JP2018510213A - フォンヴィレブランド因子の半減期を改善するための化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
[1] 血液凝固障害の治療に用いるための、ヒト受容体タンパク質CLEC10A又は、そのオルソログに結合し得る化合物。
[2] フォンヴィレブランド因子のCLEC10Aへの結合を阻害し得る、[1]項に記載の使用のための化合物。
[3] 前記化合物がCLEC10Aに特異的に結合する、[1]項又は、[2]項に記載の使用のための化合物。
[4] 前記化合物が抗体又は、その断片である、[1]〜[3]項の何れか1項に記載の使用のための化合物。
[5] 前記抗体がモノクローナル抗体である[4]項に記載の使用のための化合物。
[6] 前記CLEC10Aが、配列番号1又は、2に示されるアミノ酸配列を有する、[1]〜[5]項の何れか1項に記載の使用のための化合物。
[7] フォンヴィレブランド因子の半減期が治療により増加する、[1]〜[6]項の何れか1項に記載の使用のための化合物。
[8] 第VIII因子の半減期が治療により増加する、[1]〜[7]項の何れか1項に記載の使用のための化合物。
[9] 前記治療が、第VIII因子、フォンヴィレブランド因子及びそれらの組合わせからなる群から選択されたポリペプチドを投与することを更に含む、[1]〜[8]項の何れか1項に記載の使用のための化合物。
[10] 前記化合物と前記ポリペプチドとを別々に投与する、[9]項に記載の使用のための化合物。
[11] 前記血液凝固障害が、血友病A又は、フォンヴィレブランド病である、[1]〜[10]項の何れか1項に記載の使用のための化合物。
〔12〕(i)[1]〜[6]項の何れか1項に定義した第1の化合物と、
(ii)第FVIII因子、フォンヴィレブランド因子及びそれらの組合わせからなる群から選択されたポリペプチドとを含む医薬キット。
[13] 前記化合物と前記ポリペプチドとは別々の組成物に含まれる[12]項に記載の医薬キット。
[14] フォンヴィレブランド因子の半減期を増加するか、又はクリアランスを低減するための、[1]〜[6]項の何れか1項に定義した化合物の使用。
[15] 第VIII因子の半減期を増加するための、[1]〜[6]項の何れか1項に定義した化合物の使用。
[16] 治療的処置におけるフォンヴィレブランド因子の半減期を延長するために使用する[1]〜[6]項の何れか1項に定義した化合物。
[17] [1]〜[6]項の何れか1項に定義した化合物の有効量を被験者に投与することを含む、インビボでのフォンヴィレブランド因子の半減期を増加するか、又はクリアランスを低減する方法。
[18] [1]〜[6]項の何れか1項に定義した化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、血液凝固障害の治療方法。
(i)抗体であり、
(ii)ヒトCLEC10A又はそのオルソログに特異的に結合し得て、
(iii)ABO(H)血液型抗原の一部、又はそれに由来する利用可能な糖残基を含まず、
(iv)前記化合物の一部であり得る炭水化物構造を介して受容体タンパク質CLEC10A又は、そのオルソログに結合せず、
(v)ヒトASGP受容体に結合せず、
(vi)ヒト受容体CLEC4Mに結合せず、
(vii)ヒト受容体SCARA5に結合せず、
(viii)ヒト受容体MMRに結合せず、
(ix)ヒト受容体CLEC4Fに結合せず、及び/又は、
(x)ヒト受容体COLEC12に結合しない。
CLEC10Aは、マクロファージGal型レクチンとしても知られ、CLECファミリーのヒトII型膜貫通受容体タンパク質である。さらなる同義語としては、C型レクチンスーパーファミリーメンバー14、マクロファージレクチン2及びCD301である。CLEC10Aは、肝臓ASGPRタンパク質と密接な関係があるが、中間単球、マクロファージ及び樹状細胞によって発現する。それにもかかわらず、CLEC10A及びASGPRは、明確に異なる細胞局在及び炭水化物特異性を有する異種タンパク質である。CLEC10Aは、樹状細胞による病原体の認識に関与し、しかも、癌発生において腫瘍関連糖タンパク質を選択的に認識することが報告されている(van Vlietら(2005)International Immunology、17:661−669; Napoletanoら(2012) European Journal of Immunology、42:936−945)。この受容体は、末端α−及びβ−結合GalNAc残基を含む糖タンパク質への結合を媒介するとして記載されている。Tn−抗原(セリン/スレオニンにα結合したGalNAc)及びシアリル−Tn−抗原構造のようなO−結合型炭水化物構造は、CLEC10Aの好ましい相互作用パートナーとして同定されている(van Vlietら(2005)International Immunology、17:661−669; Saelandら(2007)Cancer Immunology、Immunotherapy、56:1225−1236; van Vlietら(2008)International Immunology、29:83−90; Denda−Nagaiら(2010 )The Journal of Biological Chemistry、285:19193−19204; Mortezaiら(2013)Glycobiology、23:844−852)。多くの腫瘍細胞は、グリコシルトランスフェラーゼの、変化した発現レベル及び活性に起因する異常なグリコシル化を示し、これはTn抗原などのグリカンの異常な発現をもたらす(van Vlietら(2008)International Immunology、29:83−90。
