JP2018510884A - グルタミナーゼの阻害剤を用いる肺がんの処置 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2015年4月6日に出願された米国仮特許出願第62/143,494号および2015年4月17日に出願された米国仮特許出願第62/149,489号の優先権の利益を主張し、これらの米国仮特許出願は、それらの全体が本明細書に参考として援用される。
グルタミンは、代謝性および非代謝性メカニズムを介して細胞生存、成長および増殖を支持する。活発に増殖する細胞において、「グルタミノリシス」とも呼ばれるグルタミンの乳酸への代謝は、NADPHの形態で主要なエネルギー供給源である。グルタミノリシスの第1ステップは、グルタミンの脱アミノ化によりグルタメートおよびアンモニアを形成することであり、これは、グルタミナーゼ酵素(GLS)により触媒される。したがって、グルタミナーゼを介する脱アミノ化は、グルタミン代謝に対する制御ポイントである。
したがって、グルタミナーゼは、活発に増殖する細胞を特徴とする疾患、例えば、がんなどの処置の潜在的治療ターゲットであることが理論上想定されてきた。適切なグルタミナーゼ阻害剤の欠如により、特異的であり、インビボでの使用に対して製剤化が可能である化合物が最近創生されるまで(US8,604,016)、このターゲットの検証は不可能であった。グルタミナーゼ阻害剤が臨床領域に入るにつれて、これらの化合物を用いた処置から最も良い恩恵を受ける患者を特定するための方法が必要とされる。
本発明は、患者において肺がんを処置するための方法であって、肺がんがKRAS変異またはEGFR変異を特徴とするかどうかを判定すること、および肺がんがKRAS変異またはEGFR変異を特徴とする場合、グルタミナーゼ阻害剤の有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、KRAS変異またはEGFR変異は、KRASまたはEGFRの異なるアミノ酸配列(例えば、野生型(主要な)形態と比較して)をもたらす。他の実施形態では、KRAS変異またはEGFR変異は、KRASまたはEGFRの異なるレベルの発現または活性(例えば、同様の型の野生型細胞と比較して)をもたらす。
Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、CH=CH、または
Xは、存在する各々に対して独立して、S、OまたはCH=CH、好ましくはSまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH2O(CO)R7を表し、
R7は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR3(CO)を表し、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
R3は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)またはOR6を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R4およびR5は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R6は、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR8およびR9は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R8、R9およびR10のうちの少なくとも2つは、Hではない)である。
本発明は、グルタミナーゼ阻害剤を用いる処置に対するnsclc細胞の感受性を示す非小細胞肺がん(nsclc)細胞系におけるバイオマーカーの発見に基づく。本明細書で提示されたデータに示されているように、すべてのnsclc細胞系がグルタミナーゼ阻害剤を用いる処置に対して同じ感受性を示すわけではない。さらに、この効果は、特定の他の型のがん細胞系では観察されない(データは示されていない)。
I.化合物
Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、CH=CH、または
Xは、存在する各々に対して独立して、S、OまたはCH=CH、好ましくはSまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH2O(CO)R7を表し、
R7は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR3(CO)を表し、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
R3は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)またはOR6を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R4およびR5は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R6は、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR8およびR9は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R8、R9およびR10のうちの少なくとも2つは、Hではない)である。
Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、CH=CH、または
Xは、S、OまたはCH=CH、好ましくはSまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH2O(CO)R7を表し、
R7は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR3(CO)を表し、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシ、好ましくはHを表し、
