるNi-NTAカラムを用いるAKTA Prime FPLC、それに続くイミダゾール溶出、及び1×PBSへの透析によって上清から精製した。
TcdAを標的とする実施例4の構築体の不安定性を、実施例1に記載のトリプシンプロテアーゼアッセイを用いてアッセイした。該アッセイの結果を、図1〜3中のSDS-PAGEゲル中に示す。図中、M=分子量マーカー;レーン1=トリプシンビーズの添加前のICVD、レーン2=トリプシンビーズで0分消化、レーン3=10分消化、レーン4=25分消化、レーン5=60分消化、レーン6=105分消化、及びレーン7=160分消化である。
TcdAを標的とする、及びTNF-アルファを標的とする実施例4の構築体の不安定性を、アッセイした。実施例3に記載の糞便プロテアーゼアッセイを用いた。該アッセイの結果を、図4(抗TcdA構築体)及び図5(抗TNF-アルファ構築体)のSDS-PAGEゲル中に示す。レーンは、試験した構築体、及び分で表示したインキュベーションの期間によりラベルする。「X」は、ICVDを含有しないレーンを示す(糞便抽出物のみ)。図5において、「B」は、バイヘッドを示し、「M」は、切断されたモノマーを示す。
図4から、ID3Aが、試験した全ての期間にわたって実質的にインタクトなままであったことが分かる。ID25Aは、インキュベーションの0〜10分後に、非常に速く完全に切断された。ID26AにおけるシールディングD残基、ID27Aにおける追加のN側シールディングD残基、及びID28Aリンカーのいずれかの末端に位置している不安定な残基は全て、ID25Aと比較してよりゆっくりとした切断をもたらした。ID26A、ID27A、及びID28Aの消化は、インキュベーションの30分後においてもいまだ進行中であった。
図5から、ID55Fが、試験した全ての期間にわたって実質的にインタクトなままであった
ことが分かる。ID56Fは、即座に完全に切断された。ID57Fは、インキュベーションの0〜10分後に、非常に速く完全に切断された。ID58FのシールディングD残基、ID60Fリンカーのいずれかの末端に位置している不安定な残基、及びID59Fの追加のN側シールディングD残基は全て、ID57Fと比較してよりゆっくりとした切断をもたらした。ID58F、ID59F、及びID60Fの消化は、インキュベーションの60分後においてもいまだ進行中であった。
不安定ペプチドリンカーの中央の領域(ではあるが周辺の領域ではない)におけるリジン残基が、糞便のプロテアーゼに対する不安定性を増加させることが明らかである。不安定性は、該リジン残基を、隣接のアスパラギン酸残基を用いてシールディングすることによって減少させる。糞便プロテアーゼアッセイにおいて試験した構築体の不安定性を、以下の表2及び3にまとめた。
抗TcdA構築体(ID3A、ID25A、ID25A、ID27A及びID28A)を、保管中のそれらの安定性について経時的に試験した。試料を、4℃での、0、2、4、又は9日間の冷蔵の後に採取した(図6及び7)。SDS-PAGEゲルが、切断されていないバイヘッド構築体に対応するバンドを含み、切断されたモノマーのバンドを含まないことが分かる。従って、該構築体は、これらの条件下少なくとも9日間安定である。
キモトリプシンに不安定部位(W、F、Y、L、又はM;特に、W、F、又はY)を含有する一連の異なるリンカー配列を含有するホモバイヘッド又はヘテロバイヘッド構築体を、上記実施例4において詳述した方法に類似の方法を用いて、適当な宿主、例えば、出芽酵母において設計し、かつ発現させ得る。適当な構築体を、表4に示す。
抗TcdA構築体ID4Aを、前記酵母発現プロトコールを用いて出芽酵母で発現させた。ID4Aは、ICVD ID1Aのホモバイヘッドであり、いずれの末端にもタンパク質タグを何ら有しないない。リンカーの配列を、上記表1に示した。
Claims (118)
- 第1の免疫グロブリン鎖可変ドメイン及び第2の免疫グロブリン鎖可変ドメインを用いる経口投与による腸管の疾患の治療における使用のための構築体であって、
該構築体は、不安定ペプチドリンカーによって接続された該第1の免疫グロブリン鎖可変ドメイン及び該第2の免疫グロブリン鎖可変ドメインを含み:
(i)該不安定ペプチドリンカーが、腸管に存在する1以上のプロテアーゼに対して不安定であり、
(ii)該不安定ペプチドリンカーが、酵母プロテアーゼに対して安定であり、かつ
(iii)該第1及び第2の免疫グロブリン鎖可変ドメインが、該1以上のプロテアーゼに対して実質的に抵抗性であり、かつ
該構築体が、酵母内で産生される、前記構築体。 - 構築体由来の第1の免疫グロブリン鎖可変ドメイン及び第2の免疫グロブリン鎖可変ドメインを用いて経口投与により腸管の疾患を治療する方法であって、
該構築体が、不安定ペプチドリンカーによって接続された該第1の免疫グロブリン鎖可変ドメイン及び該第2の免疫グロブリン鎖可変ドメインを含み:
(i)該不安定ペプチドリンカーが、腸管に存在する1以上のプロテアーゼに対して不安定であり、
(ii)該不安定ペプチドリンカーが、酵母プロテアーゼに対して安定であり、かつ
(iii)該第1及び第2の免疫グロブリン鎖可変ドメインが、該1以上のプロテアーゼに対して実質的に抵抗性であり;
該構築体が、酵母内で産生される、前記方法。 - 第1の免疫グロブリン鎖可変ドメイン及び第2の免疫グロブリン鎖可変ドメインを、腸管へ送達する方法であって、不安定ペプチドリンカーによって接続された該第1の免疫グロブリン鎖可変ドメイン及び該第2の免疫グロブリン鎖可変ドメインを含む構築体を酵母内で産生させ、その後経口投与することを含み:
(i)該不安定ペプチドリンカーが、腸管に存在する1以上のプロテアーゼに対して不安定であり、
(ii)該不安定ペプチドリンカーが、酵母プロテアーゼに対して安定であり、かつ
(iii)該第1及び第2の免疫グロブリン鎖可変ドメインが、該1以上のプロテアーゼに対して実質的に抵抗性である、前記方法。 - 不安定ペプチドリンカーによって接続された第1の免疫グロブリン鎖可変ドメイン及び第2の免疫グロブリン鎖可変ドメインを含む構築体を作製する方法であって:
