JP2018508515A - Solid crystalline form 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile - Google Patents
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Abstract
本発明は、固形結晶形体の４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩中間体、およびイミダフェナシンを調製するためのその使用に関し、前記固形結晶形体を用いて、イミダフェナシンとしても知られる４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドを良好な収率および純度にて調製するための改良法にも関する。The present invention relates to 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate intermediate in solid crystalline form, and its use for preparing imidafenacin, said solid It also relates to an improved process for preparing 4- (2-methyl-1-imidazolyl) -2,2-diphenylbutanamide, also known as imidafenacin, in good yield and purity using the crystalline form.
Description
本発明は、固形結晶形体の４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩中間体、およびイミダフェナシンを調製するためのその使用に関し、前記固形結晶形体を用いて、イミダフェナシンとしても知られる４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドを良好な収率および純度にて調製するための改良法にも関する。 The present invention relates to 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate intermediate in solid crystalline form, and its use for preparing imidafenacin, said solid It also relates to an improved process for preparing 4- (2-methyl-1-imidazolyl) -2,2-diphenylbutanamide, also known as imidafenacin, in good yield and purity using the crystalline form.
式（Ｉ）の化合物であるイミダフェナシンは、日本ではウリトス（登録商標）の商品名によって販売されている抗ムスカリン薬である。この抗ムスカリン薬は、通常は頻尿および夜間多尿を伴う尿意切迫があることによって定義され、切迫性尿失禁を伴うかまたは伴わない疾患である、過活動膀胱の治療に用いられる。過活動膀胱による機能障害は、生存には影響しないものの、患者の生活の質に多大な影響を及ぼす。
スキーム１に示すように、４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの合成は、日本国特許ＪＰ３２９４９６１Ｂ２号に最初に開示された。４−ブロモ−２，２−ジフェニルブタンニトリル（ＩＩ）と３当量の２−メチルイミダゾールとを、ジメチルホルムアミド中で、塩基としてトリエチルアミンの存在下に反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物である４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルを得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製した後、その塩酸塩に転換して再結晶化させる。次に化合物（ＩＩＩ）を、１４０〜１５０℃にて過剰量の７０％硫酸によって加水分解した後、塩基性化および再結晶化を行ってイミダフェナシン（Ｉ）を得る。総収率はわずかに２５％である（文書ＪＰ３２９４９６１Ｂ２号に記載されたデータによって算出）。
この文書ＪＰ３２９４９６１Ｂ２号の経路は、幾つかの弱点を暗示している。まず、中間体（ＩＩＩ）の精製がクロマトグラフィー法によって行われているが、この方法は一般に高価で、環境に不利であり、長時間を要する。次に、ニトリル基の加水分解が強酸条件で高温下にて行われていることは、工業的応用のために都合がよくない。 The path of this document JP 3294961B2 implies several weaknesses. First, purification of intermediate (III) is performed by a chromatographic method, but this method is generally expensive, disadvantageous to the environment, and requires a long time. Next, it is not convenient for industrial application that hydrolysis of nitrile groups is performed under strong acid conditions at high temperatures.
日本国特許出願公開公報ＪＰ２００３−２０１２８１号には、スキーム２に示すイミダフェナシンの調製方法が開示されている。４−ブロモ−２，２−ジフェニルブタンニトリル（ＩＩ）と、塩基としても作用する５当量の２−メチルイミダゾールとをジメチルスルホキシド中で反応させて中間体（ＩＩＩ）を得、分離工程後にこれをエタノール中でリン酸とさらに反応させて、４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩を得る。水酸化カリウムを用いて加水分解した後、合成吸着剤を用いた精製によってイミダフェナシン（Ｉ）を得る。総収率は５５％と中程度である（文書ＪＰ２００３−２０１２８１号に記載されたデータによって算出）。
合成吸着剤の使用には、工業的な産生の観点から操作性と精製効率に問題があるため、文書ＪＰ２００３−２０１２８１号に開示される方法は工業的応用に適さない。 Since the use of the synthetic adsorbent has problems in operability and purification efficiency from the viewpoint of industrial production, the method disclosed in document JP2003-201281 is not suitable for industrial application.
欧州特許ＥＰ１８４５０９１Ａ１号には、前述の文書ＪＰ２００３−２０１２８１号に従ったイミダフェナシンの調製方法が開示されているが、スキーム３に示すように、精製工程は、イミダフェナシンの塩酸塩またはリン酸塩を調製した後、中和することによって行われる。精製したイミダフェナシンの収率は低く、総収率は約３１％である（文書ＥＰ１８４５０９１Ａ１号に記載されたデータによって算出）。この方法には、幾つかの不都合がある。まず、ＥＰ１８４５０９１Ａ１号には、最後から２番目の中間体である４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の吸湿性について述べられていることから、取り扱い上の問題が暗示される。次に、精製のためにさらなる工程が行われることで、最終産物であるイミダフェナシンの加工とそれを含む医薬組成物への費用が増大し、薬剤はすでに高価なものとなっている。
先行技術の方法において取得され、使用される、中間体である４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩は、濾過が困難な針状結晶の固形結晶形体である。さらに、前記針状結晶は非常に吸湿性かつ不安定であり、時間とともに他の固形結晶形体へと転換する。加えて、先行技術に記載されるこの固形結晶形体が吸収した水は、中間体と反応してさらなる不純物を生成し得る。 The intermediate 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate obtained and used in prior art methods is a needle-like material that is difficult to filter Solid crystalline form of crystals. In addition, the acicular crystals are very hygroscopic and unstable and convert to other solid crystal forms over time. In addition, the water absorbed by this solid crystalline form described in the prior art can react with the intermediate to produce additional impurities.
したがって、操作特性が改善された安定な中間体を使用して、イミダフェナシンを良好な純度および収率にて製造するための、工業的に実現可能な改良法の開発がなお必要とされている。 Accordingly, there remains a need for the development of industrially feasible improvements to produce imidafenacin in good purity and yield using stable intermediates with improved operational properties.
本発明者らは驚くべきことに、フォームＩと称される、先行技術の針状結晶に比較して操作特性が改善された板状晶癖を有する４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の新規固形結晶形体を見出した。特にフォームＩの板状結晶では、濾過率が有意に改善されている。加えて、前記フォームＩの板状結晶は非吸湿性で、長時間安定である。４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の新規固形結晶形体にみられる、前記の改善された安定性および濾過の容易さはイミダフェナシの大量産生にとって好ましい。 The inventors have surprisingly identified 4- (2-methyl-1H-imidazole-), which is referred to as Form I and has a plate-like habit with improved operational properties compared to the prior art acicular crystals. A novel solid crystalline form of 1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate was found. Particularly in the form I plate crystals, the filtration rate is significantly improved. In addition, the plate-like crystals of Form I are non-hygroscopic and stable for a long time. The improved stability and ease of filtration seen in the novel solid crystalline form of 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate is that of Imidafenashi. Preferred for mass production.
したがって一態様において、本発明は、
ｉ．以下のおおよそ１１．０、１５．０、１７．２、２０．８および２５．０±０．２度２θの特徴的なピークを含んでなる粉末Ｘ線回折パターン、および
ｉｉ．板状晶癖
によって特徴付けられる、フォームＩと称される４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の固形結晶形体に関する。
Thus, in one aspect, the invention provides:
i. A powder X-ray diffraction pattern comprising the following characteristic peaks of approximately 11.0, 15.0, 17.2, 20.8 and 25.0 ± 0.2 degrees 2θ; and ii. It relates to a solid crystalline form of 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate, designated Form I, characterized by a plate habit.
別の態様において、本発明は、４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドを製造するための実現可能な方法に関し、該方法は、固形結晶形体の４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩と塩基とを、少なくとも１：４のモル比にて、溶媒と水の存在下に混合することを含んでなり、ここで４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩と水とのモル比は少なくとも１：１であり、フォームＩと称される４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の固形結晶形体は、
ｉ．以下のおおよそ１１．０、１５．０、１７．２、２０．８および２５．０±０．２度２θの特徴的なピークを含んでなる粉末Ｘ線回折パターン、および
ｉｉ．板状晶癖
によって特徴付けられる。
In another aspect, the present invention relates to a feasible method for producing 4- (2-methyl-1-imidazolyl) -2,2-diphenylbutanamide, the method comprising the solid crystalline form of 4- ( Mixing 2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate and base in the presence of a solvent and water at a molar ratio of at least 1: 4. Where the molar ratio of 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate to water is at least 1: 1 and is referred to as Form I Solid crystalline form of 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate is
i. A powder X-ray diffraction pattern comprising the following characteristic peaks of approximately 11.0, 15.0, 17.2, 20.8 and 25.0 ± 0.2 degrees 2θ; and ii. Characterized by plate habit.
驚くべきことに、この方法を用いると、イミダフェナシンを良好な収率と純度にて得ることができる。 Surprisingly, imidafenacin can be obtained in good yield and purity using this method.
本発明のさらなる態様によれば、上に定義した固形結晶形体Ｉである４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩を調製する方法が提供される。 According to a further aspect of the invention, there is provided a process for preparing 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate, which is a solid crystalline form I as defined above. Provided.
また、本発明のさらなる態様は、４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドを製造するための、上に定義した固形結晶形体Ｉである４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の使用に関する。 A further aspect of the invention also provides 4- (2-methyl-1-imidazolyl) -2,2-diphenylbutanamide, a solid crystalline form I as defined above, 4- (2-methyl). -1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate.
定義
本発明との関連において、以下の用語の意味を次のように説明する。
Definitions In the context of the present invention, the meanings of the following terms are explained as follows.
