JP2018515491A - Dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazinesulfonamide and related compounds for use as RORγ agonists and disease therapies - Google Patents

Dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazinesulfonamide and related compounds for use as RORγ agonists and disease therapies Download PDF

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Abstract

本発明は、ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド及び関連化合物、医薬組成物、ＲＯＲγの活性を増進する方法、対象のＩＬ−１７の量を増加させる方法、及びかかる化合物を用いる癌及び他の医学的疾患の治療方法を提供する。【選択図】なしThe present invention relates to dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazinesulfonamide and related compounds, pharmaceutical compositions, methods of enhancing RORγ activity, methods of increasing the amount of IL-17 in a subject, and such Methods of treating cancer and other medical diseases using the compounds are provided. [Selection figure] None

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年５月５日出願の米国特許仮出願番号第６２／１５７，２２４号、及び２０１５年８月２６日出願の米国特許仮出願番号第６２／２１０，０７６号の有用性及び優先権を主張し、これらのそれぞれの内容を参照によって本明細書に引用する。 CROSS REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS This application is filed in US Provisional Application No. 62 / 157,224, filed May 5, 2015, and US Provisional Application No. 62 / 210,076, filed August 26, 2015. The utility and priority of the issue is claimed, the contents of each of which are incorporated herein by reference.

発明の分野
本発明はジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド及び関連化合物、ＲＯＲγ活性を促進する方法及び／または対象におけるＩＬ−１７の量を増加させる方法、及びジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド及び関連化合物の、免疫反応の活性化が有用な医学的状態の治療などの治療上の使用を提供する。 FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazinesulfonamides and related compounds, methods for promoting RORγ activity and / or methods for increasing the amount of IL-17 in a subject, and dihydro- Provided for the therapeutic use of 2H-benzo [b] [1,4] oxazinesulfonamide and related compounds, such as in the treatment of medical conditions where activation of the immune response is useful.

レチノイド関連オーファン受容体（ＲＯＲ）は、多数の生物学的プロセスにおいて重要な役割を有することが報告されている。Ｄｕｓｓａｕｌｔ ｅｔ ａｌ． ｉｎ Ｍｅｃｈ．Ｄｅｖ．（１９９８） ｖｏｌ．７０， １４７−５３； 及びＡｎｄｒｅ ｅｔ ａｌ． ｉｎ ＥＭＢＯ Ｊ．（１９９８） ｖｏｌ．１７， ３８６７−３８７７．を参照されたい。レチノイド関連オーファン受容体、ＲＯＲα、ＲＯＲβ、及びＲＯＲγのそれぞれに関連する科学的研究が文献に記載されている。Ｈｉｒｏｓｅ ｅｔ ａｌ． ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． （１９９４） ｖｏｌ．２０５， １９７６−１９８３； Ｇｉｇｕｅｒｅ ｅｔ ａｌ． ｉｎ Ｇｅｎｅｓ． Ｄｅｖ． （１９９４） ｖｏｌ．８， ５３８−５５３； Ｍｅｄｖｅｄｅｖ ｅｔ ａｌ． ｉｎ Ｇｅｎｅ （１９９６） ｖｏｌ．１８１， １９９−２０６； Ｏｒｔｉｚ ｅｔ ａｌ． ｉｎ Ｍｏｌ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． （１９９５） ｖｏｌ．９， １６７９−１６９１； 及びＡ．Ｍ． Ｊｅｔｔｅｎ ｉｎ Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｉｎｆｌａｍｍ Ａｌｌｅｒｇｙ （２００４） ｖｏｌ．３， ３９５−４１２を参照されたい。レチノイド関連オーファン受容体活性に関連する医学的疾患を治療する新規な治療薬の開発の有望性に刺激され、この分野での研究が継続されている。   Retinoid-related orphan receptors (ROR) have been reported to have important roles in a number of biological processes. Dussault et al. in Mech. Dev. (1998) vol. 70, 147-53; and Andre et al. in EMBO J.M. (1998) vol. 17, 3867-3877. Please refer to. Scientific studies relating to each of the retinoid-related orphan receptors, RORα, RORβ, and RORγ have been described in the literature. Hirose et al. in Biochem. Biophys. Res. Commun. (1994) vol. 205, 1976-1983; Giguere et al. in Genes. Dev. (1994) vol. 8, 538-553; Medvedev et al. in Gene (1996) vol. 181, 199-206; Ortiz et al. in Mol. Endocrinol. (1995) vol. 9, 1679-1691; M.M. Jetten in Curr Drug Targets Inflamm Allergy (2004) vol. 3, 395-412. Research in this area continues, stimulated by the promising development of new therapeutics to treat medical disorders associated with retinoid-related orphan receptor activity.

ＲＯＲγは、胸腺、腎臓、肝臓、筋肉、及び特定の脂肪組織などの種々の組織において、高濃度で発現することが報告されている。例えば、Ｈｉｒｏｓｅ ｅｔ ａｌ． ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． （１９９４） ｖｏｌ．２０５， １９７６−１９８３； Ｍｅｄｖｅｄｅｖ ｅｔ ａｌ． ｉｎ Ｇｅｎｅ （１９９６） ｖｏｌ．１８１， １９９−２０６； Ｏｒｔｉｚ ｅｔ ａｌ． ｉｎ Ｍｏｌ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． （１９９５） ｖｏｌ．９， １６７９−１６９１； 及び Ｈｅ ｅｔ ａｌ． ｉｎ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ （１９９８） ｖｏｌ．９， ７９７−８０６を参照されたい。２つのＲＯＲγのイソ型が同定され、γ１及びγ２と呼ばれている（ＲＯＲγｔとも呼ばれる）。例えば、Ｈｅ ｅｔ ａｌ． ｉｎ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ （１９９８） ｖｏｌ．９， ７９７−８０６．を参照されたい。γ２イソ型の発現は、例えばダブルポジティブな胸腺細胞で認められることが報告されている。例えば、Ｈｅ ｅｔ ａｌ． ｉｎ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ （１９９８） ｖｏｌ．９， ７９７−８０６； 及び Ｖｉｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ． ｉｎ Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． （１９９９） ｖｏｌ．２９， ４０７２−４０８０を参照されたい。ＲＯＲγｔは、Ｔヘルパーリンパ球のサブセットの１つであるＴｈ１７細胞の分化の制御において重要な役割を演じる。例えば、Ｉｖａｎｏｖ ｅｔ ａｌ． ｉｎ Ｃｅｌｌ （２００６） ｖｏｌ．１２６， １１２１−１１３３を参照されたい。Ｔｈ１７細胞は、細胞致死細胞毒性ＣＤ８＋Ｔ細胞及びナチュラルキラー細胞を腫瘍内微小環境中に補充するために重要である。Ｔｈ１７細胞の濃度はいくつかの癌において患者の生存率または疾患の進行の遅延と正の相関がある。例えば、Ｋｒｙｃｚｅｋ ｅｔ ａｌ． ｉｎ Ｂｌｏｏｄ （２００９） ｖｏｌ １１４， １１４１−１１４９； 及び Ｓｆａｎｏｓ ｅｔ ａｌ． ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （２００８） ｖｏｌ １４， ３２５４−３２６１．を参照されたい。従って、ＲＯＲγｔ活性を促進することができる化合物は、癌の治療において治療上の有益性を提供することが期待される。   RORγ has been reported to be expressed at high concentrations in various tissues such as thymus, kidney, liver, muscle, and certain adipose tissues. For example, Hirose et al. in Biochem. Biophys. Res. Commun. (1994) vol. 205, 1976-1983; Medvedev et al. in Gene (1996) vol. 181, 199-206; Ortiz et al. in Mol. Endocrinol. (1995) vol. 9, 1679-1691; and He et al. in Immunity (1998) vol. 9, 797-806. Two RORγ isoforms have been identified and called γ1 and γ2 (also called RORγt). For example, He et al. in Immunity (1998) vol. 9, 797-806. Please refer to. It has been reported that γ2 isoform expression is observed, for example, in double positive thymocytes. For example, He et al. in Immunity (1998) vol. 9, 797-806; and Villey et al. in Eur. J. et al. Immunol. (1999) vol. 29, 4072-4080. RORγt plays an important role in controlling the differentiation of Th17 cells, one of the subsets of T helper lymphocytes. For example, Ivanov et al. in Cell (2006) vol. 126, 1121-1133. Th17 cells are important for recruiting cytotoxic lethal cytotoxic CD8 + T cells and natural killer cells into the tumor microenvironment. Th17 cell concentrations are positively correlated with patient survival or delayed disease progression in some cancers. For example, Kryczek et al. in Blood (2009) vol 114, 1141-1149; and Sfanos et al. in Clinical Cancer Research (2008) vol 14, 3254-3261. Please refer to. Accordingly, compounds that can promote RORγt activity are expected to provide therapeutic benefit in the treatment of cancer.

癌は、この疾患の治療に関する文献に相当量の研究努力と科学的進歩が報告されているにもかかわらず、重要な健康問題であり続けている。最も頻繁に診断される癌として、前立腺癌、乳癌、及び肺癌がある。前立腺癌は男性において最も一般的なタイプの癌である。乳癌は、依然女性における第１位の死因である。現在のこれらの癌に対する治療の選択肢は全ての患者に有効というわけではない、及び／またはかなり有害な副作用を生じることがありうる。   Cancer continues to be an important health problem, despite considerable research efforts and scientific progress reported in the literature on the treatment of this disease. The most frequently diagnosed cancers are prostate cancer, breast cancer, and lung cancer. Prostate cancer is the most common type of cancer in men. Breast cancer remains the leading cause of death among women. Current treatment options for these cancers may not be effective for all patients and / or may cause significant adverse side effects.

従って、改良された癌の治療法が必要である。本発明はこれらのニーズに対処し、その他の関連する利益を提供する。   Therefore, there is a need for improved cancer therapies. The present invention addresses these needs and provides other related benefits.

本発明はジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド及び関連化合物、医薬組成物、ＲＯＲγ活性を促進する及び／または対象のＩＬ−１７量を増加させる方法、及び前記化合物を用いる種々の医学的疾患の治療方法を提供する。特に、本発明の一態様は、化学式Ｉで表される化合物：

Figure 2018515491
（Ｉ）
またはそれらの薬学的に許容される塩などのジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド及び関連化合物の集合を提供するが、ここで可変部は詳細な説明で定義する通りである。 The present invention relates to dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazinesulfonamide and related compounds, pharmaceutical compositions, methods of promoting RORγ activity and / or increasing the amount of IL-17 in a subject, and said compounds Methods of treating various medical diseases used are provided. In particular, one embodiment of the present invention is a compound represented by Formula I:
Figure 2018515491
 (I)
Or a collection of dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazinesulfonamides and related compounds, such as pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the variables are as defined in the detailed description. It is.

発明の別の態様は、化学式ＩＩで表される化合物：

Figure 2018515491
（ＩＩ）
またはそれらの薬学的に許容される塩の集合を提供するが、ここで可変部は詳細な説明で定義する通りである。ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド及び関連化合物の集合のさらなる説明は詳細な説明で述べる。 Another aspect of the invention is a compound represented by Formula II:
Figure 2018515491
 (II)
Or a collection of pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the variables are as defined in the detailed description. Further explanation of the assembly of dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazinesulfonamide and related compounds is set forth in the detailed description.

本発明の別の態様は、医学的障害に罹患している対象を治療する方法を提供する。この方法は、治療上有効な量の１つ以上の本明細書に記載のジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミドまたは関連化合物、例えば化学式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、またはＩＩ−Ｃの化合物を、対象に投与することを含む。本明細書に記載のジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド及び関連化合物を用いると、多数の疾患を治療することができる。例えば、本明細書に記載の化合物は癌、細菌感染症、真菌感染症、または免疫不全疾患の治療に使うことができる。   Another aspect of the invention provides a method of treating a subject suffering from a medical disorder. This method comprises a therapeutically effective amount of one or more dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazinesulfonamides or related compounds described herein, such as those of formulas I, IA, I- Administering to a subject a compound of B, II, II-A, II-B, or II-C. A number of diseases can be treated using the dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazinesulfonamides and related compounds described herein. For example, the compounds described herein can be used to treat cancer, bacterial infections, fungal infections, or immunodeficiency diseases.

本発明の別の態様は、ＲＯＲγの活性を促進する方法を提供する。この方法は、ＲＯＲγを、治療上有効な量の１つ以上の本明細書に記載のジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミドまたは関連化合物、例えば化学式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、またはＩＩ−Ｃの化合物、または本明細書に記載の医薬組成物に暴露することを含む。   Another aspect of the invention provides a method of promoting RORγ activity. This method comprises RORγ with a therapeutically effective amount of one or more dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazinesulfonamides or related compounds described herein, eg, Formula I, IA , I-B, II, II-A, II-B, or II-C, or exposure to a pharmaceutical composition described herein.

本発明の別の態様は、ＩＬ−１７の量を増加させる方法を提供する。この方法は、対象のＩＬ−１７量を増加させるため、治療上有効な量の１つ以上の本明細書に記載のジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミドまたは関連化合物、例えば化学式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、またはＩＩ−Ｃの化合物、または本明細書に記載の医薬組成物を、対象に投与することを含む。   Another aspect of the invention provides a method for increasing the amount of IL-17. This method increases the amount of IL-17 in a subject so that a therapeutically effective amount of one or more dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazinesulfonamides or related compounds described herein. For example, administering to a subject a compound of formula I, IA, IB, II, II-A, II-B, or II-C, or a pharmaceutical composition described herein.

本発明はジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド及び関連化合物、ＲＯＲγ活性を促進するならびに／または対象におけるＩＬ−１７の量を増加させる方法、及びジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド及び関連化合物の治療的使用を提供する。本発明の実施にあたっては、別段の指示がない限り、有機化学、薬理学、分子生物学（組み換え技術を含む）、細胞生物学、生化学、及び免疫学の従来の技術を用いる。前記の技術は、例えば”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ” （Ｂ．Ｍ． Ｔｒｏｓｔ ＆ Ｉ． Ｆｌｅｍｉｎｇ， ｅｄｓ．， １９９１−１９９２）； ”Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ” （Ｄ．Ｍ． Ｗｅｉｒ ＆ Ｃ．Ｃ． Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ， ｅｄｓ．）； ”Ｃｕｒｒｅｎｔ ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ” （Ｆ．Ｍ． Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．， ｅｄｓ．， １９８７， 及びｐｅｒｉｏｄｉｃ ｕｐｄａｔｅｓ）；及び ”Ｃｕｒｒｅｎｔ ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ”（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９１）等の文献で説明されており、これらのそれぞれを全体として参照によって本明細書に引用する。   The present invention relates to dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazinesulfonamide and related compounds, methods of promoting RORγ activity and / or increasing the amount of IL-17 in a subject, and dihydro-2H-benzo [ b] Provide therapeutic use of [1,4] oxazinesulfonamide and related compounds. In practicing the present invention, unless otherwise indicated, conventional techniques of organic chemistry, pharmacology, molecular biology (including recombinant techniques), cell biology, biochemistry, and immunology are used. Such techniques are described, for example, in “Comprehensive Organic Synthesis” (BM Trost & I. Fleming, eds., 1991-1992); “Handbook of experimental immunology” (D.M. "Current protocols in molecular biology" (FM Ausubel et al., Eds., 1987, and periodic updates in immunJ. Ed., J. Current Protocols. 1991), etc. Which is incorporated herein by reference as.

本発明の種々の態様を各セクションにおいて以下に説明するが、ある特定のセクションで説明する発明の態様は、いかなる特定のセクションにも限定されるものでない。さらに、可変部に定義が付随していない場合は、以前の変数の定義が優先する。   Various aspects of the invention are described below in each section, but the aspects of the invention described in a particular section are not limited to any particular section. Furthermore, if no definition is attached to the variable part, the previous variable definition takes precedence.

定義
本明細書で用いる用語は通常の意味を有しており、それらの用語の意味はそのそれぞれの出現時点で独立である。それにもかかわらず、また特に明記されている場合を除いて、以下の定義は明細書及び特許請求の範囲の全体を通して適用される。同一の構造を表すため化学名、一般名、及び化学構造を区別せず使用することができる。化学構造と化学名の両方を用いて化合物に言及し、構造と名称の間に不明確さがある場合は、構造が優先する。これらの定義は、特に断りがない限り、用語が単独で使用されるか他の用語と組み合わせて使用されるかにかかわらず適用される。従って、「アルキル」の定義は、「アルキル」だけでなく「−Ｏ−アルキル」などの「アルキル」の部分にも適用される。 Definitions Terms used herein have their ordinary meanings, and the meanings of these terms are independent at the time of their respective appearances. Nevertheless, and unless otherwise specified, the following definitions apply throughout the specification and claims. Since they represent the same structure, chemical names, general names, and chemical structures can be used without distinction. If a chemical structure and chemical name are used to refer to a compound and there is an ambiguity between the structure and the name, the structure takes precedence. These definitions apply regardless of whether a term is used by itself or in combination with other terms, unless otherwise specified. Thus, the definition of “alkyl” applies not only to “alkyl” but also to “alkyl” moieties such as “—O-alkyl”.

「アルキル」という用語は、炭素数１〜１２、１〜１０、または１〜６の直鎖または分岐炭化水素基などの飽和型の直鎖または分岐炭化水素のことをいい、ここでは、例えばそれぞれＣ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１０アルキル、及びＣ１〜６アルキルという。代表的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどがあるが、これらに限定されない。 The term “alkyl” refers to a saturated straight chain or branched hydrocarbon such as a straight chain or branched hydrocarbon group having 1 to 12, 1 to 10, or 1 to 6 carbon atoms, where, for example, C 1-12 alkyl, C 1-10 alkyl, and C 1-6 alkyl. Representative alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 2-methyl-1-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl Methyl-3-butyl, 2,2-dimethyl-1-propyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4-methyl-1-pentyl, 2-methyl-2-pentyl, 3- Methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 2,2-dimethyl-1-butyl, 3,3-dimethyl-1-butyl, 2-ethyl-1-butyl, butyl, isobutyl, t-butyl, Examples include, but are not limited to, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl and the like.

「アルキレン」という用語はジラジカルのアルキル基のことをいう。代表的アルキレン基としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、及びＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＨ２−などがある。「−（Ｃ０アルキレン）−」という用語は結合のことをいう。従って、「−（Ｃ０〜３アルキレン）−」という用語は、結合（すなわちＣ０）及び−（Ｃ１〜３アルキレン）基を包含する。 The term “alkylene” refers to an alkyl group of a diradical. Representative alkylene groups, -CH 2 -, - CH 2 CH 2 -, and CH 2 C (H) (CH 3) CH 2 - and the like. The term “— (C 0 alkylene)-” refers to a bond. Thus, the term “— (C 0-3 alkylene)-” includes a bond (ie, C 0 ) and a — (C 1-3 alkylene) group.

「ヘテロアルキレン」とい用語は、１個以上の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）で置き換えられたアルキレン基のことをいう。代表的ヘテロアルキレン基としては、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、及びＣＨ２ＣＨ２Ｏ−などがある。ヘテロアルキレン基は、例えば、炭素とヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）からなる群から選択される２〜４、２〜６、または２〜８個の原子を含むことができる。 The term “heteroalkylene” refers to an alkylene group in which one or more carbon atoms are replaced with a heteroatom (eg, N, O, or S). Representative heteroalkylene groups, -CH 2 O -, - CH 2 OCH 2 -, and CH 2 CH 2 O-and the like. A heteroalkylene group can include, for example, 2-4, 2-6, or 2-8 atoms selected from the group consisting of carbon and heteroatoms (eg, N, O, or S).

「シクロアルキル」という用語は、炭素数３〜１２、３〜８、４〜８、または４〜６の環状、二環式、または有橋環式（例えば、アダマンチル）炭化水素基のことをいい、本明細書では、例えばシクロアルカンから誘導された「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」のようにいう。代表的なシクロアルキル基としては、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、及びシクロプロピルなどがある。 The term “cycloalkyl” refers to a cyclic, bicyclic, or bridged (eg, adamantyl) hydrocarbon group having 3 to 12, 3 to 8, 4 to 8, or 4 to 6 carbon atoms. In this specification, for example, it is referred to as “C 3 -C 6 cycloalkyl” derived from cycloalkane. Representative cycloalkyl groups include cyclohexyl, cyclopentyl, cyclobutyl, and cyclopropyl.

「シクロアルキレン」という用語は、ジラジカルのシクロアルキル基のことをいう。代表的なシクロアルキレン基としては、

Figure 2018515491
などがある。 The term “cycloalkylene” refers to a diradical cycloalkyl group. Typical cycloalkylene groups include
Figure 2018515491
 and so on.

「ハロアルキル」という用語は、少なくとも１個のハロゲンで置換されたアルキル基のことをいう。代表的なハロアルキル基としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３などがある。「フルオロアルキル」という用語は、少なくとも１個のフッ素原子で置換されたアルキル基のことをいう。 The term “haloalkyl” refers to an alkyl group substituted with at least one halogen. Representative haloalkyl groups include —CH 2 F, —CHF 2 , —CF 3 , —CH 2 CF 3 , —CF 2 CF 3, and the like. The term “fluoroalkyl” refers to an alkyl group substituted with at least one fluorine atom.

「ヒドロキシアルキル」という用語は、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたアルキル基のことをいう。代表的なヒドロキシアルキル基としては、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨなどがある。 The term “hydroxyalkyl” refers to an alkyl group substituted with at least one hydroxy group. Representative hydroxyalkyl groups include —CH 2 CH 2 OH, —C (H) (OH) CH 3 , —CH 2 C (H) (OH) CH 2 CH 2 OH, and the like.

「アラルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキル基のことをいう。代表的なアリール基としては、

Figure 2018515491
などがある。 The term “aralkyl” refers to an alkyl group substituted with an aryl group. Representative aryl groups include
Figure 2018515491
 and so on.

「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基のことをいう。   The term “heteroaralkyl” refers to an alkyl group substituted with a heteroaryl group.

「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、当該技術分野で承認されており、上記のアルキル基と長さ及び可能な置換が類似した不飽和の脂肪族基のことをいうが、それぞれ少なくとも１個の二重結合または三重結合を含む。   The terms “alkenyl” and “alkynyl” are art-recognized and refer to unsaturated aliphatic groups similar in length and possible substitution to the alkyl groups described above, each with at least one Including double or triple bonds.

「アリール」という用語は当該技術分野で承認されており、炭素環の芳香族基のことをいう。代表的なアリール基としては、フェニル、ナフチル、アントラセニルなどがある。特に指定がない限り、芳香族環は、環の１個以上の位置が、例えばハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボン酸、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、カルボニル、カルボキシル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどで置換されてもよい。さらに「アリール」という用語は、その２個以上の炭素が２個の隣接する環に共通する２個以上の炭素環（これらの環は「縮合環」である）を有する多環式芳香族系も含み、ここで縮合環は全て、例えばナフチル基において、芳香族環である。 The term “aryl” is art-recognized and refers to a carbocyclic aromatic group. Representative aryl groups include phenyl, naphthyl, anthracenyl and the like. Unless otherwise specified, aromatic rings are those in which one or more positions on the ring are, for example, halogen, azide, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hydroxyl, alkoxyl, amino, nitro, sulfhydryl, imino, amide, carboxylic acid, -C (O) alkyl, -CO 2 alkyl, carbonyl, carboxyl, alkylthio, sulfonyl, sulfonamido (sulfonamido), sulfonamides (sulfonamide), ketone, aldehyde, ester, heterocyclyl, aryl or heteroaryl moiety, - It may be substituted with CF 3 , —CN or the like. Furthermore, the term “aryl” refers to a polycyclic aromatic system having two or more carbocycles whose two or more carbons are common to two adjacent rings (these rings are “fused rings”). Where all fused rings are aromatic rings, for example in the naphthyl group.

「フェニレン」という用語は、多価ラジカル（例えば、２価または３価のラジカル）のベンゼンのことをいう。例をあげて説明すると、２価ラジカルのベンゼンは式

Figure 2018515491
で表される。 The term “phenylene” refers to benzene of a polyvalent radical (eg, a divalent or trivalent radical). For example, the divalent radical benzene has the formula
Figure 2018515491
 It is represented by

「部分不飽和２環式カルボシクリル」という用語は、環炭素原子間の炭素−炭素二重結合を少なくとも１個含む２環式カルボシクリル基のことをいい、この２環式カルボシクリル基の少なくとも１個の環は芳香族ではない。部分不飽和２環式カルボシクリルの代表的な例としては、例えば

Figure 2018515491
などがある。 The term “partially unsaturated bicyclic carbocyclyl” refers to a bicyclic carbocyclyl group containing at least one carbon-carbon double bond between ring carbon atoms, wherein at least one of the bicyclic carbocyclyl groups. The ring is not aromatic. Representative examples of partially unsaturated bicyclic carbocyclyl include, for example:
Figure 2018515491
 and so on.

「ヘテロアリール」という用語は、当該技術分野において承認されており、環に少なくとも１個のヘテロ原子を含む芳香族基のことをいう。場合によっては、ヘテロアリール基は、環に１、２、３、または４個のヘテロ原子（例えば、Ｏ，Ｎ、及びＳ）を含む。ヘテロアリール基の代表的な例としては、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル及びピリミジニルなどがある。特に指定がない限り、ヘテロアリール環は、環の１個以上の位置が、例えばハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボン酸、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、カルボニル、カルボキシル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどで置換されてもよい。「ヘテロアリール」という用語には、その２個以上の環原子が２個の隣接する環に共通する２個以上の環（これらの環は「縮合環」である）を有する多環式芳香族系を含み、ここで縮合環は、例えばナフチリジニル基において、全て芳香族環である。特定の実施形態において、ヘテロアリールは単環式の５〜６員環または２環式の９〜１０員環である。 The term “heteroaryl” is art-recognized and refers to an aromatic group that contains at least one heteroatom in the ring. In some cases, the heteroaryl group contains 1, 2, 3, or 4 heteroatoms (eg, O, N, and S) in the ring. Representative examples of heteroaryl groups include pyrrolyl, furanyl, thiophenyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, triazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl and pyrimidinyl. Unless otherwise specified, heteroaryl rings are those in which one or more positions on the ring are, for example, halogen, azide, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hydroxyl, alkoxyl, amino, nitro, sulfhydryl, imino, amide, carboxylic acid, -C (O) alkyl, -CO 2 alkyl, carbonyl, carboxyl, alkylthio, sulfonyl, sulfonamido (sulfonamido), sulfonamides (sulfonamide), ketone, aldehyde, ester, heterocyclyl, aryl or heteroaryl moiety, - It may be substituted with CF 3 , —CN or the like. The term “heteroaryl” refers to a polycyclic aromatic having two or more rings whose two or more ring atoms are common to two adjacent rings (these rings are “fused rings”). In this context, the fused rings are all aromatic rings, for example in a naphthyridinyl group. In certain embodiments, the heteroaryl is a monocyclic 5-6 membered ring or a bicyclic 9-10 membered ring.

「ヘテロアリーレン」という用語は、環に少なくとも１個のヘテロ原子を含む多価（例えば、２価または３価）の芳香族基のことをいう。「ヘテロアリーレン」の代表的な例は、ピリジニレンであり、これは２価ラジカルのピリジンである。例えば、２価ラジカルのピリジンは式

Figure 2018515491
で表される。特定の実施形態において、「ヘテロアリーレン」は、環に１、２、または３個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ）を含む２価の５〜６員のヘテロ芳香族基である。 The term “heteroarylene” refers to a polyvalent (eg, divalent or trivalent) aromatic group containing at least one heteroatom in the ring. A representative example of “heteroarylene” is pyridinylene, which is the divalent radical pyridine. For example, the divalent radical pyridine is of the formula
Figure 2018515491
 It is represented by In certain embodiments, “heteroarylene” is a divalent 5-6 membered heteroaromatic group containing 1, 2, or 3 heteroatoms (eg, O, N, S) in the ring.

オルト、メタ、パラという用語は、当該技術分野において承認されており、それぞれ１，２−、１，３−、及び１，４−の２置換ベンゼンのことをいう。例えば、１，２−ジメチルベンゼンという用語とオルト−ジメチルベンゼンという用語は同義語である。   The terms ortho, meta, and para are recognized in the art and refer to 1,2-, 1,3-, and 1,4-disubstituted benzenes, respectively. For example, the term 1,2-dimethylbenzene and the term ortho-dimethylbenzene are synonymous.

本明細書で使用される「ヘテロ環式」及び「ヘテロシクリル」という用語は、例えば、１個以上のヘテロ原子を含む芳香族環または非芳香族環（例えば、単環式または２環式の環）を表す。ヘテロ原子は互いに同一または異なることがあり得る。ヘテロ原子の例としては、窒素、酸素、及び硫黄があるが、こられに限定されない。芳香族及び非芳香族のヘテロ環は当該技術分野においてよく知られている。芳香族ヘテロ環の非限定的例としては、ピリジン、ピリミジン、インドール、プリン、キノリン及びイソキノリンがあるが、これらに限定されない。非芳香族ヘテロ環化合物の非限定的例としては、ピペリジン、ピペラジン、モルフォリン、ピロリジン及びピラゾリジンなどがあるが、これらに限定されない。酸素含有ヘテロ環の例としては、フラン、オキシラン、２Ｈ−ピラン、４Ｈ−ピラン、２Ｈ−クロメン、ベンゾフラン、及び２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシンなどがあるが、これらに限定されない。硫黄含有ヘテロ環の例としては、チオフェン、ベンゾチオフェン、及びパラチアジンなどがあるが、これらに限定されない。窒素含有ヘテロ環の例としては、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、ピペラジン、ピリミジン、インドール、プリン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、トリアゾール、及びトリアジンなどがあるが、これらに限定されない。２個の異なるヘテロ原子を有するヘテロ環の例としては、フェノチアジン、モルフォリン、パラチアジン、オキサジン、オキサゾール、チアジン、及びチアゾールなどがあるが、これらに限定されない。ヘテロ環は、さらに環の１個以上の位置が、例えばハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボン酸、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、カルボニル、カルボキシル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）、スルホンアミド（ｓｕｒｕｈｏｎａｍｉｄｅ）、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどで、任意に置換される。特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は特に指定がない限り、置換された、または置換されていない３〜７員環である。 As used herein, the terms “heterocyclic” and “heterocyclyl” include, for example, aromatic or non-aromatic rings containing one or more heteroatoms (eg, monocyclic or bicyclic rings). ). The heteroatoms can be the same or different from each other. Examples of heteroatoms include, but are not limited to nitrogen, oxygen, and sulfur. Aromatic and non-aromatic heterocycles are well known in the art. Non-limiting examples of aromatic heterocycles include, but are not limited to, pyridine, pyrimidine, indole, purine, quinoline and isoquinoline. Non-limiting examples of non-aromatic heterocyclic compounds include, but are not limited to, piperidine, piperazine, morpholine, pyrrolidine and pyrazolidine. Examples of oxygen-containing heterocycles include furan, oxirane, 2H-pyran, 4H-pyran, 2H-chromene, benzofuran, and 2,3-dihydrobenzo [b] [1,4] dioxin. It is not limited. Examples of sulfur-containing heterocycles include, but are not limited to, thiophene, benzothiophene, and parathiazine. Examples of nitrogen-containing heterocycles include pyrrole, pyrrolidine, pyrazole, pyrazolidine, imidazole, imidazoline, imidazolidine, pyridine, piperidine, pyrazine, piperazine, pyrimidine, indole, purine, benzimidazole, quinoline, isoquinoline, triazole, and triazine. However, it is not limited to these. Examples of heterocycles having two different heteroatoms include, but are not limited to, phenothiazine, morpholine, parathiazine, oxazine, oxazole, thiazine, and thiazole. Heterocycles are further substituted at one or more positions on the ring, for example, halogen, azide, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hydroxyl, alkoxyl, amino, nitro, sulfhydryl, imino, amide, carboxylic acid, -C ( O) alkyl, —CO 2 alkyl, carbonyl, carboxyl, alkylthio, sulfonyl, sulfonamido, sulfonamido, ketone, aldehyde, ester, heterocyclyl, aryl or heteroaryl moiety, —CF 3 , —CN, etc. Is optionally substituted. In certain embodiments, a heterocyclyl group is a substituted or unsubstituted 3-7 membered ring unless otherwise specified.

「ヘテロシクロアルキル」という用語は、３〜７個の環原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）を有する飽和ヘテロシクリル基のことをいう。   The term “heterocycloalkyl” refers to a saturated heterocyclyl group having 3 to 7 ring atoms (eg, O, N, or S).

「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、例えば３〜７の環原子を含む多価（例えば、２価または３価）の飽和ヘテロシクリル基のことをいう。代表的な「ヘテロシクロアルキレン」はピペリジニレンであり、これは多価ラジカルのピペリジンである。特定の実施態様において、「ヘテロシクロアルキレン」は、１個または２個の環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ）を含む２価の５〜６員環の飽和ヘテロシクリルである。   The term “heterocycloalkylene” refers to a polyvalent (eg, divalent or trivalent) saturated heterocyclyl group containing, for example, 3 to 7 ring atoms. An exemplary "heterocycloalkylene" is piperidinylene, which is a polyvalent radical piperidine. In certain embodiments, “heterocycloalkylene” is a divalent 5-6 membered saturated heterocyclyl containing 1 or 2 ring heteroatoms (eg, O, N, S).

「部分不飽和２環式ヘテロシクリル」という用語は、２個の環原子間の二重結合を少なくとも１個含む２環式ヘテロシクリル基のことをいい、この２環式カルボシクリル基の少なくとも１個の環は芳香族ではない。部分不飽和２環式ヘテロシクリルの代表的な例としては、例えば、

Figure 2018515491
などがある。 The term “partially unsaturated bicyclic heterocyclyl” refers to a bicyclic heterocyclyl group containing at least one double bond between two ring atoms, wherein at least one ring of the bicyclic carbocyclyl group. Is not aromatic. Representative examples of partially unsaturated bicyclic heterocyclyl include, for example:
Figure 2018515491
 and so on.

「部分不飽和２環式オキソ−ヘテロシクリル」という用語は、２個の環原子間の二重結合を少なくとも１個、オキソ置換基を１個含む２環式ヘテロシクリル基のことをいい、この２環式ヘテロシクリル基の少なくとも１個の環は芳香族ではない。部分不飽和２環式オキソ−ヘテロシクリルの代表的な例としては、例えば、

Figure 2018515491
などがある。 The term “partially unsaturated bicyclic oxo-heterocyclyl” refers to a bicyclic heterocyclyl group containing at least one double bond between two ring atoms and one oxo substituent. At least one ring of the formula heterocyclyl group is not aromatic. Representative examples of partially unsaturated bicyclic oxo-heterocyclyl include, for example:
Figure 2018515491
 and so on.

「環に少なくとも１個の不飽和炭素原子を含む５〜６員ヘテロ環基」という語句は、少なくとも１個の環炭素原子を有する５〜６員ヘテロ環基のことをいい、ここで前記の環炭素原子は、例えばヘテロ環内の別の原子などの別の原子と二重結合を形成するか、または環外の酸素原子との二重結合を形成して、この環炭素原子がＣ＝Ｏ基の一部となる。代表的な環に少なくとも１個の不飽和炭素を有する５〜６員のヘテロ環基としては、例えば、

Figure 2018515491
などがある。 The phrase “5- to 6-membered heterocyclic group containing at least one unsaturated carbon atom in the ring” refers to a 5- to 6-membered heterocyclic group having at least one ring carbon atom, wherein A ring carbon atom forms a double bond with another atom, for example, another atom in the heterocycle, or a double bond with an oxygen atom outside the ring, and the ring carbon atom is C = Part of the O group. Exemplary 5- to 6-membered heterocyclic groups having at least one unsaturated carbon in a typical ring include, for example:
Figure 2018515491
 and so on.

「アミン」及び「アミノ」という用語は、当該技術分野で承認されており、非置換及び置換アミンの両方、例えば、一般式

Figure 2018515491
で表されることができる部分のことをいい、ここでＲ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表し、もしくはＲ５０とＲ５１が、それらが結合しているＮ原子と共に環構造に４〜８個の原子を有するヘテロ環を形成し、ここでＲ６１はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環または多環を表し、ｍは０または１〜８の整数である。特定の実施形態においてＲ５０またはＲ５１のうち１つだけがカルボニルであることができ、例えば、Ｒ５０、Ｒ５１及び窒素は組み合わされてイミドを形成しない。他の実施形態において、Ｒ５０及びＲ５１（及び任意にＲ５２）はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表す。 The terms “amine” and “amino” are art-recognized and include both unsubstituted and substituted amines, eg, the general formula
Figure 2018515491
 Wherein R 50 , R 51 , R 52 , and R 53 each independently represent hydrogen, alkyl, alkenyl, — (CH 2 ) m —R 61 , Or R 50 and R 51 together with the N atom to which they are attached form a heterocycle having 4 to 8 atoms in the ring structure, wherein R 61 is aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycle or Represents a polycycle, and m is 0 or an integer of 1 to 8. In certain embodiments, only one of R 50 or R 51 can be carbonyl, eg, R 50 , R 51 and nitrogen are not combined to form an imide. In other embodiments, R 50 and R 51 (and optionally R 52 ) each independently represent hydrogen, alkyl, alkenyl, or — (CH 2 ) m —R 61 .

「アルコキシル」または「アルコキシ」という用語は、当該技術分野で承認されており、それに結合した酸素ラジカルを有する、先に定義したようなアルキル基のことをいう。代表的なアルコキシル基としては、メトキシ、エトキシ、プロピロキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどがある。「エーテル」は酸素で共有結合により連結された２個の炭素水素である。従って、そのアルキルを、エーテルとするアルキルの置換基はアルコキシルであるかアルコキシルに類似しており、例えば−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、及び−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１のうちの１つで表してもよい。ここでｍ及びＲ６１は上記の通りである。 The terms “alkoxyl” or “alkoxy” are art-recognized and refer to an alkyl group, as defined above, having an oxygen radical attached thereto. Representative alkoxyl groups include methoxy, ethoxy, propyloxy, tert-butoxy and the like. An “ether” is two carbon hydrogens covalently linked by oxygen. Thus, the alkyl substituent of an alkyl that renders the ether is similar to alkoxylation or an alkoxyl, such as -O- alkyl, -O- alkenyl, -O- alkynyl, and -O- (CH 2) m it may be represented by one of -R 61. Here, m and R 61 are as described above.

「ハロアルコキシ」という用語は、少なくとも１個のハロゲンで置換されたアルコキシ基のことをいう。代表的なハロアルコキシ基としては、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３などの基がある。「フルオロアルコキシ」という用語は、少なくとも１個のフッ素原子で置換されたアルコキシ基のことをいう。 The term “haloalkoxy” refers to an alkoxy group substituted with at least one halogen. Representative haloalkoxy groups include groups such as —OCH 2 F, —OCHF 2 , —OCF 3 , —OCH 2 CF 3 , —OCF 2 CF 3 . The term “fluoroalkoxy” refers to an alkoxy group substituted with at least one fluorine atom.

「オキソ」という用語は当該技術分野で承認されており、「＝Ｏ」置換基のことをいう。例えば、オキソ基で置換されたシクロペンタンはシクロペンタノンである。   The term “oxo” is art-recognized and refers to a “═O” substituent. For example, cyclopentane substituted with an oxo group is cyclopentanone.

記号

Figure 2018515491
は結合点を示す。 symbol
Figure 2018515491
 Indicates a point of attachment.

「置換された」という用語は、特定の基の原子にある１個以上の水素が、既存の状況でその原子の標準の原子価を超過することなく、その置換によって安定な化合物となる条件で、指定された基から選択される基で置き換えられることを意味する。置換基及び／または可変部の結合は、かかる結合によって安定な化合物が得られる場合のみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」という用語は、反応混合物から有用な純度での単離、及び有効な治療薬への製剤に耐えるほど十分堅牢な化合物のことをいう。   The term “substituted” refers to the condition in which one or more hydrogens on an atom of a particular group becomes a stable compound upon substitution without exceeding the standard valence of the atom in an existing situation. , Means replaced with a group selected from the specified group. Substituent and / or variable linkages are only allowed if such linkages yield stable compounds. The term “stable compound” or “stable structure” refers to a compound that is sufficiently robust to withstand isolation from a reaction mixture in useful purity and formulation into an effective therapeutic agent.

置換基または可変部が本発明の構成要件または化合物において２回以上出現する場合、特に指示がない場合、各出現時点の定義は他の全ての出現時点の定義と無関係である。   Where a substituent or variable occurs more than once in a constituent or compound of the invention, unless otherwise indicated, each current definition is independent of all other current definitions.

本明細書中の文章、図、実施例及び表における原子価が満たされていない炭素及びヘテロ原子は、原子価を満たすのに十分な数の水素原子（複数可）を有していることを前提とするということにも留意すべきである。   Carbons and heteroatoms whose valences in the text, figures, examples and tables in this specification are not fulfilled have a sufficient number of hydrogen atom (s) to satisfy the valences. It should also be noted that it is assumed.

１個以上の本発明の化合物は、非溶媒和の形態だけではなく、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒と溶媒和した形態で存在することができ、本発明は溶媒和及び非溶媒和のいずれの形態も包含するものとする。「溶媒和」は本発明の化合物と１個以上の溶媒分子の物理的関連を意味する。この物理的関連は、水素結合を含む、様々な程度のイオン性結合及び共有結合が関与する。場合によっては、溶媒和は、例えば１個以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれた場合に、単離することができる。「溶媒和」は溶液相及び単離した溶媒和の両方を包含する。適切な溶媒和の非限定的例としては、エタノラート、メタノラートなどがある。「水和物」は溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和である。 One or more compounds of the present invention can exist in unsolvated forms as well as solvated forms with pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol, and the like. Any form of solvation is intended to be included. “Solvation” means a physical association of a compound of this invention with one or more solvent molecules. This physical association involves varying degrees of ionic and covalent bonding, including hydrogen bonding. In some cases, solvation can be isolated, for example, when one or more solvent molecules are incorporated into the crystalline lattice of a crystalline solid. “Solvation” encompasses both solution-phase and isolated solvation. Non-limiting examples of suitable solvates include ethanolate, methanolate and the like. “Hydrate” is a solvate wherein the solvent molecule is H 2 O.

本発明の組成物に含まれる化合物は、特に幾何異性または立体異性の形態で存在してもよい。さらに、本明細書に記載の化合物は光学活性である可能性がある。本発明は、本発明の範囲に含まれる、シス−及びトランス−異性体、Ｒ−及びＳ−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、及びそれらの他の混合物を含む、上記の化合物の全てを意図する。これらの化合物は１個以上の立体中心を有する可能性がある。例えば、アルキル基などの置換基に不斉炭素原子が存在する可能性がある。上記の異性体の全て、及びそれらの混合物、例えばラセミ混合物、単独の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個別のジアステレオマーなどは、本発明に含まれるものとする。さらなる不斉中心が分子の様々な置換基の性質に依存して存在する可能性がある。上記の不斉中心のそれぞれが独立して２個の光学異性体を生じ、可能性がある全ての光学異性体、混合物中のジアステレオマー、及び純粋な化合物または部分的に精製した化合物を本発明の範囲内に含むものとする。   The compounds included in the compositions of the present invention may exist in particular geometric or stereoisomeric forms. In addition, the compounds described herein may be optically active. The present invention includes cis- and trans-isomers, R- and S-enantiomers, diastereomers, (D) -isomers, (L) -isomers, racemates thereof, which are within the scope of the invention. All of the above compounds are contemplated, including mixtures, and other mixtures thereof. These compounds may have one or more stereocenters. For example, an asymmetric carbon atom may be present in a substituent such as an alkyl group. All of the above isomers, and mixtures thereof, such as racemic mixtures, single enantiomers, diastereomeric mixtures and individual diastereomers, are intended to be included in the present invention. Additional asymmetric centers may exist depending on the nature of the various substituents on the molecule. Each of the above asymmetric centers independently yields two optical isomers, all possible optical isomers, diastereomers in a mixture, and pure or partially purified compounds. Included within the scope of the invention.

ジアステレオマー混合物は、当業者に知られている方法、例えばクロマトグラフィ及び／または分別結晶化などによって、物理化学的相違に基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、鏡像異性体混合物を適当な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸クロライドなどの不斉補助剤）との反応によってジアステレオマー混合物に転換し、ジアステレオマーを分離し、さらに個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に転換する（例えば、加水分解する）ことによって分離することができる。別の方法として、本発明の化合物の特定の鏡像異性体を不斉合成によって調製することができる。さらに、分子が塩基性官能基（アミノ基など）または酸性官能基（カルボン酸基など）を含む場合、適当な光学活性の酸または塩基とジアステレオマーの塩を合成し、次いでそのようにして合成されたジアステレオマーを当該技術分野で知られている分別結晶化法またはクロマトグラフィ法によって分割し、その後純粋な鏡像異性体を回収する。   Diastereomeric mixtures can be separated into their individual diastereomers based on physicochemical differences by methods known to those skilled in the art, such as chromatography and / or fractional crystallization. Enantiomers are converted to diastereomeric mixtures by reaction of the enantiomeric mixture with an appropriate optically active compound (eg, a chiral auxiliary such as a chiral alcohol or mosher acid chloride) to separate the diastereomers, In addition, individual diastereomers can be separated by converting (eg, hydrolyzing) the corresponding pure enantiomer. Alternatively, certain enantiomers of compounds of the present invention can be prepared by asymmetric synthesis. In addition, if the molecule contains a basic functional group (such as an amino group) or an acidic functional group (such as a carboxylic acid group), a suitable optically active acid or base and diastereomeric salts are synthesized and then The synthesized diastereomers are resolved by fractional crystallization or chromatographic methods known in the art, after which the pure enantiomer is recovered.

本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば実質的に他の異性体を含んでいなくてもよいし、または例えばラセミ体として、もしくは他の全てのまたは選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明の化合物のキラル中心（複数可）は、ＩＵＰＡＣ１９７４勧告に規定されたＳまたはＲの立体配置を有することができる。さらに、本明細書に記載の化合物がアトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）として存在する可能性がある範囲で、そのアトロプ異性体の全ての形態は本発明に含まれると考える。   Individual stereoisomers of the compounds of the invention may be, for example, substantially free of other isomers, or may be mixed, for example, as racemates or with all other or selected stereoisomers. May be. The chiral center (s) of the compounds of the present invention can have the S or R configuration as defined in the IUPAC 1974 recommendation. In addition, to the extent that compounds described herein may exist as atropisomers (eg, substituted biaryls), all forms of that atropisomer are considered to be included in the invention.

本明細書で用いる「対象」及び「患者」という用語は同じ意味で使用され、本発明の方法によって治療される生命体のことをいう。かかる生命体は、好ましくは、哺乳動物（例えば、ネズミ、サル、ウマ、ウシ、ブタ、ネコなど）を含み、最も好ましくはヒトを含む。   As used herein, the terms “subject” and “patient” are used interchangeably and refer to an organism to be treated by the methods of the present invention. Such organisms preferably include mammals (eg, mice, monkeys, horses, cows, pigs, cats, etc.), most preferably humans.

「ＥＣ５０」という用語は、当該技術分野で承認されており、標的の予想される最大の活性の５０％を達成するのに必要な化合物の濃度のことをいう。 The term “EC 50 ” is art-recognized and refers to the concentration of a compound required to achieve 50% of the maximum expected activity of the target.

本明細書で使用される「有効な量」という用語は、有益で望ましい結果（例えば、治療効果がある、改善につながる、予防効果がある結果）をもたらすのに十分な化合物の量のことをいう。有効な量は、１回以上の投与、塗布、用法において投与することができ、特定の処方や投与経路に限定されないものとする。本明細書で使用される「治療」という用語は、健康状態、疾患、障害などの改善、またはそれらの症状の改善をもたらすあらゆる効果、例えば、低下、低減、調節、改良、または除去などを含む。   As used herein, the term “effective amount” refers to an amount of a compound sufficient to produce a beneficial and desirable result (eg, a therapeutically effective, improving, or prophylactic result). Say. An effective amount can be administered in one or more administrations, applications, dosages, and is not limited to a particular formulation or route of administration. The term “treatment” as used herein includes any effect that results in amelioration of a health condition, disease, disorder, etc., or improvement of their symptoms, such as reduction, reduction, modulation, improvement, or elimination. .

本明細書で使用される「医薬組成物」という用語は、生体内または生体外での診断または治療の使用に特に適した組成物を作る、活性薬剤と不活性または活性な担体との組み合わせのことをいう。   As used herein, the term “pharmaceutical composition” refers to the combination of an active agent and an inert or active carrier that makes the composition particularly suitable for in vivo or in vitro diagnostic or therapeutic use. That means.

本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という用語は、あらゆる標準的な医薬担体、例えば、リン酸緩衝生理食塩水、水、エマルジョン（油／水または水／油エマルジョンなど）、及び種々の湿潤剤などのことをいう。組成物には安定剤及び保存料も含むことができる。担体、安定剤、及び補助剤の例については、例えば、Ｍａｒｔｉｎ， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １５ｔｈ Ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌ． Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ ［１９７５］を参照されたい。   As used herein, the term “pharmaceutically acceptable carrier” refers to any standard pharmaceutical carrier, such as phosphate buffered saline, water, emulsion (such as oil / water or water / oil emulsion). And various wetting agents. The composition can also include stabilizers and preservatives. For examples of carriers, stabilizers, and adjuvants, see, for example, Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed. Mack Publ. Co. , Easton, PA [1975].

本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物のあらゆる薬学的に許容される塩（例えば、酸または塩基）のことをいい、対象への投与で本発明の化合物またはその活性な代謝物もしくは残留物を提供することができる。当事者に知られているように、本発明の化合物の「塩」は無機または有機の酸及び塩基由来であってもよい。酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸などがあるが、これらに限定されない。シュウ酸のような他の酸は、それ自体では薬学的に許容されないが、有用な塩の調製の際に、本発明の化合物及びそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得るのに中間物として使用することができる。   As used herein, the term “pharmaceutically acceptable salt” refers to any pharmaceutically acceptable salt (eg, acid or base) of a compound of the invention and upon administration to a subject. A compound of the invention or an active metabolite or residue thereof can be provided. As known to those skilled in the art, “salts” of the compounds of the present invention may be derived from inorganic or organic acids and bases. Examples of acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, perchloric acid, fumaric acid, maleic acid, phosphoric acid, glycolic acid, lactic acid, salicylic acid, succinic acid, p-toluenesulfonic acid, tartaric acid, acetic acid, Examples include, but are not limited to, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, formic acid, benzoic acid, malonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, and the like. Other acids, such as oxalic acid, are not pharmaceutically acceptable per se, but are intermediates in obtaining the compounds of the invention and their pharmaceutically acceptable acid addition salts in the preparation of useful salts. Can be used as a thing.

塩基の例としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）の水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）の水酸化物、アンモニア、及び式ＮＷ４ ＋で表される化合物などがあるが、これらに限定されない。ここでＷはＣ１〜４のアルキルなどである。 Examples of bases include hydroxides of alkali metals (eg, sodium), hydroxides of alkaline earth metals (eg, magnesium), ammonia, and compounds represented by the formula NW 4 +. It is not limited to. Here, W is C 1-4 alkyl or the like.

塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンフォレート、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコース酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩、グリセロールリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パーモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート（トルエンスルホン酸塩としても知られている）、ウンデカ酸塩などがあるが、これらに限定されない。他の塩の例としては、本発明の化合物のアニオンとＮａ＋、ＮＨ４ ＋、及びＮＷ４ ＋（ここでＷはＣ１〜４のアルキル基である）のような適切なカチオンとの組み合わせなどがある。さらなる塩の例としては、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、硝酸塩、リン酸塩、サリチル酸塩、及び硫酸塩があるが、これらに限られない。さらに、一般に塩基性の医薬品から薬学的に有用な塩を形成するのに適すると考えられる酸については、例えば、Ｐ． Ｓｔａｈｌ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ． （ｅｄｓ．） Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ． Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ． （２００２） Ｚｕｒｉｃｈ： Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ； Ｓ． Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （１９７７） ６６（１） １−１９； Ｐ． Ｇｏｕｌｄ， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ （１９８６） ３３ ２０１−２１７； Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （１９９６）， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ； 及び ｉｎ Ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ （Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｄ．Ｃ． ｏｎ ｔｈｅｉｒ ｗｅｂｓｉｔｅ）で検討されている。以上の開示は参考として本明細書に引用される。 Examples of salts include acetate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, butyrate, citrate, camphorate, camphorsulfonate, cyclopentanepropionate Acid salt, digluconate, dodecyl sulfate, ethane sulfonate, fumarate, flucoheptanoate, glycerol phosphate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hydrochloride, hydrobromide , Hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, lactate, maleate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, oxalate, permoate, pectate, persulfate Salt, phenylpropionate, picrate, pivalate, propionate, succinate, tartrate, thiocyanate, Rate (also known as toluenesulfonate), there are undec acid salts, and the like. Examples of other salts include a combination of an anion of a compound of the invention with a suitable cation such as Na + , NH 4 + , and NW 4 +, where W is a C 1-4 alkyl group. and so on. Examples of further salts include, but are not limited to, ascorbate, borate, nitrate, phosphate, salicylate, and sulfate. Furthermore, for acids that are generally considered suitable for forming pharmaceutically useful salts from basic pharmaceuticals, see, for example, P.I. Stahl et al. , Camille G. (Eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; Berge et al. , Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66 (1) 1-19; Gould, International J. et al. of Pharmaceuticals (1986) 33 201-217; Anderson et al. , The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; and in The Orange Book ed. On the Food & Drug Administration, Wased. The above disclosure is incorporated herein by reference.

さらなる代表的な塩基の塩としては、アンモニウム塩、ならびにナトリウム塩、リチウム塩及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、ならびにカルシウム塩及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ならびにジシクロヘキシルアミン及びｔ−ブチルアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、ならびにアルギニン及びリジンなどのアミノ酸との塩などがあるが、これらに限られない。塩基性の窒素含有基は、例えば、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、及びブチルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、及びジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、及びステアリルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（例えば、ベンジル及びフェネチルの臭化物）などの物質で４級化することができる。   Further representative base salts include ammonium salts and alkali metal salts such as sodium, lithium and potassium salts, and alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium salts, and dicyclohexylamine and t-butylamine. Salts with organic bases such as organic amines, and salts with amino acids such as arginine and lysine, but are not limited thereto. Basic nitrogen-containing groups include, for example, lower alkyl halides (eg, methyl, ethyl, and butyl chlorides, bromides, and iodides), dialkyl sulfates (eg, dimethyl sulfate, diethyl, and dibutyl), long chains It can be quaternized with substances such as halides (eg chloride, bromide and iodide of decyl, lauryl and stearyl), aralkyl halides (eg bromide of benzyl and phenethyl).

治療的使用に関して、本発明の化合物の塩は薬学的に許容されると考えられる。しかし、薬学的に許容されない酸と塩基の塩は、例えば薬学的に許容される化合物の調製や精製に使用してもよい。   For therapeutic use, the salts of the compounds of the invention are considered pharmaceutically acceptable. However, pharmaceutically unacceptable acid and base salts may be used, for example, for the preparation and purification of pharmaceutically acceptable compounds.

さらに、本発明の化合物は、塩基性の部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾールなど、ただしこれらに限られない）及び酸性の部分（例えば、カルボン酸など、ただしこれらに限られない）の両方を含む場合、双性イオン（「内塩」）が形成される可能性がある。本発明の範囲内で使用される上記の酸及び塩基の塩は、薬学的に許容される（すなわち、非毒性の、生理学的に許容される）塩である。上記の本発明の化合物の塩は、例えば、本発明の化合物を、その塩が析出するような媒体または水性媒体中で、かなりの量、例えば当量の、酸または塩基と反応した後に凍結乾燥することで調製することができる。   Furthermore, the compounds of the present invention contain both a basic moiety (such as, but not limited to, pyridine or imidazole) and an acidic moiety (such as, but not limited to, a carboxylic acid). , Zwitterions (“inner salts”) may be formed. The acid and base salts described above for use within the scope of the present invention are pharmaceutically acceptable (ie, non-toxic, physiologically acceptable) salts. The above-mentioned salts of the compounds of the present invention are, for example, lyophilized after reacting the compounds of the present invention with a substantial amount, for example, an equivalent amount of an acid or base, in a medium or aqueous medium in which the salt precipitates Can be prepared.

本発明は、全ての単離された形態（例えば、それらの全ての溶媒和、水和物、立体異性体、及び互換異性体など）にある本発明の化合物を含む。さらに本発明は、１個以上の原子が、同一の原子番号を有するが、原子質量または質量数は、自然界で主に見出される原子質量または質量数と異なる特定の同位体で人為的に修飾されている化合物を含む。本発明は、本発明の化合物の全ての適切な同位体の変種を含むものとする。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体の形態は、プロチウム（１Ｈ）と重水素（２Ｈ）である。プロチウムは自然界で見られる主要な水素同位体である。重水素の場合、修飾によって生体内半減期の増加や必要用量の減少などの治療上の利点や、生物学的サンプルのキャラクタリゼーションの標準として有用な化合物が得られる。同位体で濃縮された化合物は、適当な同位体濃縮試薬及び／または中間体を用いて、当業者に知られた従来の技術または本明細書のスキームや実施例に記載された技術に類似のプロセスによって、必要以上の実験を行うことなく調製することができる。 The present invention includes compounds of the invention in all isolated forms, such as all solvates, hydrates, stereoisomers, and interchangeable isomers thereof. Furthermore, the present invention provides that one or more atoms have the same atomic number, but the atomic mass or mass number is artificially modified with a specific isotope different from the atomic mass or mass number found primarily in nature. Containing compounds. The present invention is meant to include all suitable isotopic variations of the compounds of the invention. For example, the different isotope forms of hydrogen (H) are protium ( 1 H) and deuterium ( 2 H). Protium is the major hydrogen isotope found in nature. In the case of deuterium, the modification provides compounds that are useful as therapeutic standards, such as increased in vivo half-life and reduced dosage requirements, and as standard for characterization of biological samples. Isotopically enriched compounds are analogous to conventional techniques known to those skilled in the art or to techniques described in the schemes and examples herein using appropriate isotope enriching reagents and / or intermediates. Depending on the process, it can be prepared without undue experimentation.

組成物が特定の成分を有する、含有する、または含むと記載されている説明、またはプロセス及び方法が特定の段階を有する、包含する、または含むと記載されている説明の全体を通して、さらに、列挙される化合物から本質的に構成される、もしくは構成される本発明の組成物があり、列挙される処理のステップから本質的に構成される、もしくは構成される本発明によるプロセス及び方法があるものとする。   Throughout the description that the composition is described as having, containing, or including certain components, or throughout the description that the processes and methods are described as having, including, or including certain steps, further enumeration A composition of the present invention consisting essentially of or comprising a compound, and a process and method according to the present invention consisting essentially of or consisting of the listed processing steps And

本明細書で使用する「ａ」及び「ａｎ」は、「１以上」を意味し、文脈上不適切でなければ複数を含む。   As used herein, “a” and “an” mean “one or more” and include the plural unless the context is inappropriate.

「ＴＨＦ」という略語は当該技術分野で承認されており、テトラヒドロフランのことをいう。「ＤＣＭ」という略語は当該技術分野で承認されており、ジクロロメタンのことをいう。「ＤＭＦ」という略語は当該技術分野で承認されており、ジメチルホルムアミドのことをいう。「ＤＭＡ」という略語は当該技術分野で承認されており、ジメチルアセトアミドのことをいう。「ＥＤＴＡ」という略語は当該技術分野で承認されており、エチレンジアミン四酢酸のことをいう。「ＴＦＡ」という略語は当該技術分野で承認されており、トリフルオロ酢酸のことをいう。「Ｔｓ」という略語は当該技術分野で承認されており、トシレートのことをいう。「ＴＢＳ」という略語は当該技術分野で承認されており、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルのことをいう。「ＤＭＳＯ」という略語は当該技術分野で承認されており、ジメチルスルホキシドのことをいう。「Ｔｆ」という略語は当該技術分野で承認されており、トリフレートまたはトリフルオロメチルスルホネートのことをいう。「Ｐｉｎ」という略語は当該技術分野で承認されており、ピナコレートのことをいう。   The abbreviation “THF” is art-recognized and refers to tetrahydrofuran. The abbreviation “DCM” is art-recognized and refers to dichloromethane. The abbreviation “DMF” is art-recognized and refers to dimethylformamide. The abbreviation “DMA” is art-recognized and refers to dimethylacetamide. The abbreviation “EDTA” is art-recognized and refers to ethylenediaminetetraacetic acid. The abbreviation “TFA” is art-recognized and refers to trifluoroacetic acid. The abbreviation “Ts” is approved in the art and refers to tosylate. The abbreviation “TBS” is art-recognized and refers to tert-butyldimethylsilyl. The abbreviation “DMSO” is art-recognized and refers to dimethyl sulfoxide. The abbreviation “Tf” is art-recognized and refers to triflate or trifluoromethyl sulfonate. The abbreviation “Pin” is approved in the art and refers to pinacolate.

一般的に、パーセントで記述する組成は、特に指定が無い限り重量による。   In general, compositions described as percentages are by weight unless otherwise specified.

Ｉ．ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド及び関連化合物
本発明は、ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド及び関連化合物を提供する。以下のセクションで、代表的な化合物をその化合物の代表的な合成手順と共に説明する。さらなる代表的な化合物及び合成手順を実施例で説明する。 I. Dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazinesulfonamide and related compounds The present invention provides dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazinesulfonamide and related compounds. In the following sections, representative compounds are described along with representative synthetic procedures for the compounds. Further representative compounds and synthetic procedures are described in the examples.

発明の一態様は、化学式（Ｉ）で表される化合物：

Figure 2018515491
（Ｉ）
またはその薬学的に許容される塩を提供し；ここで：
Ａ１はフェニレン、５〜６員のヘテロアリーレン、またはＣ３〜６のヘテロシクロアルキレンであり；
Ｒ１は、それぞれの出現に関して独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ３〜６のシクロアルキルを表し；
Ｒ２Ａは、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−Ａ２、−（２，６員のヘテロアルキレン）−Ａ２、−（Ｃ０〜３のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキレン）−（Ｃ０〜３のアルキレン）−Ａ２、−Ｏ−Ａ２、−Ｎ（Ｒ８）−Ａ２または−Ａ２であり、ここでＡ２は、環に少なくとも１個の不飽和炭素原子を有する５〜６員のヘテロ環基であり、前記ヘテロ環基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ９）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換され；
Ｒ２Ｂは、それぞれの位置に関して独立して、Ｃ１〜６のアルキルまたはＣ１〜３のハロアルキルを表し；
Ｒ３は、それぞれの位置に関して独立して、水素，Ｃ１〜６のハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−ＯＨ、または−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−ＣＯ２Ｒ４を表し；またはＲ３の２つの隣接する出現が介在する原子と共に４〜６員環を形成する；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれの出現に関して独立して、水素、Ｃ１〜６のアルキル、またはＣ３〜６のシクロアルキルを表す；または、同一の窒素原子に結合したＲ４とＲ５の出現が、それらが結合した窒素原子と共に３〜７員のヘテロ環を形成する；
Ｒ６とＲ７はそれぞれ、それぞれの出現に関して独立して、水素またはＣ１〜６のアルキルを表すか、もしくはＲ６とＲ７が、それらが結合している炭素原子と共に３〜６員のカルボシクリル環を形成する；またはＲ６及びＲ２Ａが共に結合を形成する；
Ｒ８は、それぞれの出現に関して独立して、水素、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはアラルキルを表す；
Ｒ９は、それぞれの位置に関して独立して、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、またはアラルキルを表す；
Ｘは以下のうちの一つである：
（ｉ）−（Ｃ２〜６のアルケニレン）−フェニル、−（Ｃ２〜６のアルケニレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−フェニル、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（部分不飽和２環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（部分不飽和２環式オキソ−ヘテロシクリル）、−（５〜６員のヘテロシクロアルキレン）−フェニル、または−（Ｃ３〜６のシクロアルキレン）−フェニルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、ヒドロキシル、及びシアノからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される；
（ｉｉ）−（Ｃ２〜６のアルケニレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）、
Figure 2018515491
 、または８〜１０員の２環式部分飽和カルボシクリルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、ヒドロキシル、及びシアノからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換され、ここでＡ＊は、５〜８員の部分飽和カルボシクリルまたはヘテロ環である；
（ｉｉｉ）−（Ｃ１〜６のアルキレン）−Ｚ１または−（Ｃ２〜６のアルケニレン）−Ｚ１、ここでＺ１は−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和２環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和２環式カルボシクリル）、または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）であり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、ヒドロキシル、及びシアノからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される；または
（ｉｖ）Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和２環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和２環式カルボシクリル）、または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）であり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、ヒドロキシル、及びシアノからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される；
Ｙは−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｐ−である；
ｍ及びｐは、それぞれの出現に関して独立して、０、１、または２を表す；及び
ｎは１、２、または３である。 One embodiment of the present invention is a compound represented by chemical formula (I):
Figure 2018515491
 (I)
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof; wherein:
A 1 is phenylene, 5-6 membered heteroarylene, or C 3-6 heterocycloalkylene;
R 1 independently represents for each occurrence halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or C 3-6 cycloalkyl;
R 2A is- (C 1-6 alkylene) -A 2 ,-(2,6-membered heteroalkylene) -A 2 ,-(C 0-3 alkylene)-(C 3-6 cycloalkylene). -(C 0-3 alkylene) -A 2 , -O-A 2 , -N (R 8 ) -A 2 or -A 2 , where A 2 is at least one unsaturated carbon in the ring. A 5- to 6-membered heterocyclic group having an atom, and the heterocyclic group includes C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, oxo, —C (O) R 9 , —CO 2 R 8 , —C (O) (N 4 ) (R 5 ), —N (R 4 ) C (O) (R 9), and -N (R 4) (1,2 is independently selected from the group consisting of R 5) or any three substituents, Substituted;
R 2B independently represents C 1-6 alkyl or C 1-3 haloalkyl for each position;
R 3 is independently in each position, hydrogen, haloalkyl of C 1 to 6, halogen, hydroxyl, alkyl of C 1 to 6, C 3 to 6 cycloalkyl, a C 1 to 6 alkoxy, C. 1 to Represents 6 haloalkoxy, —O— (C 1-6 alkylene) -OH, or —O— (C 1-6 alkylene) —CO 2 R 4 ; or two adjacent occurrences of R 3 mediated Form a 4-6 membered ring with atoms;
R 4 and R 5 independently represent for each occurrence hydrogen, C 1-6 alkyl, or C 3-6 cycloalkyl; or R 4 and R 5 bonded to the same nitrogen atom Appearance forms a 3-7 membered heterocycle with the nitrogen atom to which they are attached;
R 6 and R 7 each independently represent each occurrence of hydrogen or C 1-6 alkyl, or R 6 and R 7 are 3-6 membered with the carbon atom to which they are attached. Forms a carbocyclyl ring; or R 6 and R 2A together form a bond;
R 8 independently represents for each occurrence hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, or aralkyl;
R 9 independently represents C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, or aralkyl for each position;
X is one of the following:
(I)-(C 2-6 alkenylene) -phenyl,-(C 2-6 alkenylene) -heteroaryl,-(C 1-6 alkylene) -phenyl,-(C 1-6 alkylene)- Heteroaryl,-(C 1-6 alkylene)-(partially unsaturated bicyclic heterocyclyl),-(C 1-6 alkylene)-(partially unsaturated bicyclic oxo-heterocyclyl),-(5-6 Membered heterocycloalkylene) -phenyl, or — (C 3-6 cycloalkylene) -phenyl, each of which is halogen, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl, C 3-6 substituted cycloalkyl, alkoxy C 1 to 6, haloalkoxy of C 1 to 6, hydroxyl, and 1,2 is independently selected from the group consisting of cyano, or optionally to three substituents, It is;
(Ii)-( C2-6 alkenylene)-( C3-6 cycloalkyl),
Figure 2018515491
 Or an 8-10 membered bicyclic partially saturated carbocyclyl, each of which is halogen, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 Optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, hydroxyl, and cyano, wherein A * is a 5-8 member A partially saturated carbocyclyl or heterocyclic ring;
(Iii)-(C 1-6 alkylene) -Z 1 or- (C 2-6 alkenylene) -Z 1 , wherein Z 1 is -O-aralkyl, -O-heteroaralkyl, -O-phenyl, -O-heteroaryl, -O- (partially unsaturated bicyclic carbocyclyl), -O- (C 1-6 alkylene)-(C 3-6 cycloalkyl), -O- (C 3-6 cycloalkyl), - N (R 4) - aralkyl, -N (R 4) - phenyl, -N (R 4) - (partially unsaturated bicyclic carbocyclyl), or -N (R 4) - (C 1 6 alkylene) - (a C 3 to 6 cycloalkyl), each of which halogen, haloalkyl of C 1 to 6, alkyl C 1 to 6, C 3 to 6 cycloalkyl, C. 1 to 6 alkoxy, a C 1 to 6 haloalkoxy, hydrin Optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of xyl and cyano; or (iv) O-aralkyl, -O-heteroaralkyl, -O-phenyl, -O-heteroaryl, -O- (partially unsaturated bicyclic carbocyclyl), -O- (C 1-6 alkylene)-(C 3-6 cycloalkyl), -O- (C 3-6 cycloalkyl), - N (R 4) - aralkyl, -N (R 4) - phenyl, -N (R 4) - (partially unsaturated bicyclic carbocyclyl), or -N (R 4) - (C 1 6 alkylene) - (a C 3 to 6 cycloalkyl), each of which halogen, haloalkyl of C 1 to 6, alkyl C 1 to 6, C 3 to 6 cycloalkyl, C. 1 to 6 alkoxy, Haroaruko of C 1 to 6 Shi, substituted hydroxyl, and 1,2 is independently selected from the group consisting of cyano, or optionally with 1-3 substituents;
Y is —C (R 6 ) (R 7 ) —, —O—, —C (O) —, or —S (O) p —;
m and p independently represent 0, 1, or 2 for each occurrence; and n is 1, 2, or 3.

特定の実施形態において、Ａ１はフェニレンまたは５〜６員のヘテロアリーレンである。 In certain embodiments, A 1 is phenylene or 5-6 membered heteroarylene.

特定の実施形態において、Ｒ１は、それぞれの出現に関して独立して、ハロゲンまたはＣ１〜６のアルキルを表す。 In certain embodiments, R 1 independently represents halogen or C 1-6 alkyl for each occurrence.

特定の実施形態において、Ｒ３は、それぞれの出現に関して独立して、Ｃ１〜６のハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、または−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−ＯＨを表す。特定の実施形態において、Ｒ３はトリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、メトキシである。特定の実施形態において、Ｒ３はトリフルオロメチルである。 In certain embodiments, R 3 is independently for each occurrence, C 1-6 haloalkyl, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, or —O— (C 1-6 Of alkylene) -OH. In certain embodiments, R 3 is trifluoromethyl, fluoro, chloro, methoxy. In certain embodiments, R 3 is trifluoromethyl.

