JP2018184417A - COMBINATION THERAPY OF TYPE II ANTI CD20 ANTIBODY AND SELECTIVE Bcl-2 INHIBITOR - Google Patents

COMBINATION THERAPY OF TYPE II ANTI CD20 ANTIBODY AND SELECTIVE Bcl-2 INHIBITOR Download PDF

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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method for treating a patient affected with cancer, particularly CD20-expressing cancer.SOLUTION: A method for treating cancer includes coadministering GA101 antibody and 2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-yloxy)-4-(4-((2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohexa-1-enyl)methyl)piperazine-1-yl)-N-(3- nitro-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methylamino) phenylsulfonyl)benzamide for a particular period of time after administering GA101 antibody or 2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-yloxy)-4-(4-((2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohexa-1-enyl)methyl)piperazine-1-yl)-N-(3-nitro-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methylamino)phenylsulfonyl)benzamide for a particular period of time.SELECTED DRAWING: Figure 1

Description

本発明は、癌、特にＣＤ２０発現癌を患っている患者を治療するためのタイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体及び選択的Ｂｃｌ−２インヒビターを伴う併用療法に関する。   The present invention relates to a combination therapy with a type II anti-CD20 antibody and a selective Bcl-2 inhibitor for treating a patient suffering from cancer, particularly a CD20 expressing cancer.

ＣＤ２０分子（ヒトＢリンパ球限定分化抗原またはＢｐ３５とも称される）はプレＢ及び成熟Ｂリンパ球上に位置する約３５ｋＤの分子量を有する疎水性膜貫通タンパク質である（Ｖａｌｅｎｔｉｎｅ，Ｍ．Ａ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６４（１９）（１９８９）１１２８２−１１２８７；及びＥｉｎｆｉｅｌｄ，Ｄ．Ａ．ら，ＥＭＢＯ Ｊ．，７（３）（１９８８）７１１−７１７）。ＣＤ２０は末梢血またはリンパ系器官由来のＢ細胞の９０％以上の表面上に存在し、初期プレＢ細胞発生中に発現し、プラズマ細胞分化まで残る。ＣＤ２０は正常Ｂ細胞及び悪性Ｂ細胞の両方上に存在している。特に、ＣＤ２０はＢ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の９０％以上で発現している（Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｋ．Ｃ．ら，Ｂｌｏｏｄ，６３（６）（１９８４）１４２４−１４３３）が、造血幹細胞、プロＢ細胞、正常プラズマ細胞または他の正常組織上には存在していない（Ｔｅｄｄｅｒ，Ｔ．Ｆ．ら，Ｊ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３５（２）（１９８５）９７３−９７９）。   The CD20 molecule (also called human B lymphocyte restricted differentiation antigen or Bp35) is a hydrophobic transmembrane protein with a molecular weight of about 35 kD located on pre-B and mature B lymphocytes (Valentine, MA et al. J. Biol. Chem., 264 (19) (1989) 11128-11287; and Einfield, DA et al., EMBO J., 7 (3) (1988) 711-717). CD20 is present on the surface of more than 90% of B cells from peripheral blood or lymphoid organs and is expressed during early pre-B cell development and remains until plasma cell differentiation. CD20 is present on both normal B cells and malignant B cells. In particular, CD20 is expressed in more than 90% of B-cell non-Hodgkin lymphomas (NHL) (Anderson, KC, et al., Blood, 63 (6) (1984) 1424-1433), but hematopoietic stem cells, pro-B It is not present on cells, normal plasma cells or other normal tissues (Tedder, TF et al., J, Immunol., 135 (2) (1985) 973-979).

ＣＤ２０タンパク質の８５アミノ酸カルボキシ末端領域は細胞質内に位置している。この領域の長さは他のＢ細胞特異的表面構造、例えばそれぞれ３、３、２８、１５及び１６アミノ酸の比較的短い細胞質内領域を有するＩｇＭ、ＩｇＤ及びＩｇＧ重鎖、または組織適合性抗原クラスＩ１ａまたはβ細胞の長さと対照的である（Ｋｏｍａｒｏｍｙ，Ｍ．ら，ＮＡＲ，１１（１９８３）６７７５−６７８５）。最後の６１個のカルボキシル末端アミノ酸のうち、２１個は酸性残基であるのに対して、２個しか塩基性でなく、この領域が強い正味陰電荷を有していることを示している。ＧｅｎＢａｎｋ受託番号はＮＰ−６９０６０５である。ＣＤ２０はＢ細胞の活性化及び分化プロセスの初期段階の調節に関与しており（Ｔｅｄｄｅｒ，Ｔ．Ｆ．ら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６（１９８６）８８１−８８７）、カルシウムイオンチャネルとして機能し得ると考えられている（Ｔｅｄｄｅｒ，Ｔ．Ｆ．ら，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１４Ｄ（１９９０）１９５）。   The 85 amino acid carboxy terminal region of the CD20 protein is located in the cytoplasm. The length of this region depends on other B cell specific surface structures, eg IgM, IgD and IgG heavy chains with relatively short cytoplasmic regions of 3, 3, 28, 15 and 16 amino acids, respectively, or histocompatibility antigen class In contrast to the length of I1a or β cells (Komaromy, M. et al., NAR, 11 (1983) 6775-6785). Of the last 61 carboxyl-terminal amino acids, 21 are acidic residues, whereas only 2 are basic, indicating that this region has a strong net negative charge. GenBank accession number is NP-690605. CD20 is involved in B cell activation and regulation of the early stages of the differentiation process (Tedder, TF et al., Eur. J. Immunol., 16 (1986) 881-887) and functions as a calcium ion channel. (Tedder, TF et al., J. Cell. Biochem., 14D (1990) 195).

抗ＣＤ２０抗体には、ＣＤ２０結合のモード及び生物学的活性の点で大きく異なる２つの異なるタイプがある（Ｃｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ら，Ｂｌｏｏｄ，１０３（２００４）２７３８−２７４３；及びＣｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ら，Ｂｌｏｏｄ，１０１（２００３）１０４５−１０５２）。タイブＩ抗体、例えばリツキシマブは補体媒介細胞傷害性の点で強力であるのに対して、タイプＩＩ抗体、例えばトシツモマブ（Ｂ１）、１１Ｂ８、ＡＴ８０またはヒト化Ｂ−Ｌｙ１抗体はホスファチジルセリン暴露を伴ってカスパーゼ非依存性アポトーシスを介して標的細胞死を効果的に開始させる。   There are two different types of anti-CD20 antibodies that differ greatly in terms of mode of CD20 binding and biological activity (Cragg, MS et al., Blood, 103 (2004) 2738-2743; and Cragg, M. et al. S. et al., Blood, 101 (2003) 1045-1052). Type I antibodies such as tositumomab (B1), 11B8, AT80 or humanized B-Ly1 antibodies are associated with phosphatidylserine exposure, whereas tieb I antibodies such as rituximab are potent in terms of complement-mediated cytotoxicity. Effectively initiates target cell death via caspase-independent apoptosis.

タイプＩ及びタイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体の共通する一般的特徴を下表１に要約する。   The common general features of Type I and Type II anti-CD20 antibodies are summarized in Table 1 below.

Figure 2018184417
Figure 2018184417

タンパク質のＢｃｌ−２ファミリーは、複数のストレスシグナルに応答して発生刺激によりトリガーされるプログラム細胞死を調節する（Ｃｏｒｙ，Ｓ．，ａｎｄ Ａｄａｍｓ，Ｊ．Ｍ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，２（２００２）６４７−６５６；Ａｄａｍｓ，Ｇｅｎｅｓ ｕｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１７（２００３）２４８１−２４９５；Ｄａｎｉａｌ，Ｎ．Ｎ．，ａｎｄ Ｋｏｒｓｍｅｙｅｒ，Ｓ．Ｊ．，Ｃｅｌｌ，１１６（２００４）２０５−２１９）。細胞生存はＢｃｌ−２それ自体、及び３または４個の保存Ｂｃｌ−２ホモロジー（ＢＨ）領域を持つ幾つかの近親物（Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−Ｗ、Ｍｃｌ−１及びＡｌ）により促進されるのに対して、アポトーシスは２つの他のサブファミリーにより動かされる。細胞死の初期シグナルは、Ｂａｄ、Ｂｉｄ、Ｂｉｍ、Ｐｕｍａ及びＮｏｘａを含めて共通して小さなＢＨ３相互作用ドメインのみを有しているＢＨ３オンリータンパク質の多様群により伝達される（Ｈｕａｎｇ ａｎｄ Ｓｔｒａｓｓｅｒ，Ｃｅ１１，１０３（２０００）８３９−８４２）。しかしながら、細胞死への関与のためにはＢＨ１〜ＢＨ３を含有しているＢａｘまたはＢａｋマルチドメインタンパク質が必要である（Ｃｈｅｎｇら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ，８（２００１）７０５−７１１；Ｗｅｉ，Ｍ．Ｃ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９２（２００１）７２７−７３０；Ｚｏｎｇ，Ｗ．Ｘ．ら，Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１５，１４８（２００１）１−１４８６）。活性化されると、これらのタンパク質はミトコンドリアの外膜を透過処理し、細胞を壊すカスパーゼを活性化するために必要であるプロアポトーシス誘導因子（例えば、シトクロムＣ）を放出し得る（Ｗａｎｇ，Ｋ．，Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１５（２００１）２９２２−２９３３；（上褐のＡｄａｍｓ，２００３）；Ｇｒｅｅｎ，Ｄ．Ｒ．，ａｎｄ Ｋｒｏｅｍｅｒ，Ｇ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０５（２００４）６２６−６２９）。   The Bcl-2 family of proteins regulates programmed cell death triggered by developmental stimuli in response to multiple stress signals (Cory, S., and Adams, JM, Nature Reviews Cancer, 2 (2002) 647-656; Adams, Genes and Development, 17 (2003) 2481-2495; Danial, NN, and Korsmeyer, SJ, Cell, 116 (2004) 205-219). Cell survival is promoted by Bcl-2 itself and several close relatives (Bcl-xL, Bcl-W, Mcl-1 and Al) with 3 or 4 conserved Bcl-2 homology (BH) regions In contrast, apoptosis is driven by two other subfamilies. Early signals of cell death are transmitted by a diverse group of BH3-only proteins that share only a small BH3 interaction domain, including Bad, Bid, Bim, Puma and Noxa (Huang and Strasser, Ce11, 103 (2000) 839-842). However, Bax or Bak multidomain proteins containing BH1-BH3 are required for involvement in cell death (Cheng et al., Molecular Cell, 8 (2001) 705-711; Wei, MC. Science, 292 (2001) 727-730; Zong, WX, et al., Genes and Development, 15, 148 (2001) 1-1486). When activated, these proteins can permeabilize the mitochondrial outer membrane and release pro-apoptotic inducers (eg, cytochrome C) that are required to activate caspases that break cells (Wang, K). , Genes and Development, 15 (2001) 2922-2933; (Amber, Adams, 2003); Green, DR, and Kroemer, G., Science, 305 (2004) 626-629).

Ｂｃｌ−２ファミリーのこれらの３つの因子のメンバー間の相互作用により、細胞が生きるか死ぬかどうかが決まる。ＢＨ３オンリータンパク質が例えばＤＮＡ損傷に応答して活性化されると、これらはそのＢＨ３ドメインを介して生存促進性関連物上のグローブに結合し得る（Ｓａｔｔｌｅｒら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７５（１９９７）９８３−９８６）。しかしながら、どのようにＢＨ３オンリー及びＢｃｌ−２様タンパク質がＢａｘ及びＢａｋの活性化をコントロールするかは余り理解されていない（上褐のＡｄａｍｓ，２００３）。多くの注目がＢａｘに向けられている。この可溶性モノマータンパク質（Ｈｓｕ，Ｙ．Ｔ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７２（１９９７）１３２８９−１３８３４；Ｗｏｌｔｅｒ，Ｋ．Ｇ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１３９（１９９７）１２８１−９２）は通常、多分その細胞質ゾル局在化のためにそのグローブに挿入されたその膜標的化ドメインを有している（Ｎｅｃｈｕｓｈｔａｎ，Ａ．ら，ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ，１８（１９９９）２３３０−２３４１；Ｓｕｚｕｋｉら，Ｃｅｌｌ，１０３（２０００）６４５−６５４；Ｓｃｈｉｎｚｅｌ，Ａ．ら，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ１，１６４（２００４）１０２１−１０３２）。Ｌｕｃｋｅｎ−Ａｒｄｊｏｍａｎｄｅ，Ｓ．，ａｎｄ Ｍａｒｔｉｎｏｕ，Ｊ．Ｃ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．，１１８（２００５）４７３−４８３で概説されているように幾つかの非関連ペプチド／タンパク質がＢａｘ活性をモジュレートするために提案されてきたが、この生理学的関連性はまだ確立されていない。また、Ｂａｘは特定のＢＨ３オンリータンパク質による直接関与により活性化され得（上褐のＬｕｃｋｅｎ−Ａｒｄｊｏｍａｎｄｅ，Ｓ．，ａｎｄ Ｍａｒｔｉｎｏｕ，Ｊ．Ｃ，２００５）、最も良く立証されているのはＢｉｄの切頭形態のｔＢｉｄである（Ｗｅｉ，Ｍ．Ｃ．ら，Ｇｅｎｅｓ ｕｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１４（２０００）２０６０−２０７１；Ｋｕｗａｎａ，Ｔ．ら，Ｃｅｌｌ，１１１（２００２）３３１−３４２；Ｒｏｕｃｏｕ，Ｘ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ，３６８（２００２）９１５−９２１；Ｃａｒｔｒｏｎ，Ｐ．Ｆ．ら，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ，１６（２００４）８０７−８１８）。他でも検討されているように（上褐のＡｄａｍｓ，２００３）、Ｂｃｌ−２が直接Ｂａｘに関与する最も古いモデル（Ｏｌｔｖａｉ，Ｚ．Ｎ．ら，Ｃｅｌｌ，７４（１９９３）６０９−６１９）は、Ｂａｘが細胞質ゾルである間Ｂｃｌ−結合しており、その相互作用が細胞溶解のために使用される洗浄剤に十分に依存しているようなので、問題となった（上褐のＨｓｕ，Ｙ．Ｔ．，ａｎｄ Ｙｏｕｌｅ，１９９７）。にもかかわらず、ＢａｘのＢＨ３領域がＢｃｌ−２との結合を媒介し得ること（Ｚｈａ，Ｈ．，ａｎｄ Ｒｅｅｄ，Ｊ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７２（１９９７）３１４８２−８８；Ｗａｎｇ，Ｋ．ら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｕｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１８（１９９８）６０８３−６０８９）、及びヘテロダイマーが全く検出されないにもかかわらずＢｃｌ−２がＢａｘのオリゴマー化を防止することが十分確立されている（Ｍｉｋｈａｉｌｏｖ，Ｖ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７６（２００１）１８３６１−１８３７４）。よって、生存促進性タンパク質が直接または間接的にＢａｘ活性化を制限するかどうかは不確かなままである。   The interaction between the members of these three factors of the Bcl-2 family determines whether the cell lives or dies. When BH3-only proteins are activated, for example in response to DNA damage, they can bind to the glove on the pro-survival related via their BH3 domain (Sattler et al., Science, 275 (1997) 983-986. ). However, it is not well understood how BH3-only and Bcl-2-like proteins control Bax and Bak activation (upper brown Adams, 2003). Much attention has been directed to Bax. This soluble monomeric protein (Hsu, YT, et al., Journal of Biological Chemistry, 272 (1997) 13289-13834; Wolter, KG, et al., Journal of Cell Biology, 139 (1997) 1281-92) is usually May have its membrane targeting domain inserted into the glove for its cytosolic localization (Nechushtan, A. et al., EMBO Journal, 18 (1999) 2330-2341; Suzuki et al., Cell, 103 (2000) 645-654; Schinzel, A. et al., J. Cell Bio 1,164 (2004) 1021-1302). Lucken-Ardjomande, S .; , And Martinou, J. et al. C. , J .; Cell Sci. 118 (2005) 473-483, several unrelated peptides / proteins have been proposed to modulate Bax activity, but this physiological relevance has not yet been established. Bax can also be activated by direct involvement by a specific BH3 only protein (upper brown Lucken-Ardjomande, S., and Martinou, JC, 2005), the best proven being the Bid truncation Is a form of tBid (Wei, MC, et al., Genes and Development, 14 (2000) 2060-2071; Kuwana, T., et al., Cell, 111 (2002) 331-342; Roukou, X., et al., Biochemical Journal. 368 (2002) 915-921; Cartron, PF et al., Mol Cell, 16 (2004) 807-818). As discussed elsewhere (upper brown Adams, 2003), the oldest model in which Bcl-2 is directly involved in Bax (Oltvai, ZN et al., Cell, 74 (1993) 609-619) is Since Bax was Bcl-bound while the cytosol was cytosolic, the interaction appeared to be well dependent on the detergent used for cell lysis (upper brown Hsu, Y. et al. T., and Youle, 1997). Nevertheless, the BH3 region of Bax can mediate binding to Bcl-2 (Zha, H., and Reed, J., Journal of Biological Chemistry, 272 (1997) 31482-88; Wang, K. et al. Et al., Molecular and Cellular Biology, 18 (1998) 6083-6089), and that Bcl-2 prevents Bax oligomerization even though no heterodimer is detected (Mikhailov, V. et al. Et al., Journal of Biological Chemistry, 276 (2001) 18361-18374). Thus, it remains uncertain whether pro-survival proteins directly or indirectly limit Bax activation.

Ｂａｘ及びＢａｋは多くの環境において機能的に同等であるようである（Ｌｉｎｄｓｔｅｎ，Ｔ．ら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ，６（２０００）１３８９−１３９９；上褐のＷｅｉ，Ｍ．Ｃ．ら，２００１）が、その調節での実質的な差は健康な細胞におけるはっきりした局在化から予想される。大部分細胞質であるＢａｘとは異なり、Ｂａｋはミトコンドリアの外膜及び健康細胞の小胞体上の複合体中にある（上褐のＷｅｉ，Ｍ．Ｃ．ら，２０００；Ｚｏｎｇ，Ｗ．Ｘ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅ１１ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１６２（２００３）５９−６９）。にもかかわらず、細胞傷害シグナルを受け取ると、Ｂａｘ及びＢａｋはいずれもコンフォメーションを変化させ、Ｂａｘは細胞小器官膜に転移し、その後Ｂａｘ及びＢａｋは結合して膜透過化をもたらし得るホモオリゴマーを形成する（Ｈｓｕ，Ｙ．Ｔ．ら，ＰＮＡＳ，９４（１９９７）３６６８−３６７２；上褐のＷｏｌｔｅｒ，Ｋ．Ｇ．ら，１９９７；Ａｎｔｏｎｓｓｏｎ，Ｂ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７６（２００１）１１６１５−１１６２３；Ｎｅｃｈｕｓｈｔａｎ，Ａ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１５３（２００１）１２６５−１２７６；上褐のＷｅｉ，Ｍ．Ｃ．ら，２００１；Ｍｉｋｈａｉｌｏｖ，Ｖ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７８（２００３）５３６７−５３７６）。   Bax and Bak appear to be functionally equivalent in many environments (Lindsten, T., et al., Molecular Cell, 6 (2000) 1389-1399; upper brown Wei, MC, et al., 2001), Substantial differences in its regulation are expected from the distinct localization in healthy cells. Unlike Bax, which is mostly cytoplasmic, Bak is in a complex on the mitochondrial outer membrane and the endoplasmic reticulum of healthy cells (upper brown Wei, MC et al., 2000; Zong, WX et al. , Journal of Ce11 Biology, 162 (2003) 59-69). Nevertheless, upon receipt of a cytotoxic signal, Bax and Bak both change conformation, Bax translocates to the organelle membrane, and then Bax and Bak can bind to produce membrane permeabilization. (Hsu, YT, et al., PNAS, 94 (1997) 3668-3672; Upper brown Wolter, KG, et al., 1997; Antonsson, B. et al., Journal of Biological Chemistry, 276 (2001) 11615-11623; Nishtan, A. et al., Journal of Cell Biology, 153 (2001) 1265-1276; upper brown Wei, MC et al., 2001; Mikhailov, V. et al., Journal of Biological. al Chemistry, 278 (2003) 5367-5376).

いずれもタンパク質のＢｃｌ−２ファミリーの生存促進性メンバーを抑制する同一性質を有しており、従って癌を治療するための有望な候補者である各種Ｂｃｌ−２インヒビターが存在している。前記したＢｃｌ−２インヒビターは、例えばオブリメルセン、ＳＰＣ−２９９６、ＲＴＡ−４０２、ゴシポール、ＡＴ−１０１、オバトクラックスメシレート、Ａ−３７１１９１、Ａ−３８５３５８、Ａ−４３８７４４、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−２６３、ＡＴ−１０１、ＢＬ−１１、ＢＬ−１９３、ＧＸ−１５−００３、２−メトキシアンチマイシンＡ３、ＨＡ−１４−１、ＫＦ−６７５４４、プルプロガリン、ＴＰ−ＴＷ−３７、ＹＣ−１３７及びＺ−２４であり、例えばＺｈａｉ，Ｄ．ら，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ａｎｄ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔａｔｉｏｎ，１３（２００６）１４１９−１４２１に記載されている。 Both have the same property of suppressing the pro-survival member of the Bcl-2 family of proteins, and thus there are various Bcl-2 inhibitors that are promising candidates for treating cancer. The aforementioned Bcl-2 inhibitors are, for example, oblimersen, SPC-2996, RTA-402, gossypol, AT-101, obatocrack mesylate, A-371191, A-385358, A-438744, ABT-737, ABT-263. AT-101, BL-11, BL-193, GX-15-003, 2-methoxyantimycin A 3 , HA-14-1, KF-67544, purpurogallin, TP-TW-37, YC-137 and Z -24, for example, Zhai, D .; Et al., Cell Death and Differentiation, 13 (2006) 1419-1421.

Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｒ．ら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，３（１２）（２００４）１６９３−１６９９；及びＲａｍａｎａｒａｙａｎａｎ，Ｊ．ら，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，１２７（５）（２００４）５１９−５３０は、タイプＩ抗ＣＤ２０抗体（リツキシマブ）とアンチセンスＢｃｌ−２オリゴヌクレオチド（オブリメルセン）の併用を言及している。   Smith, M.M. R. Et al., Molecular Cancer Therapeutics, 3 (12) (2004) 1693-1699; and Ramanarayanan, J. et al. Et al., British Journal of Haematology, 127 (5) (2004) 519-530, refers to the combined use of a type I anti-CD20 antibody (rituximab) and an antisense Bcl-2 oligonucleotide (obrimersen).