本明細書で用いられる用語「極性溶媒」は、誘電率が少なくとも３である溶媒を意味し、前記誘電率は、溶媒を満たしたコンデンサの電気容量の、空にしたコンデンサの電気容量に対する、２０〜２５℃における比である。溶媒の誘電率の値については、Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｅｎｄｉｘ ５に開示されている。極性溶媒の例としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エステル溶媒（例えばギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、マロン酸エチルなど）、ケトン溶媒（例えばアセトン、メチルエチルケトンまたは２−ブタノン、シクロヘキサノン、シクロペンタノン、３−ペンタノンなど）、アミン溶媒（例えばプロピルアミン、ジエチルアミン、アニリン、ピリジン）、アルコール溶媒（例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、１−プロパノール、２−メチル−１−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、１−ペンタノール、３−メチル−１−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、１−オクタノール、ベンジルアルコール、フェノール、トリフルオロエタノール、グリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ｍ−クレゾール、ｅｔｃ．）、酸溶媒（例えば酢酸、ヘキサン酸など）、ニトロベンゼン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ，−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、アセトニトリル、およびシリコーン溶媒（例えばシリコーン油、ポリシロキサン、シクロシリコーン）が挙げられる。本発明に適した極性溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１−プロパノール、２−メチル−１−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、１−ペンタノール、３−メチル−１−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、１−オクタノール、ベンジルアルコールおよびフェノールから選択されるアルコールである。 As used herein, the term “polar solvent” means a solvent having a dielectric constant of at least 3, wherein the dielectric constant is 20 times the capacitance of the capacitor filled with the solvent relative to the capacitance of the emptied capacitor. Ratio at ˜25 ° C. The value of the dielectric constant of the solvent is disclosed in Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry 5th Edition, Appendix 5. Examples of polar solvents include dichloromethane, tetrahydrofuran, ester solvents (eg, ethyl formate, methyl acetate, ethyl acetate, ethyl malonate, etc.), ketone solvents (eg, acetone, methyl ethyl ketone or 2-butanone, cyclohexanone, cyclopentanone, 3- Pentanone, etc.), amine solvents (eg propylamine, diethylamine, aniline, pyridine), alcohol solvents (eg methanol, ethanol, isopropanol, 1-propanol, 2-methyl-1-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 1- Pentanol, 3-methyl-1-butanol, tert-butanol, 1-octanol, benzyl alcohol, phenol, trifluoroethanol, glycerol, ethylene glycol, propylene glycol M-cresol, etc.), acid solvent (for example, acetic acid, hexanoic acid, etc.), nitrobenzene, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, N, N, -dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, Acetonitrile, and silicone solvents (eg, silicone oil, polysiloxane, cyclosilicone). Suitable polar solvents for the present invention are methanol, ethanol, isopropanol, 1-propanol, 2-methyl-1-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 1-pentanol, 3-methyl-1-butanol, tert- An alcohol selected from butanol, 1-octanol, benzyl alcohol and phenol.
本明細書で用いられる用語「非極性溶媒」は、誘電率が３よりも低い溶媒を意味し、前記誘電率は、溶媒を満たしたコンデンサの電気容量の、空にしたコンデンサの電気容量に対する、２０〜２５℃における比である。非極性溶媒の例としては、芳香族炭化水素（例えばトルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレンおよびｐ−キシレン）、脂肪族炭化水素（例えばｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンおよびデカヒドロナフタレン）が挙げられる。 As used herein, the term “nonpolar solvent” means a solvent having a dielectric constant lower than 3, wherein the dielectric constant is the capacitance of a capacitor filled with a solvent relative to the capacitance of an empty capacitor. The ratio at 20 to 25 ° C. Examples of non-polar solvents include aromatic hydrocarbons (eg toluene, o-xylene, m-xylene and p-xylene), aliphatic hydrocarbons (eg n-pentane, n-hexane, n-heptane, n-octane) , Cyclohexane, methylcyclohexane and decahydronaphthalene).
用語「精製」は、溶媒抽出、濾過、スラリー化、洗浄、相分離、蒸発、遠心分離または結晶化のような、望ましくない化合物または副生成物を除去するための工業規模で行われ得る方法を指す。本発明との関連において、クロマトグラフィー法による精製は、工業規模で実行可能であるとはみなされない。 The term “purification” refers to a process that can be performed on an industrial scale to remove unwanted compounds or by-products, such as solvent extraction, filtration, slurrying, washing, phase separation, evaporation, centrifugation or crystallization. Point to. In the context of the present invention, chromatographic purification is not considered feasible on an industrial scale.
本明細書で用いられる用語「溶媒抽出」は、混合物中の成分を、通常は水および有機溶媒である、２つの異なる非混和性の液体中でのそれら成分の相対的溶解度に基づいて分離する方法を指す。第１の成分への親和性が高い溶媒を用いることは、１つの液体から別の液相への物質の抽出であり、前記第１の成分は、少なくとも前記溶媒中の前記第１の成分よりも同溶媒中での混和性が低い第２の成分から分離され得る。 As used herein, the term “solvent extraction” separates components in a mixture based on their relative solubility in two different immiscible liquids, usually water and organic solvents. Refers to the method. Using a solvent with a high affinity for the first component is the extraction of the substance from one liquid to another liquid phase, the first component being at least more than the first component in the solvent. Can also be separated from the second component, which is less miscible in the same solvent.
用語「濾過」は、固体粒子および液体の混合を含んでなる供給物から、既知の粒径よりも大きな固体粒子を除去する操作を指す。表現「濾液」は、濾過の過程で除去された固体粒子を含まない混合物を指す。この混合物は、既知の粒径よりも小さな固体粒子を含み得ることが理解されるであろう。表現「濾過ケーキ」は、濾過成分の供給側に残った、残余の固体物質を指す。 The term “filtration” refers to the operation of removing solid particles larger than a known particle size from a feed comprising a mixture of solid particles and liquid. The expression “filtrate” refers to a mixture free of solid particles removed in the course of filtration. It will be appreciated that the mixture may contain solid particles that are smaller than a known particle size. The expression “filter cake” refers to the remaining solid material remaining on the feed side of the filter ingredients.
本明細書で用いられる用語「スラリー化」は、未精製産物を洗浄または分散するために溶媒を用いるいずれかの方法を指す。特に、スラリー化の後には濾過および洗浄が行われ得る。 The term “slurrying” as used herein refers to any method that uses a solvent to wash or disperse the crude product. In particular, the slurrying can be followed by filtration and washing.
本明細書で用いられる用語「洗浄」は、可溶性物質を除去するため、固体塊（例えば結晶）の表面および／または内部に液体を通過させることによって、固体塊を精製する方法を指す。この方法は、濾過、デカンテーション、またはそれらの組み合わせによって得られた沈殿物の表面および／または内部に蒸留水のような溶媒を通過させることを含む。例えば本発明の一実施形態において、洗浄は、固体を溶媒または溶媒混合液と接触させて強力に撹拌し（例えば２時間）、その後濾過することを含む。溶媒は水、水性溶媒系であってよいか、または有機溶媒系であってよい。さらに、洗浄はいずれかの適切な温度の溶媒を用いて行われてもよい。例えば洗浄は、温度が約０℃乃至約１００℃の溶媒を用いて行われてよい。 The term “washing” as used herein refers to a method of purifying a solid mass by passing liquid over and / or inside the solid mass (eg, crystals) to remove soluble material. This method involves passing a solvent such as distilled water over the surface and / or inside of the precipitate obtained by filtration, decantation, or a combination thereof. For example, in one embodiment of the invention, washing comprises contacting the solid with a solvent or solvent mixture and stirring vigorously (eg, 2 hours) followed by filtration. The solvent may be water, an aqueous solvent system, or an organic solvent system. Further, the washing may be performed using any suitable temperature solvent. For example, the washing may be performed using a solvent having a temperature of about 0 ° C. to about 100 ° C.
用語「相分離」は、少なくとも２つの物理的に異なる領域もしくは相を有する溶液または混合液からの、１つの相の抽出を指す。 The term “phase separation” refers to the extraction of one phase from a solution or mixture having at least two physically distinct regions or phases.
用語「蒸発」は、液体から気体への溶媒の状態の変化と、この気体の反応器からの除去を指す。一般に気体は吸引によって除去される。本明細書に開示される合成経路では、様々な溶媒が蒸発し得る。当業者に知られるように、蒸発の時間および／または温度は、各溶媒で異なる。 The term “evaporation” refers to a change in the state of the solvent from a liquid to a gas and the removal of this gas from the reactor. Generally, gas is removed by suction. In the synthetic route disclosed herein, various solvents can be evaporated. As is known to those skilled in the art, the time and / or temperature of evaporation is different for each solvent.
用語「結晶化」は、高温にて任意に化合物を溶解させ、溶液を冷却するかもしくは溶液から溶媒を除去するかまたはそれら両方によって化合物を沈殿させることによる、単一の溶媒または溶媒の組み合わせからの結晶化のような、当業者に知られるいずれかの方法を指す。「結晶化」にはさらに、溶媒／抗溶媒または沈殿のような方法も含まれる。 The term “crystallization” refers to from a single solvent or combination of solvents, optionally by dissolving the compound at elevated temperatures and precipitating the compound by cooling the solution or removing the solvent from the solution or both. Refers to any method known to those skilled in the art. “Crystallisation” further includes methods such as solvent / antisolvent or precipitation.
用語「多形型」または「多形体」は、純粋な同一の化合物の複数の結晶形を指し、ここで分子は異なる配置および／または該分子の異なる構造を有する。結果として、多形性の固体は異なる単位胞を有することから、パッキングのための物性を含む、異なった物性、ならびに様々な熱力学的、分光学的、界面的、および機械的特性を提示する。 The term “polymorph” or “polymorph” refers to multiple crystalline forms of a purely identical compound, wherein the molecules have different configurations and / or different structures of the molecules. As a result, polymorphic solids have different unit cells and thus exhibit different physical properties, including physical properties for packing, as well as various thermodynamic, spectroscopic, interfacial, and mechanical properties. .
用語「溶媒和物」は、その格子内に、結晶化する溶媒分子を取り込んだ固体分子化合物を指す。溶媒和物に取り込まれた溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物と呼ばれる。すべての溶媒和物は、化合物と溶媒の間の化学量論的または非化学量論的な割合での結晶化によって形成される。溶媒和物は多形性を示し得る。 The term “solvate” refers to a solid molecular compound that incorporates, in its lattice, solvent molecules that crystallize. When the solvent incorporated into the solvate is water, the solvate is called a hydrate. All solvates are formed by crystallization at a stoichiometric or non-stoichiometric ratio between the compound and the solvent. Solvates may exhibit polymorphism.
用語「固形結晶形体」には、すべての固体物質、多形体、溶媒和物（水和物を含む）、非晶質固体、塩および共結晶が含まれる。 The term “solid crystalline form” includes all solid materials, polymorphs, solvates (including hydrates), amorphous solids, salts and co-crystals.
