JP2018083767A - Heteroaryl amide compound - Google Patents

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憲一 川部
Kenichi Kawabe
憲一 川部
久美子 山本
Kumiko Yamamoto
久美子 山本
史 宇根内
Fumi Uneuchi
史 宇根内
雄太 淺沼
Yuta Asanuma
雄太 淺沼
千歳 山口
Chitose Yamaguchi
千歳 山口
康信 宇敷
Yasunobu Ushiki
康信 宇敷
剛 柴田
Takeshi Shibata
剛 柴田
裕之 太田
Hiroyuki Ota
裕之 太田
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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a compound having NaPi2b inhibitory action.SOLUTION: The present invention provides a compound represented by the following formula [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof (ring Ais a structure represented by formula [II-a], [II-b], or [II-c]; ring Ais phenyl, 3-pyridyl or pyrazole-4-yl; X is a single bond or -NH-; Ris a specific substituent).SELECTED DRAWING: None

Description

本発明は、ナトリウム依存性リン酸輸送体２ｂ（Ｓｏｄｉｕｍ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２ｂ、Ｔｙｐｅ２ Ｓｏｄｉｕｍ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ、以下、「ＮａＰｉ２ｂ」ということもある。）阻害作用を有する新規化合物及びそれを有効成分として含有する医薬に関する。   The present invention is a novel compound having an inhibitory action on sodium-dependent phosphate transporter 2b (Sodium-dependent phosphate transporter 2b, Type2 sodium-dependent phosphate transporter, hereinafter sometimes referred to as “NaPi2b”) and an active ingredient thereof. It is related with the medicine to contain.

リンは食事中に豊富に含まれ、１日の摂取量は１５００ｍｇ以上に達する。摂取されたリンの４０％から８０％が小腸から吸収され、吸収されたリンのほとんどが腎臓から尿中へと***される。生体内のリンは主に骨に貯蔵されており、細胞外液に存在するリンは全体の１％以下と考えられている。小腸からの吸収、腎臓からの***、骨からの流出入のバランスにより、生体内のリンの恒常性が維持されている（非特許文献１）。   Phosphorus is abundant in meals, and the daily intake reaches 1500 mg or more. 40% to 80% of the ingested phosphorus is absorbed from the small intestine, and most of the absorbed phosphorus is excreted from the kidneys into the urine. In vivo, phosphorus is mainly stored in bones, and phosphorus existing in extracellular fluid is considered to be 1% or less of the whole. The homeostasis of phosphorus in the living body is maintained by the balance of absorption from the small intestine, excretion from the kidney, and inflow / outflow from the bone (Non-patent Document 1).

しかし、リンの除去を腎臓による尿中***に依存しているため、腎機能が低下した場合には体内にリンが滞留する。軽度の腎機能低下であれば、Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ２３（ＦＧＦ２３）あるいはＰａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ（ＰＴＨ）などのリン利尿因子が代償的に増加し、尿へのリン***量を維持することで、腎機能低下による血清リン濃度の上昇を抑制することができる（非特許文献１）。一方で、腎機能が極度に低下した慢性腎不全（Ｃｈｒｏｎｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ、以下、「ＣＫＤ」ということもある。）や腎機能が廃絶した透析患者においては、リン利尿因子による代償作用も破綻し、高リン血症が発症する（非特許文献２）。   However, since the removal of phosphorus depends on urinary excretion by the kidneys, phosphorus stays in the body when the kidney function decreases. If the renal function is mildly decreased, the diuretic factor such as Fibroblast growth factor 23 (FGF23) or Parathyrido hormone (PTH) increases in a compensatory manner, and the amount of phosphorus excreted in the urine is maintained. An increase in serum phosphorus concentration can be suppressed (Non-patent Document 1). On the other hand, in dialysis patients with chronic kidney failure (hereinafter, also referred to as “CKD”) in which renal function is extremely reduced or the renal function has been abolished, the compensatory action by phosphorus diuretic factor is also disrupted, Hyperphosphatemia develops (Non-patent Document 2).

腎機能の廃絶により発症した高リン血症は、ＦＧＦ２３やＰＴＨの分泌亢進とも関連し、骨代謝異常、異所性石灰化などを合併する。このような、ＣＫＤに付随して起こる全身性の骨・ミネラル代謝異常や血管石灰化を含む病態は、ＣＫＤ-Ｍｉｎｅｒａｌ ａｎｄ Ｂｏｎｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ（ＣＫＤ-ＭＢＤ）と定義される（非特許文献３）。日本透析医学会のガイドライン「慢性腎臓病に伴う骨・ミネラル代謝異常の診療ガイドライン」では、ＣＫＤ-ＭＢＤの治療予後の検討に基づき、高リン血症を優先して是正することが推奨されている（非特許文献４）。   Hyperphosphatemia that develops due to abolition of renal function is associated with increased secretion of FGF23 and PTH, and is accompanied by abnormal bone metabolism, ectopic calcification, and the like. Such pathological conditions including systemic bone / mineral metabolism abnormality and vascular calcification accompanying CKD are defined as CKD-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD) (Non-patent Document 3). Based on the examination of the prognosis for treatment of CKD-MBD, it is recommended that the Japanese dialysis medical society guideline “Guidelines for bone and mineral metabolism abnormalities associated with chronic kidney disease” be corrected with priority on hyperphosphatemia. (Non-Patent Document 4).

腎機能が廃絶している透析患者の場合、透析によるリンの除去が行われるが、除去できるリンの量は十分ではなく、食事療法によるリン摂取制限が課せられる。しかし、食事から摂取されるリンは摂取蛋白質量と正の相関を示すことから、リン制限食は患者の栄養状態を悪化させ、逆に予後不良となる可能性がある。このように、透析及び食事制限のみではリンの適切なバランスを維持できず、高リン血症是正のためのリン吸着薬を用いた薬物治療が必要となる（非特許文献５）。   In the case of dialysis patients whose renal function has been abolished, phosphorus is removed by dialysis, but the amount of phosphorus that can be removed is not sufficient, and dietary dietary phosphorus intake restrictions are imposed. However, since phosphorus taken from the diet shows a positive correlation with the amount of ingested protein, the phosphorus-restricted diet may worsen the patient's nutritional state and conversely have a poor prognosis. Thus, an appropriate balance of phosphorus cannot be maintained only by dialysis and dietary restriction, and pharmacotherapy using a phosphorus adsorbent for correcting hyperphosphatemia is required (Non-patent Document 5).

使用可能なリン吸着薬は複数種類あり、金属系リン吸着薬と樹脂系リン吸着薬に大別できる。いずれの薬剤も消化管内でリンを吸着し、糞便とともにリンを体外へ***させる薬剤であるが、概して服薬量が多いという問題点を抱えている（非特許文献６）。服薬量の多さは飲水制限のある透析患者においては重要な問題であり、リン吸着薬療法における服薬アドヒアランスの悪化と関連する（非特許文献７）。また、金属系の吸着薬では金属が一部吸収され、体内蓄積することで、長期安全性の懸念がある。特に、カルシウム含有製剤ではカルシウム非含有製剤と比較して、全死亡率が増加することが報告されている（非特許文献８）。更に、金属系、樹脂系薬剤ともに下痢あるいは便秘を中心とする消化器系の副作用が報告されている。特に樹脂系薬剤は、消化管内の水分を吸収し膨潤するため、腹部膨満感などの消化管症状が生じやすいと考えられる（非特許文献９）。   There are several types of phosphorus adsorbents that can be used, and they can be broadly classified into metallic phosphorus adsorbents and resinous phosphorus adsorbents. All drugs are drugs that adsorb phosphorus in the gastrointestinal tract and excrete phosphorus out of the body together with feces, but generally have a problem of a large dose (Non-patent Document 6). A large amount of medication is an important problem in dialysis patients with drinking restrictions, and is associated with worsening of medication adherence in phosphorus adsorbent therapy (Non-patent Document 7). In addition, metal-based adsorbents partially absorb metals and accumulate in the body, which may cause long-term safety concerns. In particular, it has been reported that the total mortality rate is increased in the calcium-containing preparation as compared to the calcium-free preparation (Non-patent Document 8). Furthermore, gastrointestinal side effects centered on diarrhea or constipation have been reported for both metal and resin drugs. In particular, the resin-based drug absorbs moisture in the digestive tract and swells, and thus it is considered that gastrointestinal symptoms such as abdominal fullness are likely to occur (Non-patent Document 9).

そのため、新規高リン血症治療薬には、安全性面、利便性面が改善された、アドヒアランスの良い薬物が望まれている。   Therefore, a novel drug for treating hyperphosphatemia is desired to have a good adherence with improved safety and convenience.

腸管からのリンの吸収経路は受動拡散による吸収とトランスポーターを介した吸収に大別され、トランスポーターを介した吸収はナトリウム依存的な経路とナトリウム非依存的な経路が存在する。ＮａＰｉ２ｂノックアウトマウスを用いたリン吸収試験の結果からは、ナトリウム依存的なトランスポーターを介したリン吸収の約９０％、受動拡散による吸収も含めた腸管からのリン吸収の最大５０％程度をＮａＰｉ２ｂが担う可能性が示唆されている（非特許文献１０，１１）。従って、腸管においてＮａＰｉ２ｂを阻害する化合物は、消化管からのリン吸収を阻害することで高リン血症を是正することができると考えられる。   Phosphorus absorption pathways from the intestinal tract are broadly divided into absorption by passive diffusion and absorption via transporters, and there are sodium-dependent and sodium-independent pathways for absorption via transporters. From the results of the phosphorus absorption test using NaPi2b knockout mice, NaPi2b showed about 90% of the phosphorus absorption through the sodium-dependent transporter and about 50% of the phosphorus absorption from the intestinal tract including absorption by passive diffusion. The possibility of carrying is suggested (Non-Patent Documents 10 and 11). Therefore, it is considered that a compound that inhibits NaPi2b in the intestinal tract can correct hyperphosphatemia by inhibiting phosphorus absorption from the digestive tract.

前述したように、リン吸着薬にはさまざまな副作用が認められる。一方、ＮａＰｉ２ｂ阻害物質では、これら副作用を回避できると考えられる。また、既存のリン吸着薬と比較して服薬量も低減でき、腎不全患者の服薬アドヒアランスを改善できると考えられる。   As described above, various side effects are observed in the phosphorus adsorbent. On the other hand, it is considered that NaPi2b inhibitor can avoid these side effects. In addition, the amount of medication can be reduced compared to existing phosphorus adsorbents, which can improve the adherence of patients with renal failure.

しかし、ＮａＰｉ２ｂは腸管以外でもその発現が確認されており、特に肺においてはＮａＰｉ２ｂの機能不全型変異と肺胞微石症との関連が示唆されている（非特許文献１２）。以上のことから、腸管におけるＮａＰｉ２ｂを局所的に阻害し、体内への吸収を低減させた化合物は、既存のリン吸着薬の欠点を改善した高リン血症治療薬として有用であると考えられる。   However, the expression of NaPi2b has been confirmed in other than the intestinal tract, and in particular in the lung, an association between a dysfunctional mutation of NaPi2b and alveolar microlithiasis has been suggested (Non-patent Document 12). From the above, it is considered that a compound that locally inhibits NaPi2b in the intestinal tract and reduces its absorption into the body is useful as a therapeutic agent for hyperphosphatemia that improves the drawbacks of existing phosphorus adsorbents.

ＮａＰｉ２ｂを阻害する化合物としては、３位がアリールアミノカルボニルで置換されているテトラヒドロベンゾチオフェン骨格を有するアミノアルキル置換 N-チエニルベンズアミド誘導体（特許文献１）や３位がアリールアミノカルボニルやシクロアルキルアミノカルボニルで置換されているテトラヒドロベンゾチオフェン骨格を有する置換アミド化合物（特許文献２）等が報告されているが、本発明の構造を有する化合物は開示されていない。   Compounds that inhibit NaPi2b include aminoalkyl-substituted N-thienylbenzamide derivatives having a tetrahydrobenzothiophene skeleton substituted at the 3-position with arylaminocarbonyl (Patent Document 1), and arylaminocarbonyl and cycloalkylaminocarbonyl at the 3-position. Although a substituted amide compound having a tetrahydrobenzothiophene skeleton substituted with (Patent Document 2) and the like have been reported, a compound having the structure of the present invention is not disclosed.

ＷＯ２０１３／０６２０６５WO2013 / 062065 ＷＯ２０１４／００３１５３WO2014 / 003153

Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，９０，４，７５３−７６３，２０１６Kidney International, 90, 4, 753-763, 2016 Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，７４，１４８−１５７，２００８Kidney International, 74, 148-157, 2008 Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｖｏｌ７６，Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ１１３，２００９Kidney International, Vol 76, Supplement 113, 2009 日本透析医学会雑誌，４５，４，３０１−３５６，２０１２Journal of Japanese Society for Dialysis Therapy, 45, 4, 301-356, 2012 透析療法ネクストＸＶ,４４−５９， ２０１３Dialysis therapy Next XV, 44-59, 2013 ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＣＡＬＣＩＵＭ，２５，５，８７−９７，２０１５CLINICAL CALCIUM, 25, 5, 87-97, 2015 Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，３，１４３７−１４４５，２００８Clinical Journal of the American Society of Nephrology, 3, 1437-1445, 2008 Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，３８２，９９００，１２６８−１２７７，２０１３The Lancet, 382, 9900, 1268-1277, 2013 透析療法ネクストＸＶ, ７０−７７，２０１３Dialysis therapy Next XV, 70-77, 2013 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，２０，２３４８−２３５８，２００９Journal of the American Society of Nephrology, 20, 2348-2358, 2009 Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，２２，４８１−４８７，２０１３Current Opinion in Nephrology and Hypertension, 22, 481-487, 2013 Ｅｕｒｏｐeａｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｒｅｖｉｅｗ，２４，６０７−６２０，２０１５European Respiratory Review, 24, 607-620, 2015

本発明の目的は、優れたＮａＰｉ２ｂ阻害作用を有する化合物を提供することである。   An object of the present invention is to provide a compound having an excellent NaPi2b inhibitory action.

本発明者らは、前記課題を達成すべく鋭意検討を重ねた結果、下記式［Ｉ］で表される化合物が、優れたＮａＰｉ２ｂ阻害作用を有することを見出した。   As a result of intensive studies to achieve the above-mentioned problems, the present inventors have found that a compound represented by the following formula [I] has an excellent NaPi2b inhibitory action.

すなわち、本発明は、
（１）
下記式［Ｉ］ That is, the present invention
(1)
The following formula [I]

Figure 2018083767
｛式［Ｉ］中、
環Ａ１は、下記式［II−ａ］、［II−ｂ］、又は［II−ｃ］で表される構造のいずれかを示し；
Figure 2018083767
 {In formula [I],
Ring A 1 represents any of the structures represented by the following formulas [II-a], [II-b], or [II-c];

Figure 2018083767
ここで、
Ｗは、>ＣＲ１１Ｒ１２、-Ｏ-、-Ｓ-、又は>ＮＲ１３を示し；
Ｒ１１及びＲ１２は、同一に又は異なって水素原子又はＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ１３は、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−６シクロアルキル、
Ｃ１−４アルキルカルボニル、
Ｃ１−４アルコキシカルボニル、
Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル（該Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、
ジＣ１−４アルキルアミノカルボニル、又は
Ｃ１−４アルキルスルホニル
を示し；
Ｒ１４は、
水素原子、
ハロゲン原子、又は
Ｃ１−４アルキル
を示し；
Ｒ１５は、
ハロゲン原子、
ヒドロキシ、
Ｃ１−４アルコキシ（該Ｃ１−４アルコキシは、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−３アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
Ｃ３−６シクロアルコキシ、
Ｃ１−４アルキルアミノ（該Ｃ１−４アルキルアミノは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、
ジＣ１−４アルキルアミノ、
窒素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロシクリル（該窒素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロシクリルは、１個のＣ１−３アルキルで置換されてもよい。）、又は
ピラゾリル（該ピラゾリルは、１個のＣ１−３アルキルで置換されてもよい。）
を示し；
環Ａ２は、フェニル、３−ピリジル、又はピラゾール−４−イルを示し；
Ｘは、単結合又は-ＮＨ-を示し、
ただし、
環Ａ１が前記式［II−ａ］で表される構造であり、
環Ａ２がピラゾール−４−イルであるときは、Ｘは単結合であり；
Ｒ２は、
水素原子、
Ｃ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、
１個の下記式［IV−１］で表される構造で置換されているエチル、
Figure 2018083767
 here,
W represents> CR 11 R 12 , —O—, —S—, or> NR 13 ;
R 11 and R 12 are the same or different and each represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl;
R 13 is
C 1-4 alkyl,
C 3-6 cycloalkyl,
C 1-4 alkylcarbonyl,
C 1-4 alkoxycarbonyl,
C 1-4 alkylaminocarbonyl (the C 1-4 alkylaminocarbonyl may be substituted with 1 carboxy),
Represents di-C 1-4 alkylaminocarbonyl, or C 1-4 alkylsulfonyl;
R 14 is
Hydrogen atom,
Represents a halogen atom or C 1-4 alkyl;
R 15 is
Halogen atoms,
Hydroxy,
C 1-4 alkoxy (the C 1-4 alkoxy may be substituted with one group selected from the group consisting of C 3-6 cycloalkyl and C 1-3 alkoxy),
C 3-6 cycloalkoxy,
C 1-4 alkylamino (the C 1-4 alkylamino may be substituted with 1 hydroxy),
Di-C 1-4 alkylamino,
A 4-6 membered saturated heterocyclyl containing a nitrogen atom (the 4-6 membered saturated heterocyclyl containing the nitrogen atom may be substituted by one C 1-3 alkyl), or pyrazolyl (the pyrazolyl May be substituted with one C 1-3 alkyl.)
Indicates;
Ring A 2 represents phenyl, 3-pyridyl, or pyrazol-4-yl;
X represents a single bond or —NH—;
However,
Ring A 1 is a structure represented by the formula [II-a],
When the ring A 2 is pyrazol-4-yl, X is a single bond;
R 2 is
Hydrogen atom,
C 1-6 alkyl (the C 1-6 alkyl may be substituted with 1 carboxy),
1 ethyl substituted with a structure represented by the following formula [IV-1],

Figure 2018083767
（ここで、式［IV−１］中、
Ｒ６１はヒドロキシを示し、
ｐ１は１〜７の整数を示す。）
フェニル（該フェニルは、ハロゲン原子、カルボキシ、ハロＣ１−６アルキル、及びＣ１−６アルキルスルホニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）、
酸素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロシクリル、
フェニルＣ１−４アルキル（該フェニルＣ１−４アルキルのフェニルは、置換基群Ｐ１から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
また、該フェニルＣ１−４アルキルのＣ１−４アルキルは、１個のオキソで置換されてもよい。）、
トリアゾリルＣ１−４アルキル（該トリアゾリルＣ１−４アルキルのトリアゾリルは、１個のカルボキシメチルで置換されてもよい。）、
ピリジルオキシＣ１−３アルキル（該ピリジルオキシＣ１−３アルキルのピリジルオキシは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、
ピリジルＣ１−３アルコキシ（該ピリジルＣ１−３アルコキシのピリジルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、
フェノキシ（該フェノキシは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、
ピリジルオキシ（該ピリジルオキシは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、又は
Ｎ，Ｎ−フェニルＣ１−２アルキル（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−２アルキル（該Ｎ，Ｎ−フェニルＣ１−２アルキル（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−２アルキルのフェニルは、置換基群Ｐ２から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）
を示し；
置換基群Ｐ１は、
カルボキシ、
カルバモイル、
シアノ、
ヒドロキシアミノカルボニル、
Ｃ１−４アルコキシアミノカルボニル、
Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル、
Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノカルボニル、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル、
Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル［該Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ジヒドロオキサジアゾリル（該ジヒドロオキサジアゾリルは、１個のオキソで置換されてもよい。）、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、及びＣ１−６アルキルアミノカルボニル（該Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシ及びカルボキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜５個の基で置換されてもよい。］、
１個の下記式［IV−2］で表される基で置換されているＣ１−４アルキルアミノカルボニル、
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-1],
R 61 represents hydroxy,
p1 represents an integer of 1 to 7. )
Phenyl (the phenyl may be substituted with 1 to 2 groups selected from the group consisting of a halogen atom, carboxy, halo C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkylsulfonyl, the same or different) ,
4-6 membered saturated heterocyclyl containing an oxygen atom,
Phenyl C 1-4 alkyl (the phenyl of the C 1-4 alkyl may be substituted with one group selected from the substituent group P1;
Also, C 1-4 alkyl of said phenyl C 1-4 alkyl may be substituted with one oxo. ),
Triazolyl C 1-4 alkyl (the triazolyl of the triazolyl C 1-4 alkyl may be substituted with one carboxymethyl),
Pyridyloxy C 1-3 alkyl (the pyridyloxy of the pyridyloxy C 1-3 alkyl may be substituted with one carboxy),
Pyridyl C 1-3 alkoxy (the pyridyl of the pyridyl C 1-3 alkoxy may be substituted with one carboxy),
Phenoxy, which may be substituted with one carboxy,
Pyridyloxy (which may be substituted with one carboxy), or N, N-phenyl C 1-2 alkyl (C 1-3 alkyl) amino C 1-2 alkyl (the N, N -Phenyl C 1-2 alkyl (C 1-3 alkyl) amino C 1-2 alkyl phenyl may be substituted with one group selected from the substituent group P2.)
Indicates;
Substituent group P1 is
Carboxy,
Carbamoyl,
Cyano,
Hydroxyaminocarbonyl,
C 1-4 alkoxyaminocarbonyl,
C 1-6 alkylsulfonylaminocarbonyl,
C 1-6 alkylaminosulfonylaminocarbonyl,
C 1-6 alkoxycarbonyl,
C 1-6 alkylaminocarbonyl [wherein the C 1-6 alkylaminocarbonyl is hydroxy, carboxy, carbamoyl, sulfamoyl, dihydrooxadiazolyl (the dihydrooxadiazolyl may be substituted with one oxo) , C 1-6 alkylamino, diC 1-6 alkylamino, and C 1-6 alkylaminocarbonyl (wherein the C 1-6 alkylaminocarbonyl is substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy and carboxy) May be substituted with 1 to 5 groups selected from the group consisting of the same or different from each other. ],
C 1-4 alkylaminocarbonyl substituted with one group represented by the following formula [IV-2],

Figure 2018083767
（ここで、式［IV−2］中、
Ｒ６２は、ヒドロキシを示し、
ｐ２は、１〜７の整数を示す。）
イソチアゾリジニルアミノカルボニル（該イソチアゾリジニルアミノカルボニルのイソチアゾリジニルは、１〜２個のオキソで置換されてもよい。）、
テトラゾリルアミノカルボニル、
ピリジルアミノカルボニル（該ピリジルアミノカルボニルのピリジルは、１個のカルバモイルで置換されてもよい。）、及び
ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル（該ジＣ１−６アルキルアミノカルボニルは、１個のテトラゾリルで置換されてもよい。）
からなる群であり；
置換基群Ｐ２は
カルボキシ、
カルバモイル、及び
Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル［該Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシ、カルバモイル、スルファモイル、及びＣ１−６アルキルアミノカルボニル（該Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシ及びカルバモイルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。］
からなる群であり；
Ｒ３は、下記式［III−ａ］、［III−ｂ］、［III−ｃ］、［III−ｄ］、［III−ｅ］、又は［III−ｆ］で表される構造のいずれかを示し；
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-2]
R 62 represents hydroxy,
p2 represents an integer of 1 to 7. )
Isothiazolidinylaminocarbonyl (the isothiazolidinyl of the isothiazolidinylaminocarbonyl may be substituted with 1 to 2 oxo),
Tetrazolylaminocarbonyl,
Pyridylaminocarbonyl (the pyridyl of the pyridylaminocarbonyl may be substituted with one carbamoyl), and diC 1-6 alkylaminocarbonyl (the diC 1-6 alkylaminocarbonyl is substituted with one tetrazolyl) May be.)
A group consisting of;
Substituent group P2 is carboxy,
Carbamoyl, and C 1-6 alkylaminocarbonyl [the C 1-6 alkylaminocarbonyl is hydroxy, carbamoyl, sulfamoyl, and C 1-6 alkylaminocarbonyl (the C 1-6 alkylaminocarbonyl is derived from hydroxy and carbamoyl) And may be substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of the same or different groups. ]
A group consisting of;
R 3 is any one of structures represented by the following formulas [III-a], [III-b], [III-c], [III-d], [III-e], or [III-f]. Indicates;

Figure 2018083767
ここで、
（ａ）Ｒ３が前記式［III−ａ］で表される構造であるとき、
Ｒ３１は、
水素原子、
アミノスルホニル、
Ｃ１−４アルキルカルボニル［該Ｃ１−４アルキルカルボニルは、置換基群Ｑ１から選ばれる１個の基、又は１個のピロリジニルスルホニルアミノ（該ピロリジニルスルホニルアミノは、１個のカルバモイルで置換されてもよい。）で置換されてもよい。］、
Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル（該Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルは、１〜４個のヒドロキシで置換されてもよい。）、
フェニルカルボニル（該フェニルカルボニルは、１個のスルホで置換されてもよい。）、
ピリジルカルボニル［該ピリジルカルボニルは、１個の飽和のヘテロシクリルカルボニル（該飽和のヘテロシクリルカルボニルは、１〜２個のオキソで置換されてもよい。）で置換されてもよい。］、
テトラヒドロピリミジニルカルボニル（該テトラヒドロピリミジニルカルボニルは、アミノ及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、
チアジアジニルカルボニル（該チアジアジニルカルボニルは、Ｃ１−６アルキル及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、
４，６−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルボニル（該４，６−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルボニルは、１〜２個のオキソで置換されてもよい。）、
１，２，３，４−テトラヒドロプテリジニルカルボニル（該１，２，３，４−テトラヒドロプテリジニルカルボニルは、ヒドロキシ及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（ヘキサヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール−１（２Ｈ）−イル）アセチル（該（ヘキサヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール−１（２Ｈ）−イル）アセチルのヘキサヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール−１（２Ｈ）−イルは、１〜２個のオキソで置換されてもよい。）、
ピラゾリルアセチル（該ピラゾリルアセチルは、１個のスルファモイルで置換されてもよい。）、
ピリミジニルアセチル（該ピリミジニルアセチルのピリミジニルは、１〜２個のヒドロキシで置換されてもよい。）、
Ｃ１−４アルコキシカルボニル、
Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル（該Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、
フェニルアミノカルボニル（該フェニルアミノカルボニルは、カルボキシ及びスルファモイルからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）、
ジＣ１−４アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノスルホニル（該Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノスルホニルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、又は
下記式［Ｖ−１］で表される構造
Figure 2018083767
 here,
(A) when R 3 is a structure represented by the formula [III-a],
R 31 is
Hydrogen atom,
Aminosulfonyl,
C 1-4 alkylcarbonyl [wherein the C 1-4 alkylcarbonyl is one group selected from the substituent group Q1, or one pyrrolidinylsulfonylamino (the pyrrolidinylsulfonylamino is one carbamoyl) It may be substituted with. ],
C 3-8 cycloalkylcarbonyl (wherein the C 3-8 cycloalkylcarbonyl may be substituted with 1 to 4 hydroxys),
Phenylcarbonyl (which may be substituted with one sulfo),
Pyridylcarbonyl [the pyridylcarbonyl may be substituted with one saturated heterocyclylcarbonyl, which may be substituted with 1 to 2 oxo. ],
Tetrahydropyrimidinylcarbonyl (this tetrahydropyrimidinylcarbonyl may be substituted with 1 to 3 groups selected from the same or different from the group consisting of amino and oxo),
Thiadiazinylcarbonyl (which may be substituted with 1 to 3 groups selected from the same or different from the group consisting of C 1-6 alkyl and oxo),
4,6-dihydro-2H-thieno [3,4-c] pyrazol-3-ylcarbonyl (the 4,6-dihydro-2H-thieno [3,4-c] pyrazol-3-ylcarbonyl has 1 to May be substituted with two oxo),
1,2,3,4-tetrahydropteridinylcarbonyl (the 1,2,3,4-tetrahydropteridinylcarbonyl is 1 to 3 groups selected from the group consisting of hydroxy and oxo, the same or different) May be substituted with
(Hexahydroimidazo [4,5-d] imidazol-1 (2H) -yl) acetyl (the hexahydroimidazo [4,5-d] imidazol-1 (2H) -yl) acetyl hexahydroimidazo [4 , 5-d] imidazol-1 (2H) -yl may be substituted with 1-2 oxo).
Pyrazolylacetyl (which may be substituted with one sulfamoyl),
Pyrimidinylacetyl (the pyrimidinyl of the pyrimidinylacetyl may be substituted with 1 to 2 hydroxys),
C 1-4 alkoxycarbonyl,
C 1-4 alkylaminocarbonyl (the C 1-4 alkylaminocarbonyl may be substituted with 1 carboxy),
Phenylaminocarbonyl (the phenylaminocarbonyl may be substituted with 1 to 2 groups selected from the group consisting of carboxy and sulfamoyl, the same or different),
Di-C 1-4 alkylaminocarbonyl,
C 1-4 alkoxycarbonylaminosulfonyl (the C 1-4 alkoxycarbonylaminosulfonyl may be substituted with one carboxy), or a structure represented by the following formula [V-1]

Figure 2018083767
（ここで、式［Ｖ−１］中、
Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、及びＲ７４は、独立してＣ１−４アルキルを示し、
Ｒ７５は、ギ酸イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、又はヨウ化物イオンを示す。）
を示し；
Ｒ４１は、水素原子又はＣ１−３アルキルを示し；
Ｒ５１は、水素原子、Ｃ１−８アルキル、又はＣ３−８シクロアルキルを示し；
置換基群Ｑ１は、
カルボキシ、
カルバモイル、
Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、
Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル［該Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルは、１〜５個のヒドロキシ、又は１個のＣ１−４アルキルアミノカルボニル（該Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルは、アミノ及びジＣ１−４アルキルアミノからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）で置換されてよい。］、
１個の下記式［IV−３］で表される構造で置換されているＣ１−４アルキルアミノカルボニル、
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [V-1],
R 71 , R 72 , R 73 , and R 74 independently represent C 1-4 alkyl;
R 75 represents formate ion, chloride ion, bromide ion, or iodide ion. )
Indicates;
R 41 represents a hydrogen atom or C 1-3 alkyl;
R 51 represents a hydrogen atom, C 1-8 alkyl, or C 3-8 cycloalkyl;
Substituent group Q1 is
Carboxy,
Carbamoyl,
C 1-4 alkylsulfonylaminocarbonyl,
C 1-4 alkylaminocarbonyl [wherein the C 1-4 alkylaminocarbonyl is 1 to 5 hydroxy, or 1 C 1-4 alkylaminocarbonyl (the C 1-4 alkylaminocarbonyl is amino and di It may be substituted with one group selected from the group consisting of C 1-4 alkylamino. ],
One C 1-4 alkylaminocarbonyl substituted with one structure represented by the following formula [IV-3],

Figure 2018083767
（ここで、式［IV−３］中、
Ｒ６３は、ヒドロキシ又はカルボキシを示し、
ｐ３は、１〜７の整数を示す。）
窒素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロシクリルカルボニル、
ジＣ１−４アルキルアミノカルボニル（該ジＣ１−４アルキルアミノカルボニルは、１〜５個のヒドロキシ、又は１〜２個のカルボキシで置換されてもよい。）、
２個の下記式［IV−４］で表される構造で置換されているジＣ１−４アルキルアミノカルボニル、
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-3],
R 63 represents hydroxy or carboxy;
p3 represents an integer of 1 to 7. )
4-6 membered saturated heterocyclylcarbonyl containing nitrogen atom,
Di C 1-4 alkylaminocarbonyl (the di C 1-4 alkylaminocarbonyl may be substituted with 1-5 hydroxy or 1-2 carboxy.)
2 di-C 1-4 alkylaminocarbonyl substituted with a structure represented by the following formula [IV-4],

Figure 2018083767
（ここで、式［IV−４］中、
Ｒ６４は、ヒドロキシ又はカルボキシを示し、
ｐ４は、１〜７の整数を示す。）
及び
１個の下記式［VI−１］で表される構造で置換されているＣ１−４アルキルアミノカルボニル
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-4],
R 64 represents hydroxy or carboxy;
p4 represents an integer of 1 to 7. )
And one C 1-4 alkylaminocarbonyl substituted with one structure represented by the following formula [VI-1]

Figure 2018083767
（ここで、式［VI−１］中、
Ｒ８１は、ヒドロキシ又はアミノを示し、
ｑ１は、１〜３の整数を示す。）
からなる群であり；
（ｂ）Ｒ３が前記［III−ｂ］で表される構造であるとき、
Ｒ３２は、
Ｃ１−４アルキルカルボニル（該Ｃ１−４アルキルカルボニルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、又は
１個の下記式［IV−５］で表される構造で置換されているＣ１−４アルキルアミノカルボニル
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [VI-1]
R 81 represents hydroxy or amino;
q1 represents an integer of 1 to 3. )
A group consisting of;
(B) when R 3 is a structure represented by the above [III-b],
R 32 is
C 1-4 alkylcarbonyl (the C 1-4 alkylcarbonyl may be substituted with one carboxy), or one substituted with the structure represented by the following formula [IV-5] C 1-4 alkylaminocarbonyl

Figure 2018083767
（ここで、式［IV−５］中、
Ｒ６５は、カルボキシを示し、
ｐ５は、１〜７の整数を示す）
を示し；
Ｒ４２は、Ｃ１−３アルキルを示し；
Ｒ５２は、Ｃ１−８アルキルを示し；
（ｃ）Ｒ３が前記［III−ｃ］で表される構造であるとき、
Ｚ１は、>ＮＲ３４を示し；
Ｒ３４は、Ｃ１−４アルキルカルボニル（該Ｃ１−４アルキルカルボニルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）を示し；
Ｒ５３は、Ｃ１−８アルキルを示し；
ｌは、０又は１を示し；
（ｄ）Ｒ３が前記［III−ｄ］で表される構造であるとき、
Ｚ２は、>ＣＨＲ３５、又は>ＮＲ３６を示し；
Ｒ３５は、
カルボキシ、
カルバモイル、
Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル［該Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルは、１個のＣ１−４アルキルアミノカルボニル（該Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルは、１個のジＣ１−４アルキルアミノで置換されてもよい。）で置換されてもよい。］、
１個の下記式［IV−６］で表される構造で置換されているＣ１−４アルキルアミノカルボニル、
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-5]
R 65 represents carboxy;
p5 represents an integer of 1 to 7)
Indicates;
R 42 represents C 1-3 alkyl;
R 52 represents C 1-8 alkyl;
(C) when R 3 is a structure represented by the above [III-c],
Z 1 represents> NR 34 ;
R 34 represents C 1-4 alkylcarbonyl (the C 1-4 alkylcarbonyl may be substituted with 1 carboxy);
R 53 represents C 1-8 alkyl;
l represents 0 or 1;
(D) when R 3 is a structure represented by the above [III-d],
Z 2 represents> CHR 35 or> NR 36 ;
R 35 is
Carboxy,
Carbamoyl,
C 1-4 alkylaminocarbonyl [wherein the C 1-4 alkylaminocarbonyl is one C 1-4 alkylaminocarbonyl (the C 1-4 alkylaminocarbonyl is one diC 1-4 alkylamino May be substituted). ],
One C 1-4 alkylaminocarbonyl substituted with one structure represented by the following formula [IV-6],

Figure 2018083767
（ここで、式［IV−６］中、
Ｒ６６は、ヒドロキシ又はカルボキシを示し、
ｐ６は、１〜７の整数を示す。）
Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、又は
Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルアミノカルボニル
を示し；
Ｒ３６は、
アミノスルホニル、
Ｃ１−４アルキル（該Ｃ１−４アルキルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、又は
Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル（該Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）
を示し；
Ｒ５４は、Ｃ１−８アルキルを示し；
ｍは、０又は１を示し；
（ｅ）Ｒ３が前記［III−ｅ］で表される構造であるとき、
Ｚ３は、>ＣＨＲ３７、-Ｏ-、-Ｓ-、又は>ＮＲ３８を示し；
Ｒ３７は、
Ｃ１−３アルキルアミノ、
Ｃ１−４アルキルカルボニル（Ｃ１−３アルキル）アミノ（該Ｃ１−４アルキルカルボニル（Ｃ１−３アルキル）アミノは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、又は
Ｃ１−４アルコキシカルボニル（Ｃ１−３アルキル）アミノ
を示し；
Ｒ３８は、
水素原子、
Ｃ１−４アルキルアミノ、
Ｃ１−４アルキルカルボニル（該Ｃ１−４アルキルカルボニルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、
Ｃ１−４アルコキシカルボニル、又は
Ｃ１−４アルコキシカルボニル（Ｃ１−３アルキル）アミノ
を示し；
ｎは、０又は１を示し；
（ｆ）Ｒ３が前記［III−ｆ］で表される構造であるとき、
Ｚ４は、式−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、又は式−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を示し；
Ｒ３９は、１個の下記式［IV−７］で表される構造で置換されているＣ１−４アルキル
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-6]
R 66 represents hydroxy or carboxy;
p6 represents an integer of 1 to 7. )
Represents C 1-4 alkylsulfonylaminocarbonyl, or C 1-4 alkylaminosulfonylaminocarbonyl;
R 36 is
Aminosulfonyl,
C 1-4 alkyl (the C 1-4 alkyl may be substituted with 1 carboxy), or C 1-4 alkylaminocarbonyl (the C 1-4 alkylaminocarbonyl is 1 carboxy May be substituted.)
Indicates;
R 54 represents C 1-8 alkyl;
m represents 0 or 1;
(E) when R 3 is a structure represented by the above [III-e],
Z 3 represents> CHR 37 , —O—, —S—, or> NR 38 ;
R 37 is
C 1-3 alkylamino,
C 1-4 alkylcarbonyl (C 1-3 alkyl) amino (wherein the C 1-4 alkylcarbonyl (C 1-3 alkyl) amino may be substituted with one carboxy), or C 1-4 Represents alkoxycarbonyl ( C1-3alkyl ) amino;
R 38 is
Hydrogen atom,
C 1-4 alkylamino,
C 1-4 alkylcarbonyl (the C 1-4 alkylcarbonyl may be substituted with one carboxy),
Represents C 1-4 alkoxycarbonyl, or C 1-4 alkoxycarbonyl (C 1-3 alkyl) amino;
n represents 0 or 1;
(F) when R 3 is a structure represented by the above [III-f],
Z 4 represents the formula —OCH 2 CH 2 O—, or the formula —CH 2 SCH 2 CH 2 O—;
R 39 represents one C 1-4 alkyl substituted with one structure represented by the following formula [IV-7]

Figure 2018083767
（ここで、式［IV−７］中、
Ｒ６７は、ヒドロキシ又はカルボキシを示し、
ｐ７は、１〜７の整数を示す。）
を示す。｝
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-7]
R 67 represents hydroxy or carboxy;
p7 represents an integer of 1 to 7. )
Indicates. }
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

（２）本発明の他の態様としては、
環Ａ１が式［II−ａ］で表される構造であり、
このとき、Ｘは単結合
である、（１）に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。 (2) As another aspect of the present invention,
Ring A 1 is a structure represented by the formula [II-a],
In this case, X is to provide a compound according to (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is a single bond.

（３）本発明の他の態様としては、
下記式［Ｉ−ａ］ (3) As another aspect of the present invention,
The following formula [Ia]

Figure 2018083767
｛式［Ｉ−ａ］中、
Ｗが、>ＣＲ１１Ｒ１２、-Ｏ-、-Ｓ-、又は>ＮＲ１３であり；
このとき、Ｒ１１及びＲ１２は、同一に水素原子又は同一にＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１３が、
Ｃ３−６シクロアルキル、
Ｃ１−４アルキルカルボニル、
Ｃ１−４アルコキシカルボニル、
Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル（該Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、
ジＣ１−４アルキルアミノカルボニル、又は
Ｃ１−４アルキルスルホニル
であり；
Ｒ２が、
Ｃ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、
１個の下記式［IV−１］で表される構造で置換されているエチル、
Figure 2018083767
 {In the formula [Ia],
W is> CR 11 R 12 , —O—, —S—, or> NR 13 ;
Wherein R 11 and R 12 are the same hydrogen atom or the same C 1-4 alkyl;
R 13 is
C 3-6 cycloalkyl,
C 1-4 alkylcarbonyl,
C 1-4 alkoxycarbonyl,
C 1-4 alkylaminocarbonyl (the C 1-4 alkylaminocarbonyl may be substituted with 1 carboxy),
DiC 1-4 alkylaminocarbonyl, or C 1-4 alkylsulfonyl;
R 2 is
C 1-6 alkyl (the C 1-6 alkyl may be substituted with 1 carboxy),
1 ethyl substituted with a structure represented by the following formula [IV-1],

Figure 2018083767
（ここで、式［IV−１］中、
Ｒ６１は、ヒドロキシであり、
ｐ１は、１〜７の整数である。）
フェニル（該フェニルは、ハロゲン原子、ハロＣ１−６アルキル、及びＣ１−６アルキルスルホニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）、
酸素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロシクリル、
フェニルＣ１−４アルキル（該フェニルＣ１−４アルキルのフェニルは、置換基群Ｐ１−ａから選ばれる１個の基で置換されてもよく、
また、該フェニルＣ１−４アルキルのＣ１−４アルキルは、１個のオキソで置換されてもよい。）、又は
トリアゾリルＣ１−４アルキル（該トリアゾリルＣ１−４アルキルのトリアゾリルは、１個のカルボキシメチルで置換されてもよい。）
であり；
置換基群Ｐ１−ａは、カルボキシ及びシアノからなる群であり；
Ｒ３が、下記式［III−ａ］、［III−ｂ］、［III−ｄ］、又は［III−ｆ］で表される構造のいずれかであり；
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-1],
R 61 is hydroxy;
p1 is an integer of 1-7. )
Phenyl (which may be substituted with 1 to 2 groups selected from the group consisting of a halogen atom, halo C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkylsulfonyl), the same or different;
4-6 membered saturated heterocyclyl containing an oxygen atom,
Phenyl C 1-4 alkyl (the phenyl of the C 1-4 alkyl may be substituted with one group selected from the substituent group P1-a;
Also, C 1-4 alkyl of said phenyl C 1-4 alkyl may be substituted with one oxo. ), Or triazolyl C 1-4 alkyl (the triazolyl of the triazolyl C 1-4 alkyl may be substituted with one carboxymethyl)
Is;
Substituent group P1-a is a group consisting of carboxy and cyano;
R 3 is any one of the structures represented by the following formulas [III-a], [III-b], [III-d], or [III-f];

Figure 2018083767
ここで、
（ａ）Ｒ３が前記式［III−ａ］で表される構造であるとき、
Ｒ３１は、Ｃ１−４アルキルカルボニル（該Ｃ１−４アルキルカルボニルは、置換基群Ｑ１−ａから選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、又はジＣ１−４アルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ４１は、Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ５１は、Ｃ１−８アルキルであり；
置換基群Ｑ１−ａは、
カルボキシ、
Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル［該Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルは、１個のＣ１−４アルキルアミノカルボニル（該Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルは、アミノ及びジＣ１−４アルキルアミノからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）で置換されてよい。］、
１個の下記式［IV−３］で表される構造で置換されているＣ１−４アルキルアミノカルボニル、
Figure 2018083767
 here,
(A) when R 3 is a structure represented by the formula [III-a],
R 31 represents C 1-4 alkylcarbonyl (the C 1-4 alkylcarbonyl may be substituted with one group selected from the substituent group Q1-a), or diC 1-4 alkylamino. Is carbonyl;
R 41 is C 1-3 alkyl;
R 51 is C 1-8 alkyl;
Substituent group Q1-a is:
Carboxy,
C 1-4 alkylaminocarbonyl [wherein the C 1-4 alkylaminocarbonyl is a C 1-4 alkylaminocarbonyl (the C 1-4 alkylaminocarbonyl consists of amino and di-C 1-4 alkylamino) May be substituted with one group selected from the group). ],
One C 1-4 alkylaminocarbonyl substituted with one structure represented by the following formula [IV-3],

Figure 2018083767
（ここで、式［IV−３］中、
Ｒ６３は、ヒドロキシ又はカルボキシを示し、
ｐ３は、１〜７の整数を示す。）
ジＣ１−４アルキルアミノカルボニル（該ジＣ１−４アルキルアミノカルボニルは、１〜５個のヒドロキシで置換されてもよい。）、
２個の下記式［IV−４］で表される構造で置換されているジＣ１−４アルキルアミノカルボニル、
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-3],
R 63 represents hydroxy or carboxy;
p3 represents an integer of 1 to 7. )
Di C 1-4 alkylaminocarbonyl (the di C 1-4 alkylaminocarbonyl may be substituted with 1-5 hydroxy.)
2 di-C 1-4 alkylaminocarbonyl substituted with a structure represented by the following formula [IV-4],

Figure 2018083767
（ここで、式［IV−４］中、
Ｒ６４は、ヒドロキシ又はカルボキシを示し、
ｐ４は、１〜７の整数を示す。）
及び
１個の下記式［VI−１］で表される構造で置換されているＣ１−４アルキルアミノカルボニル
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-4],
R 64 represents hydroxy or carboxy;
p4 represents an integer of 1 to 7. )
And one C 1-4 alkylaminocarbonyl substituted with one structure represented by the following formula [VI-1]

Figure 2018083767
（ここで、式［VI−１］中、
Ｒ８１は、ヒドロキシ又はアミノを示し、
ｑ１は、１〜３の整数を示す。）
からなる群であり；
（ｂ）Ｒ３が前記［III−ｂ］で表される構造であるとき、
Ｒ３２は、Ｃ１−４アルキルカルボニル（該Ｃ１−４アルキルカルボニルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）であり；
Ｒ４２は、Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ５２は、Ｃ１−８アルキルであり；
（ｃ）Ｒ３が前記［III−ｄ］で表される構造であるとき、
Ｚ２は、>ＣＨＲ３５であり；
Ｒ３５は、
カルボキシ、
Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル［該Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルは、１個のＣ１−４アルキルアミノカルボニル（該Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルは、１個のジＣ１−４アルキルアミノで置換されてもよい。）で置換されてもよい。］、
１個の下記式［IV−６］で表される構造で置換されているＣ１−４アルキルアミノカルボニル、
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [VI-1]
R 81 represents hydroxy or amino;
q1 represents an integer of 1 to 3. )
A group consisting of;
(B) when R 3 is a structure represented by the above [III-b],
R 32 is C 1-4 alkylcarbonyl (the C 1-4 alkylcarbonyl may be substituted with 1 carboxy);
R 42 is C 1-3 alkyl;
R 52 is C 1-8 alkyl;
(C) when R 3 is a structure represented by the above [III-d],
Z 2 is> CHR 35 ;
R 35 is
Carboxy,
C 1-4 alkylaminocarbonyl [wherein the C 1-4 alkylaminocarbonyl is one C 1-4 alkylaminocarbonyl (the C 1-4 alkylaminocarbonyl is one diC 1-4 alkylamino May be substituted). ],
One C 1-4 alkylaminocarbonyl substituted with one structure represented by the following formula [IV-6],

Figure 2018083767
（ここで、式［IV−６］中、
Ｒ６６は、ヒドロキシ又はカルボキシを示し、
ｐ６は、１〜７の整数を示す。）
Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、又は
Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルアミノカルボニル
であり；
Ｒ５４は、Ｃ１−８アルキルであり；
ｍは、０又は１であり；
（ｄ）Ｒ３が前記［III−ｆ］で表される構造であるとき、
Ｚ４は、式−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、又は式−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ３９は、１個の下記式［IV−７］で表される構造で置換されているＣ１−４アルキル
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-6]
R 66 represents hydroxy or carboxy;
p6 represents an integer of 1 to 7. )
C 1-4 alkylsulfonylaminocarbonyl, or C 1-4 alkylaminosulfonylaminocarbonyl;
R 54 is C 1-8 alkyl;
m is 0 or 1;
(D) when R 3 is a structure represented by the above [III-f],
Z 4 is a formula —OCH 2 CH 2 O—, or a formula —CH 2 SCH 2 CH 2 O—;
R 39 represents one C 1-4 alkyl substituted with one structure represented by the following formula [IV-7]

Figure 2018083767
（ここで、式［IV−７］中、
Ｒ６７は、ヒドロキシ又はカルボキシであり、
ｐ７は、１〜７の整数である。）
である。｝
で表される、（２）に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-7]
R 67 is hydroxy or carboxy;
p7 is an integer of 1-7. )
It is. }
And (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

（４）本発明の他の態様としては、
環Ａ１が式［II−ｂ］で表される構造
である、（１）に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。 (4) As another aspect of the present invention,
It is to provide a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (1), wherein ring A 1 is a structure represented by the formula [II-b].

