JP2018151295A - Method of providing information for evaluating satisfactory/poor in general condition, and measurement reagent - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は検体中のアドレノメデュリン類を測定することによる侵襲的治療介入あるいは臓器障害などの患者の全身状態の良不良を評価するための情報を提供する方法および測定試薬に関する。 The present invention relates to a method and a measuring reagent for providing information for evaluating the quality of a patient's general condition such as invasive therapeutic intervention or organ damage by measuring adrenomedullin in a specimen.
集中治療を要する患者や侵襲的治療介入を行う患者において全身状態の病状把握手段として臓器障害指標であるＳＯＦＡスコア（Ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ Ｏｒｇａｎ Ｆａｉｌｕｒｅ Ａｓｓｅｓｍｅｎｔ Ｓｃｏｒｅ）や、ＡＰＡＣＨＥスコア（Ａｃｕｔｅ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｓｃｏｒｅ）が用いられている。ＳＯＦＡスコアやＡＰＡＣＨＥスコアは複数のパラメーターから算出されるスコアリング方法であり、ＳＯＦＡスコアは呼吸器を酸素比（ＰａＯ２／ＦｉＯ２）、凝固系を血小板数、肝機能をビリルビン値、心血管系を血圧やエピネフリン投与量、中枢神経をＧｌａｓｇｏｗ Ｃｏｍａ Ｓｃａｌｅ、腎機能をクレアチニンもしくは尿量にて、それぞれ５段階に分類しスコアリングする。さらに Ｇｌａｓｇｏｗ Ｃｏｍａ Ｓｃａｌｅは開眼機能、言語機能、運動機能からなる３機能のスコアリングの合計値をもってなされる。ＡＰＡＣＨＥスコアはさらに複数のパラメーターからスコアリングがなされる。また、これらスコアの一部等を用いた簡易的な全身状態の把握手段として、ｑＳＯＦＡスコアやカテコールアミンインデックス等も利用されている。これらスコアの算出は極めて煩雑であり、集中管理下の状態では可能であるが、一般病棟においては困難であること、終日経時的にスコアを算出することはさらに困難であること、重症の患者においては治療介入により全身状態を反映しないスコアになること等の問題があり、簡便にＳＯＦＡスコア等に置き換わる、あるいは匹敵するような全身状態の良不良を評価可能な簡便に測定可能な診断マーカーが切望されている。 In patients who require intensive care or patients undergoing invasive therapeutic intervention, the SOFA score (Sequential Organic Failure Assessment Score), which is an organ disorder index, and the APACHE score (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation) are used as means for grasping the condition of the general condition. It has been. SOFA score and APACHE score are scoring methods calculated from multiple parameters. SOFA score is oxygen ratio (PaO2 / FiO2) for respiratory organs, platelet count for coagulation system, bilirubin value for liver function, blood pressure for cardiovascular system And epinephrine dose, the central nervous system is Glasgow Coma Scale, and the renal function is classified into 5 stages according to creatinine or urine volume, respectively. Further, the Glasgow Coma Scale is made with a total value of scoring of three functions including an eye opening function, a language function, and a motor function. The APACHE score is further scored from a plurality of parameters. Further, as a simple whole body state grasping means using a part of these scores, a qSOFA score, a catecholamine index, and the like are also used. Calculation of these scores is extremely cumbersome and is possible under centralized control, but is difficult in general wards, more difficult to calculate scores over time throughout the day, and in severely ill patients Has a problem such as a score that does not reflect the general condition due to treatment intervention, and it is anxious for a diagnostic marker that can be easily replaced by the SOFA score or the like, or that can easily evaluate the good or bad of the general condition. Has been.
