JP2018188375A - ペントシジン生成阻害剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】蛋白質の糖化反応最終生成物は、老化現象、認知症、癌、高血圧、動脈硬化症などに関与しているといわれている。そのなかで、ペントシジン(Pentosidine)は糖尿病性腎症や骨粗しょう症のマーカーとして近年注目されている。本発明はペントシジンの生成阻害剤を提供することを課題とする。【解決手段】上記課題を解決するために、ルテオリン−7−O−グルコシド、トリシン、カテキン、アストラガリン、イソクエルシトリン、ルチン、没食子酸及びエラグ酸より選ばれる少なくとも1種以上を有効成分として含有するペントシジン生成阻害剤を提供する。また、係るペントシジン生成阻害剤を含有する飲食品、健康食品、食品添加物、医薬品、化粧品、医薬部外品を提供する。【選択図】図2
Description
本発明は、蛋白質の糖化反応による最終生成物であるペントシジンの生成を阻害するペントシジン生成阻害剤などに関する。
近年、蛋白質の糖化反応が老化現象、認知症、癌、高血圧、動脈硬化症などにも関与していることが明らかになっている。例えば、糖化反応により蛋白質は褐変化するが、これにより、肌などにくすみが生じることになる。また、糖化反応により皮膚や骨のコラーゲンが硬化することにより、皮膚や骨の弾力及びしなやかさが損なわれてしまう。そこで、生体に様々な影響を及ぼす糖化反応を阻害するための研究が種々行われている。
図1に蛋白質糖化反応の態様を示す。糖化反応の反応経路についてはすべてが解明されているものではないが、まず、グルコースなどの還元糖と蛋白質やアミノ酸のアミノ基との反応によりシッフ塩基が形成され、引き続きエナミノールを経て、アマドリ転位によって安定なアマドリ化合物となる。ここまでの反応を、糖化反応系における前期段階と呼んでいる。
前期段階に続く後期段階において、アマドリ化合物は脱水、加水分解、炭素間の開裂により、グリオキサール(GO)、メチルグリオキサール(MG)、3−デオキシグルコソン(3DG)など、分子内に2つのカルボニル基(C=0)を有するα−ジカルボニル化合物を生成する。これらの生成物を糖化反応中間体と呼んでいる。その後、生体内ではα−ジカルボニル化合物、シッフ塩基やアマドリ化合物の分解、脂質過酸化反応由来のアルデヒド、糖の自動酸化や分解などにより糖化反応最終生成物であるAGEs(advanced glycation endprpducts)が生成する。
AGEsという名称は、あくまでも糖化反応による最終生成物の総称であり、一定の構造を示す化合物ではない。AGEsには蛍光性物質と非蛍光性物質がある。クロスリン、アルグピリミジン、ピロピリジン、ペントシジンなどは蛍光性AGEsである。クロスリン、ピロピリジン、DOLDなど蛍光性AGEsの多くは370nm付近の励起波長で440nm付近の蛍光を発する。このため一般的なAGEs測定には370nm付近の励起波長で440nm付近の蛍光を測定する方法が使用される。しかしペントシジンは335nm付近の励起波長で385nm付近の蛍光を発するため、370nm付近の励起波長で440nm付近の蛍光を測定する方法で測定できない。一方、カルボキシメチルリジン(CML)、アルグピリミジンなどは非蛍光性AGEsであり蛍光による測定ができない。
本発明者らは、このような糖化反応最終生成物のうちで、糖化反応の後期段階において生成するペントシジン(Pentosidine)に着目した。ペントシジンは、糖尿病性腎症や骨粗しょう症のマーカーとして近年注目されている。そして、ある種の植物抽出物にペントシジンの生成阻害作用があることが報告されている。
本発明は、糖化反応最終生成物であるペントシジンの生成を阻害するペントシジン生成阻害剤を提供することを課題とする。
上記課題を解決するための手段として、以下の発明などを提供する。すなわち、ルテオリン−7−O−グルコシド、トリシン、カテキン、アストラガリン、イソクエルシトリン、ルチン、没食子酸及びエラグ酸より選ばれる少なくとも1種以上を有効成分として含有するペントシジン生成阻害剤を提供する。
また、上記ペントシジン生成阻害剤を含有する飲食品、健康食品、食品添加物、医薬品、化粧品、医薬部外品を提供する。
本発明により、糖化反応最終生成物であるペントシジンの生成を阻害するペントシジン生成阻害剤を提供することが可能となる。
以下、本発明の実施の形態について説明する。なお、本発明は、これらの実施形態に何ら限定されるべきものではなく、その要旨を逸脱しない範囲において、種々なる態様で実施し得る。
