JP2018105828A - 血液分析方法及び血液検査キット - Google Patents
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Abstract
【解決手段】採取された血液検体を希釈液で希釈する工程と、血液中に恒常的に存在する標準成分の標準値を用いて希釈倍率を決定する工程と、血液検体中の対象成分の濃度を分析する工程とを含む、血液分析方法であり、血液分析方法が、希釈液が収納された第一の収容器具と、血液を採取する採取器具と、希釈液で希釈された血液検体から血漿を分離回収するための分離器具と、分離器具を保持するための保持器具と、回収した血漿を収容するための第二の収容器具とからなる群により選択される部材を用いる血液分析方法であって、希釈液由来の標準成分量、及び/又は、希釈液中に含まれうる部材の少なくとも1つに由来する標準成分の量を予め算出した上で希釈倍率を補正する、血液分析方法。
【選択図】なし
Description
血液中に恒常的に存在する標準成分の標準値を用いて希釈倍率を決定する工程と、
血液検体中の対象成分の濃度を分析する工程と、
を含む、血液分析方法であり、
上記血液分析方法が、
上記希釈液が収納された第一の収容器具と、
上記血液を採取する採取器具と、
上記希釈液で希釈された血液検体から血漿を分離回収するための分離器具と、
上記分離器具を保持するための保持器具と、
回収した血漿を収容するための第二の収容器具と、
からなる群により選択される部材を用いる血液分析方法であって、
上記希釈液由来の標準成分量、及び/又は、上記希釈液中に含まれうる上記部材の少なくとも1つに由来する上記標準成分の量を予め算出した上で上記希釈倍率を補正する、血液分析方法。
(2) 上記部材の少なくとも1つが、分離器具である、(1)に記載の血液分析方法。
(3) 上記分離器具がガラス繊維で構成されている、(2)に記載の血液分析方法。
(4) 血液中に恒常的に存在する上記標準成分が、ナトリウムイオン又は塩化物イオンである、(1)から(3)のいずれか一に記載の血液分析方法。
(5) 血液中に恒常的に存在する上記標準成分が、ナトリウムイオン又は塩化物イオンと、さらに、別の血液中に恒常的に存在する標準成分である、(1)から(4)のいずれか一に記載の血液分析方法。
(6) 上記別の標準成分が、総タンパク又はアルブミンである、(5)に記載の血液分析方法。
(7) 採取された血液検体を希釈液で希釈する工程の後に、血液検体を希釈した希釈液を輸送する工程を有し、
上記輸送工程の環境履歴の影響を考慮して、上記希釈液由来の標準成分量、及び/又は、上記希釈液中に含まれうる上記部材の少なくとも1つに由来する上記標準成分の量を予め算出した上で上記希釈倍率を補正する、(1)から(6)のいずれか一に記載の血液分析方法。
(8) 上記希釈液の容量が、血漿の容量の4倍以上である、(1)から(7)のいずれか一に記載の血液分析方法。
(9) 希釈液が収納された第一の収容器具と、血液を採取する採取器具と、上記希釈液で希釈された血液検体から血漿を分離回収するための分離器具と、上記分離器具を保持するための保持器具と、回収した血漿を収容するための第二の収容器具とを含む、(1)から(8)の何れか一に記載の血液分析方法において使用するための血液検査キット。
本発明の血液分析方法は、
採取された血液検体を希釈液で希釈する工程と、
血液中に恒常的に存在する標準成分の標準値を用いて希釈倍率を決定する工程と、
血液検体中の対象成分の濃度を分析する工程と、
を含む、血液分析方法であり、
上記血液分析方法が、
上記希釈液が収納された第一の収容器具と、
上記血液を採取する採取器具と、
上記希釈液で希釈された血液検体から血漿を分離回収するための分離器具と、
上記分離器具を保持するための保持器具と、
回収した血漿を収容するための第二の収容器具と、
からなる群により選択される部材を用いる血液分析方法であって、
上記希釈液由来の標準成分量、及び/又は、上記希釈液中に含まれうる上記部材の少なくとも1つに由来する上記標準成分の量を予め算出した上で上記希釈倍率を補正することにより血液検体中の対象成分を分析する。
