JP2018508752A - マスサイトメトリーによる分析用の構造化生体試料 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、表面と;表面上に配置された複数の不連続部位とを含む担体であって、複数の不連続部位の各々は、生体試料を保持するように構成され;および複数の不連続部位の各々は、エネルギーパルスの印加時に生体試料を放出するように構成されている担体を提供する。
特定の実施形態では、生体試料は細胞であり、特定の実施形態では、組織切片である。
特定の実施形態では、試料の捕捉および放出は、捕捉および放出プロセスが多かれ少なかれ(例えば、ほぼ)同時に起こることを意味する動的プロセスであり得る。例えば、単離された細胞などの生体試料は、担体の表面上を流れる流体に導入されてもよい。同伴された試料を有する流体が不連続部位を流れるとき、試料は不連続部位で捕捉される。試料が捕捉されると、脱着またはリフティングプロセスが活性化され、試料(例えば、細胞など)が放出され得る。いくつかの実施形態では、脱着またはリフティング機構(例えば、レーザー、バブルジェット型機構)と動作可能に連結され得る試料捕捉検出器が提供され、捕捉試料が気相中に放出され得る。捕捉検出器は、例えば、捕捉された細胞からの前方または側方散乱情報に基づくことができる。または、蛍光シグナルを生成するために特定の試薬で染色された細胞からの蛍光シグナルの検出に基づくことができる。加えて、細胞の外観は、いくつかの実施形態において捕捉部位の顕微鏡形式の観察を使用したCCDカメラにより検出することができる。他の - 光学的方法ではない方法、例えば電気的導電率のための溶液のプロービングなどが、コールター法または高周波電気信号を有するプロービング溶液と同様に使用することができる。したがって、いくつかの実施形態では、一部の部位は、他の部位が試料を放出している間に、試料を捕捉し得る。
特定の実施形態では、生体物質は、生検切片などの生体組織である。これらの用途では、担体の機能の1つは、組織を不連続領域に分離し、放出する前に領域を保持することである。担体により保持されると、組織は、例えば1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、または他の適切な寸法を有する不連続領域に分離することができる。
特定の実施形態では、試料担体は、脱着源またはガス流に対してなど、試料導入装置の他の要素に対して移動されない。移動ステージなどのような試料担体の機械的な動きは、個々のピクセルが生成される速度を低下させ、それによりシステム全体を遅らせる可能性がある。後述するように、脱着は、リフティングを含む様々な技術により達成することができる。
(i)レーザー照射を用いて試料のレーザー焼灼を行う工程と;
(ii)試料物質のスラグを、レーザー照射を用いて脱着させる工程と;
(iii)試料物質のスラグをイオン化し、質量分析法によりスラグ中の原子を検出する工程。
生体試料の担体からの脱着(例えば、リフティングによる)に続いて、生体試料をガス流中に注入し、続いてイオン化源、例えばICPトーチに導入し、そこで生体試料をイオン化し、続いて適切な質量分析法によりイオンを記録する。
特定の実施形態では、生体試料は元素タグで標識される。金属ポリマー複合体を含む元素タグは、生体物質の高度に多重化された高感度アッセイを提供することができる;金属原子は標識原子とも呼ばれる。元素タグは、抗体などの親和性分子に結合することができ、それは定量的プロテオミクスおよび生体試料のゲノミクスに使用することができる。元素タグは、例えば特許文献6に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。元素タグを用いた生体物質の分析は、例えば、特許文献7、特許文献8、特許文献9、および特許文献10、ならびに特許文献11に記載されており、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。一般に、これらの刊行物に開示されている物質および方法を、本開示により提供される実施形態に適用することができ、主な相違は、刊行物において、生体物質を焼灼または気化させ、蒸気プルームとして試料担体からイオン化源、例えばICP源に移送することである。対照的に、本開示により提供される実施形態では、生体物質は、非気化物質ピクセルとして担体表面から脱着(例えば、リフティング、放出、または排出)され、キャリアガス流に同伴され、物質試料をイオン化源、例えばICP源へ送達する。
いくつかの実施形態では、上記のように、本発明の装置および方法は、試料に添加された(すなわち、通常は存在しない)原子を検出する。上記のように、そのような原子は標識原子と呼ばれる。試料は、典型的には細胞を含む生体試料であり、標識原子を使用し、細胞/細胞表面上の標的分子を標識する。いくつかの実施形態では、例えば、少なくとも3個、4個、5個、10個、20個、30個、32個、40個、50個、またはさらには100個の異なる標識原子の多重標識検出を可能にする、多くの複数の標識原子の同時検出が可能である。標識原子をコンビナトリアル方式で使用し、識別可能な標識の数をさらに増やすこともできる。異なる標的を異なる標識原子で標識することにより、単一細胞上の複数の標的の存在を判定することが可能である。
Claims (37)
- 表面と;
前記表面上に配置された複数の不連続部位と