ＳＯＦＡスコアが用いられる代表的な疾患として敗血症があげられる。２０１６年敗血症の定義が世界的に改められＳＯＦＡスコアと関連づけられた。それまで敗血症マーカーとしての位置づけはＳＩＲＳ（Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）と敗血症の弁別に重きをおかれていたが、現在ＳＯＦＡスコアの変動が重視される。血清マーカーとしてプロカルシトニン、プレセプシン、アドレノメデュリン（非特許文献１，２）、中間領域プロアドレノメデュリン（非特許文献３，４）が敗血症で濃度上昇する報告がある。また一般的な炎症マーカーであるＣＲＰやＩＬ−６なども敗血症で濃度上昇することが知られている。しかし、これらマーカーとＳＯＦＡスコアの変動との関連性に関しての詳細に検討された報告はない。
A typical disease for which the SOFA score is used is sepsis. The definition of 2016 sepsis has been revised globally and associated with SOFA scores. Until then, the position as a sepsis marker was emphasized by distinguishing between SIRS (Systemic Inflammation Response Syndrome) and sepsis, but now the fluctuation of SOFA score is emphasized. As serum markers, procalcitonin, preceptin, adrenomedullin (Non-patent
アドレノメデュリンは北村らによりヒト褐色細胞腫組織から発見された血管拡張性ペプチドであり、５２個のアミノ酸からなり、最終的にＣ末端がアミド化され生理活性を有した成熟型アドレノメデュリンとなる（非特許文献５、特許文献１）。ヒトアドレノメデュリン前駆体は１８５個のアミノ酸からなり、Ｎ末端側より２１アミノ酸からなるシグナルペプチド、２０個のアミノ酸からなるプロアドレノメデュリン（ＰＡＭＰ）、５４アミノ酸からなる中間領域プロアドレノメデュリン（ＭＲ−ｐｒｏＡＤＭ）、５２アミノ酸からなるアドレノメデュリン（以下、ＡＭと記載する場合もある。配列番号１に記載のアミノ酸配列から成るもの）、３８アミノ酸からなるＣ末端アドレノメデュリンの構成である。ＡＭは前駆体であるｐｒｅｐｒｏＡＭからプロセッシングを受け切断された後、Ｃ末端にグリシンが付加した状態の中間体アドレノメデュリン（以下、ｉＡＭと記載する場合もある。配列番号１に記載のアミノ酸配列のＣ末端にグリシン（Ｇｌｙ）が付加したもの）を経て、アミド化酵素によりＣ末端がアミド（−ＣＯＮＨ２）の成熟型アドレノメデュリン（以下、ｍＡＭと記載する場合もある。配列番号１に記載のアミノ酸配列のＣ末端がアミド化（−ＣＯＮＨ２）したもの）となる。ＰＡＭＰならびにｍＡＭはそのセレプターを介した生理活性を有することから、血清中での消失が通常の代謝に加えレセプターによる取込みにより極めて短い特徴を有している。ＡＭの生理活性は血行動態改善、臓器保護作用、抗炎症作用、組織再生等の報告があるが未だ不明な点も多い。またアドレノメデュリンは、血中半減期が極めて短いことから血清マーカーとしての利用が困難（非特許文献６，７）とされていた。血清中のＡＭ濃度が変動する疾患としては、敗血症、心疾患、炎症性腸疾患等の報告があるがＳＯＦＡスコアの変動を鋭敏に反映し変動することを示す報告はない。
Adrenomedullin is a vasodilatory peptide discovered from human pheochromocytoma tissue by Kitamura et al., Which consists of 52 amino acids, and finally becomes a mature adrenomedullin having a physiological activity by amidation of the C-terminus (non-patented).
これまでにアドレノメデュリンが敗血症で濃度上昇することは多くの報告があるが、敗血症以外でＳＯＦＡスコアとアドレノメデュリンの関連性に関する報告はないこと、また時間単位で変動するＳＯＦＡスコアの変動を鋭敏に反映する報告はなかった。本発明はアドレノメデュリン類濃度を測定することにより、集中治療を要する患者や侵襲的治療介入を行う患者において全身状態を簡便に判定する方法を提供することにある。 There have been many reports that adrenomedullin increases in sepsis so far, but there is no report on the relationship between SOFA score and adrenomedullin other than sepsis, and it reflects the fluctuation of SOFA score that varies with time. There was no report. It is an object of the present invention to provide a method for easily determining the general state of a patient requiring intensive care or performing an invasive therapeutic intervention by measuring the adrenomedullin concentration.
