JP2018172288A - Method for producing ground product and tablet - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method for producing a ground product with suppressed attachment of powder to a crushing machine and excellent elution of a medicine.SOLUTION: A method for producing a ground product has the step of applying crushing treatment to a mixture containing following (A) component and (B) component. In the mixture, the mass percentage of the (B) component, represented by the (B) component/(the (A) component+the (B) component)×100, is 5-25 mass%. (A) component: a poorly water-soluble medicine with a melting point of 250°C or lower and (B) component: water at 0°C or lower.SELECTED DRAWING: None

Description

本発明は、粉砕物及び錠剤の製造方法に関する。   The present invention relates to a method for producing a pulverized product and a tablet.

イブプロフェン等の水難溶性薬物は、溶出性が低く、即効性に劣ることが知られている。水難溶性薬物の溶出性を向上させるために、水難溶性薬物を粉砕し、粒子径を小さくすることが有用である。水難溶性の薬物の粉砕に用いられる粉砕機の機種としては、ハンマーミル、サンプルミル、ディスクミル、ピンミル等の衝撃式粉砕機；ジェット粉砕機等の乾式微粉砕機、シリンダー粉砕機、ローラー粉砕機等が挙げられるが、１度に多量の粉砕が可能であることから、衝撃式の粉砕機がよく用いられる。   It is known that poorly water-soluble drugs such as ibuprofen have a low dissolution property and are poor in immediate effect. In order to improve the dissolution property of a poorly water-soluble drug, it is useful to grind the poorly water-soluble drug to reduce the particle size. The types of grinders used to grind poorly water-soluble drugs include impact mills such as hammer mills, sample mills, disk mills and pin mills; dry fine mills such as jet mills, cylinder mills, and roller mills. Although a large amount of pulverization is possible at one time, an impact pulverizer is often used.

衝撃式の粉砕機は、処理能力が高いが、水難溶性薬物が粉砕機の内部に付着しやすくなる問題がある。粉砕機への付着が発生すると、エネルギー効率が低下し、粉砕前投入粉体に対する収率も低下する。長時間に渡って粉砕機の連続運転を行うと、粉砕機と粉体との摩擦により発熱する。この熱により、イブプロフェンのような低融点の水難溶性薬物は融解が生じ、融解物が粉砕機に固着するため、連続して粉砕することが困難であった。   The impact-type pulverizer has a high processing capability, but has a problem that a poorly water-soluble drug tends to adhere to the inside of the pulverizer. When the adhesion to the pulverizer occurs, the energy efficiency is lowered, and the yield with respect to the charged powder before pulverization is also lowered. When the pulverizer is continuously operated for a long time, heat is generated due to friction between the pulverizer and the powder. Due to this heat, a low-melting poorly water-soluble drug such as ibuprofen is melted and the melt adheres to the grinder, so that it is difficult to grind continuously.

粉砕機への粉体の付着を抑制する方法として、特許文献１には、水難溶性薬物と賦形剤と水とを所定の割合で混合し、この混合物を共粉砕する方法が提案されている。   As a method for suppressing the adhesion of the powder to the pulverizer, Patent Document 1 proposes a method in which a poorly water-soluble drug, an excipient, and water are mixed at a predetermined ratio and the mixture is co-ground. .

特開２０１２−１９３１７７号公報JP 2012-193177 A

しかしながら、特許文献１の方法では、水難溶性薬物の含有量に対する賦形剤及び水の含有量が多く、製剤としたときの有効成分の含有量が少なくなる場合がある。製剤に含まれる有効成分の量が少ないと、１錠あたりの錠剤が大きくなったり、１回服用時の錠数が多くなったりして服用時の負担が大きくなる。このため、賦形剤及び水の含有量が少なくても、有効成分の溶出性が良好な薬物の製造方法が要求されていた。
そこで、本発明は、粉砕機への粉体の付着を抑制し、薬物の溶出性が良好な粉砕物の製造方法を目的とする。 However, in the method of Patent Document 1, the content of the excipient and water with respect to the content of the poorly water-soluble drug is large, and the content of the active ingredient in the preparation may be small. When the amount of the active ingredient contained in the preparation is small, the tablet per tablet becomes large, or the number of tablets at the time of taking once increases, and the burden at the time of taking increases. For this reason, there has been a demand for a method for producing a drug with good dissolution of an active ingredient even if the contents of excipient and water are small.
Accordingly, an object of the present invention is to provide a method for producing a pulverized product that suppresses the adhesion of powder to a pulverizer and has good drug elution.

本発明は、以下の態様を有する。
［１］下記（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を含有する混合物に粉砕処理を施す工程を有し、前記混合物は、前記（Ｂ）成分／（前記（Ａ）成分＋前記（Ｂ）成分）×１００で表される前記（Ｂ）成分の質量百分率が、５〜２５質量％である、粉砕物の製造方法。（Ａ）成分：融点が２５０℃以下の水難溶性薬物。（Ｂ）成分：０℃以下の水。
［２］前記粉砕処理は、ピンディスク回転型衝撃式粉砕機を用いて行うことを特徴とする、［１］に記載の粉砕物の製造方法。
［３］前記混合物において、前記（Ａ）成分及び前記（Ｂ）成分を除く成分の含有量が、前記混合物の総質量に対して２質量％以下である、［１］または［２］に記載の粉砕物の製造方法。
［４］前記（Ａ）成分が、イブプロフェン及びケトプロフェンから選ばれる１種以上である、［１］〜［３］のいずれかに記載の粉砕物の製造方法。
［５］［１］〜［４］のいずれかに記載の粉砕物の製造方法で粉砕物を得る工程と、得られた粉砕物を含む粉体組成物を用いて錠剤を製造する工程とを有することを特徴とする、錠剤の製造方法。
［６］粉砕処理後の前記（Ａ）成分の平均粒子径が１〜２０μｍである、［１］〜［４］のいずれかに記載の粉砕物の製造方法。 The present invention has the following aspects.
[1] A step of pulverizing a mixture containing the following component (A) and component (B), wherein the mixture is the component (B) / (the component (A) + the component (B)) The manufacturing method of the ground material whose mass percentage of the said (B) component represented by x100 is 5-25 mass%. Component (A): a poorly water-soluble drug having a melting point of 250 ° C. or lower. (B) Component: Water of 0 ° C. or less.
[2] The method for producing a pulverized product according to [1], wherein the pulverization is performed using a pin disk rotary impact pulverizer.
[3] In the mixture, the content of the components excluding the component (A) and the component (B) is 2% by mass or less based on the total mass of the mixture, according to [1] or [2]. Of manufacturing pulverized material.
[4] The method for producing a pulverized product according to any one of [1] to [3], wherein the component (A) is at least one selected from ibuprofen and ketoprofen.
[5] A step of obtaining a pulverized product by the method for producing a pulverized product according to any one of [1] to [4], and a step of producing a tablet using the powder composition containing the obtained pulverized product. A method for producing a tablet, comprising:
[6] The method for producing a pulverized product according to any one of [1] to [4], wherein the average particle size of the component (A) after the pulverization treatment is 1 to 20 μm.

本発明の粉砕物の製造方法によれば、粉砕機への粉体の付着を抑制しながら水難溶性薬物の平均粒子径が２０μｍ以下になるため、薬物の溶出性を良好にすることができる。   According to the method for producing a pulverized product of the present invention, since the average particle size of a poorly water-soluble drug is 20 μm or less while suppressing adhesion of powder to a pulverizer, the drug dissolution property can be improved.

≪粉砕物の製造方法≫
本発明の粉砕物の製造方法は、下記（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を含有する混合物に粉砕処理を施す工程を有することを特徴とする。
（Ａ）成分は融点が２５０℃以下の水難溶性薬物であり、（Ｂ）成分は０℃以下の水である。
また、本発明の粉砕物の製造方法では、前記混合物は、前記（Ｂ）成分／（前記（Ａ）成分＋前記（Ｂ）成分）×１００で表される前記（Ｂ）成分の質量百分率が、５〜２５質量％である。
本発明の粉砕物の製造方法は、例えば、前記混合物を調製する第一混合工程と、該混合物に粉砕処理を施す粉砕工程とを有する。
以下、各工程についてより詳細に説明する。 ≪Production method of pulverized product≫
The method for producing a pulverized product of the present invention includes a step of subjecting a mixture containing the following components (A) and (B) to a pulverization treatment.
Component (A) is a poorly water-soluble drug having a melting point of 250 ° C. or lower, and component (B) is water at 0 ° C. or lower.
In the method for producing a pulverized product of the present invention, the mixture has a mass percentage of the component (B) represented by the component (B) / (the component (A) + the component (B)) × 100. 5 to 25% by mass.
The method for producing a pulverized product of the present invention includes, for example, a first mixing step for preparing the mixture, and a pulverizing step for subjecting the mixture to a pulverization process.
Hereinafter, each process will be described in more detail.