（５）本発明の他の態様としては、
下記式［Ｉ−ｂ］ (5) As another aspect of the present invention,
The following formula [Ib]

Figure 2018083767
｛式［Ｉ−ｂ］中、
環Ａ２が、フェニル又は３−ピラゾリルであり；
Ｘが、単結合又は-ＮＨ-であり；
Ｒ２が、
水素原子、
フェニル（該フェニルは、ハロゲン原子、カルボキシ、及びハロＣ１−６アルキルからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）、又は
フェニルＣ１−４アルキル（該フェニルＣ１−４アルキルのフェニルは、置換基群Ｐ１−ｂから選ばれる１個の基で置換されてもよい。）
であり；
置換基群Ｐ１−ｂが、
カルボキシ、
カルバモイル、
Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル、及び
Ｃ１−６アルコキシカルボニル
からなる群であり；
Ｒ３が、下記式［III−ａ］、［III−ｃ］、［III−ｄ］、［III−ｅ］、又は［III−ｆ］で表される構造のいずれかであり；
Figure 2018083767
 {In the formula [Ib],
Ring A 2 is phenyl or 3-pyrazolyl;
X is a single bond or —NH—;
R 2 is
Hydrogen atom,
Phenyl (the phenyl may be substituted with 1 to 2 groups selected from the group consisting of a halogen atom, carboxy, and haloC 1-6 alkyl, the same or different), or phenyl C 1-4. Alkyl (the phenyl of the C 1-4 alkyl may be substituted with one group selected from the substituent group P1-b)
Is;
Substituent group P1-b is
Carboxy,
Carbamoyl,
A group consisting of C 1-6 alkylsulfonylaminocarbonyl, and C 1-6 alkoxycarbonyl;
R 3 is any one of the structures represented by the following formulas [III-a], [III-c], [III-d], [III-e], or [III-f];

Figure 2018083767
ここで、
（ａ）Ｒ３が前記式［III−ａ］で表される構造であるとき、
Ｒ３１は、
水素原子、
アミノスルホニル、
Ｃ１−４アルキルカルボニル［該Ｃ１−４アルキルカルボニルは、置換基群Ｑ１−ｂから選ばれる１個の基、又は１個のピロリジニルスルホニルアミノ（該ピロリジニルスルホニルアミノは、１個のカルバモイルで置換されてもよい。）で置換されてもよい。］、
Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル（該Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルは、１〜４個のヒドロキシで置換されてもよい。）、
フェニルカルボニル（該フェニルカルボニルは、１個のスルホで置換されてもよい。）、
ピリジルカルボニル［該ピリジルカルボニルは、１個の飽和のヘテロシクリルカルボニル（該飽和のヘテロシクリルカルボニルは、１〜２個のオキソで置換されてもよい。）で置換されてもよい。］、
テトラヒドロピリミジニルカルボニル（該テトラヒドロピリミジニルカルボニルは、アミノ及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、
チアジアジニルカルボニル（該チアジアジニルカルボニルは、Ｃ１−６アルキル及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、
４，６−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルボニル（該４，６−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルボニルは、１〜２個のオキソで置換されてもよい。）、
１，２，３，４−テトラヒドロプテリジニルカルボニル（該１，２，３，４−テトラヒドロプテリジニルカルボニルは、ヒドロキシ及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（ヘキサヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール−１（２Ｈ）−イル）アセチル（該（ヘキサヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール−１（２Ｈ）−イル）アセチルのヘキサヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール−１（２Ｈ）−イルは、１〜２個のオキソで置換されてもよい。）、
ピラゾリルアセチル（該ピラゾリルアセチルは、１個のスルファモイルで置換されてもよい。）、
ピリミジニルアセチル（該ピリミジニルアセチルのピリミジニルは、１〜２個のヒドロキシで置換されてもよい。）、
Ｃ１−４アルコキシカルボニル、
Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル（該Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、
フェニルアミノカルボニル（該フェニルアミノカルボニルは、カルボキシ及びスルファモイルからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）、
Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノスルホニル（該Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノスルホニルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、又は
下記式［Ｖ−１］で表される構造
Figure 2018083767
 here,
(A) when R 3 is a structure represented by the formula [III-a],
R 31 is
Hydrogen atom,
Aminosulfonyl,
C 1-4 alkylcarbonyl [wherein the C 1-4 alkylcarbonyl is one group selected from the substituent group Q1-b, or one pyrrolidinylsulfonylamino (the pyrrolidinylsulfonylamino is one The carbamoyl may be substituted). ],
C 3-8 cycloalkylcarbonyl (wherein the C 3-8 cycloalkylcarbonyl may be substituted with 1 to 4 hydroxys),
Phenylcarbonyl (which may be substituted with one sulfo),
Pyridylcarbonyl [the pyridylcarbonyl may be substituted with one saturated heterocyclylcarbonyl, which may be substituted with 1 to 2 oxo. ],
Tetrahydropyrimidinylcarbonyl (this tetrahydropyrimidinylcarbonyl may be substituted with 1 to 3 groups selected from the same or different from the group consisting of amino and oxo),
Thiadiazinylcarbonyl (which may be substituted with 1 to 3 groups selected from the same or different from the group consisting of C 1-6 alkyl and oxo),
4,6-dihydro-2H-thieno [3,4-c] pyrazol-3-ylcarbonyl (the 4,6-dihydro-2H-thieno [3,4-c] pyrazol-3-ylcarbonyl has 1 to May be substituted with two oxo),
1,2,3,4-tetrahydropteridinylcarbonyl (the 1,2,3,4-tetrahydropteridinylcarbonyl is 1 to 3 groups selected from the group consisting of hydroxy and oxo, the same or different) May be substituted with
(Hexahydroimidazo [4,5-d] imidazol-1 (2H) -yl) acetyl (the hexahydroimidazo [4,5-d] imidazol-1 (2H) -yl) acetyl hexahydroimidazo [4 , 5-d] imidazol-1 (2H) -yl may be substituted with 1-2 oxo).
Pyrazolylacetyl (which may be substituted with one sulfamoyl),
Pyrimidinylacetyl (the pyrimidinyl of the pyrimidinylacetyl may be substituted with 1 to 2 hydroxys),
C 1-4 alkoxycarbonyl,
C 1-4 alkylaminocarbonyl (the C 1-4 alkylaminocarbonyl may be substituted with 1 carboxy),
Phenylaminocarbonyl (the phenylaminocarbonyl may be substituted with 1 to 2 groups selected from the group consisting of carboxy and sulfamoyl, the same or different),
C 1-4 alkoxycarbonylaminosulfonyl (the C 1-4 alkoxycarbonylaminosulfonyl may be substituted with one carboxy), or a structure represented by the following formula [V-1]

Figure 2018083767
（ここで、式［Ｖ−１］中、
Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、及びＲ７４は、独立してＣ１−４アルキルを示し、
Ｒ７５は、ギ酸イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、又はヨウ化物イオンを示す。）
であり；
Ｒ４１は、水素原子又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ５１は、水素原子、Ｃ１−８アルキル、又はＣ３−８シクロアルキルであり；
置換基群Ｑ１−ｂは、
カルボキシ、
Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、
Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル［該Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルは、１個のＣ１−４アルキルアミノカルボニル（該Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルは、１個のジＣ１−４アルキルアミノで置換されてもよい。）で置換されてよい。］、
１個の下記式［IV−３］で表される構造で置換されているＣ１−４アルキルアミノカルボニル、
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [V-1],
R 71 , R 72 , R 73 , and R 74 independently represent C 1-4 alkyl;
R 75 represents formate ion, chloride ion, bromide ion, or iodide ion. )
Is;
R 41 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl;
R 51 is a hydrogen atom, C 1-8 alkyl, or C 3-8 cycloalkyl;
Substituent group Q1-b is
Carboxy,
C 1-4 alkylsulfonylaminocarbonyl,
C 1-4 alkylaminocarbonyl [wherein the C 1-4 alkylaminocarbonyl is one C 1-4 alkylaminocarbonyl (the C 1-4 alkylaminocarbonyl is one diC 1-4 alkylamino May be substituted). ],
One C 1-4 alkylaminocarbonyl substituted with one structure represented by the following formula [IV-3],

Figure 2018083767
（ここで、式［IV−３］中、
Ｒ６３は、ヒドロキシ又はカルボキシを示し、
ｐ３は、１〜７の整数を示す。）
及び
ジＣ１−４アルキルアミノカルボニル（該ジＣ１−４アルキルアミノカルボニルは、１〜５個のヒドロキシで置換されてもよい。）
からなる群であり；
（ｂ）Ｒ３が前記［III−ｃ］で表される構造であるとき、
Ｚ１は、>ＮＲ３４であり；
Ｒ３４は、Ｃ１−４アルキルカルボニル（該Ｃ１−４アルキルカルボニルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）であり；
Ｒ５３は、Ｃ１−８アルキルであり；
ｌは、０又は１であり；
（ｃ）Ｒ３が前記［III−ｄ］で表される構造であるとき、
Ｚ２は、>ＣＨＲ３５、又は>ＮＲ３６であり；
Ｒ３５は、カルボキシであり；
Ｒ３６は、
アミノスルホニル、
Ｃ１−４アルキル（該Ｃ１−４アルキルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、又は
Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル（該Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）
であり；
Ｒ５４は、Ｃ１−８アルキルであり；
ｍは、０又は１であり；
（ｄ）Ｒ３が前記［III−ｅ］で表される構造であるとき、
Ｚ３は、>ＣＨＲ３７、-Ｏ-、又は>ＮＲ３８であり；
Ｒ３７は、
Ｃ１−３アルキルアミノ、
Ｃ１−４アルキルカルボニル（Ｃ１−３アルキル）アミノ（該Ｃ１−４アルキルカルボニル（Ｃ１−３アルキル）アミノは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、又は
Ｃ１−４アルコキシカルボニル（Ｃ１−３アルキル）アミノ
であり；
Ｒ３８は、Ｃ１−４アルキルカルボニル（該Ｃ１−４アルキルカルボニルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、又はＣ１−４アルコキシカルボニル（Ｃ１−３アルキル）アミノであり；
ｎは、０又は１であり；
（ｅ）Ｒ３が前記［III−ｆ］で表される構造であるとき、
Ｚ４は、式−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ３９は、下記式［IV−７］で表される構造で置換されているＣ１−４アルキル
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-3],
R 63 represents hydroxy or carboxy;
p3 represents an integer of 1 to 7. )
And di C 1-4 alkylaminocarbonyl (the di C 1-4 alkylaminocarbonyl may be substituted with 1-5 hydroxy.)
A group consisting of;
(B) when R 3 is a structure represented by the above [III-c],
Z 1 is> NR 34 ;
R 34 is C 1-4 alkylcarbonyl (the C 1-4 alkylcarbonyl may be substituted with one carboxy.); And
R 53 is C 1-8 alkyl;
l is 0 or 1;
(C) when R 3 is a structure represented by the above [III-d],
Z 2 is> CHR 35 or> NR 36 ;
R 35 is carboxy;
R 36 is
Aminosulfonyl,
C 1-4 alkyl (the C 1-4 alkyl may be substituted with 1 carboxy), or C 1-4 alkylaminocarbonyl (the C 1-4 alkylaminocarbonyl is 1 carboxy May be substituted.)
Is;
R 54 is C 1-8 alkyl;
m is 0 or 1;
(D) when R 3 is a structure represented by the above [III-e],
Z 3 is> CHR 37 , —O—, or> NR 38 ;
R 37 is
C 1-3 alkylamino,
C 1-4 alkylcarbonyl (C 1-3 alkyl) amino (wherein the C 1-4 alkylcarbonyl (C 1-3 alkyl) amino may be substituted with one carboxy), or C 1-4 Alkoxycarbonyl (C 1-3 alkyl) amino;
R 38 is C 1-4 alkylcarbonyl (the C 1-4 alkylcarbonyl may be substituted with 1 carboxy), or C 1-4 alkoxycarbonyl (C 1-3 alkyl) amino. ;
n is 0 or 1;
(E) when R 3 is a structure represented by the above [III-f],
Z 4 is of the formula —CH 2 SCH 2 CH 2 O—;
R 39 represents C 1-4 alkyl substituted with a structure represented by the following formula [IV-7].

Figure 2018083767
（ここで、式［IV−７］中、
Ｒ６７は、カルボキシであり、
ｐ７は、１〜７の整数である。）
である。｝
で表される、（４）に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-7]
R 67 is carboxy;
p7 is an integer of 1-7. )
It is. }
And (4) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

（６）本発明の他の態様としては、
環Ａ１が式［II−ｃ］で表される構造
である、（１）に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。 (6) As another aspect of the present invention,
It is to provide a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (1), wherein ring A 1 is a structure represented by the formula [II-c].

（７）本発明の他の態様としては、
下記式［Ｉ−ｃ］ (7) As another aspect of the present invention,
The following formula [Ic]

Figure 2018083767
｛式［Ｉ−ｃ］中、
Ｒ１５が、
ハロゲン原子、
ヒドロキシ、
Ｃ１−４アルコキシ（該Ｃ１−４アルコキシは、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−３アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
Ｃ３−６シクロアルコキシ、
Ｃ１−４アルキルアミノ（該Ｃ１−４アルキルアミノは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、
ジＣ１−４アルキルアミノ、
窒素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロシクリル（該窒素原子を含む４〜６員の
飽和のヘテロシクリルは、１個のＣ１−３アルキルで置換されてもよい。）、又は
ピラゾリル（該ピラゾリルは、１個のＣ１−３アルキルで置換されてもよい。）
であり；
環Ａ２が、フェニル又は３−ピリジルであり；
Ｒ２が、
水素原子、
フェニルＣ１−４アルキル（該フェニルＣ１−４アルキルのフェニルは、置換基群Ｐ１−ｃから選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
ピリジルオキシＣ１−３アルキル（該ピリジルオキシＣ１−３アルキルのピリジルオキシは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、
ピリジルＣ１−３アルコキシ（該ピリジルＣ１−３アルコキシのピリジルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、
フェノキシ（該フェノキシは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、
ピリジルオキシ（該ピリジルオキシは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、又は
Ｎ，Ｎ−フェニルＣ１−２アルキル（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−２アルキル（該Ｎ，Ｎ−フェニルＣ１−２アルキル（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−２アルキルのフェニルは、置換基群Ｐ２−ｃから選ばれる１個の基で置換されてもよい。）
であり；
置換基群Ｐ１−ｃが
カルボキシ、
カルバモイル、
Ｃ１−４アルコキシアミノカルボニル、
Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル、
Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノカルボニル、
Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル［該Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ジヒドロオキサジアゾリル（該ジヒドロオキサジアゾリルは、１個のオキソで置換されてもよい。）、ジＣ１−６アルキルアミノ、及びＣ１−６アルキルアミノカルボニル（該Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシ及びカルボキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜５個の基で置換されてもよい。］、
１個の下記式［IV−2］で表される基で置換されているＣ１−４アルキルアミノカルボニル、
Figure 2018083767
 {In the formula [Ic],
R 15 is
Halogen atoms,
Hydroxy,
C 1-4 alkoxy (the C 1-4 alkoxy may be substituted with one group selected from the group consisting of C 3-6 cycloalkyl and C 1-3 alkoxy),
C 3-6 cycloalkoxy,
C 1-4 alkylamino (the C 1-4 alkylamino may be substituted with 1 hydroxy),
Di-C 1-4 alkylamino,
A 4-6 membered saturated heterocyclyl containing a nitrogen atom (the 4-6 membered saturated heterocyclyl containing the nitrogen atom may be substituted by one C 1-3 alkyl), or pyrazolyl (the pyrazolyl May be substituted with one C 1-3 alkyl.)
Is;
Ring A 2 is phenyl or 3-pyridyl;
R 2 is
Hydrogen atom,
Phenyl C 1-4 alkyl (the phenyl of the phenyl C 1-4 alkyl may be substituted with one group selected from the substituent group P1-c),
Pyridyloxy C 1-3 alkyl (the pyridyloxy of the pyridyloxy C 1-3 alkyl may be substituted with one carboxy),
Pyridyl C 1-3 alkoxy (the pyridyl of the pyridyl C 1-3 alkoxy may be substituted with one carboxy),
Phenoxy, which may be substituted with one carboxy,
Pyridyloxy (which may be substituted with one carboxy), or N, N-phenyl C 1-2 alkyl (C 1-3 alkyl) amino C 1-2 alkyl (the N, N -Phenyl of C 1-2 alkyl (C 1-3 alkyl) amino C 1-2 alkyl may be substituted with one group selected from substituent group P2-c.
Is;
Substituent group P1-c is carboxy,
Carbamoyl,
C 1-4 alkoxyaminocarbonyl,
C 1-6 alkylsulfonylaminocarbonyl,
C 1-6 alkylaminosulfonylaminocarbonyl,
C 1-6 alkylaminocarbonyl [wherein the C 1-6 alkylaminocarbonyl is hydroxy, carboxy, carbamoyl, sulfamoyl, dihydrooxadiazolyl (the dihydrooxadiazolyl may be substituted with one oxo) , Di C 1-6 alkylamino, and C 1-6 alkylaminocarbonyl (wherein the C 1-6 alkylaminocarbonyl may be substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy and carboxy). It may be substituted with 1 to 5 groups selected from the group consisting of the same or different groups. ],
C 1-4 alkylaminocarbonyl substituted with one group represented by the following formula [IV-2],

Figure 2018083767
（ここで、式［IV−2］中、
Ｒ６２は、ヒドロキシであり、
ｐ２は、１〜７の整数である。）
イソチアゾリジニルアミノカルボニル（該イソチアゾリジニルアミノカルボニルのイソチアゾリジニルは、１〜２個のオキソで置換されてもよい。）、
テトラゾリルアミノカルボニル、
ピリジルアミノカルボニル（該ピリジルアミノカルボニルのピリジルは、１個のカルバモイルで置換されてもよい。）、及び
ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル（該ジＣ１−６アルキルアミノカルボニルは、１個のテトラゾリルで置換されてもよい。）
からなる群であり；
置換基群Ｐ２−ｃが
カルボキシ、
カルバモイル、及び
Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル［該Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシ、カルバモイル、スルファモイル、及びＣ１−６アルキルアミノカルボニル（該Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシ及びカルバモイルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。］
からなる群であり；
Ｒ３が、下記式［III−ａ］、［III−ｄ］、又は［III−ｅ］で表される構造のいずれかであり；
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-2]
R 62 is hydroxy;
p2 is an integer of 1-7. )
Isothiazolidinylaminocarbonyl (the isothiazolidinyl of the isothiazolidinylaminocarbonyl may be substituted with 1 to 2 oxo),
Tetrazolylaminocarbonyl,
Pyridylaminocarbonyl (the pyridyl of the pyridylaminocarbonyl may be substituted with one carbamoyl), and diC 1-6 alkylaminocarbonyl (the diC 1-6 alkylaminocarbonyl is substituted with one tetrazolyl) May be.)
A group consisting of;
Substituent group P2-c is carboxy,
Carbamoyl, and C 1-6 alkylaminocarbonyl [the C 1-6 alkylaminocarbonyl is hydroxy, carbamoyl, sulfamoyl, and C 1-6 alkylaminocarbonyl (the C 1-6 alkylaminocarbonyl is derived from hydroxy and carbamoyl) And may be substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of the same or different groups. ]
A group consisting of;
R 3 is any one of the structures represented by the following formulas [III-a], [III-d], or [III-e];

Figure 2018083767
ここで、
（ａ）Ｒ３が前記式［III−ａ］で表される構造であるとき、
Ｒ３１は、Ｃ１−４アルキルカルボニル（該Ｃ１−４アルキルカルボニルは、置換基群Ｑ１−ｃから選ばれる１個の基で置換されてもよい。）であり；
Ｒ４１は、Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ５１は、Ｃ１−８アルキルであり；
置換基群Ｑ１−ｃは、
カルボキシ、
Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、
１個の下記式［IV−３］で表される構造で置換されているＣ１−４アルキルアミノカルボニル、
Figure 2018083767
 here,
(A) when R 3 is a structure represented by the formula [III-a],
R 31 is C 1-4 alkylcarbonyl (the C 1-4 alkylcarbonyl may be substituted with one group selected from substituent group Q1-c);
R 41 is C 1-3 alkyl;
R 51 is C 1-8 alkyl;
Substituent group Q1-c is
Carboxy,
C 1-4 alkylsulfonylaminocarbonyl,
One C 1-4 alkylaminocarbonyl substituted with one structure represented by the following formula [IV-3],

Figure 2018083767
（ここで、式［IV−３］中、
Ｒ６３は、ヒドロキシ又はカルボキシであり、
ｐ３は、１〜７の整数である。）
及び
窒素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロシクリルカルボニル
からなる群であり、
（ｂ）Ｒ３が前記［III−ｄ］で表される構造であるとき、
Ｚ２は、>ＣＨＲ３５であり；
Ｒ３５は、
カルボキシ、
カルバモイル、
Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル［該Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルは、１個のＣ１−４アルキルアミノカルボニル（該Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルは、１個のジＣ１−４アルキルアミノで置換されてもよい。）で置換されてもよい。］、
１個の下記式［IV−６］で表される構造で置換されているＣ１−４アルキルアミノカルボニル、
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-3],
R 63 is hydroxy or carboxy;
p3 is an integer of 1-7. )
And a 4- to 6-membered saturated heterocyclylcarbonyl containing nitrogen atom,
(B) when R 3 is a structure represented by the above [III-d],
Z 2 is> CHR 35 ;
R 35 is
Carboxy,
Carbamoyl,
C 1-4 alkylaminocarbonyl [wherein the C 1-4 alkylaminocarbonyl is one C 1-4 alkylaminocarbonyl (the C 1-4 alkylaminocarbonyl is one diC 1-4 alkylamino May be substituted). ],
One C 1-4 alkylaminocarbonyl substituted with one structure represented by the following formula [IV-6],

Figure 2018083767
（ここで、式［IV−６］中、
Ｒ６６は、ヒドロキシであり、
ｐ６は、１〜７の整数である。）
Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、又は
Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルアミノカルボニル
であり；
Ｒ５４が、Ｃ１−８アルキルであり；
ｍが、０又は１であり；
（ｃ）Ｒ３が前記［III−ｅ］で表される構造であるとき、
Ｚ３が、-Ｏ-であり；
ｎが、０又は１
である。｝
で表される、（６）に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-6]
R 66 is hydroxy;
p6 is an integer of 1-7. )
C 1-4 alkylsulfonylaminocarbonyl, or C 1-4 alkylaminosulfonylaminocarbonyl;
R 54 is C 1-8 alkyl;
m is 0 or 1;
(C) when R 3 is a structure represented by the above [III-e],
Z 3 is —O—;
n is 0 or 1
It is. }
And (6) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