R3は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)またはOR6を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R4およびR5は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R6は、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR8およびR9は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R8、R9およびR10のうちの少なくとも2つは、Hではなく、
R11は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキル、またはC(R12)(R13)(R14)、N(R4)(R14)またはOR14を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R12およびR13は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R12およびR13の両方ともがHであることはなく、
R14は、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールオキシアルキルを表す)である。
Xは、結合、−S−、−S(O)−、−SO2−、−CH=CH−、または−C(O)−であり、
各W、YおよびZは、独立して、−S−、−CH=、−O−、−N=、または−NH−であるが、ただし、(1)W、YおよびZのうちの少なくとも1つは−CH=ではなく、(2)Wの1つが−S−であり、同じ環中のYがNである場合、同じ環中のZは−CH=ではないことを条件とし、
R1およびR2は各々、独立して、C1〜6アルキレン−R4、−N(R3)−R4、−N(R3)−C(O)−R4、−C(O)−N(R3)−R4、−N(R3)−C(O)−O−R4、−N(R3)−C(O)−N(R3)−R4、−O−C(O)−N(R3)−R4、−N(R3)−C(O)−C1〜6アルキレン−C(O)−R4、−N(R3)−C(O)−C1〜6アルキレン−N(R3)−C(O)−R4または−N(R3a)−C(O)−CH2−N(R3)−C(O)−R4であり、
各R3は、独立して、水素、C1〜6アルキルまたはアリールであり、
各R4は、独立して、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、それらのうちのそれぞれは、0〜3つ存在するR5で置換されているか、あるいは2つの隣接するR5部分は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはアリールを形成し、
各R5は、独立して、オキソ(=O)、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、シアノ、ハロ、−OH、−SH、−OCF3、−SO2−C1〜6アルキル、−NO2、−N(R7)−C(O)−C1〜6アルキル、−N(R6)2、−O−C(O)−C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、(C3〜7シクロアルキル)アルキル、アリール、アリールオキシ、−C(O)−アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリルであり、
各アリール、各ヘテロアリールまたは各ヘテロシクリルは、0〜3つ存在するR7でさらに置換されており、
各R6は、独立して、水素、フルオロ、OHまたはC1〜6アルキルであり、
各R7は、独立して、水素、C1〜6アルキル、−OH、−SH、シアノ、ハロ、−CF3、−OCF3、−SO2−C1〜6アルキル、−NO2、−N(R7)−C(O)−C1〜6アルキル、−N(R6)2またはC1〜6アルコキシであり、
mは、1、2または3であり、
nは、1、2または3であるが、ただし、Xが結合である場合、mとnの和は3〜6であり、Xが−S−、−S(O)−、−SO2−、−CH=CH−、または−C(O)−である場合、mとnの和は2〜4であることを条件とし、
oは、1、2または3であり、
pは、1、2または3であり、
ただし、(1)Xが−S−であり、mおよびnの両方が2であり、各R6がHである場合、(i)R1およびR2の両方が−NHC(O)−R4であることはなく、R4は、C1〜6アルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式アラルキル、単環式ヘテロアラルキルであり、R4の各メンバーは、0〜3つ存在するR5で置換されており、(ii)R1およびR2の両方が、−NHC(O)O−メチル、−NHC(O)O−エチル、−NHC(±)−6−ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオニル、または−NHC(O)NH−フェニルであることはなく、−NHC(O)NH−フェニル部分の前記フェニルは、メチル、ニトロ、およびハロから選択される1つまたは2つの基で、必要に応じて、置換されており、
(2)Xが−S−であり、mおよびnの両方が1であり、各R6がHである場合、(i)R1およびR2の両方が−NH−フェニルまたは−NH−4−メトキシ−フェニルであることはなく、
(3)Xが結合であり、mおよびnの和が3であり、各R6がHである場合、R1およびR2の両方がNHC(O)−フェニルであることはなく、
(4)Xが結合であり、mおよびnの両方が2であり、各R6がHである場合、R1およびR2の両方が、−NHC(O)−フラニル、−NHC(O)−フェニル、−NHC(O)−o−メトキシ−フェニル、−NHC(O)−C1〜6アルキル、−NH−ベンジル、または−NH−フェニルであることはなく、前記−NH−フェニル部分のフェニルは、0〜3つ存在するR5で置換されており、
(5)Xが結合であり、mおよびnの和が5であり、各R6がHである場合、R1およびR2の両方が、−NHC(O)−C1〜6アルキル、−NHC(O)−シクロヘキシル、または−NH−フェニルであることはなく、前記−NH−フェニル部分のフェニルは、必要に応じてメチルで置換されており、
(6)Xが結合であり、mおよびnの両方が3であり、各R6がHである場合、R1およびR2の両方がNH−フェニルであることはない
ことを条件とする)である。
XはC3〜C7シクロアルキレンであり、
各W、YおよびZは、独立して、−S−、−CH=、−O−、−N=、または−NH−であるが、ただし、W、YおよびZのうちの少なくとも1つは−CH=ではないことを条件とし、