本発明では、血液検体を採取して、血液検体中の対象成分を分析する。本発明の血液分析方法における血液の採取は、対象者自身が行ってもよく、医師等の有資格者が行ってもよい。
上記のように、血漿成分の希釈倍率の高い希釈血漿の希釈後の対象成分について、希釈前の血液の血漿中に存在する濃度を正確に分析するためには、希釈液中にあらかじめ存在する物質の濃度の変化率から求める方法では、濃度の変化の割合が非常に小さくなるために測定誤差が大きく、また、測定の再現性が悪化する弊害がある。従って本発明の血液分析方法は、血液中に恒常的に存在する標準成分を用いて血液検体中の対象成分の濃度を分析する血液分析方法である。
好ましい態様の一つとして、血液中に恒常的に存在する標準成分とともに、血液中に存在しない標準成分を用いて血液検体中の対象成分の濃度を分析し、血液中に恒常的に存在する標準成分から求めた希釈倍率の補正に使用することもできる。また、血液中に恒常的に存在する標準成分と共に希釈倍率を算出することも可能である。
A : 緩衝液を発色させた際の吸光度
B : 血漿添加後の吸光度変化量
C : 血漿ナトリウム中央値142 mmol/Lの吸光度
D : 血漿希釈後のナトリウムイオン濃度における吸光度
B’: 血漿ナトリウムの吸光度から算出した希釈倍率による、希釈血漿中の血液中に存在しない標準成分の吸光度の補正値
X : 血漿希釈倍数
本発明の血液分析方法においては、希釈液を用いて採取した血液検体を希釈する。この血液検体を希釈するための希釈液は、希釈倍率を求めるために使用する血液中に恒常的に存在する標準成分を含有する場合には、含有量を予め算出し、希釈液による血漿成分の希釈倍率を補正することにより精度よく測定対象成分の測定を行うものであるが、恒常的に存在する標準成分を含有しない希釈液を用いる態様が好ましい。本明細書において「含有しない」とは、「実質的に含有しない」ことを意味する。ここで、「実質的に含有しない」とは、希釈倍率を求める時に使用する恒常性のある物質をまったく含まないか、あるいは含まれていたとしても、血液検体を希釈した後の希釈液の恒常性のある物質の測定に影響を及ぼさない程度の極微量の濃度で含まれる場合を意味する。血液中に恒常的に存在する標準成分として、ナトリウムイオン又は塩化物イオンを用いる場合には、希釈液としては、ナトリウムイオン又は塩化物イオンを実質的に含有しない希釈液を使用する態様が好ましい。
血液検査として、肝機能、腎機能、メタボリズムなど、特定の臓器、特定の疾患を検査する場合には、臓器や疾患に特有の複数の測定対象成分の情報を入手して、臓器の状態、生活習慣の予測などを行うために、一般的には、複数の測定対象成分の分析が同時に行われる。例えば、肝臓の状態を検査するためには、一般的には、ALT(アラニントランスアミナーゼ)、AST(アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ)、γ―GTP(γグルタミルトランスペプチダーゼ)、ALP(アルカリホスファターゼ)、総ビリルビン、総タンパク、アルブミン等、数種類以上もの物質の血液中の濃度が測定される。このように、複数の対象成分を一つの血液検体から測定するためには、再測定の可能性も考慮して、希釈された血液の量はある程度必要となる。従って、採取した血液を希釈する希釈液は、ある程度の量を確保することが重要である。キットにおける希釈液の量は、血漿の容量の4倍以上(すなわち希釈倍率は、血漿の容量の5倍以上)であることが好ましく、10倍以上がより好ましく、14倍以上が更に好ましい。例えば、採血量を50μLとすると、血液量中の血漿量の比が0.55の場合、血漿の容量は27.5μLと計算でき、希釈液が360μLであれば、希釈倍率は14倍となる。なお、血漿を基準とした場合の希釈倍率から、計算で求めた血漿量をR、希釈液量をSとすると、(R+0.55×S)/Rを求めることにより、血液検体を基準とした希釈倍率が概算できる。血液分析に使用する希釈液の量は、血液検体の容量に対しては2.7倍以上であることが好ましく、6.0倍以上がより好ましく、8.2倍以上が更に好ましい。