<実施例>
<構成>
<実施例>
<構成>
「ルテオリン−7−O−グルコシド(Luteolin−7−O−Glucoside)(C21H20O11)」は、フラボンの一種であるルテオリンの配糖体である。天然にはホオズキ、アーティチョーク、クマザサなどに含まれている。
「トリシン(4',5,7−trihydroxy−3',5'−dimethoxyflavone Tricin)(C17H14O7)」は、メトキシフラボンの一種である。天然にはクマザサ、オオムギなどに含まれている。
「(+)カテキン(Catechin)(C15H14O6)」は、フラボノイドの一種である。天然には、カキノキ、ソラマメ、ブドウ、アンズなどに含まれている。
「アストラガリン(Astragalin)(C21H20O11)」は、フラボノイドの一種で、ケンフェロールの3−O−グルコシドである。天然には、カキノキ、ヨウシュヤマゴボウ、ビワ、ハトムギなどに含まれている。
「イソクエルシトリン(Isoquercetin)(C21H20O12)」は、フラボノイドの一種で、ケルセチンの3−O−グルコシドである。天然には、タンポポ、カキノキ、スイカなどに含まれている。
「ルチン(Rutin)(C27H30O16)」は、フラボノイドの一種で、ケルセチンの3−ルチノシドである。天然には、ソバ、アスパラガス、カキノキ、柑橘類の果皮などに含まれている。
「没食子酸(Gallic Acid)(C7H6O5)」は、芳香族カルボン酸で没食子五倍子、カキノキ、チャノキなどに含まれている。
「エラグ酸(Ellagic Acid(C14H6O8)」は、ポリフェノールの一種で、天然には、ベリー類、ナッツ類、テンヨウケンコウシ、ゲンノショウコなどに含まれている。
本実施例におけるペントシジン生成阻害剤は、さらに既知の方法を用いることにより、当該ペントシジン生成阻害剤を含有する食品、食品添加物、医薬品、医薬部外品、化粧品などとして提供することが可能である。これらの各態様にて摂取することで、糖尿病性腎症、骨粗しょう症、心筋梗塞、アルツハイマー型認知症、肌の老化などの予防に用いることができる。
例えば、医薬品とする場合には、本実施例のペントシジン生成阻害剤を粉体や粒体としカプセルに充填したり、あるいは、賦形剤、結合剤、崩壊剤などを添加して打錠機等を用いて製造することができる。また、食品とする場合には、各植物を適宜乾燥や破砕等を湯で煮出すことで提供できる。また、医薬品のようにカプセルや錠剤のような形態で提供してもよいし、他の飲料、調味料、菓子等の各種の食品にペントシジン生成阻害剤を添加した態様で提供することもできる。
また、美容液、クリーム、ローションなどの化粧品とすることもできる。例えば、美容液とする場合には、本実施例のペントシジン生成阻害剤の他、水、コメヌカ油、ペンチレングリコール、グリセリン、スクワラン、パルミチン酸セチル、ダイマージリノール酸などを主成分とし、ヒアルロン酸Na、水添ナタネ油アルコール、カルボマー、キサンタンガム、水酸化カリウム、ジメチコン、ポリソルベート−60、ステアリン酸グリセリル、水添ヒマシ油、フェノキシエタノール、尿素、アルギニン、アルブチン、クエン酸などを添加剤とする。そして、各成分を水溶性原料・油溶性原料に分けて溶解してから、それらを加熱して混合・乳化する。これを冷却しながらエキスなどの添加物を配合し、さらに低温になったところで精油や香料などの揮発性の高いものを添加する。その後、所定の安全性の検査(菌、pH、温度安定性、粘度等)を行い、瓶などに充填して製品として提供することができる。
<試験1>
<試験1>
(1)サンプル調製
本試験では、サンプルとしてルテオリン−7−O−グルコシド、トリシン、ルブソシドを用い、ポジティブコントロールとしてエピガロカテキンガレート(没食子酸エピガロカテキン)を用いた。なお、溶解溶媒は、ルブソシド及びEGCgには蒸留水を用い、ルテオリン−7−O−グルコシドにはエタノールを用い、トリシンにはジメチルスルホキシド(DMSO)を用いた。ルブソシド(Rubusoside)」(C32H50O13)は、甜茶の原料であるテンヨウケンコウシに含まれる物質であり、甘味成分として知られている。また、は上記の各サンプルの水溶液を3つの濃度(1mg/mL、0.1mg/mL、0.01mg/mL)に調製した。エピガロカテキンガレートについては、0.1mg/mL、0.03mg/mL、0.01mg/mLの3つの濃度に調製した。