(i)該不安定ペプチドリンカーが、腸管に存在する1以上のプロテアーゼに対して不安定であり、
(ii)該不安定ペプチドリンカーが、酵母プロテアーゼに対して安定であり、かつ
(iii)該第1及び第2の免疫グロブリン鎖可変ドメインが、該1以上のプロテアーゼに対して実質的に抵抗性であり;
酵母内で該構築体を産生させる工程を含む、前記方法。 - 前記構築体を精製する工程をさらに含む、請求項4記載の方法。
- 請求項4又は5のいずれか記載の方法によって得られる構築体。
- 前記酵母が、出芽酵母である、請求項1〜6のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 50質量%超の前記構築体が、トリプシンプロテアーゼアッセイにおける混合の後160分後に、第1及び第2の免疫グロブリン鎖可変ドメインへと切断されるように、前記不安定ペプチドリンカーが腸管に存在する1以上のプロテアーゼに対して不安定である、請求項1〜7のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 酵母発現プロトコールを用いて前記構築体を産生させた後に、10質量%以下の該構築体が第1及び第2の免疫グロブリン鎖可変ドメインへと切断されるように、前記不安定ペプチドリンカーが酵母プロテアーゼに対して安定である、請求項1〜8のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記構築体の切断された質量が、ゲル電気泳動によって評価される、請求項8又は9のいずれか記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 少なくとも70質量%の前記第1の免疫グロブリン鎖可変ドメイン及び少なくとも70質量%の前記第2の免疫グロブリン鎖可変ドメインが、トリプシンプロテアーゼアッセイにおける混合の後10分後に切断されないまま残るように、該第1の免疫グロブリン鎖可変ドメイン及び該第2の免疫グロブリン鎖可変ドメインが腸管に存在する1以上のプロテアーゼに対して実質的に抵抗性である、請求項1〜10のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記第1及び第2の免疫グロブリン鎖可変ドメインの切断されていない質量が、ゲル電気泳動によって評価される、請求項11記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記第1の免疫グロブリン鎖可変ドメイン及び前記第2の免疫グロブリン鎖可変ドメインが、酵母プロテアーゼに対して実質的に抵抗性である、請求項1〜12のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記第1又は第2の免疫グロブリン鎖可変ドメインを酵母発現プロトコールを用いて産生させた後に、10質量%以下の該第1又は第2の免疫グロブリン鎖可変ドメインが切断されるように、該第1の免疫グロブリン鎖可変ドメイン及び該第2の免疫グロブリン鎖可変ドメインが酵母プロテアーゼに対して実質的に抵抗性である、請求項1〜13のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記第1及び第2の免疫グロブリン鎖可変ドメインの切断された質量が、ゲル電気泳動によって評価される、請求項14記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記ゲル電気泳動が、定量的ゲル電気泳動である、請求項10、12、又は15のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記第1及び第2のポリペプチドが、腸管に存在する全てのプロテアーゼに対して実質的に抵抗性である、請求項1〜16のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記腸管が、哺乳動物の腸管、例えば、ヒト、サル、マウス、ウシ、ヒツジ、又はブタの腸管である、請求項1〜17のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記1以上のプロテアーゼが、小腸又は大腸内に存在する、請求項1〜18のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記1以上のプロテアーゼが、空腸、回腸、及び/又は盲腸内に存在する、請求項19記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記1以上のプロテアーゼが、セリンプロテアーゼである、請求項1〜20のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記不安定ペプチドリンカーが、トリプシン又はトリプシン様プロテアーゼの切断部位を含む、請求項1〜21のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記不安定ペプチドリンカーが、少なくとも1個、例えば、少なくとも2個、例えば、少なくとも3個、例えば、少なくとも4個、例えば、少なくとも5個、例えば、少なくとも6個、例えば、少なくとも7個、例えば、少なくとも8個、例えば、少なくとも9個、例えば、少なくとも10個のK残基を含む、請求項22記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記不安定ペプチドリンカーが、少なくとも1個、例えば、少なくとも2個、例えば、少なくとも3個、例えば、少なくとも4個、例えば、少なくとも5個、例えば、少なくとも6個、例えば、少なくとも7個、例えば、少なくとも8個、例えば、少なくとも9個、例えば、少なくとも10個のR残基を含む、請求項22又は23のいずれか記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記不安定ペプチドリンカーが、P残基を含まない、請求項1〜24のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