＜第一混合工程＞
第一混合工程は、（Ａ）成分と（Ｂ）成分とを混合して、混合物を調製する工程である。
本発明の粉砕物の製造方法は、第一混合工程を有することで、粉砕処理後の（Ａ）成分の体積平均粒子径をより小さくしやすい。
本発明において、混合物は粉末状、顆粒状等の粉体であることが好ましい。 <First mixing step>
The first mixing step is a step of preparing a mixture by mixing the component (A) and the component (B).
The manufacturing method of the ground material of this invention has a 1st mixing process, and it is easy to make the volume average particle diameter of (A) component after a grinding | pulverization process smaller.
In the present invention, the mixture is preferably powdered, granular or the like.

（（Ａ）成分）
（Ａ）成分は、融点が２５０℃以下の水難溶性薬物である。本明細書において、「水難溶性薬物」とは、２０℃の水に対する溶解度（以下、単に溶解度ということがある）が０〜３０ｍｇ／ｍＬである薬物を示す。（Ａ）成分の溶解度は、０．０１〜１０ｍｇ／ｍＬが好ましく、０．０１〜５ｍｇ／ｍＬがより好ましく、０．１〜１ｍｇ／ｍＬがさらに好ましい。溶解度が前記下限値以上であると、水に対する親和性を有し、付着抑制効果を得られやすい。溶解度が、前記上限値以下であると、水に（Ａ）成分が溶解し粘性が増すことが抑制され、粉砕しやすくなる。 ((A) component)
Component (A) is a poorly water-soluble drug having a melting point of 250 ° C. or lower. In the present specification, the “poorly water-soluble drug” refers to a drug having a solubility in water at 20 ° C. (hereinafter sometimes simply referred to as “solubility”) of 0 to 30 mg / mL. The solubility of the component (A) is preferably 0.01 to 10 mg / mL, more preferably 0.01 to 5 mg / mL, and further preferably 0.1 to 1 mg / mL. When the solubility is equal to or higher than the lower limit, it has an affinity for water and an adhesion suppressing effect can be easily obtained. When the solubility is less than or equal to the above upper limit, the component (A) is suppressed from being dissolved in water and the viscosity is suppressed, and pulverization is facilitated.

（Ａ）成分の融点は、２５０℃以下であり、４０〜２５０℃が好ましく、５０〜１２０℃がより好ましく、６５〜８０℃がさらに好ましい。（Ａ）成分の融点が、前記下限値以上であると、粉砕機への粉体の付着性が低減しやすく、前記上限値以下であると、粉砕処理後の体積平均粒子径がより小さくなりやすい。
（Ａ）成分としては、通常、粉末状のものが用いられる。混合物の調製に用いる（Ａ）成分の体積平均粒子径（粉砕前の体積平均粒子径）は、製造しようとする粉砕物の体積平均粒子径よりも大きければよく、特に限定されないが、通常、１５〜１００μｍの範囲内である。
なお、本明細書において、「体積平均粒子径」（以下、単に「平均粒子径」ともいう）は、レーザー回折法により測定される値であり、例えば、ベックマン・コールター社製のＬＳ１３ ３２０（製品名）等を用いて、ドライパウダーモジュールを使用することにより測定できる。 (A) Melting | fusing point of a component is 250 degrees C or less, 40-250 degreeC is preferable, 50-120 degreeC is more preferable, 65-80 degreeC is further more preferable. When the melting point of the component (A) is equal to or higher than the lower limit, the adhesion of the powder to the pulverizer tends to be reduced, and when the melting point is equal to or lower than the upper limit, the volume average particle diameter after the pulverization process becomes smaller. Cheap.
As the component (A), a powdery one is usually used. The volume average particle size of the component (A) used for preparing the mixture (volume average particle size before pulverization) is not particularly limited as long as it is larger than the volume average particle size of the pulverized product to be produced. Within the range of ~ 100 μm.
In the present specification, “volume average particle diameter” (hereinafter, also simply referred to as “average particle diameter”) is a value measured by a laser diffraction method. For example, LS13 320 manufactured by Beckman Coulter (product) Name) etc. and can be measured by using a dry powder module.

（Ａ）成分の種類は、融点が２５０℃以下の水難溶性薬物であれば特に限定されず、具体的には、イブプロフェン（溶解度０．１９ｍｇ／ｍＬ、融点７６℃）、ナプロキセン（溶解度０．０４ｍｇ／ｍＬ、融点１５７℃）、ケトプロフェン（溶解度０．２４ｍｇ／ｍＬ、融点９４℃）、インドメタシン（溶解度０．０１ｍｇ／ｍＬ、融点１５８℃）、アスピリン（溶解度３．３ｍｇ／ｍＬ、融点１３５℃）、エトドラック（溶解度０．１１ｍｇ／ｍＬ、融点１４５℃）等の非ステロイド抗炎症剤等の解熱鎮痛剤；ニトラゼパム（溶解度０．０４ｍｇ／ｍＬ、融点２２７℃）等の催眠・鎮静剤；カルバマゼピン（溶解度０．１４ｍｇ／ｍＬ、融点１８９℃）等の抗てんかん剤；ハロペリドール（溶解度０．０１ｍｇ／ｍＬ、融点１４９℃）、スルピリド（溶解度０．５５ｍｇ／ｍＬ、融点１７８℃）等の精神神経用剤；ジソピラミド（溶解度１．６ｍｇ／ｍＬ、融点８５℃）等の不整脈剤；アテノロール（溶解度２０ｍｇ／ｍＬ、融点１５４℃）等の抗高血圧剤；ニフェジピン（溶解度０．０１ｍｇ／ｍＬ、融点１７３℃）、ノスカピン（溶解度０．０１ｍｇ／ｍＬ、融点１７６℃）等の鎮咳剤；塩酸ブロムヘキシン（溶解度１．１ｍｇ／ｍＬ、融点２３９℃）等の去痰剤；などが挙げられる。これらはいずれか１種を単独で用いても２種以上を併用してもよい。
（Ａ）成分としては、上記のなかでも、本発明の効果が特に顕著に得られることから、解熱鎮痛剤から選ばれる少なくとも１種が好ましく、イブプロフェン、ケトプロフェンから選ばれる少なくとも１種がより好ましく、イブプロフェンが特に好ましい。 The type of component (A) is not particularly limited as long as it is a poorly water-soluble drug having a melting point of 250 ° C. or lower. Specifically, ibuprofen (solubility 0.19 mg / mL, melting point 76 ° C.), naproxen (solubility 0.04 mg) / ML, melting point 157 ° C.), ketoprofen (solubility 0.24 mg / mL, melting point 94 ° C.), indomethacin (solubility 0.01 mg / mL, melting point 158 ° C.), aspirin (solubility 3.3 mg / mL, melting point 135 ° C.), Antipyretic analgesics such as non-steroidal anti-inflammatory agents such as etodolac (solubility 0.11 mg / mL, melting point 145 ° C.); hypnotic / sedatives such as nitrazepam (solubility 0.04 mg / mL, melting point 227 ° C.); carbamazepine (solubility 0) Antiepileptic agents such as 14 mg / mL, melting point 189 ° C.); Haloperidol (solubility 0.01 mg / mL, melting point 149 ° C.), Psychiatric and neurological agents such as pyrido (solubility 0.55 mg / mL, melting point 178 ° C.); Arrhythmic agents such as disopyramide (solubility 1.6 mg / mL, melting point 85 ° C.); Atenolol (solubility 20 mg / mL, melting point 154 ° C.), etc. Anti-hypertensive agents; antitussives such as nifedipine (solubility 0.01 mg / mL, melting point 173 ° C.), noscapine (solubility 0.01 mg / mL, melting point 176 ° C.); bromhexine hydrochloride (solubility 1.1 mg / mL, melting point 239 ° C.) Such as expectorants; These may be used alone or in combination of two or more.
As the component (A), among the above, at least one selected from antipyretic analgesics is preferable, and at least one selected from ibuprofen and ketoprofen is more preferable because the effects of the present invention can be obtained particularly remarkably. Ibuprofen is particularly preferred.