特定の実施形態において、−Ａ１−（Ｒ３）ｎは、

Figure 2018515491
である。特定の実施態様において、−Ａ１−（Ｒ３）ｎは、以下のうちの一つである：
Figure 2018515491
 In certain embodiments, -A 1- (R 3 ) n is
Figure 2018515491
 It is. In certain embodiments, -A 1- (R 3 ) n is one of the following:
Figure 2018515491

特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−（Ｃ１〜６のアルキレン）−Ａ２である。特定の実施形態において、Ｒ２Ａは（Ｃ２〜３のアルキレン）−Ａ２である。特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−（２〜６員のヘテロアルキレン）−Ａ２である。特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−（Ｃ２〜３のアルキレン）−Ｏ−Ａ２である。特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−Ｏ−Ａ２である。 In certain embodiments, R 2A is — (C 1-6 alkylene) -A 2 . In certain embodiments, R 2A is (C 2-3 alkylene) -A 2 . In certain embodiments, R 2A is — (2 to 6 membered heteroalkylene) -A 2 . In certain embodiments, R 2A is — (C 2-3 alkylene) -O—A 2 . In certain embodiments, R 2A is —O—A 2 .

特定の実施形態において、Ａ２は少なくとも２個の環窒素原子を含む。特定の実施形態において、Ａ２は少なくとも２個の環窒素原子、及び少なくとも１個の環酸素原子を含む。 In certain embodiments, A 2 contains at least 2 ring nitrogen atoms. In certain embodiments, A 2 comprises at least 2 ring nitrogen atoms and at least 1 ring oxygen atom.

特定の実施形態において、Ａ２は、オキソで置換された環炭素原子を少なくとも１個有する５〜６員のヘテロ環基であり、前記ヘテロ環基は、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ９）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ａ２は、（ｉ）オキソで置換された炭素原子を少なくとも１個、及び（ｉｉ）２個の環原子間の二重結合を少なくとも１個有する５〜６員のヘテロ環基であり、前記ヘテロ環基はＣ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ９）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ａ２における前記ヘテロ環基は５員のヘテロ環基である。 In certain embodiments, A 2 is a 5- to 6-membered heterocyclic group having at least one ring carbon atom substituted with oxo, wherein the heterocyclic group is C 1-6 alkyl, C 1- 6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, oxo, —C (O) R 9 , —CO 2 R 8 , —C (O) 1 or 2 independently selected from the group consisting of (N 4 ) (R 5 ), —N (R 4 ) C (O) (R 9 ), and —N (R 4 ) (R 5 ) Optionally substituted with a substituent. In certain embodiments, A 2 is a 5-6 membered heterogene having (i) at least one carbon atom substituted with oxo, and (ii) at least one double bond between two ring atoms. The heterocyclic group includes C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, oxo , -C (O) R 9 , -CO 2 R 8 , -C (O) (N 4 ) (R 5 ), -N (R 4 ) C (O) (R 9 ), and -N (R 4 ) Optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of (R 5 ). In certain embodiments, the heterocyclic group at A 2 is a 5-membered heterocyclic group.

特定の実施形態において、Ａ２は、少なくとも２個の環窒素原子、環に少なくとも１個の不飽和炭素原子を有する５〜６員のヘテロ芳香族基であり、前記ヘテロ芳香族基は、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ９）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ａ２における前記ヘテロ芳香族基は５員のヘテロ芳香族基である。 In certain embodiments, A 2 is a 5-6 membered heteroaromatic group having at least 2 ring nitrogen atoms and at least one unsaturated carbon atom in the ring, wherein the heteroaromatic group is C 1-6 alkyl, a C 1-6 haloalkyl, cycloalkyl of C 3 to 6, halogen, C 1-6 alkoxy, a C 1-6 haloalkoxy, -C (O) R 9, -CO 2 R 8 , independently selected from the group consisting of —C (O) (N 4 ) (R 5 ), —N (R 4 ) C (O) (R 9 ), and —N (R 4 ) (R 5 ). Optionally substituted with 1 or 2 substituents. In certain embodiments, the heteroaromatic group at A 2 is a 5-membered heteroaromatic group.

特定の実施形態において、Ａ２は、イミダゾリル；ピラゾリル；１，２，３−トリアゾリル；テトラゾリル；１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オニル；１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オニル；１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オニル；または２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オニルであり；これらのそれぞれは、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ９）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。 In certain embodiments, A 2 is imidazolyl; pyrazolyl; 1,2,3-triazolyl; tetrazolyl; 1,2,4-oxadiazole-5 (4H) -onyl; 1,3,4-oxadiazole -2 (3H) -onyl; 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-onyl; or 2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-onyl; each of these is C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, —C (O) R 9 , —CO 2 R 8, -C (O) ( N 4) (R 5), - N (R 4) C (O) (R 9), and -N (R 4) independently from the group consisting of (R 5) Optionally substituted with 1, 2 or 3 selected substituents It is.

特定の実施形態において、Ａ２は、イミダゾリル；ピラゾリル；１，２，３−トリアゾリル；テトラゾリル；１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オニル；１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オニル；１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オニル；または２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オニルであり；これらのそれぞれは、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＣＯ２Ｒ８からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。 In certain embodiments, A 2 is imidazolyl; pyrazolyl; 1,2,3-triazolyl; tetrazolyl; 1,2,4-oxadiazole-5 (4H) -onyl; 1,3,4-oxadiazole -2 (3H) -onyl; 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-onyl; or 2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-onyl; each of these is C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, —C (O) R 9 , and —CO It is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of 2 R 8 .

特定の実施形態において、Ａ２は以下のうちの一つであり：

Figure 2018515491
これらのそれぞれは、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８及び−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。 In certain embodiments, A 2 is one of the following:
Figure 2018515491
 Each of these is C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, —C (O) R 9 , optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of —CO 2 R 8 and —C (O) (N 4 ) (R 5 ).

特定の実施形態において、Ａ２は、オキサゾリジン−２−オニル；オキサゾリジン−２，４−ジオニル；イミダゾリジン−２，４−ジオニル；またはチアゾリジン−２，４−ジオニルであり；これらのそれぞれは、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ９）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。 In certain embodiments, A 2 is oxazolidine-2-onyl; oxazolidine-2,4-dionyl; imidazolidine-2,4-dionyl; or thiazolidine-2,4-dionyl; each of these is C 1-6 alkyl, a C 1-6 haloalkyl, cycloalkyl of C 3 to 6, halogen, C 1-6 alkoxy, a C 1-6 haloalkoxy, -C (O) R 9, -CO 2 R 8 , independently selected from the group consisting of —C (O) (N 4 ) (R 5 ), —N (R 4 ) C (O) (R 9 ), and —N (R 4 ) (R 5 ). Optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents.

特定の実施形態において、Ａ２は以下のうちの一つであり：

Figure 2018515491
これらのそれぞれは、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、及び−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。 In certain embodiments, A 2 is one of the following:
Figure 2018515491
 Each of these is C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, —C (O) R 9 , optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of —CO 2 R 8 , and —C (O) (N 4 ) (R 5 ).

特定の実施形態において、Ｒ２Ｂはメチルである。 In certain embodiments, R 2B is methyl.

特定の実施形態において、Ｘは、（Ｃ２〜６のアルケニレン）−フェニル、−（Ｃ２〜６のアルケニレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−フェニル、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（部分不飽和２環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（部分不飽和２環式オキソ−ヘテロシクリル）、または−（５〜６員のヘテロシクロアルキレン）−フェニルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、及びＣ１〜６のハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ｘは、（Ｃ２〜６のアルケニレン）−フェニル、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−フェニル、または−（Ｃ１〜６のアルキレン）−ヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、及びＣ１〜６のハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ｘは、−（Ｃ２〜６のアルケニレン）−フェニルであり、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、及びＣ１〜６のハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。 In certain embodiments, X is (C 2-6 alkenylene) -phenyl,-(C 2-6 alkenylene) -heteroaryl,-(C 1-6 alkylene) -phenyl,-(C 1- 6 alkylene) -heteroaryl,-(C 1-6 alkylene)-(partially unsaturated bicyclic heterocyclyl),-(C 1-6 alkylene)-(partially unsaturated bicyclic oxo-heterocyclyl), Or-(5-6 membered heterocycloalkylene) -phenyl, each of which is halogen, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, C1-6 Optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of C 1-6 haloalkoxy. In certain embodiments, X is (C 2-6 alkenylene) -phenyl,-(C 1-6 alkylene) -phenyl, or- (C 1-6 alkylene) -heteroaryl, Each is independently selected from the group consisting of halogen, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and C 1-6 haloalkoxy. Optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents. In certain embodiments, X is — (C 2-6 alkenylene) -phenyl, halogen, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 . 6 alkoxy, and C 1 to 6 of 1, 2 are independently selected from the group consisting of haloalkoxy, or optionally substituted with three substituents.

特定の実施形態において、Ｘは、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−Ｚ１または−（Ｃ２〜６のアルケニレン）−Ｚ１であり、ここでＺ１は−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和２環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和２環式カルボシクリル）、または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）であり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、及びＣ１〜６のハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和２環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和２環式カルボシクリル）、または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）であり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、及びＣ１〜６のハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−フェニルまたは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６のアルキレン）−フェニルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、及びＣ１〜６のハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ｘは−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−フェニルまたは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６のアルキレン）−フェニルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、及びＣ１〜６のハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換され、ここで、少なくとも１個の置換基は可変部Ｘのフェニル基のオルト位にある。特定の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−フェニルまたは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６のアルキレン）−フェニルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、及びＣ１〜６のハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−アラルキルまたは−Ｎ（Ｒ４）−アラルキルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、及びＣ１〜６のハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−ベンジルまたは−Ｎ（Ｒ４）−ベンジルであり、これらのそれぞれは、クロロ、ブロモ、及びフルオロからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されている。 In certain embodiments, X is — (C 1-6 alkylene) -Z 1 or — (C 2-6 alkenylene) -Z 1 , wherein Z 1 is —O-aralkyl, —O—. Heteroaralkyl, -O-phenyl, -O-heteroaryl, -O- (partially unsaturated bicyclic carbocyclyl), -O- ( C1-6 alkylene)-( C3-6 cycloalkyl),- O-(C 3 to 6 cycloalkyl), - N (R 4) - aralkyl, -N (R 4) - phenyl, -N (R 4) - (partially unsaturated bicyclic carbocyclyl), or -N (R 4) - (alkylene C 1 to 6) - a (C 3 to 6 cycloalkyl), each of which halogen, haloalkyl of C 1 to 6, alkyl C 1 to 6, C. 3 to 6 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and C It is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of 1-6 haloalkoxy. In certain embodiments, X is —O-aralkyl, —O-heteroaralkyl, —O-phenyl, —O-heteroaryl, —O— (partially unsaturated bicyclic carbocyclyl), —O— (C 1 6 alkylene) - (C 3 to 6 cycloalkyl), - N (R 4) - aralkyl, -N (R 4) - phenyl, -N (R 4) - (partially unsaturated bicyclic carbocyclyl) Or —N (R 4 ) — (C 1-6 alkylene)-(C 3-6 cycloalkyl), each of which is halogen, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl Optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and C 1-6 haloalkoxy. . In certain embodiments, X is —O— (C 1-6 alkylene) -phenyl or —N (R 4 ) — (C 1-6 alkylene) -phenyl, each of which is halogen, 1 , 2 independently selected from the group consisting of C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and C 1-6 haloalkoxy Or optionally substituted with 3 substituents. In certain embodiments, X is —O— (C 1-6 alkylene) -phenyl or —N (R 4 )-(C 1-6 alkylene) -phenyl, each of which is halogen, C 1 , 2, independently selected from the group consisting of 1-6 haloalkyl, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, C1-6 alkoxy, and C1-6 haloalkoxy Or substituted with three substituents, wherein at least one substituent is in the ortho position of the phenyl group of variable X. In certain embodiments, X is —O— (C 1-6 alkylene) -phenyl or —N (R 4 ) — (C 1-6 alkylene) -phenyl, each of which is halogen, 1 , 2 independently selected from the group consisting of C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and C 1-6 haloalkoxy Or optionally substituted with 3 substituents. In certain embodiments, X is —O-aralkyl or —N (R 4 ) -aralkyl, each of which is halogen, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl, C 3-6. Optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of: C 1-6 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and C 1-6 haloalkoxy. In certain embodiments, X is —O-benzyl or —N (R 4 ) -benzyl, each of which is 1 or 2 independently selected from the group consisting of chloro, bromo, and fluoro. Is substituted with a substituent.

特定の実施形態において、Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−である。特定の実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、独立して水素またはメチルである。 In certain embodiments, Y is —C (R 6 ) (R 7 ) —. In certain embodiments, R 6 and R 7 are independently hydrogen or methyl.

特定の実施形態において、Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、Ｒ６及びＲ７は独立して水素またはメチルであり、Ｘは１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル環の７位に結合する。 In certain embodiments, Y is —C (R 6 ) (R 7 ) —, R 6 and R 7 are independently hydrogen or methyl, and X is 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl. Bonded to the 7-position of the ring.

特定の実施形態において、Ｙは−Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｘは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル環の６位に結合する。   In certain embodiments, Y is —O—. In certain embodiments, X is attached to the 6-position of the 3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazinyl ring.

特定の実施形態において、ｍは０または１である。特定の実施形態において、ｐは０である。特定の実施形態において、ｐは１である。   In certain embodiments, m is 0 or 1. In certain embodiments, p is 0. In certain embodiments, p is 1.

上記の化学式Ｉの可変部の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ）可変部の定義が上記の化学基から選択される単一の化学基である実施形態、ｉｉ）可変部の定義が上記の化学基から選択される２個以上の化学基の集合である実施形態、及びｉｉｉ）化合物が、例えばＡがフェニレンでＲ３がＣ１〜６のハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、及びＣ１〜６のアルキルからなる群から選択される場合のように、可変部が（ｉ）または（ｉｉ）によって定義される可変部の組み合わせで定義される実施形態を想定している。 The definition of the variable part of Formula I above includes a plurality of chemical groups. The application includes, for example, i) embodiments in which the definition of a variable is a single chemical group selected from the above chemical groups, ii) two or more of which the definition of the variable is selected from the above chemical groups Embodiments that are a collection of chemical groups, and iii) when the compound is selected from the group consisting of, for example, A is phenylene and R 3 is C 1-6 haloalkyl, halogen, hydroxyl, and C 1-6 alkyl Thus, an embodiment is assumed in which the variable part is defined by a combination of variable parts defined by (i) or (ii).

本発明の別の態様では、化学式Ｉ−Ａで表される化合物：

Figure 2018515491
（Ｉ−Ａ）
またはそれらの薬学的に許容される塩が提供され；ここで：
Ａ１はフェニレンまたは５〜６員のヘテロアリーレンであり；
Ｒ１は、それぞれの出現に関して独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルキル、またはＣ３〜６のシクロアルキルを表し；
Ｒ２Ａは、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−Ａ２、−（２，６員のヘテロアルキレン）−Ａ２、または−Ｏ−Ａ２である；ここで、Ａ２は少なくとも１個の不飽和炭素原子を含む５〜６員のヘテロ環基であり、前記ヘテロ環基は、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ９）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で、任意に置換され；
Ｒ２Ｂは、それぞれの位置に関して独立して、Ｃ１〜６のアルキルまたはＣ１〜３のハロアルキルを表し；
Ｒ３は、それぞれの出現に関して独立して、水素、Ｃ１〜６のハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、または−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−ＯＨを表す；またはＲ３の２つの隣接する出現が介在する原子と共に４〜６員環を形成する；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれの出現に関して独立して、水素、Ｃ１〜６のアルキル、またはＣ３〜６のシクロアルキルを表す；または、同一の窒素原子に結合するＲ４とＲ５が、それらが結合した窒素原子と共に３〜７員のヘテロ環を形成し；
Ｒ６とＲ７はそれぞれ、それぞれの出現に関して独立して、水素またはＣ１〜６のアルキルを表すか、もしくはＲ６とＲ７が、それらが結合している炭素原子と共に３〜６員のカルボシクリル環を形成し；
Ｒ８は、それぞれの出現に関して独立して、水素、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはアラルキルを表す；
Ｒ９は、それぞれの出現に関して独立して、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、またはアラルキルを表し；
Ｘは以下のうちの一つであり：
（ｉ）−（Ｃ２〜６のアルケニレン）−フェニル、−（Ｃ２〜６のアルケニレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−フェニル、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（部分不飽和２環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（部分不飽和２環式オキソ−ヘテロシクリル）、または−（５−６員のヘテロシクロアルキレン）−フェニルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、及びＣ１〜６のハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換され、
（ｉｉ）−（Ｃ１〜６のアルキレン）−Ｚ１または−（Ｃ２〜６のアルケニレン）−Ｚ１であり、ここでＺ１は−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和２環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和２環式カルボシクリル）、または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）であり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、及びＣ１〜６のハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換され；または
（ｉｉｉ）−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和２環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和２環式炭素環）、または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）であり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、及びＣ１〜６のハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換され、
Ｙは−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−であり；
ｍ及びｐは、独立して０、１、または２であり；及び
ｎは１、２、または３である。 In another aspect of the present invention, a compound represented by formula IA:
Figure 2018515491
 (IA)
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof; provided here:
A 1 is phenylene or 5-6 membered heteroarylene;
R 1 independently represents for each occurrence halogen, C 1-6 alkyl, or C 3-6 cycloalkyl;
R 2A is — (C 1-6 alkylene) -A 2 , — (2,6-membered heteroalkylene) -A 2 , or —O—A 2 ; wherein A 2 is at least one It is a 5- to 6-membered heterocyclic group containing an unsaturated carbon atom, and the heterocyclic group includes C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1- 6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, oxo, —C (O) R 9 , —CO 2 R 8 , —C (O) (N 4 ) (R 5 ), —N (R 4 ) C ( Optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of O) (R 9 ), and —N (R 4 ) (R 5 );
R 2B independently represents C 1-6 alkyl or C 1-3 haloalkyl for each position;
R 3 is independently in each occurrence, hydrogen, haloalkyl of C 1 to 6, halogen, hydroxyl, alkyl of C 1 to 6, C 3 to 6 cycloalkyl, a C 1 to 6 alkoxy, C. 1 to 6 haloalkoxy, or -O- (C 1 to 6 alkylene) represents a -OH; 2 two adjacent occurrences of or R 3 forms a 4-6 membered ring together with the intervening atoms;
R 4 and R 5 independently represent for each occurrence hydrogen, C 1-6 alkyl, or C 3-6 cycloalkyl; or R 4 and R 5 bonded to the same nitrogen atom Forming a 3-7 membered heterocycle with the nitrogen atom to which they are attached;
R 6 and R 7 each independently represent each occurrence of hydrogen or C 1-6 alkyl, or R 6 and R 7 are 3-6 membered with the carbon atom to which they are attached. Forming a carbocyclyl ring;
R 8 independently represents for each occurrence hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, or aralkyl;
R 9 independently represents, for each occurrence, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, or aralkyl;
X is one of the following:
(I)-(C 2-6 alkenylene) -phenyl,-(C 2-6 alkenylene) -heteroaryl,-(C 1-6 alkylene) -phenyl,-(C 1-6 alkylene)- Heteroaryl,-( Ci_6alkylene )-(partially unsaturated bicyclic heterocyclyl),-( Ci_6alkylene )-(partially unsaturated bicyclic oxo-heterocyclyl), or-(5-6 membered) heterocycloalkylene) of - phenyl, each of which halogen, haloalkyl of C 1 to 6, alkyl C 1 to 6, cycloalkyl C 3 to 6, the C 1 to 6 alkoxy, and C. 1 to Optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of 6 haloalkoxy,
(Ii)-(C 1-6 alkylene) -Z 1 or- (C 2-6 alkenylene) -Z 1 , wherein Z 1 is -O-aralkyl, -O-heteroaralkyl, -O- phenyl, -O- heteroaryl, -O- (partially unsaturated bicyclic carbocyclyl), - O- (alkylene C 1~6) - (C 3~6 cycloalkyl), - O- (C 3~ 6 cycloalkyl), - N (R 4) - aralkyl, -N (R 4) - phenyl, -N (R 4) - (partially unsaturated bicyclic carbocyclyl) or -N (R 4,) - ( C 1-6 alkylene)-(C 3-6 cycloalkyl), each of which is halogen, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3 1-6 alkoxy, and Haroarukoki of C 1-6 Optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of: or (iii) -O-aralkyl, -O-heteroaralkyl, -O-phenyl, -O-hetero Aryl, —O— (partially unsaturated bicyclic carbocyclyl), —O— (C 1-6 alkylene)-(C 3-6 cycloalkyl), —N (R 4 ) -aralkyl, —N (R 4) - phenyl, -N (R 4) - in (C 3 to 6 cycloalkyl) - (partially unsaturated bicyclic carbon ring) or -N (R 4,) - (alkylene C 1 to 6) Each of which is from the group consisting of halogen, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and C 1-6 haloalkoxy. 1, 2, or 3 positions selected independently Optionally substituted with a substituent,
Y is —C (R 6 ) (R 7 ) —, —O—, —C (O) —;
m and p are independently 0, 1, or 2; and n is 1, 2, or 3.

特定の実施形態において、Ａ１はフェニレンである。特定の実施形態において、Ａ１は５〜６員のヘテロアリーレンである。 In certain embodiments, A 1 is phenylene. In certain embodiments, A 1 is a 5-6 membered heteroarylene.

特定の実施形態において、ｎは１である。特定の実施形態において、ｎは１または２である。   In certain embodiments, n is 1. In certain embodiments, n is 1 or 2.

特定の実施形態において、Ｒ３は、それぞれの出現に関して独立して、Ｃ１〜６のハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、または−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−ＯＨを表す。特定の実施形態において、Ｒ３はトリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、メトキシである。特定の実施形態において、Ｒ３はトリフルオロメチルである。 In certain embodiments, R 3 is independently for each occurrence, C 1-6 haloalkyl, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, or —O— (C 1-6 Of alkylene) -OH. In certain embodiments, R 3 is trifluoromethyl, fluoro, chloro, methoxy. In certain embodiments, R 3 is trifluoromethyl.

特定の実施形態において、−Ａ１−（Ｒ３）ｎは、

Figure 2018515491
である。特定の実施形態において、−Ａ１−（Ｒ３）ｎは、以下のうちの一つである：
Figure 2018515491
 In certain embodiments, -A 1- (R 3 ) n is
Figure 2018515491
 It is. In certain embodiments, -A 1- (R 3 ) n is one of the following:
Figure 2018515491

特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−（Ｃ１〜６のアルキレン）−Ａ２である。特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−（Ｃ２−３アルキレン）−Ａ２である。特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−（２〜６員のヘテロアルキレン）−Ａ２である。特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−（Ｃ２〜３のアルキレン）−Ｏ−Ａ２である。特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−Ｏ−Ａ２である。 In certain embodiments, R 2A is — (C 1-6 alkylene) -A 2 . In certain embodiments, R 2A is — (C 2-3 alkylene) -A 2 . In certain embodiments, R 2A is — (2 to 6 membered heteroalkylene) -A 2 . In certain embodiments, R 2A is — (C 2-3 alkylene) -O—A 2 . In certain embodiments, R 2A is —O—A 2 .

特定の実施形態において、Ａ２は少なくとも２個の環窒素原子を含む。特定の実施形態において、Ａ２は少なくとも２個の環窒素原子、及び少なくとも１個の環酸素原子を含む。 In certain embodiments, A 2 contains at least 2 ring nitrogen atoms. In certain embodiments, A 2 comprises at least 2 ring nitrogen atoms and at least 1 ring oxygen atom.

特定の実施形態において、Ａ２は、オキソで置換された環炭素原子を少なくとも１個有する５〜６員のヘテロ環基であり、前記ヘテロ環基は、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ９）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ａ２は、（ｉ）オキソで置換された炭素原子を少なくとも１個、及び（ｉｉ）２個の環原子間の二重結合を少なくとも１個有する５〜６員のヘテロ環基であり、前記ヘテロ環基はＣ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ９）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ａ２における前記ヘテロ環基は５員のヘテロ環基である。 In certain embodiments, A 2 is a 5- to 6-membered heterocyclic group having at least one ring carbon atom substituted with oxo, wherein the heterocyclic group is C 1-6 alkyl, C 1- 6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, oxo, —C (O) R 9 , —CO 2 R 8 , —C (O) 1 or 2 independently selected from the group consisting of (N 4 ) (R 5 ), —N (R 4 ) C (O) (R 9 ), and —N (R 4 ) (R 5 ) Optionally substituted with a substituent. In certain embodiments, A 2 is a 5-6 membered heterogene having (i) at least one carbon atom substituted with oxo, and (ii) at least one double bond between two ring atoms. The heterocyclic group includes C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, oxo , -C (O) R 9 , -CO 2 R 8 , -C (O) (N 4 ) (R 5 ), -N (R 4 ) C (O) (R 9 ), and -N (R 4 ) Optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of (R 5 ). In certain embodiments, the heterocyclic group at A 2 is a 5-membered heterocyclic group.

特定の実施形態において、Ａ２は、少なくとも２個の環窒素原子、環に少なくとも１個の不飽和炭素原子を有する５〜６員のヘテロ芳香族基であり、前記ヘテロ芳香族基は、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ９）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ａ２における前記ヘテロ芳香族基は５員のヘテロ芳香族基である。 In certain embodiments, A 2 is a 5-6 membered heteroaromatic group having at least 2 ring nitrogen atoms and at least one unsaturated carbon atom in the ring, wherein the heteroaromatic group is C 1-6 alkyl, a C 1-6 haloalkyl, cycloalkyl of C 3 to 6, halogen, C 1-6 alkoxy, a C 1-6 haloalkoxy, -C (O) R 9, -CO 2 R 8 , independently selected from the group consisting of —C (O) (N 4 ) (R 5 ), —N (R 4 ) C (O) (R 9 ), and —N (R 4 ) (R 5 ). Optionally substituted with 1 or 2 substituents. In certain embodiments, the heteroaromatic group at A 2 is a 5-membered heteroaromatic group.

特定の実施形態において、Ａ２は、イミダゾリル；ピラゾリル；１，２，３−トリアゾリル；テトラゾリル；１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オニル；１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オニル；１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オニル；または２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オニルであり；これらのそれぞれは、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ９）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。 In certain embodiments, A 2 is imidazolyl; pyrazolyl; 1,2,3-triazolyl; tetrazolyl; 1,2,4-oxadiazole-5 (4H) -onyl; 1,3,4-oxadiazole -2 (3H) -onyl; 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-onyl; or 2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-onyl; each of these is C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, —C (O) R 9 , —CO 2 R 8, -C (O) ( N 4) (R 5), - N (R 4) C (O) (R 9), and -N (R 4) independently from the group consisting of (R 5) Optionally substituted with 1, 2 or 3 selected substituents It is.

特定の実施形態において、Ａ２は、イミダゾリル；ピラゾリル；１，２，３−トリアゾリル；テトラゾリル；１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オニル；１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オニル；１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オニル；または２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オニルであり；これらのそれぞれは、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＣＯ２Ｒ８からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。 In certain embodiments, A 2 is imidazolyl; pyrazolyl; 1,2,3-triazolyl; tetrazolyl; 1,2,4-oxadiazole-5 (4H) -onyl; 1,3,4-oxadiazole -2 (3H) -onyl; 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-onyl; or 2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-onyl; each of these is C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, —C (O) R 9 , and —CO It is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of 2 R 8 .

特定の実施態様において、Ａ２は以下のうちの一つであり、

Figure 2018515491
これらのそれぞれは、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８及び−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。 In certain embodiments, A 2 is one of the following:
Figure 2018515491
 Each of these is C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, —C (O) R 9 , optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of —CO 2 R 8 and —C (O) (N 4 ) (R 5 ).

特定の実施形態において、Ａ２は、オキサゾリジン−２−オニル；オキサゾリジン−２，４−ジオニル；イミダゾリジン−２，４−ジオニル；またはチアゾリジン−２，４−ジオニルであり、これらのそれぞれは、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ９）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。 In certain embodiments, A 2 is oxazolidine-2-onyl; oxazolidine-2,4-dionyl; imidazolidine-2,4-dionyl; or thiazolidine-2,4-dionyl, each of which is C 1-6 alkyl, a C 1-6 haloalkyl, cycloalkyl of C 3 to 6, halogen, C 1-6 alkoxy, a C 1-6 haloalkoxy, -C (O) R 9, -CO 2 R 8 , independently selected from the group consisting of —C (O) (N 4 ) (R 5 ), —N (R 4 ) C (O) (R 9 ), and —N (R 4 ) (R 5 ). Optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents.

特定の実施態様において、Ａ２は以下のうちの一つであり：

Figure 2018515491
これらのそれぞれは、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、及び−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。 In certain embodiments, A 2 is one of the following:
Figure 2018515491
 Each of these is C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, —C (O) R 9 , optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of —CO 2 R 8 , and —C (O) (N 4 ) (R 5 ).

特定の実施形態において、Ｒ２Ｂはメチルである。 In certain embodiments, R 2B is methyl.

特定の実施形態において、Ｘは、（Ｃ２〜６のアルケニレン）−フェニル、−（Ｃ２〜６のアルケニレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−フェニル、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（部分不飽和２環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（部分不飽和２環式オキソ−ヘテロシクリル）、または−（５〜６員のヘテロシクロアルキレン）−フェニルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、及びＣ１〜６のハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ｘは、（Ｃ２〜６のアルケニレン）−フェニル、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−フェニル、または−（Ｃ１〜６のアルキレン）−ヘテロアリール）であり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、及びＣ１〜６のハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ｘは、−（Ｃ２〜６のアルケニレン）−フェニルであり、ハロゲン、Ｃ2〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、及びＣ１〜６のハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。 In certain embodiments, X is (C 2-6 alkenylene) -phenyl,-(C 2-6 alkenylene) -heteroaryl,-(C 1-6 alkylene) -phenyl,-(C 1- 6 alkylene) -heteroaryl,-(C 1-6 alkylene)-(partially unsaturated bicyclic heterocyclyl),-(C 1-6 alkylene)-(partially unsaturated bicyclic oxo-heterocyclyl), Or-(5-6 membered heterocycloalkylene) -phenyl, each of which is halogen, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, C1-6 Optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of C 1-6 haloalkoxy. In certain embodiments, X is (C 2-6 alkenylene) -phenyl,-(C 1-6 alkylene) -phenyl, or- (C 1-6 alkylene) -heteroaryl), these Each of which is independently from the group consisting of halogen, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and C 1-6 haloalkoxy. Optionally substituted with 1, 2, or 3 selected substituents. In certain embodiments, X is — (C 2-6 alkenylene) -phenyl, halogen, C 2-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 . 6 alkoxy, and C 1 to 6 of 1, 2 are independently selected from the group consisting of haloalkoxy, or optionally substituted with three substituents.

特定の実施形態において、Ｘは、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−Ｚ１または−（Ｃ２〜６のアルケニレン）−Ｚ１であり、ここでＺ１は−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和２環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和２環式カルボシクリル）、または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）であり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、及びＣ１〜６のハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和２環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和２環式カルボシクリル）、または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）であり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、及びＣ１〜６のハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−フェニルまたは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６のアルキレン）−フェニルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、及びＣ１〜６のハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−フェニルまたは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６のアルキレン）−フェニルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、及びＣ１〜６のハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換され、ここで、少なくとも１個の置換基は、可変部Ｘのフェニル基のオルト位にある。特定の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−フェニルまたは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６のアルキレン）−フェニルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、及びＣ１〜６のハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−アラルキルまたは−Ｎ（Ｒ４）−アラルキルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、及びＣ１〜６のハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−ベンジルまたは−Ｎ（Ｒ４）−ベンジルであり、これらのそれぞれは、クロロ、ブロモ、及びフルオロからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されている。 In certain embodiments, X is — (C 1-6 alkylene) -Z 1 or — (C 2-6 alkenylene) -Z 1 , wherein Z 1 is —O-aralkyl, —O—. Heteroaralkyl, -O-phenyl, -O-heteroaryl, -O- (partially unsaturated bicyclic carbocyclyl), -O- ( C1-6 alkylene)-( C3-6 cycloalkyl),- O-(C 3 to 6 cycloalkyl), - N (R 4) - aralkyl, -N (R 4) - phenyl, -N (R 4) - (partially unsaturated bicyclic carbocyclyl), or -N (R 4) - (alkylene C 1 to 6) - a (C 3 to 6 cycloalkyl), each of which halogen, haloalkyl of C 1 to 6, alkyl C 1 to 6, C. 3 to 6 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and C It is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of 1-6 haloalkoxy. In certain embodiments, X is —O-aralkyl, —O-heteroaralkyl, —O-phenyl, —O-heteroaryl, —O— (partially unsaturated bicyclic carbocyclyl), —O— (C 1 6 alkylene) - (C 3 to 6 cycloalkyl), - N (R 4) - aralkyl, -N (R 4) - phenyl, -N (R 4) - (partially unsaturated bicyclic carbocyclyl) Or —N (R 4 ) — (C 1-6 alkylene)-(C 3-6 cycloalkyl), each of which is halogen, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl Optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and C 1-6 haloalkoxy. . In certain embodiments, X is —O— (C 1-6 alkylene) -phenyl or —N (R 4 ) — (C 1-6 alkylene) -phenyl, each of which is halogen, 1 , 2 independently selected from the group consisting of C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and C 1-6 haloalkoxy Or optionally substituted with 3 substituents. In certain embodiments, X is —O— (C 1-6 alkylene) -phenyl or —N (R 4 ) — (C 1-6 alkylene) -phenyl, each of which is halogen, 1 , 2 independently selected from the group consisting of C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and C 1-6 haloalkoxy Or substituted with 3 substituents, wherein at least one substituent is in the ortho position of the phenyl group of variable X. In certain embodiments, X is —O— (C 1-6 alkylene) -phenyl or —N (R 4 ) — (C 1-6 alkylene) -phenyl, each of which is halogen, 1 , 2 independently selected from the group consisting of C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and C 1-6 haloalkoxy Or optionally substituted with 3 substituents. In certain embodiments, X is —O-aralkyl or —N (R 4 ) -aralkyl, each of which is halogen, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl, C 3-6. Optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of: C 1-6 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and C 1-6 haloalkoxy. In certain embodiments, X is —O-benzyl or —N (R 4 ) -benzyl, each of which is 1 or 2 independently selected from the group consisting of chloro, bromo, and fluoro. Is substituted with a substituent.

特定の実施形態において、Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−である。特定の実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、独立して水素またはメチルである。 In certain embodiments, Y is —C (R 6 ) (R 7 ) —. In certain embodiments, R 6 and R 7 are independently hydrogen or methyl.

特定の実施形態において、Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、Ｒ６及びＲ７は独立して水素またはメチルであり、Ｘは１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル環の７位に結合する。 In certain embodiments, Y is —C (R 6 ) (R 7 ) —, R 6 and R 7 are independently hydrogen or methyl, and X is 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl. Bonded to the 7-position of the ring.

特定の実施形態において、Ｙは−Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｘは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル環の６位に結合する。   In certain embodiments, Y is —O—. In certain embodiments, X is attached to the 6-position of the 3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazinyl ring.

特定の実施形態において、ｍは０または１である。特定の実施形態において、ｐは０である。特定の実施形態において、ｐは１である。   In certain embodiments, m is 0 or 1. In certain embodiments, p is 0. In certain embodiments, p is 1.

上記の化学式Ｉ−Ａの可変部の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ）可変部の定義が上記の化学基から選択される単一の化学基である実施形態、ｉｉ）可変部の定義が上記の化学基から選択される２個以上の化学基の集合である実施形態、及びｉｉｉ）化合物が、例えばＡがフェニレンでＲ３がＣ１〜６のハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、及びＣ１〜６のアルキルからなる群から選択される場合のように、可変部が（ｉ）または（ｉｉ）によって定義される可変部の組み合わせで定義される実施形態を想定している。 The definition of the variable part of formula IA above includes a plurality of chemical groups. The application includes, for example, i) embodiments in which the definition of a variable is a single chemical group selected from the above chemical groups, ii) two or more of which the definition of the variable is selected from the above chemical groups Embodiments that are a collection of chemical groups, and iii) when the compound is selected from the group consisting of, for example, A is phenylene and R 3 is C 1-6 haloalkyl, halogen, hydroxyl, and C 1-6 alkyl Thus, an embodiment is assumed in which the variable part is defined by a combination of variable parts defined by (i) or (ii).

発明の別の態様では、化学式Ｉ−Ｂで表される化合物：

Figure 2018515491
（Ｉ−Ｂ）
またはそれらの薬学的に許容される塩が提供され；ここで：
Ａ１はフェニレンまたはピリジニレンであり；
Ｒ１は、それぞれの出現に関して独立して、ハロゲン、メチル、エチル、またはシクロプロピルを表し；
Ｒ２Ａは、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−Ａ２、または−（２，６員のヘテロアルキレン）−Ａ２であり；ここで、Ａ２は少なくとも１個の不飽和炭素原子を含む５〜６員のヘテロ環基であり、前記ヘテロ環基は、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、オキソ、及び−ＣＯ２Ｒ８からなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換され；
Ｒ２Ｂはメチルまたはエチルであり；
Ｒ３は、それぞれの位置に関して独立して、Ｃ１〜３のハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜３のアルキル、または−Ｏ−（Ｃ１〜６のヒドロキシアルキル）を表し；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれの位置に関して独立して、水素、またはメチルを表す；または、同一の窒素原子に結合するＲ４とＲ５の出現が、それらが結合した窒素原子と共に３〜７員のヘテロ環を形成し；
Ｒ８は、それぞれの出現に関して独立して、水素またはＣ１〜６のアルキルを表す；
Ｘは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、及びＣ１〜６のハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換された−（Ｃ２〜６のアルケニレン）−フェニルであり；
ｍ及びｐは、独立して、０、または１であり；及び
ｎは１または２である。 In another aspect of the invention, a compound of formula IB:
Figure 2018515491
 (IB)
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof; provided here:
A 1 is phenylene or pyridinylene;
R 1 independently represents for each occurrence halogen, methyl, ethyl, or cyclopropyl;
R 2A is — (C 1-6 alkylene) -A 2 or — (2,6 membered heteroalkylene) -A 2 ; wherein A 2 contains at least one unsaturated carbon atom. A 5- to 6-membered heterocyclic group, wherein the heterocyclic group is C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1-6 alkoxy, C 1 6 haloalkoxy, substituted oxo, and -CO 2 consists R 8 1, 2 is independently selected from the group, or optionally to three substituents;
R 2B is methyl or ethyl;
R 3 independently represents C 1-3 haloalkyl, halogen, C 1-3 alkyl, or —O— (C 1-6 hydroxyalkyl) for each position;
R 4 and R 5 independently represent hydrogen or methyl for each position; or the occurrence of R 4 and R 5 bonded to the same nitrogen atom together with the nitrogen atom to which they are bonded is 3-7. Forming a member heterocycle;
R 8 independently represents hydrogen or C 1-6 alkyl for each occurrence;
X is independently selected from the group consisting of halogen, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and C 1-6 haloalkoxy. -(C 2-6 alkenylene) -phenyl substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from
m and p are independently 0 or 1, and n is 1 or 2.

特定の実施形態において、Ａ１はフェニレンである。特定の実施態様において、Ａ１はピリジニレンである。 In certain embodiments, A 1 is phenylene. In certain embodiments, A 1 is pyridinylene.

特定の実施形態において、Ｒ１はフルオロまたはメチルである。 In certain embodiments, R 1 is fluoro or methyl.

特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−（Ｃ１〜６のアルキレン）−Ａ２である。特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−（Ｃ２〜３のアルキレン）−Ａ２である。特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−（２〜６員のヘテロアルキレン）−Ａ２である。特定の実施形態において、Ｒ２Ａはさらに−Ｏ−Ａ２から選択される。 In certain embodiments, R 2A is — (C 1-6 alkylene) -A 2 . In certain embodiments, R 2A is — (C 2-3 alkylene) -A 2 . In certain embodiments, R 2A is — (2 to 6 membered heteroalkylene) -A 2 . In certain embodiments, R 2A is further selected from —O—A 2 .

特定の実施形態において、Ａ２は少なくとも２個の環窒素原子を含む。特定の実施形態において、Ａ２は少なくとも２個の環窒素原子、及び少なくとも１個の環酸素原子を含む。 In certain embodiments, A 2 contains at least 2 ring nitrogen atoms. In certain embodiments, A 2 comprises at least 2 ring nitrogen atoms and at least 1 ring oxygen atom.

特定の実施形態において、Ａ２は、オキソで置換された環炭素原子を少なくとも１個有する５〜６員のヘテロ環基であり、前記ヘテロ環基は、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ９）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ａ２は、（ｉ）オキソで置換された炭素原子を少なくとも１個、及び（ｉｉ）２個の環原子間の二重結合を少なくとも１個有する５〜６員のヘテロ環基であり、前記ヘテロ環基はＣ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ９）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ａ２における前記ヘテロ環基は５員のヘテロ環基である。 In certain embodiments, A 2 is a 5- to 6-membered heterocyclic group having at least one ring carbon atom substituted with oxo, wherein the heterocyclic group is C 1-6 alkyl, C 1- 6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, oxo, —C (O) R 9 , —CO 2 R 8 , —C (O) 1 or 2 independently selected from the group consisting of (N 4 ) (R 5 ), —N (R 4 ) C (O) (R 9 ), and —N (R 4 ) (R 5 ) Optionally substituted with a substituent. In certain embodiments, A 2 is a 5-6 membered heterogene having (i) at least one carbon atom substituted with oxo, and (ii) at least one double bond between two ring atoms. The heterocyclic group includes C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, oxo , -C (O) R 9 , -CO 2 R 8 , -C (O) (N 4 ) (R 5 ), -N (R 4 ) C (O) (R 9 ), and -N (R 4 ) Optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of (R 5 ). In certain embodiments, the heterocyclic group at A 2 is a 5-membered heterocyclic group.

特定の実施形態において、Ａ２は、少なくとも２個の環窒素原子、環に少なくとも１個の不飽和炭素原子を有する５〜６員のヘテロ芳香族基であり、前記ヘテロ芳香族基は、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ９）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ａ２における前記ヘテロ芳香族基は５員のヘテロ芳香族基である。 In certain embodiments, A 2 is a 5-6 membered heteroaromatic group having at least 2 ring nitrogen atoms and at least one unsaturated carbon atom in the ring, wherein the heteroaromatic group is C 1-6 alkyl, a C 1-6 haloalkyl, cycloalkyl of C 3 to 6, halogen, C 1-6 alkoxy, a C 1-6 haloalkoxy, -C (O) R 9, -CO 2 R 8 , independently selected from the group consisting of —C (O) (N 4 ) (R 5 ), —N (R 4 ) C (O) (R 9 ), and —N (R 4 ) (R 5 ). Optionally substituted with 1 or 2 substituents. In certain embodiments, the heteroaromatic group at A 2 is a 5-membered heteroaromatic group.

特定の実施形態において、Ａ２は、イミダゾリル；ピラゾリル；１，２，３−トリアゾリル；テトラゾリル；１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オニル；１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オニル；１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オニル；または２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オニルであり；これらのそれぞれは、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ９）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。 In certain embodiments, A 2 is imidazolyl; pyrazolyl; 1,2,3-triazolyl; tetrazolyl; 1,2,4-oxadiazole-5 (4H) -onyl; 1,3,4-oxadiazole -2 (3H) -onyl; 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-onyl; or 2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-onyl; each of these is C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, —C (O) R 9 , —CO 2 R 8, -C (O) ( N 4) (R 5), - N (R 4) C (O) (R 9), and -N (R 4) independently from the group consisting of (R 5) Optionally substituted with 1, 2 or 3 selected substituents It is.

特定の実施形態において、Ａ２は、イミダゾリル；ピラゾリル；１，２，３−トリアゾリル；テトラゾリル；１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オニル；１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オニル；１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オニル；または２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オニルであり；これらのそれぞれは、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＣＯ２Ｒ８からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。 In certain embodiments, A 2 is imidazolyl; pyrazolyl; 1,2,3-triazolyl; tetrazolyl; 1,2,4-oxadiazole-5 (4H) -onyl; 1,3,4-oxadiazole -2 (3H) -onyl; 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-onyl; or 2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-onyl; each of these is C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, —C (O) R 9 , and —CO It is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of 2 R 8 .

特定の実施形態において、Ａ２は以下のうちの一つであり：

Figure 2018515491
これらのそれぞれは、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８及び−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。 In certain embodiments, A 2 is one of the following:
Figure 2018515491
 Each of these is C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, —C (O) R 9 , optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of —CO 2 R 8 and —C (O) (N 4 ) (R 5 ).

特定の実施形態において、Ａ２は、オキサゾリジン−２−オニル；オキサゾリジン−２，４−ジオニル；イミダゾリジン−２，４−ジオニル；またはチアゾリジン−２，４−ジオニルであり、これらのそれぞれは、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ９）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。 In certain embodiments, A 2 is oxazolidine-2-onyl; oxazolidine-2,4-dionyl; imidazolidine-2,4-dionyl; or thiazolidine-2,4-dionyl, each of which is C 1-6 alkyl, a C 1-6 haloalkyl, cycloalkyl of C 3 to 6, halogen, C 1-6 alkoxy, a C 1-6 haloalkoxy, -C (O) R 9, -CO 2 R 8 , independently selected from the group consisting of —C (O) (N 4 ) (R 5 ), —N (R 4 ) C (O) (R 9 ), and —N (R 4 ) (R 5 ). Optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents.

特定の実施形態において、Ａ２は以下のうちの一つであり：

Figure 2018515491
これらのそれぞれは、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、及び−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。 In certain embodiments, A 2 is one of the following:
Figure 2018515491
 Each of these is C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, —C (O) R 9 , optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of —CO 2 R 8 , and —C (O) (N 4 ) (R 5 ).

特定の実施形態において、Ｒ３は、それぞれの出現に関して独立して、トリフルオルメチル、ハロゲンまたは−Ｏ−（Ｃ１〜６のヒドロキシアルキル）を表す。 In certain embodiments, R 3 independently represents, for each occurrence, trifluoromethyl, halogen or —O— (C 1-6 hydroxyalkyl).

特定の実施形態において、Ｒ４とＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に、３〜７員のヘテロ環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ４とＲ５は、それぞれの出現に関して独立して、水素またはＣ１〜６のアルキルを表す。 In certain embodiments, R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3-7 membered heterocycle. In certain embodiments, R 4 and R 5 independently represent hydrogen or C 1-6 alkyl for each occurrence.

特定の実施形態において、Ｒ８は水素である。 In certain embodiments, R 8 is hydrogen.

特定の実施形態において、Ｘは、ハロゲン及びＣ１〜６のハロアルキルからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換された−（Ｃ２〜４のアルケニレン）−フェニルである。特定の実施形態において、Ｘは、クロロ、フルオロ及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換された−（Ｃ２〜４のアルケニレン）−フェニルである。特定の実施形態において、Ｘは、−（Ｃ２〜４のアルケニレン）−フェニルであり、クロロ、フルオロ及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換され、前記置換基はフェニル基のオルト位にある。 In certain embodiments, X is — (C 2-4 alkenylene) substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen and C 1-6 haloalkyl. -Phenyl. In certain embodiments, X is chlorine, fluorine and 1,2 is independently selected from the group consisting of trifluoromethyl, or substituted with 1-3 substituents - (alkenylene C 2 to 4) - Phenyl. In certain embodiments, X is — (C 2-4 alkenylene) -phenyl, substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of chloro, fluoro, and trifluoromethyl. The substituent is in the ortho position of the phenyl group.

特定の実施形態において、ｍ及びｐは独立して０である。特定の実施形態において、ｎは１である。   In certain embodiments, m and p are independently 0. In certain embodiments, n is 1.

上記の化学式Ｉ−Ｂの可変部の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ）可変部の定義が上記の化学基から選択される単一の化学基である実施形態、ｉｉ）可変部の定義が上記の化学基から選択される２個以上の化学基の集合である実施形態、及びｉｉｉ）化合物が、可変部が（ｉ）または（ｉｉ）によって定義される可変部の組み合わせで定義される実施形態を想定している。   The definition of the variable part of formula IB above includes a plurality of chemical groups. The application includes, for example, i) embodiments in which the definition of a variable is a single chemical group selected from the above chemical groups, ii) two or more of which the definition of the variable is selected from the above chemical groups Embodiments that are collections of chemical groups and iii) embodiments in which the compound is defined by a combination of variables where the variable is defined by (i) or (ii) are envisioned.

本発明の別の態様では、化学式Ｉ−Ｃで表される化合物：

Figure 2018515491
（Ｉ−Ｃ）
またはそれらの薬学的に許容される塩が提供され；ここで：
Ａ１はフェニレンまたはピラゾリレンであり；
Ｒ２Ａは、−（２〜６員のヘテロアルキレン）−Ａ２であり；ここで、Ａ２は少なくとも１個の不飽和炭素原子を含む５〜６員のヘテロ環基であり、前記ヘテロ環基は、Ｃ１〜３のアルキル、Ｃ１〜３のフルオロアルキル、クロロ、フルオロ、及びオキソからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換され；
Ｒ３は、それぞれの出現に関して独立して、Ｃ１〜２のフルオロアルキル、クロロ、フルオロ、シクロプロピル、Ｃ１〜３のアルキル、Ｃ１〜２のアルコキシ、またはＣ１〜２のフルオロアルコキシを表し；
Ｘは、−（Ｃ２〜６のアルケニレン）−フェニルであり、前記フェニルがクロロ、フルオロ、Ｃ１〜２のフルオロアルキル、Ｃ１〜２のアルコキシ、及びＣ１〜２のフルオロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換され；
ｎは１または２である。 In another aspect of the present invention, a compound represented by formula IC:
Figure 2018515491
 (IC)
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof; provided here:
A 1 is phenylene or pyrazolylene;
R 2A is-(2 to 6 membered heteroalkylene) -A 2 ; wherein A 2 is a 5 to 6 membered heterocyclic group containing at least one unsaturated carbon atom, and the heterocyclic ring group is an alkyl of C 1 to 3, fluoroalkyl C 1 to 3, chloro, fluoro, and 1,2 is independently selected from the group consisting of oxo or optionally substituted with 1-3 substituents;
R 3 independently represents for each occurrence C 1-2 fluoroalkyl, chloro, fluoro, cyclopropyl, C 1-3 alkyl, C 1-2 alkoxy, or C 1-2 fluoroalkoxy. Representation;
X is — (C 2-6 alkenylene) -phenyl, wherein the phenyl is composed of chloro, fluoro, C 1-2 fluoroalkyl, C 1-2 alkoxy, and C 1-2 fluoroalkoxy. Substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from
n is 1 or 2.

特定の実施形態において、Ａ１はフェニレンである。特定の実施態様において、Ａ１はフェニレンである；及びＲ３は、それぞれの出現に関して独立して、Ｃ１〜３のフルオロアルキル、クロロ、フルオロ、Ｃ１〜２のアルコキシ、またはＣ１〜２のフルオロアルコキシを表す。 In certain embodiments, A 1 is phenylene. In certain embodiments, A 1 is phenylene; and R 3 is independently for each occurrence C 1-3 fluoroalkyl, chloro, fluoro, C 1-2 alkoxy, or C 1-2 Of fluoroalkoxy.

特定の実施形態において、Ａ１−（Ｒ３）ｎは、

Figure 2018515491
である。 In certain embodiments, A 1- (R 3 ) n is
Figure 2018515491
 It is.

特定の実施形態において、Ｒ２Ａは（Ｃ２〜３のアルキレン）−Ｏ−Ａ２である。特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ａ２である。 In certain embodiments, R 2A is (C 2-3 alkylene) -O-A 2 . In certain embodiments, R 2A is — (CH 2 ) 2 —O—A 2 .

特定の実施形態において、Ｒ３は、それぞれの出現に関して独立して、Ｃ１〜２のフルオロアルキル、クロロ、フルオロ、Ｃ１〜２のアルコキシ、またはＣ１〜２のフルオロアルコキシを表す。特定の実施形態において、Ｒ３は、それぞれの出現に関して独立して、Ｃ１〜２のフルオロアルキル、クロロ、またはフルオロを表す。特定の実施形態において、Ｒ３は−ＣＦ３である。 In certain embodiments, R 3 independently represents for each occurrence C 1-2 fluoroalkyl, chloro, fluoro, C 1-2 alkoxy, or C 1-2 fluoroalkoxy. In certain embodiments, R 3 independently represents C 1-2 fluoroalkyl, chloro, or fluoro for each occurrence. In certain embodiments, R 3 is —CF 3 .

特定の実施形態において、Ａ２は少なくとも２個の環窒素原子を含む。特定の実施形態において、Ａ２は少なくとも２個の環窒素原子、及び少なくとも１個の環酸素原子を含む。特定の実施形態において、Ａ２はオキソで置換された炭素原子を少なくとも１個含む５〜６員のヘテロ環基であり、前記ヘテロ環基は、Ｃ１〜３のアルキル、Ｃ１〜３のフルオロアルキル、クロロ、及びフルオロからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ａ２は、（ｉ）オキソで置換された炭素原子を少なくとも１個含み、（ｉｉ）環原子間の二重結合を少なくとも１個含む５〜６員のヘテロ環基であり、前記ヘテロ環基は、Ｃ１〜３のアルキル、Ｃ１〜３のフルオロアルキル、クロロ、及びフルオロからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ａ２における前記ヘテロ環基は５員のヘテロ環基である。特定の実施形態において、Ａ２は、イミダゾリル；ピラゾリル；１，２，３−トリアゾリル；テトラゾリル；１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オニル；１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オニル；１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オニル；または２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オニルであり；これらのそれぞれは、Ｃ１〜３のアルキル、Ｃ１〜３のフルオロアルキル、クロロ、及びフルオロからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。 In certain embodiments, A 2 contains at least 2 ring nitrogen atoms. In certain embodiments, A 2 comprises at least 2 ring nitrogen atoms and at least 1 ring oxygen atom. In certain embodiments, A 2 is a 5-6 membered heterocyclic group containing at least one carbon atom substituted with oxo, wherein the heterocyclic group is C 1-3 alkyl, C 1-3 It is optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluoroalkyl, chloro, and fluoro. In certain embodiments, A 2 is a (5) 5- to 6-membered heterocyclic group containing (i) at least one carbon atom substituted with oxo and (ii) at least one double bond between ring atoms. There, the heterocyclic group is substituted alkyl of C 1 to 3, fluoroalkyl C 1 to 3, chloro, and optionally with one or two substituents independently selected from the group consisting of fluoro . In certain embodiments, the heterocyclic group at A 2 is a 5-membered heterocyclic group. In certain embodiments, A 2 is imidazolyl; pyrazolyl; 1,2,3-triazolyl; tetrazolyl; 1,2,4-oxadiazole-5 (4H) -onyl; 1,3,4-oxadiazole -2 (3H) -onyl; 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-onyl; or 2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-onyl; each of these is alkyl of C 1 to 3, fluoroalkyl C 1 to 3, is substituted chloro, and optionally with one, two or three substituents independently selected from the group consisting of fluoro.

特定の実施形態において、Ａ２は以下のうちの一つであり：

Figure 2018515491
これらのそれぞれは、Ｃ１〜３のアルキル及びＣ１〜３のフルオロアルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。 In certain embodiments, A 2 is one of the following:
Figure 2018515491
 Each of these may be optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of fluoroalkyl alkyl and C 1 to 3 of C 1 to 3.

特定の実施形態において、Ａ２は

Figure 2018515491
である。 In certain embodiments, A 2 is
Figure 2018515491
 It is.

特定の実施形態において、Ｘは、−（Ｃ２〜４のアルケニレン）−フェニルであり、ここで、前記フェニル基は、クロロ、フルオロ、Ｃ１〜２のフルオロアルキルからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換される。特定の実施形態において、Ｘは、−（Ｃ２〜４のアルケニレン）−フェニルであり、ここで、前記フェニル基は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換される。特定の実施形態において、Ｘは、クロロ、フルオロ及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換された−（Ｃ２〜４のアルケニレン）−フェニルであり、前記置換基は前記フェニル基のオルト位にある。特定の実施形態において、Ｘは、−（Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（ＣＨ３））−フェニルであり、クロロ、フルオロ及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換され、前記置換基は前記フェニル基のオルト位にある。 In certain embodiments, X is — (C 2-4 alkenylene) -phenyl, wherein the phenyl group is independently selected from the group consisting of chloro, fluoro, C 1-2 fluoroalkyl. Substituted with 1, 2, or 3 substituents. In certain embodiments, X is — (C 2-4 alkenylene) -phenyl, wherein the phenyl group is independently selected from the group consisting of chloro, fluoro, trifluoromethyl, Substituted with 2 or 3 substituents. In certain embodiments, X is — (C 2-4 alkenylene) -phenyl substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of chloro, fluoro and trifluoromethyl. The substituent is in the ortho position of the phenyl group. In certain embodiments, X is — (C (H) ═C (CH 3 ))-phenyl, one or two substitutions independently selected from the group consisting of chloro, fluoro, and trifluoromethyl. Substituted with a group, the substituent being in the ortho position of the phenyl group.

上記の化学式Ｉ−Ｃの可変部の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ）可変部の定義が上記の化学基から選択される単一の化学基である実施形態、ｉｉ）可変部の定義が上記の化学基から選択される２個以上の化学基の集合である実施形態、及びｉｉｉ）化合物が、可変部が（ｉ）または（ｉｉ）によって定義される可変部の組み合わせで定義される実施形態を想定している。   The definition of the variable part of the above chemical formula IC includes a plurality of chemical groups. The application includes, for example, i) embodiments in which the definition of a variable is a single chemical group selected from the above chemical groups, ii) two or more of which the definition of the variable is selected from the above chemical groups Embodiments that are collections of chemical groups and iii) embodiments in which the compound is defined by a combination of variables where the variable is defined by (i) or (ii) are envisioned.

特定の他の実施形態において、前記の化合物は、以下の化学式のうちの１つで定義される化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩であり、可変部Ｘ及びＺは表１において定義される。

Figure 2018515491
Figure 2018515491
Figure 2018515491
Figure 2018515491
Figure 2018515491
Figure 2018515491
Figure 2018515491
Figure 2018515491
Figure 2018515491
Figure 2018515491
Figure 2018515491
Figure 2018515491
Figure 2018515491
Figure 2018515491
Figure 2018515491
Figure 2018515491
Figure 2018515491
 表１
Figure 2018515491
Figure 2018515491

Figure 2018515491

Figure 2018515491

Figure 2018515491

Figure 2018515491
In certain other embodiments, the compound is a compound defined by one of the following chemical formulas, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the variables X and Z are defined in Table 1: Is done.
Figure 2018515491
Figure 2018515491
Figure 2018515491
Figure 2018515491
Figure 2018515491
Figure 2018515491
Figure 2018515491
Figure 2018515491
Figure 2018515491
Figure 2018515491
Figure 2018515491
Figure 2018515491
Figure 2018515491
Figure 2018515491
Figure 2018515491
Figure 2018515491
Figure 2018515491
 Table 1
Figure 2018515491
Figure 2018515491

Figure 2018515491

Figure 2018515491

Figure 2018515491

Figure 2018515491

本発明の別の態様では、化学式ＩＩで表される化合物：

Figure 2018515491
（ＩＩ）
またはそれらの薬学的に許容される塩が提供され：ここで、
Ａ１はフェニル、５〜６員のヘテロアリール、またはＣ３〜６のヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１は、それぞれの出現に関して独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ３〜６のシクロアルキルを表し；
Ｒ２Ａは、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−Ａ２、−（２，６員のヘテロアルキレン）−Ａ２、−（Ｃ０〜３のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキレン）−（Ｃ０〜３のアルキレン）−Ａ２、−Ｏ−Ａ２、−Ｎ（Ｒ８）−Ａ２または−Ａ２であり、ここでＡ２は、少なくとも１個の不飽和炭素原子を有する５〜６員のヘテロ環基であり、前記ヘテロ環基は、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ９）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換され；
Ｒ２Ｂは、それぞれの出現に関して独立して、Ｃ１〜６のアルキルまたはＣ１〜３のハロアルキルを表し；
Ｒ２Ｃは水素またはＣ１〜６のアルキルであり；
Ｒ３は、それぞれの出現に関して独立して、水素，Ｃ１〜６のハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−ＯＨ、または−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−ＣＯ２Ｒ４を表す；またはＲ３の２つの隣接する出現が介在する原子と共に４〜６員環を形成し；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれの位置に関して独立して、水素、Ｃ１〜６のアルキル、またはＣ３〜６のシクロアルキルを表し；または、同一の窒素原子に結合するＲ４とＲ５が、それらが結合した窒素原子と共に３〜７員のヘテロ環を形成する；
Ｒ６とＲ７はそれぞれ、それぞれの位置に関して独立して、水素またはＣ１〜６のアルキルを表すか、もしくはＲ６とＲ７が、それらが結合している炭素原子と共に３〜６員のカルボシクリル環を形成し；またはＲ６及びＲ２Ａが共に結合を形成し；
Ｒ８は、それぞれの出現に関して独立して、水素、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはアラルキルを表し；
Ｒ９は、それぞれの出現に関して独立して、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、またはアラルキルを表し；
Ｘは以下のうちの一つであり：
（ｉ）-（Ｃ２〜６のアルケニレン）−フェニル、−（Ｃ２〜６のアルケニレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−フェニル、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（部分不飽和２環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（部分不飽和２環式オキソ−ヘテロシクリル）、−（５〜６員のヘテロシクロアルキレン）−フェニル、または−（Ｃ３〜６のシクロアルキレン）−フェニルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、ヒドロキシル、及びシアノからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換され；
（ｉｉ）−（Ｃ２〜６のアルケニレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）、
Figure 2018515491
 、または８〜１０員の２環式部分飽和カルボシクリルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、ヒドロキシル、及びシアノからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換され、ここでＡ＊は、５〜８員の部分飽和炭素環またはヘテロ環であり；
（ｉｉｉ）−（Ｃ１〜６のアルキレン）−Ｚ１または−（Ｃ２〜６のアルケニレン）−Ｚ１、ここでＺ１は−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和２環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和２環式カルボシクリル）、または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）であり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、ヒドロキシル、及びシアノからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される；または
（ｉｖ）-Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和２環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和２環式カルボシクリル）、または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）であり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、ヒドロキシル、及びシアノからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換され；
Ｙは−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｐ−であり；
ｍ及びｐは、それぞれの出現に関して独立して、０、１、または２を表し；及び
ｎは０、１、２、または３である。 In another aspect of the present invention, a compound represented by Formula II:
Figure 2018515491
 (II)
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided: wherein
A 1 is phenyl, 5-6 membered heteroaryl, or C 3-6 heterocycloalkyl;
R 1 independently represents for each occurrence halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or C 3-6 cycloalkyl;
R 2A is- (C 1-6 alkylene) -A 2 ,-(2,6-membered heteroalkylene) -A 2 ,-(C 0-3 alkylene)-(C 3-6 cycloalkylene). - -A 2 (alkylene C 0 to 3), -O-a 2, a -N (R 8) -A 2 or -A 2, where a 2 is at least one unsaturated carbon atoms 5 to 6-membered heterocyclic group, the heterocyclic group is C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, oxo, -C (O) R 9, -CO 2 R 8, -C (O) (N 4) (R 5), - N (R 4) C (O) (R 9 ), and -N (R 4) (1,2 is independently selected from the group consisting of R 5), or optionally with 1-3 substituents The conversion;
R 2B independently represents, for each occurrence, C 1-6 alkyl or C 1-3 haloalkyl;
R 2C is hydrogen or C 1-6 alkyl;
R 3 is independently in each occurrence, hydrogen, haloalkyl of C 1 to 6, halogen, hydroxyl, alkyl of C 1 to 6, C 3 to 6 cycloalkyl, a C 1 to 6 alkoxy, C. 1 to Represents 6 haloalkoxy, —O— (C 1-6 alkylene) -OH, or —O— (C 1-6 alkylene) —CO 2 R 4 ; or two adjacent occurrences of R 3 intervene. Form a 4-6 membered ring with the atoms;
R 4 and R 5 independently represent hydrogen, C 1-6 alkyl, or C 3-6 cycloalkyl for each position; or R 4 and R 5 bonded to the same nitrogen atom Form a 3-7 membered heterocycle with the nitrogen atom to which they are attached;
R 6 and R 7 each independently represent hydrogen or C 1-6 alkyl for each position, or R 6 and R 7 are 3-6 membered with the carbon atom to which they are attached. Forms a carbocyclyl ring; or R 6 and R 2A together form a bond;
R 8 independently represents for each occurrence hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, or aralkyl;
R 9 independently represents, for each occurrence, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, or aralkyl;
X is one of the following:
(I)-(C 2-6 alkenylene) -phenyl,-(C 2-6 alkenylene) -heteroaryl,-(C 1-6 alkylene) -phenyl,-(C 1-6 alkylene)- Heteroaryl,-(C 1-6 alkylene)-(partially unsaturated bicyclic heterocyclyl),-(C 1-6 alkylene)-(partially unsaturated bicyclic oxo-heterocyclyl),-(5-6 Membered heterocycloalkylene) -phenyl, or — (C 3-6 cycloalkylene) -phenyl, each of which is halogen, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl, C 3-6 Optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of: cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, hydroxyl, and cyano. That;
(Ii)-( C2-6 alkenylene)-( C3-6 cycloalkyl),
Figure 2018515491
 Or an 8-10 membered bicyclic partially saturated carbocyclyl, each of which is halogen, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 Optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, hydroxyl, and cyano, wherein A * is a 5-8 member A partially saturated carbocyclic or heterocyclic ring;
(Iii)-(C 1-6 alkylene) -Z 1 or- (C 2-6 alkenylene) -Z 1 , wherein Z 1 is -O-aralkyl, -O-heteroaralkyl, -O-phenyl, -O-heteroaryl, -O- (partially unsaturated bicyclic carbocyclyl), -O- (C 1-6 alkylene)-(C 3-6 cycloalkyl), -O- (C 3-6 cycloalkyl), - N (R 4) - aralkyl, -N (R 4) - phenyl, -N (R 4) - (partially unsaturated bicyclic carbocyclyl), or -N (R 4) - (C 1 6 alkylene) - (a C 3 to 6 cycloalkyl), each of which halogen, haloalkyl of C 1 to 6, alkyl C 1 to 6, C 3 to 6 cycloalkyl, C. 1 to 6 alkoxy, a C 1 to 6 haloalkoxy, hydrin Optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of xyl and cyano; or (iv) -O-aralkyl, -O-heteroaralkyl, -O-phenyl , -O-heteroaryl, -O- (partially unsaturated bicyclic carbocyclyl), -O- ( C1-6 alkylene)-( C3-6 cycloalkyl), -O- ( C3-6 ). cycloalkyl) of, - N (R 4) - aralkyl, -N (R 4) - phenyl, -N (R 4) - (partially unsaturated bicyclic carbocyclyl), or -N (R 4) - (C 1-6 alkylene)-(C 3-6 cycloalkyl), each of which is halogen, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1 ~ 6 alkoxy, C 1-6 haloarco Optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of xyl, hydroxyl, and cyano;
Y is —C (R 6 ) (R 7 ) —, —O—, —C (O) —, or —S (O) p —;
m and p independently represent 0, 1, or 2 for each occurrence; and n is 0, 1, 2, or 3.

特定の実施形態において、Ａ１はフェニレンまたは５〜６員のヘテロアリーレンである。 In certain embodiments, A 1 is phenylene or 5-6 membered heteroarylene.

特定の実施形態において、Ｒ１は、それぞれの出現に関して独立に、ハロゲンまたはＣ１〜６のアルキルを表す。 In certain embodiments, R 1 independently represents halogen or C 1-6 alkyl for each occurrence.

特定の実施形態において、Ｒ３は、それぞれの位置に関して独立して、Ｃ１〜６のハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、または−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−ＯＨを表す。特定の実施形態において、Ｒ３はトリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、メトキシである。特定の実施形態において、Ｒ３はトリフルオロメチルである。 In certain embodiments, R 3 is independently for each position C 1-6 haloalkyl, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, or —O— (C 1-6 Of alkylene) -OH. In certain embodiments, R 3 is trifluoromethyl, fluoro, chloro, methoxy. In certain embodiments, R 3 is trifluoromethyl.

特定の実施形態において、−Ａ１−（Ｒ３）ｎは、

Figure 2018515491
である。特定の実施形態において、−Ａ１−（Ｒ３）ｎは、以下のうちの一つである：
Figure 2018515491
 In certain embodiments, -A 1- (R 3 ) n is
Figure 2018515491
 It is. In certain embodiments, -A 1- (R 3 ) n is one of the following:
Figure 2018515491

特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−（Ｃ１〜６のアルキレン）−Ａ２である。特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−（Ｃ２〜３のアルキレン）−Ａ２である。特定の実施態様において、Ｒ２Ａは−（２〜６員のヘテロアルキレン）−Ａ２である。特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−（Ｃ２〜３のアルキレン）−Ｏ−Ａ２である。特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−Ｏ−Ａ２である。 In certain embodiments, R 2A is — (C 1-6 alkylene) -A 2 . In certain embodiments, R 2A is — (C 2-3 alkylene) -A 2 . In certain embodiments, R 2A is — (2 to 6 membered heteroalkylene) -A 2 . In certain embodiments, R 2A is — (C 2-3 alkylene) -O—A 2 . In certain embodiments, R 2A is —O—A 2 .

特定の実施形態において、Ａ２は少なくとも２個の環窒素原子を含む。特定の実施形態において、Ａ２は少なくとも２個の環窒素原子、及び少なくとも１個の環酸素原子を含む。 In certain embodiments, A 2 contains at least 2 ring nitrogen atoms. In certain embodiments, A 2 comprises at least 2 ring nitrogen atoms and at least 1 ring oxygen atom.

特定の実施形態において、Ａ２は、オキソで置換された環炭素原子を少なくとも１個有する５〜６員のヘテロ環基であり、前記ヘテロ環基は、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ９）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ａ２は、（ｉ）オキソで置換された炭素原子を少なくとも１個、及び（ｉｉ）２個の環原子間の二重結合を少なくとも１個有する５〜６員のヘテロ環基であり、前記ヘテロ環基はＣ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ９）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ａ２における前記ヘテロ環基は５員のヘテロ環基である。 In certain embodiments, A 2 is a 5- to 6-membered heterocyclic group having at least one ring carbon atom substituted with oxo, wherein the heterocyclic group is C 1-6 alkyl, C 1- 6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, oxo, —C (O) R 9 , —CO 2 R 8 , —C (O) 1 or 2 independently selected from the group consisting of (N 4 ) (R 5 ), —N (R 4 ) C (O) (R 9 ), and —N (R 4 ) (R 5 ) Optionally substituted with a substituent. In certain embodiments, A 2 is a 5-6 membered heterogene having (i) at least one carbon atom substituted with oxo, and (ii) at least one double bond between two ring atoms. The heterocyclic group includes C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, oxo , -C (O) R 9 , -CO 2 R 8 , -C (O) (N 4 ) (R 5 ), -N (R 4 ) C (O) (R 9 ), and -N (R 4 ) Optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of (R 5 ). In certain embodiments, the heterocyclic group at A 2 is a 5-membered heterocyclic group.