本試験では、サンプルとしてルテオリン−7−O−グルコシド、トリシン、ルブソシドを用い、ポジティブコントロールとしてエピガロカテキンガレート(没食子酸エピガロカテキン)を用いた。なお、溶解溶媒は、ルブソシド及びEGCgには蒸留水を用い、ルテオリン−7−O−グルコシドにはエタノールを用い、トリシンにはジメチルスルホキシド(DMSO)を用いた。ルブソシド(Rubusoside)」(C32H50O13)は、甜茶の原料であるテンヨウケンコウシに含まれる物質であり、甘味成分として知られている。また、は上記の各サンプルの水溶液を3つの濃度(1mg/mL、0.1mg/mL、0.01mg/mL)に調製した。エピガロカテキンガレートについては、0.1mg/mL、0.03mg/mL、0.01mg/mLの3つの濃度に調製した。
(2)in vitro 糖化反応
0.05 mol/Lリン酸緩衝液(pH7.4)、8mg/mLヒト血清アルブミン(Sigma−Aldrich Corporation)(HSA)、0.2mol/Lグルコース反応液中に、調製した各濃度の試料溶液を1/10濃度になるように添加し、60℃で40時間インキュベートした。ペントシジンの測定にはインキュベート後の各反応液を使用した。
0.05 mol/Lリン酸緩衝液(pH7.4)、8mg/mLヒト血清アルブミン(Sigma−Aldrich Corporation)(HSA)、0.2mol/Lグルコース反応液中に、調製した各濃度の試料溶液を1/10濃度になるように添加し、60℃で40時間インキュベートした。ペントシジンの測定にはインキュベート後の各反応液を使用した。
(3)ペントシジン生成阻害作用の測定
反応液中に生成したペントシジンは、所定の方法(Scheijen JL , Waarenburg MP, Stehouwer CD, Schalkwijk CG. Measurement of pentosidine in human plasma protein by a single-column high-performance liquid chromatography method with fluorescence detection. Journal of Chromatography B. 2009; 877: 610-614)を参考にHPLC法で定量した。
反応液中に生成したペントシジンは、所定の方法(Scheijen JL , Waarenburg MP, Stehouwer CD, Schalkwijk CG. Measurement of pentosidine in human plasma protein by a single-column high-performance liquid chromatography method with fluorescence detection. Journal of Chromatography B. 2009; 877: 610-614)を参考にHPLC法で定量した。
in vitro 糖化反応(HSA−グルコース)後の反応液50μLに200mmol/L水素化ホウ素ナトリウム水溶液250μLを加えて、30分間室温で静置した。その後20%トリクロロ酢酸溶液(TCA)1mLを加えて15分間氷冷後、4500gで10分間遠心分離し、蛋白を沈殿させた後、上清を除去した。沈殿した蛋白に100μLの蒸留水と6N 塩酸100μLを加えて密閉し、105℃に設定したアルミブロックヒーターで、18時間加熱した。その後、反応液を遠心エバポレーターで蒸発乾固させた後、HPLC溶離液400μL添加して溶解後、下記HPLC分析条件でペントシジンを定量した。
(HPLC分析条件)
カラム:Unison US-C18(5μm,150×4.6mmI.D)(インタクト製)
溶離液:100 mmol/L クエン酸 / アセトニトリル =99.5/0.5
流量:1.0 mL/min
カラム温度:20℃
検出条件:蛍光(励起波長 325nm,検出波長 385nm)
注入量:20μL
カラム:Unison US-C18(5μm,150×4.6mmI.D)(インタクト製)
溶離液:100 mmol/L クエン酸 / アセトニトリル =99.5/0.5
流量:1.0 mL/min
カラム温度:20℃
検出条件:蛍光(励起波長 325nm,検出波長 385nm)
注入量:20μL
ペントシジン生成阻害率は、糖化反応系においてサンプルを添加した反応液(A)、グルコース水溶液の代わりに蒸留水を添加したもの(B)、サンプルを添加しない溶液のみを添加してインキュベーションしたもの(C)、ブランクとしてグルコースの代わりに蒸留水を添加したもの(D)として下記の式に従って算出した。ポジティブコントロールのペントシジン生成阻害活性はIC50(50%阻害濃度)を算出し、有効数字2桁で表示した。