混合物中、（Ａ）成分の含有量は、混合物の総質量に対して７０〜９５質量％が好ましく、７５〜９０質量％がより好ましく、８０〜８５質量％がさらに好ましい。（Ａ）成分の含有量が、前記下限値以上であると、粉砕処理後の（Ａ）成分の体積平均粒子径がより小さくなりやすい。（Ａ）成分の含有量が、前記上限値以下であると、付着抑制効果が向上しやすい。   In the mixture, the content of the component (A) is preferably 70 to 95% by mass, more preferably 75 to 90% by mass, and still more preferably 80 to 85% by mass with respect to the total mass of the mixture. When the content of the component (A) is equal to or greater than the lower limit, the volume average particle size of the component (A) after the pulverization process tends to be smaller. When the content of the component (A) is not more than the above upper limit value, the adhesion suppressing effect is easily improved.

（（Ｂ）成分）
（Ｂ）成分は、０℃以下の水である。通常の気圧（１気圧）の下では、（Ｂ）成分は氷である。
（Ｂ）成分を含有することで、（Ａ）成分と（Ｂ）成分が接触し、混合物（混合粉体）の付着抑制効果を高めることができる。
（Ｂ）成分の種類は、特に限定されず、精製水、イオン交換水、蒸留水、超ろ過水及びこれらの氷等が挙げられる。（Ａ）成分の体積平均粒子径をより小さくしやすく、また粉体の流動性を高めることで装置内の滞留時間が短くなることにより装置への付着を抑制するという観点から、（Ｂ）成分は、氷であることが好ましい。 ((B) component)
(B) A component is 0 degrees C or less water. Under normal atmospheric pressure (1 atm), component (B) is ice.
By containing the component (B), the component (A) and the component (B) come into contact with each other, and the adhesion suppressing effect of the mixture (mixed powder) can be enhanced.
(B) The kind of component is not specifically limited, Purified water, ion-exchange water, distilled water, ultrafiltration water, these ice, etc. are mentioned. From the viewpoint of suppressing the adhesion to the apparatus by shortening the residence time in the apparatus by making the volume average particle diameter of the component (A) easier to reduce and increasing the fluidity of the powder, the component (B) Is preferably ice.

（Ｂ）成分の温度は、粉砕直前の温度が０℃以下であればよく−２０〜−２℃が好ましく、−１０〜−５℃がより好ましい。（Ｂ）成分の温度が、前記下限値以上であると、冷却に必要な時間や消費電力を低減しやすく、前記上限値以下であると、付着抑制効果が向上しやすい。   The temperature of (B) component should just be 0 degrees C or less just before a grinding | pulverization, -20--2 degreeC is preferable, and -10-5 degreeC is more preferable. When the temperature of the component (B) is equal to or higher than the lower limit value, it is easy to reduce the time and power consumption required for cooling, and when it is equal to or lower than the upper limit value, the adhesion suppressing effect is likely to be improved.

混合物中、（Ｂ）成分／（（Ａ）成分＋（Ｂ）成分）×１００で表される（Ｂ）成分の質量百分率は、５〜２５質量％であり、１０〜２５質量％が好ましく、１２．５〜２２．５質量％がより好ましく、１５〜２０質量％がさらに好ましい。（Ｂ）成分の質量百分率が前記下限値以上であると、付着抑制効果が向上しやすく、前記上限値以下であると、粉砕処理後の（Ａ）成分の体積平均粒子径がより小さくなりやすい。   In the mixture, the mass percentage of the component (B) represented by (B) component / ((A) component + (B) component) × 100 is 5 to 25% by mass, preferably 10 to 25% by mass, 12.5-22.5 mass% is more preferable, and 15-20 mass% is further more preferable. When the mass percentage of the component (B) is equal to or greater than the lower limit value, the adhesion suppressing effect is easily improved, and when the mass percentage is equal to or less than the upper limit value, the volume average particle diameter of the component (A) after the pulverization process tends to be smaller. .

第一混合工程において、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分以外のその他成分を混合してもよい。その他の成分の含有量は、第一混合物の総質量に対して２質量％以下が好ましく、１質量％以下がより好ましく、０質量％であってもよい。その他の成分の含有量が、前記上限値以下であると、粉砕効率を高めることができ、最終製剤の大きさを小さくできるため、服用性が向上する。   In the first mixing step, other components other than the component (A) and the component (B) may be mixed. The content of other components is preferably 2% by mass or less, more preferably 1% by mass or less, and may be 0% by mass with respect to the total mass of the first mixture. If the content of the other components is not more than the above upper limit value, the grinding efficiency can be increased and the size of the final preparation can be reduced, so that the dosing property is improved.

第一混合工程においては、それぞれ調製した（Ａ）成分と（Ｂ）成分とを混合してもよいし、（Ａ）成分と０℃超の水とを予め混合しておき（一次混合）、（Ａ）成分と０℃超の水との一次混合物を０℃以下の環境に置くことで、混合物を得てもよい。
（Ａ）成分と（Ｂ）成分とを均一に混合できて、付着抑制効果を高めるという観点から、（Ａ）成分と０℃超の水との一次混合物を０℃以下の環境に置き、混合物を調製することが好ましい。
第一混合工程は、公知の混合装置、たとえばリボンミキサー、ボーレコンテナミキサー、Ｖ型混合機、ダブルコーンミキサー、ハイスピードミキサー等を用いて実施できる。 In the first mixing step, the component (A) and the component (B) respectively prepared may be mixed, or the component (A) and water above 0 ° C. are mixed in advance (primary mixing), (A) You may obtain a mixture by putting the primary mixture of a component and water over 0 degreeC in the environment below 0 degreeC.
From the viewpoint that the component (A) and the component (B) can be uniformly mixed and the adhesion suppressing effect is enhanced, the primary mixture of the component (A) and water above 0 ° C. is placed in an environment of 0 ° C. or less, and the mixture Is preferably prepared.
The first mixing step can be carried out using a known mixing device such as a ribbon mixer, a Boule container mixer, a V-type mixer, a double cone mixer, a high speed mixer, or the like.

＜粉砕工程＞
粉砕工程では、前記第一混合工程で調整した混合物に対して粉砕処理を施す。これにより、（Ａ）成分の粉砕物が得られる。
粉砕処理に用いられる粉砕機の機種は、特に限定されず、ハンマーミル、サンプルミル、ディスクミル、ピンミル（ピンディスク回転型衝撃式粉砕機）等の衝撃式粉砕機；ジェット粉砕機等の乾式微粉砕機、シリンダー粉砕機、ローラー粉砕機等が挙げられる。これらのなかでも衝撃式粉砕機が好ましく、ピンディスク回転型衝撃式粉砕機がより好ましい。 <Crushing process>
In the pulverization step, the mixture prepared in the first mixing step is pulverized. Thereby, the pulverized material of the component (A) is obtained.
The type of pulverizer used in the pulverization process is not particularly limited. Impact pulverizers such as hammer mills, sample mills, disk mills and pin mills (pin disk rotary impact pulverizers); A crusher, a cylinder grinder, a roller grinder, etc. are mentioned. Among these, an impact pulverizer is preferable, and a pin disk rotary impact pulverizer is more preferable.

ピンディスク回転型衝撃式粉砕機は、ピン衝撃式の粉砕方法を用いた粉砕機で、ディスクに多数のピンが設置されており、粉砕室中でディスクを高速回転させ、粉体を通過させる際にピンと粉体が衝突して粉砕が行われる。通常、連続運転で用いられる装置であり、生産効率が良く、汎用されている粉砕機である。
ピンディスク回転型衝撃式粉砕機の機種としては、コロプレックス（ホソカワミクロン（株）製）、サンプルミル（（株）奈良機械製作所製）、インパクトミル（（株）ダルトン製））等を用いることができる。 The pin disk rotary impact pulverizer is a pulverizer that uses the pin impact pulverization method. A large number of pins are installed on the disk. When rotating the disk at high speed in the pulverization chamber and passing the powder, The pin and powder collide with each other to be crushed. Usually, it is an apparatus used in continuous operation, and is a pulverizer that is widely used and has a high production efficiency.
As a model of the pin disk rotary impact crusher, Coroplex (manufactured by Hosokawa Micron Co., Ltd.), sample mill (manufactured by Nara Machinery Co., Ltd.), impact mill (manufactured by Dalton Co., Ltd.), etc. can be used. it can.

ピンディスク回転型衝撃式粉砕機のディスクの回転速度としては、特に限定されないが、２５００〜１００００ｍ／ｓが好ましく、５０００〜９０００ｍ／ｓがより好ましく、６３００〜７５００ｍ／ｓがさらに好ましい。回転速度が前記下限値以上であると、粉砕後の平均粒子径をより小さくしやすい。回転速度が前記上限値以下であると、粉体の付着を抑制しやすい。   Although it does not specifically limit as a rotational speed of the disk of a pin disk rotary impact type crusher, 2500-10000 m / s is preferable, 5000-9000 m / s is more preferable, 6300-7500 m / s is further more preferable. When the rotation speed is equal to or higher than the lower limit, the average particle diameter after pulverization can be easily reduced. When the rotation speed is equal to or lower than the upper limit value, it is easy to suppress adhesion of powder.