本発明者らは、全身状態の症状が短時間で大きく変動する各種手術事例において、手術介入に伴う経時的なＳＯＦＡスコアと各種パラメーターを解析した結果、アドレノメデュリン類（以下、ＡＭ類と記載する場合もある）が最も良好な相関性を示し、さらに時間単位で変動するＳＯＦＡスコアを鋭敏に反映することを見いだし、本発明に到達した。即ち本発明は下記の発明を包含する。 As a result of analyzing time-dependent SOFA scores and various parameters associated with surgical intervention in various surgical cases in which symptoms of the general condition fluctuate greatly in a short time, the present inventors have found that adrenomedullins (hereinafter referred to as AMs) And the present invention has been found to show the best correlation and to reflect the SOFA score that fluctuates with time sensitively. That is, the present invention includes the following inventions.
（１）侵襲的治療介入を受ける動物の全身状態の良不良を評価するための情報を提供する方法であって、
前記動物に由来する検体中のアドレノメデュリン類を測定すること、及び
前記アドレノメデュリン類の測定値と前記動物の全身状態の良不良との関連付けをすること、
を含む方法。
（２）敗血症以外の全身状態の良不良を評価する、（１）に記載の方法。
（３）ＳＯＦＡスコア、ＡＰＡＣＨＥスコア、又はｑＳＯＦＡスコアにより全身状態の良不良を評価する、（１）又は（２）に記載の方法。
（４）アドレノメデュリン類が配列番号１記載のアミノ酸配列を含む、（１）〜（３）いずれかに記載の方法。
（５）アドレノメデュリン類が、配列番号１に記載のアミノ酸配列から成るアドレノメデュリン、中間体アドレノメデュリン、又は成熟型アドレノメデュリンである、（１）〜（４）いずれかに記載の方法。
（６）アドレノメデュリン類が、アドレノメデュリン部分ペプチドである、（１）〜（４）いずれかに記載の方法。
（７）アドレノメデュリン類が、配列番号１に記載のアミノ酸配列から成るアドレノメデュリン、中間体アドレノメデュリン、成熟型アドレノメデュリン、及びアドレノメデュリン部分ペプチドである、（１）〜（６）いずれかに記載の方法。
（８）アドレノメデュリン類が、成熟型アドレノメデュリンおよびその部分ペプチドである、（１）〜（６）いずれかに記載の方法。
（９）アドレノメデュリン類を認識する抗体を用いて免疫化学的方法により測定する、（１）〜（１０）いずれかに記載の方法。
（１０）アドレノメデュリン類を認識する抗体を含有することを特徴とする、（１）〜（９）いずれかに記載の方法に使用するための測定試薬。
以下、本発明をさらに詳細に説明する。
(1) A method for providing information for evaluating good or bad general condition of an animal undergoing invasive therapeutic intervention,
Measuring adrenomedullins in a specimen derived from the animal, and associating the measured value of the adrenomedullins with the good or bad of the general condition of the animal,
Including methods.
(2) The method according to (1), wherein the quality of the general condition other than sepsis is evaluated.
(3) The method according to (1) or (2), wherein the quality of the general condition is evaluated by the SOFA score, the APACHE score, or the qSOFA score.
(4) The method according to any one of (1) to (3), wherein the adrenomedullins comprise the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 1.
(5) The method according to any one of (1) to (4), wherein the adrenomedullin is an adrenomedullin consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 1, an intermediate adrenomedullin, or a mature adrenomedullin.
(6) The method according to any one of (1) to (4), wherein the adrenomedullin is an adrenomedullin partial peptide.