R1およびR2は各々、独立して、−NH2、−N(R3)−C(O)−R4、−C(O)−N(R3)−R4、−N(R3)−C(O)−O−R4、−N(R3)−C(O)−N(R3)−R4または−N(R3)−C(O)−SR4であり、
各R3は、独立して、水素、C1〜6アルキルまたはアリールであり、
各R4は、独立して、C1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルであり、それらのうちのそれぞれは、0〜3つ存在するR5で置換されており、
各R5は、独立して、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−O−C1〜6アルキレンC1〜6アルコキシ、C1〜6チオアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、シアノ、ハロ、オキソ、−OH、−OCF3、−OCHF2、−SO2−C1〜6アルキル、−NO2、−N(R7)−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)N(R7)2、−N(R7)S(O)1〜2−C1〜6アルキル、−S(O)2N(R7)2、−N(R7)2、−C1〜6アルキレン−N(R7)2であり、前記アルキル、C1〜6アルコキシ、−O−C1〜6アルキレンC1〜6アルコキシ、C1〜6チオアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、−SO2−C1〜6アルキル、−NO2、−N(R7)−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)N(R7)2、−N(R7)S(O)1〜2−C1〜6アルキル、−S(O)2N(R7)2、−N(R7)2、または−C1〜6アルキレン−N(R7)2は、0〜3つ存在するR8で、必要に応じて置換されているか、あるいは2つの隣接するR5部分は、これらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、
各R6は、独立して、水素、フルオロ、C1〜6アルキル、−OH、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、またはC1〜6アルコキシであり、
各R7は、独立して、水素またはC1〜6アルキルであり、
各R8は、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−OH、−N(R7)2、またはC1〜6アルコキシ、−O−C1〜6アルキレンC1〜6アルコキシ、CN、NO2、−N(R7)−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)N(R7)2、−N(R7)S(O)1〜2C1〜6アルキル、または−S(O)2N(R7)2であり、
mは、0、1、または2であり、
nは、0、1、または2であり、
oは、1、2または3であり、
pは、1、2または3であり、ただし、(1)Xが非置換シクロプロピルである場合、R1およびR2の両方がNH−フェニルであることはなく、(2)Xが、置換シクロブチルおよび置換シクロペンチル以外であることを条件とする)である。
である。
を有する。
を有する。
を有する。
グルタミンは、窒素、炭素、およびエネルギーの担体として重要な役割を果たす。グルタミンは肝臓のウレア合成のために、腎臓のアンモニア産生のために、糖新生のために、および多くの細胞用の呼吸の燃料として使用されている。グルタミンのグルタメートへの変換は、ミトコンドリア酵素、グルタミナーゼ(「GLS」)により開始される。2つの主要な形態の酵素、KタイプおよびLタイプが存在し、これらは、グルタミンに対するこれらのKm値およびグルタメートに対する応答により区別され、このKm値、すなわちミカエリス定数は、最大速度の半分に到達するのに必要とされる基質濃度である。「肝臓タイプ」またはGLS2としても公知のLタイプは、グルタミンに対して高いKmを有し、グルタメート耐性がある。「腎臓タイプ」またはGLS1または「KGA」としても公知のKタイプは、グルタミンに対して低いKmを有し、グルタメートにより阻害される。グルタミナーゼCまたは「GAC」と呼ばれる代替のスプライス形態のGLS1が最近特定され、GLS1と同様の活性特徴を有する。特定の実施形態では、化合物は、GLS1、GLS2およびGACを選択的に阻害することができる。特定の好ましい実施形態では、化合物はGLS1およびGACを選択的に阻害する。
表2:がんの処置のための例示的併用療法。
特定の実施形態では、本発明は、a)本明細書に記載されるグルタミナーゼ阻害剤の、1種または複数種の単一剤形と、b)上述されている化学療法剤の、1種または複数種の単一の剤形と、c)肺がんの処置のための本発明の化合物および化学療法剤の投与についての指示とを含むキットを提供する。
a)本発明の化合物を含む薬学的製剤(例えば、1種または複数種の単一剤形)と、
b)例えば、肺がんを処置または予防するための、薬学的製剤の投与のための指示と
を含むキットを提供する。
「アシル」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式ヒドロカルビルC(O)−で表される基、好ましくはアルキルC(O)−を指す。
本発明の組成物および方法は、それを必要とする個体を処置するために利用することができる。特定の実施形態では、個体は、哺乳動物、例えばヒトなど、または非ヒト哺乳動物である。動物、例えばヒトなどに投与された場合、組成物または化合物は、好ましくは、例えば、本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物として投与される。薬学的に許容される担体は、当技術分野で周知であり、例えば、水溶液、例えば、水もしくは緩衝生理食塩水など、または他の溶媒もしくはビヒクル、例えば、グリコール、グリセロール、油、例えば、オリーブ油など、または注射用の有機エステルが挙げられる。好ましい実施形態では、このような薬学的組成物がヒトへの投与、特に侵襲経路の投与のためである場合(すなわち、例えば、上皮バリアを介した輸送または拡散を回避する注射またはインプランテーションなどの経路)、水溶液はパイロジェンを含まない、またはパイロジェンを実質的に含まない。賦形剤は、例えば、剤の遅延放出を実行するように、または1つもしくは複数の細胞、組織または器官を選択的にターゲットとするよう選択することができる。薬学的組成物は、単位剤形、例えば、錠剤、カプセル剤(スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む)、顆粒剤、再構成用に凍結乾燥されたもの、散剤、液剤、シロップ剤、坐剤、または注射などであり得る。組成物はまた、経皮的送達システム、例えば、皮膚パッチ中に存在することもできる。組成物はまた、局所的投与に対して適切な液剤、例えば点眼剤などの中に存在することもできる。