Ｖａｌｅｎｔｉｎｅ，Ｍ．Ａ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６４（１９）（１９８９）１１２８２−１１２８７Valentine, M.C. A. J. et al. Biol. Chem. , 264 (19) (1989) 11128-11287 Ｅｉｎｆｉｅｌｄ，Ｄ．Ａ．ら，ＥＭＢＯ Ｊ．，７（３）（１９８８）７１１−７１７Einfield, D.M. A. Et al., EMBO J. et al. , 7 (3) (1988) 711-717 Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｋ．Ｃ．ら，Ｂｌｏｏｄ，６３（６）（１９８４）１４２４−１４３３Anderson, K.M. C. Blood, 63 (6) (1984) 1424-1433. Ｔｅｄｄｅｒ，Ｔ．Ｆ．ら，Ｊ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３５（２）（１９８５）９７３−９７９Tedder, T .; F. Et al., J, Immunol. , 135 (2) (1985) 973-979 Ｋｏｍａｒｏｍｙ，Ｍ．ら，ＮＡＲ，１１（１９８３）６７７５−６７８５Komaromy, M .; NAR, 11 (1983) 6775-6785. Ｔｅｄｄｅｒ，Ｔ．Ｆ．ら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６（１９８６）８８１−８８７Tedder, T .; F. Et al., Eur. J. et al. Immunol. , 16 (1986) 881-887 Ｔｅｄｄｅｒ，Ｔ．Ｆ．ら，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１４Ｄ（１９９０）１９５Tedder, T .; F. J. et al. Cell. Biochem. , 14D (1990) 195 Ｃｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ら，Ｂｌｏｏｄ，１０３（２００４）２７３８−２７４３Cragg, M.M. S. Blood, 103 (2004) 2738-2743. Ｃｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ら，Ｂｌｏｏｄ，１０１（２００３）１０４５−１０５２Cragg, M.M. S. Blood, 101 (2003) 1045-1052. Ｃｏｒｙ，Ｓ．，ａｎｄ Ａｄａｍｓ，Ｊ．Ｍ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，２（２００２）６４７−６５６Cory, S.M. , And Adams, J .; M.M. , Nature Reviews Cancer, 2 (2002) 647-656. Ａｄａｍｓ，Ｇｅｎｅｓ ｕｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１７（２００３）２４８１−２４９５Adams, Genes and Development, 17 (2003) 2481-2495 Ｄａｎｉａｌ，Ｎ．Ｎ．，ａｎｄ Ｋｏｒｓｍｅｙｅｒ，Ｓ．Ｊ．，Ｃｅｌｌ，１１６（２００４）２０５−２１９Daniel, N.M. N. , And Korsmeyer, S .; J. et al. , Cell, 116 (2004) 205-219. Ｈｕａｎｇ ａｎｄ Ｓｔｒａｓｓｅｒ，Ｃｅ１１，１０３（２０００）８３９−８４２Huang and Strasser, Ce11, 103 (2000) 839-842 Ｃｈｅｎｇら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ，８（２００１）７０５−７１１Cheng et al., Molecular Cell, 8 (2001) 705-711. Ｗｅｉ，Ｍ．Ｃ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９２（２００１）７２７−７３０Wei, M .; C. Science, 292 (2001) 727-730. Ｚｏｎｇ，Ｗ．Ｘ．ら，Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１５，１４８（２００１）１−１４８６Zong, W.M. X. Genes and Development, 15, 148 (2001) 1-1486. Ｗａｎｇ，Ｋ．，Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１５（２００１）２９２２−２９３３Wang, K .; Genes and Development, 15 (2001) 2922-2933. Ｇｒｅｅｎ，Ｄ．Ｒ．，ａｎｄ Ｋｒｏｅｍｅｒ，Ｇ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０５（２００４）６２６−６２９Green, D.C. R. , And Kroemer, G .; , Science, 305 (2004) 626-629. Ｓａｔｔｌｅｒら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７５（１９９７）９８３−９８６Sattler et al., Science, 275 (1997) 983-986. Ｈｓｕ，Ｙ．Ｔ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７２（１９９７）１３２８９−１３８３４Hsu, Y .; T.A. Et al., Journal of Biological Chemistry, 272 (1997) 13289-13834. Ｗｏｌｔｅｒ，Ｋ．Ｇ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１３９（１９９７）１２８１−９２Wolter, K.M. G. Et al., Journal of Cell Biology, 139 (1997) 1281-92. Ｎｅｃｈｕｓｈｔａｎ，Ａ．ら，ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ，１８（１９９９）２３３０−２３４１Nechstan, A .; Et al., EMBO Journal, 18 (1999) 2330-2341. Ｓｕｚｕｋｉら，Ｃｅｌｌ，１０３（２０００）６４５−６５４Suzuki et al., Cell, 103 (2000) 645-654. Ｓｃｈｉｎｚｅｌ，Ａ．ら，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ１，１６４（２００４）１０２１−１０３２Schinzel, A.M. J. et al. Cell Bio1,164 (2004) 1021-1032 Ｌｕｃｋｅｎ−Ａｒｄｊｏｍａｎｄｅ，Ｓ．，ａｎｄ Ｍａｒｔｉｎｏｕ，Ｊ．Ｃ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．，１１８（２００５）４７３−４８３Lucken-Ardjomande, S .; , And Martinou, J. et al. C. , J .; Cell Sci. , 118 (2005) 473-483 Ｗｅｉ，Ｍ．Ｃ．ら，Ｇｅｎｅｓ ｕｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１４（２０００）２０６０−２０７１Wei, M .; C. Genes undevelopment, 14 (2000) 2060-2071. Ｋｕｗａｎａ，Ｔ．ら，Ｃｅｌｌ，１１１（２００２）３３１−３４２Kuwana, T .; Cell, 111 (2002) 331-342. Ｒｏｕｃｏｕ，Ｘ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ，３６８（２００２）９１５−９２１Roucou, X .; Et al., Biochemical Journal, 368 (2002) 915-921. Ｃａｒｔｒｏｎ，Ｐ．Ｆ．ら，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ，１６（２００４）８０７−８１８Cartron, P.M. F. MoI Cell, 16 (2004) 807-818. Ｏｌｔｖａｉ，Ｚ．Ｎ．ら，Ｃｅｌｌ，７４（１９９３）６０９−６１９Oltvai, Z .; N. Cell, 74 (1993) 609-619. Ｚｈａ，Ｈ．，ａｎｄ Ｒｅｅｄ，Ｊ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７２（１９９７）３１４８２−８８Zha, H .; , And Reed, J.A. , Journal of Biological Chemistry, 272 (1997) 31482-88. Ｗａｎｇ，Ｋ．ら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｕｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１８（１９９８）６０８３−６０８９Wang, K .; Et al., Molecular and Cellular Biology, 18 (1998) 6083-6089. Ｍｉｋｈａｉｌｏｖ，Ｖ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７６（２００１）１８３６１−１８３７４Mikhailov, V.M. Et al., Journal of Biological Chemistry, 276 (2001) 18361-18374. Ｌｉｎｄｓｔｅｎ，Ｔ．ら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ，６（２０００）１３８９−１３９９Lindsten, T .; Et al., Molecular Cell, 6 (2000) 1389-1399. Ｚｏｎｇ，Ｗ．Ｘ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅ１１ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１６２（２００３）５９−６９Zong, W.M. X. Et al., Journal of Ce11 Biology, 162 (2003) 59-69. Ｈｓｕ，Ｙ．Ｔ．ら，ＰＮＡＳ，９４（１９９７）３６６８−３６７２Hsu, Y .; T.A. PNAS, 94 (1997) 3668-3672. Ａｎｔｏｎｓｓｏｎ，Ｂ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７６（２００１）１１６１５−１１６２３Antonsson, B.M. Et al., Journal of Biological Chemistry, 276 (2001) 11615-11623. Ｎｅｃｈｕｓｈｔａｎ，Ａ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１５３（２００１）１２６５−１２７６Nechstan, A .; Et al., Journal of Cell Biology, 153 (2001) 1265-1276. Ｍｉｋｈａｉｌｏｖ，Ｖ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７８（２００３）５３６７−５３７６Mikhailov, V.M. Et al., Journal of Biological Chemistry, 278 (2003) 5367-5376. Ｚｈａｉ，Ｄ．ら，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ａｎｄ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔａｔｉｏｎ，１３（２００６）１４１９−１４２１Zhai, D .; Et al., Cell Death and Differentiation, 13 (2006) 1419-1421. Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｒ．ら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，３（１２）（２００４）１６９３−１６９９Smith, M.M. R. Et al., Molecular Cancer Therapeutics, 3 (12) (2004) 1693-1699. Ｒａｍａｎａｒａｙａｎａｎ，Ｊ．ら，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，１２７（５）（２００４）５１９−５３０Ramanarayanan, J. et al. Et al., British Journal of Haematology, 127 (5) (2004) 519-530.

本発明では、治療を要する患者に対してタイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体及び選択的Ｂｃｌ−２インヒビターを共投与することを含む癌を患っている患者の治療方法を提供する。共投与は同時投与であっても、任意の順序での順次投与であってもよい。   The present invention provides a method for treating a patient suffering from cancer comprising co-administering a type II anti-CD20 antibody and a selective Bcl-2 inhibitor to a patient in need of treatment. Co-administration may be simultaneous administration or sequential administration in any order.

本発明において使用するためのタイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体の例はＧＡ１０１抗体である。   An example of a type II anti-CD20 antibody for use in the present invention is the GA101 antibody.

実施形態では、タイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体は高い抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を有している。   In embodiments, the Type II anti-CD20 antibody has high antibody-dependent cytotoxicity (ADCC).

実施形態では、タイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体のＦｃ領域のオリゴ糖の少なくとも４０％はフコシル化されていない。   In embodiments, at least 40% of the oligosaccharides of the Fc region of a type II anti-CD20 antibody are not fucosylated.

実施形態では、選択的Ｂｃｌ−２インヒビターはＧＤＣ−０１９９（ＡＢＴ−１９９としても公知）またはその医薬的に許容され得る塩である。   In an embodiment, the selective Bcl-2 inhibitor is GDC-0199 (also known as ABT-199) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

実施形態では、癌は非固形腫瘍である。   In embodiments, the cancer is a non-solid tumor.

ある実施形態では、治療を要するヒトに対してＧＡ１０１抗体及び／またはＧＤＣ−０１９９を複数の投与サイクルで投与することを含む前記ヒトにおける癌の治療方法が提供される。実施形態では、複数の投与サイクルの各投与サイクルは少なくとも１週間である。実施形態では、複数の投与サイクルの各投与サイクルは少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、または少なくとも６週間である。   In certain embodiments, there is provided a method of treating cancer in a human comprising administering GA101 antibody and / or GDC-0199 to the human in need of treatment in multiple dosing cycles. In embodiments, each dosing cycle of the plurality of dosing cycles is at least 1 week. In embodiments, each dosing cycle of the plurality of dosing cycles is at least 2 weeks, at least 3 weeks, at least 4 weeks, at least 5 weeks, or at least 6 weeks.

ＧＡ１０１抗体及びＧＤＣ−０１９９をヒトに対して複数の投与サイクルで投与する実施形態では、ＧＡ１０１抗体は複数の投与サイクルの１つ以上の投与サイクル中に１投与サイクルあたり１回投与し得る。１回で投与されるＧＡ１０１の量は、例えば約３００ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約３０００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜約１２００ｍｇの範囲であり得る。   In embodiments in which GA101 antibody and GDC-0199 are administered to humans in multiple dosing cycles, GA101 antibody may be administered once per dosing cycle during one or more dosing cycles of the multiple dosing cycles. The amount of GA101 administered at a time can range, for example, from about 300 mg to about 3000 mg, from about 500 mg to about 3000 mg, or from about 500 mg to about 1200 mg.

ＧＡ１０１抗体及びＧＤＣ−０１９９をヒトに対して複数の投与サイクルで投与する実施形態では、ＧＤＣ−０１９９は例えば複数の投与サイクルの１つ以上の投与サイクル中に１投与サイクルあたり毎日投与し得る。実施形態では、ＧＤＣ−０１９９は初期投与サイクルの全ての日数よりも少ない日数投与され、初期投与サイクルに続く複数の投与サイクルの投与サイクルでは毎日投与する。１日あたりに投与されるＧＤＣ−０１９９の量は約１０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲であり得る。   In embodiments in which GA101 antibody and GDC-0199 are administered to a human in multiple dosing cycles, GDC-0199 may be administered daily per dosing cycle, for example during one or more dosing cycles of the multiple dosing cycles. In embodiments, GDC-0199 is administered for fewer than all days in the initial dosing cycle and is administered daily in the dosing cycle of the multiple dosing cycles following the initial dosing cycle. The amount of GDC-0199 administered per day can range from about 10 mg to about 1,000 mg, from about 20 mg to about 800 mg, from about 20 mg to about 500 mg, or from about 50 mg to about 300 mg.

実施形態では、ＧＡ１０１抗体及びＧＤＣ−０１９９を患者に対して複数の投与サイクルの少なくとも２、３、４、５、６、７、８、または８を超える投与サイクルで投与する。   In embodiments, GA101 antibody and GDC-0199 are administered to a patient in at least 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, or more than 8 dosing cycles of multiple dosing cycles.

治療を要するヒトに対してＧＡ１０１抗体及びＧＤＣ−０１９９の両方を複数の投与サイクルの最後の投与サイクル後複数の投与サイクルで投与することを含む前記ヒトにおいて癌を治療するために提供されている方法のある実施形態では、ＧＡ１０１抗体の非存在下でＧＤＣ−０１９９のみをヒトに対して投与しても、ＧＤＣ−０１９９の非存在下でＧＡ１０１抗体のみを患者に対して投与してもよい。例えば、（例えば、ＧＤＣ−０１９９及びＧＡ１０１抗体の両方をヒトに対して投与する複数の投与サイクルの最後のサイクルの後に）ＧＤＣ−０１９９のみをヒトに対して投与する場合、ＧＤＣ−０１９９をヒトに対して少なくとも３、４、５、６、７、８または９日間、または１０日間以上、２０日間以上、または３０日間以上投与し得る。   A method provided for treating cancer in said human comprising administering to the human in need of both GA101 antibody and GDC-0199 in multiple dosing cycles after the last dosing cycle of the multiple dosing cycles In certain embodiments, only GDC-0199 may be administered to a human in the absence of GA101 antibody, or only GA101 antibody may be administered to a patient in the absence of GDC-0199. For example, if only GDC-0199 is administered to a human (eg, after the last cycle of multiple dosing cycles in which both GDC-0199 and GA101 antibody are administered to a human), GDC-0199 is administered to the human. In contrast, it may be administered for at least 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 days, or more than 10 days, more than 20 days, or more than 30 days.

ＧＡ１０１抗体及びＧＤＣ−０１９９を患者に対して複数の投与サイクルで投与する提供されている方法の更に別の実施形態では、複数の投与サイクルはＧＤＣ−０１９９を患者対して段階的投与サイクルの間、漸増１日用量で投与する段階的投与サイクルを含む。   In yet another embodiment of the provided method of administering GA101 antibody and GDC-0199 to a patient in multiple dosing cycles, the multiple dosing cycles are for stepwise dosing cycles of GDC-0199 to the patient, Includes a gradual dosing cycle administered in increasing daily doses.

本発明では、癌の治療用薬剤を製造するためのＧＤＣ−０１９９とＧＡ１０１抗体との併用を提供する。本発明では、癌の治療用薬剤を製造するためのＧＡ１０１抗体とＧＤＣ−０１９９の併用をも提供する。   The present invention provides a combined use of GDC-0199 and GA101 antibody for producing a drug for treating cancer. The present invention also provides a combination of GA101 antibody and GDC-0199 for producing a drug for treating cancer.

別の態様で、本発明では、ヒトにおいて癌を治療するためのＧＡ１０１抗体及びＧＤＣ−０１９９の組合せを提供する。この組合せは例えばヒトに対して下記に記載する投与スケジュールに従って投与され得る。   In another aspect, the present invention provides a combination of GA101 antibody and GDC-0199 for treating cancer in humans. This combination can be administered, for example, to humans according to the dosing schedule described below.

タイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体（ＧＡ１０１抗体、この場合オビヌツズマブ）とＢｃｌ−２インヒビター（ＡＢＴ−１９９，ＧＤＣ−０１９９としても公知）の併用療法の抗腫瘍活性。ｘ軸の下の矢印及び線はそれぞれＧＡ１０１及びＧＤＣ−０１９９の投与の日を示す。Antitumor activity of a combination therapy of a type II anti-CD20 antibody (GA101 antibody, in this case obinutuzumab) and a Bcl-2 inhibitor (also known as ABT-199, GDC-0199). The arrow and line below the x-axis indicate the day of administration of GA101 and GDC-0199, respectively. ＧＤＣ−１９９をオビヌツズマブと共に投与するための例示的投与スケジュール。An exemplary dosing schedule for administering GDC-199 with obinutuzumab. ＧＤＣ−１９９をオビヌツズマブと共に投与するための例示的投与スケジュール。An exemplary dosing schedule for administering GDC-199 with obinutuzumab. 単独でまたはＧＤＣ−０１９９と一緒に使用されるタイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体(オビヌツズマブ，ＲＯ５０７２７５９としても公知）、及び単独でまたはＧＤＣ−０１９９と一緒に使用されるタイプＩ抗ＣＤ２０抗体（リツキシマブ）のヒトＺ１３８マントル細胞リンパ腫細胞に対する抗腫瘍活性。Type Z anti-CD20 antibody (also known as Obinutuzumab, RO50727259) used alone or with GDC-0199, and human Z138 of type I anti-CD20 antibody (rituximab) used alone or with GDC-0199 Antitumor activity against mantle cell lymphoma cells. ＧＤＣ−０１９９とタイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体（ＧＡ１０１抗体、この場合オビヌツズマブ）を併用後のＧＤＣ−０１９９を用いる単剤治療が腫瘍再増殖を遅らすことを立証する侵襲性リンパ腫の異種移植片モデルからの結果。Results from an xenograft model of invasive lymphoma demonstrating that single agent treatment with GDC-0199 after combination of GDC-0199 and type II anti-CD20 antibody (GA101 antibody, in this case obinutuzumab) slows tumor regrowth .

本発明は上記に記載した方法に関する。   The present invention relates to the method described above.

本発明は、治療を要するヒトに対して有効量のＧＡ１０１抗体、または２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）ベンズアミドまたはその医薬的に許容され得る塩を１つ以上の投与期間中投与した後、有効量のＧＡ１０１抗体及び２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）ベンズアミドまたはその医薬的に許容され得る塩を１つ以上の投与期間中共投与することを含む前記ヒトの治療方法にも関する。   The present invention provides an effective amount of GA101 antibody or 2- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yloxy) -4- (4-((2- (4- Chlorophenyl) -4,4-dimethylcyclohex-1-enyl) methyl) piperazin-1-yl) -N- (3-nitro-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methylamino) phenylsulfonyl ) After administration of benzamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof for one or more administration periods, an effective amount of GA101 antibody and 2- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yloxy) -4 -(4-((2- (4-chlorophenyl) -4,4-dimethylcyclohex-1-enyl) methyl) piperazin-1-yl) -N- (3-nitro-4-((tetrahydro-2H- Pi Down-4-yl) also relates to a method of treatment of the human comprises administering methylamino) phenyl sulfonyl) benzamide or a pharmaceutically acceptable one or more dosing period salt CCP.

本発明は、治療を要するヒトに対して有効量のＧＡ１０１抗体または２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）ベンズアミドを０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４日間を投与した後、有効量のＧＡ１０１抗体及び２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）ベンズアミドまたはその医薬的に許容され得る塩を１つ以上の投与期間中共投与することを含む前記ヒトの治療方法にも関する。   The present invention provides an effective amount of GA101 antibody or 2- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yloxy) -4- (4-((2- (4-chlorophenyl) for humans in need of treatment. ) -4,4-dimethylcyclohex-1-enyl) methyl) piperazin-1-yl) -N- (3-nitro-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methylamino) phenylsulfonyl) After administering benzamide for 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 or 14 days, an effective amount of GA101 antibody and 2- (1H-pyrrolo [ 2,3-b] pyridin-5-yloxy) -4- (4-((2- (4-chlorophenyl) -4,4-dimethylcyclohex-1-enyl) methyl) piperazin-1-yl) -N -(3-nitro-4- ( Tetrahydro -2H- pyran-4-yl) also relates to a method of treatment of the human comprises administering methylamino) phenyl sulfonyl) benzamide or a pharmaceutically acceptable one or more dosing period salt CCP.

本発明は、有効量のＧＡ１０１抗体を１、２、３、４、５、６または７日間投与した後、有効量のＧＡ１０１抗体及び２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）ベンズアミドまたはその医薬的に許容され得る塩を１つ以上の投与期間中共投与することを含むその必要があるヒトの治療方法にも関する。   The present invention provides an effective amount of GA101 antibody and 2- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-5 after administration of an effective amount of GA101 antibody for 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 days. -Yloxy) -4- (4-((2- (4-chlorophenyl) -4,4-dimethylcyclohex-1-enyl) methyl) piperazin-1-yl) -N- (3-nitro-4- ( There is also a method for treating humans in need thereof comprising co-administering (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methylamino) phenylsulfonyl) benzamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof for one or more administration periods. Related.

本発明は、有効量の２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）ベンズアミドまたはその医薬的に許容され得る塩を１、２、３、４、５、６または７日間投与した後、有効量のＧＡ１０１抗体及び２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）ベンズアミドまたはその医薬的に許容され得る塩を１つ以上の投与期間中共投与することを含む治療を要するヒトの治療方法にも関する。   The present invention provides an effective amount of 2- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yloxy) -4- (4-((2- (4-chlorophenyl) -4,4-dimethylcyclohexa- 1-enyl) methyl) piperazin-1-yl) -N- (3-nitro-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methylamino) phenylsulfonyl) benzamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof After administration for 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 days, an effective amount of GA101 antibody and 2- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yloxy) -4- (4- ((2- (4-Chlorophenyl) -4,4-dimethylcyclohex-1-enyl) methyl) piperazin-1-yl) -N- (3-nitro-4-((tetrahydro-2H-pyran-4- Yl) methylamino) Nirusuruhoniru) benzamide or relates to a method of treatment of the human in need of such treatment which comprises administering a pharmaceutically acceptable 1 salt that may be more than one administration period CCP.

本発明は、有効量のＧＡ１０１抗体を１、２、３、４、５または６つのサイクル中投与期間毎に１回投与した後、有効量のＧＡ１０１抗体を投与期間毎に１回、２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）ベンズアミドまたはその医薬的に許容され得る塩を１つ以上の投与期間中１日１〜３回共投与することを含むその必要があるヒトの治療方法にも関する。   In the present invention, an effective amount of GA101 antibody is administered once every administration period during 1, 2, 3, 4, 5 or 6 cycles, and then an effective amount of GA101 antibody is administered once every administration period, 2- ( 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yloxy) -4- (4-((2- (4-chlorophenyl) -4,4-dimethylcyclohex-1-enyl) methyl) piperazine-1- Yl) -N- (3-nitro-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methylamino) phenylsulfonyl) benzamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof for one day during one or more administration periods. It also relates to methods of treating humans in need thereof, including co-administration 1-3 times.

本発明は、有効量の２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）ベンズアミドまたはその医薬的に許容され得る塩を１、２、３、４、５または６つの投与期間中１日１〜３回投与した後、有効量のＧＡ１０１抗体を投与期間毎に１回、２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）ベンズアミドまたはその医薬的に許容され得る塩を１つ以上の投与期間中１日１〜３回共投与することを含むその必要があるヒトの治療方法にも関する。   The present invention provides an effective amount of 2- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yloxy) -4- (4-((2- (4-chlorophenyl) -4,4-dimethylcyclohexa- 1-enyl) methyl) piperazin-1-yl) -N- (3-nitro-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methylamino) phenylsulfonyl) benzamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof Is administered 1 to 3 times a day for 1, 2, 3, 4, 5 or 6 administration periods, then an effective amount of GA101 antibody is administered once per administration period, 2- (1H-pyrrolo [2,3- b] Pyridin-5-yloxy) -4- (4-((2- (4-chlorophenyl) -4,4-dimethylcyclohex-1-enyl) methyl) piperazin-1-yl) -N- (3- Nitro-4-((tetrahydro-2H- A method of treating a human in need thereof comprising co-administration of lan-4-yl) methylamino) phenylsulfonyl) benzamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof 1-3 times a day for one or more administration periods Also related.

本発明は、ＧＡ１０１抗体の有効量が５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００または３０００ｍｇであり、２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）ベンズアミドまたはその医薬的に許容され得る塩の有効量が１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６１０、６２０、６３０、６４０、６５０、６６０、６７０、６８０、６９０、７００、７１０、７２０、７３０、７４０、７５０、７６０、７７０、７８０、７９０、８００、８１０、８２０、８３０、８４０、８５０、８６０、８７０、８８０、８９０、９００、９１０、９２０、９３０、９４０、９５０、９６０、９７０、９８０、９９０または１０００ｍｇである上記に記載した方法のいずれか１つにも関する。   In the present invention, an effective amount of GA101 antibody is 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900 or 3000 mg and 2- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yloxy) -4- (4-((2- (4-chlorophenyl) -4 , 4-Dimethylcyclohex-1-enyl) methyl) piperazin-1-yl) -N- (3-nitro-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methylamino) phenylsulfonyl) benzamide or its An effective amount of a pharmaceutically acceptable salt is 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70. 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 610, 620, 630, 640, 650, 660, 670, 680, 690, 700, 710, 720, 730, 740, 750, 760, 770, 780, 790, 800, 810, 820, 830, 840, 850, 860, 870, 880, 890, 900, 91 Relates to any one of the methods described above is 920,930,940,950,960,970,980,990 or 1000 mg.

本発明は、ＧＡ１０１抗体の有効量が８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００または１５００ｍｇであり、２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）ベンズアミドまたはその医薬的に許容され得る塩の有効量が５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０または３００ｍｇである上記に記載した方法のいずれか１つにも関する。   In the present invention, the effective amount of GA101 antibody is 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 or 1500 mg, and 2- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yloxy) -4- (4-((2- (4-Chlorophenyl) -4,4-dimethylcyclohex-1-enyl) methyl) piperazin-1-yl) -N- (3-nitro-4-((tetrahydro-2H-pyran) An effective amount of -4-yl) methylamino) phenylsulfonyl) benzamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170. , 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290 or 300 mg above Any one of the described methods relates.

本発明は、癌がＮＨＬであり、ＧＡ１０１抗体の有効量が８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００または１５００ｍｇであり、２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）ベンズアミドまたはその医薬的に許容され得る塩の有効量が５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６１０、６２０、６３０、６４０、６５０、６６０、６７０、６８０、６９０、７００、７１０、７２０、７３０、７４０、７５０、７６０、７７０、７８０、７９０及び８００ｍｇである上記に記載した方法のいずれか１つにも関する。   In the present invention, the cancer is NHL, the effective amount of GA101 antibody is 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 or 1500 mg, and 2- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-5 -Yloxy) -4- (4-((2- (4-chlorophenyl) -4,4-dimethylcyclohex-1-enyl) methyl) piperazin-1-yl) -N- (3-nitro-4- ( An effective amount of (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methylamino) phenylsulfonyl) benzamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140. 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 610, 620, 630, 640, 650, 660, 670, 680, 690, 700, 710, 720, 730, 740, 750, 760, 770, 780, 790 and 800 mg It also relates to any one of the methods described above.

本発明は、癌がＡＭＬであり、ＧＡ１０１抗体の有効量が８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００または１５００ｍｇであり、２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）ベンズアミドまたはその医薬的に許容され得る塩の有効量が５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６１０、６２０、６３０、６４０、６５０、６６０、６７０、６８０、６９０、７００、７１０、７２０、７３０、７４０、７５０、７６０、７７０、７８０、７９０及び８００ｍｇである上記に記載した方法のいずれか１つにも関する。   In the present invention, the cancer is AML, the effective amount of GA101 antibody is 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 or 1500 mg, and 2- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-5 -Yloxy) -4- (4-((2- (4-chlorophenyl) -4,4-dimethylcyclohex-1-enyl) methyl) piperazin-1-yl) -N- (3-nitro-4- ( An effective amount of (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methylamino) phenylsulfonyl) benzamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140. 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 610, 620, 630, 640, 650, 660, 670, 680, 690, 700, 710, 720, 730, 740, 750, 760, 770, 780, 790 and 800 mg It also relates to any one of the methods described above.