(7) The method according to any one of (1) to (6), wherein the adrenomedullins are an adrenomedullin, intermediate adrenomedullin, mature adrenomedullin, and adrenomedullin partial peptide consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 1.
(8) The method according to any one of (1) to (6), wherein the adrenomedullins are mature adrenomedullin and a partial peptide thereof.
(9) The method according to any one of (1) to (10), wherein measurement is performed by an immunochemical method using an antibody that recognizes adrenomedullins.
(10) A measuring reagent for use in the method according to any one of (1) to (9), comprising an antibody that recognizes adrenomedullins.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
本発明において、侵襲的治療介入とは特に限定されるものではないが、例えば手術等を上げることができる。 In the present invention, the invasive therapeutic intervention is not particularly limited, but an operation or the like can be performed, for example.
本発明において用いられる検体は侵襲的治療介入を受ける動物に由来するものであるが、特に限定はなく、ヒト由来の検体が好ましい。また検体としては、血液成分等をあげることができ、その中でも全血、血球、血漿などが好ましく、血清、血漿が更に好ましい。また、検体採取後のアドレノメデュリン（ＡＭ）類の分解を抑える目的で消化酵素阻害剤を添加する、あるいは添加された採血管を使用することが好ましい。 The specimen used in the present invention is derived from an animal that undergoes invasive therapeutic intervention, but is not particularly limited, and a specimen derived from human is preferable. Examples of the sample include blood components, among which whole blood, blood cells, and plasma are preferable, and serum and plasma are more preferable. In addition, it is preferable to add a digestive enzyme inhibitor or use an added blood collection tube for the purpose of suppressing degradation of adrenomedullin (AM) after sample collection.
本発明において、全身状態の良不良を評価するとは、良／不良の二者を識別し評価するだけでなく、良〜不良間の程度を評価することも含まれるものである。 In the present invention, evaluating good / bad of the general condition includes not only identifying and evaluating good / bad, but also evaluating the degree between good and bad.
本発明の方法により、侵襲的治療介入を受ける動物の全身状態の良不良を評価するための情報が提供される。そして医師等は、提供された情報等を参照して、全身状態の良不良を評価する。即ち本発明の方法自体は、全身状態の良不良に関する最終的な判断行為は含まず、医師等に判断材料を提供する段階までを含むものである。 The method of the present invention provides information for assessing the general condition of animals undergoing invasive therapeutic intervention. Then, doctors and the like refer to the provided information and the like to evaluate the quality of the general condition. In other words, the method of the present invention itself does not include a final determination regarding the quality of the general condition, but includes a step of providing a determination material to a doctor or the like.
また本発明の方法は、敗血症以外において全身状態の良不良を評価するための情報を提供するのに好ましいものである。 The method of the present invention is preferable for providing information for evaluating good or bad general condition other than sepsis.
また評価に際しては、ＳＯＦＡスコア、ＡＰＡＣＨＥスコア、又はｑＳＯＦＡスコアにより全身状態の良不良を評価することが好ましく、特にＳＯＦＡスコアにより評価することが更に好ましい。 In the evaluation, it is preferable to evaluate the quality of the general condition based on the SOFA score, the APACHE score, or the qSOFA score, and more preferably based on the SOFA score.
本発明において、測定されるアドレノメデュリン類には特に限定はないが、配列番号１記載のアミノ酸配列を含むものが好ましい。また配列番号１に記載のアミノ酸配列から成るアドレノメデュリン、中間体アドレノメデュリン、又は成熟型アドレノメデュリンを測定することも好ましく、特に成熟型アドレノメデュリンを測定することが更に好ましい。一方、アドレノメデュリン類として、アドレノメデュリン部分ペプチドを測定してもよい。このアドレノメデュリン部分ペプチドとは、配列番号１に記載のアミノ酸配列から成るアドレノメデュリン、中間体アドレノメデュリン、又は成熟型アドレノメデュリンなどのアドレノメデュリン類がペプチダーゼなどにより分解を受けた部分ペプチドのことを意味する。 In the present invention, the adrenomedullins to be measured are not particularly limited, but those containing the amino acid sequence described in SEQ ID NO: 1 are preferred. It is also preferable to measure adrenomedullin, intermediate adrenomedullin, or mature adrenomedullin consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 1, and more preferably mature adrenomedullin. On the other hand, adrenomedullin partial peptides may be measured as adrenomedullins. This adrenomedullin partial peptide means a partial peptide in which adrenomedullins such as adrenomedullin, intermediate adrenomedullin, or mature adrenomedullin consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1 have been degraded by peptidase or the like.