(実施例1)
肺腺癌の異種移植片効力研究
(実施例2)
KRASまたはEGFRの活性化変異がNSCLCにおける化合物670の感受性を予測する
(実施例3)
グルタミナーゼ阻害剤と抗がん剤の共投与
CB−839、セルメチニブ、およびCB−839とセルメチニブの組合せを用いた異種移植片研究。
雌性scid/ベージュマウス(週齢7〜9週)に、マトリゲルと1:1混合した1×107個のH2122肺がん細胞を皮下移植した。1週間に3回キャリパーで腫瘍を測定し、式:腫瘍容積(mm3)=(a×b2/2)(式中、「b」は最も小さい直径であり、「a」は最も大きい垂直の直径である)を使用して腫瘍容積を計算した。腫瘍容積が3つの連続した測定で増加した(平均腫瘍容積約450mm3)ときに、マウスを、以下の、n=10マウス/群の4つの処理群に無作為抽出した:1)経口的にBID投与したビヒクル対照(25%ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン);2)200mg/kg(25%HP−β−CD中20mg/mLで製剤化)で経口的にBID投与したCB−839(化合物670);3)1mg/kg(0.5%CMC/0.1%PS80中で製剤化)で経口的にQD投与したセルメチニブ;および4)200mg/kgで経口的にBID投与したCB−839、および1mg/kgで1日1回経口的に投与したセルメチニブ。**P値<0.01(両側t検定)。結果を図3に示す。
本明細書中に記述されているすべての刊行物および特許は、それぞれ個々の刊行物または特許が具体的および個々に、参考として援用されていると示されているかのように、これらの全体が参考として本明細書に援用される。矛盾する場合、本明細書中のあらゆる定義を含めて、本出願が優先されるものとする。2012年11月19日に出願され、2013年12月10日に発行された、米国特許第8,604,016号の化合物、合成法、および実験的プロトコルならびに結果は本明細書に参考として援用される。
本発明の具体的な実施形態が論じられているが、上記明細書は例証となるものであり、限定するものではない。本発明の多くの変化形が、本明細書および以下の特許請求の範囲を再検討した際に当業者には明らかとなろう。均等物の全範囲と共に特許請求の範囲を参照し、そしてこのような変化形と共に明細書を参照して、本発明の全範囲が判定されるべきである。
Claims (68)
- 患者において肺がんを処置するための方法であって、
a)前記肺がんが、KRAS変異またはEGFR変異を特徴とするかどうかを判定することと、
b)前記肺がんがKRAS変異またはEGFR変異を特徴とする場合、グルタミナーゼ阻害剤の有効量を前記患者に投与することと
を含む、方法。 - グルタミナーゼ阻害剤を用いる処置から恩恵を受けることができる肺がん患者を特定する方法であって、前記方法は、前記患者の肺がん細胞がKRASまたはEGFRにおいて変異を有するかどうかを判定することを含み、前記患者の前記肺がん細胞におけるKRASまたはEGFRの変異が、前記患者がグルタミナーゼ阻害剤を用いる処置から恩恵を受けることができることを示す、方法。
- 前記グルタミナーゼ阻害剤が式Iの化合物
Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、CH=CH、または
Xは、存在する各々に対して独立して、S、OまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子はアルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH2O(CO)R7を表し、
R7は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、もしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR3(CO)を表し、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
R3は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)もしくはOR6を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R4およびR5は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R6は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR8およびR9は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式または複素環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R8、R9およびR10のうちの少なくとも2つはHではない、
請求項1または請求項2に記載の方法。 - Lが、CH2SCH2、CH2CH2、CH2SまたはSCH2を表す、請求項3に記載の方法。
- LがCH2CH2を表す、請求項3に記載の方法。
- YがHを表す、請求項3から5のいずれか一項に記載の方法。
- Xが、存在する各々に対して独立して、SまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子がアルキルで置き換えられていてもよい、請求項3から6のいずれか一項に記載の方法。
- ZがR3(CO)を表す、請求項3から7のいずれか一項に記載の方法。
- 存在するR3の各々が同一ではない、請求項8に記載の方法。
- R1およびR2が、それぞれHを表す、請求項3から9のいずれか一項に記載の方法。
- R3が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、請求項3から10のいずれか一項に記載の方法。