本発明は、ＧＡ１０１抗体及び２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）ベンズアミドまたはその医薬的に許容され得る塩を各投与期間中順次共投与し、各投与期間は５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４日間である上記に記載した方法のいずれか１つにも関する。   The present invention relates to GA101 antibody and 2- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yloxy) -4- (4-((2- (4-chlorophenyl) -4,4-dimethylcyclohexa- 1-enyl) methyl) piperazin-1-yl) -N- (3-nitro-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methylamino) phenylsulfonyl) benzamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof Are also co-administered sequentially during each administration period, each administration period being 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 or 14 days.

用語「抗体」は本明細書中で広義に使用されており、各種抗体構造が包含され、これらには、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)、及び所望の抗原結合活性を発揮する限り抗体断片が含まれる。   The term “antibody” is used broadly herein and includes various antibody structures including monoclonal antibodies, polyclonal antibodies, multispecific antibodies (eg, bispecific antibodies), and desired Antibody fragments are included as long as they exhibit the antigen binding activity.

本明細書中で使用されている用語「モノクローナル抗体」は、実質的に均質の抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち天然に存在する変異を含んでいるかまたはモノクローナル抗体調製物の作成中に生ずる考えられる変異抗体を除いて、集団を構成する個々の抗体は同一であり及び／または同一エピトープに結合し、前記変異体は通常少量存在している。典型的には各種決定基（エピトープ）に対する各種抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、モノクローナル抗体調製物の各モノクローナル抗体は抗原上の１つの決定基に向いている。よって、修飾語「モノクローナル」は、抗体の実質的に均質の集団から得られる抗体の特徴を指し、特定の方法による抗体の作成を必要とすると解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って使用しようとするモノクローナル抗体は各種技術により作成され得、これらにはハイブリドーマ方法、組換えＤＮＡ方法、ファージディスプレー方法、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座の全てまたは一部を含んでいるトランスジェニック動物を利用する方法が含まれるが、これらに限定されない。モノクローナル抗体を作成するためのこれらの方法及び他の例示的方法は本明細書中に記載されている。   As used herein, the term “monoclonal antibody” refers to an antibody obtained from a population of substantially homogeneous antibodies, ie, containing naturally occurring mutations or during production of a monoclonal antibody preparation. With the exception of possible mutant antibodies that occur, the individual antibodies that make up the population are identical and / or bind to the same epitope, and the mutants are usually present in small amounts. In contrast to polyclonal antibody preparations that typically include various antibodies directed against various determinants (epitopes), each monoclonal antibody of a monoclonal antibody preparation is directed to one determinant on the antigen. Thus, the modifier “monoclonal” refers to the characteristics of an antibody obtained from a substantially homogeneous population of antibodies and should not be construed as requiring production of the antibody by any particular method. For example, monoclonal antibodies to be used in accordance with the present invention can be made by a variety of techniques, including hybridoma methods, recombinant DNA methods, phage display methods, and trans containing all or part of the human immunoglobulin locus. Examples include, but are not limited to, methods that utilize transgenic animals. These methods and other exemplary methods for making monoclonal antibodies are described herein.

１つの実施形態では、タイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体はモノクローナル抗体である。   In one embodiment, the type II anti-CD20 antibody is a monoclonal antibody.

用語「キメラ抗体」は、通常組換えＤＮＡ技術により作成される１つのソースまたは種由来の可変領域、すなわち結合領域及び異なるソースまたは種から誘導される定常領域の少なくとも一部を含むモノクローナル抗体を指す。マウス可変領域及びヒト定常領域を含むキメラ抗体が特に好ましい。前記したマウス／ヒトキメラ抗体はマウス免疫グロブリン可変領域をコードするＤＮＡセグメント及びヒト免疫グロブリン定常領域をコードするＤＮＡセグメントを含む発現免疫グロブリン遺伝子の産物である。本発明に包含される他の形態の「キメラ抗体」は、クラスまたはサブクラスが元の抗体の形態のものから修飾または改変されているものである。「キメラ抗体」は「クラススイッチ抗体」とも称される。キメラ抗体を作成する方法は当業界で公知の慣用の組換えＤＮＡ及び遺伝子トランスフェクション技術を含む。例えば、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓ．Ｌ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１（１９８４）６８５１−６８５５；ＵＳ ５，２０２，２３８及びＵＳ ５，２０４，２４４を参照されたい。   The term “chimeric antibody” refers to a monoclonal antibody comprising a variable region from one source or species, usually produced by recombinant DNA technology, ie, a binding region and at least part of a constant region derived from a different source or species. . Particularly preferred are chimeric antibodies comprising a mouse variable region and a human constant region. The mouse / human chimeric antibody described above is the product of an expressed immunoglobulin gene comprising a DNA segment encoding a mouse immunoglobulin variable region and a DNA segment encoding a human immunoglobulin constant region. Other forms of “chimeric antibodies” encompassed by the present invention are those in which the class or subclass is modified or altered from that of the original antibody. “Chimeric antibody” is also referred to as “class switch antibody”. Methods for making chimeric antibodies include conventional recombinant DNA and gene transfection techniques known in the art. For example, Morrison, S .; L. Et al., Proc. Natl. Acad Sci. USA, 81 (1984) 6851-6855; US 5,202,238 and US 5,204,244.

用語「ヒト化抗体」は、フレームワークまたは「相補性決定領域」（ＣＤＲ）が親免疫グロブリンと比較して異なる特異性を有する免疫グロブリンのＣＤＲを含むように修飾されている抗体を指す。好ましい実施形態では、「ヒト化抗体」を作成するためにマウスＣＤＲがヒト抗体のフレームワーク領域にグラフト化されている。例えば、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ，Ｌ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，３３２（１９８８）３２３−３２７；及びＮｅｕｂｅｒｇｅｒ，Ｍ．Ｓ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，３１４（１９８５）２６８−２７０を参照されたい。特に好ましいＣＤＲは、キメラ及び二官能性抗体について上述した抗原を認識する配列を示すＣＤＲに相当する。   The term “humanized antibody” refers to an antibody that has been modified so that the framework or “complementarity determining region” (CDR) comprises an CDR of an immunoglobulin that has a different specificity compared to the parent immunoglobulin. In a preferred embodiment, mouse CDRs are grafted to the framework region of a human antibody to create a “humanized antibody”. For example, Riechmann, L., et al. Et al., Nature, 332 (1988) 323-327; and Neuberger, M. et al. S. Et al., Nature, 314 (1985) 268-270. Particularly preferred CDRs correspond to CDRs representing sequences recognizing the antigens described above for chimeric and bifunctional antibodies.

本明細書中で使用されている用語「ヒト抗体」は、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に由来する可変及び定常領域を有する抗体を含むと意図される。ヒト抗体は当業界で公知である（ｖａｎ Ｄｉｊｋ，Ｍ．Ａ．，ａｎｄ ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ，Ｊ．Ｇ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５（２００１）３６８−３７４）。前記テクノロジーに基づいて、多種多様の標的に対するヒト抗体を作成し得る。ヒト抗体の例は、例えばＫｅｌｌｅｒｍａｎｎ，Ｓ．Ａ．ら，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１３（２００２）５９３−５９７に記載されている。   As used herein, the term “human antibody” is intended to include antibodies having variable and constant regions derived from human germline immunoglobulin sequences. Human antibodies are known in the art (van Dijk, MA, and van de Winkel, JG, Curr. Opin. Pharmacol., 5 (2001) 368-374). Based on the technology, human antibodies against a wide variety of targets can be generated. Examples of human antibodies are described, for example, by Kellermann, S .; A. Et al., Curr Opin Biotechnol. 13 (2002) 593-597.

本明細書中で使用されている用語「組換えヒト抗体」は、組換え手段により産生、発現、作成または単離されるすべてのヒト抗体、例えば宿主細胞（例えば、ＮＳ０またはＣＨＯ細胞）またはヒト免疫グロブリン遺伝子に対してトランスジェニックな動物（例えば、マウス）から単離した抗体、または宿主細胞にトランスフェクトした組換え発現ベクターを用いて発現させた抗体を含むと意図される。組換えヒト抗体は再配列形態のヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に由来する可変及び定常領域を有している。本発明に従う組換えヒト抗体はインビボ体細胞超変異を受けている。よって、組換え抗体のＶＨ及びＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖細胞系列ＶＨ及びＶＬ配列に由来し、これらに関連しているが、インビボでヒト抗体生殖細胞系列レパートリー内に本来存在していないことがある配列である。   As used herein, the term “recombinant human antibody” refers to any human antibody that is produced, expressed, produced or isolated by recombinant means, such as host cells (eg, NS0 or CHO cells) or human immunity. It is intended to include antibodies isolated from an animal transgenic for the globulin gene (eg, a mouse), or antibodies expressed using a recombinant expression vector transfected into a host cell. Recombinant human antibodies have variable and constant regions derived from rearranged forms of human germline immunoglobulin sequences. The recombinant human antibody according to the invention has undergone in vivo somatic hypermutation. Thus, the amino acid sequences of the VH and VL regions of recombinant antibodies are derived from and related to human germline VH and VL sequences, but are not naturally present in the human antibody germline repertoire in vivo. It is an arrangement that sometimes.

本明細書中で使用されている「特異的に結合する」または「に対して特異的に結合する」は、望ましくないまたは非特異的な標的（例えば、ヒトＣＤ２０に特異的に結合する抗体）に対する結合から区別されるように標的に対して十分選択的である結合を指す。１つの実施形態では、本発明のＧＡ１０１抗体はヒトＣＤ２０に対して≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭまたは≦０．００１ｎＭ（例えば、１０−８Ｍ以下、例えば１０−８Ｍ〜１０−１３Ｍ、例えば１０−９Ｍ〜１０−１３Ｍ）の結合親和性（Ｋｄ）を有している。更に別の実施形態では、ＫＤは１０−１０ｍｏｌ／ｌ以下（例えば、１０−１２ｍｏｌ／ｌ）である。結合親和性は標準結合アッセイ、例えばＣＤ２０発現細胞でのスキャッチャードプロット分析で調べられる。 As used herein, “specifically binds” or “specifically binds to” is an undesirable or non-specific target (eg, an antibody that specifically binds human CD20). Refers to binding that is sufficiently selective for the target to be distinguished from binding to. In one embodiment, the GA101 antibody of the invention is ≦ 1 μM, ≦ 100 nM, ≦ 10 nM, ≦ 1 nM, ≦ 0.1 nM, ≦ 0.01 nM or ≦ 0.001 nM (eg, 10 −8 M) against human CD20. Hereinafter, it has a binding affinity (Kd) of, for example, 10 −8 M to 10 −13 M, for example, 10 −9 M to 10 −13 M). In yet another embodiment, the KD is 10 −10 mol / l or less (eg, 10 −12 mol / l). Binding affinity is determined by standard binding assays, eg, Scatchard plot analysis on CD20 expressing cells.

本明細書中で使用されている用語「核酸分子」は、ＤＮＡ分子及びＲＮＡ分子を含むと意図される。核酸分子は一本鎖または二本鎖であり得る。１つの実施形態では、核酸分子は二本鎖ＤＮＡである。   The term “nucleic acid molecule” as used herein is intended to include DNA molecules and RNA molecules. Nucleic acid molecules can be single-stranded or double-stranded. In one embodiment, the nucleic acid molecule is double stranded DNA.

「定常ドメイン」は、抗体の抗原への結合に直接に関与しないが、エフェクター機能（ＡＤＣＣ、補体結合及びＣＤＣ）に関与している。   “Constant domains” are not directly involved in the binding of antibodies to antigens, but are involved in effector functions (ADCC, complement binding and CDC).

用語「可変領域」または「可変ドメイン」は、抗体の抗原への結合に関与する抗体重鎖または軽鎖のドメインを指す。自然抗体の重鎖及び軽鎖の可変ドメイン（それぞれ、ＶＨ及びＶＬ）は通常類似の構造を有しており、各ドメインは４つの保存フレームワーク領域（ＦＲ）及び３つの超可変領域（ＨＶＲ）を含む（例えば、Ｋｉｎｄｔら，Ｋｕｂｙ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，６ｔｈ ｅｄ．，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏ．，ｐ．９１（２００７）を参照されたい）。 The term “variable region” or “variable domain” refers to the domain of an antibody heavy or light chain involved in binding the antibody to an antigen. Natural antibody heavy and light chain variable domains (VH and VL, respectively) usually have a similar structure, with each domain having four conserved framework regions (FR) and three hypervariable regions (HVR). (e.g., Kindt et al, Kuby Immunology, 6 th ed. , W.H.Freeman and Co., see p.91 (2007)).

本明細書中で使用されている用語「超可変領域」または「ＨＶＲ」は、配列が超可変であり（「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」）、及び／または構造的に規定されているループ（「超可変ループ」）を形成し、及び／または抗原含有残基（「抗原コンタクト」）を含有している抗体可変ドメインの領域の各々を指す。通常、抗体は６つのＨＶＲを含み、すなわちＶＨ中に３つ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）のＨＶＲ、ＶＬ中に３つ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）のＨＶＲを含む。本発明におけるＨＶＲの例には、
（ａ）アミノ酸残基２６−３２（Ｌ１）、５０−５２（Ｌ２）、９１−９６（Ｌ３）、２６−３２（Ｈ１）、５３−５５（Ｈ２）及び９６−１０１（Ｈ３）に存在する超可変ループ（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９６：９０１−９１７（１９８７））；
（ｂ）アミノ酸残基２４−３４（Ｌ１）、５０−５６（Ｌ２）、８９−９７（Ｌ３）、３１−３５ｂ（Ｈ１）、５０−６５（Ｈ２）及び９５−１０２（Ｈ３）に存在するＣＤＲ（Ｋａｂａｔら，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ（１９９１））；
（ｃ）アミノ酸残基２７ｃ−３６（Ｌ１）、４６−５５（Ｌ２）、８９−９６（Ｌ３）、３０−３５ｂ（Ｈ１）、４７−５８（Ｈ２）及び９３−１０１（Ｈ３）に存在する抗原コンタクト（ＭａｃＣａｌｌｕｍら，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２６２：７３２−７４５（１９９６））；及び
（ｄ）ＨＶＲアミノ酸残基４６−５６（Ｌ２）、４７−５６（Ｌ２）、４８−５６（Ｌ２）、４９−５６（Ｌ２）、２６−３５（Ｈ１）、２６−３５ｂ（Ｈ１）、４９−６５（Ｈ２）、９３−１０２（Ｈ３）及び９４−１０２（Ｈ３）を含めた（ａ）、（ｂ）及び／または（ｃ）の組合せ；
が含まれる。 As used herein, the term “hypervariable region” or “HVR” is hypervariable in sequence (“complementarity determining region” or “CDR”) and / or is structurally defined. Each of the regions of an antibody variable domain that form a loop (“hypervariable loop”) and / or contain antigen-containing residues (“antigen contacts”). Typically, an antibody contains 6 HVRs, ie 3 (H1, H2, H3) HVRs in VH and 3 (L1, L2, L3) HVRs in VL. Examples of HVRs in the present invention include
(A) Present at amino acid residues 26-32 (L1), 50-52 (L2), 91-96 (L3), 26-32 (H1), 53-55 (H2) and 96-101 (H3) Hypervariable loop (Chothia and Less, J. Mol. Biol., 196: 901-917 (1987));
(B) present in amino acid residues 24-34 (L1), 50-56 (L2), 89-97 (L3), 31-35b (H1), 50-65 (H2) and 95-102 (H3) CDR (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991));
(C) present at amino acid residues 27c-36 (L1), 46-55 (L2), 89-96 (L3), 30-35b (H1), 47-58 (H2) and 93-101 (H3) Antigen contact (MacCallum et al., J. Mol. Biol., 262: 732-745 (1996)); and (d) HVR amino acid residues 46-56 (L2), 47-56 (L2), 48-56 (L2 ), 49-56 (L2), 26-35 (H1), 26-35b (H1), 49-65 (H2), 93-102 (H3) and 94-102 (H3) (a), A combination of (b) and / or (c);
Is included.

当業界で認識されているＣＤ２０の同義語には、Ｂリンパ球抗原ＣＤ２０、Ｂリンパ球表面抗原Ｂ１、Ｌｅｕ−１６、Ｂｐ３５、ＢＭ５及びＬＦ５が含まれる。   Synonyms of CD20 recognized in the art include B lymphocyte antigen CD20, B lymphocyte surface antigen B1, Leu-16, Bp35, BM5 and LF5.

本発明に従う用語「抗ＣＤ２０抗体」はＣＤ２０抗原に特異的に結合する抗体である。抗ＣＤ２０抗体のＣＤ２０抗原に対する結合特性及び生物学的活性に応じて、２つのタイプの抗ＣＤ２０抗体（タイプＩ及びタイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体）がＣｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ら，Ｂｌｏｏｄ，１０３（２００４）２７３８−２７４３；及びＣｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ら，Ｂｌｏｏｄ，１０１（２００３）１０４５−１０５２に従って区別され得る（表２を参照されたい）。   The term “anti-CD20 antibody” according to the present invention is an antibody that specifically binds to the CD20 antigen. Depending on the binding properties and biological activity of the anti-CD20 antibody to the CD20 antigen, two types of anti-CD20 antibodies (type I and type II anti-CD20 antibodies) are available from Cragg, M. et al. S. Et al., Blood, 103 (2004) 2738-2743; and Cragg, M. et al. S. Et al., Blood, 101 (2003) 1045-1052 (see Table 2).

Figure 2018184417
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タイプＩ及びタイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体の１つの特性はその結合モードである。タイプＩ及びタイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体は、ラージ細胞（ＡＴＣＣ−Ｎｏ．ＣＣＬ−８６）上のＣＤ２０に対する結合能をリツキシマブと比較した抗ＣＤ２０抗体の比により分類され得る。   One property of type I and type II anti-CD20 antibodies is their mode of binding. Type I and type II anti-CD20 antibodies can be classified by the ratio of anti-CD20 antibodies compared to rituximab for their ability to bind to CD20 on large cells (ATCC-No. CCL-86).

タイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体は、０．３〜０．６、１つの実施形態では０．３５〜０．５５、別の実施形態では０．４〜０．５のラージ細胞（ＡＴＣＣ−Ｎｏ．ＣＣＬ−８６）上のＣＤ２０に対する結合能をリツキシマブと比較した抗ＣＤ２０抗体の比を有している。タイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体の例には、例えばトシツモマブ（Ｂ１ ＩｇＧ２ａ）、ＧＡ１０１抗体ＩｇＧ１（ＷＯ ２００５／０４４８５９に開示されているキメラヒト化ＩｇＧ１抗体）、１１Ｂ８ ＩｇＧ１（ＷＯ ２００４／０３５６０７に開示されている）及びＡＴ８０ ＩｇＧ１が含まれる。１つの実施形態では、タイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体（ＷＯ ２００５／０４４８５９に開示されている）はＧＡ１０１抗体と同一のエピトープに結合しているモノクローナル抗体である。   Type II anti-CD20 antibodies are 0.3-0.6, 0.35-0.55 in one embodiment, and 0.4-0.5 large cells (ATCC-No. CCL- in another embodiment). 86) Has the ratio of anti-CD20 antibody compared to rituximab for its ability to bind to CD20 above. Examples of type II anti-CD20 antibodies include, for example, tositumomab (B1 IgG2a), GA101 antibody IgG1 (chimeric humanized IgG1 antibody disclosed in WO 2005/044859), 11B8 IgG1 (disclosed in WO 2004/035607) and AT80 IgG1 is included. In one embodiment, the type II anti-CD20 antibody (disclosed in WO 2005/044859) is a monoclonal antibody that binds to the same epitope as the GA101 antibody.

「ラージ細胞（ＡＴＣＣ−Ｎｏ．ＣＣＬ−８６）上のＣＤ２０に対する結合能をリツキシマブと比較した抗ＣＤ２０抗体の比」は、実施例２に記載されているようにラージ細胞（ＡＴＣＣ−Ｎｏ．ＣＣＬ−８６）を用いるＦＡＣＳＡｒｒａｙ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）においてＣｙ５とコンジュゲートした抗ＣＤ２０抗体及びＣｙ５とコンジュゲートしたリツキシマブを用いて直接免疫蛍光測定（平均蛍光強度（ＭＦＩ）を測定する）により調べ、以下のように計算する：   The “ratio of anti-CD20 antibody compared to rituximab for its ability to bind CD20 on large cells (ATCC-No. CCL-86)” was determined as described in Example 2 for large cells (ATCC-No. CCL- 86) using FACSArray (Becton Dickinson) by direct immunofluorescence measurement (measuring mean fluorescence intensity (MFI)) using anti-CD20 antibody conjugated with Cy5 and rituximab conjugated with Cy5, as follows: calculate:

Figure 2018184417
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ＭＦＩは平均蛍光強度を意味する。本明細書中で使用されている「Ｃｙ５標識比」は分子抗体あたりのＣｙ５標識分子の数を意味する。   MFI means average fluorescence intensity. As used herein, “Cy5 labeling ratio” means the number of Cy5 labeled molecules per molecular antibody.

典型的には、タイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体は、０．３〜０．６、１つの実施形態では０．３５〜０．５５、更に別の実施形態では０．４〜０．５のラージ細胞（ＡＴＣＣ−Ｎｏ．ＣＣＬ−８６）上のＣＤ２０に対する結合能をリツキシマブと比較した第２抗ＣＤ２０抗体の比を有している。   Typically, a type II anti-CD20 antibody is 0.3-0.6, in one embodiment 0.35-0.55, and in yet another embodiment 0.4-0.5 large cells ( The ratio of the second anti-CD20 antibody compared to rituximab in its ability to bind to CD20 on ATCC-No. CCL-86).

１つの実施形態では、タイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体、例えばＧＡ１０１抗体は高い抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を有している。   In one embodiment, the Type II anti-CD20 antibody, eg, GA101 antibody, has high antibody dependent cytotoxicity (ADCC).

