JP2018087140A - NOVEL CRYSTAL OF 1-(β-D-GLUCOPYRANOSYL)-4-METHYL-3-[5-(4-FLUOROPHENYL)-2-THIENYLMETHYL]BENZENE - Google Patents
NOVEL CRYSTAL OF 1-(β-D-GLUCOPYRANOSYL)-4-METHYL-3-[5-(4-FLUOROPHENYL)-2-THIENYLMETHYL]BENZENE Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼンの新規な結晶及びそれらを含有する医薬組成物に関する。 The present invention relates to novel crystals of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene and pharmaceutical compositions containing them.
1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼンはナトリウム依存性グルコース輸送担体(SGLT)の阻害剤として有用な、カナグリフロジンとしても知られる化合物である。SGLT阻害剤は、2型糖尿病やその合併症の処置又は進行もしくは発症の遅延に有効である。
1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼンの構造は下式[I]:
で示され、その製法及び薬効と共に特許文献1に開示されている。
1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene is useful as an inhibitor of sodium-dependent glucose transporter (SGLT). It is also a compound known as glyflozin. SGLT inhibitors are effective in the treatment of type 2 diabetes and its complications or in the progression or delay of onset.
The structure of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene has the following formula [I]:
And disclosed in Patent Document 1 together with its production method and medicinal properties.
1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼンの半水和物は結晶として存在することが特許文献2及び3に開示されている。また、1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼンはアミノ酸との共結晶を形成することも特許文献4に開示されている。
さらに、1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼンの不定比水和物の結晶も特許文献5に開示されている。
しかし、依然として新たな安定した1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼンの結晶は望まれている。
Patent Documents 2 and 3 show that hemihydrate of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene exists as a crystal. It is disclosed. Patent Document 4 also discloses that 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene forms a co-crystal with an amino acid. Has been.
Further, Patent Document 5 discloses a crystal of nonstoichiometric hydrate of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene. Yes.
However, new stable 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene crystals are still desired.
本発明は、1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼンの新規な結晶に関する。 The present invention relates to a novel crystal of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene.
本発明者等は、1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼンについて種々検討した結果、これまでには見出されていなかった4種の新たな結晶形が存在することを見出した。これら4種の新規な結晶を、既存の1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン半水和物から水分値を調整する簡便な操作によって得る方法を併せて見出した。さらに、これら4種の新規な結晶から1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン半水和物へ簡便な操作により変換する方法も見出した。 As a result of various studies on 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene, the present inventors have found so far. It has been found that there are four new crystal forms that have not been achieved. These four kinds of new crystals were converted to water content from the existing 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene hemihydrate. We also found a method obtained by a simple operation of adjusting. Furthermore, simple operation from these four kinds of novel crystals to 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene hemihydrate I also found out how to convert it.
すなわち、本発明は、以下のいずれかに関する。
(1)1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン無水物の結晶;
(2)粉末X線結晶回折パターンが以下の2θを含む、1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン無水物の結晶:5.82°±0.2°、6.78°±0.2°、10.54°±0.2°、12.56°±0.2°、17.56°±0.2°、19.16°±0.2°、21.34°±0.2°、23.80°±0.2°、27.84°±0.2°及び31.90°±0.2°;
(3)粉末X線結晶回折パターンが実質的に図1と同一である、1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン無水物の結晶;
(4)1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン1水和物の結晶;
(5)粉末X線結晶回折パターンが以下の2θを含む、1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン1水和物の結晶:4.16°±0.2°、8.38°±0.2°、12.10°±0.2°、17.50°±0.2°、19.30°±0.2°、20.46°±0.2°、22.26°±0.2°、24.70°±0.2°、29.10°±0.2°及び30.84°±0.2°;
(6)粉末X線結晶回折パターンが実質的に図2と同一である、1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン1水和物の結晶;
(7)1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン半水和物脱水体の結晶;
(8)粉末X線結晶回折パターンが以下の2θを含む、1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン半水和物脱水体の結晶:4.04°±0.2°、9.86°±0.2°、12.76°±0.2°、15.02°±0.2°、15.68°±0.2°、17.58°±0.2°、19.08°±0.2°、19.94°±0.2°、20.32°±0.2°及び25.86°±0.2°;
(9)粉末X線結晶回折パターンが実質的に図3と同一である、1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン半水和物脱水体の結晶;
(10)1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン1水和物脱水体の結晶;
(11)粉末X線結晶回折パターンが以下の2θを含む、1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン1水和物脱水体の結晶:4.06°±0.2°、8.20°±0.2°、9.86°±0.2°、15.68°±0.2°、18.72°±0.2°、19.92°±0.2°、20.32°±0.2°、21.42°±0.2°、27.54°±0.2°及び32.94°±0.2°;
(12)粉末X線結晶回折パターンが実質的に図4と同一である、1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン1水和物脱水体の結晶;
(13)上記(1)〜(12)のいずれか一項に記載の結晶及び薬理的に許容し得る担体を含む医薬組成物;
(14)1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン半水和物を良溶媒中、又は貧溶媒中で撹拌する工程を含む、上記(1)〜(3)のいずれか一項に記載の結晶を製造する方法;
(15)1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン半水和物を、水又は水と良溶媒の混合物中で撹拌する工程を含む、上記(4)〜(6)のいずれか一項に記載の結晶を製造する方法;
(16)1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン半水和物を加温条件下に減圧条件にて乾燥する工程を含む、上記(7)〜(9)のいずれか一項に記載の結晶を製造する方法;
(17)1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン1水和物を加温条件下に減圧条件にて乾燥する工程を含む、上記(10)〜(12)のいずれか一項に記載の結晶を製造する方法;
(18)1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン無水物を、水と良溶媒の混合物中、又は水と貧溶媒の混合物中で撹拌する工程を含む、1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン半水和物の結晶を製造する方法;
(19)1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン1水和物を、良溶媒中、又は貧溶媒中で撹拌する工程を含む、1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン半水和物の結晶を製造する方法;
(20)糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、食後高血糖症、遅延創傷治癒、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、高脂肪酸血症、高グリセロール血症、高脂血症、肥満症、高トリグリセリド血症、X症候群、アテローム硬化症または高血圧症の処置又は進行もしくは発症を遅延させるための方法であって、薬効量の上記(1)〜(12)のいずれか一項に記載の結晶を投与する工程を含む方法。
That is, the present invention relates to any of the following.