- R3が、存在する各々に対して独立して、C(R8)(R9)(R10)を表し、R8が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、R9がHを表し、R10が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、請求項3から11のいずれか一項に記載の方法。
- R8が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールを表す、請求項12に記載の方法。
- R10が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシを表す、請求項12または13に記載の方法。
- Lが、CH2SCH2、CH2CH2、CH2SまたはSCH2を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR3(CO)を表し、R1およびR2が、それぞれHを表し、R3が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、請求項3に記載の方法。
- 存在するR3の各々が同一である、請求項15に記載の方法。
- Lが、CH2SCH2、CH2CH2、CH2SまたはSCH2を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR3(CO)を表し、R1およびR2が、それぞれHを表し、R3が、存在する各々に対して独立して、C(R8)(R9)(R10)を表し、R8が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、R9がHを表し、R10が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、請求項3に記載の方法。
- LがCH2CH2を表す、請求項17に記載の方法。
- R8が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表す、請求項17または18に記載の方法。
- R8が置換もしくは非置換のアリールを表す、請求項19に記載の方法。
- R10が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す、請求項17から20のいずれかに記載の方法。
- R10がヒドロキシアルキルを表す、請求項21に記載の方法。
- 存在するR3の各々が同一である、請求項17から22のいずれか一項に記載の方法。
- LがCH2CH2を表し、YがHを表し、Xが、存在する各々に対して独立して、SまたはCH=CHを表し、ZがR3(CO)を表し、R1およびR2が、それぞれHを表し、R3が、存在する各々に対して独立して、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、請求項3に記載の方法。
- 存在するR3の各々が同一である、請求項24に記載の方法。
- 前記グルタミナーゼ阻害剤が式IIの化合物
Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、CH=CH、または
Xは、S、OまたはCH=CH、好ましくはSまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH2O(CO)R7を表し、
R7は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR3(CO)を表し、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシ、好ましくはHを表し、
R3は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)またはOR6を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R4およびR5は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R6は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR8およびR9は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式または複素環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R8、R9およびR10のうちの少なくとも2つはHではなく、
R11は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキル、またはC(R12)(R13)(R14)、N(R4)(R14)またはOR14を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R12およびR13は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R12およびR13の両方ともがHであることはなく、
R14は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表す、
請求項1または請求項2に記載の方法。 - R11が置換もしくは非置換のアリールアルキルを表す、請求項26に記載の方法。
- R11が置換もしくは非置換のベンジルを表す、請求項27に記載の方法。
- Lが、CH2SCH2、CH2CH2、CH2SまたはSCH2を表す、請求項26から28のいずれか一項に記載の方法。
- LがCH2CH2を表す、請求項29に記載の方法。
- 各YがHを表す、請求項26から30のいずれかに記載の方法。
- Xが、SまたはCH=CHを表す、請求項26から31のいずれかに記載の方法。
- XがSを表す、請求項32に記載の方法。
- ZがR3(CO)を表す、請求項26から33のいずれかに記載の方法。
- R3およびR11が同一ではない、請求項34に記載の方法。
- R1およびR2が、それぞれHを表す、請求項26から35のいずれかに記載の方法。
- R3が、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、請求項34に記載の方法。
- R3が、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルを表す、請求項37に記載の方法。