粉砕するときの混合物の温度は、０℃以下が好ましく、−２０〜−２℃がより好ましく、−１０〜−５℃がさらに好ましい。粉砕するときの温度が、前記下限値以上であると、冷却に必要な時間や消費電力を低減しやすく、前記上限値以下であると、付着抑制効果が向上しやすい。   The temperature of the mixture when pulverizing is preferably 0 ° C. or lower, more preferably −20 to −2 ° C., and further preferably −10 to −5 ° C. When the pulverization temperature is equal to or higher than the lower limit value, it is easy to reduce the time and power consumption required for cooling, and when the temperature is equal to or lower than the upper limit value, the adhesion suppressing effect is likely to be improved.

粉砕処理後の（Ａ）成分の平均粒子径は、１〜２０μｍが好ましく、３〜１７．５μｍがより好ましく、７〜１５μｍがさらに好ましい。粉砕処理後の（Ａ）成分の平均粒子径が前記下限値以上であると、粉体のハンドリング（取扱い）が良好になりやすく、前記上限値以下であると、（Ａ）成分の溶出性が良好になりやすい。
粉砕物の平均粒子径は、粉砕処理条件（粉砕時間、処理量、粉砕機回転数等）により調節できる。 1-20 micrometers is preferable, as for the average particle diameter of (A) component after a grinding | pulverization process, 3-17.5 micrometers is more preferable, and 7-15 micrometers is further more preferable. When the average particle diameter of the component (A) after the pulverization treatment is equal to or larger than the lower limit, the handling (handling) of the powder tends to be favorable, and when the average particle size is equal to or smaller than the upper limit, the elution of the component (A) is It tends to be good.
The average particle size of the pulverized product can be adjusted by pulverization processing conditions (such as pulverization time, processing amount, and pulverizer rotational speed).

粉砕後の粉砕物には、乾燥操作を行ってもよいし、乾燥操作を行わずにそのまま造粒してもよい。乾燥操作を行うことで、粉砕物中の水分を除去することができ、粉砕物中の薬物濃度（（Ａ）成分の含有割合）を高めることができる。薬物濃度を高めて、最終製剤の大きさを小さくし、服用性を向上させる観点から、乾燥操作を行うことが好ましい。
乾燥操作の方法は、特に限定されず、公知の方法を用いることができる。例えば、粉砕物を（Ａ）成分の融点以下の温度に設定したドライオーブンに投入し、任意の時間乾燥する方法や、流動層式乾燥機の使用が挙げられる。
乾燥操作は、後述する造粒工程、第二混合工程、打錠工程等、どの行程中に行ってもよく、これらの工程の間に乾燥工程を設けて乾燥操作を行ってもよい。 The pulverized product after pulverization may be subjected to a drying operation or may be granulated as it is without performing the drying operation. By performing the drying operation, moisture in the pulverized product can be removed, and the drug concentration (content of component (A)) in the pulverized product can be increased. From the viewpoint of increasing the drug concentration, reducing the size of the final preparation, and improving the dosage, it is preferable to perform a drying operation.
The method for the drying operation is not particularly limited, and a known method can be used. For example, the pulverized product is put into a dry oven set to a temperature equal to or lower than the melting point of the component (A) and dried for an arbitrary time, or the use of a fluidized bed dryer.
The drying operation may be performed during any process such as a granulation process, a second mixing process, and a tableting process, which will be described later, and the drying operation may be performed by providing a drying process between these processes.

本発明では、特定量の（Ａ）成分と（Ｂ）成分との共粉砕を行うことで、粉砕機への粉体の付着を低減できる。そのため、粉砕機内部に付着した粉砕物をヘラやブラシで回収するといった負担が軽減され、実生産における操作性および安全性を向上させることができる。
また、本発明の粉砕物の製造方法により得られる粉砕物は平均粒子径が２０μｍ以下になるため、造粒粒子や錠剤としたときの（Ａ）成分の溶出性に優れており、造粒粒子製造用又は錠剤製造用として有用である。 In the present invention, adhesion of the powder to the pulverizer can be reduced by co-grinding a specific amount of the component (A) and the component (B). Therefore, the burden of collecting the pulverized material adhering to the inside of the pulverizer with a spatula or a brush is reduced, and the operability and safety in actual production can be improved.
In addition, since the average particle diameter of the pulverized product obtained by the method for producing the pulverized product of the present invention is 20 μm or less, the granulated particles and tablets are excellent in the elution of the component (A), and the granulated particles Useful for production or tablet production.

粉砕物は、好適には内服固形製剤に用いられる。
内服固形製剤の剤型は特に限定されず、粒剤、錠剤、カプセル剤等が挙げられる。これらの中でも、錠剤が好ましい。
本発明では、その他の成分の添加量が少ないため、粉砕物中の（Ａ）成分の含有割合を多くすることが可能である。このため、製剤としたときの１錠あたりの錠剤の大きさを小さくできたり、１回服用時の錠数を少なくできたりするので、服用時の負担を軽減できる。 The pulverized product is preferably used for a solid preparation for internal use.
The dosage form of the internal solid preparation is not particularly limited, and examples thereof include granules, tablets and capsules. Of these, tablets are preferred.
In this invention, since there are few addition amounts of another component, it is possible to increase the content rate of (A) component in a ground material. For this reason, since the size of the tablet per tablet when it is used as a preparation can be reduced, or the number of tablets at the time of taking once can be reduced, the burden at the time of taking can be reduced.

≪錠剤の製造方法≫
本発明の錠剤の製造方法は、前記粉砕物の製造方法で粉砕物を得る工程と、得られた粉砕物を含む粉体組成物を用いて錠剤を製造する工程とを有する。 ≪Tablet manufacturing method≫
The manufacturing method of the tablet of this invention has the process of obtaining a pulverized material with the manufacturing method of the said pulverized material, and the process of manufacturing a tablet using the powder composition containing the obtained pulverized material.

（粉体組成物）
粉体組成物は、本発明の粉砕物の製造方法により得られる粉砕物を含有するものである。
粉体組成物は、粉砕物のみであってもよいし、他の成分（以下、「錠剤用の任意成分」ともいう）を含有していてもよい。 (Powder composition)
The powder composition contains a pulverized product obtained by the method for producing a pulverized product of the present invention.
The powder composition may be a pulverized product alone or may contain other components (hereinafter also referred to as “optional components for tablets”).

（錠剤用の任意成分）
錠剤用の任意成分は、特に限定されず、通常、錠剤に配合されている成分を含有させることができる。錠剤用の任意成分としては、例えば、結合剤、崩壊剤等の賦形剤；滑沢剤；香料；甘味料、酸味料等の矯味剤等が挙げられる。
結合剤としては、澱粉、アルファー化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン等が挙げられる。
崩壊剤としては、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
その他の賦形剤としては、乳糖、果糖、コーンスターチ、タルク、結晶セルロース（アビセルなど）、粉糖、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、Ｌ−システイン等が挙げられる。
滑沢剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。
香料としては、メントール、リモネン、植物精油（ハッカ油、ミント油、ライチ油、オレンジ油、レモン油等）等が挙げられる。
甘味料としては、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸二カリウム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、スクラロース等が挙げられる。
酸味料としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸、及びそれらの塩等が挙げられる。
錠剤用の任意成分は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。 (Optional ingredients for tablets)
The optional ingredients for tablets are not particularly limited, and the ingredients blended in tablets can be usually contained. Examples of optional components for tablets include excipients such as binders and disintegrants; lubricants; flavors; and flavoring agents such as sweeteners and acidulants.
Examples of the binder include starch, pregelatinized starch, sucrose, gelatin, gum arabic powder, methylcellulose, carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, pullulan, dextrin and the like. .
Examples of the disintegrant include crospovidone, carboxymethylcellulose calcium, and low-substituted hydroxypropylcellulose.
Examples of other excipients include lactose, fructose, corn starch, talc, crystalline cellulose (such as Avicel), powdered sugar, mannitol, erythritol, sorbitol, calcium carbonate, L-cysteine, and the like.
Examples of the lubricant include sodium lauryl sulfate, magnesium stearate, calcium stearate, polyethylene glycol, talc, stearic acid, and sucrose fatty acid ester.
Examples of the fragrances include menthol, limonene, plant essential oil (mint oil, mint oil, lychee oil, orange oil, lemon oil, etc.) and the like.
Examples of the sweetener include saccharin sodium, aspartame, stevia, dipotassium glycyrrhizinate, acesulfame potassium, thaumatin, sucralose and the like.
Examples of the acidulant include citric acid, tartaric acid, malic acid, succinic acid, fumaric acid, lactic acid, and salts thereof.
The arbitrary component for tablets may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more type.