(1) 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene anhydrous crystals;
(2) 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene anhydride whose powder X-ray crystal diffraction pattern contains the following 2θ Crystal: 5.82 ° ± 0.2 °, 6.78 ° ± 0.2 °, 10.54 ° ± 0.2 °, 12.56 ° ± 0.2 °, 17.56 ° ± 0. 2 °, 19.16 ° ± 0.2 °, 21.34 ° ± 0.2 °, 23.80 ° ± 0.2 °, 27.84 ° ± 0.2 ° and 31.90 ° ± 0. 2 °;
(3) 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl, the powder X-ray crystal diffraction pattern of which is substantially the same as in FIG. ] Benzene anhydride crystals;
(4) 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene monohydrate crystals;
(5) 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene 1 water, wherein the powder X-ray crystal diffraction pattern contains the following 2θ Japanese crystals: 4.16 ° ± 0.2 °, 8.38 ° ± 0.2 °, 12.10 ° ± 0.2 °, 17.50 ° ± 0.2 °, 19.30 ° ± 0.2 °, 20.46 ° ± 0.2 °, 22.26 ° ± 0.2 °, 24.70 ° ± 0.2 °, 29.10 ° ± 0.2 ° and 30.84 ° ± 0.2 °;
(6) 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl, the powder X-ray crystal diffraction pattern of which is substantially the same as in FIG. ] Benzene monohydrate crystals;
(7) 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene hemihydrate dehydrated crystal;
(8) 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene semi-water, wherein the powder X-ray crystal diffraction pattern contains the following 2θ Japanese dehydrated crystals: 4.04 ° ± 0.2 °, 9.86 ° ± 0.2 °, 12.76 ° ± 0.2 °, 15.02 ° ± 0.2 °, 15.68 ° ± 0.2 °, 17.58 ° ± 0.2 °, 19.08 ° ± 0.2 °, 19.94 ° ± 0.2 °, 20.32 ° ± 0.2 ° and 25.86 ° ± 0.2 °;
(9) 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl, the powder X-ray crystal diffraction pattern of which is substantially the same as in FIG. ] Benzene hemihydrate dehydrated crystals;
(10) 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene monohydrate dehydrated crystal;
(11) 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene 1 water, wherein the powder X-ray crystal diffraction pattern contains the following 2θ Japanese dehydrated crystals: 4.06 ° ± 0.2 °, 8.20 ° ± 0.2 °, 9.86 ° ± 0.2 °, 15.68 ° ± 0.2 °, 18.72 ° ± 0.2 °, 19.92 ° ± 0.2 °, 20.32 ° ± 0.2 °, 21.42 ° ± 0.2 °, 27.54 ° ± 0.2 ° and 32.94 ° ± 0.2 °;
(12) 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl, the powder X-ray crystal diffraction pattern of which is substantially the same as in FIG. ] Benzene monohydrate dehydrated crystals;
(13) A pharmaceutical composition comprising the crystal according to any one of (1) to (12) above and a pharmacologically acceptable carrier;
(14) Stir 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene hemihydrate in a good solvent or a poor solvent A method for producing the crystal according to any one of the above (1) to (3), comprising a step of:
(15) 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene hemihydrate in water or a mixture of water and a good solvent A process for producing a crystal according to any one of (4) to (6) above, which comprises a step of stirring at
(16) 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene hemihydrate is dried under reduced pressure under heating conditions A method for producing the crystal according to any one of the above (7) to (9), comprising a step of:
(17) 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene monohydrate is dried under heating under reduced pressure. A method for producing a crystal according to any one of (10) to (12), which comprises a step of:
(18) 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene anhydride in a mixture of water and a good solvent, or with water Crystals of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene hemihydrate comprising the step of stirring in a mixture of anti-solvents A method of producing
(19) 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene monohydrate in a good solvent or a poor solvent A process for producing crystals of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene hemihydrate, comprising a stirring step;
(20) Diabetes, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, postprandial hyperglycemia, delayed wound healing, insulin resistance, hyperglycemia, hyperinsulinemia, hyperfattyemia, hyperglycerol blood A method for delaying the treatment or progression or onset of symptom, hyperlipidemia, obesity, hypertriglyceridemia, syndrome X, atherosclerosis or hypertension, comprising the above-mentioned (1) to (12 The method of administering the crystal | crystallization as described in any one of a).
本発明の結晶は、医薬として有用なカナグリフロジンの新規な結晶形である。いずれの結晶も、操作性の良い、医薬品原薬として有用な結晶形である。また、いずれの結晶も、商業的スケールにて再現可能な簡便な操作により、単一の結晶形として製造することができる。とりわけ、1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン無水物の結晶及び1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン1水和物の結晶は、通常の保存条件下で安定に長期間保存することができ、簡便な操作により1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン半水和物の結晶へ変換できることから、医薬品原薬としてのみならず、医薬中間体としても有用な結晶形である。 The crystal of the present invention is a novel crystal form of canagliflozin useful as a medicine. Any of the crystals is a crystal form that has good operability and is useful as a drug substance. In addition, any crystal can be produced as a single crystal form by a simple operation reproducible on a commercial scale. In particular, crystals of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene anhydride and 1- (β-D-glucopyranosyl) -4 The crystals of -methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene monohydrate can be stably stored for a long time under normal storage conditions. Since it can be converted into crystals of-(β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene hemihydrate, not only as a drug substance, It is a crystal form useful as a pharmaceutical intermediate.
本発明において、操作性が良い結晶とは、濾過が容易であり、乾燥しやすい結晶を意味する。
本発明において、医薬品原薬として有用な結晶とは、生体又はそれに近い条件で十分な溶解度や吸収性を示す結晶を意味する。
本発明において、通常の保存条件下で安定に長期間保存できるとは、温度が25℃、40℃又は60℃であり、湿度が75%RHである条件において、3ヶ月まで結晶形の変化や類縁物質の増加等が起こらないか又は極めて少ないことを意味する。
本発明において、脱水とは、半水和物結晶または1水和物結晶の結晶格子から水分子が脱離することを意味し、脱水体とは脱水の結果生じた生成物を意味する。
In the present invention, a crystal having good operability means a crystal that is easy to filter and easy to dry.
In the present invention, a crystal useful as an active pharmaceutical ingredient means a crystal exhibiting sufficient solubility and absorbability in a living body or a condition close thereto.
In the present invention, stable storage for a long time under normal storage conditions means that the crystal form changes up to 3 months under the conditions of a temperature of 25 ° C., 40 ° C. or 60 ° C. and a humidity of 75% RH. It means that the increase of related substances does not occur or very little.
In the present invention, dehydration means desorption of water molecules from the crystal lattice of hemihydrate crystal or monohydrate crystal, and dehydrated product means a product resulting from dehydration.
結晶形を特徴づけるための方法はいくつか存在するが、例えば、粉末X線結晶回折パターン、示差走査熱分析(DSC)曲線、単結晶X線解析などによる方法が挙げられる。本発明の結晶の結晶形は、以下の条件にて測定した。 There are several methods for characterizing the crystal form, including, for example, a powder X-ray crystal diffraction pattern, a differential scanning calorimetry (DSC) curve, a single crystal X-ray analysis method, and the like. The crystal form of the crystal of the present invention was measured under the following conditions.
粉末X線結晶回折パターン
測定機器:RINT−TTRIII(リガク)
走査速度:4°/分
X線:CuKα線
電圧:50kV
電流:300mA
走査範囲:3〜40°
サンプリング幅:0.02°
Powder X-ray crystal diffraction pattern Measuring instrument: RINT-TTRIII (Rigaku)
Scanning speed: 4 ° / min X-ray: CuK α- ray Voltage: 50 kV
Current: 300mA
Scanning range: 3-40 °
Sampling width: 0.02 °
DSC曲線
測定機器:DSC822e(メトラートレド)
加熱速度:10℃/分
DSC curve Measuring instrument: DSC822e (Mettler Toledo)
Heating rate: 10 ° C / min
単結晶X線回折
測定機器:R−AXIS RAPID/R(リガク)
X線:CuKα線
格子定数の決定及び回折ピーク強度の測定後、直接法による位相決定、フルマトリクス最小二乗法による結晶構造精密化を行った。
Single crystal X-ray diffraction measurement instrument: R-AXIS RAPID / R (Rigaku)
X-ray: CuK α- ray After determining the lattice constant and measuring the diffraction peak intensity, the phase was determined by the direct method and the crystal structure was refined by the full matrix least squares method.