「高い抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を有する抗体」とは、当業者に公知の適当な方法により測定して高いＡＤＣＣを有している抗体を意味し、抗体の用語は本明細書中に規定されている。１つの認められているインビトロＡＤＣＣアッセイは次の通りである：
１）アッセイは、抗体の抗原結合領域により認識される標的抗原を発現することが公知の標的細胞を使用する；
２）アッセイは、ランダムに選択した健康なドナーの血液から単離したヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）をエフェクター細胞として使用する；
３）アッセイは以下のプロトコルに従って実施する：
ｉ）ＰＢＭＣを標準の密度遠心手順を用いて単離し、ＲＰＭＩ細胞培地中に５×１０６細胞／ｍｌで懸濁させる；
ｉｉ）標的細胞を標準組織培養方法により増殖させ、９０％を超える生存度で指数的増殖期から収集し、ＲＰＭＩ細胞培地で洗浄し、１００マイクロキューリーの５１Ｃｒで標識し、細胞培地で２回洗浄し、細胞培地に１０５細胞／ｍｌの密度で再懸濁させる；
ｉｉｉ）１００μｌの上記最終標的細胞懸濁液を９６ウェルのマイクロタイタープレートの各ウェルに移す；
ｉｖ）抗体を細胞培地で４０００ｎｇ／ｍｌから０．０４ｎｇ／ｍｌに連続希釈し、５０μｌの生じた抗体溶液を９６ウェルのマイクロタイタープレート中の標的細胞に添加し、上記に記載した全濃度範囲をカバーする各種抗体濃度で３回試験する；
ｖ）最大放出（ＭＲ）対照のために、標識標的細胞を収容しているプレート中の３つの追加ウェルに抗体溶液（上のポイントｉｖ）の代わりに５０μｌの非イオン性洗剤（Ｎｏｎｉｄｅｔ，セントルイスに所在のＳｉｇｍａ）の２％（ＶＮ）水溶液を入れる；
ｖｉ）自然放出（ＳＲ）対照のために、標識標的細胞を収容しているプレート中の３つの追加ウェルに抗体溶液（上のポイントｉｖ）の代わりに５０μｌのＲＰＭＩ細胞培地を入れる；
ｖｉｉ）次いで、９６ウェルのマイクロタイタープレートを５０×ｇで１分間遠心し、４℃で１時間インキュベートする；
ｖｉｉｉ）２５：１のエフェクター：標的細胞比を生ずるように各ウェルに５０μｌのＰＢＭＣ懸濁液（上のポイントｉ）を添加し、プレートをインキュベータ中に５％ ＣＯ２雰囲気下３７℃で４時間置く；
ｉｘ）各ウェルからの無細胞上清を収集し、実験的に放出させた放射能（ＥＲ）をガンマカウンターを用いて定量化する；
ｘ）抗体濃度毎に特異的溶解のパーセンテージを式（ＥＲ−ＭＲ）／（ＭＲ−ＳＲ）×１００に従って計算する。ここで、ＥＲはその抗体濃度について定量した平均放射能（上のポイントｉｘを参照されたい）であり、ＭＲはＭＲ対照（上のポイントＶを参照されたい）について定量した平均放射能（上のポイントｉｘを参照されたい）であり、ＳＲはＳＲ対照（上のポイントｖｉを参照されたい）について定量した平均放射能（上のポイントｉｘを参照されたい）である。
４）「高いＡＤＣＣ」は、上で試験した抗体濃度範囲内で観察された特異的溶解の最大パーセンテージの増加、及び／または上で試験した抗体濃度範囲内で観察された特異的溶解の最大パーセンテージの半分を達成するのに必要な抗体の濃度の減少として定義される。１つの実施形態では、ＡＤＣＣの増加は、コンパレーター抗体（高いＡＤＣＣを欠く）をＧｎＴＩＩＩを過剰発現するように工学処理した及び／またはフコシルトランスフェラーゼ８（ＦＵＴ８）遺伝子からの低い発現を有するように工学処理した（例えば、ＦＵＴ８ノックアウトについて工学処理したものを含む）宿主細胞より産生されなかったことを除いて、当業者に公知の同一の標準産生、精製、処方及び保存方法を用いて上記アッセイで調べ、同一抗体により媒介され、同一タイプの宿主細胞により産生されたＡＤＣＣに対している。 “Antibodies having high antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC)” means antibodies having high ADCC as measured by an appropriate method known to those skilled in the art. It is stipulated in. One accepted in vitro ADCC assay is as follows:
1) The assay uses target cells known to express the target antigen recognized by the antigen binding region of the antibody;
2) The assay uses human peripheral blood mononuclear cells (PBMC) isolated from randomly selected healthy donor blood as effector cells;
3) The assay is performed according to the following protocol:
i) PBMCs are isolated using standard density centrifugation procedures and suspended in RPMI cell medium at 5 × 10 6 cells / ml;
ii) Target cells are grown by standard tissue culture methods, harvested from exponential growth phase with greater than 90% viability, washed with RPMI cell medium, labeled with 100 microcurie 51 Cr, and twice with cell medium Wash and resuspend in cell culture medium at a density of 10 5 cells / ml;
iii) Transfer 100 μl of the final target cell suspension to each well of a 96 well microtiter plate;
iv) serially dilute the antibody from 4000 ng / ml to 0.04 ng / ml in cell culture medium and add 50 μl of the resulting antibody solution to the target cells in a 96-well microtiter plate to achieve the full concentration range described above. Test three times at different antibody concentrations to cover;
v) For maximal release (MR) control, in 3 additional wells in the plate containing the labeled target cells, instead of antibody solution (point iv above), 50 μl of non-ionic detergent (Nonidet, St. Louis) Place 2% (VN) aqueous solution of Sigma);
vi) For spontaneous release (SR) control, place 50 μl of RPMI cell medium in place of antibody solution (point iv above) into 3 additional wells in the plate containing labeled target cells;
vii) The 96-well microtiter plate is then centrifuged at 50 × g for 1 minute and incubated at 4 ° C. for 1 hour;
viii) Add 50 μl of PBMC suspension (point i above) to each well to give an effector: target cell ratio of 25: 1 and plate for 4 hours at 37 ° C. in 5% CO 2 atmosphere in incubator. Put;
ix) Collect cell-free supernatant from each well and quantify experimentally released radioactivity (ER) using a gamma counter;
x) The percentage of specific lysis for each antibody concentration is calculated according to the formula (ER-MR) / (MR-SR) × 100. Where ER is the mean radioactivity quantified for that antibody concentration (see point ix above) and MR is the mean radioactivity quantified for the MR control (see point V above) (above SR is the average radioactivity (see point ix above) quantified for the SR control (see point vi above).
4) “High ADCC” is the increase in the maximum percentage of specific lysis observed within the antibody concentration range tested above and / or the maximum percentage of specific lysis observed within the antibody concentration range tested above Is defined as the reduction in the concentration of antibody required to achieve half. In one embodiment, the increase in ADCC is engineered such that a comparator antibody (which lacks high ADCC) is engineered to overexpress GnTIII and / or has low expression from the fucosyltransferase 8 (FUT8) gene. Examine in the above assay using the same standard production, purification, formulation and storage methods known to those skilled in the art, except that it was not produced from treated host cells (including those engineered for FUT8 knockout, for example) , Against ADCC mediated by the same antibody and produced by the same type of host cell.

「高いＡＤＣＣ」は、例えば前記抗体を突然変異させる及び／または糖鎖工学処理することにより得られ得る。１つの実施形態では、抗体を、例えばＷＯ ２００３／０１１８７８（Ｊｅａｎ−Ｍａｉｒｅｔら）；ＵＳ特許Ｎｏ．６，６０２，６８４（Ｕｍａｎａら）；ＵＳ ２００５／０１２３５４６（Ｕｍａｎａら）；Ｕｍａｎａ，Ｐ．ら，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１７（１９９９）１７６−１８０においてＧｌｃＮＡｃにより二分される抗体のＦｃ領域に結合した二分岐オリゴ糖を有するように糖鎖工学処理する。別の実施形態では、抗体をタンパク質フコシル化を欠く宿主細胞（例えば、Ｌｅｃ１３ ＣＨＯ細胞またはα−１，６−フコシルトランスフェラーゼ遺伝子（ＦＵＴ８）欠失またはＦＵＴ遺伝子発現ノックダウンを有する細胞（例えば、Ｙａｍａｎｅ−Ｏｈｎｕｋｉら，Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．，８７：６１４（２００４）；Ｋａｎｄａ，Ｙ．ら，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，９４（４）：６８０−６８８（２００６）；及びＷＯ ２００３／０８５１０７を参照されたい）において抗体を発現させることによりＦｃ領域に結合させた炭水化物上にフルコースを欠くように糖鎖工学処理する。更に別の実施形態では、抗体配列をそのＦｃ領域においてＡＤＣＣを強化するように工学処理されている（例えば、１つの実施形態では、前記工学処理した抗体バリアントはＦｃ領域の２９８、３３３及び／または３３４（残基のＥＵナンパリング）に１つ以上のアミノ酸置換を有しているＦｃ領域を含む）。   “High ADCC” can be obtained, for example, by mutating and / or glycoengineering the antibody. In one embodiment, the antibody is prepared according to, for example, WO 2003/011878 (Jean-Mairet et al.); 6,602,684 (Umana et al.); US 2005/0123546 (Umana et al.); Umana, P. et al. Et al., Nature Biotechnol. , 17 (1999) 176-180, glycoengineered to have a biantennary oligosaccharide attached to the Fc region of an antibody that is bisected by GlcNAc. In another embodiment, the antibody is transformed into a host cell that lacks protein fucosylation (eg, a Lec13 CHO cell or a cell with an α-1,6-fucosyltransferase gene (FUT8) deletion or FUT gene expression knockdown (eg, Yamane- Antibodies in Ohnuki et al., Biotech. Bioeng., 87: 614 (2004); Kanda, Y. et al., Biotechnol. Bioeng., 94 (4): 680-688 (2006); and WO 2003/085107). In another embodiment, the antibody sequence is engineered to enhance ADCC in its Fc region, so that it lacks full course on the carbohydrate bound to the Fc region. (E.g. one implementation In, antibody variants described above engineering comprises in which Fc region having one or more amino acid substitutions in 298, 333 and / or 334 (EU Nampa ring residue) of the Fc region).

用語「補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）」は、補体の存在下での本発明に従う抗体によるヒト腫瘍標的細胞の溶解を指す。ＣＤＣは、ＣＤ２０発現細胞の調製物を補体の存在下で本発明に従う抗ＣＤ２０抗体を用いて処理することにより調べられ得る。抗体が１００ｎＭの濃度で４時間後腫瘍細胞の２０％以上の溶解（細胞死）を誘発するならば、ＣＤＣが見られる。１つの実施形態では、アッセイは５１ＣｒまたはＥｕ標識腫瘍細胞を用いて実施され。放出された５１ＣｒまたはＥｕを測定する。対照は補体を含むが、抗体を含まない腫瘍標的細胞のインキュベーションを含む。 The term “complement dependent cytotoxicity (CDC)” refers to the lysis of human tumor target cells by an antibody according to the invention in the presence of complement. CDC can be examined by treating a preparation of CD20 expressing cells with an anti-CD20 antibody according to the present invention in the presence of complement. CDC is seen if the antibody induces more than 20% lysis (cell death) of the tumor cells after 4 hours at a concentration of 100 nM. In one embodiment, the assay is performed using 51 Cr or Eu labeled tumor cells. The released 51 Cr or Eu is measured. Controls include incubation of tumor target cells with complement but no antibody.

本明細書中で使用されている用語「ＧＡ１０１抗体」は、ヒトＣＤ２０に結合する以下の抗体：（１）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む抗体；（２）配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む抗体；（３）配列番号９のアミノ酸配列及び配列番号１０のアミノ酸配列を含む抗体；（４）オビヌツズマブとして公知の抗体；または（５）配列番号９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、配列番号１０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む抗体；のいずれか１つを指す。１つの実施形態では、ＧＡ１０１抗体はＩｇＧ１イソタイプ抗体である。   As used herein, the term “GA101 antibody” refers to the following antibodies that bind to human CD20: (1) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, HVR- comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2. H2, HVR-H3 including the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3, HVR-L1 including the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, HVR-L2 including the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and HVR-L3 including the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6. (2) an antibody comprising a VH domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7 and a VL domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8; (3) an antibody comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9 and the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10 (4) an antibody known as obinutuzumab; or (5) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9 and at least 95%, 96%, 97%, 98% Any of the following: An antibody comprising an amino acid sequence having 99% sequence identity and comprising an amino acid sequence having at least 95%, 96%, 97%, 98% or 99% sequence identity with the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10; Point to one. In one embodiment, the GA101 antibody is an IgG1 isotype antibody.

オリゴ糖成分は、治療用糖タンパク質の効果に関連する特性、例えば物理的安定性、プロテアーゼ攻撃に対する耐性、免疫系との相互作用、薬物動態及び具体的生理学的活性に大きく影響を及ぼし得る。前記特性はオリゴ糖の存在または不在だけでなく、オリゴ糖の特殊構造に依存し得る。オリゴ糖構造と糖タンパク質間で幾つかの普遍化がなされ得る。例えば、あるオリゴ糖構造は特定の炭水化物結合タンパク質との相互作用による血流からの糖タンパク質の急速クリアランスを媒介するが、他のオリゴ糖構造は抗体により結合し、望ましくない免疫反応をトリガーし得る（Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｎ．，ら，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１４（１９９６）９７５−９８１）。   Oligosaccharide components can greatly influence properties related to the effects of therapeutic glycoproteins such as physical stability, resistance to protease attack, interaction with the immune system, pharmacokinetics and specific physiological activities. Said properties can depend not only on the presence or absence of oligosaccharides, but also on the specific structure of the oligosaccharides. Several generalizations can be made between oligosaccharide structures and glycoproteins. For example, some oligosaccharide structures mediate rapid clearance of glycoproteins from the bloodstream by interaction with specific carbohydrate binding proteins, while other oligosaccharide structures can be bound by antibodies and trigger unwanted immune responses (Jenkins, N., et al., Nature Biotechnol., 14 (1996) 975-981).

哺乳動物細胞は、ヒト適用のために最も適合性の形態でタンパク質をグリコシル化する能力のために治療用糖タンパク質の製造のための好ましい宿主である（Ｃｕｍｍｉｎｇ，Ｄ．Ａ．，ら，Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ，１（１９９１）１１５−１３０；Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｎ．，ら，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１４（１９９６）９７５−９８１）。細菌は非常にまれにしかタンパク質をグリコシル化せず、酵母、糸状菌、昆虫及び植物細胞のような類似の他のタイプの宿主は血流からの迅速クリアランス、望ましくない免疫相互作用、幾つかの特定の場合の低い生物学的活性に関連するグリコシル化パターンを生ずる。哺乳動物細胞の中で、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞が最近２０年の間最も一般的に使用されている。適当なグリコシル化パターンを与えることに加えて、これらの細胞により、遺伝的に安定で高い産生性のクローン細胞株が常に作成される。これらは無血清培地を用いて簡単なバイオリタクターで高密度まで培養され得、安全且つ再現性あるバイオプロセスを開発することができる。他の通常使用される動物細胞には、ベビーハムスター腎（ＢＨＫ）細胞、ＮＳＯ−及びＳＰ２／０−マウスミエローマ細胞が含まれる。より最近では、トランスジェニック動物からの産生も試験されている（Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｎ．ら，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１４（１９９６）９７５−９８１）。   Mammalian cells are preferred hosts for the production of therapeutic glycoproteins due to their ability to glycosylate proteins in a form that is most compatible for human application (Cumming, DA, et al., Glycobiology, 1 (1991) 115-130; Jenkins, N., et al., Nature Biotechnol., 14 (1996) 975-981). Bacteria very rarely glycosylate proteins, and other similar types of hosts such as yeast, filamentous fungi, insects and plant cells have rapid clearance from the bloodstream, undesirable immune interactions, some It produces glycosylation patterns associated with low biological activity in certain cases. Among mammalian cells, Chinese hamster ovary (CHO) cells have been most commonly used for the last 20 years. In addition to providing the appropriate glycosylation pattern, these cells always create a genetically stable and highly productive clonal cell line. These can be cultured to a high density with a simple bioreactor using a serum-free medium, and a safe and reproducible bioprocess can be developed. Other commonly used animal cells include baby hamster kidney (BHK) cells, NSO- and SP2 / 0-mouse myeloma cells. More recently, production from transgenic animals has also been tested (Jenkins, N. et al., Nature Biotechnol., 14 (1996) 975-981).

すべての抗体が重鎖定常領域中の保存位置に炭水化物構造を含んでおり、各イソタイプはタンパク質集合、分泌または機能活性に不定に影響を与えるＮ結合炭水化物構造の別個のアレーを有している（Ｗｒｉｇｈｔ，Ａ．，ａｎｄ Ｍｏｎｉｓｏｎ，Ｓ．Ｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ．，１５（１９９７）２６−３２）。結合しているＮ結合炭水化物の構造はプロセッシングの程度に応じて大きく異なり、高マンノース、多分岐及び二分岐複合オリゴ糖が含まれ得る（Ｗｒｉｇｈｔ，Ａ．，ａｎｄ Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓ．Ｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ．，１５（１９９７）２６−３２）。典型的には、モノクローナル抗体が複数の糖型として存在するように特定のグリコシル化部位で結合しているコアオリゴ糖構造の不均一プロセッシングがある。同様に、細胞株間で抗体グリコシル化に大きな違いがあり、異なる培養条件下で増殖させた所与の細胞株で小さな差も見られることが判明している（Ｌｉｆｅｌｙ，Ｍ．Ｒ．ら，Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ，５（１９９５）８１３−８２２）。   All antibodies contain carbohydrate structures at conserved positions in the heavy chain constant region, and each isotype has a separate array of N-linked carbohydrate structures that indefinitely affect protein assembly, secretion or functional activity ( Wright, A., and Monison, SL, Trends Biotech., 15 (1997) 26-32). The structure of the attached N-linked carbohydrate varies greatly depending on the degree of processing and can include high mannose, multi-branched and bi-branched complex oligosaccharides (Wright, A., and Morrison, SL, Trends Biotech). , 15 (1997) 26-32). There is typically heterogeneous processing of core oligosaccharide structures attached at specific glycosylation sites such that monoclonal antibodies exist as multiple glycoforms. Similarly, it has been found that there are large differences in antibody glycosylation between cell lines, with minor differences seen in a given cell line grown under different culture conditions (Lifely, MR, et al., Glycobiology). , 5 (1995) 813-822).

簡単な産生方法を維持し、重要な望ましくない副作用を潜在的に避けながら、効力を大きく増加させるための１つの方法は、Ｕｍａｎａ，Ｐ．，ら，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１７（１９９９）１７６−１８０及びＵＳ ６，６０２，６８４に記載されているようにオリゴ糖成分を工学処理することによりモノクローナル抗体の天然細胞媒介エフェクター機能を強化することである。癌免疫療法において最も一般的に使用されている抗体であるＩｇＧ１タイプ抗体は各ＣＨ２ドメイン中のＡｓｎ２９７に保存Ｎ結合グリコシル化部位を有している糖タンパク質である。Ａｓｎ２９７に結合している２つの複合型二分岐オリゴ糖はＣＨ２ドメイン間で埋められて、ポリペフーチド骨格を有する広いコンタクトを形成し、その存在は抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）のようなエフェクター機能を媒介するために抗体にとって必須である（Ｌｉｆｅｌｙ，Ｍ．Ｒ．ら，Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ，５（１９９５）８１３−８２２；Ｊｅｆｆｅｒｉｓ，Ｒ．ら，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．，１６３（１９９８）５９−７６；Ｗｒｉｇｈｔ，Ａ．，ａｎｄ Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓ．Ｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１５（１９９７）２６−３２）。   One method for greatly increasing efficacy while maintaining a simple production method and potentially avoiding important undesirable side effects is described in Umana, P .; , Et al., Nature Biotechnol. 17 (1999) 176-180 and US 6,602,684 to enhance the natural cell-mediated effector function of monoclonal antibodies by engineering the oligosaccharide component. The IgG1-type antibody, the most commonly used antibody in cancer immunotherapy, is a glycoprotein having a conserved N-linked glycosylation site at Asn297 in each CH2 domain. Two complex biantennary oligosaccharides bound to Asn297 are buried between the CH2 domains to form a wide contact with a polypeptide backbone, the presence of which is an effector function such as antibody-dependent cytotoxicity (ADCC) Essential for antibodies to mediate (Lifely, MR, et al., Glycobiology, 5 (1995) 813-822; Jefferis, R., et al., Immunol. Rev., 163 (1998) 59-76; Wright, A., and Morrison, SL, Trends Biotechnol., 15 (1997) 26-32).

チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞において二分オリゴ糖の形成を触媒するグリコシルトランスフェラーゼであるβ（１，４）−Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＩＩＩ（”ＧｎＴＩＩＩ）を過剰発現させると、工学処理したＣＨＯ細胞により産生される抗神経芽腫キメラモノクローナル抗体（ｃｈＣＥ７）のインビトロＡＤＣＣ活性が大きく増加することは既に判明していた（全文を参照により本明細書に組み入れるＵｍａｎａ，Ｐ．ら，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１７（１９９９）１７６−１８０；及びＷＯ ９９／１５４３４２を参照されたい）。抗体ｃｈＣＥ７は、高い腫瘍親和性及び特異性を有するが、ＧｎＴＩＩＩ酵素を欠く標準の産業細胞株において産生したとき臨床的に有用である可能性が少ないコンジュゲートされていないモノクローナル抗体の大きなクラスに属している（Ｕｍａｎａ，Ｐ．ら，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１７（１９９９）１７６−１８０）。この研究は、まずＡＤＣＣ活性の大きな増加がＧｎＴＩＩＩを発現するように抗体産生細胞を工学処理することにより得られ得、二分非フコシル化オリゴ糖を含めた定常領域（Ｆｃ）に関連する二分オリゴ糖の割合を天然に存在する抗体で見られるレベル以上に増加させる。   Over-expression of β (1,4) -N-acetylglucosaminyltransferase III (“GnTIII), a glycosyltransferase that catalyzes the formation of bisected oligosaccharides in Chinese hamster ovary (CHO) cells, engineered CHO cells It has been found that the in vitro ADCC activity of the anti-neuroblastoma chimeric monoclonal antibody (chCE7) produced by is greatly increased (Umana, P. et al., Nature Biotechnol., 17 incorporated herein by reference in its entirety). (1999) 176-180; and WO 99/154342. The antibody chCE7 has high tumor affinity and specificity but is clinically useful when produced in standard industrial cell lines lacking the GnTIII enzyme. Can be Belongs to a large class of unconjugated monoclonal antibodies with few (Umana, P. et al., Nature Biotechnol., 17 (1999) 176-180) This study shows that first a large increase in ADCC activity expresses GnTIII Can be obtained by engineering antibody-producing cells in such a way that the proportion of dichogosaccharides related to the constant region (Fc), including dichotomous non-fucosylated oligosaccharides, is higher than that found in naturally occurring antibodies. increase.

１つの実施形態では、本発明のＧＡ１０１抗体を含む組成物は高いＡＤＣＣ活性を有するように工学処理したＧＡ１０１抗体を含む。   In one embodiment, a composition comprising a GA101 antibody of the invention comprises a GA101 antibody engineered to have high ADCC activity.

本明細書中で使用されている用語「Ｂｃｌ−２」は、タンパク質のＢｃｌ−２ファミリーのメンバーであるＢｃｌ−２タンパク質（Ｓｗｉｓｓ Ｐｒｏｔ ＩＤ Ｎｏ．Ｐ１０４１５）を指す（Ｃｏｒｙ，Ｓ．，ａｎｄ Ａｄａｍｓ，Ｊ．Ｍ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，２（２００２）６４７−６５６；Ａｄａｍｓ，Ｇｅｎｅｓ ｕｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１７（２００３）２４８１−２４９５；Ｄａｎｉａｌ，Ｎ．Ｎ．，ａｎｄ Ｋｏｒｓｍｅｙｅｒ，Ｓ．Ｊ．，Ｃｅｌｌ，１１６（２００４）２０５−２１９；Ｐｅｔｒｏｓ、Ａ．Ｍ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ，１６４４（２００４）８３−９４）。   As used herein, the term “Bcl-2” refers to a Bcl-2 protein (Swiss Prot ID No. P10415) that is a member of the Bcl-2 family of proteins (Cory, S., and Adams, J. M., Nature Reviews Cancer, 2 (2002) 647-656; Adams, Genes and Development, 17 (2003) 2481-2495; Danial, NN, and Korsmeyer, S. J., Cell, 116 ( 2004) 205-219; Petros, AM, Biochim Biophys Acta, 1644 (2004) 83-94).

本明細書中で使用されている用語「選択的Ｂｃｌ−２インヒビター」は、参照により本明細書に組み入れる国際公開ＷＯ２０１０／１３８５８８及び米国特許公開ＮＯ．ＵＳ２０１０／０３０５１２２に記載されている式ＩのＢｃｌ−２インヒビターである２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）ベンズアミド（ＡＢＴ−１９９またはＧＤＣ−０１９９としても公知）を指す。   As used herein, the term “selective Bcl-2 inhibitor” refers to International Publication Nos. WO 2010/138588 and US Publication No. 2- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yloxy) -4- (4-((2- (4-chlorophenyl), a Bcl-2 inhibitor of the formula I described in US 2010/030122. ) -4,4-dimethylcyclohex-1-enyl) methyl) piperazin-1-yl) -N- (3-nitro-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methylamino) phenylsulfonyl) Refers to benzamide (also known as ABT-199 or GDC-0199).

Figure 2018184417
Figure 2018184417

用語「ＣＤ２０抗原の発現」は、細胞、例えばＴまたはＢ細胞におけるＣＤ２０抗原の有意なレベルの発現を示すと意図される。１つの実施形態では、本発明の方法に従って治療しようとする患者はＢ細胞腫瘍または癌上のＣＤ２０を有意なレベルで発現する。「ＣＤ２０発現癌」を有している患者は当業界で公知の標準アッセイにより調べられ得る。例えば、ＣＤ２０抗原発現は免疫組織化学的（ＩＨＣ）検出、ＦＡＣＳを用いて、または対応するｍＲＮＡのＰＣＲベース検出により調べられ得る。   The term “CD20 antigen expression” is intended to indicate a significant level of expression of the CD20 antigen in a cell, eg, a T or B cell. In one embodiment, a patient to be treated according to the methods of the present invention expresses CD20 on a B cell tumor or cancer at a significant level. Patients with “CD20 expressing cancer” can be examined by standard assays known in the art. For example, CD20 antigen expression can be examined using immunohistochemical (IHC) detection, FACS, or by PCR-based detection of the corresponding mRNA.

本明細書中で使用されている用語「ＣＤ２０発現癌」は、癌細胞がＣＤ２０抗原の発現を示す全ての癌を指す。ＣＤ２０発現癌は、例えばリンパ腫、リンパ球性白血病、肺癌、非小細胞性肺（ＮＳＣＬ）癌、細気管支肺胞性細胞肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸部癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中皮腫、肝細胞癌、胆道癌、中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍、脊髄軸の腫瘍、脳幹グリオーマ、多形性膠芽細胞腫、星状膠細胞腫、神経鞘腫、上衣腫、髄芽腫、髄膜腫、扁平上皮癌、下垂体腺腫であり得、上記癌のいずれかの難治性のもの、或いは１つ以上の上記癌の組合せが含まれる。   As used herein, the term “CD20 expressing cancer” refers to any cancer in which cancer cells exhibit expression of the CD20 antigen. CD20 expressing cancer is, for example, lymphoma, lymphocytic leukemia, lung cancer, non-small cell lung (NSCL) cancer, bronchioloalveolar cell lung cancer, bone cancer, pancreatic cancer, skin cancer, head and neck cancer, skin or intraocular black Tumor, uterine cancer, ovarian cancer, rectal cancer, anal cancer, stomach cancer, stomach cancer, colon cancer, breast cancer, uterine cancer, fallopian tube cancer, endometrial cancer, cervical cancer, vaginal cancer, vulvar cancer, Hodgkin's disease, Esophageal cancer, small intestine cancer, endocrine cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer, adrenal cancer, soft tissue sarcoma, urethral cancer, penile cancer, prostate cancer, bladder cancer, renal or ureteral cancer, renal cell cancer, renal pelvic cancer, Mesothelioma, hepatocellular carcinoma, biliary tract cancer, central nervous system (CNS) tumor, spinal axis tumor, brain stem glioma, glioblastoma multiforme, astrocytoma, schwannoma, ependymoma, medulloblast May be a tumor, meningioma, squamous cell carcinoma, pituitary adenoma, refractory of any of the above cancers, or one or more of the above It includes a combination of.