用語「癖」または「形」は、結晶の外観を指す。結晶成長の環境が、その固形結晶形体を変化させることなく外形に影響を及ぼす場合、異なる癖が生じる。これらの変化は、結晶化する分子を結晶の様々な面へ結晶化させようとする均一なアプローチとの干渉によって引き起こされる。米国薬局方（モノグラフ７７６）には、等軸晶、板状、鶏冠状、条線、針状および角柱状と命名された６つの基本的な晶癖が記載されている。晶癖には、温度、過飽和の程度、冷却率、撹拌率、結晶化する溶媒（極性および粘性）の性質、不純物の存在および水の含有量のような多くの因子が影響し得る。 The term “癖” or “form” refers to the appearance of a crystal. If the crystal growth environment affects the outer shape without changing its solid crystal form, different wrinkles arise. These changes are caused by interference with a uniform approach that attempts to crystallize the crystallizing molecules into various planes of the crystal. The United States Pharmacopeia (Monograph 776) describes six basic crystal habits named equiaxed, plate-shaped, chicken crown-shaped, striations, needle-shaped and prismatic. The crystal habit can be affected by many factors such as temperature, degree of supersaturation, cooling rate, stirring rate, nature of the solvent (polar and viscous) to crystallize, presence of impurities and water content.
用語「針状晶癖」は、同様の幅および厚さの細い粒子を指す（米国薬局方、モノグラフ７７６による）。粒子は一般に、粒子の長さに対して幅が短い場合に（好ましくは０．２倍未満、さらに好ましくは０．１倍未満）細いとみなされる。粒子は一般に、幅と厚さの間の比が０．７５乃至１．２５、さらに好ましくは０．８５乃至１．１５である場合に、これら２つの寸法は同様であるとみなされる。 The term “needle habit” refers to thin particles of similar width and thickness (according to US Pharmacopeia, monograph 776). Particles are generally considered thin when they are short relative to the length of the particles (preferably less than 0.2 times, more preferably less than 0.1 times). A particle is generally considered to have similar two dimensions when the ratio between width and thickness is 0.75 to 1.25, more preferably 0.85 to 1.15.
用語「板状晶癖」は、同様の長さおよび幅を有し、厚さは鶏冠状粒子よりも厚い、平らな形の粒子を指す（米国薬局方、モノグラフ７７６による）。粒子は一般に、幅と長さの間の比が０．７５乃至１．２５、さらに好ましくは０．８５乃至１．１５である場合に、これら２つの寸法は同様であるとみなされる。粒子は、長さおよび幅それぞれの、粒子の厚さに対する比が７よりも大きい、好ましくは８．５よりも大きい、さらに好ましくは１０よりも大きい場合に、これら２つの寸法は厚さよりも大きいとみなされる。 The term “plate habit” refers to a flat shaped particle having a similar length and width and a thickness that is thicker than a chicken crown particle (according to US Pharmacopeia, monograph 776). Particles are generally considered to be similar in these two dimensions when the ratio between width and length is between 0.75 and 1.25, more preferably between 0.85 and 1.15. These two dimensions are greater than the thickness when the ratio of the length and width, respectively, to the thickness of the particle is greater than 7, preferably greater than 8.5, more preferably greater than 10. Is considered.
Ｘ線回折測定との関連において、用語「おおよそ」は、測定に、度２θ±０．２の不確実性があることを意味する（度２θにおいて表現される）。ＤＳＣ測定との関連において、用語「おおよそ」は、℃の値が２℃、好ましくは１℃変動し得ることを意味する。 In the context of X-ray diffraction measurements, the term “approximate” means that the measurement has an uncertainty of degrees 2θ ± 0.2 (expressed in degrees 2θ). In the context of DSC measurements, the term “approximately” means that the value of ° C. can vary by 2 ° C., preferably 1 ° C.
固形結晶形体Ｉ
本発明者らは、先行技術による４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の調製方法が、濾過の困難な針状結晶を有する異なった固形結晶形体を産生することを理解した。さらに、針状結晶は非常に吸湿性かつ不安定で、時間とともに他の固形結晶形体へと転換する。先行技術であるＪＰ２００３−２０１２８１号の実施例およびＥＰ１８４５０９１Ａ１号の参照実施例１を再現すると、４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩は、周囲条件に置いた後、水を５〜６重量％まで迅速に吸収し、吸湿性の水和物に転換することが観察された。加えて、吸収された水は、中間体と反応してさらなる不純物を生成し得る。フォームＩと称される、本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩は、非吸湿性で安定であり、工業規模での産生における取り扱いが容易である。事実、本発明の固形結晶形体は、３０℃±２℃温度と５０％±５％の相対湿度に置いた後、水を吸収しない。加えて本発明の固形結晶形体は、多形性の変化を示さない、すなわち周囲条件にて長期間、少なくとも８０日間多形性を保ち、化学的に安定である。有利なことに、フォームＩと称される本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の板状結晶は、先行技術の針状結晶に比較して、操作特性が有意に改善されている。特に、本発明によるフォームＩの板状結晶の濾過率は有意に改善されている。したがって、新規固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の改善された安定性および濾過の容易さは、イミダフェナシンの大量産生に好ましい。
Solid crystalline form I
The inventors have found that the prior art method of preparing 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate has needle crystals that are difficult to filter. It was understood that a solid crystal form was produced. Furthermore, acicular crystals are very hygroscopic and unstable and convert to other solid crystalline forms over time. Reproducing the prior art example of JP2003-201281 and reference example 1 of EP18445091A1, 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate is After being subjected to ambient conditions, it was observed that water was rapidly absorbed to 5-6% by weight and converted to hygroscopic hydrate. In addition, the absorbed water can react with the intermediate to produce further impurities. The solid crystalline form 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate of the present invention, referred to as Form I, is non-hygroscopic and stable, industrial Easy to handle in scale production. In fact, the solid crystalline form of the present invention does not absorb water after being placed at 30 ° C. ± 2 ° C. temperature and 50% ± 5% relative humidity. In addition, the solid crystalline forms of the present invention do not exhibit polymorphic change, i.e. remain polymorphic for at least 80 days at ambient conditions for a long period of time and are chemically stable. Advantageously, plate crystals of the solid crystalline form 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate of the present invention, designated as Form I, Compared to technical acicular crystals, the operating characteristics are significantly improved. In particular, the filtration rate of the form I plate crystals according to the invention is significantly improved. Thus, the improved stability and ease of filtration of the novel solid crystalline form 4- (2-Methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate is advantageous for mass production of imidafenacin. preferable.
本発明の一態様によれば、
ｉ．以下のおおよそ１１．０、１５．０、１７．２、２０．８および２５．０±０．２度２θの特徴的なピークを含んでなる粉末Ｘ線回折パターン、および
ｉｉ．板状晶癖
によって特徴付けられる、フォームＩと称される、固形結晶形体の４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩が提供される。
According to one aspect of the invention,
i. A powder X-ray diffraction pattern comprising the following characteristic peaks of approximately 11.0, 15.0, 17.2, 20.8 and 25.0 ± 0.2 degrees 2θ; and ii. A solid crystalline form of 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate, designated Form I, characterized by plate habit is provided. .
一実施形態において、フォームＩと称される、本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩は、
ｉ．以下のおおよそ４．７、１０．０、１１．０、１４．７、１５．０、１６．９、１７．２、２０．８および２５．０±０．２度２θの特徴的なピークを含んでなる粉末Ｘ線回折パターン、および
ｉｉ．板状晶癖
によってさらに特徴付けられる。
In one embodiment, the solid crystalline form of the invention 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate, designated as Form I, is
i. The following characteristic peaks at approximately 4.7, 10.0, 11.0, 14.7, 15.0, 16.9, 17.2, 20.8 and 25.0 ± 0.2 degrees 2θ A powder X-ray diffraction pattern comprising ii. It is further characterized by plate habit.
一実施形態において、フォームＩと称される、本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩は、ｉ）面間距離値が、おおよそ表１に詳しく示す値である粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）、および
によってさらに特徴付けられる。
In one embodiment, the solid crystalline form 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate, referred to as Form I, is i) interfacial. A powder X-ray diffraction pattern (PXRD) whose distance value is a value roughly shown in detail in Table 1, and
一実施形態において、本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩、すなわちフォームＩは、ｉ）面間距離値および相対強度（パーセンテージによる）が、おおよそ表２に詳しく示す値である粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）、および
によってさらに特徴付けられる。
In one embodiment, the solid crystalline form 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate of the present invention, i.e. Form I, is i) the interplane distance value and A powder X-ray diffraction pattern (PXRD) whose relative intensity (by percentage) is approximately the value detailed in Table 2; and
このＰＸＲＤ強度測定との関連において、用語「おおよそ」は、相対強度の測定に不確実性があることを意味する。相対強度の不確実性が測定条件に強く依存することは、当業者に公知である。相対強度値は、例えば３０％変動し得る。 In the context of this PXRD intensity measurement, the term “approximately” means that there is uncertainty in the measurement of relative intensity. It is known to those skilled in the art that the relative intensity uncertainty is strongly dependent on the measurement conditions. The relative intensity value can vary, for example, by 30%.
上記の実施形態に加えて、本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩、すなわちフォームＩは、実質的に図３に一致するＰＸＲＤパターンを有することによって、さらに特徴付けられる。 In addition to the above embodiments, the solid crystalline form 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate of the present invention, ie Form I, is substantially Further characterized by having a PXRD pattern that matches 3.
上記の実施形態に加えて、本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩、すなわちフォームＩは、おおよそ１７６〜１７８℃から始まる吸熱ピークを示すＤＳＣサーモグラムによって、さらに特徴付けられる。ＤＳＣ測定との関連において、用語「おおよそ」は、℃値が２℃、好ましくは１℃変動し得ることを意味する。 In addition to the above embodiments, the solid crystalline form 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate of the present invention, ie Form I, is approximately 176-178. Further characterized by a DSC thermogram showing an endothermic peak starting at 0C. In the context of DSC measurements, the term “approximately” means that the ° C value can vary by 2 ° C, preferably 1 ° C.
上記の実施形態に加えて、本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩、すなわちフォームＩは、実質的に図４に一致するＤＳＣサーモグラムによって、さらに特徴付けられる。 In addition to the above embodiments, the solid crystalline form 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate of the present invention, ie Form I, is substantially Further characterized by a DSC thermogram consistent with 4.