水分値
測定機器:CA−200(三菱化学)
測定方式:電量滴定方式
陽極液:アクアミクロン(登録商標)AX
陰極液:アクアミクロン(登録商標)CXU
Moisture value measuring device: CA-200 (Mitsubishi Chemical)
Measurement method: Coulometric titration method Anolyte: Aquamicron (registered trademark) AX
Catholyte: Aquamicron (registered trademark) CXU
本発明における好ましい貧溶媒の例としては、ケトン(例えば、アセトン、2−ブタノン)、エステル(例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル)及びこれらの溶媒の混合物が挙げられる。特にエステルが好ましい。また良溶媒の例としては、アルコール(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール)、エーテル(例えば、テトラヒドロフラン)及びこれらの溶媒の混合物が挙げられる。特にアルコールが好ましい。
また、本発明の方法により生成した結晶は、溶媒との混合物からろ過により取得し、要すれば乾燥することにより単離することができる。乾燥は常法に従って、脱水が起こらない程度に実施すればよく、例えば、室温〜加温下に常圧〜減圧下で乾燥させる。
Examples of preferred poor solvents in the present invention include ketones (eg, acetone, 2-butanone), esters (eg, methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate) and mixtures of these solvents. An ester is particularly preferable. Examples of good solvents include alcohols (eg, methanol, ethanol, isopropanol), ethers (eg, tetrahydrofuran) and mixtures of these solvents. Alcohol is particularly preferable.
Moreover, the crystal | crystallization produced | generated by the method of this invention is acquired by filtration from a mixture with a solvent, and can be isolated by drying if needed. The drying may be carried out according to a conventional method to such an extent that dehydration does not occur. For example, drying is performed under normal pressure to reduced pressure at room temperature to heating.
本発明における1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン無水物の結晶は、図1に示される粉末X線結晶回折パターンにより特徴づけられる。粉末X線結晶回折パターンにおける特徴的なピークとしては、2θ値として5.82°±0.2°、6.78°±0.2°、10.54°±0.2°、12.56°±0.2°、17.56°±0.2°、19.16°±0.2°、21.34°±0.2°、23.80°±0.2°、27.84°±0.2°及び31.90°±0.2°が挙げられる。 The crystal of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene anhydride in the present invention is a powder X-ray crystal shown in FIG. Characterized by a diffraction pattern. As characteristic peaks in the powder X-ray crystal diffraction pattern, the 2θ values are 5.82 ° ± 0.2 °, 6.78 ° ± 0.2 °, 10.54 ° ± 0.2 °, 12.56. ° ± 0.2 °, 17.56 ° ± 0.2 °, 19.16 ° ± 0.2 °, 21.34 ° ± 0.2 °, 23.80 ° ± 0.2 °, 27.84 ° ± 0.2 ° and 31.90 ° ± 0.2 °.
本発明における1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン無水物の結晶は、図5に示されるDSC曲線により特徴づけられる。DSCにおいて123℃〜140℃に融解に伴う吸熱を観測しており、ピーク温度は134℃、吸熱開始温度は130℃、融解熱は−140mJである。 The crystal of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene anhydride in the present invention is characterized by the DSC curve shown in FIG. It is attached. In DSC, the endotherm accompanying melting is observed at 123 ° C. to 140 ° C., the peak temperature is 134 ° C., the endothermic start temperature is 130 ° C., and the heat of fusion is −140 mJ.
本発明における1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン無水物の結晶の単結晶X線回折による結晶パラメータは次に示す通りである。
格子定数 a=14.063(6)Å
b=4.924(3)Å
c=16.427(8)Å
α=γ=90°、β=113.11(3)°
V=1046.3(9)Å3
晶系 Monoclinic
空間群 P21
z値 2
密度Dcalc 1.411g/cm3
1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン無水物の結晶は、晶系はMonoclinic、空間群はP21、z値は2で、非対称単位中に1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン1分子のみが存在する結晶である。また本発明における1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン無水物の結晶の理論含水量は0%に対し、水分値は0%を示した。これらのことから、該結晶が無水物の結晶であると判明した。
The crystal parameters of single crystal X-ray diffraction of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene anhydride crystal in the present invention are as follows. As shown in
Lattice constant a = 14.063 (6) Å
b = 4.924 (3) Å
c = 16.427 (8) Å
α = γ = 90 °, β = 113.11 (3) °
V = 1046.3 (9) 3 3
Crystalline Monoclinic
Space group P2 1
z value 2
Density D calc 1.411 g / cm 3
The crystal of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene anhydride has a crystal system of Monoclinic, a space group of P2 1, z A value of 2 is a crystal in which only one molecule of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene is present in the asymmetric unit. . The theoretical water content of the crystals of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene anhydride in the present invention is 0%, The moisture value was 0%. These facts revealed that the crystals were anhydrous crystals.
本発明における1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン無水物の結晶は、1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン半水和物を良溶媒又は貧溶媒中で撹拌することにより得ることができる。
ここにおいて、良溶媒の好ましい例としてはアルコールが挙げられる。特にメタノールが好ましい。貧溶媒の好ましい例としてはエステルが挙げられる。特に酢酸イソプロピルが好ましい。良溶媒は、1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン(無水物として)1gあたり0.30〜0.50mL用いることが好ましく、特に0.35〜0.40mLが好ましい。貧溶媒は、1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン(無水物として)1gあたり3.4〜6.0mL用いることが好ましい。特に4.5〜5.0mLが好ましい。
また、ここにおいて、良溶媒中での撹拌温度は0℃〜30℃が好ましく、特に25℃〜30℃が好ましい。一方、貧溶媒中での撹拌温度は38℃〜80℃が好ましく、特に45℃〜70℃が好ましい。
The crystal of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene anhydride in the present invention is 1- (β-D-glucopyranosyl). It can be obtained by stirring -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene hemihydrate in a good or poor solvent.
Here, alcohol is mentioned as a preferable example of a good solvent. Methanol is particularly preferable. Preferable examples of the poor solvent include esters. In particular, isopropyl acetate is preferred. The good solvent is 0.30 to 0.50 mL per g of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene (as anhydride). It is preferable to use, and 0.35 to 0.40 mL is particularly preferable. The poor solvent was 3.4-6.0 mL / g of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene (as anhydride). It is preferable to use it. Particularly preferred is 4.5 to 5.0 mL.
Here, the stirring temperature in the good solvent is preferably 0 ° C. to 30 ° C., particularly preferably 25 ° C. to 30 ° C. On the other hand, the stirring temperature in the poor solvent is preferably 38 ° C to 80 ° C, particularly preferably 45 ° C to 70 ° C.