さらにアドレノメデュリン類として、配列番号１に記載のアミノ酸配列から成るアドレノメデュリン、中間体アドレノメデュリン、成熟型アドレノメデュリン、及びアドレノメデュリン部分ペプチドを測定する、即ちこれらすべてを測定対象とすることも好ましく、本発明ではこれらの合計量をｔＡＭ（ｔｏｔａｌ ＡＭを意味する）と記載する場合もある。またアドレノメデュリン類として、成熟型アドレノメデュリンおよびその部分ペプチドを測定することも好ましいものである。 Further, as adrenomedullins, adrenomedullin consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1, intermediate adrenomedullin, mature adrenomedullin, and adrenomedullin partial peptide are preferably measured, that is, all of these are preferably measured. The total amount may be described as tAM (which means total AM). It is also preferable to measure mature adrenomedullin and its partial peptides as adrenomedullins.
以上のように測定対象のアドレノメデュリン類には種々のものがあるが、なかでも成熟型アドレノメデュリン（ｍＡＭ）又はｔＡＭを測定することが、本発明の方法においては特に好ましいものである。 As described above, there are various kinds of adrenomedullins to be measured, and it is particularly preferable in the method of the present invention to measure mature adrenomedullin (mAM) or tAM.
本発明において上述のようなＡＭ類を測定する方法には特に限定はないが、例えばこれらを認識する抗体を用いた免疫化学的方法があげられる。より具体的には、測定対象のＡＭ類を認識する抗体を含有する試薬を用いて行うことができる。このとき、例えば測定対象のＡＭ類を認識する固相化抗体と、それとは異なる部位で測定対象のＡＭ類を認識する標識化抗体を利用した試薬を用いて、サンドイッチ法により行うことができる。このときの標識としては、酵素等があげられる。なお、ｔＡＭの測定方法及びｍＡＭの測定方法は、Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１９９７；２５：９５３−９５７、およびＣｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．１９９９；４５：２４４−２５１に記載の抗体を用いて作製された、Ｅｎｄｏ．Ｃｏｎｎｅｃｔ．２０１５；４：４３−４９に記載の測定法により、測定可能である。 In the present invention, the method for measuring AMs as described above is not particularly limited, and examples thereof include an immunochemical method using an antibody that recognizes these. More specifically, it can be performed using a reagent containing an antibody that recognizes AMs to be measured. At this time, for example, a sandwich method can be used using a solid phase antibody that recognizes AMs to be measured and a reagent that uses a labeled antibody that recognizes AMs to be measured at a different site. Examples of the label at this time include enzymes. The tAM measurement method and the mAM measurement method are described in Crit. Care Med. 1997; 25: 953-957, and Clin. Chem. 1999; 45: 244-251, Endo. Connect. 2015; 4: 43-49.
本発明により、様々な手術例において術前、手術直後、術後１時間、２時間と短時間の中でＳＯＦＡスコアの変動に伴い鋭敏にＳＯＦＡスコアの変化を追随し、ＳＯＦＡスコアの変動を反映する診断マーカーを探索した結果、アドレノメデュリン類が極めて優れていることを見いだした。 According to the present invention, in various surgical cases, the change of the SOFA score is sharply followed with the change of the SOFA score within a short time of 1 hour and 2 hours after the operation, immediately after the operation, and the change of the SOFA score is reflected. As a result of searching for a diagnostic marker, it was found that adrenomedullins are extremely excellent.