記不安定ペプチドリンカー内に含まれるK又はR残基の全てが、それらのN末端側に、少なくとも1個、例えば、少なくとも2個、例えば、少なくとも3個、例えば、少なくとも4個、例えば、少なくとも5個のシールディング残基を有し、該シールディング残基が、D及びEからなるリストから選択される、請求項1〜25のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記不安定ペプチドリンカー内に含まれるK又はR残基の全てが、それらのC末端側に、少なくとも1個、例えば、少なくとも2個、例えば、少なくとも3個、例えば、少なくとも4個、例えば、少なくとも5個のシールディング残基を有し、該シールディング残基が、D及びEからなるリストから選択される、請求項1〜26のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- K及びR残基の全てが、それらに隣接する少なくとも1個のシールディング残基を有する、請求項26又は27のいずれか記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記不安定ペプチドリンカーが、D及びE残基を含まない、請求項1〜28のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記不安定ペプチドリンカーが、C、A、S、N、G、L、I、V、T、M、F、Y、H、K、R、W、及びQからなるリストから選択される残基からなる、請求項1〜28のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記不安定ペプチドリンカーが、A、G、L、I、V、M、S、T、K、及びR残基からなるリストから選択される残基からなる、請求項30記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記不安定ペプチドリンカーが、S、G、K、及びRからなるリストから選択される残基からなる、請求項31記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記不安定ペプチドリンカー内に含まれるK又はR残基の全てが、それらのN末端側に、少なくとも1個、例えば、少なくとも2個、例えば、少なくとも3個、例えば、少なくとも4個、例えば、少なくとも5個の非シールディング残基を有し、該非シールディング残基が:C、A、S、N、G、L、I、V、T、M、F、Y、H、W、及びQからなるリストから選択される、請求項1〜25のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記不安定ペプチドリンカー内に含まれるK又はR残基の全てが、それらのC末端側に、少なくとも1個、例えば、少なくとも2個、例えば、少なくとも3個、例えば、少なくとも4個、例えば、少なくとも5個の非シールディング残基を有し、該非シールディング残基が:C、A、S、N、G、L、I、V、T、M、F、Y、H、W、及びQからなるリストから選択される、請求項1〜25及び33のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- K及びR残基の全てが、それらに隣接する少なくとも1個の非シールディング残基を有する、請求項33又は34のいずれか記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記非シールディング残基が:A、G、L、I、V、M、S、及びTからなるリストから選択される、請求項33〜35のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記非シールディング残基が:A、G、L、I、V、及びSからなるリストから選択される、請求項36記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記非シールディング残基が:G及びSからなるリストから選択される、請求項37記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記不安定ペプチドリンカーが、キモトリプシン又はキモトリプシン様プロテアーゼの切断部位を含む、請求項1〜20のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記不安定ペプチドリンカーが、W、F、Y、L、及びMからなるリストから選択される少なくとも1個、例えば、少なくとも2個、例えば、少なくとも3個、例えば、少なくとも4個、例えば、少なくとも5個、例えば、少なくとも6個、例えば、少なくとも7個、例えば、少なくとも8個、例えば、少なくとも9個、例えば、少なくとも10個の残基を含む、請求項39記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記不安定ペプチドリンカーが、W、F、及びYからなるリストから選択される少なくとも1個、例えば、少なくとも2個、例えば、少なくとも3個、例えば、少なくとも4個、例えば、少なくとも5個、例えば、少なくとも6個、例えば、少なくとも7個、例えば、少なくとも8個、例えば、少なくとも9個、例えば、少なくとも10個の残基を含む、請求項40記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記不安定ペプチドリンカーが、S、G、W、F、Y、L、及びM;例えば、S、G、W、F、及びYからなるリストから選択される残基からなる、請求項39〜41のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記不安定ペプチドリンカーが、少なくとも3残基、例えば、少なくとも5残基、例えば、少なくとも10残基の長さを有する、請求項1〜42のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記不安定ペプチドリンカーが、40残基以下、例えば、25残基以下、例えば、15残基以下の長さを有する、請求項1〜43のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記不安定ペプチドリンカーが、以下の形式:
[-(GaS)x-Ae-Uc-B-U’d-Af-(GbS)y-]z
(式中、
aは、1〜10であり;
bは、1〜10であり;
Uは、D又はEであり;
U’は、D又はEであり;
cは、0〜7であり;
dは、0〜7であり;
xは、1〜10であり;
yは、1〜10であり;
zは、1〜10であり;
Bは、K又はRであり;
eは、0〜5であり、かつ
fは、0〜5である)
のポリペプチド配列を含むか、又はより好適にはそれからなる、請求項1〜22のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。 - 前記不安定ペプチドリンカーが、以下の形式:
[-(GaS)x-Uc-B-U’d-(GbS)y-]z
(式中、
aは、1〜10であり;
bは、1〜10であり;
Uは、D又はEであり;
U’は、D又はEであり;
cは、0〜7であり;
dは、0〜7であり;
xは、1〜10であり;
yは、1〜10であり;
zは、1〜10であり、かつ
Bは、K又はRである)
のポリペプチド配列を含むか、又はより好適にはそれからなる、請求項45記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。 - 前記不安定ペプチドリンカーが、以下の形式:
[-(GaS)x-B-(GbS)y-]z
(式中、
aは、1〜10であり;
bは、1〜10であり;
xは、1〜10であり;
yは、1〜10であり;
zは、1〜10であり、かつ
Bは、K又はRである)
のポリペプチド配列を含むか、又はより好適にはそれからなる、請求項46記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。 - 前記不安定ペプチドリンカーが、以下の形式:
[-(G4S)x-B-(G4S)y-]z
(式中、
xは、1〜10であり;
yは、1〜10であり
zは、1〜10であり、かつ
Bは、K又はRである)
のポリペプチド配列を含むか、又はより好適にはそれからなる、請求項47記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。 - 前記不安定ペプチドリンカーが、以下の形式:
-B-Ae-(GaS)x-Af-B’-
(式中、
aは、1〜10であり;
xは、1〜10であり;
Bは、K又はRであり;
B’は、K又はRであり;
eは、0〜5であり、かつ
fは、0〜5である)
のポリペプチド配列を含むか、又はより好適にはそれからなる、請求項1〜22のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。 - 前記不安定ペプチドリンカーが、以下の形式:
-B-(GaS)x-B’-
(式中、
aは、1〜10であり;
xは、1〜10であり;
Bは、K又はRであり、かつ
B’は、K又はRである)
のポリペプチド配列を含むか、又はより好適にはそれからなる、請求項49記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。 - aが、2〜5である、請求項45〜50のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- aが、4である、請求項51記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- bが、2〜5である、請求項45〜52のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- bが、4である、請求項53記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- xが、1〜5である、請求項45〜54のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- xが、2である、請求項55記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- xが、1である、請求項55記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- yが、1〜5である、請求項45〜57のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- yが、1である、請求項58記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- yが、2である、請求項58記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- zが、1〜3である、請求項45〜60のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- zが、1である、請求項61記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- Bが、Kである、請求項45〜62のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- Uが、Dである、請求項45〜63のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- U’が、Dである、請求項45〜64のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- cが、1である、請求項45〜65のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- dが、1である、請求項45〜66のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- cが、0である、請求項45〜67のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- dが、0である、請求項45〜66又は68のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- cが4であり、かつdが0である、請求項45〜65のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- B’が、Kである、請求項45〜70のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記不安定ペプチドリンカーが、以下の形式:
[-(GaS)x-Ae-J-Af-(GbS)y-]z
(式中、
aは、1〜10であり;
bは、1〜10であり;
xは、1〜10であり;
yは、1〜10であり
zは、1〜10であり;
Jは、W、F、Y、L、又はMであり;
eは、0〜5であり、かつ
fは、0〜5である)
のポリペプチド配列を含むか、又はより好適にはそれからなる、請求項1〜21のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。 - 前記不安定ペプチドリンカーが、以下の形式:
[-(GaS)x-J-(GbS)y-]z
(式中、
aは、1〜10であり;
bは、1〜10であり;
xは、1〜10であり;
yは、1〜10であり
zは、1〜10であり、かつ
Jは、W、F、Y、L、又はMである)
のポリペプチド配列を含むか、又はより好適にはそれからなる、請求項1〜21のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。 - 前記不安定ペプチドリンカーが、以下の形式:
[-(G4S)x-J-(G4S)y-]z
(式中、
xは、1〜10であり;
yは、1〜10であり
zは、1〜10であり、かつ
Jは、W、F、Y、L、又はMである)
のポリペプチド配列を含むか、又はより好適にはそれからなる、請求項73記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。 - 前記不安定ペプチドリンカーが、以下の形式:
-J-(GaS)x-J’-
(式中、
aは、1〜10であり;
xは、1〜10であり;
Jは、W、F、Y、L、又はMであり、かつ
J’は、W、F、Y、L、又はMである)
のポリペプチド配列を含むか、又はより好適にはそれからなる、請求項1〜21のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。 - aが、2〜5である、請求項72〜75のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- aが、4である、請求項76記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- bが、2〜5である、請求項72〜77のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- bが、4である、請求項78記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- xが、1〜5である、請求項72〜79のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- xが、2である、請求項80記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- xが、1である、請求項80記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- yが、1〜5である、請求項72〜82のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- yが、1である、請求項83記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- yが、2である、請求項83記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- zが、1〜3である、請求項72〜85のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- zが、1である、請求項86記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- Jが、W、F、又はYである、請求項72〜87のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- J’が、W、F、又はYである、請求項72〜88のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- J及び/又はJ’がYである、請求項88又は89のいずれか記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記第1の免疫グロブリン鎖可変ドメインが、腸管経由で到達可能な第1の標的、例えば、腸管内の標的に結合する、請求項1〜90のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記第1の標的が、腸管常在性病原性微生物由来の第1の有害薬剤である、請求項91記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記第1の標的が:インターロイキン、インターロイキン受容体、転写因子、サイトカイン、膜貫通型タンパク質、表面糖タンパク質、可溶性タンパク質、インテグリン、接着分子、ケモカイン、ケモカイン受容体、阻害タンパク質、キナーゼ、G蛋白質共役受容体、又は毒素からなる群から選択される、請求項91記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記第1の標的が:TNF-アルファ又はC.