1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン無水物の結晶は、1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン半水和物を良溶媒又は貧溶媒に溶解させた後、1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン無水物の種晶を接種することにより製造することもできる。
とりわけ、1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン半水和物を良溶媒又は貧溶媒に加温下溶解させた後、該溶液を冷却し、1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン無水物の種晶を接種する方法が好ましい。
1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン半水和物の溶解液の調製においては、貧溶媒を用いる場合には、1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン(無水物として)1gあたり4.0〜6.0mL用いることが好ましく、特に4.5〜5mLが好ましい。また溶解温度は65℃〜90℃が好適であり、特に65℃〜72℃が好ましい。良溶媒を用いる場合には、1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン(無水物として)1gあたり0.30〜0.50mL用いることが好ましく、特に0.35〜0.40mLが好ましい。また溶解温度は40℃〜50℃が好適であり、特に40℃〜45℃が好ましい。
良溶媒の好ましい例としてはアルコールが挙げられる。特にメタノールが好ましい。貧溶媒の好ましい例としてはエステルが挙げられる。特に酢酸イソプロピルが好ましい。
1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン無水物の種晶の接種においては、貧溶媒を用いる場合、45℃〜65℃が好適であり、特に50℃〜60℃が好ましい。良溶媒を用いる場合、20℃〜35℃が好適であり、特に25℃〜30℃が好ましい。
The crystal of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene anhydride is 1- (β-D-glucopyranosyl) -4- After dissolving methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene hemihydrate in a good or poor solvent, 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl- It can also be produced by inoculating seed crystals of 3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene anhydride.
In particular, 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene hemihydrate is dissolved in a good or poor solvent under heating. And then inoculating seed crystals of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene anhydride. Is preferred.
In the preparation of a solution of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene hemihydrate, a poor solvent is used. 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene (as anhydride) should be used in an amount of 4.0 to 6.0 mL per gram. Is preferable, and 4.5 to 5 mL is particularly preferable. The melting temperature is preferably from 65 ° C to 90 ° C, particularly preferably from 65 ° C to 72 ° C. When a good solvent is used, 0.30 / g of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene (as anhydride) It is preferable to use ˜0.50 mL, particularly 0.35 to 0.40 mL. Moreover, 40 to 50 degreeC is suitable for melting temperature, and 40 to 45 degreeC is especially preferable.
Preferable examples of the good solvent include alcohol. Methanol is particularly preferable. Preferable examples of the poor solvent include esters. In particular, isopropyl acetate is preferred.
In inoculation of seed crystals of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene, 45 ° C. when a poor solvent is used -65 degreeC is suitable and 50 to 60 degreeC is especially preferable. When a good solvent is used, 20 ° C to 35 ° C is preferable, and 25 ° C to 30 ° C is particularly preferable.
本発明における1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン無水物の結晶は、通常の保存条件下にて安定に長期間保存でき、他の結晶形へと転移することなく存在することが確認された。 The crystals of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene anhydride in the present invention are stable under normal storage conditions. It was confirmed that it could be stored for a long time and existed without transitioning to other crystal forms.
本発明における1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン1水和物の結晶は、図2に示される粉末X線結晶回折パターンにより特徴づけられる。粉末X線結晶回折パターンにおける特徴的なピークとしては、2θ値として4.16°±0.2°、8.38°±0.2°、12.10°±0.2°、17.50°±0.2°、19.30°±0.2°、20.46°±0.2°、22.26°±0.2°、24.70°±0.2°、29.10°±0.2°及び30.84°±0.2°が挙げられる。 The crystals of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene monohydrate in the present invention are powder X shown in FIG. Characterized by a line crystal diffraction pattern. The characteristic peaks in the powder X-ray crystal diffraction pattern include 2.16 ° ± 0.2 °, 8.38 ° ± 0.2 °, 12.10 ° ± 0.2 °, and 17.50 as 2θ values. ° ± 0.2 °, 19.30 ° ± 0.2 °, 20.46 ° ± 0.2 °, 22.26 ° ± 0.2 °, 24.70 ° ± 0.2 °, 29.10 ° ± 0.2 ° and 30.84 ° ± 0.2 °.
また、本発明における1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン1水和物の結晶は、図6に示されるDSC曲線により特徴づけられる。DSCにおいて80℃〜98℃に融解に伴う吸熱を観測しており、ピーク温度は90℃、吸熱開始温度は87℃、融解熱は−183mJである。 In addition, the crystal of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene monohydrate in the present invention is shown in FIG. Characterized by a DSC curve. In DSC, an endotherm accompanying melting is observed at 80 ° C. to 98 ° C., the peak temperature is 90 ° C., the endothermic start temperature is 87 ° C., and the heat of fusion is −183 mJ.
本発明における1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン1水和物の結晶の単結晶X線回折による結晶パラメータは次に示す通りである。
格子定数 a=5.181(1)Å
b=10.128(2)Å
c=21.142(4)Å
α=γ=90°、β=94.94(1)°
V=1105.2(4)Å3
晶系 Monoclinic
空間群 P21
z値 2
密度Dcalc 1.390g/cm3
1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン1水和物の結晶は、晶系はMonoclinic、空間群はP21、z値は2であり、非対称単位中に1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン1分子と結晶水1分子が存在する結晶である。さらに本発明における1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン1水和物の結晶の理論含水量は4%に対し、水分値は4%を示した。これらのことから、該結晶が1水和物の結晶であると判明した。
Crystal parameters of single crystal X-ray diffraction of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene monohydrate crystal in the present invention Is as follows.
Lattice constant a = 5.181 (1) Å
b = 10.128 (2) Å
c = 21.142 (4) Å
α = γ = 90 °, β = 94.94 (1) °
V = 1105.2 (4) 3 3
Crystalline Monoclinic
Space group P2 1
z value 2
Density D calc 1.390 g / cm 3
The crystal of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene monohydrate has a crystal system of Monoclinic and a space group of P2 1 , Z value is 2, and 1 molecule of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene and crystal water 1 in the asymmetric unit A crystal in which molecules exist. Furthermore, the theoretical water content of crystals of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene monohydrate in the present invention is 4%. On the other hand, the moisture value was 4%. From these facts, it was found that the crystals were monohydrate crystals.
本発明における1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン1水和物の結晶は、1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン半水和物を、水又は水と良溶媒の混合物中で撹拌することにより得ることができる。
ここにおいて、水中で撹拌する場合には、水の量としては、1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン(無水物として)1gあたり3.1〜10.0mLが好ましく、特に好ましくは4.0〜4.5mLである。水と良溶媒の混合物中で撹拌する場合には、水の量としては、1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン(無水物として)1gあたり3.1〜5.0mLが好ましく、特に好ましくは4.0〜4.5mLである。
ここにおいて、好ましい良溶媒の例としてはアルコール、エーテル及びこれらの溶媒の混合物が挙げられ、特にアルコールが好ましい。具体的にはメタノール又はテトラヒドロフランが好ましく、特にメタノールが好ましい。良溶媒は、好ましくは1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン(無水物として)1gあたり0.10〜0.60mLで使用する。
また、ここにおいて、撹拌温度は0℃〜34℃が好ましく、5℃〜20℃が特に好ましい。
The crystal of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene monohydrate in the present invention is 1- (β-D- Glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene hemihydrate can be obtained by stirring in water or a mixture of water and a good solvent.