・ マウス由来のオルソログ(mus musculus)例えば、UniProt識別子P49300、F8WHB7及びQ8JZN1の内の1種により、定義されるアミノ酸配列を有するか又は、それからなるポリペプチド;
・ ラット(rattus norvegicus)由来のオルソログ、例えば、UniProt識別子P49301により、定義されるアミノ酸配列を有するか又は、それからなるポリペプチド。
・ ウサギ(oryctolagus cuniculus)由来のオルソログ、
・ モルモット(cavia porcellus)由来のオルソログ、
・ カニクイザル(macaca fascicularis)由来のオルソログ及び
・ アカゲザル(macaca mulatta)由来のオルソログなどが挙げられる。
CLEC10Aに結合し得る化合物(以下、「化合物」という)の種類や分類は特に限定されない。 然しながら、好ましくは、化合物はペプチド又は、ポリペプチドであり、最も好ましくは化合物は抗体又は、その断片である。
いくつかの実施形態において、抗CLEC10A抗体は、抗体コンジュゲートであり、これは例えば、任意のタイプの分子を抗体へ共有結合することにより修飾し、CLEC10Aへの結合を共有結合が妨害しないようにしたものである。エフェクター部分を抗体に結合させる技術は、当該分野において周知である(例えば、Hellstromら、Controlled Drag Delivery、第2版、623−53頁(Robinsonら、eds.,1987)、 Thorpeら、1982、Immunol.Rev.62:119−58及びDubowchikら、1999、Pharmacology and Therapeutics 83:67−123)。
本明細書に記載の抗CLEC10A抗体は、限定する訳ではないが、血友病及びフォンヴィレブランド病を含む凝固障害の治療に有用である。好ましくは、該疾患は、血友病A又は、フォンヴィレブランド病である。
好ましくは、抗CLEC10A抗体を用いる治療を受けている患者は、又、従来の凝固障害の療法の治療も受ける。例えば、血友病に罹患している患者は、通常、血液凝固因子、例えば、第VIII因子、VWF又は、それらの組合わせを用いる治療も受けている。
材料と方法
表面プラズモン共鳴(SPR)技術(Biacore T200、GE Healthcare Biosciences、Uppsala、Sweden)を適用して、精製したヒトVWF単量体(検体)とCLEC10A(リガンド)等の受容体タンパク質とのリアルタイム生体分子相互作用のメカニズムを評価した。Biacore T200のようなSPRベースの機器は、光学的方法を使用して、リガンドが固定されている金属センサ表面の裏面に近い屈折率の変化をモニターする。分析物は、移動相内にあり、固定されたリガンド上を連続的に通過する。リガンドが分析物を捕捉するという事象により、表面上に分析物が蓄積することになり、その結果、屈折率が増加し、これを、反射光の強度の変化を検出することによるSPR応答として、リアルタイムで測定した。SPR信号はRUで表現し、経時的な信号の変化をセンサーグラムとして表示した。基準フローセルからのバックグラウンド応答値は、実験応答値から差し引いた。SPRシグナルの変化の大きさは、固定化又は、捕捉された質量に正比例し、しかも、結合定数のアッセイ及び結合現象の動力学的解析をリアルタイムで、及び標識を付けない環境で可能である(Biacore Handbook、2008; Schasfoort& Tudos、2008; Biacore Handbook、2012)。
SPRにより特性が明らかにされたCLEC10Aについて、図1に示すように、VWFは用量に依存する強い結合を示した。
材料と方法
CLEC10A、MGL1及びMGL2を、実施例1に各々記載したように、シリーズSセンサーチップCM3上(固定化のためのpH値:CLEC10A及びMGL1の両方についてpH5.0、MGL2についてpH5.5)に固定化した。受容体タンパク質の固定化はアミンカップリングにより、実施したが、表面密度は6,000(±500)RUを目標とした。試験は実施例1に記載したように実施した。
結合相互作用をSPR分析により調査した。表1並びに図2及び3の結果では、精製したヒトVWF単量体が、ヒトCLEC10A及びマウス受容体の両方のタンパク質にインビトロで用量依存的に結合することを明確に実証した。一般に、3種の受容体タンパク質全てついて類似した結合特性が観察された。
材料と方法