１つの実施形態では、本明細書中で使用されているＣＤ２０発現癌は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ））及びリンパ球性白血病を指す。リンパ腫及びリンパ球性白血病には、他のタイプのリンパ腫及びリンパ球性白血病の中で、例えばａ）濾胞性リンパ腫、ｂ）小型非切れ込み核細胞リンパ腫／バーキットリンパ腫（地方病性バーキットリンパ腫、散発性バーキットリンパ腫及び非バーキットリンパ腫を含む）、ｃ）辺縁帯リンパ腫（節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（粘膜関連リンパ組織リンパ腫，ＭＡＬＴ）、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫及び脾臓辺縁帯リンパ腫を含む）、ｄ）マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ｅ）大細胞リンパ腫（Ｂ細胞びまん性大細胞リンパ腫（ＤＬＣＬ）、びまん性混合細胞リンパ腫、免疫芽球性リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、血管中心性リンパ腫−肺Ｂ細胞リンパ腫を含む）、ｆ）ヘアリーセル白血病、ｇ）リンパ球性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ｈ）急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、ｉ）プラズマ細胞腫瘍、プラズマ細胞ミエローマ、多発性骨髄腫、プラズマ細胞腫、ｊ）ホジキン病、ｋ）急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）が含まれる。   In one embodiment, CD20-expressing cancer as used herein refers to lymphoma (eg, B cell non-Hodgkin lymphoma (NHL)) and lymphocytic leukemia. Lymphomas and lymphocytic leukemias include, among other types of lymphomas and lymphocytic leukemias, for example: a) follicular lymphoma, b) small non-cutting nuclear cell lymphoma / Burkitt lymphoma (local disease Burkitt lymphoma, sporadic C) marginal zone lymphoma (extranodal marginal zone B cell lymphoma (mucosal-associated lymphoid tissue lymphoma, MALT), nodal marginal zone B cell lymphoma and spleen margin) Including marginal zone lymphoma), d) mantle cell lymphoma (MCL), e) large cell lymphoma (B cell diffuse large cell lymphoma (DLCL), diffuse mixed cell lymphoma, immunoblastic lymphoma, primary mediastinal B Cell lymphoma, angiocentric lymphoma-including lung B-cell lymphoma), f) hairy cell leukemia, g) lymphocytic lymphoma, Waldens Lame macroglobulinemia, h) acute lymphocytic leukemia (ALL), chronic lymphocytic leukemia (CLL) / small lymphocytic lymphoma (SLL), B-cell prolymphocytic leukemia, i) plasma cell tumor, plasma Cellular myeloma, multiple myeloma, plasmacytoma, j) Hodgkin's disease, k) acute myeloid leukemia (AML).

１つの実施形態では、ＣＤ２０発現癌はＢ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。別の実施形態では、ＣＤ２０発現癌はマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、Ｂ細胞びまん性大細胞リンパ腫（ＤＬＣＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、バーキットリンパ腫、ヘアリーセル白血病、濾胞性リンパ腫、多発性骨髄腫、辺縁帯リンパ腫、移植後リンパ球増殖性疾患（ＰＴＬＤ）、ＨＩＶ関連リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症または原発性ＣＮＳリンパ腫である。   In one embodiment, the CD20 expressing cancer is B cell non-Hodgkin lymphoma (NHL). In another embodiment, the CD20 expressing cancer is mantle cell lymphoma (MCL), acute lymphocytic leukemia (ALL), chronic lymphocytic leukemia (CLL), B cell diffuse large cell lymphoma (DLCL), acute myeloid leukemia. (AML), Burkitt lymphoma, hairy cell leukemia, follicular lymphoma, multiple myeloma, marginal zone lymphoma, post-transplant lymphoproliferative disease (PTLD), HIV-related lymphoma, Waldenstrom macroglobulinemia or Primary CNS lymphoma.

本明細書中で使用されている「再発性または難治性」ＣＬＬには、少なくとも１つの事前の化学療法含有治療レジメンを受けたＣＬＬ患者が含まれる。再発性患者は、通常事前の化学療法含有治療レジメンに応答した後発現した進行性疾患を有している。難治性患者は通常６ヶ月以内に最後の事前の化学療法含有レジメンに対して応答しなかったか、または再発した。   As used herein, “relapsed or refractory” CLL includes CLL patients who have received at least one prior chemotherapy-containing treatment regimen. Recurrent patients usually have progressive disease that develops after responding to a prior chemotherapy-containing treatment regimen. Refractory patients usually did not respond or relapse to the last prior chemotherapy-containing regimen within 6 months.

本明細書中で使用されている「未治療の」ＣＬＬには、ＣＬＬと診断されたが、通常事前の化学療法または免疫療法を受けていない患者が含まれる。救急、局所限局放射線療法（例えば、圧迫サインまたは症状を軽減するために）、またはコルチコステロイドの病歴を有する患者はまだ治療を受けていないとみなされ得る。   As used herein, “untreated” CLL includes patients who have been diagnosed with CLL but who have not usually received prior chemotherapy or immunotherapy. Patients with a history of first aid, localized radiotherapy (eg, to relieve pressure signs or symptoms), or corticosteroids may be considered untreated.

本明細書中で使用されている用語「治療する」は、別の指示がない限り、患者において腫瘍の増殖、腫瘍転移、または他の発癌性または腫瘍性細胞の進行を部分的または完全に逆転、緩和、抑制すること、或いはそれらを部分的または完全に防止することを意味する。本明細書中で使用されている用語「治療」は、別の指示がない限り、治療行為を指す。   The term “treating” as used herein, unless otherwise indicated, partially or fully reverses tumor growth, tumor metastasis, or other oncogenic or neoplastic cell progression in a patient. Means mitigating, suppressing, or partially or completely preventing them. As used herein, the term “treatment” refers to a therapeutic act unless otherwise indicated.

例えば癌に対して適用される場合、用語「治療方法」またはその均等用語は、患者の癌細胞の数を減少させるか除去するか、或いは癌の症状を緩和することを意図している作用の手順または過程を指す。癌または別の増殖性疾患の「治療方法」は、必ずしも癌細胞または他の疾患が実際に除去されること、細胞の数または疾患が実際に減ること、または癌または他の疾患が実際緩和されることを意味しない。多くの場合、癌の治療方法は成功の可能性が低くても実施されるが、患者の病歴及び推定平均余命を考えれば作用の全体的に有利な過程を誘導すると見なされている。用語「共投与」または「共投与する」は、タイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体及び選択的Ｂｃｌ−２インヒビターを２つの別々の製剤として投与することを指す。共投与は同時でも、いずれかの順序での順次でもよい。１つの更なる実施形態では、両方（または、全ての）活性物質が同時にその生物学的活性を発揮している期間がある。タイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体及び選択的Ｂｃｌ−２インヒビターを同時にまたは順次静脈内（ｉ．ｖ．）により共投与する（例えば、連続注入中（抗体に対して、最終的にはＢｃｌ−２インヒビターに対して；またはＢｃｌ−２インヒビターは経口投与する）。両治療薬を順次共投与する場合、これらの治療薬を「特定期間」あけて２つの別々の投与で投与する。用語「特定期間」は１時間〜１５日間を意味する。例えば、治療薬の１つを他の治療薬の投与から約１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１日、または２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１時間以内に投与し得、１つの実施形態では特定期間は１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１日間、または２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１時間である。   For example, when applied to cancer, the term “therapeutic method” or its equivalent term refers to an action intended to reduce or eliminate the number of cancer cells in a patient or to alleviate the symptoms of cancer. Refers to a procedure or process. A “treatment method” for cancer or another proliferative disease does not necessarily mean that cancer cells or other diseases are actually removed, the number of cells or disease actually decreases, or the cancer or other diseases are actually alleviated. Does not mean that. In many cases, cancer treatment methods are implemented even with a low probability of success, but are considered to induce an overall favorable process of action given the patient's medical history and estimated life expectancy. The term “co-administration” or “co-administer” refers to the administration of a type II anti-CD20 antibody and a selective Bcl-2 inhibitor as two separate formulations. Co-administration may be simultaneous or sequential in any order. In one further embodiment, there is a period in which both (or all) active substances exert their biological activity simultaneously. Type II anti-CD20 antibody and selective Bcl-2 inhibitor are co-administered simultaneously or sequentially intravenously (iv) (eg, during continuous infusion (for antibodies and ultimately for Bcl-2 inhibitors) Or the Bcl-2 inhibitor is administered orally.) When co-administering both therapeutic agents sequentially, these therapeutic agents are administered in two separate doses with a “specified period.” The term “specified period” is 1 Means 15-15 days, for example, one of the therapeutic agents is about 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, from the administration of the other therapeutic agent 2 or 1 day, or 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, Can be administered within 2 or 1 hour, in one embodiment Duration is 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 or 1 day, or 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 or 1 hour.

用語「同時に」は、同時に、または短期間内、通常１時間未満内を意味する。   The term “simultaneously” means simultaneously or within a short period, usually less than 1 hour.

本明細書中で使用されている投与期間は、各治療薬を少なくとも１回投与する期間を意味する。投与サイクルは通常約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０日間であり、１つの実施形態では６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４日間、例えば７または１４日間である。   As used herein, a period of administration means a period of administration of each therapeutic agent at least once. The dosing cycle is usually about 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23. 24, 25, 26, 27, 28, 29 or 30 days, and in one embodiment 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 or 14 days, for example 7 or 14 days.

ある実施形態では、投与期間は投与サイクルである。   In certain embodiments, the administration period is an administration cycle.

抗体を患者に対して研究者、獣医、医師または他の臨床医が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す各化合物または組合せの量である「治療有効量」（または、単に「有効量」）で投与することは自明である。有効量の治療薬の投与は１回投与または分割用量投与であり得る。「分割用量投与」は、有効量を複数の用量に、好ましくは２つに分割し、好ましくは１または２日以内に投与することを意味する。例えば、１００ｍｇの選択的ＢＣＬ−２インヒビターが有効であると見なされたならば、１００ｍｇを１回投与しても、５０ｍｇを２回投与してもよい。副作用を減らすために分割用量を投与期間の始めに投与することが時々望ましい。有効用量を分割用量で投与する場合でも、有効量の１回投与も考えられる。例えば、１００ｍｇが選択的Ｂｃｌ−２インヒビターの有効量であり、ある期間にわたり、例えば２日間にわたって５０ｍｇ用量を２回投与する場合、有効量を期間中に１回しか投与しない。   A “therapeutically effective amount” that is the amount of each compound or combination that elicits the biological or medical response of a tissue, system, animal or human that a researcher, veterinarian, physician or other clinician seeks for antibodies to the patient. It is self-evident that it is administered (or simply “effective amount”). Administration of an effective amount of the therapeutic agent can be a single dose or a divided dose. “Split dose administration” means that the effective amount is divided into multiple doses, preferably divided into two, preferably administered within one or two days. For example, if 100 mg of a selective BCL-2 inhibitor is deemed effective, 100 mg may be administered once or 50 mg may be administered twice. It is sometimes desirable to administer divided doses at the beginning of the dosing period to reduce side effects. Even when the effective dose is administered in divided doses, a single administration of the effective amount is also contemplated. For example, if 100 mg is an effective amount of a selective Bcl-2 inhibitor and a 50 mg dose is administered twice over a period of time, eg, 2 days, the effective amount is administered only once during the period.

タイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体及びＢｃｌ−２インヒビターの共投与の量及び共投与のタイミングは、治療対象の患者のタイプ（種、性別、年齢、体重等）及び状態、及び治療対象の疾患または状態の重症度に依存する。適当には、タイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体及びＢｃｌ−２インヒビターを患者に対して１回で、または一連の治療にわたって共投与する。疾患のタイプ及び重症度に応じて、約１μｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ）のタイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体及び０．１ｍｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇ（例えば、１０〜１５０ｍｇ／ｋｇ）の選択的Ｂｃｌ−２インヒビターが患者に対して両薬物を共投与するための初期候補用量である。投与が静脈内であるならば、タイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体またはＢｃｌ−２インヒビターの初期注入時間はその後の注入時間より長くてもよく、例えば初期注入では約９０分、その後の注入では約３０分である（初期注入が十分に耐えられるならば）。   The amount and timing of co-administration of type II anti-CD20 antibody and Bcl-2 inhibitor depends on the type (species, sex, age, weight, etc.) and condition of the patient being treated and the severity of the disease or condition being treated. Depends on the degree. Suitably, type II anti-CD20 antibody and Bcl-2 inhibitor are co-administered to the patient at one time or over a series of treatments. Depending on the type and severity of the disease, about 1 μg / kg to 50 mg / kg (eg 0.1 to 20 mg / kg) of type II anti-CD20 antibody and 0.1 mg / kg to 200 mg / kg (eg 10 to 10 mg / kg). 150 mg / kg) of a selective Bcl-2 inhibitor is an initial candidate dose for co-administration of both drugs to a patient. If administration is intravenous, the initial infusion time of the type II anti-CD20 antibody or Bcl-2 inhibitor may be longer than the subsequent infusion time, for example about 90 minutes for the initial infusion and about 30 minutes for the subsequent infusion. Yes (if the initial injection is well tolerated).

１つの実施形態では、タイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体の好ましい用量は約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、または５００ｍｇ〜３０００ｍｇ均一用量である。よって、約０．５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇの１つ以上の用量、或いは５００ｍｇ〜３０００ｍｇ均一用量（または、その組合せ）を患者に対して共投与し得る。Ｂｃｌ−２インヒビターの好ましい用量は２０ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。患者のタイプ（種、性別、年齢、体重等）及び状態、並びに抗ＣＤ２０抗体及びＢｃｌ−２インヒビターのタイプに応じて、抗ＣＤ２０抗体の用量及び投与スケジュールはＢｃｌ−２インヒビターの用量とは異なり得る。例えば、抗ＣＤ２０抗体を例えば１〜３週間毎に１回、Ｂｃｌ−２インヒビターを毎日または２〜７日毎に投与し得る。最初に高い負荷量、次いで１つ以上のより低い用量を投与してもよい。   In one embodiment, a preferred dose of type II anti-CD20 antibody ranges from about 0.05 mg / kg to about 30 mg / kg, preferably 1 mg / kg to 30 mg / kg, or is a uniform dose of 500 mg to 3000 mg. Thus, one or more doses of about 0.5 mg / kg, 2.0 mg / kg, 4.0 mg / kg, 10 mg / kg or 30 mg / kg, or a 500 mg to 3000 mg uniform dose (or a combination thereof) to the patient Can be co-administered. A preferred dose of Bcl-2 inhibitor may range from 20 mg / kg to about 150 mg / kg, preferably 1 mg / kg to 10 mg / kg. Depending on the type of patient (species, gender, age, weight, etc.) and condition, and the type of anti-CD20 antibody and Bcl-2 inhibitor, the dose and schedule of anti-CD20 antibody may differ from the dose of Bcl-2 inhibitor . For example, an anti-CD20 antibody may be administered, for example, once every 1-3 weeks, and a Bcl-2 inhibitor daily or every 2-7 days. A high loading dose may be administered first, followed by one or more lower doses.

本発明は、一部、タイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体及び選択的Ｂｃｌ−２インヒビターを含む組成物に関する。   The present invention relates in part to a composition comprising a type II anti-CD20 antibody and a selective Bcl-2 inhibitor.

好ましい実施形態では、本発明の組成物はＣＤ２０発現癌を患っている患者における転移または更なる播種を予防または抑制するために有用である。この組成物は前記患者の生存期間の延長、前記患者の無憎悪生存期間の延長、応答期間の延長のために有用であり、その結果生存期間、無憎悪生存期間、応答率または応答期間により調べて治療患者の統計的に有意であり且つ臨床的に有意義な改善が生ずる。好ましい実施形態では、組成物は患者群の応答を高めるために有用である。   In a preferred embodiment, the compositions of the invention are useful for preventing or inhibiting metastasis or further dissemination in patients suffering from a CD20 expressing cancer. This composition is useful for prolonging the patient's survival time, prolonging the patient's progression-free survival, prolonging the response time, and as a result determined by survival, progression-free survival, response rate or response time. A statistically significant and clinically significant improvement of the treated patient. In a preferred embodiment, the composition is useful for enhancing the response of a group of patients.

本発明では、ＣＤ２０発現癌のタイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体及びＢｃｌ−２インヒビター併用療法において前記物質（例えば、サイトカイン）の効果を高める追加の細胞傷害剤、化学療法剤または抗癌剤または化合物を使用し得る。好適には、前記分子は意図する目的のために有効である量で組み合わせて存在させる。好ましくは、前記物質の効果を高める追加の細胞傷害剤、化学療法剤または抗癌剤または化合物なしで、タイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体及びＢｃｌ−２インヒビター併用療法を使用する。   In the present invention, an additional cytotoxic agent, chemotherapeutic agent or anticancer agent or compound that enhances the effect of the substance (eg, cytokine) in the combination therapy of type 20 anti-CD20 antibody and Bcl-2 inhibitor of CD20 expressing cancer may be used. Preferably, the molecules are present in combination in amounts that are effective for the intended purpose. Preferably, a type II anti-CD20 antibody and Bcl-2 inhibitor combination therapy is used without an additional cytotoxic, chemotherapeutic or anticancer agent or compound that enhances the effect of the substance.

前記物質には、例えばアルキル化作用を有するアルキル化剤、例えばシクロホスファミド（ＣＴＸ；例えばシトキサン（Ｒ））、クロラムブシル（ＣＨＬ；例えばロイケラン（Ｒ））、シスプラチン（ＣｉｓＰ；例えばプラチノール（Ｒ））、ブスルファン（例えば、マイレラン（Ｒ））、メルファラン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ストレプトゾトシン、トリエチレンメラミン（ＴＥＭ）、マイトマイシンＣ等；代謝拮抗薬、例えばメトトレキサート（ＭＴＸ）、エトポシド（ＶＰ１６；例えばベペシド（Ｒ））、６−メルカプトプリン（６ＭＰ）、６−チオグアニン（６ＴＧ）、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カペシタビン（例えばゼローダ（Ｒ））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）等；抗生物質、例えばアクチノマイシンＤ、ドキソルビシン（ＤＸＲ；例えばアドリアマイシン（Ｒ））、ダウノルビシン（ダウノマイシン）、ブレオマイシン、ミトラマイシン等；アルカロイド、例えばビンクリスチン（ＶＣＲ）、ビンブラスチン等のようなビンアルカロイド；及び他の抗腫瘍剤、例えばパクリタキセル（例えばタキソール（Ｒ））及びパクリタキセル誘導体、細胞増殖抑制剤、グルココルチコイド（例えば、デキサメタゾン（ＤＥＸ；例えばデカドロン（Ｒ）））及びコルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）、ヌクレオシド酵素阻害剤（例えば、ヒドロキシ尿素）、アミノ酸枯渇酵素（例えば、アスパラギナーゼ）、ロイコボリン及び他の葉酸誘導体、並びに類似の各種抗腫瘍剤が含まれる。追加物質として、アミホスチン（例えばエチヨル（Ｒ））、ダクチノマイシン、メクロレタミン（ニトロジェンマスタード）、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソルビシンリポ（例えばドキシル（Ｒ））、ゲムシタビン（例えばジェムザール（Ｒ））、ダウノルビシンリポ（例えばダウノキソーム（Ｒ））、プロカルバジン、マイトマイシン、ドセタキセル（例えばタキソテレ（Ｒ））、アルデスロイキン、カルボプラチン、オキサリプラチン、クラドリビン、カンプトテシン、ＣＰＴ １１（イリノテカン）、１０−ヒドロキシ７−エチル−カンプトテシン（ＳＮ３８）、フロクスウリジン、フルダラビン、イホスファミド、イダルビシン、メスナ、インターフェロンβ、インターフェロンα、ミトキサントロン、トポテカン、ロイプロリド、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、プリカマイシン、ミトタン、ペグアスパラガーゼ、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、タモキシフェン、テニポシド、テストラクトン、チオグアニン、チオテパ、ウラシルマスタード、ビノレルビン、クロラムブシルも使用し得る。好ましくは、前記追加物質なしでタイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体及びＢｃｌ−２インヒビター併用療法を使用する。   Examples of the substance include alkylating agents having an alkylating action, such as cyclophosphamide (CTX; for example, cytoxan (R)), chlorambucil (CHL; for example, leukeran (R)), cisplatin (CisP; for example, platinol (R) ), Busulfan (eg, myrelan (R)), melphalan, carmustine (BCNU), streptozotocin, triethylenemelamine (TEM), mitomycin C and the like; antimetabolites such as methotrexate (MTX), etoposide (VP16; eg bepeside ( R)), 6-mercaptopurine (6MP), 6-thioguanine (6TG), cytarabine (Ara-C), 5-fluorouracil (5-FU), capecitabine (eg Xeloda (R)), dacarbazine (DTIC) and the like; Antibiotics, for example Cutinomycin D, doxorubicin (DXR; eg adriamycin (R)), daunorubicin (daunomycin), bleomycin, mitramycin etc .; alkaloids eg vin alkaloids such as vincristine (VCR), vinblastine etc .; and other antitumor agents such as paclitaxel (Eg taxol (R)) and paclitaxel derivatives, cytostatics, glucocorticoids (eg dexamethasone (DEX; eg decadron (R))) and corticosteroids (eg prednisone), nucleoside enzyme inhibitors (eg hydroxy Urea), amino acid depleting enzymes (eg, asparaginase), leucovorin and other folic acid derivatives, and various similar antitumor agents. Additional substances include amifostine (eg, ethiol (R)), dactinomycin, mechloretamine (nitrogen mustard), streptozocin, cyclophosphamide, lomustine (CCNU), doxorubicin lipo (eg, doxil (R)), gemcitabine (eg, Gemzar (R)), daunorubicin lipo (eg, daunoxosome (R)), procarbazine, mitomycin, docetaxel (eg, taxotere (R)), aldesleukin, carboplatin, oxaliplatin, cladribine, camptothecin, CPT 11 (irinotecan), 10-hydroxy 7-ethyl-camptothecin (SN38), floxuridine, fludarabine, ifosfamide, idarubicin, mesna, interferon β, interferon α, mitoki Nthrone, topotecan, leuprolide, megestrol, melphalan, mercaptopurine, pricamycin, mitotane, pegasparagase, pentostatin, pipbroman, pricamycin, tamoxifen, teniposide, test lactone, thioguanine, thiotepa, uracil mustard, vinorelbine, chlorambucil Can also be used. Preferably, a type II anti-CD20 antibody and Bcl-2 inhibitor combination therapy is used without the additional substance.

化学療法レジメンにおける上記に記載した細胞傷害剤及び抗癌剤、並びにタンパク質キナーゼ阻害剤のような抗増殖性標的特異的抗癌剤の使用は通常癌治療業界で十分に特徴づけられており、本発明でのその使用は若干の調節はあるが、耐性及び有効性をモニターするため及び投与ルート及び用量をコントロールするために同様に考慮される。例えば、細胞傷害剤の実際の用量は、組織培養方法を用いて調べられる患者の培養細胞応答に依存して異なり得る。通常、用量は追加の他の物質の非存在下で使用される量に比して低減される。   The use of anti-proliferative target-specific anti-cancer agents such as the above-mentioned cytotoxic and anti-cancer agents, and protein kinase inhibitors in chemotherapeutic regimens is usually well characterized in the cancer treatment industry and its use in the present invention Although use is somewhat controlled, it is similarly considered to monitor tolerance and efficacy and to control route of administration and dosage. For example, the actual dose of cytotoxic agent can vary depending on the cultured cell response of the patient being examined using tissue culture methods. Usually the dose is reduced relative to the amount used in the absence of additional other substances.

有効な細胞傷害剤の典型的な用量は製造業者が推奨している範囲であり得、動物モデルでの１つ以上のインビドロ応答が示されている場合には最高約１桁の濃度または量まで低減され得る。よって、実際の用量は医師の判断、患者の状態、及び初代培養した悪性細胞または組織培養した組織サンプルのインビトロ応答性または適切な動物モデルで観察される応答に基づく治療方法の有効性に依存している。   Typical doses of effective cytotoxic agents can be in the range recommended by the manufacturer, up to a concentration or amount of up to about one order of magnitude when one or more in vitro responses are shown in animal models. Can be reduced. Thus, the actual dose will depend on the judgment of the physician, the condition of the patient, and the effectiveness of the treatment method based on the in vitro responsiveness of primary malignant cells or tissue culture tissue samples or the response observed in an appropriate animal model. ing.

本発明では、ＣＤ２０発現癌のタイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体及びＢｃｌ−２インヒビター併用療法に加えて、有効量の電離放射線を実施し得及び／または放射性医薬品を使用し得る。放射線源は治療対象の患者の外部または内部のいずれでもよい。放射線源が患者の外部の場合には、治療は体外放射線療法（ＥＢＲＴ）として公知である。放射線源が患者の内部の場合には、治療は小線源治療（ＢＴ）と呼ばれている。本発明で使用するための放射性原子は、非限定的にラジウム、セシウム１３７、イリジウム１９２、アメリシウム２４１、金１９８、コバルト５７、銅６７、テクネチウム９９、ヨウ素１２３、ヨウ素１３１及びインジウム１１１を含む群から選択され得る。抗体を放射性同位元素で標識することも可能である。電離放射線なしでタイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体及びＢｃｌ−２インヒビター併用療法を使用することが好ましい。   In the present invention, in addition to the combination therapy of type 20 anti-CD20 antibody and Bcl-2 inhibitor for CD20 expressing cancer, an effective amount of ionizing radiation may be performed and / or a radiopharmaceutical may be used. The radiation source can be either external or internal to the patient being treated. If the radiation source is external to the patient, the treatment is known as extracorporeal radiation therapy (EBRT). If the radiation source is inside the patient, the treatment is called brachytherapy (BT). Radioactive atoms for use in the present invention include, but are not limited to, the group comprising radium, cesium 137, iridium 192, americium 241, gold 198, cobalt 57, copper 67, technetium 99, iodine 123, iodine 131 and indium 111. Can be selected. It is also possible to label the antibody with a radioisotope. It is preferred to use a type II anti-CD20 antibody and Bcl-2 inhibitor combination therapy without ionizing radiation.