Here, when stirring in water, the amount of water is 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene ( 3.1-10.0 mL / g is preferred (as anhydride), particularly preferably 4.0-4.5 mL. When stirring in a mixture of water and a good solvent, the amount of water is 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl. ] 3.1-5.0 mL per g of benzene (as anhydride) is preferred, particularly preferably 4.0-4.5 mL.
Here, examples of preferred good solvents include alcohols, ethers and mixtures of these solvents, with alcohols being particularly preferred. Specifically, methanol or tetrahydrofuran is preferable, and methanol is particularly preferable. The good solvent is preferably 0.10-0 per g of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene (as anhydride). Use at 60 mL.
Here, the stirring temperature is preferably 0 ° C to 34 ° C, and particularly preferably 5 ° C to 20 ° C.
1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン1水和物の結晶は、1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン半水和物を、水と良溶媒の混合物に溶解させた後、1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン1水和物の種晶を接種する方法によって製造することもできる。
とりわけ、1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン半水和物を、水と良溶媒の混合物に加温下溶解させた後、該溶液を冷却し、1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン1水和物の種晶を接種する方法が好ましい。
1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン半水和物の溶解液の調製においては、水の量としては、1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン(無水物として)1gあたり1.0〜3.5mLが好ましく、特に1.0〜3.0mLが好ましい。
良溶媒は、1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン(無水物として)1gあたり1.0〜4.0mL用いることが好ましく、特に1.5〜3.0mLが好ましい。また溶解温度は40℃〜60℃が好適であり、特に40℃〜45℃が好ましい。
1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン1水和物の種晶の接種においては、20℃〜35℃が好適であり、特に25℃〜30℃が好ましい。
ここにおいて、好ましい良溶媒の例としてはアルコール、エーテル及びこれらの溶媒の混合物が挙げられ、特にアルコールが好ましい。具体的にはメタノール又はテトラヒドロフランが好ましく、特にメタノールが好ましい。
The crystal of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene monohydrate is 1- (β-D-glucopyranosyl)- After 4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene hemihydrate is dissolved in a mixture of water and a good solvent, 1- (β-D-glucopyranosyl)- It can also be produced by inoculating seed crystals of 4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene monohydrate.
In particular, 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene hemihydrate is heated to a mixture of water and a good solvent. After dissolution, the solution is cooled and seeded with 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene monohydrate. The method of inoculating is preferred.
In the preparation of the 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene hemihydrate solution, 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene (as anhydride) is preferably 1.0 to 3.5 mL, especially 1.0-3.0 mL is preferable.
The good solvent is 1.0-4.0 mL per g of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene (as anhydride). It is preferable to use, and 1.5 to 3.0 mL is particularly preferable. The dissolution temperature is preferably 40 ° C to 60 ° C, and particularly preferably 40 ° C to 45 ° C.
In inoculation of seed crystals of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene monohydrate, 20 ° C. to 35 ° C. It is suitable, and 25 to 30 degreeC is especially preferable.
Here, examples of preferred good solvents include alcohols, ethers and mixtures of these solvents, with alcohols being particularly preferred. Specifically, methanol or tetrahydrofuran is preferable, and methanol is particularly preferable.
本発明における1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン1水和物の結晶は、通常の保存条件下にて安定に長期間保存でき、他の結晶形へと転移することなく存在することが確認された。 The crystals of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene monohydrate in the present invention are obtained under normal storage conditions. It was confirmed that it can be stored stably for a long period of time and does not transition to other crystal forms.
本発明における1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン無水物の結晶を、水と良溶媒の混合物中又は水と貧溶媒の混合物中で撹拌することにより、1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン半水和物の結晶を得ることができる。
ここにおいて、貧溶媒に混合する水の量としては、1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン(無水物として)1gに対して0.02〜0.07mLが好ましく、とりわけ0.02〜0.05mLが好ましい。一方、良溶媒に混合する水の量としては、1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン(無水物として)1gに対して0.029〜0.035mLが好ましく、とりわけ0.030mLが好ましい。
ここにおいて、良溶媒の好ましい例としてはアルコール、エーテル及びこれらの溶媒の混合物が挙げられる。特にアルコールが好ましく、具体的にはメタノールが好ましい。貧溶媒の好ましい例としてはエステル、ケトン及びこれらの溶媒の混合物が挙げられる。特にエステルが好ましく、具体的には酢酸イソプロピルが好ましい。良溶媒は、好ましくは1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン(無水物として)1gに対して0.33〜0.60mLで使用する。一方、貧溶媒は、好ましくは1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン(無水物として)1gに対して3.0〜4.5mLで使用する。
ここにおいて、水と良溶媒の混合物中での撹拌温度としては0℃〜35℃が好ましく、特に、5℃〜30℃が好ましい。水と貧溶媒の混合物中での撹拌温度としては35℃〜45℃が好ましい。特に、38℃〜43℃が好ましい。
Crystals of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene anhydride in the present invention are mixed in a mixture of water and a good solvent or water. Of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene hemihydrate by stirring in a mixture of benzene and antisolvent Can be obtained.
Here, the amount of water mixed in the poor solvent is 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene (as an anhydride). ) 0.02 to 0.07 mL is preferable with respect to 1 g, and 0.02 to 0.05 mL is particularly preferable. On the other hand, the amount of water mixed in the good solvent is 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene (as an anhydride). 0.029-0.035 mL is preferable with respect to 1 g, and 0.030 mL is particularly preferable.
Here, preferable examples of the good solvent include alcohols, ethers, and mixtures of these solvents. In particular, alcohol is preferable, and specifically methanol is preferable. Preferable examples of the poor solvent include esters, ketones, and mixtures of these solvents. An ester is particularly preferable, and specifically, isopropyl acetate is preferable. The good solvent is preferably 0.33 per gram of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene (as anhydride). Use at ~ 0.60 mL. On the other hand, the poor solvent is preferably 3 to 1 g of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene (as anhydride). Use at 0-4.5 mL.
Here, the stirring temperature in the mixture of water and a good solvent is preferably 0 ° C to 35 ° C, and particularly preferably 5 ° C to 30 ° C. As stirring temperature in the mixture of water and a poor solvent, 35 to 45 degreeC is preferable. In particular, 38 ° C to 43 ° C is preferable.
また、本発明における1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン1水和物の結晶を良溶媒又は貧溶媒中で、撹拌することにより、1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン半水和物の結晶を得ることができる。
ここにおいて、良溶媒の好ましい例としてはアルコール、エーテル及びこれらの溶媒の混合物が挙げられる。特にアルコールが好ましく、具体的にはメタノールが好ましい。貧溶媒の好ましい例としてはエステル、ケトン及びこれらの溶媒の混合物が挙げられる。特にエステルが好ましく、具体的には酢酸イソプロピルが好ましい。良溶媒は、好ましくは1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン(無水物として)1gあたり0.30〜0.40mLで使用する。貧溶媒は、好ましくは1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン(無水物として)1gあたり4.0〜6.0mLで使用する。
ここにおいて、良溶媒中での撹拌温度としては0℃〜30℃が好ましく、特に、20℃〜30℃が好ましい。貧溶媒中での撹拌温度としては45℃〜70℃が好ましく、特に、45℃〜60℃が好ましい。
In addition, the crystals of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene monohydrate in the present invention are contained in a good solvent or a poor solvent. Then, 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene hemihydrate crystals can be obtained by stirring. .