アドレノメデュリン類は血中半減期が短いことから、採血時点でのリアルタイムの全身状態の良不良を反映すると考えられる。結果として全身状態の悪化、ならびに改善を鋭敏に反映するマーカーであると推察される。 Since adrenomedullins have a short half-life in blood, it is considered to reflect good or bad real-time general conditions at the time of blood collection. As a result, it is inferred that this is a marker that sharply reflects deterioration of the general condition as well as improvement.
また本発明により、ｔＡＭ又はｍＡＭを経時的に２点以上測定した場合、その濃度変動が一定値ごとに（即ち、ｔＡＭの濃度変動約２．２ｐｍｏｌ／Ｌごとに、又はｍＡＭの濃度変動約０．１８ｐｍｏｌ／Ｌごとに）ＳＯＦＡスコアが１ポイント変動することが明らかとなった。このようにｔＡＭ又はｍＡＭは、ＳＯＦＡスコアの変動を反映する優れたマーカーである。 Further, according to the present invention, when tAM or mAM is measured at two or more points over time, the concentration fluctuation is constant (that is, every tAM concentration fluctuation is about 2.2 pmol / L or mAM concentration fluctuation is about 0). It was found that the SOFA score fluctuated by 1 point (every .18 pmol / L). Thus, tAM or mAM is an excellent marker that reflects variations in the SOFA score.
本発明によれば、検体中のアドレノメデュリン類を測定することにより、全身状態の良不良の程度を判定するための情報を提供することが可能である。本発明の測定試薬を用い測定を実施すれば、短時間でアドレノメデュリン類を定量可能であり、リアルタイムで全身状態を把握することが可能であり、集中治療室においても簡便、低コストで検査可能な試薬を提供することができる。 According to the present invention, it is possible to provide information for determining the degree of good or bad general condition by measuring adrenomedullins in a specimen. If measurement is performed using the measurement reagent of the present invention, adrenomedullins can be quantified in a short time, the whole body state can be grasped in real time, and it can be easily and inexpensively examined in the intensive care unit. Reagents can be provided.
以下に実施例を示すが、本発明は実施例に記載された例に限られるものではない。以下の実験を行うに当たっては、各施設の研究倫理委員会での承認のもと実施した。ｔＡＭ測定ならびにｍＡＭ測定は、前述のＣｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１９９７；２５：９５３−９５７、およびＣｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．１９９９；４５：２４４−２５１に記載の抗体を用いて作製された、Ｅｎｄｏ．Ｃｏｎｎｅｃｔ．２０１５；４：４３−４９に記載の測定法により、自動免疫測定装置ＡＩＡシリーズ（東ソー社製）を用い実施した。 Examples are shown below, but the present invention is not limited to the examples described in the Examples. The following experiments were conducted with the approval of the research ethics committee of each facility. The tAM measurement and the mAM measurement were performed using the above-mentioned Crit. Care Med. 1997; 25: 953-957, and Clin. Chem. 1999; 45: 244-251, Endo. Connect. 2015; 4: 43-49 The measurement method described in 43-49 was performed using an automatic immunoassay device AIA series (manufactured by Tosoh Corporation).