本発明の血液分析方法のために採取された血液検体は、分析が行われるまで、希釈された状態で長時間経過する可能性がある。その間に、例えば赤血球の溶血が起こると、血球内に存在する物質や酵素などが血漿あるいは血清中に溶出して検査結果に影響を与えたり、溶出したヘモグロビンが有する吸収により、分析対象成分の光学的な吸収などの光情報で分析対象成分量を測定する場合に影響を及ぼす可能性がある。従って、溶血を防止することが好ましい。そのため、血液検体の希釈物から血漿を分離回収するための分離器具を血液検査キットに含む態様が好ましい。分離器具の好ましい例は、分離膜である。分離膜は、例えば血液検体の希釈液に圧力を加えることによって、血球成分は分離膜で捕獲し、血漿成分を通過させて、血球を分離して血漿成分を回収するように用いることができる。この場合、抗凝固剤を用いることが好ましい。また、測定の精度を確保するために、分離膜を通過した血漿が血球側へ逆流しないことが好ましく、そのためには具体的には、特開2003−270239号公報に記載の、逆流防止手段をキットの構成要素とすることができる。分離器具の素材は特に限定されないが、ガラス繊維で構成されていることが好ましい。
本発明の血液分析方法においては、希釈液中に含まれうる血液分析方法で用いる部材に由来する血液中に恒常的に存在する標準成分の量を予め算出した上で補正される。希釈液中に含まれうる量は、対象となる部材を実際に適切な量の希釈液に一定時間曝し、部材に由来して希釈液に含まれることとなった標準成分の量を測定することにより求めることができる。また、加温経時により溶出するナトリウムイオン濃度が増加する場合があるため、輸送したのちに血液分析を行う場合には、輸送工程の環境履歴(特に、温度履歴など)の影響を考慮した条件で、対象となる部材を希釈液に一定時間曝し、部材に由来して希釈液に含まれることとなった標準成分の量を測定することが好ましい。即ち、輸送したのちに血液分析を行う場合には、輸送工程の環境履歴の影響を考慮して、希釈液由来の標準成分量、及び/又は、希釈液中に含まれうる部材の少なくとも1つに由来する標準成分の量を予め算出した上で希釈倍率を補正することが好ましい。具体的には、輸送工程中、血液検査キットには温度履歴が確認可能なサーモラベル等の履歴確認手段を配備することが好ましく、その場合、輸送工程中の温度履歴と希釈液中に含まれうる部材の少なくとも1つに由来する標準成分の量との関係を、予め確認しておくことにより希釈倍率の補正が可能となる。血液中に恒常的に存在する標準成分としてナトリウムイオンを選択した場合、上記の予め算出した上で補正が必要とされる部材としてはガラスフィルタや抗凝固剤を含有した吸引器等がある。ガラスフィルタが成分としてナトリウムイオンを含有していることは周知である。また、抗凝固剤には、例えばEDTAやヘパリン等、ナトリウムイオンを含有しているものがある。
本発明の血液分析方法は、希釈液が収納された第一の収容器具と、血液を採取する採取器具と、希釈液で希釈された血液検体から血漿を分離回収するための分離器具と、分離器具を保持するための保持器具と、回収した血漿を収容するための第二の収容器具とからなる群により選択される部材を用いる血液分析方法であり、更には、収容した血漿を第二の収容器具内に維持するための封止器具を用いる態様が好ましい。本発明の血液分析方法に用いる血液検査キットの一例としては、血液検体の成分を希釈するための希釈液、希釈液が収容された第一の収容器具、希釈液で希釈された血液検体から血漿を分離回収するための分離器具、分離器具を保持するための保持器具、回収した血漿を収容するための第二の収容器具、及び収容した血漿を第二の収容器具内に維持するための封止器具、皮膚に傷をつけて血液を皮膚外に染み出させる針又はランセット、傷に貼る絆創膏又は消毒部材(例えば、イソプロパノール(70%イソプロパノールなど)又はエタノールなどを含浸させた不織布)、及び取扱説明書、等を備えることができる。希釈された血液検体から血漿成分を回収するための分離器具としては、分離膜である態様が好ましく、血球成分を分離可能な細孔を有するフィルタがより好ましい。
好ましい態様の一つにおいて、血液分析用の血液検査キットは、希釈液、希釈液が収容された第一の収容器具(血液検体の希釈物を収容するための収容器具でもある。)、希釈液で希釈された血液検体から血漿を分離回収するための分離器具、分離器具を保持するための保持器具、回収した血漿を収容するための第二の収容器具、及び収容した血漿を第二の収容器具内に維持するための封止器具を含む。具体的な器具としては、例えば、特許第3597827号公報の図1から図13に記載された器具を使用することができる。特許第3597827号公報の図1を、本願の図1として援用する。