ペントシジン生成阻害率(%)={1−(A−B)/(C−D)}×100
ペントシジン生成阻害率(%)={1−(A−B)/(C−D)}×100
サンプルの代わりにそれぞれの溶解溶媒(蒸留水、DMSO、エタノール)を添加したものをリファレンス(Ref)とし、ポジティブコントロールには3、1、0.01mg/mLのエピガロカテキンガレート(EGCg)を用いた。
また、図1は、各試料のペントシジン生成阻害率をグラフとして示した図である。
ルテオリン−7−O−グルコシド、トリシンにはペントシジン生成阻害作用がみられた。一方、ルブソシドにはその作用がみられなかった。ルテオリン−7−O−グルコシドのIC50値は0.01mg/mLであった。トリシンは本試験における試料濃度範囲において阻害率が50%を超えなかったため、IC50値を算出することができなかった(IC50>1.0mg/mL)。
<試験2>
<試験2>
(1)サンプル調製、糖化反応液
本試験では、カテキン、アストラガリン、イソクエルシトリン、ルチン、没食子酸及びエラグ酸をサンプルとした。なお、溶解溶媒は、カテキン、没食子酸及びEGCgには蒸留水を用い、アストラガリン及びルチンにはエタノールを用い、イソクエルシトリン及びエラグ酸にはジメチルスルホキシド(DMSO)を用いた。
本試験では、カテキン、アストラガリン、イソクエルシトリン、ルチン、没食子酸及びエラグ酸をサンプルとした。なお、溶解溶媒は、カテキン、没食子酸及びEGCgには蒸留水を用い、アストラガリン及びルチンにはエタノールを用い、イソクエルシトリン及びエラグ酸にはジメチルスルホキシド(DMSO)を用いた。
抗ペントシジン活性の測定にはヒト血清アルブミン(HSA)−グルコース反応液を使用した。0.1mol/L NaH2PO4−Na2HPO4リン酸緩衝液(pH7.4)、8mg/mLヒト血清アルブミン(HSA)、0.2moL/Lグルコース糖化反応液中に、1mg/mLに調製した各成分物質を1/10濃度になるように添加し、60℃で40時間インキュベートした。
サンプルの代わりにそれぞれの溶解溶媒(蒸留水、DMSO、エタノール)を添加したものをリファレンス(Ref)とし、ポジティブコントロールには3、1、0.01mg/mLのエピガロカテキンガレート(EGCg)を用いた。
(2)ペントシジン量の測定
試験1と同じ方法で定量した。
試験1と同じ方法で定量した。
(3)結果
下記の表2に示すように、今回評価した成分類すべてにペントシジン生成阻害作用がみられた。ペントシジン生成阻害率が80%を超えたのは没食子酸のみであり、(+)カテキン、イソクエルシトリン、ルチン及びエラグ酸は29〜57%程度、アストラガリン(カキノキ含有成分)は0.3%と低い阻害率であった。エラグ酸のペントシジン生成阻害率は低濃度(0.01%)サンプルが高値であった。エラグ酸のペントシジン生成阻害作用は濃度依存しないか、高濃度でペントシジン生成を促進する可能性が推定された。
<効果>
下記の表2に示すように、今回評価した成分類すべてにペントシジン生成阻害作用がみられた。ペントシジン生成阻害率が80%を超えたのは没食子酸のみであり、(+)カテキン、イソクエルシトリン、ルチン及びエラグ酸は29〜57%程度、アストラガリン(カキノキ含有成分)は0.3%と低い阻害率であった。エラグ酸のペントシジン生成阻害率は低濃度(0.01%)サンプルが高値であった。エラグ酸のペントシジン生成阻害作用は濃度依存しないか、高濃度でペントシジン生成を促進する可能性が推定された。
本発明により、糖化反応最終生成物であるペントシジンの生成を阻害するペントシジン生成阻害剤を提供することが可能となる。
Claims (7)
- ルテオリン−7−O−グルコシド、トリシン、カテキン、アストラガリン、イソクエルシトリン、ルチン、没食子酸及びエラグ酸より選ばれる少なくとも1種以上を有効成分として含有するペントシジン生成阻害剤。
- 請求項1に記載のペントシジン生成阻害剤を含有する飲食品。
- 請求項1に記載のペントシジン生成阻害剤を含有する健康食品。
- 請求項1に記載のペントシジン生成阻害剤を含有する食品添加物。
- 請求項1に記載のペントシジン生成阻害剤を含有する医薬品。
- 請求項1に記載のペントシジン生成阻害剤を含有する化粧品。
- 請求項1に記載のペントシジン生成阻害剤を含有する医薬部外品。
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