を含む担体であって、
前記複数の不連続部位の各々は、生体試料を保持するように構成され;および
前記複数の不連続部位の各々は、エネルギーパルスの印加時に前記生体試料を放出するように構成されている担体。 - 前記生体試料が細胞を含む、請求項1に記載の担体。
- 前記生体試料が組織を含む、請求項1に記載の担体。
- 前記複数の不連続部位が、1μm〜100μmの外接直径の領域により特徴付けられる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の担体。
- 前記複数の不連続部位が、前記生体試料を保持するように構成された局所解剖学的に画定された表面を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の担体。
- 前記複数の不連続部位が、前記生体試料を保持するように構成された親和性分子を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の担体。
- 前記複数の不連続部位の下に位置するチャネルを含み
前記チャネルは前記担体の厚さ方向に延在し;および
前記複数の不連続部位は、前記チャネルに流体的に結合した孔を含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の担体。 - 前記複数の不連続部位が、個々にアドレス指定可能である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の担体。
- 前記複数の不連続部位が、前記生体試料を放出するように構成された熱脱着可能物質を含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の担体。
- 前記エネルギーが、熱エネルギー、機械エネルギー、運動エネルギー、および前記の任意の組み合わせから選択される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の担体。
- 前記複数の不連続部位が、マイクロメカニカルデバイスを含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の担体。
- 前記表面が、生体組織を切断するように構成された局所解剖学的特徴を含み、前記局所解剖学的特徴が、前記複数の不連続部位間に配置される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の担体。
- (i)請求項1〜12のいずれか一項に記載の担体;または(ii)表面を含み、前記表面が生体試料を保持するように構成されており、および前記表面がエネルギーパルスの印加時に前記生体試料を放出するように構成されている担体;と、
入口および出口を含む導管であって、前記入口が前記担体の表面に近接して配置されており;および前記出口がイオン化源に近接して配置されている導管;と、
不連続部位から放出された生体試料を同伴し、放出された生体試料を、前記導管を通して前記イオン化源に導くように構成されているガス流と
を含む、生体試料をマスサイトメーターまたは質量分析計のイオン化源に導入するためのシステム。 - 移動ステージを含み、前記担体が、移動ステージに取り付けられる、請求項13に記載のシステム。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の担体を提供する工程;と、
複数の不連続生体物質を含む溶液を前記担体の表面上に流し、前記生体物質を前記複数の不連続部位により保持させる工程;と、
過剰の溶液を除去し、複数の前記不連続部位上に保持された生体物質を含む構造化生体試料を提供する工程;と
を含む、構造化生体試料を調製する方法。 - 請求項1〜12のいずれか一項に記載の担体を提供する工程であって、前記表面は、生体試料を切断するように構成された局所解剖学的特徴を含み;および前記局所解剖学的特徴は、複数の不連続部位間に配置されている工程;と、
生体試料を前記担体の表面上に添加し、前記局所解剖学的特徴に前記生体試料を切断して切片にし、生体物質の前記切片を前記複数の不連続部位により保持させ、構造化生体試料を提供する工程;と
を含む構造化生体試料を調製する方法。 - 請求項1〜12のいずれか一項に記載の担体を提供する工程;と、
生体試料を前記担体の表面に添加する工程;と、
前記生体試料を切片にし、複数の前記不連続部位間の前記生体試料の部分を除去して、構造化生体試料を提供する工程;と
を含む構造化生体試料を調製する方法。 - 請求項1〜12のいずれか一項に記載の担体を提供する工程であって、複数の前記不連続部位が生体試料を含む工程;と、
複数の不連続部位の1つを導管の入口に近接して配置する工程であって、前記導管がマスサイトメーターまたは質量分析計のイオン化源に近接して配置された出口を含む工程;と、
前記不連続部位上および前記導管を通るガス流を提供する工程;と、
前記生体試料を前記不連続部位から放出させる工程;と、
放出された前記生体試料をガス流により同伴させる工程であって、前記ガス流が前記生体試料をマスサイトメーターまたは質量分析計のイオン化源まで送達する工程;と、
第2の複数の不連続部位を前記導管の前記入口に近接して配置する工程;と、
を含む生体試料をイオン化源に送達する方法。 - 生体試料を支持するフィルム上に第1レーザースポットを集束させて前記フィルムを加熱する工程であって、