上記の実施形態に加えて、本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩、すなわちフォームＩは、以下の次元を有する単斜晶の単位胞によって、さらに特徴付けられる。
ａ＝２０．００２（５）Å
ｂ＝６．２７６７（１６）Å
ｃ＝１７．４６９（５）Å
α＝９０°
β＝１１４．０°
γ＝９０°
In addition to the above embodiment, the solid crystalline form 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate of the present invention, ie Form I, has the following dimensions: It is further characterized by having monoclinic unit cells.
a = 20.002 (5) Å
b = 6.2767 (16) Å
c = 17.469 (5) Å
α = 90 °
β = 114.0 °
γ = 90 °
上記の実施形態に加えて、本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩、すなわちフォームＩは、実質的に図５に一致する単斜晶の単位胞によって、さらに特徴付けられる。 In addition to the above embodiments, the solid crystalline form 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate of the present invention, ie Form I, is substantially Further characterized by a monoclinic unit cell corresponding to 5.
上記の実施形態に加えて、本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩、すなわちフォームＩは、１０μｍ乃至３００μｍのＤ９０粒径を有することによって、さらに特徴付けられる。好ましくは、本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩、すなわちフォームＩは、３０μｍ乃至３００μｍのＤ９０粒径を有することによって、さらに特徴付けられる。さらに好ましくは、本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩、すなわちフォームＩは、５０μｍ乃至３００μｍのＤ９０粒径を有することによって、さらに特徴付けられる。さらになお好ましくは、本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩、すなわちフォームＩは、８０μｍ乃至３００μｍのＤ９０粒径を有することによって、さらに特徴付けられる。 In addition to the above embodiments, the solid crystalline form 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate of the present invention, ie Form I, is 10 μm to 300 μm Further characterized by having a D90 particle size. Preferably, the solid crystalline form 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate of the present invention, ie Form I, has a D90 particle size of 30 μm to 300 μm. Is further characterized. More preferably, the solid crystalline form 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate of the present invention, ie Form I, has a D90 particle size of 50 μm to 300 μm. It is further characterized by having. Even more preferably, the solid crystalline form 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate of the present invention, ie Form I, has a D90 particle size of 80 μm to 300 μm. It is further characterized by having
本発明において測定される粒径パラメーターであるＤ９０は、実施例の一般法の記載に従い、乾燥粒径測定器ＳｙｍｐａＴｅｃを用いて得た。 D90, which is a particle size parameter measured in the present invention, was obtained using a dry particle sizer SympaTec according to the description of the general method of the examples.
好ましくは、フォームＩ中に存在する４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の、その他の多形型または溶媒和物のパーセンテージは２０％未満、すなわち、異なる分析法、好ましくは粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）を用いた測定によれば、本発明に従って調製した固形結晶形体は、その他の多形型または溶媒和物を約２０％未満含む。好ましくは、フォームＩ中に存在するその他の多形型または溶媒和物のパーセンテージは１０％未満で、ＰＸＲＤを用いた測定によれば、本発明に従って調製した固形結晶形体は、その他の多形型または溶媒和物を約１０％未満含む。さらに好ましくは、フォームＩ中に存在するその他の多形型または溶媒和物のパーセンテージは５％未満で、ＰＸＲＤを用いた測定によれば、本発明に従って調製した固形結晶形体は、その他の多形型または溶媒和物を約５％未満含む。 Preferably, the percentage of other polymorphic forms or solvates of 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate present in Form I is 20 %, I.e., measured using different analytical methods, preferably powder X-ray diffraction (PXRD), solid crystalline forms prepared according to the present invention are less than about 20% of other polymorphic forms or solvates. Including. Preferably, the percentage of other polymorphic forms or solvates present in Form I is less than 10% and, as measured using PXRD, the solid crystalline form prepared according to the present invention has other polymorphic forms. Or less than about 10% solvate. More preferably, the percentage of other polymorphic forms or solvates present in Form I is less than 5%, and the solid crystalline form prepared according to the present invention has other polymorphic forms as determined by PXRD. Contains less than about 5% mold or solvate.
したがって別の態様において、本発明は、少なくとも８０重量％の本明細書に定義される４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の固形結晶形体Ｉと、２０重量％未満の４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩のその他の多形型または溶媒和物とを含んでなる混合物に関し、ここで重量による量は、該混合物の総重量に対して表されたものである。好ましくは、前記混合物は、少なくとも９０重量％の本明細書に定義される４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の固形結晶形体Ｉと、１０重量％未満の４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩のその他の多形型または溶媒和物とを含んでなり、ここで重量による量は、該混合物の総重量に対して表されたものである。さらに好ましくは、少なくとも９５重量％の本明細書に定義される４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の固形結晶形体Ｉと、５重量％未満の４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩のその他の多形型または溶媒和物であり、ここで重量による量は、該混合物の総重量に対して表されたものである。 Accordingly, in another aspect, the present invention provides a solid form of at least 80% by weight of 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate as defined herein. Crystalline Form I and less than 20% by weight of other polymorphic forms or solvates of 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate In this case, the amount by weight is expressed relative to the total weight of the mixture. Preferably, said mixture comprises at least 90% by weight of solid crystalline form I of 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate as defined herein. And other polymorphs or solvates of less than 10% by weight of 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate, The amount by weight is expressed relative to the total weight of the mixture. More preferably, at least 95% by weight of the solid crystalline form I of 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate as defined herein, and 5 Less than% by weight of other polymorphic forms or solvates of 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate, wherein the amount by weight is Expressed relative to the total weight of the mixture.
４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドを製造する方法における、４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の固形結晶形体Ｉの使用。 4- (2-Methyl- 1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphoric acid in a process for producing 4- (2-methyl-1-imidazolyl) -2,2-diphenylbutanamide Use of the solid crystalline form I of the salt.
驚くべきことに本発明者らは、本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩、すなわちフォームＩの使用を含む、良好な純度および収率にてイミダフェナシンを製造するための、実現可能な方法を見出した。 Surprisingly, we include the use of the solid crystalline form 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate of the present invention, Form I. We found a feasible method for producing imidafenacin with good purity and yield.
したがって本発明の別の態様は、上記の本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩、すなわちフォームＩと塩基とを、４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩と塩基とのモル比が少なくとも１：４にて、溶媒および水の存在下に混合することを含んでなる、４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドを製造するための実現可能な方法に関し、ここで４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩と水とのモル比は少なくとも１：１である。 Accordingly, another aspect of the present invention provides a solid crystalline form 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate of the present invention, ie, Form I and a base. In the presence of a solvent and water at a molar ratio of 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate to base of at least 1: 4 A feasible process for preparing 4- (2-methyl-1-imidazolyl) -2,2-diphenylbutanamide, comprising the steps of: 4- (2-methyl-1H-imidazole- The molar ratio of 1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate to water is at least 1: 1.
適切な塩基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物である。アルカリ金属水酸化物の例は、ナトリウム、カリウム、リチウムおよびセシウム水酸化物である。アルカリ土類金属水酸化物の例は、マグネシウムおよび水酸化カルシウムである。好ましくは、塩基は、ナトリウム、水酸化カリウムおよびそれらの混合物から選択されるアルカリ金属水酸化物である。４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の固形結晶形体、すなわちフォームＩと、塩基とのモル比は少なくとも１：４である。好ましくは、４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の固形結晶形体、すなわちフォームＩと、塩基とのモル比は少なくとも１：７であり、これによって加水分解率は有意に増大する。１：１５よりも高いモル比でも作用するが、工業的観点からは費用が高くなる。 Suitable bases are alkali metal or alkaline earth metal hydroxides. Examples of alkali metal hydroxides are sodium, potassium, lithium and cesium hydroxide. Examples of alkaline earth metal hydroxides are magnesium and calcium hydroxide. Preferably, the base is an alkali metal hydroxide selected from sodium, potassium hydroxide and mixtures thereof. The molar ratio of the solid crystalline form of 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate, ie Form I, to the base is at least 1: 4. Preferably, the molar ratio of the solid crystalline form of 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate, ie Form I, to the base is at least 1: 7. Yes, this increases the rate of hydrolysis significantly. Although it works at molar ratios higher than 1:15, it is expensive from an industrial point of view.
本発明の第１の態様で用いられる適切な溶媒は、極性溶媒、非極性溶媒およびそれらの混合物から選択される有機溶媒であってよい。適切な極性溶媒としては、アルコール、エーテル、ニトロベンゼン、ジメチルスルホキシドおよびシリコーン溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。アルコール溶媒の例は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１−プロパノール、２−メチル−１−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、１−ペンタノール、３−メチル−１−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、１−オクタノール、ベンジルアルコール、フェノール、トリフルオロエタノール、グリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコールおよびｍ−クレゾールである。適切なエーテルとしては、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよびテトラヒドロフランが挙げられる。シリコーン溶媒の例は、シリコーン油、ポリシロキサンおよびシクロシリコーンである。適切な非極性溶媒としては、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、およびジオキサンのようなエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。芳香族炭化水素の例は、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレンおよびｐ−キシレンである。脂肪族炭化水素の例は、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンおよびデカヒドロナフタレンである。 A suitable solvent used in the first aspect of the present invention may be an organic solvent selected from polar solvents, nonpolar solvents and mixtures thereof. Suitable polar solvents include, but are not limited to, alcohols, ethers, nitrobenzene, dimethyl sulfoxide and silicone solvents. Examples of alcohol solvents are methanol, ethanol, isopropanol, 1-propanol, 2-methyl-1-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 1-pentanol, 3-methyl-1-butanol, tert-butanol, 1 -Octanol, benzyl alcohol, phenol, trifluoroethanol, glycerol, ethylene glycol, propylene glycol and m-cresol. Suitable ethers include diethyl ether, dipropyl ether, diphenyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether and tetrahydrofuran. Examples of silicone solvents are silicone oils, polysiloxanes and cyclosilicones. Suitable nonpolar solvents include, but are not limited to, aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, and ethers such as dioxane. Examples of aromatic hydrocarbons are toluene, o-xylene, m-xylene and p-xylene. Examples of aliphatic hydrocarbons are n-pentane, n-hexane, n-heptane, n-octane, cyclohexane, methylcyclohexane and decahydronaphthalene.