特定の実施形態において、Ａ２は、少なくとも２個の環窒素原子、環に少なくとも１個の不飽和炭素原子を有する５〜６員のヘテロ芳香族基であり、前記ヘテロ芳香族基は、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ９）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ａ２における前記ヘテロ芳香族基は５員のヘテロ芳香族基である。 In certain embodiments, A 2 is a 5-6 membered heteroaromatic group having at least 2 ring nitrogen atoms and at least one unsaturated carbon atom in the ring, wherein the heteroaromatic group is C 1-6 alkyl, a C 1-6 haloalkyl, cycloalkyl of C 3 to 6, halogen, C 1-6 alkoxy, a C 1-6 haloalkoxy, -C (O) R 9, -CO 2 R 8 , independently selected from the group consisting of —C (O) (N 4 ) (R 5 ), —N (R 4 ) C (O) (R 9 ), and —N (R 4 ) (R 5 ). Optionally substituted with 1 or 2 substituents. In certain embodiments, the heteroaromatic group at A 2 is a 5-membered heteroaromatic group.

特定の実施形態において、Ａ２は、イミダゾリル；ピラゾリル；１，２，３−トリアゾリル；テトラゾリル；１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オニル；１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オニル；１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オニル；または２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オニルであり；これらのそれぞれは、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ９）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。 In certain embodiments, A 2 is imidazolyl; pyrazolyl; 1,2,3-triazolyl; tetrazolyl; 1,2,4-oxadiazole-5 (4H) -onyl; 1,3,4-oxadiazole -2 (3H) -onyl; 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-onyl; or 2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-onyl; each of these is C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, —C (O) R 9 , —CO 2 R 8, -C (O) ( N 4) (R 5), - N (R 4) C (O) (R 9), and -N (R 4) independently from the group consisting of (R 5) Optionally substituted with 1, 2 or 3 selected substituents It is.

特定の実施形態において、Ａ２は、イミダゾリル；ピラゾリル；１，２，３−トリアゾリル；テトラゾリル；１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オニル；１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オニル；１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オニル；または２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オニルであり；これらのそれぞれは、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＣＯ２Ｒ８からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。 In certain embodiments, A 2 is imidazolyl; pyrazolyl; 1,2,3-triazolyl; tetrazolyl; 1,2,4-oxadiazole-5 (4H) -onyl; 1,3,4-oxadiazole -2 (3H) -onyl; 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-onyl; or 2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-onyl; each of these is C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, —C (O) R 9 , and —CO It is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of 2 R 8 .

特定の実施形態において、Ａ２は以下のうちの一つであり：

Figure 2018515491
これらのそれぞれは、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８及び−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。 In certain embodiments, A 2 is one of the following:
Figure 2018515491
 Each of these is C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, —C (O) R 9 , optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of —CO 2 R 8 and —C (O) (N 4 ) (R 5 ).

特定の実施形態において、Ａ２は、オキサゾリジン−２−オニル；オキサゾリジン−２，４−ジオニル；イミダゾリジン−２，４−ジオニル；またはチアゾリジン−２，４−ジオニルであり、これらのそれぞれは、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ９）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。 In certain embodiments, A 2 is oxazolidine-2-onyl; oxazolidine-2,4-dionyl; imidazolidine-2,4-dionyl; or thiazolidine-2,4-dionyl, each of which is C 1-6 alkyl, a C 1-6 haloalkyl, cycloalkyl of C 3 to 6, halogen, C 1-6 alkoxy, a C 1-6 haloalkoxy, -C (O) R 9, -CO 2 R 8 , independently selected from the group consisting of —C (O) (N 4 ) (R 5 ), —N (R 4 ) C (O) (R 9 ), and —N (R 4 ) (R 5 ). Optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents.

特定の実施形態において、Ａ２は以下のうちの一つであり：

Figure 2018515491
；これらのそれぞれは、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、及び−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。 In certain embodiments, A 2 is one of the following:
Figure 2018515491
 Each of these is C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, —C (O) It is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of R 9 , —CO 2 R 8 , and —C (O) (N 4 ) (R 5 ).

特定の実施態様において、Ｒ２Ｂはメチルである。 In certain embodiments, R 2B is methyl.

特定の実施形態において、Ｘは、（Ｃ２〜６のアルケニレン）−フェニル、−（Ｃ２〜６のアルケニレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−フェニル、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（部分不飽和２環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（部分不飽和２環式オキソ−ヘテロシクリル）、または−（５〜６員のヘテロシクロアルキレン）−フェニルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、及びＣ１〜６のハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ｘは、（Ｃ２〜６のアルケニレン）−フェニル、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−フェニル、または−（Ｃ１〜６のアルキレン）−ヘテロアリール）であり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、及びＣ１〜６のハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ｘは、−（Ｃ２〜６のアルケニレン）−フェニルであり、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、及びＣ１〜６のハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。 In certain embodiments, X is (C 2-6 alkenylene) -phenyl,-(C 2-6 alkenylene) -heteroaryl,-(C 1-6 alkylene) -phenyl,-(C 1- 6 alkylene) -heteroaryl,-(C 1-6 alkylene)-(partially unsaturated bicyclic heterocyclyl),-(C 1-6 alkylene)-(partially unsaturated bicyclic oxo-heterocyclyl), Or-(5-6 membered heterocycloalkylene) -phenyl, each of which is halogen, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, C1-6 Optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of C 1-6 haloalkoxy. In certain embodiments, X is (C 2-6 alkenylene) -phenyl,-(C 1-6 alkylene) -phenyl, or- (C 1-6 alkylene) -heteroaryl), these Each of which is independently from the group consisting of halogen, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and C 1-6 haloalkoxy. Optionally substituted with 1, 2, or 3 selected substituents. In certain embodiments, X is — (C 2-6 alkenylene) -phenyl, halogen, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 . 6 alkoxy, and C 1 to 6 of 1, 2 are independently selected from the group consisting of haloalkoxy, or optionally substituted with three substituents.

特定の実施形態において、Ｘは、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−Ｚ１または−（Ｃ２〜６のアルケニレン）−Ｚ１であり、ここでＺ１は−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和２環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和２環式カルボシクリル）、または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）であり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、及びＣ１〜６のハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和２環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和２環式カルボシクリル）、または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）であり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、及びＣ１〜６のハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−フェニルまたは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６のアルキレン）−フェニルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、及びＣ１〜６のハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−フェニルまたは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６のアルキレン）−フェニルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、及びＣ１〜６のハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換され、少なくとも１個の置換基は可変部Ｘのフェニル基のオルト位置にある。特定の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−フェニルまたは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６のアルキレン）−フェニルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、及びＣ１〜６のハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−アラルキルまたは−Ｎ（Ｒ４）−アラルキルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、及びＣ１〜６のハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−ベンジルまたは−Ｎ（Ｒ４）−ベンジルであり、これらのそれぞれは、クロロ、ブロモ、及びフルオロからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されている。 In certain embodiments, X is — (C 1-6 alkylene) -Z 1 or — (C 2-6 alkenylene) -Z 1 , wherein Z 1 is —O-aralkyl, —O—. Heteroaralkyl, -O-phenyl, -O-heteroaryl, -O- (partially unsaturated bicyclic carbocyclyl), -O- ( C1-6 alkylene)-( C3-6 cycloalkyl),- O-(C 3 to 6 cycloalkyl), - N (R 4) - aralkyl, -N (R 4) - phenyl, -N (R 4) - (partially unsaturated bicyclic carbocyclyl), or -N (R 4) - (alkylene C 1 to 6) - a (C 3 to 6 cycloalkyl), each of which halogen, haloalkyl of C 1 to 6, alkyl C 1 to 6, C. 3 to 6 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and C It is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of 1-6 haloalkoxy. In certain embodiments, X is —O-aralkyl, —O-heteroaralkyl, —O-phenyl, —O-heteroaryl, —O— (partially unsaturated bicyclic carbocyclyl), —O— (C 1 6 alkylene) - (C 3 to 6 cycloalkyl), - N (R 4) - aralkyl, -N (R 4) - phenyl, -N (R 4) - (partially unsaturated bicyclic carbocyclyl) Or —N (R 4 ) — (C 1-6 alkylene)-(C 3-6 cycloalkyl), each of which is halogen, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl Optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and C 1-6 haloalkoxy. . In certain embodiments, X is —O— (C 1-6 alkylene) -phenyl or —N (R 4 ) — (C 1-6 alkylene) -phenyl, each of which is halogen, 1 , 2 independently selected from the group consisting of C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and C 1-6 haloalkoxy Or optionally substituted with 3 substituents. In certain embodiments, X is —O— (C 1-6 alkylene) -phenyl or —N (R 4 ) — (C 1-6 alkylene) -phenyl, each of which is halogen, 1 , 2 independently selected from the group consisting of C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and C 1-6 haloalkoxy Or optionally substituted with 3 substituents, wherein at least one substituent is in the ortho position of the phenyl group of variable X. In certain embodiments, X is —O— (C 1-6 alkylene) -phenyl or —N (R 4 ) — (C 1-6 alkylene) -phenyl, each of which is halogen, 1 , 2 independently selected from the group consisting of C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and C 1-6 haloalkoxy Or optionally substituted with 3 substituents. In certain embodiments, X is —O-aralkyl or —N (R 4 ) -aralkyl, each of which is halogen, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl, C 3-6. Optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of: C 1-6 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and C 1-6 haloalkoxy. In certain embodiments, X is —O-benzyl or —N (R 4 ) -benzyl, each of which is 1 or 2 independently selected from the group consisting of chloro, bromo, and fluoro. Is substituted with a substituent.

特定の実施形態において、Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−である。特定の実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、独立して水素またはメチルである。 In certain embodiments, Y is —C (R 6 ) (R 7 ) —. In certain embodiments, R 6 and R 7 are independently hydrogen or methyl.

特定の実施形態において、Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、Ｒ６及びＲ７は独立して水素またはメチルであり、Ｘは１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル環の７位に結合する。 In certain embodiments, Y is —C (R 6 ) (R 7 ) —, R 6 and R 7 are independently hydrogen or methyl, and X is 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl. Bonded to the 7-position of the ring.

特定の実施形態において、Ｙは−Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｘは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル環の６位に結合する。   In certain embodiments, Y is —O—. In certain embodiments, X is attached to the 6-position of the 3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazinyl ring.

特定の実施形態において、ｍは０または１である。特定の実施形態において、ｐは０である。特定の実施形態において、ｐは１である。   In certain embodiments, m is 0 or 1. In certain embodiments, p is 0. In certain embodiments, p is 1.

上記の化学式ＩＩの可変部の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ）可変部の定義が上記の化学基から選択される単一の化学基である実施形態、ｉｉ）可変部の定義が上記の化学基から選択される２個以上の化学基の集合である実施形態、及びｉｉｉ）化合物が、例えばＡがフェニレンでＲ３がＣ１〜６のハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、及びＣ１〜６のアルキルからなる群から選択される場合のように、可変部が（ｉ）または（ｉｉ）によって定義される可変部の組み合わせで定義される実施形態を想定している。 The definition of the variable part of Formula II above includes a plurality of chemical groups. The application includes, for example, i) embodiments in which the definition of a variable is a single chemical group selected from the above chemical groups, ii) two or more of which the definition of the variable is selected from the above chemical groups Embodiments that are a collection of chemical groups, and iii) when the compound is selected from the group consisting of, for example, A is phenylene and R 3 is C 1-6 haloalkyl, halogen, hydroxyl, and C 1-6 alkyl Thus, an embodiment is assumed in which the variable part is defined by a combination of variable parts defined by (i) or (ii).

本発明の別の態様では、化学式ＩＩ−Ａで表される化合物：

Figure 2018515491
（ＩＩ―Ａ）
またはそれらの薬学的に許容される塩が提供され；ここで：
Ａ１はフェニレンまたは５〜６員のヘテロアリーレンであり；
Ｒ１は、それぞれの出現に関して独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルキル、またはＣ３〜６のシクロアルキルを表し；
Ｒ２Ａは、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−Ａ２、−（２，６員のヘテロアルキレン）−Ａ２、または−Ｏ−Ａ２である；ここで、Ａ２は少なくとも１個の不飽和炭素原子を含む５〜６員のヘテロ環基であり、前記ヘテロ環基は、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ９）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で、任意に置換され；
Ｒ２Ｂは、それぞれの位置に関して独立して、Ｃ１〜６のアルキルまたはＣ１〜３のハロアルキルを表し；
Ｒ２Ｃは水素またはＣ１〜６のアルキルであり；
Ｒ３は、それぞれの位置に関して独立して、水素、Ｃ１〜６のハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、または−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−ＯＨを表す；またはＲ３の２つの隣接する出現が介在する原子と共に４〜６員環を形成し；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれの出現に関して独立して、水素、Ｃ１〜６ のアルキル、またはＣ３〜６のシクロアルキルを表し；または、同一の窒素原子に結合するＲ４とＲ５の出現が、それらが結合した窒素原子と共に３〜７員のヘテロ環を形成し；
Ｒ６とＲ７はそれぞれ、それぞれの出現に関して独立して、水素またはＣ１〜６のアルキルを表すか、もしくはＲ６とＲ７が、それらが結合している炭素原子と共に３〜６員のカルボシクリル環を形成し；
Ｒ８は、それぞれの出現に関して独立して、水素、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはアラルキルを表し；
Ｒ９は、それぞれの位置に関して独立して、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、またはアラルキルを表し；
Ｘは以下のうちの一つであり：
（ｉ）-（Ｃ２〜６のアルケニレン）−フェニル、−（Ｃ２〜６のアルケニレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−フェニル、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（部分不飽和２環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（部分不飽和２環式オキソ−ヘテロシクリル）、−（５〜６員のヘテロシクロアルキレン）−フェニル、または−（Ｃ３〜６のシクロアルキレン）−フェニルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、ヒドロキシル、及びシアノからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換され；
（ｉｉ）−（Ｃ１〜６のアルキレン）−Ｚ１または−（Ｃ２〜６のアルケニレン）−Ｚ１、ここでＺ１は−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和２環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和２環式カルボシクリル）、または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）であり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、ヒドロキシル、及びシアノからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換され；または
（ｉｉｉ）-Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和２環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和２環式カルボシクリル）、または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）であり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、ヒドロキシル、及びシアノからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換され；
Ｙは−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、−Ｏ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
ｍ及びｐは、独立して、０、１、または２であり；及び
ｎは１、２、または３である。 In another embodiment of the present invention, a compound represented by Formula II-A:
Figure 2018515491
 (II-A)
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof; provided here:
A 1 is phenylene or 5-6 membered heteroarylene;
R 1 independently represents for each occurrence halogen, C 1-6 alkyl, or C 3-6 cycloalkyl;
R 2A is — (C 1-6 alkylene) -A 2 , — (2,6-membered heteroalkylene) -A 2 , or —O—A 2 ; wherein A 2 is at least one It is a 5- to 6-membered heterocyclic group containing an unsaturated carbon atom, and the heterocyclic group includes C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1- 6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, oxo, —C (O) R 9 , —CO 2 R 8 , —C (O) (N 4 ) (R 5 ), —N (R 4 ) C ( Optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of O) (R 9 ), and —N (R 4 ) (R 5 );
R 2B independently represents C 1-6 alkyl or C 1-3 haloalkyl for each position;
R 2C is hydrogen or C 1-6 alkyl;
R 3 is independently in each position, hydrogen, haloalkyl of C 1 to 6, halogen, hydroxyl, alkyl of C 1 to 6, C 3 to 6 cycloalkyl, a C 1 to 6 alkoxy, C. 1 to 6 haloalkoxy, or -O- represents a (C 1 to 6 alkylene) -OH; or two adjacent occurrences of R 3 to form a 4-6 membered ring together with the intervening atoms;
R 4 and R 5 independently represent for each occurrence hydrogen, C 1-6 alkyl, or C 3-6 cycloalkyl; or R 4 and R 5 bonded to the same nitrogen atom The appearance forms a 3-7 membered heterocycle with the nitrogen atom to which they are attached;
R 6 and R 7 each independently represent each occurrence of hydrogen or C 1-6 alkyl, or R 6 and R 7 are 3-6 membered with the carbon atom to which they are attached. Forming a carbocyclyl ring;
R 8 independently represents for each occurrence hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, or aralkyl;
R 9 independently represents, for each position, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, or aralkyl;
X is one of the following:
(I)-(C 2-6 alkenylene) -phenyl,-(C 2-6 alkenylene) -heteroaryl,-(C 1-6 alkylene) -phenyl,-(C 1-6 alkylene)- Heteroaryl,-(C 1-6 alkylene)-(partially unsaturated bicyclic heterocyclyl),-(C 1-6 alkylene)-(partially unsaturated bicyclic oxo-heterocyclyl),-(5-6 Membered heterocycloalkylene) -phenyl, or — (C 3-6 cycloalkylene) -phenyl, each of which is halogen, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl, C 3-6 Optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of: cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, hydroxyl, and cyano. That;
(Ii)-(C 1-6 alkylene) -Z 1 or- (C 2-6 alkenylene) -Z 1 , wherein Z 1 is -O-aralkyl, -O-heteroaralkyl, -O-phenyl, -O-heteroaryl, -O- (partially unsaturated bicyclic carbocyclyl), -O- (C 1-6 alkylene)-(C 3-6 cycloalkyl), -O- (C 3-6 cycloalkyl), - N (R 4) - aralkyl, -N (R 4) - phenyl, -N (R 4) - (partially unsaturated bicyclic carbocyclyl), or -N (R 4) - (C 1 6 alkylene) - (a C 3 to 6 cycloalkyl), each of which halogen, haloalkyl of C 1 to 6, alkyl C 1 to 6, C 3 to 6 cycloalkyl, C. 1 to 6 alkoxy, a C 1 to 6 haloalkoxy, hydro Optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of sil and cyano; or (iii) -O-aralkyl, -O-heteroaralkyl, -O-phenyl, -O-heteroaryl, -O- (partially unsaturated bicyclic carbocyclyl), -O- (C 1-6 alkylene)-(C 3-6 cycloalkyl), -O- (C 3-6 cycloalkyl), - N (R 4) - aralkyl, -N (R 4) - phenyl, -N (R 4) - (partially unsaturated bicyclic carbocyclyl), or -N (R 4) - (C 1 6 alkylene) - (a C 3 to 6 cycloalkyl), each of which halogen, haloalkyl of C 1 to 6, alkyl C 1 to 6, C 3 to 6 cycloalkyl, C. 1 to 6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy Optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of cis, hydroxyl, and cyano;
Y is —C (R 6 ) (R 7 ) —, —O—, or —C (O) —;
m and p are independently 0, 1, or 2; and n is 1, 2, or 3.

特定の実施形態において、Ａ１はフェニレンである。特定の実施形態において、Ａ１は５〜６員のヘテロアリーレンである。 In certain embodiments, A 1 is phenylene. In certain embodiments, A 1 is a 5-6 membered heteroarylene.

特定の実施態様形態おいて、ｎは１である。特定の実施態様において、ｎは１または２である。   In certain embodiments, n is 1. In certain embodiments, n is 1 or 2.

特定の実施形態において、Ｒ３は、それぞれの出現に関して独立して、Ｃ１〜６のハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、または−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−ＯＨを表す。特定の実施形態において、Ｒ３はトリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、またはメトキシである。特定の実施態様において、Ｒ３はトリフルオロメチルである。 In certain embodiments, R 3 is independently for each occurrence, C 1-6 haloalkyl, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, or —O— (C 1-6 Of alkylene) -OH. In certain embodiments, R 3 is trifluoromethyl, fluoro, chloro, or methoxy. In certain embodiments, R 3 is trifluoromethyl.

特定の実施形態において、−Ａ１−（Ｒ３）ｎは、

Figure 2018515491
である。特定の実施形態において、−Ａ１−（Ｒ３）ｎは、以下のうちの一つである：
Figure 2018515491
 In certain embodiments, -A 1- (R 3 ) n is
Figure 2018515491
 It is. In certain embodiments, -A 1- (R 3 ) n is one of the following:
Figure 2018515491

特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−（Ｃ１〜６のアルキレン）−Ａ２である。特定の実施態様において、Ｒ２Ａは−（Ｃ２〜３のアルキレン）−Ａ２である。特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−（２〜６員のヘテロアルキレン）−Ａ２である。特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−（Ｃ２〜３のアルキレン）−Ｏ−Ａ２である。特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−Ｏ−Ａ２である。 In certain embodiments, R 2A is — (C 1-6 alkylene) -A 2 . In certain embodiments, R 2A is — (C 2-3 alkylene) -A 2 . In certain embodiments, R 2A is — (2 to 6 membered heteroalkylene) -A 2 . In certain embodiments, R 2A is — (C 2-3 alkylene) -O—A 2 . In certain embodiments, R 2A is —O—A 2 .

特定の実施形態において、Ａ２は少なくとも２個の環窒素原子を含む。特定の実施態様において、Ａ２は少なくとも２個の環窒素原子、及び少なくとも１個の環酸素原子を含む。 In certain embodiments, A 2 contains at least 2 ring nitrogen atoms. In certain embodiments, A 2 contains at least two ring nitrogen atoms and at least one ring oxygen atom.

特定の実施形態において、Ａ２は、オキソで置換された環炭素原子を少なくとも１個有する５〜６員のヘテロ環基であり、前記ヘテロ環基は、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ９）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ａ２は、（ｉ）オキソで置換された炭素原子を少なくとも１個、及び（ｉｉ）２個の環原子間の二重結合を少なくとも１個有する５〜６員のヘテロ環基であり、前記ヘテロ環基はＣ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ９）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ａ２における前記ヘテロ環基は５員のヘテロ環基である。 In certain embodiments, A 2 is a 5- to 6-membered heterocyclic group having at least one ring carbon atom substituted with oxo, wherein the heterocyclic group is C 1-6 alkyl, C 1- 6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, oxo, —C (O) R 9 , —CO 2 R 8 , —C (O) 1 or 2 independently selected from the group consisting of (N 4 ) (R 5 ), —N (R 4 ) C (O) (R 9 ), and —N (R 4 ) (R 5 ) Optionally substituted with a substituent. In certain embodiments, A 2 is a 5-6 membered heterogene having (i) at least one carbon atom substituted with oxo, and (ii) at least one double bond between two ring atoms. The heterocyclic group includes C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, oxo , -C (O) R 9 , -CO 2 R 8 , -C (O) (N 4 ) (R 5 ), -N (R 4 ) C (O) (R 9 ), and -N (R 4 ) Optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of (R 5 ). In certain embodiments, the heterocyclic group at A 2 is a 5-membered heterocyclic group.

特定の実施形態において、Ａ２は、少なくとも２個の環窒素原子、環に少なくとも１個の不飽和炭素原子を有する５〜６員のヘテロ芳香族基であり、前記ヘテロ芳香族基は、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ９）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ａ２における前記ヘテロ芳香族基は５員のヘテロ芳香族基である。 In certain embodiments, A 2 is a 5-6 membered heteroaromatic group having at least 2 ring nitrogen atoms and at least one unsaturated carbon atom in the ring, wherein the heteroaromatic group is C 1-6 alkyl, a C 1-6 haloalkyl, cycloalkyl of C 3 to 6, halogen, C 1-6 alkoxy, a C 1-6 haloalkoxy, -C (O) R 9, -CO 2 R 8 , independently selected from the group consisting of —C (O) (N 4 ) (R 5 ), —N (R 4 ) C (O) (R 9 ), and —N (R 4 ) (R 5 ). Optionally substituted with 1 or 2 substituents. In certain embodiments, the heteroaromatic group at A 2 is a 5-membered heteroaromatic group.

特定の実施形態において、Ａ２は、イミダゾリル；ピラゾリル；１，２，３−トリアゾリル；テトラゾリル；１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オニル；１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オニル；１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オニル；または２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オニルであり；これらのそれぞれは、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ９）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。 In certain embodiments, A 2 is imidazolyl; pyrazolyl; 1,2,3-triazolyl; tetrazolyl; 1,2,4-oxadiazole-5 (4H) -onyl; 1,3,4-oxadiazole -2 (3H) -onyl; 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-onyl; or 2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-onyl; each of these is C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, —C (O) R 9 , —CO 2 R 8, -C (O) ( N 4) (R 5), - N (R 4) C (O) (R 9), and -N (R 4) independently from the group consisting of (R 5) Optionally substituted with 1, 2 or 3 selected substituents It is.

特定の実施形態において、Ａ２は、イミダゾリル；ピラゾリル；１，２，３−トリアゾリル；テトラゾリル；１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オニル；１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オニル；１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オニル；または２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オニルであり；これらのそれぞれは、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＣＯ２Ｒ８からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。 In certain embodiments, A 2 is imidazolyl; pyrazolyl; 1,2,3-triazolyl; tetrazolyl; 1,2,4-oxadiazole-5 (4H) -onyl; 1,3,4-oxadiazole -2 (3H) -onyl; 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-onyl; or 2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-onyl; each of these is C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, —C (O) R 9 , and —CO It is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of 2 R 8 .

特定の実施形態において、Ａ２は以下のうちの一つであり：

Figure 2018515491
これらのそれぞれは、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８及び−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。 In certain embodiments, A 2 is one of the following:
Figure 2018515491
 Each of these is C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, —C (O) R 9 , optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of —CO 2 R 8 and —C (O) (N 4 ) (R 5 ).

特定の実施形態において、Ａ２は、オキサゾリジン−２−オニル；オキサゾリジン−２，４−ジオニル；イミダゾリジン−２，４−ジオニル；またはチアゾリジン−２，４−ジオニルであり、これらのそれぞれは、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ９）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。 In certain embodiments, A 2 is oxazolidine-2-onyl; oxazolidine-2,4-dionyl; imidazolidine-2,4-dionyl; or thiazolidine-2,4-dionyl, each of which is C 1-6 alkyl, a C 1-6 haloalkyl, cycloalkyl of C 3 to 6, halogen, C 1-6 alkoxy, a C 1-6 haloalkoxy, -C (O) R 9, -CO 2 R 8 , independently selected from the group consisting of —C (O) (N 4 ) (R 5 ), —N (R 4 ) C (O) (R 9 ), and —N (R 4 ) (R 5 ). Optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents.

特定の実施形態において、Ａ２は以下のうちの一つであり：

Figure 2018515491
これらのそれぞれは、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、及び−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。 In certain embodiments, A 2 is one of the following:
Figure 2018515491
 Each of these is C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, —C (O) R 9 , optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of —CO 2 R 8 , and —C (O) (N 4 ) (R 5 ).

特定の実施形態において、Ｒ２Ｂはメチルである。 In certain embodiments, R 2B is methyl.

特定の実施形態において、Ｘは、（Ｃ２〜６のアルケニレン）−フェニル、−（Ｃ２〜６のアルケニレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−フェニル、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（部分不飽和２環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（部分不飽和２環式オキソ−ヘテロシクリル）、または−（５〜６員のヘテロシクロアルキレン）−フェニルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、及びＣ１〜６のハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ｘは、（Ｃ２〜６のアルケニレン）−フェニル、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−フェニル、または−（Ｃ１〜６のアルキレン）−ヘテロアリール）あり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、及びＣ１〜６のハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ｘは、−（Ｃ２〜６のアルケニレン）−フェニルであり、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、及びＣ１〜６のハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。 In certain embodiments, X is (C 2-6 alkenylene) -phenyl,-(C 2-6 alkenylene) -heteroaryl,-(C 1-6 alkylene) -phenyl,-(C 1- 6 alkylene) -heteroaryl,-(C 1-6 alkylene)-(partially unsaturated bicyclic heterocyclyl),-(C 1-6 alkylene)-(partially unsaturated bicyclic oxo-heterocyclyl), Or-(5-6 membered heterocycloalkylene) -phenyl, each of which is halogen, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, C1-6 Optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of C 1-6 haloalkoxy. In certain embodiments, X is (C 2-6 alkenylene) -phenyl,-(C 1-6 alkylene) -phenyl, or- (C 1-6 alkylene) -heteroaryl), these Each is independently selected from the group consisting of halogen, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and C 1-6 haloalkoxy. Optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents. In certain embodiments, X is — (C 2-6 alkenylene) -phenyl, halogen, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 . 6 alkoxy, and C 1 to 6 of 1, 2 are independently selected from the group consisting of haloalkoxy, or optionally substituted with three substituents.

特定の実施形態において、Ｘは、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−Ｚ１または−（Ｃ２〜６のアルケニレン）−Ｚ１であり、ここでＺ１は−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和２環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和２環式カルボシクリル）、または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）であり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、及びＣ１〜６のハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。特定の実施態様において、Ｘは、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和２環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和２環式カルボシクリル）、または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）であり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、及びＣ１〜６のハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−フェニルまたは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６のアルキレン）−フェニルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、及びＣ１〜６のハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−フェニルまたは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６のアルキレン）−フェニルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、及びＣ１〜６のハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換され、ここで少なくとも１個の置換基は可変部Ｘのフェニル基のオルト位にある。特定の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−フェニルまたは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６のアルキレン）−フェニルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、及びＣ１〜６のハロアルコキシからな形態態様において、Ｘは、−Ｏ−アラルキルまたは−Ｎ（Ｒ４）−アラルキルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、及びＣ１〜６のハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−ベンジルまたは−Ｎ（Ｒ４）−ベンジルであり、これらのそれぞれは、クロロ、ブロモ、及びフルオロからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されている。 In certain embodiments, X is — (C 1-6 alkylene) -Z 1 or — (C 2-6 alkenylene) -Z 1 , wherein Z 1 is —O-aralkyl, —O—. Heteroaralkyl, -O-phenyl, -O-heteroaryl, -O- (partially unsaturated bicyclic carbocyclyl), -O- ( C1-6 alkylene)-( C3-6 cycloalkyl),- O-(C 3 to 6 cycloalkyl), - N (R 4) - aralkyl, -N (R 4) - phenyl, -N (R 4) - (partially unsaturated bicyclic carbocyclyl), or -N (R 4) - (alkylene C 1 to 6) - a (C 3 to 6 cycloalkyl), each of which halogen, haloalkyl of C 1 to 6, alkyl C 1 to 6, C. 3 to 6 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and C It is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of 1-6 haloalkoxy. In certain embodiments, X is —O-aralkyl, —O-heteroaralkyl, —O-phenyl, —O-heteroaryl, —O— (partially unsaturated bicyclic carbocyclyl), —O— (C 1 6 alkylene) - (C 3 to 6 cycloalkyl), - N (R 4) - aralkyl, -N (R 4) - phenyl, -N (R 4) - (partially unsaturated bicyclic carbocyclyl) Or —N (R 4 ) — (C 1-6 alkylene)-(C 3-6 cycloalkyl), each of which is halogen, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl Optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and C 1-6 haloalkoxy. . In certain embodiments, X is —O— (C 1-6 alkylene) -phenyl or —N (R 4 ) — (C 1-6 alkylene) -phenyl, each of which is halogen, 1 , 2 independently selected from the group consisting of C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and C 1-6 haloalkoxy Or optionally substituted with 3 substituents. In certain embodiments, X is —O— (C 1-6 alkylene) -phenyl or —N (R 4 ) — (C 1-6 alkylene) -phenyl, each of which is halogen, 1 , 2 independently selected from the group consisting of C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and C 1-6 haloalkoxy Or optionally substituted with three substituents, wherein at least one substituent is in the ortho position of the phenyl group of variable X. In certain embodiments, X is —O— (C 1-6 alkylene) -phenyl or —N (R 4 ) — (C 1-6 alkylene) -phenyl, each of which is halogen, haloalkyl C 1 to 6, alkyl C 1 to 6, cycloalkyl C 3 to 6, alkoxy C 1 to 6, and in the form aspects such haloalkoxy of C 1 to 6, X is, -O- aralkyl Or —N (R 4 ) -aralkyl, each of which is halogen, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and C It is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of 1-6 haloalkoxy. In certain embodiments, X is —O-benzyl or —N (R 4 ) -benzyl, each of which is 1 or 2 independently selected from the group consisting of chloro, bromo, and fluoro. Is substituted with a substituent.

特定の実施形態において、Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−である。特定の実施態様において、Ｒ６及びＲ７は、独立して水素またはメチルである。 In certain embodiments, Y is —C (R 6 ) (R 7 ) —. In certain embodiments, R 6 and R 7 are independently hydrogen or methyl.

特定の実施形態において、Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−で、Ｒ６及びＲ７は独立に水素またはメチルであり、Ｘは１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル環の７位に結合する。 In certain embodiments, Y is —C (R 6 ) (R 7 ) —, R 6 and R 7 are independently hydrogen or methyl, and X is 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl. Bonded to the 7-position of the ring.

特定の実施形態において、Ｙは−Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｘはクマニル環の６位に結合する。   In certain embodiments, Y is —O—. In certain embodiments, X is attached to the 6 position of the couminyl ring.

特定の実施形態において、ｍは０または１である。特定の実施形態において、ｐは０である。特定の実施形態において、ｐは１である。   In certain embodiments, m is 0 or 1. In certain embodiments, p is 0. In certain embodiments, p is 1.

上記の化学式ＩＩ−Ａの可変部の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ）可変部の定義が上記の化学基から選択される単一の化学基である実施形態、ｉｉ）可変部の定義が上記の化学基から選択される２個以上の化学基の集合である実施形態、及びｉｉｉ）化合物が、例えばＡがフェニレンでＲ３がＣ１〜６のハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、及びＣ１〜６のアルキルからなる群から選択されるような、可変部が（ｉ）または（ｉｉ）によって定義される可変部の組み合わせで定義される実施形態を想定している。 The definition of the variable part of Formula II-A above includes a plurality of chemical groups. The application includes, for example, i) embodiments in which the definition of a variable is a single chemical group selected from the above chemical groups, ii) two or more of which the definition of the variable is selected from the above chemical groups Embodiments that are a collection of chemical groups, and iii) such that the compound is selected from the group consisting of, for example, A is phenylene and R 3 is C 1-6 haloalkyl, halogen, hydroxyl, and C 1-6 alkyl In this embodiment, the variable part is defined by a combination of variable parts defined by (i) or (ii).

本発明の別の態様では、化学式ＩＩ−Ｂで表される化合物：

Figure 2018515491
（ＩＩＢ）
またはそれらの薬学的に許容される塩が提供され；ここで：
Ａはフェニレンまたはピリジニレンであり；
Ｒ１は、それぞれの出現に関して独立して、ハロゲン、メチル、エチル、またはシクロプロピルを表し；
Ｒ２Ａは、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−Ａ２、または−（２，６員のヘテロアルキレン）−Ａ２であり；ここで、Ａ２は少なくとも１個の不飽和炭素原子を含む５〜６員のヘテロ環基であり、前記ヘテロ環基は、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、オキソ、及び−ＣＯ２Ｒ８からなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換され；
Ｒ２Ｂはメチルまたはエチルである；
Ｒ３は、それぞれの出現に関して独立して、Ｃ１〜３のハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜３のアルキル、または−Ｏ−（Ｃ１〜６のヒドロキシアルキル）を表し、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれの出現に関して独立して、水素、またはメチルを表し；または、同一の窒素原子に結合するＲ４とＲ５の出現が、それらが結合した窒素原子と共に３〜７員のヘテロ環を形成し；
Ｒ８は、それぞれの出現に関して独立して、水素またはＣ１〜６のアルキルを表し；
Ｘは、−（Ｃ２〜６のアルケニレン）−フェニルであり、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、及びＣ１〜６のハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される；
ｍ及びｐは、独立して、０、または１であり；及び
ｎは１または２である。 In another embodiment of the present invention, a compound represented by Formula II-B:
Figure 2018515491
 (IIB)
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof; provided here:
A is phenylene or pyridinylene;
R 1 independently represents for each occurrence halogen, methyl, ethyl, or cyclopropyl;
R 2A is — (C 1-6 alkylene) -A 2 or — (2,6 membered heteroalkylene) -A 2 ; wherein A 2 contains at least one unsaturated carbon atom. A 5- to 6-membered heterocyclic group, wherein the heterocyclic group is C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1-6 alkoxy, C 1 6 haloalkoxy, substituted oxo, and -CO 2 consists R 8 1, 2 is independently selected from the group, or optionally to three substituents;
R 2B is methyl or ethyl;
R 3 independently represents for each occurrence C 1-3 haloalkyl, halogen, C 1-3 alkyl, or —O— (C 1-6 hydroxyalkyl);
R 4 and R 5 independently represent for each occurrence hydrogen or methyl; or the occurrence of R 4 and R 5 bonded to the same nitrogen atom together with the nitrogen atom to which they are bonded is 3-7 Forming a member heterocycle;
R 8 independently represents hydrogen or C 1-6 alkyl for each occurrence;
X is — (C 2-6 alkenylene) -phenyl, halogen, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and C Optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of 1-6 haloalkoxy;
m and p are independently 0 or 1, and n is 1 or 2.

特定の実施形態において、Ａはフェニレンである。特定の実施形態において、Ａはピリジニレンである。   In certain embodiments, A is phenylene. In certain embodiments, A is pyridinylene.

特定の実施形態において、Ｒ１はフルオロまたはメチルである。 In certain embodiments, R 1 is fluoro or methyl.

特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−（Ｃ１〜６のアルキレン）−Ａ２である。特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−（Ｃ２−３のアルキレン）−Ａ２である。特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−（２〜６員のヘテロアルキレン）−Ａ２である。 In certain embodiments, R 2A is — (C 1-6 alkylene) -A 2 . In certain embodiments, R 2A is — (C 2-3 alkylene) -A 2 . In certain embodiments, R 2A is — (2 to 6 membered heteroalkylene) -A 2 .

特定の実施形態において、Ａ２は少なくとも２個の環窒素原子を含む。特定の実施形態において、Ａ２は少なくとも２個の環窒素原子、及び少なくとも１個の環酸素原子を含む。 In certain embodiments, A 2 contains at least 2 ring nitrogen atoms. In certain embodiments, A 2 comprises at least 2 ring nitrogen atoms and at least 1 ring oxygen atom.

特定の実施形態において、Ａ２は、オキソで置換された環炭素原子を少なくとも１個有する５〜６員のヘテロ環基であり、前記ヘテロ環基は、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ９）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ａ２は、（ｉ）オキソで置換された炭素原子を少なくとも１個、及び（ｉｉ）２個の環原子間の二重結合を少なくとも１個有する５〜６員のヘテロ環基であり、前記ヘテロ環基はＣ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ９）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換される。特定の実施態様において、Ａ２における前記ヘテロ環基は５員のヘテロ環基である。 In certain embodiments, A 2 is a 5- to 6-membered heterocyclic group having at least one ring carbon atom substituted with oxo, wherein the heterocyclic group is C 1-6 alkyl, C 1- 6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, oxo, —C (O) R 9 , —CO 2 R 8 , —C (O) 1 or 2 independently selected from the group consisting of (N 4 ) (R 5 ), —N (R 4 ) C (O) (R 9 ), and —N (R 4 ) (R 5 ) Optionally substituted with a substituent. In certain embodiments, A 2 is a 5-6 membered heterogene having (i) at least one carbon atom substituted with oxo, and (ii) at least one double bond between two ring atoms. The heterocyclic group includes C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, oxo , -C (O) R 9 , -CO 2 R 8 , -C (O) (N 4 ) (R 5 ), -N (R 4 ) C (O) (R 9 ), and -N (R 4 ) Optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of (R 5 ). In certain embodiments, the heterocyclic group in A 2 is a 5-membered heterocyclic group.

特定の実施形態において、Ａ２は、少なくとも２個の環窒素原子、環に少なくとも１個の不飽和炭素原子を有する５〜６員のヘテロ芳香族基であり、前記ヘテロ芳香族基は、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ９）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換される。特定の実施態様において、Ａ２における前記ヘテロ芳香族基は５員のヘテロ芳香族基である。 In certain embodiments, A 2 is a 5-6 membered heteroaromatic group having at least 2 ring nitrogen atoms and at least one unsaturated carbon atom in the ring, wherein the heteroaromatic group is C 1-6 alkyl, a C 1-6 haloalkyl, cycloalkyl of C 3 to 6, halogen, C 1-6 alkoxy, a C 1-6 haloalkoxy, -C (O) R 9, -CO 2 R 8 , independently selected from the group consisting of —C (O) (N 4 ) (R 5 ), —N (R 4 ) C (O) (R 9 ), and —N (R 4 ) (R 5 ). Optionally substituted with 1 or 2 substituents. In certain embodiments, the heteroaromatic group in A 2 is a 5-membered heteroaromatic group.

特定の実施形態において、Ａ２は、イミダゾリル；ピラゾリル；１，２，３−トリアゾリル；テトラゾリル；１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オニル；１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オニル；１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オニル；または２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オニルであり；これらのそれぞれは、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ９）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。 In certain embodiments, A 2 is imidazolyl; pyrazolyl; 1,2,3-triazolyl; tetrazolyl; 1,2,4-oxadiazole-5 (4H) -onyl; 1,3,4-oxadiazole -2 (3H) -onyl; 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-onyl; or 2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-onyl; each of these is C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, —C (O) R 9 , —CO 2 R 8, -C (O) ( N 4) (R 5), - N (R 4) C (O) (R 9), and -N (R 4) independently from the group consisting of (R 5) Optionally substituted with 1, 2 or 3 selected substituents It is.

特定の実施形態において、Ａ２は、イミダゾリル；ピラゾリル；１，２，３−トリアゾリル；テトラゾリル；１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オニル；１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オニル；１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オニル；または２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オニルであり；これらのそれぞれは、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＣＯ２Ｒ８からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。 In certain embodiments, A 2 is imidazolyl; pyrazolyl; 1,2,3-triazolyl; tetrazolyl; 1,2,4-oxadiazole-5 (4H) -onyl; 1,3,4-oxadiazole -2 (3H) -onyl; 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-onyl; or 2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-onyl; each of these is C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, —C (O) R 9 , and —CO It is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of 2 R 8 .

特定の実施形態において、Ａ２は以下のうちの一つであり：

Figure 2018515491
これらのそれぞれは、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８及び−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。 In certain embodiments, A 2 is one of the following:
Figure 2018515491
 Each of these is C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, —C (O) R 9 , optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of —CO 2 R 8 and —C (O) (N 4 ) (R 5 ).

特定の実施形態において、Ａ２は、オキサゾリジン−２−オニル；オキサゾリジン−２，４−ジオニル；イミダゾリジン−２，４−ジオニル；またはチアゾリジン−２，４−ジオニルであり、これらのそれぞれは、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ９）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。 In certain embodiments, A 2 is oxazolidine-2-onyl; oxazolidine-2,4-dionyl; imidazolidine-2,4-dionyl; or thiazolidine-2,4-dionyl, each of which is C 1-6 alkyl, a C 1-6 haloalkyl, cycloalkyl of C 3 to 6, halogen, C 1-6 alkoxy, a C 1-6 haloalkoxy, -C (O) R 9, -CO 2 R 8 , independently selected from the group consisting of —C (O) (N 4 ) (R 5 ), —N (R 4 ) C (O) (R 9 ), and —N (R 4 ) (R 5 ). Optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents.

特定の実施形態において、Ａ２は以下のうちの一つであり：

Figure 2018515491
これらのそれぞれは、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８及び−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換される。 In certain embodiments, A 2 is one of the following:
Figure 2018515491
 Each of these is C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, —C (O) R 9 , optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of —CO 2 R 8 and —C (O) (N 4 ) (R 5 ).

特定の実施形態において、Ｒ３は、それぞれの出現に関して独立して、トリフルオルメチル、ハロゲンまたは−Ｏ−（Ｃ１〜６のヒドロキシアルキル）を表す。 In certain embodiments, R 3 independently represents, for each occurrence, trifluoromethyl, halogen or —O— (C 1-6 hydroxyalkyl).

特定の実施形態において、Ｒ４とＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に、３〜７員のヘテロ環を形成する。特定の実施態様において、Ｒ４とＲ５は、それぞれの出現に関して独立して、水素またはＣ１〜６のアルキルを表す。 In certain embodiments, R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3-7 membered heterocycle. In certain embodiments, R 4 and R 5 independently represent hydrogen or C 1-6 alkyl for each occurrence.

特定の実施形態において、Ｒ８は水素である。 In certain embodiments, R 8 is hydrogen.

特定の実施形態において、Ｘは、−（Ｃ２〜4のアルケニレン）−フェニルであり、ハロゲン及びＣ１〜６のハロアルキルからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ｘは、−（Ｃ２〜４のアルケニレン）−フェニルであり、クロロ、フルオロ及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、Ｘは、−（Ｃ２〜４のアルケニレン）−フェニルであり、クロロ、フルオロ及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換され、前記置換基はフェニル基のオルト位にある。 In certain embodiments, X is — (C 2-4 alkenylene) -phenyl, 1, 2, or 3 substitutions independently selected from the group consisting of halogen and C 1-6 haloalkyl. Optionally substituted with a group. In certain embodiments, X is — (C 2-4 alkenylene) -phenyl, 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of chloro, fluoro, and trifluoromethyl. Is optionally substituted. In certain embodiments, X is — (C 2-4 alkenylene) -phenyl, substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of chloro, fluoro, and trifluoromethyl. The substituent is in the ortho position of the phenyl group.

特定の実施形態において、ｍ及びｐは独立して０である。特定の実施形態において、ｎは１である。   In certain embodiments, m and p are independently 0. In certain embodiments, n is 1.

上記の化学式ＩＩ−Ｂの可変部の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ）可変部の定義が上記の化学基から選択される単一の化学基である実施形態、ｉｉ）可変部の定義が上記の化学基から選択される２個以上の化学基の集合である実施形態、及びｉｉｉ）化合物が、可変部が（ｉ）または（ｉｉ）によって定義される可変部の組み合わせで定義される実施形態を想定している。   The definition of the variable part of Formula II-B above includes a plurality of chemical groups. The application includes, for example, i) embodiments in which the definition of a variable is a single chemical group selected from the above chemical groups, ii) two or more of which the definition of the variable is selected from the above chemical groups Embodiments that are collections of chemical groups and iii) embodiments in which the compound is defined by a combination of variables where the variable is defined by (i) or (ii) are envisioned.

特定の実施形態において、前記の化合物は、以下の化学式のうちの１つで定義される化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩であり、可変部Ｘ及びＺは表２において定義される。

Figure 2018515491
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 表２
Figure 2018515491
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Figure 2018515491

Figure 2018515491

Figure 2018515491

Figure 2018515491
In certain embodiments, the compound is a compound defined by one of the following chemical formulas, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the variables X and Z are defined in Table 2: .
Figure 2018515491
Figure 2018515491
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 Table 2
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Figure 2018515491

Figure 2018515491

Figure 2018515491

Figure 2018515491

Figure 2018515491

本明細書に記載の化合物を調製する方法を以下の合成スキームに示す。このスキームは発明を説明する目的で提供するものであり、発明の範囲や主旨を制限するものではない。スキームに示す出発物質は、市販品を入手するか、文献に記載された手順に基づいて調製することができる。   Methods for preparing the compounds described herein are shown in the following synthetic scheme. This scheme is provided for the purpose of illustrating the invention and does not limit the scope or spirit of the invention. The starting materials shown in the schemes can be obtained commercially or prepared based on procedures described in the literature.

スキーム１に示す合成経路は置換１，２，３，４−テトラヒドロキノリン化合物Ｆ及びＧを調製する一般的な方法である。アニリンＡを２−（エトキシメチレン）マロン酸ジエチルＢを反応した後、酸を用いた熱誘発環化を行うことで、置換４−オキソ−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルＣが得られる。化合物Ｃを塩化ホスホリルで処理することで、４−クロロキノリン−３−カルボキン酸エチルＤが得られる。化合物Ｄをピリジン中でボランを用いる（または遷移金属介在水素化による）還元によって、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルＥが得られるが、これを塩化スルホニルまたは塩化スルファモイルと反応して置換スルフンアミド−テトラヒドロキノリンＦを得ることができる。Ｆのエステル基の加水分解により置換１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸Ｇを得ることができる。化合物Ｇは、カルボン酸に関する文献に記載されているキラル分離技術により、鏡像異性的に濃縮された形態で得ることができる。   The synthetic route shown in Scheme 1 is a general method for preparing substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinoline compounds F and G. Reaction of aniline A with diethyl 2- (ethoxymethylene) malonate B followed by heat-induced cyclization with acid gives substituted 4-oxo-dihydroquinoline-3-carboxylate ethyl C. Compound C is treated with phosphoryl chloride to give ethyl 4-chloroquinoline-3-carboxylate D. Reduction of compound D in pyridine with borane (or by transition metal mediated hydrogenation) provides ethyl 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-3-carboxylate, which is sulfonyl chloride or sulfamoyl chloride. To give substituted sulfonamide-tetrahydroquinoline F. Substitution 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-3-carboxylic acid G can be obtained by hydrolysis of the ester group of F. Compound G can be obtained in enantiomerically enriched form by chiral separation techniques described in the literature on carboxylic acids.

スキーム１の反応手順は、Ｒ、Ｘ、及び３位に様々な置換基を有する広範囲の３−置換１，２，３，４−テトラヒドロキノリン化合物の調製に適していると期待される。例えば、多数の置換アニリンが、文献で知られている、及び／または、市販されているまたはニトロ芳香族化合物から容易に調製される。さらに、分子中のある官能基がスキーム１に記載された反応条件に適さないと思われる場合は、まずその官能基を標準的な保護基の化学及び方策を用いて保護し、次いで所望の合成変換が完了した後に保護基を除去することが考えられる。例えば、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．； Ｗｕｔｓ， Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ２ｎｄ ｅｄ．； Ｗｉｌｅｙ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１， ｆｏｒ ｆｕｒｔｈｅｒ ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ．を参照されたい。例えば、ＸがＯＭｅの場合、三臭素ホウ素でＦからメチル部分を除去して６−または７−ヒドロキシテトラヒドロキノリンを得ることができる。得られる化合物は、ハロゲン化物または光延反応のいずかを用いるアルキル化に供して、Ｘを様々なＯＲ基とすることができる。他の実施形態では、−ＯＨはトリフレートに変換することができ、Ｐｄ介在触媒反応により様々な炭素結合置換基を得ることができる。他のいくつかの実施形態では、化合物Ｆのエステル基は当業界で知られている標準的な官能基操作手順を用いて、別の官能基に転換することができる。例えば、”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ” （Ｂ．Ｍ． Ｔｒｏｓｔ ＆ Ｉ． Ｆｌｅｍｉｎｇ， ｅｄｓ．， １９９１−１９９２）．を参照されたい。
スキーム１．

Figure 2018515491
The reaction procedure of Scheme 1 is expected to be suitable for the preparation of a wide range of 3-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinoline compounds having various substituents at the R, X, and 3 positions. For example, many substituted anilines are known in the literature and / or are readily available from commercially available or nitroaromatic compounds. Further, if a functional group in the molecule appears to be unsuitable for the reaction conditions described in Scheme 1, it is first protected using standard protecting group chemistries and strategies and then the desired synthesis. It is conceivable to remove the protecting group after the conversion is complete. For example, Greene, T .; W. Wuts, P .; G. M.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2 nd ed. Wiley: New York, 1991, for further description of protecting chemistry and strategies. Please refer to. For example, when X is OMe, 6- or 7-hydroxytetrahydroquinoline can be obtained by removing the methyl moiety from F with boron tribromide. The resulting compound can be subjected to alkylation using either a halide or Mitsunobu reaction, where X can be various OR groups. In other embodiments, -OH can be converted to a triflate, and various carbon-bonded substituents can be obtained by Pd-mediated catalytic reactions. In some other embodiments, the ester group of Compound F can be converted to another functional group using standard functional group manipulation procedures known in the art. For example, “Comprehensive Organic Synthesis” (BM Trost & I. Fleming, eds., 1991-1992). Please refer to.
Scheme 1.
Figure 2018515491

スキーム２は、置換１，２，３，４−テトラヒドロキノリン化合物Ｆを調製する別の一般的な方法を示す。置換２−ニトロベンズアルデヒドＡとマロン酸ジエチルの縮合により、α−β−不飽和ジエステルＢが得られる。Ｂを水素化ホウ素ナトリウムで還元するとジエステルＣが得られる。Ｃのニトロ部分を金属介在水素化または溶解金属還元法（例えば、Ｚｎ／ＡｃＯＨまたはＨＣｌ中のＦｅ）のいずれかで還元すると２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸エステルＤが得られる。Ｄの２−ケト部分の選択的還元により１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルＥが得られる。Ｅのエステル基は、上記の方法とスキーム１を組み合わせることにより、それ以外の官能基に転換することができる。
スキーム２．

Figure 2018515491
Scheme 2 shows another general method for preparing substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinoline compound F. Condensation of the substituted 2-nitrobenzaldehyde A with diethyl malonate gives the α-β-unsaturated diester B. Reduction of B with sodium borohydride gives the diester C. Reduction of the nitro moiety of C with either metal-mediated hydrogenation or dissolved metal reduction methods (eg, Zn / AcOH or Fe in HCl) yields 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-3-carboxylic acid Acid ester D is obtained. Selective reduction of the 2-keto moiety of D provides ethyl 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-3-carboxylate E. The ester group of E can be converted to other functional groups by combining the above method and Scheme 1.
Scheme 2.
Figure 2018515491

スキーム３は、置換（Ｒ）−２−アルキル−１−（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸Ｄを調製する一般的な方法を示す。（Ｓ）−ジフェニルプロリノールトリエチルシリルエーテルによって促進される、３−置換アクリルアルデヒドＢによる置換Ｎ−（２−ホルミルフェニル）（アリールまたはヘテロアリール）スルホンアミドＡのタンデム型マイケル−アルドール脱水素（例えば、Ｗ． Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ． ｉｎ Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ． ９： ９６５−９６８， ２００７； 及び Ａ． Ｃｏｒｄｏｖａ ｅｔ ａｌ． ｉｎ Ａｄｖ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃａｔａｌ． ３４９： ８２７−８３２， ２００７を参照されたい）により、置換（Ｒ）−２−アルキル−１−（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒドＣが得られる。Ｃのアルデヒドの酸化（例えば、Ｙ． Ｋ． Ｂａｅ ｅｔ ａｌ． ｉｎ Ｓｙｎｌｅｔｔ． ２４： １８４８−１８５０， ２０１３； 及び Ｓ． Ｊ． Ｗｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ． ｉｎ ＷＯ ２０１１／０４７４３２を参照されたい）により、置換（Ｒ）−２−アルキル−１−（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸Ｄが得られる。
スキーム３．

Figure 2018515491
Scheme 3 shows a general method for preparing substituted (R) -2-alkyl-1- (aryl or heteroarylsulfonyl) -1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid D. Tandem Michael-aldol dehydrogenation of substituted N- (2-formylphenyl) (aryl or heteroaryl) sulfonamide A with 3-substituted acrylaldehyde B promoted by (S) -diphenylprolinol triethylsilyl ether (e.g. (See, W. Wang et al. In Org. Lett. 9: 965-968, 2007; and A. Cordova et al. In Adv. Synth. Catal. 349: 827-832, 2007). R) -2-alkyl-1- (aryl or heteroarylsulfonyl) -1,2-dihydroquinoline-3-carbaldehyde C is obtained. Substitution (see, for example, Y. K. Bae et al. In Synlett. 24: 1848-1850, 2013; and S. J. Williams et al. In WO 2011/047432). R) -2-alkyl-1- (aryl or heteroarylsulfonyl) -1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid D is obtained.
Scheme 3.
Figure 2018515491

スキーム４は、置換（Ｒ）−（２−アルキル−１−（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アルキルアルコールＢを調製する一般的な方法を示す。塩化セリウム（ＩＩＩ）の存在下、水素化ホウ素ナトリウムを用いる化合物Ａのアルデヒドの還元（例えば、Ｙ． Ｈａｍａｄａ ｅｔ ａｌ． ｉｎ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ６４： １１５６８−１１５７９， ２００８を参照されたい）により、Ｒ’が水素の化合物Ｂが得られる。塩化セリウム（ＩＩＩ）の存在下、アルキルマグネシウムまたはアルキルリチウムハロゲン化物の付加により、Ｒ’が低級アルキル（すなわち、Ｃ１〜６のアルキル）である二級アルコールＢが得られる。
スキーム４．

Figure 2018515491
Scheme 4 shows a general method for preparing substituted (R)-(2-alkyl-1- (aryl or heteroarylsulfonyl) -1,2-dihydroquinolin-3-yl) alkyl alcohol B. Reduction of the aldehyde of compound A with sodium borohydride in the presence of cerium (III) chloride (see, eg, Y. Hamada et al. In Tetrahedron 64: 11568-11579, 2008), R ′ is hydrogen Compound B is obtained. Addition of alkylmagnesium or alkyllithium halides in the presence of cerium (III) chloride provides secondary alcohol B where R ′ is lower alkyl (ie, C 1-6 alkyl).
Scheme 4.
Figure 2018515491

スキーム５は置換（Ｒ）−３−（−２−アルキル−１−（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−プロパン酸Ｄを調製する一般的な方法を示す。アリル型アルコールＡをメタンスルホニルハロゲン化物で処理すると（またはトシルハロゲン化物またはトリフリン酸無水物を水酸基を活性化するため用いてもよい、さらに別法として文献で知られている方法によりアリル型ハロゲン化物に転換してもよい）、アリル型水酸基が脱離基で活性化された化合物Ｂが得られる。Ｒ’がＲ”と同一の場合、適切な置換（または非置換）酢酸は適切な塩基（例えば、ＬＤＡ、リチウムヘキサメチルジシルアジドなど）によりアニオンに転換され、Ｂによってアルキル化されて化合物Ｃが得られる。Ｒ’がＲ”と同一でない場合、キラルの酸を得るために文献の様々なキラルエノラート化学の手法を用いることができる。例えば、アシルオキサゾリジノンのアニオンが使用できる可能性がある。適切な塩基（例えば、炭酸カリウム、過酸化物存在下の水酸化リチウム）または酸（ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合）を用いてキラル補助剤のアルキルエステルを除去することにより、（Ｒ）−３−（２−アルキル−１−（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）プロパン酸Ｄが得られる。
スキーム５．

Figure 2018515491
Scheme 5 shows a general method for preparing substituted (R) -3-(-2-alkyl-1- (aryl or heteroarylsulfonyl) -1,2-dihydroquinoline-3-propanoic acid D. Allyl form When alcohol A is treated with methanesulfonyl halide (or tosyl halide or triflic anhydride may be used to activate the hydroxyl group, it is converted to an allyl halide by other methods known in the literature. Compound B in which the allylic hydroxyl group is activated with a leaving group is obtained. When R ′ is the same as R ″, a suitable substituted (or unsubstituted) acetic acid is a suitable base (eg, LDA, lithium hexamethyldisyl azide, etc.) is converted to an anion and alkylated with B to give compound C. R ′ is the same as R ″ If possible, various chiral enolate chemistry techniques in the literature can be used to obtain the chiral acid, for example, an anion of acyl oxazolidinone may be used.A suitable base (eg, potassium carbonate, peroxide) (R) -3- (2-alkyl-1- (aryl or hetero) by removing the alkyl ester of the chiral auxiliary with lithium hydroxide in the presence of the product or acid (in the case of tert-butyl ester) Arylsulfonyl) -1,2-dihydroquinolin-3-yl) propanoic acid D is obtained.
Scheme 5.
Figure 2018515491

スキーム６は、置換（Ｒ）−（２−アルキル−１−（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アルキルアミンＣ及びＤを調製する一般的な方法を示す。アリル型アルコールＡとフタルアミドの光延反応（例えば、Ｄ． Ｌ． Ｈｕｇｈｅｓ ｅｔ ａｌ． ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ４２： １９９２を参照されたい）により置換フタルアミドＢが得られる。化合物Ｂを適当な溶媒中（例えば、エタノールまたはイソプロパノール；例えば、Ｈ． Ｉｔｏｈ ｅｔ ａｌ． ｉｎ Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４３： ２３２０， １９７８）でヒドラジンを用いて処理することにより、（Ｒ）−（２−アルキル−１−（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アルキルアミンＣが得られる。化合物Ｃのアミン基の還元的アミノ化（例えば、Ｃ． Ａ． Ｍａｒｙａｎｏｆｆ ｅｔ ａｌ． ｉｎ Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ６１： ３８４９−３８６０， １９９６を参照されたい）により、（Ｒ）−（２−アルキル−１−（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アルキルアミンＤが得られる。
スキーム６．

Figure 2018515491
Scheme 6 shows a general method for preparing substituted (R)-(2-alkyl-1- (aryl or heteroarylsulfonyl) -1,2-dihydroquinolin-3-yl) alkylamines C and D. The Mitsunobu reaction of allylic alcohol A with phthalamide (see, for example, DL Hughes et al. In Organic Reactions 42: 1992) provides substituted phthalamide B. Compound B is treated with hydrazine in a suitable solvent (eg, ethanol or isopropanol; eg, H. Itoh et al. In J. Org. Chem. 43: 2320, 1978) to give (R)-( 2-Alkyl-1- (aryl or heteroarylsulfonyl) -1,2-dihydroquinolin-3-yl) alkylamine C is obtained. Reductive amination of the amine group of compound C (see, eg, CA Maryanoff et al. In J. Org. Chem. 61: 3849-3860, 1996) provides (R)-(2-alkyl -1- (aryl or heteroarylsulfonyl) -1,2-dihydroquinolin-3-yl) alkylamine D is obtained.
Scheme 6.
Figure 2018515491

スキーム７は、置換（Ｒ）−Ｎ−（（２−アルキル−１−（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アルキル）アミドＢ、置換（Ｒ）−Ｎ−（（２−アルキル−１−（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アルキル）カルバメートＣ、置換（Ｒ）−Ｎ−（（２−アルキル−１−（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アルキル）尿素Ｄ（または置換（Ｒ）−Ｎ−（（２−アルキル−１−（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アルキル）チオ尿素）、置換（Ｒ）−Ｎ−（（２−アルキル−１−（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アルキル）スルホンアミドＥ、及び置換（Ｒ）−Ｎ−（（２−アルキル−１−（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アルキル）スルファミドＦを調製する一般的な手順を示す。置換（Ｒ）−Ｎ−（２−アルキル−１−（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アルキルアミンＡを適当な塩基及びハロゲン化アシルと反応することでアミドＢが得られる。別法として、カップリング剤（例えば、カルボジイミド、ＰｙＢＯＰ、混合無水物を合成するクロロギ酸エステルによる酸の処理など）を用いて、多様な酸をカップリングしてアミドＢを形成させてもよい。同様にアミンＡをクロロギ酸エステルとカップリングして化合物Ｃを、イソシアネート、塩化カルバモイル、またはイソチオシアネートとカップリングしてＤを、ハロゲン化スルホニルとカップリングしてＥを、ハロゲン化スルファモイルとカップリングしてＦを得ることができる。
スキーム７．

Figure 2018515491
Scheme 7 shows substituted (R) -N-((2-alkyl-1- (aryl or heteroarylsulfonyl) -1,2-dihydroquinolin-3-yl) alkyl) amide B, substituted (R) -N- ((2-alkyl-1- (aryl or heteroarylsulfonyl) -1,2-dihydroquinolin-3-yl) alkyl) carbamate C, substituted (R) -N-((2-alkyl-1- (aryl or Heteroarylsulfonyl) -1,2-dihydroquinolin-3-yl) alkyl) urea D (or substituted (R) -N-((2-alkyl-1- (aryl or heteroarylsulfonyl) -1,2-dihydro) Quinolin-3-yl) alkyl) thiourea), substituted (R) -N-((2-alkyl-1- (aryl or heteroarylsulfonyl) -1,2 Dihydroquinolin-3-yl) alkyl) sulfonamide E, and substituted (R) -N-((2-alkyl-1- (aryl or heteroarylsulfonyl) -1,2-dihydroquinolin-3-yl) alkyl) The general procedure for preparing sulfamide F is shown. An amide by reacting a substituted (R) -N- (2-alkyl-1- (aryl or heteroarylsulfonyl) -1,2-dihydroquinolin-3-yl) alkylamine A with a suitable base and an acyl halide. B is obtained. Alternatively, various acids may be coupled to form amide B using a coupling agent (eg, carbodiimide, PyBOP, treatment of acid with chloroformate to synthesize mixed anhydride, etc.). Similarly, amine A is coupled with chloroformate to couple compound C with isocyanate, carbamoyl chloride, or isothiocyanate to couple D with sulfonyl halide to couple E with halogenated sulfamoyl. F can be obtained.
Scheme 7.
Figure 2018515491

スキーム８は、置換シス−３−置換−２−アルキル−１−（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンＢを調製する一般的な方法を示す。触媒存在下、上記の方法による置換（Ｒ）−２−アルキル−１−（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）−１，２−ジヒドロキノリンＡの水素化により、置換シス−３−置換−２−アルキル−１−（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンＢが得られる。触媒の選択は置換基ＸまたはＲに依存する。脱ハロゲンまたはベンジル位ヘテロ原子の還元脱離が問題とならない場合は、ＰｄまたはＰｔ担持カーボンを使用することができる。その他の場合は、上記の還元に関する文献の手順によると、これらの官能基を還元しないＲｈ及び／または不均一触媒がより適している。
スキーム８．

Figure 2018515491
Scheme 8 shows a general method for preparing substituted cis-3-substituted-2-alkyl-1- (aryl or heteroarylsulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline B. Hydrogenation of substituted (R) -2-alkyl-1- (aryl or heteroarylsulfonyl) -1,2-dihydroquinoline A according to the above method in the presence of a catalyst provides substituted cis-3-substituted-2-alkyl- 1- (Aryl or heteroarylsulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline B is obtained. The choice of catalyst depends on the substituent X or R. When dehalogenation or reductive elimination of a benzylic hetero atom is not a problem, Pd or Pt-supported carbon can be used. In other cases, Rh and / or heterogeneous catalysts that do not reduce these functional groups are more suitable according to the literature procedures for reduction above.
Scheme 8.
Figure 2018515491

スキーム９は、置換３−置換−１−（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンＥを調製する一般的な方法を示す。ハロゲン化アニリンＡと置換アクリル酸エステルＢのラジカル環化及びイオン性環化を同時に行うタンデム型反応により、置換３，４−ジヒドロキノリン−２−オンＣが得られる（例えば、Ｎ． Ｊｉａｏ ｅｔ ａｌ． ｉｎ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ６５： １９８２−１９８７， ２００９を参照されたい）。Ｃのアミン基を、水素化物（例えば、ボランまたはリチウムアルミニウムの水素化物）を用いて還元するにより、置換１，２，３，４−テトラヒドロキノリンＤが得られる。ハロゲン化スルホニルを用いるＤのスルホニル化により、置換３−置換−１−（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンＥが得られる。
スキーム９．

Figure 2018515491
Scheme 9 shows a general method for preparing substituted 3-substituted-1- (aryl or heteroarylsulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline E. Substituted 3,4-dihydroquinolin-2-one C is obtained by a tandem reaction that simultaneously performs radical cyclization and ionic cyclization of halogenated aniline A and substituted acrylate ester B (see, for example, N. Jiao et al. In Tetrahedron 65: 1982-1987, 2009). Reduction of the C amine group with a hydride (eg, borane or lithium aluminum hydride) provides the substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinoline D. Sulfonylation of D with a sulfonyl halide provides substituted 3-substituted-1- (aryl or heteroarylsulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline E.
Scheme 9.
Figure 2018515491

スキーム１０は、キラルの置換３−置換−１−（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを調製する一般的な方法を示す。アシル化オキサゾリジンジオンＢを、２−ニトロベンジルハロゲン化物Ａでアルキル化することにより、高いジアステレオマー過剰率で３−アリールプロピオンアミドＣが得られる。溶解金属条件でＣを還元することにより、上記の手順に基づいて置換３−置換−１−（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンＥ及びＦに転換できる置換３，４−ジヒドロキノリン−２−オンＤが得られる。
スキーム１０．

Figure 2018515491
Scheme 10 shows a general method for preparing chiral substituted 3-substituted-1- (aryl or heteroarylsulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinolines. Alkylation of acylated oxazolidinedione B with 2-nitrobenzyl halide A yields 3-arylpropionamide C with high diastereomeric excess. Substitution 3 that can be converted to substituted 3-substituted-1- (aryl or heteroarylsulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinolines E and F based on the above procedure by reducing C under dissolved metal conditions , 4-dihydroquinolin-2-one D is obtained.
Scheme 10.
Figure 2018515491

スキーム１１は、置換シス−２，３−二置換−１−（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンＥを調製する一般的な方法を示す。２−ニトロベンジルハロゲン化物Ａを用いるβ−ケトエステルＢのアルキル化により、置換２−（２−ニトロベンジル）−β−ケトエルテルＣが得られる。Ｃを還元することで、置換シス−２−アルキル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルＤが得られる（例えば、Ｒ． Ａ． Ｂｕｎｃｅ ｅｔ ａｌ． ｉｎ Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ． ４４： １０５９−１０６４， ２００７を参照されたい）。この物質は上記のようにスルホニル化して、置換シス−２，３−二置換−１−（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンＥとすることができる。
スキーム１１．

Figure 2018515491
Scheme 11 shows a general method for preparing substituted cis-2,3-disubstituted-1- (aryl or heteroarylsulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline E. Alkylation of β-ketoester B with 2-nitrobenzyl halide A provides substituted 2- (2-nitrobenzyl) -β-ketoertel C. Reduction of C yields a substituted ethyl cis-2-alkyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-3-carboxylate D (eg, RA Bunce et al. In J. Heterocyclic Chem. 44: 1059-1064, 2007). This material can be sulfonylated as described above to give the substituted cis-2,3-disubstituted-1- (aryl or heteroarylsulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline E.
Scheme 11.
Figure 2018515491

スキーム１２は、３位が酸素含有基で置換されたキラルの置換１−（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）−１，２、３，４−テトラヒドロキノリンＥを調製する一般的な方法を示す。２−ニトロアルデヒドＡのウィッティヒ反応により、α，β−不飽和エステルＢを合成し、これをＯｓ触媒による（ＤＨＱ）２−ＰＨＡＬリガンドを用いる非対称ジヒドロキシル化（例えば、 Ｋ． Ｂ． Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ ｅｔ ａｌ． ｉｎ Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． ９４： ２４８３−２５４７， １９９４を参照されたい）に供し、次いでジオールを塩化チオニルで処理すると、環状亜硫酸エステルＣが得られる（例えば、Ｋ． Ｂ． Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ ｅｔ ａｌ． ｉｎ Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １１０： ７５３８−７５３９， １９８８を参照されたい）。亜硫酸エステルＣは、水素化ホウ素ナトリウムを用いる塩化コバルト触媒によるワンポット還元環化（例えば、Ａ． Ｓｕｄａｌａｉ ｅｔ ａｌ． ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ １１： ８０３−８０６， ２００９を参照されたい）により、キラルの置換３−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンＤとなる。この物質を上記のようにスルホニル化すると、キラルの置換１−（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）−３−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンＥが得られる。ペンダント型水酸基は、（例えば、２−クロロ酢酸を用いて）アルキル化することができる。キラルオスミル化において異なる適切なリガンドを用いると、Ｃの鏡像異性体及び、その結果ＤならびにＥの鏡像異性体を調製することができる。化合物Ｅの水酸基をメシル化してアジドで置換し、さらに還元することで様々なキラルの３−アミノ置換−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの合成手段が得られる。水酸基の位置における逆のキラリティーが、キラルオスミル化に適したリガンドで置き換える同様の順序を用いて得られ、メシル化してアジドで置換し、それを還元することにより、様々なキラルの３−アミノ置換−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンが得られる。
スキーム１２

Figure 2018515491
Scheme 12 shows a general method for preparing chiral substituted 1- (aryl or heteroarylsulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline E substituted at the 3-position with an oxygen-containing group. The α, β-unsaturated ester B is synthesized by the Wittig reaction of 2- nitroaldehyde A, which is asymmetrically dihydroxylated with an Os-catalyzed (DHQ) 2 -PHAL ligand (eg, K. B. Sharpless et al. 94. See Chem. Rev. 94: 2483-2547, 1994) and then treating the diol with thionyl chloride to give cyclic sulfite ester C (see, for example, K. B. Sharpless et al. In J Am. Chem. Soc. 110: 7538-7539, 1988). Sulphite C is converted to a chiral substitution 3-by cobalt-catalyzed one-pot reductive cyclization using sodium borohydride (see, for example, A. Sudalai et al. In Organic Letters 11: 803-806, 2009). Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroquinoline D. This material is sulfonylated as described above to give the chiral substituted 1- (aryl or heteroarylsulfonyl) -3-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroquinoline E. The pendant hydroxyl group can be alkylated (eg, using 2-chloroacetic acid). Using different suitable ligands in chiral osmylation, the C enantiomers and consequently the D and E enantiomers can be prepared. By synthesizing the hydroxyl group of compound E, substituting with azide, and further reducing, a means for synthesizing various chiral 3-amino-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines can be obtained. Inverse chirality at the hydroxyl position is obtained using a similar sequence of replacement with a ligand suitable for chiral osmylation, mesylated and substituted with azide, and reduced to give various chiral 3-amino substitutions -1,2,3,4-tetrahydroquinoline is obtained.
Scheme 12
Figure 2018515491

スキーム１３は、置換（Ｅ）−７−（２−アリール−アルケン−１−エン−１−イル）−１−（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）−１，２、３，４−テトラヒドロキノリン、置換（Ｅ）−６−（２−アリール−アルケン−１−エン−１−イル）−４−（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、及び置換（Ｅ）−Ｎ−アルキル−Ｎ−（３−（２−アリール−アルケン−１−エン−１−イル）フェニル）（アレンまたはヘテロアレン）スルホンアミドを調製する一般的な方法を示す。アリール−アルケンの銅（Ｉ）触媒を用いるカルボホウ素化（例えば、Ｒ． Ａｌｆａｒｏ ｅｔ ａｌ． ｉｎ Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １３４： １５１６５−１５１６８， ２０１２を参照されたい）により、最終生成物を調製するための適切な７−ハロまたは７−トリフレート−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（Ａ＝ＣＲＲ’）、６−ハロまたは６−トリフレート−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（Ａ＝Ｏ）へのＰｄ介在立体選択性付加に適する三または四置換のビニルボロネートが得られる。
スキーム１３．

Figure 2018515491
Scheme 13 shows a substituted (E) -7- (2-aryl-alkene-1-en-1-yl) -1- (aryl or heteroarylsulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline, substituted ( E) -6- (2-Aryl-alkene-1-en-1-yl) -4- (aryl or heteroarylsulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine, And a general method for preparing substituted (E) -N-alkyl-N- (3- (2-aryl-alkene-1-en-1-yl) phenyl) (arene or heteroarene) sulfonamides. Carboboration of aryl-alkenes using a copper (I) catalyst (see, eg, R. Alfaro et al. In J. Am. Chem. Soc. 134: 15165-15168, 2012) yields the final product. Suitable 7-halo or 7-triflate-1,2,3,4-tetrahydroquinoline (A = CRR ′), 6-halo or 6-triflate-3,4-dihydro-2H-benzo to prepare [B] Tri- or tetra-substituted vinyl boronates suitable for Pd-mediated stereoselective addition to [1,4] oxazine (A = O) are obtained.
Scheme 13.
Figure 2018515491

スキーム１４は、キラルの置換７−シクロプロピル−１−（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、６−シクロプロピル−４−（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、またはＮ−（３−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−アルキル（アリールまたはヘテロアリール）スルホンミドＣを調製する一般的な方法を示す。キラルのシクロプロピルボロン酸エステルＡ（例えば、Ｍ．−Ｚ． Ｄｅｎｇ ｅｔ ａｌ． ｉｎ Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｅｄ． ３７： ２８４５−２８４７， １９９８を参照されたい）を適切なハロアレーンまたはトリフラートＢ（Ｘがハロゲンまたはトリフレート）に添加することにより、化合物Ｃが得られる。
スキーム１４．

Figure 2018515491
Scheme 14 shows chiral substituted 7-cyclopropyl-1- (aryl or heteroarylsulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline, 6-cyclopropyl-4- (aryl or heteroarylsulfonyl) -3, A general method for preparing 4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine, or N- (3-cyclopropylphenyl) -N-alkyl (aryl or heteroaryl) sulfonimide C is shown. Chiral cyclopropylboronic acid ester A (see, for example, M.-Z. Deng et al. In Angew. Chem. Ed. 37: 2845-2847, 1998) is added to the appropriate haloarene or triflate B (where X is halogen). Or triflate) to give compound C.
Scheme 14.
Figure 2018515491

スキーム１５は、様々な置換ベンズオキサジン化合物を調製する一般的な方法を示す。アリールスルホンアミドＡをエポキシドと反応させると、ベンズオキサジンＢが得られる。
スキーム１５．

Figure 2018515491
Scheme 15 shows a general method for preparing various substituted benzoxazine compounds. When arylsulfonamide A is reacted with epoxide, benzoxazine B is obtained.
Scheme 15.
Figure 2018515491

スキーム１６は、様々な置換ベンズオキサジン化合物を調製する別の一般的な方法を示す。２−フルオロ−ニトロベンゼンＡを２−ヒドロキシエステルＢと反応させると、２−Ｏ−アリール酢酸エステルＣが得られる。Ｃのニトロ部分を、酸溶解金属により還元すると、置換ベンゾオキサジノンＤが形成される。ベンゾオキサジノンＤのアミド基を、例えばリチウムアルミニウムハイドライド（ＬｉＡｌＨ４）またはボランを用いて還元するとベンゾオキサジンＥが生成し、これをハロゲン化スルホニル及び塩基で処理することでスルホニル化ベンズオキサジンＦが得られる。
スキーム１６．

Figure 2018515491
Scheme 16 shows another general method for preparing various substituted benzoxazine compounds. When 2-fluoro-nitrobenzene A is reacted with 2-hydroxyester B, 2-O-aryl acetate C is obtained. Reduction of the nitro moiety of C with an acid-soluble metal forms substituted benzoxazinone D. Reduction of the amide group of benzoxazinone D with, for example, lithium aluminum hydride (LiAlH 4 ) or borane produces benzoxazine E, which is treated with sulfonyl halide and base to give sulfonylated benzoxazine F. It is done.
Scheme 16.
Figure 2018515491

スキーム１７は、スキーム１６に概略的に示した合成手順のさらに詳細な例を示す。塩化水素水溶液中、硝酸ナトリウムで処理すると、Ｄ−グルタミン酸Ａは環化してカルボン酸Ｂになる。このカルボン酸はボランでアルコールに還元することができ、その後生じた水酸基を保護すると（例えば、シリルまたはトリチル部分を用いる）、ラクトンＣが得られる。このラクトンをＬＤＡまたはＬＨＤＨＳもしくは適切な別の塩基で処理し、次いでハロゲン化アルキルまたはアルキルトリフラートを用いてアルキル化すると、Ｒｙ＝Ｈで、Ｒｘがハロゲン化アルキル由来のアルキル部分であるジアステレオ選択性ラクトンＤが得られる。   Scheme 17 shows a more detailed example of the synthetic procedure outlined in Scheme 16. When treated with sodium nitrate in an aqueous hydrogen chloride solution, D-glutamic acid A is cyclized to carboxylic acid B. The carboxylic acid can be reduced to an alcohol with borane, and subsequent protection of the resulting hydroxyl group (eg, using a silyl or trityl moiety) provides lactone C. Treatment of this lactone with LDA or LHDHS or another suitable base followed by alkylation with an alkyl halide or alkyl triflate results in diastereoselectivity where Ry = H and Rx is an alkyl moiety derived from an alkyl halide. Lactone D is obtained.