Here, preferable examples of the good solvent include alcohols, ethers, and mixtures of these solvents. In particular, alcohol is preferable, and specifically methanol is preferable. Preferable examples of the poor solvent include esters, ketones, and mixtures of these solvents. An ester is particularly preferable, and specifically, isopropyl acetate is preferable. The good solvent is preferably 0.30-0 per gram of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene (as anhydride). Use at 40 mL. The antisolvent is preferably 4.0-6 per gram of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene (as anhydride). Use at 0 mL.
Here, the stirring temperature in the good solvent is preferably 0 ° C to 30 ° C, particularly preferably 20 ° C to 30 ° C. As stirring temperature in a poor solvent, 45 to 70 degreeC is preferable, and 45 to 60 degreeC is especially preferable.
このように、1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン無水物の結晶も、また、1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン1水和物の結晶も、それぞれ簡便な操作で1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン半水和物の結晶へ変換することができることから、1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン無水物の結晶、及び1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン1水和物の結晶は、1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン半水和物結晶の製造中間体として利用することもできる。 Thus, the crystals of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene anhydride are also represented by 1- (β-D -Glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene monohydrate was also prepared by simple operations for 1- (β-D-glucopyranosyl) -4. 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3 since it can be converted into crystals of -methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene hemihydrate Crystals of-[5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene anhydride, and 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2 -Thienyl Crystals of methyl] benzene monohydrate were prepared from 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene hemihydrate crystals. It can also be used as an intermediate.
本発明における1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン半水和物脱水体の結晶は、図3に示される粉末X線結晶回折パターンにより特徴づけられる。粉末X線結晶回折パターンにおける特徴的なピークとしては、2θ値として4.04°±0.2°、9.86°±0.2°、12.76°±0.2°、15.02°±0.2°、15.68°±0.2°、17.58°±0.2°、19.08°±0.2°、19.94°±0.2°、20.32°±0.2°及び25.86°±0.2°が挙げられる。 The crystal of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene hemihydrate dehydrate in the present invention is shown in FIG. Characterized by powder X-ray crystal diffraction pattern. Characteristic peaks in the powder X-ray crystal diffraction pattern include 2θ values of 4.04 ° ± 0.2 °, 9.86 ° ± 0.2 °, 12.76 ° ± 0.2 °, 15.02 ° ± 0.2 °, 15.68 ° ± 0.2 °, 17.58 ° ± 0.2 °, 19.08 ° ± 0.2 °, 19.94 ° ± 0.2 °, 20.32 ° ± 0.2 ° and 25.86 ° ± 0.2 °.
また、本発明における1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン半水和物脱水体の結晶は、図7に示されるDSC曲線により特徴づけられる。DSCにおいて86℃〜110℃に融解に伴う吸熱を観測しており、ピーク温度は97℃、吸熱開始温度は89℃、融解熱は−240mJである。 In addition, the crystal of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene hemihydrate dehydrate in the present invention is shown in FIG. Characterized by the DSC curve shown. In DSC, the endotherm accompanying melting is observed at 86 ° C. to 110 ° C., the peak temperature is 97 ° C., the endothermic start temperature is 89 ° C., and the heat of fusion is −240 mJ.
本発明における1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン半水和物脱水体の結晶の単結晶X線回折による結晶パラメータは次に示す通りである。
格子定数 a=8.872(5)Å
b=11.299(4)Å
c=43.388(19)Å
α=β=γ=90°
V=4350(4)Å3
晶系 Orthorhombic
空間群 P21
z値 8
密度Dcalc 1.358g/cm3
1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン半水和物脱水体結晶は、晶系はOrthorhombic、空間群はP21、z値は8であり、非対称単位中に1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン2分子のみが存在する結晶である。また本発明における1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン半水和物脱水体の結晶の理論含水量は0%に対し、水分値は0%を示した。これらのことから、該結晶が半水和物からの脱水により生じた無水物の結晶であると判明した。
According to the single crystal X-ray diffraction of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene hemihydrate dehydrated crystal in the present invention Crystal parameters are as follows.
Lattice constant a = 8.872 (5) Å
b = 11.299 (4) Å
c = 43.388 (19) Å
α = β = γ = 90 °
V = 4350 (4) 3 3
Crystalline Orthohombic
Space group P2 1
z value 8
Density D calc 1.358 g / cm 3
1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene hemihydrate dehydrated crystal has an orthorhombic crystal system and P2 space group. 1 , z value is 8, and only 1 molecule of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene exists in the asymmetric unit Crystal. The theoretical water content of the crystal of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene hemihydrate dehydrate in the present invention is 0. %, The moisture value was 0%. From these facts, it was found that the crystals were anhydrous crystals produced by dehydration from the hemihydrate.
本発明における1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン半水和物脱水体の結晶は、1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン半水和物の結晶を脱水することにより製することができる。脱水は、常法に従って加温条件下に減圧条件にて乾燥することにより実施することができる。脱水温度は40℃〜70℃が好ましく、特に60℃〜70℃が好ましい。 In the present invention, 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene hemihydrate dehydrated crystals are represented by 1- (β- It can be produced by dehydrating crystals of D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene hemihydrate. Dehydration can be carried out by drying under reduced pressure under warming conditions according to a conventional method. The dehydration temperature is preferably 40 ° C to 70 ° C, particularly preferably 60 ° C to 70 ° C.
本発明における1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン半水和物脱水体の結晶は、通常の保存条件下にて1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン半水和物結晶へと転移することが確認された。ここにおいて、通常の保存条件下とは、温度としては室温、湿度としては30〜60%RHのことをいう. In the present invention, 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene hemihydrate dehydrated crystals are obtained under normal storage conditions. It was confirmed that the compound transferred to 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene hemihydrate crystals. Here, the normal storage condition means that the temperature is room temperature and the humidity is 30 to 60% RH.
本発明における1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン1水和物脱水体の結晶は、図4に示される粉末X線結晶回折パターンにより特徴づけられる。粉末X線結晶回折パターンにおける特徴的なピークとしては、2θ値として4.06°±0.2°、8.20°±0.2°、9.86°±0.2°、15.68°±0.2°、18.72°±0.2°、19.92°±0.2°、20.32°±0.2°、21.42°±0.2°、27.54°±0.2°及び32.94°±0.2°が挙げられる。 The crystal of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene monohydrate dehydrate in the present invention is shown in FIG. Characterized by powder X-ray crystal diffraction pattern. Characteristic peaks in the powder X-ray crystal diffraction pattern include 2θ values of 4.06 ° ± 0.2 °, 8.20 ° ± 0.2 °, 9.86 ° ± 0.2 °, 15.68. ° ± 0.2 °, 18.72 ° ± 0.2 °, 19.92 ° ± 0.2 °, 20.32 ° ± 0.2 °, 21.42 ° ± 0.2 °, 27.54 ° ± 0.2 ° and 32.94 ° ± 0.2 °.