好ましくは、適切な溶媒は極性溶媒である。好ましくは、極性溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１−プロパノール、２−メチル−１−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、１−ペンタノール、３−メチル−１−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールおよび１−オクタノールならびにそれらの混合物から選択されるアルコールである。さらに好ましくは、極性溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノールおよびそれらの混合物である。好ましい極性溶媒は、エタノール、イソプロパノールおよびそれらの混合物である。 Preferably the suitable solvent is a polar solvent. Preferably, the polar solvent is methanol, ethanol, isopropanol, 1-propanol, 2-methyl-1-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 1-pentanol, 3-methyl-1-butanol, tert-butanol and An alcohol selected from 1-octanol and mixtures thereof. More preferably, the polar solvent is methanol, ethanol, isopropanol and mixtures thereof. Preferred polar solvents are ethanol, isopropanol and mixtures thereof.
本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩に用いる溶媒の量は、リン酸塩の１モルあたり少なくとも０．１５Ｌであってよい。本発明によれば、適切な量の溶媒は、リン酸塩の１モルあたり０．１５Ｌから、リン酸塩の１モルあたり１０Ｌまでであってよい。 The amount of solvent used in the solid crystalline form 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate of the present invention is at least 0.15 L per mole of phosphate. It may be. According to the present invention, a suitable amount of solvent may be from 0.15 L / mol phosphate to 10 L / mol phosphate.
上記本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩、すなわちフォームＩと、水とのモル比は少なくとも１：１である。本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩と水との比は、１：５０までとすることができる。水は、反応混合物に添加してよいか、市販の塩基または極性溶媒中に含まれてもよい。通常、市販のアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物は水を含み得る。加えて極性溶媒は、幾らかの量の水を含んでもよい。 The molar ratio of the solid crystalline form of the present invention 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate, ie Form I, to water is at least 1: 1. is there. The ratio of solid crystalline form 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate to water of the present invention can be up to 1:50. Water may be added to the reaction mixture or may be included in a commercially available base or polar solvent. In general, commercially available alkali metal or alkaline earth metal hydroxides may contain water. In addition, the polar solvent may contain some amount of water.
上記本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩、すなわちフォームＩと、塩基との加水分解反応は、室温から溶媒の還流温度までの温度にて行われてよい。好ましくは該反応は、加水分解反応率が有意に上昇することから、７５℃乃至９５℃の、溶媒の還流温度にて行われる。 The above-mentioned solid crystalline form 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate of the present invention, that is, Form I and the base are subjected to a hydrolysis reaction from room temperature to a solvent. May be carried out at a temperature up to the reflux temperature. Preferably, the reaction is carried out at a solvent reflux temperature of 75 ° C. to 95 ° C. because the hydrolysis reaction rate is significantly increased.
４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドは、溶媒抽出、相分離、濾過、洗浄、蒸発、遠心分離または結晶化のような、当該技術分野において公知の従来技術を用いることによって、効果的に分離および精製できる。次に、所望の化合物を濾過した後、アルコール、水およびそれらの混合物から選択される極性溶媒を用いて洗浄されてよい。 4- (2-Methyl-1-imidazolyl) -2,2-diphenylbutanamide is a conventional technique known in the art, such as solvent extraction, phase separation, filtration, washing, evaporation, centrifugation or crystallization. Can be effectively separated and purified. The desired compound may then be filtered and then washed with a polar solvent selected from alcohol, water and mixtures thereof.
さらに、イミダフェナシンとしても知られる４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドは、従来の結晶化技術によって、および／またはこれを塩の形態に転換することによって、さらに精製されてよい。適切な塩はシュウ酸塩である。好ましくは、イミダフェナシンは、極性溶媒、水またはそれらの混合物中での結晶化によって精製される。好ましくは、極性溶媒は、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールから選択されるアルコールである。 In addition, 4- (2-methyl-1-imidazolyl) -2,2-diphenylbutanamide, also known as imidafenacin, can be further obtained by conventional crystallization techniques and / or by converting it to the salt form. It may be purified. A suitable salt is oxalate. Preferably, imidafenacin is purified by crystallization in a polar solvent, water or a mixture thereof. Preferably, the polar solvent is an alcohol selected from methanol, ethanol and isopropanol.
本発明の別の態様は、イミダフェナシン製造のための、上記４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の固形結晶形体Ｉの使用に関する。 Another aspect of the present invention relates to the use of the solid crystalline form I of 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate for the production of imidafenacin.
４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の固形結晶形体Ｉの調製
本発明の別の態様は、本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩、すなわちフォームＩを調製する方法を提供し、該方法は、
ｉ．溶媒中にある４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩のスラリーを溶媒中に用意する工程、
ｉｉ．少なくとも７５℃から溶媒の還流温度までの温度にてスラリーを加熱する工程、
ｉｉｉ．任意に、工程ｉｉ）の混合物を、４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩のフォームＩによってシーディングする工程、
ｉｖ．該スラリーを、工程ｉｉ）の温度にて少なくとも３０分間維持する工程、
ｖ．工程ｉｖ）の混合物の温度を２５℃乃至０℃に低下させる工程、
ｖｉ．工程ｖ）にて得られた固形結晶形体を分離する工程、および
ｖｉｉ．任意に、工程ｖｉ）にて得られた固形結晶形体を洗浄および乾燥させる工程、
を含んでなる。
Preparation of Solid Crystal Form I of 4- (2-Methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile Phosphate Another aspect of the invention is the preparation of solid crystal form 4- ( A process for preparing 2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate, ie Form I, is provided, the process comprising:
i. Preparing a slurry of 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate in a solvent in the solvent;
ii. Heating the slurry at a temperature from at least 75 ° C. to the reflux temperature of the solvent;
iii. Optionally seeding the mixture of step ii) with Form I of 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate;
iv. Maintaining the slurry at the temperature of step ii) for at least 30 minutes;
v. Reducing the temperature of the mixture of step iv) to 25 ° C. to 0 ° C .;
vi. Separating the solid crystalline form obtained in step v); and vii. Optionally, washing and drying the solid crystalline form obtained in step vi)
Comprising.
工程ｉ）にて用いた４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩は、多形型、溶媒和物（水和物を含む）、非晶形のいずれかであってよいか、または先行技術文書であるＪＰ２００３−２０１２８１号およびＥＰ１８４５０９１Ａ１に従って調製されてもよい。 4- (2-Methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate used in step i) is a polymorph, solvate (including hydrate), It may be in either amorphous form or may be prepared according to prior art documents JP 2003-201281 and EP 1845091A1.
本発明の第３の態様に従った、工程ｉ）において用いられる適切な溶媒は、アルコール、エステル、エーテル、芳香族炭化水素およびそれらの混合物から選択される。適切なアルコールは、イソプロパノール、１−プロパノール、２−メチル−１−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、１−ペンタノール、３−メチル−１−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、１−オクタノール、ベンジルアルコール、フェノール、トリフルオロエタノール、グリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ｍ−クレゾールなどである。適切なエステルは、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、マロン酸エチルなどである。適切なエーテルは、ジプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、イソプロピルエーテル、１，４−ジオキサンなどである。適切な芳香族炭化水素は、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレンなどである。好ましくは、工程ｉ）において用いられる溶媒は、イソプロパノール、酢酸イソプロピル、１，４−ジオキサン、トルエンおよびそれらの混合物から選択される。さらに好ましくは、工程ｉ）において用いられる溶媒は、イソプロパノールおよび酢酸イソプロピルである。工程ｉ）において用いられる溶媒の水の含有量は、３％未満、好ましくは１％未満でなくてはならない。 Suitable solvents used in step i) according to the third aspect of the invention are selected from alcohols, esters, ethers, aromatic hydrocarbons and mixtures thereof. Suitable alcohols are isopropanol, 1-propanol, 2-methyl-1-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 1-pentanol, 3-methyl-1-butanol, tert-butanol, 1-octanol, benzyl alcohol Phenol, trifluoroethanol, glycerol, ethylene glycol, propylene glycol, m-cresol and the like. Suitable esters are ethyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, isobutyl acetate, ethyl malonate and the like. Suitable ethers are dipropyl ether, diphenyl ether, isopropyl ether, 1,4-dioxane and the like. Suitable aromatic hydrocarbons are toluene, o-xylene, m-xylene, p-xylene and the like. Preferably, the solvent used in step i) is selected from isopropanol, isopropyl acetate, 1,4-dioxane, toluene and mixtures thereof. More preferably, the solvent used in step i) is isopropanol and isopropyl acetate. The water content of the solvent used in step i) should be less than 3%, preferably less than 1%.
工程ｉｉ）において用いられる温度は、少なくとも７５℃から溶媒の還流温度までである。事実、先行技術では、７５℃未満で得た４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩は吸湿性である。したがって、工程ｉｉ）の温度は、その他の多形型を含まない固形結晶形体Ｉの４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩を調製するために決定的である。さらに好ましくは、工程ｉｉ）において用いられる温度は、少なくとも８０℃である。 The temperature used in step ii) is at least from 75 ° C. to the reflux temperature of the solvent. In fact, in the prior art, 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate obtained at less than 75 ° C. is hygroscopic. Accordingly, the temperature of step ii) is to prepare 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate in solid crystalline form I free of other polymorphic forms. To be decisive. More preferably, the temperature used in step ii) is at least 80 ° C.
本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩、すなわちフォームＩは、乾燥させてよい。乾燥は、箱形乾燥機、真空乾燥機、空気乾燥機、流動床乾燥機、スピンフラッシュ乾燥機、フラッシュ乾燥機などのような機器を用いて、大気圧または減圧下で適切に行われてよい。乾燥は約６０℃未満の温度にて行われてよい。好ましくは、本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩、すなわちフォームＩは、約５０℃未満の温度にて乾燥される。さらに好ましくは、本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩、すなわちフォームＩは、４５℃にて乾燥される。有利には、本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩、すなわちフォームＩは、良好な乾燥特性および熱安定性を示す。 The solid crystalline form 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate of the present invention, ie Form I, may be dried. Drying may be suitably performed at atmospheric pressure or reduced pressure using equipment such as a box dryer, vacuum dryer, air dryer, fluid bed dryer, spin flash dryer, flash dryer, etc. . Drying may be performed at a temperature below about 60 ° C. Preferably, the solid crystalline form 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate of the present invention, ie Form I, is dried at a temperature of less than about 50 ° C. Is done. More preferably, the solid crystalline form 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate of the present invention, ie Form I, is dried at 45 ° C. Advantageously, the solid crystalline form 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate of the present invention, ie Form I, has good drying properties and thermal stability. Indicates.