Ｒｙ及びＲｘが逆になったＤの他のジアステレオマーは、ラクトンＣをＬＤＡで処理し、立体障害が非常に大きいプロトン源として有効に作用する飽和硫酸ナトリウムでエノラートを選択的にプロトン化することにより調製することができる（例えば、Ｓ． Ｔａｋａｎｏ ｅｔ ａｌ． ｉｎ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ ７３３ １９８２を参照されたい）。このエノラートは、第２のハロゲン化アルキルを用いて選択的にアルキル化することもでき、この生成物により第２のハロゲン化アルキル源としてＲｘが提供され、Ｒｙが第１のアルキル化反応由来となる。   Other diastereomers of D in which Ry and Rx are reversed treat lactone C with LDA and selectively protonate the enolate with saturated sodium sulfate that effectively acts as a very sterically hindered proton source. (See, eg, S. Takano et al. In Chem Lett 733 1982). The enolate can also be selectively alkylated with a second alkyl halide, the product providing Rx as the second alkyl halide source, wherein Ry is derived from the first alkylation reaction. Become.

化合物Ｄのエーテルの脱保護後、生じた水酸基を酸化することにより置換カルボン酸Ｅが得られる。Ｅをメタノール中で酸処理することにより、置換ジエステルＦが得られ、これを２−ニトロフェノールで処理すると置換エステルＧが得られる。Ｇの溶解金属還元の際に生じる環化により、置換ベンズオキサジノンＨが得られる。ベンズオキサジノンＨのアミド基を、ボランを用いて選択的に還元するとベンズオキサジンＩが生成し、これをハロゲン化スルホニル及び塩基で処理すると置換スルホニル化ベンズオキサジンＪが得られる。必要な場合、Ｊのエステル基は、以下のスキームなどの本明細書で説明される方法を用いてヘテロシクリルに転換することができる。
スキーム１７．

Figure 2018515491
Substituted carboxylic acid E is obtained by oxidizing the resulting hydroxyl group after deprotection of the ether of compound D. By treating E with acid in methanol, substituted diester F is obtained, and when this is treated with 2-nitrophenol, substituted ester G is obtained. The cyclization that occurs during the reduction of the dissolved metal of G gives the substituted benzoxazinone H Selective reduction of the amide group of benzoxazinone H with borane produces benzoxazine I, which is treated with sulfonyl halide and base to give substituted sulfonylated benzoxazine J. If necessary, the ester group of J can be converted to a heterocyclyl using methods described herein, such as the following scheme.
Scheme 17.
Figure 2018515491

スキーム１８は、様々な置換ベンズオキサジン化合物を調製する一般的な方法を示す。キラルのα−ヒドロキシエステルＢのスルホンアミドＡの光延付加によりＯ−アリルエーテルＣが得られる。化合物ＣをＤＩＢＡＬで処理することによりアルデヒドＤが得られ、これに臭化ビニルマグネシウムを付加するとアンチ−アノミアルコールＥを生成する（例えば、Ｄ． Ｇｒｙｋｏ ｅｔ ａｌ． ｉｎ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ： Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ８： ４０５９−４０６７， １９９７を参照されたい）。化合物Ｅを塩基で処理するとベンズオキサジンＦが得られる。Ｆのビニル部分は、オレフィンのメタセシス化学により他のアルケンに転換することができ、得られるアルケンは還元して置換アルカンとするか、酸化してヘテロ環の導入に有用な水酸基、ジオール、カルボン酸、または他の官能基とすることができる。
スキーム１８．

Figure 2018515491
Scheme 18 shows a general method for preparing various substituted benzoxazine compounds. Mitsunobu addition of sulfonamide A of chiral α-hydroxy ester B gives O-allyl ether C. Treatment of compound C with DIBAL yields aldehyde D, to which vinylmagnesium bromide is added to produce anti-anomial alcohol E (eg, D. Gryko et al. In Tetrahedron: Asymmetry 8: 4059-4067). , 1997). Treatment of compound E with a base provides benzoxazine F. The vinyl moiety of F can be converted to other alkenes by olefin metathesis chemistry, and the resulting alkenes can be reduced to substituted alkanes, or oxidized to provide hydroxyl groups, diols, carboxylic acids useful for the introduction of heterocycles. Or other functional groups.
Scheme 18.
Figure 2018515491

スキーム１９は、ヘテロ環をＲ２Ａの構成要素として有するキラルのベンズオキサジンを調製する一般的な方法を示す。Ｌｉｎｋ及びＣｏｒｅｙによる文献の報告では、トリクロロケトンはプロリンベースの触媒及びボランによって容易に立体選択的に還元することができ、その後フェノールで置換して置換２−フェノキシカルボン酸が得られることが明らかにされている（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ ３３： ３４３１−３４３４， １９９２を参照されたい）。トリクロロケトンを得るには様々な方法があり（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ ３３： ３４３５−３４３８， １９９２を参照されたい）、そのうちの一つを以下に示す。ＤＭＦ中でアルデヒドＡをトリクロロ酢酸及びトリクロロ酢酸ナトリウムで処理すると、ラセミ体のトリクロロカルビノールＢが得られ、クロム酸を用いてこれを酸化することでトリクロロケトンＣを得ることができる。キラルのトリクロロカルビノールＤの立体特異的還元の後、水酸化物の存在下、この反応条件で形成される１，１−ジクロロエポキシドを置換２−ニトロフェノールで開環することにより、置換２−アリールオキシカルボン酸Ｅが得られる。Ｅのエステル化後に溶解金属で還元すると置換ベンズオキサジノンＧが得られる。ベンゾオキサジノンＧのアミド基を、例えばリチウムアルミニウムハイドライド（ＬｉＡｌＨ４）またはボランを用いて還元するとベンゾオキサジンＨが生成し、これをハロゲン化スルホニル及び塩基で処理することで置換スルホニル化ベンズオキサジンＩが得られる。
スキーム１９．

Figure 2018515491
Scheme 19 shows a general method for preparing chiral benzoxazines having a heterocycle as a component of R 2A . A literature report by Link and Corey reveals that trichloroketones can be easily stereoselectively reduced with proline-based catalysts and boranes, and then substituted with phenol to give substituted 2-phenoxycarboxylic acids. (See, eg, Tetrahedron Lett 33: 3431-3434, 1992). There are various ways to obtain trichloroketone (see, eg, Tetrahedron Lett 33: 3435-3438, 1992), one of which is shown below. When aldehyde A is treated with trichloroacetic acid and sodium trichloroacetate in DMF, racemic trichlorocarbinol B is obtained, and trichloroketone C can be obtained by oxidizing this with chromic acid. After stereospecific reduction of chiral trichlorocarbinol D, the 1,2-dichloroepoxide formed under this reaction condition in the presence of hydroxide is opened with a substituted 2-nitrophenol to give substituted 2-nitrophenol. Aryloxycarboxylic acid E is obtained. Substitution benzoxazinone G is obtained by reduction with dissolved metal after esterification of E. Reduction of the amide group of benzoxazinone G using, for example, lithium aluminum hydride (LiAlH 4 ) or borane produces benzoxazine H, which is treated with a sulfonyl halide and a base to give a substituted sulfonylated benzoxazine I. can get.
Scheme 19.
Figure 2018515491

スキーム２０は、立体制御された手法で３置換オレフィンを調製する一般的方法を示す。アルデヒドＡ（ここでＡはＯ、Ａ’はＮである）は、置換４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒドを用いて、スキーム１９の手順に基づいて調製することができる。別法として、アルデヒドＡは、Ｐｄ介在条件でＸがＢｒまたはＯＴｆであるＴＨＱまたはベンズキサジンをホルミル化すること；もしくは、臭素またはトリフラートをニトリルに転換し、そのニトリルをＤＩＢＡＬで還元してアルデヒドとすることによって調製することができる。この置換アルデヒドＡを、コーリー−フックス条件下で（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ １３： ３７６９−３７７２， １９７２）トリフェニルホスフィン及び四臭化炭素と反応させると、ジブロモオレフィンＢを生成する。ベンズオキサジンまたはテトラヒドロキノリンのフェニル部分に対してトランス位にある臭素は、立体選択的方法でアリールまたはアルキル基によって選択的に置換され（例えば、Ｓｙｎｌｅｔｔ ５ ７３７−７３９， ２０００； Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ６４： １０２５０−１２５７； Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ ５１： ５７１８−５７２２； Ｏｒｇ Ｌｅｔｔ １２： ２７５４−２７５７， ２０１０； 及び Ｏｒｇ Ｌｅｔｔ ２７９７−３０００， ２００４を参照されたい）、臭素置換スチルベンＣを生成する。第２のＰｄ介在触媒反応により第２のＲを付加することで、よく立体制御された３置換オレフィンＤが得られる。
スキーム２０．

Figure 2018515491
Scheme 20 shows a general method for preparing trisubstituted olefins in a stereocontrolled manner. Aldehyde A (where A is O and A ′ is N) can be prepared based on the procedure of Scheme 19 using substituted 4-hydroxy-3-nitrobenzaldehyde. Alternatively, aldehyde A is formylated THQ or benzxazine, where X is Br or OTf under Pd-mediated conditions; or bromine or triflate is converted to a nitrile and the nitrile is reduced with DIBAL to an aldehyde. Can be prepared. Reaction of this substituted aldehyde A with triphenylphosphine and carbon tetrabromide under Cory-Fuchs conditions (eg, Tetrahedron Lett 13: 3769-3772, 1972) produces dibromoolefin B. Bromine in the trans position relative to the phenyl moiety of benzoxazine or tetrahydroquinoline is selectively substituted with an aryl or alkyl group in a stereoselective manner (eg, Synlett 5 737-739, 2000; Tetrahedron 64: 10250-1257). Angew Chem Int 51: 5718-5722; Org Lett 12: 2754-2757, 2010; and Org Lett 2797-3000, 2004), producing bromine substituted stilbene C. By adding the second R by the second Pd-mediated catalytic reaction, a well-sterically controlled trisubstituted olefin D can be obtained.
Scheme 20.
Figure 2018515491

スキーム２１は、立体制御された手法でトリフルオロメチル置換オレフィンＢを調製する一般的方法を示す。スキーム２１は、スキーム２０で示した一般的な手順の、さらに具体的な例である。臭素置換スチルベンＡへのＣＦ３の銅またはＰｄ介在付加により、例えばＡｄｖ Ｓｙｎ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ ３５３： ３０４４−３０４８， ２０１１に記載された条件を用いて立体化学を保持したままその置換基を導入することができる。
スキーム２１．

Figure 2018515491
Scheme 21 shows a general method for preparing trifluoromethyl substituted olefin B in a stereocontrolled manner. Scheme 21 is a more specific example of the general procedure shown in Scheme 20. By introducing copper or Pd-mediated addition of CF 3 to bromine-substituted stilbene A, the substituent can be introduced while maintaining stereochemistry using the conditions described in, for example, Adv Syn and Catalysis 353: 3044-3048, 2011. it can.
Scheme 21.
Figure 2018515491

スキーム２２は、立体制御された手法で二置換オレフィンＤを調製する別の一般的方法を示す。立体特異的手法でのＨｗａｎｊｏｎｇ Ｊａｎｇ ｅｔ ａｌ．の方法（例えば、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １３３： ７８５９−７８７１， ２０１１を参照されたい）によって、アセチレンＡにビスボロン酸エステルを銅介在付加させるとビニルボロン酸エステルＢが得られる。このビニルボロン酸エステルとハロゲン化アリールまたはアリールトリフラートＣとのパラジウム触媒によるカップリングによりメチル置換オレフィンＤが得られる。
スキーム２２．

Figure 2018515491
Scheme 22 shows another general method for preparing disubstituted olefins D in a stereocontrolled manner. Hwanjung Jang et al. (See, for example, J. Am. Chem. Soc. 133: 7859-7871, 2011), the addition of bisboronic acid ester to acetylene A with copper mediated yields vinylboronic acid ester B. Palladium-catalyzed coupling of this vinyl boronic acid ester with aryl halide or aryl triflate C gives methyl substituted olefin D.
Scheme 22.
Figure 2018515491

スキーム２３は、立体制御された手法で２置換オレフィンＤを調製する別の一般的方法を示す。ビニルボロン酸エステルＡのハロゲン化アリールまたはアリールトリフラートＢとのヘック反応（例えば、Ａｎｄｒｅｗ Ｌｉｇｈｔｆｏｏｔ ｅｔ ａｌ． ｉｎ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ４４： ７６４５−７６４８， ２００３を参照されたい）により、立体特異的手法でビニルボロン酸エステルＣが得られる。このボロン酸エステルとハロゲン化アリールまたはヘテロアリールもしくはアリールまたはヘテロアリールトリフラートとのパラジウム触媒によるカップリングにより２置換オレフィンＤが得られる。
スキーム２３

Figure 2018515491
Scheme 23 illustrates another general method for preparing disubstituted olefins D in a stereocontrolled manner. Heck reaction of vinyl boronate ester A with aryl halides or aryl triflates B (see, eg, Andrew Lightfoot et al. In Tetrahedron Lett. 44: 7645-7648, 2003) in a stereospecific manner. C is obtained. The palladium-catalyzed coupling of this boronic ester with an aryl halide or heteroaryl or aryl or heteroaryl triflate gives the disubstituted olefin D.
Scheme 23
Figure 2018515491

スキーム２４は、置換３−アルコキシまたは３−アミノ１，２，４，−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンＤまたは１，２，４−トリゾール−５（４Ｈ）−オンＥを調製する一般的方法を示す。アルコールＡ（Ｑ＝Ｏ）またはアミン（Ｑ＝ＮＨまたはＮ−低級アルキル）を処理するとチオカルバメートＢが得られる。このチオカルバメートは、閉環を促進するＮａＯＨの存在下ヒドロキシルアミンまたはヒドラジンで処理して、３−アルコキシまたは３−アミノ置換１，２，４，−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンＤまたは１，２，４−トリゾール−５（４Ｈ）−オンＥに転換することができる。別法として、硫黄をアルキル化し、次いで得られる化合物をヒドロキシルアミンまたはヒドラジンと反応させると、３−アルコキシまたは３−アミノ１，２，４，−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンＤまたは１，２，４−トリゾール−５（４Ｈ）−オンＥを得ることができる。
スキーム２４

Figure 2018515491
Scheme 24 is general for preparing substituted 3-alkoxy or 3-amino 1,2,4, -oxadiazol-5 (4H) -one D or 1,2,4-trizol-5 (4H) -one E. The method is shown. Treatment of alcohol A (Q = O) or amine (Q = NH or N-lower alkyl) gives thiocarbamate B. The thiocarbamate is treated with hydroxylamine or hydrazine in the presence of NaOH to promote ring closure to give 3-alkoxy or 3-amino substituted 1,2,4, -oxadiazol-5 (4H) -one D or 1 , 2,4-trizol-5 (4H) -one E. Alternatively, alkylation of sulfur and subsequent reaction of the resulting compound with hydroxylamine or hydrazine yields 3-alkoxy or 3-amino1,2,4, oxadiazol-5 (4H) -one D or 1 , 2,4-trizol-5 (4H) -one E can be obtained.
Scheme 24
Figure 2018515491

スキーム２５は、置換１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンＣまたは１，３，４−オキサジアゾールＤを調製する一般的方法を示す。エステルＡをヒドラジンで処理するとヒロラジドＢが得られ、これをトリフォスゲン（またはジカルボニルイミダゾールなどの合成等価体）または酸塩化物で処理すると、環化後に置換１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンＣまたは１，３，４−オキサジアゾールＤが得られる。
スキーム２５

Figure 2018515491
Scheme 25 shows a general method for preparing substituted 1,3,4-oxadiazole-2 (3H) -one C or 1,3,4-oxadiazole D. Treatment of ester A with hydrazine yields hydrazide B, which is treated with triphosgene (or a synthetic equivalent such as dicarbonylimidazole) or acid chloride to give a substituted 1,3,4-oxadiazole-2 after cyclization. (3H) -one C or 1,3,4-oxadiazole D is obtained.
Scheme 25
Figure 2018515491

スキーム２６は、置換１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンＣまたは１，２，４−オキサジアゾールＤを調製する一般的方法を示す。ニトリルＡ（Ｑ＝Ｏ）をヒドロキシルアミンで処理するとＮ−ヒドロキシイミドアミドＢが得られ、これをトリフォスゲン（またはジカルボニルイミダゾールなどの合成等価体）または酸塩化物で処理すると、環化後に置換１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンＣまたは１，２，４−オキサジアゾール−Ｄが得られる。
スキーム２６

Figure 2018515491
Scheme 26 shows a general method for preparing substituted 1,2,4-oxadiazol-5 (4H) -one C or 1,2,4-oxadiazole D. Treatment of nitrile A (Q = O) with hydroxylamine gives N-hydroxyimidoamide B, which is treated with triphosgene (or a synthetic equivalent such as dicarbonylimidazole) or acid chloride to give a substituted 1 after cyclization. , 2,4-oxadiazol-5 (4H) -one C or 1,2,4-oxadiazole-D.
Scheme 26
Figure 2018515491

スキーム２７は、置換Ｎ−結合型ヘテロ環状体Ｃを調製する一般的な方法を示す。アルコールＡを塩化メタンスルホニルまたはメタンスルホン酸無水物で処理するとメシレートＢが得られる。中間体Ｂは、トシレート、トリフレート、ハロゲン化物などであってもよい。この中間体はＮＨ基を有するヘテロ環（例えば、置換イミダゾール、ピラゾール、トリアゾールなど）で置換され、Ｎ−結合型ヘテロ環状体Ｃが得られる。
スキーム２７

Figure 2018515491
Scheme 27 shows a general method for preparing substituted N-linked heterocycles C. Treatment of alcohol A with methanesulfonyl chloride or methanesulfonic anhydride provides mesylate B. Intermediate B may be tosylate, triflate, halide, and the like. This intermediate is substituted with a heterocyclic ring having an NH group (for example, substituted imidazole, pyrazole, triazole, etc.), and N-linked heterocyclic C is obtained.
Scheme 27
Figure 2018515491

スキーム２８は、置換Ｎ−結合型ヘテロ環状体Ｂを調製する別の一般的な方法を示す。アルコールＡを光延条件（例えば、トリフェニルホスフィンまたはジイソプロピルジアゾジカルボキシレートもしくはその等価体を有するトリフェニルホスフィンの等価体）を用いて、酸性ＮＨ−置換ヘテロ環状体（例えば、置換ピロリジン−２，５−ジオン、１−アルキルイミダゾリン−２，４−ジオン、イミダゾリン−２，４−ジオン、オキサリジン−２，４−ジオン、またはチアゾリジン−２，４−ジオン）と処理すると、Ｎ−結合型ヘテロ環状体Ｂが得られる。
スキーム２８

Figure 2018515491
Scheme 28 illustrates another general method for preparing substituted N-linked heterocycles B. Alcohol A is converted to an acidic NH-substituted heterocyclic (eg, substituted pyrrolidine-2,5 using Mitsunobu conditions (eg, triphenylphosphine or an equivalent of triphenylphosphine having diisopropyldiazodicarboxylate or an equivalent thereof). -Dione, 1-alkylimidazoline-2,4-dione, imidazoline-2,4-dione, oxalidine-2,4-dione, or thiazolidine-2,4-dione) to give an N-linked heterocycle B is obtained.
Scheme 28
Figure 2018515491

スキーム２９は、置換Ｃ−結合型ヘテロ環状体Ｃを調製する一般的な方法を示す。アルコールＡを塩化メタンスルホニルまたはメタンスルホン酸無水物で処理するとメシレートＢが得られる。この中間体Ｂは、トシレート、トリフレート、ハロゲン化物などであってもよい。この中間体は様々なＣ−ヘテロ環状体（例えば、置換ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン、チアゾリジン−２，４−ジオン、イミダゾリジン−２，４−ジオン、またはオキサゾリジン−２，４−ジオン）によって置換されＣ−結合型ヘテロ環状体Ｃが得られる。
スキーム２９

Figure 2018515491
Scheme 29 shows a general method for preparing substituted C-linked heterocycles C. Treatment of alcohol A with methanesulfonyl chloride or methanesulfonic anhydride provides mesylate B. This intermediate B may be tosylate, triflate, halide or the like. This intermediate can be a variety of C-heterocycles (eg, substituted pyrrolidin-2-ones, piperidin-2-ones, thiazolidine-2,4-diones, imidazolidine-2,4-diones, or oxazolidine-2,4 -Dione) to give a C-linked heterocycle C.
Scheme 29
Figure 2018515491

スキーム３０は、置換（２Ｓ，４Ｒ）−２−置換−４−（アリールまたはヘテロアリールスルホニル）クロマンＦを調製する一般的方法を示す。ハロゲン化ベンジルＡをメルカプタンＢで処理するとチオエーテルＣが得られる。チオエーテルＣをメタ−クロロ過安息香酸または他の酸化剤で酸化することでスルホンＤが得られる。スルホンＤをｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブトキシドまたは他の適切な塩基で処理するとアニオンが生成し、これをエポキシドでアルキル化するとアルコールＥを得ることができる。アルコールＥを水素化ナトリウムまたは他の適切な塩基で処理するとクロマンＦが得られる。
スキーム３０

Figure 2018515491
Scheme 30 shows a general method for preparing substituted (2S, 4R) -2-substituted-4- (aryl or heteroarylsulfonyl) chroman F. Treatment of benzyl halide A with mercaptan B gives thioether C. Oxidation of thioether C with meta-chloroperbenzoic acid or other oxidizing agents provides sulfone D. Treatment of sulfone D with n-butyllithium, tert-butoxide or other suitable base produces an anion, which can be alkylated with epoxide to give alcohol E. Treatment of alcohol E with sodium hydride or other suitable base provides chroman F.
Scheme 30
Figure 2018515491

スキーム３１は、置換（ベンジルまたはヘテロアリールアルキルスルホニル）ベンゼンＥを調製する別の一般的方法を示す。ピロリジンを触媒として２−ヒドロキシアセトフェノンＡをアルデヒドＢと縮合すると、クロマノンＣが得られる。還元剤（例えば、トリエチルシランまたはピリジン−ボラン）の存在下、酸性条件（例えば、ＢＦ３−エーテラートまたはトリフルオロ酢酸）でクロマノンＣにチオールを付加すると、スルフィドＤが得られる。スルフィドＤのメタ−クロロ過安息香酸、オキソン、または他の適切な酸化剤を用いる酸化により、置換（ベンジルまたはヘテロアリールアルキルスルホニル）ベンゼンＥが得られる。
スキーム３１

Figure 2018515491
Scheme 31 shows another general method for preparing substituted (benzyl or heteroarylalkylsulfonyl) benzene E. When 2-hydroxyacetophenone A is condensed with aldehyde B using pyrrolidine as a catalyst, chromanone C is obtained. Addition of a thiol to chromanone C under acidic conditions (eg, BF 3 -etherate or trifluoroacetic acid) in the presence of a reducing agent (eg, triethylsilane or pyridine-borane) provides sulfide D. Oxidation of sulfide D with meta-chloroperbenzoic acid, oxone, or other suitable oxidizing agent provides substituted (benzyl or heteroarylalkylsulfonyl) benzene E.
Scheme 31
Figure 2018515491

スキーム３２は、置換１−（フェニルまたはヘテロアリールスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンＣを調製する一般的方法を示す。還元剤（例えば、トリエチルシランまたはピリジンボラン）の存在下、酸性条件（例えば、ＢＦ３−エーテラートまたはトリフルオロ酢酸）でテトラロンＡにチオールを付加すると、スルフィドＢが得られる。スルフィドＢをメタ−クロロ過安息香酸、オキソン、または他の適切な酸化剤を用いて酸化すると、１−（フェニルまたはヘテロアリールスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンＣが得られる。
スキーム３２

Figure 2018515491
Scheme 32 shows a general method for preparing substituted 1- (phenyl or heteroarylsulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene C. Addition of a thiol to tetralone A under acidic conditions (eg BF 3 -etherate or trifluoroacetic acid) in the presence of a reducing agent (eg triethylsilane or pyridine borane) gives sulfide B. Oxidation of sulfide B with meta-chloroperbenzoic acid, oxone, or other suitable oxidizing agent provides 1- (phenyl or heteroarylsulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene C.
Scheme 32
Figure 2018515491

ＩＩ．ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド及び関連化合物の治療への応用
本明細書に記載のジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド及び関連化合物、例えば、セクションＩの化学式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｃの化合物またはその他の化合物は、癌、細菌感染症、真菌感染症、または免疫不全症に罹患している対象に治療上の利益を提供することが期待される。従って、本発明の一態様は、癌、細菌感染症、真菌感染症、免疫不全症からなる群から選択される疾患を治療する方法を提供する。この方法は、治療上有効な量の本明細書に記載のジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミドまたは関連化合物、例えばセクションＩの化学式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｃの化合物またはその他の化合物の１つ以上を、それを必要とする対象に投与し、その疾患の症状を改善することを含む。特定の実施形態において、化学式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、またはＩＩ−Ｃの特定の化合物は、上記の実施形態の一つで明示した化合物である。 II. Dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazinesulfonamide and related compounds for therapeutic application The dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazinesulfonamide and related compounds described herein, For example, compounds of formula I, IA, IB, II, II-A, II-B, II-C or other compounds of Section I may be used for cancer, bacterial infections, fungal infections, or immunodeficiencies. It is expected to provide therapeutic benefit to subjects suffering from illness. Accordingly, one aspect of the present invention provides a method of treating a disease selected from the group consisting of cancer, bacterial infection, fungal infection, immunodeficiency. This method involves treating a therapeutically effective amount of a dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazinesulfonamide or related compound as described herein, eg, Formula I, IA, IB of Section I. , II, II-A, II-B, II-C or one or more of the other compounds is administered to a subject in need thereof to ameliorate symptoms of the disease. In certain embodiments, the particular compound of formula I, IA, IB, II, II-A, II-B, or II-C is a compound specified in one of the above embodiments. .

特定の実施形態において、疾患は癌である。特定の実施形態において、癌は固形腫瘍または白血病である。特定の他の実施形態において、癌は、結腸癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、肺癌、白血病、膀胱癌、胃癌、子宮頸癌、精巣癌、皮膚癌、直腸癌、甲状腺癌、腎癌、子宮癌、食道癌、肝癌、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、神経芽細胞腫、または網膜芽細胞腫である。特定の実施形態において、癌は、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、黒色腫、中枢神経系組織の癌、脳腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。特定の実施形態において、癌は、乳癌、結腸癌、小細胞肺癌、非小脂肪肺癌、前立腺癌、腎癌、卵巣癌、白血病、黒色腫、または中枢神経系組織の癌である。と特定の実施態様において、癌は、結腸癌、小細胞肺癌、非小脂肪肺癌、腎癌、卵巣癌、腎癌、または黒色腫である。   In certain embodiments, the disease is cancer. In certain embodiments, the cancer is a solid tumor or leukemia. In certain other embodiments, the cancer is colon cancer, pancreatic cancer, breast cancer, ovarian cancer, prostate cancer, squamous cell cancer, basal cell cancer, adenocarcinoma, sweat gland cancer, sebaceous gland cancer, lung cancer, leukemia, bladder cancer, gastric cancer, In cervical cancer, testicular cancer, skin cancer, rectal cancer, thyroid cancer, renal cancer, uterine cancer, esophageal cancer, liver cancer, acoustic neuroma, oligodendroglioma, meningioma, neuroblastoma, or retinoblastoma is there. In certain embodiments, the cancer is small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, melanoma, cancer of central nervous system tissue, brain tumor, Hodgkin lymphoma, non-Hodgkin lymphoma, cutaneous T-cell lymphoma, cutaneous B-cell lymphoma, or diffuse Large cell B cell lymphoma. In certain embodiments, the cancer is breast cancer, colon cancer, small cell lung cancer, non-small fat lung cancer, prostate cancer, kidney cancer, ovarian cancer, leukemia, melanoma, or cancer of central nervous system tissue. In certain embodiments, the cancer is colon cancer, small cell lung cancer, non-small fat lung cancer, kidney cancer, ovarian cancer, kidney cancer, or melanoma.

さらに代表的な癌としては、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原生肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮腫、リンパ管腫、リンパ管肉腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状線種、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウイルムス腫瘍、上皮癌、グリオーマ、星状膠細胞腫、髄芽細胞腫、及び血管芽細胞腫などがある。   Further representative cancers include fibrosarcoma, myxosarcoma, liposarcoma, chondrosarcoma, osteogenic sarcoma, chordoma, hemangiosarcoma, endothelial tumor, lymphangioma, lymphangiosarcoma, Ewing sarcoma, leiomyosarcoma, rhabdomyosarcoma Myoma, squamous cell carcinoma, basal cell carcinoma, adenocarcinoma, sweat gland carcinoma, sebaceous carcinoma, papillary carcinoma, papillary line type, cystadenocarcinoma, medullary carcinoma, bronchial carcinoma, renal cell carcinoma, hepatocellular carcinoma, cholangiocarcinoma , Choriocarcinoma, seminoma, fetal cancer, Wilms tumor, epithelial cancer, glioma, astrocytoma, medulloblastoma, and hemangioblastoma.

特定の実施形態において、癌は、神経芽細胞腫、髄膜腫、血管外皮細胞腫、多発性脳転移、多形膠芽細胞腫、グリア芽細胞腫、脳幹部神経膠腫、予後不良の悪性脳腫瘍、悪性神経膠腫、退形成星細胞腫、退形成乏突起神経膠腫、神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、デュークスＣ＆Ｄ結腸直腸癌、切除不能結腸直腸癌、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、核型急性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、低悪性濾胞性リンパ腫、転移性黒色腫、限局性黒色腫、悪性中皮腫、悪性胸膜滲出液中皮腫症候群、腹膜癌、乳頭状扁平上皮癌、婦人科腫瘍、軟部組織肉腫、強皮症、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球症、平滑筋肉腫、進行性骨化性線維異形成症、ホルモン不応性前立腺癌、切除高リスク軟部組織肉腫、切除不能肝細胞癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、無痛性骨髄腫、卵管癌、アンドロゲン非依存性前立腺癌、アンドロゲン依存性ステージＩＶ非転移性前立腺癌、ホルモン不応性前立腺癌、化学療法不応性前立腺癌、甲状腺乳頭癌、濾胞性甲状腺癌、甲状腺髄様癌、または平滑筋腫である。   In certain embodiments, the cancer is neuroblastoma, meningioma, hemangioblastoma, multiple brain metastases, glioblastoma multiforme, glioblastoma, brainstem glioma, malignant with poor prognosis Brain tumor, malignant glioma, anaplastic astrocytoma, anaplastic oligodendroglioma, neuroendocrine tumor, rectal adenocarcinoma, Duke's C & D colorectal cancer, unresectable colorectal cancer, metastatic hepatocellular carcinoma, Kaposi's sarcoma, Karyotype acute myeloid leukemia, Hodgkin lymphoma, non-Hodgkin lymphoma, cutaneous T cell lymphoma, cutaneous B cell lymphoma, diffuse large B cell lymphoma, low malignant follicular lymphoma, metastatic melanoma, localized melanoma, malignant Mesothelioma, malignant pleural effusion mesothelioma syndrome, peritoneal cancer, papillary squamous cell carcinoma, gynecological tumor, soft tissue sarcoma, scleroderma, dermatovasculitis, Langerhans cell histiocytosis, leiomyosarcoma, progressive Ossifying fibrodysplasia, Rumon-refractory prostate cancer, high-risk soft tissue sarcoma, unresectable hepatocellular carcinoma, Waldenstrom's macroglobulinemia, smoldering myeloma, indolent myeloma, fallopian tube cancer, androgen-independent prostate cancer, androgen Dependent stage IV non-metastatic prostate cancer, hormone refractory prostate cancer, chemotherapy refractory prostate cancer, papillary thyroid cancer, follicular thyroid cancer, medullary thyroid cancer, or leiomyoma.

特定の実施形態において、疾患は細菌感染である。細菌感染症は、当該技術分野で知られている分類に従って特徴づけることができる。例えば、特定の実施形態において、細菌感染症は、グラム陽性球菌感染症またはグラム陽性桿菌感染症などのグラム陽性細菌感染症である。他の実施形態において、細菌感染症は、グラム陰性球菌感染症またはグラム陰性桿菌感染症などのグラム陰性細菌感染症である。細菌感染症は、それが嫌気性細菌または好気性細菌によって引き起こされたかどうかで特徴づけることもできる。従って、特定の実施形態において、細菌感染症は嫌気性細菌感染症である。他の実施形態において、細菌感染症は好気性細菌感染症である。   In certain embodiments, the disease is a bacterial infection. Bacterial infections can be characterized according to classifications known in the art. For example, in certain embodiments, the bacterial infection is a Gram positive bacterial infection, such as a Gram positive cocci infection or a Gram positive gonococcal infection. In other embodiments, the bacterial infection is a gram negative bacterial infection, such as a gram negative cocci infection or a gram negative gonococcal infection. A bacterial infection can also be characterized by whether it was caused by anaerobic or aerobic bacteria. Thus, in certain embodiments, the bacterial infection is an anaerobic bacterial infection. In other embodiments, the bacterial infection is an aerobic bacterial infection.

様々な細菌は、テトラヒドロキノリン化合物の影響を受けやすいことが期待される。代表的な細菌としては、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ種、例えば、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ；Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ種、例えば、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ、及びＥ．ｆａｅｃｉｕｍ；Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ種、例えば、Ｓ．Ｐｙｏｇｅｎｅｓ、及びＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ種、例えば、腸内毒素原性、腸管病原性、腸管組織侵入性、腸管出血性、及び凝集付着性Ｅ．Ｃｏｌｉ株を含むＥ．Ｃｏｌｉ；Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ種、例えば、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａ；及びＭｏｒａｘｅｌｌａ種、例えば、Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、が含まれる。他の例としては、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ種、例えば、Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍ．ａｖｉａｎ−ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ、Ｍ．ｂｏｖｉｓ、Ｍ．ａｆｒｉｃａｎｕｍ、Ｍ．ｇｅｎａｖｅｎｓｅ、Ｍ．ｌｅｐｒａｅ、Ｍ．ｘｅｎｏｐｉ、Ｍ．ｓｉｍｉａｅ、Ｍ．ｓｃｒｏｆｕｌａｃｅｕｍ、Ｍ．ｍａｌｍｏｅｎｓｅ、Ｍ．ｃｅｌａｔｕｍ、Ｍ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ、Ｍ．ｃｈｅｌｏｎａｅ、Ｍ．ｓｚｕｌｇａｉ、Ｍ．ｇｏｒｄｏｎａｅ、Ｍ．ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｍ、Ｍ．ｆｏｒｔｕｎｉ及びＭ．ｍａｒｉｎｕｍ；Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａ種、例えば、Ｃ．ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ；Ｖｉｂｒｉｏ種、例えば、Ｖ．ｃｈｏｌｅｒａｅ；Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ種、例えば、Ｃ．ｊｅｊｕｎｉ；Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ種、例えば、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ；Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ種、例えば、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ；Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ種、例えば、Ｌ．ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ；Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ種、例えば、Ｔ．ｐａｌｌｉｄｕｍ；Ｂｏｒｒｅｌｉａ種、例えば、Ｂ．ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ；Ｌｉｓｔｅｒｉａ種、例えば、Ｌ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ；Ｂａｃｉｌｌｕｓ種、例えば、Ｂ．ｃｅｒｅｕｓ；Ｂｏｒｄａｔｅｌｌａ種、例えば、Ｂ．ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ；Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ種、例えば、Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｃ．ｔｅｔａｎｉ、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ及びＣ．ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ；Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ種、例えば、Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、及びＮ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ；Ｃｈｌａｍｙｄｉａ種、例えば、Ｃ．ｐｓｉｔｔａｃｉ、Ｃ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、及びＣ．ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ；Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ種、例えば、Ｒ．ｒｉｃｋｅｔｔｓｉｉ、及びＲ．ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ；Ｓｈｉｇｅｌｌａ種、例えば、Ｓ．ｓｏｎｎｅｉ；Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ種、例えば、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ；Ｙｅｒｓｉｎｉａ種、例えば、Ｙ．ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、及びＹ．ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ；Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ種、例えば、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ；Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ種、例えば、Ｍ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ；及びＴｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ．特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、及びＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａからなる群から選択される細菌感染症に罹患した対象を治療するために用いられる。   Various bacteria are expected to be susceptible to tetrahydroquinoline compounds. Representative bacteria include Staphylococci species, such as S. cerevisiae. aureus; Enterococci species, eg, E. aureus; faecalis, and E.I. faecium; Streptococci species, such as S. faecium; Pyogenes, and S.H. pneumoniae, Escherichia species, such as enterotoxigenicity, enteropathogenicity, intestinal tissue invasiveness, enterohemorrhagic, and cohesive adherence E. coli strains are included. Coli; Haemophilus species, such as H. coli. influenza; and Moraxella species, such as M. pneumoniae. catarrhalis. Other examples include Mycobacterium species such as M. tuberculosis, M. et al. avian-intracellulare, M.M. Kansasii, M.M. bovis, M.M. africanum, M.M. genavense, M.M. leprae, M.M. xenopi, M.M. simiae, M.M. s. malmoense, M.M. ceratum, M. et al. abscessus, M.M. chelonae, M.C. szulgai, M.M. gordonae, M.M. haemophilum, M.M. fortuni and M.M. marineum; Corynebacterium species, such as C. diphtheriae; Vibrio species, e.g. cholerae; Campylobacter species such as C.I. jejuni; Helicobacter species such as H. Pylori; Pseudomonas species such as P. pylori. aeruginosa; Legionella species, such as L. aeruginosa; pneumophila; Treponema species such as T. pneumophila. Pallidum; Borrelia sp. burgdorferi; Listeria species such as L monocytogenes; Bacillus species such as B. cereus; Bordella species, such as B. pertussis; Clostridium species, for example, C.I. perfringens, C.I. tetani, C.I. difficile and C.I. botulinum; Neisseria species such as N. meningitidis, and N.M. gonorrhoeae; Chlamydia sp. psittaci, C.I. pneumoniae, and C.I. trachomatis; Rickettsia sp. rickettsii, and R. prowazekii; Shigella species such as S. sonnei; Salmonella species such as S. typhimurium; Yersinia sp. enterocolitica, and Y. et al. pseudotuberculosis; Klebsiella sp. pneumoniae; Mycoplasma species, such as M. pneumoniae. pneumoniae; and Trypanosoma brucei. In certain embodiments, the compounds described herein are S. cerevisiae. aureus, E .; faecalis, E .; faecium, S.M. pyogenes, S .; pneumonia, and P. pneumonia. Used to treat a subject afflicted with a bacterial infection selected from the group consisting of aeruginosa.

本明細書で説明する化合物の抗菌活性は、例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ． Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｆｏｒ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ； Ｆｏｕｒｔｅｅｎｔｈ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ． ＮＣＣＬＳ ｄｏｃｕｍｅｎｔ Ｍ１００−Ｓ１４ ｛ＩＳＢＮ １−５６２３８−５１６−Ｘ｝でさらに説明されているように、ミクロ液体希釈最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）アッセイなどの当該技術分野で知られているアッセイを用いて評価することができる。このアッセイは、溶液中の目に見える細菌の成長を抑制するのに必要な化合物の最低濃度の測定に用いることができる。一般に、試験する薬剤をウエルに逐次希釈し、液状の細菌培養物のアリコートを添加する。この混合物を適当な条件下で培養し、次いで細菌の成長について試験する。抗菌活性が低いか、もしくは抗菌活性が無い（高ＭＩＣの）化合物では、高濃度の化合物でも細菌の成長が可能であるが、一方抗菌活性が高い化合物では、より低い化合物濃度（低ＭＩＣ）でのみ細菌の成長が可能である。   The antibacterial activity of the compounds described herein can be determined, for example, from National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance Standards for Antimicrobial Sustainability Testing; Fourteenth Information Supplement. Evaluated using assays known in the art, such as the Micro Liquid Dilution Minimum Inhibitory Concentration (MIC) assay, as further described in NCCLS document M100-S14 {ISBN 1-56238-516-X} can do. This assay can be used to determine the lowest concentration of compound required to inhibit visible bacterial growth in solution. In general, the drug to be tested is serially diluted in wells and aliquots of liquid bacterial cultures are added. This mixture is cultured under appropriate conditions and then tested for bacterial growth. Compounds with low or no antibacterial activity (high MIC) can grow bacteria even at high concentrations, while compounds with high antibacterial activity have lower compound concentrations (low MIC) Only bacterial growth is possible.

このアッセイでは、選択した細菌株に適した保存細菌培養物の条件を用いる。常設保存培養物コレクションの保存培養物は、凍結懸濁液として−７０℃で保存することができる。培養物は、１０％スキムミルク（ＢＤ）で懸濁することができ、その後ドライアイス／エタノールで急速凍結し、それから−７０°の冷凍庫に入れる。培養物は、室温（２０℃）で５％羊血を含むトリプティックソイ寒天培地上で維持してもよいし、ＭＩＣ試験の追加時間前にそれぞれの培養物を冷凍された形態から取り出して移してもよい。試験の前日に未使用のプレートに植菌し、一晩培養して、純度及び同一性を確認するため検査を行う。   The assay uses stock bacterial culture conditions appropriate for the selected bacterial strain. The stock cultures of the permanent stock culture collection can be stored at -70 ° C as a frozen suspension. The culture can be suspended in 10% skim milk (BD) and then snap frozen in dry ice / ethanol and then placed in a -70 ° freezer. Cultures may be maintained on tryptic soy agar medium containing 5% amniotic blood at room temperature (20 ° C.), and each culture may be removed from frozen form and transferred prior to the additional time of MIC testing. Also good. Inoculate unused plates the day before the test, incubate overnight, and test to confirm purity and identity.

保存培養物から取り出した培養物の同一性及び純度を確認することで、汚染の可能性を除去することができる。菌株の同一性は、標準的な微生物学的方法で確認することができる（例えば、Ｍｕｒｒａｙ ｅｔ ａｌ．， Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ， Ｅｉｇｈｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ． ＡＳＭ Ｐｒｅｓｓ ｛ＩＳＢＮ １−５５５８１−２５５−４｝を参照されたい）。一般に、培養物を適当な寒天板上にストリークして、純度、予期されるコロニー形態、溶血パターンを可視化する。グラム染色も使用することができる。同一性は、ＭｉｃｒｏＳｃａｎ ＷａｌｋＡｗａｙ ４０ ＳＩ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｄａｄｅ Ｂｅｈｒｉｎｇ社、カリフォルニア州ウエストサクラメント）を用いて確認する。この装置は、自動の培養機、読取機、及びコンピュータを利用し、同一性を確認するためそれぞれの有機体が行う生化学反応にアクセスする。ＭｉｃｒｏＳｃａｎ ＷａｌｋＡｗａｙを、予備的なＭＩＣの測定に用いることも可能であり、これは以下に述べる方法を用いて確認することができる。   By confirming the identity and purity of the culture removed from the storage culture, the possibility of contamination can be eliminated. The identity of the strain can be confirmed by standard microbiological methods (see, for example, Murray et al., Manual of Clinical Microbiology, Eighth Edition. ASM Press {ISBN 1-55581-255-4}). Wanna) In general, the culture is streaked on a suitable agar plate to visualize purity, expected colony morphology, and hemolysis pattern. Gram staining can also be used. Identity is confirmed using a MicroScan WalkAway 40 SI Instrument (Dade Behring, West Sacramento, Calif.). This device uses an automated incubator, reader, and computer to access biochemical reactions performed by each organism to confirm identity. The MicroScan WalkAway can also be used for preliminary MIC measurements, which can be confirmed using the method described below.

凍結された保存培養物は、ミクロ液体希釈最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）試験を行うための最初の有機体源として使用することができる。保存培養物は、使用前に少なくとも１回の発育サイクル（１８〜２４時間）の間、それらの標準的な発育培地上を通過させる。ほとんどの細菌は、液寒天板から１０ｍＬの適当なブロス培地のアリコートに直接調製することができる。細菌培養物は、０．５のマクファーランド標準液の不透明度（波長６００ｎｍにセットしたＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｌａｍｂｄａ ＥＺ１５０ Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ、Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ、における光学密度値０．２８〜０．３３）に調整する。次いで、調整された培養物を発育培地中で４００倍に希釈し（種菌０．２５ｍＬ＋ブロス１００ｍＬ）、約５×１０５コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍＬの出発懸濁液を作製する。ほとんどの細菌株は陽イオン調整ミューラーヒントンブロス（ＣＡＭＨＢ）で試験することができる。   Frozen stock cultures can be used as an initial source of organisms for performing microfluidic dilution minimum inhibitory concentration (MIC) tests. Stock cultures are passed over their standard growth medium for at least one growth cycle (18-24 hours) prior to use. Most bacteria can be prepared directly from liquid agar plates into 10 mL aliquots of an appropriate broth medium. Bacterial cultures are adjusted to an opacity of 0.5 McFarland standard solution (optical density values of 0.28 to 0.33 at Perkin-Elmer Lambda EZ150 Spectrophotometer, Wellesley, Massachusetts, set at a wavelength of 600 nm). The conditioned culture is then diluted 400-fold in growth medium (0.25 mL inoculum + 100 mL broth) to make a starting suspension of approximately 5 × 10 5 colony forming units (CFU) / mL. Most bacterial strains can be tested with cation-adjusted Mueller Hinton broth (CAMHB).

試験化合物（「薬剤」）は、ＤＭＳＯなどのアッセイに適した溶媒に可溶化される。薬剤の保存溶液は、試験日に調製する。ミクロブロス希釈保存プレートは、６４〜０．０６μｇ薬剤／ｍＬ及び０．２５〜０．０００２５μｇ薬剤／ｍＬの２つの希釈シリーズで調製する。高濃度シリーズの場合、２００μＬの保存溶液（２ｍｇ／ｍＬ）を９６ウエルマイクロタイタープレートの２列に重複して添加する。これを希釈シリーズの最初のウエルとして使用する。ＢｉｏＭｅｋ ＦＸロボット（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｉｎｃ．、Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ）を用いて、逐次２倍希釈液を、残りの１１ウエルの１０ウエルに作製するが、これらのそれぞれには１００μＬの適当な溶媒／希釈液が含まれる。列１２は溶媒／希釈液のみを含み、対照として使用する。低濃度シリーズの最初のウエルの場合は、８μｇ／ｍＬの保存液２００μＬを９６ウエルのプレートの２列に重複して添加する。逐次２倍希釈液を上記と同様に調製する。   The test compound (“drug”) is solubilized in a solvent suitable for the assay, such as DMSO. Drug stock solutions are prepared on the day of testing. Microbroth dilution storage plates are prepared in two dilution series: 64-0.06 μg drug / mL and 0.25-0.00025 μg drug / mL. For the high concentration series, 200 μL of stock solution (2 mg / mL) is added in duplicate to two rows of 96 well microtiter plates. This is used as the first well in the dilution series. Using a BioMek FX robot (Beckman Coulter Inc., Fullerton, Calif.), Serial 2-fold dilutions are made in 10 wells of the remaining 11 wells, each of which has 100 μL of the appropriate solvent / diluent. included. Column 12 contains only solvent / diluent and serves as a control. For the first well of the low concentration series, add 200 μL of 8 μg / mL stock solution in duplicate to two rows of a 96 well plate. Sequential 2-fold dilutions are prepared as above.

ＢｉｏＭｅｋ ＦＸロボットを用い、上記の保存プレートから９６ウエルのドータープレートにスポット（３．２μＬ／ウエル）して、直ちに使用するか、もしくは使用するまで−７０℃で保存する。好気性の有機体を、ＢｉｏＭｅｋ ＦＸロボットを用いて解凍したプレートに植菌（体積１００μＬ）する。植菌したプレートを積み重ね、空のプレートでカバーする。その後、これらのプレートをＣＬＳＩ指針（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ， Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｈａｔ Ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ； Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ−Ｓｉｘｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ．ＮＣＣＬＳ ｄｏｃｕｍｅｎｔ Ｍ７−Ａ６ ｛ＩＳＢＮ １−５６２３８−４８６−４｝）に従って、周囲雰囲気中で１６〜２４時間培養する。   Using a BioMek FX robot, spot (3.2 μL / well) from the above storage plate onto a 96-well daughter plate and use immediately or store at −70 ° C. until use. Aerobic organisms are inoculated (100 μL volume) into thawed plates using a BioMek FX robot. Stack the inoculated plates and cover with empty plates. Thereafter, CLSI guidelines these plates (National Committee for Clinical Laboratory Standards, Methods for Dilution, Antimicrobial Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard-Sixth Edition.NCCLS document M7-A6 {ISBN 1-56238-486-4}) Incubate in ambient atmosphere for 16-24 hours.

細菌の生育度は、植菌及び培養後、直接マイクロブロストレーの上部を通して照らす単一の光源を有する暗室において、Ｔｅｓｔ Ｒｅａｄｉｎｇ Ｍｉｒｒｏｒ（Ｄｙｎｅｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社 ２２０ １６）を用いて、目視で評価することができる。ＭＩＣは、試験条件下で顕微鏡的に可視の成長を抑制する薬剤の最低濃度である。   Bacterial viability can be assessed visually using a Test Reading Mirror (Dynex Technologies 220 16) in a dark room with a single light source that illuminates directly through the top of the micro-broth tray after inoculation and culture. . The MIC is the lowest concentration of an agent that inhibits microscopically visible growth under test conditions.

特定の実施形態において、前記の疾患は真菌性感染症である。治療される可能性がある真菌の代表的な例としては、例えば、Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ、Ａｂｓｉｄｉａ（例えば、Ａｂｓｉｄｉａ ｃｏｒｙｍｂｉｆｅｒａ）、Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ（例えば、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｃｌａｖａｔｕｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｌａｖｕｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｄｕｌａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｔｅｒｒｅｕｓ，及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ）、Ａｕｒｅｏｂａｓｉｄｉｕｍ、Ｂａｓｉｄｉｏｂｏｌｕｓ、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）、Ｃａｎｄｉｄａ（例えば、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ｇｌａｂｒａｔａ、Ｃａｎｄｉｄａ ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｄｉｉ、Ｃａｎｄｉｄａ ｋｅｆｙｒ、Ｃａｎｄｉｄａ ｋｒｕｓｅｉ、Ｃａｎｄｉｄａ ｌｕｓｉｔａｎｉａｅ、Ｃａｎｄｉｄａ ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ｐｓｅｕｄｏｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ｓｔｅｌｌａｔｏｉｄｅａ、Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ｕｔｉｌｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ｌｉｐｏｌｙｔｉｃａ、Ｃａｎｄｉｄａ ｆａｍａｔａ及びＣａｎｄｉｄａ ｒｕｇｏｓａ）、Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｕｍ、Ｃｈａｅｔｏｍｉｕｍ、Ｃｈｒｙｓｏｓｐｏｒｉｕｍ、Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ（例えば、Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ ｃａｒｒｉｏｎｉｉ及びＣｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ ｔｒｉｃｈｌｏｉｄｅｓ）、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ（例えば、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｉｍｍｉｔｉｓ）、Ｃｏｎｉｄｉｏｂｏｌｕｓ、Ｃｏｐｒｉｎｕｓ、Ｃｏｒｙｎｅｓｐｏｒａ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（例えば、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、Ｃｕｒｖｕｌａｒｉａ、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａ（例えば、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａ ｅｌ例えば、ａｎｓ）、Ｅｘｏｐｈｉａｌａ（例えば、Ｅｘｏｐｈｉａｌａ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ及びＥｘｏｐｈｉａｌａ ｓｐｉｎｉｆｅｒａ）、Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ（例えば、Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）、Ｆｏｎｓｅｃａｅａ（例えば、Ｆｏｎｓｅｃａｅａ ｐｅｄｒｏｓｏｉ）、Ｆｕｓａｒｉｕｍ（例えば、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｏｌａｎｉ）、Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ（例えば、Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ ｃａｎｄｉｄｄｕｍ及びＧｅｏｔｒｉｃｈｕｍ ｃｌａｖａｔｕｍ）、Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎｕｌａ、Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ、Ｌｅｐｔｏｓｐｈａｅｒｉａ、Ｌｏｂｏａ、Ｍａｄｕｒｅｌｌａ、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ（例えば、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｆｕｒｆｕｒ）、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ（例えば、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｃａｎｉｓ及びＭｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｇｙｐｓｅｕｍ）、Ｍｙｃｏｃｅｎｔｒｏｓｐｏｒａ、Ｍｕｃｏｒ、Ｎｅｏｔｅｓｔｕｄｉｎａ、Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ（例えば、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ（例えば、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｍａｒｎｅｆｆｅｉ）、Ｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａ、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ（例えば、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ）、Ｐｓｅｕｄａｌｌｅｓｃｈｅｒｉａ（例えば、Ｐｓｅｕｄａｌｌｅｓｃｈｅｒｉａ ｂｏｙｄｉｉ）、Ｒｈｉｎｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ、Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ、Ｒｈｉｚｏｐｕｓ（例えば、Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｓ ｖａｒ． ｒｈｉｚｏｐｏｄｉｆｏｒｍｉｓ及びＲｈｉｚｏｐｕｓ ｏｒｙｚａｅ）、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ、Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ（例えば、Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ（例えば、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ及びＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｒｕｂｒｕｍ）、Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ（例えば、Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ ａｓａｈｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ ｂｅｉｇｅｌｉｉ及びＴｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ ｃｕｔａｎｅｕｍ）、及びＷａｎｇｉｅｌｌａなどがある。   In certain embodiments, the disease is a fungal infection. Representative examples of fungi that may be treated include, for example, Acremonium, Absidia (e.g., Absidia corymbifera), Alternaria, Aspergillus (e.g., Aspergillus clavus, Aspergillus, Aspergillus, Aspergillus, terreus, and Aspergillus versicolor), Aureobasidium, Basidiobolus, Blastomyces (eg, Blastomyces dermatitis), Candida (eg, Candida a bicans, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida pseudotropicalis, Candida stellatoidea, Candida tropicalis, Candida utilis, Candida lipolytica, Candida famata and Candida rugosa), Cephalosporium, Chaetomium, Chrysosporium, Cladosporium ( For example, Cladosporium carriii and Cladospoor um trichloides), Coccidioides (e.g., Coccidioides immitis), Conidiobolus, Coprinus, Corynespora, Cryptococcus (e.g., Cryptococcus neoformans), Curvularia, Cunninghamella (e.g., Cunninghamella el e.g., ans), Exophiala (e.g., Exophiala dermatitidis and Exophiala spinifera), Epidermophyton (eg, Epidermophyton floccusum), Fonsecea (eg, Fonsecea pedrosoi), Fusarium (eg If, Fusarium solani), Geotrichum (e.g., Geotrichum candiddum and Geotrichum clavatum), Hendersonula, Histoplasma, Leptosphaeria, Loboa, Madurella, Malassezia (e.g., Malassezia furfur), Microsporum (e.g., Microsporum canis and Microsporum gypseum), Mycocentrospora, Mucor, Neotestudina, Paecilomyces, Paracoccidioides (eg, Paracoccidioids brasiliensis), Penicillium (eg If, Penicillium marneffei), Phialophora, Pneumocystis (e.g., Pneumocystis carinii), Pseudallescheria (e.g., Pseudallescheria boydii), Rhinosporidium, Rhizomucor, Rhizopus (e.g., Rhizopus microsporus var. rhizopodiformis and Rhizopus oryzae), Saccharomyces (e.g., Saccharomyces cerevisiae), Scopulariopsis, Sporothrix (e.g., Sporothrix schenckii), Trichophyton (eg, Trichophyton mentagrophytes and Trichophyton rubrum), Trichosporon (e.g., Trichosporon asahii, Trichosporon beigelii and Trichosporon cutaneum), and There is Wangiella.

特定の実施形態において、前記の疾患は免疫不全症である。免疫不全症の代表的な例としては、例えば、ヒト免疫不全ウイルス感染症、化学療法による免疫系不全を有する患者、または手術から回復中の免疫系不全を有する患者などがある。   In certain embodiments, the disease is immunodeficiency. Representative examples of immunodeficiency include, for example, human immunodeficiency virus infection, patients with immune system failure due to chemotherapy, or patients with immune system failure recovering from surgery.

特定の実施形態において、前記の対象はヒトである。   In certain embodiments, the subject is a human.

本発明の別の態様は、本明細書に記載の化合物（例えば、セクションＩの化学式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｃの化合物、または他の化合物）の薬剤の製造における使用を提供する。特定の実施形態において、前記の薬剤は癌などの、本明細書に記載の疾患を治療するためのものである。   Another aspect of the invention is a compound described herein (eg, a compound of formula I, IA, IB, II, II-A, II-B, II-C of Section I, or others). In the manufacture of a medicament. In certain embodiments, the agent is for treating a disease described herein, such as cancer.

本発明の別の態様は、本明細書に記載の化合物（例えば、セクションＩの化学式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｃの化合物、または他の化合物）の本明細書に記載の医学的障害（例えば、癌）などの医学的障害を治療するための使用を提供する。   Another aspect of the invention is a compound described herein (eg, a compound of formula I, IA, IB, II, II-A, II-B, II-C of Section I, or others). Of the compounds) for the treatment of medical disorders such as those described herein (eg, cancer).

さらに、本明細書に記載のジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド及び関連化合物、例えば、セクションＩの化学式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｃの化合物、または他の化合物は、ＲＯＲγの活性を促進することができることが期待される。従って、本発明の別の態様は、ＲＯＲγの活性を促進する方法を提供する。この方法は、ＲＯＲγを有効な量の本明細書に記載のジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミドまたは関連化合物、例えばセクションＩの化学式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｃの化合物、または他の化合物に暴露し、ＲＯＲγの活性を促進することを含む。特定の実施形態において、前記の化学式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、またはＩＩ−Ｃの特定の化合物は、上記の実施形態の一つで明示した化合物である。ＲＯＲγの活性の促進とはＲＯＲγの活性を増大させることを意味する。特定の実施形態において、ＲＯＲγを有効な量の本明細書に記載のジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミドまたは関連化合物（例えば、セクションＩの化学式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｃの化合物、または他の化合物）に暴露すると、ＲＯＲγの活性が、実質的に同条件であるがジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド及び関連化合物が存在しない条件下のＲＯＲγの活性と比較して、少なくとも５％、１０％、２０％、または５０％増加する。   In addition, dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazinesulfonamides and related compounds described herein, such as Formulas I, IA, IB, II, II-A of Section I, Compounds of II-B, II-C, or other compounds are expected to be able to promote RORγ activity. Accordingly, another aspect of the present invention provides a method of promoting RORγ activity. This method comprises RORγ in an effective amount of a dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazinesulfonamide or related compound as described herein, eg, Formula I, IA, IB of Section I. , II, II-A, II-B, II-C, or other compounds, to promote RORγ activity. In certain embodiments, the specific compound of Formula I, IA, IB, II, II-A, II-B, or II-C is a compound specified in one of the above embodiments. It is. Promotion of RORγ activity means increasing RORγ activity. In certain embodiments, RORγ is an effective amount of a dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazinesulfonamide or related compound described herein (eg, Formula I, IA of Section I, IB, II, II-A, II-B, II-C, or other compounds), the activity of RORγ is substantially the same but dihydro-2H-benzo [b] Increased by at least 5%, 10%, 20%, or 50% compared to the activity of RORγ in the absence of [1,4] oxazinesulfonamide and related compounds.

さらに、本明細書に記載のジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド及び関連化合物、例えば、セクションＩの化学式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｃの化合物、または他の化合物は、対象のインターロイキン−１７（ＩＬ−１７）の量を増加させることができることが期待される。ＩＬ−１７は、多くの生物学的機能に影響するサイトカインである。従って、本発明の別の態様は、対象のＩＬ−１７の量を増加させる方法を提供する。この方法は、有効な量の１つ以上のここで述べるジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミドまたは関連化合物、例えば化学式セクションＩのＩ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｃの化合物、または他の化合物を、対象に投与して、対象のＩＬ−１７量を増加させることを含む。特定の実施形態において、前記の化学式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、またはＩＩ−Ｃの特定の化合物は、上記の実施形態の一つで明示した化合物である。   In addition, dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazinesulfonamides and related compounds described herein, such as Formulas I, IA, IB, II, II-A of Section I, Compounds of II-B, II-C, or other compounds are expected to be able to increase the amount of subject interleukin-17 (IL-17). IL-17 is a cytokine that affects many biological functions. Accordingly, another aspect of the invention provides a method for increasing the amount of IL-17 in a subject. This method involves the use of an effective amount of one or more of the dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazinesulfonamides or related compounds described herein, such as I, IA, IB of formula I, A compound of II, II-A, II-B, II-C, or other compound, is administered to the subject to increase the amount of IL-17 in the subject. In certain embodiments, the specific compound of Formula I, IA, IB, II, II-A, II-B, or II-C is a compound specified in one of the above embodiments. It is.

特定の実施形態において、前記の対象はヒトである。特定の実施形態において、前記の化合物の投与により、対象のＴｈ−１７細胞で産生されるＩＬ−１７の量が増加する。例えば、Ｔｈ−１７細胞で産生されるＩＬ−１７の量の変化は、ＥＬＩＳＡアッセイまたは細胞内染色アッセイなどの文献に記載の手順を用いて測定することができる。   In certain embodiments, the subject is a human. In certain embodiments, administration of the compound increases the amount of IL-17 produced in the subject Th-17 cells. For example, changes in the amount of IL-17 produced in Th-17 cells can be measured using literature procedures such as an ELISA assay or an intracellular staining assay.