（８）本発明の他の態様としては、
下記群から選択される、（１）に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである：
4-[2-(4-{[2-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸、
4-(3-{4-[(2-{3-[(trans-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)スルファモイル]ベンズアミド}-1H-インドール-3-カルボニル)アミノ]フェニル}プロピル)安息香酸、
4-[3-(4-{[2-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-メチル-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
4-[3-(4-{[2-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
4-[{2-[({3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-1H-インドール-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[3-(4-{[2-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-5-メチル-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
2-{3-[(モルホリン-4-イル)メチル]ベンズアミド}-N-フェニル-1H-インドール-3-カルボキサミド、
4-[メチル(2-{(ペンタン-3-イル)[(3-{[3-(フェニルカルバモイル)-1H-インドール-2-イル]カルバモイル}フェニル)メチル]アミノ}エチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
N4-(2-{2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)-N1-メチル-N1-(2-{(ペンタン-3-イル)[(3-{[3-(フェニルカルバモイル)-1H-インドール-2-イル]カルバモイル}フェニル)メチル]アミノ}エチル)ブタンジアミド、
N4-(1-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)-N1-メチル-N1-(2-{(ペンタン-3-イル)[(3-{[3-(フェニルカルバモイル)-1H-インドール-2-イル]カルバモイル}フェニル)メチル]アミノ}エチル)ブタンジアミド、
1-(3-{[3-({4-[3-(4-カルボキシフェニル)プロピル]フェニル}カルバモイル)-1H-インドール-2-イル]カルバモイル}フェニル)-5,8,11,14,17,20,23,26-オクタオキサ-2-チアノナコサン-29-酸、
4-[3-(4-{[2-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-5-クロロ-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
4-[{2-[{[3-({3-[(4-{3-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]プロピル}フェニル)カルバモイル]-1H-インドール-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
1-[{4-[(2-{[(3-{[3-({4-[3-(4-カルボキシフェニル)プロピル]フェニル}カルバモイル)-1H-インドール-2-イル]カルバモイル}フェニル)メチル](ペンタン-3-イル)アミノ}エチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブタノイル}(メチル)アミノ]-1-デオキシ-D-グルシトール、
N4-(メタンスルホニル)-N1-{2-[({3-[(3-{[4-(3-{4-[(メタンスルホニル)カルバモイル]フェニル}プロピル)フェニル]カルバモイル}-1H-インドール-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}-N1-メチルブタンジアミド、
4-(3-{4-[(2-{3-[21-ヒドロキシ-5-メチル-6,9-ジオキソ-2-(ペンタン-3-イル)-13,16,19-トリオキサ-2,5,10-トリアザヘンイコサン-1-イル]ベンズアミド}-1H-インドール-3-カルボニル)アミノ]フェニル}プロピル)安息香酸、
4-(3-{4-[(2-{3-[2,7,7,13-テトラメチル-6,9,12-トリオキソ-16-(ペンタン-3-イル)-2,5,8,13,16-ペンタアザヘプタデカン-17-イル]ベンズアミド}-1H-インドール-3-カルボニル)アミノ]フェニル}プロピル)安息香酸、
メチル 4-{3-[4-({2-[3-({[2-(メチルアミノ)エチル](ペンタン-3-イル)アミノ}メチル)ベンズアミド]-1H-インドール-3-カルボニル}アミノ)フェニル]プロピル}ベンゾアート、
21-[(3-{[3-({4-[3-(4-カルボキシフェニル)プロピル]フェニル}カルバモイル)-1H-インドール-2-イル]カルバモイル}フェニル)メチル]-22-エチル-18-メチル-14,17-ジオキソ-4,7,10-トリオキサ-13,18,21-トリアザテトラコサン-1-酸、
4-[3-(4-{[2-(3-{[(2-{[(カルボキシメチル)カルバモイル](メチル)アミノ}エチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
4-[3-(4-{[2-(3-{[(2-{[(3-カルボキシプロピル)カルバモイル](メチル)アミノ}エチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
3-{[(2-{[(3-{[3-({4-[3-(4-カルボキシフェニル)プロピル]フェニル}カルバモイル)-1H-インドール-2-イル]カルバモイル}フェニル)メチル](ペンタン-3-イル)アミノ}エチル)(メチル)カルバモイル]アミノ}安息香酸、
5-{[(2-{[(3-{[3-({4-[3-(4-カルボキシフェニル)プロピル]フェニル}カルバモイル)-1H-インドール-2-イル]カルバモイル}フェニル)メチル](ペンタン-3-イル)アミノ}エチル)(メチル)カルバモイル]アミノ}ベンゼン-1,3-ジカルボン酸、
4-(3-{4-[(2-{3-[8-メチル-2,2,4,7-テトラオキソ-11-(ペンタン-3-イル)-2λ6-チア-3,8,11-トリアザドデカン-12-イル]ベンズアミド}-1H-インドール-3-カルボニル)アミノ]フェニル}プロピル)安息香酸、
メチル 4-[3-(4-{[2-(3-{[(2-{メチル[(4-スルファモイル-1H-ピラゾール-1-イル)アセチル]アミノ}エチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]ベンゾアート、
4-[3-(4-{[2-(3-{[(2-{メチル[(4-スルファモイル-1H-ピラゾール-1-イル)アセチル]アミノ}エチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
4-[3-(4-{[2-(3-{[(2-{[(2,5-ジオキソヘキサヒドロイミダゾ[4,5-d]イミダゾール-1(2H)-イル)アセチル](メチル)アミノ}エチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸メチル、
メチル 4-(3-{4-[(2-{3-[({2-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]エチル}アミノ)メチル]ベンズアミド}-1H-インドール-3-カルボニル)アミノ]フェニル}プロピル)ベンゾアート、
メチル 4-(3-{4-[(2-{3-[({2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}アミノ)メチル]ベンズアミド}-1H-インドール-3-カルボニル)アミノ]フェニル}プロピル)ベンゾアート、
メチル 4-(3-{4-[(2-{3-[(メチルアミノ)メチル]ベンズアミド}-1H-インドール-3-カルボニル)アミノ]フェニル}プロピル)ベンゾアート、
4-[3-(4-{[2-(3-{[(2-{[(2,5-ジオキソヘキサヒドロイミダゾ[4,5-d]イミダゾール-1(2H)-イル)アセチル](メチル)アミノ}エチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
メチル 4-[3-(4-{[2-(3-{[{2-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]ベンゾアート、
メチル 4-{3-[4-({2-[3-({3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]ピロリジン-1-イル}メチル)ベンズアミド]-1H-インドール-3-カルボニル}アミノ)フェニル]プロピル}ベンゾアート、
tert-ブチル 4-{[3-({3-[(4-{3-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]プロピル}フェニル)カルバモイル]-1H-インドール-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}ピペラジン-1-カルボキシラート、
4-[3-(4-{[2-(3-{[{2-[{[(カルボキシメトキシ)カルボニル]スルファモイル}(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
メチル 4-[3-(4-{[2-(3-{[3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]ベンゾアート、
メチル 4-(3-{4-[(2-{3-[(ピペラジン-1-イル)メチル]ベンズアミド}-1H-インドール-3-カルボニル)アミノ]フェニル}プロピル)ベンゾアート、
ナトリウム 4-[{2-[{[3-({3-[(4-{3-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]プロピル}フェニル)カルバモイル]-1H-インドール-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタノアート、
4-[3-(4-{[2-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
メチル 4-{3-[4-({2-[3-({[2-(メチルアミノ)エチル](プロパン-2-イル)アミノ}メチル)ベンズアミド]-1H-インドール-3-カルボニル}アミノ)フェニル]プロピル}ベンゾアート、
4-[3-(4-{[2-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(プロパン-2-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
メチル 4-[3-(4-{[2-(3-{[{2-[(7-ヒドロキシ-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロプテリジン-6-カルボニル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]ベンゾアート、
4-[(1-{[3-({3-[(4-{3-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]プロピル}フェニル)カルバモイル]-1H-インドール-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}ピロリジン-3-イル)(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-(4-{[3-({3-[(4-{3-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]プロピル}フェニル)カルバモイル]-1H-インドール-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}ピペラジン-1-イル)-4-オキソブタン酸、
メチル 4-[3-(4-{[2-(3-{[(2-{メチル[(1S,3R,4S,5R)-1,3,4,5-テトラヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル]アミノ}エチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]ベンゾアート、
メチル 4-[3-(4-{[2-(3-{[{2-[(5,5-ジオキソ-2,4,5,6-テトラヒドロ-5λ6-チエノ[3,4-c]ピラゾール-3-カルボニル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]ベンゾアート、
4-{3-[4-({2-[3-({3-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]ピロリジン-1-イル}メチル)ベンズアミド]-1H-インドール-3-カルボニル}アミノ)フェニル]プロピル}安息香酸、
4-{3-[4-({2-[3-({[1-(3-カルボキシプロパノイル)ピロリジン-3-イル](メチル)アミノ}メチル)ベンズアミド]-1H-インドール-3-カルボニル}アミノ)フェニル]プロピル}安息香酸、
4-[3-(4-{[2-(3-{[{2-[メチル(5-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボニル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
4-[3-(4-{[2-(3-{[(2-{メチル[(4-スルファモイルフェニル)カルバモイル]アミノ}エチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
4-[3-(4-{[2-(3-{[{2-[(5-アミノ-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン-4-カルボニル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
4-[3-(4-{[2-(3-{[{2-[(5,5-ジオキソ-2,4,5,6-テトラヒドロ-5λ6-チエノ[3,4-c]ピラゾール-3-カルボニル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
4-[{2-[({3-[(3-{[4-(3-{4-[(メタンスルホニル)カルバモイル]フェニル}プロピル)フェニル]カルバモイル}-1H-インドール-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[3-(4-{[2-(3-{[{2-[メチル(スルファモイル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
4-[3-(4-{[2-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ヘプタン-4-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
4-[3-(4-{[2-(3-{[(2-{[(2,6-ジヒドロキシピリミジン-4-イル)アセチル](メチル)アミノ}エチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
[(2-{[(3-{[3-({4-[3-(4-カルボキシフェニル)プロピル]フェニル}カルバモイル)-1H-インドール-2-イル]カルバモイル}フェニル)メチル](ペンタン-3-イル)アミノ}エチル)(メチル)アミノ](ジメチルアミノ)-N,N-ジメチルメタンイミニウム ホルマート、
4-[3-(4-{[2-(3-{[(2-{メチル[(1S,3R,4S,5R)-1,3,4,5-テトラヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル]アミノ}エチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
4-[3-(4-{[2-(3-{[{2-[メチル(3-スルホベンゾイル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
4-[3-(4-{[2-(3-{[1-(カルボキシメチル)ピペリジン-4-イル](エチル)スルファモイル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
4-(3-{4-[(2-{3-[{1-[(カルボキシメチル)カルバモイル]ピペリジン-4-イル}(エチル)スルファモイル]ベンズアミド}-1H-インドール-3-カルボニル)アミノ]フェニル}プロピル)安息香酸、
4-[3-(4-{[2-(3-{[(2-{[N-(5-カルバモイル-1H-ピロール-3-スルホニル)グリシル](メチル)アミノ}エチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
4-[3-(4-{[2-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(シクロペンチル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
4-(3-{4-[(2-{3-[エチル(1-スルファモイルピペリジン-4-イル)スルファモイル]ベンズアミド}-1H-インドール-3-カルボニル)アミノ]フェニル}プロピル)安息香酸、
4-[3-(4-{[2-(3-{[(2-{[6-(1,1-ジオキソ-1λ6,4-チアジナン-4-カルボニル)ピリジン-2-カルボニル](メチル)アミノ}エチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
4-[3-(4-{[2-(3-{[(2-{[(カルボキシメチル)カルバモイル](メチル)アミノ}エチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-5-メチル-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
N-{4-[3-(4-カルバモイルフェニル)プロピル]フェニル}-2-(3-{[(2-{メチル[(4-スルファモイルフェニル)カルバモイル]アミノ}エチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボキサミド、
4-(3-{4-[(2-{3-[エチル(1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル]ベンズアミド}-1H-インドール-3-カルボニル)アミノ]フェニル}プロピル)安息香酸、
4-[3-(4-{[2-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(プロピル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
4-[3-(4-{[2-(3-{[(2-{メチル[(3-スルファモイルフェニル)カルバモイル]アミノ}エチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
4'-{[2-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸、
4-[3-(4-{[2-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-7-メチル-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
4-[3-(4-{[2-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-4-メチル-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
4-[(4-{[2-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)メチル]安息香酸、
6-クロロ-3-{3-[(モルホリン-4-イル)メチル]ベンズアミド}-N-フェニルピリジン-2-カルボキサミド、
4-[2-(4-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-クロロピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸、
4-[2-(4-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸、
4-(2-{4-[(3-{3-[(trans-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)スルファモイル]ベンズアミド}-6-クロロピリジン-2-カルボニル)アミノ]フェニル}エチル)安息香酸、
4-(2-{4-[(6-クロロ-3-{3-[21-ヒドロキシ-5-メチル-6,9-ジオキソ-2-(ペンタン-3-イル)-13,16,19-トリオキサ-2,5,10-トリアザヘンイコサン-1-イル]ベンズアミド}ピリジン-2-カルボニル)アミノ]フェニル}エチル)安息香酸、
4-[2-(4-{[3-{3-[21-ヒドロキシ-5-メチル-6,9-ジオキソ-2-(ペンタン-3-イル)-13,16,19-トリオキサ-2,5,10-トリアザヘンイコサン-1-イル]ベンズアミド}-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸、
4-[2-(4-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-(モルホリン-4-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸、
4-[2-(4-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸、
4-[2-(4-{[3-{3-[(trans-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)スルファモイル]ベンズアミド}-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸、
4-[(5-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-クロロピリジン-2-カルボニル]アミノ}ピリジン-2-イル)オキシ]安息香酸、
4-{2-[4-({3-[3-(エチル{trans-4-[(2-{2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバモイル]シクロヘキシル}スルファモイル)ベンズアミド]-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}安息香酸、
4-{2-[4-({3-[3-(エチル{trans-4-[(メタンスルホニル)カルバモイル]シクロヘキシル}スルファモイル)ベンズアミド]-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}安息香酸、
4-[(5-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ピリジン-2-イル)オキシ]安息香酸、
21-[(3-{[2-({4-[2-(4-カルボキシフェニル)エチル]フェニル}カルバモイル)-6-クロロピリジン-3-イル]カルバモイル}フェニル)メチル]-22-エチル-18-メチル-14,17-ジオキソ-4,7,10-トリオキサ-13,18,21-トリアザテトラコサン-1-酸、
4-(2-{4-[(6-クロロ-3-{3-[8-メチル-2,2,4,7-テトラオキソ-11-(ペンタン-3-イル)-2λ6-チア-3,8,11-トリアザドデカン-12-イル]ベンズアミド}ピリジン-2-カルボニル)アミノ]フェニル}エチル)安息香酸、
4-[2-(4-{[3-{3-[{trans-4-[(1-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル]シクロヘキシル}(エチル)スルファモイル]ベンズアミド}-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸、
trans-4-[エチル(3-{[2-{[4-(2-{4-[(メタンスルホニル)カルバモイル]フェニル}エチル)フェニル]カルバモイル}-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]カルバモイル}ベンゼン-1-スルホニル)アミノ]シクロヘキサン-1-カルボン酸、
21-[(3-{[2-({4-[2-(4-カルボキシフェニル)エチル]フェニル}カルバモイル)-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]カルバモイル}フェニル)メチル]-22-エチル-18-メチル-14,17-ジオキソ-4,7,10-トリオキサ-13,18,21-トリアザテトラコサン-1-酸、
4-[2-(4-{[3-{3-[8-メチル-2,2,4,7-テトラオキソ-11-(ペンタン-3-イル)-2λ6-チア-3,8,11-トリアザドデカン-12-イル]ベンズアミド}-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸、
6-(4-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-クロロピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェノキシ)ピリジン-3-カルボン酸、
6-(4-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェノキシ)ピリジン-3-カルボン酸、
4-[2-(4-{[3-(3-{[(2-{メチル[4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタノイル]アミノ}エチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸、
6-[(4-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-クロロピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェノキシ)メチル]ピリジン-3-カルボン酸、
4-(4-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-クロロピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェノキシ)安息香酸、
4-(4-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェノキシ)安息香酸、
6-[(4-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェノキシ)メチル]ピリジン-3-カルボン酸、
5-[2-(4-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-クロロピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)エトキシ]ピリジン-2-カルボン酸、
4-{2-[4-({3-[3-(エチル{trans-4-[(メチルスルファモイル)カルバモイル]シクロヘキシル}スルファモイル)ベンズアミド]-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}安息香酸、
trans-4-[(3-{[2-{[4-(2-{4-[(1,1-ジオキソ-1λ6,2-チアゾリジン-4-イル)カルバモイル]フェニル}エチル)フェニル]カルバモイル}-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]カルバモイル}ベンゼン-1-スルホニル)(エチル)アミノ]シクロヘキサン-1-カルボン酸、
trans-4-[エチル(3-{[6-(ピペリジン-1-イル)-2-{[4-(2-{4-[(1H-テトラゾール-5-イル)カルバモイル]フェニル}エチル)フェニル]カルバモイル}ピリジン-3-イル]カルバモイル}ベンゼン-1-スルホニル)アミノ]シクロヘキサン-1-カルボン酸、
trans-4-[エチル(3-{[2-{[4-(2-{4-[(メチルスルファモイル)カルバモイル]フェニル}エチル)フェニル]カルバモイル}-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]カルバモイル}ベンゼン-1-スルホニル)アミノ]シクロヘキサン-1-カルボン酸、
5-[2-(4-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)エトキシ]ピリジン-2-カルボン酸、
trans-4-[エチル(3-{[6-(ピペリジン-1-イル)-2-{[4-(2-{4-[(2-スルファモイルエチル)カルバモイル]フェニル}エチル)フェニル]カルバモイル}ピリジン-3-イル]カルバモイル}ベンゼン-1-スルホニル)アミノ]シクロヘキサン-1-カルボン酸、
4-[2-(4-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸、
4-[2-(4-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸、
4-[2-(4-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸、
4-{2-[4-({3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]ピリジン-2-カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}安息香酸、
4-[2-(4-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸、
trans-4-[(3-{[2-({4-[2-(4-{[1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-イル]カルバモイル}フェニル)エチル]フェニル}カルバモイル)-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]カルバモイル}ベンゼン-1-スルホニル)(エチル)アミノ]シクロヘキサン-1-カルボン酸、
1-{4-[2-(4-{[3-{3-[(trans-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)スルファモイル]ベンズアミド}-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]ベンズアミド}-1-デオキシ-D-グルシトール、
trans-4-[(3-{[2-({4-[2-(4-カルバモイルフェニル)エチル]フェニル}カルバモイル)-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]カルバモイル}ベンゼン-1-スルホニル)(エチル)アミノ]シクロヘキサン-1-カルボン酸、
4-({[(4-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-クロロピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)メチル](メチル)アミノ}メチル)安息香酸、
trans-4-{エチル[3-({2-[(4-{2-[4-(ヒドロキシカルバモイル)フェニル]エチル}フェニル)カルバモイル]-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル}カルバモイル)ベンゼン-1-スルホニル]アミノ}シクロヘキサン-1-カルボン酸、
4-({[(4-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)メチル](メチル)アミノ}メチル)安息香酸、
4-({[(4-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)メチル](メチル)アミノ}メチル)安息香酸、
3-{3-[(trans-4-カルバモイルシクロヘキシル)(エチル)スルファモイル]ベンズアミド}-N-{4-[2-(4-カルバモイルフェニル)エチル]フェニル}-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド、
trans-4-[エチル(3-{[2-{[4-(2-{4-[(2-{2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバモイル]フェニル}エチル)フェニル]カルバモイル}-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]カルバモイル}ベンゼン-1-スルホニル)アミノ]シクロヘキサン-1-カルボン酸、
trans-4-[(3-{[2-({4-[2-(4-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイル}フェニル)エチル]フェニル}カルバモイル)-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]カルバモイル}ベンゼン-1-スルホニル)(エチル)アミノ]シクロヘキサン-1-カルボン酸、
N1-(2-{[(3-{[2-{[4-({[(4-カルバモイルフェニル)メチル](メチル)アミノ}メチル)フェニル]カルバモイル}-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]カルバモイル}フェニル)メチル](ペンタン-3-イル)アミノ}エチル)-N1-メチルブタンジアミド、
4-[2-(4-{[3-{3-[(trans-4-カルバモイルシクロヘキシル)(エチル)スルファモイル]ベンズアミド}-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸、
4-({[(4-{[3-{3-[(trans-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)スルファモイル]ベンズアミド}-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)メチル](メチル)アミノ}メチル)安息香酸、
trans-4-[エチル(3-{[2-({4-[2-(4-{メチル[(2H-テトラゾール-5-イル)メチル]カルバモイル}フェニル)エチル]フェニル}カルバモイル)-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]カルバモイル}ベンゼン-1-スルホニル)アミノ]シクロヘキサン-1-カルボン酸、
4-({[(4-{[3-{3-[(trans-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)スルファモイル]ベンズアミド}-6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)メチル](メチル)アミノ}メチル)安息香酸、
trans-4-{エチル[3-({2-[(4-{2-[4-({3-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-3-オキソプロピル}カルバモイル)フェニル]エチル}フェニル)カルバモイル]-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル}カルバモイル)ベンゼン-1-スルホニル]アミノ}シクロヘキサン-1-カルボン酸、
trans-4-[エチル(3-{[2-({4-[2-(4-{[(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル]カルバモイル}フェニル)エチル]フェニル}カルバモイル)-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]カルバモイル}ベンゼン-1-スルホニル)アミノ]シクロヘキサン-1-カルボン酸、
trans-4-{エチル[3-({2-[(4-{2-[4-(メトキシカルバモイル)フェニル]エチル}フェニル)カルバモイル]-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル}カルバモイル)ベンゼン-1-スルホニル]アミノ}シクロヘキサン-1-カルボン酸、
trans-4-[(3-{[2-({4-[2-(4-{[(2S)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-1-オキソプロパン-2-イル]カルバモイル}フェニル)エチル]フェニル}カルバモイル)-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]カルバモイル}ベンゼン-1-スルホニル)(エチル)アミノ]シクロヘキサン-1-カルボン酸、
trans-4-[(3-{[2-({4-[2-(4-{[(1S)-1-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル]カルバモイル}フェニル)エチル]フェニル}カルバモイル)-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]カルバモイル}ベンゼン-1-スルホニル)(エチル)アミノ]シクロヘキサン-1-カルボン酸、
4-[2-(4-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸、
trans-4-[(3-{[2-{[4-(2-{4-[(4-カルバモイルピリジン-2-イル)カルバモイル]フェニル}エチル)フェニル]カルバモイル}-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]カルバモイル}ベンゼン-1-スルホニル)(エチル)アミノ]シクロヘキサン-1-カルボン酸、
4-[2-(4-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-メトキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸、
4-[2-(4-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸、
4-[2-(4-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-(ジメチルアミノ)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸、
4-[2-(4-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-プロポキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸、
4-[2-(4-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-(シクロペンチルオキシ)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸、
4-[{2-[{[3-({6-(シクロプロピルメトキシ)-2-[(4-{[メチル({4-[(2-スルファモイルエチル)カルバモイル]フェニル}メチル)アミノ]メチル}フェニル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[(2-{[(3-{[2-({4-[2-(4-{[(2S)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-1-オキソプロパン-2-イル]カルバモイル}フェニル)エチル]フェニル}カルバモイル)-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]カルバモイル}フェニル)メチル](ペンタン-3-イル)アミノ}エチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
N-[4-({[(4-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)メチル](メチル)アミノ}メチル)ベンゾイル]グリシルグリシンアミド、
4-[メチル(2-{[(3-{[2-{[4-(2-{4-[(メチルスルファモイル)カルバモイル]フェニル}エチル)フェニル]カルバモイル}-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]カルバモイル}フェニル)メチル](ペンタン-3-イル)アミノ}エチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[(2-{[(3-{[2-({4-[2-(4-{[1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-イル]カルバモイル}フェニル)エチル]フェニル}カルバモイル)-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]カルバモイル}フェニル)メチル](ペンタン-3-イル)アミノ}エチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
1-{4-[2-(4-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]ベンズアミド}-1-デオキシ-D-グルシトール、
4-[(2-{[(3-{[2-{[4-(2-{4-[(メタンスルホニル)カルバモイル]フェニル}エチル)フェニル]カルバモイル}-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]カルバモイル}フェニル)メチル](ペンタン-3-イル)アミノ}エチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[メチル(2-{(ペンタン-3-イル)[(3-{[6-(ピペリジン-1-イル)-2-{[4-(2-{4-[(2-スルファモイルエチル)カルバモイル]フェニル}エチル)フェニル]カルバモイル}ピリジン-3-イル]カルバモイル}フェニル)メチル]アミノ}エチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[(2-{[(3-{[2-{[4-(2-{4-[(1,1-ジオキソ-1λ6,2-チアゾリジン-4-イル)カルバモイル]フェニル}エチル)フェニル]カルバモイル}-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]カルバモイル}フェニル)メチル](ペンタン-3-イル)アミノ}エチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
N-{4-[2-(4-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾイル}グリシルグリシン、
4-[メチル(2-{[(3-{[2-({4-[2-(4-{[(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル]カルバモイル}フェニル)エチル]フェニル}カルバモイル)-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]カルバモイル}フェニル)メチル](ペンタン-3-イル)アミノ}エチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[{2-[{[3-({2-[(4-{2-[4-({3-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-3-オキソプロピル}カルバモイル)フェニル]エチル}フェニル)カルバモイル]-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[{2-[{[3-({6-(シクロプロピルメトキシ)-2-[(4-{[{[4-({3-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-3-オキソプロピル}カルバモイル)フェニル]メチル}(メチル)アミノ]メチル}フェニル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[(2-{[(3-{[2-{[4-({[(4-{[(2S)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-1-オキソプロパン-2-イル]カルバモイル}フェニル)メチル](メチル)アミノ}メチル)フェニル]カルバモイル}-6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル]カルバモイル}フェニル)メチル](ペンタン-3-イル)アミノ}エチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[{2-[({3-[(2-{[4-({[(4-{[1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-イル]カルバモイル}フェニル)メチル](メチル)アミノ}メチル)フェニル]カルバモイル}-6-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
3-{3-[(trans-4-カルバモイルシクロヘキシル)(エチル)スルファモイル]ベンズアミド}-N-(4-{[{[4-({3-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-3-オキソプロピル}カルバモイル)フェニル]メチル}(メチル)アミノ]メチル}フェニル)-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド、
1-{3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}-5,8,11,14,17,20,23,26-オクタオキサ-2-チアノナコサン-29-酸、
4-[{2-[({3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
trans-4-[{3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]ベンゼン-1-スルホニル}(エチル)アミノ]シクロヘキサン-1-カルボン酸、
4-[{2-[({3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-(メチル{2-[{[3-({3-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}アミノ)-4-オキソブタン酸、
4-[{2-[{[3-({3-[1-(17-ヒドロキシ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデカン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
N-(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-[(17-ヒドロキシ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデカン-1-イル)オキシ]ベンズアミド、
4-[{2-[({3-[(6-[(カルボキシメチル)カルバモイル]-3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[{2-[({3-[(3-{1-[2-(4-カルバモイルフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
2-({4-[2-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)安息香酸、
4-[(2-{[(3-{[3-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル]カルバモイル}フェニル)メチル](ペンタン-3-イル)アミノ}エチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[(2-{[(3-{[6-(tert-ブトキシカルボニル)-3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル]カルバモイル}フェニル)メチル](ペンタン-3-イル)アミノ}エチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[メチル(2-{(ペンタン-3-イル)[(3-{[3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル]カルバモイル}フェニル)メチル]アミノ}エチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[(2-{[(3-{[6,6-ジメチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル]カルバモイル}フェニル)メチル](ペンタン-3-イル)アミノ}エチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-({4-[2-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)安息香酸、
3-({4-[2-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)安息香酸、
4-[{2-[({3-[(3-{1-[2-(3-シアノフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[{2-[({3-[(3-{1-[2-(4-シアノフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[{2-[({3-[(3-{1-[2-(3-シアノフェニル)-2-オキソエチル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-{4-[2-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボニル]-1H-ピラゾール-1-イル}安息香酸、
3-{4-[2-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボニル]-1H-ピラゾール-1-イル}安息香酸、
4-[{2-[({3-[(6,6-ジメチル-3-{1-[(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[{2-[{[3-({3-[1-(カルボキシメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[(2-{[(3-{[3-(1-{[5-(カルボキシメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボニル)-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル]カルバモイル}フェニル)メチル](ペンタン-3-イル)アミノ}エチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[{2-[{[3-({6,6-ジメチル-3-[1-(2-フェニルエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[{2-[{[3-({6,6-ジメチル-3-[1-(3-フェニルプロピル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[{2-[{[3-({6,6-ジメチル-3-[1-(4-フェニルブチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[(2-{[(3-{[6,6-ジメチル-3-(1-{[3-(メチルカルバモイル)フェニル]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル]カルバモイル}フェニル)メチル](ペンタン-3-イル)アミノ}エチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[(2-{[(3-{[6,6-ジメチル-3-(1-{[4-(メチルカルバモイル)フェニル]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル]カルバモイル}フェニル)メチル](ペンタン-3-イル)アミノ}エチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
N1-{2-[({3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}-N4-(2-{2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)-N1-メチルブタンジアミド、
2,2'-({4-[{2-[({3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタノイル}アザンジイル)二酢酸、
1-[{4-[{2-[({3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタノイル}(メチル)アミノ]-1-デオキシ-D-グルシトール、
N1-{2-[({3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}-N4-(1-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)-N1-メチルブタンジアミド、
4-[{2-[{3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]ベンゼン-1-スルホニル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
N4-{1-[(2-アミノ-2-メチルプロピル)アミノ]-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル}-N1-{2-[({3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}-N1-メチルブタンジアミド、
N1-{2-[({3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}-N4-(23-ヒドロキシ-3,6,9,12,15,18,21-ヘプタオキサトリコサン-1-イル)-N1-メチルブタンジアミド、
N1-{2-[({3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}-N4,N4-ビス(2-{2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)-N1-メチルブタンジアミド、
4-[{2-[{[3-({3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[{2-[({3-[(6,6-ジメチル-3-{1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
N4-(2-{[(2-アミノエチル)カルバモイル]アミノ}エチル)-N1-{2-[({3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}-N1-メチルブタンジアミド、
N-(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-(エチル{trans-4-[(2-{2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバモイル]シクロヘキシル}スルファモイル)ベンズアミド、
4-(4-{4-[2-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボニル]-1H-ピラゾール-1-イル}ブチル)安息香酸、
N1-{2-[({3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}-N4-(12-ヒドロキシ-4,9-ジオキソ-3,5,8,10-テトラアザドデカン-1-イル)-N1-メチルブタンジアミド、
N-(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-{[{2-[(ジメチルカルバモイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
4-[{2-[({3-[(3-{1-[4-(メタンスルホニル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[{2-[({3-[(3-{1-[3-(メタンスルホニル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
N-(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-[{trans-4-[(1-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル]シクロヘキシル}(エチル)スルファモイル]ベンズアミド、
21-({3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)-22-エチル-18-メチル-14,17-ジオキソ-4,7,10-トリオキサ-13,18,21-トリアザテトラコサン-1-酸、
4-[{2-[{[3-({3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
21-{[3-({3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}-22-エチル-18-メチル-14,17-ジオキソ-4,7,10-トリオキサ-13,18,21-トリアザテトラコサン-1-酸、
trans-4-{[3-({3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)ベンゼン-1-スルホニル](エチル)アミノ}シクロヘキサン-1-カルボン酸、
1-(trans-4-{[3-({3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)ベンゼン-1-スルホニル](エチル)アミノ}シクロヘキシル)-1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-酸、
4-[(2-{[3-({3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)ベンゼン-1-スルホニル](ペンタン-3-イル)アミノ}エチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
21-[3-({3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)ベンゼン-1-スルホニル]-22-エチル-18-メチル-14,17-ジオキソ-4,7,10-トリオキサ-13,18,21-トリアザテトラコサン-1-酸、
4-[{2-[{[3-({6-アセチル-3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[{2-[{[3-({3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-6-シクロプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
N1-{2-[{[3-({3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-6-シクロプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}-N4-(2-{2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)-N1-メチルブタンジアミド、
N-{3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}-3-(エチル{trans-4-[(2-{2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバモイル]シクロヘキシル}スルファモイル)ベンズアミド、
N-{3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}-3-[{trans-4-[(1-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル]シクロヘキシル}(エチル)スルファモイル]ベンズアミド、
4-[{2-[{[3-({6-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[{2-[{[3-({3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-6-(メトキシカルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[{2-[{[3-({3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[{2-[{[3-({3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]チオピラン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[{2-[{[3-({3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-6-(ジメチルカルバモイル)-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[{2-[{[3-({3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-6-(メタンスルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
N-{3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}-3-(エチル{trans-4-[(メタンスルホニル)カルバモイル]シクロヘキシル}スルファモイル)ベンズアミド、
N-{3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}-3-(エチル{trans-4-[(メチルスルファモイル)カルバモイル]シクロヘキシル}スルファモイル)ベンズアミド、
trans-4-{[3-({3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-6-シクロプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル}カルバモイル)ベンゼン-1-スルホニル](エチル)アミノ}シクロヘキサン-1-カルボン酸、
N-{3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-6-シクロプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル}-3-(エチル{trans-4-[(メタンスルホニル)カルバモイル]シクロヘキシル}スルファモイル)ベンズアミド、
N1-{2-[({3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}-N4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-N1-メチルブタンジアミド、
N1-{2-[({3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}-N4-{2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エチル}-N1-メチルブタンジアミド。 (8) As another aspect of the present invention,
It is to provide a compound according to (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the following group:
4- [2- (4-{[2- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -1H -Indole-3-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoic acid,
4- (3- {4-[(2- {3-[(trans-4-carboxycyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzamide} -1H-indole-3-carbonyl) amino] phenyl} propyl) benzoic acid,
4- [3- (4-{[2- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6 -Methyl-1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid,
4- [3- (4-{[2- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -1H -Indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid,
4-[{2-[({3-[(3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazol-4-carbonyl} -1H-indol-2-yl) Carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4- [3- (4-{[2- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -5 -Methyl-1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid,
2- {3-[(morpholin-4-yl) methyl] benzamide} -N-phenyl-1H-indole-3-carboxamide,
4- [Methyl (2-{(pentan-3-yl) [(3-{[3- (phenylcarbamoyl) -1H-indol-2-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] amino} ethyl) amino] -4 -Oxobutanoic acid,
N4- (2- {2- [2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy] ethoxy} ethyl) -N1-methyl-N1- (2-{(pentan-3-yl) [(3-{[3- ( Phenylcarbamoyl) -1H-indol-2-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] amino} ethyl) butanediamide,
N4- (1-{[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2-methyl-1-oxopropan-2-yl) -N1-methyl-N1- (2-{(pentan-3-yl) [ (3-{[3- (phenylcarbamoyl) -1H-indol-2-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] amino} ethyl) butanediamide,
1- (3-{[3-({4- [3- (4-carboxyphenyl) propyl] phenyl} carbamoyl) -1H-indol-2-yl] carbamoyl} phenyl) -5,8,11,14, 17,20,23,26-octaoxa-2-thianonacosane-29-acid,
4- [3- (4-{[2- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -5 -Chloro-1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid,
4-[{2-[{[3-({3-[(4- {3- [4- (methoxycarbonyl) phenyl] propyl} phenyl) carbamoyl] -1H-indol-2-yl} carbamoyl) phenyl] Methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
1-[{4-[(2-{[(3-{[3-({4- [3- (4-carboxyphenyl) propyl] phenyl} carbamoyl) -1H-indol-2-yl] carbamoyl} phenyl ) Methyl] (pentan-3-yl) amino} ethyl) (methyl) amino] -4-oxobutanoyl} (methyl) amino] -1-deoxy-D-glucitol,
N4- (Methanesulfonyl) -N1- {2-[({3-[(3-{[4- (3- {4-[(methanesulfonyl) carbamoyl] phenyl} propyl) phenyl] carbamoyl} -1H-indole -2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} -N1-methylbutanediamide,
4- (3- {4-[(2- {3- [21-hydroxy-5-methyl-6,9-dioxo-2- (pentan-3-yl) -13,16,19-trioxa-2, 5,10-triazahenicosan-1-yl] benzamide} -1H-indole-3-carbonyl) amino] phenyl} propyl) benzoic acid,
4- (3- {4-[(2- {3- [2,7,7,13-tetramethyl-6,9,12-trioxo-16- (pentan-3-yl) -2,5,8 , 13,16-pentaazaheptadecan-17-yl] benzamide} -1H-indole-3-carbonyl) amino] phenyl} propyl) benzoic acid,
Methyl 4- {3- [4-({2- [3-({[2- (methylamino) ethyl] (pentan-3-yl) amino} methyl) benzamide] -1H-indole-3-carbonyl} amino ) Phenyl] propyl} benzoate,
21-[(3-{[3-({4- [3- (4-carboxyphenyl) propyl] phenyl} carbamoyl) -1H-indol-2-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] -22-ethyl-18 -Methyl-14,17-dioxo-4,7,10-trioxa-13,18,21-triazatetracosane-1-acid,
4- [3- (4-{[2- (3-{[(2-{[(carboxymethyl) carbamoyl] (methyl) amino} ethyl) (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -1H -Indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid,
4- [3- (4-{[2- (3-{[(2-{[(3-carboxypropyl) carbamoyl] (methyl) amino} ethyl) (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid,
3-{[(2-{[(3-{[3-({4- [3- (4-carboxyphenyl) propyl] phenyl} carbamoyl) -1H-indol-2-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] (Pentan-3-yl) amino} ethyl) (methyl) carbamoyl] amino} benzoic acid,
5-{[(2-{[(3-{[3-({4- [3- (4-carboxyphenyl) propyl] phenyl} carbamoyl) -1H-indol-2-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] (Pentan-3-yl) amino} ethyl) (methyl) carbamoyl] amino} benzene-1,3-dicarboxylic acid,
4- (3- {4-[(2- {3- [8-Methyl-2,2,4,7-tetraoxo-11- (pentan-3-yl) -2λ6-thia-3,8,11- Triazadodecan-12-yl] benzamide} -1H-indole-3-carbonyl) amino] phenyl} propyl) benzoic acid,
Methyl 4- [3- (4-{[2- (3-{[(2- {methyl [(4-sulfamoyl-1H-pyrazol-1-yl) acetyl] amino} ethyl) (pentan-3-yl) Amino] methyl} benzamido) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoate,
4- [3- (4-{[2- (3-{[(2- {Methyl [(4-sulfamoyl-1H-pyrazol-1-yl) acetyl] amino} ethyl) (pentan-3-yl) amino ] Methyl} benzamido) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid,
4- [3- (4-{[2- (3-{[(2-{[(2,5-Dioxohexahydroimidazo [4,5-d] imidazol-1 (2H) -yl) acetyl] (Methyl) amino} ethyl) (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamido) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] methyl benzoate,
Methyl 4- (3- {4-[(2- {3-[({2-[(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] ethyl} amino) methyl] benzamide} -1H-indole-3-carbonyl) Amino] phenyl} propyl) benzoate,
Methyl 4- (3- {4-[(2- {3-[({2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] ethyl} amino) methyl] benzamide} -1H-indole-3-carbonyl) amino] phenyl } Propyl) benzoate,
Methyl 4- (3- {4-[(2- {3-[(methylamino) methyl] benzamide} -1H-indole-3-carbonyl) amino] phenyl} propyl) benzoate,
4- [3- (4-{[2- (3-{[(2-{[(2,5-Dioxohexahydroimidazo [4,5-d] imidazol-1 (2H) -yl) acetyl] (Methyl) amino} ethyl) (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamido) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid,
Methyl 4- [3- (4-{[2- (3-{[{2-[(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] ethyl} (methyl) amino] methyl} benzamide) -1H-indole-3 -Carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoate,
Methyl 4- {3- [4-({2- [3-({3-[(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] pyrrolidin-1-yl} methyl) benzamide] -1H-indole-3-carbonyl } Amino) phenyl] propyl} benzoate,
tert-butyl 4-{[3-({3-[(4- {3- [4- (methoxycarbonyl) phenyl] propyl} phenyl) carbamoyl] -1H-indol-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} Piperazine-1-carboxylate,
4- [3- (4-{[2- (3-{[{2-[{[(Carboxymethoxy) carbonyl] sulfamoyl} (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide ) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid,
Methyl 4- [3- (4-{[2- (3-{[3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] methyl} benzamido) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzo Art,
Methyl 4- (3- {4-[(2- {3-[(piperazin-1-yl) methyl] benzamide} -1H-indole-3-carbonyl) amino] phenyl} propyl) benzoate,
Sodium 4-[{2-[{[3-({3-[(4- {3- [4- (methoxycarbonyl) phenyl] propyl} phenyl) carbamoyl] -1H-indol-2-yl} carbamoyl) phenyl ] Methyl} (methyl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoate,
4- [3- (4-{[2- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (methyl) amino] methyl} benzamide) -1H-indole-3 -Carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid,
Methyl 4- {3- [4-({2- [3-({[2- (methylamino) ethyl] (propan-2-yl) amino} methyl) benzamide] -1H-indole-3-carbonyl} amino ) Phenyl] propyl} benzoate,
4- [3- (4-{[2- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (propan-2-yl) amino] methyl} benzamide) -1H -Indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid,
Methyl 4- [3- (4-{[2- (3-{[{2-[(7-hydroxy-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropteridine-6-carbonyl) (methyl ) Amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamido) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoate,
4-[(1-{[3-({3-[(4- {3- [4- (methoxycarbonyl) phenyl] propyl} phenyl) carbamoyl] -1H-indol-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl } Pyrrolidin-3-yl) (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4- (4-{[3-({3-[(4- {3- [4- (methoxycarbonyl) phenyl] propyl} phenyl) carbamoyl] -1H-indol-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} Piperazin-1-yl) -4-oxobutanoic acid,
Methyl 4- [3- (4-{[2- (3-{[(2- {Methyl [(1S, 3R, 4S, 5R) -1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carbonyl] Amino} ethyl) (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamido) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoate,
Methyl 4- [3- (4-{[2- (3-{[{2-[(5,5-Dioxo-2,4,5,6-tetrahydro-5λ6-thieno [3,4-c] pyrazole -3-carbonyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamido) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoate,
4- {3- [4-({2- [3-({3-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] pyrrolidin-1-yl} methyl) benzamide] -1H-indole-3-carbonyl } Amino) phenyl] propyl} benzoic acid,
4- {3- [4-({2- [3-({[1- (3-carboxypropanoyl) pyrrolidin-3-yl] (methyl) amino} methyl) benzamide] -1H-indole-3-carbonyl } Amino) phenyl] propyl} benzoic acid,
4- [3- (4-{[2- (3-{[{2- [Methyl (5-methyl-1,1-dioxo-1,2-dihydro-1λ6,2,6-thiadiazine-3-carbonyl ) Amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamido) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid,
4- [3- (4-{[2- (3-{[(2- {Methyl [(4-sulfamoylphenyl) carbamoyl] amino} ethyl) (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid,
4- [3- (4-{[2- (3-{[{2-[(5-amino-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyrimidine-4-carbonyl) (methyl) Amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamido) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid,
4- [3- (4-{[2- (3-{[{2-[(5,5-Dioxo-2,4,5,6-tetrahydro-5λ6-thieno [3,4-c] pyrazole- 3-carbonyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamido) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid,
4-[{2-[({3-[(3-{[4- (3- {4-[(Methanesulfonyl) carbamoyl] phenyl} propyl) phenyl] carbamoyl} -1H-indol-2-yl) carbamoyl ] Phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4- [3- (4-{[2- (3-{[{2- [Methyl (sulfamoyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -1H-indole-3-carbonyl ] Amino} phenyl) propyl] benzoic acid,
4- [3- (4-{[2- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (heptan-4-yl) amino] methyl} benzamide) -1H -Indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid,
4- [3- (4-{[2- (3-{[(2-{[(2,6-dihydroxypyrimidin-4-yl) acetyl] (methyl) amino} ethyl) (pentan-3-yl) Amino] methyl} benzamido) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid,
[(2-{[(3-{[3-({4- [3- (4-carboxyphenyl) propyl] phenyl} carbamoyl) -1H-indol-2-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] (pentane- 3-yl) amino} ethyl) (methyl) amino] (dimethylamino) -N, N-dimethylmethaniminium formate,
4- [3- (4-{[2- (3-{[(2- {Methyl [(1S, 3R, 4S, 5R) -1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carbonyl] amino } Ethyl) (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamido) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid,
4- [3- (4-{[2- (3-{[{2- [Methyl (3-sulfobenzoyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -1H-indole- 3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid,
4- [3- (4-{[2- (3-{[1- (carboxymethyl) piperidin-4-yl] (ethyl) sulfamoyl} benzamido) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl ]benzoic acid,
4- (3- {4-[(2- {3-[{1-[(carboxymethyl) carbamoyl] piperidin-4-yl} (ethyl) sulfamoyl] benzamide} -1H-indole-3-carbonyl) amino] Phenyl} propyl) benzoic acid,
4- [3- (4-{[2- (3-{[(2-{[N- (5-carbamoyl-1H-pyrrol-3-sulfonyl) glycyl] (methyl) amino} ethyl) (pentane-3 -Yl) amino] methyl} benzamido) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid,
4- [3- (4-{[2- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (cyclopentyl) amino] methyl} benzamide) -1H-indole-3 -Carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid,
4- (3- {4-[(2- {3- [Ethyl (1-sulfamoylpiperidin-4-yl) sulfamoyl] benzamide} -1H-indole-3-carbonyl) amino] phenyl} propyl) benzoic acid ,
4- [3- (4-{[2- (3-{[(2-{[6- (1,1-dioxo-1λ6,4-thiazinane-4-carbonyl) pyridine-2-carbonyl] (methyl) Amino} ethyl) (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamido) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid,
4- [3- (4-{[2- (3-{[(2-{[(carboxymethyl) carbamoyl] (methyl) amino} ethyl) (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -5 -Methyl-1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid,
N- {4- [3- (4-carbamoylphenyl) propyl] phenyl} -2- (3-{[(2- {methyl [(4-sulfamoylphenyl) carbamoyl] amino} ethyl) (pentane-3 -Yl) amino] methyl} benzamide) -1H-indole-3-carboxamide,
4- (3- {4-[(2- {3- [ethyl (1-methylpiperidin-4-yl) sulfamoyl] benzamide} -1H-indole-3-carbonyl) amino] phenyl} propyl) benzoic acid,
4- [3- (4-{[2- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (propyl) amino] methyl} benzamide) -1H-indole-3 -Carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid,
4- [3- (4-{[2- (3-{[(2- {Methyl [(3-sulfamoylphenyl) carbamoyl] amino} ethyl) (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid,
4 '-{[2- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -1H-indole-3- Carbonyl] amino} [1,1′-biphenyl] -4-carboxylic acid,
4- [3- (4-{[2- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -7 -Methyl-1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid,
4- [3- (4-{[2- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -4 -Methyl-1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid,
4-[(4-{[2- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -1H-indole -3-carbonyl] amino} phenyl) methyl] benzoic acid,
6-chloro-3- {3-[(morpholin-4-yl) methyl] benzamide} -N-phenylpyridine-2-carboxamide,
4- [2- (4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6 -Chloropyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoic acid,
4- [2- (4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6 -(Piperidin-1-yl) pyridin-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoic acid,
4- (2- {4-[(3- {3-[(trans-4-carboxycyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzamido} -6-chloropyridine-2-carbonyl) amino] phenyl} ethyl) benzoic acid,
4- (2- {4-[(6-Chloro-3- {3- [21-hydroxy-5-methyl-6,9-dioxo-2- (pentan-3-yl) -13,16,19- Trioxa-2,5,10-triazahenicosan-1-yl] benzamide} pyridine-2-carbonyl) amino] phenyl} ethyl) benzoic acid,
4- [2- (4-{[3- {3- [21-hydroxy-5-methyl-6,9-dioxo-2- (pentan-3-yl) -13,16,19-trioxa-2, 5,10-triazahenicosan-1-yl] benzamide} -6- (piperidin-1-yl) pyridin-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoic acid,
4- [2- (4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6 -(Morpholin-4-yl) pyridin-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoic acid,
4- [2- (4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6 -(4-methylpiperazin-1-yl) pyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoic acid,
4- [2- (4-{[3- {3-[(trans-4-carboxycyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzamide} -6- (piperidin-1-yl) pyridin-2-carbonyl] amino} phenyl ) Ethyl] benzoic acid,
4-[(5-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6-chloro Pyridin-2-carbonyl] amino} pyridin-2-yl) oxy] benzoic acid,
4- {2- [4-({3- [3- (ethyl {trans-4-[(2- {2- [2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy] ethoxy} ethyl) carbamoyl] cyclohexyl} sulfamoyl) Benzamido] -6- (piperidin-1-yl) pyridine-2-carbonyl} amino) phenyl] ethyl} benzoic acid,
4- {2- [4-({3- [3- (Ethyl {trans-4-[(methanesulfonyl) carbamoyl] cyclohexyl} sulfamoyl) benzamide] -6- (piperidin-1-yl) pyridine-2-carbonyl } Amino) phenyl] ethyl} benzoic acid,
4-[(5-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6- ( Piperidin-1-yl) pyridin-2-carbonyl] amino} pyridin-2-yl) oxy] benzoic acid,
21-[(3-{[2-({4- [2- (4-carboxyphenyl) ethyl] phenyl} carbamoyl) -6-chloropyridin-3-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] -22-ethyl- 18-methyl-14,17-dioxo-4,7,10-trioxa-13,18,21-triazatetracosane-1-acid,
4- (2- {4-[(6-Chloro-3- {3- [8-methyl-2,2,4,7-tetraoxo-11- (pentan-3-yl) -2λ6-thia-3, 8,11-triazadodecan-12-yl] benzamido} pyridine-2-carbonyl) amino] phenyl} ethyl) benzoic acid,
4- [2- (4-{[3- {3-[{trans-4-[(1-{[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2-methyl-1-oxopropan-2-yl ) Carbamoyl] cyclohexyl} (ethyl) sulfamoyl] benzamide} -6- (piperidin-1-yl) pyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoic acid,
trans-4- [ethyl (3-{[2-{[4- (2- {4-[(methanesulfonyl) carbamoyl] phenyl} ethyl) phenyl] carbamoyl} -6- (piperidin-1-yl) pyridine- 3-yl] carbamoyl} benzene-1-sulfonyl) amino] cyclohexane-1-carboxylic acid,
21-[(3-{[2-({4- [2- (4-carboxyphenyl) ethyl] phenyl} carbamoyl) -6- (piperidin-1-yl) pyridin-3-yl] carbamoyl} phenyl) methyl ] -22-ethyl-18-methyl-14,17-dioxo-4,7,10-trioxa-13,18,21-triazatetracosane-1-acid,
4- [2- (4-{[3- {3- [8-Methyl-2,2,4,7-tetraoxo-11- (pentan-3-yl) -2λ6-thia-3,8,11- Triazadodecan-12-yl] benzamido} -6- (piperidin-1-yl) pyridin-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoic acid,
6- (4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6-chloropyridine -2-carbonyl] amino} phenoxy) pyridine-3-carboxylic acid,
6- (4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6- (piperidine -1-yl) pyridin-2-carbonyl] amino} phenoxy) pyridine-3-carboxylic acid,
4- [2- (4-{[3- (3-{[(2- {Methyl [4-oxo-4- (piperidin-1-yl) butanoyl] amino} ethyl) (pentan-3-yl) amino ] Methyl} benzamido) -6- (piperidin-1-yl) pyridin-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoic acid,
6-[(4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6-chloro Pyridine-2-carbonyl] amino} phenoxy) methyl] pyridine-3-carboxylic acid,
4- (4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6-chloropyridine -2-carbonyl] amino} phenoxy) benzoic acid,
4- (4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6- (piperidine -1-yl) pyridin-2-carbonyl] amino} phenoxy) benzoic acid,
6-[(4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6- ( Piperidin-1-yl) pyridine-2-carbonyl] amino} phenoxy) methyl] pyridine-3-carboxylic acid,
5- [2- (4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6 -Chloropyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) ethoxy] pyridine-2-carboxylic acid,
4- {2- [4-({3- [3- (Ethyl {trans-4-[(methylsulfamoyl) carbamoyl] cyclohexyl} sulfamoyl) benzamide] -6- (piperidin-1-yl) pyridine-2 -Carbonyl} amino) phenyl] ethyl} benzoic acid,
trans-4-[(3-{[2-{[4- (2- {4-[(1,1-dioxo-1λ6,2-thiazolidin-4-yl) carbamoyl] phenyl} ethyl) phenyl] carbamoyl} -6- (piperidin-1-yl) pyridin-3-yl] carbamoyl} benzene-1-sulfonyl) (ethyl) amino] cyclohexane-1-carboxylic acid,
trans-4- [ethyl (3-{[6- (piperidin-1-yl) -2-{[4- (2- {4-[(1H-tetrazol-5-yl) carbamoyl] phenyl} ethyl) phenyl) ] Carbamoyl} pyridin-3-yl] carbamoyl} benzene-1-sulfonyl) amino] cyclohexane-1-carboxylic acid,
trans-4- [ethyl (3-{[2-{[4- (2- {4-[(methylsulfamoyl) carbamoyl] phenyl} ethyl) phenyl] carbamoyl} -6- (piperidin-1-yl) Pyridin-3-yl] carbamoyl} benzene-1-sulfonyl) amino] cyclohexane-1-carboxylic acid,
5- [2- (4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6 -(Piperidin-1-yl) pyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) ethoxy] pyridine-2-carboxylic acid,
trans-4- [ethyl (3-{[6- (piperidin-1-yl) -2-{[4- (2- {4-[(2-sulfamoylethyl) carbamoyl] phenyl} ethyl) phenyl] Carbamoyl} pyridin-3-yl] carbamoyl} benzene-1-sulfonyl) amino] cyclohexane-1-carboxylic acid,
4- [2- (4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6 -(1H-pyrazol-1-yl) pyridin-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoic acid,
4- [2- (4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6 -(4-Methyl-1H-pyrazol-1-yl) pyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoic acid,
4- [2- (4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6 -(Cyclopropylmethoxy) pyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoic acid,
4- {2- [4-({3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6 -[(3-hydroxypropyl) amino] pyridine-2-carbonyl} amino) phenyl] ethyl} benzoic acid,
4- [2- (4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6 -Hydroxypyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoic acid,
trans-4-[(3-{[2-({4- [2- (4-{[1,3-dihydroxy-2- (hydroxymethyl) propan-2-yl] carbamoyl} phenyl) ethyl] phenyl} Carbamoyl) -6- (piperidin-1-yl) pyridin-3-yl] carbamoyl} benzene-1-sulfonyl) (ethyl) amino] cyclohexane-1-carboxylic acid,
1- {4- [2- (4-{[3- {3-[(trans-4-carboxycyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzamide} -6- (piperidin-1-yl) pyridine-2-carbonyl] Amino} phenyl) ethyl] benzamide} -1-deoxy-D-glucitol,
trans-4-[(3-{[2-({4- [2- (4-carbamoylphenyl) ethyl] phenyl} carbamoyl) -6- (piperidin-1-yl) pyridin-3-yl] carbamoyl} benzene -1-sulfonyl) (ethyl) amino] cyclohexane-1-carboxylic acid,
4-({[(4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6 -Chloropyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) methyl] (methyl) amino} methyl) benzoic acid,
trans-4- {ethyl [3-({2-[(4- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenyl] ethyl} phenyl) carbamoyl] -6- (piperidin-1-yl) pyridin-3-yl } Carbamoyl) benzene-1-sulfonyl] amino} cyclohexane-1-carboxylic acid,
4-({[(4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6 -(Piperidin-1-yl) pyridin-2-carbonyl] amino} phenyl) methyl] (methyl) amino} methyl) benzoic acid,
4-({[(4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6 -(Cyclopropylmethoxy) pyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) methyl] (methyl) amino} methyl) benzoic acid,
3- {3-[(trans-4-carbamoylcyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzamide} -N- {4- [2- (4-carbamoylphenyl) ethyl] phenyl} -6- (piperidin-1-yl) Pyridine-2-carboxamide,
trans-4- [ethyl (3-{[2-{[4- (2- {4-[(2- {2- [2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy] ethoxy} ethyl) carbamoyl] phenyl} ethyl ) Phenyl] carbamoyl} -6- (piperidin-1-yl) pyridin-3-yl] carbamoyl} benzene-1-sulfonyl) amino] cyclohexane-1-carboxylic acid,
trans-4-[(3-{[2-({4- [2- (4-{[2- (dimethylamino) ethyl] carbamoyl} phenyl) ethyl] phenyl} carbamoyl) -6- (piperidine-1- Yl) pyridin-3-yl] carbamoyl} benzene-1-sulfonyl) (ethyl) amino] cyclohexane-1-carboxylic acid,
N1- (2-{[(3-{[2-{[4-({[(4-carbamoylphenyl) methyl] (methyl) amino} methyl) phenyl] carbamoyl} -6- (piperidin-1-yl) Pyridin-3-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] (pentan-3-yl) amino} ethyl) -N1-methylbutanediamide,
4- [2- (4-{[3- {3-[(trans-4-carbamoylcyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzamide} -6- (piperidin-1-yl) pyridin-2-carbonyl] amino} phenyl ) Ethyl] benzoic acid,
4-({[(4-{[3- {3-[(trans-4-carboxycyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzamide} -6- (piperidin-1-yl) pyridin-2-carbonyl] amino} phenyl ) Methyl] (methyl) amino} methyl) benzoic acid,
trans-4- [ethyl (3-{[2-({4- [2- (4- {methyl [(2H-tetrazol-5-yl) methyl] carbamoyl} phenyl) ethyl] phenyl} carbamoyl) -6- (Piperidin-1-yl) pyridin-3-yl] carbamoyl} benzene-1-sulfonyl) amino] cyclohexane-1-carboxylic acid,
4-({[(4-{[3- {3-[(trans-4-carboxycyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzamide} -6- (cyclopropylmethoxy) pyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) methyl ] (Methyl) amino} methyl) benzoic acid,
trans-4- {ethyl [3-({2-[(4- {2- [4-({3-[(2-hydroxyethyl) amino] -3-oxopropyl} carbamoyl) phenyl] ethyl} phenyl) Carbamoyl] -6- (piperidin-1-yl) pyridin-3-yl} carbamoyl) benzene-1-sulfonyl] amino} cyclohexane-1-carboxylic acid,
trans-4- [ethyl (3-{[2-({4- [2- (4-{[(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) Methyl] carbamoyl} phenyl) ethyl] phenyl} carbamoyl) -6- (piperidin-1-yl) pyridin-3-yl] carbamoyl} benzene-1-sulfonyl) amino] cyclohexane-1-carboxylic acid,
trans-4- {Ethyl [3-({2-[(4- {2- [4- (methoxycarbamoyl) phenyl] ethyl} phenyl) carbamoyl] -6- (piperidin-1-yl) pyridin-3-yl } Carbamoyl) benzene-1-sulfonyl] amino} cyclohexane-1-carboxylic acid,
trans-4-[(3-{[2-({4- [2- (4-{[(2S) -1-amino-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl] carbamoyl} phenyl) ethyl ] Phenyl} carbamoyl) -6- (piperidin-1-yl) pyridin-3-yl] carbamoyl} benzene-1-sulfonyl) (ethyl) amino] cyclohexane-1-carboxylic acid,
trans-4-[(3-{[2-({4- [2- (4-{[(1S) -1-carboxy-2-hydroxyethyl] carbamoyl} phenyl) ethyl] phenyl} carbamoyl) -6- (Piperidin-1-yl) pyridin-3-yl] carbamoyl} benzene-1-sulfonyl) (ethyl) amino] cyclohexane-1-carboxylic acid,
4- [2- (4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6 -(2-methoxyethoxy) pyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoic acid,
trans-4-[(3-{[2-{[4- (2- {4-[(4-carbamoylpyridin-2-yl) carbamoyl] phenyl} ethyl) phenyl] carbamoyl} -6- (piperidine-1 -Yl) pyridin-3-yl] carbamoyl} benzene-1-sulfonyl) (ethyl) amino] cyclohexane-1-carboxylic acid,
4- [2- (4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6 -Methoxypyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoic acid,
4- [2- (4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6 -(Pyrrolidin-1-yl) pyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoic acid,
4- [2- (4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6 -(Dimethylamino) pyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoic acid,
4- [2- (4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6 -Propoxypyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoic acid,
4- [2- (4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6 -(Cyclopentyloxy) pyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoic acid,
4-[{2-[{[3-({6- (cyclopropylmethoxy) -2-[(4-{[methyl ({4-[(2-sulfamoylethyl) carbamoyl] phenyl} methyl) amino) ] Methyl} phenyl) carbamoyl] pyridin-3-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4-[(2-{[(3-{[2-({4- [2- (4-{[(2S) -1-amino-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl] carbamoyl} Phenyl) ethyl] phenyl} carbamoyl) -6- (piperidin-1-yl) pyridin-3-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] (pentan-3-yl) amino} ethyl) (methyl) amino] -4-oxobutane acid,
N- [4-({[(4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide ) -6- (cyclopropylmethoxy) pyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) methyl] (methyl) amino} methyl) benzoyl] glycylglycinamide,
4- [Methyl (2-{[(3-{[2-{[4- (2- {4-[(methylsulfamoyl) carbamoyl] phenyl} ethyl) phenyl] carbamoyl} -6- (piperidine-1 -Yl) pyridin-3-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] (pentan-3-yl) amino} ethyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4-[(2-{[(3-{[2-({4- [2- (4-{[1,3-dihydroxy-2- (hydroxymethyl) propan-2-yl] carbamoyl} phenyl) ethyl ] Phenyl} carbamoyl) -6- (piperidin-1-yl) pyridin-3-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] (pentan-3-yl) amino} ethyl) (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
1- {4- [2- (4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide ) -6- (piperidin-1-yl) pyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzamide} -1-deoxy-D-glucitol,
4-[(2-{[(3-{[2-{[4- (2- {4-[(Methanesulfonyl) carbamoyl] phenyl} ethyl) phenyl] carbamoyl} -6- (piperidin-1-yl) Pyridin-3-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] (pentan-3-yl) amino} ethyl) (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4- [Methyl (2-{(pentan-3-yl) [(3-{[6- (piperidin-1-yl) -2-{[4- (2- {4-[(2-sulfamoyl Ethyl) carbamoyl] phenyl} ethyl) phenyl] carbamoyl} pyridin-3-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] amino} ethyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4-[(2-{[(3-{[2-{[4- (2- {4-[(1,1-Dioxo-1λ6,2-thiazolidin-4-yl) carbamoyl] phenyl} ethyl) phenyl) ] Carbamoyl} -6- (piperidin-1-yl) pyridin-3-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] (pentan-3-yl) amino} ethyl) (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
N- {4- [2- (4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide ) -6- (piperidin-1-yl) pyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoyl} glycylglycine,
4- [Methyl (2-{[(3-{[2-({4- [2- (4-{[(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazole-3 -Yl) methyl] carbamoyl} phenyl) ethyl] phenyl} carbamoyl) -6- (piperidin-1-yl) pyridin-3-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] (pentan-3-yl) amino} ethyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4-[{2-[{[3-({2-[(4- {2- [4-({3-[(2-hydroxyethyl) amino] -3-oxopropyl} carbamoyl) phenyl] ethyl} Phenyl) carbamoyl] -6- (piperidin-1-yl) pyridin-3-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4-[{2-[{[3-({6- (cyclopropylmethoxy) -2-[(4-{[{[4-({3-[(2-hydroxyethyl) amino] -3-oxo Propyl} carbamoyl) phenyl] methyl} (methyl) amino] methyl} phenyl) carbamoyl] pyridin-3-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4- Oxobutanoic acid,
4-[(2-{[(3-{[2-{[4-({[(4-{[(2S) -1-amino-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl] carbamoyl} Phenyl) methyl] (methyl) amino} methyl) phenyl] carbamoyl} -6- (cyclopropylmethoxy) pyridin-3-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] (pentan-3-yl) amino} ethyl) (methyl) amino ] -4-oxobutanoic acid,
4-[{2-[({3-[(2-{[4-({[(4-{[1,3-dihydroxy-2- (hydroxymethyl) propan-2-yl] carbamoyl} phenyl) methyl ] (Methyl) amino} methyl) phenyl] carbamoyl} -6-methoxypyridin-3-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
3- {3-[(trans-4-carbamoylcyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzamide} -N- (4-{[{[4-({3-[(2-hydroxyethyl) amino] -3-oxo Propyl} carbamoyl) phenyl] methyl} (methyl) amino] methyl} phenyl) -6- (piperidin-1-yl) pyridine-2-carboxamide,
1- {3-[(3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene -2-yl) carbamoyl] phenyl} -5,8,11,14,17,20,23,26-octoxa-2-thianonacosane-29-acid,
4-[{2-[({3-[(3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -4,5,6,7- Tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
trans-4-[{3-[(3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5,6 , 7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] benzene-1-sulfonyl} (ethyl) amino] cyclohexane-1-carboxylic acid,
4-[{2-[({3-[(3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4, 5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4- (Methyl {2-[{[3-({3- [1- (oxan-2-yl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene -2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} amino) -4-oxobutanoic acid,
4-[{2-[{[3-({3- [1- (17-Hydroxy-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecan-1-yl) -1H-pyrazole-4-carbonyl ] -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
N- (3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1- Benzothiophen-2-yl) -3-[(17-hydroxy-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecan-1-yl) oxy] benzamide,
4-[{2-[({3-[(6-[(carboxymethyl) carbamoyl] -3- {1- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl } -4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridin-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4- Oxobutanoic acid,
4-[{2-[({3-[(3- {1- [2- (4-carbamoylphenyl) ethyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5,6 , 7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
2-({4- [2- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6,6- Dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carbonyl] -1H-pyrazol-1-yl} methyl) benzoic acid,
4-[(2-{[(3-{[3- (1-benzyl-1H-pyrazole-4-carbonyl) -6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene- 2-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] (pentan-3-yl) amino} ethyl) (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4-[(2-{[(3-{[6- (tert-butoxycarbonyl) -3- {1- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] (pentan-3-yl) amino} ethyl) (methyl) amino] -4-oxobutane acid,
4- [Methyl (2-{(pentan-3-yl) [(3-{[3- (1-phenyl-1H-pyrazole-4-carbonyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzo Thiophen-2-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] amino} ethyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4-[(2-{[(3-{[6,6-Dimethyl-3- (1-methyl-1H-pyrazole-4-carbonyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene- 2-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] (pentan-3-yl) amino} ethyl) (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4-({4- [2- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6,6- Dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carbonyl] -1H-pyrazol-1-yl} methyl) benzoic acid,
3-({4- [2- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6,6- Dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carbonyl] -1H-pyrazol-1-yl} methyl) benzoic acid,
4-[{2-[({3-[(3- {1- [2- (3-cyanophenyl) ethyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5,6 , 7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4-[{2-[({3-[(3- {1- [2- (4-cyanophenyl) ethyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5,6 , 7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4-[{2-[({3-[(3- {1- [2- (3-cyanophenyl) -2-oxoethyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4, 5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4- {4- [2- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6,6-dimethyl -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carbonyl] -1H-pyrazol-1-yl} benzoic acid,
3- {4- [2- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6,6-dimethyl -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carbonyl] -1H-pyrazol-1-yl} benzoic acid,
4-[{2-[({3-[(6,6-Dimethyl-3- {1-[(4H-1,2,4-triazol-3-yl) methyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl } -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4-[{2-[{[3-({3- [1- (carboxymethyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1- Benzothiophen-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4-[(2-{[(3-{[3- (1-{[5- (carboxymethyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] methyl} -1H-pyrazole-4- Carbonyl) -6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] (pentan-3-yl) amino} ethyl) (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4-[{2-[{[3-({6,6-Dimethyl-3- [1- (2-phenylethyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,5,6,7-tetrahydro- 1-benzothiophen-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4-[{2-[{[3-({6,6-Dimethyl-3- [1- (3-phenylpropyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,5,6,7-tetrahydro- 1-benzothiophen-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4-[{2-[{[3-({6,6-Dimethyl-3- [1- (4-phenylbutyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,5,6,7-tetrahydro- 1-benzothiophen-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4-[(2-{[(3-{[6,6-dimethyl-3- (1-{[3- (methylcarbamoyl) phenyl] methyl} -1H-pyrazole-4-carbonyl) -4,5, 6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] (pentan-3-yl) amino} ethyl) (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4-[(2-{[(3-{[6,6-dimethyl-3- (1-{[4- (methylcarbamoyl) phenyl] methyl} -1H-pyrazole-4-carbonyl) -4,5, 6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] (pentan-3-yl) amino} ethyl) (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
N1- {2-[({3-[(3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5 , 6,7-Tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} -N4- (2- {2- [2- (2-hydroxyethoxy) ) Ethoxy] ethoxy} ethyl) -N1-methylbutanediamide,
2,2 '-({4-[{2-[({3-[(3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6 , 6-Dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxo Butanoyl} azandiyl) diacetic acid,
1-[{4-[{2-[({3-[(3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6- Dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoyl} (Methyl) amino] -1-deoxy-D-glucitol,
N1- {2-[({3-[(3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5 , 6,7-Tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} -N4- (1-{[2- (dimethylamino) ethyl] amino } -2-methyl-1-oxopropan-2-yl) -N1-methylbutanediamide,
4-[{2-[{3-[(3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5 , 6,7-Tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] benzene-1-sulfonyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
N4- {1-[(2-amino-2-methylpropyl) amino] -2-methyl-1-oxopropan-2-yl} -N1- {2-[({3-[(3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl ] Phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} -N1-methylbutanediamide,
N1- {2-[({3-[(3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5 , 6,7-Tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} -N4- (23-hydroxy-3,6,9,12,15 , 18,21-Heptaoxatricosan-1-yl) -N1-methylbutanediamide,
N1- {2-[({3-[(3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5 , 6,7-Tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} -N4, N4-bis (2- {2- [2- (2 -Hydroxyethoxy) ethoxy] ethoxy} ethyl) -N1-methylbutanediamide,
4-[{2-[{[3-({3- [1- (4-Chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1 -Benzothiophen-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4-[{2-[({3-[(6,6-dimethyl-3- {1- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -4,5,6, 7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
N4- (2-{[(2-aminoethyl) carbamoyl] amino} ethyl) -N1- {2-[({3-[(3- {1- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl ] -1H-pyrazol-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino ] Ethyl} -N1-methylbutanediamide,
N- (3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1- Benzothiophen-2-yl) -3- (ethyl {trans-4-[(2- {2- [2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy] ethoxy} ethyl) carbamoyl] cyclohexyl} sulfamoyl) benzamide,
4- (4- {4- [2- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6, 6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carbonyl] -1H-pyrazol-1-yl} butyl) benzoic acid,
N1- {2-[({3-[(3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5 , 6,7-Tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} -N4- (12-hydroxy-4,9-dioxo-3,5 , 8,10-tetraazadodecan-1-yl) -N1-methylbutanediamide,
N- (3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1- Benzothiophen-2-yl) -3-{[{2-[(dimethylcarbamoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide,
4-[{2-[({3-[(3- {1- [4- (Methanesulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5,6,7 -Tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4-[{2-[({3-[(3- {1- [3- (methanesulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5,6,7 -Tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
N- (3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1- Benzothiophen-2-yl) -3-[{trans-4-[(1-{[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2-methyl-1-oxopropan-2-yl) carbamoyl] cyclohexyl} (Ethyl) sulfamoyl] benzamide,
21-({3-[(3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5,6,7 -Tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) -22-ethyl-18-methyl-14,17-dioxo-4,7,10-trioxa-13,18,21-triazatetra Cosan-1-acid,
4-[{2-[{[3-({3- [1- (4-Chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-2- Yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
21-{[3-({3- [1- (4-Chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl} carbamoyl) phenyl Methyl} -22-ethyl-18-methyl-14,17-dioxo-4,7,10-trioxa-13,18,21-triazatetracosane-1-acid,
trans-4-{[3-({3- [1- (4-Chlorophenyl) -1H-pyrazol-4-carbonyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl} carbamoyl ) Benzene-1-sulfonyl] (ethyl) amino} cyclohexane-1-carboxylic acid,
1- (trans-4-{[3-({3- [1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-2- Yl} carbamoyl) benzene-1-sulfonyl] (ethyl) amino} cyclohexyl) -1-oxo-5,8,11-trioxa-2-azatetradecane-14-acid,
4-[(2-{[3-({3- [1- (4-Chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl } Carbamoyl) benzene-1-sulfonyl] (pentan-3-yl) amino} ethyl) (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
21- [3-({3- [1- (4-Chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl} carbamoyl) benzene- 1-sulfonyl] -22-ethyl-18-methyl-14,17-dioxo-4,7,10-trioxa-13,18,21-triazatetracosane-1-acid,
4-[{2-[{[3-({6-acetyl-3- [1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,5,6,7-tetrahydrothieno [2, 3-c] pyridin-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4-[{2-[{[3-({3- [1- (4-Chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -6-cyclopropyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2 , 3-c] pyridin-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
N1- {2-[{[3-({3- [1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -6-cyclopropyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2, 3-c] pyridin-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} -N4- (2- {2- [2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy] ethoxy} ethyl ) -N1-methylbutanediamide,
N- {3- [1- (4-Chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl} -3- (ethyl {trans- 4-[(2- {2- [2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy] ethoxy} ethyl) carbamoyl] cyclohexyl} sulfamoyl) benzamide,
N- {3- [1- (4-Chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl} -3-[{trans-4 -[(1-{[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2-methyl-1-oxopropan-2-yl) carbamoyl] cyclohexyl} (ethyl) sulfamoyl] benzamide,
4-[{2-[{[3-({6- (tert-butoxycarbonyl) -3- [1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,5,6,7- Tetrahydrothieno [2,3-c] pyridin-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4-[{2-[{[3-({3- [1- (4-Chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -6- (methoxycarbonyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridin-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4-[{2-[{[3-({3- [1- (4-Chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,7-dihydro-5H-thieno [2,3-c] pyran -2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4-[{2-[{[3-({3- [1- (4-Chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,7-dihydro-5H-thieno [2,3-c] thiopyran -2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4-[{2-[{[3-({3- [1- (4-Chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -6- (dimethylcarbamoyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridin-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4-[{2-[{[3-({3- [1- (4-Chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -6- (methanesulfonyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridin-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
N- {3- [1- (4-Chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl} -3- (ethyl {trans- 4-[(methanesulfonyl) carbamoyl] cyclohexyl} sulfamoyl) benzamide,
N- {3- [1- (4-Chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl} -3- (ethyl {trans- 4-[(methylsulfamoyl) carbamoyl] cyclohexyl} sulfamoyl) benzamide,
trans-4-{[3-({3- [1- (4-Chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -6-cyclopropyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3- c] pyridin-2-yl} carbamoyl) benzene-1-sulfonyl] (ethyl) amino} cyclohexane-1-carboxylic acid,
N- {3- [1- (4-Chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -6-cyclopropyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridin-2-yl } -3- (Ethyl {trans-4-[(methanesulfonyl) carbamoyl] cyclohexyl} sulfamoyl) benzamide,
N1- {2-[({3-[(3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5 , 6,7-Tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} -N4- [2- (2-hydroxyethoxy) ethyl] -N1- Methylbutanediamide,
N1- {2-[({3-[(3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5 , 6,7-Tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} -N4- {2- [2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy] Ethyl} -N1-methylbutanediamide.

（９）本発明の他の態様としては、
下記群から選択される化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである：
4-{3-[4-({2-[({3-[(モルホリン-4-イル)メチル]フェニル}メチル)アミノ]-1H-インドール-3-カルボニル}アミノ)フェニル]プロピル}安息香酸、
4-[(2-{7-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル}エチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[{2-[{[3-({3-[ジメトキシ(フェニル)アセチル]-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[{2-[{[3-({6,6-ジメチル-3-[オキソ(フェニル)アセチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸ナトリウム。 (9) As another aspect of the present invention,
It is to provide a compound selected from the following group or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
4- {3- [4-({2-[({3-[(morpholin-4-yl) methyl] phenyl} methyl) amino] -1H-indole-3-carbonyl} amino) phenyl] propyl} benzoic acid ,
4-[(2- {7-[(3- {1- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5, 6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] -3,4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl} ethyl) (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4-[{2-[{[3-({3- [Dimethoxy (phenyl) acetyl] -6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl} carbamoyl) Phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4-[{2-[{[3-({6,6-Dimethyl-3- [oxo (phenyl) acetyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl} carbamoyl) Phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoate sodium.