- R3がC(R8)(R9)(R10)を表し、R8が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、R9がHを表し、R10が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、請求項34に記載の方法。
- R8が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールを表す、請求項39に記載の方法。
- R10が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシを表す、請求項39または40に記載の方法。
- Lが、CH2SCH2、CH2CH2、CH2SまたはSCH2を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR3(CO)を表し、R1およびR2が、それぞれHを表し、R3が、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、R11が置換もしくは非置換のアリールアルキルを表す、請求項26に記載の方法。
- R3が、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルを表す、請求項42に記載の方法。
- Lが、CH2SCH2、CH2CH2、CH2SまたはSCH2を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR3(CO)を表し、R1およびR2が、それぞれHを表し、R3がC(R8)(R9)(R10)を表し、R8が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、R9がHを表し、R10が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表し、R11が置換もしくは非置換のアリールアルキルを表す、請求項26に記載の方法。
- R8が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表す、請求項44に記載の方法。
- R8がヘテロアリールを表す、請求項45に記載の方法。
- R10が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す、請求項44から46のいずれかに記載の方法。
- LがCH2CH2を表し、YがHを表し、XがSまたはCH=CHを表し、ZがR3(CO)を表し、R1およびR2が、それぞれHを表し、R3が、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、R11が置換もしくは非置換のアリールアルキルを表す、請求項26に記載の方法。
- R3が置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルを表す、請求項48に記載の方法。
- LがCH2CH2を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR3(CO)を表し、R1およびR2が、それぞれHを表し、R3がC(R8)(R9)(R10)を表し、R8が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表し、R9がHを表し、R10が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表し、R11が置換もしくは非置換のアリールアルキルを表す、請求項26に記載の方法。
- 前記変異が、正常な肺細胞とは異なるKRASもしくはEGFRの発現レベル、または正常な肺細胞とは異なるKRASもしくはEGFRの恒常的活性のレベルをもたらす、任意の先行する請求項に記載の方法。
- 前記変異が、KRASまたはEGFRの過剰発現または恒常的活性の増大をもたらす、任意の先行する請求項に記載の方法。
- 前記変異が、KRASまたはEGFRをコードする前記遺伝子の増幅である、請求項52に記載の方法。
- 前記変異が、KRASまたはEGFRをコードする前記遺伝子における欠失である、請求項52に記載の方法。
- 前記変異が、KRASまたはEGFRをコードする前記遺伝子における挿入である、請求項52に記載の方法。
- 前記変異が、KRASまたはEGFRタンパク質のアミノ酸配列において少なくとも1つのアミノ酸残基の変化をもたらす点変異である、請求項52に記載の方法。
- 前記肺がんが非小細胞肺癌(NSCLC)である、任意の先行する請求項に記載の方法。
- 前記NSCLCが肺腺癌である、請求項56に記載の方法。
- 放射線治療を共同して施すことをさらに含む、任意の先行する請求項に記載の方法。
- 1種または複数種の追加の化学療法剤を共同して投与することをさらに含む、任意の先行する請求項に記載の方法。
- 1種または複数種の追加の化学療法剤を共同して投与することが、前記グルタミナーゼ阻害剤または前記1種もしくは複数種の追加の化学療法剤の個々の投与のそれぞれと比較して改善された効力を提供する、請求項60に記載の方法。
- 前記1種または複数種の追加の化学療法剤を共同して投与することが相乗効果を提供する、請求項61に記載の方法。
- 前記1種または複数種の追加の化学療法剤を共同して投与することが相加効果を提供する、請求項61に記載の方法。
- 前記グルタミナーゼ阻害剤および前記1種または複数種の追加の化学療法剤が同時に投与される、請求項60から63のいずれかに記載の方法。
- 前記1種または複数種の追加の化学療法剤が、前記グルタミナーゼ阻害剤の投与の前または後、約5分以内〜約168時間以内に投与される、請求項60から63のいずれかに記載の方法。
- 前記1種または複数種の追加の化学療法剤が、アファチニブジマレイン酸塩、ベバシズマブ、カルボプラチン、セリチニブ、シスプラチン、クリゾチニブ、ドセタキセル、ドキソルビシン塩酸塩;エルロチニブ塩酸塩、エトポシド、ゲフィチニブ、ゲムシタビン塩酸塩、メクロレタミン塩酸塩、メトトレキセート、パクリタキセル、ペメトレキセド二ナトリウム、ラムシルマブ、トポテカン塩酸塩、ビノレルビン酒石酸塩から選択される、請求項60から65のいずれかに記載の方法。
- 前記1種または複数種の追加の化学療法剤がセルメチニブである、請求項60から65のいずれかに記載の方法。
- 前記グルタミナーゼ阻害剤が式(III)の構造を有する化合物:
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