さらに、本明細書に記載のジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド及び関連化合物、例えば、化学式セクションＩのＩ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｃの化合物、または他の化合物は、対象のＩＬ−１７の合成を増加させる可能性があることが期待される。従って、本発明の別の態様は、対象のＩＬ−１７の量を増加させる方法を提供する。この方法は、治療上有効な量のジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミドまたは関連化合物、例えばセクションＩの化学式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｃの化合物、または他の化合物を、対象に投与して、対象のＩＬ−１７の合成を増加させることを含む。特定の実施形態において、前記の化学式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、またはＩＩ−Ｃの特定の化合物は、上記の実施形態の一つで明示した化合物である。   In addition, dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazinesulfonamides and related compounds described herein, such as I, IA, IB, II, II-A of Formula I, Compounds of II-B, II-C, or other compounds are expected to potentially increase the synthesis of the subject IL-17. Accordingly, another aspect of the invention provides a method for increasing the amount of IL-17 in a subject. This method involves treating a therapeutically effective amount of dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazinesulfonamide or a related compound, such as Formula I, IA, IB, II, II-A of Section I. , II-B, II-C, or other compounds comprising administering to the subject to increase the synthesis of IL-17 in the subject. In certain embodiments, the specific compound of Formula I, IA, IB, II, II-A, II-B, or II-C is a compound specified in one of the above embodiments. It is.

養子細胞療法
本明細書に記載のＲＯＲγ作動薬の化合物は、癌、細菌感染症、真菌感染症、及び免疫不全症などの様々な医学的障害を治療する養子細胞治療に使用することができる。細胞、例えばリンパ球細胞または樹状細胞を、本明細書のＲＯＲγ作動薬の化合物に生体外で暴露し、次いでその処理された細胞を患者に投与する。養子細胞移植においては、細胞を細胞源（通常治療を必要としている患者）から採取し、生体外で作用物質と培養し、次いで得られた細胞を、治療を必要としている患者に投与する。培養において、細胞は通常、細胞の数が増加する（すなわち、増殖）及び／または改善された治療上の利益を提供する特色を獲得する条件に暴露される。養子細胞療法の方法及び組成物の一般的な特徴を、リンパ球細胞、樹状細胞、及び細胞の分離と培養の手順のさらに具体的な実施形態と共に、以下に説明する。 Adoptive Cell Therapy The RORγ agonist compounds described herein can be used in adoptive cell therapy to treat various medical disorders such as cancer, bacterial infections, fungal infections, and immunodeficiencies. Cells, such as lymphocytes or dendritic cells, are exposed in vitro to the RORγ agonist compounds herein, and the treated cells are then administered to the patient. In adoptive cell transplantation, cells are collected from a cell source (usually a patient in need of treatment), cultured with the agent in vitro, and then the resulting cells are administered to a patient in need of treatment. In culture, cells are usually exposed to conditions that increase the number of cells (ie, proliferation) and / or acquire features that provide improved therapeutic benefit. The general features of adoptive cell therapy methods and compositions are described below, along with more specific embodiments of lymphocyte cells, dendritic cells, and cell isolation and culture procedures.

従って、本発明の一態様は、ＲＯＲγ作動薬で処理されたリンパ球細胞及び樹状細胞からなる群から選択される細胞を患者に届ける方法を提供する。前記の方法は、例えば化学式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、またはＩＩ−Ｃなどの本明細書に記載のＲＯＲγ作動薬に生体外で暴露された前記細胞を含む医薬組成物を、それを必要としている患者に投与することを含む。この方法はさらに、培養するステップを含む。かかる実施形態において、この方法は、細胞（すなわち、リンパ球細胞または樹状細胞）をＲＯＲγ作動薬と共に培養し、生体外でＲＯＲγ作動薬に暴露された細胞を提供することを含む。培養は、細胞をサイトカイン（例えば、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、ＩＬ−２３、またはトランフォーミング成長因子ベータ）に暴露することを含むことができる。培養ステップで、細胞を医学的障害に関連する抗原に暴露してもよい。理論に縛られないが、医学的障害に関連する抗原に特異的な受容体を有する細胞は、その受容体が無い細胞より有効な治療を提供することができる。従って、特定の実施形態において、培養ステップは、細胞を医学的障害に関連する抗原に暴露することを含む。抗原は抗原発現細胞であってもよい。別法として、抗原は癌組織を含むことができる。さらに、以下で述べるように、細胞は、医学的障害に関する抗原に特異的な受容体を発現するように遺伝子組み換えされた細胞であってもよい。   Accordingly, one aspect of the present invention provides a method of delivering to a patient a cell selected from the group consisting of lymphocyte cells and dendritic cells treated with a RORγ agonist. The method comprises the step of in vitro exposure to an RORγ agonist described herein, such as, for example, Formula I, IA, IB, II, II-A, II-B, or II-C. Administering a pharmaceutical composition comprising the cells to a patient in need thereof. The method further includes culturing. In such embodiments, the method includes culturing cells (ie, lymphocyte cells or dendritic cells) with RORγ agonists to provide cells that have been exposed to RORγ agonists in vitro. Culturing the cells into cytokines (eg, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-7, IL-10, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21, IL-23, or Exposure to transforming growth factor beta). In the culturing step, the cells may be exposed to an antigen associated with a medical disorder. Without being bound by theory, cells having a receptor specific for an antigen associated with a medical disorder can provide a more effective treatment than cells without that receptor. Thus, in certain embodiments, the culturing step comprises exposing the cell to an antigen associated with a medical disorder. The antigen may be an antigen-expressing cell. Alternatively, the antigen can include cancerous tissue. Further, as described below, the cell may be a cell that has been genetically modified to express a receptor specific for an antigen associated with a medical disorder.

細胞は、自己細胞または同種異系細胞であることができる。自己細胞は、体外でＲＯＲγ作動薬に暴露された細胞を受け入れる患者から採取した細胞である。そのため、特定の実施形態において、この方法はさらに、培養ステップで使用するため前述の患者から細胞を採取することを含む。別法として、細胞は同種異系であってもよい、すなわち患者の細胞と同種異系の細胞を産生する対象から採取してもよい。かかる実施形態において、この方法はさらに、培養ステップで使用するため、患者のリンパ球細胞と同種異系の細胞を産生する対象から細胞を採取することを含むことができる。   The cell can be an autologous cell or an allogeneic cell. Autologous cells are cells taken from a patient that receives cells exposed to RORγ agonists outside the body. Thus, in certain embodiments, the method further comprises harvesting cells from the aforementioned patient for use in the culturing step. Alternatively, the cells may be allogeneic, i.e. collected from a subject producing cells that are allogeneic to the patient's cells. In such embodiments, the method can further comprise harvesting cells from a subject producing cells that are allogeneic to the patient's lymphocyte cells for use in the culturing step.

特定の実施形態において、細胞はリンパ球細胞である。リンパ球細胞は、文献に記載の手順に従ってヒトまたは動物の組織から採取することができる。特定の実施形態において、リンパ球細胞は、血液、癌組織、骨髄、脾臓、リンパ節、または胸腺から採取される。特定の実施形態において、リンパ球細胞は、ヒト末梢血単核球細胞などの末梢血単核球細胞の集団から採取される。特定の実施形態において、リンパ球細胞は、腫瘍または感染部位近傍のリンパ節から採取される。特定の実施形態において、リンパ球細胞は、癌組織から採取される。さらに他の実施形態において、リンパ球細胞は腫瘍浸潤性リンパ球細胞である。   In certain embodiments, the cell is a lymphocyte cell. Lymphocytes can be collected from human or animal tissues according to procedures described in the literature. In certain embodiments, lymphocyte cells are taken from blood, cancer tissue, bone marrow, spleen, lymph node, or thymus. In certain embodiments, lymphocyte cells are taken from a population of peripheral blood mononuclear cells, such as human peripheral blood mononuclear cells. In certain embodiments, lymphocyte cells are taken from a lymph node near the tumor or infection site. In certain embodiments, lymphocyte cells are taken from cancer tissue. In yet other embodiments, the lymphocyte cell is a tumor infiltrating lymphocyte cell.

細胞は、医学的障害に特異的な抗原の受容体の存在によって特徴づけすることができる。特定の実施形態において、細胞は、医学的障害に特異的な抗原の受容体を発現する。前述のように、かかる細胞は、治療する疾患に特異的な標的組織である可能性がより高いことから、疾患の治療により効果的な療法を提供する可能性がある。特定の実施形態において、医学的障害は、癌、細胞感染症、真菌感染症、または免疫不全症である。さらに他の実施形態において、細胞は、医学的障害に特異的ではないが、疾患の治療における細胞の有効性の増強に有用な受容体を発現することができる。   Cells can be characterized by the presence of receptors for antigens specific for medical disorders. In certain embodiments, the cell expresses a receptor for an antigen specific for a medical disorder. As mentioned above, such cells are more likely to be target tissues specific to the disease being treated, and thus may provide a more effective therapy for the treatment of the disease. In certain embodiments, the medical disorder is cancer, cell infection, fungal infection, or immunodeficiency. In yet other embodiments, the cell is not specific for a medical disorder, but can express a receptor useful for enhancing the effectiveness of the cell in treating a disease.

様々な種類のリンパ球細胞が養子細胞移植における使用に関する文献に記載されている。特定の実施形態において、リンパ球細胞はＴ細胞である。特定の他の実施形態において、リンパ球細胞は、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、またはＴＨ１７細胞である。特定の他の実施形態において、リンパ球細胞は、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、またはそれらの組み合わせである。特定の他の実施形態において、リンパ球細胞はナチュラルキラー細胞である。特定の他の実施形態において、リンパ球細胞は、Ｔｃ１７細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、またはγδＴ細胞である。さらに他の実施形態において、リンパ球細胞は遺伝子組み換えリンパ球細胞である。 Various types of lymphocyte cells are described in the literature for use in adoptive cell transplantation. In certain embodiments, the lymphocyte cell is a T cell. In certain other embodiments, the lymphocyte cells are CD8 + T cells, CD4 + T cells, or T H 17 cells. In certain other embodiments, the lymphocyte cells are CD8 + T cells, CD4 + T cells, or a combination thereof. In certain other embodiments, the lymphocyte cells are natural killer cells. In certain other embodiments, the lymphocyte cells are Tc17 cells, natural killer T cells, or γδ T cells. In yet other embodiments, the lymphocyte cell is a genetically modified lymphocyte cell.

細胞は、文献に記載の方法に従って患者に投与することができる。特定の実施形態において、投与は、医薬組成物を患者に注射することを含む。注射は、静脈内注射または腫瘍などの病変組織への直接注射を含む。さらに他の実施形態において、注射は患者への皮下注射でもよい。   The cells can be administered to a patient according to methods described in the literature. In certain embodiments, administration comprises injecting the pharmaceutical composition into a patient. Injection includes intravenous injection or direct injection into a diseased tissue such as a tumor. In still other embodiments, the injection may be a subcutaneous injection into the patient.

この治療法は、（ｉ）ＲＯＲγ作動薬に暴露した細胞の有効性を高める作用物質、及び／または（ｉｉ）標的である医学的障害の治療において独自の有効性を有する作用物質の投与などの併用療法を含む。   This therapy includes (i) administration of an agent that increases the effectiveness of cells exposed to RORγ agonists, and / or (ii) administration of an agent having unique efficacy in the treatment of the targeted medical disorder Includes combination therapy.

本発明の別の態様は、本明細書に記載の体外でＲＯＲγ作動薬に暴露された細胞集団の調製方法を提供する。ここで細胞はリンパ球細胞及び／または樹状細胞である。この方法は、リンパ球細胞及び樹状細胞からなる群から選択される細胞の集団を、体外で本明細書に記載のＲＯＲγ作動薬に暴露し、それによってＲＯＲγ作動薬に暴露された前述の細胞集団を提供することを含む。この細胞集団は本明細書に記載の治療法に使用することができる。この暴露ステップは、細胞集団を、集団の細胞の数を増加させるのに十分な時間、ＲＯＲγ作動薬と共に培養することを含む。培養は、細胞をサイトカイン（例えば、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、ＩＬ−２３、またはトランフォーミング成長因子ベータ）に暴露することを含むことができる。さらに、この培養ステップにおいて、細胞を医学的障害に関連する抗原に暴露してもよい。従って、特定の実施形態において、培養ステップは、細胞を医学的障害に関連する抗原に暴露することを含む。抗原は抗原発現細胞であってもよい。別法として、抗原は癌組織を含むことができる。細胞は、自己細胞または同種異系細胞であることができる。自己細胞は、体外でＲＯＲγ作動薬に暴露された細胞を受け入れる患者から採取した細胞である。そのため、特定の実施形態において、この方法はさらに、培養ステップで使用するため前術の患者から細胞（すなわち、リンパ球細胞または樹状細胞）を採取することを含む。別法として、細胞は同種異系細胞、すなわち患者の細胞と同種異系の細胞を産生する対象から採取してもよい。かかる実施形態において、この方法はさらに、培養ステップで使用するため、患者の細胞と同種異系の細胞を産生する対象から細胞を採取することを含む。特定の実施形態において、細胞はリンパ球細胞である。リンパ球細胞は、文献に記載の手順に従ってヒトまたは動物の組織から採取することができる。特定の実施形態において、リンパ球細胞は、血液、癌組織、骨髄、脾臓、リンパ節、または胸腺から採取される。特定の実施形態において、リンパ球細胞は、ヒト末梢血単核球細胞などの末梢血単核球細胞の集団から採取される。特定の実施形態において、リンパ球細胞は、腫瘍または感染部位近傍のリンパ節から採取される。特定の実施形態において、リンパ球細胞は、癌組織から採取される。さらに他の実施形態において、リンパ球細胞は腫瘍浸潤性リンパ球細胞である。   Another aspect of the invention provides a method for preparing a cell population exposed to a RORγ agonist ex vivo described herein. Here, the cells are lymphocyte cells and / or dendritic cells. This method comprises exposing a population of cells selected from the group consisting of lymphocyte cells and dendritic cells to a RORγ agonist as described herein ex vivo and thereby being exposed to the RORγ agonist. Including providing a population. This cell population can be used in the treatment methods described herein. This exposure step involves culturing the cell population with the RORγ agonist for a time sufficient to increase the number of cells in the population. Culturing the cells into cytokines (eg, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-7, IL-10, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21, IL-23, or Exposure to transforming growth factor beta). Furthermore, in this culturing step, the cells may be exposed to an antigen associated with a medical disorder. Thus, in certain embodiments, the culturing step comprises exposing the cell to an antigen associated with a medical disorder. The antigen may be an antigen-expressing cell. Alternatively, the antigen can include cancerous tissue. The cell can be an autologous cell or an allogeneic cell. Autologous cells are cells taken from a patient that receives cells exposed to RORγ agonists outside the body. As such, in certain embodiments, the method further comprises harvesting cells (ie, lymphocyte cells or dendritic cells) from a preoperative patient for use in the culturing step. Alternatively, the cells may be collected from a subject that produces allogeneic cells, ie, cells that are allogeneic to the patient's cells. In such embodiments, the method further comprises harvesting cells from a subject that produces allogeneic cells for use in the culturing step. In certain embodiments, the cell is a lymphocyte cell. Lymphocytes can be collected from human or animal tissues according to procedures described in the literature. In certain embodiments, lymphocyte cells are taken from blood, cancer tissue, bone marrow, spleen, lymph node, or thymus. In certain embodiments, lymphocyte cells are taken from a population of peripheral blood mononuclear cells, such as human peripheral blood mononuclear cells. In certain embodiments, lymphocyte cells are taken from a lymph node near the tumor or infection site. In certain embodiments, lymphocyte cells are taken from cancer tissue. In yet other embodiments, the lymphocyte cell is a tumor infiltrating lymphocyte cell.

細胞は、医学的障害に特異的な抗原の受容体の存在によって特徴づけすることができる。特定の実施形態において、細胞は、医学的障害に特異的な抗原の受容体を発現する。前述のように、そのような細胞は、治療する疾患に特異的な標的組織である可能性がより高いことから、疾患の治療により効果的な療法を提供する可能性がある。特定の実施形態において、医学的障害は、癌、細胞感染症、真菌感染症、または免疫不全症である。さらに特定の実施態様において、細胞は、医学的障害に特異的ではないが、その疾患の治療における細胞の有効性の増強に有用な受容体を発現することができる。   Cells can be characterized by the presence of receptors for antigens specific for medical disorders. In certain embodiments, the cell expresses a receptor for an antigen specific for a medical disorder. As mentioned above, such cells are more likely to be target tissues specific for the disease being treated, and thus may provide more effective therapy for treatment of the disease. In certain embodiments, the medical disorder is cancer, cell infection, fungal infection, or immunodeficiency. In a more specific embodiment, the cell is not specific for a medical disorder, but can express a receptor useful for enhancing the effectiveness of the cell in treating the disease.

前述のように、様々な種類のリンパ球細胞が、養子細胞移植における使用に関する文献に記載されている。特定の実施形態において、リンパ球細胞はＴ細胞である。特定の実施形態において、リンパ球細胞は、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、またはＴＨ１７細胞である。特定の実施形態において、リンパ球細胞は、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、またはそれらの組み合わせである。特定の実施形態において、リンパ球細胞はナチュラルキラー細胞である。特定の実施形態において、リンパ球細胞は、Ｔｃ１７、ナチュラルキラーＴ細胞、またはγδＴ細胞である。さらに他の実施形態において、リンパ球細胞は遺伝子組み換えリンパ球細胞である。 As mentioned above, various types of lymphocyte cells have been described in the literature for use in adoptive cell transplantation. In certain embodiments, the lymphocyte cell is a T cell. In certain embodiments, the lymphocyte cell is a CD8 + T cell, CD4 + T cell, or T H 17 cell. In certain embodiments, the lymphocyte cells are CD8 + T cells, CD4 + T cells, or a combination thereof. In certain embodiments, the lymphocyte cell is a natural killer cell. In certain embodiments, the lymphocyte cells are Tc17, natural killer T cells, or γδ T cells. In yet other embodiments, the lymphocyte cell is a genetically modified lymphocyte cell.

本発明の別の態様は、医学的疾患を治療する方法を提供する。この方法は、体外で本明細書に記載のＲＯＲγ作動薬に暴露された細胞を、それを必要とする患者に投与し医学的障害を治療することを含み、ここで前記の細胞はリンパ球または樹状細胞である。医学的障害は、例えば、癌、細菌感染症、真菌感染症、または免疫不全症であることができる。その他の代表的な医学的障害は上述しており、特定の実施形態において、医学的障害は固形腫瘍、リンパ腫、及び白血病からなる群から選択される癌である。他の特定の実施形態において、医学的障害は、卵巣癌、黒色腫、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、膵癌、腎細胞癌、白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫からなる群から選択される癌である。   Another aspect of the invention provides a method of treating a medical disorder. The method includes administering cells exposed to a RORγ agonist described herein to a patient in need thereof to treat a medical disorder, wherein said cells are lymphocytes or Dendritic cells. The medical disorder can be, for example, a cancer, a bacterial infection, a fungal infection, or an immunodeficiency. Other exemplary medical disorders are described above, and in certain embodiments, the medical disorder is a cancer selected from the group consisting of solid tumors, lymphomas, and leukemias. In other specific embodiments, the medical disorder is a group consisting of ovarian cancer, melanoma, colorectal cancer, lung cancer, breast cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, renal cell cancer, leukemia, B-cell lymphoma, and non-Hodgkin lymphoma It is a cancer selected from.

本発明の別の態様は、体外で本明細書に記載のＲＯＲγ作動薬に暴露されたリンパ球細胞の集団を提供する。この集団は、集団中の特殊な種類の細胞の存在及び／または量によって特徴づけられる。例えば、特定の実施形態において、集団は以下のものの１つ以上を含む：Ｔ細胞及びナチュラルキラー細胞。特定の他の実施形態において、集団中のリンパ球細胞の大多数はＴ細胞である。特定の他の実施形態において、集団中のリンパ球細胞の大多数は、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＴＨ１７細胞、またはそれらの組み合わせである。さらに他の実施形態において、集団中のリンパ球細胞の大多数はナチュラルキラー細胞である。さらに他の実施態様において、ただ一つの種類のリンパ球細胞（例えば、Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋細胞、ＴＨ１７細胞、ＴＣ１７細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、またはγδＴ細胞）は、集団中の少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、または９５％の細胞を含む。さらに他の実施形態において、集団は、以下のことによって特徴づけられる：（ｉ）集団中のリンパ球細胞の大多数はＴ細胞である、（ｉｉ）集団中のリンパ球細胞の大多数はＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＴＨ１７細胞、もしくはそれらの組み合わせである、（ｉｉｉ）集団中のリンパ球細胞の大多数はＴｃ１７細胞である、（ｉｖ）集団中のリンパ球細胞の大多数はナチュラルキラー細胞である、または（ｖ）集団中のリンパ球細胞の大多数はナチュラルキラーＴ細胞、γδＴ細胞、もしくはそれらの組み合わせである。さらに他の実施形態において、集団中のリンパ球細胞の大多数は、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、またはそれらの組み合わせである。さらに他の実施形態において、集団は、その集団中のリンパ球細胞の大部分がＴｃ１７細胞、ＣＤ４＋Ｔｈ０Ｔリンパ球細胞、Ｔｈ１７極性ＣＤ４＋Ｔリンパ球細胞、ＣＤ８＋Ｔｃ１７Ｔリンパ球細胞、またはそれらの組み合わせであることによって特徴づけられる。 Another aspect of the present invention provides a population of lymphocyte cells that have been exposed in vitro to a RORγ agonist described herein. This population is characterized by the presence and / or amount of special types of cells in the population. For example, in certain embodiments, the population includes one or more of the following: T cells and natural killer cells. In certain other embodiments, the majority of lymphocyte cells in the population are T cells. In certain other embodiments, the majority of lymphocyte cells in the population are CD8 + T cells, CD4 + T cells, T H 17 cells, or combinations thereof. In yet other embodiments, the majority of lymphocyte cells in the population are natural killer cells. In yet other embodiments, only one type of lymphocyte cell (eg, T cell, CD8 + T cell, CD4 + cell, T H 17 cell, T C 17 cell, natural killer T cell, or γδ T cell). , Comprising at least 60%, 70%, 80%, 90%, or 95% of the cells in the population. In still other embodiments, the population is characterized by: (i) the majority of lymphocyte cells in the population are T cells, (ii) the majority of lymphocyte cells in the population are CD8. + T cells, CD4 + T cells, T H 17 cells, or a combination thereof, (iii) the majority of the lymphocyte cell in the population is Tc17 cells, (iv) a large lymphocyte cells in the population Many are natural killer cells, or (v) the majority of lymphocyte cells in the population are natural killer T cells, γδ T cells, or a combination thereof. In yet other embodiments, the majority of lymphocyte cells in the population are CD8 + T cells, CD4 + T cells, or a combination thereof. In yet other embodiments, the population is characterized by the majority of lymphocyte cells in the population being Tc17 cells, CD4 + Th0T lymphocyte cells, Th17 polar CD4 + T lymphocyte cells, CD8 + Tc17T lymphocyte cells, or combinations thereof. It is attached.

上記の態様及び実施形態のそれぞれにおいて、リンパ球細胞は、それらが腫瘍浸潤性リンパ球、ナイーブＴリンパ球、メモリーＴリンパ球、エフェクターＴリンパ球、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋／ＣＤ８＋ダブルポジティブＴリンパ球、ＣＤ２８＋ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはＴＨ１７であるかどうかによって特徴づけることができる。ＣＤ８＋Ｔ細胞は、それぞれの細胞の種類に特有の細胞表面抗原によって、ナイーブＣＤ８＋Ｔ細胞、メモリーＣＤ８＋Ｔ細胞、及びエフェクターＣＤ８＋Ｔ細胞に分離することができる。細胞または細胞集団が特定の細胞表面のマーカーに対して陽性であるかどうかは、その表面マーカーに固有の抗体及びアイソタイプマッチドコントロール抗体による染色を用いるフローサイトメトリーによって判定することができる。あるマーカーについて陰性の細胞集団は、その細胞集団に固有抗体によるアイソタイプの対照を超える顕著な染色が無いことを意味し、陽性の細胞集団は、その細胞集団にアイソタイプの対照を超える均一な染色があることを意味する。例えば、ＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞は、細胞表面抗原を有する細胞集団を特定することによって、ナイーブ、セントラルメモリー、及びエフェクター細胞に分類することができる。特定の実施形態において、セントラルメモリーＣＤ４＋Ｔ細胞は、ＣＤ６２Ｌ陽性及びＣＤ４５ＲＯ陽性である。特定の実施形態において、エフェクターＣＤ４＋Ｔ細胞は、ＣＤ６２Ｌ及びＣＤ４５ＲＯ陰性である。さらに他の実施形態において、リンパ球細胞は、Ｔｈ１細胞、Ｔｃ１細胞、Ｔｈ０細胞、またはＴｃ０細胞である。特定の実施形態において、リンパ球細胞は、ＣＤ８＋Ｔ細胞であり、これは任意に、さらにＣＤ８＋Ｔ細胞がナイーブＣＤ８＋Ｔ細胞、メモリーＣＤ８＋Ｔ細胞、またはエフェクターＣＤ８＋Ｔ細胞であるかどうかによって特徴づけされる。特定の実施形態において、リンパ球細胞は、メモリーＣＤ８＋Ｔ細胞であり、これはさらに、その細胞がＣＤ６２Ｌ陽性またはＣＤ４５ＲＯ陽性であるかどうかによって特徴づけられる。特定の実施形態において、リンパ球細胞は、メモリーＣＤ８＋Ｔ細胞であり、これはさらに、その細胞がＣＤ６２Ｌ陰性またはＣＤ４５ＲＯ陰性であるかどうかによって特徴づけられる。さらに他の実施形態において、リンパ球細胞は、ＣＤ４＋Ｔｈ０Ｔリンパ球、Ｔｈ１７極性ＣＤ４＋Ｔリンパ球、またはＣＤ８＋Ｔｃ１７Ｔリンパ球である。さらに他の実施形態において、リンパ球細胞は、ＣＤ８＋末梢血リンパ球のＣＤ６２Ｌ＋またはＣＤ６２Ｌ−サブセットに存在するメモリーＴ細胞である。特定の実施形態において、セントラルメモリーＴ細胞は、ＣＤ４５ＲＯ＋、ＣＤ６２Ｌ＋、ＣＤ８＋Ｔ細胞であることができる。特定の実施形態において、エフェクターＴ細胞は、ＣＤ６２Ｌ、ＣＣＲ７、ＣＤ２８、及びＣＤ１２７に陰性で、グランザイムＢ及びパーフォリンに陽性である。 In each of the above aspects and embodiments, the lymphocyte cells are tumor infiltrating lymphocytes, naive T lymphocytes, memory T lymphocytes, effector T lymphocytes, CD8 + T cells, CD4 + T cells, CD4 +. / CD8 + double positive T lymphocytes, CD28 + CD8 + T cells, or TH 17 can be characterized. CD8 + T cells can be separated into naive CD8 + T cells, memory CD8 + T cells, and effector CD8 + T cells by cell surface antigens specific to each cell type. Whether a cell or cell population is positive for a particular cell surface marker can be determined by flow cytometry using staining with an antibody specific to that surface marker and an isotype matched control antibody. A cell population that is negative for a marker means that the cell population has no significant staining over the isotype control with the specific antibody, and a positive cell population has a uniform staining over the isotype control in the cell population. It means that there is. For example, CD4 + T helper cells can be classified into naive, central memory, and effector cells by identifying cell populations that have cell surface antigens. In certain embodiments, the central memory CD4 + T cells are CD62L positive and CD45RO positive. In certain embodiments, effector CD4 + T cells are CD62L and CD45RO negative. In still other embodiments, the lymphocyte cell is a Th1 cell, Tc1 cell, Th0 cell, or Tc0 cell. In certain embodiments, the lymphocyte cell is a CD8 + T cell, optionally further wherein the CD8 + T cell is a naive CD8 + T cell, a memory CD8 + T cell, or an effector CD8 + T cell. Characterized by how. In certain embodiments, the lymphocyte cell is a memory CD8 + T cell, which is further characterized by whether the cell is CD62L positive or CD45RO positive. In certain embodiments, the lymphocyte cell is a memory CD8 + T cell, which is further characterized by whether the cell is CD62L negative or CD45RO negative. In yet other embodiments, the lymphocyte cells are CD4 + Th0T lymphocytes, Th17 polar CD4 + T lymphocytes, or CD8 + Tc17T lymphocytes. In yet other embodiments, the lymphocyte cells are memory T cells present in the CD62L + or CD62L− subset of CD8 + peripheral blood lymphocytes. In certain embodiments, the central memory T cell can be a CD45RO +, CD62L +, CD8 + T cell. In certain embodiments, effector T cells are negative for CD62L, CCR7, CD28, and CD127 and positive for granzyme B and perforin.

Ｔ細胞は、そのＴ細胞の表面にあるＴ細胞受容体の同一性によって特徴づけることができる。Ｔ細胞受容体は、通常インバリアントＣＤ３鎖分子との錯体の一部として発現される超可変のアルファ（α）鎖及びベータ（β）鎖からなるジスルフィド結合膜固定化ヘテロ二量体である。この受容体を発現するＴ細胞は、α：β（またはαβ）Ｔ細胞と呼ばれる。Ｔ細胞の少数は、可変のガンマ（γ）鎖及びデルタ（δ）鎖によって形成される別の受容体を発現し、そのようなＴ細胞はγδＴ細胞と呼ばれる。Ｔタイプのサブタイプの１つがナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞である。ＮＫＴ細胞は、Ｔ細胞とナチュラルキラーＮＫ細胞の両方の特性を共有する不均一なＴ細胞のグループである。多くのＮＫＴ細胞は、自己及び他家由来の脂質と糖脂質を結合する抗原提示分子である、非多形的ＣＤ１ｄ分子を認識する。Ｔ細胞の他のサブタイプとしては、例えば、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、Ｔｃ１７細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、及びγδＴ細胞がある。Ｔ細胞のさらの他のサブタイプとしては、例えば、ＣＤ４−、ＣＤ８−Ｔ細胞及びＣＤ２８＋、ＣＤ８＋Ｔ細胞がある。 T cells can be characterized by the identity of T cell receptors on the surface of the T cell. T cell receptors are disulfide-bonded membrane-immobilized heterodimers consisting of hypervariable alpha (α) and beta (β) chains that are usually expressed as part of a complex with an invariant CD3 chain molecule. T cells that express this receptor are called α: β (or αβ) T cells. A small number of T cells express another receptor formed by variable gamma (γ) and delta (δ) chains, and such T cells are called γδ T cells. One subtype of T type is natural killer T (NKT) cells. NKT cells are a heterogeneous group of T cells that share the characteristics of both T cells and natural killer NK cells. Many NKT cells recognize non-polymorphic CD1d molecules, antigen presenting molecules that bind glycolipids with autologous and allogeneic lipids. Other subtypes of T cells include, for example, CD8 + T cells, CD4 + T cells, Tc17 cells, natural killer T cells, and γδ T cells. Still other subtypes of T cells include, for example, CD4 − , CD8 − T cells and CD28 + , CD8 + T cells.

リンパ球細胞は、好ましくは、医学的状態の抗原に特異的な受容体を含む。この受容体は、内因的リンパ球細胞受容体、すなわち、その内因性の（すなわち、原産の）抗原特異性リンパ球細胞受容体であることができる。そのような場合、内因性リンパ球細胞受容体を含むリンパ球は、特定の医学的状態に特異的な抗原を発現することが知られている、患者から単離されたリンパ球細胞であってもよい。あるいは、内因性リンパ球細胞受容体を含むリンパ球は、同種異系のリンパ球細胞を産生する対象から単離されたリンパ球細胞（すなわち、リンパ球細胞を受け取る患者と組織適合性のリンパ球細胞）であってもよい。特定の実施形態において、リンパ球細胞を採取する対象は、患者に投与されるリンパ球細胞が治療すべき医学的障害に対する特異性を有するように、リンパ球細胞を採取する前に免疫化することができる。   The lymphocyte cells preferably contain a receptor specific for an antigen in a medical condition. This receptor can be an endogenous lymphocyte cell receptor, ie its endogenous (ie native) antigen-specific lymphocyte cell receptor. In such cases, lymphocytes containing endogenous lymphocyte cell receptors are lymphocyte cells isolated from patients known to express antigens specific to a particular medical condition. Also good. Alternatively, lymphocytes containing an endogenous lymphocyte cell receptor are lymphocyte cells isolated from a subject that produces allogeneic lymphocyte cells (ie, lymphocytes that are histocompatible with the patient receiving the lymphocyte cells). Cell). In certain embodiments, the subject from whom lymphocyte cells are collected is immunized prior to collection of lymphocyte cells so that the lymphocyte cells administered to the patient have specificity for the medical disorder to be treated. Can do.

内因性リンパ球細胞受容体が認識する疾患の抗原は、その疾患に特有の抗原であることがありうる。例えば、この抗原は、例えば、ｇｐ１００、ＭＡＲＴ−１、ＴＲＰ−１、ＴＰＲ−２、チロシナーゼ、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＭＡＧＥ−１またはＭＡＧＥ−３などの腫瘍抗原である可能性がある。   An antigen of a disease recognized by an endogenous lymphocyte cell receptor can be an antigen specific to the disease. For example, the antigen can be a tumor antigen such as, for example, gp100, MART-1, TRP-1, TPR-2, tyrosinase, NY-ESO-1, MAGE-1 or MAGE-3.

リンパ球細胞は、４−１ＢＢＬの存在のような、腫瘍反応性に対する活性化の表現型マーカーの存在によっても特徴づけることができる。そのような表現型マーカーについて強化されたリンパ球細胞の集団は、治療上の利点を提供する可能性がある。リンパ球細胞は、ＲＯＲγの発現レベルによっても特徴づけることができる。特定の実施形態において、リンパ球細胞は、ＲＯＲγの発現を誘発するか、発現するように設計してもよく、それによってＲＯＲγの量が増加する。   Lymphocytes can also be characterized by the presence of an activation phenotypic marker for tumor reactivity, such as the presence of 4-1BBL. A population of lymphocyte cells enriched for such phenotypic markers may provide a therapeutic benefit. Lymphocytes can also be characterized by the level of RORγ expression. In certain embodiments, lymphocyte cells may induce or be designed to express RORγ expression, thereby increasing the amount of RORγ.

リンパ球細胞は、例えば、本明細書に参照として引用される国際特許出願第ＷＯ２０１２／１２９５１４号に記載された遺伝子組み換えリンパ球細胞などの、遺伝子組み換えリンパ球細胞であってもよい。リンパ球細胞の遺伝子組み換えは、投与されるリンパ球細胞の生存力及び／または機能を増進することによる治療の有効性を改善するか、遺伝マーカーを提供して生体内の生存または移動の選択及び／または評価を可能とするか、あるいは、例えば、生体内での負の選択に影響を受けやすい細胞を作製して免疫療法の安全性を改善する機能を組み込むことができる。リンパ球は、リンパ球細胞が生存サイトカイン（例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）及び／または抗原に対する受容体（例えば、腫瘍抗原）などの特定のタンパク質を発現するように、遺伝子を組み換えることができる。   The lymphocyte cells may be, for example, genetically modified lymphocyte cells, such as the genetically modified lymphocyte cells described in International Patent Application No. WO2012 / 129514, which is incorporated herein by reference. Genetic modification of lymphocyte cells improves the efficacy of treatment by enhancing the viability and / or function of the administered lymphocyte cells, or provides genetic markers to select survival or migration in vivo and It may be possible to evaluate or / or incorporate functions that improve the safety of immunotherapy, eg, by creating cells that are susceptible to negative selection in vivo. Lymphocytes can be genetically modified such that lymphocyte cells express certain proteins such as live cytokines (eg, granulocyte macrophage colony stimulating factor) and / or receptors for antigens (eg, tumor antigens). it can.

従って、実施形態において、リンパ球細胞は、キメラ型抗原受容体（ＣＡＲ）を用いて変性される。ＣＡＲは、Ｔ細胞活性化と細胞毒性を仲介するＴＣＲ ＣＤ３＋鎖に結合したモノクロナール抗体（ｍＡｂ）の可変重鎖（ＶＨ）及び可変軽鎖（ＶＬ）に由来する単一鎖抗体断片（ｓｃＦｖ）を含むことができる。ＣＡＲによりＣＤ２８または４−１ＢＢからＣＤ３＋鎖の共刺激ドメインを融合することによって、共刺激シグナルを得ることもできる。ＣＡＲは、ＨＬＡと無関係の細胞表面分子に特異的であり、従って腫瘍細胞におけるＨＬＡ拘束及び低レベルのＨＬＡ発現を含むＴＣＲ認識の限界を越える。 Accordingly, in embodiments, lymphocyte cells are denatured using a chimeric antigen receptor (CAR). CAR is a single chain antibody fragment (scFv) derived from the variable heavy chain (VH) and variable light chain (VL) of a monoclonal antibody (mAb) bound to a TCR CD3 + chain that mediates T cell activation and cytotoxicity. ) Can be included. Costimulatory signals can also be obtained by fusing the costimulatory domain of the CD3 + chain from CD28 or 4-1BB by CAR. CAR is specific for cell surface molecules unrelated to HLA and thus goes beyond the limits of TCR recognition, including HLA restriction and low levels of HLA expression in tumor cells.

ＩＩＩ．併用療法
本発明の別の態様は併用療法を提供する。ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド及び関連化合物（例えば、セクションＩの化学式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｃの化合物またはその他の化合物）またはそれらの薬学的に許容される塩は、癌、細菌感染症、真菌感染症、及び免疫療法などの医学的障害を治療するため追加の治療薬との併用で使用することができる。 III. Combination Therapy Another aspect of the present invention provides combination therapy. Dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazinesulfonamides and related compounds (eg, of formula I, IA, IB, II, II-A, II-B, II-C in Section I) Compounds or other compounds) or pharmaceutically acceptable salts thereof are used in combination with additional therapeutic agents to treat medical disorders such as cancer, bacterial infections, fungal infections, and immunotherapy be able to.

癌の治療における併用療法の一部として使用することができる代表的な治療薬としては、例えば、マイトマイシン、トレチノイン、リボムスチン、ゲムシタビン、ビンクリスチン、エトポシド、クラドリビン、ミトブロニトール、メトトレキサート、ドキソルビシン、カルボクオン、ペントスタチン、ニトラクリン、ジノスタチン、セトロレリクス、レトロゾール、ラルチトレキセド、ダウノルビシン、ファドロゾール、フォテムスチン、チマルファシン、ソブゾキサン、ネダプラチン、シタラビン、ビカルタミド、ビノレルビン、ベスナリノン、アミノグルテチミド、アムドキソルビシンサクリン、プログルミド、酢酸エリプチニウム、ケタンセリン、ドキシフルリジン、エトレチナート、イソトレチノイン、ストレプトゾシン、ニムスチン、ビンデシン、フルタミド、ドロゲニル、ブトシン、カルモフール、ラゾキサン、シゾフィラン、カルボプラチン、ミトラクトール、テガフール、イホスファミド、プレドニマスチン、ピシバニール、レバミゾール、テニポシド、インプロスルファン、エノシタビン、リスリド、オキシメトロン、タモキシフェン、プロゲステロン、メピチオスタン、エピチオスタノール、ホルメスタン、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−２アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、コロニー刺激因子−１、コロニー刺激因子−２、デニロイキンジフチトクス、インターロイキン−２、及び黄体ホルモン放出因子などがある。   Representative therapeutic agents that can be used as part of a combination therapy in the treatment of cancer include, for example, mitomycin, tretinoin, ribomustine, gemcitabine, vincristine, etoposide, cladribine, mitoblonitol, methotrexate, doxorubicin, carboxone, pentostatin, Nitracrine, dinostatin, cetrorelix, letrozole, raltitrexed, daunorubicin, fadrozole, fotemustine, timalfacin, sobuzoxan, nedaplatin, cytarabine, bicalutamide, vinorelbine, vesnarinone, aminoglutethimide, amdoxorubicin sacrine, proflumidide acetate Etretinate, isotretinoin, streptozocin, nimus , Vindesine, Flutamide, Drogenyl, Butosin, Carmofur, Razoxan, Schizophyllan, Carboplatin, Mitractol, Tegafur, Ifosfamide, Prednimastin, Pisibanil, Revamisole, Teniposide, Improsulfan, Enocitabine, Lisuride, Oxymetholone, Promethomephene Stanol, formestane, interferon-alpha, interferon-2alpha, interferon-beta, interferon-gamma, colony-stimulating factor-1, colony-stimulating factor-2, denileukin diftitox, interleukin-2, luteinizing hormone releasing factor, etc. There is.

癌の治療の併用療法の一部として用いることができるその他の薬剤の種類は、免疫チェックポイント阻害薬（免疫チェックポイント遮断薬とも呼ばれる）である。免疫チェックポイント阻害薬は、免疫チェックポイントを遮断する効果を有する治療薬の種類である。例えば、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ （２０１２） ｖｏｌ． １２， ｐａｇｅｓ ２５２−２６４を参照されたい。代表的な免疫チェックポイント阻害薬には、（ｉ）細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ４）、（ｉｉ）プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ１）、（ｉｉｉ）ＰＤＬ１、（ｉｖ）ＬＡＢ３、（ｖ）Ｂ７−Ｈ３、（ｖｉ）Ｂ７−Ｈ４、及び（ｖｉｉ）ＴＩＭ３のうちの１つ以上を阻害する薬剤が含まれる。ＣＴＬＡ４阻害薬であるイピリムマブは、黒色腫の治療に関して米国食品医薬品局の承認を受けている。   Another type of drug that can be used as part of a combination therapy for the treatment of cancer is an immune checkpoint inhibitor (also called an immune checkpoint blocker). Immune checkpoint inhibitors are a class of therapeutic agents that have the effect of blocking immune checkpoints. For example, Nature Reviews Cancer (2012) vol. 12, pages 252-264. Representative immune checkpoint inhibitors include (i) cytotoxic T lymphocyte antigen 4 (CTLA4), (ii) programmed cell death protein 1 (PD1), (iii) PDL1, (iv) LAB3, (v Agents that inhibit one or more of:) B7-H3, (vi) B7-H4, and (vii) TIM3 are included. Ipilimumab, a CTLA4 inhibitor, is approved by the US Food and Drug Administration for the treatment of melanoma.

癌を治療する併用療法の一部として用いることができるさらに他の薬剤は、非チェックポイントターゲット（例えば、ハーセプチン）及び非細胞毒性薬（例えば、チロシンキナーゼ阻害薬）を標的とするモノクロナール抗体薬である。   Still other agents that can be used as part of a combination therapy to treat cancer are monoclonal antibody drugs that target non-checkpoint targets (eg, Herceptin) and non-cytotoxic drugs (eg, tyrosine kinase inhibitors) It is.

最近感染症を治療する併用療法の一部として用いることができる代表的な治療薬としては、例えば、アモキシシリン、アジスロマイシン、セファゾリン、セフトリアキソン、セフロキシム、セファレキシン、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、ドキシサイクリン、レボフロキサシン、リネゾリド、メトロニダゾール、モキシフロキサシン、及びペニシリンなどがある。   Representative therapeutic agents that can be used as part of a combination therapy to treat infections recently include, for example, amoxicillin, azithromycin, cefazolin, ceftriaxone, cefuroxime, cephalexin, ciprofloxacin, clindamycin, doxycycline , Levofloxacin, linezolid, metronidazole, moxifloxacin, and penicillin.

真菌感染症の治療の併用療法の一部として使用できる代表的な治療薬としては、例えば、２−フェニルフェノール；８−ヒドロキシキノリンスルフェート；アシベンゾラル−Ｓ−メチル；アルジモルフ；アミドフルメト；アンプロピルホス；アンプロピルホスカリウム；アンドプリム；アニラジン；アザコナゾール；アゾキシストロビン；ベナラキシル；ベノダニル；ベノミル；ベンチアバリカルブイソプロピル；ベンザマクリル；ベンザマクリルイソブチル；ビラナホス；ビナパクリル；ビフェニル；ビテルタノール；ブラストサイジン−Ｓ；ブロムコナゾール；ブチルアミン；多硫化カルシウム；カプシマイシン；カプタホール；カプタン；カルベンダジム；カルボキシン；カルプロパミド；カルボン；キノメチオネート；クロベンチアゾン；クロルフェナゾール；クロロネブ；クロロタロニル；クロゾリネート；クロジラコン；シアゾファミド；シフルフェナミド；シモキサニル；シプロコナゾール；シプロジニル；シプロフラム；ダガーＧ；デバカルブ；ジクロフルアニド；ジクロン；ジクロロフェン；ジクロシメット；ジクロメジン；ジクロラン；ジエトフェンカルブ；ジフェノコナゾール；ジフルメトリム；ジメチコノール；ジメトモルフ；ジモキシストロビン；ジニコナゾール；ジニコナゾール−Ｍ；ジノカップ；ジフェニルアミン；ジピリチオン；ジタリムホス；ジチアノン；ドダイン；ドラゾキソロン；エジフェンホス；エポキシコナゾール；エタボキサム；エチリモール；エトリジアゾール；ファモキサドン；フェンアミドン；フェナパニル；フェナリモル；フェンブコナゾール；フェンフラム；フェンヘキサミド；フェニトロパン；フェノキサニル；フェンピクロニル；フェンプロピジン；フェンプロピモルフ；フェルバム；フルアジナム；フルベンジミン；フルジオキソニル；フルメトベル；フルモルフ；フルオロミド；フルオキサストロビン；フルキンコナゾール；フルルプリミドール；フルシラゾール；フルスルファミド、ヘキサコナゾール；ヒメキサゾール；イマザリル；イミベンコナゾール；イミノクタジン三酢酸塩；イミノクタジントリス（アルベシル）；ヨードカルブ；イプコナゾール；イプロベンホス；イプロジオン；イプロバリカルブ；イルママイシン；イソプロチオラン；イソバレジオン；カスガマイシン；クレソキシムメチル；オキシフェンチイン；パクロブトラゾール；ペフラゾエート；ペンコナゾール；ペンシクロン；ホスジフェン；フタリド；ピコキシストロビン；ピペラニン；ポリオキシン；ポリオキソリム；プロベナゾール；プロクロラズ；プロシミドン；プロパモカルブ；プロパノシンナトリウム；プロピコナゾール；プロピネブ；プロキナジド；プロチオコナゾール；ピラクロストロビン；ピラゾホス；ピリフェノックス；ピリメタニル；ピロキロン；ピロキシフル；ピロールニトリン；テトラコナゾール；チアベンダゾール；チシオフェン；チフルザミド；チオファネートメチル；チラム；チオキシミド；トリシクラゾール；トリデモルフ；トリフロキシストロビン；トリフルミゾール；トリホリン；トリチコナゾール；ウニコナゾール；バリダマイシンＡ；ビンクロゾリン；ジネブ；ジラム；及びゾキサミドなどがある。   Representative therapeutic agents that can be used as part of a combination therapy for the treatment of fungal infections include, for example, 2-phenylphenol; 8-hydroxyquinoline sulfate; acibenzoral-S-methyl; aldimorph; amidoflumet; Ampropylphos potassium; andprim; anilazine; azaconazole; azoxystrobin; benalaxyl; benodanyl; benomyl; benavacarbyl isopropyl; benzacryl; benzmacryl isobutyl; vilanaphos; Bromuconazole; Butylamine; Calcium polysulfide; Capsimycin; Captahol; Captan; Carbendazim; Carboxin; Carpropamide; Carvone; Quinomethionate; Chlorophenazole; chloronebu; chlorothalonil; clozolinate; cloziracone; cyazofamide; cyflufenamide; simoxanil; cyproconazole; cyprodinil; Diflumetrim; diflumetrim; dimethiconol; dimethomorph; dimoxystrobin; diniconazole; diniconazole-M; dinocup; diphenylamine; dipyrithione; ditalimphos; Fenapanyl; Fenarimol; Fenfram; Fenhexamide; Fenitropan; Phenoxanyl; Fenpiclonyl; Fenpropidin; Fenpropimorph; Felvam; Fluazinam; Flubenzimine; Fludioxonil; Flusylazole; flusulfamide, hexaconazole; hymexazole; imazalil; imibenconazole; iminotazine triacetate; iminotazine tris (albesyl); iodocarb; ipconazole; iprobenphos; iprodione; Chiin; Paclobutrazol; Penconazole; Pencyclon; Phosdiphen; Phthalide; Picoxystrobin; Piperanin; Polyoxine; Polyoxorim; Probenazole; Prochloraz; Procimidone; Propamocarb; Propanosin sodium; Propiconazole; Pyrifenox; Pyrimethanil; Pyroxylone; Piroxyflu; Pyrrhitonitrin; Tetraconazole; Thiabendazole; Tisiophene; Thifluzamide; Thiophanate methyl; Tyram; Uniconazole; Validamycin A; Vinclozoline; Dinebu; Zoxamide, and the like.

望ましい併用療法効果を得るため、ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミドまたは関連化合物（例えば、セクションＩの化学式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｃの化合物またはその他の化合物）及び追加の治療薬の量、及び投与の相対的な時期を選択することができる。例えば、併用療法の投与を必要とする患者に併用療法を投与する場合、併用薬中の治療薬、または医薬組成物もしくは治療薬を含む組成物は、例えば、連続して、一斉に、共に、同時になど、いかなる順序で投与してもよい。さらに、例えば、ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミドまたは関連化合物（例えば、セクションＩの化学式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｃの化合物またはその他の化合物）は、追加の治療薬（複数可）がその予防または治療効果を与える時に投与することができ、その逆も同様である。   To obtain the desired combination therapy effect, dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazinesulfonamide or related compounds (eg, Formulas I, IA, IB, II, II-A of Section I, II-B, II-C compounds or other compounds) and the amount of additional therapeutic agent, and the relative timing of administration can be selected. For example, when a combination therapy is administered to a patient in need of administration of the combination therapy, the therapeutic agent in the combination drug, or the pharmaceutical composition or composition containing the therapeutic agent, for example, sequentially, simultaneously, together, They may be administered in any order, such as simultaneously. Further, for example, dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazinesulfonamide or related compounds (eg, Formulas I, IA, IB, II, II-A, II-B, Section I, II-C compound or other compounds) can be administered when the additional therapeutic agent (s) provide its prophylactic or therapeutic effect, and vice versa.

併用療法で用いられる有効成分の投与量及び投与方式は、主治医が決定することができる。特定の実施形態において、ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミドまたは関連化合物（例えば、セクションＩの化学式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｃの化合物またはその他の化合物）及び追加の治療薬（複数可）は、前記の薬剤を、疾患を治療する単独療法として使用する場合に通常採用される用量で投与される。他の実施形態において、ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミドまたは関連化合物（例えば、セクションＩの化学式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｃの化合物またはその他の化合物）及び追加の治療薬（複数可）は、薬剤を、疾患を治療する単独療法として使用する場合に通常採用される用量より低用量で投与される。特定の実施形態において、ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミドまたは関連化合物（例えば、セクションＩの化学式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｃの化合物またはその他の化合物）及び追加の治療薬（複数可）は、経口投与に適した同一の組成物に存在する。   The dosage and mode of administration of the active ingredients used in the combination therapy can be determined by the attending physician. In certain embodiments, dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazinesulfonamide or related compounds (eg, Formulas I, IA, IB, II, II-A, II- B, II-C compound or other compound) and additional therapeutic agent (s) are administered at dosages typically employed when the agents are used as monotherapy to treat the disease. In other embodiments, dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazinesulfonamide or related compounds (eg, Formulas I, IA, IB, II, II-A, II- B, the compound of II-C or other compound) and the additional therapeutic agent (s) are administered at a lower dose than would normally be employed when the agent was used as a monotherapy to treat the disease. In certain embodiments, dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazinesulfonamide or related compounds (eg, Formulas I, IA, IB, II, II-A, II- B, II-C compound or other compound) and the additional therapeutic agent (s) are present in the same composition suitable for oral administration.

特定の実施形態において、ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミドまたは関連化合物（例えば、セクションＩの化学式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｃの化合物またはその他の化合物）及び追加の治療薬（複数可）は、相加的または相乗的に作用する。相乗的な併用によって、併用療法の１つ以上の薬剤をより低用量で使用すること、及び／または１つ以上の薬剤をより少ない投与頻度で使用することができる可能性がある。１つ以上の薬剤をより低用量に、または投与をより低頻度にすることによって、治療の有効性を低減することなく治療の毒性を低減できる可能性がある。   In certain embodiments, dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazinesulfonamide or related compounds (eg, Formulas I, IA, IB, II, II-A, II- B, II-C compounds or other compounds) and the additional therapeutic agent (s) act additively or synergistically. A synergistic combination may allow one or more drugs of the combination therapy to be used at lower doses and / or one or more drugs to be used at a lower dosing frequency. It may be possible to reduce the toxicity of the treatment without reducing the effectiveness of the treatment by lowering the dosage of one or more agents, or less frequently.

本発明の別の態様は、治療上有効な量のジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミドまたは関連化合物（例えば、セクションＩの化学式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｃの化合物またはその他の化合物）、薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤、及び任意に少なくとも１つの上記の追加の治療薬を含むキットである。   Another aspect of the present invention is to provide a therapeutically effective amount of dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazinesulfonamide or a related compound (e.g. II, II-A, II-B, II-C compounds or other compounds), pharmaceutically acceptable carriers, excipients or diluents, and optionally at least one additional therapeutic agent as described above It is a kit.

ＩＶ．医薬組成物及び投与上の考慮事項
前述のように、本発明は、治療上有効な量の上記の化合物の１つ以上を含み、薬学的許容される担体（添加剤）及び／または希釈剤と共に処方された医薬組成物を提供する。医薬組成物は、特に固形または液状での投与のために処方され、以下に適用される組成物を含む。（１）経口投与、例えば、水薬（水系または非水系溶液もしくは懸濁液）、錠剤、例えば、頬側、舌下、及び体内吸収を標的とする錠剤、ボーラス、粉末、顆粒、舌に塗布するペースト；（２）非経口投与、例えば、減菌溶液もしくは懸濁液、または徐放性処方としての例えば、皮下、筋肉内、静脈内、または硬膜外注射；（３）局所塗布、例えば、皮膚に塗布するクリーム、軟膏、または放出制御パッチもしくはスプレー；（４）膣内または直腸内投与、例えば、ペッサリー、クリーム、またはフォームとして；（５）舌下投与；（６）眼への投与；（７）経皮投与；または（８）経鼻投与。 IV. Pharmaceutical Compositions and Administration Considerations As noted above, the present invention comprises a therapeutically effective amount of one or more of the above compounds, together with a pharmaceutically acceptable carrier (additive) and / or diluent. A formulated pharmaceutical composition is provided. Pharmaceutical compositions include those that are formulated specifically for administration in solid or liquid form and applied below. (1) Oral administration, eg, liquid medicine (aqueous or non-aqueous solution or suspension), tablets, eg tablets, boluses, powders, granules, tongues targeting buccal, sublingual and internal absorption (2) parenteral administration, eg, sterile solutions or suspensions, or as a sustained release formulation, eg, subcutaneous, intramuscular, intravenous, or epidural injection; (3) topical application, eg, Creams, ointments, or controlled release patches or sprays applied to the skin; (4) vaginal or rectal administration, eg as a pessary, cream, or foam; (5) sublingual administration; (6) ocular administration (7) transdermal administration; or (8) nasal administration.

本明細書で用いる「治療上有効な量」という語句は、少なくとも動物の細胞の亜母集団において、あらゆる内科療法に適用される妥当な利益／リスク比で、何らかの望ましい治療効果をもたらす効果がある、本発明の化合物、物質、または組成物の量を意味する。   As used herein, the phrase “therapeutically effective amount” has the effect of producing any desired therapeutic effect at a reasonable benefit / risk ratio applicable to any medical therapy, at least in a sub-population of animal cells. Means the amount of a compound, substance, or composition of the invention.

「薬学的に許容される」という語句は、本明細書において、妥当な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を生じること無く、妥当な利益／リスク比でヒト及び動物の組織と接触するのに適した化合物、組成物、及び／または剤形をいうために用いる。   The phrase “pharmaceutically acceptable” is used herein to be valid within the scope of reasonable medical judgment without causing excessive toxicity, irritation, allergic reactions, or other problems or complications. Used to refer to compounds, compositions, and / or dosage forms suitable for contacting human and animal tissues at a benefit / risk ratio.

ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの湿潤剤、乳化剤、及び潤滑剤に加え、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、防腐剤及び酸化防止剤も、組成物に含むことができる。   In addition to wetting agents such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate, emulsifiers and lubricants, colorants, mold release agents, coating agents, sweeteners, flavors and fragrances, preservatives and antioxidants are also included in the composition. Can be included.

薬学的に許容される酸化防止剤としては、以下の物がある：（１）水溶性酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；（２）油溶性酸化防止剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロールなど；及び（３）金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸など。   Pharmaceutically acceptable antioxidants include the following: (1) Water-soluble antioxidants such as ascorbic acid, cysteine hydrochloride, sodium hydrogen sulfate, sodium pyrosulfite, sodium sulfite and the like; (2 ) Oil-soluble antioxidants such as ascorbyl palmitate, butylhydroxyanisole (BHA), butylated hydroxytoluene (BHT), lecithin, propyl gallate, alpha-tocopherol and the like; and (3) metal chelators such as citrate Acids, ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), sorbitol, tartaric acid, phosphoric acid and the like.

本発明の製剤は、経口、経鼻、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸内、膣内及び／または非経口投与に適する製剤を含む。製剤は、好都合には、単位剤形で提示され、薬学の技術分野でよく知られたあらゆる方法で調製することができる。単一用量剤形を作るための担体物質と併用可能な有効成分の量は、治療される宿主、特定の投与方法によって決まる。単一用量剤形を作るための担体物質と併用可能な有効成分の量は、一般に治療効果をもたらす量である。一般に、１００％のうち、この量は、約０．１％〜約９９％の有効成分、好ましくは約５％〜約７０％、より好ましくは約１０％〜３０％の範囲にある。   Formulations of the present invention include formulations suitable for oral, nasal, topical (including buccal and sublingual), rectal, vaginal and / or parenteral administration. The formulations are conveniently presented in unit dosage form and can be prepared by any method well known in the pharmaceutical art. The amount of active ingredient that can be combined with the carrier materials to produce a single dosage form will depend upon the host treated and the particular mode of administration. The amount of active ingredient that can be combined with a carrier material to produce a single dosage form will generally be that amount that produces a therapeutic effect. Generally, out of 100%, this amount ranges from about 0.1% to about 99% active ingredient, preferably from about 5% to about 70%, more preferably from about 10% to 30%.

特定の実施形態において、本発明の製剤は、シクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤、例えば、胆汁酸、及びポリマー担体、例えば、ポリエステルならびにポリ無水物；及び本発明の化合物を含む。特定の実施形態において、前述の製剤は、本発明の化合物を経口で生体利用可能にする。   In certain embodiments, the formulations of the present invention comprise cyclodextrins, celluloses, liposomes, micelle forming agents such as bile acids, and polymeric carriers such as polyesters and polyanhydrides; and compounds of the present invention. In certain embodiments, the aforementioned formulation renders the compound of the invention bioavailable orally.

これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物を担体、及び任意に１つ以上の補助成分と混合するステップを含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を液状担体、微粉固体担体、またはそれらの両方と均一かつ密接に混合し、及びその後必要であれば製品を成形することによって調製される。   The methods of preparing these formulations or compositions include the step of bringing into association the compound of the present invention with a carrier and optionally one or more accessory ingredients. In general, the formulations are prepared by uniformly and intimately mixing the compounds of this invention with liquid carriers, finely divided solid carriers, or both, and then, if necessary, shaping the product.

経口投与に適する本発明の製剤は、カプセル、カシェ、丸薬、錠剤、トローチ剤（味を付けた基剤、通常スクロース及びアカシアまたはトラガカントを用いる）、粉末、顆粒の形態で、または水系もしくは非水系液体の溶液もしくは懸濁液、または水中油型もしくは油中水型液状エマルジョン、またはエリキシルもしくはシロップのような、またはトローチ剤（不活性基剤、例えばゼラチン及びグリセリン、もしくはスクロース及びアカシアを用いる）のような、及び／またはうがい薬などのような形態であることができ、それぞれが有効成分として所定の量の本発明の化合物を含んでいる。本発明の化合物は、ボーラス、舐剤、またはペーストとして投与することもできる。   Formulations of the present invention suitable for oral administration include capsules, cachets, pills, tablets, troches (with seasoned bases, usually sucrose and acacia or tragacanth), powders, granules, or aqueous or non-aqueous Liquid solutions or suspensions, or oil-in-water or water-in-oil liquid emulsions or elixirs or syrups, or lozenges (using inert bases such as gelatin and glycerin, or sucrose and acacia) And / or forms such as mouthwashes, each containing a predetermined amount of a compound of the invention as an active ingredient. The compounds of the present invention can also be administered as boluses, electuaries or pastes.

経口投与用の本発明の固形剤（カプセル、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉末、顆粒、トローチ剤など）においては、有効成分は、１つ以上の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム及び／もしくは以下のいずれかと混合される：（１）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、ブドウ糖、マニトール、及び／またはケイ酸；（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／またはアカシア；（３）保湿剤、例えばグリセロール；（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカのデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム；（５）溶解遅延剤、例えばパラフィン；（６）吸収促進剤、例えば、４級アンモニウム化合物及び界面活性剤、例えばポロキサマーやラウリル硫酸ナトリウムなど；（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、及び非イオン性界面活性剤；（８）吸収剤、例えばカオリン及びベントナイト粘土；（９）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、及びそれらの混合物；（１０）着色剤；及び（１１）徐放剤、例えばクロスポビドンまたはエチルセルロース。カプセル、錠剤、丸薬の場合、医薬組成物は緩衝剤も含むことができる。同じような種類の固形組成物は、ラクトースまたは乳糖に加えて高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いる軟質及び硬質の殻のゼラチンカプセルにおいて充填剤としても用いることができる。   In solid preparations (capsules, tablets, pills, dragees, powders, granules, lozenges, etc.) of the present invention for oral administration, the active ingredient is one or more pharmaceutically acceptable carriers such as sodium citrate. Or mixed with dicalcium phosphate and / or any of the following: (1) fillers or extenders such as starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol and / or silicic acid; (2) binders such as Carboxymethylcellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and / or acacia; (3) moisturizers such as glycerol; (4) disintegrants such as agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid, specific Silicates and sodium carbonate; (5) dissolution retardants such as para (6) Absorption enhancers such as quaternary ammonium compounds and surfactants such as poloxamer and sodium lauryl sulfate; (7) Wetting agents such as cetyl alcohol, glycerol monostearate, and non-ionic interfaces (8) Absorbents such as kaolin and bentonite clays; (9) Lubricants such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycol, sodium lauryl sulfate, zinc stearate, sodium stearate, stearic acid And (10) colorants; and (11) sustained release agents such as crospovidone or ethylcellulose. In the case of capsules, tablets, pills, the pharmaceutical composition may also contain a buffer. Similar types of solid compositions can also be used as fillers in soft and hard shell gelatin capsules using excipients such as high molecular weight polyethylene glycol in addition to lactose or lactose.

錠剤は、圧縮または型成形により、任意に１つ以上の成分と共に作製することができる。圧縮された錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤もしくは分散剤を用いて作製される。型成形された錠剤は、適切な機械により不活性液状希釈剤で湿潤させた粉末化した化合物の混合物を成形することによって作製することができる。   A tablet may be made with compression or molding, optionally with one or more ingredients. Compressed tablets can be binders (eg gelatin or hydroxypropylmethylcellulose), lubricants, inert diluents, preservatives, disintegrating agents (eg sodium starch glycolate or crosslinked sodium carboxymethylcellulose), surfactants or dispersions It is produced using an agent. Molded tablets can be made by molding, in a suitable machine, a mixture of the powdered compound moistened with an inert liquid diluent.

本発明の医薬組成物の錠剤、及び他の固形剤形、例えば、糖衣錠、カプセル、丸薬及び顆粒などは、製剤処方の技術分野でよく知られたコーティング剤及び殻、例えば、腸溶性コーティング剤及び他のコーティング剤などと共に、任意に入手または調製することができる。これらは、その中に、望ましい放出プロファイルを提供するため、例えば比率を変えたヒドロキシプロピルメチル、他のポリマー基質、リポソーム及び／またはミクロスフェアを用いて、有効成分を徐々にまたは制御して放出するように処方することもできる。これらは、迅速放出するように、例えば、凍結乾燥して、処方することができる。これらは、例えば細菌捕集フィルターによる濾過、または減菌水に溶解可能な減菌固形組成物の形態の減菌剤、もしくは他の減菌された注射可能な媒体の使用直前の導入によって減菌することができる。このような組成物は、任意に乳白剤を含んでいてもよく、または消化管の特定の部分でのみ、もしくは選択的に、有効成分（複数可）を、任意に遅延方式で放出する組成物であってもよい。使用可能な包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスなどがある。有効成分は、適切な場合、前述の賦形剤の１つ以上と共にマイクロカプセル化された形態とすることもできる。   Tablets and other solid dosage forms of the pharmaceutical composition of the present invention, such as sugar-coated tablets, capsules, pills and granules, are well known in the pharmaceutical formulation arts as coatings and shells such as enteric coatings and It can be optionally obtained or prepared together with other coating agents. These release the active ingredient gradually or in a controlled manner, for example using different ratios of hydroxypropylmethyl, other polymer substrates, liposomes and / or microspheres, in order to provide the desired release profile It can also be prescribed as follows. They can be formulated, for example lyophilized, for rapid release. These can be sterilized, for example, by filtration through a bacteria collection filter, or by introduction of a sterilizing agent in the form of a sterilized solid composition that is soluble in sterilized water, or other sterilized injectable media just before use can do. Such compositions may optionally contain opacifiers, or compositions that release the active ingredient (s), optionally in a delayed fashion, only in certain parts of the gastrointestinal tract or selectively. It may be. Examples of embedding compositions that can be used include polymeric substances and waxes. The active ingredient can also be in micro-encapsulated form, if appropriate, with one or more of the aforementioned excipients.

本発明の化合物の経口投与向けの液状剤形としては、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、シロップ及びエリキシルなどがある。液状剤形は、有効成分に加えて、当該技術分野で通常用いられる不活性希釈剤、例えば、水または、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、麦芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールならびにソルビタンの脂肪酸エステル、及びそれらの混合物などの、他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤を含むことができる。   Liquid dosage forms for oral administration of the compounds of the invention include pharmaceutically acceptable emulsions, microemulsions, solutions, syrups and elixirs. The liquid dosage form contains, in addition to the active ingredient, an inert diluent commonly used in the art, such as water or ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, oils (especially cottonseed oil, peanut oil, corn oil, malt oil, olive oil, castor oil and sesame oil), glycerol, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycol and fatty acid esters of sorbitan, and mixtures thereof Of other solvents, solubilizers and emulsifiers.

経口組成物は、不活性希釈剤の他に、湿潤剤、乳化剤ならびに分散剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤、及び保存剤を含むことができる。   In addition to inert diluents, oral compositions can include wetting agents, emulsifying agents and dispersing agents, sweetening agents, flavoring agents, coloring agents, fragrances, and preservatives.

懸濁物は、活性化合物に加えて、分散剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールならびにソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロオキシド、ベントナイト、寒天ならびにトラガカント、及びそれらの混合物を含むことができる。   Suspensions are in addition to the active compound a dispersant such as ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar and tragacanth, and mixtures thereof Can be included.

本発明の直腸内または膣内投与向けの医薬組成物の剤形は、座薬として提示され、これは、１つ以上の本発明の化合物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、座薬ワックスもしくはサリチル酸塩を含む１つ以上の適切な非刺激性の賦形剤または担体と共に混合することによって作製することができ、室温で固体であるが、体温においては液体であり、そのため、直腸内または膣腔内で融解して活性化合物を放出する。   The dosage forms of the pharmaceutical compositions for rectal or vaginal administration of the present invention are presented as suppositories, which contain one or more compounds of the present invention, such as cocoa butter, polyethylene glycol, suppository waxes or salicylates. Can be made by mixing with one or more suitable non-irritating excipients or carriers containing, and is solid at room temperature but liquid at body temperature, and therefore, rectal or vaginal To melt the active compound.

本発明の膣内投与に適する剤形としては、当該技術分野で適切であることが知られている担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、フォームまたはスプレーなどの剤形もある。   Dosage forms suitable for vaginal administration of the present invention also include dosage forms such as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or sprays, including carriers known to be suitable in the art.

本発明の化合物の局所投与または経皮投与向けの剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、溶液、パッチ、及び吸入薬などがある。活性化合物は、減菌条件下で、薬学的に許容される担体、及び必要である可能性があるあらゆる保存剤、緩衝剤、または噴射剤と共に混合することができる。   Dosage forms for topical or transdermal administration of a compound of this invention include powders, sprays, ointments, pastes, creams, lotions, gels, solutions, patches, and inhalants. The active compound can be mixed under sterile conditions with a pharmaceutically acceptable carrier, and any preservatives, buffers, or propellants that may be required.

軟膏、ペースト、クリーム及びジェルは、本発明の活性化合物に加えて、動物及び植物油、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカンス、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含むことができる。   Ointments, pastes, creams and gels contain, in addition to the active compounds according to the invention, animal and vegetable oils, oils, waxes, paraffins, starches, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicon, bentonite, silicic acid, talc and zinc oxide, Or excipients such as mixtures thereof may be included.

粉末及びスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、アルミニウムヒドロオキシド、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含むことができる。さらにスプレーは、クロロフルオロ炭化水素及び、ブタンならびにプロパンなどの揮発性不飽和炭化水素などの通常の噴射剤を含むことができる。   Powders and sprays can contain, in addition to the compounds of this invention, lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicate and polyamide powder, or mixtures of these substances. In addition, the spray can include conventional propellants such as chlorofluorohydrocarbons and volatile unsaturated hydrocarbons such as butane and propane.

経皮パッチは、本発明の化合物を制御して体に供給するという付加的な利点を有する。かかる剤形は、適当な媒質に化合物を溶解または分散することによって作製される。皮膚を通過する化合物の流れを増加させるため、吸収促進剤を使用することもできる。かかる流れの速度は、速度制御膜の使用、またはポリマー基剤もしくはジェル中への化合物の分散のいずれかによって制御することができる。   Transdermal patches have the added advantage of providing controlled delivery of the compounds of the present invention to the body. Such dosage forms are made by dissolving or dispensing the compound in the proper medium. Absorption enhancers can also be used to increase the flux of the compound across the skin. The rate of such flow can be controlled either by the use of a rate controlling membrane or by the dispersion of the compound in a polymer base or gel.

眼に関する剤形、眼の軟膏、粉末、溶液なども、本発明の範囲内にあるものと考える。   Ophthalmic dosage forms, eye ointments, powders, solutions and the like are also considered to be within the scope of the present invention.