したがって、好ましい実施形態によれば、本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩、すなわちフォームＩを調製する方法が提供され、該方法は、
ｉ．溶媒中にある４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩のスラリーを、アルコール、エステル、エーテル、芳香族炭化水素およびそれらの混合物から選択される溶媒中に用意する工程、
ｉｉ．少なくとも７５℃から溶媒の還流温度までの温度にてスラリーを加熱する工程、
ｉｉｉ．任意に、工程ｉｉ）の混合物を、４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩のフォームＩによってシーディングする工程、
ｉｖ．該スラリーを、工程ｉｉ）の温度にて少なくとも３０分間維持する工程、
ｖ．工程ｉｖ）の混合物の温度を２５℃乃至０℃に低下させる工程、
ｖｉ．工程ｖ）にて得られた固形結晶形体を分離する工程、および
ｖｉｉ．任意に、工程ｖｉ）にて得られた固形結晶形体を洗浄および乾燥させる工程、
を含んでなる。
Thus, according to a preferred embodiment, there is a process for preparing the solid crystalline form 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate of the present invention, ie Form I. Provided, the method comprises:
i. A slurry of 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate in solvent is selected from alcohols, esters, ethers, aromatic hydrocarbons and mixtures thereof Preparing in a solvent to be prepared,
ii. Heating the slurry at a temperature from at least 75 ° C. to the reflux temperature of the solvent;
iii. Optionally seeding the mixture of step ii) with Form I of 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate;
iv. Maintaining the slurry at the temperature of step ii) for at least 30 minutes;
v. Reducing the temperature of the mixture of step iv) to 25 ° C. to 0 ° C .;
vi. Separating the solid crystalline form obtained in step v); and vii. Optionally, washing and drying the solid crystalline form obtained in step vi)
Comprising.
さらに好ましい実施形態によれば、本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩、すなわちフォームＩを調製する方法が提供され、該方法は、
ｉ．溶媒中にある４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩のスラリーを、アルコール、エステル、エーテル、芳香族炭化水素およびそれらの混合物から選択される溶媒中に用意する工程、
ｉｉ．少なくとも８０℃からの温度にてスラリーを加熱する工程、
ｉｉｉ．任意に、工程ｉｉ）の混合物を、４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩のフォームＩによってシーディングする工程、
ｉｖ．該スラリーを、工程ｉｉ）の温度にて少なくとも３０分間維持する工程、
ｖ．工程ｉｖ）の混合物の温度を２５℃乃至０℃に低下させる工程、
ｖｉ．工程ｖ）にて得られた固形結晶形体を分離する工程、および
ｖｉｉ．任意に、工程ｖｉ）にて得られた固形結晶形体を洗浄および乾燥させる工程、
を含んでなる。
According to a further preferred embodiment, there is provided a process for preparing the solid crystalline form 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate, ie Form I, of the present invention. And the method comprises:
i. A slurry of 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate in solvent is selected from alcohols, esters, ethers, aromatic hydrocarbons and mixtures thereof Preparing in a solvent to be prepared,
ii. Heating the slurry at a temperature from at least 80 ° C.,
iii. Optionally seeding the mixture of step ii) with Form I of 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate;
iv. Maintaining the slurry at the temperature of step ii) for at least 30 minutes;
v. Reducing the temperature of the mixture of step iv) to 25 ° C. to 0 ° C .;
vi. Separating the solid crystalline form obtained in step v); and vii. Optionally, washing and drying the solid crystalline form obtained in step vi)
Comprising.
別のさらに好ましい実施形態によれば、本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩、すなわちフォームＩを調製する方法が提供され、該方法は、
ｉ．溶媒中にある４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩のスラリーを、アルコール、エステル、エーテル、芳香族炭化水素およびそれらの混合物から選択される溶媒中に用意する工程、
ｉｉ．少なくとも８０℃からの温度にてスラリーを加熱する工程、
ｉｉｉ．工程ｉｉ）の混合物を、４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩のフォームＩによってシーディングする工程、
ｉｖ．該スラリーを、工程ｉｉ）の温度にて少なくとも３０分間維持する工程、
ｖ．工程ｉｖ）の混合物の温度を２５℃乃至０℃に低下させる工程、
ｖｉ．工程ｖ）にて得られた固形結晶形体を分離する工程、および
ｖｉｉ．任意に、工程ｖｉ）にて得られた固形結晶形体を洗浄および乾燥させる工程、
を含んでなる。
According to another more preferred embodiment, the process for preparing the solid crystalline form 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate of the present invention, ie Form I And the method comprises:
i. A slurry of 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate in solvent is selected from alcohols, esters, ethers, aromatic hydrocarbons and mixtures thereof Preparing in a solvent to be prepared,
ii. Heating the slurry at a temperature from at least 80 ° C.,
iii. Seeding the mixture of step ii) with Form I of 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate;
iv. Maintaining the slurry at the temperature of step ii) for at least 30 minutes;
v. Reducing the temperature of the mixture of step iv) to 25 ° C. to 0 ° C .;
vi. Separating the solid crystalline form obtained in step v); and vii. Optionally, washing and drying the solid crystalline form obtained in step vi)
Comprising.
別のさらに好ましい実施形態によれば、本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩、すなわちフォームＩを調製する方法が提供され、該方法は、
ｉ．溶媒中にある４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩のスラリーを、イソプロパノール、酢酸イソプロピル、１，４−ジオキサン、トルエンおよびそれらの混合物から選択される溶媒中に用意する工程、
ｉｉ．少なくとも８０℃からの温度にてスラリーを加熱する工程、
ｉｉｉ．工程ｉｉ）の混合物を、４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩のフォームＩによってシーディングする工程、
ｉｖ．該スラリーを、工程ｉｉ）の温度にて少なくとも３０分間維持する工程、
ｖ．工程ｉｖ）の混合物の温度を２５℃乃至０℃に低下させる工程、
ｖｉ．工程ｖ）にて得られた固形結晶形体を分離する工程、および
ｖｉｉ．任意に、工程ｖｉ）にて得られた固形結晶形体を洗浄および乾燥させる工程、
を含んでなる。
According to another more preferred embodiment, the process for preparing the solid crystalline form 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate of the present invention, ie Form I And the method comprises:
i. A slurry of 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate in solvent is mixed with isopropanol, isopropyl acetate, 1,4-dioxane, toluene and mixtures thereof. Preparing in a solvent selected from
ii. Heating the slurry at a temperature from at least 80 ° C.,
iii. Seeding the mixture of step ii) with Form I of 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate;
iv. Maintaining the slurry at the temperature of step ii) for at least 30 minutes;
v. Reducing the temperature of the mixture of step iv) to 25 ° C. to 0 ° C .;
vi. Separating the solid crystalline form obtained in step v); and vii. Optionally, washing and drying the solid crystalline form obtained in step vi)
Comprising.
本発明はまた、本明細書でフォームＩと定義される４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の固形結晶形体を調製するための別の方法を提供し、該方法は、４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の水和物を、少なくとも１３０℃の温度にて乾燥させる工程を含んでなる。好ましくは、該温度は少なくとも１４０℃である。 The present invention also provides for the preparation of a solid crystalline form of 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate, defined herein as Form I. Another method is provided, which comprises hydrated 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate at a temperature of at least 130 ° C. A step of drying. Preferably, the temperature is at least 140 ° C.
一般法
Ｚｅｉｓｓ Ｓｔｅｍｉ ＳＶ １１実体顕微鏡に取り付けられたＣａｎｏｎ Ｐｏｗｅｒ Ｓｈｏｔ Ｇ５デジタルカメラを用いて顕微鏡写真を撮影した、光学顕微鏡法。該実体顕微鏡は、１５×乃至１５４×の可変増幅を有し、交差結合した偏光フィルター（Ｃａｒｌ Ｚｅｉｓｓ Ｐｏｌ ４５５１７０および４５５１７４）およびλ／２フィルター（Ｃａｒｌ Ｚｅｉｓｓ Ｌａｍｂｄａ ４５５１７２）を備える。サンプルの照明には、透過冷光源Ｚｅｉｓｓ ＫＬ２５００ ＬＣＤを用いた。顕微鏡写真は１５４×の拡大率にて撮影した。
General Method Optical microscopy, micrographs were taken using a Canon Power Shot G5 digital camera attached to a
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンは、透過配置にＣｕＫα１−照射（１．５４０５６Å）を用いた、Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ Ｓｅｒｉｅｓ ２θ／θ粉体回折システムにおいて取得した。このシステムは、ＶＡＮＴＥＣ−１単一光子計数ＰＳＤ、ゲルマニウムモノクロメーター、９０位置の自動チェンジャーサンプルステージ、固定発散スリットおよびラジアルソーラーを備える。サンプルは、２θにて４°乃至４０°の範囲で、１時間の走査により測定した。 Powder X-ray diffraction (PXRD) patterns were acquired on a D8 Advance Series 2θ / θ powder diffraction system using CuKα1-irradiation (1.54056 Å) in transmission configuration. The system includes a VANTEC-1 single photon counting PSD, a germanium monochromator, a 90 position autochanger sample stage, a fixed divergent slit and a radial solar. Samples were measured by scanning for 1 hour at 2θ ranging from 4 ° to 40 °.
示差走査熱量測定分析（ＤＳＣ）は、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ８２２ｅ熱量計によって記録した。実験条件：４０μＬ アルミニウムるつぼ；流速５０ｍＬ／分の乾燥窒素雰囲気；３０から３００℃の間の、１０℃／分の加熱率。データの収集および評価は、ＳＴＡＲｅソフトウェアによって行った。 Differential scanning calorimetry analysis (DSC) was recorded by a Mettler Toledo DSC822e calorimeter. Experimental conditions: 40 μL aluminum crucible; dry nitrogen atmosphere with a flow rate of 50 mL / min; heating rate between 30 and 300 ° C., 10 ° C./min. Data collection and evaluation was performed by STARe software.