（１０）本発明の他の態様としては、
前記式［Ｉ−ａ］において、
Ｗが、>ＣＲ１１Ｒ１２、-Ｏ-、-Ｓ-、又は>ＮＲ１３であり；
このとき、Ｒ１１及びＲ１２は、同一に水素原子又は同一にメチルであり；
Ｒ１３は、
シクロプロピル、
アセチル、
メトキシカルボニル、
ブトキシカルボニル、
メチルアミノカルボニル（該メチルアミノカルボニルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、
ジメチルアミノカルボニル、又は
メチルスルホニル
であり；
Ｒ２が、
メチル（該メチルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、
１個の下記式［IV−１］で表される構造で置換されているエチル、 (10) As another aspect of the present invention,
In the formula [Ia],
W is> CR 11 R 12 , —O—, —S—, or> NR 13 ;
Where R 11 and R 12 are the same hydrogen atom or the same methyl;
R 13 is
Cyclopropyl,
Acetyl,
Methoxycarbonyl,
Butoxycarbonyl,
Methylaminocarbonyl (which may be substituted with one carboxy),
Dimethylaminocarbonyl or methylsulfonyl;
R 2 is
Methyl (which may be substituted with one carboxy),
1 ethyl substituted with a structure represented by the following formula [IV-1],

Figure 2018083767
（ここで、式［IV−１］中、
Ｒ６１は、ヒドロキシであり、
ｐ１は、５である。）
フェニル（該フェニルは、塩素原子、トリフルオロメチル、及びメチルスルホニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）、
テトラヒドロピラニル、
ベンジル（該ベンジルのフェニルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、
フェニルエチル（該フェニルエチルのフェニルは、１個のシアノで置換されてもよく、また、該フェニルエチルのエチルは、１個のオキソで置換されてもよい。）、
フェニルプロピル、
フェニルブチル（該フェニルブチルのフェニルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、又は
トリアゾリルメチル（該トリアゾリルメチルのトリアゾリルは、１個のカルボキシメチルで置換されてもよい。）
であり；
Ｒ３が、下記式［III−ａ］、［III−ｂ］、［III−ｄ］、又は［III−ｆ］で表される構造のいずれかであり、
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-1],
R 61 is hydroxy;
p1 is 5. )
Phenyl (the phenyl may be substituted with 1 to 2 groups selected from the group consisting of a chlorine atom, trifluoromethyl, and methylsulfonyl).
Tetrahydropyranyl,
Benzyl (the phenyl of the benzyl may be substituted with one carboxy),
Phenylethyl (the phenylethyl of which may be substituted with one cyano and the ethyl of the phenylethyl may be substituted with one oxo),
Phenylpropyl,
Phenylbutyl (the phenyl of the phenylbutyl may be substituted with one carboxy), or triazolylmethyl (the triazolyl of the triazolylmethyl may be substituted with one carboxymethyl. )
Is;
R 3 is any one of the structures represented by the following formulas [III-a], [III-b], [III-d], or [III-f],

Figure 2018083767
ここで、
（ａ）Ｒ３が前記式［III−ａ］で表される構造であるとき、
Ｒ３１は、
エチルカルボニル（該エチルカルボニルは、置換基群Ｑ１−ｄから選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、又は
ジメチルアミノカルボニルであり；
Ｒ４１は、メチルであり；
Ｒ５１は、ペンチルであり；
置換基群Ｑ１−ｄは、
カルボキシ、
エチルアミノカルボニル［該エチルアミノカルボニルは、１個のエチルアミノカルボニル（該エチルアミノカルボニルは、アミノで置換されてもよい。）で置換されてよい。］、
プロピルアミノカルボニル［該プロピルアミノカルボニルは、１個のエチルアミノカルボニル（該エチルアミノカルボニルは、１個のジメチルアミノで置換されてもよい。）、又はブチルアミノカルボニル（該ブチルアミノカルボニルは、１個のアミノで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。］、
１個の下記式［IV−３］で表される構造で置換されているＣ１−４アルキルアミノカルボニル、
Figure 2018083767
 here,
(A) when R 3 is a structure represented by the formula [III-a],
R 31 is
Ethylcarbonyl (the ethylcarbonyl may be substituted with one group selected from substituent group Q1-d), or dimethylaminocarbonyl;
R 41 is methyl;
R 51 is pentyl;
Substituent group Q1-d is:
Carboxy,
Ethylaminocarbonyl [The ethylaminocarbonyl may be substituted with one ethylaminocarbonyl (the ethylaminocarbonyl may be substituted with amino). ],
Propylaminocarbonyl [the propylaminocarbonyl is one ethylaminocarbonyl (the ethylaminocarbonyl may be substituted with one dimethylamino), or butylaminocarbonyl (the butylaminocarbonyl is one And may be substituted with one group selected from the group consisting of: ],
One C 1-4 alkylaminocarbonyl substituted with one structure represented by the following formula [IV-3],

Figure 2018083767
（ここで、式［IV−３］中、
Ｒ６３が、ヒドロキシであるとき、
ｐ３は、１〜３、若しくは７の整数であり、又は
Ｒ６３が、カルボキシであるとき、
ｐ３は、３である。）
ヘキシル（メチル）アミノカルボニル（該ヘキシル（メチル）アミノカルボニルは、１〜５個のヒドロキシで置換されてもよい。）、
２個の下記式［IV−４］で表される構造で置換されているジエチルアミノカルボニル、
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-3],
When R 63 is hydroxy,
p3 is an integer from 1 to 3, or 7, or when R 63 is carboxy,
p3 is 3. )
Hexyl (methyl) aminocarbonyl (the hexyl (methyl) aminocarbonyl may be substituted with 1 to 5 hydroxys),
Diethylaminocarbonyl substituted with two structures represented by the following formula [IV-4],

Figure 2018083767
（ここで、式［IV−４］中、
Ｒ６４は、ヒドロキシであり、
ｐ４は、３である。）
及び
１個の下記式［VI−１］で表される構造で置換されているエチルアミノカルボニル
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-4],
R 64 is hydroxy;
p4 is 3. )
And one ethylaminocarbonyl substituted with a structure represented by the following formula [VI-1]

Figure 2018083767
（ここで、式［VI−１］中、
Ｒ８１が、ヒドロキシであるときは、
ｑ１は、２であり、又は
Ｒ８１が、アミノであるときは、
ｑ１は、１である。）
からなる群であり；
（ｂ）Ｒ３が前記［III−ｂ］で表される構造であるとき、
Ｒ３２は、エチルカルボニル（該エチルカルボニルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）であり；
Ｒ４２は、メチルであり；
Ｒ５２は、ペンチルであり；
（ｃ）Ｒ３が前記［III−ｄ］で表される構造であるとき、
Ｚ２は、>ＣＨＲ３５であり；
Ｒ３５は、
カルボキシ、
プロピルアミノカルボニル［該プロピルアミノカルボニルは、１個のエチルアミノカルボニル（該エチルアミノカルボニルは、１個のジメチルアミノで置換されてもよい。）で置換されてもよい。］、
１個の下記式［IV−６］で表される構造で置換されているエチルアミノカルボニル、
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [VI-1]
When R 81 is hydroxy,
q1 is 2, or when R 81 is amino,
q1 is 1. )
A group consisting of;
(B) when R 3 is a structure represented by the above [III-b],
R 32 is ethylcarbonyl (which may be substituted with one carboxy);
R 42 is methyl;
R 52 is pentyl;
(C) when R 3 is a structure represented by the above [III-d],
Z 2 is> CHR 35 ;
R 35 is
Carboxy,
Propylaminocarbonyl [The propylaminocarbonyl may be substituted with one ethylaminocarbonyl (the ethylaminocarbonyl may be substituted with one dimethylamino). ],
Ethylaminocarbonyl substituted with one structure represented by the following formula [IV-6],

Figure 2018083767
（ここで、式［IV−６］中、
Ｒ６６は、ヒドロキシ又はカルボキシであり、
ｐ６は、３である。）
メチルスルホニルアミノカルボニル、又は
メチルアミノスルホニルアミノカルボニル
であり；
Ｒ５４は、エチルであり；
ｍは、１であり；
（ｄ）Ｒ３が前記［III−ｆ］で表される構造であるとき、
Ｚ４は、式−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、又は式−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ３９は、１個の下記式［IV−７］で表される構造で置換されているエチル
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-6]
R 66 is hydroxy or carboxy;
p6 is 3. )
Methylsulfonylaminocarbonyl or methylaminosulfonylaminocarbonyl;
R 54 is ethyl;
m is 1;
(D) when R 3 is a structure represented by the above [III-f],
Z 4 is a formula —OCH 2 CH 2 O—, or a formula —CH 2 SCH 2 CH 2 O—;
R 39 represents one ethyl substituted with a structure represented by the following formula [IV-7]

Figure 2018083767
（ここで、式［IV−７］中、
Ｒ６７がヒドロキシであるとき、
ｐ７は、４であり、又は
Ｒ６７がカルボキシであるとき、
ｐ７は、７である。）
である、（３）に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-7]
When R 67 is hydroxy,
p7 is 4, or when R 67 is carboxy,
p7 is 7. )
(3) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

（１１）本発明の他の態様としては、
前記式［Ｉ−ｂ］において、
環Ａ２が、フェニル又は３−ピラゾリルであり；
ここで、環Ａ２がフェニルのとき
Ｘは、-ＮＨ-であり；
Ｒ２は、
水素原子、
フェニル（該フェニルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、
ベンジル（該ベンジルのフェニルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、
フェネチル（該フェネチルのフェニルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、又は
フェニルプロピル（該フェニルプロピルのフェニルは、置換基群Ｐ１−ｅから選ばれる１個の基で置換されてもよい。）
であり；
置換基群Ｐ１−ｅは
カルボキシ、
カルバモイル、
メチルスルホニルアミノカルボニル、及び
メトキシカルボニル
からなる群であり；
ここで、環Ａ２が３−ピラゾリルであるとき、
Ｘは、単結合であり；
Ｒ２は、フェニル（該フェニルは、塩素原子及びトリフルオロメチルからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）
であり；
Ｒ３が、下記式［III−ａ］、［III−ｃ］、［III−ｄ］、［III−ｅ］、又は［III−ｆ］で表される構造のいずれかであり； (11) As another aspect of the present invention,
In the formula [Ib],
Ring A 2 is phenyl or 3-pyrazolyl;
Where X is —NH— when ring A 2 is phenyl;
R 2 is
Hydrogen atom,
Phenyl (which may be substituted with one carboxy),
Benzyl (the phenyl of the benzyl may be substituted with one carboxy),
Phenethyl (the phenyl of the phenethyl may be substituted with one carboxy), or phenylpropyl (the phenyl of the phenylpropyl may be substituted with one group selected from the substituent group P1-e) Good.)
Is;
Substituent group P1-e is carboxy,
Carbamoyl,
A group consisting of methylsulfonylaminocarbonyl and methoxycarbonyl;
Here, when ring A 2 is 3-pyrazolyl,
X is a single bond;
R 2 is phenyl (the phenyl may be substituted with 1 to 2 groups selected from the group consisting of a chlorine atom and trifluoromethyl, the same or different).
Is;
R 3 is any one of the structures represented by the following formulas [III-a], [III-c], [III-d], [III-e], or [III-f];

Figure 2018083767
ここで、
（ａ）Ｒ３が前記式［III−ａ］で表される構造であるとき、
Ｒ３１は、
水素原子、
アミノスルホニル、
メチルカルボニル［該メチルカルボニルは、置換基群Ｑ１−ｅから選ばれる１個の基、又は１個のピロリジニルスルホニルアミノ（該ピロリジニルスルホニルアミノは、１個のカルバモイルで置換されてもよい。）で置換されてもよい。］、
シクロへキシルカルボニル（該シクロへキシルカルボニルは、１〜４個のヒドロキシで置換されてもよい。）、
フェニルカルボニル（該フェニルカルボニルは、１個のスルホで置換されてもよい。）、
ピリジルカルボニル［該ピリジルカルボニルは、１個のチオモルホリノカルボニル（該チオモルホリノカルボニルは、１〜２個のオキソで置換されてもよい。）で置換されてもよい。］、
テトラヒドロピリミジニルカルボニル（該テトラヒドロピリミジニルカルボニルは、アミノ及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、
チアジアジニルカルボニル（該チアジアジニルカルボニルは、メチル及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、
４，６−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルボニル（該４，６−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルボニルは、１〜２個のオキソで置換されてもよい。）、
１，２，３，４−テトラヒドロプテリジニルカルボニル（該１，２，３，４−テトラヒドロプテリジニルカルボニルは、ヒドロキシ及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（ヘキサヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール−１（２Ｈ）−イル）アセチル（該（ヘキサヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール−１（２Ｈ）−イル）アセチルのヘキサヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール−１（２Ｈ）−イルは、１〜２個のオキソで置換されてもよい。）、
ピラゾリルアセチル（該ピラゾリルアセチルは、１個のスルファモイルで置換されてもよい。）、
ピリミジニルアセチル（該ピリミジニルアセチルのピリミジニルは、１〜２個のヒドロキシで置換されてもよい。）、
ブトキシカルボニル、
メチルアミノカルボニル（該メチルアミノカルボニルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、
プロピルアミノカルボニル（該プロピルアミノカルボニルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、
フェニルアミノカルボニル（該フェニルアミノカルボニルは、１〜２個のカルボキシで、又は１個のスルファモイルで置換されてもよい。）、
メトキシカルボニルアミノスルホニル（該メトキシカルボニルアミノスルホニルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、又は
下記式［Ｖ−１］で表される構造
Figure 2018083767
 here,
(A) when R 3 is a structure represented by the formula [III-a],
R 31 is
Hydrogen atom,
Aminosulfonyl,
Methylcarbonyl [wherein the methylcarbonyl is one group selected from substituent group Q1-e, or one pyrrolidinylsulfonylamino (the pyrrolidinylsulfonylamino may be substituted with one carbamoyl) .) May be substituted. ],
Cyclohexylcarbonyl (which may be substituted with 1 to 4 hydroxys),
Phenylcarbonyl (which may be substituted with one sulfo),
Pyridylcarbonyl [the pyridylcarbonyl may be substituted with one thiomorpholinocarbonyl, which may be substituted with 1 to 2 oxo. ],
Tetrahydropyrimidinylcarbonyl (this tetrahydropyrimidinylcarbonyl may be substituted with 1 to 3 groups selected from the same or different from the group consisting of amino and oxo),
Thiadiazinylcarbonyl (which may be substituted with 1 to 3 groups selected from the same or different from the group consisting of methyl and oxo),
4,6-dihydro-2H-thieno [3,4-c] pyrazol-3-ylcarbonyl (the 4,6-dihydro-2H-thieno [3,4-c] pyrazol-3-ylcarbonyl has 1 to May be substituted with two oxo),
1,2,3,4-tetrahydropteridinylcarbonyl (the 1,2,3,4-tetrahydropteridinylcarbonyl is 1 to 3 groups selected from the group consisting of hydroxy and oxo, the same or different) May be substituted with
(Hexahydroimidazo [4,5-d] imidazol-1 (2H) -yl) acetyl (the hexahydroimidazo [4,5-d] imidazol-1 (2H) -yl) acetyl hexahydroimidazo [4 , 5-d] imidazol-1 (2H) -yl may be substituted with 1-2 oxo).
Pyrazolylacetyl (which may be substituted with one sulfamoyl),
Pyrimidinylacetyl (the pyrimidinyl of the pyrimidinylacetyl may be substituted with 1 to 2 hydroxys),
Butoxycarbonyl,
Methylaminocarbonyl (which may be substituted with one carboxy),
Propylaminocarbonyl (which may be substituted with one carboxy),
Phenylaminocarbonyl (which may be substituted with 1 to 2 carboxy or 1 sulfamoyl),
Methoxycarbonylaminosulfonyl (this methoxycarbonylaminosulfonyl may be substituted with one carboxy), or a structure represented by the following formula [V-1]

Figure 2018083767
（ここで、式［Ｖ−１］中、
Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、及びＲ７４は、同一にメチルであり、
Ｒ７５は、ギ酸イオンである。）
であり；
Ｒ４１は、水素原子又はメチルであり；
Ｒ５１は、水素原子、メチル、プロピル、ペンチル、ヘプチル、又はシクロペンチルであり；
置換基群Ｑ１−ｅは、
カルボキシ、
メチルスルホニルアミノカルボニル、
プロピルアミノカルボニル［該プロピルアミノカルボニルは、１個のエチルアミノカルボニル（該エチルアミノカルボニルは、１個のジメチルアミノで置換されてもよい。）で置換されてよい。］、
１個の下記式［IV−３］で表される構造で置換されているエチルアミノカルボニル、
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [V-1],
R 71 , R 72 , R 73 , and R 74 are identically methyl,
R 75 is a formate ion. )
Is;
R 41 is a hydrogen atom or methyl;
R 51 is a hydrogen atom, methyl, propyl, pentyl, heptyl, or cyclopentyl;
Substituent group Q1-e is:
Carboxy,
Methylsulfonylaminocarbonyl,
Propylaminocarbonyl [The propylaminocarbonyl may be substituted with one ethylaminocarbonyl (the ethylaminocarbonyl may be substituted with one dimethylamino). ],
1 ethylaminocarbonyl substituted with one structure represented by the following formula [IV-3],

Figure 2018083767
（ここで、式［IV−３］中、
Ｒ６３は、ヒドロキシ又はカルボキシであり、
ｐ３は、３である。）
及び
へキシル（メチル）アミノカルボニル（該へキシル（メチル）アミノカルボニルは、１〜５個のヒドロキシで置換されてもよい。）、
からなる群であり；
（ｂ）Ｒ３が前記［III−ｃ］で表される構造であるとき、
Ｚ１は、>ＮＲ３４であり；
Ｒ３４は、エチルカルボニル（該エチルカルボニルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）であり；
Ｒ５３は、メチルであり；
ｌは、０であり；
（ｃ）Ｒ３が前記［III−ｄ］で表される構造であるとき、
Ｚ２は、>ＣＨＲ３５、又は>ＮＲ３６であり；
Ｒ３５は、カルボキシであり；
Ｒ３６は、
アミノスルホニル、
メチル（該メチルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、又は
メチルアミノカルボニル（該メチルアミノカルボニルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）
であり；
Ｒ５４は、エチルであり；
ｍは、１であり；
（ｄ）Ｒ３が前記［III−ｅ］で表される構造であるとき、
Ｚ３は、>ＣＨＲ３７、-Ｏ-、又は>ＮＲ３８であり；
Ｚ３が、>ＣＨＲ３７であるとき、
Ｒ３７は、
メチルアミノ、
エチルカルボニル（メチル）アミノ（該エチルカルボニル（メチル）アミノは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、又は
ブトキシカルボニル（メチル）アミノ
であり；
ｎは、０であり；
Ｚ３が、-Ｏ-であるとき、
ｎは、１であり；
Ｚ３が、>ＮＲ３８であるとき、
Ｒ３８は、
エチルカルボニル（該エチルカルボニルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、又は
ブトキシカルボニル（Ｃ１−３アルキル）アミノ
であり；
ｎは、１であり；
（ｅ）Ｒ３が前記［III−ｆ］で表される構造であるとき、
Ｚ４は、式−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ３９は、下記式［IV−７］で表される構造で置換されているエチル
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-3],
R 63 is hydroxy or carboxy;
p3 is 3. )
And hexyl (methyl) aminocarbonyl (the hexyl (methyl) aminocarbonyl may be substituted with 1 to 5 hydroxys),
A group consisting of;
(B) when R 3 is a structure represented by the above [III-c],
Z 1 is> NR 34 ;
R 34 is ethylcarbonyl (which may be substituted with one carboxy);
R 53 is methyl;
l is 0;
(C) when R 3 is a structure represented by the above [III-d],
Z 2 is> CHR 35 or> NR 36 ;
R 35 is carboxy;
R 36 is
Aminosulfonyl,
Methyl (the methyl may be substituted with one carboxy) or methylaminocarbonyl (The methylaminocarbonyl may be substituted with one carboxy)
Is;
R 54 is ethyl;
m is 1;
(D) when R 3 is a structure represented by the above [III-e],
Z 3 is> CHR 37 , —O—, or> NR 38 ;
When Z 3 is> CHR 37 ,
R 37 is
Methylamino,
Ethylcarbonyl (methyl) amino (the ethylcarbonyl (methyl) amino may be substituted with one carboxy), or butoxycarbonyl (methyl) amino;
n is 0;
When Z 3 is —O—,
n is 1;
When Z 3 is> NR 38 ,
R 38 is
Ethylcarbonyl (which may be substituted with one carboxy), or butoxycarbonyl (C 1-3 alkyl) amino;
n is 1;
(E) when R 3 is a structure represented by the above [III-f],
Z 4 is of the formula —CH 2 SCH 2 CH 2 O—;
R 39 is ethyl substituted with a structure represented by the following formula [IV-7]

Figure 2018083767
（ここで、式［IV−７］中、
Ｒ６７は、カルボキシであり、
ｐ７は、７である。）
である、（５）に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-7]
R 67 is carboxy;
p7 is 7. )
(5) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

（１２）本発明の他の態様としては、
前記式［Ｉ−ｃ］において、
Ｒ１５が、
塩素原子、
ヒドロキシ、
メトキシ（該メトキシは、１個のシクロプロピルで置換されてもよい。）、
エトキシ（該エトキシは、１個のメトキシで置換されてもよい。）、
プロポキシ、
シクロペンチルオキシ、
エチルアミノ（該エチルアミノは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、
ジメチルアミノ、
ピロリジノ、
ピペリジノ、
モルホリノ、
ピペラジノ（該ピペラジノは、１個のメチルで置換されてもよい。）、又は
ピラゾリル（該ピラゾリルは、１個のメチルで置換されてもよい。）
であり；
環Ａ２が、フェニル又は３−ピリジルであり；
Ｒ２が、
水素原子、
フェネチル（該フェネチルのフェニルは、置換基群Ｐ１−ｆから選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
ピリジルオキシエチル（該ピリジルオキシエチルのピリジルオキシは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、
ピリジルメトキシ（該ピリジルメトキシのピリジルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、
フェノキシ（該フェノキシは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、
ピリジルオキシ（該ピリジルオキシは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、又は
Ｎ，Ｎ−ベンジル（メチル）メチル（該Ｎ，Ｎ−ベンジル（メチル）メチルのフェニルは、置換基群Ｐ２−ｆから選ばれる１個の基で置換されてもよい。）
であり；
置換基群Ｐ１−ｆは
カルボキシ、
カルバモイル、
メトキシアミノカルボニル、
メチルスルホニルアミノカルボニル、
メチルアミノスルホニルアミノカルボニル、
メチルアミノカルボニル［該メチルアミノカルボニルは、１個のメチルアミノカルボニル（該メチルアミノカルボニルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）で置換されてもよい。］、
エチルアミノカルボニル［該エチルアミノカルボニルは、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ジメチルアミノ、及びエチルアミノカルボニル（該エチルアミノカルボニルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。］、
ブチルアミノカルボニル（該ブチルアミノカルボニルは、１〜３個のヒドロキシで置換されてもよい。）、
ヘキシルアミノカルボニル（該へキシルアミノカルボニルは、１〜５個のヒドロキシで置換されてもよい。）、
１個の下記式［IV−2］で表される基で置換されているエチルアミノカルボニル、 (12) As another aspect of the present invention,
In the formula [Ic],
R 15 is
Chlorine atom,
Hydroxy,
Methoxy (which may be substituted with one cyclopropyl),
Ethoxy (which may be substituted with one methoxy),
Propoxy,
Cyclopentyloxy,
Ethylamino (the ethylamino may be substituted with one hydroxy),
Dimethylamino,
Pyrrolidino,
Piperidino,
Morpholino,
Piperazino (the piperazino may be substituted with one methyl), or pyrazolyl (the pyrazolyl may be substituted with one methyl)
Is;
Ring A 2 is phenyl or 3-pyridyl;
R 2 is
Hydrogen atom,
Phenethyl (the phenyl of the phenethyl may be substituted with one group selected from the substituent group P1-f),
Pyridyloxyethyl (the pyridyloxy of the pyridyloxyethyl may be substituted with one carboxy),
Pyridylmethoxy (the pyridyl of the pyridylmethoxy may be substituted with one carboxy),
Phenoxy, which may be substituted with one carboxy,
Pyridyloxy (the pyridyloxy may be substituted with one carboxy), or N, N-benzyl (methyl) methyl (the phenyl of the N, N-benzyl (methyl) methyl) is a substituent group P2. (It may be substituted with one group selected from -f.)
Is;
Substituent group P1-f is carboxy,
Carbamoyl,
Methoxyaminocarbonyl,
Methylsulfonylaminocarbonyl,
Methylaminosulfonylaminocarbonyl,
Methylaminocarbonyl [The methylaminocarbonyl may be substituted with one methylaminocarbonyl (the methylaminocarbonyl may be substituted with one carboxy). ],
Ethylaminocarbonyl [the ethylaminocarbonyl is identically selected from the group consisting of hydroxy, carboxy, carbamoyl, sulfamoyl, dimethylamino, and ethylaminocarbonyl, wherein the ethylaminocarbonyl may be substituted with one hydroxy). Alternatively, it may be substituted with 1 to 2 groups selected differently. ],
Butylaminocarbonyl (which may be substituted with 1 to 3 hydroxys),
Hexylaminocarbonyl (the hexylaminocarbonyl may be substituted with 1 to 5 hydroxys),
Ethylaminocarbonyl substituted with one group represented by the following formula [IV-2],

Figure 2018083767
（ここで、式［IV−2］中、
Ｒ６２は、ヒドロキシであり、
ｐ２は、３である。）
イソチアゾリジニルアミノカルボニル（該イソチアゾリジニルアミノカルボニルのイソチアゾリジニルは、１〜２個のオキソで置換されてもよい。）、
テトラゾリルアミノカルボニル、
ピリジルアミノカルボニル（該ピリジルアミノカルボニルのピリジルは、１個のカルバモイルで置換されてもよい。）、及び
ジメチルアミノカルボニル（該ジメチルアミノカルボニルは、１個のテトラゾリルで置換されてもよい。）
からなる群であり；
置換基群Ｐ２−ｆは
カルボキシ、
カルバモイル、
メチルアミノカルボニル［該メチルアミノカルボニルは、１個のメチルアミノカルボニル（該メチルアミノカルボニルは、１個のカルバモイルで置換されてもよい。）で置換されてもよい。］、
エチルアミノカルボニル［該エチルアミノカルボニルは、ヒドロキシ、カルバモイル、スルファモイル、及びエチルアミノカルボニル（該エチルアミノカルボニルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。］、及び
ブチルアミノカルボニル（該ブチルアミノカルボニルは、１〜３個のヒドロキシで置換されてもよい。）
からなる群であり；
Ｒ３が、下記式［III−ａ］、［III−ｄ］、又は［III−ｅ］で表される構造のいずれかであり；
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-2]
R 62 is hydroxy;
p2 is 3. )
Isothiazolidinylaminocarbonyl (the isothiazolidinyl of the isothiazolidinylaminocarbonyl may be substituted with 1 to 2 oxo),
Tetrazolylaminocarbonyl,
Pyridylaminocarbonyl (the pyridyl of the pyridylaminocarbonyl may be substituted with one carbamoyl), and dimethylaminocarbonyl (the dimethylaminocarbonyl may be substituted with one tetrazolyl)
A group consisting of;
Substituent group P2-f is carboxy,
Carbamoyl,
Methylaminocarbonyl [The methylaminocarbonyl may be substituted with one methylaminocarbonyl (the methylaminocarbonyl may be substituted with one carbamoyl). ],
Ethylaminocarbonyl [the ethylaminocarbonyl is selected from the group consisting of hydroxy, carbamoyl, sulfamoyl, and ethylaminocarbonyl (the ethylaminocarbonyl may be substituted with one hydroxy) identically or differently. It may be substituted with 1 to 2 groups. And butylaminocarbonyl (the butylaminocarbonyl may be substituted with 1 to 3 hydroxys)
A group consisting of;
R 3 is any one of the structures represented by the following formulas [III-a], [III-d], or [III-e];

Figure 2018083767
ここで、
（ａ）Ｒ３が前記式［III−ａ］で表される構造であるとき、
Ｒ３１は、エチルカルボニル（該エチルカルボニルは、置換基群Ｑ１−ｆから選ばれる１個の基で置換されてもよい。）であり；
Ｒ４１は、メチルであり；
Ｒ５１は、ペンチルであり；
置換基群Ｑ１−ｆは、
カルボキシ、
メチルスルホニルアミノカルボニル、
１個の下記式［IV−３］で表される構造で置換されているエチルアミノカルボニル、
Figure 2018083767
 here,
(A) when R 3 is a structure represented by the formula [III-a],
R 31 is ethylcarbonyl (which may be substituted with one group selected from substituent group Q1-f);
R 41 is methyl;
R 51 is pentyl;
Substituent group Q1-f is
Carboxy,
Methylsulfonylaminocarbonyl,
1 ethylaminocarbonyl substituted with one structure represented by the following formula [IV-3],

Figure 2018083767
（ここで、式［IV−３］中、
Ｒ６３は、ヒドロキシ又はカルボキシであり、
ｐ３は、３である。）
及び
ピペリジノカルボニル
からなる群であり；
（ｂ）Ｒ３が前記［III−ｄ］で表される構造であるとき、
Ｚ２は、>ＣＨＲ３５であり；
Ｒ３５は、
カルボキシ、
カルバモイル、
プロピルアミノカルボニル［該プロピルアミノカルボニルは、１個のエチルアミノカルボニル（該エチルアミノカルボニルは、１個のジメチルアミノで置換されてもよい。）で置換されてもよい。］、
１個の下記式［IV−６］で表される構造で置換されているエチルアミノカルボニル、
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-3],
R 63 is hydroxy or carboxy;
p3 is 3. )
And piperidinocarbonyl;
(B) when R 3 is a structure represented by the above [III-d],
Z 2 is> CHR 35 ;
R 35 is
Carboxy,
Carbamoyl,
Propylaminocarbonyl [The propylaminocarbonyl may be substituted with one ethylaminocarbonyl (the ethylaminocarbonyl may be substituted with one dimethylamino). ],
Ethylaminocarbonyl substituted with one structure represented by the following formula [IV-6],

Figure 2018083767
（ここで、式［IV−６］中、
Ｒ６６は、ヒドロキシであり、
ｐ６は、３である。）
メチルスルホニルアミノカルボニル、又は
メチルアミノスルホニルアミノカルボニル
であり；
Ｒ５４は、エチルであり；
ｍが、１であり；
（ｃ）Ｒ３が前記［III−ｅ］で表される構造であるとき、
Ｚ３は、-Ｏ-であり；
ｎが、１
である、（７）に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-6]
R 66 is hydroxy;
p6 is 3. )
Methylsulfonylaminocarbonyl or methylaminosulfonylaminocarbonyl;
R 54 is ethyl;
m is 1;
(C) when R 3 is a structure represented by the above [III-e],
Z 3 is —O—;
n is 1
(7) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

（１３）本発明の他の態様としては、
（１）〜（１２）のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を提供することである。
（１４）本発明の他の態様としては、
（１）〜（１２）のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＮａＰｉ２ｂ阻害剤を提供することである。
（１５）本発明の他の態様としては、
（１）〜（１２）のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するリン吸収抑制剤を提供することである。
（１６）本発明の他の態様としては、
（１）〜（（１２）のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するナトリウム吸収抑制剤を提供することである。
（１７）本発明の他の態様としては、
（１）〜（１２）のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する高リン血症の予防薬又は治療薬を提供することである。 (13) As another aspect of the present invention,
(1) It is providing the pharmaceutical which contains the compound or its pharmaceutically acceptable salt of any one of (12) as an active ingredient.
(14) As another aspect of the present invention,
(1) It is providing the NaPi2b inhibitor which contains the compound or its pharmaceutically acceptable salt of any one of (12) as an active ingredient.
(15) As another aspect of the present invention,
(1) It is providing the phosphorus absorption inhibitor which contains the compound or its pharmaceutically acceptable salt of any one of (12) as an active ingredient.
(16) As another aspect of the present invention,
It is to provide a sodium absorption inhibitor containing the compound according to any one of (1) to (12) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
(17) As another aspect of the present invention,
(1) It is to provide a prophylactic or therapeutic agent for hyperphosphatemia comprising the compound according to any one of (12) to (12) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

本発明により、優れたＮａＰｉ２ｂ阻害作用を有する化合物を提供することが可能となった。
本発明化合物はＮａＰｉ２ｂ阻害作用を有する。本発明化合物を有効成分とする医薬は、高リン血症やＣＫＤ−ＭＢＤの予防又は治療に有効な医薬となり得る。 According to the present invention, it has become possible to provide a compound having an excellent NaPi2b inhibitory action.
The compound of the present invention has a NaPi2b inhibitory action. A pharmaceutical comprising the compound of the present invention as an active ingredient can be a pharmaceutical effective for the prevention or treatment of hyperphosphatemia and CKD-MBD.

本発明は、優れたＮａＰｉ２ｂ阻害作用を有する前記式［Ｉ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供する。   The present invention provides a compound represented by the above formula [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof having an excellent NaPi2b inhibitory action.

以下に、本発明の化合物についてさらに詳細に説明するが、本発明は、例示されたものに特に限定されない。   Hereinafter, the compounds of the present invention will be described in more detail, but the present invention is not particularly limited to those exemplified.

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。   The “halogen atom” refers to a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.

「Ｃ１−２アルキル」とは、炭素原子を１〜２個有する直鎖状のアルキルを示す。メチル、エチルを示す。
「Ｃ１−３アルキル」とは、炭素原子を１〜３個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルを示す。
「Ｃ１−４アルキル」とは、炭素原子を１〜４個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを示す。
「Ｃ１−６アルキル」とは、炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。
「Ｃ１−８アルキル」とは、炭素原子を１〜８個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、ペンタン−３−イル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチル、ヘプタン−４−イル、ｎ−オクチル、イソオクチル等が挙げられる。 “C 1-2 alkyl” refers to linear alkyl having 1 to 2 carbon atoms. Methyl and ethyl are shown.
“C 1-3 alkyl” represents linear or branched alkyl having 1 to 3 carbon atoms. Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl are shown.
“C 1-4 alkyl” represents linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms. Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl are shown.
“C 1-6 alkyl” refers to a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms. Examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, 2-methylbutyl, n-hexyl, isohexyl and the like.
“C 1-8 alkyl” refers to a linear or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms. For example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, 2-methylbutyl, pentan-3-yl, n-hexyl, isohexyl, Examples thereof include n-heptyl, isoheptyl, heptane-4-yl, n-octyl, isooctyl and the like.

「ハロＣ１−４アルキル」とは、ハロゲン原子で置換された、炭素原子を１〜４個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。ハロゲン原子の好ましい置換数は１〜５個であり、好ましいハロゲン原子はフッ素原子である。例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル、２−フルオロエチル、２−フルオロ−２−メチルプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル、１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル等が挙げられる。
「ハロＣ１−６アルキル」とは、ハロゲン原子で置換された、炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。ハロゲン原子の好ましい置換数は１〜５個であり、好ましいハロゲン原子はフッ素原子である。例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル、２−フルオロエチル、２−フルオロ−２−メチルプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル、１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル、１−フルオロペンチル、１−フルオロヘキシル等が挙げられる。 “Halo C 1-4 alkyl” refers to a linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, substituted with a halogen atom. The preferred number of substitution of halogen atoms is 1 to 5, and the preferred halogen atom is a fluorine atom. For example, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 1-fluoroethyl, 1,1-difluoroethyl, 1,1,2,2,2-pentafluoroethyl, 2-fluoroethyl, 2-fluoro-2- Examples thereof include methylpropyl, 2,2-difluoropropyl, 1-fluoro-2-methylpropan-2-yl, 1,1-difluoro-2-methylpropan-2-yl and the like.
“Halo C 1-6 alkyl” refers to a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, substituted with a halogen atom. The preferred number of substitution of halogen atoms is 1 to 5, and the preferred halogen atom is a fluorine atom. For example, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 1-fluoroethyl, 1,1-difluoroethyl, 1,1,2,2,2-pentafluoroethyl, 2-fluoroethyl, 2-fluoro-2- Examples include methylpropyl, 2,2-difluoropropyl, 1-fluoro-2-methylpropan-2-yl, 1,1-difluoro-2-methylpropan-2-yl, 1-fluoropentyl, 1-fluorohexyl and the like. It is done.

「Ｃ３−６シクロアルキル」とは、炭素原子を３〜６個有する環状のアルキルを示す。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
「Ｃ３−８シクロアルキル」とは、炭素原子を３〜８個有する環状のアルキルを示す。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。 “C 3-6 cycloalkyl” refers to cyclic alkyl having 3 to 6 carbon atoms. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl.
“C 3-8 cycloalkyl” refers to cyclic alkyl having 3-8 carbon atoms. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.

「飽和のヘテロシクリル」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群から同一に又は異なって選ばれる１個以上の原子と１〜７個の炭素原子からなる４〜８員の単環系飽和複素環基又は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群から同一に又は異なって選ばれる１個以上の原子と１〜１３個の炭素原子からなる９〜１４の原子から構成される縮合多環系飽和複素環基を示す。例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル等を挙げることができる。   “Saturated heterocyclyl” is a 4- to 8-membered monocyclic system consisting of one or more atoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom, or the same or different, and 1 to 7 carbon atoms. A condensed heterocyclic group or a condensed poly group composed of one or more atoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom, the same or different, and 9 to 14 atoms consisting of 1 to 13 carbon atoms A ring system saturated heterocyclic group is shown. For example, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, dioxanyl, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl and the like can be mentioned.

「酸素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロシクリル」とは、１個の酸素原子を環内に含む４〜６員の単環式飽和複素環基を示す。例えば、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。   “4- to 6-membered saturated heterocyclyl containing an oxygen atom” refers to a 4- to 6-membered monocyclic saturated heterocyclic group containing one oxygen atom in the ring. For example, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl and the like can be mentioned.

「窒素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロシクリル」とは、１個の窒素原子を環内に含み、さらに、環内に１個のヘテロ原子を有してもよい４〜６員の単環式飽和複素環基を示す。例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル等が挙げられる。   “A 4 to 6-membered saturated heterocyclyl containing nitrogen atom” means a 4- to 6-membered single atom which contains one nitrogen atom in the ring and may further have one heteroatom in the ring. A cyclic saturated heterocyclic group is shown. Examples include azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl and the like.

「アリール」とは、炭素原子を６から１４個有する単環系炭化水素芳香環基又は縮合多環系芳香族炭化水素環基を示す。例えば、フェニル、ナフチル、アントリルが挙げられる。   “Aryl” refers to a monocyclic hydrocarbon aromatic ring group or a condensed polycyclic aromatic hydrocarbon ring group having 6 to 14 carbon atoms. Examples include phenyl, naphthyl, and anthryl.

「Ｃ１−３アルコキシ」とは、炭素原子を１〜３個有する直鎖状又は分岐状のアルコキシを示す。メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシを示す。
「Ｃ１−４アルコキシ」とは、炭素原子を１〜４個有する直鎖状又は分岐状のアルコキシを示す。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシを示す。
「Ｃ１−６アルコキシ」とは、炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は分岐状のアルコキシを示す。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、２−メチルブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ等が挙げられる。 “C 1-3 alkoxy” represents linear or branched alkoxy having 1 to 3 carbon atoms. Methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy are shown.
“C 1-4 alkoxy” represents linear or branched alkoxy having 1 to 4 carbon atoms. For example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy and tert-butoxy are shown.
“C 1-6 alkoxy” represents linear or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms. For example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, 2-methylbutoxy, n-hexyloxy, And isohexyloxy.

「Ｃ３−６シクロアルコキシ」とは、炭素原子を３〜６個有する環状のアルコキシを示す。例えば、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシが挙げられる。 “C 3-6 cycloalkoxy” refers to cyclic alkoxy having 3 to 6 carbon atoms. Examples include cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, and cyclohexyloxy.

「Ｃ１−４アルキルアミノ」とは、前記の「Ｃ１−４アルキル」を、置換基として１個有するアミノを示す。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルアミノ」とは、前記の「Ｃ１−６アルキル」を、置換基として１個有するアミノを示す。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、２−メチルブチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、イソヘキシルアミノ等が挙げられる。 “C 1-4 alkylamino” refers to amino having one “C 1-4 alkyl” as a substituent. For example, methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, isobutylamino and the like can be mentioned.
“C 1-6 alkylamino” refers to amino having one “C 1-6 alkyl” as a substituent. For example, methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, isobutylamino, n-pentylamino, isopentylamino, neopentylamino, 2-methylbutylamino, n-hexylamino, isohexyl Amino and the like.

「ジＣ１−４アルキルアミノ」とは、前記の「Ｃ１−４アルキル」を、置換基として同一に又は異なって２個有するアミノを示す。例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ（ｎ−プロピル）アミノ、ジ（イソプロピル）アミノ、エチル（メチル）アミノ、メチル（ｎ−プロピル）アミノ、ｎ−ブチル（メチル）アミノ等が挙げられる。
「ジＣ１−６アルキルアミノ」とは、前記の「Ｃ１−６アルキル」を、置換基として同一に又は異なって２個有するアミノを示す。例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ（ｎ−プロピル）アミノ、ジ（イソプロピル）アミノ、エチル（メチル）アミノ、メチル（ｎ−プロピル）アミノ、ｎ−ブチル（メチル）アミノ、メチル（ｎ−ペンチル）アミノ、ｎ−ヘキシル（メチル）アミノ等が挙げられる。 “DiC 1-4 alkylamino” refers to an amino having two of the above “C 1-4 alkyl” as the same or different substituents. Examples thereof include dimethylamino, diethylamino, di (n-propyl) amino, di (isopropyl) amino, ethyl (methyl) amino, methyl (n-propyl) amino, n-butyl (methyl) amino and the like.
“DiC 1-6 alkylamino” refers to amino having two of the above “C 1-6 alkyl” as the same or different substituents. For example, dimethylamino, diethylamino, di (n-propyl) amino, di (isopropyl) amino, ethyl (methyl) amino, methyl (n-propyl) amino, n-butyl (methyl) amino, methyl (n-pentyl) amino , N-hexyl (methyl) amino and the like.

「Ｃ１−４アルキルカルボニル」とは、前記の「Ｃ１−４アルキル」とカルボニルが結合した基を示す。例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルを示す。
「Ｃ１−６アルキルカルボニル」とは、前記の「Ｃ１−６アルキル」とカルボニルが結合した基を示す。例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、２−メチルブチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、イソヘキシルカルボニル等が挙げられる。 “C 1-4 alkylcarbonyl” refers to a group in which the above “C 1-4 alkyl” is bonded to carbonyl. For example, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, n-butylcarbonyl, isobutylcarbonyl, sec-butylcarbonyl, tert-butylcarbonyl are shown.
“C 1-6 alkylcarbonyl” refers to a group in which the above “C 1-6 alkyl” is bonded to carbonyl. For example, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, n-butylcarbonyl, isobutylcarbonyl, sec-butylcarbonyl, tert-butylcarbonyl, n-pentylcarbonyl, isopentylcarbonyl, neopentylcarbonyl, 2-methyl Examples include butylcarbonyl, n-hexylcarbonyl, isohexylcarbonyl and the like.

「Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル」とは、前記の「Ｃ３−８シクロアルキル」とカルボニルが結合した基を示す。例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル、シクロオクチルカルボニルが挙げられる。
「飽和のヘテロシクリルカルボニル」とは、前記の「飽和のヘテロシクリル」とカルボニルが結合した基を示す。例えば、テトラヒドロフラニルカルボニル、テトラヒドロピラニルカルボニル、ジオキサニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、ピペラジニルカルボニル等が挙げられる。
「窒素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロシクリルカルボニル」とは、前記の「窒素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロシクリル」とカルボニルが結合した基を示す。例えば、Ｎ−アゼチジニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ピロリジノカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペリジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、モルホリニルカルボニル、チオモルホリノカルボニル、チオモルホリニルカルボニル等が挙げられる。 “C 3-8 cycloalkylcarbonyl” refers to a group in which the above “C 3-8 cycloalkyl” is bonded to carbonyl. Examples thereof include cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, cycloheptylcarbonyl, and cyclooctylcarbonyl.
The term “saturated heterocyclylcarbonyl” refers to a group in which the above “saturated heterocyclyl” and carbonyl are bonded. For example, tetrahydrofuranylcarbonyl, tetrahydropyranylcarbonyl, dioxanylcarbonyl, pyrrolidinylcarbonyl, piperidylcarbonyl, piperazinylcarbonyl and the like can be mentioned.
The “4 to 6-membered saturated heterocyclylcarbonyl containing nitrogen atom” refers to a group in which the above “4 to 6-membered saturated heterocyclyl containing nitrogen atom” and carbonyl are bonded. For example, N-azetidinylcarbonyl, azetidinylcarbonyl, pyrrolidinocarbonyl, pyrrolidinylcarbonyl, piperidinocarbonyl, piperidinylcarbonyl, morpholinocarbonyl, morpholinylcarbonyl, thiomorpholinocarbonyl, thiomorpholinylcarbonyl Etc.

「Ｃ１−４アルキルスルホニル」とは、前記の「Ｃ１−４アルキル」とスルホニルが結合した基を示す。例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルスルホニル」とは、前記の「Ｃ１−６アルキル」とスルホニルが結合した基を示す。例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル等が挙げられる。 “C 1-4 alkylsulfonyl” refers to a group in which the above “C 1-4 alkyl” and sulfonyl are bonded. For example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, isobutylsulfonyl and the like can be mentioned.
“C 1-6 alkylsulfonyl” refers to a group in which the above “C 1-6 alkyl” and sulfonyl are bonded. For example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, n-pentylsulfonyl, n-hexylsulfonyl and the like can be mentioned.

「Ｃ１−４アルコキシカルボニル」とは、前記の「Ｃ１−４アルコキシ」とカルボニルが結合した基を示す。例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを示す。
「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」とは、前記の「Ｃ１−６アルコキシ」とカルボニルが結合した基を示す。例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、２−メチルブトキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、イソヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。 “C 1-4 alkoxycarbonyl” refers to a group in which the above “C 1-4 alkoxy” is bonded to carbonyl. For example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl are shown.
“C 1-6 alkoxycarbonyl” refers to a group in which the above “C 1-6 alkoxy” is bonded to carbonyl. For example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentyloxycarbonyl, isopentyloxycarbonyl, neopentyloxy Examples include carbonyl, 2-methylbutoxycarbonyl, n-hexyloxycarbonyl, isohexyloxycarbonyl and the like.

「Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル」とは、前記の「Ｃ１−４アルキルアミノ」とカルボニルが結合した基を示す。例えば、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル」とは、前記の「Ｃ１−４アルキルアミノ」とカルボニルが結合した基を示す。例えば、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、イソペンチルアミノカルボニル、ネオペンチルアミノカルボニル、２−メチルブチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、イソヘキシルアミノカルボニル等が挙げられる。 “C 1-4 alkylaminocarbonyl” refers to a group in which the above “C 1-4 alkylamino” and carbonyl are bonded. For example, methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, n-butylaminocarbonyl, isobutylaminocarbonyl and the like can be mentioned.
“C 1-6 alkylaminocarbonyl” refers to a group in which the above “C 1-4 alkylamino” is bonded to carbonyl. For example, methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, n-butylaminocarbonyl, isobutylaminocarbonyl, n-pentylaminocarbonyl, isopentylaminocarbonyl, neopentylaminocarbonyl, 2-methylbutyl Examples include aminocarbonyl, n-hexylaminocarbonyl, isohexylaminocarbonyl and the like.

「ジＣ１−４アルキルアミノカルボニル」とは、前記の「ジＣ１−４アルキルアミノ」とカルボニルが結合した基を示す。例えば、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ（ｎ−プロピル）アミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、メチル（ｎ−プロピル）アミノカルボニル、ｎ−ブチル（メチル）アミノカルボニル等が挙げられる。
「ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル」とは、前記の「ジＣ１−６アルキルアミノ」とカルボニルが結合した基を示す。例えば、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ（ｎ−プロピル）アミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、メチル（ｎ−プロピル）アミノカルボニル、ｎ−ブチル（メチル）アミノカルボニル、メチル（ｎ−ペンチル）アミノカルボニル、ｎ−ヘキシル（メチル）アミノカルボニル等が挙げられる。 “DiC 1-4 alkylaminocarbonyl” refers to a group in which the above “diC 1-4 alkylamino” is bonded to carbonyl. For example, dimethylaminocarbonyl, diethylaminocarbonyl, di (n-propyl) aminocarbonyl, ethylmethylaminocarbonyl, methyl (n-propyl) aminocarbonyl, n-butyl (methyl) aminocarbonyl and the like can be mentioned.
“DiC 1-6 alkylaminocarbonyl” refers to a group in which the above “diC 1-6 alkylamino” and carbonyl are bonded. For example, dimethylaminocarbonyl, diethylaminocarbonyl, di (n-propyl) aminocarbonyl, ethylmethylaminocarbonyl, methyl (n-propyl) aminocarbonyl, n-butyl (methyl) aminocarbonyl, methyl (n-pentyl) aminocarbonyl, and n-hexyl (methyl) aminocarbonyl.

「Ｃ１−４アルキルカルボニル（Ｃ１−３アルキル）アミノ」とは、前記の「Ｃ１−４アルキルカルボニル」及び「Ｃ１−３アルキル」を、それぞれ置換基として有するアミノを示す。例えば、メチルカルボニル（メチル）アミノ、メチルカルボニル（エチル）アミノ、エチルカルボニル（メチル）アミノ、ｎ−プロピルカルボニル（メチル）アミノ、イソプロピルカルボニル（メチル）アミノ、ｎ−ブチルカルボニル（メチル）アミノ、イソブチルカルボニル（メチル）アミノ、ｓｅｃ−ブチルカルボニル（メチル）アミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル（メチル）アミノが挙げられる。
「Ｃ１−４アルコキシカルボニル（Ｃ１−３アルキル）アミノ」とは、前記の「Ｃ１−４アルコキシカルボニル」及び「Ｃ１−３アルキル」を、それぞれ置換基として有するアミノを示す。例えば、メトキシカルボニル（メチル）アミノ、メトキシカルボニル（エチル）アミノ、エトキシカルボニル（メチル）アミノ、ｎ−プロポキシカルボニル（メチル）アミノ、イソプロポキシカルボニル（メチル）アミノ、ｎ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ、イソブトキシカルボニル（メチル）アミノ、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノが挙げられる。 “C 1-4 alkylcarbonyl (C 1-3 alkyl) amino” means amino having the above-mentioned “C 1-4 alkylcarbonyl” and “C 1-3 alkyl” as substituents. For example, methylcarbonyl (methyl) amino, methylcarbonyl (ethyl) amino, ethylcarbonyl (methyl) amino, n-propylcarbonyl (methyl) amino, isopropylcarbonyl (methyl) amino, n-butylcarbonyl (methyl) amino, isobutylcarbonyl (Methyl) amino, sec-butylcarbonyl (methyl) amino, tert-butylcarbonyl (methyl) amino are mentioned.
“C 1-4 alkoxycarbonyl (C 1-3 alkyl) amino” refers to amino having the above-mentioned “C 1-4 alkoxycarbonyl” and “C 1-3 alkyl” as substituents. For example, methoxycarbonyl (methyl) amino, methoxycarbonyl (ethyl) amino, ethoxycarbonyl (methyl) amino, n-propoxycarbonyl (methyl) amino, isopropoxycarbonyl (methyl) amino, n-butoxycarbonyl (methyl) amino, iso Examples include butoxycarbonyl (methyl) amino, sec-butoxycarbonyl (methyl) amino, and tert-butoxycarbonyl (methyl) amino.

「Ｃ１−４アルコキシアミノカルボニル」とは、前記の「Ｃ１−４アルコキシ」、アミノ、及びカルボニルが結合した基を示す。例えば、メトキシアミノカルボニル等が挙げられる。 “C 1-4 alkoxyaminocarbonyl” refers to a group to which the above “C 1-4 alkoxy”, amino and carbonyl are bonded. For example, methoxyaminocarbonyl and the like can be mentioned.

「Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル」とは、前記の「Ｃ１−４アルキルスルホニル」、アミノ、及びカルボニルが結合した基を示す。例えば、メチルスルホニルアミノカルボニル、エチルスルホニルアミノカルボニル、ｎ−プロピルスルホニルアミノカルボニル、イソプロピルスルホニルアミノカルボニル、ｎ−ブチルスルホニルアミノカルボニル等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル」とは、前記の「Ｃ１−６アルキルスルホニル」、アミノ、及びカルボニルが結合した基を示す。例えば、メチルスルホニルアミノカルボニル、エチルスルホニルアミノカルボニル、ｎ−プロピルスルホニルアミノカルボニル、イソプロピルスルホニルアミノカルボニル、ｎ−ブチルスルホニルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルスルホニルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルスルホニルアミノカルボニル等が挙げられる。 “C 1-4 alkylsulfonylaminocarbonyl” refers to a group to which the above “C 1-4 alkylsulfonyl”, amino, and carbonyl are bonded. Examples include methylsulfonylaminocarbonyl, ethylsulfonylaminocarbonyl, n-propylsulfonylaminocarbonyl, isopropylsulfonylaminocarbonyl, n-butylsulfonylaminocarbonyl and the like.
“C 1-6 alkylsulfonylaminocarbonyl” refers to a group to which the above “C 1-6 alkylsulfonyl”, amino and carbonyl are bonded. Examples include methylsulfonylaminocarbonyl, ethylsulfonylaminocarbonyl, n-propylsulfonylaminocarbonyl, isopropylsulfonylaminocarbonyl, n-butylsulfonylaminocarbonyl, n-pentylsulfonylaminocarbonyl, n-hexylsulfonylaminocarbonyl and the like.

「Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルアミノカルボニル」とは、前記の「Ｃ１−４アルキルアミノ」、スルホニル、アミノ、及びカルボニルが結合した基を示す。例えば、メチルアミノスルホニルアミノカルボニル、エチルアミノスルホニルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノスルホニルアミノカルボニル、イソプロピルアミノスルホニルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノスルホニルアミノカルボニル等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノカルボニル」とは、前記の「Ｃ１−６アルキルアミノ」、スルホニル、アミノ、及びカルボニルが結合した基を示す。例えば、メチルアミノスルホニルアミノカルボニル、エチルアミノスルホニルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノスルホニルアミノカルボニル、イソプロピルアミノスルホニルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノスルホニルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノスルホニルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノスルホニルアミノカルボニル等が挙げられる。 “C 1-4 alkylaminosulfonylaminocarbonyl” refers to a group to which the above “C 1-4 alkylamino”, sulfonyl, amino and carbonyl are bonded. Examples thereof include methylaminosulfonylaminocarbonyl, ethylaminosulfonylaminocarbonyl, n-propylaminosulfonylaminocarbonyl, isopropylaminosulfonylaminocarbonyl, n-butylaminosulfonylaminocarbonyl and the like.
“C 1-6 alkylaminosulfonylaminocarbonyl” refers to a group to which the above “C 1-6 alkylamino”, sulfonyl, amino and carbonyl are bonded. For example, methylaminosulfonylaminocarbonyl, ethylaminosulfonylaminocarbonyl, n-propylaminosulfonylaminocarbonyl, isopropylaminosulfonylaminocarbonyl, n-butylaminosulfonylaminocarbonyl, n-pentylaminosulfonylaminocarbonyl, n-hexylaminosulfonylamino Examples include carbonyl and the like.

「Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノスルホニル」とは、前記の「Ｃ１−４アルコキシカルボニル」、アミノ、及びスルホニルが結合した基を示す。例えば、メトキシカルボニルアミノスルホニル、エトキシカルボニルアミノスルホニル、ｎ−プロポキシカルボニルアミノスルホニル、イソプロポキシカルボニルアミノスルホニル、ｎ−ブトキシカルボニルアミノスルホニル、イソブトキシカルボニルアミノスルホニル等が挙げられる。 “C 1-4 alkoxycarbonylaminosulfonyl” refers to a group to which the above “C 1-4 alkoxycarbonyl”, amino and sulfonyl are bonded. Examples include methoxycarbonylaminosulfonyl, ethoxycarbonylaminosulfonyl, n-propoxycarbonylaminosulfonyl, isopropoxycarbonylaminosulfonyl, n-butoxycarbonylaminosulfonyl, isobutoxycarbonylaminosulfonyl, and the like.

「フェニルＣ１−２アルキル」とは、フェニルを置換基として１個有する前記の「Ｃ１−２アルキル」を示す。ベンジル、フェネチル、１−フェニルエチルを示す。
「フェニルＣ１−４アルキル」とは、フェニルを置換基として１個有する前記の「Ｃ１−４アルキル」を示す。例えば、ベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル等が挙げられる。 “Phenyl C 1-2 alkyl” refers to the aforementioned “C 1-2 alkyl” having one phenyl as a substituent. Benzyl, phenethyl and 1-phenylethyl are shown.
“Phenyl C 1-4 alkyl” means the above “C 1-4 alkyl” having one phenyl as a substituent. For example, benzyl, phenethyl, 1-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl and the like can be mentioned.

「トリアゾリルＣ１−４アルキル」とは、トリアゾリルを置換基として１個有する前記の「Ｃ１−４アルキル」を示す。例えば、トリアゾリルメチル、２−トリアゾリルエチル、１−トリアゾリルエチル、３−トリアゾリルプロピル、４−トリアゾリルブチル等が挙げられる。
「ピリジルオキシＣ１−３アルキル」とは、ピリジルオキシを置換基として１個有する前記の「Ｃ１−３アルキル」を示す。例えば、ピリジルオキシメチル、２−ピリジルオキシエチル、１−ピリジルオキシエチル、３−ピリジルオキシプロピル等が挙げられる。 “Triazolyl C 1-4 alkyl” refers to the above “C 1-4 alkyl” having one triazolyl as a substituent. Examples include triazolylmethyl, 2-triazolylethyl, 1-triazolylethyl, 3-triazolylpropyl, 4-triazolylbutyl and the like.
“Pyridyloxy C 1-3 alkyl” refers to the above “C 1-3 alkyl” having one pyridyloxy as a substituent. Examples include pyridyloxymethyl, 2-pyridyloxyethyl, 1-pyridyloxyethyl, 3-pyridyloxypropyl, and the like.

「ピリジルＣ１−３アルコキシ」とは、ピリジルを置換基として１個有する前記の「Ｃ１−３アルコキシ」を示す。例えば、ピリジルメトキシ、２−ピリジルエトキシ、１−ピリジルエトキシ、３−ピリジルプロポキシ等が挙げられる。 “Pyridyl C 1-3 alkoxy” refers to the above “C 1-3 alkoxy” having one pyridyl as a substituent. For example, pyridylmethoxy, 2-pyridylethoxy, 1-pyridylethoxy, 3-pyridylpropoxy and the like can be mentioned.

「Ｎ，Ｎ−フェニルＣ１−２アルキル（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−２アルキル」とは、前記の「フェニルＣ１−２アルキル」及び「Ｃ１−３アルキル」をそれぞれ置換基として有するアミノを、置換基として１個有する前記の「Ｃ１−２アルキル」を示す。例えば、Ｎ，Ｎ−フェニルメチル（メチル）アミノメチル等が挙げられる。 “N, N-phenyl C 1-2 alkyl (C 1-3 alkyl) amino C 1-2 alkyl” is the above-mentioned “phenyl C 1-2 alkyl” and “C 1-3 alkyl” as substituents. The above-mentioned “C 1-2 alkyl” having one amino as a substituent is shown. For example, N, N-phenylmethyl (methyl) aminomethyl and the like can be mentioned.

「Ｃ１−４アルカンジイル」とは、炭素原子を１〜４個有するアルキルから水素原子１個を除去してなる２価の炭化水素基を示す。例えば、メタンジイル、エタン−１，１−ジイル、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，１−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、２−メチルプロパン−１，２−ジイル等が挙げられる。 “C 1-4 alkanediyl” refers to a divalent hydrocarbon group formed by removing one hydrogen atom from an alkyl having 1 to 4 carbon atoms. For example, methanediyl, ethane-1,1-diyl, ethane-1,2-diyl, propane-1,1-diyl, propane-1,2-diyl, propane-1,3-diyl, propane-2,2- Examples include diyl, butane-1,4-diyl, 2-methylpropane-1,2-diyl.

「オキソ」とは、酸素原子が二重結合を介して置換する置換基（＝Ｏ）を示す。従って、オキソが炭素原子に置換した場合は当該炭素原子といっしょとなってカルボニルを形成し、１つのオキソが硫黄原子に置換した場合は当該硫黄原子といっしょとなってスルフィニルを形成し、２つのオキソが硫黄原子に置換した場合は当該硫黄原子といっしょになってスルホニルを形成する。
オキソが置換した飽和のヘテロシクリルの具体的な例としては、２−オキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，１−ジオキシドイソチアゾリジニル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジニル、６−オキソ−１，１−ジヒドロピリダジニル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル等が挙げられる。
本発明においてオキソが置換した飽和のヘテロシクリルの具体的な例としては、５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾリル、１,１−ジオキシドイソチアゾジニル、２,６-ジオキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリミジニル、１,１−ジオキシドチオモルホリニル、１,１−ジオキシド−２Ｈ−１,２,６−チアジアジニル、５,５−ジオキシド−４,６-ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３,４−ｃ］ピラゾリル、２,５−ジオキソヘキサヒドロイミダゾ［４,５−ｄ］イミダゾール−（２Ｈ）−イル、２,４-ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロプテリジニル等が挙げられる。 “Oxo” refers to a substituent (═O) in which an oxygen atom is substituted via a double bond. Therefore, when oxo is substituted with a carbon atom, it forms a carbonyl together with the carbon atom, and when one oxo is substituted with a sulfur atom, it forms a sulfinyl together with the sulfur atom, When oxo is substituted with a sulfur atom, sulfonyl is formed together with the sulfur atom.
Specific examples of saturated heterocyclyl substituted with oxo include 2-oxopyrrolidinyl, 2-oxopiperidinyl, 1,1-dioxidetetrahydrothiophenyl, 1-oxidetetrahydro-2H-thiopyranyl, 1, 1-dioxidetetrahydro-2H-thiopyranyl, 1,1-dioxide isothiazolidinyl, 2-oxo-1,3-oxazolidinyl, 6-oxo-1,1-dihydropyridazinyl, 3-oxo-3 , 4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazinyl and the like.
Specific examples of the saturated heterocyclyl substituted with oxo in the present invention include 5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazolyl, 1,1-dioxide isothiazodinyl, 2,6 -Dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyrimidinyl, 1,1-dioxidethiomorpholinyl, 1,1-dioxide-2H-1,2,6-thiadiazinyl, 5,5-dioxide-4,6 -Dihydro-2H-thieno [3,4-c] pyrazolyl, 2,5-dioxohexahydroimidazo [4,5-d] imidazol- (2H) -yl, 2,4-dioxo-1,2,3 , 4-tetrahydropteridinyl and the like.

本発明化合物のひとつの好ましい態様は、以下の通りである。   One preferred embodiment of the compound of the present invention is as follows.

好ましい環Ａ１は、下記式［II−ａ］、［II−ｂ］、又は［II−ｃ］で表される構造のいずれかであり； Preferred ring A 1 is any of the structures represented by the following formulas [II-a], [II-b], or [II-c];

Figure 2018083767
ここで、
（ａ）環Ａ１が、前記式［II−ａ］で表される構造のとき、
好ましいＷは、>ＣＲ１１Ｒ１２、又は>ＮＲ１３であり、
このとき、
Ｒ１１及びＲ１２は、同一に水素原子、又は同一にメチルであり、
Ｒ１３は、シクロプロピル又はブトキシカルボニルであり；
（ｂ）環Ａ１が、前記式［II−ｂ］で表される構造のとき、
好ましいＲ１４は、水素原子、塩素原子、又はメチルであり；
（ｃ）環Ａ１が、前記式［II−ｃ］で表される構造のとき、
好ましいＲ１５は、
塩素原子、
１個のシクロプロピルで置換されてもよいメトキシ、
１個のメトキシで置換されてもよいエトキシ、
プロポキシ、
シクロペンチルオキシ、
ジメチルアミノ、
ピロリジノ、
ピペリジノ、
モルホリノ、又は
１個のメチルで置換されてもよいピラゾリル
であり；
Figure 2018083767
 here,
(A) When ring A 1 has a structure represented by the formula [II-a],
Preferred W is> CR 11 R 12 , or> NR 13
At this time,
R 11 and R 12 are the same hydrogen atom, or the same methyl,
R 13 is cyclopropyl or butoxycarbonyl;
(B) When ring A 1 has a structure represented by the formula [II-b],
Preferred R 14 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or methyl;
(C) When ring A 1 has a structure represented by the formula [II-c],
Preferred R 15 is
Chlorine atom,
Methoxy optionally substituted by one cyclopropyl,
Ethoxy optionally substituted by one methoxy,
Propoxy,
Cyclopentyloxy,
Dimethylamino,
Pyrrolidino,
Piperidino,
Morpholino or pyrazolyl optionally substituted by one methyl;

好ましい環Ａ２は、フェニル又はピラゾール−４−イルであり；
好ましいＸは、単結合又は-ＮＨ-であり、
ただし、
環Ａ１が前記式［II−ａ］で表される構造であり、環Ａ２がピラゾール−４−イルであるときは、
好ましいＸは、単結合であり； Preferred ring A 2 is phenyl or pyrazol-4-yl;
Preferred X is a single bond or —NH—.
However,
When ring A 1 is a structure represented by the formula [II-a] and ring A 2 is pyrazol-4-yl,
Preferred X is a single bond;

好ましいＲ２は、
塩素原子及びトリフルオロメチルからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜２個の基で置換されてもよいフェニル、
ベンジル、
置換基群Ｐ１-ｇから選ばれる１個の基で置換されてもよいフェニルエチル、
カルボキシ、メトキシカルボニル、及びメチルスルホニルアミノカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよいフェニルプロピル、
フェニルブチル、
１個のカルボキシで置換されてもよいフェノキシ、又は
置換基群Ｐ２-ｇから選ばれる１個の基で置換されてもよいＮ，Ｎ−フェニルメチル（メチル）アミノメチル
であり； Preferred R 2 is
Phenyl optionally substituted by 1 to 2 groups selected from the group consisting of chlorine atom and trifluoromethyl, the same or different;
Benzyl,
Phenylethyl optionally substituted with one group selected from substituent group P1-g,
Phenylpropyl optionally substituted with one group selected from the group consisting of carboxy, methoxycarbonyl, and methylsulfonylaminocarbonyl;
Phenylbutyl,
Phenoxy which may be substituted with one carboxy, or N, N-phenylmethyl (methyl) aminomethyl which may be substituted with one group selected from the substituent group P2-g;

ここで、好ましい置換基群Ｐ１-ｇは、
カルボキシ、
カルバモイル、
シアノ、
メトキシアミノカルボニル、
メチルスルホニルアミノカルボニル、
メチルアミノスルホニルアミノカルボニル、
１個のジヒドロオキサジアゾリル（該ジヒドロオキサジアゾリルは、１個のオキソで置換されてもよい。）で置換されてもよいメチルアミノカルボニル、
スルファモイル、エチルアミノカルボニル（該エチルアミノカルボニルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、及びジメチルアミノからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよいエチルアミノカルボニル、
それぞれ１個のヒドロキシ、カルバモイルで置換されてもよいエチルアミノカルボニル、
１〜３個のヒドロキシで置換されてもよいブチルアミノカルボニル、
１〜５個のヒドロキシで置換されてもよいヘキシルアミノカルボニル、
１個の下記式［IV−2］で表される基で置換されているエチルアミノカルボニル、 Here, preferred substituent group P1-g is:
Carboxy,
Carbamoyl,
Cyano,
Methoxyaminocarbonyl,
Methylsulfonylaminocarbonyl,
Methylaminosulfonylaminocarbonyl,
Methylaminocarbonyl optionally substituted with one dihydrooxadiazolyl, which dihydrooxadiazolyl may be substituted with one oxo,
Sulfamoyl, ethylaminocarbonyl (which may be substituted with one hydroxy), and ethylaminocarbonyl optionally substituted with one group selected from the group consisting of dimethylamino,
1 each hydroxy, ethylaminocarbonyl optionally substituted by carbamoyl,
Butylaminocarbonyl optionally substituted by 1 to 3 hydroxy,
Hexylaminocarbonyl optionally substituted by 1 to 5 hydroxy,
Ethylaminocarbonyl substituted with one group represented by the following formula [IV-2],

Figure 2018083767
（ここで、式［IV−2］中、
Ｒ６２が、ヒドロキシであり、
ｐ２が、３である。）
１〜２個のオキソで置換されてもよいイソチアゾリジニルアミノカルボニル、及び
１個のカルバモイルで置換されてもよいピリジルアミノカルボニル
からなる群であり；
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-2]
R 62 is hydroxy,
p2 is 3. )
A group consisting of isothiazolidinylaminocarbonyl optionally substituted with 1-2 oxo and pyridylaminocarbonyl optionally substituted with 1 carbamoyl;

また、好ましい置換基群Ｐ２-ｇは、
カルボキシ、
カルバモイル、
１個のスルファモイルで置換されてもよいエチルアミノカルボニル、
１個のエチルアミノカルボニル（該エチルアミノカルボニルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）で置換されてもよいエチルアミノカルボニル、
ヒドロキシ及びカルバモイルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよいエチルアミノカルボニル、及び
１〜３個のヒドロキシで置換されてもよいブチルアミノカルボニル
からなる群であり； Preferred substituent group P2-g is:
Carboxy,
Carbamoyl,
Ethylaminocarbonyl optionally substituted by one sulfamoyl,
Ethylaminocarbonyl optionally substituted with one ethylaminocarbonyl, which may be substituted with one hydroxy,
A group consisting of ethylaminocarbonyl optionally substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy and carbamoyl, and butylaminocarbonyl optionally substituted with 1-3 hydroxy;

好ましいＲ３は、下記式［III−ａ］、［III−ｂ］、［III−ｄ］、又は［III−ｆ］で表される構造のいずれかであり； Preferred R 3 is any of the structures represented by the following formulas [III-a], [III-b], [III-d], or [III-f];

Figure 2018083767
ここで、
Figure 2018083767
 here,

（ａ）Ｒ３が前記式［III−ａ］で表される構造であるとき、
好ましいＲ３１は、
アミノスルホニル、
置換基群Ｑ１-ｇから選ばれる１個の基で置換されてもよいエチルカルボニル、
１〜４個のヒドロキシで置換されてもよいシクロへキシルカルボニル、
１個のチオモルホリノカルボニル（該チオモルホリノカルボニルは、
１〜２個のオキソで置換されてもよい。）で置換されてもよいピリジルカルボニル、
１個のアミノ、及び１〜２個のオキソで置換されてもよいテトラヒドロピリミジニルカルボニル、
１〜２個のヒドロキシで置換されてもよいピリミジニルアセチル、
１個のカルボキシで置換されてもよいメチルアミノカルボニル、
１個のスルファモイルで置換されてもよいフェニルアミノカルボニル、
ジメチルアミノカルボニル、又は
１個のカルボキシで置換されてもよいメトキシカルボニルアミノスルホニル
であり；
好ましいＲ４１は、メチルであり；
好ましいＲ５１は、ペンチル又はヘプチルであり； (A) when R 3 is a structure represented by the formula [III-a],
Preferred R 31 is
Aminosulfonyl,
Ethylcarbonyl optionally substituted with one group selected from substituent group Q1-g,
Cyclohexylcarbonyl optionally substituted with 1-4 hydroxy,
1 thiomorpholinocarbonyl (the thiomorpholinocarbonyl is
It may be substituted with 1 to 2 oxo. Pyridylcarbonyl optionally substituted with
1 amino and tetrahydropyrimidinylcarbonyl optionally substituted by 1 to 2 oxo,
Pyrimidinylacetyl optionally substituted by 1 to 2 hydroxys,
Methylaminocarbonyl optionally substituted by one carboxy,
Phenylaminocarbonyl optionally substituted by one sulfamoyl,
Dimethylaminocarbonyl, or methoxycarbonylaminosulfonyl optionally substituted with one carboxy;
Preferred R 41 is methyl;
Preferred R 51 is pentyl or heptyl;

ここで、好ましい置換基群Ｑ１-ｇは、
カルボキシ、
メチルスルホニルアミノカルボニル、
エチルアミノカルボニル（該エチルアミノカルボニルは、１個のジメチルアミノで置換されてもよい。）、及びブチルアミノカルボニル（該ブチルアミノカルボニルは、１個のアミノで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよいプロピルアミノカルボニル、
１個の下記式［IV−３］で表される構造で置換されているエチルアミノカルボニル、 Here, preferred substituent group Q1-g is:
Carboxy,
Methylsulfonylaminocarbonyl,
The group consisting of ethylaminocarbonyl (the ethylaminocarbonyl may be substituted with one dimethylamino), and butylaminocarbonyl (the butylaminocarbonyl may be substituted with one amino). Propylaminocarbonyl optionally substituted by one group selected from
1 ethylaminocarbonyl substituted with one structure represented by the following formula [IV-3],

Figure 2018083767
（ここで、式［IV−３］中、
Ｒ６３が、ヒドロキシ又はカルボキシであり、
ｐ３が、３であるか、又は
Ｒ６３が、ヒドロキシであり、
ｐ３が、７である。）
ピペリジノカルボニル、
１〜５個のヒドロキシで置換されてもよいヘキシル（メチル）アミノカルボニル、及び
２個の下記式［IV−４］で表される構造で置換されているジエチルアミノカルボニル
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-3],
R 63 is hydroxy or carboxy;
p3 is 3, or R 63 is hydroxy,
p3 is 7. )
Piperidinocarbonyl,
Hexyl (methyl) aminocarbonyl optionally substituted with 1 to 5 hydroxy and diethylaminocarbonyl substituted with two structures represented by the following formula [IV-4]

Figure 2018083767
（ここで、式［IV−４］中、
Ｒ６４が、ヒドロキシであり、
ｐ４が、３である。）
からなる群であり；
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-4],
R 64 is hydroxy;
p4 is 3. )
A group consisting of;

（ｂ）Ｒ３が前記［III−ｂ］で表される構造であるとき、
好ましいＲ３２は、１個のカルボキシで置換されてもよいエチルカルボニルであり；
好ましいＲ４２は、メチルであり；
好ましいＲ５２は、ペンチルであり； (B) when R 3 is a structure represented by the above [III-b],
Preferred R 32 is ethylcarbonyl optionally substituted with 1 carboxy;
Preferred R 42 is methyl;
Preferred R 52 is pentyl;

（ｃ）Ｒ３が前記［III−ｄ］で表される構造であるとき、
好ましいＺ２は、>ＣＨＲ３５、又は>ＮＲ３６であり；
好ましいＲ３５は、
カルボキシ、
カルバモイル、
１個のエチルアミノカルボニル（該エチルアミノカルボニルは、１個のジメチルアミノで置換されてもよい。）で置換されてもよいプロピルアミノカルボニル、
１個の下記式［IV−６］で表される構造で置換されているエチルアミノカルボニル、 (C) when R 3 is a structure represented by the above [III-d],
Preferred Z 2 is> CHR 35 or> NR 36 ;
Preferred R 35 is
Carboxy,
Carbamoyl,
Propylaminocarbonyl optionally substituted with one ethylaminocarbonyl (which may be substituted with one dimethylamino),
Ethylaminocarbonyl substituted with one structure represented by the following formula [IV-6],

Figure 2018083767
（ここで、式［IV−６］中、
Ｒ６６は、ヒドロキシであり、
ｐ６は、３である。）
メチルスルホニルアミノカルボニル、又は
メチルアミノスルホニルアミノカルボニル
であり；
好ましいＲ３６は、アミノスルホニルであり；
好ましいＲ５４は、エチルであり；
好ましいｍは、１であり；
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-6]
R 66 is hydroxy;
p6 is 3. )
Methylsulfonylaminocarbonyl or methylaminosulfonylaminocarbonyl;
Preferred R 36 is aminosulfonyl;
Preferred R 54 is ethyl;
Preferred m is 1;

（ｄ）Ｒ３が前記［III−ｆ］で表される構造であるとき、
好ましいＺ４は、式−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり；
好ましいＲ３９は、１個の下記式［IV−７］で表される構造で置換されているエチル (D) when R 3 is a structure represented by the above [III-f],
Preferred Z 4 is of the formula —OCH 2 CH 2 O—;
Preferred R 39 is one ethyl substituted with the structure represented by the following formula [IV-7]

Figure 2018083767
（ここで、式［IV−７］中、
Ｒ６７は、ヒドロキシであり、
ｐ７は、４である。）
である。
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-7]
R 67 is hydroxy;
p7 is 4. )
It is.

本発明化合物の他の好ましい態様は、下記式［Ｉ−ａ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩である。   Another preferred embodiment of the compound of the present invention is a compound represented by the following formula [Ia] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Figure 2018083767
ここで、Ｗ、Ｒ２、及びＲ３の好ましい態様は、前記に記載した通りである。
Figure 2018083767
 Here, preferred embodiments of W, R 2 and R 3 are as described above.

このとき、より好ましい態様は、
Ｗが、>ＣＲ１１Ｒ１２、又は>ＮＲ１３であり；
このとき、
Ｒ１１及びＲ１２は、同一に水素原子、又は同一にメチルであり、
Ｒ１３は、シクロプロピル又はブトキシカルボニルであり； At this time, a more preferable aspect is as follows.
W is> CR 11 R 12 or> NR 13 ;
At this time,
R 11 and R 12 are the same hydrogen atom, or the same methyl,
R 13 is cyclopropyl or butoxycarbonyl;

Ｒ２が、
１個の塩素原子で置換されているフェニル、
１個のトリフルオロメチルで置換されているフェニル、
それぞれ１個の塩素原子及びトリフルオロメチルで置換されているフェニル、
ベンジル、
フェネチル、
１個のシアノで置換されているフェネチル、
フェニルプロピル、又は
フェニルブチル
であり； R 2 is
Phenyl substituted by one chlorine atom,
Phenyl substituted with 1 trifluoromethyl,
Phenyl, each substituted with one chlorine atom and trifluoromethyl,
Benzyl,
Phenethyl,
Phenethyl substituted with one cyano,
Phenylpropyl or phenylbutyl;

Ｒ３が、下記式［III−ａ］、［III−ｂ］、［III−ｄ］、又は［III−ｆ］で表される構造のいずれかであり； R 3 is any one of the structures represented by the following formulas [III-a], [III-b], [III-d], or [III-f];

Figure 2018083767
ここで、
Figure 2018083767
 here,

（ａ）Ｒ３が前記式［III−ａ］で表される構造であるとき、
Ｒ３１は、置換基群Ｑ１-ｈから選ばれる１個の基で置換されているエチルカルボニル、又は
ジメチルアミノカルボニルであり；
Ｒ４１は、メチルであり；
Ｒ５１は、ペンチルであり； (A) when R 3 is a structure represented by the formula [III-a],
R 31 is ethylcarbonyl substituted with one group selected from substituent group Q1-h, or dimethylaminocarbonyl;
R 41 is methyl;
R 51 is pentyl;

ここで、置換基群Ｑ１-ｈは、
カルボキシ、
１個のエチルアミノカルボニル（該エチルアミノカルボニルは、１個のジメチルアミノで置換されている。）で置換されているプロピルアミノカルボニル、
１個のブチルアミノカルボニル（該ブチルアミノカルボニルは、１個のアミノで置換されている。）で置換されているプロピルアミノカルボニル、
１個の下記式［IV−３］で表される構造で置換されているエチルアミノカルボニル、 Here, the substituent group Q1-h is:
Carboxy,
Propylaminocarbonyl substituted with 1 ethylaminocarbonyl, which is substituted with 1 dimethylamino,
Propylaminocarbonyl substituted with 1 butylaminocarbonyl, which is substituted with 1 amino,
1 ethylaminocarbonyl substituted with one structure represented by the following formula [IV-3],

Figure 2018083767
（ここで、式［IV−３］中、
Ｒ６３が、ヒドロキシ又はカルボキシであり、
ｐ３が、３であるか、又は
Ｒ６３が、ヒドロキシであり、
ｐ３が、７である。）
１〜５個のヒドロキシで置換されているヘキシル（メチル）アミノカルボニル、及び
２個の下記式［IV−４］で表される構造で置換されているジエチルアミノカルボニル、
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-3],
R 63 is hydroxy or carboxy;
p3 is 3, or R 63 is hydroxy,
p3 is 7. )
1 to 5 hydroxy-substituted hexyl (methyl) aminocarbonyl, and 2 diethylaminocarbonyl substituted with a structure represented by the following formula [IV-4],

Figure 2018083767
（ここで、式［IV−４］中、
Ｒ６４が、ヒドロキシであり、
ｐ４が、３である。）
からなる群であり；
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-4],
R 64 is hydroxy;
p4 is 3. )
A group consisting of;

（ｂ）Ｒ３が前記［III−ｂ］で表される構造であるとき、
Ｒ３２は、１個のカルボキシで置換されているエチルカルボニルであり；
Ｒ４２は、メチルであり；
Ｒ５２は、ペンチルであり； (B) when R 3 is a structure represented by the above [III-b],
R 32 is ethylcarbonyl substituted with 1 carboxy;
R 42 is methyl;
R 52 is pentyl;

（ｃ）Ｒ３が前記［III−ｄ］で表される構造であるとき、
Ｚ２は、>ＣＨＲ３５であり；
Ｒ３５は、
カルボキシ、
１個のエチルアミノカルボニル（該エチルアミノカルボニルのエチルは、１個のジメチルアミノで置換されている。）で置換されているプロピルアミノカルボニル、
１個の下記式［IV−６］で表される構造で置換されているエチルアミノカルボニル、 (C) when R 3 is a structure represented by the above [III-d],
Z 2 is> CHR 35 ;
R 35 is
Carboxy,
Propylaminocarbonyl substituted with 1 ethylaminocarbonyl (the ethyl of the ethylaminocarbonyl is substituted with 1 dimethylamino),
Ethylaminocarbonyl substituted with one structure represented by the following formula [IV-6],

Figure 2018083767
（ここで、式［IV−６］中、
Ｒ６６は、ヒドロキシであり、
ｐ６は、３である。）
又は
メチルアミノスルホニルアミノカルボニル
であり；
Ｒ５４は、エチルであり；
ｍは、１であり；
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-6]
R 66 is hydroxy;
p6 is 3. )
Or methylaminosulfonylaminocarbonyl;
R 54 is ethyl;
m is 1;

（ｄ）Ｒ３が前記［III−ｆ］で表される構造であるとき、
Ｚ４は、式−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ３９は、１個の下記式［IV−７］で表される構造で置換されているエチル (D) when R 3 is a structure represented by the above [III-f],
Z 4 is of the formula —OCH 2 CH 2 O—;
R 39 represents one ethyl substituted with a structure represented by the following formula [IV-7]

Figure 2018083767
（ここで、式［IV−７］中、
Ｒ６７は、ヒドロキシであり、
ｐ７は、４である。）
である場合である。
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-7]
R 67 is hydroxy;
p7 is 4. )
This is the case.

本発明化合物の他の好ましい態様は、下記式［Ｉ−ｂ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩である。   Another preferred embodiment of the compound of the present invention is a compound represented by the following formula [Ib] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Figure 2018083767
ここで、Ｒ１４、環Ａ２、Ｒ２、及びＲ３の好ましい態様は、前記に記載した通りである。
Figure 2018083767
 Here, preferred embodiments of R 14 , rings A 2 , R 2 , and R 3 are as described above.

このとき、より好ましい態様は、
Ｒ１４が、水素原子、塩素原子、又はメチルであり；
環Ａ２が、フェニルであり；
Ｘが、-ＮＨ-であり；
Ｒ２が、
１個のカルボキシで置換されているフェネチル、
１個のカルボキシで置換されているフェニルプロピル、
１個のメトキシカルボニルで置換されているフェニルプロピル、又は
１個のメチルスルホニルアミノカルボニルで置換されているフェニルプロピル
であり； At this time, a more preferable aspect is as follows.
R 14 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or methyl;
Ring A 2 is phenyl;
X is -NH-;
R 2 is
Phenethyl substituted with one carboxy,
Phenylpropyl substituted with 1 carboxy,
Phenylpropyl substituted with one methoxycarbonyl or phenylpropyl substituted with one methylsulfonylaminocarbonyl;

Ｒ３が、下記式［III−ａ］、又は［III−ｄ］で表される構造のいずれかであり； R 3 is any one of the structures represented by the following formula [III-a] or [III-d];

Figure 2018083767
ここで、
Figure 2018083767
 here,

（ａ）Ｒ３が前記式［III−ａ］で表される構造であるとき、
Ｒ３１は、
アミノスルホニル、
置換基群Ｑ１-ｊから選ばれる１個の基で置換されているエチルカルボニル、
１〜４個のヒドロキシで置換されているシクロへキシルカルボニル、
１個のチオモルホリノカルボニル（該チオモルホリノカルボニルは、１〜２個のオキソで置換されている。）で置換されているピリジルカルボニル、
１個のアミノ及び１〜２個のオキソで置換されているテトラヒドロピリミジニルカルボニル、
１〜２個のヒドロキシで置換されているピリミジニルアセチル、
１個のカルボキシで置換されているメチルアミノカルボニル、
１個のスルファモイルで置換されているフェニルアミノカルボニル、又は
１個のカルボキシで置換されているメトキシカルボニルアミノスルホニル
であり； (A) when R 3 is a structure represented by the formula [III-a],
R 31 is
Aminosulfonyl,
Ethylcarbonyl substituted with one group selected from substituent group Q1-j,
Cyclohexylcarbonyl substituted with 1-4 hydroxy,
Pyridylcarbonyl substituted with one thiomorpholinocarbonyl, which thiomorpholinocarbonyl is substituted with 1-2 oxo,
Tetrahydropyrimidinylcarbonyl substituted with 1 amino and 1 to 2 oxo,
Pyrimidinylacetyl substituted with 1-2 hydroxy,
Methylaminocarbonyl substituted with 1 carboxy,
Phenylaminocarbonyl substituted with one sulfamoyl or methoxycarbonylaminosulfonyl substituted with one carboxy;

ここで、置換基群Ｑ１-ｊは、
カルボキシ、
メチルスルホニルアミノカルボニル、及び
１個の下記式［IV−３］で表される構造で置換されているエチルアミノカルボニル Here, the substituent group Q1-j is
Carboxy,
Methylsulfonylaminocarbonyl and one ethylaminocarbonyl substituted with one structure represented by the following formula [IV-3]

Figure 2018083767
（ここで、式［IV−３］中、
Ｒ６３が、ヒドロキシであり、
ｐ３が、３である。）
からなる群であり；
Ｒ４１は、メチルであり；
Ｒ５１は、ペンチル又はヘプチルであり；
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-3],
R 63 is hydroxy;
p3 is 3. )
A group consisting of;
R 41 is methyl;
R 51 is pentyl or heptyl;

（ｂ）Ｒ３が前記［III−ｄ］で表される構造であるとき、
Ｚ２は、>ＣＨＲ３５、又は>ＮＲ３６であり；
Ｒ３５は、カルボキシであり；
Ｒ３６は、アミノスルホニルであり；
Ｒ５４は、エチルであり；
ｍは、１
である場合である。 (B) when R 3 is a structure represented by the above [III-d],
Z 2 is> CHR 35 or> NR 36 ;
R 35 is carboxy;
R 36 is aminosulfonyl;
R 54 is ethyl;
m is 1
This is the case.

本発明化合物の他の好ましい態様は、下記式［Ｉ−ｃ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩である。   Another preferred embodiment of the compound of the present invention is a compound represented by the following formula [Ic] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Figure 2018083767
ここで、Ｒ１５、環Ａ２、Ｒ２、及びＲ３の好ましい態様は、前記に記載した通りである。
Figure 2018083767
 Here, preferred embodiments of R 15 , rings A 2 , R 2 , and R 3 are as described above.

このとき、より好ましい態様は、
Ｒ１５が、
塩素原子、
メトキシ、
シクロプロピルメトキシ、
メトキシエトキシ、
プロポキシ、
シクロペンチルオキシ、
ジメチルアミノ、
ピロリジノ、
ピペリジノ、
モルホリノ、又は
ピラゾリル（該ピラゾリルは、１個のメチルで置換されてもよい。）
であり；
環Ａ２が、フェニルであり；
Ｘが、-ＮＨ-であり； At this time, a more preferable aspect is as follows.
R 15 is
Chlorine atom,
Methoxy,
Cyclopropylmethoxy,
Methoxyethoxy,
Propoxy,
Cyclopentyloxy,
Dimethylamino,
Pyrrolidino,
Piperidino,
Morpholino or pyrazolyl (which may be substituted with one methyl)
Is;
Ring A 2 is phenyl;
X is -NH-;

Ｒ２が、
置換基群Ｐ１-ｋから選ばれる１個の基で置換されているフェネチル、
１個のカルボキシで置換されているフェノキシ、又は
置換基群Ｐ２-ｋから選ばれる１個の基で置換されているＮ，Ｎ−フェニルメチル（メチル）アミノメチル
であり； R 2 is
Phenethyl substituted with one group selected from the substituent group P1-k,
Phenoxy substituted with one carboxy, or N, N-phenylmethyl (methyl) aminomethyl substituted with one group selected from the substituent group P2-k;

ここで、置換基群Ｐ１-ｋは、
カルボキシ、
カルバモイル、
メトキシアミノカルボニル、
メチルスルホニルアミノカルボニル、
メチルアミノスルホニルアミノカルボニル、
１個のジヒドロオキサジアゾリル（該ジヒドロオキサジアゾリルは、１個のオキソで置換されている。）で置換されているメチルアミノカルボニル、
１個のスルファモイルで置換されているエチルアミノカルボニル、
１個のジメチルアミノで置換されているエチルアミノカルボニル、
１個のエチルアミノカルボニル（該エチルアミノカルボニルは、１個のヒドロキシで置換されている。）で置換されているエチルアミノカルボニル、
それぞれ１個のヒドロキシ、カルバモイルで置換されているエチルアミノカルボニル、
１〜３個のヒドロキシで置換されているブチルアミノカルボニル、
１〜５個のヒドロキシで置換されているヘキシルアミノカルボニル、
１個の下記式［IV−2］で表される基で置換されているエチルアミノカルボニル、 Here, the substituent group P1-k is:
Carboxy,
Carbamoyl,
Methoxyaminocarbonyl,
Methylsulfonylaminocarbonyl,
Methylaminosulfonylaminocarbonyl,
Methylaminocarbonyl substituted with one dihydrooxadiazolyl, said dihydrooxadiazolyl substituted with one oxo,
Ethylaminocarbonyl substituted with one sulfamoyl,
Ethylaminocarbonyl substituted with 1 dimethylamino,
Ethylaminocarbonyl substituted with 1 ethylaminocarbonyl, which is substituted with 1 hydroxy,
Ethylaminocarbonyl each substituted with one hydroxy, carbamoyl,
Butylaminocarbonyl substituted with 1 to 3 hydroxy,
Hexylaminocarbonyl substituted with 1-5 hydroxy,
Ethylaminocarbonyl substituted with one group represented by the following formula [IV-2],

Figure 2018083767
（ここで、式［IV−2］中、
Ｒ６２は、ヒドロキシであり、
ｐ２は、３である。）
１〜２個のオキソで置換されているイソチアゾリジニルアミノカルボニル、及び
１個のカルバモイルで置換されているピリジルアミノカルボニル
からなる群であり；
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-2]
R 62 is hydroxy;
p2 is 3. )
A group consisting of isothiazolidinylaminocarbonyl substituted with 1 to 2 oxo and pyridylaminocarbonyl substituted with 1 carbamoyl;

また、置換基群Ｐ２-ｋは、
カルボキシ、
カルバモイル、
１個のスルファモイルで置換されているエチルアミノカルボニル、
１個のエチルアミノカルボニル（該エチルアミノカルボニルは、１個のヒドロキシで置換されている。）で置換されているエチルアミノカルボニル、
それぞれ１個のヒドロキシ及びカルバモイルで置換されているエチルアミノカルボニル、及び
１〜３個のヒドロキシで置換されているブチルアミノカルボニル
からなる群であり； The substituent group P2-k is
Carboxy,
Carbamoyl,
Ethylaminocarbonyl substituted with one sulfamoyl,
Ethylaminocarbonyl substituted with 1 ethylaminocarbonyl, which is substituted with 1 hydroxy,
The group consisting of ethylaminocarbonyl, each substituted with 1 hydroxy and carbamoyl, and butylaminocarbonyl, substituted with 1-3 hydroxy;

Ｒ３が、下記式［III−ａ］、又は［III−ｄ］で表される構造のいずれかであり、 R 3 is any one of structures represented by the following formula [III-a] or [III-d],

Figure 2018083767
ここで、
Figure 2018083767
 here,

（ａ）Ｒ３が前記式［III−ａ］で表される構造であるとき、
Ｒ３１は、
１個のカルボキシで置換されているエチルカルボニル、
１個のピペリジノカルボニルで置換されているエチルカルボニル、又は
１個の下記式［IV−３］で表される構造で置換されているエチルカルボニル (A) when R 3 is a structure represented by the formula [III-a],
R 31 is
Ethylcarbonyl substituted with one carboxy,
1 ethylcarbonyl substituted with 1 piperidinocarbonyl or 1 ethylcarbonyl substituted with a structure represented by the following formula [IV-3]

Figure 2018083767
（ここで、式［IV−３］中、
Ｒ６３が、ヒドロキシであり、
ｐ３が、３である。）
であり；
Ｒ４１は、メチルであり；
Ｒ５１は、ペンチルであり；
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-3],
R 63 is hydroxy;
p3 is 3. )
Is;
R 41 is methyl;
R 51 is pentyl;

（ｂ）Ｒ３が前記［III−ｄ］で表される構造であるとき、
Ｚ２は、>ＣＨＲ３５であり；
Ｒ３５は、
カルボキシ、
カルバモイル、
１個の下記式［IV−６］で表される構造で置換されているエチルアミノカルボニル、 (B) when R 3 is a structure represented by the above [III-d],
Z 2 is> CHR 35 ;
R 35 is
Carboxy,
Carbamoyl,
Ethylaminocarbonyl substituted with one structure represented by the following formula [IV-6],

Figure 2018083767
（ここで、式［IV−６］中、
Ｒ６６が、ヒドロキシであり、
ｐ６が、３である。）
メチルスルホニルアミノカルボニル、又は
メチルアミノスルホニルアミノカルボニルであり；
Ｒ５４は、エチルであり；
ｍは、１
である場合である。
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-6]
R 66 is hydroxy;
p6 is 3. )
Methylsulfonylaminocarbonyl or methylaminosulfonylaminocarbonyl;
R 54 is ethyl;
m is 1
This is the case.

本発明の化合物は、フェニル、３−ピリジル、及びピラゾール−４−イルからなる群から選ばれる１つの環が単結合又はアミド構造でヘテロアリールに結合しているヘテロアリールアミド化合物であり、本発明の化合物はその製薬学的に許容される塩でも良い（以下、適宜「本発明化合物」ということもある。）。   The compound of the present invention is a heteroarylamide compound in which one ring selected from the group consisting of phenyl, 3-pyridyl, and pyrazol-4-yl is bonded to heteroaryl with a single bond or an amide structure. The compound may be a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter sometimes referred to as “the compound of the present invention” as appropriate).

製薬学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩のような鉱酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、リンゴ酸塩のような有機酸塩等の酸付加塩、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩、又は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のような無機塩若しくはアンモニウム塩、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩が挙げられる。なお、塩には、含水塩が含まれる。
さらに、本発明化合物又はその塩が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明化合物又はその塩の範囲内に含まれる。 Examples of pharmaceutically acceptable salts include hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodides, phosphates, sulfates, nitrates, mineral salts such as methanesulfonate, ethanesulfone, and the like. Acid salt, benzene sulfonate, p-toluene sulfonate, sulfonate such as trifluoromethane sulfonate, oxalate, tartrate, citrate, maleate, succinate, acetate, tri Acid addition salts such as organic acid salts such as fluoroacetate, benzoate, mandelate, ascorbate, lactate, gluconate, malate, glycine salt, lysine salt, arginine salt, ornithine salt, Amino acid salts such as glutamate and aspartate, or inorganic or ammonium salts such as lithium, sodium, potassium, calcium and magnesium salts, Ethylamine, diisopropylamine salts, salts with organic bases such as cyclohexylamine salts. The salt includes a hydrated salt.
Furthermore, when this invention compound or its salt forms a hydrate or a solvate, they are also contained in the range of this invention compound or its salt.

本発明の化合物は、不斉中心を持つことがあり、その場合種々の光学異性体が存在する。したがって、本発明の化合物は、（Ｒ）及び（Ｓ）の別々の光学活性体として、及びラセミ体又は（ＲＳ）混合物として存在し得る。また、不斉中心を２個以上持つ化合物の場合には、さらにそれぞれの光学異性によるジアステレオマーも存在する。本発明の化合物は、これらすべての型を、任意の割合で含む混合物も含む。たとえば、ジアステレオマーは当業者によく知られた方法、たとえば分別結晶法等によって分離することができ、また、光学活性体はこの目的のためによく知られた有機化学的手法によって得ることができる。また、本発明の化合物には、シス体、トランス体などの幾何異性体が存在することがある。さらに、本発明の化合物は、互変異性を有し、種々の互変異性体が存在する。本発明の化合物は、それらの異性体、及びそれらの異性体を任意の割合で含んだ混合物も含む。   The compounds of the present invention may have asymmetric centers, in which case various optical isomers exist. Thus, the compounds of the present invention may exist as separate optically active forms of (R) and (S) and as racemates or (RS) mixtures. In addition, in the case of a compound having two or more asymmetric centers, diastereomers by respective optical isomerism also exist. The compounds of the present invention also include mixtures containing all these types in any proportion. For example, diastereomers can be separated by methods well known to those skilled in the art, such as fractional crystallization, and optically active forms can be obtained by organic chemistry techniques well known for this purpose. it can. The compound of the present invention may have geometric isomers such as cis isomer and trans isomer. Furthermore, the compound of the present invention has tautomerism, and various tautomers exist. The compounds of the present invention include those isomers and mixtures containing these isomers in any proportion.

本発明化合物は、ＮａＰｉ２ｂ阻害作用を有する。   The compound of the present invention has a NaPi2b inhibitory action.

本発明化合物は、腸管内でリンの吸収を阻害し、糞便にリンを排出する。そのため、高リン血症治療薬として有用である。   The compound of the present invention inhibits phosphorus absorption in the intestinal tract and excretes phosphorus in the stool. Therefore, it is useful as a drug for treating hyperphosphatemia.

本発明化合物は、腸管内でリンの吸収を阻害することで、ＣＫＤ−ＭＢＤを予防又は治療することができる。ここで、ＣＫＤ−ＭＢＤとは、高リン血症、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、血管石灰化及び、骨代謝異常による骨粗鬆症を包含する。   The compound of the present invention can prevent or treat CKD-MBD by inhibiting phosphorus absorption in the intestinal tract. Here, CKD-MBD includes hyperphosphatemia, hypercalcemia, hyperparathyroidism, vascular calcification, and osteoporosis due to abnormal bone metabolism.

そのため、本発明化合物は、ＮａＰｉ２ｂ阻害作用以外の作用機序を有する、ＣＫＤ−ＭＢＤの既存の治療薬あるいは開発中の薬物と併用して使用することもできる。本発明化合物とその他の薬剤を組み合わせることによって、それぞれ単剤で得られる効果よりも、併用した場合に、より強力な薬理効果が期待できる。   Therefore, the compound of the present invention can also be used in combination with an existing therapeutic drug for CKD-MBD or a drug under development having an action mechanism other than the NaPi2b inhibitory action. By combining the compound of the present invention with other drugs, a stronger pharmacological effect can be expected when used in combination than the effect obtained with each single agent.

併用可能な既存のＣＫＤ−ＭＢＤの治療薬としては、例えば、炭酸カルシウム、塩酸セベラマー、ビキサロマー、炭酸ランタン、クエン酸第二鉄、酸化水酸化鉄などのリン吸着薬、シナカルセトやファレカルシトリオールなどの副甲状腺機能亢進症治療薬、イバンドロン酸ナトリウムなどのビスホスホネート製剤などの骨粗鬆症治療薬などを挙げることができる。   Examples of existing CKD-MBD therapeutic agents that can be used in combination include phosphorus adsorbents such as calcium carbonate, sevelamer hydrochloride, bixalomer, lanthanum carbonate, ferric citrate, and iron oxide hydroxide, cinacalcet, and falecalcitriol. Examples include therapeutic agents for hyperparathyroidism, and osteoporosis therapeutic agents such as bisphosphonate preparations such as ibandronate sodium.

併用可能な開発中のＣＫＤ−ＭＢＤの治療薬としては、例えば、ＯＮＯ−５１６３（Ｅｔｅｌｃａｌｃｅｔｉｄｅ）やＫＨＫ−７５８０（Ｅｖｏｃａｌｃｅｔ）などの副甲状腺機能亢進症の治療薬などを挙げることができる。   Examples of therapeutic agents for CKD-MBD under development that can be used in combination include therapeutic agents for hyperparathyroidism such as ONO-5163 (Etelcalcetide) and KHK-7580 (Evocalcet).

本発明化合物は、単独又は薬学的あるいは薬剤学的に許容される担体又は希釈剤と共に投与することができる。   The compound of the present invention can be administered alone or in combination with a pharmaceutically or pharmaceutically acceptable carrier or diluent.

本発明の化合物を医薬として用いるためには、固体組成物、液体組成物及びその他の組成物のいずれの形態でもよく、必要に応じて最適のものが選択される。本発明の医薬は、本発明の化合物に薬学的に許容されるキャリヤーを配合して製造することができる。具体的には、常用の賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、ｐＨ調整剤、溶解剤又は水性若しくは非水性溶媒などを添加し、常用の製剤技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤等に調製する事ができる。賦形剤、増量剤としては、たとえば、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコール等やその他常用されるものを挙げることができる。   In order to use the compound of the present invention as a medicine, any form of a solid composition, a liquid composition and other compositions may be used, and the optimum one is selected as necessary. The medicament of the present invention can be produced by blending the compound of the present invention with a pharmaceutically acceptable carrier. Specifically, conventional excipients, extenders, binders, disintegrants, coating agents, sugar coatings, pH adjusters, solubilizers or aqueous or non-aqueous solvents are added, and tablets are prepared by conventional formulation techniques. Pills, capsules, granules, powders, powders, solutions, emulsions, suspensions, injections, and the like. Examples of excipients and extenders include lactose, magnesium stearate, starch, talc, gelatin, agar, pectin, gum arabic, olive oil, sesame oil, cocoa butter, ethylene glycol, and other commonly used ones. it can.

また、本発明化合物は、α、β若しくはγ−シクロデキストリン又はメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成させて製剤化することができる。   The compound of the present invention can be formulated by forming an inclusion compound with α, β, γ-cyclodextrin, methylated cyclodextrin or the like.

本発明化合物をＮａＰｉ２ｂ阻害剤などとして使用する場合は、本発明化合物をそのまま経口投与してもよい。また、本発明化合物を有効成分として含む剤として経口投与してもよい。   When the compound of the present invention is used as a NaPi2b inhibitor, the compound of the present invention may be orally administered as it is. Moreover, you may administer orally as an agent which contains this invention compound as an active ingredient.

本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば、成人の貧血を呈した患者に経口投与する場合、通常１回量として０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜２００ｍｇであり、この量を、１日に１回〜３回、又は２日〜３日に１回投与するのが望ましい。   The dose of the compound of the present invention varies depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, etc., for example, when orally administered to a patient with anemia of adults, usually 0.1 mg to 1000 mg as a single dose, It is preferably 1 mg to 200 mg, and it is desirable to administer this amount once to three times a day or once every two to three days.

式［Ｉ］の化合物は種々の合成方法によって製造することができる。以下の方法は、本発明化合物の製造法の例示であり、これに限定されるものではない。   Compounds of formula [I] can be prepared by various synthetic methods. The following method is an illustration of the production method of the compound of the present invention, and is not limited thereto.

一般的製造法中、「不活性溶媒」とは、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素類；酢酸エチル、ギ酸エチル等のエステル類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等のアミド類；アセトニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；水；又はこれらの混合溶媒等である。これらの溶媒は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。   In the general production method, “inert solvent” means, for example, alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, n-butanol, tert-butanol, ethylene glycol; diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether, Ethers such as tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane; hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, toluene, benzene, xylene; esters such as ethyl acetate and ethyl formate; acetone Ketones such as methyl ethyl ketone; halogenated carbon solvents such as chloroform and dichloromethane; amides such as N, N-dimethylformamide (DMF) and N-methylpyrrolidone (NMP); acetonitrile; dimethyl sulfoxide (DMS) ); Or a mixed solvent thereof; water. These solvents are appropriately selected according to various reaction conditions known to those skilled in the art.