非経口投与に適する本発明の医薬組成物は、１つ以上の本発明の化合物を、１つ以上の薬学的に許容される水性もしくは非水性の減菌等張液、分散液、懸濁液もしくはエマルジョン、または使用直前に減菌注射液もしくは分散液に再構成することができる減菌粉末との併用により含むことができ、製剤を、対象とする受容者の血液または懸濁化剤もしくは増粘剤と等張にする溶質である糖、アルコール、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、溶質を含むことができる。   Pharmaceutical compositions of the present invention suitable for parenteral administration comprise one or more compounds of the present invention as one or more pharmaceutically acceptable aqueous or non-aqueous sterile isotonic solutions, dispersions, suspensions. Or in combination with an emulsion, or a sterile powder that can be reconstituted into a sterile injection or dispersion just prior to use, and the formulation is administered to the recipient's blood or suspending agent or enrichment It can contain sugars, alcohols, antioxidants, buffers, bacteriostatics, solutes that are isotonic with the sticky agent.

本発明の医薬組成物で使用することができる適切な水性及び非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチエングリコールなど）、及び適切なそれらの混合物、オリーブ油などの野菜油、及びオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが含まれる。例えば、レシチンなどのコーティング物質の使用、分散液の場合は必要な粒子サイズの維持、及び界面活性剤の使用によって、正確な流動性を維持することができる。   Examples of suitable aqueous and non-aqueous carriers that can be used in the pharmaceutical compositions of the present invention include water, ethanol, polyols (eg, glycerol, propylene glycol, polyethylene glycol, etc.), and suitable mixtures thereof, Vegetable oils such as olive oil, and injectable organic esters such as ethyl oleate are included. For example, accurate fluidity can be maintained by the use of a coating material such as lecithin, the maintenance of the required particle size in the case of dispersions, and the use of surfactants.

以上の組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などの補助剤も含むことができる。対象化合物に対する微生物の活動の抑制は、抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、ソルビン酸フェノールなどを含有させることによって確保することができる。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含有させることが望ましい。さらに、注射剤形の持続的吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収を遅延させる化学物質を含有させることによってもたらされる。   The above compositions can also contain adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents and dispersing agents. Suppression of the activity of microorganisms with respect to the target compound can be ensured by including an antibacterial agent and an antifungal agent, for example, paraben, chlorobutanol, phenol sorbate and the like. It is desirable to include isotonic agents such as sugar and sodium chloride. In addition, sustained absorption of the injectable form is brought about by the inclusion of chemicals that delay absorption such as aluminum monostearate and gelatin.

場合によっては、薬剤の効果を持続させるため、皮下または筋肉内注入からの薬剤の吸収を遅延させることが望ましい。このことは、難水溶性の結晶性または非晶性材料の分散液を用いることによって達成することができる。その場合の薬剤の吸収速度は溶解速度によって決まり、これは同様に結晶サイズと結晶形によって決まる。別法として、非経口投与される剤形の吸収の遅延は、油性媒体に薬剤を溶解または分散させることによって達成される。   In some cases, it may be desirable to delay the absorption of the drug from subcutaneous or intramuscular injections in order to sustain the effect of the drug. This can be achieved by using a dispersion of a poorly water soluble crystalline or amorphous material. The absorption rate of the drug in that case depends on the dissolution rate, which in turn depends on the crystal size and crystal form. Alternatively, delayed absorption of a parenterally administered dosage form is accomplished by dissolving or dispersing the agent in an oily medium.

デポ注射製剤は、対象化合物のマイクロカプセル基質をポリラクチド−ポリグリコライドなどの生分解性ポリマー中に形成することによって作製される。薬剤とポリマーの比、及び使用される特定のポリマーの性質によって、薬剤の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリオルトエステル及びポリ無水物などがある。デポ注射製剤は、薬剤を体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョンに取り込むことによっても作製することができる。   Depot injectable formulations are made by forming microencapsule matrices of the subject compounds in biodegradable polymers such as polylactide-polyglycolide. Depending on the ratio of drug to polymer, and the nature of the particular polymer used, the rate of drug release can be controlled. Examples of other biodegradable polymers include polyorthoesters and polyanhydrides. Depot injectable formulations can also be made by incorporating the drug into liposomes or microemulsions that are compatible with body tissues.

本発明の化合物を医薬品としてヒトまたは動物に投与する場合、それらは、それ自体で、または、例えば、０．１〜９９％（より好ましくは、１０〜３０％）の有効成分を薬学的に許容される担体と併用して含む医薬組成物として投与することができる。   When the compounds of the invention are administered as pharmaceuticals to humans or animals, they are pharmaceutically acceptable on their own or, for example, 0.1-99% (more preferably 10-30%) of the active ingredient. The pharmaceutical composition can be administered in combination with a carrier.

本発明の製剤は経口、非経口、局所、または直腸内投与することができる。これらは、もちろんそれぞれの投与経路に適した形態で投与される。例えば、それらは、錠剤またはカプセルの形態で、注射、吸入、洗眼剤、軟膏、座薬などによって、すなわち注射、輸液、または吸入投与；ローションまたは軟膏による局所投与；及び座薬による直腸内投与によって投与される。経口投与が好ましい。   The formulations of the present invention can be administered orally, parenterally, topically, or rectally. These are of course administered in a form suitable for each route of administration. For example, they are administered in the form of tablets or capsules by injection, inhalation, eye wash, ointment, suppository, etc., ie injection, infusion, or inhalation administration; topical administration by lotion or ointment; and rectal administration by suppository. The Oral administration is preferred.

本明細書で使用される「非経口投与」及び「非経口投与された」という語句は、腸内投与及び局所投与以外の通常注射による投与方式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、鞘内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊髄内、及び胸骨内注入及び輸液が含まれるが、これらに限定されない。   As used herein, the phrases “parenteral administration” and “parenterally administered” refer to modes of administration by normal injection other than enteral administration and topical administration, and are intravenous, intramuscular, intraarterial, Intrathecal, intracapsular, intraorbital, intracardiac, intradermal, intraperitoneal, transtracheal, subcutaneous, epicutaneous, intraarticular, subcapsular, subarachnoid, intraspinal, and intrasternal injection and infusion It is not limited to.

本明細書で使用される「全身投与」、「全身に投与された」、「末梢投与」及び「末梢に投与された」という語句は、中枢神経系への直接投与以外の、化合物、薬剤、または他の物質の投与で、それらが患者の体に入り込み、その結果代謝及び類似のプロセスにさらされるような投与、例えば皮下投与を意味する。   As used herein, the phrases “systemic administration”, “administered systemically”, “peripheral administration” and “administered peripherally” refer to compounds, drugs, other than direct administration to the central nervous system, Or administration of other substances means administration such as subcutaneous administration where they enter the patient's body and are thus exposed to metabolism and similar processes.

これらの化合物は、治療のためヒト及び他の動物に、経口、例えばスプレーによるような経鼻、直腸内、膣内、非経口、嚢内、及び粉末、軟膏、または頬側ならびに舌下を含むドロップによるような局所を含む、適切ないかなる投与経路によっても投与することができる。   These compounds are therapeutically applied to humans and other animals for oral, eg nasal, rectal, vaginal, parenteral, intracapsular, and powder, ointment, or buccal and sublingual drops such as by spraying. Can be administered by any suitable route of administration, including topical.

選択された投与経路にかかわらず、適切な水和した形態で使用することができる本発明の化合物、及び／または本発明の医薬組成物は、当該技術分野の技術者に知られた従来の方法によって薬学的に許容される剤形に製剤される。   Regardless of the chosen route of administration, the compounds of the present invention and / or the pharmaceutical compositions of the present invention that can be used in a suitable hydrated form are conventional methods known to those skilled in the art. To a pharmaceutically acceptable dosage form.

本発明の医薬組成物における有効成分の実際の投与量は、特定の患者、組成物、及び投与方法に関して求められる治療反応を得るのに有効で、患者に対して有害とならない有効成分の量を把握するために変えることができる。   The actual dosage of the active ingredient in the pharmaceutical composition of the present invention is the amount of the active ingredient that is effective to obtain the therapeutic response sought for a particular patient, composition and method of administration and is not harmful to the patient. Can be changed to figure out.

選択された投与量レベルは、使用される本発明の特定の化合物、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物の排出または代謝の速度、吸収の速度及び程度、治療時間、他の薬剤、使用される特定の化合物と組み合わせて使用される化合物及び／または物質、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、全体的な健康及び過去の病歴、及び医療分野でよく知られている類似の因子を含む様々な因子によって決まる。   The selected dosage level depends on the activity of the particular compound of the invention used, or its ester, salt or amide, route of administration, administration time, rate of elimination or metabolism of the particular compound used, rate of absorption And degree, treatment time, other drugs, compounds and / or substances used in combination with the particular compound used, the age, sex, weight, condition, overall health and past medical history of the patient being treated, And a variety of factors including similar factors well known in the medical field.

当分野で通常の技能を有する医師または獣医師は、要求される医薬組成物の有効量を、容易に決定し処方することができる。例えば、そのような医師または獣医師であれば、医薬組成物の本発明の化合物の投与量を、所望の治療効果を得るために必要な量より低いレベルで開始し、所望の効果が得られるまで投与量を徐々に増加させるであろう。   A physician or veterinarian having ordinary skill in the art can readily determine and prescribe the effective amount of the pharmaceutical composition required. For example, such a physician or veterinarian can start the dosage of a compound of the invention in a pharmaceutical composition at a level lower than that required to obtain the desired therapeutic effect and administer until the desired effect is obtained. The amount will increase gradually.

一般に、本発明の化合物の適切な１日投与量は、治療効果をもたらす効果がある最低投与量である化合物の量となる。そのような効果がある投与量は、一般に前述の因子によってきまる。化合物は、好ましくは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ投与される。本明細書に記載の化合物を他の薬剤（例えば、感作剤として）と同時投与する場合、その有効な量はその薬剤を単独で使用する場合より少ない可能性がある。   In general, a suitable daily dose of a compound of the invention will be that amount of the compound that is the lowest dose effective to produce a therapeutic effect. The dosage that has such an effect is generally determined by the aforementioned factors. The compound is preferably from about 0.01 mg / kg to about 200 mg / kg, more preferably from about 0.1 mg / kg to about 100 mg / kg, even more preferably from about 0.5 mg / kg to about 50 mg / kg. Be administered. When a compound described herein is co-administered with another agent (eg, as a sensitizer), the effective amount may be less than when the agent is used alone.

有効成分の有効な１日投与量は、必要に応じて、１日を通して適切な間隔で分割投与される２、３、４、５、または６以上のサブ用量として、任意で単位剤形で投与することができる。好ましい投与は１日１回投与である。   Effective daily dosages of the active ingredients are optionally administered in unit dosage forms as 2, 3, 4, 5, or 6 or more sub-doses, divided in doses at appropriate intervals throughout the day, as needed. can do. A preferred administration is once a day.

本発明はさらに、本明細書に記載のジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミドまたは関連化合物を、本明細書に記載の医学的障害の治療に治療上の効果がある量で含む単位剤形を提供する。   The present invention further provides dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazinesulfonamides or related compounds described herein that are therapeutically effective in the treatment of medical disorders described herein. A unit dosage form comprising an amount is provided.

現在一般的に述べている本発明は、以下の実施例を参照することによってより容易に理解することができるだろう。これらの実施例は、単に本発明の特定の態様及び実施形態の説明のために記載するものであり、本発明を限定するものではない。本明細書に記載の出発材料は商業的供給源から入手するか、当分野の技術者に知られている変換を用いて市販の材料から容易に調製することができる。
実施例１ − （Ｓ，Ｅ）−５−（２−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの合成

Figure 2018515491
The presently generally described invention can be more readily understood by reference to the following examples. These examples are provided merely to illustrate certain aspects and embodiments of the invention and are not intended to limit the invention. The starting materials described herein can be obtained from commercial sources or readily prepared from commercially available materials using transformations known to those skilled in the art.
Example 1-(S, E) -5- (2- (6- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -4-((3- (tri Fluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) ethyl) -1,3,4-oxadiazol-2 (3H) -one Synthesis of
Figure 2018515491

パートＩ − ジメチル（Ｒ）−２−ヒドロキシペンタンジオエートの合成

Figure 2018515491
（２Ｒ）−５−オキソテトラヒドロ−２−フランカルボキン酸（２５ｇ、１９２ｍｍｏｌ）の混合物のメタノール（３００ｍＬ）溶液に濃塩酸（０．５ｍＬ）を添加し、その混合物を一晩還流し、その後周辺温度まで冷却した。過剰の固形炭酸水素ナトリウム（４ｇ）をゆっくり添加し、その混合物を２０分間懸濁させた。次いで、前記の混合物を濾過、濃縮してジメチル（Ｒ）−２−ヒドロキシペンタンジオエートを得た（３４．７ｇ、１００％）。 Part I-Synthesis of dimethyl (R) -2-hydroxypentanedioate
Figure 2018515491
Concentrated hydrochloric acid (0.5 mL) was added to a methanol (300 mL) solution of a mixture of (2R) -5-oxotetrahydro-2-furancarboquinic acid (25 g, 192 mmol) and the mixture was refluxed overnight, after which Cooled to temperature. Excess solid sodium bicarbonate (4 g) was added slowly and the mixture was suspended for 20 minutes. The mixture was then filtered and concentrated to give dimethyl (R) -2-hydroxypentanedioate (34.7 g, 100%).

パートＩＩ − ジメチル（Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）ペンタンジオエートの合成

Figure 2018515491
ジメチル（Ｒ）−２−ヒドロキシペンタンジオエート（３３．８ｍｇ、１９２ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−ニトロフェノール（５０．２ｇ、２３０ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（６０．４ｇ、２３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液に、活性化モレキュラーシーブ存在下、０℃で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４５．４ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を滴下して添加した。この混合物を０℃で２０分間、次いで周辺温度で一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮し、トリフェニルホスフィンオキシドを大きなシリカゲルパッドで濾過することによって除去し、ジクロロメタン（約６Ｌ）で溶出した。溶出した物質は、目的の生成物と少量の残存フェノールの混合物である。そこで、溶出した物質を酢酸エチルに再溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウムで４回洗浄し、次いでブラインで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、透明のオイルとしてジメチル（Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）ペンタンジオエートを得た（６２．８４ｇ、８７％）。 Part II-Synthesis of Dimethyl (S) -2- (4-Bromo-2-nitrophenoxy) pentanedioate
Figure 2018515491
 Dimethyl (R) -2-hydroxypentanedioate (33.8 mg, 192 mmol), 4-bromo-2-nitrophenol (50.2 g, 230 mmol), and triphenylphosphine (60.4 g, 230 mmol) in dichloromethane (300 mL) ) A solution of diisopropyl azodicarboxylate (45.4 mL, 230 mmol) in dichloromethane (50 mL) was added dropwise to the solution at 0 ° C. in the presence of activated molecular sieves. The mixture was stirred at 0 ° C. for 20 minutes and then at ambient temperature overnight. The resulting mixture was concentrated and triphenylphosphine oxide was removed by filtration through a large silica gel pad, eluting with dichloromethane (ca. 6 L). The eluted material is a mixture of the desired product and a small amount of residual phenol. Thus, the eluted material was redissolved in ethyl acetate, washed 4 times with 1M sodium hydroxide, then washed with brine, dried (Na 2 SO 4 ), concentrated, and dimethyl (S) -2 as a clear oil. -(4-Bromo-2-nitrophenoxy) pentanedioate was obtained (62.84 g, 87%).

パートＩＩＩ − メチル（Ｓ）−３−（６−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノエートの合成

Figure 2018515491
メカニカルスターラーを装備したフラスコに、周辺温度でジメチル （Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）ペンタンジオエート（６２．８４ｇ、１６７ｍｍｏｌ）及び酢酸（５００ｍＬ）を仕込み、その後鉄粉（４６．７ｇ、８３５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。反応混合物を６０℃に２時間加熱し、その後セライトパッドに通して熱時濾過し、酢酸エチル（９００ｍＬ）で洗浄した。濾液を混ぜ合わせ、水で３回洗浄し、ブラインで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、白色固体としてメチル（Ｓ）−３−（６−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノエートを得た（４８．０６ｇ、９２％）。 Part III-Synthesis of methyl (S) -3- (6-bromo-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) propanoate
Figure 2018515491
 A flask equipped with a mechanical stirrer was charged with dimethyl (S) -2- (4-bromo-2-nitrophenoxy) pentanedioate (62.84 g, 167 mmol) and acetic acid (500 mL) at ambient temperature, after which iron powder ( 46.7 g, 835 mmol) was charged. The reaction mixture was heated to 60 ° C. for 2 hours, then filtered hot through a celite pad and washed with ethyl acetate (900 mL). The filtrates were combined, washed 3 times with water, washed with brine, dried (Na 2 SO 4 ), concentrated and methyl (S) -3- (6-bromo-3-oxo-3,4 as a white solid. -Dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) propanoate was obtained (48.06 g, 92%).

パートＩＶ − メチル（Ｓ）−３−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノエートの合成

Figure 2018515491
（Ｓ）−３−（６−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノエート（２４．４６ｇ、７７．９ｍｍｏｌ）無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に、０℃でボラン−メチルスルフィド錯体（１９．５ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この混合物を５０℃に１時間加熱した。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、その後注意深くメタノール（１５０ｍＬ）を添加することにより反応を停止した。得られた混合物を６０分間で６０℃に再加熱した後、冷却、濃縮した。得られた残留物を水と酢酸エチルに分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィを用い、５〜５０％の濃度勾配を持つ酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出して精製し、メチル（Ｓ）−３−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノエートを得た（１７．９７ｇ、７７％）。 Part IV-Synthesis of methyl (S) -3- (6-bromo-3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) propanoate
Figure 2018515491
 (S) -3- (6-Bromo-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) propanoate (24.46 g, 77.9 mmol) anhydrous tetrahydrofuran Borane-methyl sulfide complex (19.5 mL, 195 mmol) was added dropwise to the (200 mL) solution at 0 ° C. The mixture was heated to 50 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was then cooled to 0 ° C. and then quenched by the careful addition of methanol (150 mL). The resulting mixture was reheated to 60 ° C. over 60 minutes, then cooled and concentrated. The resulting residue was partitioned between water and ethyl acetate. The organic phase was washed with brine, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated. The crude product is purified using column chromatography, eluting with ethyl acetate in hexane with a gradient of 5-50%, and methyl (S) -3- (6-bromo-3,4-dihydro-2H). -Benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) propanoate was obtained (17.97 g, 77%).

パートＶ − （Ｓ）−メチル３−（６−ブロモ−４−（（３−トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノエートの合成

Figure 2018515491
メチル（Ｓ）−３−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノエート（１０．０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）のピリジン（６０ｍＬ）溶液に、３−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホニルクロリド（８．９６ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃で４時間加熱し、次いで冷却、濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルと１Ｎ塩酸に分配した。有機相を１Ｎ塩酸で２回洗浄し、その後ブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。活性炭を添加して、懸濁させた後、セライトを通して濾過した。濾液を少量のシリカゲル上に濃縮し、残留物をＭＰＬＣにより濃度勾配を持つ酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出して精製した。主要なＵＶ活性成分を濃縮して、 （Ｓ）−メチル３−（６−ブロモ−４−（（３−トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノエートを得た（１４．７５ ｇ、８７％）。 Part V— (S) -Methyl 3- (6-bromo-4-((3-trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine-2 -Yl) propanoate synthesis
Figure 2018515491
 Methyl (S) -3- (6-bromo-3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) propanoate (10.0 g, 33.3 mmol) in pyridine (60 mL) To the solution was added 3- (trifluoromethyl) -benzenesulfonyl chloride (8.96 g, 36.6 mmol). The mixture was heated at 50 ° C. for 4 hours, then cooled and concentrated. The resulting residue was partitioned between ethyl acetate and 1N hydrochloric acid. The organic phase was washed twice with 1N hydrochloric acid and then with brine and dried (Na 2 SO 4 ). Activated charcoal was added and suspended, and then filtered through celite. The filtrate was concentrated onto a small amount of silica gel and the residue was purified by MPLC eluting with ethyl acetate in hexane with a gradient. The major UV active ingredient is concentrated to give (S) -methyl 3- (6-bromo-4-((3-trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [ 1,4] oxazin-2-yl) propanoate was obtained (14.75 g, 87%).

パートＶＩ − １−クロロ−２−エチニル−３−フルオロベンゼンの合成

Figure 2018515491
２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（２．００ｇ、１２．６１ｍｍｍｏｌ）をメタノール（８４ｍＬ）に溶解し、ジメチル（ジアゾメチル）ホスホネート（２．３９ｍＬ、１５．７７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで炭酸カリウム（４．３６ｇ、３１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、粗混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで希釈し、水で洗浄、ブラインで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して１−クロロ−２−エチニル−３−フルオロベンゼンを得た（１．８３ｇ、９４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ）。 Part VI Synthesis of 1-chloro-2-ethynyl-3-fluorobenzene
Figure 2018515491
 2-Chloro-6-fluorobenzaldehyde (2.00 g, 12.61 mmol) is dissolved in methanol (84 mL), dimethyl (diazomethyl) phosphonate (2.39 mL, 15.77 mmol) is added, and then potassium carbonate (4. 36 g, 31.53 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The crude mixture was then diluted with methyl tert-butyl ether, washed with water, washed with brine, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated to give 1-chloro-2-ethynyl-3-fluorobenzene (1. 83g, 94%). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.45 (m, 2H), 7.32 (t, 1H), 4.86 (s, 1H).

パートＶＩＩ − （Ｅ）−２−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの合成

Figure 2018515491
ビス（ピナコレート）ジボラン（５．８２ｇ、２２．９２ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（０．２１ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１．２１ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０８ｍＬ）中で懸濁させ、その混合物を窒素で脱気して、５分間撹拌した。最少量のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．２０２ｇ、２２．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を添加し、その混合物をさらに５分間撹拌した。１−クロロ−２−エチニル−３−フルオロベンゼン（３．２２ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１１．８３ｇ、８３．３３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、粗生成物混合物をシリカゲル上に濃縮し、ＭＰＬＣにより０〜５％の濃度勾配を持つ酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出して精製し、（Ｅ）−２−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを得た（２．４１ｇ、３９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，１２Ｈ）。 Part VII- (E) -2- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2- Synthesis of dioxaborolane
Figure 2018515491
 Bis (pinacolato) diborane (5.82 g, 22.92 mmol), copper (I) chloride (0.21 g, 2.08 mmol), and 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (1 .21 g, 2.08 mmol) was suspended in THF (208 mL) and the mixture was degassed with nitrogen and stirred for 5 min. A minimum amount of sodium tert-butoxide (2.202 g, 22.92 mmol) in THF was added and the mixture was stirred for an additional 5 minutes. 1-Chloro-2-ethynyl-3-fluorobenzene (3.22 g, 20.83 mmol) and methyl iodide (11.83 g, 83.33 mmol) were added to the reaction mixture and the resulting reaction mixture was equilibrated at room temperature. Stir overnight. The crude product mixture was then concentrated onto silica gel and purified by MPLC eluting with ethyl acetate in hexane with a gradient of 0-5% to give (E) -2- (2- (2-chloro- 6-Fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane was obtained (2.41 g, 39%). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.31 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 5.18 (s, 1H), 2.15 (s, 3H), 1. 23 (s, 12H).

パートＶＩＩＩ − （Ｓ，Ｅ）−メチル３−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノエートの合成

Figure 2018515491
（Ｓ）−メチル３−（６−ブロモ−４−（（３−トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノエート（７．４６ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−２−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６．０９ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．８４ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０ｍＬ）溶液及び水（２０ｍＬ）を脱気し、窒素雰囲気下に置いた。この混合物に、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１．１２ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃に５時間加熱した。トルエン（１００ｍＬ）及び２０％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、得られた混合物を６０℃でさらに１５分間撹拌した。次いで、混合物を冷却し、その後トルエン（１５０ｍＬ）で希釈した。有機相を２０％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、次いでブラインで洗浄した。有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、活性炭素を添加した。得られた混合物を懸濁させ、セライトパッドを通して濾過した。濾液を少量のシリカゲル上に濃縮し、残留物をＭＰＬＣにより０〜３０％の濃度勾配を持つ酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出して精製し、（Ｓ，Ｅ）−メチル３−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノエートを得た（８．３１ｇ、９４％）。 Part VIII- (S, E) -methyl 3- (6- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) Synthesis of phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) propanoate
Figure 2018515491
 (S) -methyl 3- (6-bromo-4-((3-trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) Propanoate (7.46 g, 14.7 mmol), (E) -2- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -4,4,5,5-tetra Methyl-1,3,2-dioxaborolane (6.09 g, 20.5 mmol), potassium carbonate (2.84 g, 20.5 mmol) in dioxane (80 mL) and water (20 mL) were degassed and placed under a nitrogen atmosphere. placed. To this mixture was added [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) dichloromethane complex (1.12 g, 1.47 mmol) and the mixture was heated to 70 ° C. for 5 hours. Toluene (100 mL) and 20% aqueous sodium bicarbonate solution (50 mL) were added to the reaction mixture and the resulting mixture was stirred at 60 ° C. for an additional 15 minutes. The mixture was then cooled and then diluted with toluene (150 mL). The organic phase was washed with 20% aqueous sodium bicarbonate, water and then brine. The organic solution was dried (Na 2 SO 4 ) and activated carbon was added. The resulting mixture was suspended and filtered through a celite pad. The filtrate was concentrated onto a small amount of silica gel and the residue was purified by MPLC eluting with ethyl acetate in hexane with a gradient of 0-30% and (S, E) -methyl 3- (6- (2 -(2-Chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] Oxazin-2-yl) propanoate was obtained (8.31 g, 94%).

パートＩＸ − （Ｓ，Ｅ）−５−（２−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの合成

Figure 2018515491
（Ｓ，Ｅ）−メチル３−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノエート（７０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）及びヒドラジン（３７．５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を５０℃に２時間加熱した。放冷した後、濃縮すると、（Ｓ，Ｅ）−３−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパンヒドラジドが得られ、これを精製せずに使用した。このヒドラジドのＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、０℃でジイソプロピルエチルアミン（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、次いでトリホスゲン（２０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で１０分間、次いで室温で２時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水で分配し、ブラインで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、シリカゲル上に濃縮した。生成物を、ＭＰＬＣにより濃度勾配を持つ酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出して精製し、白色固体として（Ｓ，Ｅ）−５−（２−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンを得た（３５ｍｇ、４８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１４．１Ｈｚ，Ｊ２＝０．９Ｈｚ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｎａ）＋６４５．９７，６４７．９５。 Part IX- (S, E) -5- (2- (6- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -4-((3- (trifluoro Methyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) ethyl) -1,3,4-oxadiazol-2 (3H) -one Composition
Figure 2018515491
 (S, E) -methyl 3- (6- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl ) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) propanoate (70 mg, 0.117 mmol) and hydrazine (37.5 mg, 1.17 mmol) in methanol (2 mL) Was heated to 50 ° C. for 2 hours. After being allowed to cool, the reaction mixture is concentrated to (S, E) -3- (6- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -4-((3- ( Trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) propanehydrazide was obtained and used without purification. To this hydrazide in THF (2 mL) was added diisopropylethylamine (30 mg, 0.23 mmol) at 0 ° C. followed by triphosgene (20 mg, 0.058 mmol). The mixture was stirred at 0 ° C. for 10 minutes and then at room temperature for 2 hours. The mixture was partitioned between ethyl acetate and water, washed with brine, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated onto silica gel. The product was purified by MPLC eluting with a gradient of ethyl acetate in hexane to give (S, E) -5- (2- (6- (2- (2-chloro-6-fluoro) as a white solid. Phenyl) prop-1-en-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine-2- Yl) ethyl) -1,3,4-oxadiazol-2 (3H) -one was obtained (35 mg, 48%). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.04 (s, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (d, 1H, J = 8) .1 Hz), 7.67 (d, 1 H, J = 1.7 Hz), 7.37 (m, 2 H), 7.25 (m, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 6.84 ( d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.36 (s, 1H), 4.40 (dd, 1H, J1 = 14.1 Hz, J2 = 0.9 Hz), 3.53 (m, 1H), 3.4 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.80 (m, 1H). (ES, m / z): (M + Na) <+ > 645.97, 647.95.

実施例２ − （Ｓ，Ｅ）−２−（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）−６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成

Figure 2018515491
パートＩ − （Ｒ）−３−（４−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンの合成
Figure 2018515491
 ４−ブロモ−２−ニトロフェノール（３ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−オン（１．４０５ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（４．３３ｇ、１６．５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３６ｍＬ）中に懸濁させ、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３．２５ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲル上の残留物をＭＰＬＣ（２カラム：第１カラム、ジクロロメタン；第２カラム、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、白色固体として（Ｒ）−３−（４−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンを得た（１．９３ｇ、４６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），５．５５（ｔ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ）。 Example 2-(S, E) -2- (2- (2H-tetrazol-5-yl) ethyl) -6- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-ene-1- Yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine
Figure 2018515491
 Part I-Synthesis of (R) -3- (4-bromo-2-nitrophenoxy) dihydrofuran-2 (3H) -one
Figure 2018515491
 4-Bromo-2-nitrophenol (3 g, 13.76 mmol), (3R) -3-hydroxytetrahydrofuran-2-one (1.405 g, 13.76 mmol), and triphenylphosphine (4.33 g, 16.51 mmol) ) Was suspended in dichloromethane (36 mL) and diisopropyl azodicarboxylate (3.25 mL, 16.5 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h, washed with water, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated onto silica gel. The residue on silica gel was purified by MPLC (2 columns: 1st column, dichloromethane; 2nd column, EtOAc / hexane) to give (R) -3- (4-bromo-2-nitrophenoxy) dihydrofuran as a white solid. -2 (3H) -one was obtained (1.93 g, 46%). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.12 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.55 (t, 1H), 4. 42 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.30 (m, 1H).

パートＩＩ − （Ｓ）−６−ブロモ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成

Figure 2018515491
（Ｒ）−３−（４−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１．９３ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）を酢酸に溶解し、鉄粉（１．７８４ｇ、３１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃に２時間加熱した。次いで、得られた懸濁物を、セライトパッドを通して濾過し、パッドを酢酸エチルで洗浄した。混合した濾液を酢酸エチルと水で分配し、有機相を水で２回洗浄し、ブラインで洗浄、濃縮して残留物を得た。残留物をＭＰＬＣにより１５〜７０％の濃度勾配を持つ酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出して精製して、（Ｓ）−６−ブロモ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンを得た（１．３２ｇ、７６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７３（ｂｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ）。 Part II-Synthesis of (S) -6-bromo-2- (2-hydroxyethyl) -2H-benzo [b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one
Figure 2018515491
 (R) -3- (4-Bromo-2-nitrophenoxy) dihydrofuran-2 (3H) -one (1.93 g, 6.39 mmol) was dissolved in acetic acid and iron powder (1.784 g, 31.95 mmol) was dissolved. ) Was added. The resulting mixture was heated to 70 ° C. for 2 hours. The resulting suspension was then filtered through a celite pad and the pad was washed with ethyl acetate. The combined filtrate was partitioned between ethyl acetate and water and the organic phase was washed twice with water, washed with brine and concentrated to give a residue. The residue was purified by MPLC eluting with ethyl acetate in hexane with a gradient of 15-70% to give (S) -6-bromo-2- (2-hydroxyethyl) -2H-benzo [b] [1,4] Oxazin-3 (4H) -one was obtained (1.32 g, 76%). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.73 (bs, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 4. 62 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.88 (m, 1H).

パートＩＩＩ − （Ｓ）−２−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エタン−１−オルの合成

Figure 2018515491
（Ｓ）−６−ブロモ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１．３２ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を、周囲温度で無水ＴＨＦ（４９ｍＬ）に溶解し、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（１．４７ｇ、１９．４１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この反応混合物を９０分間加熱還流した。次いで、反応混合物を含む反応容器を氷浴で冷却し、その後反応混合物にメタノールを添加して反応を停止した。この反応溶液を２０分間加熱還流し、その後濃縮して残留物を得た。この残留物を酢酸エチルと水で分配し、ブラインで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、ＭＰＬＣを用い１５〜７０％の濃度勾配を持つ酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出して精製し、（Ｓ）−２−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エタン−１−オルを得た（１．０５ｇ、８４％）。 Part III—Synthesis of (S) -2- (6-Bromo-3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) ethane-1-ol
Figure 2018515491
 (S) -6-Bromo-2- (2-hydroxyethyl) -2H-benzo [b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one (1.32 g, 4.85 mmol) at ambient temperature. Dissolved in anhydrous THF (49 mL), borane-dimethyl sulfide complex (1.47 g, 19.41 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was heated to reflux for 90 minutes. Next, the reaction vessel containing the reaction mixture was cooled in an ice bath, and then methanol was added to the reaction mixture to stop the reaction. The reaction solution was heated to reflux for 20 minutes and then concentrated to give a residue. The residue was partitioned between ethyl acetate and water, washed with brine, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated to give the crude product. The crude product was purified using MPLC, eluting with ethyl acetate in hexane with a gradient of 15-70%, and (S) -2- (6-bromo-3,4-dihydro-2H-benzoate. [B] [1,4] oxazin-2-yl) ethane-1-ol was obtained (1.05 g, 84%).

パートＩＶ − （Ｓ）−６−ブロモ−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成

Figure 2018515491
（Ｓ）−２−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エタン−１−オルを得た（０．２８ｇ、１．０８５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（０．１９６ｇ、１．３０２ｍｍｏｌ）、及びイミダゾール（０．１４８ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、この反応混合物を水と酢酸エチルで分配し、有機相を水で２回以上洗浄し、ブラインで洗浄、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲル上の残留物を、ＭＰＬＣを用い５〜３０％の濃度勾配を持つ酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出して精製し、（Ｓ）−６−ブロモ−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンを得た（０．１９ｇ、４７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．６６（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），６．０６（ｄ，１Ｈ），４．０２（ｔ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ）。 Part IV-Synthesis of (S) -6-bromo-2- (2-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine
Figure 2018515491
 (S) -2- (6-Bromo-3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) ethane-1-ol was obtained (0.28 g, 1.085 mmol). ), Tert-butyldimethylchlorosilane (0.196 g, 1.302 mmol), and imidazole (0.148 g, 2.17 mmol) were dissolved in DMF (4 mL) and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was then partitioned between water and ethyl acetate and the organic phase was washed twice more with water, washed with brine, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated onto silica gel. The residue on silica gel was purified using MPLC, eluting with ethyl acetate in hexane with a gradient of 5-30%, and (S) -6-bromo-2- (2-((tert-butyldimethyl). Silyl) oxy) ethyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine was obtained (0.19 g, 47%). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.66 (s, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 6.06 (d, 1 H), 4.02 (t, 1 H), 3. 72 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 1.70 (m, 1H).

パートＶ − （Ｓ）−２−（６−ブロモ−４−（（３−トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エタン−１−オルの合成

Figure 2018515491
（Ｓ）−６−ブロモ−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１．０４ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．０２５ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．７７２ｇ、５．５８６ｍｍｏｌ）をアセトン（２８ｍＬ）中に懸濁させ、混合物を室温で１８時間振盪した。次いで、粗物質を濾過し、濾液をシリカゲル上に濃縮し、クロマトグラフィで精製して（Ｓ）−２−（６−ブロモ−４−（（３−トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エタン−１−オル（１．６１ｇ、９９％）を得た。なお、シリル保護基は直ぐに加水分解されなかったが、室温で数日後アルコールの形成が認められた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１１（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｔ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｄ，１Ｈ），３．４１（ｍ，３Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ）。 Part V— (S) -2- (6-Bromo-4-((3-trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine-2- Il) Synthesis of ethane-1-ol
Figure 2018515491
 (S) -6-Bromo-2- (2-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine (1.04 g, 2 .79 mmol), 3- (trifluoromethyl) benzenesulfonyl chloride (1.025 g, 4.19 mmol), and potassium carbonate (0.772 g, 5.586 mmol) were suspended in acetone (28 mL) and the mixture was allowed to cool to room temperature. And shaken for 18 hours. The crude material was then filtered and the filtrate was concentrated onto silica gel and purified by chromatography (S) -2- (6-bromo-4-((3-trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4. -Dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) ethane-1-ol (1.61 g, 99%) was obtained. The silyl protecting group was not immediately hydrolyzed, but alcohol formation was observed after several days at room temperature. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.11 (d, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.84 (t, 1H), 7.78 (s, 1H), 7. 25 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.39 (d, 1H), 3.41 (m, 3H), 3.28 (m, 1H) ), 1.63 (m, 2H).

パートＶＩ − （Ｓ）−２−（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネートの合成

Figure 2018515491
（Ｓ）−２−（６−ブロモ−４−（（３−トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エタン−１−オル（０．１３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０５８ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した後トシルクロリド（５６ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、追加のトシルクロリド（５６ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０６０ｍＬ）を添加し、反応混合物をさらに１日撹拌した。次いで、粗溶液を希塩酸で洗浄し、ブラインで洗浄、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカゲル上に濃縮して、クロマトグラフィで精製し、白色固体として（Ｓ）−２−（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネートを得た（０．１４ｇ、８１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１２（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｔ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ）． Part VI-(S) -2- (6-Bromo-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine-2 Synthesis of -yl) ethyl 4-methylbenzenesulfonate
Figure 2018515491
 (S) -2- (6-Bromo-4-((3-trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) ethane -1-ol (0.13 g, 0.28 mmol) was dissolved in dichloromethane (6 mL) and triethylamine (0.058 mL, 0.42 mmol) was added followed by tosyl chloride (56 mg, 0.293 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. Then additional tosyl chloride (56 mg, 0.293 mmol) and triethylamine (0.060 mL) were added and the reaction mixture was stirred for another day. The crude solution was then washed with dilute hydrochloric acid, washed with brine, dried (Na 2 SO 4 ), concentrated onto silica gel and purified by chromatography to give (S) -2- (6-bromo-4 as a white solid. -((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) ethyl 4-methylbenzenesulfonate was obtained (0. 14 g, 81%). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.12 (d, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.87 (t, 1H), 7.76 (s, 1H), 7. 59 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.24 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.33 (dd, 1H), 4.08 (m, 1H) ), 4.00 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.97 (m, 1H), 1.70 (m, 1H).

パートＶＩＩ − （Ｓ）−３−（６−ブロモ−４−（（３−トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパンニトリルの合成

Figure 2018515491
（Ｓ）−２−（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．１４ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、シアン化カリウム（０．０１６ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、追加のシアン化カリウム（１７ｍｇ）を添加し、撹拌を一晩継続した。ついで、粗物質を水と酢酸エチルに分配した。有機相を２回洗浄、次いでブラインで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、クロマトグラフィで精製し、（Ｓ）−３−（６−ブロモ−４−（（３−トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパンニトリルを得た（０．０９ｇ、８４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０９（ｄ，１Ｈ），８．００（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｔ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），４．４０（ｄ，１Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ）。 Part VII- (S) -3- (6-Bromo-4-((3-trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine-2- I) Synthesis of propanenitrile
Figure 2018515491
 (S) -2- (6-Bromo-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) Ethyl 4-methylbenzenesulfonate (0.14 g, 0.226 mmol) was dissolved in DMSO (1 mL) and potassium cyanide (0.016 g, 0.248 mmol) was added. After 1 hour, additional potassium cyanide (17 mg) was added and stirring was continued overnight. The crude material was then partitioned between water and ethyl acetate. The organic phase was washed twice, then with brine, dried (Na 2 SO 4 ), concentrated and purified by chromatography to give (S) -3- (6-bromo-4-((3-trifluoromethyl) Phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) propanenitrile was obtained (0.09 g, 84%). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.09 (d, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.84 (t, 1H), 7.78 (s, 1H), 7. 27 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.40 (d, 1H), 3.37 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 1.92 (m, 1H) ), 1.72 (m, 1H).

パートＶＩＩＩ − （Ｓ，Ｅ）−３−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパンニトリルの合成

Figure 2018515491
（Ｓ）−３−（６−ブロモ−４−（（３−トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパンニトリル（４０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−２−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、及び水酸化ナトリウム（１０ｍｇ、２５２ｍｍｏｌ）をバイアル中で混合し、窒素を吹き込んでこの混合物を脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、得られた混合物を７０℃で一晩振盪した。次いで、粗物質を水と酢酸エチルに分配した。次いで、有機相をブラインで洗浄、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカゲル上に濃縮して、クロマトグラフィで精製し、黄色のオイルとして（Ｓ，Ｅ）−３−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパンニトリルを得た（３１ｍｇ、６５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｄ，１Ｈ），３．４０（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｍ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ）。 Part VIII- (S, E) -3- (6- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl ) Synthesis of sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) propanenitrile
Figure 2018515491
 (S) -3- (6-Bromo-4-((3-trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) propane Nitrile (40 mg, 0.084 mmol), (E) -2- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -4,4,5,5-tetramethyl- 1,3,2-dioxaborolane (25 mg, 0.084 mmol), THF (3 mL), and sodium hydroxide (10 mg, 252 mmol) were mixed in a vial and the mixture was degassed by bubbling nitrogen. Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (10 mg, 0.008 mmol) was added to the reaction mixture and the resulting mixture was shaken at 70 ° C. overnight. The crude material was then partitioned between water and ethyl acetate. The organic phase is then washed with brine, dried (Na 2 SO 4 ), concentrated onto silica gel and purified by chromatography to give (S, E) -3- (6- (2- (2 -Chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] Oxazin-2-yl) propanenitrile was obtained (31 mg, 65%). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.03 (m, 3H), 7.82 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.35 (m, 4H), 7. 11 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.42 (d, 1H), 3.40 (m, 3H), 2.60 (m, 3H) ), 2.07 (s, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 1.02 (s, 3H).

パートＸＩ − （Ｓ，Ｅ）−２−（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）−６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成

Figure 2018515491
反応管内で、（Ｓ，Ｅ）−３−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパンニトリル（１１０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、ジブチルスズオキシド（４．８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルアジド（４４．９ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）の混合物を無水ジメトキシエタン（２ｍＬ）に溶解した。この反応管を密封して、混合物を１４０℃で２時間加熱し、冷却、濃縮した。まず、残留物を、ＭＰＬＣを用い濃度勾配を持つ酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出して精製した。主要なＵＶ活性成分を含むフラクションを濃縮し、残留物をさらに逆相ＨＰＬＣによって精製し、（Ｓ，Ｅ）−２−（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）−６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンを得た（１５ｍｇ、１２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４５（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ）。７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ−Ｈ）−６０６．３２，６０８．３０。 Part XI- (S, E) -2- (2- (2H-tetrazol-5-yl) ethyl) -6- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl ) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine
Figure 2018515491
 In the reaction tube, (S, E) -3- (6- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) Phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) propanenitrile (110 mg, 0.195 mmol), dibutyltin oxide (4.8 mg, 0.019 mmol) and A mixture of trimethylsilyl azide (44.9 mg, 0.389 mmol) was dissolved in anhydrous dimethoxyethane (2 mL). The reaction tube was sealed and the mixture was heated at 140 ° C. for 2 hours, cooled and concentrated. First, the residue was purified using MPLC, eluting with a hexane solution of ethyl acetate having a concentration gradient. The fraction containing the major UV active ingredient was concentrated and the residue was further purified by reverse phase HPLC to give (S, E) -2- (2- (2H-tetrazol-5-yl) ethyl) -6- (2 -(2-Chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] Oxazine was obtained (15 mg, 12%). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.45 (m, 2H), 7.97 (t, 1H), 7.82 (s, 1H). 7.67 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.38 (s , 1H), 4.42 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 2.1 (s, 3H), 1 .98 (m, 2H). (ES, m / z) :( M-H) - 606.32,608.30.

実施例３ − （Ｒ，Ｅ）−３−（（７−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）オキシ）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの合成

Figure 2018515491
パートＩ − （Ｅ）−エチル３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）アクリレートの合成
Figure 2018515491
１−イオド−４−メトキシ−２−ニトロベンゼン（２７９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１１．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、及びアクリル酸エチル（１１０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の混合物を５時間加熱還流した。次いで、この混合物を冷却、濃縮し、酢酸エチルで希釈した。得られた有機混合物を水、次いでブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残留物をＭＰＬＣにより３：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出して精製し、黄色固体として（Ｅ）−エチル３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）アクリレートを得た（２０１ｍｇ、８０％）。 Example 3-(R, E) -3-((7- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -1-((3- (trifluoromethyl Synthesis of) phenyl) sulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinolin-3-yl) oxy) -1,2,4-oxadiazol-5 (4H) -one
Figure 2018515491
 Part I-Synthesis of (E) -ethyl 3- (4-methoxy-2-nitrophenyl) acrylate
Figure 2018515491
1-iodo-4-methoxy-2-nitrobenzene (279 mg, 1.00 mmol), palladium acetate (11.2 mg, 0.05 mmol), triethylamine (202 mg, 2.00 mmol), and ethyl acrylate (110 mg, 1.10 mmol) ) Was heated to reflux for 5 hours. The mixture was then cooled, concentrated and diluted with ethyl acetate. The resulting organic mixture was washed with water then brine, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated. The resulting residue was purified by MPLC eluting with 3: 1 hexane: ethyl acetate to give (E) -ethyl 3- (4-methoxy-2-nitrophenyl) acrylate as a yellow solid (201 mg, 80%).

パートＩＩ − （２Ｒ，３Ｓ）−エチル２，３−ジヒドロキシ−３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）プロパノエートの合成

Figure 2018515491
Ｅ）−エチル３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）アクリレート（５ｇ、１９．９０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール／水（１：１）（１５０ｍＬ）溶液に、メタンスルホンアミド（２ｇ、２１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで０℃でＡＤ−ミックス−α（１６．４ｇ、２１．０５ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＮａＨＳＯ３飽和水溶液（２００ｍＬ）を添加して急冷した。得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を混合して濃縮した。得られた残留物を、ＭＰＬＣにより酢酸エチル／石油エーテル（４：１）で溶出して精製した。主成分のＵＶ活性成分を濃縮し、黄色固体として（２Ｒ，３Ｓ）−エチル２，３−ジヒドロキシ−３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）プロパノエートを得た（４．９５ｇ、８７％）。 Part II-Synthesis of (2R, 3S) -ethyl 2,3-dihydroxy-3- (4-methoxy-2-nitrophenyl) propanoate
Figure 2018515491
 E) -Ethyl 3- (4-methoxy-2-nitrophenyl) acrylate (5 g, 19.90 mmol) in tert-butanol / water (1: 1) (150 mL) was added to methanesulfonamide (2 g, 21.03 mmol). ), Then AD-mix-α (16.4 g, 21.05 mmol) was added in several portions at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and then quenched by the addition of saturated aqueous NaHSO 3 (200 mL). The resulting mixture was extracted three times with ethyl acetate, the organic phases were combined and concentrated. The resulting residue was purified by MPLC eluting with ethyl acetate / petroleum ether (4: 1). The main UV active ingredient was concentrated to give (2R, 3S) -ethyl 2,3-dihydroxy-3- (4-methoxy-2-nitrophenyl) propanoate as a yellow solid (4.95 g, 87%) .

パートＩＩＩ − （４Ｒ，５Ｓ）−エチル ５−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−１，３，２−ジオキサチオラン−４−カルボキシレート ２−オキシドの合成

Figure 2018515491
撹拌下、（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジヒロキシ−３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）プロパノエート（５ｇ、１７．５３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．３ｇ、５２．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化チオニル（２．７ｇ、２２．６９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１時間撹拌した後、水を添加して反応を停止した。反応混合物をジクロロメタンで３回抽出した。混合した有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮した。得られた残留物を、ＭＰＬＣにより濃度勾配を持つ酢酸エチル／石油エーテル（１：１０〜１：２）で溶出して精製した。主要なＵＶ活性成分を濃縮し、黄色オイルとして（４Ｒ，５Ｓ）−エチル５−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−１，３，２−ジオキサチオラン−４−カルボキシレート２−オキシドを得た（５．２ｇ、９０％）。 Part III-Synthesis of (4R, 5S) -ethyl 5- (4-methoxy-2-nitrophenyl) -1,3,2-dioxathiolane-4-carboxylate 2-oxide
Figure 2018515491
 Under stirring, (2R, 3S) -2,3-dihydroxy-3- (4-methoxy-2-nitrophenyl) propanoate (5 g, 17.53 mmol) and triethylamine (5.3 g, 52.38 mmol) in dichloromethane (150 mL). ) To the solution was added thionyl chloride (2.7 g, 22.69 mmol) at 0 ° C. After stirring this mixture for 1 hour, water was added and reaction was stopped. The reaction mixture was extracted 3 times with dichloromethane. The combined organic phases were dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated. The resulting residue was purified by MPLC eluting with a gradient of ethyl acetate / petroleum ether (1:10 to 1: 2). The main UV active component was concentrated to give (4R, 5S) -ethyl 5- (4-methoxy-2-nitrophenyl) -1,3,2-dioxathiolane-4-carboxylate 2-oxide as a yellow oil. (5.2 g, 90%).

パートＩＶ − （Ｒ）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−オルの合成

Figure 2018515491
（４Ｒ，５Ｓ）−エチル５−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−１，３，２−ジオキサチオラン−４−カルボキシレート２−オキシド（１．５ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）の１９０プルーフエタノール（６０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化コバルト（ＩＩ）６水和物（２１３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（１．３３ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物を氷水（１００ｍＬ）に浸け、酢酸エチルで４回抽出した。混合した有機相を濃縮し、得られた残留物をＭＰＬＣにより酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出して、黄色固体として（Ｒ）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−オルを得た（５５０ｍｇ、６８％）。 Part IV-Synthesis of (R) -7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-3-ol
Figure 2018515491
 190 proof ethanol (60 mL) of (4R, 5S) -ethyl 5- (4-methoxy-2-nitrophenyl) -1,3,2-dioxathiolane-4-carboxylate 2-oxide (1.5 g, 4.53 mmol) ) To the solution was added cobalt (II) chloride hexahydrate (213 mg, 0.90 mmol) at 0 ° C., followed by sodium borohydride (1.33 g, 36.1 mmol). The mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was then immersed in ice water (100 mL) and extracted four times with ethyl acetate. The combined organic phases were concentrated and the resulting residue was eluted by MPLC with ethyl acetate / petroleum ether (1: 1) to give (R) -7-methoxy-1,2,3,4- as a yellow solid. Tetrahydroquinolin-3-ol was obtained (550 mg, 68%).

パートＶ − （Ｒ）−７−メトキシ−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−オルの合成

Figure 2018515491
室温の（Ｒ）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−オル（４００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）及びピリジン（１２ｍＬ）に３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（６００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し１Ｍ塩酸で２回洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４））、濃縮し、無色オイルとして（Ｒ）−７−メトキシ−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−オルを得た（６５０ｍｇ、７５％）。 Part V-Synthesis of (R) -7-methoxy-1-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinolin-3-ol
Figure 2018515491
 3- (Trifluoromethyl) benzene in (R) -7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-3-ol (400 mg, 2.23 mmol) in dichloromethane (12 mL) and pyridine (12 mL) at room temperature -1-sulfonyl chloride (600 mg, 2.45 mmol) was added. The mixture was stirred for 2 hours, diluted with dichloromethane and washed twice with 1M hydrochloric acid. The organic phase is dried (Na 2 SO 4 )), concentrated and (R) -7-methoxy-1-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -1,2,3,4- as a colorless oil. Tetrahydroquinolin-3-ol was obtained (650 mg, 75%).

パートＶＩ − （Ｒ）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３，７−ジオールの合成

Figure 2018515491
（Ｒ）−７−メトキシ−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−オル（１．１ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃で三臭化ホウ素（１１．２ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を室温になるまで放置し、２時間撹拌した。次いで、反応混合物に水を添加して反応を停止し、得られた混合物をジクロロメタンで２回抽出した。混合した有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残留物を、ＭＰＬＣにより石油エーテル：酢酸エチル（１：１）で溶出して精製した。主要なＵＶ活性成分を濃縮して、（Ｒ）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３，７−ジオールを得た（９００ｍｇ、８５％）。 Part VI Synthesis of (R) -1-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline-3,7-diol
Figure 2018515491
 (R) -7-methoxy-1-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinolin-3-ol (1.1 g, 2.84 mmol) in dichloromethane ( 20 mL) solution was added dropwise boron tribromide (11.2 g, 44.7 mmol) at −78 ° C. The reaction mixture was allowed to reach room temperature and stirred for 2 hours. The reaction was then quenched by adding water to the reaction mixture and the resulting mixture was extracted twice with dichloromethane. The combined organic phases were dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated. The resulting residue was purified by MPLC eluting with petroleum ether: ethyl acetate (1: 1). The main UV active component was concentrated to give (R) -1-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline-3,7-diol ( 900 mg, 85%).

パートＶＩＩ − （Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルトリフルオロメタンスルホネートの合成

Figure 2018515491
撹拌下、（Ｒ）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３，７−ジオール（８００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及びピリジン（６７６ｍｇ、８．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（８４７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を滴下して添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水、次いでブラインで洗浄し、濃縮した。得られた残留物を、ＭＰＬＣにより濃度勾配を持つ石油エーテル：酢酸エチル（１：１０〜１：３）で溶出して精製し、黄色オイルとして（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルトリフルオロメタンスルホネートを得た（９５０ｍｇ、８８％）。 Part VII-Synthesis of (R) -3-hydroxy-1-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-yl trifluoromethanesulfonate
Figure 2018515491
 Under stirring, (R) -1-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline-3,7-diol (800 mg, 2.14 mmol) and pyridine (676 mg). 8.55 mmol) in dichloromethane (70 mL) was added dropwise a solution of trifluoromethanesulfonic anhydride (847 mg, 3.00 mmol) in dichloromethane (5 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was then diluted with water. The resulting mixture was extracted with dichloromethane. The organic phase was washed with water then brine and concentrated. The resulting residue was purified by MPLC eluting with a gradient petroleum ether: ethyl acetate (1:10 to 1: 3) to give (R) -3-hydroxy-1-((3 -(Trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-yltrifluoromethanesulfonate was obtained (950 mg, 88%).

パートＶＩＩＩ − （Ｒ，Ｅ）−７−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−オルの合成

Figure 2018515491
不活性の窒素雰囲気でパージし保持したフラスコに、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルトリフルオロメタンスルホネート（４００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のトルエン（１２ｍＬ）溶液、エタノール（４ｍＬ）、水（２ｍＬ）、２−［（１Ｅ）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２５８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を仕込んだ。テトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（９１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、その混合物を９０℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を混合し、濃縮した。得られた残留物を、ＭＰＬＣにより濃度勾配を持つ酢酸エチル／石油エーテル（１：１０〜２：１）で溶出して精製し、黄色オイルとして（Ｒ，Ｅ）−７−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−オルを得た（２１５ｍｇ、５２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９３−８．０５（ｍ，３Ｈ），７．７０−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１７（ｍ，３Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋５２６。 Part VIII- (R, E) -7- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -1-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) Synthesis of -1,2,3,4-tetrahydroquinolin-3-ol
Figure 2018515491
 In a flask purged and held in an inert nitrogen atmosphere, (R) -3-hydroxy-1-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline-7- Iltrifluoromethanesulfonate (400 mg, 0.79 mmol) in toluene (12 mL), ethanol (4 mL), water (2 mL), 2-[(1E) -2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1 -En-1-yl] -4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (258 mg, 0.87 mmol) was charged. Tetrakis (triphenylphosphane) palladium (91 mg, 0.08 mmol) was added to the reaction mixture and the mixture was stirred at 90 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was then cooled and extracted three times with ethyl acetate. The organic phases were mixed and concentrated. The resulting residue was purified by MPLC eluting with a gradient of ethyl acetate / petroleum ether (1: 10-2: 1) to give (R, E) -7- (2- (2 -Chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -1-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinolin-3-ol. Obtained (215 mg, 52%). 1 H-NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 7.93-8.05 (m, 3H), 7.70-7.76 (m, 2H), 7.26-7.35 (m, 2H), 7.09-7.17 (m, 3H), 6.39 (s, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.61-3.38 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.12 (s, 3H). (ES, m / z): (M + H) + 526.

パートＩＸ − エチルＮ−（［［（３Ｒ）−７−［（１Ｅ）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル］−１−［［３−（トリフルオロメチル）ベンゼン］スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］オキシ］メタンチオイル）カルバメートの合成

Figure 2018515491
室温の（Ｒ，Ｅ）−７−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−オル（２５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、エチルＮ−カルボチオイルカルバメート（０．５６ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を６０℃で２日間撹拌し、濃縮した。得られた残留物を、ＭＰＬＣにより濃度勾配を持つ酢酸エチル／石油エーテル（０〜２５％）で溶出して精製し、黄色オイルとしてエチルＮ−（［［（３Ｒ）−７−［（１Ｅ）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル］−１−［［３−（トリフルオロメチル）ベンゼン］スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］オキシ］メタンチオイル）カルバメートを得た（２５０ｍｇ、８０％）。 Part IX-ethyl N-([[(3R) -7-[(1E) -2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl] -1-[[3- ( Synthesis of (trifluoromethyl) benzene] sulfonyl] -1,2,3,4-tetrahydroquinolin-3-yl] oxy] methanethioyl) carbamate
Figure 2018515491
 (R, E) -7- (2- (2-Chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -1-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl)-at room temperature To a solution of 1,2,3,4-tetrahydroquinolin-3-ol (250 mg, 0.48 mmol) in chloroform (10 mL) was added ethyl N-carbothioyl carbamate (0.56 mL, 4.8 mmol). The solution was stirred at 60 ° C. for 2 days and concentrated. The resulting residue was purified by MPLC eluting with a gradient of ethyl acetate / petroleum ether (0-25%) to give ethyl N-([[((3R) -7-[(1E)] as a yellow oil. -2- (2-Chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl] -1-[[3- (trifluoromethyl) benzene] sulfonyl] -1,2,3,4-tetrahydroquinoline -3-yl] oxy] methanethioyl) carbamate was obtained (250 mg, 80%).

パートＸ − （Ｒ，Ｅ）−３−（（７−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）オキシ）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの合成

Figure 2018515491
ヒドロキシルアミン塩酸塩（５９．２ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム１水和物（２０．４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合物のエタノール（５ｍＬ）溶液を４０℃３０分撹拌した。この溶液に、エチルＮ−（［［（３Ｒ）−７−［（１Ｅ）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル］−１−［［３−（トリフルオロメチル）ベンゼン］スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］オキシ］メタンチオイル）カルバメート（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液を撹拌しながら滴下して添加し、混合物を４０℃で一晩撹拌した。次いで、この混合物を濃縮し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより、０．０５％のＴＦＡを含有する６０〜７２％の濃度勾配を持つアセトニトリル水溶液で溶出して精製し、白色固体として（Ｒ，Ｅ）−３−（（７−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）オキシ）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを得た（３０ｍｇ、４１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１７（ｍ，３Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．３０（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋５０８。 Part X- (R, E) -3-((7- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -1-((3- (trifluoromethyl) Synthesis of phenyl) sulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinolin-3-yl) oxy) -1,2,4-oxadiazol-5 (4H) -one
Figure 2018515491
 A solution of hydroxylamine hydrochloride (59.2 mg, 0.858 mmol) and lithium hydroxide monohydrate (20.4 mg, 0.49 mmol) in ethanol (5 mL) was stirred at 40 ° C. for 30 minutes. To this solution was added ethyl N-([[(3R) -7-[(1E) -2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl] -1-[[3- (Trifluoromethyl) benzene] sulfonyl] -1,2,3,4-tetrahydroquinolin-3-yl] oxy] methanethioyl) carbamate (80 mg, 0.12 mmol) in ethanol (2 mL) was added dropwise with stirring. And the mixture was stirred at 40 ° C. overnight. The mixture was then concentrated and the resulting residue was purified by preparative HPLC eluting with an aqueous acetonitrile solution with a gradient of 60-72% containing 0.05% TFA as a white solid ( R, E) -3-((7- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -1-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -1,2,3,4-Tetrahydroquinolin-3-yl) oxy) -1,2,4-oxadiazol-5 (4H) -one was obtained (30 mg, 41%). 1 H-NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 8.02 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.75 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7. 58 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.05-7.17 (m, 3H), 6.35 (s, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.16 -4.30 (m, 2H), 2.85 (d, J = 6Hz, 2H), 2.06 (s, 3H). (ES, m / z): (M + H) + 508.

実施例４ − （Ｒ，Ｅ）−３−（（７−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの合成

Figure 2018515491
エチルＮ−（［［（３Ｒ）−７−［（１Ｅ）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル］−１−［［３−（トリフルオロメチル）ベンゼン］スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］オキシ］メタンチオニル）カルバメート（３７０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）、及び水酸化カルシウム（３．１６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物にヒドラジン水和物（３１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液を、０℃で撹拌しながら滴下で添加した。この溶液を室温で５時間撹拌し、その後濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより、０．０５％のＴＦＡを含有する５０〜６７％の濃度勾配を持つアセトニトリル水溶液で溶出して精製し、白色固体として（Ｒ，Ｅ）−３−（（７−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），２．９４（ｓ，１Ｈ），２．７６（ｓ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，１Ｈ）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ−１００）＋５０８。 Example 4-(R, E) -3-((7- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -1-((3- (trifluoromethyl Synthesis of) phenyl) sulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinolin-3-yl) oxy) -1H-1,2,4-triazol-5 (4H) -one
Figure 2018515491
 Ethyl N-([[(3R) -7-[(1E) -2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl] -1-[[3- (trifluoromethyl ) Benzene] sulfonyl] -1,2,3,4-tetrahydroquinolin-3-yl] oxy] methanethionyl) carbamate (370 mg, 0.56 mmol), methanol (10 mL), and calcium hydroxide (3.16 mg, 0 Solution of hydrazine hydrate (31 mg, 0.6 mmol) in methanol (3 mL) was added dropwise with stirring at 0 ° C. The solution was stirred at room temperature for 5 hours and then concentrated. The resulting residue was purified by preparative HPLC eluting with an aqueous acetonitrile solution with a concentration gradient of 50-67% containing 0.05% TFA to give (R, E) -3- ( (7- (2- (2-Chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -1-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -1,2,3,4 -Tetrahydroquinolin-3-yl) oxy) -1H-1,2,4-triazol-5 (4H) -one was obtained. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.11 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.66 ( s, 1H), 7.26-7.17 (m, 3H), 7.10-7.02 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4 .28 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.76 (s, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.27 (s, 1H). (ES, m / z): (M-100) + 508.

実施例５ − （２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−７−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−２−メチル−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの合成

Figure 2018515491
パートＩ − （Ｒ）−メチル３−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）ブタノエートの合成
Figure 2018515491
 メチル（３Ｒ）−３−アミノブタノエート塩酸塩（６．１０ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）及び３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（１０．６９ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）の混合物の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１４．４ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩撹拌し、次いでジクロロメタンと飽和塩化アンモニウムに分配した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム、次いでブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）後濃縮した。得られた残留物をＭＰＬＣにより９：１〜３：２の濃度勾配を持つヘキサン：酢酸エチルで溶出して精製し、透明なオイルとして（Ｒ）−メチル３−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）ブタノエートを得た（９．２３ｇ、７１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３（ｍ，３Ｈ），７．８３（ｔ，１Ｈ），３．５５（ｑ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｄ，２Ｈ），０．９３（ｄ，３Ｈ）。（ＭＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｎａ）＋３４８．１８。 Example 5-(2R, 3S) -3-((1H-imidazol-1-yl) methyl) -7-((E) -2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-ene- Synthesis of 1-yl) -2-methyl-1-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline
Figure 2018515491
 Part I-Synthesis of (R) -methyl 3- (3- (trifluoromethyl) phenylsulfonamido) butanoate
Figure 2018515491
 Methylene chloride (100 mL) of a mixture of methyl (3R) -3-aminobutanoate hydrochloride (6.10 g, 39.9 mmol) and 3- (trifluoromethyl) benzenesulfonyl chloride (10.69 g, 43.7 mmol) To the solution was added diisopropylethylamine (14.4 g, 111 mmol). The mixture was stirred overnight and then partitioned between dichloromethane and saturated ammonium chloride. The organic phase was washed with saturated sodium bicarbonate, then brine, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated. The resulting residue was purified by MPLC eluting with hexane: ethyl acetate with a 9: 1 to 3: 2 concentration gradient to give (R) -methyl 3- (3- (trifluoromethyl) as a clear oil. Phenylsulfonamido) butanoate was obtained (9.23 g, 71%). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.03 (m, 3H), 7.83 (t, 1H), 3.55 (q, 1H), 3.42 (s, 3H), 2. 36 (d, 2H), 0.93 (d, 3H). (MS, m / z): (M + Na) <+> 348.18.

パートＩＩ − （２Ｒ，３Ｓ）−メチル２−（２，４−ジブロモベンジル）−３−（３−（トリトフルオロメチル））フェニル−スルホンアミド）ブタノエートの合成

Figure 2018515491
１ＭのリチウムヘキサメチルシリルアジドのＴＨＦ溶液（７５．２ｍＬ，７５．２ｍｍｏｌ）に、−７８℃で（Ｒ）−メチル３−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）ブタノエート（１１．６５ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を滴下して添加した。添加完了後、混合物をさらに３０分間撹拌し、放置して温度を−４０℃まで上昇させた。次いで、混合物を再度−７８℃に冷却し、その後２，４−ジブロモ−１−（ブロモメチル）ベンゼンのＴＨＦ溶液（６０ｍＬ）を滴下して添加した。反応容器から冷却浴を取り除き、反応混合物を放置して室温まで温めた。次に、反応混合物に飽和塩化アンモニウムを添加して反応を停止し、反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残留物を、ＭＰＬＣにより濃度勾配を持つ酢酸エチル及びヘキサンで溶出して精製し、白色固体として（２Ｒ，３Ｓ）−メチル２−（２，４−ジブロモベンジル）−３−（３−（トリトフルオロメチル））フェニル−スルホンアミド）ブタノエートを得た（１２．１４ｇ、５９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１１（ｍ，３Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｔ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，３Ｈ）。 Part II-Synthesis of (2R, 3S) -methyl 2- (2,4-dibromobenzyl) -3- (3- (trifluoromethyl)) phenyl-sulfonamido) butanoate
Figure 2018515491
 To a 1M solution of lithium hexamethylsilylazide in THF (75.2 mL, 75.2 mmol) at −78 ° C. (R) -methyl 3- (3- (trifluoromethyl) phenylsulfonamido) butanoate (11.65 g, 35.8 mmol) in THF (300 mL) was added dropwise. After the addition was complete, the mixture was stirred for an additional 30 minutes and allowed to rise to -40 ° C. The mixture was then cooled again to −78 ° C., after which a solution of 2,4-dibromo-1- (bromomethyl) benzene in THF (60 mL) was added dropwise. The cooling bath was removed from the reaction vessel and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature. The reaction mixture was then quenched with saturated ammonium chloride and the reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase was separated, washed with brine, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated. The resulting residue was purified by MPLC eluting with gradient ethyl acetate and hexanes to give (2R, 3S) -methyl 2- (2,4-dibromobenzyl) -3- (3- (Trifluoromethyl)) phenyl-sulfonamido) butanoate was obtained (12.14 g, 59%). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.11 (m, 3H), 8.02 (d, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.79 (m, 1H), 7. 47 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.84 (m, 2H), 2.78 (m, 1H) ), 0.92 (d, 3H).

パートＩＩＩ − （２Ｒ、３Ｒ）−メチル７−ブロモ−２−メチル−１−（（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシレートの合成

Figure 2018515491
（２Ｒ，３Ｓ）−メチル２−（２，４−ジブロモベンジル）−３−（３−（トリトフルオロメチル））フェニル−スルホンアミド）ブタノエート（４．６３ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．６２ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．７１ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）及びリン酸二水素カリウム（５．１４ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）の混合物のトルエン（８０ｍＬ）溶液を一晩加熱還流した。反応生成物を冷却し、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液に分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残留物を、ＭＰＬＣにより濃度勾配を持つヘキサン及び酢酸エチルで溶出して精製し、（２Ｒ、３Ｒ）−メチル７−ブロモ−２−メチル−１−（（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシレートを得た（３．２３ｇ、８１％）。注：この物質は、（２Ｒ，３Ｒ）−メチル７−イオド−２−メチル−１−（（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシレートをいくらか含んでおり、さらに精製せずに、この合成手順の次のステップで使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１１（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｔ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄ，１Ｈ）。 Part III- (2R, 3R) -methyl 7-bromo-2-methyl-1-((3- (trifluoromethyl) -phenyl) sulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline-3-carboxylate Synthesis of
Figure 2018515491
 (2R, 3S) -methyl 2- (2,4-dibromobenzyl) -3- (3- (trifluoromethyl)) phenyl-sulfonamido) butanoate (4.63 g, 8.08 mmol), copper iodide (I ) (0.62 g, 3.23 mmol), N, N′-dimethylethylenediamine (0.71 g, 8.08 mmol) and potassium dihydrogen phosphate (5.14 g, 24.2 mmol) in toluene (80 mL) solution Was heated to reflux overnight. The reaction product was cooled and partitioned between ethyl acetate and saturated aqueous ammonium chloride. The organic phase was washed with brine, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated. The resulting residue was purified by MPLC eluting with a gradient of hexane and ethyl acetate to give (2R, 3R) -methyl 7-bromo-2-methyl-1-((3- (trifluoromethyl) -Phenyl) sulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline-3-carboxylate was obtained (3.23 g, 81%). Note: This material is (2R, 3R) -methyl 7-iodo-2-methyl-1-((3- (trifluoromethyl) -phenyl) sulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline-3 -Contains some carboxylate and was used in the next step of this synthesis procedure without further purification. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.11 (d, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.83 (t, 1H), 7.78 (s, 1H), 7. 36 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 4.73 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.24 (m, 1H) ), 0.91 (d, 1H).

パートＩＶ − （２Ｒ，３Ｒ）−メチル７−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−２−メチル−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシレートの合成

Figure 2018515491
脱気した（２Ｒ、３Ｒ）−メチル７−ブロモ−２−メチル−１−（（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシレート（３．２３ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３６ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−２−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．１４ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２４ｍＬ）及び水（６ｍＬ）の混合物に、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体（０．５４ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を７０℃に５時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、酢酸エチルと水に分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残留物を、ＭＰＬＣにより０〜５０％の濃度勾配を持つ酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出して精製し、（２Ｒ，３Ｒ）−メチル７−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−２−メチル−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシレートを得た（２．６９ｇ、７０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１１（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｍ，４Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｑ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，２Ｈ），１．１５（ｔ，２Ｈ），０．９８（ｄｄ，５Ｈ）。（ＭＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｎａ）＋６０４．２。 Part IV- (2R, 3R) -methyl 7-((E) -2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -2-methyl-1-((3- Synthesis of (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline-3-carboxylate
Figure 2018515491
 Degassed (2R, 3R) -methyl 7-bromo-2-methyl-1-((3- (trifluoromethyl) -phenyl) sulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline-3-carboxylate (3.23 g, 6.56 mmol), potassium carbonate (1.36 g, 9.84 mmol), (E) -2- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl ) -4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (2.14 g, 7.22 mmol), dioxane (24 mL) and water (6 mL) into a mixture of [1,1′-bis. (Diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) in dichloromethane complex (0.54 g, 0.66 mmol) was added. The mixture was heated to 70 ° C. for 5 hours. The mixture was then cooled and partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase was washed with brine, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated. The resulting residue was purified by MPLC eluting with ethyl acetate in hexane with a gradient of 0-50% and (2R, 3R) -methyl 7-((E) -2- (2-chloro). -6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -2-methyl-1-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline-3- The carboxylate was obtained (2.69 g, 70%). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.11 (m, 1H), 7.90 (m, 4H), 7.64 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7. 26 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.00 (q, 1H), 3.64 (s, 3H) ), 3.62 (s, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.80 (m, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.97 (S, 2H), 1.15 (t, 2H), 0.98 (dd, 5H). (MS, m / z): (M + Na) <+ > 604.2.