また、本発明における1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン1水和物脱水体の結晶は、図8に示されるDSC曲線により特徴づけられる。DSCにおいて68℃〜92℃に融解に伴う吸熱を観測しており、ピーク温度は82℃、吸熱開始温度は74℃、融解熱は−39mJである。 Further, the crystal of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene monohydrate dehydrate in the present invention is shown in FIG. Characterized by the DSC curve shown. In DSC, endotherm accompanying melting is observed at 68 ° C. to 92 ° C., the peak temperature is 82 ° C., the endothermic start temperature is 74 ° C., and the heat of fusion is −39 mJ.
本発明における1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン1水和物脱水体の結晶の単結晶X線回折による結晶パラメータは次に示す通りである。
格子定数 a=5.582(8)Å
b=8.896(11)Å
c=21.56(3)Å
α=γ=90°、β=97.87(6)°
V=1061(3)Å3
晶系 Monoclinic
空間群 P21
z値 2
密度Dcalc 1.523g/cm3
1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン1水和物脱水体結晶は、晶系はMonoclinic、空間群はP21、z値は2であり、非対称単位中に1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン1分子のみが存在する結晶である。また本発明における1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン1水和物脱水体の結晶の理論含水量は0%に対し、水分値は0%を示した。これらのことから、該結晶が1水和物からの脱水により生じた無水物の結晶であると判明した。
According to the single crystal X-ray diffraction of the crystal of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene monohydrate dehydrate in the present invention. Crystal parameters are as follows.
Lattice constant a = 5.582 (8) Å
b = 8.896 (11) Å
c = 21.56 (3) Å
α = γ = 90 °, β = 97.87 (6) °
V = 1061 (3) Å 3
Crystalline Monoclinic
Space group P2 1
z value 2
Density D calc 1.523 g / cm 3
1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene monohydrate dehydrated crystal has a monoclinic crystal system and P2 space group. 1 , z value is 2, and only one molecule of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene is present in the asymmetric unit Crystal. The theoretical water content of the crystal of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene monohydrate dehydrate in the present invention is 0. %, The moisture value was 0%. From these facts, it was found that the crystals were anhydrous crystals produced by dehydration from the monohydrate.
本発明における1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン1水和物脱水体の結晶は、1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン1水和物の結晶を脱水することにより製することができる。脱水は、常法に従い加温条件下に減圧条件にて乾燥することにより実施することができる。脱水温度は40℃〜70℃が好ましく、特に60℃〜70℃が好ましい。 The crystal of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene monohydrate dehydrate in the present invention is 1- (β- It can be produced by dehydrating crystals of D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene monohydrate. Dehydration can be carried out by drying under reduced pressure under warming conditions according to a conventional method. The dehydration temperature is preferably 40 ° C to 70 ° C, particularly preferably 60 ° C to 70 ° C.
本発明における1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン1水和物脱水体の結晶は、通常の保存条件下にて1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン1水和物の結晶へと転移することが確認された。ここにおいて、通常の保存条件下とは、温度としては室温、湿度としては30〜60%RHのことをいう。 In the present invention, 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene monohydrate dehydrated crystals are obtained under normal storage conditions. It was confirmed that 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene monohydrate transferred to crystals. Here, the normal storage condition means that the temperature is room temperature and the humidity is 30 to 60% RH.
本発明は、1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼンの新規結晶及び薬理的に許容し得る担体を含む医薬組成物も提供する。 The present invention relates to a pharmaceutical comprising a novel crystal of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene and a pharmaceutically acceptable carrier. Compositions are also provided.
本発明の結晶性化合物は、ナトリウム依存性グルコース輸送担体の阻害剤としての活性を有しており、優れた血糖低下作用を示す。
本発明の結晶形は、糖尿病(1型又は2型糖尿病など)、糖尿病性合併症(例えば糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症)、食後高血糖症、遅延創傷治癒、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、高脂肪酸血症、高グリセロール血症、高脂血症、肥満症、高トリグリセリド血症、X症候群、アテローム硬化症または高血圧症の治療、予防又は進行もしくは発症を遅延させる上で有用であると期待される。
The crystalline compound of the present invention has activity as an inhibitor of a sodium-dependent glucose transporter and exhibits an excellent blood glucose lowering action.
The crystalline forms of the present invention include diabetes (type 1 or type 2 diabetes), diabetic complications (eg diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy), postprandial hyperglycemia, delayed wound healing, insulin Treatment, prevention or progression of resistance, hyperglycemia, hyperinsulinemia, hyperfattyemia, hyperglycerolemia, hyperlipidemia, obesity, hypertriglyceridemia, syndrome X, atherosclerosis or hypertension Or it is expected to be useful in delaying the onset.
本発明の結晶形又はその薬理的に許容し得る塩は、経口的にも非経口的にも投与することができ、好適な医薬製剤の形態で使用することができる。経口投与に好適な医薬製剤として、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤等の固体製剤、または溶液製剤、懸濁液製剤、乳化液製剤等が挙げられる。非経口投与に好適な医薬製剤として、例えば、坐剤;注射用蒸留水、生理的食塩水又はグルコース水溶液を用いる注射剤や静脈内点滴剤;及び吸入製剤が挙げられる。 The crystalline form of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered orally or parenterally and can be used in the form of a suitable pharmaceutical preparation. Examples of pharmaceutical preparations suitable for oral administration include solid preparations such as tablets, granules, capsules and powders, or solution preparations, suspension preparations, emulsion preparations and the like. Pharmaceutical preparations suitable for parenteral administration include, for example, suppositories; injections or intravenous infusions using distilled water for injection, physiological saline or aqueous glucose; and inhalation preparations.
本発明の医薬組成物は、用量単位、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、坐剤、茶さじ一杯等あたり、有効成分を約0.01mg/kg〜約100mg/kg体重(好ましくは、約0.01mg/kg〜約50mg/kg、より好ましくは約0.01mg/kg〜約30mg/kg)含有し、約0.01mg/kg/日〜約100mg/kg/日(好ましくは、約0.01mg/kg/日〜約50mg/kg/日、より好ましくは約0.01mg/kg/日〜約30mg/kg/日)の用量で投与し得る。本発明で記載の疾患を処置する方法は、また本明細書に定義された結晶形と薬理的に許容し得る担体を含む医薬組成物を用いて行われる。投与形態は、有効成分を約0.01mg/kg〜約100mg/kg好ましくは、約0.01mg/kg〜約50mg/kg、より好ましくは約0.01mg/kg〜約30mg/kg)含有し、選択された投与形態に好適な任意の形態に構築し得る。しかしながら、用量は、投与経路、被験体の要求、処置される状態の重篤度及び使用される化合物によって異なる。毎日投与又は周期後投与のいずれをも使用し得る。成人へ経口投与する場合には、1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼンとして1回あたり100mgまたは300mgの投与量となるのが好ましい。 The pharmaceutical composition of the present invention contains about 0.01 mg / kg to about 100 mg / kg body weight (preferably, active ingredient) per dose unit, for example, tablet, capsule, powder, injection, suppository, teaspoonful, etc. About 0.01 mg / kg to about 50 mg / kg, more preferably about 0.01 mg / kg to about 30 mg / kg), about 0.01 mg / kg / day to about 100 mg / kg / day (preferably About 0.01 mg / kg / day to about 50 mg / kg / day, more preferably about 0.01 mg / kg / day to about 30 mg / kg / day). The method of treating a disease described in the present invention is performed using a pharmaceutical composition comprising a crystalline form as defined herein and a pharmaceutically acceptable carrier. The dosage form contains about 0.01 mg / kg to about 100 mg / kg of the active ingredient, preferably about 0.01 mg / kg to about 50 mg / kg, more preferably about 0.01 mg / kg to about 30 mg / kg). Can be constructed in any form suitable for the selected dosage form. However, the dosage will depend on the route of administration, the requirements of the subject, the severity of the condition being treated and the compound used. Either daily administration or post-cycle administration can be used. For oral administration to adults, administration of 100 mg or 300 mg as 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene It is preferable to be an amount.