本発明はまた、本明細書の上記[1]及び[2]で説明した構成の血液検査キットを用いた血液分析方法を提供する。血液分析方法は、ヒトに対する医療行為(医師が行う行為)である態様とヒトに対する医療行為ではない態様(例えば、採血者が患者自身であり、かつ分析者が医師以外の者である態様、非ヒト動物に対する態様、等)が含まれる。本発明の血液分析方法は、対象者自身が血液を採取する自己採血で実施してもよいし、医師等の有資格者が注射器を使用して血液を採取する一般採血においても実施してもよい。好ましい態様としては、患者本人が、ランセットなどのナイフ付の器具を用いて指先などを傷つけて皮膚外に滲み出た血液を採取する。
(参考例1)
1.希釈液組成
希釈液を以下の組成で調製した。浸透圧は、OSMOATAT OM−6040(アークレイ(株)社製)を用いて測定した値を表示した。浸透圧の単位は、溶液の水1kgが持つ浸透圧で、イオンのミリモル数をあらわす。
HEPES 50mmol/L
2−アミノ−2−メチル−1−プロパノール(AMP) 50mmol/L
D−マンニトール 284mmol/L
塩化リチウム 1mmol/L
EDTA−2K 0.8mmol/L
PALP(ピリドキサールリン酸) 0.05mmol/L
チアベンダゾール 0.0001質量%
アミカシン硫酸塩 0.0003質量%
硫酸カナマイシン 0.0005質量%
メロペネム三水和物 0.0005質量%
浸透圧 355mOsm/kg
pH 7.4
1.で調製した希釈液のナトリウム濃度の測定には、β−ガラクトシダーゼがナトリウムで活性化することを利用し、それぞれの希釈液中のナトリウム濃度とβ−ガラクトシダーゼ活性が比例関係にあることを利用した酵素活性法により行った。具体的には、ナトリウムイオンを含まない精製水で血液の希釈液を5倍希釈した後、3μLを秤量し下記のように調製した第一試薬52μLを加えて、37℃で5分間加温し、下記のように調製した第二試薬を26μL加え、1分間の吸光度の変化をJCA−BM6050型生化学自動分析装置(日本電子(株)社製)を用いて主波長410nm、副波長658nmで吸光度を測定することにより求めた。あらかじめ作成した検量線から、ナトリウムの濃度を測定した。
以下の組成のナトリウム測定試薬を調製した。
第一試薬
HPEPS・LiOH(pH8.0) 100mmol/L
D−マンニトール 60mmol/L
N−アセチルシステイン 30mmol/L
硫酸マグネシウム 1.52mmol/L
β−ガラクトシダーゼ 1.1kU/L
TritonX−100 0.05質量%
第二試薬
HPEPS・LiOH(pH8.0) 100mmol/L
o−Nitrophenyl−β−D−Galactpyranoside 15mmol/L
1.微量血液検体を希釈した希釈液の調製
ボランティアの患者から、インフォームドコンセントを行った後に静脈から注射器で採取した30mLの血液を採血管に得た。この採血した血液の半分から予め遠心分離機により血漿を得た。ここで用いた注射器、遠心分離機の容器は、ナトリウムイオンの溶出がほとんどないものを選択して用いた。90μL、19μLをそれぞれ10回ずつマイクロピペットで正確に秤量し、参考例1で調製した希釈液と同じ希釈液の360μLにそれぞれ混合した。血漿混合した希釈液を参考例1で使用したガラスフィルタ及び抗凝固剤を含む血液吸引器で通常の採血からの作業を一通り処理した。この希釈血漿を試料として、参考例1と同様にして、ナトリウムイオン濃度の測定を行い、希釈倍率の測定と測定した希釈倍率のばらつきの指標であるCV(%)を求めた。希釈倍率は、以下の式を用いて算出した。結果を表2に示した。
補正有 希釈倍率=(Y)/(X−Z)
X:血漿と希釈液の混合液で測定したナトリウム濃度(mmol/L)
Y:血漿中のナトリウムの標準濃度(142mmol/L)
Z:予め求めた、ガラスフィルタ及び抗凝固剤を含む血液吸引器から希釈液に溶出したナトリウム濃度(mmol/L)