パートＶ − （（２Ｒ，３Ｒ）−７−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−２−メチル−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）メタノールの合成

Figure 2018515491
１Ｍのリチウムアルミニウム水和物溶液（５．０８ｍＬ，５．０８ｍｍｏｌ）に、（２Ｒ，３Ｒ）−メチル７−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−２−メチル−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシレート（２．６９ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４６ｍＬ）溶液を滴下して添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで反応混合物に硫酸ナトリウム１２水和物（３ｇ）を徐々に添加して反応を停止した。この反応混合物をさらに１時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＭＰＬＣにより濃度勾配を持つヘキサン及び酢酸エチルで溶出して精製した。主要なＵＶ活性成分を濃縮して残留物を得て、これをさらにＭＰＬＣにより０〜５％の濃度勾配を持つメタノールのジクロロメタン溶液で溶出して精製し、（（２Ｒ，３Ｒ）−７−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−２−メチル−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）メタノールを得た（０．９１ｇ、３６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０７（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｋ）＋５９２．１４． Part V-((2R, 3R) -7-((E) -2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -2-methyl-1-((3- Synthesis of (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinolin-3-yl) methanol
Figure 2018515491
 To a 1M lithium aluminum hydrate solution (5.08 mL, 5.08 mmol) was added (2R, 3R) -methyl 7-((E) -2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-ene. -1-yl) -2-methyl-1-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline-3-carboxylate (2.69 g, 4.62 mmol) Of THF (46 mL) was added dropwise. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours, and then the reaction was quenched by the slow addition of sodium sulfate dodecahydrate (3 g). The reaction mixture was stirred for an additional hour and filtered. The filtrate was concentrated and the residue was purified by MPLC eluting with a gradient of hexane and ethyl acetate. Concentration of the major UV active component gave a residue which was further purified by MPLC eluting with a methanol in dichloromethane gradient with a concentration gradient of 0-5% and ((2R, 3R) -7- ( (E) -2- (2-Chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -2-methyl-1-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -1,2 , 3,4-tetrahydroquinolin-3-yl) methanol was obtained (0.91 g, 36%). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.07 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7. 38 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.70 (m, 2H), 3.27 (m, 1H) ), 3.19 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.59 (m, 1H), 0.98 (d, 3H). (ES, m / z): (M + K) + 592.14.

パートＶＩ − （（２Ｒ，３Ｒ）−７−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−２−メチル−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）メチルメタンスルホネートの合成

Figure 2018515491
（（２Ｒ，３Ｒ）−７−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−２−メチル−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）メタノール（０．９１ｇｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２８ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリドを添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いでクエン酸水溶液、ブラインで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残留物を、ＭＰＬＣにより石油エーテル：酢酸エチル（１：１）で溶出して精製した。主要なＵＶ活性成分を濃縮して、（（２Ｒ，３Ｒ）−７−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−２−メチル−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）メチルメタンスルホネートを得た（０．９８ｇ、９４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０８（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｄｄ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｄ，３Ｈ）。 Part VI-((2R, 3R) -7-((E) -2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -2-methyl-1-((3- Synthesis of (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinolin-3-yl) methylmethanesulfonate
Figure 2018515491
 ((2R, 3R) -7-((E) -2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -2-methyl-1-((3- (trifluoro To a solution of methyl) phenyl) sulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinolin-3-yl) methanol (0.91 gg, 1.64 mmol) and triethylamine (0.28 g, 2.79 mmol) in dichloromethane (8 mL). Methanesulfonyl chloride was added. The mixture was stirred at room temperature overnight, then washed with aqueous citric acid, brine, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated. The resulting residue was purified by MPLC eluting with petroleum ether: ethyl acetate (1: 1). The major UV active ingredient is concentrated to ((2R, 3R) -7-((E) -2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -2-methyl -1-((3- (Trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinolin-3-yl) methyl methanesulfonate was obtained (0.98 g, 94%). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.08 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7. 38 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.10 (d, 2H) ), 3.18 (s, 3H), 2.63 (dd, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.92 (m, 1H), 1.01 (D, 3H).

パートＶ − （２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−７−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−２−メチル−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの合成

Figure 2018515491
イミダゾール（２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、室温で６０％水素化ナトリウム鉱油溶液（１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５分間撹拌して、（（２Ｒ，３Ｒ）−７−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−２−メチル−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）メチルメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で一晩加熱した後、冷却し酢酸エチルと水に分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残留物を、ＭＰＬＣにより０〜１０％の濃度勾配を持つメタノールのジクロロメタン溶液で溶出して精製し、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−７−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−２−メチル−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得た（２５ｍｇ、２５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０８（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｍ，４Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｄ，３Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，３Ｈ）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋６０４．３３。 Part V- (2R, 3S) -3-((1H-imidazol-1-yl) methyl) -7-((E) -2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-ene-1 Synthesis of -yl) -2-methyl-1-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline
Figure 2018515491
 To a solution of imidazole (20 mg, 0.29 mmol) in DMF (1.5 mL) was added 60% sodium hydride mineral oil solution (10 mg, 0.26 mmol) at room temperature. The mixture was stirred for 15 minutes to give ((2R, 3R) -7-((E) -2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -2-methyl- 1-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinolin-3-yl) methyl methanesulfonate (100 mg, 0.16 mmol) was added. The mixture was heated at 60 ° C. overnight, then cooled and partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase was washed with brine, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated. The resulting residue was purified by MPLC eluting with methanol in dichloromethane with a gradient of 0-10% to give (2R, 3S) -3-((1H-imidazol-1-yl) methyl)- 7-((E) -2- (2-Chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -2-methyl-1-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl)- 1,2,3,4-Tetrahydroquinoline was obtained (25 mg, 25%). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.08 (d, 1H), 7.79 (m, 4H), 7.58 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7. 28 (m, 1H), 7.16 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.73 (s, 1H) ), 4.35 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.15 (d, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.12 (S, 3H), 1.77 (m, 1H), 1.05 (d, 3H). (ES, m / z): (M + H) + 604.33.

実施例６ − （Ｓ，Ｅ）−３−（２−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの合成

Figure 2018515491
（Ｓ，Ｅ）−３−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパンニトリル（７０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液にヒドロキシルアミン（１６４ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で一晩加熱した後、冷却、濃縮した。得られた残留物をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、冷却して０℃とした。次に、ジイソプロピルエチルアミン（４８ｍｇ、３７２ｍｍｏｌ）、次いでトリホスゲン（５５ｍｇ、１８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温になるまで加温し、２時間撹拌した。次いで、酢酸エチルと水に分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物を、ＭＰＬＣにより濃度勾配を持つ酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出して精製し、（Ｓ，Ｅ）−３−（２−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを得た（２２ｍｇ、２７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０８（ｓ，１Ｈ），８．１（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｎａ）＋６４６．２７，６４８．２３。 Example 6-(S, E) -3- (2- (6- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -4-((3- (tri Fluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) ethyl) -1,2,4-oxadiazol-5 (4H) -one Synthesis of
Figure 2018515491
 (S, E) -3- (6- (2- (2-Chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) Hydroxylamine (164 mg, 2.48 mmol) was added to a solution of −3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) propanenitrile (70 mg, 0.124 mmol) in methanol (3 mL). Added. The mixture was heated at 60 ° C. overnight, then cooled and concentrated. The resulting residue was dissolved in THF (5 mL) and cooled to 0 ° C. Then diisopropylethylamine (48 mg, 372 mmol) was added followed by triphosgene (55 mg, 186 mmol). The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 2 hours. It was then partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase was washed with brine, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated. The product was purified by MPLC eluting with a gradient of ethyl acetate in hexane and (S, E) -3- (2- (6- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop -1-en-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) ethyl ) -1,2,4-oxadiazol-5 (4H) -one was obtained (22 mg, 27%). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.08 (s, 1H), 8.1 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7. 68 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.4 (s, 1H) ), 4.40 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.1 (s, 3H), 1.98 (M, 1H), 1.85 (m, 1H). (ES, m / z): (M + Na) <+ > 646.27, 648.23.

実施例７ − （Ｓ，Ｅ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成

Figure 2018515491
パートＩ − （Ｓ）−６−ブロモ−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−（（３−トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成
Figure 2018515491
 （Ｓ）−６−ブロモ−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１．６０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）のピリジン（１５ｍＬ）溶液に３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．２６ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃で２時間撹拌した後、冷却し酢酸エチルと１Ｎ ＨＣｌに分配した。有機相を１Ｎ ＨＣｌで３回洗浄し、ブラインで洗浄、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。得られた混合物に活性炭を添加し、この混合物を懸濁させた後セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、得られた残留物を、ＭＰＬＣを用い濃度勾配を持つ酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出して精製し、（Ｓ）−６−ブロモ−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−（（３−トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンを得た２．４０ｇ、１００％）。 Example 7-(S, E) -2- (2- (1H-imidazol-1-yl) ethyl) -6- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-ene-1- Yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine
Figure 2018515491
 Part I-(S) -6-bromo-2- (2-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -4-((3-trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro- Synthesis of 2H-benzo [b] [1,4] oxazine
Figure 2018515491
 (S) -6-Bromo-2- (2-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine (1.60 g, 4 .30 mmol) in pyridine (15 mL) was added 3- (trifluoromethyl) benzenesulfonyl chloride (1.26 g, 5.15 mmol). The mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours, then cooled and partitioned between ethyl acetate and 1N HCl. The organic phase was washed 3 times with 1N HCl, washed with brine and dried (Na 2 SO 4 ). Activated carbon was added to the resulting mixture, and the mixture was suspended and then filtered through celite. The filtrate was concentrated and the resulting residue was purified using MPLC, eluting with a gradient ethyl acetate in hexane, and (S) -6-bromo-2- (2-((tert-butyldimethyl). Silyl) oxy) ethyl) -4-((3-trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine obtained 2.40 g, 100%) .

パートＩＩ − （Ｓ，Ｅ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成

Figure 2018515491
脱気した（Ｓ）−６−ブロモ−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−（（３−トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１．７８ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８３３ｍｇ、６．０３ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−２−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．７８８ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物に、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．３２８ｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を７０℃に５時間加熱した。この混合物を冷却し、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液に分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残留物を、ＭＰＬＣにより０〜５０％の濃度勾配を持つ酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出して精製し、（Ｓ，Ｅ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンを得た（２．４０ｇ、８３％）。 Part II-(S, E) -2- (2-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -6- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1- Yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine
Figure 2018515491
 Degassed (S) -6-bromo-2- (2-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -4-((3-trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro- 2H-benzo [b] [1,4] oxazine (1.78 g, 6.03 mmol), potassium carbonate (833 mg, 6.03 mmol), (E) -2- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) ) Prop-1-en-1-yl) -4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (1.788 g, 6.03 mmol), dioxane (25 mL) and water (5 mL) To the mixture was added [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) dichloromethane complex (0.328 g, 0.431 mmol). The mixture was heated to 70 ° C. for 5 hours. The mixture was cooled and partitioned between ethyl acetate and saturated aqueous ammonium chloride. The organic phase was washed with brine, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated. The resulting residue was purified by MPLC eluting with ethyl acetate in hexane with a gradient of 0-50% and (S, E) -2- (2-((tert-butyldimethylsilyl) oxy ) Ethyl) -6- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4- Dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine was obtained (2.40 g, 83%).

パートＩＩＩ − （Ｓ，Ｅ）−２−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エタノールの合成

Figure 2018515491
（Ｓ，Ｅ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（２．４０ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４ｍＬ）溶液に、１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム（１．４０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５．３７ｍＬ）を添加した。この混合物を１時間撹拌し、次いでシリカゲル上に濃縮した。残留物を、ＭＰＬＣにより０〜１００％の濃度勾配を持つ酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出して精製し、（Ｓ，Ｅ）−２−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エタノールを得た（１．５５ｇ、７８％）。 Part III- (S, E) -2- (6- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl ) Synthesis of sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) ethanol
Figure 2018515491
 (S, E) -2- (2-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -6- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl)- To a solution of 4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine (2.40 g, 3.58 mmol) in THF (24 mL). 1M tetrabutylammonium fluoride (1.40 g, 5.37 mmol) in THF (5.37 mL) was added. The mixture was stirred for 1 hour and then concentrated onto silica gel. The residue was purified by MPLC eluting with ethyl acetate in hexane with a 0-100% gradient, and (S, E) -2- (6- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl). ) Prop-1-en-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl ) Ethanol was obtained (1.55 g, 78%).

パートＩＶ − （Ｓ，Ｅ）−２−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エチルメタンスルホネートの合成

Figure 2018515491
（Ｓ，Ｅ）−２−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エタノール（０．４５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、０℃でメタンスルホン酸無水物（２１１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した後、酢酸エチルと１Ｎ ＨＣｌに分配した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、（Ｓ，Ｅ）−２−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エチルメタンスルホネートを得た（０．４８ｇ、９４％）。 Part IV- (S, E) -2- (6- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl ) Synthesis of sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) ethyl methanesulfonate
Figure 2018515491
 (S, E) -2- (6- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-Dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) ethanol (0.45 g, 0.81 mmol) and diisopropylethylamine (0.21 g, 1.62 mmol) in dichloromethane (10 mL ) To the solution was added methanesulfonic anhydride (211 mg, 1.21 mmol) at 0 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then partitioned between ethyl acetate and 1N HCl. The organic phase is dried (Na 2 SO 4 ), concentrated and (S, E) -2- (6- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl)- 4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) ethyl methanesulfonate was obtained (0.48 g, 94%).

パートＶ − （Ｓ，Ｅ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成

Figure 2018515491
（Ｓ，Ｅ）−２−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エチルメタンスルホネート（５０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、イミダゾール（２１．５ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を７０℃で一晩撹拌した後、冷却し、次いで濃縮した。得られた残留物を、ＭＰＬＣにより０〜５０％の濃度勾配を持つ酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出して精製し、（Ｓ，Ｅ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンを得た（２６ｍｇ、５４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８２（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ）．７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．２０−４．０８（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋６０６．１３，６０８．１５。 Part V- (S, E) -2- (2- (1H-imidazol-1-yl) ethyl) -6- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl ) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine
Figure 2018515491
 (S, E) -2- (6- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) To a solution of −3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) ethyl methanesulfonate (50 mg, 0.079 mmol) in DMF (0.5 mL), imidazole (21.5 mg, 0.315 mmol) was added. The mixture was stirred at 70 ° C. overnight then cooled and then concentrated. The resulting residue was purified by MPLC eluting with a hexane solution of ethyl acetate with a gradient of 0-50% to give (S, E) -2- (2- (1H-imidazol-1-yl) Ethyl) -6- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro -2H-benzo [b] [1,4] oxazine was obtained (26 mg, 54%). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.82 (m, 3H), 7.75 (m, 1H), 7.58 (m, 1H). 7.40 (m, 1H), 7.25-7.15 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6 .38 (s, 1H), 4.20-4.08 (m, 3H), 3.22 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.96 (m, 2H). (ES, m / z): (M + H) + 606.13, 608.15.

実施例８ − （Ｓ，Ｅ）−２−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成

Figure 2018515491
パートＩ − （Ｓ）−３−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパン−１−オルの合成
Figure 2018515491
 （Ｓ）−３−（６−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノエート（６．４ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に、ボラン−メチルスルフィド錯体（８．２ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で２時間加熱した。次いで、この混合反応物を周囲温度まで冷却し、その後メタノール（２５ｍＬ）を注意深く添加して反応を停止し、２０分間で６０℃まで加熱した。反応生成物を濃縮した後、酢酸エチルに再溶解して、水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮してオイルを得た。このオイルを、カラムクロマトグラフィを用い５〜１００％の濃度勾配を持つ酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出して精製した。（Ｓ）−３−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパン−１−オルを含む画分を混合して濃縮し、固形物質を得た（２．７７ｇ、５０％）。 Example 8-(S, E) -2- (3- (1H-imidazol-1-yl) propyl) -6- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-ene-1- Yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine
Figure 2018515491
 Part I-Synthesis of (S) -3- (6-Bromo-3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) propan-1-ol
Figure 2018515491
 (S) -3- (6-Bromo-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) propanoate (6.4 g, 20.4 mmol) anhydrous tetrahydrofuran To the (60 mL) solution was added borane-methyl sulfide complex (8.2 mL, 82 mmol) and the mixture was heated at 50 ° C. for 2 h. The mixed reaction was then cooled to ambient temperature, after which the reaction was quenched by careful addition of methanol (25 mL) and heated to 60 ° C. for 20 minutes. The reaction product was concentrated and then redissolved in ethyl acetate, washed with water and then brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to an oil. The oil was purified using column chromatography eluting with ethyl acetate in hexane with a gradient of 5-100%. Fractions containing (S) -3- (6-bromo-3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) propan-1-ol were combined and concentrated, Solid material was obtained (2.77 g, 50%).

パートＩＩ − （Ｓ）−６−ブロモ−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成

Figure 2018515491
（Ｓ）−３−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパン−１−オル（３．５０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．４９ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２．３３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１５７ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物を１０％クエン酸水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残留物を、ＭＰＬＣを用い濃度勾配を持つ酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出して精製し、（Ｓ）−６−ブロモ−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンを得た（３．８０ｇ、７６％）。 Part II-Synthesis of (S) -6-bromo-2- (3-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) propyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine
Figure 2018515491
 (S) -3- (6-Bromo-3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) propan-1-ol (3.50 g, 12.9 mmol) in dichloromethane To the (40 mL) solution, add diisopropylethylamine (2.49 g, 19.3 mmol), tert-butyldimethylchlorosilane (2.33 g, 15.4 mmol), and 4-dimethylaminopyridine (0.157 g, 1.29 mmol). It was. The mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was then washed with 10% aqueous citric acid. The organic phase was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated. The resulting residue was purified using MPLC, eluting with ethyl acetate in hexane with a gradient, and (S) -6-bromo-2- (3-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) propyl. ) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine was obtained (3.80 g, 76%).

パートＩＩＩ − （Ｓ）−６−ブロモ−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−４−（（３−トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成

Figure 2018515491
（Ｓ）−６−ブロモ−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１．８０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）のピリジン（１５ｍＬ）溶液に３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．３７ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃で２時間撹拌した後、冷却し酢酸エチルと１Ｎ ＨＣｌに分配した。有機相を１Ｎ ＨＣｌで３回洗浄し、その後ブラインで洗浄、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。得られた混合物に活性炭を添加し、この混合物を懸濁させた後セライトを通して濾過した、濾液を濃縮し、残留物を、ＭＰＬＣを用い濃度勾配を持つ酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出して精製し、（Ｓ）−６−ブロモ−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル−４−（（３−トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンを得た２．４５ｇ、８８％）。 Part III-(S) -6-bromo-2- (3-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) propyl) -4-((3-trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro- Synthesis of 2H-benzo [b] [1,4] oxazine
Figure 2018515491
 (S) -6-Bromo-2- (3-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) propyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine (1.80 g, 4 .67 mmol) in pyridine (15 mL) was added 3- (trifluoromethyl) benzenesulfonyl chloride (1.37 g, 5.59 mmol). The mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours, then cooled and partitioned between ethyl acetate and 1N HCl. The organic phase was washed 3 times with 1N HCl, then with brine and dried (Na 2 SO 4 ). Activated carbon was added to the resulting mixture, the mixture was suspended and then filtered through celite, the filtrate was concentrated, and the residue was purified using MPLC, eluting with ethyl acetate in hexane with a gradient. , (S) -6-bromo-2- (3-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl-4-((3-trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [B] Obtained [1,4] oxazine 2.45 g, 88%).

パートＩＶ − （Ｓ，Ｅ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成

Figure 2018515491
脱気した（Ｓ）−６−ブロモ−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−（（３−トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（２．４５ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８００ｍｇ、５．７７ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−２−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．７１ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．３１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を７０℃に５時間加熱した。次いで、反応生成物を冷却し、その後酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液に分配した。有機相をブラインで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで濃縮した。得られた残留物を、ＭＰＬＣにより０〜５０％の濃度勾配を持つ酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出して精製し、（Ｓ，Ｅ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンを得た（２．４７ｇ、８８％）。 Part IV-(S, E) -2- (3-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) propyl) -6- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1- Yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine
Figure 2018515491
 Degassed (S) -6-bromo-2- (3-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -4-((3-trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro- 2H-benzo [b] [1,4] oxazine (2.45 g, 4.12 mmol), potassium carbonate (800 mg, 5.77 mmol), (E) -2- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) ) Prop-1-en-1-yl) -4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (1.71 g, 5.77 mmol), dioxane (30 mL) and water (5 mL) To the mixture was added [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) dichloromethane complex (0.31 g, 0.41 mmol). The mixture was heated to 70 ° C. for 5 hours. The reaction product was then cooled and then partitioned between ethyl acetate and saturated aqueous ammonium chloride. The organic phase was washed with brine, dried (Na 2 SO 4 ) and then concentrated. The resulting residue was purified by MPLC eluting with ethyl acetate in hexane with a gradient of 0-50% and (S, E) -2- (3-((tert-butyldimethylsilyl) oxy ) Propyl) -6- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4- Dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine was obtained (2.47 g, 88%).

パートＶ − （Ｓ，Ｅ）−３−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパン−１−オルの合成

Figure 2018515491
（Ｓ，Ｅ）−２−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（２．４７ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４ｍＬ）溶液に、１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム（１．４２ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５．４１ｍＬ）を添加した。この混合物を１時間撹拌し、次いで少量のシリカゲル上に濃縮した。残留物を、ＭＰＬＣにより０〜１００％の濃度勾配を持つ酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出して精製し、（Ｓ，Ｅ）−３−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパン−１−オルを得た（１．７５ｇ、８５％）。 Part V- (S, E) -3- (6- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl ) Synthesis of sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) propan-1-ol
Figure 2018515491
 (S, E) -2- (2- (3-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) propyl) -6- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-ene-1- Yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine (2.47 g, 3.61 mmol) in THF (24 mL) ) To the solution was added 1M tetrabutylammonium fluoride (1.42 g, 5.41 mmol) in THF (5.41 mL) The mixture was stirred for 1 hour and then concentrated onto a small amount of silica gel. The product was purified by MPLC eluting with ethyl acetate in hexane with a gradient from 0 to 100% to give (S, E) -3- (6- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl)). Professional -1-en-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) propane -1-ol was obtained (1.75 g, 85%).

パートＶＩ − （Ｓ，Ｅ）−３−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロピルメタンスルホネートの合成

Figure 2018515491
（Ｓ，Ｅ）−３−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパン−１−オル（０．５３ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、０℃でメタンスルホン酸無水物（２４０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いでジクロロメタンと１Ｎ ＨＣｌに分配した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、（Ｓ，Ｅ）−３−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロピルメタンスルホネートを得た（０．５８ｇ、９６％）。 Part VI- (S, E) -3- (6- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl ) Synthesis of sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) propylmethanesulfonate
Figure 2018515491
 (S, E) -3- (6- (2- (2-Chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) propan-1-ol (0.53 g, 0.93 mmol) and diisopropylethylamine (0.24 g, 1.86 mmol) Methanesulfonic anhydride (240 mg, 1.39 mmol) was added at 0 ° C. to a solution of benzene in dichloromethane (10 mL). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then partitioned between dichloromethane and 1N HCl. The organic phase is dried (Na 2 SO 4 ), concentrated and (S, E) -3- (6- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl)- 4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) propylmethanesulfonate was obtained (0.58 g, 96%).

パートＶＩＩ （Ｓ，Ｅ）−２−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成

Figure 2018515491
（Ｓ，Ｅ）−３−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロピルメタンスルホネート（５０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、イミダゾール（２６．３ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を７０℃で一晩撹拌した後、冷却して濃縮した。得られた残留物を、ＭＰＬＣにより０〜５％の濃度勾配を持つメタノールのジクロロメタン溶液で溶出して精製し、（Ｓ，Ｅ）−２−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンを得た（２８ｍｇ、５６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ）．７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋６２０．３１，６２２．３３。 Part VII (S, E) -2- (3- (1H-imidazol-1-yl) propyl) -6- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) Synthesis of -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine
Figure 2018515491
 (S, E) -3- (6- (2- (2-Chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) To a solution of −3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) propylmethanesulfonate (50 mg, 0.077 mmol) in DMF (0.5 mL), imidazole (26.3 mg 0.386 mmol) was added. The mixture was stirred at 70 ° C. overnight, then cooled and concentrated. The resulting residue was purified by MPLC eluting with methanol in dichloromethane with a gradient of 0-5% to give (S, E) -2- (3- (1H-imidazol-1-yl) propyl. ) -6- (2- (2-Chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro- 2H-benzo [b] [1,4] oxazine was obtained (28 mg, 56%). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.02 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.64 (m, 1H). 7.48 (m, 1H), 7.25-7.15 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6 .82 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.55 (m, 2H). (ES, m / z): (M + H) <+ > 620.31, 622.33.

実施例９ （Ｓ，Ｅ）−２−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）−６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成

Figure 2018515491
パートＩ − （Ｓ，Ｅ）−２−（２−アジドエチル）−６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成
Figure 2018515491
 （Ｓ，Ｅ）−２−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エチルメタンスルホネート（０．５０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（０．２１ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を６０℃で２時間加熱した。次いで、この混合物を冷却し、酢酸エチルと水に分配した。有機相を水、次いでブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、（Ｓ，Ｅ）−２−（２−アジドエチル）−６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンを得た（０．４３ｇ、９４％）。 Example 9 (S, E) -2- (2- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) ethyl) -6- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1 Synthesis of -en-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine
Figure 2018515491
 Part I- (S, E) -2- (2-azidoethyl) -6- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -4-((3- ( Synthesis of trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine
Figure 2018515491
 (S, E) -2- (6- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) Of -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) ethyl methanesulfonate (0.50 g, 0.79 mmol) and sodium azide (0.21 g, 3.15 mmol) A solution of the mixture in DMF (5 mL) was heated at 60 ° C. for 2 hours. The mixture was then cooled and partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase is washed with water then brine, dried (Na 2 SO 4 ), concentrated and (S, E) -2- (2-azidoethyl) -6- (2- (2-chloro-6-fluoro). Phenyl) prop-1-en-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine was obtained. (0.43 g, 94%).

パートＩＩ − （Ｓ，Ｅ）−６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−２−（２−（４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾ−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成

Figure 2018515491
（Ｓ，Ｅ）−２−（２−アジドエチル）−６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（２００ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（５０ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の混合物のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液を７０℃で一晩加熱した。次いで、この混合物を濃縮して残留物を、ＭＰＬＣにより濃度勾配を持つ酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出して精製し、（Ｓ，Ｅ）−６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−２−（２−（４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾ−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンを得た（２１０ｍｇ、９０％）。 Part II— (S, E) -6- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) Synthesis of 2- (2- (4- (trimethylsilyl) -1H-1,2,3-triazo-1-yl) ethyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine
Figure 2018515491
 (S, E) -2- (2-azidoethyl) -6- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl ) Phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine (200 mg, 0.344 mmol), trimethylsilylacetylene (50 mg, 0.516 mmol), and copper (I) iodide ( A solution of 10 mg, 0.068 mmol) in acetonitrile (3 mL) was heated at 70 ° C. overnight. The mixture was then concentrated and the residue was purified by MPLC eluting with a gradient of ethyl acetate in hexane to give (S, E) -6- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl). ) Prop-1-en-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2- (2- (4- (trimethylsilyl) -1H-1,2,3-triazo-) 1-yl) ethyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine was obtained (210 mg, 90%).

パートＩＩＩ （Ｓ，Ｅ）−２−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）−６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成

Figure 2018515491
（Ｓ，Ｅ）−６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−２−（２−（４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾ−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（２１０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム（０．１６ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．６２ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した後濃縮した。得られた残留物を、ＭＰＬＣにより濃度勾配を持つ酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出して精製し、（Ｓ，Ｅ）−２−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）−６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンを得た（９４ｍｇ、５０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０６（ｍ，２Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，４Ｈ）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｎａ）＋６２９．０９，６３１．１１。 Part III (S, E) -2- (2- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) ethyl) -6- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1- Synthesis of en-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine
Figure 2018515491
 (S, E) -6- (2- (2-Chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -2- (2- (4- (Trimethylsilyl) -1H-1,2,3-triazo-1-yl) ethyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine (210 mg,. To a solution of 31 mmol) in THF (4 mL) was added 1 M tetrabutylammonium fluoride (0.16 g, 0.62 mmol) in THF (0.62 mL). The mixture was stirred at room temperature overnight and then concentrated. The residue obtained was purified by MPLC eluting with a hexane solution of ethyl acetate having a concentration gradient to give (S, E) -2- (2- (1H-1,2,3-triazol-1-yl). ) Ethyl) -6- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4- Dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine was obtained (94 mg, 50%). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.06 (m, 2H), 8.00 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7. 71 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.38 (s, 1H) ), 4.52 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.09 (m, 4H). (ES, m / z): (M + Na) + 629.09, 631.11.

実施例１０ （Ｓ，Ｅ）−１−（２−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸の合成

Figure 2018515491
パートＩ − （Ｓ，Ｅ）−メチル１−（２−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレートの合成
Figure 2018515491
 （Ｓ，Ｅ）−２−（２−アジドエチル）−６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（０．１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、プロピオン酸メチル（１４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）５水和物（１０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）及びＬ−アスコルビン酸ナトリウム（１０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の混合物のｔｅｒｔ−ブタノール（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の溶液を室温で一晩加熱した。次いで、この混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機混合物を水、次いでブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残存物を、ＭＰＬＣにより濃度勾配を持つ酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出して精製し、（Ｓ，Ｅ）−メチル１−（２−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレートを得た（１１０ｍｇ、９６％）。 Example 10 (S, E) -1- (2- (6- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -4-((3- (trifluoro Synthesis of methyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) ethyl) -1H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid
Figure 2018515491
 Part I-(S, E) -methyl 1- (2- (6- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -4-((3- (tri Synthesis of fluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) ethyl) -1H-1,2,3-triazole-4-carboxylate
Figure 2018515491
 (S, E) -2- (2-azidoethyl) -6- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl ) Phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine (0.100 mg, 0.17 mmol), methyl propionate (14 mg, 0.17 mmol), copper (II) sulfate A solution of tert-butanol (2 mL) and water (1 mL) in a mixture of pentahydrate (10 mg, 0.040 mmol) and sodium L-ascorbate (10 mg, 0.051 mmol) was heated at room temperature overnight. The mixture was then partitioned between ethyl acetate and water. The organic mixture was washed with water then brine, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated. The resulting residue was purified by MPLC eluting with a hexane solution of ethyl acetate having a concentration gradient to give (S, E) -methyl 1- (2- (6- (2- (2-chloro-6- 6). Fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine-2 -Yl) ethyl) -1H-1,2,3-triazole-4-carboxylate was obtained (110 mg, 96%).

パートＩＩ − （Ｓ，Ｅ）−１−（２−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸の合成

Figure 2018515491
（Ｓ，Ｅ）−メチル１−（２−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと１Ｎ ＨＣｌに分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残存物を、ＭＰＬＣにより０〜１０％の濃度勾配を持つメタノールのジクロロメタン溶液で溶出して精製し、（Ｓ，Ｅ）−１−（２−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸を得た（１５ｍｇ、１４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０９（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，４Ｈ）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｎａ）＋６７３．１６，６７５．１６。 Part II-(S, E) -1- (2- (6- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -4-((3- (trifluoro Synthesis of methyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) ethyl) -1H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid
Figure 2018515491
 (S, E) -methyl 1- (2- (6- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) Phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) ethyl) -1H-1,2,3-triazole-4-carboxylate (110 mg, 0. 16 mmol) and sodium hydroxide (20 mg, 0.50 mmol) were stirred at room temperature overnight. The mixture was then concentrated and the residue was partitioned between ethyl acetate and 1N HCl. The organic phase was washed with brine, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated. The resulting residue was purified by MPLC eluting with methanol in dichloromethane with a 0-10% gradient, and (S, E) -1- (2- (6- (2- (2-chloro -6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] Oxazin-2-yl) ethyl) -1H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid was obtained (15 mg, 14%). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.09 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7. 77 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.86 (m, 1H) ), 6.38 (s, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.08 (M, 4H). (ES, m / z): (M + Na) + 673.16, 675.16.

実施例１１ （Ｓ，Ｅ）−５−（２−（６−（２−クロロ−６−トリフルオロメチル）スチリル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの合成

Figure 2018515491
パートＩ − １−クロロ−２−エチニル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンの合成
Figure 2018515491
 ２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、ジメチル（ジアゾメチル）ホスホネート（１１．０５ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃まで冷却して、炭酸カリウム（１６．６ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗混合物をエーテルで希釈し、水で洗浄、ブラインで洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濃縮して１−クロロ−２−エチニル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンを得た（９．１７ｇ、９３％）。 Example 11 (S, E) -5- (2- (6- (2-chloro-6-trifluoromethyl) styryl-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4- Synthesis of dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) ethyl) -1,3,4-oxadiazol-2 (3H) -one
Figure 2018515491
 Part I-Synthesis of 1-chloro-2-ethynyl-3- (trifluoromethyl) benzene
Figure 2018515491
 To a solution of 2-chloro-6- (trifluoromethyl) benzaldehyde (10.0 g, 47.9 mmol) in methanol (100 mL) was added dimethyl (diazomethyl) phosphonate (11.05 g, 57.5 mmol). The mixture was cooled to 0 ° C. and potassium carbonate (16.6 g, 119 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The crude mixture was diluted with ether, washed with water, washed with brine, dried (MgSO 4 ) and concentrated to give 1-chloro-2-ethynyl-3- (trifluoromethyl) benzene (9.17 g, 93 %).

パートＩＩ − （Ｅ）−（２−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）スチリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの合成

Figure 2018515491
［２，３−ビス（１−アダマンチル）イミダゾリジン−２−イル］クロロ銅（０．９９ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２１５ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）懸濁液にビス（ピナコラート）ジボロン（１１．３６ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３０分間撹拌し、１−クロロ−２−エチニル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（９．１５ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液及びメタノール（１．５８ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩撹拌した後、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＭＰＬＣにより０〜１０％の濃度勾配を持つ酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出して精製し、（Ｅ）−（２−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）スチリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを得た（１１．２３ｇ、７６％）。 Part II-Synthesis of (E)-(2- (2-Chloro-6- (trifluoromethyl) styryl) -4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane
Figure 2018515491
 Suspension of [2,3-bis (1-adamantyl) imidazolidin-2-yl] chlorocopper (0.99 g, 2.23 mmol) and sodium tert-butoxide (0.215 g, 2.23 mmol) in THF (40 mL) Bis (pinacolato) diboron (11.36 g, 44.7 mmol) was added to the solution. The mixture was stirred for 30 minutes, 1-chloro-2-ethynyl-3- (trifluoromethyl) benzene (9.15 g, 44.7 mmol) in THF (40 mL) and methanol (1.58 g, 49.2 mmol). Was added. The mixture was stirred overnight and then filtered through celite. The filtrate was concentrated and the residue was purified by MPLC eluting with ethyl acetate in hexane with a gradient of 0-10% and (E)-(2- (2-chloro-6- (trifluoromethyl)). (Styryl) -4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane was obtained (11.23 g, 76%).

パートＩＩＩ − （Ｓ，Ｅ）−メチル３−（６−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）スチリル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノエートの合成

Figure 2018515491
（Ｓ）−メチル３−（６−ブロモ−４−（（３−トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノエート（２．００ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−（２−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）スチリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．８３ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．６５ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の混合物のジオキサン（４０ｍＬ）及び水（６ｍＬ）の溶液を脱気し、窒素雰囲気下に置いた。［１，１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体（０．３０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を一晩７０℃に加熱した。その後この混合物を冷却し、次いで酢酸エチルと水に分配した。有機相をブラインで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、少量のシリカ上に濃縮した。残留物を、ＭＰＬＣにより０〜３０％の濃度勾配を持つ酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出して精製し、（Ｓ，Ｅ）−メチル３−（６−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）スチリル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノエートを得た（２．０ｇ、８０％）。 Part III- (S, E) -methyl 3- (6- (2-chloro-6- (trifluoromethyl) styryl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4- Synthesis of dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) propanoate
Figure 2018515491
 (S) -methyl 3- (6-bromo-4-((3-trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) Propanoate (2.00 g, 3.93 mmol), (E)-(2- (2-chloro-6- (trifluoromethyl) styryl) -4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2- A solution of dioxaborolane (1.83 g, 5.51 mmol) and potassium carbonate (0.65 g, 4.72 mmol) in dioxane (40 mL) and water (6 mL) was degassed and placed under a nitrogen atmosphere. 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) in dichloromethane complex (0.30 g, 0.39 mmol) was added and the reaction mixture was heated to 70 ° C. overnight. The mixture was then cooled and then partitioned between ethyl acetate and water The organic phase was washed with brine, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated onto a small amount of silica. Purify by eluting with a hexane solution of ethyl acetate with a gradient of 30% to obtain (S, E) -methyl 3- (6- (2-chloro-6- (trifluoromethyl) styryl) -4-(( 3- (Trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) propanoate was obtained (2.0 g, 80%).

パートＩＶ − （Ｓ，Ｅ）−５−（２−（６−（２−クロロ−６−トリフルオロメチル）スチリル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの合成

Figure 2018515491
（Ｓ，Ｅ）−メチル３−（６−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）スチリル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノエート（２７０ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）及びヒドラジン（１４０ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を５時間５０℃に加熱した。次いで、この反応混合物を冷却、濃縮し、（Ｓ，Ｅ）−３−（６−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）スチリル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパンヒドラジドを得て、これを精製せずに使用した。このヒドラジドのＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃でジイソプロピルエチルアミン（１７０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加し、次いでトリホスゲン（１９０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で１０分間、次いで室温で１時間撹拌した。次いで、この混合物を酢酸エチルと水で分配し、ブラインで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、シリカゲル上に濃縮した。残留物を、ＭＰＬＣにより２０〜６０％の濃度勾配を持つ酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出して精製し、白色固体として（Ｓ，Ｅ）−５−（２−（６−（２−クロロ−６−トリフルオロメチル）スチリル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンを得た（１４０ｍｇ、３７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０４（ｓ，１Ｈ），８．１（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｎａ）＋６８２．１５，６８４．１３。 Part IV-(S, E) -5- (2- (6- (2-chloro-6-trifluoromethyl) styryl-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4- Synthesis of dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) ethyl) -1,3,4-oxadiazol-2 (3H) -one
Figure 2018515491
 (S, E) -methyl 3- (6- (2-chloro-6- (trifluoromethyl) styryl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H A solution of benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) propanoate (270 mg, 0.426 mmol) and hydrazine (140 mg, 4.26 mmol) in methanol (5 mL) was heated to 50 ° C. for 5 hours. The reaction mixture was then cooled and concentrated to (S, E) -3- (6- (2-chloro-6- (trifluoromethyl) styryl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) (Sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) propanehydrazide was obtained and used without purification. To this hydrazide in THF (5 mL) was added diisopropylethylamine (170 mg, 1.28 mmol) at 0 ° C. followed by triphosgene (190 mg, 0.64 mmol). The mixture was stirred at 0 ° C. for 10 minutes and then at room temperature for 1 hour. The mixture was then partitioned between ethyl acetate and water, washed with brine, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated onto silica gel. The residue was purified by MPLC eluting with a 20-60% gradient of ethyl acetate in hexane to give (S, E) -5- (2- (6- (2-chloro-6) as a white solid. -Trifluoromethyl) styryl-4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) ethyl) -1 , 3,4-oxadiazol-2 (3H) -one was obtained (140 mg, 37%). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.04 (s, 1H), 8.1 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.84 (m, 2H), 7. 78 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.80 (m, 1H) ), 4.41 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.82 (M, 1H). (ES, m / z): (M + Na) + 682.15, 684.13.

実施例１２ − １−（（２Ｒ，３Ｒ）−７−（（Ｅ）−２−フルオロ−６−（トリフルオロ）スチリル）−２−メチル−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オン

Figure 2018515491
パートＩ − （Ｅ）−（２−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）スチリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの合成
Figure 2018515491
 ［２，３−ビス（１−アダマンチル）イミダゾリジン−２−イル］クロロ銅（０．２１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４７ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）懸濁液にビス（ピナコラート）ジボロン（２．５０ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３０分間撹拌し、１−クロロ−２−エチニル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（９．１５ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）及びメタノール（０．３５ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を一晩撹拌した後、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＭＰＬＣにより０〜１０％の濃度勾配の酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出して精製し、（Ｅ）−（２−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）スチリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを得た（１．５５ｇ、５０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５８（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），６．１３（ｄ，１Ｈ），１．２２（ｓ，１２Ｈ）。 Example 12-1-((2R, 3R) -7-((E) -2-fluoro-6- (trifluoro) styryl) -2-methyl-1-((3- (trifluoromethyl) phenyl) Sulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinolin-3-yl) -1H-imidazol-2 (3H) -one
Figure 2018515491
 Part I-Synthesis of (E)-(2- (2-Fluoro-6- (trifluoromethyl) styryl) -4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane
Figure 2018515491
 Suspension of [2,3-bis (1-adamantyl) imidazolidin-2-yl] chlorocopper (0.21 g, 0.49 mmol) and sodium tert-butoxide (0.47 g, 0.49 mmol) in THF (40 mL) Bis (pinacolato) diboron (2.50 g, 9.83 mmol) was added to the liquid. The mixture was stirred for 30 minutes and a solution of 1-chloro-2-ethynyl-3- (trifluoromethyl) benzene (9.15 g, 44.7 mmol) in THF (40 mL) and methanol (0.35 g, 11 mmol) was added. Added. The mixture was stirred overnight and then filtered through celite. The filtrate was concentrated and the residue was purified by MPLC eluting with 0-10% gradient of ethyl acetate in hexane to give (E)-(2- (2-fluoro-6- (trifluoromethyl) styryl. ) -4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (1.55 g, 50%) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.58 (m, 4H), 7.23 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 1.22 (s, 12H).

パートＩＩ − （２Ｒ，３Ｒ）−メチル７−（（Ｅ）−２−フルオロ−６−トリフルオロメチル）スチリル）−２−メチル−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシレートの合成

Figure 2018515491
メチル（２Ｒ，３Ｒ）−６−ブロモ−３−メチル−４−（（３−トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシレート、（Ｅ）−（２−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）スチリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．５５ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．９３ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の混合物のジオキサン（３６ｍＬ）及び水（９ｍＬ）の溶液を脱気し、窒素雰囲気下に置いた。［１，１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体（０．３７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を一晩７０℃に加熱した。この混合物を放冷した後、混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、少量のシリカ上に濃縮した。得られた残留物を、ＭＰＬＣにより０〜３０％の濃度勾配を持つ酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出して精製し、（２Ｒ，３Ｒ）−メチル７−（（Ｅ）−２−フルオロ−６−トリフルオロメチル）スチリル）−２−メチル−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシレートを得た（２．０ｇ、７４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１０（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｍ，４Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄ，３Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｍ，３Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｎａ）＋６２４．３８。 Part II-(2R, 3R) -methyl 7-((E) -2-fluoro-6-trifluoromethyl) styryl) -2-methyl-1-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl)- Synthesis of 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-3-carboxylate
Figure 2018515491
 Methyl (2R, 3R) -6-bromo-3-methyl-4-((3-trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine-2 -Carboxylate, (E)-(2- (2-fluoro-6- (trifluoromethyl) styryl) -4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (1.55 g, 4 .91 mmol), and a mixture of potassium carbonate (0.93 g, 6.7 mmol) in dioxane (36 mL) and water (9 mL) were degassed and placed under a nitrogen atmosphere. [1,1′-bis ( Diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) in dichloromethane complex (0.37 g, 0.45 mmol) was added and the reaction mixture was heated overnight at 70 ° C. The mixture was allowed to cool. The mixture was then partitioned between ethyl acetate and water The organic phase was separated, washed with brine, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated onto a small amount of silica. Purify by eluting with a hexane solution of ethyl acetate with a concentration gradient of ˜30%, and (2R, 3R) -methyl 7-((E) -2-fluoro-6-trifluoromethyl) styryl) -2-methyl -1-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline-3-carboxylate was obtained (2.0 g, 74%). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.10 (m, 1H), 7.87 (m, 4H), 7.63 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7. 39 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 4.80 (m, 1H), 3.63 (d, 3H), 2.80 (m, 2H) ), 2.35 (m, 1H), 0.95 (m, 3H). (ES, m / z): (M + Na) + 624.38.

パートＩＶ − （２Ｒ，３Ｒ）−７−（（Ｅ）−２−フルオロ−６−トリフルオロメチル）スチリル）−２−メチル−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成

Figure 2018515491
（２Ｒ，３Ｒ）−メチル７−（（Ｅ）−２−フルオロ−６−トリフルオロメチル）スチリル）−２−メチル−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシレート（２．０ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２７ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）、水（１１ｍＬ）、及びＴＨＦ（２２ｍＬ）を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した後、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残留物を、ＭＰＬＣにより０〜１０％の濃度勾配を持つメタノールのジクロロメタン溶液で溶出して精製し、（２Ｒ，３Ｒ）−７−（（Ｅ）−２−フルオロ−６−トリフルオロメチル）スチリル）−２−メチル−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸を得た（１．７７ｇ、８２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８５（ｂｓ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｔ，１Ｈ），７．８４（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｍ，３Ｈ）．（ＭＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｎａ）＋６１０．２９． Part IV— (2R, 3R) -7-((E) -2-fluoro-6-trifluoromethyl) styryl) -2-methyl-1-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -1 Of 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-3-carboxylic acid
Figure 2018515491
 (2R, 3R) -Methyl 7-((E) -2-fluoro-6-trifluoromethyl) styryl) -2-methyl-1-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -1,2 , 3,4-tetrahydroquinoline-3-carboxylate (2.0 g, 3.32 mmol), sodium tert-butoxide (0.27 g, 6.65 mmol), water (11 mL), and THF (22 mL) at room temperature. Stir overnight. The reaction mixture was then acidified to pH 2 with 1N HCl and extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated. The resulting residue was purified by MPLC eluting with methanol in dichloromethane with a gradient of 0-10% to give (2R, 3R) -7-((E) -2-fluoro-6-trifluoro. Methyl) styryl) -2-methyl-1-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline-3-carboxylic acid was obtained (1.77 g, 82% ). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.85 (bs, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.84 (m, 3H), 7. 64 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 4.56 (m, 1H) ), 3.57 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 0.96 (m, 3H). (MS, m / z): (M + Na) + 610.29.

パートＩＶ − １−（（２Ｒ，３Ｒ）−７−（（Ｅ）−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）スチリル）−２−メチル−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オン

Figure 2018515491
（ ２Ｒ，３Ｒ）−７−（（Ｅ）−２−フルオロ−６−トリフルオロメチル）スチリル）−２−メチル−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホン酸アジド（５１ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トルエン（２ｍＬ）の溶液、及びモレキュラーシーブを２時間９５℃に加熱した。この反応混合物を放冷した後、アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で一晩加熱した。次いで、この混合物を冷却した後、酢酸エチルと２ＮＨＣｌに分配した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）、水（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶解し、室温で一晩撹拌した。ついて、混合物を濃縮し、得られた残留物を、ＭＰＬＣにより濃度勾配を持つ酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出して精製し、１−（（２Ｒ，３Ｒ）−７−（（Ｅ）−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）スチリル）−２−メチル−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オンを得た（１０ｍｇ、９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｍ，４Ｈ），７．７７（ｔ，１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．５０（ｔ，１Ｈ），６．３７（ｔ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，３Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋６２６．１１。 Part IV-1-((2R, 3R) -7-((E) -2-fluoro-6- (trifluoromethyl) styryl) -2-methyl-1-((3- (trifluoromethyl) phenyl) Sulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinolin-3-yl) -1H-imidazol-2 (3H) -one
Figure 2018515491
 (2R, 3R) -7-((E) -2-fluoro-6-trifluoromethyl) styryl) -2-methyl-1-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -1,2, A solution of 3,4-tetrahydroquinoline-3-carboxylic acid (100 mg, 0.17 mmol), diphenylphosphonic acid azide (51 mg, 0.187 mmol), triethylamine (20 mg, 0.20 mmol), toluene (2 mL), and molecular sieve Was heated to 95 ° C. for 2 hours. After the reaction mixture was allowed to cool, aminoacetaldehyde diethyl acetal (30 mg, 0.23 mmol) was added and the mixture was heated at 70 ° C. overnight. The mixture was then cooled and then partitioned between ethyl acetate and 2N HCl. The organic phase was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated. The resulting residue was dissolved in acetonitrile (5 mL), water (2 mL) and trifluoroacetic acid (2 mL) and stirred at room temperature overnight. The mixture was then concentrated and the resulting residue was purified by MPLC eluting with a gradient ethyl acetate in hexane to give 1-((2R, 3R) -7-((E) -2- Fluoro-6- (trifluoromethyl) styryl) -2-methyl-1-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinolin-3-yl) -1H- Imidazole-2 (3H) -one was obtained (10 mg, 9%). 1 H-NMR (400 MHz, 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.14 (s, 1 H), 8.00 (m, 4 H), 7.77 (t, 1 H), 7.66 ( m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.50 (t, 1H), 6.37 (t, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 0.96 (d , 3H). (ES, m / z): (M + H) + 626.11.

実施例１３ − （Ｓ，Ｅ）−５−（（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの合成

Figure 2018515491
パートＩ − （Ｓ，Ｅ）−２−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）酢酸の合成
Figure 2018515491
 （Ｓ，Ｅ）−２−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エタノール（０．４５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）溶液に、ジョーンズ試薬を赤色が呈するまで滴下して添加した。この反応混合物を、さらに３０分間室温に保持した。次いで、イソプロパノール（１ｍＬ）を添加し、混合物をセライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチルと１Ｍ ＨＣｌに分配した。有機相を、ブラインで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、（Ｓ，Ｅ）−２−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）酢酸を得た（４４０ｍｇ、９５％）。 Example 13-(S, E) -5-((6- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl Synthesis of) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) methyl) -1,3,4-oxadiazol-2 (3H) -one
Figure 2018515491
 Part I- (S, E) -2- (6- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl ) Synthesis of sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) acetic acid
Figure 2018515491
 (S, E) -2- (6- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) −3,4-Dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) ethanol (0.45 g, 0.81 mmol) in acetone (20 mL) was added dropwise until the Jones reagent turned red. And added. The reaction mixture was kept at room temperature for an additional 30 minutes. Isopropanol (1 mL) was then added and the mixture was filtered through celite. The filtrate was concentrated and the residue was partitioned between ethyl acetate and 1M HCl. The organic phase is washed with brine, dried (Na 2 SO 4 ), concentrated and (S, E) -2- (6- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-ene- 1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) acetic acid was obtained (440 mg). 95%).

パートＩＩ − （Ｓ，Ｅ）−メチル２−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）アセテート合成

Figure 2018515491
（Ｓ，Ｅ）−２−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）酢酸（３８０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及びヨウ化メタン（２８０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、この混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機相を水、次いでブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、（Ｓ，Ｅ）−メチル２−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）アセテートを得た（３００ｍｇ、７７％）。 Part II-(S, E) -methyl 2- (6- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) Phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) acetate synthesis
Figure 2018515491
 (S, E) -2- (6- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) acetic acid (380 mg, 0.67 mmol), potassium carbonate (180 mg, 1.33 mmol) and methane iodide (280 mg, 2 .00 mmol) was stirred at room temperature for 3 hours. The mixture was then partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase is washed with water then brine, dried (Na 2 SO 4 ), concentrated and (S, E) -methyl 2- (6- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop- 1-en-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) acetate Obtained (300 mg, 77%).

パートＩＩＩ − （Ｓ，Ｅ）−５−（（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの合成

Figure 2018515491
（Ｓ，Ｅ）−メチル２−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）アセテート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びヒドラジン（５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液を６０℃に一晩加熱した。この混合物を冷却した後、濃縮して（Ｓ，Ｅ）−２−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）アセトアルデヒドを得て、これを精製せずに使用した。このヒドラジドのＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、次いでトリホスゲン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で１０分間、次いで室温で２時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水で分配し、ブラインで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、シリカゲル上に濃縮した。粗生成物を、ＭＰＬＣにより濃度勾配を持つ酢酸のヘキサン溶液で溶出して精製し、白色固体として（Ｓ，Ｅ）−５−（（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンを得た（３２ｍｇ、２９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｎａ）＋６３２．２８，６３４．２９。 Part III-(S, E) -5-((6- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) Synthesis of phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) methyl) -1,3,4-oxadiazol-2 (3H) -one
Figure 2018515491
 (S, E) -methyl 2- (6- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl ) 3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) acetate (100 mg, 0.17 mmol) and hydrazine (50 mg, 1.6 mmol) in methanol (3 mL) Heated to ° C overnight. The mixture was cooled and then concentrated to (S, E) -2- (6- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl) prop-1-en-1-yl) -4-((3 -(Trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) acetaldehyde was obtained and used without purification. To this hydrazide in THF (2 mL) was added triethylamine (50 mg, 0.50 mmol) followed by triphosgene (50 mg, 0.17 mmol) at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C. for 10 minutes and then at room temperature for 2 hours. The mixture was partitioned between ethyl acetate and water, washed with brine, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated onto silica gel. The crude product was purified by MPLC eluting with a gradient of acetic acid in hexane to give (S, E) -5-((6- (2- (2-chloro-6-fluorophenyl)) as a white solid. Prop-1-en-1-yl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) Methyl) -1,3,4-oxadiazol-2 (3H) -one was obtained (32 mg, 29%). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.20 (s, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.87 (m, 1H), 7. 71 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.39 (s, 1H) ), 4.57 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.09 (S, 3H). (ES, m / z): (M + Na) + 632.28, 634.29.

実施例１４ − （Ｓ，Ｅ）−５−（２−（６−（２−（３−クロロピリジン−２−イル）ビニル）−４−（（３−トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの合成

Figure 2018515491
パートＩ − メチル３−（（２Ｓ）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−６−（（Ｅ）−２−（４，４，６−トリメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ビニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノエート
Figure 2018515491
 （Ｓ）−メチル３−（６−ブロモ−４−（（３−トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノエート（１５．３５ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．１１ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）、及び４，４，５−トリメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボリナン（６．２０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）の混合物のトルエン（３００ｍＬ）溶液を脱気し、窒素雰囲気下に置いた。ビス−（トリ−ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンパラジウム（０．７７ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃に一晩加熱した。その後この混合物を冷却し、次いで酢酸エチルと水に分配した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、少量のシリカ上に濃縮した。残留物を、ＭＰＬＣを用い濃度勾配を持つ酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出して精製した。主要なＵＶ活性成分を含む画分を濃縮して、濃い琥珀色のオイルとしてメチル３−（（２Ｓ）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−６−（（Ｅ）−２−（４，４，６−トリメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ビニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノエートを得た（１４．５２ｇ、８２．７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０８（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｔ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），５．８３（ｄ，１Ｈ），４．３３（ｄ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ），１．２２（ｄ，３Ｈ）。 Example 14-(S, E) -5- (2- (6- (2- (3-chloropyridin-2-yl) vinyl) -4-((3-trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3 , 4-Dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) ethyl) -1,3,4-oxadiazol-2 (3H) -one
Figure 2018515491
 Part I-Methyl 3-((2S) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -6-((E) -2- (4,4,6-trimethyl-1,3,2) -Dioxaborinan-2-yl) vinyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) propanoate
Figure 2018515491
 (S) -methyl 3- (6-bromo-4-((3-trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) Propanoate (15.35 g, 30.2 mmol), triethylamine (6.11 g, 60.4 mmol), and 4,4,5-trimethyl-2-vinyl-1,3,2-dioxaborinane (6.20 g, 36.2 mmol) ) In toluene (300 mL) was degassed and placed under a nitrogen atmosphere. Bis- (tri-tert-butyl) phosphine palladium (0.77 g, 1.51 mmol) was added and the reaction was heated to 80 ° C. overnight. The mixture was then cooled and then partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated onto a small amount of silica. The residue was purified using MPLC, eluting with ethyl acetate in hexane with a gradient. Concentrate the fraction containing the major UV active ingredient to give methyl 3-((2S) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -6-((E) as a dark amber oil. -2- (4,4,6-trimethyl-1,3,2-dioxaborin-2-yl) vinyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) Propanoate was obtained (14.52 g, 82.7%). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.08 (d, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.81 (t, 1H), 7.72 (s, 1H), 7. 27 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.83 (d, 1H), 4.33 (d, 1H), 4.25 (m, 1H) ), 3.54 (s, 3H), 3.39 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.45 (M, 1H), 1.27 (s, 6H), 1.22 (d, 3H).

パートＩＩ − （Ｓ，Ｅ）−メチル ３−（６−（２−（３−クロロピリジン−２−イル）ビニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノエートの合成

Figure 2018515491
メチル３−（（２Ｓ）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−６−（（Ｅ）−２−（４，４，６−トリメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ビニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノエート（１．６８ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３−クロロピリジン（０．８３ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．６０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の混合物のトルエン（１．５ｍＬ）、エタノール（０．４ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液を脱気し、窒素雰囲気下に置いた。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．３３ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃に一晩加熱した。その後この混合物を冷却し、次いで酢酸エチルと水に分配した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、少量のシリカ上に濃縮した。残留物を、ＭＰＬＣを用い９：１〜７：３の濃度勾配を持つヘキサン：酢酸エチルで溶出して精製した：。主要なＵＶ活性成分を含有する画分を濃縮して、（Ｓ，Ｅ）−メチル３−（６−（２−（３−クロロピリジン−２−イル）ビニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノエートを得た（０．６６ｇ、４０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｍ，４Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｄ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ）。 Part II-(S, E) -methyl 3- (6- (2- (3-chloropyridin-2-yl) vinyl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4 -Dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) propanoate synthesis
Figure 2018515491
 Methyl 3-((2S) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -6-((E) -2- (4,4,6-trimethyl-1,3,2-dioxaborinane- 2-yl) vinyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) propanoate (1.68 g, 2.89 mmol), 2-bromo-3-chloropyridine ( Degas a solution of 0.83 g, 4.33 mmol), and potassium carbonate (1.60 g, 11.5 mmol) in toluene (1.5 mL), ethanol (0.4 mL) and water (0.5 mL). And placed under a nitrogen atmosphere. Tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (0.33 g, 0.289 mmol) was added and the reaction mixture was heated to 90 ° C. overnight. The mixture was then cooled and then partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated onto a small amount of silica. The residue was purified using MPLC eluting with hexane: ethyl acetate with a 9: 1 to 7: 3 gradient: The fraction containing the major UV active ingredient was concentrated to give (S, E) -methyl 3- (6- (2- (3-chloropyridin-2-yl) vinyl) -4-((3- ( Trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) propanoate was obtained (0.66 g, 40%). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.52 (s, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.82 (m, 4H), 7. 49 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.38 (d, 1H), 3.59 (s, 3H) ), 3.48 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.75 (m, 1H).

パートＩＩＩ − （Ｓ，Ｅ）−５−（２−（６−（２−（３−クロロピリジン−２−イル）ビニル）−４−（（３−トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの合成

Figure 2018515491
（Ｓ，Ｅ）−メチル３−（６−（２−（３−クロロピリジン−２−イル）ビニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノエート（３３０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びヒドラジン（１９０ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）溶液を２時間５０℃に加熱した。この反応混合物を放冷した後、濃縮して、（Ｓ，Ｅ）−メチル３−（６−（２−（３−クロロピリジン−２−イル）ビニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパンヒドラジドを得て、これを精製せずに使用した。このヒドラジドのＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、０℃でジイソプロピルエチルアミン（１５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を、次いでトリホスゲン（９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で１０分間、次いで室温で１時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと水で分配し、ブラインで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、シリカゲル上に濃縮した。残留物を、ＭＰＬＣにより濃度勾配を持つ酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出して精製し、黄色固体として（Ｓ，Ｅ）−５−（２−（６−（２−（３−クロロピリジン−２−イル）ビニル）−４−（（３−トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンを得た（２０３ｍｇ、５６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９７（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｄ，１Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ）．（ＭＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋５９３．１３。 Part III- (S, E) -5- (2- (6- (2- (3-chloropyridin-2-yl) vinyl) -4-((3-trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3, Synthesis of 4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) ethyl) -1,3,4-oxadiazol-2 (3H) -one
Figure 2018515491
 (S, E) -methyl 3- (6- (2- (3-chloropyridin-2-yl) vinyl) -4-((3- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro- A solution of 2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) propanoate (330 mg, 0.58 mmol) and hydrazine (190 mg, 5.8 mmol) in methanol (6 mL) was heated to 50 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was allowed to cool and then concentrated to (S, E) -methyl 3- (6- (2- (3-chloropyridin-2-yl) vinyl) -4-((3- (trifluoro Methyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) propanehydrazide was obtained and used without purification. To this hydrazide in THF (6 mL) was added diisopropylethylamine (150 mg, 1.16 mmol) followed by triphosgene (90 mg, 0.29 mmol) at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C. for 10 minutes and then at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water, washed with brine, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated onto silica gel. The residue was purified by MPLC, eluting with a gradient of ethyl acetate in hexane, to give (S, E) -5- (2- (6- (2- (3-chloropyridine-2- Yl) vinyl) -4-((3-trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-2-yl) ethyl) -1,3 4-Oxadiazol-2 (3H) -one was obtained (203 mg, 56%). 1 H-NMR (400 MHz, 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.97 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.00 ( s, 1H), 7.80 (m, 4H), 7.48 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 4.42 (d, 1H), 3.47 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.78 (m, 1H). (MS, m / z): (M + H) + 593.13.

実施例１５ − さらなる１，３，４−オキサゾール−２（３Ｈ）−オンの調製
実施例１及び発明の詳細な説明に記載の実験手順に基づいて表３の化合物を調製した。
表３

Figure 2018515491

Figure 2018515491

Figure 2018515491

Figure 2018515491

Figure 2018515491
Example 15-Preparation of additional 1,3,4-oxazol-2 (3H) -one The compounds in Table 3 were prepared based on the experimental procedure described in Example 1 and the detailed description of the invention.
Table 3
Figure 2018515491
Figure 2018515491

Figure 2018515491

Figure 2018515491

Figure 2018515491

実施例１６ − 追加の酸素結合型１，２，４，−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
実施例３及び発明の詳細な説明に記載の実験手順に基づいて表４の化合物を調製した。
表４

Figure 2018515491

Figure 2018515491

Figure 2018515491
Example 16-Preparation of Additional Oxygen Bonded 1,2,4, -Oxadiazol-5 (4H) -one Prepared.
Table 4
Figure 2018515491
Figure 2018515491

Figure 2018515491

実施例１７ − 追加のＮ−結合型アゾールの調製
実施例５、７，８，９、及び１０、ならびに発明の詳細な説明に記載の実験手順に基づいて表５の化合物を調製した。
表５

Figure 2018515491

Figure 2018515491

Figure 2018515491
Example 17-Preparation of additional N-linked azoles The compounds in Table 5 were prepared based on the experimental procedures described in Examples 5, 7, 8, 9, and 10, and the detailed description of the invention.
Table 5
Figure 2018515491
Figure 2018515491

Figure 2018515491

実施例１８ − 追加の１，２，４−オキサゾール−５（４Ｈ）−オン化合物の調製
実施例６及び詳細な説明に記載の実験手順に基づいて表６の化合物を調製した。
表６

Figure 2018515491
Example 18-Preparation of additional 1,2,4-oxazol-5 (4H) -one compounds The compounds in Table 6 were prepared based on the experimental procedure described in Example 6 and the detailed description.
Table 6
Figure 2018515491

実施例１９ − 追加のテトラゾール化合物の調製
実施例２及び詳細な説明に記載の実験手順に基づいて表７の化合物を調製した。
表７

Figure 2018515491
Example 19-Preparation of Additional Tetrazole Compounds The compounds in Table 7 were prepared based on the experimental procedures described in Example 2 and the detailed description.
Table 7
Figure 2018515491

実施例２０ − ＲＯＲγに対する作動薬活性の生物学的アッセイ
（ｉ）ＲＯＲγ−リガンド結合領域（ＬＢＤ）ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ、及び（ｉｉ）ＨＥＫ−２９３Ｔ細胞におけるＧａｌ−ＲＯＲγルシフェラーゼレポーターアッセイを用いて、上記の実施例の代表的な化合物のＲＯＲγ活性上昇能力について試験した。アッセイの手順及び結果を以下に説明する。 Example 20-Biological assay of agonist activity against RORγ (i) RORγ-ligand binding region (LBD) TR-FRET assay, and (ii) Gal-RORγ luciferase reporter assay in HEK-293T cells, as described above. These compounds were tested for their ability to increase RORγ activity. The assay procedure and results are described below.

パートＩ − ＲＯＲγ−リガンド結合領域（ＬＢＤ）ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイに関する手順
ＨＩＳタグＲＯＲγ−ＬＢＤタンパク質を、バキュロウイルス発現系を用いてＳＦ９細胞内で発現させた。溶解質をアッセイバッファー（５０ｍＭトリス ｐＨ７．０、５０ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％ＢＳＡ）に希釈し、３８４ウエルのアッセイプレートに最終濃度約３ｎＭのＲＯＲγ−ＬＢＤを調製した（タンパク質の各バッチについて滴定する必要がある）。 Part I-Procedure for RORγ-ligand binding region (LBD) TR-FRET assay HIS-tagged RORγ-LBD protein was expressed in SF9 cells using a baculovirus expression system. The lysate was diluted in assay buffer (50 mM Tris pH 7.0, 50 mM KCl, 1 mM EDTA, 0.1 mM DTT, 0.01% BSA) to prepare a final concentration of about 3 nM RORγ-LBD in a 384 well assay plate. (It is necessary to titrate for each batch of protein).

活性化補助因子ＳＲＣ１からビオチン化ＬＸＸＬＬペプチドのストックをアッセイバッファーに調製し、それぞれのウエルに添加した（最終濃度２００ｎＭ）。ユーロピウム標識抗ＨＩＳ抗体の溶液（最終濃度０．６ｎＭ）及びＡＰＣ複合ストレプトアビジン（最終濃度３０ｎＭ）もそれぞれのウエルに添加した。ＲＯＲγ拮抗薬であるウルソル酸も、最終濃度２μＭで添加した。化合物をＤＭＳＯで希釈し、さらにアッセイバッファーで希釈して最終のＤＭＳＯ濃度を１％とした。   A stock of biotinylated LXXLL peptide from coactivator SRC1 was prepared in assay buffer and added to each well (final concentration 200 nM). Europium labeled anti-HIS antibody solution (final concentration 0.6 nM) and APC-conjugated streptavidin (final concentration 30 nM) were also added to each well. Ursolic acid, an RORγ antagonist, was also added at a final concentration of 2 μM. Compounds were diluted with DMSO and further diluted with assay buffer to a final DMSO concentration of 1%.

最終のアッセイ混合物を４℃で一晩、または室温で２時間培養し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで蛍光シグナルを測定した：（励起フィルター＝３４０ｎｍ；ＡＰＣの発光＝６６５ｎｍ；ユーロピウムの発光＝６１５ｎｍ；二色性ミラー＝Ｄ４００／Ｄ６３０；遅れ時間＝１００μｓ、積分時間＝２００μｓ）。試験化合物についての５０％有効濃度（ＥＣ５０）は、６６５ｎｍの蛍光シグナルを６１５ｎｍの蛍光シグナルで割った値から算出した。ウルソル酸または試験化合物が無い場合の蛍光シグナルの商は１００に設定した。最大応答は、ＰＲＩＳＭ（ＧｒａｐｈＰａｄ社）の４−パラメータロジスティックモデルを用いるラインフィットで測定されるシグナルの上部平坦域と定義した。 The final assay mixture was incubated overnight at 4 ° C. or 2 hours at room temperature and the fluorescence signal was measured with an Envision plate reader: (Excitation filter = 340 nm; APC emission = 665 nm; Europium emission = 615 nm; Dichroism Mirror = D400 / D630; delay time = 100 μs, integration time = 200 μs). The 50% effective concentration (EC 50 ) for the test compound was calculated from the 665 nm fluorescence signal divided by the 615 nm fluorescence signal. The quotient of the fluorescence signal in the absence of ursolic acid or test compound was set to 100. The maximum response was defined as the upper plateau of the signal measured with a line fit using the PRISM (GraphPad) 4-parameter logistic model.

パートＩＩ − ＨＥＫ−２９３Ｋ細胞におけるＧａｌ−ＲＯＲγルシフェラーゼレポーターアッセイに関する手順
ＨＥＫ−２９３細胞の形質移入
以下のプロトコールにおいて、ＨＥＫ−２９３Ｋ細胞を、ｐｃＤＮＡ３．１ｎｅｏプラスミドのＲＯＲγのリガンド結合領域（Ｇａｌ４−ＲＯＲγ−ＬＢＤ）に融合したＧａｌ４ＤＮＡ結合領域を含むコンストラクトを、及びさらにｐＧＬ４．３１ ＧＡｌ４−ルシフェラーゼ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を含むレポーターコンストラクトを形質移入した。比較細胞は、空のｐｃＤＮＡ３．１ｎｅｏ及びｐＧＬ４．３１ベクターを用いて同様に作製した。 Part II-Procedure for Gal-RORγ luciferase reporter assay in HEK-293K cells Transfection of HEK-293 cells In the following protocol, HEK-293K cells were transformed into the ligand binding region (Gal4-RORγ-LBD of pcDNA3.1neo plasmid). ) And a reporter construct containing pGL4.31 GAl4-luciferase (Promega) was transfected. Comparative cells were similarly prepared using empty pcDNA3.1neo and pGL4.31 vectors.