VWF結合に及ぼすポリクローナルヤギ抗MGL1/2抗体(Prod.No.AF4297、R&D Systems社、Wiesbaden、Germany)の阻害効果をSPR分析により調査した。凍結乾燥した抗体をランニング緩衝液中に200μg/mLの濃度で溶解した。mGL1及びMGL2を、各々シリーズS Sensor Chip CM3上に固定した。受容体タンパク質の固定化は、前述のようにアミンカップリングにより実施した。表面密度6,000(±500)RUを目標とした。ランニング緩衝液及び抗MGL1/2抗体を各々12分間注入し、続いて5分間、VWF単量体(2μM)を重複して注入し、8分間の最終解離相を注入した。SPR分析は+ 25℃で20μL/分の流速で行った。
例えば(図4参照)、中和抗MGL1/2は、固定化されたMGL2(図4A及び4B参照)との強い結合を示し、その結果質量が増加した。分析物として使用したVWFが、固定化した受容体タンパク質に結合しなかったのは、中和抗体が受容体の各々の結合領域を遮断するためである。 その結果、VWF結合を検出出来なかった。 対照的に、VWFは、ランニング緩衝液(図4A及び4Cを参照)を用いた対照試料によって実証するように、中和抗体の非存在下で固定化MGL2に強く結合した。
2種のCLEC10Aオルソログ受容体タンパク質MGL1及びMGL2はマウス中に存在する。 ポリクローナルヤギ抗MGL1/2抗体(Prod。No.AF4297、R&D Systems社、Wiesbaden、Germany)をインビボでの受容体遮断に適用した。更に、プールした正常ヤギ血清から精製した非特異的抗体(Prod。No.I5256、Sigma−Aldrich社、St.Louis、USA)を対照治療として使用した。
当業者にとって、ヒト組換え又は膜関連CLEC10Aに対する遮断抗体の発見に使用し得る抗体生成方法は数多く存在する。この実施例では、抗体産生と予備的機能性スクリーニングのために、組換えCLEC10Aを用いる抗体ファージディスプレイ技術を使用した。抗体遮断活性の確認は、細胞ベースの内部移行アッセイ又は、適切なモデルにおけるインビボでの薬物動態学的研究を用いて行った。
CLEC10A特異的IgG抗体の機能遮断活性を、ビオチン化βGalNAcPAA又は、vWFのCLEC10Aへの結合を阻害する能力により、ELISAで評価した。次いで、このアッセイで遮断活性を示す抗体を、フローサイトメトリーを用いて活性化マクロファージによるフルオロフォアでコンジュゲートしたVWFの内在化を調節する能力についてさらに特徴付けする。この実施例から同定された機能遮断抗体は何れも本質的に完全この実施例から同定された機能遮断抗体は何れも本質的に完全なヒトであるので、それらはヒトにおける治療への使用に容易に受け入れられる。この実施例から同定された機能遮断抗体は何れも本質的に完全なヒトであるので、それらはヒトにおける治療への使用に容易に受け入れられる。
Claims (16)
- 血液凝固障害の治療に使用するための、ヒト受容体タンパク質CLEC10A又はそのオルソログに結合する能力を有する抗体。
- 前記抗体がフォンビレブランド因子のCLEC10Aへの結合を阻害する能力を有する、請求項1に記載した使用のための抗体。
- 前記抗体がCLEC10Aに特異的に結合する、請求項1または2に記載した使用のための抗体。
- 前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項1〜3の何れか1項に記載した使用のための抗体。
- 前記CLEC10Aが、配列番号1に示すアミノ酸配列を有する、請求項1〜4の何れか1項に記載した使用のための抗体。
- フォンビレブランド因子の半減期を治療により増加させる、請求項1〜5の何れか1項に記載した使用のための抗体。
- 第VIII因子の半減期を、治療により増加させる、請求項1〜6の何れか1項に記載した使用のための抗体。
- 前記治療が、第VIII因子、フォンビレブランド因子およびそれらの組合せからなる群より選択されたポリペプチドを投与することを更に含む、請求項1〜7の何れか1項に記載した使用のための抗体。
- 前記抗体および前記ポリペプチドを別個に投与する、請求項8に記載した使用のための抗体。
- 前記血液凝固障害が、血友病Aまたはフォンビレブランド病である、請求項1〜9の何れか1項に記載した使用のための抗体。
- (i)請求項1〜5の何れか1項に定義した抗体と、(ii)第VIII因子、フォンビレブランド因子およびそれらの組合せからなる群より選択されたポリペプチドとを含む医薬キット。
- 前記抗体および前記ポリペプチドが、別個の組成物中に含まれる、請求項11に記載の医薬キット。
- (i)請求項1〜5の何れか1項に定義した抗体と(ii)第VIII因子、フォンビレブランド因子及びそれらの組合せからなる群より選択されるポリペプチドとを含み、血液凝固障害の治療において、同時に、別々に、又は順番に使用するための医薬キット。
- フォンビレブランド因子の、半減期を増加させるか、またはクリアランスを減少させるための、請求項1〜5の何れか1項に特定した抗体の使用。
- 第VIII因子の半減期を増加させるための、請求項1〜5の何れか1項に特定した抗体の使用。
- 治療的処置におけるフォンビレブランド因子の半減期の延長に使用するための、請求項1〜5の何れか1項に特定した抗体。
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