参考例2で注射器を用いて静脈から採血した直後に、採血した同じ患者の指先からランセットを用いて血液を指先の皮膚外ににじませた後に、30μL〜40μL程度の血液を、抗凝固剤を含む血液吸引器を用いて採取し、参考例1で調製した希釈液と同じ希釈液360μL中に血液を混合した。この血液と希釈液の混合液を、参考例2で使用したガラスフィルターで濾過して血球成分を分離し、血液検体の血漿成分の希釈液を得た。その後、希釈液を密閉して、検査が可能な別の施設へと輸送し、輸送後に、希釈液を取り出して、参考例2の補正有の希釈倍率の計算式を用いて希釈倍率を測定したところ、17.4倍の希釈倍率であった。このことから、採血量は40μL弱であることがわかった。この希釈検体中のALT、ASTの濃度を、市販の測定キット(トランスアミナーゼCII−テストワコー:和光純薬工業(株)社製)を用いて測定した。希釈液中に混入するナトリウムイオン量を、参考例1で求めた1.35mmol/Lとして希釈倍率を補正して求め、測定結果を補正したところ、参考例2で調製した遠心分離で得た血漿からナトリウムの溶出のない精製水を用いて測定した、ALT値は17U/L、AST値は32U/Lとの結果に対して、上記のように指先から採取した血液を希釈した希釈液から分析した、ALT値は17U/L、AST値33U/Lであり、ほぼ一致した結果が得られ、本発明の効果を確認した。
2 採血容器
3 筒体
4 キャップピストン
5 密閉蓋
6 キャップ
7 パッキン
8 螺子部
9 係止部
10 底部
11 脚部
12 スリット溝
13 希釈液
14 拡径部
15 薄肉部
16 本体部
18 縮径部
19 係止突起部
20 外鍔部
21 濾過膜
22 カバー
26 摘み部
27 心棒部
28 空間
29 下端部
31 段差部
33 上端部
34 頂部
Claims (9)
- 採取された血液検体を希釈液で希釈する工程と、
血液中に恒常的に存在する標準成分の標準値を用いて希釈倍率を決定する工程と、
血液検体中の対象成分の濃度を分析する工程と、
を含む、血液分析方法であり、
前記血液分析方法が、
前記希釈液が収納された第一の収容器具と、
前記血液を採取する採取器具と、
前記希釈液で希釈された血液検体から血漿を分離回収するための分離器具と、
前記分離器具を保持するための保持器具と、
回収した血漿を収容するための第二の収容器具と、
からなる群により選択される部材を用いる血液分析方法であって、
前記希釈液由来の標準成分量、及び/又は、前記希釈液中に含まれうる前記部材の少なくとも1つに由来する前記標準成分の量を予め算出した上で前記希釈倍率を補正する、血液分析方法。 - 前記部材の少なくとも1つが、分離器具である、請求項1に記載の血液分析方法。
- 前記分離器具がガラス繊維で構成されている、請求項2に記載の血液分析方法。
- 血液中に恒常的に存在する前記標準成分が、ナトリウムイオン又は塩化物イオンである、請求項1から3のいずれか一項に記載の血液分析方法。
- 血液中に恒常的に存在する前記標準成分が、ナトリウムイオン又は塩化物イオンと、さらに、別の血液中に恒常的に存在する標準成分である、請求項1から4のいずれか一項に記載の血液分析方法。
- 前記別の標準成分が、総タンパク又はアルブミンである、請求項5に記載の血液分析方法。
- 採取された血液検体を希釈液で希釈する工程の後に、血液検体を希釈した希釈液を輸送する工程を有し、
前記輸送工程の環境履歴の影響を考慮して、前記希釈液由来の標準成分量、及び/又は、前記希釈液中に含まれうる前記部材の少なくとも1つに由来する前記標準成分の量を予め算出した上で前記希釈倍率を補正する、請求項1から6のいずれか一項に記載の血液分析方法。 - 前記希釈液の容量が、血漿の容量の4倍以上である、請求項1から7のいずれか一項に記載の血液分析方法。
- 希釈液が収納された第一の収容器具と、血液を採取する採取器具と、前記希釈液で希釈された血液検体から血漿を分離回収するための分離器具と、前記分離器具を保持するための保持器具と、回収した血漿を収容するための第二の収容器具とを含む、請求項1から8の何れか1項に記載の血液分析方法において使用するための血液検査キット。
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