「塩基」とは、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミド；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の低級アルコキシド；ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウムなどのアルキルリチウム；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩；トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどのアミン；ピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジンなどの塩基性ヘテロ環化合物などである。これらの塩基は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。   “Base” means, for example, hydrides of alkali metals or alkaline earth metals such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride; lithium amide, sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium dicyclohexylamide, Alkali metal or alkaline earth metal amides such as lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide; alkali metals or alkalis such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide Lower alkoxide of earth metal; alkyl lithium such as butyl lithium, sec-butyl lithium, tert-butyl lithium, methyl lithium; sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, hydroxide Alkali metal or alkaline earth metal hydroxides such as barium fluoride; Alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate; Alkali metals or alkalis such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate Earth metal bicarbonates; triethylamine, N-methylmorpholine, N, N-diisopropylethylamine (DIPEA), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), 1,5- And amines such as diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN) and N, N-dimethylaniline; and basic heterocyclic compounds such as pyridine, imidazole and 2,6-lutidine. These bases are appropriately selected according to various reaction conditions known to those skilled in the art.

「酸」とは、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸；及びｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸などの有機酸である。これらの酸は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。   “Acid” means, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid; and p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, formic acid, acetic acid, citric acid, oxalic acid Organic acids such as These acids are appropriately selected according to various reaction conditions known to those skilled in the art.

「アミド化反応」とは、例えば、不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの縮合剤を用いたアミド化反応；クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル又はトリメチルアセチルクロリドなどを用いた混合酸無水物経由のアミド化反応などである。ここで縮合剤を用いたアミド化反応の際、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）などの添加剤を使用することができる。   “Amidation reaction” means, for example, O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluro in an inert solvent in the presence or absence of a base. Nium hexafluorophosphoric acid (HATU), O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphoric acid (HBTU), N, N′-dicyclohexylcarbodiimide ( DCC), amidation reaction using a condensing agent such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDC · HCl), diphenylphosphoryl azide (DPPA) or carbonyldiimidazole (CDI); Amidation reaction via mixed acid anhydride using ethyl carbonate, isobutyl chlorocarbonate or trimethylacetyl chloride, etc. It is. Here, in the amidation reaction using the condensing agent, additives such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) and hydroxysuccinimide (HOSu) can be used as necessary.

一般的製造法中における環Ａ１、環Ａ２、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ14、Ｒ15、Ｗ、及びＸは、工程の途上で種々の官能基変換、もしくは官能基導入反応によって、適宜、変換もしくは導入することもできる。 In the general production method, ring A 1 , ring A 2 , R 2 , R 3 , R 14 , R 15 , W, and X are appropriately changed by various functional group conversions or functional group introduction reactions during the process. Can be converted or introduced.

以下の一般的合成法で用いる原料である化合物（１）、（２）、（５）、（８）、（９）、（１１）、（１４）、及び（１７）は、市販化合物、公知化合物、又は当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて入手容易な化合物より合成した化合物として入手できる。   Compounds (1), (2), (5), (8), (9), (11), (14), and (17), which are raw materials used in the following general synthesis methods, are commercially available compounds, known It can be obtained as a compound or a compound synthesized from a readily available compound using various organic synthesis methods known to those skilled in the art.

Figure 2018083767
（式中、Ｒ2、Ｗは前記と同義であり、Ｙ1はハロゲン原子、Ｃ６−１０アリールスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、ハロＣ１−４アルキルスルホニルオキシ、ジヒドロキシボリル、及びピナコラトボリルを示す。
Figure 2018083767
 Wherein R 2 and W are as defined above, Y 1 is a halogen atom, C 6-10 arylsulfonyloxy, C 1-4 alkylsulfonyloxy, haloC 1-4 alkylsulfonyloxy, dihydroxyboryl, and Pinacolatoboryl is shown.

なお、「Ｃ６−１０アリールスルホニルオキシ」とは、炭素原子を６〜１０個有する前記「アリール」とスルホニル、及びオキシが結合した基を示す。例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
「Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ」とは、前記「Ｃ１−４アルキル」とスルホニル、及びオキシが結合した基を示す。例えば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ等が挙げられる。
「ハロＣ１−４アルキルスルホニルオキシ」とは、前記「ハロＣ１−４アルキル」とスルホニル、及びオキシが結合した基を示す。例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシ等が挙げられる。
これらの「Ｃ６−１０アリールスルホニルオキシ」、「Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ」、及び「ハロＣ１−４アルキルスルホニルオキシ」は、脱離基として働く。） The “C 6-10 arylsulfonyloxy” refers to a group in which the “aryl” having 6 to 10 carbon atoms, sulfonyl and oxy are bonded. Examples include benzenesulfonyloxy, naphthylsulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy and the like.
“C 1-4 alkylsulfonyloxy” refers to a group in which the above “C 1-4 alkyl” is combined with sulfonyl and oxy. For example, methylsulfonyloxy, ethylsulfonyloxy and the like can be mentioned.
The “halo C 1-4 alkylsulfonyloxy” refers to a group in which the “halo C 1-4 alkyl”, sulfonyl and oxy are bonded. For example, trifluoromethylsulfonyloxy and the like can be mentioned.
These “C 6-10 arylsulfonyloxy”, “C 1-4 alkylsulfonyloxy”, and “haloC 1-4 alkylsulfonyloxy” serve as leaving groups. )

工程１： 不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムの存在下又は非存在下、化合物（１）と、Ｙ1がハロゲン原子、Ｃ６−１０アリールスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、又はハロＣ１−４アルキルスルホニルオキシである化合物（２）を反応させることにより、化合物（３）を得ることができる。 Step 1: In an inert solvent, in the presence or absence of a base, in the presence or absence of sodium iodide or potassium iodide, compound (1), Y 1 is a halogen atom, C 6-10 arylsulfonyloxy , by reacting C 1-4 alkylsulfonyloxy, or halo C 1-4 compound is an alkyl sulfonyloxy (2), to give compound (3).

また別法として、不活性溶媒中、塩基、金属の存在下、好ましくは配位子、及びアスコルビン酸ナトリウム等の添加剤の存在下、化合物（１）と、Ｙ1がハロゲン原子、Ｃ６−１０アリールスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、又はハロＣ１−４アルキルスルホニルオキシであり、かつＲ2がフェニル（該フェニルは、ハロゲン原子、カルボキシ、ハロＣ１−６アルキル、及びＣ１−６アルキルスルホニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）である化合物（２）を反応させることにより、化合物（３）を得ることもできる。金属としては、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）などが挙げられる。配位子としては、例えば、N,N'-ジメチル-シクロヘキサン-1,2-ジアミンなどが挙げられる。 Alternatively, in an inert solvent, in the presence of a base, a metal, preferably a ligand and an additive such as sodium ascorbate, compound (1), Y 1 is a halogen atom, C 6-6 10 arylsulfonyloxy, C 1-4 alkylsulfonyloxy, or haloC 1-4 alkylsulfonyloxy, and R 2 is phenyl (wherein the phenyl is a halogen atom, carboxy, haloC 1-6 alkyl, and C 1 The compound (3) can also be obtained by reacting the compound (2), which may be substituted with 1 to 2 groups selected from the group consisting of -6 alkylsulfonyl, which may be the same or different. . Examples of the metal include copper (I) iodide. Examples of the ligand include N, N′-dimethyl-cyclohexane-1,2-diamine.

また更なる別法として、不活性溶媒中、塩基、金属の存在下、化合物（１）と、Ｙ1がジヒドロキシボリル、又はピナコラトボリルであり、かつＲ2がフェニル（該フェニルは、ハロゲン原子、カルボキシ、ハロＣ１−６アルキル、及びＣ１−６アルキルスルホニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）である化合物（２）を反応させることにより、化合物（３）を得ることもできる。金属としては、例えば酢酸銅(II)などが挙げられる。 As still another alternative, in an inert solvent, in the presence of a base and a metal, compound (1), Y 1 is dihydroxyboryl or pinacolatoboryl, and R 2 is phenyl (the phenyl is a halogen atom, carboxy , Halo C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkylsulfonyl, which may be substituted with one or two groups selected from the same or different from each other. Thus, compound (3) can also be obtained. Examples of the metal include copper (II) acetate.

工程２：不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（３）と、アセトニトリルを反応させることにより、化合物（４）を得ることができる。 Step 2: Compound (4) can be obtained by reacting Compound (3) with acetonitrile in the presence of a base in an inert solvent.

工程３：不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（４）と、化合物（５）を反応させることで、化合物（６）を得ることができる。 Step 3: Compound (6) can be obtained by reacting Compound (4) with Compound (5) in the presence of a base in an inert solvent.

工程４：不活性溶媒中、化合物（６）と、硫黄導入剤を反応させることで、化合物（７）を得ることができる。硫黄導入剤としては、例えば硫黄、五硫化二リン、ローソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬）などが挙げられる。 Step 4: Compound (7) can be obtained by reacting Compound (6) with a sulfur introducing agent in an inert solvent. Examples of the sulfur introduction agent include sulfur, diphosphorus pentasulfide, Lawesson's reagent, and the like.

工程３及び工程４は、同時に実施することも可能である。すなわち不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（４）、化合物（５）、及び硫黄導入剤を反応させることによって行うことも可能である。これらの工程は、ＭｃＫｉｂｂｅｎ，Ｂ．Ｐ． ｅｔ ａｌ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ４０（１９９９）５４７１−５４７４、等に記載の方法を参照することができる。   Step 3 and step 4 can be performed simultaneously. That is, it can also be carried out by reacting the compound (4), the compound (5) and the sulfur introducing agent in the presence of a base in an inert solvent. These steps are described in McKibben, B .; P. et al. Tetrahedron Lett. 40 (1999) 5471-5474, etc. can be referred to.

Figure 2018083767
［式中、Ｒ2、Ｒ14、環Ａ２は前記と同義であり、Ｙ２はハロゲン原子、Ｃ６−１０アリールスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、ハロＣ１−４アルキルスルホニルオキシ等を示す。］
Figure 2018083767
 [Wherein, R 2 , R 14 and ring A 2 are as defined above, Y 2 is a halogen atom, C 6-10 arylsulfonyloxy, C 1-4 alkylsulfonyloxy, haloC 1-4 alkylsulfonyloxy. Etc. ]

工程５：不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、化合物（８）と、化合物（９）を当業者に公知である種々のアミド化反応に供することにより、化合物（１０）を得ることができる。 Step 5: Compound (10) is obtained by subjecting compound (8) and compound (9) to various amidation reactions known to those skilled in the art in an inert solvent in the presence or absence of a base. be able to.

工程６：不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（１０）を化合物（１１）と反応させることで化合物（１２）を得ることができる。 Step 6: Compound (12) can be obtained by reacting Compound (10) with Compound (11) in the presence of a base in an inert solvent.

工程７：不活性溶媒中、化合物（１２）を還元剤と反応させることで化合物（１３）を得ることができる。ここで還元剤とは、例えば、亜鉛−酢酸、亜鉛−塩酸、鉄−酢酸、及び鉄−塩酸を挙げることができる。 Step 7: Compound (13) can be obtained by reacting compound (12) with a reducing agent in an inert solvent. Here, examples of the reducing agent include zinc-acetic acid, zinc-hydrochloric acid, iron-acetic acid, and iron-hydrochloric acid.

Figure 2018083767
［式中、Ｒ2、Ｒ15は前記と同義であり、Ｙ3はヒドロキシ、ハロゲン原子等を示す。］
Figure 2018083767
 [Wherein, R 2 and R 15 have the same meanings as described above, and Y 3 represents hydroxy, a halogen atom or the like. ]

工程８：不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（１４）と、Ｙ3がハロゲン原子である化合物（９）を反応させることにより、化合物（１５）を得ることができる。或いは化合物（１４）と、Ｙ3がヒドロキシである化合物（９）を、当業者に公知である種々のアミド化反応に供することにより、化合物（１５）を得ることができる。 Step 8: Compound (15) can be obtained by reacting compound (14) with compound (9) wherein Y 3 is a halogen atom in an inert solvent in the presence of a base. Alternatively, the compound (15) can be obtained by subjecting the compound (14) and the compound (9) wherein Y 3 is hydroxy to various amidation reactions known to those skilled in the art.

Figure 2018083767
［式中、Ｒ2、Ｒ3、環Ａ１、環Ａ２、Ｘは前記と同義であり、Ｙ４はヒドロキシ、ハロゲン原子等を示す。］
Figure 2018083767
 [Wherein, R 2 , R 3 , ring A 1 , ring A 2 , X are as defined above, and Y 4 represents hydroxy, a halogen atom, or the like. ]

工程９：不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（１６）と、Ｙ４がハロゲン原子である化合物（１７）を反応させることにより、本発明化合物［Ｉ］を得ることができる。或いは化合物（１６）と、Ｙ４がヒドロキシである化合物（１７）を、当業者に公知である種々のアミド化反応に供することにより、本発明化合物［Ｉ］を得ることができる。 Step 9: The compound [I] of the present invention can be obtained by reacting the compound (16) with a compound (17) wherein Y 4 is a halogen atom in an inert solvent in the presence of a base. Alternatively, the compound [I] of the present invention can be obtained by subjecting the compound (16) and the compound (17) wherein Y 4 is hydroxy to various amidation reactions known to those skilled in the art.

以下の製造例及び実施例において、使用したマイクロウェーブ反応装置はＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒである。   In the following production examples and examples, the microwave reactor used was a Biotage Initiator.

以下の製造例及び実施例において、「ＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー」にはＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ ＫＰ−ＮＨ、ＩＳＯＬＵＴＥ Ｆｌａｓｈ−ＮＨ２、又はＧＲＡＣＥ ＲＥＶＥＬＥＲＩＳ Ａｍｉｎｏを使用した。また、「ＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー」にはＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ ＫＰ−Ｓｉｌ、ＨＰ−Ｓｉｌ、ＨＰ−Ｓｐｈｅｒｅ、又はＧＲＡＣＥ ＲＥＶＥＬＥＲＩＳ Ｓｉｌｉｃａを使用した。   In the following production examples and examples, Biotage SNAP Cartridge KP-NH, ISOLUTE Flash-NH2, or GRACE REVERELIS Amino was used for “NH type silica gel column chromatography”. Moreover, Biotage SNAP Cartridge KP-Sil, HP-Sil, HP-Sphere, or GRACE REVELIRIS Silica was used for "OH type silica gel column chromatography".

以下の製造例及び実施例において、分取薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）を使用して精製した際の「ＮＨ型シリカゲル」には和光、ＮＨ２シリカゲル６０Ｆ２５４プレート−ワコー ２０ｃｍ×２０ｃｍ、「ＯＨ型シリカゲル」にはメルク、シリカゲル６０Ｆ２５４、２０ｃｍ×２０ｃｍを使用した。   In the following production examples and examples, “NH type silica gel” when purified using preparative thin layer chromatography (PTLC) is Wako, NH 2 silica gel 60F254 plate-Wako 20 cm × 20 cm, “OH type silica gel” Merck, silica gel 60F254, 20 cm × 20 cm was used.

以下の製造例及び実施例において、分取高速液体クロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ）による精製は以下の条件により行った。ただし、塩基性官能基を有する化合物の場合、本操作でギ酸含有溶媒を用いたときには、フリー体を得るための中和操作等を行う場合がある。
カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ５μｍ ３０×５０ｍｍ又はＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ ３０×５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
検出法：ＵＶ（２５４ｎｍ） In the following production examples and examples, purification by preparative high performance liquid chromatography (preparative HPLC) was performed under the following conditions. However, in the case of a compound having a basic functional group, when a formic acid-containing solvent is used in this operation, a neutralization operation for obtaining a free form may be performed.
Column: YMC-Actus trit C18 5 μm 30 × 50 mm or Waters XBridge Prep C18 OBD 5 μm 30 × 50 mm
Solvent: A solution; 0.1% formic acid-containing water, B solution; 0.1% formic acid-containing acetonitrile Detection method: UV (254 nm)

グラジエント条件（ＮＭ ｍｏｄｅ）：
０．０−２．０ ｍｉｎ （Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、２．０−１１．０ ｍｉｎ （Ａ液／Ｂ液＝９０／１０→２０／８０ Ｇｒａｄｉｅｎｔ）、１１．０−１２．０ ｍｉｎ （Ａ液／Ｂ液＝２０／８０→５／９５ Ｇｒａｄｉｅｎｔ）、１２．０−１３．５ ｍｉｎ （Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、１３．５−１５．０ ｍｉｎ （Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、流速４０ｍＬ／ｍｉｎ Gradient condition (NM mode):
0.0-2.0 min (A liquid / B liquid = 90/10), 2.0-11.0 min (A liquid / B liquid = 90/10 → 20/80 Gradient), 11.0-12 0.0 min (A liquid / B liquid = 20/80 → 5/95 Gradient), 12.0-13.5 min (A liquid / B liquid = 5/95), 13.5-15.0 min (A Liquid / B liquid = 90/10), flow rate 40 mL / min

グラジエント条件（ＨＰ ｍｏｄｅ）：
０．０−３．０ ｍｉｎ （Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、３．０−８．５３ ｍｉｎ （Ａ液／Ｂ液＝９５／５→８０／２０ Ｇｒａｄｉｅｎｔ）、８．５３−１０．０ ｍｉｎ （Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１０．０−１１．０ ｍｉｎ （Ａ液／Ｂ液＝８０／２０→５０／５０ Ｇｒａｄｉｅｎｔ）、１１．０−１２．０２ ｍｉｎ （Ａ液／Ｂ液＝５０／５０→５／９５ Ｇｒａｄｉｅｎｔ）、１２．０２−１３．５ ｍｉｎ （Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、１３．５−１５．０ｍｉｎ （Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、流速４０ｍＬ／ｍｉｎ Gradient condition (HP mode):
0.0-3.0 min (A liquid / B liquid = 95/5), 3.0-8.53 min (A liquid / B liquid = 95/5 → 80/20 Gradient), 8.53-10 0.0 min (A liquid / B liquid = 80/20), 10.0-11.0 min (A liquid / B liquid = 80/20 → 50/50 Gradient), 11.0-12.02 min (A Liquid / B liquid = 50/50 → 5/95 Gradient), 12.2-13.5 min (A liquid / B liquid = 5/95), 13.5-15.0 min (A liquid / B liquid = 95 / 5), flow rate 40 mL / min

グラジエント条件（ＬＰ ｍｏｄｅ）：
０．０−２．０ ｍｉｎ （Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、２．０−１０．０ ｍｉｎ （Ａ液／Ｂ液＝８０／２０→５／９５ Ｇｒａｄｉｅｎｔ）、１０．０−１１．０ ｍｉｎ （Ａ液／Ｂ液＝５／９５→１／９９ Ｇｒａｄｉｅｎｔ）、１１．０−１３．５ ｍｉｎ （Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、１３．５−１５．０ ｍｉｎ （Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、流速４０ｍＬ／ｍｉｎ Gradient condition (LP mode):
0.0-2.0 min (A liquid / B liquid = 80/20), 2.0-10.0 min (A liquid / B liquid = 80/20 → 5/95 Gradient), 10.0-11 0.0 min (A liquid / B liquid = 5/95 → 1/99 Gradient), 11.0-13.5 min (A liquid / B liquid = 1/99), 13.5-15.0 min (A Liquid / B liquid = 80/20), flow rate 40 mL / min

以下の製造例及び実施例において、分取ＬＣ／ＭＳシステム（分取ＬＣＭＳ）による精製は以下の条件により行った。ただし、塩基性官能基を有する化合物の場合、本操作でギ酸含有溶媒を用いたときには、フリー体を得るための中和操作等を行う場合がある。
測定機械（ＬＣ）：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ
測定機械（ＭＳ）：Ａｇｉｌｅｎｔ ６１３０
カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ５μｍ ３０×５０ｍｍ又はＷａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ５μｍ ３０×５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
検出法：ＥＳＩ−ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ、又はｎｅｇａｔｉｖｅ） In the following production examples and examples, purification using a preparative LC / MS system (preparative LCMS) was performed under the following conditions. However, in the case of a compound having a basic functional group, when a formic acid-containing solvent is used in this operation, a neutralization operation for obtaining a free form may be performed.
Measuring machine (LC): Agilent 1260 Infinity
Measuring machine (MS): Agilent 6130
Column: YMC-Actus trit C18 5 μm 30 × 50 mm or Waters XSelect CSH C18 5 μm 30 × 50 mm
Solvent: A solution; 0.1% formic acid-containing water, B solution; 0.1% formic acid-containing acetonitrile Detection method: ESI-MS (positive or negative)

グラジエント条件（ＮＭ ｍｏｄｅ）：
０．０−０．５ ｍｉｎ （Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、０．５−７．５ ｍｉｎ （Ａ液／Ｂ液＝９０／１０→２０／８０ Ｇｒａｄｉｅｎｔ）、７．５−７．９５ ｍｉｎ （Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、７．９５−８．０ ｍｉｎ （Ａ液／Ｂ液＝２０／８０→５／９５ Ｇｒａｄｉｅｎｔ）、８．０−９．０ ｍｉｎ （Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、９．０−９．０５ ｍｉｎ （Ａ液／Ｂ液＝５／９５→９０／１０ Ｇｒａｄｉｅｎｔ）、９．０５−１０．０ ｍｉｎ （Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、流速５０ｍＬ／ｍｉｎ Gradient condition (NM mode):
0.0-0.5 min (A liquid / B liquid = 90/10), 0.5-7.5 min (A liquid / B liquid = 90/10 → 20/80 Gradient), 7.5-7 .95 min (A liquid / B liquid = 20/80), 7.95-8.0 min (A liquid / B liquid = 20/80 → 5/95 Gradient), 8.0-9.0 min (A Liquid / B liquid = 5/95), 9.0-9.05 min (A liquid / B liquid = 5/95 → 90/10 Gradient), 9.05-10.0 min (A liquid / B liquid = 90/10), flow rate 50 mL / min

グラジエント条件（ＨＰ ｍｏｄｅ）：
０．０−０．５ ｍｉｎ （Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、０．５−７．５ ｍｉｎ （Ａ液／Ｂ液＝９５／５→５０／５０ Ｇｒａｄｉｅｎｔ）、７．５−７．９５ ｍｉｎ （Ａ液／Ｂ液＝５０／５０）、７．９５−８．０ ｍｉｎ （Ａ液／Ｂ液＝５０／５０→５／９５ Ｇｒａｄｉｅｎｔ）、８．０−９．０ ｍｉｎ （Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、９．０−９．０５ ｍｉｎ （Ａ液／Ｂ液＝５／９５→９５／５ Ｇｒａｄｉｅｎｔ）、９．０５−１０．０ ｍｉｎ （Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、流速５０ｍＬ／ｍｉｎ Gradient condition (HP mode):
0.0-0.5 min (A liquid / B liquid = 95/5), 0.5-7.5 min (A liquid / B liquid = 95/5 → 50/50 Gradient), 7.5-7 .95 min (A liquid / B liquid = 50/50), 7.95-8.0 min (A liquid / B liquid = 50/50 → 5/95 Gradient), 8.0-9.0 min (A Liquid / B liquid = 5/95), 9.0-9.05 min (A liquid / B liquid = 5/95 → 95/5 Gradient), 9.05-10.0 min (A liquid / B liquid = 95/5), flow rate 50 mL / min

グラジエント条件（ＬＰ ｍｏｄｅ）：
０．０−０．５ ｍｉｎ （Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、０．５−７．０ ｍｉｎ （Ａ液／Ｂ液＝８０／２０→５／９５ Ｇｒａｄｉｅｎｔ）、７．０−７．４５ ｍｉｎ （Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、７．４５−７．５ ｍｉｎ （Ａ液／Ｂ液＝５／９５→１／９９ Ｇｒａｄｉｅｎｔ）、７．５−９．０ ｍｉｎ （Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、９．０−９．２ ｍｉｎ （Ａ液／Ｂ液＝１／９９→８０／２０ Ｇｒａｄｉｅｎｔ）、９．２−１０．０ ｍｉｎ （Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、流速５０ｍＬ／ｍｉｎ Gradient condition (LP mode):
0.0-0.5 min (A liquid / B liquid = 80/20), 0.5-7.0 min (A liquid / B liquid = 80/20 → 5/95 Gradient), 7.0-7 .45 min (A liquid / B liquid = 5/95), 7.45-7.5 min (A liquid / B liquid = 5/95 → 1/99 Gradient), 7.5-9.0 min (A Liquid / B liquid = 1/99), 9.0-9.2 min (A liquid / B liquid = 1/99 → 80/20 Gradient), 9.2-10.0 min (A liquid / B liquid = 80/20), flow rate 50 mL / min

以下の製造例及び実施例において、特に記載がない場合、マススペクトル（ＭＳ）は、以下のいずれかの装置により測定した。   In the following production examples and examples, unless otherwise specified, mass spectra (MS) were measured by any of the following apparatuses.

ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ ６１３０、又はＡｇｉｌｅｎｔ ６１５０
イオン源：ＥＳＩ（電子スプレーイオン化法）、又はＭｕｌｔｉｍｏｄｅ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ（大気圧イオン化法） ｄｕａｌ ｓｏｕｒｃｅ） MS: Agilent 6130 or Agilent 6150
Ion source: ESI (electrospray ionization method) or Multimode (ESI / APCI (atmospheric pressure ionization method) dual source)

ＭＳ：島津ＬＣＭＳ−ＩＴ−ＴＯＦ（フローインジェクション分析（ＦＩＡ）法）
イオン源：ＥＳＩ／ＡＰＣＩ ｄｕａｌ ｓｏｕｒｃｅ MS: Shimadzu LCMS-IT-TOF (flow injection analysis (FIA) method)
Ion source: ESI / APCI dual source

以下の製造例及び実施例において、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）を用いた場合、ＮＭＲは室温にて以下の装置により測定した。
６００ＭＨｚ：ＪＮＭ−ＥＣＡ６００（日本電子）、５００ＭＨｚ：ＪＮＭ−ＥＣＡ５００（日本電子）、又は４００ＭＨｚ：ＡＶＡＮＣＥ III ＨＤ ４００（ブルカー・バイオスピン）。
本明細書中の化学シフト値は、内部標準物質（テトラメチルシラン）に対するｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ（δ）値で示した。 In the following production examples and examples, when nuclear magnetic resonance spectrum (NMR) was used, NMR was measured at room temperature with the following apparatus.
600 MHz: JNM-ECA600 (JEOL), 500 MHz: JNM-ECA500 (JEOL), or 400 MHz: AVANCE III HD 400 (Bruker Biospin).
The chemical shift value in this specification is indicated by the parts per million (δ) value relative to the internal standard substance (tetramethylsilane).

以下の製造例及び実施例中の保持時間（ＲＴ）（単位：分）は、以下の機械で構成される高速液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣＭＳ）を用い、以下に示す条件により測定した。
測定機械（ＬＣ）：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ
測定機械（ＭＳ）：Ａｇｉｌｅｎｔ ６１３０、又はＡｇｉｌｅｎｔ ６１５０
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ Ｃ１８，１．７μｍ，φ２．１ｘ５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
検出法：ＵＶ（２５４ｎｍ、又は２１０ｎｍ） The retention time (RT) (unit: minute) in the following production examples and examples was measured using a high performance liquid chromatograph mass spectrometer (LCMS) composed of the following machines under the following conditions.
Measuring machine (LC): Agilent 1290 Infinity
Measuring machine (MS): Agilent 6130 or Agilent 6150
Column: Waters Acquity CSH C18, 1.7 μm, φ2.1 × 50 mm
Solvent: A solution; 0.1% formic acid-containing water, B solution; 0.1% formic acid-containing acetonitrile Detection method: UV (254 nm or 210 nm)

グラジエント条件（ＮＭ ｍｏｄｅ）：
０．０−１．２ ｍｉｎ （Ａ液／Ｂ液＝８０／２０→１／９９ Ｇｒａｄｉｅｎｔ）、１．２−１．４ ｍｉｎ （Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、１．４−１．４１ ｍｉｎ （Ａ液／Ｂ液＝１／９９→８０／２０ Ｇｒａｄｉｅｎｔ）、１．４１−１．５ ｍｉｎ （Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ Gradient condition (NM mode):
0.0-1.2 min (A liquid / B liquid = 80/20 → 1/99 Gradient), 1.2-1.4 min (A liquid / B liquid = 1/99), 1.4-1 .41 min (A liquid / B liquid = 1/99 → 80/20 Gradient), 1.41-1.5 min (A liquid / B liquid = 80/20)
Flow rate: 0.8mL / min

グラジエント条件（ＨＰ ｍｏｄｅ）：
０．０−０．８ ｍｉｎ （Ａ液／Ｂ液＝９５／５→６０／４０ Ｇｒａｄｉｅｎｔ）、０．８−１．０８ ｍｉｎ （Ａ液／Ｂ液＝６０／４０→１／９９ Ｇｒａｄｉｅｎｔ）、１．０８−１．３８ ｍｉｎ （Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、１．３８−１．４１ ｍｉｎ （Ａ液／Ｂ液＝１／９９→９５／５ Ｇｒａｄｉｅｎｔ）、１．４１−１．５ ｍｉｎ （Ａ液／Ｂ液＝９５／５）
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ Gradient condition (HP mode):
0.0-0.8 min (A liquid / B liquid = 95/5 → 60/40 Gradient), 0.8-1.08 min (A liquid / B liquid = 60/40 → 1/99 Gradient), 1.08-1.38 min (A liquid / B liquid = 1/99), 1.38-1.41 min (A liquid / B liquid = 1/99 → 95/5 Gradient), 1.41-1 .5 min (A liquid / B liquid = 95/5)
Flow rate: 0.8mL / min

グラジエント条件（ＬＰ ｍｏｄｅ）：
０．０−０．８ ｍｉｎ （Ａ液／Ｂ液＝７０／３０→１／９９ Ｇｒａｄｉｅｎｔ）、０．８−１．４ ｍｉｎ （Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、１．４−１．４２ ｍｉｎ （Ａ液／Ｂ液＝１／９９→７０／３０ Ｇｒａｄｉｅｎｔ）、１．４２−１．５ ｍｉｎ （Ａ液／Ｂ液＝７０／３０）
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ Gradient condition (LP mode):
0.0-0.8 min (A liquid / B liquid = 70/30 → 1/99 Gradient), 0.8-1.4 min (A liquid / B liquid = 1/99), 1.4-1 .42 min (A liquid / B liquid = 1/99 → 70/30 Gradient), 1.42-1.5 min (A liquid / B liquid = 70/30)
Flow rate: 0.8mL / min

以下の製造例及び実施例において、化合物名はＡＣＤ／Ｎａｍｅ ２０１５ （ＡＣＤ／Ｌａｂｓ ２０１５、 Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．）により命名した。   In the following production examples and examples, the compound names were named by ACD / Name 2015 (ACD / Labs 2015, Advanced Chemistry Development Inc.).

室温とは、２０〜３０℃を指す。   Room temperature refers to 20-30 ° C.

製造例１−１ メチル ４−（３−｛４−［２−シアノ（５−メチル−２−ニトロフェニル）アセトアミド］フェニル｝プロピル）ベンゾアート Production Example 1-1 Methyl 4- (3- {4- [2-cyano (5-methyl-2-nitrophenyl) acetamido] phenyl} propyl) benzoate

Figure 2018083767
４−｛３−［４−（２−シアノアセトアミド）フェニル］プロピル｝安息香酸メチル（１．６ ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（０．１９ ｇ）を加え、室温に戻して３０分間撹拌した。次いで２−フルオロ−４−メチル−１−ニトロベンゼン（０．５０ ｇ）を加え、同温で９０分間撹拌した。反応液に１．０ ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→５０：５０）で精製し、表題化合物（０．７０ ｇ）を黄色固体として得た。
LCMS RT 1.229, NM mode.
MS (+)： m/z 472 [M+H]+.
MS (-)： m/z 470 [M-H]-.
Figure 2018083767
 To a solution of methyl 4- {3- [4- (2-cyanoacetamido) phenyl] propyl} benzoate (1.6 g) in N, N-dimethylformamide (10 mL) was added sodium hydride (0 .19 g) was added, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 30 minutes. Subsequently, 2-fluoro-4-methyl-1-nitrobenzene (0.50 g) was added and stirred at the same temperature for 90 minutes. 1.0 mol / L hydrochloric acid was added to the reaction solution, followed by extraction with ethyl acetate, and then the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by OH-type silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 100: 0 → 50: 50) to give the title compound (0.70 g) as a yellow solid. It was.
LCMS RT 1.229, NM mode.
MS (+): m / z 472 [M + H] + .
MS (-): m / z 470 [MH] - .

実質的に同様の方法により、以下の化合物を合成した。
メチル ４−（３−｛４−［２−シアノ（２−ニトロフェニル）アセトアミド］フェニル｝プロピル）ベンゾアート
LCMS RT 1.281, NM mode.
MS (+)： m/z 458 [M+H]+. The following compounds were synthesized by substantially the same method.
Methyl 4- (3- {4- [2-cyano (2-nitrophenyl) acetamido] phenyl} propyl) benzoate
LCMS RT 1.281, NM mode.
MS (+): m / z 458 [M + H] + .

２−シアノ−２−（２−ニトロフェニル）−Ｎ−フェニルアセトアミド
LCMS RT 0.904, NM mode.
MS (-)： m/z 280 [M-H]-. 2-Cyano-2- (2-nitrophenyl) -N-phenylacetamide
LCMS RT 0.904, NM mode.
MS (-): m / z 280 [MH] - .

メチル ４−（３−｛４−［２−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）（シアノ）アセトアミド］フェニル｝プロピル）ベンゾアート
LCMS RT 1.252, NM mode.
MS (+)： m/z 492 [M+H]+.
MS (-)： m/z 490 [M-H]-. Methyl 4- (3- {4- [2- (5-chloro-2-nitrophenyl) (cyano) acetamido] phenyl} propyl) benzoate
LCMS RT 1.252, NM mode.
MS (+): m / z 492 [M + H] + .
MS (-): m / z 490 [MH] - .

メチル ４−（３−｛４−［２−シアノ（２−メチル−６−ニトロフェニル）アセトアミド］フェニル｝プロピル）ベンゾアート
LCMS RT 1.203, NM mode.
MS (+)： m/z 472 [M+H]+.
MS (-)： m/z 470 [M-H]-. Methyl 4- (3- {4- [2-cyano (2-methyl-6-nitrophenyl) acetamido] phenyl} propyl) benzoate
LCMS RT 1.203, NM mode.
MS (+): m / z 472 [M + H] + .
MS (-): m / z 470 [MH] - .

メチル ４−（３−｛４−［２−シアノ（４−メチル−２−ニトロフェニル）アセトアミド］フェニル｝プロピル）ベンゾアート
LCMS RT 1.236, NM mode.
MS (+)： m/z 472 [M+H]+. Methyl 4- (3- {4- [2-cyano (4-methyl-2-nitrophenyl) acetamido] phenyl} propyl) benzoate
LCMS RT 1.236, NM mode.
MS (+): m / z 472 [M + H] + .

メチル ４−（３−｛４−［２−シアノ（３−メチル−２−ニトロフェニル）アセトアミド］フェニル｝プロピル）ベンゾアート
LCMS RT 1.251, NM mode.
MS (+)： m/z 472 [M+H]+.
MS (-)： m/z 470 [M-H]-. Methyl 4- (3- {4- [2-cyano (3-methyl-2-nitrophenyl) acetamido] phenyl} propyl) benzoate
LCMS RT 1.251, NM mode.
MS (+): m / z 472 [M + H] + .
MS (-): m / z 470 [MH] - .

エチル ４−（｛４−［２−シアノ（２−ニトロフェニル）アセトアミド］フェニル｝メチル）ベンゾアート
LCMS RT 1.166, NM mode.
MS (+)： m/z 444 [M+H]+.
MS (-)： m/z 442 [M-H]-. Ethyl 4-({4- [2-cyano (2-nitrophenyl) acetamido] phenyl} methyl) benzoate
LCMS RT 1.166, NM mode.
MS (+): m / z 444 [M + H] + .
MS (-): m / z 442 [MH] - .

エチル ４’−［２−シアノ（２−ニトロフェニル）アセトアミド］［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラート
LCMS RT 0.884, LP mode.
MS (-)： m/z 428 [M-H]-. Ethyl 4 ′-[2-cyano (2-nitrophenyl) acetamide] [1,1′-biphenyl] -4-carboxylate
LCMS RT 0.884, LP mode.
MS (-): m / z 428 [MH] - .

３−｛１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−（２−ニトロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル
LCMS RT 0.973, LP mode.
MS (+)： m/z 435 [M+H]+. 3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazol-4-yl} -2- (2-nitrophenyl) -3-oxopropanenitrile
LCMS RT 0.973, LP mode.
MS (+): m / z 435 [M + H] + .

製造例１−２ メチル ４−（３−｛４−［（２−アミノ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピル）ベンゾアート Production Example 1-2 Methyl 4- (3- {4-[(2-amino-5-methyl-1H-indole-3-carbonyl) amino] phenyl} propyl) benzoate

Figure 2018083767
メチル ４−（３−｛４−［２−シアノ（５−メチル−２−ニトロフェニル）アセトアミド］フェニル｝プロピル）ベンゾアート（０．７０ ｇ）のトルエン（２．０ ｍＬ）、酢酸（２．０ ｍＬ）混合溶液を９０℃に加熱し、亜鉛粉末（０．３９ ｇ）を加えて９０分間撹拌した。室温にて冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈後、不溶物をセライト（登録商標）で濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にアセトンを加えて撹拌した後、不溶物を濾取、乾燥し、表題化合物（０．２３ ｇ）を淡紫色固体として得た。
LCMS RT 1.235, NM mode.
MS (+)： m/z 442 [M+H]+,
MS (-)： m/z 440 [M-H]-.
Figure 2018083767
 Methyl 4- (3- {4- [2-cyano (5-methyl-2-nitrophenyl) acetamido] phenyl} propyl) benzoate (0.70 g) in toluene (2.0 mL), acetic acid (2. (0 mL) The mixed solution was heated to 90 ° C., zinc powder (0.39 g) was added, and the mixture was stirred for 90 minutes. After cooling at room temperature, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, insoluble material was filtered off through Celite (registered trademark), and the solvent was evaporated under reduced pressure. Acetone was added to the resulting residue and stirred, and then the insoluble material was collected by filtration and dried to give the title compound (0.23 g) as a pale purple solid.
LCMS RT 1.235, NM mode.
MS (+): m / z 442 [M + H] + ,
MS (-): m / z 440 [MH] - .

実質的に同様の方法により、以下の化合物を合成した。   The following compounds were synthesized by substantially the same method.

メチル ４−（３−｛４−［（２−アミノ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピル）ベンゾアート
LCMS RT 1.305, NM mode.
MS (+)： m/z 428 [M+H]+. Methyl 4- (3- {4-[(2-amino-1H-indole-3-carbonyl) amino] phenyl} propyl) benzoate
LCMS RT 1.305, NM mode.
MS (+): m / z 428 [M + H] + .

２−アミノ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
LCMS RT 0.873, NM mode.
MS (+)： m/z 252 [M+H]+.
MS (-)： m/z 250 [M-H]-. 2-Amino-N-phenyl-1H-indole-3-carboxamide
LCMS RT 0.873, NM mode.
MS (+): m / z 252 [M + H] + .
MS (-): m / z 250 [MH] - .

メチル ４−（３−｛４−［（２−アミノ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピル）ベンゾアート
LCMS RT 1.255, NM mode.
MS (+)： m/z 462 [M+H]+.
MS (-)： m/z 460 [M-H]-. Methyl 4- (3- {4-[(2-amino-5-chloro-1H-indole-3-carbonyl) amino] phenyl} propyl) benzoate
LCMS RT 1.255, NM mode.
MS (+): m / z 462 [M + H] + .
MS (-): m / z 460 [MH] - .

メチル ４−（３−｛４−［（２−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピル）ベンゾアート
LCMS RT 0.950, NM mode.
MS (+)： m/z 442 [M+H]+. Methyl 4- (3- {4-[(2-amino-4-methyl-1H-indole-3-carbonyl) amino] phenyl} propyl) benzoate
LCMS RT 0.950, NM mode.
MS (+): m / z 442 [M + H] + .

メチル ４−（３−｛４−［（２−アミノ−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピル）ベンゾアート
LCMS RT 1.011, LP mode.
MS (+)： m/z 442 [M+H]+. Methyl 4- (3- {4-[(2-amino-6-methyl-1H-indole-3-carbonyl) amino] phenyl} propyl) benzoate
LCMS RT 1.011, LP mode.
MS (+): m / z 442 [M + H] + .

メチル ４−（３−｛４−［（２−アミノ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピル）ベンゾアート
LCMS RT 1.256, NM mode.
MS (+)： m/z 442 [M+H]+.
MS (-)： m/z 440 [M-H]-. Methyl 4- (3- {4-[(2-amino-7-methyl-1H-indole-3-carbonyl) amino] phenyl} propyl) benzoate
LCMS RT 1.256, NM mode.
MS (+): m / z 442 [M + H] + .
MS (-): m / z 440 [MH] - .

エチル ４−（｛４−［（２−アミノ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ］フェニル｝メチル）ベンゾアート
LCMS RT 1.161, NM mode.
MS (+)： m/z 414 [M+H]+.
MS (-)： m/z 412 [M-H]-. Ethyl 4-({4-[(2-amino-1H-indole-3-carbonyl) amino] phenyl} methyl) benzoate
LCMS RT 1.161, NM mode.
MS (+): m / z 414 [M + H] + .
MS (-): m / z 412 [MH] - .

エチル ４’−［（２−アミノ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ］［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラート
LCMS RT 0.883, LP mode.
MS (+)： m/z 400 [M+H]+.
MS (-)： m/z 398 [M-H]-. Ethyl 4 ′-[(2-amino-1H-indole-3-carbonyl) amino] [1,1′-biphenyl] -4-carboxylate
LCMS RT 0.883, LP mode.
MS (+): m / z 400 [M + H] + .
MS (-): m / z 398 [MH] - .

試薬として塩化鉄（III）を加え、溶媒としてテトラヒドロフランを用いる代わりに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いる以外は、実質的に同様の方法により、以下の化合物を合成した。   The following compounds were synthesized by substantially the same method except that iron (III) chloride was added as a reagent and tetrahydrofuran was used as a solvent instead of N, N-dimethylformamide.

（２−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）｛１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノン
LCMS RT 0.916, LP mode.
MS (+)： m/z 405 [M+H]+.
MS (-)： m/z [M-H]-. (2-Amino-1H-indol-3-yl) {1- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazol-4-yl} methanone
LCMS RT 0.916, LP mode.
MS (+): m / z 405 [M + H] + .
MS (-): m / z [MH] - .

製造例１−３ ベンジル ４−［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−４−オキソブタノアート Production Example 1-3 Benzyl 4-[{2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoate

Figure 2018083767
［２−（メチルアミノ）エチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１３ ｇ）、４−（ベンジルオキシ）−４−オキソブタン酸（１５ ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１７ ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１３ ｇ）にアセトニトリル（５０ ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にクロロホルムを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて２回ずつ洗浄後、相分離カートリッジにより有機層を分離し、減圧下溶媒を留去し、表題化合物（２６ ｇ）を無色油状物質として得た。
LCMS RT 0.925, NM mode.
MS (+)： m/z 265 [(M-Boc)+H]+.
Figure 2018083767
 [2- (Methylamino) ethyl] carbamic acid tert-butyl (13 g), 4- (benzyloxy) -4-oxobutanoic acid (15 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride Acetonitrile (50 mL) was added to the salt (17 g) and 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (13 g), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure, and chloroform was added to the resulting residue. After washing twice with a saturated aqueous ammonium chloride solution and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, the organic layer was separated with a phase separation cartridge, and the solvent was removed under reduced pressure. On leaving, the title compound (26 g) was obtained as a colorless oil.
LCMS RT 0.925, NM mode.
MS (+): m / z 265 [(M-Boc) + H] + .

製造例１−４ ベンジル ４−［（２−アミノエチル）（メチル）アミノ］−４−オキソブタノアート塩酸塩 Production Example 1-4 Benzyl 4-[(2-aminoethyl) (methyl) amino] -4-oxobutanoate hydrochloride

Figure 2018083767
ベンジル ４−［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−４−オキソブタノアート（２６ ｇ）の１，４−ジオキサン（１００ ｍＬ）溶液に４．０ ｍｏｌ／Ｌ塩化水素 １，４−ジオキサン溶液（５４ ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。析出した固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルにて洗浄することで表題化合物（２６ ｇ）を無色固体として得た。
LCMS RT 0.689, HP mode.
MS (+)： m/z 265 [M+H]+.
Figure 2018083767
 4.0 mol of benzyl 4-[{2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoate (26 g) in a 1,4-dioxane (100 mL) solution. / L Hydrogen chloride 1,4-dioxane solution (54 mL) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The precipitated solid was collected by filtration and washed with diisopropyl ether to give the title compound (26 g) as a colorless solid.
LCMS RT 0.689, HP mode.
MS (+): m / z 265 [M + H] + .

実質的に同様の方法により、以下の化合物を合成した。   The following compounds were synthesized by substantially the same method.

ベンジル ４−［｛２−［（｛３−［（３−｛１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバモイル］フェニル｝メチル）（ペンタン−３−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−４−オキソブタノアート
LCMS RT 0.793, NM mode.
MS (+)： m/z 877 [M+H]+.
MS (-)： m/z 875 [M-H]-. Benzyl 4-[{2-[({3-[(3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -4,5,6,7 -Tetrahydrothieno [2,3-c] pyridin-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoate
LCMS RT 0.793, NM mode.
MS (+): m / z 877 [M + H] + .
MS (-): m / z 875 [MH] - .

製造例１−５ ベンジル ４−（メチル｛２−［（ペンタン−３−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−オキソブタノアート Production Example 1-5 Benzyl 4- (methyl {2-[(pentan-3-yl) amino] ethyl} amino) -4-oxobutanoate

Figure 2018083767
ベンジル ４−［（２−アミノエチル）（メチル）アミノ］−４−オキソブタノアート塩酸塩（３１ ｇ）のクロロホルム（０．３３ ｌ）溶液に、３−ペンタノン（１２ ｍＬ）、酢酸（２０ ｍＬ）を加えて室温で２．５時間撹拌した。次いで水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４９ ｇ）を少しずつ加え、同温で１８時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、クロロホルムで３回抽出した後、相分離カートリッジにより有機層を分離し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→１５：８５）で精製し、表題化合物（１２ ｇ）を無色油状物質として得た。
LCMS RT 0.895, HP mode.
MS (+)： m/z 335 [M+H]+.
Figure 2018083767
 To a solution of benzyl 4-[(2-aminoethyl) (methyl) amino] -4-oxobutanoate hydrochloride (31 g) in chloroform (0.33 l) was added 3-pentanone (12 mL), acetic acid (20 mL) was added and stirred at room temperature for 2.5 hours. Next, sodium triacetoxyborohydride (49 g) was added little by little, and the mixture was stirred at the same temperature for 18 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution to make it basic, followed by extraction with chloroform three times. Then, the organic layer was separated with a phase separation cartridge, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by NH silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 95: 5 → 15: 85) to give the title compound (12 g) as a colorless oil.
LCMS RT 0.895, HP mode.
MS (+): m / z 335 [M + H] + .

ベンジル ４−［（２−アミノエチル）（メチル）アミノ］−４−オキソブタノアート塩酸塩の代わりに、メチル ４−（３−｛４−［（２−｛３−［（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝アミノ）メチル］ベンズアミド｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピル）ベンゾアート、３−ペンタノンの代わりにアセトンを用いる以外は実質的に同様の方法により、以下の化合物を合成した。   Instead of benzyl 4-[(2-aminoethyl) (methyl) amino] -4-oxobutanoate hydrochloride, methyl 4- (3- {4-[(2- {3-[({2- [ (Tert-Butoxycarbonyl) (methyl) amino] ethyl} amino) methyl] benzamide} -1H-indole-3-carbonyl) amino] phenyl} propyl) benzoate, substantially except that acetone is used instead of 3-pentanone In the same manner, the following compounds were synthesized.

４−［３−（４−｛［２−（３−｛［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（プロパン−２−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）プロピル］安息香酸メチル
LCMS RT 0.863, LP mode.
MS (+)： m/z 760 [M+H]+.
MS (-)： m/z 758 [M-H]-. 4- [3- (4-{[2- (3-{[{2-[(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] ethyl} (propan-2-yl) amino] methyl} benzamide) -1H- Indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] methyl benzoate
LCMS RT 0.863, LP mode.
MS (+): m / z 760 [M + H] + .
MS (-): m / z 758 [MH] - .

製造例１−５と実質的に同様の方法により、以下の化合物を合成した。   The following compounds were synthesized by substantially the same method as in Production Example 1-5.

tert-ブチル {2-[({3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}メチルカルバマート
LCMS RT 1.035, LP mode.
MS (+)： m/z 814 [M+H]+.
MS (-)： m/z 812 [M-H]-. tert-butyl {2-[({3-[(3- {1- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4, 5,6,7-Tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} methylcarbamate
LCMS RT 1.035, LP mode.
MS (+): m / z 814 [M + H] + .
MS (-): m / z 812 [MH] - .

tert-ブチル (2-{7-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル}エチル)メチルカルバマート
LCMS RT 0.897, LP mode.
MS (+)： m/z 770 [M+H]+.
768 [M-H]-. tert-butyl (2- {7-[(3- {1- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5, 6,7-Tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] -3,4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl} ethyl) methylcarbamate
LCMS RT 0.897, LP mode.
MS (+): m / z 770 [M + H] + .
768 [MH] - .

ベンジル 4-(メチル{2-[(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}アミノ)-4-オキソブタノアート
LCMS RT 0.528, NM mode.
MS (+)： m/z 335 [M+H]+. Benzyl 4- (methyl {2-[(pentan-3-yl) amino] ethyl} amino) -4-oxobutanoate
LCMS RT 0.528, NM mode.
MS (+): m / z 335 [M + H] + .

製造例１−６ ｔｅｒｔ−ブチル ３−｛［（２−｛［４−（ベンジルオキシ）−４−オキソブタノイル］（メチル）アミノ｝エチル）（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンゾアート Production Example 1-6 tert-Butyl 3-{[(2-{[4- (Benzyloxy) -4-oxobutanoyl] (methyl) amino} ethyl) (pentan-3-yl) amino] methyl} benzoate

Figure 2018083767
ベンジル ４−（メチル｛２−［（ペンタン−３−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−オキソブタノアート（８．１ ｇ）のアセトニトリル（０．１５ ｌ）溶液に、３−（クロロメチル）安息香酸 ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ ｇ）、ヨウ化ナトリウム（３．３ ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．８ ｍＬ）を加え、８５℃で４時間撹拌した。室温にて冷却後、減圧下溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶かして水で洗浄した後、相分離カートリッジにより有機層を分離し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→１５：８５）で精製し、表題化合物（１１ ｇ）を無色油状物質として得た。
LCMS RT 0.898, NM mode.
MS (+)： m/z 525 [M+H]+.
Figure 2018083767
 To a solution of benzyl 4- (methyl {2-[(pentan-3-yl) amino] ethyl} amino) -4-oxobutanoate (8.1 g) in acetonitrile (0.15 l) was added 3- (chloro Methyl) benzoate tert-butyl (5.0 g), sodium iodide (3.3 g), N, N-diisopropylethylamine (5.8 mL) were added, and the mixture was stirred at 85 ° C. for 4 hours. After cooling at room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in chloroform and washed with water, and then the organic layer was separated with a phase separation cartridge, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by OH type silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 95: 5 → 15: 85) to give the title compound (11 g) as a colorless oil.
LCMS RT 0.898, NM mode.
MS (+): m / z 525 [M + H] + .