熱重量分析（ＴＧＡ）は、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＳＤＴＡ８５１ｅ熱てんびんによって記録した。実験条件：４０μＬ アルミニウムるつぼ；流速８０ｍＬ／分の乾燥窒素雰囲気；３０から３００℃の間の、１０℃／分の加熱率。データの収集および評価は、ＳＴＡＲｅソフトウェアによって行った。 Thermogravimetric analysis (TGA) was recorded on a Mettler Toledo SDTA851e thermobalance. Experimental conditions: 40 μL aluminum crucible; dry nitrogen atmosphere with a flow rate of 80 mL / min; heating rate between 30 and 300 ° C., 10 ° C./min. Data collection and evaluation was performed by STARe software.
カール・フィッシャー（ＫＦ）分析は、隔膜をもたない発生電極Ｍｅｔｒｏｈｍ ６．０３４５．１００を備えたＭｅｔｒｏｈｍ ＫＦ電量計８３１において、反応性のＨｙｄｒａｎａｌ ｃｏｕｌｏｍａｔ ＡＤを用いて行った。 Karl Fischer (KF) analysis was performed on a Metrohm KF coulometer 831 equipped with a non-diaphragm generating electrode Metrohm 6.0345.100, using a reactive Hydral coulomat AD.
動的水蒸気吸着分析（ＤＶＳ）実験は、ＰｒｏＵｍｉｄモジュール式湿度発生装置ＭＨＧ３２を組み合わせたＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ１装置を用いて行った。サンプル（５〜１０ｍｇ）を、１５０μＬ アルミニウムるつぼ内に量り入れた。データの収集および評価は、ＳＴＡＲｅソフトウェアによって行った。 The dynamic water vapor adsorption analysis (DVS) experiment was performed using a Mettler Toledo TGA / DSC1 apparatus combined with a ProUmid modular humidity generator MHG32. Samples (5-10 mg) were weighed into a 150 μL aluminum crucible. Data collection and evaluation was performed by STARe software.
Ｘ線結晶構造決定（ＳＣＸＲＤ）、測定した結晶は、操作のための保護油としてのパーフルオロポリエーテル中に浸漬した不活性状態で調製した。結晶構造決定は、ＡＰＰＥＸ２ ４Ｋ ＣＣＤエリア検出器、ＭｏＫα照射（０．７１０７３Å）を用いたＭｉｃｒｏｆｏｃｕｓ Ｓｏｕｒｃｅ Ｅ０２５ ＩｕＳ、モノクロメーターとしてのＱｕａｚａｒ ＭＸ多層光学系、およびＯｘｆｏｒｄ Ｃｒｙｏｓｙｓｔｅｍｓ低温装置Ｃｒｙｏｓｔｒｅａｍ ７００ ｐｌｕｓ（Ｔ＝−１７３℃）を備えたＡｐｅｘ ＤＵＯ Ｋａｐｐａ ４軸ゴニオメーターを用いて行った。完全球体データ収集を、ωおよびφ走査と共に用いた。構造の解決および精密化：結晶構造の解決は、ＳＨＥＬＸＴＬ４において実行される直接法を用いて達成し、プログラムＸＰを用いて可視化した。失われた原子は、続いて差フーリエ合成から決定し、原子リストに加えた。測定したすべての強度を用いた、Ｆ２における最小二乗法による精密化は、プログラムＳＨＥＬＸＴＬを用いて行った。異方性変位パラメーターを含むすべての非水素原子を精密化した。 X-ray crystal structure determination (SCXRD), measured crystals were prepared in an inert state soaked in perfluoropolyether as protective oil for manipulation. Crystal structure determination was performed using APPEX2 4K CCD area detector, Microfocus Source E025 IuS using MoKα irradiation (0.71073Å), Quazar MX multilayer optical system as monochromator, and Oxford Cryosystems cryostat Cryostream 700-1 ° C) using an Apex DUO Kappa 4-axis goniometer. Full sphere data collection was used with ω and φ scans. Structure resolution and refinement: Crystal structure resolution was achieved using the direct method implemented in SHELXTL4 and visualized using the program XP. The lost atoms were subsequently determined from difference Fourier synthesis and added to the atom list. Refinement by the least square method in F2 using all measured intensities was performed using the program SHELXTL. All non-hydrogen atoms including anisotropic displacement parameters were refined.
粒径分布（ＰＳＤ）は、ＡｓｐｉｒｏｓフィーダーおよびＲｏｄｏｓ乾式粉末分散器を備えたＳｙｍｐａｔｅｃ Ｈｅｌｏｓ粒径分析装置を用いて、２ｂａｒ分散圧のレーザー回折によって決定した。 The particle size distribution (PSD) was determined by laser diffraction at 2 bar dispersion pressure using a Sympatec Helos particle size analyzer equipped with an Aspiros feeder and Rodos dry powder disperser.
比較例１：本比較例は、ＪＰ２００３−２０１２８１号の実施例１の再現である。
４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の調製
４−ブロモ−２，２−ジフェニルブタンニトリル（ＩＩ、１００ｇ、０．３３ｍｏｌ）および２−メチルイミダゾール（１３７ｇ、１．６６ｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（８０ｍＬ）中で、１００〜１０５℃にて７時間加熱した。次にこの溶液を２０〜２５℃まで冷却し、トルエン（２００ｍＬ）および水（４００ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。相分離後、トルエン（１００ｍＬ）を用いて水層を抽出した。有機層を合わせ、水で２回洗浄した後（２×１００ｍＬ）、蒸留した。得られた茶色の油状物を無水エタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、エタノール（２００ｍＬ）中のオルトリン酸溶液（３９．１ｇ、０．３４ｍｏｌ）を滴下添加した。添加終了後、反応混合液を室温にて１時間撹拌し、濾別した後、エタノール（１００ｍＬ）で洗浄して乾燥させ、４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩を得た。収率７４％。
光学顕微鏡法：実質的に図１に一致する針状結晶
ＤＳＣ（１０℃／分）：最高約８０℃の幅広い吸熱ピーク、最高約１３０℃の発熱ピーク、および最高約１８０℃のはっきりした吸熱ピーク
ＴＧＡ（１０℃／分）：７０℃未満にて２％の重量減少および１００℃未満にて０．７％の第２の重量減少、１９０℃にて分解開始
ＫＦ：４．４％
ＰＳＤ：３３μｍのＤ９０
Comparative Example 1: This comparative example is a reproduction of Example 1 of JP2003-201281.
Preparation of 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate 4-Bromo-2,2-diphenylbutanenitrile (II, 100 g, 0.33 mol) and 2 -Methylimidazole (137 g, 1.66 mol) was heated in DMSO (80 mL) at 100-105 ° C for 7 hours. The solution was then cooled to 20-25 ° C., toluene (200 mL) and water (400 mL) were added and stirred for 30 minutes. After phase separation, the aqueous layer was extracted with toluene (100 mL). The organic layers were combined, washed twice with water (2 × 100 mL) and distilled. The resulting brown oil was dissolved in absolute ethanol (100 mL), and an orthophosphoric acid solution (39.1 g, 0.34 mol) in ethanol (200 mL) was added dropwise. After completion of the addition, the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, filtered off, washed with ethanol (100 mL) and dried, and 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2, 2-diphenylbutanenitrile phosphate was obtained. Yield 74%.
Optical microscopy: acicular crystals substantially in accordance with FIG. 1 DSC (10 ° C./min): broad endothermic peak up to about 80 ° C., exothermic peak up to about 130 ° C., and distinct endothermic peak up to about 180 ° C. TGA (10 ° C./min): 2% weight loss below 70 ° C. and second weight loss 0.7% below 100 ° C., decomposition started at 190 ° C. KF: 4.4%
PSD: 33 μm D90
実施例１：固形結晶形体Ｉの４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の調製
４−ブロモ−２，２−ジフェニルブタンニトリル（ＩＩ、１．０００Ｋｇ、３．３３ｍｏｌ）および２−メチルイミダゾール（１．３６８Ｋｇ、１６．６６ｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（０．８Ｌ）中で、１００〜１０５℃にて７時間加熱した。次にこの溶液を２０〜２５℃まで冷却し、トルエン（２Ｌ）および水（４Ｌ）を加え、３０分間撹拌した。相分離後、トルエン（１Ｌ）を用いて水層を抽出した。有機層を合わせ、水で２回洗浄した（２×１Ｌ）。トルエンを蒸留して、４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルを茶色の油状物として得た後（０．９１５Ｋｇ）、これをドライアセトン（３Ｌ）および水（０．１Ｌ）に溶解させ、４０〜４５℃に加熱した後、４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩によってシーディングした。次に、温度を４０〜４５℃に維持しながら、アセトン（２Ｌ）中のオルトリン酸溶液（０．３９１Ｋｇ、３．３９ｍｏｌ）を滴下添加した。添加終了後、反応混合物を４０〜４５℃にて１時間保持した後、２０〜２５℃に冷却して１時間撹拌した。固体を濾過し、アセトン（１Ｌ）によって洗浄し、２プロパノール（１０Ｌ）に懸濁した後、８０℃に加熱して２Ｌの溶媒を蒸留した。得られた懸濁液を、４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の固形結晶形体Ｉによってシーディングし、８０℃にて５時間維持した。懸濁液を２０〜２５℃に冷却し、濾別し、２−プロパノール（１Ｌ）によって洗浄した後、乾燥させた（４５℃、０．５ｔｏｒｒ、１２時間）。
収率：０．９６７Ｋｇ（７３％）
ＨＰＬＣ：９９．５％
ＫＦ：０．２％
光学顕微鏡法：実質的に図２に一致する板状晶癖
ＰＳＤ：１０５μｍのＤ９０
ＰＸＲＤ：実質的に図３に一致する結晶性固形結晶形体
ＤＳＣ（１０℃／分）：実質的に図４に一致する、１７７℃（−１１８Ｊ／ｇ）から始まる吸熱ピーク
ＴＧＡ（１０℃／分）：１８０℃から始まる分解
ＤＶＳ：相対湿度の９０％まで有意な重量増加はなかった。この湿度で観察された総重量の増加は、わずかに０．４５％であった。
ＳＣＸＲＤ：実質的に図５に一致する結晶構造。結晶構造中に水または溶媒分子は存在しない。
Example 1: Preparation of solid crystalline form I of 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate 4-bromo-2,2-diphenylbutanenitrile (II , 1.000 Kg, 3.33 mol) and 2-methylimidazole (1.368 Kg, 16.66 mol) were heated in DMSO (0.8 L) at 100-105 ° C. for 7 hours. The solution was then cooled to 20-25 ° C., toluene (2 L) and water (4 L) were added and stirred for 30 minutes. After phase separation, the aqueous layer was extracted with toluene (1 L). The organic layers were combined and washed twice with water (2 × 1 L). Toluene was distilled to give 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile as a brown oil (0.915 Kg). ) And water (0.1 L), heated to 40-45 ° C. and then seeded with 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate did. Next, an orthophosphoric acid solution (0.391 Kg, 3.39 mol) in acetone (2 L) was added dropwise while maintaining the temperature at 40-45 ° C. After completion of the addition, the reaction mixture was kept at 40 to 45 ° C. for 1 hour, then cooled to 20 to 25 ° C. and stirred for 1 hour. The solid was filtered, washed with acetone (1 L), suspended in 2 propanol (10 L) and then heated to 80 ° C. to distill 2 L of solvent. The resulting suspension was seeded with solid crystalline form I of 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate, and at 80 ° C. for 5 hours. Maintained. The suspension was cooled to 20-25 ° C., filtered off, washed with 2-propanol (1 L) and dried (45 ° C., 0.5 torr, 12 hours).