錠剤用の任意成分の含有量は、特に限定されないが、錠剤の総質量に対して０〜７０質量％が好ましい。   Although content of the arbitrary component for tablets is not particularly limited, it is preferably 0 to 70% by mass with respect to the total mass of the tablet.

粉体組成物は、構成材料の全て又は一部が造粒されてもよく、造粒されなくてもよい。粉体組成物中の（Ａ）成分は、造粒されることにより、溶解速度が向上し、流動性が良好になるため、本発明の粉体組成物は、全て又は一部が造粒されることが好ましい。
粉体組成物の一部が造粒される場合、造粒された造粒物（以下、造粒粒子ともいう）には、前記粉砕物が含まれることが好ましい。 In the powder composition, all or a part of the constituent materials may be granulated or may not be granulated. Since the component (A) in the powder composition is granulated, the dissolution rate is improved and the fluidity is improved. Therefore, all or part of the powder composition of the present invention is granulated. It is preferable.
When a part of the powder composition is granulated, the granulated product (hereinafter also referred to as granulated particles) preferably contains the pulverized product.

錠剤を製造する工程は、例えば、前記粉砕物を造粒して造粒粒子とする造粒工程と、造粒粒子を含む粉体組成物を調製する第二混合工程と、造粒粒子を含む粉体組成物を打錠する打錠工程とを有することが好ましい。
以下、各工程についてより詳細に説明する。 The step of producing a tablet includes, for example, a granulation step of granulating the pulverized product to obtain granulated particles, a second mixing step of preparing a powder composition containing the granulated particles, and granulated particles. It is preferable to have a tableting step of tableting the powder composition.
Hereinafter, each process will be described in more detail.

＜造粒工程＞
造粒工程は、前記粉砕物を造粒して、造粒粒子とする工程である。
造粒工程としては、種々の造粒方法が挙げられ、前記粉砕物を用いる以外は公知の造粒方法を用いることができる。
造粒方法としては、乾式造粒法、湿式造粒法のいずれも利用できる。 <Granulation process>
The granulation step is a step of granulating the pulverized product into granulated particles.
Various granulation methods can be used as the granulation step, and known granulation methods can be used except that the pulverized product is used.
As the granulation method, either a dry granulation method or a wet granulation method can be used.

乾式造粒法による造粒は、例えば、乾式圧縮法により実施できる。乾式圧縮法としては、前記粉砕物を圧縮して造粒する方法が挙げられる。
湿式造粒法による造粒は、例えば、前記粉砕物に、水溶性高分子を含有する水性液を添加しながら造粒する方法により実施できる。
本明細書において、「水溶性高分子」とは、２０℃の水に対する溶解度が１．３ｇ／１００ｍＬ超で、重量平均分子量が１００００以上の化合物をいう。
水溶性高分子の種類は特に限定されず、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
湿式造粒法として具体的には、流動層造粒法、攪拌造粒法、押出し造粒法、転動造粒法、捏和・破砕造粒等が挙げられる。
上記の中でも、湿式造粒法が好ましく、特に、流動層造粒法または攪拌造粒法が好ましい。 Granulation by the dry granulation method can be performed by, for example, a dry compression method. Examples of the dry compression method include a method in which the pulverized product is compressed and granulated.
Granulation by the wet granulation method can be carried out, for example, by a method of granulating while adding an aqueous liquid containing a water-soluble polymer to the pulverized product.
In the present specification, the “water-soluble polymer” refers to a compound having a solubility in water at 20 ° C. of more than 1.3 g / 100 mL and a weight average molecular weight of 10,000 or more.
The kind of water-soluble polymer is not particularly limited, and examples thereof include polyvinyl pyrrolidone, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, methyl cellulose, hypromellose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and the like.
Specific examples of the wet granulation method include a fluidized bed granulation method, a stirring granulation method, an extrusion granulation method, a rolling granulation method, and a kneading / crushing granulation.
Among these, the wet granulation method is preferable, and the fluidized bed granulation method or the stirring granulation method is particularly preferable.

流動層造粒法による造粒粒子の製造は、例えば、攪拌型流動造粒装置（例えば（株）パウレック社製のマルチプレックスやフロンイント産業（株）社製のスパイラフロー）を用いて、前記水性液を噴霧しながら造粒することにより実施できる。
攪拌造粒法による造粒粒子の製造は、例えば、攪拌造粒機（例えば深江パウテック（株）社製のハイスピードミキサーや（株）ダルトン社製の高速攪拌造粒機）を用いて、前記水性液を噴霧または滴下しながら攪拌錬合した後に、押出し造粒機（例えば（株）ダルトン社製のドームグラン）を用いて造粒することにより実施できる。
造粒条件は特に限定されないが、（Ａ）成分の融点よりも低い温度で行うことが好ましい。例えば（Ａ）成分がイブプロフェンの場合、６５℃よりも低い温度で造粒することが好ましい。 The granulated particles produced by the fluidized bed granulation method can be produced by using, for example, the above-mentioned aqueous solution by using a stirring type fluidized granulator (for example, a multiplex manufactured by POWREC Co., Ltd. or a spira flow manufactured by FRONINT SANGYO Co., Ltd.) It can be carried out by granulating while spraying the liquid.
Production of granulated particles by the stirring granulation method, for example, using a stirring granulator (for example, a high speed mixer manufactured by Fukae Pautech Co., Ltd. or a high speed stirring granulator manufactured by Dalton Co., Ltd.) After stirring and kneading while spraying or dropping the aqueous liquid, it can be carried out by granulating using an extrusion granulator (for example, Dome Gran manufactured by Dalton Co., Ltd.).
The granulation conditions are not particularly limited, but it is preferable to carry out at a temperature lower than the melting point of the component (A). For example, when the component (A) is ibuprofen, granulation is preferably performed at a temperature lower than 65 ° C.

造粒粒子中の（Ａ）成分の含有量は、造粒粒子の総質量に対して、３０〜９７質量％が好ましく、４０〜９５質量％がより好ましく、４５〜９０質量％がさらに好ましい。造粒粒子中の（Ａ）成分の含有量が、前記下限値以上であると、錠剤を小型化でき、服用性が良好になりやすい。造粒粒子中の（Ａ）成分の含有量が、前記上限値以下であると、造粒を進行しやすくできる。
造粒粒子は、本発明の効果を阻害しない範囲で、必要に応じて、さらに、前記錠剤用の任意成分を含有することができる。造粒粒子は、前記錠剤用の任意成分を含有することにより、（Ａ）成分の溶出性及び造粒性が向上しやすい。 The content of the component (A) in the granulated particles is preferably from 30 to 97 mass%, more preferably from 40 to 95 mass%, still more preferably from 45 to 90 mass%, based on the total mass of the granulated particles. When the content of the component (A) in the granulated particles is equal to or higher than the lower limit, the tablet can be miniaturized and the dosing property tends to be good. If the content of the component (A) in the granulated particles is not more than the above upper limit value, granulation can be facilitated.
The granulated particles can further contain an optional ingredient for the tablet, if necessary, as long as the effects of the present invention are not impaired. By containing the optional components for the tablet, the granulated particles can easily improve the dissolution property and granulation property of the component (A).

＜第二混合工程＞
第二混合工程は、打錠前に行う、造粒粒子を含む粉体組成物を調製する工程である。
第二混合工程では、必要に応じて錠剤用の任意成分と、上述した粉砕工程にて粉砕された（Ａ）成分を含む粉体とを混合して打錠に供する混合物を得る。
混合には、一般的に用いられる混合機を用いることができる。混合機としては、例えば、ボーレコンテナミキサー、Ｖ型混合機、リボンミキサー等が挙げられる。
混合順序は、特に制限されず、例えば、全ての配合成分を混合機に投入し、これらを混合してもよいし、又は、一部の成分を混合した後、そこに他の成分を逐次投入し混合してもよい。 <Second mixing step>
The second mixing step is a step of preparing a powder composition containing granulated particles, which is performed before tableting.
In the second mixing step, an optional component for tablets and a powder containing the component (A) pulverized in the pulverization step described above are mixed as necessary to obtain a mixture for tableting.
For mixing, a commonly used mixer can be used. Examples of the mixer include a Boule container mixer, a V-type mixer, and a ribbon mixer.
The mixing order is not particularly limited. For example, all the blended components may be charged into a mixer and mixed, or after mixing some components, other components are sequentially added thereto. And may be mixed.