前記フィルムを加熱することにより、前記生体試料を完全に気化させることなく気相中にリフティングし、前記気相が、前記生体試料をマスサイトメトリーシステムに送達するように構成されている工程
を含む生体試料をマスサイトメトリーシステムに送達する方法。 - 前記フィルムが基材に結合されており、および前記フィルムが、前記基材上の不連続の離間した部位に複数の別個のフィルム部分を含む、請求項19に記載の方法。
- 前記複数の別個のフィルム部分が、複数の細胞捕捉部位を画定し、前記細胞捕捉部位が、単一の細胞のみを捕捉するように構成されている、請求項20に記載の方法。
- 前記複数の別個のフィルム部分間の間隙の表面が、前記生体試料をはじくように改質されている、請求項20に記載の方法。
- 前記第1レーザースポットが前記生体試料を支持する前記フィルム上に集束され、前記フィルムを焼灼する、請求項19に記載の方法。
- クッション層が前記生体試料と前記フィルムとの間に配置され、前記クッション層が前記フィルムの焼灼からのエネルギーを吸収し、前記フィルムの前記焼灼による前記生体試料への損傷を抑えるように構成されている、請求項23に記載の方法。
- 前記クッション層の表面が、標的生体試料を優先的に捕捉するように改質されている、請求項24に記載の方法。
- 切断レーザースポットを前記フィルム上に集束させ、前記生体試料の周りを切断し、前記生体試料を支持する前記フィルムの一部分を前記フィルムの大部分から分離することをさらに含む、請求項19に記載の方法。
- 前記切断レーザースポットが第1レーザーからのものであり、前記第1レーザースポットが、前記第1レーザーとは異なる第2レーザーからのものである、請求項26に記載の方法。
- 前記生体試料を支持するフィルム上にレーザースポットを集束させ、前記生体試料に隣接する位置で前記フィルムを焼灼する工程であって、
前記生体試料に隣接する位置での前記フィルムの焼灼が、前記生体試料を完全に気化させることなく気相中にリフティングし、前記気相が、前記生体試料をマスサイトメトリーシステムに送達するように構成されている工程
を含む生体試料をマスサイトメトリーシステムに送達する方法。 - (i)レーザー照射を用いて試料のレーザー焼灼を行う工程と;
(ii)試料物質のスラグを、任意にレーザー照射を用いて脱着させる工程と;
(iii)試料物質の前記スラグをイオン化し、質量分析法により前記スラグ中の原子を検出する工程
を含む試料を分析する方法。 - 前記試料の前記焼灼が、1つ以上の試料物質のプルームを生成し、および前記プルームが個別にイオン化され、前記プルーム内の原子が質量分析により検出される、請求項29に記載の方法。
- 前記試料が生体試料であり、および
前記方法が、工程(i)の前に、前記試料中の複数の異なる標的分子を、1つ以上の異なる標識原子/元素タグで標識し、標識された試料を提供する追加工程をさらに含む、請求項29または30に記載の方法。 - レーザー焼灼を使用して目的の位置の周囲の前記物質を焼灼し、目的の位置の前記試料物質が前記試料担体から物質のスラグとして脱着される前に、前記周囲領域を除去する、請求項29〜31のいずれか一項に記載の方法。
- (i)前記試料中の複数の異なる標的分子を1つ以上の異なる標識原子で標識し、標識された試料を提供する工程と;
(ii)前記試料を照射し、1つ以上の目的の位置を同定する工程と;
(iii)前記試料上の1つ以上の目的の位置の位置情報を記録する工程と;
(iv)目的の位置の位置情報を用いて、目的の位置から試料物質のスラグを脱着させる工程であって、レーザー焼灼を最初に実行し、試料物質のスラグが前記位置から脱着される前に、レーザー放射を使用して目的の位置の周囲の試料物質を除去することを含む工程と;
(v)試料物質の前記脱着スラグをイオン化する工程と;
(vi)前記試料物質中の標識原子の検出のために、イオン化された前記試料物質を質量分析に供する工程
を含む、複数の細胞を含む試料に対してマスサイトメトリーを行う方法。 - (i)試料中の複数の異なる標的分子を1つ以上の異なる標識原子および1つ以上の蛍光標識で標識し、標識された試料を提供する工程と;
(ii)前記試料にレーザー照射を照射し、前記1つ以上の蛍光標識を励起する工程と;
(iii)前記試料上の1つ以上の位置の位置情報を、蛍光のパターンに基づいて記録する工程と;
(iv)蛍光のパターンに基づく位置情報を用いて、目的の位置から試料物質のスラグを脱着させる工程であって、レーザー焼灼を最初に実行し、試料物質のスラグが前記位置から脱着される前に、レーザー照射を用いて目的の位置の周囲の試料物質を除去することを含む工程と;
(v)試料物質の前記脱着スラグをイオン化する工程と;
(vi)前記試料物質中の標識原子の検出のために、イオン化された前記試料物質を質量分析に供する工程
を含む、請求項33に記載の複数の細胞を含む試料に対してマスサイトメトリーを行う方法。 - 前記試料が試料担体上にある、請求項29〜34のいずれか一項に記載の方法。
- レーザー放射が試料担体を通るように方向付けられ、試料物質のスラグを試料担体から脱着させる、請求項35に記載の方法。
- 試料物質のスラグが、リフティングにより脱着される、請求項29〜34のいずれか一項に記載の方法。
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