製造例１−７ ３−｛［（２−｛［４−（ベンジルオキシ）−４−オキソブタノイル］（メチル）アミノ｝エチル）（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝安息香酸塩酸塩 Production Example 1-7 3-{[(2-{[4- (Benzyloxy) -4-oxobutanoyl] (methyl) amino} ethyl) (pentan-3-yl) amino] methyl} benzoic acid hydrochloride

Figure 2018083767
ｔｅｒｔ−ブチル ３−｛［（２−｛［４−（ベンジルオキシ）−４−オキソブタノイル］（メチル）アミノ｝エチル）（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンゾアート（５．０ ｇ）に４．０ ｍｏｌ／Ｌ塩化水素 １，４−ジオキサン溶液（５０ ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にジエチルエーテル（６０ ｍＬ）を加えて固化させた後、再び減圧下溶媒を留去し、表題化合物（４．７ ｇ）を無色アモルファスとして得た。
LCMS RT 0.655, NM mode.
MS (+)： m/z 469 [M+H]+.
MS (-)： m/z 467 [M-H]-.
Figure 2018083767
 tert-Butyl 3-{[(2-{[4- (Benzyloxy) -4-oxobutanoyl] (methyl) amino} ethyl) (pentan-3-yl) amino] methyl} benzoate (5.0 g ) Was added 4.0 mol / L hydrogen chloride 1,4-dioxane solution (50 mL) and stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and diethyl ether (60 mL) was added to the resulting residue to solidify, and then the solvent was distilled off again under reduced pressure to obtain the title compound (4.7 g) as a colorless amorphous product. .
LCMS RT 0.655, NM mode.
MS (+): m / z 469 [M + H] + .
MS (-): m / z 467 [MH] - .

製造例１−８ メチル ４−［３−（４−｛［２−（３−｛［（２−｛［４−（ベンジルオキシ）−４−オキソブタノイル］（メチル）アミノ｝エチル）（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）プロピル］ベンゾアート Production Example 1-8 Methyl 4- [3- (4-{[2- (3-{[(2-{[4- (benzyloxy) -4-oxobutanoyl] (methyl) amino} ethyl) (pentane -3-yl) amino] methyl} benzamido) -5-methyl-1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoate

Figure 2018083767
（１）３−｛［（２−｛［４−（ベンジルオキシ）−４−オキソブタノイル］（メチル）アミノ｝エチル）（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝安息香酸塩酸塩（０．１０ ｇ）のクロロホルム（２．０ ｍＬ）溶液に塩化チオニル（７４ μＬ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、ベンジル ４−［｛２−［｛［３−（クロロカルボニル）フェニル］メチル｝（ペンタン−３−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−４−オキソブタノアート塩酸塩を含む粗生成物を得た。
（２）メチル ４−（３−｛４−［（２−アミノ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピル）ベンゾアート（３０ ｍｇ）のクロロホルム（１．０ ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５９ μＬ）、（１）で得られたベンジル ４−［｛２−［｛［３−（クロロカルボニル）フェニル］メチル｝（ペンタン−３−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−４−オキソブタノアート塩酸塩を含む粗生成物のクロロホルム溶液を加えて室温で３０分間、さらに２時間還流撹拌した。室温にて冷却後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→０：１００、クロロホルム：メタノール＝１００：０→８０：２０）、さらにＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ）で精製し、表題化合物（０．４０ ｇ）を黄色油状物質として得た。
LCMS RT 1.212, NM mode.
MS (+)： m/z 892 [M+H]+.
MS (-)： m/z 890 [M-H]-.
Figure 2018083767
 (1) 3-{[(2-{[4- (Benzyloxy) -4-oxobutanoyl] (methyl) amino} ethyl) (pentan-3-yl) amino] methyl} benzoic acid hydrochloride (0. To a solution of 10 g) in chloroform (2.0 mL) was added thionyl chloride (74 μL), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, and benzyl 4-[{2-[{[3- (chlorocarbonyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutano was obtained. A crude product containing art hydrochloride was obtained.
(2) Methyl 4- (3- {4-[(2-amino-5-methyl-1H-indole-3-carbonyl) amino] phenyl} propyl) benzoate (30 mg) in chloroform (1.0 mL) To the solution, N, N-diisopropylethylamine (59 μL), benzyl 4-[{2-[{[3- (chlorocarbonyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl obtained in (1) } (Methyl) amino] -4-oxobutanoate hydrochloride containing crude product in chloroform was added and stirred at room temperature for 30 minutes and further under reflux for 2 hours. After cooling at room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to OH-type silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 100: 0 → 0: 100, chloroform: methanol = 100: 0 → 80: 20). ), And further purified by NH-type silica gel column chromatography (chloroform only) to obtain the title compound (0.40 g) as a yellow oily substance.
LCMS RT 1.212, NM mode.
MS (+): m / z 892 [M + H] + .
MS (-): m / z 890 [MH] - .

実質的に同様の方法により、以下の化合物を合成した。   The following compounds were synthesized by substantially the same method.

ベンジル ４−［｛２−［（｛３−［（３−｛１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝メチル）（ペンタン−３−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−４−オキソブタノアート
LCMS RT 0.909, LP mode.
MS (+)： m/z 855 [M+H]+. Benzyl 4-[{2-[({3-[(3- {1- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazol-4-carbonyl} -1H-indol-2-yl ) Carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoate
LCMS RT 0.909, LP mode.
MS (+): m / z 855 [M + H] + .

４−［メチル（２−｛（ペンタン−３−イル）［（３−｛［３−（フェニルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルバモイル｝フェニル）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］−４−オキソブタン酸ベンジル
LCMS RT NM mode.
MS (+)： m/z [M+H]+.
MS (-)： m/z [M-H]-. 4- [Methyl (2-{(pentan-3-yl) [(3-{[3- (phenylcarbamoyl) -1H-indol-2-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] amino} ethyl) amino] -4 -Benzyl oxobutanoate
LCMS RT NM mode.
MS (+): m / z [M + H] + .
MS (-): m / z [MH] - .

メチル ４−［２−（４−｛［３−（３−｛［（２−｛［４−（ベンジルオキシ）−４−オキソブタノイル］（メチル）アミノ｝エチル）（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−６−クロロピリジン−２−カルボニル］アミノ｝フェニル）エチル］ベンゾアート
LCMS RT 1.169, NM mode.
MS (+)： m/z 860 [M+H]+ Methyl 4- [2- (4-{[3- (3-{[(2-{[4- (benzyloxy) -4-oxobutanoyl] (methyl) amino} ethyl) (pentan-3-yl) Amino] methyl} benzamido) -6-chloropyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoate
LCMS RT 1.169, NM mode.
MS (+): m / z 860 [M + H] +

メチル ４−［２−（４−｛［６−クロロ−３−（３−｛エチル［ｔｒａｎｓ−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］スルファモイル｝ベンズアミド）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝フェニル）エチル］ベンゾアート
LCMS RT 1.116, LP mode.
MS (+)： m/z 761 [M+H]+ Methyl 4- [2- (4-{[6-Chloro-3- (3- {ethyl [trans-4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] sulfamoyl} benzamido) pyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzo Art
LCMS RT 1.116, LP mode.
MS (+): m / z 761 [M + H] +

ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−（４−｛［３−（３−｛［（２−｛［４−（ベンジルオキシ）−４−オキソブタノイル］（メチル）アミノ｝エチル）（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−６−クロロピリジン−２−カルボニル］アミノ｝フェニル）エチル］ベンゾアート
LCMS RT 0.992, LP mode.
MS (+)： m/z 902[M+H]+ tert-butyl 4- [2- (4-{[3- (3-{[(2-{[4- (benzyloxy) -4-oxobutanoyl] (methyl) amino} ethyl) (pentane-3- Yl) amino] methyl} benzamido) -6-chloropyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoate
LCMS RT 0.992, LP mode.
MS (+): m / z 902 [M + H] +

ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−（４−｛［６−クロロ−３−（３−｛エチル［ｔｒａｎｓ−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］スルファモイル｝ベンズアミド）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝フェニル）エチル］ベンゾアート
LCMS RT 1.195, LP mode.
MS (+)： m/z 825 [M+Na]+ tert-butyl 4- [2- (4-{[6-chloro-3- (3- {ethyl [trans-4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] sulfamoyl} benzamido) pyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl ] Benzoart
LCMS RT 1.195, LP mode.
MS (+): m / z 825 [M + Na] +

メチル ４−［（５−｛［３−（３−｛［（２−｛［４−（ベンジルオキシ）−４−オキソブタノイル］（メチル）アミノ｝エチル）（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−６−クロロピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾアート
LCMS RT 1.077, NM mode.
MS (+)： m/z 849 [M+H]+ Methyl 4-[(5-{[3- (3-{[(2-{[4- (benzyloxy) -4-oxobutanoyl] (methyl) amino} ethyl) (pentan-3-yl) amino] Methyl} benzamido) -6-chloropyridin-2-carbonyl] amino} pyridin-2-yl) oxy] benzoate
LCMS RT 1.077, NM mode.
MS (+): m / z 849 [M + H] +

６−（４−｛［３−（３−｛［（２−｛［４−（ベンジルオキシ）−４−オキソブタノイル］（メチル）アミノ｝エチル）（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−６−クロロピリジン−２−カルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−３−カルボン酸エチル
LCMS RT 1.134, NM mode.
MS (+)： m/z 863 [M+H]+ 6- (4-{[3- (3-{[(2-{[4- (Benzyloxy) -4-oxobutanoyl] (methyl) amino} ethyl) (pentan-3-yl) amino] methyl} Benzamido) -6-chloropyridine-2-carbonyl] amino} phenoxy) ethyl pyridine-3-carboxylate
LCMS RT 1.134, NM mode.
MS (+): m / z 863 [M + H] +

メチル ６−［（４−｛［３−（３−｛［（２−｛［４−（ベンジルオキシ）−４−オキソブタノイル］（メチル）アミノ｝エチル）（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−６−クロロピリジン−２−カルボニル］アミノ｝フェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボキシラート
LCMS RT 1.081, NM mode.
MS (+)： m/z 863 [M+H]+ Methyl 6-[(4-{[3- (3-{[(2-{[4- (benzyloxy) -4-oxobutanoyl] (methyl) amino} ethyl) (pentan-3-yl) amino] Methyl} benzamido) -6-chloropyridine-2-carbonyl] amino} phenoxy) methyl] pyridine-3-carboxylate
LCMS RT 1.081, NM mode.
MS (+): m / z 863 [M + H] +

メチル ５−［２−（４−｛［３−（３−｛［（２−｛［４−（ベンジルオキシ）−４−オキソブタノイル］（メチル）アミノ｝エチル）（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−６−クロロピリジン−２−カルボニル］アミノ｝フェニル）エトキシ］ピリジン−２−カルボキシラート
LCMS RT 1.053, NM mode.
MS (+)： m/z 877 [M+H]+ Methyl 5- [2- (4-{[3- (3-{[(2-{[4- (benzyloxy) -4-oxobutanoyl] (methyl) amino} ethyl) (pentan-3-yl) Amino] methyl} benzamido) -6-chloropyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) ethoxy] pyridine-2-carboxylate
LCMS RT 1.053, NM mode.
MS (+): m / z 877 [M + H] +

メチル ４−（｛［（４−｛［３−（３−｛［（２−｛［４−（ベンジルオキシ）−４−オキソブタノイル］（メチル）アミノ｝エチル）（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−６−クロロピリジン−２−カルボニル］アミノ｝フェニル）メチル］（メチル）アミノ｝メチル）ベンゾアート
LCMS RT 1.171, HP mode.
MS (+)： m/z 889 [M+H]+ Methyl 4-({[(4-{[3- (3-{[(2-{[4- (benzyloxy) -4-oxobutanoyl] (methyl) amino} ethyl) (pentan-3-yl) Amino] methyl} benzamido) -6-chloropyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) methyl] (methyl) amino} methyl) benzoate
LCMS RT 1.171, HP mode.
MS (+): m / z 889 [M + H] +

メチル ４−（｛［（４−｛［６−クロロ−３−（３−｛エチル［ｔｒａｎｓ−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］スルファモイル｝ベンズアミド）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝フェニル）メチル］（メチル）アミノ｝メチル）ベンゾアート
LCMS RT 0.902, NM mode.
MS (+)： m/z 790 [M+H]+ Methyl 4-({[(4-{[6-chloro-3- (3- {ethyl [trans-4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] sulfamoyl} benzamido) pyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) methyl] ( Methyl) amino} methyl) benzoate
LCMS RT 0.902, NM mode.
MS (+): m / z 790 [M + H] +

メチル ４−｛［｛［４−（｛６−クロロ−３−［３−（クロロメチル）ベンズアミド］ピリジン−２−カルボニル｝アミノ）フェニル］メチル｝（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾアート
LCMS RT 1.233, HP mode.
MS (+)： m/z 591 [M+H]+ Methyl 4-{[{[4-({6-chloro-3- [3- (chloromethyl) benzamido] pyridine-2-carbonyl} amino) phenyl] methyl} (methyl) amino] methyl} benzoate
LCMS RT 1.233, HP mode.
MS (+): m / z 591 [M + H] +

ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−（４−｛［３−（３−｛［（２−｛［４−（ベンジルオキシ）−４−オキソブタノイル］（メチル）アミノ｝エチル）（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−６−クロロピリジン−２−カルボニル］アミノ｝フェニル）エチル］ベンゾアート
LCMS RT 1.243, NM mode.
MS (+)： m/z 902 [M+H]+ tert-butyl 4- [2- (4-{[3- (3-{[(2-{[4- (benzyloxy) -4-oxobutanoyl] (methyl) amino} ethyl) (pentane-3- Yl) amino] methyl} benzamido) -6-chloropyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoate
LCMS RT 1.243, NM mode.
MS (+): m / z 902 [M + H] +

3-{エチル[trans-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]スルファモイル}安息香酸 2-({N-[4-({[(4-{[6-クロロ-3-(3-{エチル[trans-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]スルファモイル}ベンズアミド)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)メチル](メチル)アミノ}メチル)ベンゾイル]-β-アラニル}アミノ)エチル
LCMS RT 0.944, NM mode.
MS (+)： m/z 1241 [M+H]+ 3- {ethyl [trans-4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] sulfamoyl} benzoic acid 2-({N- [4-({[(4-{[6-chloro-3- (3- {ethyl [trans- 4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] sulfamoyl} benzamido) pyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) methyl] (methyl) amino} methyl) benzoyl] -β-alanyl} amino) ethyl
LCMS RT 0.944, NM mode.
MS (+): m / z 1241 [M + H] +

メチル trans-4-{[3-({3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)ベンゼン-1-スルホニル](エチル)アミノ}シクロヘキサン-1-カルボキシラート
LCMS RT 1.112, LP mode.
MS (+)： m/z 709 [M+H]+.
MS (-)： m/z 707 [M-H]-. Methyl trans-4-{[3-({3- [1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrazol-4-carbonyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl} Carbamoyl) benzene-1-sulfonyl] (ethyl) amino} cyclohexane-1-carboxylate
LCMS RT 1.112, LP mode.
MS (+): m / z 709 [M + H] + .
MS (-): m / z 707 [MH] - .

メチル trans-4-[{3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]ベンゼン-1-スルホニル}(エチル)アミノ]シクロヘキサン-1-カルボキシラート
LCMS RT 1.038, LP mode.
MS (+)： m/z 805 [M+H]+.
MS (-)： m/z 803 [M-H]-. Methyl trans-4-[{3-[(3- {1- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5, 6,7-Tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] benzene-1-sulfonyl} (ethyl) amino] cyclohexane-1-carboxylate
LCMS RT 1.038, LP mode.
MS (+): m / z 805 [M + H] + .
MS (-): m / z 803 [MH] - .

ベンジル 4-[{2-[{[3-({3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-6-シクロプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタノアート
LCMS RT 0.976, NM mode.
MS (+)： m/z 849 [M+H]+.
MS (-)： m/z 847 [M-H]-. Benzyl 4-[{2-[{[3-({3- [1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -6-cyclopropyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [ 2,3-c] pyridin-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoate
LCMS RT 0.976, NM mode.
MS (+): m / z 849 [M + H] + .
MS (-): m / z 847 [MH] - .

メチル trans-4-{[3-({3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-6-シクロプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル}カルバモイル)ベンゼン-1-スルホニル](エチル)アミノ}シクロヘキサン-1-カルボキシラート
LCMS RT 0.978, NM mode.
MS (+)： m/z 750 [M+H]+.
MS (-)： m/z 748 [M-H]-. Methyl trans-4-{[3-({3- [1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -6-cyclopropyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3 -c] pyridin-2-yl} carbamoyl) benzene-1-sulfonyl] (ethyl) amino} cyclohexane-1-carboxylate
LCMS RT 0.978, NM mode.
MS (+): m / z 750 [M + H] + .
MS (-): m / z 748 [MH] - .

tert-ブチル 2-(3-{[(2-{[4-(ベンジルオキシ)-4-オキソブタノイル](メチル)アミノ}エチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,7-ジヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-6(5H)-カルボキシラート
LCMS RT 1.112, NM mode.
MS (+)： m/z 909 [M+H]+.
MS (-)： m/z 907 [M-H]-. tert-butyl 2- (3-{[(2-{[4- (benzyloxy) -4-oxobutanoyl] (methyl) amino} ethyl) (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -3 -[1- (4-Chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,7-dihydrothieno [2,3-c] pyridine-6 (5H) -carboxylate
LCMS RT 1.112, NM mode.
MS (+): m / z 909 [M + H] + .
MS (-): m / z 907 [MH] - .

ベンジル 4-[{2-[{[3-({3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタノアート
LCMS RT 1.149, NM mode.
MS (+)： m/z 808 [M+H]+.
MS (-)： m/z 806 [M-H]-. Benzyl 4-[{2-[{[3-({3- [1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-2 -Yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoate
LCMS RT 1.149, NM mode.
MS (+): m / z 808 [M + H] + .
MS (-): m / z 806 [MH] - .

(9H-フルオレン-9-イル)メチル 7-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート
LCMS RT 1.396, LP mode.
MS (+)： m/z 835 [M+H]+.
MS (-)： m/z 833 [M-H]-. (9H-Fluoren-9-yl) methyl 7-[(3- {1- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4 , 5,6,7-Tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] -3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate
LCMS RT 1.396, LP mode.
MS (+): m / z 835 [M + H] + .
MS (-): m / z 833 [MH] - .

ベンジル 4-[{2-[{[3-({3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタノアート
LCMS RT 0.771, LP mode.
MS (+)： m/z 810 [M+H]+.
MS (-)： m/z 808 [M-H]-. Benzyl 4-[{2-[{[3-({3- [1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,7-dihydro-5H-thieno [2,3-c] Pyran-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoate
LCMS RT 0.771, LP mode.
MS (+): m / z 810 [M + H] + .
MS (-): m / z 808 [MH] - .

ベンジル 4-[{2-[{[3-({3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]チオピラン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタノアート
LCMS RT 0.821, LP mode.
MS (+)： m/z 826 [M+H]+.
MS (-)： m/z 824 [M-H]-. Benzyl 4-[{2-[{[3-({3- [1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,7-dihydro-5H-thieno [2,3-c] Thiopyran-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoate
LCMS RT 0.821, LP mode.
MS (+): m / z 826 [M + H] + .
MS (-): m / z 824 [MH] - .

ベンジル 4-[{2-[{[3-({3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-6-(ジメチルカルバモイル)-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタノアート
LCMS RT 0.987, NM mode.
MS (+)： m/z 880 [M+H]+.
MS (-)： m/z 878 [M-H]-. Benzyl 4-[{2-[{[3-({3- [1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -6- (dimethylcarbamoyl) -4,5,6,7-tetrahydro Thieno [2,3-c] pyridin-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoate
LCMS RT 0.987, NM mode.
MS (+): m / z 880 [M + H] + .
MS (-): m / z 878 [MH] - .

ベンジル 4-[{2-[{[3-({3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-6-(メタンスルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタノアート
LCMS RT 0.977, NM mode.
MS (+)： m/z 887 [M+H]+.
MS (-)： m/z 885 [M-H]-. Benzyl 4-[{2-[{[3-({3- [1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -6- (methanesulfonyl) -4,5,6,7-tetrahydro Thieno [2,3-c] pyridin-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoate
LCMS RT 0.977, NM mode.
MS (+): m / z 887 [M + H] + .
MS (-): m / z 885 [MH] - .

ベンジル 4-[{2-[{[3-({3-[ジメトキシ(フェニル)アセチル]-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタノアート
LCMS RT 1.171, NM mode.
MS (+)： m/z 810 [M+H]+.
MS (-)： m/z 808 [M-H]-. Benzyl 4-[{2-[{[3-({3- [dimethoxy (phenyl) acetyl] -6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl} carbamoyl ) Phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoate
LCMS RT 1.171, NM mode.
MS (+): m / z 810 [M + H] + .
MS (-): m / z 808 [MH] - .

ベンジル 4-[{2-[{[3-({6-アセチル-3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタノアート
LCMS RT 0.932, NM mode.
MS (+)： m/z 851 [M+H]+.
MS (-)： m/z 849 [M-H]-. Benzyl 4-[{2-[{[3-({6-acetyl-3- [1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,5,6,7-tetrahydrothieno [2 , 3-c] pyridin-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoate
LCMS RT 0.932, NM mode.
MS (+): m / z 851 [M + H] + .
MS (-): m / z 849 [MH] - .

製造例１−９ メチル ４−｛３−［４−（｛２−［３−（クロロメチル）ベンズアミド］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝アミノ）フェニル］プロピル｝ベンゾアート Production Example 1-9 Methyl 4- {3- [4-({2- [3- (chloromethyl) benzamido] -1H-indole-3-carbonyl} amino) phenyl] propyl} benzoate

Figure 2018083767
メチル ４−（３−｛４−［（２−アミノ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピル）ベンゾアート（１．３ ｇ）のトルエン（３０ ｍＬ）溶液に、ピリジン（１．５ ｍＬ）、塩化 ３−（クロロメチル）ベンゾイル（１．７ ｇ）を加え、３時間還流撹拌した。室温にて冷却後、反応液にヘキサンを加えて撹拌し、不溶物を濾取、水で洗浄、乾燥した。得られた粗生成物をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→１０：９０）で精製し、表題化合物（１．０ ｇ）を黄色固体として得た。
LCMS RT NM mode.
MS (+)： m/z [M+H]+.
MS (-)： m/z [M-H]-.
Figure 2018083767
 To a solution of methyl 4- (3- {4-[(2-amino-5-methyl-1H-indole-3-carbonyl) amino] phenyl} propyl) benzoate (1.3 g) in toluene (30 mL), Pyridine (1.5 mL) and 3- (chloromethyl) benzoyl chloride (1.7 g) were added and stirred at reflux for 3 hours. After cooling at room temperature, hexane was added to the reaction solution and stirred. Insoluble matter was collected by filtration, washed with water and dried. The obtained crude product was purified by NH silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 100: 0 → 10: 90) to obtain the title compound (1.0 g) as a yellow solid.
LCMS RT NM mode.
MS (+): m / z [M + H] + .
MS (-): m / z [MH] - .

実質的に同様の方法により、以下の化合物を合成した。   The following compounds were synthesized by substantially the same method.

メチル ４−｛３−［４−（｛２−［３−（クロロメチル）ベンズアミド］−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝アミノ）フェニル］プロピル｝ベンゾアート（10083-53-2）
LCMS RT 1.005, NM mode.
MS (+)： m/z 702 [M+H]+.
MS (-)： m/z 700 [M-H]-. Methyl 4- {3- [4-({2- [3- (chloromethyl) benzamido] -5-methyl-1H-indole-3-carbonyl} amino) phenyl] propyl} benzoate (10083-53-2)
LCMS RT 1.005, NM mode.
MS (+): m / z 702 [M + H] + .
MS (-): m / z 700 [MH] - .

3-(クロロメチル)-N-(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)ベンズアミド
LCMS RT 1.034, LP mode.
MS (+)： m/z 606 [M+H]+. 3- (Chloromethyl) -N- (3- {1- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5,6 , 7-Tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) benzamide
LCMS RT 1.034, LP mode.
MS (+): m / z 606 [M + H] + .

3-(クロロメチル)-N-(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)ベンズアミド
LCMS RT 0.980, LP mode.
MS (+)： m/z 578 [M+H]+.
MS (-)： m/z 576 [M-H]-. 3- (Chloromethyl) -N- (3- {1- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -4,5,6,7-tetrahydro-1 -Benzothiophen-2-yl) benzamide
LCMS RT 0.980, LP mode.
MS (+): m / z 578 [M + H] + .
MS (-): m / z 576 [MH] - .

tert-ブチル 2-[3-(クロロメチル)ベンズアミド]-3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-4,7-ジヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-6(5H)-カルボキシラート
LCMS RT 0.967, LP mode.
MS (-)： m/z 677 [M-H]-. tert-butyl 2- [3- (chloromethyl) benzamido] -3- {1- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -4,7-dihydrothieno [ 2,3-c] pyridine-6 (5H) -carboxylate
LCMS RT 0.967, LP mode.
MS (-): m / z 677 [MH] - .

3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル アセタート
LCMS RT 0.991, LP mode.
MS (+)： m/z 616 [M+H]+. 3-[(3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1 -Benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl acetate
LCMS RT 0.991, LP mode.
MS (+): m / z 616 [M + H] + .

3-(クロロメチル)-N-{6,6-ジメチル-3-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}ベンズアミド
LCMS RT 0.904, LP mode.
MS (-)： m/z 510 [M-H]-. 3- (Chloromethyl) -N- {6,6-dimethyl-3- [1- (oxan-2-yl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1- Benzothiophen-2-yl} benzamide
LCMS RT 0.904, LP mode.
MS (-): m / z 510 [MH] - .

3-(クロロメチル)-N-{3-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}ベンズアミド
LCMS RT 1.293, NM mode.
MS (-)： m/z 482 [M-H]-. 3- (Chloromethyl) -N- {3- [1- (oxan-2-yl) -1H-pyrazol-4-carbonyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl } Benzamide
LCMS RT 1.293, NM mode.
MS (-): m / z 482 [MH] - .

製造例１−１０ メチル ４−［３−（４−｛［２−（３−｛［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）プロピル］ベンゾアート Production Example 1-10 Methyl 4- [3- (4-{[2- (3-{[{2-[(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl) } Benzamide) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoate

Figure 2018083767
メチル ４−｛３−［４−（｛２−［３−（クロロメチル）ベンズアミド］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝アミノ）フェニル］プロピル｝ベンゾアート（０．５０ ｇ）、メチル｛２−［（ペンタン−３−イル）アミノ］エチル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．５３ ｇ）、ヨウ化ナトリウム（０．７６ ｇ）のトルエン（８．２ ｍＬ）懸濁液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６０ ｍＬ）を加え、１００℃で１４時間撹拌した。室温にて冷却後、反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→３０：７０）で精製し、表題化合物（０．４４ ｇ）を無色アモルファスとして得た。
LCMS RT 0.965, LP mode.
MS (+)： m/z 788 [M+H]+.
MS (-)： m/z 786 [M-H]-.
Figure 2018083767
 Methyl 4- {3- [4-({2- [3- (chloromethyl) benzamido] -1H-indole-3-carbonyl} amino) phenyl] propyl} benzoate (0.50 g), methyl {2- [(Pentan-3-yl) amino] ethyl} carbamate tert-butyl (0.53 g), sodium iodide (0.76 g) in toluene (8.2 mL) suspension in N, N-diisopropyl Ethylamine (0.60 mL) was added and stirred at 100 ° C. for 14 hours. After cooling at room temperature, saturated brine was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by NH silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 100: 0 → 30: 70) to give the title compound (0.44 g) as a colorless amorphous product. It was.
LCMS RT 0.965, LP mode.
MS (+): m / z 788 [M + H] + .
MS (-): m / z 786 [MH] - .

実質的に同様の方法により、以下の化合物を合成した。   The following compounds were synthesized by substantially the same method.

メチル ４−［３−（４−｛［２−（３−｛［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（ヘプタン−４−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）プロピル］ベンゾアート
LCMS RT 1.022, LP mode.
MS (+)： m/z 816 [M+H]+.
MS (-)： m/z 814 [M-H]-. Methyl 4- [3- (4-{[2- (3-{[{2-[(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] ethyl} (heptan-4-yl) amino] methyl} benzamide) -1H -Indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoate
LCMS RT 1.022, LP mode.
MS (+): m / z 816 [M + H] + .
MS (-): m / z 814 [MH] - .

メチル ４−［３−（４−｛［２−（３−｛［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）プロピル］ベンゾアート
LCMS RT 0.995, LP mode.
MS (+)： m/z 802 [M+H]+.
MS (-)： m/z 800 [M-H]-. Methyl 4- [3- (4-{[2- (3-{[{2-[(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -5 -Methyl-1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoate
LCMS RT 0.995, LP mode.
MS (+): m / z 802 [M + H] + .
MS (-): m / z 800 [MH] - .

メチル ４−［３−（４−｛［２−（３−｛［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（シクロペンチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）プロピル］ベンゾアート
LCMS RT 0.900, LP mode.
MS (+)： m/z 786 [M+H]+.
MS (-)： m/z 784 [M-H]-. Methyl 4- [3- (4-{[2- (3-{[{2-[(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] ethyl} (cyclopentyl) amino] methyl} benzamide) -1H-indole-3 -Carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoate
LCMS RT 0.900, LP mode.
MS (+): m / z 786 [M + H] + .
MS (-): m / z 784 [MH] - .

４−（３−｛４−［（２−｛３−［（｛２−［（４−エトキシ−４−オキソブタノイル）（メチル）アミノ］エチル｝アミノ）メチル］ベンズアミド｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピル）安息香酸メチル
LCMS RT 0.782, LP mode.
MS (+)： m/z 746 [M+H]+.
MS (-)： m/z 744 [M-H]-. 4- (3- {4-[(2- {3-[({2-[(4-Ethoxy-4-oxobutanoyl) (methyl) amino] ethyl} amino) methyl] benzamide} -1H-indole- 3-carbonyl) amino] phenyl} propyl) methyl benzoate
LCMS RT 0.782, LP mode.
MS (+): m / z 746 [M + H] + .
MS (-): m / z 744 [MH] - .

メチル ４−（｛［（４−｛［３−（３−｛［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−６−クロロピリジン−２−カルボニル］アミノ｝フェニル）メチル］（メチル）アミノ｝メチル）ベンゾアート
LCMS RT 1.192, HP mode.
MS (+)： m/z 799 [M+H]+ Methyl 4-({[(4-{[3- (3-{[{2-[(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6 -Chloropyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) methyl] (methyl) amino} methyl) benzoate
LCMS RT 1.192, HP mode.
MS (+): m / z 799 [M + H] +

製造例１−１１ メチル ４−｛３−［４−（｛２−［３−（｛［２−（メチルアミノ）エチル］（ペンタン−３−イル）アミノ｝メチル）ベンズアミド］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝アミノ）フェニル］プロピル｝ベンゾアート Production Example 1-11 Methyl 4- {3- [4-({2- [3-({[2- (methylamino) ethyl] (pentan-3-yl) amino} methyl) benzamide] -1H-indole- 3-carbonyl} amino) phenyl] propyl} benzoate

Figure 2018083767
メチル ４−［３−（４−｛［２−（３−｛［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）プロピル］ベンゾアート（０．４４ ｇ）のクロロホルム（２．０ ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（５．０ ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、相分離カートリッジにより有機層を分離し、減圧下溶媒を留去し、表題化合物（０．３８ ｇ）を黄色アモルファスとして得た。
LCMS RT 0.883, LP mode.
MS (+)： m/z 688 [M+H]+.
Figure 2018083767
 Methyl 4- [3- (4-{[2- (3-{[{2-[(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -1H -Indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoate (0.44 g) in chloroform (2.0 mL) was added trifluoroacetic acid (5.0 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and then the organic layer was separated using a phase separation cartridge. Obtained as a yellow amorphous.
LCMS RT 0.883, LP mode.
MS (+): m / z 688 [M + H] + .

実質的に同様の方法により、以下の化合物を合成した。   The following compounds were synthesized by substantially the same method.

メチル ４−｛３−［４−（｛５−メチル−２−［３−（｛［２−（メチルアミノ）エチル］（ペンタン−３−イル）アミノ｝メチル）ベンズアミド］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝アミノ）フェニル］プロピル｝ベンゾアート
LCMS RT 0.917, LP mode.
MS (+)： m/z 702 [M+H]+. Methyl 4- {3- [4-({5-methyl-2- [3-({[2- (methylamino) ethyl] (pentan-3-yl) amino} methyl) benzamide] -1H-indole-3 -Carbonyl} amino) phenyl] propyl} benzoate
LCMS RT 0.917, LP mode.
MS (+): m / z 702 [M + H] + .

メチル ４−｛３−［４−（｛２−［３−（｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）ベンズアミド］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝アミノ）フェニル］プロピル｝ベンゾアート
LCMS RT 0.953, LP mode.
MS (+)： m/z 632 [M+H]+.
MS (-)： m/z 630 [M-H]-. Methyl 4- {3- [4-({2- [3-({methyl [2- (methylamino) ethyl] amino} methyl) benzamido] -1H-indole-3-carbonyl} amino) phenyl] propyl} benzo Art
LCMS RT 0.953, LP mode.
MS (+): m / z 632 [M + H] + .
MS (-): m / z 630 [MH] - .

メチル ４−｛３−［４−（｛２−［３−（｛（ヘプタン−４−イル）［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）ベンズアミド］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝アミノ）フェニル］プロピル｝ベンゾアート
LCMS RT 0.949, LP mode.
MS (-)： m/z 714 [M-H]-. Methyl 4- {3- [4-({2- [3-({(heptan-4-yl) [2- (methylamino) ethyl] amino} methyl) benzamido] -1H-indole-3-carbonyl} amino ) Phenyl] propyl} benzoate
LCMS RT 0.949, LP mode.
MS (-): m / z 714 [MH] - .

メチル ４−（３−｛４−［（２−｛３−［エチル（ピペリジン−４−イル）スルファモイル］ベンズアミド｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピル）ベンゾアート
LCMS RT 0.733, LP mode.
MS (+)： m/z 722 [M+H]+.
MS (-)： m/z 720 [M-H]-. Methyl 4- (3- {4-[(2- {3- [ethyl (piperidin-4-yl) sulfamoyl] benzamide} -1H-indole-3-carbonyl) amino] phenyl} propyl) benzoate
LCMS RT 0.733, LP mode.
MS (+): m / z 722 [M + H] + .
MS (-): m / z 720 [MH] - .

製造例１−１２ メチル 4-(3-{4-[(2-{3-[5-メチル-6,6,8,11-テトラオキソ-2-(ペンタン-3-イル)-13-フェニル-9,12-ジオキサ-6λ6-チア-2,5,7-トリアザトリデカン-1-イル]ベンズアミド}-1H-インドール-3-カルボニル)アミノ]フェニル}プロピル)ベンゾアート Production Example 1-12 Methyl 4- (3- {4-[(2- {3- [5-Methyl-6,6,8,11-tetraoxo-2- (pentan-3-yl) -13-phenyl- 9,12-dioxa-6λ 6 -thia-2,5,7-triazatridecan-1-yl] benzamide} -1H-indole-3-carbonyl) amino] phenyl} propyl) benzoate

Figure 2018083767
メチル ４−｛３−［４−（｛２−［３−（｛［２−（メチルアミノ）エチル］（ペンタン−３−イル）アミノ｝メチル）ベンズアミド］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝アミノ）フェニル］プロピル｝ベンゾアート（０．１８ ｇ）、ベンジル ｛［（クロロスルホニル）カルバモイル］オキシ｝アセタート（０．１０ ｇ）のクロロホルム（６．０ ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．１１ ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。ベンジル ｛［（クロロスルホニル）カルバモイル］オキシ｝アセタート（０．１０ ｇ）及びトリエチルアミン（０．１１ ｍＬ）を追加してさらに９０分間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→０：１００）で精製し、表題化合物（０．１４ ｇ）を淡黄色飴状物質として得た。
LCMS RT 1.013, LP mode.
MS (+)： m/z 959 [M+H]+.
MS (-)： m/z 957 [M-H]-.
Figure 2018083767
 Methyl 4- {3- [4-({2- [3-({[2- (methylamino) ethyl] (pentan-3-yl) amino} methyl) benzamide] -1H-indole-3-carbonyl} amino ) Phenyl] propyl} benzoate (0.18 g), benzyl {[(chlorosulfonyl) carbamoyl] oxy} acetate (0.10 g) in chloroform (6.0 mL) with triethylamine (0.11 mL). The mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. Benzyl {[(chlorosulfonyl) carbamoyl] oxy} acetate (0.10 g) and triethylamine (0.11 mL) were added and the mixture was further stirred for 90 minutes, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. Purification by OH type silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 90: 10 → 0: 100) gave the title compound (0.14 g) as a pale yellow rod-like substance.
LCMS RT 1.013, LP mode.
MS (+): m / z 959 [M + H] + .
MS (-): m / z 957 [MH] - .

製造例１−１３ ベンジル ｛［（クロロスルホニル）カルバモイル］オキシ｝アセタート Production Example 1-13 Benzyl {[(Chlorosulfonyl) carbamoyl] oxy} acetate

Figure 2018083767
２−ヒドロキシ酢酸ベンジル（０．２９ ｇ）の１，２−ジクロロエタン（５．０ ｍＬ）溶液に、−２０℃で（クロロスルホニル）イソシアナート（０．１０ ｍＬ）を滴下し、同温で９０分間撹拌した。室温に戻して撹拌しながらヘキサン（１０ ｍＬ）を滴下し、粉末を濾取、乾燥し、表題化合物（０．２２ ｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.83 (s, 2 H) 5.24 (s, 2 H) 7.34 - 7.41 (m, 5 H).
Figure 2018083767
 To a solution of benzyl 2-hydroxyacetate (0.29 g) in 1,2-dichloroethane (5.0 mL), (chlorosulfonyl) isocyanate (0.10 mL) was added dropwise at −20 ° C. Stir for minutes. While returning to room temperature, hexane (10 mL) was added dropwise with stirring, and the powder was collected by filtration and dried to obtain the title compound (0.22 g) as a colorless powder.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.83 (s, 2 H) 5.24 (s, 2 H) 7.34-7.41 (m, 5 H).

製造例１−１４−１ａ エチル １−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート Production Example 1-14-1a Ethyl 1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxylate

Figure 2018083767
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２０ ｇ）、１−クロロ−４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４４ ｇ）、ヨウ化銅（２．７ ｇ）、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（３．０ ｇ）、アスコルビン酸ナトリウム（２．８ ｇ）、炭酸ナトリウム（３０ ｇ）のジメチルスルホキシド（８０ ｍＬ）懸濁液を、１５０℃で６時間撹拌した。室温にて冷却後、反応液をトルエン（０．４５ ｌ）で希釈し、１０％食塩水（０．５０ ｌ）を加えて室温で３０分間撹拌した。不溶物をセライト（登録商標）で濾別した後、２層を分離した。水層をトルエン（０．２０ ｌ）で抽出し、有機層を合わせて１０％食塩水（０．３０ ｌ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→２５：７５）で精製し、表題化合物（２３ ｇ）を淡赤色固体として得た。
LCMS RT 0.786, LP mode.
MS (+)： m/z 319 [M+H]+.
Figure 2018083767
 1H-pyrazole-4-carboxylate ethyl (20 g), 1-chloro-4-iodo-2- (trifluoromethyl) benzene (44 g), copper iodide (2.7 g), (1S, 2S) A suspension of -N 1 , N 2 -dimethylcyclohexane-1,2-diamine (3.0 g), sodium ascorbate (2.8 g), sodium carbonate (30 g) in dimethyl sulfoxide (80 mL) Stir at 150 ° C. for 6 hours. After cooling at room temperature, the reaction mixture was diluted with toluene (0.45 l), 10% brine (0.50 l) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. The insoluble material was filtered off through Celite (registered trademark), and then the two layers were separated. The aqueous layer was extracted with toluene (0.20 l), and the organic layers were combined, washed with 10% brine (0.30 l), and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by OH-type silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 90: 10 → 25: 75) to obtain the title compound (23 g) as a pale red solid. .
LCMS RT 0.786, LP mode.
MS (+): m / z 319 [M + H] + .

製造例１−１４−１ｂ ３−｛１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−オキソプロパンニトリル Production Example 1-14-1b 3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazol-4-yl} -3-oxopropanenitrile

Figure 2018083767
アセトニトリル（７．４ ｍＬ）、テトラヒドロフラン（０．３４ ｌ）の混合溶液に、−６０℃で２．６ ｍｏｌ／Ｌ ｎ−ブチルリチウム ヘキサン溶液（５８ ｍＬ）を１５分間かけて滴下し、次いでエチル １−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（２２ ｇ）のテトラヒドロフラン（０．３４ ｌ）溶液を３０分間かけて滴下し、−４０℃で９０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（０．６０ ｌ）を加え、減圧下、テトラヒドロフランを留去した。得られた水層を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を得た。残渣を酢酸エチル（０．１５ ｌ）に溶かし、ヘキサン（０．４０ ｌ）を加えて室温で３０分間撹拌した。不溶物を濾取、乾燥し、表題化合物（２０ ｇ）を淡褐色固体として得た。
LCMS RT 0.673, LP mode.
MS (+)： m/z 312 [M+H]+.
Figure 2018083767
 To a mixed solution of acetonitrile (7.4 mL) and tetrahydrofuran (0.34 l), a 2.6 mol / L n-butyllithium hexane solution (58 mL) was added dropwise at −60 ° C. over 15 minutes, and then ethyl A solution of 1- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxylate (22 g) in tetrahydrofuran (0.34 l) was added dropwise over 30 minutes, and at −40 ° C. Stir for 90 minutes. A saturated aqueous ammonium chloride solution (0.60 l) was added to the reaction solution, and tetrahydrofuran was distilled off under reduced pressure. The obtained aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate, the organic layers were combined, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a residue. The residue was dissolved in ethyl acetate (0.15 l), hexane (0.40 l) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. The insoluble material was collected by filtration and dried to give the title compound (20 g) as a pale brown solid.
LCMS RT 0.673, LP mode.
MS (+): m / z 312 [M + H] + .

実質的に同様の方法により、以下の化合物を合成した。   The following compounds were synthesized by substantially the same method.

3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3-オキソプロパンニトリル
LCMS RT 0.896, NM mode.
MS (+)： m/z 246 [M+H]+.
MS (-)： m/z 244 [M-H]-. 3- [1- (4-Chlorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -3-oxopropanenitrile
LCMS RT 0.896, NM mode.
MS (+): m / z 246 [M + H] + .
MS (-): m / z 244 [MH] - .

製造例１−１５ メチル ４−（３−｛４−［（２−｛３−［エチル（ピペリジン−４−イル）スルファモイル］ベンズアミド｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピル）ベンゾアート Production Example 1-15 Methyl 4- (3- {4-[(2- {3- [Ethyl (piperidin-4-yl) sulfamoyl] benzamide} -1H-indole-3-carbonyl) amino] phenyl} propyl) benzo Art

Figure 2018083767
メチル ４−（３−｛４−［（２−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（エチル）スルファモイル］ベンズアミド｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピル）ベンゾアート（０．２９ ｇ）、２０％パラジウム炭素（０．２９ ｇ）のトルエン（３．０ ｍＬ）懸濁液を、水素ガス雰囲気下、室温で５時間撹拌した。テトラヒドロフラン（１．５ ｍＬ）、メタノール（１．５ ｍＬ）を加え、水素ガス雰囲気下、室温で６０時間撹拌した。不溶物をセライト（登録商標）で濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１→９５：５）で精製し、表題化合物（０．１５ ｇ）を黄色アモルファスとして得た。
LCMS RT 0.970, NM mode.
MS (+)： m/z 722 [M+H]+.
MS (-)： m/z 720 [M-H]-.
Figure 2018083767
 Methyl 4- (3- {4-[(2- {3-[(1-benzylpiperidin-4-yl) (ethyl) sulfamoyl] benzamido} -1H-indole-3-carbonyl) amino] phenyl} propyl) benzo A suspension of Art (0.29 g), 20% palladium on carbon (0.29 g) in toluene (3.0 mL) was stirred at room temperature for 5 hours under a hydrogen gas atmosphere. Tetrahydrofuran (1.5 mL) and methanol (1.5 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 60 hours under a hydrogen gas atmosphere. The insoluble material was filtered off through Celite (registered trademark), and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by NH silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 99: 1 → 95: 5) to obtain the title compound (0.15 g) as a yellow amorphous.
LCMS RT 0.970, NM mode.
MS (+): m / z 722 [M + H] + .
MS (-): m / z 720 [MH] - .

製造例１−１６ ２−（トリメチルシリル）エチル ３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）スルファモイル］ベンゾアート Production Example 1-16 2- (Trimethylsilyl) ethyl 3-[(1-Benzylpiperidin-4-yl) sulfamoyl] benzoate

Figure 2018083767
３−（クロロスルホニル）安息香酸 ２−（トリメチルシリル）エチル（３．６ ｇ）のクロロホルム（２０ ｍＬ）溶液に、１−ベンジルピペリジン−４−アミン（２．６ ｇ）、ピリジン（４．５ ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水（４０ ｍＬ）を加え、２層を分離した。水層をクロロホルム（４０ ｍＬ）で抽出し、相分離カートリッジにより有機層を分離し、減圧下溶媒を留去した。トルエンを加えて共沸し、ピリジンを留去した後、得られた残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→０：１００）で精製し、表題化合物（４．５ ｇ）を橙色油状物質として得た。
LCMS RT 0.593, LP mode.
MS (+)： m/z 475 [M+H]+.
Figure 2018083767
 To a solution of 2- (trimethylsilyl) ethyl 3- (chlorosulfonyl) benzoate (3.6 g) in chloroform (20 mL) was added 1-benzylpiperidin-4-amine (2.6 g) and pyridine (4.5 mL). ) And stirred at room temperature for 3 hours. Water (40 mL) was added to the reaction solution, and the two layers were separated. The aqueous layer was extracted with chloroform (40 mL), the organic layer was separated with a phase separation cartridge, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Toluene was added for azeotropy, and pyridine was distilled off. The resulting residue was purified by OH-type silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 80: 20 → 0: 100) to give the title compound (4.5 g) was obtained as an orange oil.
LCMS RT 0.593, LP mode.
MS (+): m / z 475 [M + H] + .

製造例１−１７ ２−（トリメチルシリル）エチル ３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（エチル）スルファモイル］ベンゾアート Production Example 1-17 2- (Trimethylsilyl) ethyl 3-[(1-Benzylpiperidin-4-yl) (ethyl) sulfamoyl] benzoate

Figure 2018083767
２−（トリメチルシリル）エチル ３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）スルファモイル］ベンゾアート（４．５ ｇ）のトルエン（４０ ｍＬ）溶液にヨードエタン（７．５ ｍＬ）、炭酸セシウム（１５ ｇ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、表題化合物（５．０ ｇ）を黄色油状物質として得た。
LCMS RT 0.643, LP mode.
MS (+)： m/z 503 [M+H]+.
Figure 2018083767
 2- (Trimethylsilyl) ethyl 3-[(1-benzylpiperidin-4-yl) sulfamoyl] benzoate (4.5 g) in toluene (40 mL) was added to iodoethane (7.5 mL) and cesium carbonate (15 g). ) And stirred at 80 ° C. for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (5.0 g) as a yellow oily substance.
LCMS RT 0.643, LP mode.
MS (+): m / z 503 [M + H] + .

製造例１−１８ ３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（エチル）スルファモイル］安息香酸 Production Example 1-18 3-[(1-Benzylpiperidin-4-yl) (ethyl) sulfamoyl] benzoic acid

Figure 2018083767
２−（トリメチルシリル）エチル ３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（エチル）スルファモイル］ベンゾアート（１．０ ｇ）のテトラヒドロフラン（７．０ ｍＬ）溶液に、１．０ ｍｏｌ／Ｌテトラブチルアンモニウムフルオライド テトラヒドロフラン溶液（３．３ ｍＬ）を滴下し、室温で９０分間撹拌した。反応液に酢酸エチル（１２ ｍＬ）、水（１２ ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（１．２ ｍＬ）を加えて室温で３０分間撹拌した。生じた粉末を濾取、乾燥し、表題化合物（０．６１ ｇ）を無色粉末として得た。
LCMS RT 0.859, HP mode.
MS (+)： m/z 403 [M+H]+.
MS (-)： m/z 401 [M-H]-.
Figure 2018083767
 To a solution of 2- (trimethylsilyl) ethyl 3-[(1-benzylpiperidin-4-yl) (ethyl) sulfamoyl] benzoate (1.0 g) in tetrahydrofuran (7.0 mL), 1.0 mol / L tetra Butylammonium fluoride tetrahydrofuran solution (3.3 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 90 minutes. Ethyl acetate (12 mL), water (12 mL), and saturated aqueous ammonium chloride (1.2 mL) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. The resulting powder was collected by filtration and dried to give the title compound (0.61 g) as a colorless powder.
LCMS RT 0.859, HP mode.
MS (+): m / z 403 [M + H] + .
MS (-): m / z 401 [MH] - .