＜打錠工程＞
打錠工程は、粉体組成物を打錠する工程である。
打錠工程では、粉砕物と錠剤用の任意成分とを混合し（第二混合工程）、得られた造粒粒子を含む粉体組成物を打錠して錠剤とすることが好ましい。
打錠には、一般的に用いられる打錠機を用いることができる。打錠機としては、例えばロータリー式の打錠機などが挙げられる。
打錠工程では、前記粉体組成物の５０〜１５００ｍｇ、より好ましくは１５０〜５００ｍｇずつを圧縮成型することにより打錠を行うことができる。前記圧縮成型における打錠圧は４〜１８ｋＮが好ましく、６〜１４ｋＮがより好ましい。 <Tabletting process>
The tableting step is a step of tableting the powder composition.
In the tableting step, it is preferable to mix the pulverized product and an optional component for tablets (second mixing step), and tablet the resulting powder composition containing the granulated particles into tablets.
For tableting, a generally used tableting machine can be used. Examples of the tableting machine include a rotary tableting machine.
In the tableting step, tableting can be performed by compression molding 50 to 1500 mg, more preferably 150 to 500 mg of the powder composition. The tableting pressure in the compression molding is preferably 4-18 kN, more preferably 6-14 kN.

粉体組成物を打錠することにより錠剤が得られ、錠剤は、前記（Ａ）成分を含有する。
錠剤中の（Ａ）成分の含有量は、錠剤の総質量に対して３０質量％以上が好ましく、４０質量％以上がより好ましく、４５質量％以上がさらに好ましい。錠剤中の（Ａ）成分の含有量が前記下限値以上であると、錠剤を小型化でき、服用性が良好になりやすい。
上限値は特に限定されないが、９０質量％以下であるとされる。 Tablets are obtained by tableting the powder composition, and the tablets contain the component (A).
The content of the component (A) in the tablet is preferably 30% by mass or more, more preferably 40% by mass or more, and further preferably 45% by mass or more with respect to the total mass of the tablet. When the content of the component (A) in the tablet is equal to or higher than the lower limit, the tablet can be miniaturized and the ingestibility tends to be good.
Although an upper limit is not specifically limited, It is supposed that it is 90 mass% or less.

本発明の製造方法により製造された錠剤は、解熱鎮痛薬や風邪薬、催眠・鎮静薬、鼻炎止め薬等として用いることができる。本発明の製造方法によれば、薬物の溶出性が良好なため、１錠あたりの錠剤の大きさを小さくでき、１回服用時の錠数を少なくできる。その結果、服用時の負担を軽減できる。   The tablets produced by the production method of the present invention can be used as antipyretic analgesics, cold medicines, hypnotics / sedatives, rhinitis medicines and the like. According to the production method of the present invention, since the drug dissolution property is good, the tablet size per tablet can be reduced, and the number of tablets at the time of taking once can be reduced. As a result, the burden at the time of taking can be reduced.

以下に実施例を用いて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
本実施例において使用した原料は下記の＜使用原料＞に示す通りである。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail using examples, but the present invention is not limited to these examples.
The raw materials used in this example are as shown in <Used raw materials> below.

＜使用原料＞
（（Ａ）成分）
イブプロフェン：商品名「イブプロフェン２５」(白鳥製薬（株）製)、平均粒子径 約３０μｍ。
（（Ｂ）成分）
水：商品名「日本薬局方精製水」（共栄製薬（株）製）。
（錠剤用の任意成分）
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）：商品名「ＬＨ−３１」（信越化学工業（株）製）、平均粒子径 約４０μｍ。
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）：商品名「ＨＰＣ−ＳＳＬ」（日本曹達（株）製）。
ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）：商品名「ＳＬＳ」（日光ケミカルズ（株）製）。
結晶セルロース：商品名「セオラス ＵＦ−７０２」（旭化成ケミカルズ（株）製）。
クロスポビドン：商品名「Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ−ＳＦ」(ＢＡＳＦ社製)。
ステアリン酸マグネシウム：商品名「ステアリン酸マグネシウム」（太平化学産業（株）製）。 <Raw materials>
((A) component)
Ibuprofen: Trade name “Ibuprofen 25” (manufactured by Shiratori Pharmaceutical Co., Ltd.), average particle size of about 30 μm.
((B) component)
Water: Trade name “Japan Pharmacopoeia Purified Water” (manufactured by Kyoei Pharmaceutical Co., Ltd.).
(Optional ingredients for tablets)
Low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC): trade name “LH-31” (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), average particle size of about 40 μm.
Hydroxypropyl cellulose (HPC): trade name “HPC-SSL” (manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.).
Sodium lauryl sulfate (SDS): trade name “SLS” (manufactured by Nikko Chemicals).
Crystalline cellulose: Trade name “Theolas UF-702” (manufactured by Asahi Kasei Chemicals Corporation).
Crospovidone: Trade name “Kollidon CL-SF” (manufactured by BASF).
Magnesium stearate: trade name “magnesium stearate” (manufactured by Taihei Chemical Industry Co., Ltd.).

＜粉砕物の製造＞
［実施例１、含水率１０％；−５．３℃イブプロフェン水］
イブプロフェンを１３５０ｇと水（２０℃）１５０ｇをリボンミキサー（５Ｌ、（株）徳寿工作所製）で混合した（一次混合）。同様の混合操作をさらに５回繰り返し含水率１０％のイブプロフェン水混合粉体（一次混合物）を得た。得られた一次混合物を−２０℃の恒温室に１０時間保管した。恒温室から混合物を取り出し、ピンディスク回転型衝撃式粉砕機（コロプレックス １６０Ｚ：ホソカワミクロン（株）製）にて１４０００ｒｐｍ（周速度７０３４ｍ／ｓ）、イブプロフェンの供給速度２５０ｇ／ｍｉｎとなるように供給し、１５分間粉砕した。粉砕直前の混合物の温度は、−５．３℃であった。 <Manufacture of pulverized product>
[Example 1, water content 10%; -5.3 ° C ibuprofen water]
1350 g of ibuprofen and 150 g of water (20 ° C.) were mixed with a ribbon mixer (5 L, manufactured by Tokuju Kogaku Co., Ltd.) (primary mixing). The same mixing operation was further repeated 5 times to obtain an ibuprofen water mixed powder (primary mixture) having a water content of 10%. The obtained primary mixture was stored in a thermostatic chamber at −20 ° C. for 10 hours. The mixture is taken out from the temperature-controlled room, and is supplied at 14000 rpm (circumferential speed 7034 m / s) with a pin disk rotary impact pulverizer (Coroplex 160Z: manufactured by Hosokawa Micron Co., Ltd.) at a supply speed of ibuprofen of 250 g / min. For 15 minutes. The temperature of the mixture immediately before pulverization was −5.3 ° C.

（含水率）
本明細書において、含水率は、下記式に従って算出した。
含水率（％）＝（混合粉体中の水の質量（ｇ））／（水を含めた混合粉体の質量（ｇ）） (Moisture content)
In this specification, the moisture content was calculated according to the following formula.
Moisture content (%) = (mass of water in mixed powder (g)) / (mass of mixed powder including water (g))

［実施例２、含水率１８％；−５．４℃イブプロフェン水］
イブプロフェンを１２３０ｇ、水（２０℃）を２７０ｇとした以外は、実施例１と同様に粉砕した。粉砕直前の混合物の温度は、−５．４℃であった。 [Example 2, moisture content 18%; -5.4 ° C ibuprofen water]
The pulverization was performed in the same manner as in Example 1 except that 1230 g of ibuprofen and 270 g of water (20 ° C.) were used. The temperature of the mixture immediately before pulverization was −5.4 ° C.

［実施例３、含水率２５％；−５．５℃イブプロフェン水］
イブプロフェンを１１２５ｇ、水（２０℃）を３７５ｇとした以外は、実施例１と同様に粉砕した。粉砕直前の混合物の温度は、−５．５℃であった。 [Example 3, moisture content 25%; -5.5 ° C ibuprofen water]
Grinding was carried out in the same manner as in Example 1 except that 1125 g of ibuprofen and 375 g of water (20 ° C.) were used. The temperature of the mixture immediately before pulverization was −5.5 ° C.