実施例１：患者背景と検体数
様々な手術対象者（心臓手術、弓部大動脈人工血管置換術部分切除術、冠動脈バイパス移植術、胸部大動脈人工血管置換術、肝部分切除、膵頭部十二指腸切除術、食道亜全摘手術、頸椎椎弓形成術）に対し、手術前、手術直後（０ｈ）、術後１時間後（１ｈ）、２時間後（２ｈ）の各点にて採血を実施し、各種パラメーターを測定しその変動の確認を行った。症例により採血できなかったものもあり、採血ポイントでの検体数は表１に示す通りである。パラメーターとして、ＳＯＦＡスコア、ｔＡＭ、ｍＡＭ、Ｐｒｅｓｅｐｓｉｎ、ＩＬ−６（インターロイキン６）、ＣＲＰ（Ｃ反応性ペプチド）、ＷＢＣ（白血球数）を測定した。
Example 1: Patient background and number of specimens Various surgical subjects (heart surgery, partial ablation of arch aortic artificial blood vessel replacement, coronary artery bypass grafting, thoracic aortic artificial blood vessel replacement, partial hepatectomy, pancreaticoduodenectomy , Esophageal subtotal excision surgery, cervical laminoplasty), blood sampling at each point before surgery, immediately after surgery (0h), 1 hour after surgery (1h), 2 hours later (2h), Various parameters were measured and their fluctuations were confirmed. Some samples could not be collected, and the number of samples at the collection points is as shown in Table 1. As parameters, SOFA score, tAM, mAM, Presepsin, IL-6 (interleukin 6), CRP (C-reactive peptide), and WBC (white blood cell count) were measured.
実施例１の検体において、術例に関わらずＳＯＦＡスコアに対する各パラメーターの相関性（Ｓｐｅａｒｍａｎ’ｓ ｒｈｏ）を検証した。表２に示す通り、ＳＯＦＡスコアとＣＲＰ間では相関性が認められないものの、他のパラメーターは有意差をもって相関性を示した。ｔＡＭならびにｍＡＭにおいては順位相関係数がそれぞれ０．７７１、０．７５５と良好な相関性を示すものであった。
実施例１の検体において、ＳＯＦＡスコアごとの各パラメーターの濃度あるいは数量の分布を図１、図２、図３、図４、図５、図６に示す。ＳＯＦＡスコアごとの例数はＳＯＦＡスコア０／１／２／３／４／５／６／７／８／９／１０／１１それぞれ８／２５／８／１０／８／８／１６／７／８／７／３／３検体の計１１１検体である。
実施例４：各パラメーターのＳＯＦＡスコア診断能比較
実施例１の検体において、それぞれのＳＯＦＡスコアの弁別能をＲＯＣ（Ｒｅｃｅｉｖｅｒ Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ）解析によりＡＵＣ（曲線下面積）にて比較した。例えばＳＯＦＡスコア５以上の弁別能の検証ではＳＯＦＡスコアが４以下を陰性群、５以上を陽性群としＲＯＣ解析を行った。その結果を図７に示す。なお横軸は、当該スコア以上の弁別能の検証を行ったものである。ＳＯＦＡスコア１から１１までの全域を通してｔＡＭが最も優れたＡＵＣを示し０．８７４以上を示した。続いてｍＡＭが優れたＡＵＣを示し０．８２１以上を示した。ＡＵＣ一覧を表３に示す。またＳＯＦＡスコア５以上のＲＯＣ解析図ならびにＳＯＦＡスコア９以上のＲＯＣ解析図をそれぞれ図８、図９に示す。
Example 4: Comparison of SOFA score diagnostic ability of each parameter In the specimen of Example 1, the discrimination ability of each SOFA score was compared by AUC (area under the curve) by ROC (Receiver Operating Characteristic) analysis. For example, in the verification of the discrimination ability with a SOFA score of 5 or more, ROC analysis was performed with a SOFA score of 4 or less as a negative group and 5 or more as a positive group. The result is shown in FIG. The horizontal axis shows the discrimination ability verified above the score. The tAM showed the best AUC throughout the SOFA score from 1 to 11, showing 0.874 or more. Subsequently, mAM showed excellent AUC, showing 0.821 or more. Table 3 shows the AUC list. Also, ROC analysis charts with