室温でＴｒａｎｓ−ＩＴ試薬（Ｍｉｒｕｓ社、６０μＬ）をＯｐｔｉＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、１．５ｍＬ）に滴下して添加した。この試薬の混合物を転倒混和し室温で５〜３０分間培養した。次いで、それを両方の発現ベクターの溶液に添加し（それぞれ５μｇ）、混合し、室温で２０分間培養した。ＨＥＫ−２９３Ｋ細胞を、培養液を回収して培養フラスコから収集し、ＴｒｙｐＬｅ Ｅｘｐｒｅｓｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）で処理し、細胞がフラスコの底から分離するまで（約２〜５分）培養した。遠心分離によって１０００万個の細胞を収集し、１０％のウシ胎児血清及びそれぞれ１００ＩＵのペニシリン及びストレプトマイシンを含む１０ｍＬのダルベッコ改変イーグル培地、高グルコース（ＤＭＥＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）に再分散した。この再分散した細胞及び形質移入混合物をＴ７５フラスコに仕込み、混合して３７℃、ＣＯ２５％で一晩培養した。 Trans-IT reagent (Mirus, 60 μL) was added dropwise to OptiMEM (Invitrogen, 1.5 mL) at room temperature. This reagent mixture was mixed by inversion and incubated at room temperature for 5 to 30 minutes. It was then added to both expression vector solutions (5 μg each), mixed and incubated at room temperature for 20 minutes. HEK-293K cells were collected from the culture flask by collecting the culture medium, treated with Tryp Express (Invitrogen), and cultured until the cells separated from the bottom of the flask (about 2-5 minutes). Ten million cells were collected by centrifugation and redispersed in 10 mL Dulbecco's modified Eagle's medium, high glucose (DMEM, Invitrogen) containing 10% fetal bovine serum and 100 IU penicillin and streptomycin, respectively. This redispersed cell and transfection mixture was loaded into a T75 flask, mixed and cultured overnight at 37 ° C., 5% CO 2 .

ＲＯＲγの活性のアッセイ
細胞を上記のように収集、計数、遠心分離し、所望の数の細胞を得た後、０．７５×１０６細胞／ｍＬで完全増殖培地に再分散した。ＲＯＲγ拮抗剤であるウルソル酸を最終濃度２μＭで細胞に添加した。細胞を、２０μＬの細胞懸濁液／ウエル（１０，０００〜１５，０００細胞／ウエル）で３８４ウエルのホワイト組織培養プレートに蒔いた。試験化合物を１０ｍＭでＤＭＳＯに溶解し、次いで完全増殖培地に最終目的の試験濃度の５倍に希釈した。これらの薬剤ストック溶液、５μＬを組織培養プレートに添加した。ＤＭＳＯの最終濃度は０．２％であった。このプレートを短時間遠心分離機にかけた後、３７℃、５％ＣＯ２で一晩培養した。アッセイを行うため、組織培養プレートを室温まで平衡化させ、Ｏｎｅ−Ｇｌｏルシフェラーゼ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ社、２５μＬ／ウエル）を添加した。このプレートを短時間遠心分離機にかけた後、室温で１０分間培養した。ルシフェラーゼ強度をＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍａｅｒ社）で読み取った。ＲＯＲγの活性を対照との比較で測定し、ＰＲＩＳＭ（ＧｒａｐｈＰａｄ社）を用いて試験化合物濃度に対してプロットし、５０％有効濃度（ＥＣ５０）を決定した。ウルソル酸または試験化合物が無い場合のルシフェラーゼのシグナルは１００に規定した。最大応答は、ＰＲＩＳＭ（ＧｒａｐｈＰａｄ社）の４−パラメータロジスティックモデルを用いるラインフィットで決定されるシグナルの上部平坦域である。 Assay for RORγ activity Cells were harvested, counted and centrifuged as described above to obtain the desired number of cells and then redispersed in complete growth medium at 0.75 × 10 6 cells / mL. Ursolic acid, an RORγ antagonist, was added to the cells at a final concentration of 2 μM. Cells were seeded in 384 well white tissue culture plates with 20 μL cell suspension / well (10,000-15,000 cells / well). Test compounds were dissolved in DMSO at 10 mM and then diluted 5 times the final target test concentration in complete growth medium. 5 μL of these drug stock solutions were added to the tissue culture plate. The final concentration of DMSO was 0.2%. The plate was centrifuged for a short time and then incubated overnight at 37 ° C., 5% CO 2 . To perform the assay, tissue culture plates were equilibrated to room temperature and One-Glo luciferase reagent (Promega, 25 μL / well) was added. The plate was centrifuged for a short time and then incubated at room temperature for 10 minutes. The luciferase intensity was read with an Envision plate reader (Perkin Elmaer). RORγ activity was measured relative to a control and plotted against test compound concentration using PRISM (GraphPad) to determine the 50% effective concentration (EC 50 ). The luciferase signal in the absence of ursolic acid or test compound was defined as 100. The maximum response is the upper plateau of the signal as determined by line fitting using a PRISM (GraphPad) 4-parameter logistic model.

パートＩＩＩ − 結果
実験結果を以下の表８に示す。記号「＋＋＋＋」は、０．１μＭ未満のＥＣ５０を示す。記号「＋＋＋」は、０．１〜５μＭのＥＣ５０を示す。記号「＋＋」は、５〜１０μＭのＥＣ５０を示す。記号「＋」は、１０μＭより大きいＥＣ５０を示す。記号「Ｎ／Ａ」は、データがないことを示す。記号、「＊＊＊＊」は２００より大きい値を示す。記号、「＊＊＊」は１５０〜２００の値を示す。記号、「＊＊」は９０〜１５０の値を示す。記号、「＊」は４０〜９０の値を示す。
表８ − スルホンアミド化合物のアッセイの結果

Figure 2018515491

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Part III-Results The experimental results are shown in Table 8 below. The symbol “++++” indicates an EC 50 of less than 0.1 μM. The symbol “++++” indicates an EC 50 of 0.1-5 μM. The symbol “++” indicates an EC 50 of 5-10 μM. The symbol “+” indicates an EC 50 of greater than 10 μM. The symbol “N / A” indicates that there is no data. The symbol “***” indicates a value greater than 200. The symbol “***” indicates a value between 150 and 200. The symbol “**” indicates a value between 90 and 150. The symbol “*” indicates a value of 40 to 90.
Table 8-Sulfonamide compound assay results
Figure 2018515491
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参照による引用
本明細書で参照するそれぞれの特許文書及び化学論文の全ての開示内容は、いかなる目的の場合も参照により引用される。 Citation by reference The entire disclosure of each patent document and chemical article referred to herein is incorporated by reference for any purpose.

均等論
本発明は、その精神または主要な特徴から逸脱することなく、他の特定の形で実施することができる。そのため、前述の実施形態は、あらゆる観点で例示に過ぎず、本明細書に記載された発明を限定するものではない。本発明の範囲は、前述の説明ではなく、添付された特許請求の範囲によって示すものであり、特許請求の範囲の均等の意味及び範囲に属する全ての変更は、本発明の範囲に包含される。 Equivalence The present invention may be embodied in other specific forms without departing from its spirit or principal characteristics. Therefore, the above-mentioned embodiment is only an illustration in all viewpoints, and does not limit the invention described in this specification. The scope of the present invention is shown not by the above description but by the appended claims, and all modifications belonging to the equivalent meaning and scope of the claims are included in the scope of the present invention. .

Claims (98)

化学式Ｉ：
Figure 2018515491
 （Ｉ）
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩であって；ここで：
Ａ１は、フェニレン、５〜６員のヘテロアリーレン、またはＣ３〜６のヘテロシクロアルキレンであり；
Ｒ１は、それぞれの出現に関して独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ３〜６のシクロアルキルを表し；
Ｒ２Ａは、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−Ａ２、−（２，６員のヘテロアルキレン）−Ａ２、−（Ｃ０−３のアルキレン）−（Ｃ３−６のシクロアルキレン）−（Ｃ０−３のアルキレン）-Ａ２、−Ｏ−Ａ２、−Ｎ（Ｒ８）−Ａ２または−Ａ２であり；ここで、Ａ２は、環に少なくとも１個の不飽和炭素原子を含む５〜６員のヘテロ環基であり、前記ヘテロ環基は、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ９）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で、任意に置換されていてもよく；
Ｒ２Ｂは、それぞれの位置に関して独立して、Ｃ１〜６のアルキルまたはＣ１〜３のハロアルキルを表し；
Ｒ３は、それぞれの位置に関して独立して、水素、Ｃ１〜６のハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−ＯＨ、または−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−ＣＯ２Ｒ４を表し；またはＲ３の２つの隣接する出現が介在する原子と共に４〜６員環を形成し；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれの出現に関して独立して、水素、Ｃ１〜６のアルキル、またはＣ３〜６のシクロアルキルを表し；または同一の窒素原子に結合するＲ４とＲ５の出現が、それらが結合した窒素原子と共に３〜７員のヘテロ環を形成し；
Ｒ６とＲ７はそれぞれ、それぞれの出現に関して独立して、水素またはＣ１〜６のアルキルを表すか、もしくはＲ６とＲ７が、それらが結合している炭素原子と共に３〜６員のカルボシクリル環を形成し；またはＲ６及びＲ２Ａが共に結合を形成し；
Ｒ８は、それぞれの出現に関して独立して、水素、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはアラルキルを表し；
Ｒ９は、それぞれの位置に関して独立して、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、またはアラルキルを表し；
Ｘは、以下のうちの一つであり：
（ｉ）−（Ｃ２〜６のアルケニレン）−フェニル、−（Ｃ２〜６のアルケニレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−フェニル、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（部分不飽和２環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（部分不飽和２環式オキソ−ヘテロシクリル）、−（５〜６員のヘテロシクロアルキレン）−フェニル、または−（Ｃ３〜６のシクロアルキレン）−フェニルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、ヒドロキシル、及びシアノからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換されていてもよく；
（ｉｉ）−（Ｃ２〜６のアルケニレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）、
Figure 2018515491
 、または８〜１０員の２環式部分飽和カルボシクリルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、ヒドロキシル、及びシアノからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換されていてもよく、ここで、Ａ＊は、５〜８員の部分飽和炭素環またはヘテロ環であり；
（ｉｉｉ）−（Ｃ１〜６のアルキレン）−Ｚ１または−（Ｃ２〜６のアルケニレン）−Ｚ１であり、ここで、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和２環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和２環式カルボシクリル）、または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）であり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、ヒドロキシル、及びシアノからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換されていてもよく；または
（ｉｖ）−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和２環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和２環式カルボシクリル）、または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）であり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、ヒドロキシル、及びシアノからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｐ−であり；
ｍ及びｐは、それぞれの出現に関して独立して、０、１、または２を表し；及び
ｎは、１、２、または３である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。 Formula I:
Figure 2018515491
 (I)
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof; wherein:
A 1 is phenylene, 5-6 membered heteroarylene, or C 3-6 heterocycloalkylene;
R 1 independently represents for each occurrence halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or C 3-6 cycloalkyl;
R 2A is- (C 1-6 alkylene) -A 2 ,-(2,6-membered heteroalkylene) -A 2 ,-(C 0-3 alkylene)-(C 3-6 cycloalkylene). - -A 2 (alkylene C 0-3), -O-a 2 , be -N (R 8) -A 2 or -A 2; wherein, a 2 is at least one unsaturated in the ring A 5- to 6-membered heterocyclic group containing a carbon atom, and the heterocyclic group includes C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1-6 Alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, oxo, —C (O) R 9 , —CO 2 R 8 , —C (O) (N 4 ) (R 5 ), —N (R 4 ) C (O) (R 9), and -N (R 4) 1,2 is independently selected from the group consisting of (R 5) or 3 substituents, Ren It may be substituted in;
R 2B independently represents C 1-6 alkyl or C 1-3 haloalkyl for each position;
R 3 is independently in each position, hydrogen, haloalkyl of C 1 to 6, halogen, hydroxyl, alkyl of C 1 to 6, C 3 to 6 cycloalkyl, a C 1 to 6 alkoxy, C. 1 to Represents 6 haloalkoxy, —O— (C 1-6 alkylene) -OH, or —O— (C 1-6 alkylene) —CO 2 R 4 ; or two adjacent occurrences of R 3 mediated Form a 4-6 membered ring with the atoms
R 4 and R 5 independently represent for each occurrence hydrogen, C 1-6 alkyl, or C 3-6 cycloalkyl; or the occurrence of R 4 and R 5 bonded to the same nitrogen atom Form a 3-7 membered heterocycle with the nitrogen atom to which they are attached;
R 6 and R 7 each independently represent each occurrence of hydrogen or C 1-6 alkyl, or R 6 and R 7 are 3-6 membered with the carbon atom to which they are attached. Forms a carbocyclyl ring; or R 6 and R 2A together form a bond;
R 8 independently represents for each occurrence hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, or aralkyl;
R 9 independently represents, for each position, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, or aralkyl;
X is one of the following:
(I)-(C 2-6 alkenylene) -phenyl,-(C 2-6 alkenylene) -heteroaryl,-(C 1-6 alkylene) -phenyl,-(C 1-6 alkylene)- Heteroaryl,-(C 1-6 alkylene)-(partially unsaturated bicyclic heterocyclyl),-(C 1-6 alkylene)-(partially unsaturated bicyclic oxo-heterocyclyl),-(5-6 Membered heterocycloalkylene) -phenyl, or — (C 3-6 cycloalkylene) -phenyl, each of which is halogen, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl, C 3-6 substituted cycloalkyl, alkoxy C 1 to 6, haloalkoxy of C 1 to 6, hydroxyl, and 1,2 is independently selected from the group consisting of cyano, or optionally to three substituents, It may have been;
(Ii)-( C2-6 alkenylene)-( C3-6 cycloalkyl),
Figure 2018515491
 Or an 8-10 membered bicyclic partially saturated carbocyclyl, each of which is halogen, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 Optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, hydroxyl, and cyano, wherein A * is 5 to 8 membered partially saturated carbocycle or heterocycle;
(Iii)-(C 1-6 alkylene) -Z 1 or- (C 2-6 alkenylene) -Z 1 , wherein Z 1 is -O-aralkyl, -O-heteroaralkyl,- O-phenyl, -O-heteroaryl, -O- (partially unsaturated bicyclic carbocyclyl), -O- (C 1-6 alkylene)-(C 3-6 cycloalkyl), -O- (C 3-6 cycloalkyl), - N (R 4) - aralkyl, -N (R 4) - phenyl, -N (R 4) - (partially unsaturated bicyclic carbocyclyl) or -N (R 4,) -(C 1-6 alkylene)-(C 3-6 cycloalkyl), each of which is halogen, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl , alkoxy of C 1 to 6, Haroaruko of C 1 to 6 Optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of cis, hydroxyl, and cyano; or (iv) -O-aralkyl, -O-heteroaralkyl , -O-phenyl, -O-heteroaryl, -O- (partially unsaturated bicyclic carbocyclyl), -O- (C 1-6 alkylene)-(C 3-6 cycloalkyl), -O- (C 3 to 6 cycloalkyl), - N (R 4) - aralkyl, -N (R 4) - phenyl, -N (R 4) - (partially unsaturated bicyclic carbocyclyl), or -N (R 4 )-(C 1-6 alkylene)-(C 3-6 cycloalkyl), each of which is halogen, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl, C 3-6 Cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, Optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of C 1-6 haloalkoxy, hydroxyl, and cyano;
Y is —C (R 6 ) (R 7 ) —, —O—, —C (O) —, or —S (O) p —;
m and p independently represent 0, 1, or 2 for each occurrence; and n is 1, 2, or 3, said compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ａ１が、フェニレンまたは５〜６員のヘテロアリーレンである、請求項１に記載の化合物。 A 1 is phenylene or 5- to 6-membered heteroarylene, A compound according to claim 1. Ｒ１が、それぞれの出現に関して独立して、ハロゲンまたはＣ１〜６のアルキルを表す、請求項１または２に記載の化合物。 R 1 is independently in each occurrence, represents a halogen or alkyl C 1 to 6, A compound according to claim 1 or 2. 前記化合物が、化学式Ｉ−Ａ：
Figure 2018515491
 （Ｉ−Ａ）
またはその薬学的に許容される塩で表され；ここで：
Ａ１は、フェニレンまたは５〜６員のヘテロアリーレンであり；
Ｒ１は、それぞれの出現に関して独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルキル、またはＣ３〜６のシクロアルキルを表し；
Ｒ２Ａは、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−Ａ２、−（２，６員のヘテロアルキレン）−Ａ２、または−Ｏ−Ａ２であり；ここで、Ａ２は、少なくとも１個の不飽和炭素原子を含む５〜６員のヘテロ環基であり、前記ヘテロ環基は、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ９）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ２Ｂは、それぞれの位置に関して独立して、Ｃ１〜６のアルキルまたはＣ１〜３のハロアルキルを表し；
Ｒ３は、それぞれの位置に関して独立して、水素、Ｃ１〜６のハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、または−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−ＯＨを表し；またはＲ３の２つの隣接する出現が介在する原子と共に４〜６員環を形成し；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれの出現に関して独立して、水素、Ｃ１〜６のアルキル、またはＣ３〜６のシクロアルキルを表し；または同一の窒素原子に結合するＲ４とＲ５の出現が、それらが結合した窒素原子と共に３〜７員のヘテロ環を形成し；
Ｒ６とＲ７はそれぞれ、それぞれの出現に関して独立して、水素またはＣ１〜６のアルキルを表すか、もしくはＲ６とＲ７が、それらが結合している炭素原子と共に３〜６員のカルボシクリル環を形成し；
Ｒ８は、それぞれの出現に関して独立して、水素、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはアラルキルを表し；
Ｒ９は、それぞれの位置に関して独立して、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、またはアラルキルを表し；
Ｘは、以下のうちの一つであって：
（ｉ）−（Ｃ２〜６のアルケニレン）−フェニル、−（Ｃ２〜６のアルケニレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−フェニル、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（部分不飽和２環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（部分不飽和２環式オキソ−ヘテロシクリル）、または−（５〜６員のヘテロシクロアルキレン）−フェニルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、及びＣ１〜６のハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換されていてもよく；
（ｉｉ）−（Ｃ１〜６のアルキレン）−Ｚ１または−（Ｃ２〜６のアルケニレン）−Ｚ１であり、ここで、Ｚ１は−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和２環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和２環式カルボシクリル）、または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）であり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、及びＣ１〜６のハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換されていてもよく；または
（ｉｉｉ）−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和２環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和２環式炭素環）、または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）であり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、及びＣ１〜６のハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換されていてもよいものであり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、−Ｏ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
ｍ及びｐは、独立に、０、１、または２であり；及び
ｎは、１、２、または３である、請求項１に記載の化合物。 The compound is represented by the formula IA:
Figure 2018515491
 (IA)
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof; where:
A 1 is phenylene or 5-6 membered heteroarylene;
R 1 independently represents for each occurrence halogen, C 1-6 alkyl, or C 3-6 cycloalkyl;
R 2A is — (C 1-6 alkylene) -A 2 , — (2,6-membered heteroalkylene) -A 2 , or —O—A 2 ; wherein A 2 is at least one 5 to 6-membered heterocyclic group containing an unsaturated carbon atom, and the heterocyclic group includes C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1. 6 alkoxy, a C 1 to 6 haloalkoxy, oxo, -C (O) R 9, -CO 2 R 8, -C (O) (N 4) (R 5), - N (R 4) C Optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of (O) (R 9 ), and —N (R 4 ) (R 5 );
R 2B independently represents C 1-6 alkyl or C 1-3 haloalkyl for each position;
R 3 is independently in each position, hydrogen, haloalkyl of C 1 to 6, halogen, hydroxyl, alkyl of C 1 to 6, C 3 to 6 cycloalkyl, a C 1 to 6 alkoxy, C. 1 to Represents 6 haloalkoxy, or —O— (C 1-6 alkylene) -OH; or forms a 4-6 membered ring with the atoms intervening two adjacent occurrences of R 3 ;
R 4 and R 5 independently represent for each occurrence hydrogen, C 1-6 alkyl, or C 3-6 cycloalkyl; or the occurrence of R 4 and R 5 bonded to the same nitrogen atom Form a 3-7 membered heterocycle with the nitrogen atom to which they are attached;
R 6 and R 7 each independently represent each occurrence of hydrogen or C 1-6 alkyl, or R 6 and R 7 are 3-6 membered with the carbon atom to which they are attached. Forming a carbocyclyl ring;
R 8 independently represents for each occurrence hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, or aralkyl;
R 9 independently represents, for each position, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, or aralkyl;
X is one of the following:
(I)-(C 2-6 alkenylene) -phenyl,-(C 2-6 alkenylene) -heteroaryl,-(C 1-6 alkylene) -phenyl,-(C 1-6 alkylene)- Heteroaryl,-( Ci_6alkylene )-(partially unsaturated bicyclic heterocyclyl),-( Ci_6alkylene )-(partially unsaturated bicyclic oxo-heterocyclyl), or-(5-6 members) heterocycloalkylene) of - phenyl, each of which halogen, haloalkyl of C 1 to 6, alkyl C 1 to 6, cycloalkyl C 3 to 6, the C 1 to 6 alkoxy, and C. 1 to Optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of 6 haloalkoxy;
(Ii)-(C 1-6 alkylene) -Z 1 or- (C 2-6 alkenylene) -Z 1 , wherein Z 1 is -O-aralkyl, -O-heteroaralkyl, -O -Phenyl, -O-heteroaryl, -O- (partially unsaturated bicyclic carbocyclyl), -O- (C 1-6 alkylene)-(C 3-6 cycloalkyl), -O- (C 3 6 cycloalkyl), - N (R 4) - aralkyl, -N (R 4) - phenyl, -N (R 4) - (partially unsaturated bicyclic carbocyclyl) or -N (R 4,) - (C 1-6 alkylene)-(C 3-6 cycloalkyl), each of which is halogen, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1 to 6 alkoxy, and Haroaruko of C 1 to 6 Optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of: or (iii) -O-aralkyl, -O-heteroaralkyl, -O-phenyl , —O-heteroaryl, —O— (partially unsaturated bicyclic carbocyclyl), —O— (C 1-6 alkylene)-(C 3-6 cycloalkyl), —N (R 4 ) -aralkyl. , -N (R 4) - phenyl, -N (R 4) - (partially unsaturated bicyclic carbon ring), or -N (R 4) - (alkylene C 1~6) - (C 3~6 Each of which is halogen, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and C 1-6 halo. 1, 2, independently selected from the group consisting of alkoxy Or optionally substituted with three substituents,
Y is —C (R 6 ) (R 7 ) —, —O—, or —C (O) —;
2. The compound of claim 1, wherein m and p are independently 0, 1, or 2; and n is 1, 2, or 3. Ａ１が、フェニレンである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。 The compound according to any one of claims 1 to 4, wherein A 1 is phenylene. Ａ１が、５〜６員のヘテロアリーレンである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。 The compound according to any one of claims 1 to 4, wherein A 1 is a 5- to 6-membered heteroarylene. ｎが、１である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。   The compound according to any one of claims 1 to 6, wherein n is 1. ｎが、１また２である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。   The compound according to any one of claims 1 to 6, wherein n is 1 or 2. Ｒ３が、それぞれの出現に関して独立に、Ｃ１〜６のハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、または−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−ＯＨを表す、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。 R 3 independently represents for each occurrence C 1-6 haloalkyl, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, or —O— (C 1-6 alkylene) —OH. The compound of any one of Claims 1-8. Ｒ３が、トリフルオルメチル、フルオロ、クロロ、またはメトキシである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。 R 3 is trifluoromethyl, fluoro, chloro or methoxy, A compound according to any one of claims 1-8. Ｒ３が、トリフルオルメチルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。 R 3 is trifluoromethyl A compound according to any one of claims 1 to 8. −Ａ１−（Ｒ３）ｎが、
Figure 2018515491
 である、請求項１または４に記載の化合物。 -A 1- (R 3 ) n is
Figure 2018515491
 The compound according to claim 1 or 4, wherein Ｒ２Ａが、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−Ａ２である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。 R 2A is - is -A 2 (alkylene C 1 to 6), compound according to any one of claims 1 to 12. Ｒ２Ａが、−（Ｃ２〜３のアルキレン）−Ａ２である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。 R 2A is - a (C 2 to 3 alkylene) -A 2, A compound according to any one of claims 1 to 12. Ｒ２Ａが、（２〜６員のヘテロアリーレン）−Ａ２である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。 R 2A is a -A 2 (2 to 6-membered heteroarylene) A compound according to any one of claims 1 to 12. Ｒ２Ａが、−（Ｃ２〜３のアルキレン）−Ｏ−Ａ２である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。 R 2A is - a (C 2 to 3 alkylene) -O-A 2, A compound according to any one of claims 1 to 12. Ｒ２Ａが、−Ｏ−Ａ２である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。 The compound according to any one of claims 1 to 12, wherein R 2A is -O-A 2 . Ａ２が、少なくとも２個の環窒素原子を含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。 A 2 comprises at least two ring nitrogen atoms, the compounds according to any one of claims 1 to 17. Ａ２が、少なくとも２個の環窒素原子、及び少なくとも１個の環酸素原子を含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。 A 2 is at least two ring nitrogen atoms, and containing at least one ring oxygen atom, the compounds according to any one of claims 1 to 17. Ａ２が、オキソで置換された環炭素原子を少なくとも１個有する５〜６員のヘテロ環基であり、前記ヘテロ環基が、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ９）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項１〜１９のうちいずれか１項に記載の化合物。 A 2 is a 5- to 6-membered heterocyclic group having at least one ring carbon atom substituted with oxo, and the heterocyclic group is C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3 6 cycloalkyl, halogen, alkoxy C 1 to 6, the C 1 to 6 haloalkoxy, oxo, -C (O) R 9, -CO 2 R 8, -C (O) (N 4) (R 5), - N (R 4 ) C (O) (R 9), and -N (R 4) (optionally substituted with one or two substituents independently selected from the group consisting of R 5) The compound of any one of Claims 1-19 which may be carried out. Ａ２が、（ｉ）オキソで置換された炭素原子を少なくとも１個、及び（ｉｉ）２個の環原子間の二重結合を少なくとも１個有する５〜６員のヘテロ環基であり、前記ヘテロ環基が、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ９）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項１〜１９のうちいずれか１項に記載の化合物。 A 2 is a 5- to 6-membered heterocyclic group having (i) at least one carbon atom substituted with oxo, and (ii) at least one double bond between two ring atoms, Heterocyclic groups are C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, oxo, —C (O ) R 9, -CO 2 R 8 , -C (O) (N 4) (R 5), - N (R 4) C (O) (R 9), and -N (R 4) (R 5 ) The compound according to any one of claims 1 to 19, which may be optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of: Ａ２のヘテロ環基が、５員のヘテロ環基である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。 Heterocyclic group A 2 is a 5-membered heterocyclic group, a compound according to any one of claims 1 to 21. Ａ２が、少なくとも２個の環窒素原子、環に少なくとも１個の不飽和炭素原子を有する５〜６員のヘテロ芳香族基であり、前記ヘテロ芳香族基が、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ９）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項１〜１９のうちいずれか１項に記載の化合物。 A 2 is a 5- to 6-membered heteroaromatic group having at least two ring nitrogen atoms and at least one unsaturated carbon atom in the ring, and the heteroaromatic group is a C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, —C (O) R 9 , —CO 2 R 8 , —C (O 1 or 2 independently selected from the group consisting of: (N 4 ) (R 5 ), —N (R 4 ) C (O) (R 9 ), and —N (R 4 ) (R 5 ) The compound according to any one of claims 1 to 19, which may be optionally substituted with any of the above substituents. Ａ２のヘテロ芳香族基が、５員のヘテロ芳香族基である、請求項２３に記載の化合物。 Heteroaromatic group A 2 is a 5-membered heteroaromatic group, A compound according to claim 23. Ａ２が、イミダゾリル；ピラゾリル；１，２，３−トリアゾリル；テトラゾリル；１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オニル；１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オニル；１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オニル；または２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オニルであり；これらのそれぞれが、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ９）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項１〜１７のうちいずれか１項に記載の化合物。 A 2 is imidazolyl; pyrazolyl; 1,2,3-triazolyl; tetrazolyl; 1,2,4-oxadiazole-5 (4H) -onyl; 1,3,4-oxadiazole-2 (3H)- Onyl; 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-onyl; or 2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazole-3-onyl; each of these is a C 1-6 alkyl , C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, —C (O) R 9 , —CO 2 R 8 , —C ( 1, 2 independently selected from the group consisting of O) (N 4 ) (R 5 ), —N (R 4 ) C (O) (R 9 ), and —N (R 4 ) (R 5 ). Or optionally substituted with 3 substituents, A compound according to any one of to 17. Ａ２が、以下のうちの一つであり：
Figure 2018515491
 これらのそれぞれが、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８及び−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。 A 2 is, to be one of the following:
Figure 2018515491
 Each of these is C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, —C (O) R 9 , optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of —CO 2 R 8 and —C (O) (N 4 ) (R 5 ), The compound according to any one of claims 1 to 17. Ａ２が、オキサゾリジン−２−オニル；オキサゾリジン−２，４−ジオニル；イミダゾリジン−２，４−ジオニル；またはチアゾリジン−２，４−ジオニルであり、これらのそれぞれが、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ９）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項１〜１７のうちいずれか１項に記載の化合物。 A 2 is oxazolidine-2-onyl; oxazolidine-2,4-dionyl; imidazolidine-2,4-dionyl; or thiazolidine-2,4-dionyl, each of which is a C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, —C (O) R 9 , —CO 2 R 8 , —C (O 1, 2 or independently selected from the group consisting of: (N 4 ) (R 5 ), —N (R 4 ) C (O) (R 9 ), and —N (R 4 ) (R 5 ) The compound according to any one of claims 1 to 17, which is optionally substituted with three substituents. Ａ２が、以下のうちの一つであり：
Figure 2018515491
 これらのそれぞれが、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、及び−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。 A 2 is, to be one of the following:
Figure 2018515491
 Each of these is C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, —C (O) R 9 , —CO 2 R 8 , and —C (O) (N 4 ) (R 5 ), optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of The compound of any one of Claims 1-17. Ｒ２Ｂが、メチルである、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。 R 2B is a methyl compound according to any one of claims 1 to 28. Ｘが、−（Ｃ２〜６のアルケニレン）−フェニル、−（Ｃ２〜６のアルケニレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−フェニル、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（部分不飽和２環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（部分不飽和２環式オキソヘテロシクリル）、または−（５〜６員のヘテロシクロアルキレン）−フェニルであり、これらのそれぞれが、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、及びＣ１〜６のハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項１〜２９のうちいずれか１項に記載の化合物。 X is - (C 2 to 6 alkenylene) - phenyl, - (C 2 to 6 alkenylene) - heteroaryl, - (alkylene C 1 to 6) - phenyl, - (alkylene C 1 to 6) - Heteroaryl,-(C 1-6 alkylene)-(partially unsaturated bicyclic heterocyclyl),-(C 1-6 alkylene)-(partially unsaturated bicyclic oxoheterocyclyl), or-(5-6 Membered heterocycloalkylene) -phenyl, each of which is halogen, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and C 1 30. A compound according to any one of claims 1 to 29, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of haloalkoxy of -6. . Ｘが、−（Ｃ２〜６のアルケニレン）−フェニルであり、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、及びＣ１〜６のハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項１〜２９のうちいずれか１項に記載の化合物。 X is — (C 2-6 alkenylene) -phenyl, halogen, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and C 30. A compound according to any one of claims 1 to 29, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of 1-6 haloalkoxy. Compound. Ｘが、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−Ｚ１または−（Ｃ２〜６のアルケニレン）−Ｚ１であり、ここで、Ｚ１が、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和２環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和２環式カルボシクリル）、または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）であり、これらのそれぞれが、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、及びＣ１〜６のハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項１〜２９のうちいずれか１項に記載の化合物。 X is — (C 1-6 alkylene) -Z 1 or — (C 2-6 alkenylene) -Z 1 , wherein Z 1 is —O-aralkyl, —O-heteroaralkyl, — O-phenyl, -O-heteroaryl, -O- (partially unsaturated bicyclic carbocyclyl), -O- (C 1-6 alkylene)-(C 3-6 cycloalkyl), -O- (C 3-6 cycloalkyl), - N (R 4) - aralkyl, -N (R 4) - phenyl, -N (R 4) - (partially unsaturated bicyclic carbocyclyl) or -N (R 4,) -(C 1-6 alkylene)-(C 3-6 cycloalkyl), each of which is halogen, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl , alkoxy of C 1 to 6, and Haroaruko of C 1 to 6 1,2 is independently selected from the group consisting of shea or three optionally may be substituted with a substituent, A compound according to any one of claims 1 to 29. Ｘが、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和２環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和２環式カルボシクリル）、または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）であり、これらのそれぞれが、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、及びＣ１〜６のハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項１〜２９のうちいずれか１項に記載の化合物。 X is —O-aralkyl, —O-heteroaralkyl, —O-phenyl, —O-heteroaryl, —O— (partially unsaturated bicyclic carbocyclyl), —O— (C 1-6 alkylene) — (C 3 to 6 cycloalkyl), - N (R 4) - aralkyl, -N (R 4) - phenyl, -N (R 4) - (partially unsaturated bicyclic carbocyclyl), or -N (R 4 )-(C 1-6 alkylene)-(C 3-6 cycloalkyl), each of which is halogen, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl, C 3-6 Claims optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and C 1-6 haloalkoxy. The compound according to any one of 1 to 29 . Ｘが、−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−フェニルまたは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６のアルキレン）−フェニルであり、これらのそれぞれが、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、及びＣ１〜６のハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項１〜２９のうちいずれか１項に記載の化合物。 X is —O— (C 1-6 alkylene) -phenyl or —N (R 4 ) — (C 1-6 alkylene) -phenyl, each of which is halogen, C 1-6 haloalkyl 1, 2, or 3 substitutions independently selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and C 1-6 haloalkoxy 30. A compound according to any one of claims 1 to 29, optionally substituted with a group. Ｙが、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−である、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。 Y is, -C (R 6) (R 7) - in which A compound according to any one of claims 1 to 34. Ｒ６及びＲ７が、独立に水素またはメチルである、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。 R 6 and R 7 are independently hydrogen or methyl, A compound according to any one of claims 1 to 35. Ｙが、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−であって、Ｒ６及びＲ７が、独立に水素またはメチルであり、Ｘが、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル環の７位に結合する、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。 Y is, -C (R 6) (R 7) - A, R 6 and R 7 is independently hydrogen or methyl, X is 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl ring 35. A compound according to any one of claims 1 to 34, which binds to the 7-position. Ｙが、−Ｏ−である、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。   The compound according to any one of claims 1 to 34, wherein Y is -O-. Ｘが、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル環の６位に結合する、請求項３８に記載の化合物。   40. The compound of claim 38, wherein X is attached to the 6-position of the 3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazinyl ring. ｍが、０または１である、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物。   40. The compound according to any one of claims 1 to 39, wherein m is 0 or 1. ｐが、０である、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物。   41. The compound according to any one of claims 1 to 40, wherein p is 0. ｐが、１である、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物。   41. The compound according to any one of claims 1 to 40, wherein p is 1. 化学式ＩＩで表される化合物：
Figure 2018515491
 （ＩＩ）
またはその薬学的に許容される塩であって；ここで：
Ａ１は、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、またはＣ３〜６のヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１は、それぞれの出現に関して独立に、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ３〜６のシクロアルキルを表し；
Ｒ２Ａは、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−Ａ２、−（２，６員のヘテロアルキレン）−Ａ２、−（Ｃ０〜３のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキレン）−（Ｃ０〜３のアルキレン）−Ａ２、−Ｏ−Ａ２、−Ｎ（Ｒ８）−Ａ２または−Ａ２であり、ここで、Ａ２は、環に少なくとも１個の炭素原子を有する５〜６員のヘテロ環基であり、前記ヘテロ環基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ９）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ２Ｂは、それぞれの位置に関して独立に、Ｃ１〜６のアルキルまたはＣ１〜３のハロアルキルを表し；
Ｒ２Ｃは、水素またはＣ１〜６のアルキルであり；
Ｒ３は、それぞれの出現に関して独立に、水素、Ｃ１〜６のハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−ＯＨ、または−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−ＣＯ２Ｒ４を表し；またはＲ３の２つの隣接する出現が介在する原子と共に４〜６員環を形成し；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれの出現に関して独立に、水素、Ｃ１〜６のアルキル、またはＣ３〜６のシクロアルキルを表し；または同一の窒素原子に結合するＲ４とＲ５の出現が、それらが結合した窒素原子と共に３〜７員のヘテロ環を形成し；
Ｒ６とＲ７はそれぞれ、それぞれの位置に関して独立に、水素またはＣ１〜６のアルキルを表すか、もしくはＲ６とＲ７が、それらが結合している炭素原子と共に３〜６員のカルボシクリル環を形成し；またはＲ６及びＲ２Ａが共に結合を形成しており；
Ｒ８は、それぞれの位置に関して独立に、水素、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはアラルキルを表し；
Ｒ９は、それぞれの出現に関して独立に、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、またはアラルキルを表し；
Ｘは、以下のうちの一つであり：
（ｉ）−（Ｃ２〜６のアルケニレン）−フェニル、−（Ｃ２〜６のアルケニレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−フェニル、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（部分不飽和２環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（部分不飽和２環式オキソ−ヘテロシクリル）、−（５〜６員のヘテロシクロアルキレン）−フェニル、または−（Ｃ３〜６のシクロアルキレン）−フェニルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、ヒドロキシル、及びシアノからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換されていてもよく；
（ｉｉ）−（Ｃ２〜６のアルケニレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）、
Figure 2018515491
 、または８〜１０員の２環式部分飽和カルボシクリルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、ヒドロキシル、及びシアノからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換されていてもよく、ここで、Ａ＊は、５〜８員の部分飽和炭素環またはヘテロ環であり；
（ｉｉｉ）−（Ｃ１〜６のアルキレン）−Ｚ１または−（Ｃ２〜６のアルケニレン）−Ｚ１であり、ここで、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和２環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和２環式カルボシクリル）、または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）であり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、ヒドロキシル、及びシアノからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換されていてもよく；または
（ｉｖ）−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和２環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和２環式カルボシクリル）、または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）であり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、ヒドロキシル、及びシアノからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｐ−であり；
ｍ及びｐは、それぞれの出現に関して独立に、０、１、または２を表し；及び
ｎは、０、１、２、または３である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。 Compound represented by Formula II:
Figure 2018515491
 (II)
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof; where:
A 1 is phenyl, 5-6 membered heteroaryl, or C 3-6 heterocycloalkyl;
R 1 independently represents, for each occurrence, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or C 3-6 cycloalkyl;
R 2A is- (C 1-6 alkylene) -A 2 ,-(2,6-membered heteroalkylene) -A 2 ,-(C 0-3 alkylene)-(C 3-6 cycloalkylene). -(C 0-3 alkylene) -A 2 , -O-A 2 , -N (R 8 ) -A 2 or -A 2 , where A 2 is at least one carbon atom in the ring. A 5- to 6-membered heterocyclic group having C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, oxo, -C (O) R 9, -CO 2 R 8, -C (O) (N 4) (R 5), - N (R 4) C (O) (R 9 ), and -N (R 4) (optionally location with one, two or three substituents, independently selected from the group consisting of R 5) It may have been;
R 2B independently represents C 1-6 alkyl or C 1-3 haloalkyl for each position;
R 2C is hydrogen or C 1-6 alkyl;
R 3 is independently for each occurrence hydrogen, C 1-6 haloalkyl, halogen, hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 Represents haloalkoxy, —O— (C 1-6 alkylene) -OH, or —O— (C 1-6 alkylene) —CO 2 R 4 ; or an atom intervening in two adjacent occurrences of R 3 Together with a 4-6 membered ring;
R 4 and R 5 independently represent each occurrence of hydrogen, C 1-6 alkyl, or C 3-6 cycloalkyl; or the occurrence of R 4 and R 5 bonded to the same nitrogen atom Forming a 3-7 membered heterocycle with the nitrogen atom to which they are attached;
R 6 and R 7 each independently represent hydrogen or C 1-6 alkyl for each position, or R 6 and R 7 together with the carbon atom to which they are attached are 3-6 membered carbocyclyl. Forming a ring; or R 6 and R 2A together form a bond;
R 8 independently represents hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, or aralkyl for each position;
R 9 independently represents, for each occurrence, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, or aralkyl;
X is one of the following:
(I)-(C 2-6 alkenylene) -phenyl,-(C 2-6 alkenylene) -heteroaryl,-(C 1-6 alkylene) -phenyl,-(C 1-6 alkylene)- Heteroaryl,-(C 1-6 alkylene)-(partially unsaturated bicyclic heterocyclyl),-(C 1-6 alkylene)-(partially unsaturated bicyclic oxo-heterocyclyl),-(5-6 Membered heterocycloalkylene) -phenyl, or — (C 3-6 cycloalkylene) -phenyl, each of which is halogen, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl, C 3-6 substituted cycloalkyl, alkoxy C 1 to 6, haloalkoxy of C 1 to 6, hydroxyl, and 1,2 is independently selected from the group consisting of cyano, or optionally to three substituents, It may have been;
(Ii)-( C2-6 alkenylene)-( C3-6 cycloalkyl),
Figure 2018515491
 Or an 8-10 membered bicyclic partially saturated carbocyclyl, each of which is halogen, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 Optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, hydroxyl, and cyano, wherein A * is 5 to 8 membered partially saturated carbocycle or heterocycle;
(Iii)-(C 1-6 alkylene) -Z 1 or- (C 2-6 alkenylene) -Z 1 , wherein Z 1 is -O-aralkyl, -O-heteroaralkyl,- O-phenyl, -O-heteroaryl, -O- (partially unsaturated bicyclic carbocyclyl), -O- (C 1-6 alkylene)-(C 3-6 cycloalkyl), -O- (C 3-6 cycloalkyl), - N (R 4) - aralkyl, -N (R 4) - phenyl, -N (R 4) - (partially unsaturated bicyclic carbocyclyl) or -N (R 4,) -(C 1-6 alkylene)-(C 3-6 cycloalkyl), each of which is halogen, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl , alkoxy of C 1 to 6, Haroaruko of C 1 to 6 Optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of cis, hydroxyl, and cyano; or (iv) -O-aralkyl, -O-heteroaralkyl , -O-phenyl, -O-heteroaryl, -O- (partially unsaturated bicyclic carbocyclyl), -O- (C 1-6 alkylene)-(C 3-6 cycloalkyl), -O- (C 3 to 6 cycloalkyl), - N (R 4) - aralkyl, -N (R 4) - phenyl, -N (R 4) - (partially unsaturated bicyclic carbocyclyl), or -N (R 4 )-(C 1-6 alkylene)-(C 3-6 cycloalkyl), each of which is halogen, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl, C 3-6 Cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, Optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of C 1-6 haloalkoxy, hydroxyl, and cyano;
Y is —C (R 6 ) (R 7 ) —, —O—, —C (O) —, or —S (O) p —;
wherein m and p independently represent 0, 1, or 2 for each occurrence; and n is 0, 1, 2, or 3, said compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ａ１が、フェニレンまたは５〜６員のヘテロアリーレンである、請求項４３に記載の化合物。 A 1 is phenylene or 5- to 6-membered heteroarylene, A compound according to claim 43. Ｒ１が、それぞれの出現に関して独立に、ハロゲンまたはＣ１〜６のアルキルを表す、請求項４３または４４に記載の化合物。 R 1 is, independently for each occurrence, represents a halogen or alkyl C 1 to 6, A compound according to claim 43 or 44. 前記化合物が、化学式ＩＩ−Ａで表される化合物：
Figure 2018515491
 （ＩＩ−Ａ）
またはその薬学的に許容される塩であって；ここで：
Ａ１は、フェニレンまたは５〜６員のヘテロアリーレンであり；
Ｒ１は、それぞれの出現に関して独立に、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルキル、またはＣ３〜６のシクロアルキルを表し；
Ｒ２Ａは、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−Ａ２、−（２，６員のヘテロアルキレン）−Ａ２、または−Ｏ−Ａ２であり；ここで、Ａ２は、少なくとも１個の不飽和炭素原子を含む５〜６員のヘテロ環基であり、前記ヘテロ環基は、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ９）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ２Ｂは、それぞれの位置に関して独立に、Ｃ１〜６のアルキルまたはＣ１〜３のハロアルキルを表し；
Ｒ２Ｃは、水素またはＣ１〜６のアルキルであり；
Ｒ３は、それぞれの位置に関して独立に、水素、Ｃ１〜６のハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、または−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−ＯＨを表し；またはＲ３の２つの隣接する出現が介在する原子と共に４〜６員環を形成し；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれの出現に関して独立に、水素、Ｃ１〜６のアルキル、またはＣ３〜６のシクロアルキルを表し；または同一の窒素原子に結合するＲ４とＲ５の出現が、それらが結合した窒素原子と共に３〜７員のヘテロ環を形成し；
Ｒ６とＲ７はそれぞれ、それぞれの出現に関して独立に、水素またはＣ１〜６のアルキルを表すか、もしくはＲ６とＲ７が、それらが結合している炭素原子と共に３〜６員のカルボシクリル環を形成し；
Ｒ８は、それぞれの出現に関して独立に、水素、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはアラルキルを表し；
Ｒ９は、それぞれの位置に関して独立に、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、またはアラルキルを表し；
Ｘは、以下のうちの一つであって：
（ｉ）−（Ｃ２〜６のアルケニレン）−フェニル、−（Ｃ２〜６のアルケニレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−フェニル、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（部分不飽和２環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（部分不飽和２環式オキソ−ヘテロシクリル）、−（５〜６員のヘテロシクロアルキレン）−フェニル、または−（Ｃ３〜６のシクロアルキレン）−フェニルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、ヒドロキシル、及びシアノからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換されていてもよく；
（ｉｉ）−（Ｃ１〜６のアルキレン）−Ｚ１または−（Ｃ２〜６のアルケニレン）−Ｚ１であり、ここで、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和２環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和２環式カルボシクリル）、または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）であり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、ヒドロキシル、及びシアノからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換されていてもよく；または
（ｉｉｉ）−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和２環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和２環式カルボシクリル）、または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）であり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、ヒドロキシル、及びシアノからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−であり；
ｍ及びｐは、独立に、０、１、または２を表し；及び
ｎは１、２、または３である、請求項４３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 The compound represented by the chemical formula II-A:
Figure 2018515491
 (II-A)
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof; where:
A 1 is phenylene or 5-6 membered heteroarylene;
R 1 independently represents for each occurrence halogen, C 1-6 alkyl, or C 3-6 cycloalkyl;
R 2A is — (C 1-6 alkylene) -A 2 , — (2,6-membered heteroalkylene) -A 2 , or —O—A 2 ; wherein A 2 is at least one 5 to 6-membered heterocyclic group containing an unsaturated carbon atom, and the heterocyclic group includes C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1. 6 alkoxy, a C 1 to 6 haloalkoxy, oxo, -C (O) R 9, -CO 2 R 8, -C (O) (N 4) (R 5), - N (R 4) C Optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of (O) (R 9 ), and —N (R 4 ) (R 5 );
R 2B independently represents C 1-6 alkyl or C 1-3 haloalkyl for each position;
R 2C is hydrogen or C 1-6 alkyl;
R 3 is independently for each position hydrogen, C 1-6 haloalkyl, halogen, hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6. Haloalkoxy, or —O— (C 1-6 alkylene) -OH; or a 4- to 6-membered ring with two intervening atoms of R 3 intervening;
R 4 and R 5 independently represent each occurrence of hydrogen, C 1-6 alkyl, or C 3-6 cycloalkyl; or the occurrence of R 4 and R 5 bonded to the same nitrogen atom Forming a 3-7 membered heterocycle with the nitrogen atom to which they are attached;
R 6 and R 7 each independently represent for each occurrence hydrogen or C 1-6 alkyl, or R 6 and R 7 together with the carbon atom to which they are attached, together with a 3-6 membered carbocyclyl. Forming a ring;
R 8 independently represents hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, or aralkyl for each occurrence;
R 9 independently represents, for each position, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, or aralkyl;
X is one of the following:
(I)-(C 2-6 alkenylene) -phenyl,-(C 2-6 alkenylene) -heteroaryl,-(C 1-6 alkylene) -phenyl,-(C 1-6 alkylene)- Heteroaryl,-(C 1-6 alkylene)-(partially unsaturated bicyclic heterocyclyl),-(C 1-6 alkylene)-(partially unsaturated bicyclic oxo-heterocyclyl),-(5-6 Membered heterocycloalkylene) -phenyl, or — (C 3-6 cycloalkylene) -phenyl, each of which is halogen, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl, C 3-6 substituted cycloalkyl, alkoxy C 1 to 6, haloalkoxy of C 1 to 6, hydroxyl, and 1,2 is independently selected from the group consisting of cyano, or optionally to three substituents, It may have been;
(Ii)-(C 1-6 alkylene) -Z 1 or- (C 2-6 alkenylene) -Z 1 , wherein Z 1 is -O-aralkyl, -O-heteroaralkyl,- O-phenyl, -O-heteroaryl, -O- (partially unsaturated bicyclic carbocyclyl), -O- (C 1-6 alkylene)-(C 3-6 cycloalkyl), -O- (C 3-6 cycloalkyl), - N (R 4) - aralkyl, -N (R 4) - phenyl, -N (R 4) - (partially unsaturated bicyclic carbocyclyl) or -N (R 4,) -(C 1-6 alkylene)-(C 3-6 cycloalkyl), each of which is halogen, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl , alkoxy of C 1 to 6, Haroarukoki of C 1 to 6 Optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of:, hydroxyl, and cyano; or (iii) -O-aralkyl, -O-heteroaralkyl, —O-phenyl, —O-heteroaryl, —O— (partially unsaturated bicyclic carbocyclyl), —O— (C 1-6 alkylene)-(C 3-6 cycloalkyl), —O— ( C 3 to 6 cycloalkyl), - N (R 4) - aralkyl, -N (R 4) - phenyl, -N (R 4) - (partially unsaturated bicyclic carbocyclyl), or -N (R 4 )-(C 1-6 alkylene)-(C 3-6 cycloalkyl), each of which is halogen, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl, C 3-6 cyclo Alkyl, C 1-6 alkoxy, Optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of C 1-6 haloalkoxy, hydroxyl, and cyano;
Y is —C (R 6 ) (R 7 ) — or —O—, —C (O) —;
44. The compound according to claim 43, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein m and p independently represent 0, 1, or 2; and n is 1, 2, or 3. Ａ１が、フェニレンである、請求項４３〜４６のいずれか１項に記載の化合物。 A 1 is a phenylene, a compound according to any one of claims 43 to 46. Ａ１が、５〜６員のヘテロアリーレンである、請求項４３〜４６のいずれか１項に記載の化合物。 A 1 is a 5- to 6-membered heteroarylene A compound according to any one of claims 43 to 46. ｎが、１である、請求項４３〜４８のいずれか１項に記載の化合物。   49. The compound according to any one of claims 43 to 48, wherein n is 1. ｎが、１また２である、請求項４３〜４８のいずれか１項に記載の化合物。   49. A compound according to any one of claims 43 to 48, wherein n is 1 or 2. Ｒ３が、それぞれの出現に関して独立して、Ｃ１〜６のハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、または−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−ＯＨを表す、請求項４３〜５０のいずれか１項に記載の化合物。 R 3 is independently for each occurrence C 1-6 haloalkyl, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, or —O— (C 1-6 alkylene) -OH. 51. A compound according to any one of claims 43 to 50, which represents. Ｒ３が、トリフルオルメチル、フルオロ、クロロ、またはメトキシである、請求項４３〜５０のいずれか１項に記載の化合物。 R 3 is trifluoromethyl, fluoro, chloro or methoxy, A compound according to any one of claims 43 to 50. Ｒ３が、トリフルオルメチルである、請求項４３〜５０のいずれか１項に記載の化合物。 R 3 is trifluoromethyl A compound according to any one of claims 43 to 50. −Ａ１−（Ｒ３）ｎが、
Figure 2018515491
 である、請求項４３または４６に記載の化合物。 -A 1- (R 3 ) n is
Figure 2018515491
 47. The compound of claim 43 or 46, wherein Ｒ２Ａが、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−Ａ２である、請求項４３〜５４のいずれか１項に記載の化合物。 R 2A is - is -A 2 (alkylene C 1 to 6), compound according to any one of claims 43 to 54. Ｒ２Ａが、−（Ｃ２〜３のアルキレン）−Ａ２である、請求項４３〜５４のいずれか１項に記載の化合物。 R 2A is - a (C 2 to 3 alkylene) -A 2, A compound according to any one of claims 43 to 54. Ｒ２Ａが、（２〜６員のヘテロアリーレン）−Ａ２である、請求項４３〜５４のいずれか１項に記載の化合物。 R 2A is a -A 2 (2 to 6-membered heteroarylene) A compound according to any one of claims 43 to 54. Ｒ２Ａが、−（Ｃ２〜３のアルキレン）−Ｏ−Ａ２である、請求項４３〜５４のいずれか１項に記載の化合物。 R 2A is - a (C 2 to 3 alkylene) -O-A 2, A compound according to any one of claims 43 to 54. Ｒ２Ａが、−Ｏ−Ａ２である、請求項４３〜５４のいずれか１項に記載の化合物。 R 2A is an -O-A 2, A compound according to any one of claims 43 to 54. Ａ２が、少なくとも２個の環窒素原子を含む、請求項４３〜５９のいずれか１項に記載の化合物。 A 2 comprises at least two ring nitrogen atoms, the compounds according to any one of claims 43 to 59. Ａ２が、少なくとも２個の環窒素原子、及び少なくとも１個の環酸素原子を含む、請求項４３〜５９のいずれか１項に記載の化合物。 A 2 is at least two ring nitrogen atoms, and containing at least one ring oxygen atom, the compounds according to any one of claims 43 to 59. Ａ２が、オキソで置換された環炭素原子を少なくとも１個有する５〜６員のヘテロ環基であり、前記ヘテロ環基が、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ９）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項４３〜６１のうちいずれか１項に記載の化合物。 A 2 is a 5- to 6-membered heterocyclic group having at least one ring carbon atom substituted with oxo, and the heterocyclic group is C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3 6 cycloalkyl, halogen, alkoxy C 1 to 6, the C 1 to 6 haloalkoxy, oxo, -C (O) R 9, -CO 2 R 8, -C (O) (N 4) (R 5), - N (R 4 ) C (O) (R 9), and -N (R 4) (optionally substituted with one or two substituents independently selected from the group consisting of R 5) 62. The compound according to any one of claims 43 to 61, which may be used. Ａ２が、（ｉ）オキソで置換された炭素原子を少なくとも１個、及び（ｉｉ）２個の環原子間の二重結合を少なくとも１個有する５〜６員のヘテロ環基であり、前記ヘテロ環基が、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ９）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項４３〜６１のうちいずれか１項に記載の化合物。 A 2 is a 5- to 6-membered heterocyclic group having (i) at least one carbon atom substituted with oxo, and (ii) at least one double bond between two ring atoms, Heterocyclic groups are C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, oxo, —C (O ) R 9, -CO 2 R 8 , -C (O) (N 4) (R 5), - N (R 4) C (O) (R 9), and -N (R 4) (R 5 ) 62. A compound according to any one of claims 43 to 61, optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of. Ａ２のヘテロ環基が、５員のヘテロ環基である、請求項４３〜６３のいずれか１項に記載の化合物。 Heterocyclic group A 2 is a 5-membered heterocyclic group, a compound according to any one of claims 43 to 63. Ａ２が、少なくとも２個の環窒素原子、環に少なくとも１個の不飽和炭素原子を有する５〜６員のヘテロ芳香族基であり、前記ヘテロ芳香族基が、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ９）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項４３〜６１のうちいずれか１項に記載の化合物。 A 2 is a 5- to 6-membered heteroaromatic group having at least two ring nitrogen atoms and at least one unsaturated carbon atom in the ring, and the heteroaromatic group is a C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, —C (O) R 9 , —CO 2 R 8 , —C (O 1 or 2 independently selected from the group consisting of: (N 4 ) (R 5 ), —N (R 4 ) C (O) (R 9 ), and —N (R 4 ) (R 5 ) 62. The compound according to any one of claims 43 to 61, which may be optionally substituted with a substituent. Ａ２の前記ヘテロ芳香族基が、５員のヘテロ芳香族基である、請求項６５に記載の化合物。 The heteroaromatic group A 2 is a 5-membered heteroaromatic group, The compound of claim 65. Ａ２が、イミダゾリル；ピラゾリル；１，２，３−トリアゾリル；テトラゾリル；１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オニル；１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オニル；１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オニル；または２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オニルであり；これらのそれぞれが、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ９）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項４３〜５９のうちいずれか１項に記載の化合物。 A 2 is imidazolyl; pyrazolyl; 1,2,3-triazolyl; tetrazolyl; 1,2,4-oxadiazole-5 (4H) -onyl; 1,3,4-oxadiazole-2 (3H)- Onyl; 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-onyl; or 2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazole-3-onyl; each of these is a C 1-6 alkyl , C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, —C (O) R 9 , —CO 2 R 8 , —C ( 1, 2 independently selected from the group consisting of O) (N 4 ) (R 5 ), —N (R 4 ) C (O) (R 9 ), and —N (R 4 ) (R 5 ). Or optionally substituted with 3 substituents, A compound according to any one of 3-59. Ａ２が、以下のうちの一つであり：
Figure 2018515491
 これらのそれぞれが、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８及び−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項４３〜５９のいずれか１項に記載の化合物。 A 2 is, to be one of the following:
Figure 2018515491
 Each of these is C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, —C (O) R 9 , optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of —CO 2 R 8 and —C (O) (N 4 ) (R 5 ), 60. A compound according to any one of claims 43 to 59. Ａ２が、オキサゾリジン−２−オニル；オキサゾリジン−２，４−ジオニル；イミダゾリジン−２，４−ジオニル；またはチアゾリジン−２，４−ジオニルであり、これらのそれぞれが、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ９）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項４３〜５９のうちいずれか１項に記載の化合物。 A 2 is oxazolidine-2-onyl; oxazolidine-2,4-dionyl; imidazolidine-2,4-dionyl; or thiazolidine-2,4-dionyl, each of which is a C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, —C (O) R 9 , —CO 2 R 8 , —C (O 1, 2 or independently selected from the group consisting of: (N 4 ) (R 5 ), —N (R 4 ) C (O) (R 9 ), and —N (R 4 ) (R 5 ) 60. A compound according to any one of claims 43 to 59, optionally substituted with 3 substituents. Ａ２が、以下のうちの一つであり：
Figure 2018515491
 これらのそれぞれが、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、及び−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項４３〜５９のいずれか１項に記載の化合物。 A 2 is, to be one of the following:
Figure 2018515491
 Each of these is C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, —C (O) R 9 , —CO 2 R 8 , and —C (O) (N 4 ) (R 5 ), optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of 60. The compound according to any one of claims 43 to 59. Ｒ２Ｂが、メチルである、請求項４３〜７０のいずれか１項に記載の化合物。 R 2B is a methyl compound according to any one of claims 43 to 70. Ｘが、（Ｃ２〜６のアルケニレン）−フェニル、−（Ｃ２〜６のアルケニレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−フェニル、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（部分不飽和２環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（部分不飽和２環式オキソ−ヘテロシクリル）、または−（５〜６員のヘテロシクロアルキレン）−フェニルであり、これらのそれぞれが、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、及びＣ１〜６のハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項４３〜７１のうちいずれか１項に記載の化合物。 X is (C 2-6 alkenylene) -phenyl,-(C 2-6 alkenylene) -heteroaryl,-(C 1-6 alkylene) -phenyl,-(C 1-6 alkylene) -hetero. Aryl,-(C 1-6 alkylene)-(partially unsaturated bicyclic heterocyclyl),-(C 1-6 alkylene)-(partially unsaturated bicyclic oxo-heterocyclyl), or-(5-6 Membered heterocycloalkylene) -phenyl, each of which is halogen, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and C 1 1,2 is independently selected from the group consisting of 6 haloalkoxy or three substituted optionally with a substituent, a compound according to any one of claims 43 to 71 . Ｘが、−（Ｃ２〜６のアルケニレン）−フェニルであり、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、及びＣ１〜６のハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項４３〜７１のうちいずれか１項に記載の化合物。 X is — (C 2-6 alkenylene) -phenyl, halogen, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and C 72. The method of any one of claims 43-71, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of 1-6 haloalkoxy. Compound. Ｘが、−（Ｃ１〜６のアルキレン）−Ｚ１または−（Ｃ２〜６のアルケニレン）−Ｚ１であり、ここで、Ｚ１が、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和２環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和２環式カルボシクリル）、または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）であり、これらのそれぞれが、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、及びＣ１〜６のハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項４３〜７１のうちいずれか１項に記載の化合物。 X is — (C 1-6 alkylene) -Z 1 or — (C 2-6 alkenylene) -Z 1 , wherein Z 1 is —O-aralkyl, —O-heteroaralkyl, — O-phenyl, -O-heteroaryl, -O- (partially unsaturated bicyclic carbocyclyl), -O- (C 1-6 alkylene)-(C 3-6 cycloalkyl), -O- (C 3-6 cycloalkyl), - N (R 4) - aralkyl, -N (R 4) - phenyl, -N (R 4) - (partially unsaturated bicyclic carbocyclyl) or -N (R 4,) -(C 1-6 alkylene)-(C 3-6 cycloalkyl), each of which is halogen, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl , alkoxy of C 1 to 6, and Haroaruko of C 1 to 6 1,2 is independently selected from the group consisting of shea or three optionally may be substituted with a substituent, A compound according to any one of claims 43 to 71. Ｘが、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和２環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和２環式カルボシクリル）、または−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６のアルキレン）−（Ｃ３〜６のシクロアルキル）であり、これらのそれぞれが、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、及びＣ１〜６のハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項４３〜７１のうちいずれか１項に記載の化合物。 X is —O-aralkyl, —O-heteroaralkyl, —O-phenyl, —O-heteroaryl, —O— (partially unsaturated bicyclic carbocyclyl), —O— (C 1-6 alkylene) — (C 3 to 6 cycloalkyl), - N (R 4) - aralkyl, -N (R 4) - phenyl, -N (R 4) - (partially unsaturated bicyclic carbocyclyl), or -N (R 4 )-(C 1-6 alkylene)-(C 3-6 cycloalkyl), each of which is halogen, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl, C 3-6 Claims optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and C 1-6 haloalkoxy. The chemical formula according to any one of 43 to 71 Thing. Ｘが、−Ｏ−（Ｃ１〜６のアルキレン）−フェニルまたは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６のアルキレン）−フェニルであり、これらのそれぞれが、ハロゲン、Ｃ１〜６のハロアルキル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、及びＣ１〜６のハロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項４３〜７１のうちいずれか１項に記載の化合物。 X is —O— (C 1-6 alkylene) -phenyl or —N (R 4 ) — (C 1-6 alkylene) -phenyl, each of which is halogen, C 1-6 haloalkyl 1, 2, or 3 substitutions independently selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and C 1-6 haloalkoxy 72. A compound according to any one of claims 43 to 71, optionally substituted with a group. Ｙが、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−である、請求項４３〜７６のいずれか１項に記載の化合物。 Y is, -C (R 6) (R 7) - in which A compound according to any one of claims 43 to 76. Ｒ６及びＲ７が、独立して水素またはメチルである、請求項４３〜７７のいずれか１項に記載の化合物。 R 6 and R 7 are independently hydrogen or methyl, A compound according to any one of claims 43 to 77. Ｙが、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−であって、Ｒ６及びＲ７が独立して水素またはメチルであり、Ｘが、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル環の７位に結合する、請求項４３〜７６のいずれか１項に記載の化合物。 Y is —C (R 6 ) (R 7 ) —, R 6 and R 7 are independently hydrogen or methyl, and X is a 1,2,3,4-tetrahydronaphthalenyl ring. 77. A compound according to any one of claims 43 to 76, which binds to position 7. Ｙが、−Ｏ−である、請求項４３〜７６のいずれか１項に記載の化合物。   77. The compound according to any one of claims 43 to 76, wherein Y is -O-. Ｘが、クロマニル環の６位に結合する、請求項８０に記載の化合物。   81. The compound of claim 80, wherein X is attached to the 6 position of the chromanyl ring. ｍが、０または１である、請求項４３〜８１のいずれか１項に記載の化合物。   82. The compound according to any one of claims 43 to 81, wherein m is 0 or 1. ｐが、０である、請求項４３〜８２のいずれか１項に記載の化合物。   83. The compound according to any one of claims 43 to 82, wherein p is 0. ｐが、１である、請求項４３〜８２のいずれか１項に記載の化合物。   83. The compound according to any one of claims 43 to 82, wherein p is 1. 化学式Ｉ−Ｃで表される化合物：
Figure 2018515491
 （Ｉ−Ｃ）
またはその薬学的に許容される塩であって；ここで：
Ａ１は、フェニレンまたはピラゾリレンであり；
Ｒ２Ａは、−（２〜６員のヘテロアルキレン）−Ａ２であり；ここで、Ａ２は、少なくとも１個の不飽和炭素原子を含む５〜６員のヘテロ環基であり、前記ヘテロ環基は、Ｃ１〜３のアルキル、Ｃ１〜３のフルオロアルキル、クロロ、フルオロ、及びオキソからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ３は、それぞれの出現に関して独立して、Ｃ１〜２のフルオロアルキル、クロロ、フルオロ、シクロプロピル、Ｃ１〜３のアルキル、Ｃ１〜２のアルコキシ、またはＣ１〜２のフルオロアルコキシを表し；
Ｘは、−（Ｃ２〜６のアルケニレン）−フェニルであり、前記フェニルが、クロロ、フルオロ、Ｃ１〜２のフルオロアルキル、Ｃ１〜２のアルコキシ、及びＣ１〜２のフルオロアルコキシからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換されていてもよく；
ｎは、１または２である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。 Compound represented by Formula IC:
Figure 2018515491
 (IC)
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof; where:
A 1 is phenylene or pyrazolylene;
R 2A is-(2 to 6 membered heteroalkylene) -A 2 ; wherein A 2 is a 5 to 6 membered heterocyclic group containing at least one unsaturated carbon atom, ring group, substituted alkyl of C 1 to 3, fluoroalkyl C 1 to 3, chloro, fluoro, and 1,2 is independently selected from the group consisting of oxo, or optionally to three substituents, May be;
R 3 independently represents for each occurrence C 1-2 fluoroalkyl, chloro, fluoro, cyclopropyl, C 1-3 alkyl, C 1-2 alkoxy, or C 1-2 fluoroalkoxy. Representation;
X is — (C 2-6 alkenylene) -phenyl, which consists of chloro, fluoro, C 1-2 fluoroalkyl, C 1-2 alkoxy, and C 1-2 fluoroalkoxy. Optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group;
n is 1 or 2, or the above compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ａ１が、フェニレンであり；Ｒ３が、それぞれの位置に関して独立して、Ｃ１〜２のフルオロアルキル、クロロ、フルオロ、Ｃ１〜２のアルコキシ、またはＣ１〜２のフルオロアルコキシを表す、請求項８５の化合物。 A 1 is phenylene; R 3 independently represents for each position C 1-2 fluoroalkyl, chloro, fluoro, C 1-2 alkoxy, or C 1-2 fluoroalkoxy, 86. The compound of claim 85. Ｒ２Ａが、−（Ｃ２〜３のアルキレン）−Ｏ−Ａ２である、請求項８５または８６の化合物。 R 2A is - a (C 2 to 3 alkylene) -O-A 2, A compound according to claim 85 or 86. Ｒ２Ａが、−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ａ２である、請求項８５または８６に記載の化合物。 R 2A is, - (CH 2) a 2 -O-A 2, A compound according to claim 85 or 86. Ａ２が、
Figure 2018515491
 である、請求項８５〜８８のいずれか１項に記載の化合物。 A 2 is,
Figure 2018515491
 89. A compound according to any one of claims 85 to 88 which is Ｘが、クロロ、フルオロ及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換された−（Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（ＣＨ３））−フェニルであり、前記置換基が、フェニル基のオルト位にある、請求項８５〜８９のいずれか１項に記載の化合物。 X is — (C (H) ═C (CH 3 ))-phenyl substituted with one or two substituents independently selected from the group consisting of chloro, fluoro and trifluoromethyl, 90. The compound according to any one of claims 85 to 89, wherein the substituent is in the ortho position of the phenyl group. 本明細書の表１〜８のいずれか１つに記載される化合物またはその薬学的に許容される塩。   The compound described in any one of Tables 1-8 of this specification, or its pharmaceutically acceptable salt. 請求項１〜９１のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。   92. A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 91 and a pharmaceutically acceptable carrier. 治療上有効な量の請求項１〜９１項のいずれか１項に記載の化合物を、疾患の症状を改善するためにそれを必要とする対象に投与することを含む、癌、細菌感染症、真菌感染症、及び免疫不全疾患からなる群から選択される疾患の治療方法。   92. A cancer, bacterial infection, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of any one of claims 1 to 91 to a subject in need thereof to ameliorate the symptoms of the disease. A method for treating a disease selected from the group consisting of fungal infections and immunodeficiency diseases. 前記の疾患が、癌である、請求項９３の方法。   94. The method of claim 93, wherein the disease is cancer. 前記疾患が、結腸癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、肺癌、白血病、膀胱癌、胃癌、子宮頸癌、精巣癌、皮膚癌、直腸癌、甲状腺癌、腎癌、子宮癌、食道癌、肝癌、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、神経芽細胞腫、または網膜芽細胞腫である、請求項９３に記載の方法。   The disease is colon cancer, pancreatic cancer, breast cancer, ovarian cancer, prostate cancer, squamous cell cancer, basal cell cancer, adenocarcinoma, sweat gland cancer, sebaceous gland cancer, lung cancer, leukemia, bladder cancer, stomach cancer, cervical cancer, testicular cancer, 94. The skin cancer, rectal cancer, thyroid cancer, renal cancer, uterine cancer, esophageal cancer, liver cancer, acoustic neuroma, oligodendroglioma, meningioma, neuroblastoma, or retinoblastoma. the method of. 対象のＩＬ−１７量を増加させるために有効な量の請求項１〜９１のいずれか１項に記載の化合物を対象に投与することを含む、対象のＩＬ−１７の量を増加させる方法。   92. A method of increasing the amount of IL-17 in a subject comprising administering to the subject an amount of the compound of any one of claims 1 to 91 effective to increase the amount of IL-17 in the subject. 前記の対象が、ヒトである、請求項９３〜９６のいずれか１項に記載の方法。   99. The method of any one of claims 93 to 96, wherein the subject is a human. ＲＯＲγを有効な量の請求項１〜９１のいずれか１項の化合物に暴露して、前記ＲＯＲγの活性を増進する、ＲＯＲγの活性を増進する方法。   92. A method of enhancing ROR [gamma] activity, wherein ROR [gamma] is exposed to an effective amount of a compound of any one of claims 1 to 91 to enhance said ROR [gamma] activity.
JP2017557342A 2015-05-05 2016-05-05 Dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazinesulfonamide and related compounds for use as RORγ agonists and disease therapies Pending JP2018515491A (en)

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