［実施例４、含水率１８％；−２．５℃イブプロフェン水］
実施例２と同様にして含水率１８％の一次混合物を得、−２０℃の恒温室に１０時間保管した。恒温室から混合物を取り出し、混合物の温度が−２．５℃になるまで室温で放置した以外は、実施例１と同様に粉砕した。粉砕直前の混合物の温度は、−２．５℃であった。 [Example 4, water content 18%; -2.5 ° C ibuprofen water]
A primary mixture having a water content of 18% was obtained in the same manner as in Example 2, and stored in a thermostatic chamber at -20 ° C for 10 hours. The mixture was taken out from the temperature-controlled room and ground in the same manner as in Example 1 except that the mixture was left at room temperature until the temperature of the mixture reached −2.5 ° C. The temperature of the mixture immediately before pulverization was −2.5 ° C.

［比較例１、含水率１０％；２０℃イブプロフェン水］
実施例１と同様に含水率１０％のイブプロフェン水一次混合物を得た。得られた一次混合物を−２０℃の恒温室に保管せずに、実施例１と同様に１５分間粉砕した。粉砕直前の混合物の温度は、２０℃であった。 [Comparative Example 1, water content 10%; ibuprofen water at 20 ° C.]
Similar to Example 1, a primary mixture of ibuprofen water having a water content of 10% was obtained. The obtained primary mixture was pulverized for 15 minutes in the same manner as in Example 1 without storing it in a thermostatic chamber at -20 ° C. The temperature of the mixture immediately before pulverization was 20 ° C.

［比較例２、含水率１５％；２０℃イブプロフェン水］
イブプロフェンを１２７５．５ｇ、水（２０℃）を２２４．５ｇとした以外は、比較例１と同様に粉砕した。粉砕直前の混合物の温度は、２０℃であった。 [Comparative Example 2, moisture content 15%; ibuprofen water at 20 ° C.]
The pulverization was performed in the same manner as in Comparative Example 1 except that 1275.5 g of ibuprofen and 224.5 g of water (20 ° C.) were used. The temperature of the mixture immediately before pulverization was 20 ° C.

［比較例３、含水率２０％；２０℃イブプロフェン水］
イブプロフェンを１２００ｇ、水（２０℃）を３００ｇとした以外は、比較例１と同様に粉砕した。粉砕直前の混合物の温度は、２０℃であった。 [Comparative Example 3, water content 20%; ibuprofen water at 20 ° C.]
The pulverization was performed in the same manner as in Comparative Example 1 except that 1200 g of ibuprofen and 300 g of water (20 ° C.) were used. The temperature of the mixture immediately before pulverization was 20 ° C.

［比較例４、含水率３０％；２０℃イブプロフェン水］
イブプロフェンを１０４９．７ｇ、水（２０℃）を４５０．３ｇとした以外は、比較例１と同様に粉砕した。粉砕直前の混合物の温度は、２０℃であった。 [Comparative Example 4, water content 30%; 20 ° C. ibuprofen water]
Grinding was conducted in the same manner as in Comparative Example 1 except that 1049.7 g of ibuprofen and 450.3 g of water (20 ° C.) were used. The temperature of the mixture immediately before pulverization was 20 ° C.

［比較例５、含水率０％；−５．２℃イブプロフェン］
イブプロフェン８０００ｇを−２０℃の恒温室に１０時間保管した。恒温室から粉体を取り出し、実施例１と同様に粉砕した。粉砕直前の混合物の温度は、−５．２℃であった。 [Comparative Example 5, moisture content 0%; -5.2 ° C ibuprofen]
8000 g of ibuprofen was stored in a thermostatic chamber at −20 ° C. for 10 hours. The powder was taken out from the temperature-controlled room and ground in the same manner as in Example 1. The temperature of the mixture immediately before pulverization was −5.2 ° C.

［比較例６、含水率３０％；−５．１℃イブプロフェン水］
イブプロフェンを１０４９．７ｇ、水（２０℃）を４５０．３ｇとした以外は、実施例１と同様に粉砕した。粉砕直前の混合物の温度は、−５．１℃であった。 [Comparative Example 6, water content 30%; -5.1 ° C ibuprofen water]
This was pulverized in the same manner as in Example 1 except that 1049.7 g of ibuprofen and 450.3 g of water (20 ° C.) were used. The temperature of the mixture immediately before pulverization was −5.1 ° C.

［比較例７、含水率１８％；４．１℃イブプロフェン水］
実施例２と同様にして含水率１８％の一次混合物を得、−２０℃の恒温室に１０時間保管した。恒温室から混合物を取り出し、混合物の温度が４．１℃になるまで室温で放置した以外は、実施例１と同様に粉砕した。粉砕直前の混合物の温度は、４．１℃であった。 [Comparative Example 7, water content 18%; 4.1 ° C. ibuprofen water]
A primary mixture having a water content of 18% was obtained in the same manner as in Example 2, and stored in a thermostatic chamber at -20 ° C for 10 hours. The mixture was taken out from the temperature-controlled room and ground in the same manner as in Example 1 except that the mixture was left at room temperature until the temperature of the mixture reached 4.1 ° C. The temperature of the mixture immediately before pulverization was 4.1 ° C.

［参考例１、含水率１５％；−５．４℃イブプロフェンＬ−ＨＰＣ水］
イブプロフェンを９１１．２ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３６４．５ｇと水（２０℃）２２４．３ｇをリボンミキサー（５Ｌ、（株）徳寿工作所製）で混合した。同様の混合操作をさらに７回繰り返し含水率１５％のイブプロフェンＬ−ＨＰＣ水一次混合物を得た。得られた一次混合物を−２０℃の恒温室に１０時間保管した。恒温室から混合物を取り出し、実施例１と同様に粉砕した。粉砕直前の混合物の温度は、−５．４℃であった。 [Reference Example 1, water content 15%; -5.4 ° C ibuprofen L-HPC water]
91.2 g of ibuprofen, 364.5 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose, and 224.3 g of water (20 ° C.) were mixed with a ribbon mixer (5 L, manufactured by Tokuju Kogakusho Co., Ltd.). The same mixing operation was further repeated 7 times to obtain a primary mixture of ibuprofen L-HPC water having a water content of 15%. The obtained primary mixture was stored in a thermostatic chamber at −20 ° C. for 10 hours. The mixture was taken out from the temperature-controlled room and ground in the same manner as in Example 1. The temperature of the mixture immediately before pulverization was −5.4 ° C.

＜装置への付着の評価＞
各例に記載の条件にて１５分間連続で粉砕した後、粉砕機の内部に弱く付着した粉体を刷毛で軽く落とし、ピン及びケーシング内に付着した粉体の付着度を目視にて確認した。下記の評価基準に従って評価を行った。なお、ピンとピンとの間隔は５ｍｍである。結果を表１〜２に示す。
（評価基準）
◎：固着物が認められない。
○：固着はしているが、ピン間には空隙があり、粉砕が続行できる。
×：固着物がピンとの間、ケーシング内の空間を埋めてしまい、粉体の供給ができない。 <Evaluation of adhesion to equipment>
After pulverizing continuously for 15 minutes under the conditions described in each example, the powder that weakly adhered to the inside of the pulverizer was lightly dropped with a brush, and the degree of adhesion of the powder adhered to the pins and the casing was visually confirmed. . Evaluation was performed according to the following evaluation criteria. In addition, the space | interval of a pin is 5 mm. The results are shown in Tables 1-2.
(Evaluation criteria)
(Double-circle): A fixed thing is not recognized.
○: Although fixed, there is a gap between the pins, and pulverization can be continued.
X: Between the pin and the pin, the space in the casing is filled, and the powder cannot be supplied.

＜平均粒子径＞
体積平均粒子径（μｍ）は、ベックマン・コールター社製のＬＳ１３ ３２０（製品名）を用いて測定した（測定条件：ドライパウダーモジュール、所要時間２０秒間）。 <Average particle size>
The volume average particle size (μm) was measured using LS13 320 (product name) manufactured by Beckman Coulter (measurement condition: dry powder module, required time 20 seconds).

＜造粒粒子の製造、錠剤の製造＞
［実施例５］
実施例２で得られた粉砕物を棚乾燥機で５０℃１２時間乾燥した。乾燥したイブプロフェン６５０ｇを流動層造粒機（マルチプレックスＭＰ−０１（パウレック製））にて結合液（７％ＨＰＣ−ＳＳＬ、７％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液）を６２８．６ｇ噴霧し造粒した。得られた造粒粒子１９５.０ｇ、結晶セルロース１５８．５ｇ、クロスポビドン１２．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム１．３ｇをビニール袋で混合し、一錠１３９ｍｇとなるように打錠圧６．５ｋＮになるようにＣＬＵＸ ３Ｌ（（株）菊水製作所製））を用いて打錠し、錠剤中のイブプロフェン含有率が４７質量％の錠剤を得た。得られた錠剤１錠を溶出試験にて評価した。 <Manufacture of granulated particles, manufacture of tablets>
[Example 5]
The pulverized product obtained in Example 2 was dried with a shelf dryer at 50 ° C. for 12 hours. The dried ibuprofen (650 g) was granulated by spraying 628.6 g of a binding solution (7% HPC-SSL, 7% sodium lauryl sulfate aqueous solution) with a fluidized bed granulator (Multiplex MP-01 (manufactured by Paulek)). The obtained granulated particles 195.0 g, crystalline cellulose 158.5 g, crospovidone 12.5 g, and magnesium stearate 1.3 g are mixed in a plastic bag, and the tableting pressure is 6.5 kN so that one tablet is 139 mg. The tablet was tableted using CLUX 3L (manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) to obtain a tablet having an ibuprofen content of 47% by mass. One tablet obtained was evaluated in a dissolution test.