放射線療法は、切除不能または手術不能な腫瘍及び／または腫瘍転移をコントロールするための標準治療である。放射線療法を化学療法と併用すると、向上した結果が見られた。放射線療法は、高量の放射線を標的エリアにデリバリーすると腫瘍及び正常組織の両方中の生殖細胞が死亡するという原理に基づいている。放射線投与レジメンは通常放射線吸収用量（Ｇｙ）、時間及び分割の点で規定されており、腫瘍医により注意深く規定されなければならない。患者が受ける放射線の量は各種の考慮すべき要件に依存するが、２つの最も重要なことは身体の他の重要な構造または臓器に対する腫瘍の位置、及び腫瘍が広がっている程度である。放射線療法を受けている患者に対する典型的な治療コースは１〜６週間にわたる治療スケジュールであり、患者に対して１０〜８０Ｇｙの範囲の全量を約１．８〜２．０Ｇｙの１回の１日分量で１週間に５日投与する。本発明の好ましい実施形態では、ヒト患者の腫瘍を本発明の併用療法と放射線で治療するときに相乗的である。換言すると、本発明の組合せを含む物質を用いる腫瘍増殖の抑制が放射線、場合により追加の化学療法剤または抗癌剤と組み合わせたときに増強される。アジュバント放射線療法のパラメーターは、例えばＷＯ ９９／６００２３に含まれている。   Radiation therapy is a standard treatment for controlling unresectable or inoperable tumors and / or tumor metastases. Improved results were seen when radiation therapy was combined with chemotherapy. Radiation therapy is based on the principle that delivery of high doses of radiation to a target area causes germ cells in both tumors and normal tissues to die. Radiation dosing regimens are usually defined in terms of radiation absorption dose (Gy), time and resolution and must be carefully defined by the oncologist. While the amount of radiation a patient receives depends on various considerations, the two most important are the location of the tumor relative to other important structures or organs in the body, and the extent to which the tumor has spread. A typical course of treatment for patients undergoing radiation therapy is a treatment schedule spanning 1 to 6 weeks, with a total dose in the range of 10-80 Gy for a patient a single day of about 1.8-2.0 Gy. Dosage is administered for 5 days per week. In a preferred embodiment of the invention, the tumor of a human patient is synergistic when treated with the combination therapy of the invention and radiation. In other words, the inhibition of tumor growth using substances comprising the combinations of the invention is enhanced when combined with radiation, and optionally additional chemotherapeutic or anticancer agents. Adjuvant radiation therapy parameters are included, for example, in WO 99/60023.

タイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体は患者に対して公知方法に従って、ボーラスとして静脈内投与により、長期間にわたる連続注入により、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、皮下、関節内、滑液嚢内または髄腔内ルートにより投与される。抗体の静脈内または皮下投与が好ましい。   Type II anti-CD20 antibody is administered to patients according to known methods by intravenous administration as a bolus, by continuous infusion over time, by intramuscular, intraperitoneal, intracerebral spinal, subcutaneous, intraarticular, intrasynovial or intrathecal. Administered by route. Intravenous or subcutaneous administration of the antibody is preferred.

Ｂｃｌ−２インヒビターは患者に対して公知方法に従って、例えばボーラスとして静脈内投与により、長期間にわたる連続注入により、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、皮下、関節内、滑液嚢内、髄腔内または経口ルートにより投与される。Ｂｃｌ−２インヒビターの静脈内、皮下または経口投与が好ましい。   Bcl-2 inhibitors are administered to patients according to known methods, for example intravenously as a bolus, by continuous infusion over time, intramuscular, intraperitoneal, intracerebral spinal, subcutaneous, intraarticular, bursa, intrathecal Or administered by oral route. Intravenous, subcutaneous or oral administration of the Bcl-2 inhibitor is preferred.

本発明は、ＣＤ２０発現癌を患っている患者の併用療法のためのタイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体及び選択的Ｂｃｌ−２インヒビターを含むキットにも関する。   The invention also relates to a kit comprising a type II anti-CD20 antibody and a selective Bcl-2 inhibitor for combination therapy in patients suffering from a CD20 expressing cancer.

本発明の実施形態では、キットは更に医薬的に許容され得る担体を含む。キットは更に、好ましくは別の追加容器中に保存されている滅菌希釈剤を含み得る。キットは更に、
ＣＤ２０発現癌疾患、好ましくはＢ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）に対する方法としての併用療法の使用に関する添付文書を含み得る。 In an embodiment of the invention, the kit further comprises a pharmaceutically acceptable carrier. The kit may further comprise a sterile diluent, preferably stored in a separate additional container. The kit further
A package insert regarding the use of combination therapy as a method for CD20 expressing cancer diseases, preferably B cell non-Hodgkin lymphoma (NHL) may be included.

用語「添付文書」は、医薬品の使用に関する適応症、使用法、用量、投与、禁忌及び／または警告についての情報を含み得る医薬品の市販の箱の中に通常入っている指示書を指す。   The term “package insert” refers to instructions normally contained in a commercial box of pharmaceuticals that may contain information about indications, usage, dosage, administration, contraindications and / or warnings regarding the use of the pharmaceutical.

好ましい実施形態では、製品容器は更に医薬的に許容され得る担体を含み得る。製品は更に、好ましくは別の追加容器中に保存されている滅菌希釈剤を含み得る。   In a preferred embodiment, the product container may further comprise a pharmaceutically acceptable carrier. The product may further comprise a sterile diluent, preferably stored in a separate additional container.

本明細書中で使用されている「医薬的に許容され得る担体」は、医薬投与に適合している全ての材料、例えば溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌及び抗真菌剤、等張・吸収遅延剤、並びに医薬投与に適合している他の材料及び化合物を含むと意図される。慣用の媒体または物質が活性化合物と適合性でない限りを除いて、本発明の組成物中でのその使用も考えられる。補助の活性化合物を組成物中に配合してもよい。   As used herein, “pharmaceutically acceptable carrier” refers to any material that is compatible with pharmaceutical administration, such as solvents, dispersion media, coatings, antibacterial and antifungal agents, isotonic and absorption. It is intended to include retarders and other materials and compounds that are compatible with pharmaceutical administration. Except insofar as conventional media or materials are not compatible with the active compound, its use in the compositions of the present invention is also contemplated. Supplementary active compounds may be incorporated into the compositions.

医薬組成物及び方法
医薬組成物は、本発明に従うタイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体または抗Ｂｃｌ−２活性物質を医薬的に許容され得る無機または有機担体を用いて加工することにより得られ得る。錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体として、例えばラクートース、トウモロコシ澱粉またはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等が使用され得る。軟ゼラチンカプセル剤用の適当な担体は、例えば植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。しかしながら、軟ゼラチンカプセル剤の場合活性物質の種類に応じて担体は通常必要でない。溶液剤及びシロップ剤を製造するための適当な担体は、例えば水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。座剤用の適当な担体は、例えば天然または硬化油、ワックス、脂肪、半液体または液体ポリオール等である。 Pharmaceutical compositions and methods Pharmaceutical compositions can be obtained by processing a type II anti-CD20 antibody or anti-Bcl-2 active substance according to the present invention with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic carrier. As carriers for tablets, coated tablets, dragees and hard gelatin capsules, for example, lactose, corn starch or derivatives thereof, talc, stearic acid or salts thereof and the like can be used. Suitable carriers for soft gelatin capsules are, for example, vegetable oils, waxes, fats, semisolid and liquid polyols and the like. However, in the case of soft gelatin capsules, carriers are usually not necessary depending on the type of active substance. Suitable carriers for making solutions and syrups are, for example, water, polyols, glycerol, vegetable oils and the like. Suitable carriers for suppositories are, for example, natural or hardened oils, waxes, fats, semi-liquid or liquid polyols and the like.

医薬組成物は更に保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤または抗酸化剤を含有し得る。医薬組成物は更に他の治療上有用な物質をも含有し得る。   The pharmaceutical composition further contains preservatives, solubilizers, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, sweeteners, colorants, flavors, salts for altering osmotic pressure, buffers, masking agents or antioxidants. Can do. The pharmaceutical composition may further contain other therapeutically useful substances.

医薬組成物は更に１つ以上の医薬的に許容され得る担体を含み得る。   The pharmaceutical composition may further comprise one or more pharmaceutically acceptable carriers.

本発明は更に、（ｉ）有効な第１量のタイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体または（ｉｉ）有効な第２量の選択的Ｂｃｌ−２インヒビターを含む特に癌に使用するための医薬組成物を提供する。前記組成物は場合により医薬的に許容され得る担体及び／または賦形剤を含む。   The present invention further provides a pharmaceutical composition, particularly for use in cancer, comprising (i) an effective first amount of a type II anti-CD20 antibody or (ii) an effective second amount of a selective Bcl-2 inhibitor. . The composition optionally comprises a pharmaceutically acceptable carrier and / or excipient.

本発明に従って単独で使用されるタイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体の医薬組成物は、凍結乾燥製剤または水溶液剤の場合には保存のために所望の純度を有する抗体を任意の医薬的に許容され得る担体、賦形剤または安定化剤と混合することにより製造される（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１６版，Ｏｓｏｌ、Ａ．Ｅｄ．（１９８０））。許容され得る担体、賦形剤または安定化剤は使用される用量及び濃度でレシピエントにとって非毒性であり、その中には緩衝剤、例えばリン酸塩、クエン酸塩及び他の有機酸；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸及びメチオニン；保存剤（例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ヘキサメトニウムクロリド；ベンザルコニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリド；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；アルキルパラベン、例えばメチルまたはプロピルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンまたはリシン；単糖、二糖及び他の炭水化物、例えばグルコース、マンノースまたはデキストリン；キレート化剤、例えばＥＤＴＡ；糖、例えばスクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトール；塩形成性対イオン、例えばナトリウム；金属複合体（例えば、Ｚｎ−タンパク質複合体）；及び／または非イオン性界面活性剤、例えばトゥイーン（ＴＭ）、プルロニックス（ＴＭ）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が含まれる。   A pharmaceutical composition of type II anti-CD20 antibody used alone according to the present invention comprises any pharmaceutically acceptable carrier with an antibody having the desired purity for storage in the case of lyophilized formulations or aqueous solutions, Produced by mixing with excipients or stabilizers (Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)). Acceptable carriers, excipients or stabilizers are nontoxic to recipients at the dosages and concentrations used, among them buffers such as phosphates, citrates and other organic acids; Oxidizing agents such as ascorbic acid and methionine; preservatives (eg octadecyldimethylbenzylammonium chloride, hexamethonium chloride; benzalkonium chloride, benzethonium chloride; phenol, butyl or benzyl alcohol; alkyl parabens such as methyl or propylparaben; catechol Resorcinol; cyclohexanol; 3-pentanol; and m-cresol); low molecular weight (less than about 10 residues) polypeptide; protein such as serum albumin, gelatin or immunoglobulin; hydrophilic polymer such as polyvinylid Pyrrolidone; amino acids such as glycine, glutamine, asparagine, histidine, arginine or lysine; monosaccharides, disaccharides and other carbohydrates such as glucose, mannose or dextrin; chelating agents such as EDTA; sugars such as sucrose, mannitol, trehalose or Sorbitol; salt-forming counterions such as sodium; metal complexes (eg Zn-protein complexes); and / or non-ionic surfactants such as Tween (TM), Pluronics (TM) or polyethylene glycol (PEG ) Is included.

抗Ｂｃｌ−２活性物質単独、例えばＢｃｌ−２インヒビターの医薬組成物はその医薬特性に依存する。例えば、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−１９９またはＡＢＴ−２６３のような小化合物の場合、１つの処方物は例えば以下のものであり得る。   The pharmaceutical composition of an anti-Bcl-2 active substance alone, for example a Bcl-2 inhibitor, depends on its pharmaceutical properties. For example, in the case of small compounds such as ABT-737, ABT-199 or ABT-263, one formulation may be, for example:

ａ）錠剤処方物（湿式造粒）：   a) Tablet formulation (wet granulation):

Figure 2018184417
Figure 2018184417

製造手順：
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水を用いて造粒する；
２．顆粒を５０℃で乾燥する；
３．顆粒を適当な粉砕装置に通す；
４．品目５を添加し、３分間混合し、適当なプレスを用いて圧縮する。 Manufacturing procedure:
1. Mix items 1, 2, 3 and 4 and granulate with purified water;
2. Drying the granules at 50 ° C .;
3. Passing the granules through suitable milling equipment;
4). Add item 5, mix for 3 minutes and compress using a suitable press.

ｂ）カプセル処方物：   b) Capsule formulation:

Figure 2018184417
Figure 2018184417

製造手順：
１．品目１、２及び３を適当なミキサーを用いて３０分間混合する；
２．品目４及び５を添加し、３分間混合する；
３．適当なカプセルに充填する。 Manufacturing procedure:
1. Mix items 1, 2 and 3 using a suitable mixer for 30 minutes;
2. Add items 4 and 5 and mix for 3 minutes;
3. Fill into suitable capsules.

本発明の１つの更なる実施形態では、本発明に従う医薬組成物はタイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体及びＢｃｌ−２インヒビターに対する２つの別々の製剤である。   In one further embodiment of the invention, the pharmaceutical composition according to the invention is two separate formulations for a type II anti-CD20 antibody and a Bcl-2 inhibitor.

活性成分は例えばコアセルベーション技術により、または界面重合により製造されるマイクロカプセル、例えばそれぞれヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン−ミクロカプセル及びポリ−（メチルメタクリレート）ミクロカプセル中に、コロイド状ドラッグデリバリーシステム（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、ミクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル）中に、またはマクロエマルジョン中にも閉じ込められ得る。前記技術はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１６版，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示されている。   The active ingredients are for example colloidal drug delivery systems (for example liposomes) in microcapsules produced by coacervation technology or by interfacial polymerization, for example hydroxymethylcellulose or gelatin-microcapsules and poly- (methyl methacrylate) microcapsules, respectively. , Albumin microspheres, microemulsions, nanoparticles and nanocapsules) or in macroemulsions. The technique is described in Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th edition, Osol, A. et al. Ed. (1980).

徐放性製剤を製造してもよい。徐放性製剤の適当な例には、抗体を含有している固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれ、前記マトリックスはフィルムまたはミクロカプセルのような成形品の形態である。徐放性マトリクスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（ＵＳ ３，７７３，９１９）、Ｌ−グルタミン酸及びγ−エチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、リュープロン・デポット（ＴＭ）（乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸リュープロリドから構成される注射用ミクロスフェア）のような分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が含まれる。   Sustained release formulations may be manufactured. Suitable examples of sustained release formulations include solid hydrophobic polymer semipermeable matrices containing antibodies, which are in the form of shaped articles such as films or microcapsules. Examples of sustained release matrices include polyesters, hydrogels (eg, poly (2-hydroxyethyl-methacrylate) or poly (vinyl alcohol)), polylactide (US 3,773,919), L-glutamic acid and γ-ethyl- A degradable lactic acid-glycolic acid copolymer, such as a copolymer of L-glutamate, non-degradable ethylene-vinyl acetate, leupron depot (TM) (injectable microspheres composed of lactic acid-glycolic acid copolymer and leuprolide acetate), and Poly-D-(-)-3-hydroxybutyric acid is included.

インビボ投与のために使用される製剤は無菌でなければならない。これは、滅菌濾過膜を介して濾過することにより容易に達成される。   The formulation used for in vivo administration must be sterile. This is easily accomplished by filtering through a sterile filtration membrane.

ある実施形態では、癌を治療するために有効量のＧＡ−１０１抗体を有効量のＧＤＣ−０１９９と一緒に製造される製造方法が提供される。   In certain embodiments, a method of manufacture is provided wherein an effective amount of GA-101 antibody is produced together with an effective amount of GDC-0199 to treat cancer.

幾つかの実施形態では、癌を治療するために有効量のＧＤＣ−０１９９を有効量のＧＡ−１０１抗体と一緒に製造される製造方法が提供される。   In some embodiments, a method of manufacture is provided in which an effective amount of GDC-0199 is produced together with an effective amount of GA-101 antibody to treat cancer.

提供される製造方法では、製造されるＧＡ−１０１抗体の有効量は例えば５００ｍｇ〜１ｇの範囲であり得、または例えば上欄で検討されている有効量であり得る。提供される製造方法では、ＧＤＣ−０１９９の有効量は例えば２０ｍｇ〜１ｇの範囲であり得、または例えば上欄で検討されている有効量であり得る。治療しようとする癌は、例えば本明細書中の他のところで検討されている癌であり得る。   In the methods of manufacture provided, an effective amount of GA-101 antibody produced can range, for example, from 500 mg to 1 g, or can be, for example, an effective amount as discussed above. In the provided manufacturing methods, an effective amount of GDC-0199 can range, for example, from 20 mg to 1 g, or can be, for example, an effective amount as discussed above. The cancer to be treated can be, for example, a cancer that has been discussed elsewhere herein.

本発明は一部、治療を要する癌、特にＣＤ２０発現癌を患っている患者に対してタイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体及び選択的Ｂｃｌ−２インヒビターを共投与することを含む前記患者の治療方法に関する。タイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体及び抗Ｂｃｌ−２活性物質を有効量で投与する。   The present invention relates in part to a method for treating a patient comprising co-administering a type II anti-CD20 antibody and a selective Bcl-2 inhibitor to a patient in need of treatment, particularly a CD20 expressing cancer. Type II anti-CD20 antibody and anti-Bcl-2 active agent are administered in effective amounts.

ある実施形態では、投与サイクルは２８日間である。   In certain embodiments, the dosing cycle is 28 days.

本発明において提供される患者の癌を治療する方法のある実施形態では、この方法は患者に対してタイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体及び選択的Ｂｃｌ−２を１つ以上の投与サイクル中に投与することを含む。１つの実施形態では、１つ以上の投与サイクルの各々は少なくとも１週間続く。別の実施形態では、１つ以上の投与サイクルの各々は少なくとも２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、または１０週間以上である。１つの実施形態では、各投与サイクルは４週間である。   In one embodiment of the method of treating patient cancer provided in the present invention, the method comprises administering to the patient a type II anti-CD20 antibody and a selective Bcl-2 during one or more dosing cycles. Including. In one embodiment, each of the one or more administration cycles lasts at least one week. In another embodiment, each of the one or more administration cycles is at least 2 weeks, 3 weeks, 4 weeks, 5 weeks, 6 weeks, 7 weeks, 8 weeks, 9 weeks, or 10 weeks or more. In one embodiment, each dosing cycle is 4 weeks.

１つの実施形態では、治療薬を患者に対して１つの投与サイクル中に投与する。   In one embodiment, the therapeutic agent is administered to the patient during one administration cycle.

別の実施形態では、治療薬を患者に対して２つ以上の投与サイクル中、例えば２、３、４、５、６、７、または８つ以上の投与サイクル中に投与する。一例として、投与サイクルが４週間であり、患者に対して片方または両方の治療薬を６つの投与サイクルにわたって投与する場合、治療レジメンは図３に示す投与スキームに例示されているように２４週間である。   In another embodiment, the therapeutic agent is administered to the patient during two or more administration cycles, eg, 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8 or more administration cycles. As an example, if the dosing cycle is 4 weeks and one or both therapeutic agents are administered to the patient over 6 dosing cycles, the treatment regimen is 24 weeks as illustrated in the dosing scheme shown in FIG. is there.

ある実施形態では、治療を要するヒトに対してＧＡ１０１抗体及び／またはＧＤＣ−０１９９を複数の投与サイクルで投与することを含む前記患者における癌の治療方法が提供される。   In certain embodiments, there is provided a method of treating cancer in said patient comprising administering GA101 antibody and / or GDC-0199 in multiple dosing cycles to a human in need of treatment.

ある実施形態では、ＧＡ１０１抗体及びＧＤＣ−１９９の両方を患者に対して複数の投与サイクルの１つ以上の投与サイクルで投与し、ＧＡ１０１抗体及びＧＤＣ−０１９９の一方を複数の投与サイクルの１つ以上の投与サイクルで投与する。   In certain embodiments, both GA101 antibody and GDC-199 are administered to a patient in one or more administration cycles of multiple administration cycles, and one of GA101 antibody and GDC-0199 is administered in one or more of multiple administration cycles. In the dosing cycle.

本発明において提供される治療方法のある実施形態では、治療薬を患者に対して２または３つの治療相を含む投与スキームで投与し、各治療相は他の治療相の投与サイクルとは異なる少なくとも１つの投与サイクルを含む。例えば、投与サイクルが４週間である１つの実施形態では、タイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体を患者に対して第１投与サイクル（例えば、第１治療相）の２週間以上の間１週間に１回投与し、第１投与サイクルに続く投与サイクル（例えば、第２治療相）では１投与サイクルあたり１回投与し得る。   In certain embodiments of the therapeutic methods provided in the present invention, a therapeutic agent is administered to a patient in an administration scheme comprising two or three treatment phases, each treatment phase being at least different from the administration cycle of the other treatment phase. Includes one dosing cycle. For example, in one embodiment where the dosing cycle is 4 weeks, the Type II anti-CD20 antibody is administered to the patient once a week for 2 weeks or more of the first dosing cycle (eg, first treatment phase). In a dosing cycle (eg, second treatment phase) that follows the first dosing cycle, it may be administered once per dosing cycle.

本発明において提供される治療方法のある実施形態では、タイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体を患者に対して投与サイクルの少なくとも１週間の間１週間に１回投与する。幾つかの実施形態では、投与サイクルが２週間以上の場合、タイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体を患者に対して１投与サイクルあたり１回投与する。   In certain embodiments of the therapeutic methods provided in the present invention, the Type II anti-CD20 antibody is administered to the patient once a week for at least one week of the dosing cycle. In some embodiments, a Type II anti-CD20 antibody is administered to a patient once per dosing cycle when the dosing cycle is 2 weeks or longer.

本発明において提供される治療方法のある実施形態では、ＧＤＣ−０１９９を投与サイクル中に１日１回投与する。   In certain embodiments of the therapeutic methods provided in the invention, GDC-0199 is administered once daily during the dosing cycle.

ＧＤＣ−０１９９及びタイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体の両方を例えば患者に対して投与サイクルで投与し得る。ある投与サイクルでは、１つの治療薬のみを患者に対して投与する。   Both GDC-0199 and type II anti-CD20 antibody may be administered to a patient, for example, in a dosing cycle. In one dosing cycle, only one therapeutic agent is administered to the patient.

治療薬を患者に対して複数の投与サイクルを含む投与スキームで投与する本発明において提供される方法のある実施形態では、複数の投与サイクルは投与サイクルを有する第１治療相を含み、各投与サイクルではタイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体を１投与サイクルあたり１回投与し、ＧＤＣ−０１９９を投与サイクル中毎日投与する。第１治療相における投与サイクルの各々は、例えば４週間であり得る。幾つかの実施形態では、複数の投与サイクルは更に、タイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体のみを患者に対して投与するか、またはＧＤＣ−０１９９のみを患者に対して投与する第２治療相（例えば、維持相）を含み得る。   In certain embodiments of the methods provided herein wherein a therapeutic agent is administered to a patient in a dosing scheme comprising a plurality of dosing cycles, the plurality of dosing cycles comprises a first treatment phase having dosing cycles, each dosing cycle In which type II anti-CD20 antibody is administered once per dosing cycle and GDC-0199 is administered daily during the dosing cycle. Each of the dosing cycles in the first treatment phase can be, for example, 4 weeks. In some embodiments, the multiple dosing cycle further comprises a second therapeutic phase (eg, maintenance phase) in which only type II anti-CD20 antibody is administered to the patient or only GDC-0199 is administered to the patient. ).

タイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体及びＧＤＣ−０１９９の両方を患者に対して１つ以上の投与サイクル中に（例えば、治療相において）投与する本発明において提供される方法の幾つかの実施形態では、その後患者に対してＧＤＣ−０１９９のみを（例えば、維持相において）投与し得る。   In some embodiments of the methods provided herein wherein both a Type II anti-CD20 antibody and GDC-0199 are administered to a patient during one or more dosing cycles (eg, in a treatment phase), the patient is then Only GDC-0199 may be administered (eg, in the maintenance phase).

併用療法後ＧＤＣ−０１９９のみを患者に対して投与するある実施形態では、ＧＤＣ−０１９９を患者に対して例えば１日１回、１日おきに１回、３日、４日、５日または６日毎に１回、または１週間に１回投与し得る。   In certain embodiments in which only GDC-0199 is administered to a patient after combination therapy, GDC-0199 is administered to the patient, for example, once a day, once every other day, 3, 4, 5, or 6 days. It can be administered once a day or once a week.

併用療法後タイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体のみを患者に対して投与するある実施形態では、タイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体を患者に対して例えば１週間に１回、２週間毎に１回、または１ヶ月に１回投与し得る。   In certain embodiments in which only type II anti-CD20 antibody is administered to the patient after combination therapy, the type II anti-CD20 antibody is administered to the patient, for example once a week, once every two weeks, or once a month. Multiple doses.