実施例１の患者において術前、術後０時間、１時間、２時間後の４点全てでＳＯＦＡスコア、ｔＡＭ、ｍＡＭ、Ｐｒｅｓｅｐｓｉｎ、ＩＬ−６、ＣＲＰ、ＷＢＣ全てのパラメーターが測定できた３例の患者（心臓手術１例、食道亜全摘手術２例）の各パラメーターの経時変化を図１０に示す。ＳＯＦＡスコアの時間単位での変動を鋭敏に反映するパラメーターはｍＡＭであり、続いてｔＡＭが概ね変動傾向を反映している。その他パラメーターは症例により必ずしもＳＯＦＡスコアと変動傾向を同一にするものではなかった。
実施例６：アドレノメデュリン測定値によるＳＯＦＡスコアの弁別
実施例１の患者を含めて、ＳＯＦＡスコア、ｔＡＭ、ｍＡＭの３パラメーターが取得された患者背景を表４に示す。４０５検体のｔＡＭ、ｍＡＭの測定値を用いＳＯＦＡスコアの弁別能をＲＯＣ解析した。ＡＵＣ、カットオフ値、感度、特異度を表５（ｔＡＭ）ならびに表６（ｍＡＭ）に示す。なおカットオフ値は（１−感度）２＋（１−特異度）２が最小値となる濃度を求めた。各ＳＯＦＡスコアとカットオフ値の関連性を検証した結果、ｔＡＭ（ｒ＝０．９８２）、ｍＡＭ（ｒ＝０．９８４）それぞれ高い相関係数を示し、またその比例関係はそれぞれｔＡＭカットオフ値＝２．１９８１×ＳＯＦＡスコア＋９．２００７、ｍＡＭカットオフ値＝０．１７８１×ＳＯＦＡスコア＋１．０１５９で示されるものであった（図１１、図１２）。本結果より、ｔＡＭ、ｍＡＭそれぞれは、カットオフ値の一定の濃度変動をもってＳＯＦＡスコアが１ポイントずつ変動することを示している。すなわちｔＡＭを経時的に２点以上測定した場合、その濃度変動約２．２ｐｍｏｌ／Ｌ濃度ごとにＳＯＦＡスコアが１ポイント変動すること、またｍＡＭを経時的に２点以上測定した場合、その濃度変動約０．１８ｐｍｏｌ／Ｌ濃度ごとにＳＯＦＡスコアが１ポイント変動することを示している。
Example 6: Discrimination of SOFA score by adrenomedullin measurement value Table 4 shows the patient background in which the three parameters of SOFA score, tAM, and mAM were obtained including the patient of Example 1. ROC analysis of the discrimination ability of the SOFA score was performed using the measured values of tAM and mAM of 405 samples. AUC, cutoff value, sensitivity, and specificity are shown in Table 5 (tAM) and Table 6 (mAM). The cut-off value was determined as the concentration at which (1-sensitivity) 2+ (1-specificity) 2 was the minimum value. As a result of verifying the relationship between each SOFA score and the cut-off value, each of tAM (r = 0.882) and mAM (r = 0.984) shows a high correlation coefficient, and the proportional relationship is the tAM cut-off value = 2.1981 x SOFA score + 9.2007, mAM cutoff value = 0.1781 x SOFA score + 1.0159 (FIGS. 11 and 12). From this result, each of tAM and mAM shows that the SOFA score fluctuates one point at a time with a constant concentration fluctuation of the cutoff value. That is, when tAM is measured over 2 points over time, the SOFA score fluctuates by 1 point for each concentration fluctuation of about 2.2 pmol / L, and when mAM is measured over 2 points over time, the concentration fluctuations It shows that the SOFA score fluctuates by 1 point for each concentration of about 0.18 pmol / L.
Claims (10)
前記動物に由来する検体中のアドレノメデュリン類を測定すること、及び
前記アドレノメデュリン類の測定値と前記動物の全身状態の良不良との関連付けをすること、
を含む方法。 A method for providing information for assessing the general condition of an animal undergoing invasive therapeutic intervention.
Measuring adrenomedullins in a specimen derived from the animal, and associating the measured value of the adrenomedullins with the good or bad of the general condition of the animal,
Including methods.
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