［参考例２］
粉砕していないイブプロフェン（平均粒子径３０μｍ）６５０ｇを用いて、実施例５と同様にして流動層造粒、混合、打錠して、粉砕していないイブプロフェンの含有率が４７質量％の錠剤を得た。得られた錠剤１錠を溶出試験にて評価した。 [Reference Example 2]
Using 650 g of unpulverized ibuprofen (average particle size 30 μm), fluidized bed granulation, mixing and tableting were conducted in the same manner as in Example 5 to obtain a tablet with an uncrushed ibuprofen content of 47% by mass. Obtained. One tablet obtained was evaluated in a dissolution test.

［参考例３］
参考例１に記載のイブプロフェンと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの粉砕物１５００ｇを棚乾燥機で５０℃１２時間乾燥した。乾燥した粉砕物８００ｇを流動層造粒機（マルチプレックスＭＰ−０１（パウレック製））にて結合液（６．０％ＨＰＣ−ＳＳＬ、４．８％マンニトール水溶液）を１３６６ｇ噴霧し造粒した。得られた造粒粒子５００ｇと結晶セルロース５２３．８ｇとステアリン酸マグネシウム０．９ｇをビニール袋で混合し、一錠２２５ｍｇとなるように打錠し、錠剤中のイブプロフェン含有率が２９％の錠剤を得た。得られた錠剤１錠を溶出試験にて評価した。 [Reference Example 3]
1500 g of the pulverized product of ibuprofen and low-substituted hydroxypropylcellulose described in Reference Example 1 was dried at 50 ° C. for 12 hours using a shelf dryer. 800 g of the dried pulverized product was granulated by spraying 1366 g of a binding liquid (6.0% HPC-SSL, 4.8% mannitol aqueous solution) with a fluidized bed granulator (Multiplex MP-01 (manufactured by Paulek)). 500 g of the obtained granulated particles, 523.8 g of crystalline cellulose, and 0.9 g of magnesium stearate are mixed in a plastic bag, and compressed into a tablet of 225 mg. A tablet with 29% ibuprofen content in the tablet is obtained. Obtained. One tablet obtained was evaluated in a dissolution test.

＜溶出試験＞
溶出試験は、第１７改正日本薬局方に規定される溶出試験法に準じ、溶出試験第１液を用い、パドル法、５０ｒｐｍにて測定し、試験開始から１０分後の溶出量を測定し、溶出率を算出した。下記の評価基準に従って評価を行った。結果を表３に示す。
（評価基準）
◎：溶出率３５％以上。
○：溶出率２０％以上３５％未満。
×：溶出率２０％未満。 <Dissolution test>
In the dissolution test, according to the dissolution test method stipulated in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia, the dissolution test was measured using the first solution, the paddle method, 50 rpm, and the dissolution amount 10 minutes after the start of the test was measured. The elution rate was calculated. Evaluation was performed according to the following evaluation criteria. The results are shown in Table 3.
(Evaluation criteria)
A: Elution rate of 35% or more.
○: Elution rate of 20% or more and less than 35%.
X: Elution rate is less than 20%.

表１に示すように、本発明の製造方法を適用した実施例１〜４は、粉砕１５分後の付着状態が「◎」又は「○」で、粉砕機への粉体の付着を抑制できていることが分かった。一方、表１〜２に示すように、粉砕前温度が２０℃の比較例１〜４、（Ｂ）成分を含有しない比較例５、（Ｂ）成分の質量％が本発明の適用範囲外である比較例６、粉砕前温度が４．１℃の比較例７は、粉砕１５分後の付着状態がいずれも「×」で、１５分以上連続して粉砕を継続することができない状態だった。（Ａ）成分、（Ｂ）成分以外に賦形剤を含有する参考例１は、粉砕１５分後の付着状態が「◎」であったが、実施例１〜４で得られた粉体よりも粉砕後の粒子径が大きかった。   As shown in Table 1, in Examples 1 to 4 to which the production method of the present invention was applied, the adhesion state after 15 minutes of pulverization was “◎” or “◯”, and the adhesion of powder to the pulverizer could be suppressed. I found out. On the other hand, as shown in Tables 1 and 2, Comparative Examples 1 to 4 having a pre-grinding temperature of 20 ° C., Comparative Example 5 not containing the component (B), and the mass% of the component (B) are outside the scope of the present invention. In Comparative Example 6 and Comparative Example 7 where the pre-grinding temperature was 4.1 ° C., the adhesion state after 15 minutes of pulverization was “x”, and pulverization could not be continued continuously for 15 minutes or more. . In Reference Example 1 containing an excipient in addition to the component (A) and the component (B), the adhesion state after 15 minutes of pulverization was “◎”, but from the powders obtained in Examples 1 to 4 Also, the particle size after pulverization was large.

表３に示すように、本発明の製造方法を適用した実施例５は、溶出性が「◎」で、薬物の溶出性が良好であることが分かった。一方、（Ａ）成分を粉砕せずに製剤した参考例２、錠剤中の（Ａ）成分の含有量が３０質量％未満の参考例３は、溶出性が「○」だった。   As shown in Table 3, in Example 5 to which the production method of the present invention was applied, it was found that the dissolution property was “◎” and the drug dissolution property was good. On the other hand, in Reference Example 2 prepared without pulverizing the component (A) and Reference Example 3 in which the content of the component (A) in the tablet was less than 30% by mass, the dissolution property was “◯”.

これらの結果から、本発明によれば、粉砕機への粉体の付着を抑制し、薬物の溶出性を良好にすることができることが分かった。   From these results, it was found that according to the present invention, the adhesion of the powder to the pulverizer can be suppressed, and the drug dissolution property can be improved.

Claims (5)

下記（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を含有する混合物に粉砕処理を施す工程を有し、前記混合物は、前記（Ｂ）成分／（前記（Ａ）成分＋前記（Ｂ）成分）×１００で表される前記（Ｂ）成分の質量百分率が、５〜２５質量％である、粉砕物の製造方法。
（Ａ）成分：融点が２５０℃以下の水難溶性薬物。
（Ｂ）成分：０℃以下の水。 The mixture containing the following component (A) and component (B) is pulverized, and the mixture is the component (B) / (the component (A) + the component (B)) × 100. The manufacturing method of the ground material whose mass percentage of the said (B) component represented is 5-25 mass%.
Component (A): a poorly water-soluble drug having a melting point of 250 ° C. or lower.
(B) Component: Water of 0 ° C. or less. 前記粉砕処理は、ピンディスク回転型衝撃式粉砕機を用いて行うことを特徴とする、請求項１に記載の粉砕物の製造方法。   The method for producing a pulverized product according to claim 1, wherein the pulverization is performed using a pin disk rotary impact pulverizer. 前記混合物において、前記（Ａ）成分及び前記（Ｂ）成分を除く成分の含有量が、前記混合物の総質量に対して２質量％以下である、請求項１または２に記載の粉砕物の製造方法。   The said mixture WHEREIN: Content of the component except the said (A) component and the said (B) component is manufacture of the ground material of Claim 1 or 2 which is 2 mass% or less with respect to the total mass of the said mixture. Method. 前記（Ａ）成分が、イブプロフェン及びケトプロフェンから選ばれる１種以上である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の粉砕物の製造方法。   The method for producing a pulverized product according to any one of claims 1 to 3, wherein the component (A) is one or more selected from ibuprofen and ketoprofen. 請求項１〜４のいずれか一項に記載の粉砕物の製造方法で粉砕物を得る工程と、得られた粉砕物を含む粉体組成物を用いて錠剤を製造する工程とを有することを特徴とする、錠剤の製造方法。   It has the process of obtaining a ground material with the manufacturing method of the ground material as described in any one of Claims 1-4, and the process of manufacturing a tablet using the powder composition containing the obtained ground material. A method for producing a tablet.