本発明において提供される治療方法のある実施形態では、患者に対して投与される１回投与あたりのＧＤＣ−０１９９の量を第１投与サイクル中増加させる。例えば、第１投与サイクルにおいて患者に対して投与されるＧＤＣ−０１９９の量を第１週の５０ｍｇ用量から、第２週に１００ｍｇ用量まで、第３週に３００ｍｇ用量まで漸増させる例示的投与スキームについて図２を参照されたい。   In certain embodiments of the therapeutic methods provided in the present invention, the amount of GDC-0199 per dose administered to a patient is increased during the first dosing cycle. For example, for an exemplary administration scheme that gradually increases the amount of GDC-0199 administered to a patient in a first administration cycle from a 50 mg dose in the first week to a 100 mg dose in the second week and a 300 mg dose in the third week. Please refer to FIG.

ある実施形態では、タイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体を投与する前に、漸増用量のＧＤＣ−０１９９を患者に対して投与する。他の実施形態では、タイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体を患者に対して投与した後に、漸増用量のＧＤＣ−０１９９を患者に対して投与する。   In certain embodiments, an increasing dose of GDC-0199 is administered to the patient prior to administering the type II anti-CD20 antibody. In other embodiments, increasing doses of GDC-0199 are administered to the patient after the Type II anti-CD20 antibody is administered to the patient.

本発明において提供される治療方法の幾つかの実施形態では、患者に対して投与される１回投与あたりのＧＤＣ−０１９９の量を第１投与サイクル中に１０ｍｇ〜８０ｍｇの範囲の初期用量から１９０ｍｇ〜４００ｍｇの範囲の最終用量まで増加させる。ある実施形態では、患者に対して投与される１回投与あたりのＧＤＣ−０１９９の初期量は５０ｍｇまたは１００ｍｇであり、１回投与あたり３００ｍｇまで増加させる。幾つかの実施形態では、患者に対してＧＤＣ−０１９９の初期量は、例えば２０ｍｇ〜６０ｍｇの範囲（例えば２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇまたは６０ｍｇ用量）であり、その後１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇまたはそれ以上のＧＤＣ−０１９９であり得る。   In some embodiments of the therapeutic methods provided in the present invention, the amount of GDC-0199 per administration administered to a patient is from 190 mg to an initial dose ranging from 10 mg to 80 mg during the first administration cycle. Increase to a final dose in the range of ~ 400 mg. In certain embodiments, the initial amount of GDC-0199 per dose administered to a patient is 50 mg or 100 mg, increasing to 300 mg per dose. In some embodiments, the initial amount of GDC-0199 for a patient is, for example, in the range of 20 mg to 60 mg (eg, a 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg or 60 mg dose), thereafter It can be 100 mg, 200 mg, 300 mg or more of GDC-0199.

本発明において提供される方法のある実施形態では、タイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体の第１投与の前に、ＧＤＣ−０１９９の用量を患者に対して増加量で投与する。幾つかの実施形態では、タイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体の第１投与の後に、ＧＤＣ−０１９９の用量を患者に対して増加量で投与する。   In certain embodiments of the methods provided herein, the dose of GDC-0199 is administered to the patient in increasing amounts prior to the first administration of the Type II anti-CD20 antibody. In some embodiments, the first dose of type II anti-CD20 antibody is followed by increasing doses of GDC-0199 to the patient.

本明細書中で使用されている用語「患者」は、典型的にはいずれかの目的でタイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体での治療を要するヒト（例えば、ＣＤ２０発現癌を患っている患者）を指し、１つの実施形態では前記癌、或いは前癌状態または病巣を治療するために該治療を要するヒトを指す。しかしながら、用語「患者」は、非ヒト動物、好ましくは哺乳動物、例えば特にイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ及び非ヒト霊長類をも指し得る。   As used herein, the term “patient” typically refers to a human (eg, a patient suffering from a CD20-expressing cancer) in need of treatment with a type II anti-CD20 antibody for any purpose, In one embodiment, it refers to a human in need of such treatment to treat said cancer, or pre-cancerous condition or lesion. However, the term “patient” may also refer to non-human animals, preferably mammals such as dogs, cats, horses, cows, pigs, sheep and non-human primates.

本発明は更に、ＣＤ２０発現癌を治療するために選択的Ｂｃｌ−２インヒビターと共にタイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体を含む。   The invention further includes a Type II anti-CD20 antibody with a selective Bcl-2 inhibitor to treat a CD20 expressing cancer.

本発明は更に、ＣＤ２０発現癌を患っている患者を治療するために選択的Ｂｃｌ−２インヒビターと共にタイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体を含む。   The invention further includes a type II anti-CD20 antibody with a selective Bcl-2 inhibitor to treat a patient suffering from a CD20 expressing cancer.

本発明は更に、ＣＤ２０発現癌の治療に使用するためにタイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体及び選択的Ｂｃｌ−２インヒビターを含む。   The present invention further includes type II anti-CD20 antibodies and selective Bcl-2 inhibitors for use in the treatment of CD20 expressing cancers.

本発明は更に、ＣＤ２０発現癌を患っている患者の治療に使用するためにタイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体及び選択的Ｂｃｌ−２インヒビターを含む。   The invention further includes a Type II anti-CD20 antibody and a selective Bcl-2 inhibitor for use in the treatment of patients suffering from a CD20 expressing cancer.

１つの実施形態では、選択的Ｂｃｌ−２インヒビターはＡＢＴ−１９９である。   In one embodiment, the selective Bcl-2 inhibitor is ABT-199.

１つの実施形態では、タイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体は、０．３〜０．６、１つの実施形態では０．３５〜０．５５、別の実施形態では０．４〜０．５のラージ細胞（ＡＴＣＣ−Ｎｏ．ＣＣＬ−８６）上のＣＤ２０に対する結合能をリツキシマブと比較したタイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体の比を有している。   In one embodiment, the type II anti-CD20 antibody is 0.3-0.6, in one embodiment 0.35-0.55, in another embodiment 0.4-0.5 large cells ( ATCC-No. CCL-86) has a ratio of type II anti-CD20 antibody compared to rituximab for binding ability to CD20.

１つの実施形態では、タイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体はＧＡ１０１抗体である。   In one embodiment, the type II anti-CD20 antibody is a GA101 antibody.

１つの実施形態では、タイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体は高い抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を有している。   In one embodiment, the Type II anti-CD20 antibody has high antibody dependent cytotoxicity (ADCC).

本発明において提供される患者における癌の治療方法のある実施形態では、癌は非固形腫瘍である。１つの実施形態では、非固形腫瘍はＣＤ２０発現非固形腫瘍である。本発明において提供される方法で治療され得る非固形腫瘍の例には、例えば白血病またはリンパ腫が含まれる。１つの実施形態では、非固形腫瘍はＢ細胞リンパ腫である。   In certain embodiments of the methods for treating cancer in a patient provided in the present invention, the cancer is a non-solid tumor. In one embodiment, the non-solid tumor is a CD20 expressing non-solid tumor. Examples of non-solid tumors that can be treated with the methods provided in the present invention include, for example, leukemia or lymphoma. In one embodiment, the non-solid tumor is a B cell lymphoma.

１つの実施形態では、ＣＤ２０発現癌はＢ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。   In one embodiment, the CD20 expressing cancer is B cell non-Hodgkin lymphoma (NHL).

１つの実施形態では、タイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体はモノクローナル抗体である。   In one embodiment, the type II anti-CD20 antibody is a monoclonal antibody.

以下の実施例、配列表及び図面は本発明の理解を助けるために提示されており、その真の範囲は添付されている特許請求の範囲に記載されている。記載されている手順に本発明の趣旨を逸脱することなく改変を加え得ることと理解されたい。   The following examples, sequence listing, and drawings are presented to aid the understanding of the present invention, the true scope of which is set forth in the appended claims. It should be understood that modifications can be made to the procedures described without departing from the spirit of the invention.

［実施例１］ リンパ腫のＧＤＣ−０１９９及びオビヌツズマブの組合せを用いる治療
非臨床データから、ＧＤＣ−０１９９及びＧＡ１０１（この場合、オビヌツズマブ）の組合せが各薬物を単独で投与したときよりも高い抗腫瘍活性を示すという仮説が裏付けられる。本研究は、侵襲性リンパ腫の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）異種移植片モデル、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）由来細胞株ＳＵ．ＤＨＬ−４を使用した。オビヌツズマブを１ｍｇ／ｋｇの用量で１週間に１回、３週間ＩＶ投与し、腫瘍静止後増殖の遅延が見られた。ＧＤＣ−０１９９を１００ｍｇ／ｋｇ ＱＤで２１日間投与し、同様に腫瘍静止後増殖の遅延が見られた。しかしながら、ＧＤＣ−０１９９及びオビヌツズマブの組合せは相加効果を超える効果を誘導して、腫瘍が退縮した（８例のうち５例で部分退縮（ＰＲ）；図１を参照されたい）。３週間の併用療法により、単剤投与で７６％（ＧＡ１０１）及び８０％（ＧＤＣ ０１９９）の腫瘍増殖抑制（ＴＧＩ）が観察されたのに比して高いＴＧＩ（１１８％ ＴＧＩ）が生じた（図１を参照されたい）。ＧＡ１０１をＧＤＣ ０１９９と組み合わせたときには、単剤投与に比して高い腫瘍退縮（５ＰＲ）も観察された。加えて、３１日目（投与終了から１０日後）に単剤としてのＧＡ１０１で３０％ ＴＧＩ、ＧＤＣ ０１９９で２５％ ＴＧＩであったのに対して１１６％ ＴＧＩが観察されたので、併用療法群ではＴＧＩが治療を２１日目に終了させた後持続された。要するに、ＮＨＬ異種移植片モデルにおいて各剤を別々に投与したときに比してＧＡ１０１をＧＤＣ ０１９９と組み合わせると高いＴＧＩ及び腫瘍退縮が生じた。 Example 1 Treatment of Lymphoma with GDC-0199 and Obinutuzumab Combination From nonclinical data, the combination of GDC-0199 and GA101 (in this case, Obinutuzumab) has a higher antitumor activity than when each drug was administered alone. This supports the hypothesis that This study included non-Hodgkin lymphoma (NHL) xenograft model of invasive lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) -derived cell line SU. DHL-4 was used. Obinutuzumab was administered IV at a dose of 1 mg / kg once a week for 3 weeks, and growth was delayed after tumor quiescence. GDC-0199 was administered at 100 mg / kg QD for 21 days and similarly delayed growth after tumor quiescence was observed. However, the combination of GDC-0199 and Obinutuzumab induced an effect that exceeded additive effects and tumors regressed (partial regression (PR) in 5 of 8 cases; see FIG. 1). Three weeks of combination therapy resulted in higher TGI (118% TGI) compared to 76% (GA101) and 80% (GDC 0199) tumor growth inhibition (TGI) observed with single agent administration ( See FIG. 1). High tumor regression (5PR) was also observed when GA101 was combined with GDC 0199 compared to single agent administration. In addition, on the 31st day (10 days after the end of administration), GA101 as a single agent was 30% TGI and GDC 0199 was 25% TGI, whereas 116% TGI was observed. TGI persisted after treatment was terminated on day 21. In summary, when GA101 was combined with GDC 0199 compared to when each agent was administered separately in the NHL xenograft model, higher TGI and tumor regression occurred.

本研究では、ＧＡ−１０１及びＧＤＣ−０１９９のためのビヒクルはそれぞれ生理食塩水及び６０％ フォーサルであった。図１には、ＧＤＣ−０１９９の用量を遊離塩基当量としてｍｇ／ｋｇ体重で表示している。結果は、各治療群についての線型混合効果モデリングにより測定した近似腫瘍体積対時間（日）として表示されている。０日は治療の第１日である。   In this study, the vehicles for GA-101 and GDC-0199 were saline and 60% forsal, respectively. In FIG. 1, the dose of GDC-0199 is expressed as mg / kg body weight as the free base equivalent. Results are displayed as approximate tumor volume versus time (days) measured by linear mixed effects modeling for each treatment group. Day 0 is the first day of treatment.

［実施例２］ 再発性、難治性または未治療の慢性リンパ球性白血病を患っている患者におけるＧＤＣ−０１９９及びオビヌツズマブの相Ｉｂ多施設研究
２つのスケジュールを評価する：スケジュールＡ（図２）では最初のオビヌツズマブ注入前にＧＤＣ−０１９９を漸増用量で３週間投与し、スケジュールＢ（図３）ではまずオビヌツズマブを投与した後漸増用量レベルのＧＤＣ−０１９９を投与した。スケジュールＡ及びスケジュールＢのコホート１は平行して登録する。加えて、用量設定段階は、最初のオビヌツズマブ注入前にＧＤＣ−０１９９を投与する（スケジュールＡ）と注入反応の頻度が低下し、それによりオビヌツズマブ及びコルチコステロイドの前投薬の分割用量の必要性が減らせるかどうかを評価する。 Example 2 Phase Ib Multicenter Study of GDC-0199 and Obinutuzumab in Patients with Relapsed, Refractory or Untreated Chronic Lymphocytic Leukemia Two schedules are evaluated: In Schedule A (FIG. 2) GDC-0199 was administered in increasing doses for 3 weeks prior to the first infusion of Obinutuzumab, and in Schedule B (FIG. 3), Obinutuzumab was first administered followed by increasing dose levels of GDC-0199. Schedule A and schedule B cohort 1 are registered in parallel. In addition, the dose setting phase reduces the frequency of infusion reactions when GDC-0199 is administered prior to the first infusion of Obinutuzumab (Schedule A), thereby necessitating the need for divided doses of premedication of Obinutuzumab and corticosteroid Evaluate whether it can be reduced.

拡大段階は、各々２０人の患者（再発性／難治性及び未治療のＣＬＬ）の２つの拡大コホートを含め、選択した併用用量及びスケジュールの安全性及び予備有効性を評価する。   The expansion phase evaluates the safety and preliminary efficacy of the selected combination dose and schedule, including two expansion cohorts of 20 patients each (relapsed / refractory and untreated CLL).

スケジュールＡでは、ＧＤＣ−０１９９及びオビヌツズマブの併用療法を全部で各２８日の７サイクル中に投与し、全部で８回のオビヌツズマブ注入及びＧＤＣ−０１９９ ＱＤを含む。   In Schedule A, GDC-0199 and Obinutuzumab combination therapy is administered in a total of 7 cycles of 28 days each, including a total of 8 Obinutuzumab infusions and GDC-0199 QD.

スケジュールＢでは、ＧＤＣ−０１９９及びオビヌツズマブの併用療法を全部で各２８日の６つのサイクル中に投与し、全部で９回のオビヌツズマブ注入（８回投与；第１用量を２つの注入に分割する）及びＧＤＣ−０１９９ ＱＤを含む。   In Schedule B, GDC-0199 and Obinutuzumab combination therapy is administered during a total of 6 cycles of 28 days each, for a total of 9 Obinutuzumab infusions (8 doses; first dose divided into 2 infusions) And GDC-0199 QD.

(例えば、許容できる毒性を有し、最大の臨床応答（すなわち、少なくとも２ヶ月間未だ安定していない担腫瘍の継続している改善／減少を有している）が未だ得られていないならば）ＧＤＣ−０１９９単剤療法を患者において上記に記載した併用療法の６〜７サイクルを超えて継続し得る。前記患者は、最大応答が得られるか、または最後の患者が参加してから最長１年のいずれか早い方までＧＤＣ−０１９９単剤両方を継続し得る。   (E.g., having acceptable toxicity and maximal clinical response (ie, continuing improvement / reduction of tumor bearing tumors that have not been stable for at least 2 months) yet) ) GDC-0199 monotherapy may continue in the patient beyond 6-7 cycles of the combination therapy described above. The patient can continue with both GDC-0199 monotherapy up to the maximum response or up to one year after the last patient participates, whichever comes first.

［実施例３］ ＧＤＣ−０１９９及びタイプＩ抗ＣＤ２０抗体（リツキシマブ）の併用療法と比較したＧＤＣ−０１９９及びタイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体（オビヌツズマブ）の併用療法の抗腫瘍活性   Example 3 Antitumor Activity of GDC-0199 and Type II Anti-CD20 Antibody (Obinutuzumab) Combination Therapy Compared to GDC-0199 and Type I Anti-CD20 Antibody (Rituximab) Combination Therapy

試験物質：
タイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体はＧＡ１０１抗体ＩｇＧ１（ＷＯ ２００５／０４４８５９に開示されているキメラヒト化ＩｇＧ１抗体（ここでは、Ｂ−ＨＨ６−Ｂ−ＫＶ１ ＧＥと称されており、オビヌツズマブまたはＲＯ５０７２７５９としても公知）であり、スイス国シュリーレンのＲｏｃｈｅ ＧｌｙｃＡｒｔからストック溶液（濃度９．４ｍｇ／ｍｌ）として提供された。抗体バッファーはヒスチジン、トレハロース及びポリソルベート２０を含んでいた。注入前に抗体溶液をストックからＰＢＳで適切に希釈した。ＧＤＣ−０１９９は米国カリフォルニア州のＧｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｉｎｃ．から入手した。 Test substance:
Type II anti-CD20 antibody is GA101 antibody IgG1 (chimeric humanized IgG1 antibody disclosed in WO 2005/044859 (referred to herein as B-HH6-B-KV1 GE, also known as obinutuzumab or RO50727259) Supplied as a stock solution (concentration 9.4 mg / ml) by Roche GlycArt, Schlieren, Switzerland The antibody buffer contained histidine, trehalose and polysorbate 20. The antibody solution was diluted appropriately from the stock with PBS prior to injection. GDC-0199 was obtained from Genentech Inc. of California, USA.

細胞株及び培養条件：
ヒトＺ１３８マントル細胞リンパ腫細胞株を１０％ ウシ胎児血清（オーストリアのＰＡＡ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）及び２ｍＭ Ｌ−グルタミンを補充したＤＭＥＭにおいて３７℃、５％ ＣＯ２で水飽和雰囲気中でルーチン通りに培養する。細胞をＭＡＴＲＩＧＥＬと共注射した。 Cell lines and culture conditions:
The human Z138 mantle cell lymphoma cell line is routinely cultured in DMEM supplemented with 10% fetal bovine serum (PAA Laboratories, Austria) and 2 mM L-glutamine in a water saturated atmosphere at 37 ° C., 5% CO 2 . Cells were co-injected with MATRIGEL.

動物：
到着時（ドイツ国ズルツフェルトのＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから購入）５〜６週令の雌ＳＣＩＤベージュマウスを関係しているガイドライン（ＧＶ−Ｓｏｌａｓ；Ｆｅｌａｓａ；ＴｉｅｒｓｃｈＧ）に従って１２時間の明暗の１日周期で特別の病原体を含まない条件下で維持した。実験研究プロトコルを再検討し、地方自治体（Ｒｅｇｉｅｒｕｎｇ ｖｏｎ Ｏｂｅｒｂａｙｅｒｎ；登録番号５５．２−１−５４−２５３１．２−２６−０９）により容認された。到着後、新しい環境に慣らし、観察のために、動物を動物施設の隔離部分で１週間維持した。継続的健康モニタリングを定期的に実施した。餌（英国Ａｌｔｒｏｍｉｎ Ｓｐｅｚｉａｌｆｕｔｔｅｒ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．）及び（濾過した）水は自由に与えた。 animal:
Special pathogens on arrival (purchased from Charles River, Sulzfeld, Germany) with a daily period of 12 hours light and dark according to the guidelines (GV-Solas; Felasa; Tiersch G) involving 5-6 week old female SCID beige mice Maintained under no conditions. The experimental study protocol was reviewed and accepted by the local government (Regierung von Oberbayern; registry number 55.2-1-54-2531.2-26-09). Upon arrival, the animals were acclimatized to the new environment and the animals were kept in an isolated part of the animal facility for a week for observation. Continuous health monitoring was conducted regularly. Feed (UK Altromin Specialfitter GmbH & Co.) and (filtered) water were given ad libitum.

モニタリング：
臨床症状及び副作用の検出のために動物を毎日管理した。実験を通してモニターするために、動物の体重を１週間に２回記録し、腫瘍体積をステージング後カリバスにより測定した。 monitoring:
Animals were managed daily for detection of clinical symptoms and side effects. To monitor throughout the experiment, the animal's body weight was recorded twice a week and the tumor volume was measured by a caliper after staging.

動物の治療：
動物治療を腫瘍細胞接種から１８日後にランダム化の日に開始した。ＲＯ５０７２７５９またはリツキシマブを単剤として１ｍｇ／ｋｇの用量で１週間に１回（１８、２５、３２日目）、３週間ｉ．ｐ．投与した。対応するビヒクルは同日に投与した。ＧＣＤ−０１９９を１００ｍｇ／ｋｇの用量で１日１回、１７日間にわたり（１８日目から３４日目まで）ｐ．ｏ．投与した。併用療法群では、抗体及びＧＤＣ−０１９９を同一用量で同日に投与した。 Animal treatment:
Animal treatment was started on the day of randomization 18 days after tumor cell inoculation. RO5072759 or rituximab as a single agent at a dose of 1 mg / kg once a week (18, 25, 32 days), 3 weeks i. p. Administered. The corresponding vehicle was administered on the same day. GCD-0199 at a dose of 100 mg / kg once a day for 17 days (from day 18 to day 34) p. o. Administered. In the combination therapy group, antibody and GDC-0199 were administered at the same dose on the same day.

インビボでの腫瘍増殖抑制研究：
治療の腫瘍体積拡大に対する結果を図４に示す。腫瘍細胞接種から３５日目に、リツキシマブ、ＧＤＣ−０１９９、ＲＯ５０７２７５９、ＧＤＣ−０１９９＋リツキシマブの組合せ、またはＧＤＣ−０１９９＋ＲＯ５０７２７５９の組合せを投与された動物において対照群と比較してそれぞれ３２％、５９％、７３％、９６％または１０６％の腫瘍増殖抑制が観察された。 In vivo tumor growth inhibition studies:
The results for treatment tumor volume expansion are shown in FIG. On day 35 after tumor cell inoculation, 32%, 59%, 73 compared to the control group in animals receiving rituximab, GDC-0199, RO5072759, GDC-0199 + rituximab combination, or GDC-0199 + RO50727259, respectively, compared to the control group %, 96% or 106% tumor growth inhibition was observed.

［実施例４］ オビヌツズマブとの併用投与後、単剤としてＧＤＣ−０１９９の投与により腫瘍再増殖の有意な遅延が生じる
本実施例は上記実施例１に検討したＤＬＢＣＬ ＳＵ−ＤＨＬ−４異種移植片モデルを用いて結果を記載する。最初、ＧＤＣ−０１９９を１ｍｇ／ｋｇのＧＡ１０１（この例では、オビヌツズマブ）と一緒に連続２１日間、３週間経口投与した。後者により、各々の薬剤のみで観察された５４％（ＧＡ１０１）及び２４％（ＧＤＣ−０１９９） ＴＧＩと比較して高いＴＧＩ（９１％）が生じた（図５）。２２日目に、併用コホートの担腫瘍マウスにＧＤＣ−０１９９のみを１００ｍｇ／ｋｇで更に２４日間投与し続けた。後者により、ＧＡ１０１及びＧＤＣ−０１９９の組合せで２１日間治療したマウスと比較して腫瘍再増殖の有意な遅延が生じた（併用コホートの腫瘍進行までの時間＝３８日対ＧＤＣ−０１９９での継続治療＝４５日（図５）。よって、ＧＡ１０１との併用後のＧＤＣ−０１９９での単剤治療はインビボで有効性を持続している。これらの結果により、ＧＤＣ−０１９９での維持治療に対するベネフィットが裏付けられる。 [Example 4] After combined administration with obinutuzumab, administration of GDC-0199 as a single agent causes significant delay in tumor regrowth This example is DLBCL SU-DHL-4 xenograft examined in Example 1 above Describe the results using the model. Initially, GDC-0199 was orally administered with 1 mg / kg GA101 (in this example, Obinutuzumab) for 21 consecutive days for 3 weeks. The latter resulted in higher TGI (91%) compared to 54% (GA101) and 24% (GDC-0199) TGI observed with each drug alone (FIG. 5). On day 22, tumor-bearing mice in the combined cohort continued to receive GDC-0199 alone at 100 mg / kg for an additional 24 days. The latter resulted in a significant delay in tumor regrowth compared to mice treated with a combination of GA101 and GDC-0199 for 21 days (time to tumor progression in combined cohort = 38 days vs. continuous treatment with GDC-0199) = 45 days (Figure 5) Thus, monotherapy with GDC-0199 after concomitant use with GA101 continues to be effective in vivo, and these results show benefits for maintenance treatment with GDC-0199. It is supported.

図５には、対照はＧＡ１０１に対する生理食塩水ビヒクル＋ＧＤＣ−０１９９に対する６０％ フォーサルビヒクルである。ＧＡ１０１を１週間に１回（ＱＷ）、３週間静脈内投与し、ＧＤＣ−０１９９は単剤または組合せで毎日（ＱＤ）、２１日間（ＱＤ×２１）経口投与した。上で説明したように、担腫瘍マウスのコホートには併用療法を２１日目に終了した後ＧＤＣ−０１９９のみを更に２４日間投与した（ＱＤ×４５）。ｘ軸の下に、治療期間は併用コホートに対して黒実線   In FIG. 5, the control is a saline vehicle for GA101 + 60% forsal vehicle for GDC-0199. GA101 was administered intravenously once a week (QW) for 3 weeks, and GDC-0199 was orally administered daily (QD) for 21 days (QD × 21) alone or in combination. As explained above, a cohort of tumor-bearing mice received GDC-0199 alone for an additional 24 days after the end of combination therapy on day 21 (QD × 45). Below the x-axis, the treatment period is the solid black line for the combined cohort

Figure 2018184417
により示し、継続単剤ＧＤＣ−０１９９治療は黒破線
Figure 2018184417
 The continuous single agent GDC-0199 treatment is indicated by the black dashed line

Figure 2018184417
で示す。
Figure 2018184417
 It shows with.