Yield: 0.967 Kg (73%)
HPLC: 99.5%
KF: 0.2%
Optical microscopy: plate crystal habit substantially in accordance with FIG. 2 PSD: 105 μm D90
PXRD: crystalline solid crystalline form substantially consistent with FIG. 3 DSC (10 ° C./min): endothermic peak starting at 177 ° C. (−118 J / g) substantially consistent with FIG. 4 TGA (10 ° C./min) ): Decomposition starting from 180 ° C. DVS: There was no significant weight gain up to 90% of relative humidity. The total weight increase observed at this humidity was only 0.45%.
SCXRD: Crystal structure substantially corresponding to FIG. There are no water or solvent molecules in the crystal structure.
実施例２：シーディングを行わない、固形結晶形体Ｉの４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の調製
比較例１にて調製した４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩（２５０ｍｇ、ＫＦ：４．４％）を、８０℃にてイソプロパノールに懸濁させ、１５時間撹拌した。その後固体を濾別し、減圧下で４０℃にて２時間乾燥させた（２ｍｂａｒ）。
収率：２２５ｍｇ（９０％）
光学顕微鏡法：板状結晶
Example 2: Preparation of 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate in solid crystalline form I without seeding Prepared in Comparative Example 1. 4- (2-Methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate (250 mg, KF: 4.4%) was suspended in isopropanol at 80 ° C. for 15 hours. Stir. The solid was then filtered off and dried under reduced pressure at 40 ° C. for 2 hours (2 mbar).
Yield: 225 mg (90%)
Optical microscopy: plate crystals
実施例３：４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの調製
実施例１にて調製した固形結晶形体Ｉの４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩（６０ｇ）を、イソプロパノール（２１０ｍＬ）と水（５．６ｍＬ）の混合液に懸濁した。次に、水酸化カリウムの９０％フレーク（６４．１ｇ）を該懸濁液に加え、得られた混合物を還流温度にて５時間、室温にて１時間撹拌した。該混合物に、３Ｍ 塩酸水溶液を、０〜５℃にてｐＨが１０．２になるまで加えた。次に懸濁液を０℃にて１時間撹拌し、濾別し、イソプロパノールと水との２：１混合液によって洗浄した後、無水エタノールによってさらに洗浄し、乾燥させて未精製の４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドを得た。
収率：３７．１ｇ（８０％）
ＨＰＬＣ：９７．６％
ＰＸＲＤ：文献Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０１０、６２、１５２６−１５３３に一致する、イミダフェナシンの結晶性多形フォームＩ
Example 3 Preparation of 4- (2-Methyl-1-imidazolyl) -2,2-diphenylbutanamide Solid crystalline form I of 4- (2-methyl-1H-imidazole-1- Yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate (60 g) was suspended in a mixture of isopropanol (210 mL) and water (5.6 mL). Next, 90% flakes of potassium hydroxide (64.1 g) were added to the suspension and the resulting mixture was stirred at reflux temperature for 5 hours and at room temperature for 1 hour. To the mixture was added 3M aqueous hydrochloric acid at 0-5 ° C. until the pH was 10.2. The suspension is then stirred for 1 hour at 0 ° C., filtered off, washed with a 2: 1 mixture of isopropanol and water, then further washed with absolute ethanol and dried to give crude 4- ( 2-Methyl-1-imidazolyl) -2,2-diphenylbutanamide was obtained.
Yield: 37.1 g (80%)
HPLC: 97.6%
PXRD: crystalline polymorphic form I of imidafenacin, consistent with the document Journal of Pharmacology and Pharmacology, 2010, 62, 1526-1533
実施例４：４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの精製
未精製の４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミド（５ｇ、純度９７．６％）を、還流にてエタノール（２５ｍＬ）に溶解させた。溶液を２５℃に冷却して４時間撹拌した後、さらに０〜５℃まで冷却して１時間撹拌した。次に、得られた固体を濾別し、冷エタノール（５ｍＬ）によって洗浄した後、４５℃の空気乾燥機にて２４時間乾燥させた。
収率：４．２ｇ（８４％）
ＨＰＬＣ：９９．２％
ＤＳＣ（１０℃／分）：１９２℃から始まる吸熱ピーク
ＰＸＲＤ：イミダフェナシンの結晶性多形フォームＩ
Example 4: 4- (2-methyl-1-imidazolyl) -2,2-diphenyl butane amide purification of crude 4- (2-methyl-1-imidazolyl) -2,2-diphenyl butane amide (5g, (97.6% purity) was dissolved in ethanol (25 mL) at reflux. The solution was cooled to 25 ° C. and stirred for 4 hours, then further cooled to 0 to 5 ° C. and stirred for 1 hour. Next, the obtained solid was separated by filtration, washed with cold ethanol (5 mL), and then dried in an air dryer at 45 ° C. for 24 hours.
Yield: 4.2 g (84%)
HPLC: 99.2%
DSC (10 ° C./min): endothermic peak starting at 192 ° C. PXRD: crystalline polymorph Form I of imidafenacin
Claims (25)
ｉ．以下のおおよそ１１．０、１５．０、１７．２、２０．８および２５．０±０．２度２θの特徴的なピークを含んでなる粉末Ｘ線回折パターン、および
ｉｉ．板状晶癖
によって特徴付けられるものである、方法。 A process for preparing 4- (2-methyl-1-imidazolyl) -2,2-diphenylbutanamide, a compound of formula (I), comprising:
i. A powder X-ray diffraction pattern comprising the following characteristic peaks of approximately 11.0, 15.0, 17.2, 20.8 and 25.0 ± 0.2 degrees 2θ; and ii. A method that is characterized by plate habit.
ｉ．以下のおおよそ４．７、１０．０、１１．０、１４．７、１５．０、１６．９、１７．２、２０．８および２５．０±０．２度２θの特徴的なピークを含んでなる粉末Ｘ線回折パターン、および
ｉｉ．板状晶癖
によってさらに特徴付けられるものである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドを製造する方法。 A solid crystalline form of the 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate,
i. The following characteristic peaks at approximately 4.7, 10.0, 11.0, 14.7, 15.0, 16.9, 17.2, 20.8 and 25.0 ± 0.2 degrees 2θ A powder X-ray diffraction pattern comprising ii. The method for producing 4- (2-methyl-1-imidazolyl) -2,2-diphenylbutanamide according to any one of claims 1 to 9, which is further characterized by plate habit.
ｉｉ．板状晶癖
によって特徴付けられる、４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の固形結晶形体。 i. A powder X-ray diffraction pattern comprising the following characteristic peaks of approximately 11.0, 15.0, 17.2, 20.8 and 25.0 ± 0.2 degrees 2θ; and ii. Solid crystalline form of 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate, characterized by plate habit.
ａ＝２０．００２（５）Å
ｂ＝６．２７６７（１６）Å
ｃ＝１７．４６９（５）Å
α＝９０°
β＝１１４．０°
γ＝９０°
を有する単斜晶の単位胞によってさらに特徴付けられる、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の固形結晶形体。 The following dimensions:
a = 20.002 (5) Å
b = 6.2767 (16) Å
c = 17.469 (5) Å
α = 90 °
β = 114.0 °
γ = 90 °
14. 4- (2-Methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile according to any one of claims 11 to 13, further characterized by a monoclinic unit cell having Solid crystalline form of phosphate.
ｉ．溶媒中にある４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩のスラリーを用意する工程、
ｉｉ．少なくとも７５℃から溶媒の還流温度までの温度にて前記スラリーを加熱する工程、
ｉｉｉ．任意に、工程ｉｉ）の混合物を、請求項１１〜１７のいずれか一項に定義される４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の固形結晶形体によってシーディングする工程、
ｉｖ．該スラリーを、工程ｉｉ）の温度にて少なくとも３０分間維持する工程、
ｖ．工程ｉｖ）の混合物の温度を２５℃乃至０℃に低下させる工程、
ｖｉ．工程ｖ）にて得られた固形結晶形体を分離する工程、および
ｖｉｉ．任意に、工程ｖｉ）にて得られた固形結晶形体を洗浄および乾燥させる工程
を含んでなる、方法。 A process for preparing a solid crystalline form of 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate as defined in any one of claims 11-17. And
i. Preparing a slurry of 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate in a solvent;
ii. Heating the slurry at a temperature from at least 75 ° C. to the reflux temperature of the solvent;
iii. Optionally, the mixture of step ii) is 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanenitrile phosphate as defined in any one of claims 11-17. Seeding with a solid crystalline form of
iv. Maintaining the slurry at the temperature of step ii) for at least 30 minutes;
v. Reducing the temperature of the mixture of step iv) to 25 ° C. to 0 ° C .;
vi. Separating the solid crystalline form obtained in step v); and vii. Optionally comprising the step of washing and drying the solid crystalline form obtained in step vi).
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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