ディフィシル毒素Aからなる群から選択される、請求項93記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記第2の免疫グロブリン鎖可変ドメインが、腸管経由で到達可能な第2の標的、例えば、腸管内の標的に結合する、請求項91記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記第2の標的が、腸管常在性病原性微生物由来の第2の有害薬剤である、請求項95記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記第2の標的が:インターロイキン、インターロイキン受容体、転写因子、サイトカイン、膜貫通型タンパク質、表面糖タンパク質、可溶性タンパク質、インテグリン、接着分子、ケモカイン、ケモカイン受容体、阻害タンパク質、キナーゼ、G蛋白質共役受容体、又は毒素からなる群から選択される、請求項95記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記第2の標的が:TNF-アルファ又はC.ディフィシル毒素Aからなる群から選択される、請求項97記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記第1及び第2の標的が、同一である、請求項91〜98のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記第1及び第2の標的が、異なるものである、請求項91〜98のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記第1の免疫グロブリン鎖可変ドメインが:VL、VHH、及びVHからなる群から選択される、請求項1〜100のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記第2の免疫グロブリン鎖可変ドメインが:VL、VHH、及びVHからなる群から選択される、請求項101記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記第1及び/又は第2の免疫グロブリン鎖可変ドメインが、VHHである、請求項101又は102のいずれか記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記第1及び/又は第2の免疫グロブリン鎖可変ドメインが、VHである、請求項101又は102のいずれか記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記第1及び第2の免疫グロブリン鎖可変ドメインがそれぞれ、配列番号:18及び配列番号:19からなる群から選択される配列を含む、請求項1記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記第1及び第2の免疫グロブリン鎖可変ドメインがそれぞれ、配列番号:18及び配列番号:19からなる群から選択される配列からなる、請求項105記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記構築体が、配列番号:8〜11及び13〜16からなる群から選択される配列を含む、請求項1記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記構築体が、配列番号:8〜11及び13〜16からなる群から選択される配列からなる、請求項107記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記不安定ペプチドリンカーが、配列番号:2〜5からなる群から選択される配列を含む、請求項1記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記不安定ペプチドリンカーが、配列番号:2〜5からなる群から選択される配列からなる、請求項109記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記構築体が、前記第1の免疫グロブリン鎖可変ドメインにペプチドリンカーによって接続された追加の第3のポリペプチドを含み、該第3のポリペプチドが、腸管に存在する1以上のプロテアーゼに対して実質的に抵抗性である、請求項1〜110のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記構築体が、前記第2の免疫グロブリン鎖可変ドメインにペプチドリンカーによって接続された追加の第4のポリペプチドを含むか又はこれからなり、該第4のポリペプチドが、腸管に存在する1以上のプロテアーゼに対して実質的に抵抗性である、請求項111記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記ペプチドリンカーが、腸管に存在する1以上のプロテアーゼに対して実質的に抵抗性である、請求項111又は112のいずれか記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記ペプチドリンカーが、不安定ペプチドリンカーである、請求項111又は112のいずれか記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 前記構築体が、腸溶性コーティングされている、請求項1〜114のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 自己免疫性及び/又は炎症性疾患の治療における使用のための、請求項1〜115のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 炎症性腸疾患、例えば、クローン病及び/又は潰瘍性大腸炎の治療における使用のための、請求項116記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
- 細菌感染症、例えば、C.ディフィシル感染症の治療における使用のための、請求項1〜115のいずれか1項記載の構築体、使用のための構築体、又は方法。
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