本発明の結晶形は、必要ならば、1以上の他の抗糖尿病剤、抗高血糖症剤及び/又は他の疾患の治療剤と組み合わせて使用し得る。本化合物およびこれらの他の薬剤は、同じ投与形態で、又は別々の経口投与形態で、又は注射により投与し得る。
それらの薬剤の用量は、例えば、患者の年齢、体重、状態、投与経路及び投与形態によって異なり得る。
The crystalline forms of the present invention may be used in combination with one or more other anti-diabetic agents, anti-hyperglycemia agents and / or therapeutic agents for other diseases, if desired. The compound and these other agents may be administered in the same dosage form or in separate oral dosage forms or by injection.
The dosage of these agents may vary depending on, for example, the patient's age, weight, condition, route of administration and mode of administration.
以下、実施例等で本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
実施例にて用いられた1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン半水和物は、例えば、国際公開公報WO2008/069327に記載された手順に従って調製することができる。
なお、実施例に記載した粉末X線結晶回折パターンは、前記測定条件によって測定した。
EXAMPLES Hereinafter, although an Example etc. demonstrate this invention concretely, this invention is not limited at all by these.
1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene hemihydrate used in the examples is, for example, International Publication It can be prepared according to the procedure described in WO2008 / 069327.
The powder X-ray crystal diffraction patterns described in the examples were measured under the above measurement conditions.
実施例1
1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン無水物結晶の調製
1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼンの半水和物(10.00g)をメタノール(2.79g)中、30℃にて一晩撹拌した。得られた結晶を濾取し、減圧乾燥することにより1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン無水物の結晶を得た。
1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼンの半水和物(20.16g)を酢酸イソプロピル(86.67g)に70℃にて溶解させ、その後、溶液を54℃に冷却した。同温にて1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン無水物の結晶を少量接種し、2時間撹拌した。得られた結晶を濾取し、50℃にて3時間減圧乾燥することにより、1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン無水物の結晶を得た(16.94g)。得られた結晶の粉末X線結晶回折パターンは図1及び表1の通り。
Example 1
Preparation of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene anhydride crystals 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl -3- [5- (4-Fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene hemihydrate (10.00 g) was stirred in methanol (2.79 g) at 30 ° C. overnight. The obtained crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to give 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene anhydride crystals. Got.
1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene hemihydrate (20.16 g) was converted to isopropyl acetate (86.67 g). At 70 ° C. and then the solution was cooled to 54 ° C. A small amount of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene anhydride crystals was inoculated at the same temperature and stirred for 2 hours. The obtained crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure at 50 ° C. for 3 hours to give 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienyl. Crystals of methyl] benzene anhydride were obtained (16.94 g). The powder X-ray crystal diffraction pattern of the obtained crystals is as shown in FIG.
実施例2
1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン1水和物結晶の調製
1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼンの半水和物(5.04g)をメタノール(2.36g)及び水(15.14mL)中、10℃にて一晩撹拌した。得られた結晶を濾取し、減圧乾燥することにより1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン1水和物の結晶を得た。
1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼンの半水和物(7.00g)をメタノール(12.40g)と水(14.19mL)に加えて60℃にて溶解させ、その後、溶液を35℃に冷却した。同温にて1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン1水和物の結晶を少量接種し、2時間撹拌した。懸濁液を10℃まで冷却後1.5時間撹拌した後、結晶を濾取し、メタノール(3.20g)と水(3.77mL)の混液で洗浄した.得られた結晶を55℃にて3時間減圧乾燥することにより、1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン1水和物の結晶を得た(6.89g)。得られた結晶の粉末X線結晶回折パターンは図2及び表2の通り。
Example 2
Preparation of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene monohydrate crystals 1- (β-D-glucopyranosyl) -4 -Methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene hemihydrate (5.04 g) in methanol (2.36 g) and water (15.14 mL) at 10 ° C. And stirred overnight. The obtained crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to give 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene monohydrate. Crystal was obtained.
1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene hemihydrate (7.00 g) and methanol (12.40 g) Added to water (14.19 mL) and dissolved at 60 ° C., then the solution was cooled to 35 ° C. Inoculate a small amount of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene monohydrate crystals at the same temperature and stir for 2 hours. did. After the suspension was cooled to 10 ° C. and stirred for 1.5 hours, the crystals were collected by filtration and washed with a mixture of methanol (3.20 g) and water (3.77 mL). The obtained crystals were dried under reduced pressure at 55 ° C. for 3 hours to give 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene 1 Hydrate crystals were obtained (6.89 g). The powder X-ray crystal diffraction pattern of the obtained crystals is as shown in FIG.
実施例3
1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン半水和物脱水体結晶の調製
1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン半水和物(100mg)を70℃にて一晩減圧乾燥することにより1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン半水和物脱水体の結晶を得た。得られた結晶の粉末X線結晶回折パターンは図3及び表3の通り。
Example 3
Preparation of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene hemihydrate dehydrated crystals 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-Methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene hemihydrate (100 mg) was dried under reduced pressure at 70 ° C. overnight to give 1- (β-D-glucopyranosyl). ) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene hemihydrate dehydrated crystals were obtained. The powder X-ray crystal diffraction pattern of the obtained crystals is as shown in FIG.
実施例4
1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン1水和物脱水体結晶の調製
1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン1水和物(100mg)を70℃にて一晩減圧乾燥することにより1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン1水和物脱水体の結晶を得た。得られた結晶の粉末X線結晶回折パターンは図4及び表4の通り。
Example 4
Preparation of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene monohydrate dehydrated crystals 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-Methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene monohydrate (100 mg) was dried under reduced pressure at 70 ° C. overnight to give 1- (β-D-glucopyranosyl). ) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene monohydrate dehydrated crystals were obtained. The powder X-ray crystal diffraction pattern of the obtained crystals is as shown in FIG.
1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼンの新規結晶は、操作性及び安定性に優れ、また商業生産に適した製造方法が見出されており、医薬品原薬として有用である。また、これらの新規結晶は、簡便な方法で1−(β−D−グルコピラノシル)−4−メチル−3−[5−(4−フルオロフェニル)−2−チエニルメチル]ベンゼン半水和物の結晶へ導くことができ、医薬品原薬の中間体としても有用である。 The novel crystals of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene have excellent operability and stability and are suitable for commercial production Have been found and are useful as drug substances. In addition, these new crystals are obtained by a simple method in the form of 1- (β-D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene hemihydrate. It is also useful as an intermediate for active pharmaceutical ingredients.
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