本明細書中で引用されている刊行物及び特許文献はすべて、各個々の刊行物または特許文献が具体的に個別に参照により組み入れられていると示されているように本明細書に参照により組み入れられる。上述した発明は理解を明瞭にする目的で例及び実例として少し詳しく記載してきたが、本発明の教示にてらして添付されている特許請求の範囲の趣旨または範囲を逸脱することなくある改変及び修飾を加え得ることは当業者には容易に明白であろう。   All publications and patent documents cited herein are hereby incorporated by reference as if each individual publication or patent document was specifically incorporated by reference. Be incorporated. Although the foregoing invention has been described in some detail by way of example and example for purposes of clarity of understanding, certain changes and modifications may be made without departing from the spirit or scope of the appended claims given the teachings of the invention. Will be readily apparent to those skilled in the art.

Claims (29)

治療を要するヒトに対して有効量のＧＡ１０１抗体、または２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）ベンズアミドまたはその医薬的に許容され得る塩を１つ以上の投与期間中投与した後、有効量の前記ＧＡ１０１抗体及び２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）ベンズアミドまたはその医薬的に許容され得る塩を１つ以上の投与期間中共投与することを含む前記ヒトにおける癌の治療方法。   An effective amount of GA101 antibody or 2- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yloxy) -4- (4-((2- (4-chlorophenyl) -4) for humans in need of treatment , 4-Dimethylcyclohex-1-enyl) methyl) piperazin-1-yl) -N- (3-nitro-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methylamino) phenylsulfonyl) benzamide or its After administration of a pharmaceutically acceptable salt during one or more administration periods, an effective amount of said GA101 antibody and 2- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yloxy) -4- (4 -((2- (4-Chlorophenyl) -4,4-dimethylcyclohex-1-enyl) methyl) piperazin-1-yl) -N- (3-nitro-4-((tetrahydro-2H-pyran- - yl) methylamino) phenyl sulfonyl) benzamide or a method of treating cancer in the human, which comprises administering a pharmaceutically acceptable one or more dosing period salt CCP. 治療を要するヒトに対して有効量のＧＡ１０１抗体、または２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）ベンズアミドまたはその医薬的に許容され得る塩を０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４日間投与した後、有効量の前記ＧＡ１０１抗体及び２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）ベンズアミドまたはその医薬的に許容され得る塩を１つ以上の投与期間中共投与することを含む前記ヒトにおける癌の治療方法。   An effective amount of GA101 antibody or 2- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yloxy) -4- (4-((2- (4-chlorophenyl) -4) for humans in need of treatment , 4-Dimethylcyclohex-1-enyl) methyl) piperazin-1-yl) -N- (3-nitro-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methylamino) phenylsulfonyl) benzamide or its After administering a pharmaceutically acceptable salt for 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 or 14 days, an effective amount of said GA101 antibody and 2 -(1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yloxy) -4- (4-((2- (4-chlorophenyl) -4,4-dimethylcyclohex-1-enyl) methyl) piperazine- 1-yl) Co-administering N- (3-nitro-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methylamino) phenylsulfonyl) benzamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof for one or more administration periods. A method for treating cancer in the human. 有効量の前記ＧＡ１０１抗体を１、２、３、４、５または６つのサイクル中投与期間毎に１回投与した後、有効量の前記ＧＡ１０１抗体を投与期間毎に１回、２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）ベンズアミドまたはその医薬的に許容され得る塩を１つ以上の投与期間中１日１〜３回共投与することを含む請求項１に記載の方法。   After an effective amount of the GA101 antibody is administered once every administration period during 1, 2, 3, 4, 5 or 6 cycles, an effective amount of the GA101 antibody is administered once every administration period, 2- (1H- Pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yloxy) -4- (4-((2- (4-chlorophenyl) -4,4-dimethylcyclohex-1-enyl) methyl) piperazin-1-yl) -N- (3-nitro-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methylamino) phenylsulfonyl) benzamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof for one or more days during one or more administration periods. 2. The method of claim 1 comprising co-administering 3 times. 有効量の２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）ベンズアミドまたはその医薬的に許容され得る塩を１、２、３、４、５または６つの投与期間中１日１〜３回投与した後、有効量の前記ＧＡ１０１抗体を投与期間毎に１回、２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）ベンズアミドまたはその医薬的に許容され得る塩を１つ以上の投与期間中１日１〜３回共投与することを含む請求項１に記載の方法。   An effective amount of 2- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yloxy) -4- (4-((2- (4-chlorophenyl) -4,4-dimethylcyclohex-1-enyl) Methyl) piperazin-1-yl) -N- (3-nitro-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methylamino) phenylsulfonyl) benzamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, After administration 1-3 times a day during 3, 4, 5 or 6 administration periods, an effective amount of the GA101 antibody is administered once per administration period, 2- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine. -5-yloxy) -4- (4-((2- (4-chlorophenyl) -4,4-dimethylcyclohex-1-enyl) methyl) piperazin-1-yl) -N- (3-nitro-4 -((Tetrahydro-2H-pyran 4-yl) The method according to claim 1 comprising administering methylamino) phenyl sulfonyl) benzamide or a pharmaceutically acceptable salt co 1-3 times daily in one or more dosing period. 前記ＧＡ１０１抗体の有効量は約５００ｍｇ〜約３０００ｍｇであり、２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）ベンズアミドまたはその医薬的に許容され得る塩の有効量は約２０ｍｇ〜約５００ｍｇである請求項２〜４のいずれか１項に記載の方法。   The effective amount of the GA101 antibody is about 500 mg to about 3000 mg, and 2- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yloxy) -4- (4-((2- (4-chlorophenyl)- 4,4-dimethylcyclohex-1-enyl) methyl) piperazin-1-yl) -N- (3-nitro-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methylamino) phenylsulfonyl) benzamide or 5. The method of any one of claims 2-4, wherein the effective amount of the pharmaceutically acceptable salt is from about 20 mg to about 500 mg. 前記ＧＡ１０１抗体の有効量は８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００ｍｇであり、２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）ベンズアミドまたはその医薬的に許容され得る塩の有効量は５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０または３００ｍｇである請求項２〜４のいずれか１項に記載の方法。   The effective amount of the GA101 antibody is 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500 mg, and 2- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yloxy) -4- (4- ((2- (4-Chlorophenyl) -4,4-dimethylcyclohex-1-enyl) methyl) piperazin-1-yl) -N- (3-nitro-4-((tetrahydro-2H-pyran-4- The effective amount of yl) methylamino) phenylsulfonyl) benzamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290 or 300 mg Zureka method described in (1). 前記ＧＡ１０１抗体及び２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）ベンズアミドまたはその医薬的に許容され得る塩を各投与期間中順次共投与し、各投与期間は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４日間である請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。   The GA101 antibody and 2- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yloxy) -4- (4-((2- (4-chlorophenyl) -4,4-dimethylcyclohex-1-enyl) ) Methyl) piperazin-1-yl) -N- (3-nitro-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methylamino) phenylsulfonyl) benzamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof Co-administration is performed sequentially during the period, and each administration period is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 or 14 days. The method according to item. 前記ＧＡ１０１抗体は配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む抗ヒトＣＤ２０抗体である請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。   The GA101 antibody comprises HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3, and HVR- comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4. The method according to any one of claims 1 to 7, which is an anti-human CD20 antibody comprising L1, HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6. 前記ＧＡ１０１抗体は更に配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む請求項８に記載の方法。   9. The method of claim 8, wherein the GA101 antibody further comprises a VH domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7 and a VL domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8. 前記ＧＡ１０１抗体は配列番号９のアミノ酸配列及び配列番号１０のアミノ酸配列を含む請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。   The method according to any one of claims 1 to 7, wherein the GA101 antibody comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9 and the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10. 前記ＧＡ１０１抗体はオビヌツズマブとして公知である請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。   The method according to any one of claims 1 to 8, wherein the GA101 antibody is known as obinutuzumab. 前記ＧＡ１０１抗体は配列番号９のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、配列番号１０のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。   The GA101 antibody comprises an amino acid sequence having at least 95% sequence identity with the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9, and comprises an amino acid sequence having at least 95% sequence identity with the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10. The method of any one of these. 前記癌はＣＤ２０発現癌である請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。   The method according to any one of claims 1 to 12, wherein the cancer is a CD20-expressing cancer. 前記癌は非固形腫瘍である請求項１３に記載の方法。   14. The method of claim 13, wherein the cancer is a non-solid tumor. 前記癌はリンパ腫または白血病である請求項１３に記載の方法。   14. The method of claim 13, wherein the cancer is lymphoma or leukemia. 前記白血病は慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である請求項１３に記載の方法。   14. The method of claim 13, wherein the leukemia is chronic lymphocytic leukemia (CLL). 前記患者は再発性、難治性または未治療の慢性リンパ球性白血病を患っている請求項１６に記載の方法。   17. The method of claim 16, wherein the patient has relapsed, refractory or untreated chronic lymphocytic leukemia. 治療を要するヒトに対して投与期間中有効量のＧＡ１０１抗体及び２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）ベンズアミドを共投与することを含む前記ヒトにおける癌の治療方法であって、前記ＧＡ１０１抗体を５００〜３０００ｍｇで毎週投与し、２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）ベンズアミドを５０〜３００ｍｇで投与期間中１日１〜３回投与する前記方法。   Effective amounts of GA101 antibody and 2- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yloxy) -4- (4-((2- (4-chlorophenyl)) during administration for humans in need of treatment -4,4-Dimethylcyclohex-1-enyl) methyl) piperazin-1-yl) -N- (3-nitro-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methylamino) phenylsulfonyl) benzamide Wherein the GA101 antibody is administered weekly at 500 to 3000 mg, and 2- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yloxy)-is administered. 4- (4-((2- (4-chlorophenyl) -4,4-dimethylcyclohex-1-enyl) methyl) piperazin-1-yl) -N- (3-nitro-4-((teto The method of administering three times a day during the administration period the hydro -2H- pyran-4-yl) methylamino) phenyl sulfonyl) benzamide in 50 to 300 mg. 治療を要するヒトに対してＧＡ１０１抗体及び２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）ベンズアミドを複数投与サイクルで投与することを含む前記ヒトにおける癌の治療方法であって、各投与サイクルは少なくとも２、３、４、５または６週間であり、５００ｍｇ〜３０００ｍｇの前記ＧＡ１０１抗体を複数の投与サイクルの１つ以上の投与サイクル中に１投与サイクルあたり１回投与し、１０ｍｇ〜３００ｍｇの２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）ベンズアミドを複数の投与サイクルの１つ以上の投与サイクル中に１投与サイクルあたり毎日投与する前記方法。   GA101 antibody and 2- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yloxy) -4- (4-((2- (4-chlorophenyl) -4,4-dimethyl) for humans in need of treatment Cyclohex-1-enyl) methyl) piperazin-1-yl) -N- (3-nitro-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methylamino) phenylsulfonyl) benzamide administered in multiple dose cycles A method of treating cancer in said human comprising each administration cycle for at least 2, 3, 4, 5 or 6 weeks, wherein 500 mg to 3000 mg of said GA101 antibody is administered in one or more of the multiple administration cycles. Administered once per dosing cycle during the dosing cycle and 10 mg to 300 mg of 2- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yloxy -4- (4-((2- (4-chlorophenyl) -4,4-dimethylcyclohex-1-enyl) methyl) piperazin-1-yl) -N- (3-nitro-4-((tetrahydro- The method wherein 2H-pyran-4-yl) methylamino) phenylsulfonyl) benzamide is administered daily per administration cycle during one or more administration cycles of multiple administration cycles. 前記ＧＡ１０１抗体及び２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）ベンズアミドの両方を患者に対して複数の投与サイクルの少なくとも２、３、４、５、６、７、８または８を超える投与サイクルで投与する請求項１９に記載の方法。   The GA101 antibody and 2- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yloxy) -4- (4-((2- (4-chlorophenyl) -4,4-dimethylcyclohex-1-enyl) ) Methyl) piperazin-1-yl) -N- (3-nitro-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methylamino) phenylsulfonyl) benzamide for both administration cycles of the patient. 20. The method of claim 19, wherein the method is administered at least 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, or more than 8 dosing cycles. 複数の投与サイクルの最後の投与サイクルの後、ＧＡ１０１抗体を患者に対して投与することなく、２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）ベンズアミドの用量を患者に対して投与する請求項１９に記載の方法。   After the last dosing cycle of multiple dosing cycles, without administering GA101 antibody to the patient, 2- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yloxy) -4- (4- ( (2- (4-Chlorophenyl) -4,4-dimethylcyclohex-1-enyl) methyl) piperazin-1-yl) -N- (3-nitro-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) 20. The method of claim 19, wherein a dose of)) methylamino) phenylsulfonyl) benzamide is administered to the patient. 前記ＧＡ１０１抗体の非存在下で患者に対して投与される２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）ベンズアミドの用量は約１０ｍｇ〜約３００ｍｇの２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）ベンズアミドである請求項２１に記載の方法。   2- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yloxy) -4- (4-((2- (4-chlorophenyl)-) administered to a patient in the absence of the GA101 antibody Of 4,4-dimethylcyclohex-1-enyl) methyl) piperazin-1-yl) -N- (3-nitro-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methylamino) phenylsulfonyl) benzamide The dose is about 10 mg to about 300 mg of 2- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yloxy) -4- (4-((2- (4-chlorophenyl) -4,4-dimethylcyclohexa -1-enyl) methyl) piperazin-1-yl) -N- (3-nitro-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methylamino) phenylsulfonyl) benzamide The method according to claim 21. 前記ＧＡ１０１抗体の非存在下で患者に対して投与される２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）ベンズアミドの用量を患者に対して少なくとも３、４、５、６、７、８日間、または１０日間以上、２０日間以上、または３０日間以上投与する請求項２２に記載の方法。   2- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yloxy) -4- (4-((2- (4-chlorophenyl)-) administered to a patient in the absence of the GA101 antibody Of 4,4-dimethylcyclohex-1-enyl) methyl) piperazin-1-yl) -N- (3-nitro-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methylamino) phenylsulfonyl) benzamide 23. The method of claim 22, wherein the dose is administered to the patient for at least 3, 4, 5, 6, 7, 8 days, or 10 days or more, 20 days or more, or 30 days or more. 複数の投与サイクルは、２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）ベンズアミドを患者に対して段階的投与サイクルの間、漸増１日用量で投与する段階的投与サイクルを含む請求項１９に記載の方法。   Multiple administration cycles consisted of 2- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yloxy) -4- (4-((2- (4-chlorophenyl) -4,4-dimethylcyclohexa-1 -Enyl) methyl) piperazin-1-yl) -N- (3-nitro-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methylamino) phenylsulfonyl) benzamide for patients in a gradual dosing cycle 21. The method of claim 19, comprising a gradual dosing cycle administered during the course of increasing daily doses. 前記漸増１日用量は１０ｍｇの初期１日用量および、３００ｍｇの最終１日用量を含む請求項２４に記載の方法。   25. The method of claim 24, wherein the increasing daily dose comprises an initial daily dose of 10 mg and a final daily dose of 300 mg. 前記癌は非固形腫瘍である請求項１９〜２５のいずれか１項に記載の方法。   The method according to any one of claims 19 to 25, wherein the cancer is a non-solid tumor. 前記癌は慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である請求項１９〜２５のいずれか１項に記載の方法。   The method according to any one of claims 19 to 25, wherein the cancer is chronic lymphocytic leukemia (CLL). 前記癌は非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である請求項１３に記載の方法。   14. The method of claim 13, wherein the cancer is non-Hodgkin lymphoma (NHL). 前記癌は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である請求項１３に記載の方法。   14. The method of claim 13, wherein the cancer is acute myeloid leukemia (AML).
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Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL1692182T3 (en) 2003-11-05 2010-09-30 Roche Glycart Ag Cd20 antibodies with increased fc receptor binding affinity and effector function
EP2641618A3 (en) 2007-07-16 2013-10-23 Genentech, Inc. Humanized anti-CD79B antibodies and immunoconjugates and methods of use
SG183023A1 (en) 2007-07-16 2012-08-30 Genentech Inc Anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use
IL295449A (en) 2008-01-31 2022-10-01 Genentech Inc Cycteine engineering anti-cd79b antibodies and antibody-drug conjugates
US20220315555A1 (en) 2009-05-26 2022-10-06 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
CA3007787C (en) 2010-06-03 2020-03-10 Pharmacyclics Llc The use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
US8889675B2 (en) 2011-10-14 2014-11-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
WO2014018567A1 (en) 2012-07-24 2014-01-30 Pharmacyclics, Inc. Mutations associated with resistance to inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
KR20200110711A (en) * 2012-09-07 2020-09-24 제넨테크, 인크. Combination therapy of a type ii anti-cd20 antibody with a selective bcl-2 inhibitor
AU2014364593A1 (en) * 2013-12-17 2016-07-07 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using PD-1 axis binding antagonists and an anti-CD20 antibody
HRP20211813T1 (en) * 2014-08-11 2022-03-04 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor and a bcl-2 inhibitor
ES2796903T3 (en) 2014-09-23 2020-11-30 Hoffmann La Roche Procedure for the use of anti-CD79b immunoconjugates
TW201639573A (en) * 2015-02-03 2016-11-16 吉李德科學股份有限公司 Combination therapies for treating cancers
CA2990518A1 (en) * 2015-06-23 2016-12-29 Innate Pharma Multispecific nk engager proteins
RS62986B1 (en) 2015-06-24 2022-03-31 Hoffmann La Roche Anti-transferrin receptor antibodies with tailored affinity
JP2018520153A (en) * 2015-06-29 2018-07-26 ジェネンテック， インコーポレイテッド Type II anti-CD20 antibody for use in organ transplantation
ES2731377T3 (en) * 2015-07-07 2019-11-15 Hoffmann La Roche Polytherapy with an anti-HER2-drug antibody conjugate and a bcl-2 inhibitor
AR106189A1 (en) 2015-10-02 2017-12-20 Hoffmann La Roche BIESPECTIFIC ANTIBODIES AGAINST HUMAN A-b AND THE HUMAN TRANSFERRINE RECEIVER AND METHODS OF USE
TWI747843B (en) 2015-10-02 2021-12-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 Bispecific anti-human cd20/human transferrin receptor antibodies and methods of use
US10959993B2 (en) 2015-11-03 2021-03-30 Genentech, Inc. Combination of Bcl-2 inhibitor and MEK inhibitor for the treatment of cancer
CN107384932B (en) 2016-08-31 2020-10-20 北京天广实生物技术股份有限公司 Anti-human CD20 humanized monoclonal antibody MIL62, preparation method and application thereof
US10610104B2 (en) 2016-12-07 2020-04-07 Progenity, Inc. Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems
WO2018183929A1 (en) 2017-03-30 2018-10-04 Progenity Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immune modulatory agent released using an ingestible device
US20230041197A1 (en) 2018-06-20 2023-02-09 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immunomodulator
WO2019246317A1 (en) 2018-06-20 2019-12-26 Progenity, Inc. Treatment of a disease or condition in a tissue originating from the endoderm
US11491167B2 (en) 2018-07-31 2022-11-08 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Combination product of Bcl-2 inhibitor and chemotherapeutic agent and use thereof in the prevention and/or treatment of diseases
JP2021516262A (en) * 2018-07-31 2021-07-01 アセンテージ ファーマ（スーチョウ）カンパニー，リミティド Synergistic antitumor effect of Bcl-2 inhibitor combined with rituximab and / or bendamustine or Bcl-2 inhibitor combined with CHOP
WO2020061048A1 (en) 2018-09-17 2020-03-26 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Bicistronic chimeric antigen receptors targeting cd19 and cd20 and their uses
CR20210287A (en) 2018-11-01 2022-02-15 Syros Pharmaceuticals Inc Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2020106750A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Progenity, Inc. Methods and devices for treating a disease with biotherapeutics
TW202128166A (en) 2019-10-21 2021-08-01 瑞士商諾華公司 Combination therapies
EP4048285A1 (en) 2019-10-21 2022-08-31 Novartis AG Tim-3 inhibitors and uses thereof
CN115666704A (en) 2019-12-13 2023-01-31 比奥拉治疗股份有限公司 Ingestible device for delivery of therapeutic agents to the gastrointestinal tract
MX2023005609A (en) 2020-11-13 2023-05-29 Novartis Ag Combination therapies with chimeric antigen receptor (car)-expressing cells.
CA3212978A1 (en) 2021-03-24 2022-09-29 James N. KOCHENDERFER Bicistronic chimeric antigen receptors designed to reduce retroviral recombination and uses thereof
WO2022216942A1 (en) 2021-04-07 2022-10-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for the treatment of cancer
IL305624A (en) * 2021-04-21 2023-11-01 Celgene Corp Methods of treating non-hodgkin lymphoma using 2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-(2- fluoro-4-((3-morpholinoazetidin-1-yl)methyl)benzyl)amino)isoindoline-1,3-dione
WO2024032410A1 (en) * 2022-08-09 2024-02-15 成都百裕制药股份有限公司 Composition of piperazine compound and pd-1 inhibitor or pd-l1 inhibitor and use thereof in treating tumors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011500521A (en) * 2007-10-15 2011-01-06 ロシュ グリクアート アクチェンゲゼルシャフト Combination therapy of anti-Bcl-2 activator and type II anti-CD20 antibody

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US5202238A (en) 1987-10-27 1993-04-13 Oncogen Production of chimeric antibodies by homologous recombination
US5204244A (en) 1987-10-27 1993-04-20 Oncogen Production of chimeric antibodies by homologous recombination
EP2261229A3 (en) 1998-04-20 2011-03-23 GlycArt Biotechnology AG Glycosylation engineering of antibodies for improving antibody-dependent cellular cytotoxicity
WO1999060023A1 (en) 1998-05-15 1999-11-25 Imclone Systems Incorporated Treatment of human tumors with radiation and inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases
CN1555411A (en) 2001-08-03 2004-12-15 ���迨�����＼���ɷݹ�˾ Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity
PL373256A1 (en) 2002-04-09 2005-08-22 Kyowa Hakko Kogyo Co, Ltd. Cells with modified genome
KR100944575B1 (en) 2002-10-17 2010-02-25 젠맵 에이/에스 Human monoclonal antibodies against cd20
PL1692182T3 (en) * 2003-11-05 2010-09-30 Roche Glycart Ag Cd20 antibodies with increased fc receptor binding affinity and effector function
US7767684B2 (en) 2003-11-13 2010-08-03 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
CN101534904B (en) 2006-09-05 2013-11-06 Abbvie公司 BCL inhibitors treating platelet excess
KR20170037683A (en) 2009-05-26 2017-04-04 애브비 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8546399B2 (en) * 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
JP5841072B2 (en) * 2010-02-10 2016-01-06 イミュノジェン・インコーポレーテッド CD20 antibody and use thereof
TWI520960B (en) * 2010-05-26 2016-02-11 艾伯維有限公司 Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
CA2811805A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Abbvie Inc. Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
UA113500C2 (en) 2010-10-29 2017-02-10 MEL EXTRUSION SOLID DISPERSIONS CONTAINING AN APOPTOSIS-INDUCING AGENT
CN107266435A (en) 2010-11-23 2017-10-20 Abbvie 公司 The salt and crystalline form of cell death inducer
RU2593231C2 (en) 2010-11-23 2016-08-10 ЭббВи Айэленд Анлимитед Компани Methods for treatment using selective bcl-2 inhibitors
KR20200110711A (en) 2012-09-07 2020-09-24 제넨테크, 인크. Combination therapy of a type ii anti-cd20 antibody with a selective bcl-2 inhibitor
US9006438B2 (en) 2013-03-13 2015-04-14 Abbvie Inc. Processes for the preparation of an apoptosis-inducing agent
WO2016188935A1 (en) 2015-05-26 2016-12-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy of an anti cd20 antibody with a bcl-2 inhibitor and a mdm2 inhibitor
US10959993B2 (en) * 2015-11-03 2021-03-30 Genentech, Inc. Combination of Bcl-2 inhibitor and MEK inhibitor for the treatment of cancer

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011500521A (en) * 2007-10-15 2011-01-06 ロシュ グリクアート アクチェンゲゼルシャフト Combination therapy of anti-Bcl-2 activator and type II anti-CD20 antibody

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Publication number Publication date
JP2022091996A (en) 2022-06-21
CN111481552A (en) 2020-08-04
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US11590128B2 (en) 2023-02-28
WO2014039855A1 (en) 2014-03-13
US20220265642A1 (en) 2022-08-25
US9539251B2 (en) 2017-01-10
US10993942B2 (en) 2021-05-04
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CA2884307A1 (en) 2014-03-13
HK1212240A1 (en) 2016-06-10
JP6408993B2 (en) 2018-10-17
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US20170281619A1 (en) 2017-10-05
NZ630166A (en) 2017-01-27
EP2892557A1 (en) 2015-07-15
EP3919079A1 (en) 2021-12-08
US20140248262A1 (en) 2014-09-04
US20220370441A1 (en) 2022-11-24
JP2015529225A (en) 2015-10-05
US20230255959A1 (en) 2023-08-17
US11413282B2 (en) 2022-08-16
US20240108616A1 (en) 2024-04-04
KR102158467B1 (en) 2020-09-25
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