製造例１−１９ ３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（エチル）スルファモイル］ベンゾイル クロリド塩酸塩 Production Example 1-19 3-[(1-Benzylpiperidin-4-yl) (ethyl) sulfamoyl] benzoyl chloride hydrochloride

Figure 2018083767
３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（エチル）スルファモイル］安息香酸（０．６０ ｇ）のクロロホルム（１５ ｍＬ）懸濁液に、塩化チオニル（０．６５ ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加え、２時間還流撹拌した。室温にて冷却後、減圧下溶媒を留去し、表題化合物（０．７０ ｇ）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 - 1.31 (m, 3 H) 1.70 - 1.80 (m, 2 H) 2.63 - 2.79 (m, 4 H) 3.31 - 3.41 (m, 2 H) 3.42 - 3.50 (m, 2 H) 3.94 - 4.07 (m, 1 H) 4.10 (d, J=5.0 Hz, 2 H) 7.43 - 7.49 (m, 3 H) 7.56 - 7.63 (m, 2 H) 7.69 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.45 - 8.51 (m, 1 H).
Figure 2018083767
 To a suspension of 3-[(1-benzylpiperidin-4-yl) (ethyl) sulfamoyl] benzoic acid (0.60 g) in chloroform (15 mL) was added thionyl chloride (0.65 mL), N, N- Dimethylformamide (1 drop) was added and stirred at reflux for 2 hours. After cooling at room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (0.70 g) as a colorless amorphous.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23-1.31 (m, 3 H) 1.70-1.80 (m, 2 H) 2.63-2.79 (m, 4 H) 3.31-3.41 (m, 2 H) 3.42- 3.50 (m, 2 H) 3.94-4.07 (m, 1 H) 4.10 (d, J = 5.0 Hz, 2 H) 7.43-7.49 (m, 3 H) 7.56-7.63 (m, 2 H) 7.69 (t, J = 7.9 Hz, 1 H) 8.11 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) 8.30 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) 8.45-8.51 (m, 1 H).

製造例１−２０ メチル ４−（３−｛４−［（２−｛３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（エチル）スルファモイル］ベンズアミド｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピル）ベンゾアート Production Example 1-20 Methyl 4- (3- {4-[(2- {3-[(1-Benzylpiperidin-4-yl) (ethyl) sulfamoyl] benzamide} -1H-indole-3-carbonyl) amino] Phenyl} propyl) benzoate

Figure 2018083767
メチル ４−（３−｛４−［（２−アミノ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピル）ベンゾアート（０．３５ ｇ）のクロロホルム（８．２ ｍＬ）懸濁液にピリジン（１．３ ｍＬ）、３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（エチル）スルファモイル］ベンゾイル クロリド塩酸塩（０．４５ ｇ）のクロロホルム（６．０ ｍＬ）溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。無水硫酸マグネシウム（１．０ ｇ）、３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（エチル）スルファモイル］ベンゾイル クロリド塩酸塩（０．３０ ｇ）のクロロホルム（４．０ ｍＬ）溶液を加え、同温で１８時間撹拌した。濾過して不溶物を除き、減圧下溶媒を留去した。トルエンを加えて共沸し、ピリジンを留去した後、得られた残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１→９５：５）、さらにＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ）で精製し、表題化合物（０．２９ ｇ）を黄色アモルファスとして得た。
LCMS RT 1.036, NM mode.
MS (+)： m/z 812 [M+H]+.
MS (-)： m/z 810 [M-H]-.
Figure 2018083767
 Methyl 4- (3- {4-[(2-amino-1H-indole-3-carbonyl) amino] phenyl} propyl) benzoate (0.35 g) in chloroform (8.2 mL) suspension in pyridine (1.3 mL), 3-[(1-Benzylpiperidin-4-yl) (ethyl) sulfamoyl] benzoyl chloride hydrochloride (0.45 g) in chloroform (6.0 mL) was added, and 30 at room temperature. Stir for minutes. Add anhydrous magnesium sulfate (1.0 g), 3-[(1-benzylpiperidin-4-yl) (ethyl) sulfamoyl] benzoyl chloride hydrochloride (0.30 g) in chloroform (4.0 mL), Stir at the same temperature for 18 hours. The insoluble material was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Toluene was added for azeotropy, and pyridine was distilled off. Then, the obtained residue was subjected to OH type silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 99: 1 → 95: 5) and NH type silica gel column chromatography (chloroform only) ) To give the title compound (0.29 g) as a yellow amorphous.
LCMS RT 1.036, NM mode.
MS (+): m / z 812 [M + H] + .
MS (-): m / z 810 [MH] - .

製造例１−２１ メチル ４−｛３−［４−（｛２−［３−（｛［１−（４−エトキシ−４−オキソブタノイル）ピロリジン−３−イル］（メチル）アミノ｝メチル）ベンズアミド］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝アミノ）フェニル］プロピル｝ベンゾアート Production Example 1-21 Methyl 4- {3- [4-({2- [3-({[1- (4-Ethoxy-4-oxobutanoyl) pyrrolidin-3-yl] (methyl) amino} methyl) Benzamide] -1H-indole-3-carbonyl} amino) phenyl] propyl} benzoate

Figure 2018083767
メチル ４−｛３−［４−（｛２−［３−（クロロメチル）ベンズアミド］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝アミノ）フェニル］プロピル｝ベンゾアート（６６ ｍｇ）、４−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−４−オキソブタン酸エチル（０．１２ ｇ）、ヨウ化ナトリウム（０．２４ ｇ）のトルエン（２．５ ｍＬ）懸濁液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ ｍＬ）を加え、８０℃で１時間、さらに５０℃で９時間撹拌した。室温にて冷却後、反応液にヘキサン（３．０ ｍＬ）、飽和食塩水（３．０ ｍＬ）を加えて室温で撹拌し、生じた粉末を濾取後、ヘキサン及び水で洗浄、乾燥し、表題化合物（８５ ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
LCMS RT NM mode.
MS (+)： m/z 772 [M+H]+, 794 [M+Na]+.
MS (-)： m/z 770 [M-H]-.
Figure 2018083767
 Methyl 4- {3- [4-({2- [3- (chloromethyl) benzamido] -1H-indole-3-carbonyl} amino) phenyl] propyl} benzoate (66 mg), 4- [3- ( Methylamino) pyrrolidin-1-yl] -4-oxobutanoate (0.12 g), sodium iodide (0.24 g) in toluene (2.5 mL) suspension in N, N-diisopropylethylamine ( 0.12 mL) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1 hour and further at 50 ° C. for 9 hours. After cooling at room temperature, hexane (3.0 mL) and saturated brine (3.0 mL) were added to the reaction mixture and stirred at room temperature. The resulting powder was collected by filtration, washed with hexane and water, and dried. The title compound (85 mg) was obtained as a pale yellow powder.
LCMS RT NM mode.
MS (+): m / z 772 [M + H] + , 794 [M + Na] + .
MS (-): m / z 770 [MH] - .

実質的に同様の方法により、以下の化合物を合成した。   The following compounds were synthesized by substantially the same method.

ベンジル 4-[{2-[({3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタノアート
LCMS RT 0.832, LP mode.
MS (+)： m/z 904 [M+H]+. Benzyl 4-[{2-[({3-[(3- {1- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4 , 5,6,7-Tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoate
LCMS RT 0.832, LP mode.
MS (+): m / z 904 [M + H] + .

tert-ブチル 2-(3-{[(2-{[4-(ベンジルオキシ)-4-オキソブタノイル](メチル)アミノ}エチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-4,7-ジヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-6(5H)-カルボキシラート
LCMS RT 1.191, NM mode.
MS (+)： m/z 977 [M+H]+.
MS (-)： m/z 975 [M-H]-. tert-butyl 2- (3-{[(2-{[4- (benzyloxy) -4-oxobutanoyl] (methyl) amino} ethyl) (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -3 -{1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -4,7-dihydrothieno [2,3-c] pyridine-6 (5H) -carboxylate
LCMS RT 1.191, NM mode.
MS (+): m / z 977 [M + H] + .
MS (-): m / z 975 [MH] - .

N-(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-{[(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド
LCMS RT 0.754, LP mode.
MS (+)： m/z 657 [M+H]+. N- (3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1- Benzothiophen-2-yl) -3-{[(pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide
LCMS RT 0.754, LP mode.
MS (+): m / z 657 [M + H] + .

ベンジル 4-[{2-[{[3-({6,6-ジメチル-3-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタノアート
LCMS RT 1.083, NM mode.
MS (+)： m/z 810 [M+H]+.
MS (-)： m/z 808 [M-H]-. Benzyl 4-[{2-[{[3-({6,6-dimethyl-3- [1- (oxan-2-yl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,5,6,7- Tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoate
LCMS RT 1.083, NM mode.
MS (+): m / z 810 [M + H] + .
MS (-): m / z 808 [MH] - .

ベンジル 4-(メチル{2-[{[3-({3-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}アミノ)-4-オキソブタノアート
LCMS RT 1.006, NM mode.
MS (+)： m/z 782 [M+H]+.
MS (-)： m/z 780 [M-H]-. Benzyl 4- (methyl {2-[{[3-({3- [1- (oxan-2-yl) -1H-pyrazol-4-carbonyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzo Thiophen-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} amino) -4-oxobutanoate
LCMS RT 1.006, NM mode.
MS (+): m / z 782 [M + H] + .
MS (-): m / z 780 [MH] - .

製造例１−２２ ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛エチル［３−（｛３−［（４−｛３−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］プロピル｝フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルバモイル）ベンゼン−１−スルホニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート Production Example 1-22 tert-butyl 4- {ethyl [3-({3-[(4- {3- [4- (methoxycarbonyl) phenyl] propyl} phenyl) carbamoyl] -1H-indol-2-yl} Carbamoyl) benzene-1-sulfonyl] amino} piperidine-1-carboxylate

Figure 2018083767
メチル ４−（３−｛４−［（２−アミノ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピル）ベンゾアート（０．５１ ｇ）の１，２−ジクロロエタン（０．８０ ｍＬ）懸濁液に塩化 ３−（クロロスルホニル）ベンゾイル（４７ ｍｇ）、ピリジン（７７ μＬ）を加え、室温で２０分間撹拌した。反応液に４−（エチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（６８ ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（０．８０ ｍＬ）溶液、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ ｍＬ）を加え、室温で１３時間撹拌した。反応液に２．０ ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．５ ｍＬ）を加え、クロロホルムで３回抽出した後、相分離カートリッジにより有機層を分離し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→６０：４０）で精製し、表題化合物（９．０ ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
LCMS RT 1.141, LP mode.
MS (+)： m/z 844 [M+Na]+.
MS (-)： m/z 820 [M-H]-.
Figure 2018083767
 Methyl 4- (3- {4-[(2-amino-1H-indole-3-carbonyl) amino] phenyl} propyl) benzoate (0.51 g) in 1,2-dichloroethane (0.80 mL) To the suspension, 3- (chlorosulfonyl) benzoyl chloride (47 mg) and pyridine (77 μL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. To the reaction solution was added a solution of tert-butyl 4- (ethylamino) piperidine-1-carboxylate (68 mg) in 1,2-dichloroethane (0.80 mL) and N, N-diisopropylethylamine (0.10 mL). And stirred at room temperature for 13 hours. After adding 2.0 mol / L hydrochloric acid (1.5 mL) to the reaction solution and extracting with chloroform three times, the organic layer was separated with a phase separation cartridge, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by OH type silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 95: 5 → 60: 40) to obtain the title compound (9.0 mg) as a yellow amorphous.
LCMS RT 1.141, LP mode.
MS (+): m / z 844 [M + Na] + .
MS (-): m / z 820 [MH] - .

実質的に同様の方法により、以下の化合物を合成した。   The following compounds were synthesized by substantially the same method.

ベンジル 4-[{2-[{3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]ベンゼン-1-スルホニル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタノアート
LCMS RT 1.261, LP mode.
MS (+)： m/z 954 [M+H]+.
MS (-)： m/z 952 [M-H]-. Benzyl 4-[{2-[{3-[(3- {1- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4, 5,6,7-Tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] benzene-1-sulfonyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoate
LCMS RT 1.261, LP mode.
MS (+): m / z 954 [M + H] + .
MS (-): m / z 952 [MH] - .

製造例１−２３ メチル ４−（３−｛４−［（１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピル）ベンゾアート Production Example 1-23 Methyl 4- (3- {4-[(1H-indole-3-carbonyl) amino] phenyl} propyl) benzoate

Figure 2018083767
１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１．０ ｇ）、４−［３−（４−アミノフェニル）プロピル］安息香酸メチル（２．０ ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ ｍＬ）溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．４ ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．９５ ｇ）を加え、室温で２３時間、さらに６０℃で２時間撹拌した。室温にて冷却後、減圧下溶媒を留去した後、アセトニトリル（１５ ｍＬ）を加え、８０℃で２４時間撹拌した。室温にて冷却後、反応液に飽和塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→０：１００）で精製し、表題化合物（２．１ ｇ）を褐色粉末として得た。
LCMS RT 1.161, NM mode.
MS (+)： m/z 413 [M+H]+.
Figure 2018083767
 To a solution of 1H-indole-3-carboxylic acid (1.0 g), methyl 4- [3- (4-aminophenyl) propyl] benzoate (2.0 g) in tetrahydrofuran (20 mL) was added 1-ethyl-3. -(3-Dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (1.4 g) and 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (0.95 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 23 hours and further at 60 ° C. for 2 hours. After cooling at room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, acetonitrile (15 mL) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 24 hours. After cooling at room temperature, saturated ammonium chloride was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by OH-type silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 90: 10 → 0: 100) to obtain the title compound (2.1 g) as a brown powder. It was.
LCMS RT 1.161, NM mode.
MS (+): m / z 413 [M + H] + .

実質的に同様の方法により、以下の化合物を合成した。   The following compounds were synthesized by substantially the same method.

ベンジル 4-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブタノアート
LCMS RT 0.632, NM mode.
MS (+)： m/z 266 [M+H]+. Benzyl 4-[(2-hydroxyethyl) (methyl) amino] -4-oxobutanoate
LCMS RT 0.632, NM mode.
MS (+): m / z 266 [M + H] + .

製造例１−２４ エチル ４−｛［４−（２−シアノアセトアミド）フェニル］メチル｝ベンゾアート Production Example 1-24 Ethyl 4-{[4- (2-cyanoacetamido) phenyl] methyl} benzoate

Figure 2018083767
４−［（４−アミノフェニル）メチル］安息香酸エチル（０．３１ ｇ）、シアノ酢酸（０．１３ ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．３５ ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に水（５．０ ｍＬ）を加え、同温で５分間撹拌した。生じた不溶物を濾取、乾燥し、表題化合物（０．３０ ｇ）を淡褐色固体として得た。
LCMS RT 0.997, NM mode.
MS (-)： m/z 321 [M-H]-.
Figure 2018083767
 To a solution of ethyl 4-[(4-aminophenyl) methyl] benzoate (0.31 g) and cyanoacetic acid (0.13 g) in N, N-dimethylformamide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) ) Carbodiimide hydrochloride (0.35 g) was added and stirred at room temperature for 30 minutes. Water (5.0 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at the same temperature for 5 minutes. The resulting insoluble material was collected by filtration and dried to give the title compound (0.30 g) as a pale brown solid.
LCMS RT 0.997, NM mode.
MS (-): m / z 321 [MH] - .

実質的に同様の方法により、以下の化合物を合成した。   The following compounds were synthesized by substantially the same method.

エチル ４’−（２−シアノアセトアミド）［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラート
LCMS RT 0.740, LP mode.
MS (-)： m/z 307 [M-H]-. Ethyl 4 ′-(2-cyanoacetamido) [1,1′-biphenyl] -4-carboxylate
LCMS RT 0.740, LP mode.
MS (-): m / z 307 [MH] - .

製造例１−２５ １−［３−（｛３−［（４−｛３−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］プロピル｝フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルバモイル）フェニル］−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−オクタオキサ−２−チアノナコサン−２９−酸 Production Example 1-25 1- [3-({3-[(4- {3- [4- (methoxycarbonyl) phenyl] propyl} phenyl) carbamoyl] -1H-indol-2-yl} carbamoyl) phenyl]- 5,8,11,14,17,20,23,26-octaoxa-2-thianonacosane-29-acid

Figure 2018083767
メチル ４−｛３−［４−（｛２−［３−（クロロメチル）ベンズアミド］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝アミノ）フェニル］プロピル｝ベンゾアート（０．１１ ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０．１９ ｇ）、１−スルファニル−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタオキサヘプタコサン−２７−酸（０．１３ ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に１．０ ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、クロロホルムで抽出し、減圧下溶媒を留去した。トルエンを加えて共沸し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを留去した後、得られた残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→８５：１５）で精製し、表題化合物（０．１０ ｇ）を無色油状物質として得た。
LCMS RT 1.359, NM mode.
MS (+)： m/z 1024 [M+Na]+.
MS (-)： m/z 1000 [M-H]-.
Figure 2018083767
 N, N- of methyl 4- {3- [4-({2- [3- (chloromethyl) benzamido] -1H-indole-3-carbonyl} amino) phenyl] propyl} benzoate (0.11 g) To a dimethylformamide (5.0 mL) solution was added cesium carbonate (0.19 g), 1-sulfanyl-3,6,9,12,15,18,21,24-octaoxaheptacosane-27-acid (0 .13 g) was added and stirred at room temperature overnight. 1.0 mol / L hydrochloric acid was added to the reaction solution, extracted with chloroform, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Toluene was added for azeotropy, and N, N-dimethylformamide was distilled off, and then the resulting residue was purified by OH type silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 100: 0 → 85: 15) to give the title compound (0.10 g) was obtained as a colorless oil.
LCMS RT 1.359, NM mode.
MS (+): m / z 1024 [M + Na] + .
MS (-): m / z 1000 [MH] - .

製造例１−２６ ３−［｛２−［｛［３−（｛３−［（４−｛３−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］プロピル｝フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルバモイル）フェニル］メチル｝（ペンタン−３−イル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］ベンゼン−１−スルホン酸 Production Example 1-26 3-[{2-[{[3-({3-[(4- {3- [4- (methoxycarbonyl) phenyl] propyl} phenyl) carbamoyl] -1H-indol-2-yl } Carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) carbamoyl] benzene-1-sulfonic acid

Figure 2018083767
メチル ４−｛３−［４−（｛２−［３−（｛［２−（メチルアミノ）エチル］（ペンタン−３−イル）アミノ｝メチル）ベンズアミド］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝アミノ）フェニル］プロピル｝ベンゾアート（２０ ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ ｍＬ）溶液に、３−カルボキシベンゼン−１−スルホン酸ナトリウム（１３ ｍｇ）、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（２２ ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０ μＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（ＬＰ ｍｏｄｅ）で精製し、表題化合物（１３ ｍｇ）を黄色固体として得た。
LCMS RT 0.886, LP mode.
MS (+)： m/z 872 [M+H]+.
MS (-)： m/z 870 [M-H]-.
Figure 2018083767
 Methyl 4- {3- [4-({2- [3-({[2- (methylamino) ethyl] (pentan-3-yl) amino} methyl) benzamide] -1H-indole-3-carbonyl} amino ) Phenyl] propyl} benzoate (20 mg) in N, N-dimethylformamide (1.0 mL), sodium 3-carboxybenzene-1-sulfonate (13 mg), hexafluorophosphoric acid (benzotriazole- 1-yloxy) tripyrrolidinophosphonium (22 mg) and N, N-diisopropylethylamine (20 μL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by preparative HPLC (LP mode) to obtain the title compound (13 mg) as a yellow solid.
LCMS RT 0.886, LP mode.
MS (+): m / z 872 [M + H] + .
MS (-): m / z 870 [MH] - .

実質的に同様の方法により、以下の化合物を合成した。   The following compounds were synthesized by substantially the same method.

メチル 4-[3-(4-{[2-(3-{[(2-{[6-(1,1-ジオキソ-1λ6,4-チアジナン-4-カルボニル)ピリジン-2-カルボニル](メチル)アミノ}エチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]ベンゾアート
LCMS RT 0.822, LP mode.
MS (+)： m/z 954 [M+H]+.
MS (-)： m/z 952 [M-H]-. Methyl 4- [3- (4-{[2- (3-{[(2-{[6- (1,1-dioxo-1λ 6 , 4-thiazinane-4-carbonyl) pyridine-2-carbonyl] ( Methyl) amino} ethyl) (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamido) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoate
LCMS RT 0.822, LP mode.
MS (+): m / z 954 [M + H] + .
MS (-): m / z 952 [MH] - .

メチル 4-[3-(4-{[2-(3-{[(2-{[N-(5-カルバモイル-1H-ピロール-3-スルホニル)グリシル](メチル)アミノ}エチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]ベンゾアート
LCMS RT 0.766, LP mode.
MS (+)： m/z 917 [M+H]+.
MS (-)： m/z 915 [M-H]-. Methyl 4- [3- (4-{[2- (3-{[(2-{[N- (5-carbamoyl-1H-pyrrol-3-sulfonyl) glycyl] (methyl) amino} ethyl) (pentane- 3-yl) amino] methyl} benzamido) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoate
LCMS RT 0.766, LP mode.
MS (+): m / z 917 [M + H] + .
MS (-): m / z 915 [MH] - .

製造例１−２７ ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［（｛３−［（３−｛［４−（３−｛４−［（メタンスルホニル）カルバモイル］フェニル｝プロピル）フェニル］カルバモイル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝メチル）（ペンタン−３−イル）アミノ］エチル｝メチルカルバマート Production Example 1-27 tert-butyl {2-[({3-[(3-{[4- (3- {4-[(methanemethane) carbamoyl] phenyl} propyl) phenyl] carbamoyl} -1H-indole- 2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} methylcarbamate

Figure 2018083767
（１）メチル ４−［３−（４−｛［２−（３−｛［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）プロピル］ベンゾアート（９６ ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．０ ｍＬ）、メタノール（２．０ ｍＬ）混合溶液に１．０ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ ｍＬ）を加え、６５℃で４５分間撹拌した。室温にて冷却後、減圧下、テトラヒドロフラン及びメタノールを留去した。得られた水溶液に２．０ ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２．０ ｍＬ）を加え、生じた不溶物を水で洗浄した後、クロロホルム及びテトラヒドロフランに溶かして無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、４−［３−（４−｛［２−（３−｛［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）プロピル］安息香酸塩酸塩（０．１０ ｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
（２）前記（１）で得られた４−［３−（４−｛［２−（３−｛［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）プロピル］安息香酸塩酸塩（９５ ｍｇ）、メタンスルホンアミド（３６ ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（２１ ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２４ ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６．０ ｍＬ）懸濁液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ ｍＬ）を加え、室温で１時間、さらに６０℃で９時間撹拌した。室温にて冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２．０ ｍＬ）を加えて室温で３０分間、さらに２．０ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ ｍＬ）を加えて室温で１５分間、さらに６０℃で９０分間撹拌した。さらにメタノール（３．０ ｍＬ）を加えて室温で１時間、６０℃で２時間撹拌した。室温にて冷却後、減圧下テトラヒドロフラン及びメタノールを留去し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて中和し、飽和食塩水を加え、クロロホルムで３回、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→０：１００、クロロホルム：メタノール＝１００：０→８５：１５）で精製し、表題化合物（６０ ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
LCMS RT 0.825, LP mode.
MS (+)： m/z 851 [M+H]+.
MS (-)： m/z 849 [M-H]-.
Figure 2018083767
 (1) Methyl 4- [3- (4-{[2- (3-{[{2-[(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) ) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoate (96 mg) in a mixed solution of tetrahydrofuran (2.0 mL) and methanol (2.0 mL) at 1.0 mol / L sodium hydroxide. Aqueous solution (1.0 mL) was added and stirred at 65 ° C. for 45 minutes. After cooling at room temperature, tetrahydrofuran and methanol were distilled off under reduced pressure. 2.0 mol / L hydrochloric acid (2.0 mL) was added to the obtained aqueous solution, the resulting insoluble matter was washed with water, dissolved in chloroform and tetrahydrofuran, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to give 4- [3- (4-{[2- (3-{[{2-[(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino. ] Methyl} benzamido) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid hydrochloride (0.10 g) was obtained as a pale yellow amorphous.
(2) 4- [3- (4-{[2- (3-{[{2-[(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] ethyl} (pentane-3-) obtained in (1) above) Yl) amino] methyl} benzamido) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid hydrochloride (95 mg), methanesulfonamide (36 mg), 4-dimethylaminopyridine (21 mg), To a suspension of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (24 mg) in tetrahydrofuran (6.0 mL) was added N, N-diisopropylethylamine (0.20 mL), and 1 at room temperature. The mixture was further stirred for 9 hours at 60 ° C. After cooling at room temperature, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (2.0 mL) was added for 30 minutes at room temperature, and further a 2.0 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (2.0 mL) was added for 15 minutes at room temperature. The mixture was further stirred at 60 ° C. for 90 minutes. Further, methanol (3.0 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and at 60 ° C. for 2 hours. After cooling at room temperature, tetrahydrofuran and methanol were distilled off under reduced pressure, neutralized by adding saturated aqueous ammonium chloride solution, saturated brine was added, and the mixture was extracted 3 times with chloroform and twice with ethyl acetate. The organic layers were combined and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by NH-type silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 100: 0 → 0: 100, chloroform: methanol = 100: 0 → 85: 15). Compound (60 mg) was obtained as a yellow amorphous.
LCMS RT 0.825, LP mode.
MS (+): m / z 851 [M + H] + .
MS (-): m / z 849 [MH] - .

製造例１−２８ ４−（３−｛４−［（２−｛３−［８−メチル−２，２，４，７−テトラオキソ−１１−（ペンタン−３−イル）−２λ６−チア−３，８，１１−トリアザドデカン−１２−イル］ベンズアミド｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピル）安息香酸メチル Production Example 1-28 4- (3- {4-[(2- {3- [8-Methyl-2,2,4,7-tetraoxo-11- (pentan-3-yl) -2λ 6 -thia- 3,8,11-triazadodecan-12-yl] benzamide} -1H-indole-3-carbonyl) amino] phenyl} propyl) methyl benzoate

Figure 2018083767
４−［｛２−［｛［３−（｛３−［（４−｛３−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］プロピル｝フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルバモイル）フェニル］メチル｝（ペンタン−３−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−４−オキソブタン酸（３０ ｍｇ）のクロロホルム（０．６０ ｍＬ）溶液に、メタンスルホンアミド（５．５ ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１５ ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（１０ ｍｇ）を加えて室温で終夜撹拌した。反応液をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１→９０：１０）で精製し、表題化合物（３０ ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
LCMS RT 0.788, LP mode.
MS (+)： m/z 865 [M+H]+.
MS (-)： m/z 863 [M-H]-.
Figure 2018083767
 4-[{2-[{[3-({3-[(4- {3- [4- (methoxycarbonyl) phenyl] propyl} phenyl) carbamoyl] -1H-indol-2-yl} carbamoyl) phenyl] Methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid (30 mg) in chloroform (0.60 mL) was added methanesulfonamide (5.5 mg), 1- Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (15 mg) and 4-dimethylaminopyridine (10 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was purified by OH type silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 99: 1 → 90: 10) to obtain the title compound (30 mg) as a yellow oily substance.
LCMS RT 0.788, LP mode.
MS (+): m / z 865 [M + H] + .
MS (-): m / z 863 [MH] - .

実質的に同様の方法により、以下の化合物を合成した。   The following compounds were synthesized by substantially the same method.

ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛２−［４−（｛３−［３−（エチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（メタンスルホニル）カルバモイル］シクロヘキシル｝スルファモイル）ベンズアミド］−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル｝アミノ）フェニル］エチル｝ベンゾアート
LCMS RT 1.179, LP mode.
MS (+)： m/z 937 [M+Na]+ tert-butyl 4- {2- [4-({3- [3- (ethyl {trans-4-[(methanesulfonyl) carbamoyl] cyclohexyl} sulfamoyl) benzamide] -6- (piperidin-1-yl) pyridine- 2-carbonyl} amino) phenyl] ethyl} benzoate
LCMS RT 1.179, LP mode.
MS (+): m / z 937 [M + Na] +

tert-ブチル 4-(2-{4-[(6-クロロ-3-{3-[8-メチル-2,2,4,7-テトラオキソ-11-(ペンタン-3-イル)-2λ6-チア-3,8,11-トリアザドデカン-12-イル]ベンズアミド}ピリジン-2-カルボニル)アミノ]フェニル}エチル)ベンゾアート
LCMS RT 0.862, LP mode.
MS (+)： m/z 889 [M+H]+ tert-Butyl 4- (2- {4-[(6-Chloro-3- {3- [8-methyl-2,2,4,7-tetraoxo-11- (pentan-3-yl) -2λ 6- Thia-3,8,11-triazadodecan-12-yl] benzamide} pyridine-2-carbonyl) amino] phenyl} ethyl) benzoate
LCMS RT 0.862, LP mode.
MS (+): m / z 889 [M + H] +

メチル ｔｒａｎｓ−４−［エチル（３−｛［２−｛［４−（２−｛４−［（メタンスルホニル）カルバモイル］フェニル｝エチル）フェニル］カルバモイル｝−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］カルバモイル｝ベンゼン−１−スルホニル）アミノ］シクロヘキサン−１−カルボキシラート
LCMS RT 1.075, LP mode.
MS (+)： m/z 873 [M+H]+ Methyl trans-4- [ethyl (3-{[2-{[4- (2- {4-[(methanesulfonyl) carbamoyl] phenyl} ethyl) phenyl] carbamoyl} -6- (piperidin-1-yl) pyridine -3-yl] carbamoyl} benzene-1-sulfonyl) amino] cyclohexane-1-carboxylate
LCMS RT 1.075, LP mode.
MS (+): m / z 873 [M + H] +

ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛２−［４−（｛３−［３−（エチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（メチルスルファモイル）カルバモイル］シクロヘキシル｝スルファモイル）ベンズアミド］−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル｝アミノ）フェニル］エチル｝ベンゾアート
LCMS RT 1.183, LP mode.
MS (+)： m/z 952 [M+Na]+ tert-Butyl 4- {2- [4-({3- [3- (Ethyl {trans-4-[(methylsulfamoyl) carbamoyl] cyclohexyl} sulfamoyl) benzamide] -6- (piperidin-1-yl) Pyridine-2-carbonyl} amino) phenyl] ethyl} benzoate
LCMS RT 1.183, LP mode.
MS (+): m / z 952 [M + Na] +

メチル ｔｒａｎｓ−４−［エチル（３−｛［２−｛［４−（２−｛４−［（メチルスルファモイル）カルバモイル］フェニル｝エチル）フェニル］カルバモイル｝−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］カルバモイル｝ベンゼン−１−スルホニル）アミノ］シクロヘキサン−１−カルボキシラート
LCMS RT 1.070, LP mode.
MS (+)： m/z 888 [M+H]+ Methyl trans-4- [ethyl (3-{[2-{[4- (2- {4-[(methylsulfamoyl) carbamoyl] phenyl} ethyl) phenyl] carbamoyl} -6- (piperidin-1-yl) ) Pyridin-3-yl] carbamoyl} benzene-1-sulfonyl) amino] cyclohexane-1-carboxylate
LCMS RT 1.070, LP mode.
MS (+): m / z 888 [M + H] +

ベンジル ４−［メチル（２−｛［（３−｛［２−｛［４−（２−｛４−［（メチルスルファモイル）カルバモイル］フェニル｝エチル）フェニル］カルバモイル｝−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］カルバモイル｝フェニル）メチル］（ペンタン−３−イル）アミノ｝エチル）アミノ］−４−オキソブタノアート
LCMS RT 1.086, NM mode.
MS (+)： m/z 987 [M+H]+ Benzyl 4- [methyl (2-{[(3-{[2-{[4- (2- {4-[(methylsulfamoyl) carbamoyl] phenyl} ethyl) phenyl] carbamoyl} -6- (piperidine- 1-yl) pyridin-3-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] (pentan-3-yl) amino} ethyl) amino] -4-oxobutanoate
LCMS RT 1.086, NM mode.
MS (+): m / z 987 [M + H] +

製造例１−２９ ２２−エチル−２１−｛［３−（｛３−［（４−｛３−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］プロピル｝フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルバモイル）フェニル］メチル｝−１８−メチル−１４，１７−ジオキソ−４，７，１０−トリオキサ−１３，１８，２１−トリアザテトラコサン−１−酸 ｔｅｒｔ−ブチル Preparation Example 1-29 22-ethyl-21-{[3-({3-[(4- {3- [4- (methoxycarbonyl) phenyl] propyl} phenyl) carbamoyl] -1H-indol-2-yl} Carbamoyl) phenyl] methyl} -18-methyl-14,17-dioxo-4,7,10-trioxa-13,18,21-triazatetracosane-1-acid tert-butyl

Figure 2018083767
４−［｛２−［｛［３−（｛３−［（４−｛３−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］プロピル｝フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルバモイル）フェニル］メチル｝（ペンタン−３−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−４−オキソブタン酸（３０ ｍｇ）のアセトニトリル（２．０ ｍＬ）溶液に、３−｛２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ｝プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（２１ ｍｇ）、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（２２ ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７ μＬ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→８５：１５）で精製し、表題化合物（３０ ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
LCMS RT 1.145, NM mode.
MS (+)： m/z 1047 [M+H]+.
MS (-)： m/z 1045 [M-H]-.
Figure 2018083767
 4-[{2-[{[3-({3-[(4- {3- [4- (methoxycarbonyl) phenyl] propyl} phenyl) carbamoyl] -1H-indol-2-yl} carbamoyl) phenyl] Methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid (30 mg) in acetonitrile (2.0 mL) was added to 3- {2- [2- (2-amino] Ethoxy) ethoxy] ethoxy} propanoic acid tert-butyl (21 mg), hexafluorophosphoric acid (benzotriazol-1-yloxy) tripyrrolidinophosphonium (22 mg), N, N-diisopropylethylamine (27 μL) were added, Stir at room temperature for 10 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by OH type silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 100: 0 → 85: 15) to obtain the title compound (30 mg) as a colorless amorphous.
LCMS RT 1.145, NM mode.
MS (+): m / z 1047 [M + H] + .
MS (-): m / z 1045 [MH] - .

実質的に同様の方法により、以下の化合物を合成した。   The following compounds were synthesized by substantially the same method.

ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−｛４−［（６−クロロ−３−｛３−［２１−ヒドロキシ−５−メチル−６，９−ジオキソ−２−（ペンタン−３−イル）−１３，１６，１９−トリオキサ−２，５，１０−トリアザヘンイコサン−１−イル］ベンズアミド｝ピリジン−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）ベンゾアート
LCMS RT 0.821, LP mode.
MS (+)： m/z 987 [M+H]+ tert-Butyl 4- (2- {4-[(6-Chloro-3- {3- [21-hydroxy-5-methyl-6,9-dioxo-2- (pentan-3-yl) -13,16 , 19-Trioxa-2,5,10-triazahenicosan-1-yl] benzamide} pyridine-2-carbonyl) amino] phenyl} ethyl) benzoate
LCMS RT 0.821, LP mode.
MS (+): m / z 987 [M + H] +

ｔｅｒｔ−ブチル ２１−｛［３−（｛２−［（４−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］エチル｝フェニル）カルバモイル］−６−クロロピリジン−３−イル｝カルバモイル）フェニル］メチル｝−２２−エチル−１８−メチル−１４，１７−ジオキソ−４，７，１０−トリオキサ−１３，１８，２１−トリアザテトラコサン−１−オアート
LCMS RT 0.950, LP mode.
MS (+)： m/z 1071 [M+H]+ tert-butyl 21-{[3-({2-[(4- {2- [4- (tert-butoxycarbonyl) phenyl] ethyl} phenyl) carbamoyl] -6-chloropyridin-3-yl} carbamoyl) phenyl ] Methyl} -22-ethyl-18-methyl-14,17-dioxo-4,7,10-trioxa-13,18,21-triazatetracosane-1-oate
LCMS RT 0.950, LP mode.
MS (+): m / z 1071 [M + H] +

ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−（４−｛［３−｛３−［｛ｔｒａｎｓ−４−［（１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバモイル］シクロヘキシル｝（エチル）スルファモイル］ベンズアミド｝−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝フェニル）エチル］ベンゾアート
LCMS RT 1.007, LP mode.
MS (+)： m/z 993 [M+H]+ tert-Butyl 4- [2- (4-{[3- {3-[{trans-4-[(1-{[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2-methyl-1-oxopropane- 2-yl) carbamoyl] cyclohexyl} (ethyl) sulfamoyl] benzamido} -6- (piperidin-1-yl) pyridin-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoate
LCMS RT 1.007, LP mode.
MS (+): m / z 993 [M + H] +

メチル ｔｒａｎｓ−４−［（３−｛［２−｛［４−（２−｛４−［（１，１−ジオキソ−１λ６，２−チアゾリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝エチル）フェニル］カルバモイル｝−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］カルバモイル｝ベンゼン−１−スルホニル）（エチル）アミノ］シクロヘキサン−１−カルボキシラート
LCMS RT 1.052, LP mode.
MS (+)： m/z 914 [M+H]+ Methyl trans-4-[(3-{[2-{[4- (2- {4-[(1,1-dioxo-1λ 6 , 2-thiazolidin-4-yl) carbamoyl] phenyl} ethyl) phenyl] Carbamoyl} -6- (piperidin-1-yl) pyridin-3-yl] carbamoyl} benzene-1-sulfonyl) (ethyl) amino] cyclohexane-1-carboxylate
LCMS RT 1.052, LP mode.
MS (+): m / z 914 [M + H] +

メチル ｔｒａｎｓ−４−［エチル（３−｛［６−（ピペリジン−１−イル）−２−｛［４−（２−｛４−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）カルバモイル］フェニル｝エチル）フェニル］カルバモイル｝ピリジン−３−イル］カルバモイル｝ベンゼン−１−スルホニル）アミノ］シクロヘキサン−１−カルボキシラート
LCMS RT 1.067, LP mode.
MS (-)： m/z 861 [M-H]- Methyl trans-4- [ethyl (3-{[6- (piperidin-1-yl) -2-{[4- (2- {4-[(1H-tetrazol-5-yl) carbamoyl] phenyl} ethyl) Phenyl] carbamoyl} pyridin-3-yl] carbamoyl} benzene-1-sulfonyl) amino] cyclohexane-1-carboxylate
LCMS RT 1.067, LP mode.
MS (-): m / z 861 [MH] -

メチル ｔｒａｎｓ−４−［エチル（３−｛［６−（ピペリジン−１−イル）−２−｛［４−（２−｛４−［（２−スルファモイルエチル）カルバモイル］フェニル｝エチル）フェニル］カルバモイル｝ピリジン−３−イル］カルバモイル｝ベンゼン−１−スルホニル）アミノ］シクロヘキサン−１−カルボキシラート
LCMS RT 1.031, LP mode.
MS (+)： m/z 902 [M+H]+ Methyl trans-4- [ethyl (3-{[6- (piperidin-1-yl) -2-{[4- (2- {4-[(2-sulfamoylethyl) carbamoyl] phenyl} ethyl) phenyl) ] Carbamoyl} pyridin-3-yl] carbamoyl} benzene-1-sulfonyl) amino] cyclohexane-1-carboxylate
LCMS RT 1.031, LP mode.
MS (+): m / z 902 [M + H] +

メチル ｔｒａｎｓ−４−［（３−｛［２−（｛４−［２−（４−｛［１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル］カルバモイル｝フェニル）エチル］フェニル｝カルバモイル）−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］カルバモイル｝ベンゼン−１−スルホニル）（エチル）アミノ］シクロヘキサン−１−カルボキシラート
LCMS RT 1.039, LP mode.
MS (+)： m/z 899 [M+H]+ Methyl trans-4-[(3-{[2-({4- [2- (4-{[1,3-dihydroxy-2- (hydroxymethyl) propan-2-yl] carbamoyl} phenyl) ethyl] phenyl) } Carbamoyl) -6- (piperidin-1-yl) pyridin-3-yl] carbamoyl} benzene-1-sulfonyl) (ethyl) amino] cyclohexane-1-carboxylate
LCMS RT 1.039, LP mode.
MS (+): m / z 899 [M + H] +

１−デオキシ−１−｛４−［２−（４−｛［３−（３−｛エチル［ｔｒａｎｓ−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］スルファモイル｝ベンズアミド）−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝フェニル）エチル］ベンズアミド｝−Ｄ−グルシトール
LCMS RT 0.966, LP mode.
MS (+)： m/z 959 [M+H]+ 1-deoxy-1- {4- [2- (4-{[3- (3- {ethyl [trans-4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] sulfamoyl} benzamide) -6- (piperidin-1-yl) pyridine -2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzamide} -D-glucitol
LCMS RT 0.966, LP mode.
MS (+): m / z 959 [M + H] +

メチル ｔｒａｎｓ−４−｛エチル［３−（｛２−［（４−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］エチル｝フェニル）カルバモイル］−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル｝カルバモイル）ベンゼン−１−スルホニル］アミノ｝シクロヘキサン−１−カルボキシラート
LCMS RT 1.049, LP mode.
MS (+)： m/z 811 [M+H]+ Methyl trans-4- {ethyl [3-({2-[(4- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenyl] ethyl} phenyl) carbamoyl] -6- (piperidin-1-yl) pyridine-3- Yl} carbamoyl) benzene-1-sulfonyl] amino} cyclohexane-1-carboxylate
LCMS RT 1.049, LP mode.
MS (+): m / z 811 [M + H] +

メチル ｔｒａｎｓ−４−［エチル（３−｛［２−｛［４−（２−｛４−［（２−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エチル）カルバモイル］フェニル｝エチル）フェニル］カルバモイル｝−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］カルバモイル｝ベンゼン−１−スルホニル）アミノ］シクロヘキサン−１−カルボキシラート
LCMS RT 1.049, LP mode.
MS (+)： m/z 993 [M+Na]+ Methyl trans-4- [ethyl (3-{[2-{[4- (2- {4-[(2- {2- [2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy] ethoxy} ethyl) carbamoyl] phenyl} Ethyl) phenyl] carbamoyl} -6- (piperidin-1-yl) pyridin-3-yl] carbamoyl} benzene-1-sulfonyl) amino] cyclohexane-1-carboxylate
LCMS RT 1.049, LP mode.
MS (+): m / z 993 [M + Na] +

メチル ｔｒａｎｓ−４−［（３−｛［２−（｛４−［２−（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル｝フェニル）エチル］フェニル｝カルバモイル）−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］カルバモイル｝ベンゼン−１−スルホニル）（エチル）アミノ］シクロヘキサン−１−カルボキシラート
LCMS RT 0.767, LP mode.
MS (+)： m/z 866 [M+H]+ Methyl trans-4-[(3-{[2-({4- [2- (4-{[2- (dimethylamino) ethyl] carbamoyl} phenyl) ethyl] phenyl} carbamoyl) -6- (piperidine-1 -Yl) pyridin-3-yl] carbamoyl} benzene-1-sulfonyl) (ethyl) amino] cyclohexane-1-carboxylate
LCMS RT 0.767, LP mode.
MS (+): m / z 866 [M + H] +

メチル ｔｒａｎｓ−４−［エチル（３−｛［２−（｛４−［２−（４−｛メチル［（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］カルバモイル｝フェニル）エチル］フェニル｝カルバモイル）−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］カルバモイル｝ベンゼン−１−スルホニル）アミノ］シクロヘキサン−１−カルボキシラート
LCMS RT 1.062, LP mode.
MS (-)： m/z 889 [M-H]- Methyl trans-4- [ethyl (3-{[2-({4- [2- (4- {methyl [(2H-tetrazol-5-yl) methyl] carbamoyl} phenyl) ethyl] phenyl} carbamoyl) -6 -(Piperidin-1-yl) pyridin-3-yl] carbamoyl} benzene-1-sulfonyl) amino] cyclohexane-1-carboxylate
LCMS RT 1.062, LP mode.
MS (-): m / z 889 [MH] -

メチル ｔｒａｎｓ−４−｛エチル［３−（｛２−［（４−｛２−［４−（｛３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）フェニル］エチル｝フェニル）カルバモイル］−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル｝カルバモイル）ベンゼン−１−スルホニル］アミノ｝シクロヘキサン−１−カルボキシラート
LCMS RT 1.008, LP mode.
MS (+)： m/z 910 [M+H]+ Methyl trans-4- {ethyl [3-({2-[(4- {2- [4-({3-[(2-hydroxyethyl) amino] -3-oxopropyl} carbamoyl) phenyl] ethyl} phenyl ) Carbamoyl] -6- (piperidin-1-yl) pyridin-3-yl} carbamoyl) benzene-1-sulfonyl] amino} cyclohexane-1-carboxylate
LCMS RT 1.008, LP mode.
MS (+): m / z 910 [M + H] +

メチル ｔｒａｎｓ−４−［エチル（３−｛［２−（｛４−［２−（４−｛［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］カルバモイル｝フェニル）エチル］フェニル｝カルバモイル）−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］カルバモイル｝ベンゼン−１−スルホニル）アミノ］シクロヘキサン−１−カルボキシラート
LCMS RT 1.059, LP mode.
MS (+)： m/z 893 [M+H]+ Methyl trans-4- [ethyl (3-{[2-({4- [2- (4-{[(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl ) Methyl] carbamoyl} phenyl) ethyl] phenyl} carbamoyl) -6- (piperidin-1-yl) pyridin-3-yl] carbamoyl} benzene-1-sulfonyl) amino] cyclohexane-1-carboxylate
LCMS RT 1.059, LP mode.
MS (+): m / z 893 [M + H] +

メチル ｔｒａｎｓ−４−｛エチル［３−（｛２−［（４−｛２−［４−（メトキシカルバモイル）フェニル］エチル｝フェニル）カルバモイル］−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル｝カルバモイル）ベンゼン−１−スルホニル］アミノ｝シクロヘキサン−１−カルボキシラート
LCMS RT 1.085, LP mode.
MS (+)： m/z 825 [M+H]+ Methyl trans-4- {ethyl [3-({2-[(4- {2- [4- (methoxycarbamoyl) phenyl] ethyl} phenyl) carbamoyl] -6- (piperidin-1-yl) pyridine-3- Yl} carbamoyl) benzene-1-sulfonyl] amino} cyclohexane-1-carboxylate
LCMS RT 1.085, LP mode.
MS (+): m / z 825 [M + H] +

メチル ｔｒａｎｓ−４−［（３−｛［２−（｛４−［２−（４−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル］カルバモイル｝フェニル）エチル］フェニル｝カルバモイル）−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］カルバモイル｝ベンゼン−１−スルホニル）（エチル）アミノ］シクロヘキサン−１−カルボキシラート
LCMS RT 1.003, LP mode.
MS (+)： m/z 882 [M+H]+ Methyl trans-4-[(3-{[2-({4- [2- (4-{[(2S) -1-amino-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl] carbamoyl} phenyl) Ethyl] phenyl} carbamoyl) -6- (piperidin-1-yl) pyridin-3-yl] carbamoyl} benzene-1-sulfonyl) (ethyl) amino] cyclohexane-1-carboxylate
LCMS RT 1.003, LP mode.
MS (+): m / z 882 [M + H] +

ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［｛［３−（｛６−（シクロプロピルメトキシ）−２−［（４−｛［メチル（｛４−［（２−スルファモイルエチル）カルバモイル］フェニル｝メチル）アミノ］メチル｝フェニル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝カルバモイル）フェニル］メチル｝（ペンタン−３−イル）アミノ］エチル｝メチルカルバマート
LCMS RT 0.717, NM mode.
MS (+)： m/z 927 [M+H]+ tert-butyl {2-[{[3-({6- (cyclopropylmethoxy) -2-[(4-{[methyl ({4-[(2-sulfamoylethyl) carbamoyl] phenyl} methyl) amino] ] Methyl} phenyl) carbamoyl] pyridin-3-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} methylcarbamate
LCMS RT 0.717, NM mode.
MS (+): m / z 927 [M + H] +

ベンジル ４−［（２−｛［（３−｛［２−（｛４−［２−（４−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル］カルバモイル｝フェニル）エチル］フェニル｝カルバモイル）−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］カルバモイル｝フェニル）メチル］（ペンタン−３−イル）アミノ｝エチル）（メチル）アミノ］−４−オキソブタノアート
LCMS RT 0.983, NM mode.
MS (+)： m/z 981 [M+H]+ Benzyl 4-[(2-{[(3-{[2-({4- [2- (4-{[(2S) -1-amino-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl] carbamoyl } Phenyl) ethyl] phenyl} carbamoyl) -6- (piperidin-1-yl) pyridin-3-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] (pentan-3-yl) amino} ethyl) (methyl) amino] -4- Oxobutanoate
LCMS RT 0.983, NM mode.
MS (+): m / z 981 [M + H] +

Ｎ−［４−（｛［（４−｛［３−（３−｛［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝フェニル）メチル］（メチル）アミノ｝メチル）ベンゾイル］グリシルグリシンアミド
LCMS RT 0.701, NM mode.
MS (+)： m/z 934 [M+H]+ N- [4-({[(4-{[3- (3-{[{2-[(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6- (cyclopropylmethoxy) pyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) methyl] (methyl) amino} methyl) benzoyl] glycylglycinamide
LCMS RT 0.701, NM mode.
MS (+): m / z 934 [M + H] +

ベンジル ４−［（２−｛［（３−｛［２−（｛４−［２−（４−｛［１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル］カルバモイル｝フェニル）エチル］フェニル｝カルバモイル）−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］カルバモイル｝フェニル）メチル］（ペンタン−３−イル）アミノ｝エチル）（メチル）アミノ］−４−オキソブタノアート
LCMS RT 1.010, NM mode.
MS (+)： m/z 998 [M+H]+ Benzyl 4-[(2-{[(3-{[2-({4- [2- (4-{[1,3-dihydroxy-2- (hydroxymethyl) propan-2-yl] carbamoyl} phenyl) Ethyl] phenyl} carbamoyl) -6- (piperidin-1-yl) pyridin-3-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] (pentan-3-yl) amino} ethyl) (methyl) amino] -4-oxobutano Art
LCMS RT 1.010, NM mode.
MS (+): m / z 998 [M + H] +

１−｛４−［２−（４−｛［３−（３−｛［（２−｛［４−（ベンジルオキシ）−４−オキソブタノイル］（メチル）アミノ｝エチル）（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝フェニル）エチル］ベンズアミド｝−１−デオキシ−Ｄ−グルシトール
LCMS RT 0.950, NM mode.
MS (+)： m/z 1058 [M+H]+ 1- {4- [2- (4-{[3- (3-{[(2-{[4- (Benzyloxy) -4-oxobutanoyl] (methyl) amino} ethyl) (pentane-3- Yl) amino] methyl} benzamido) -6- (piperidin-1-yl) pyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzamido} -1-deoxy-D-glucitol
LCMS RT 0.950, NM mode.
MS (+): m / z 1058 [M + H] +

ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［｛［３−（｛６−（シクロプロピルメトキシ）−２−［（４−｛［｛［４−（｛３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）フェニル］メチル｝（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝カルバモイル）フェニル］メチル｝（ペンタン−３−イル）アミノ］エチル｝メチルカルバマート
LCMS RT 0.705, NM mode.
MS (+)： m/z 935 [M+H]+ tert-butyl {2-[{[3-({6- (cyclopropylmethoxy) -2-[(4-{[{[4-({3-[(2-hydroxyethyl) amino] -3-oxo Propyl} carbamoyl) phenyl] methyl} (methyl) amino] methyl} phenyl) carbamoyl] pyridin-3-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} methylcarbamate
LCMS RT 0.705, NM mode.
MS (+): m / z 935 [M + H] +

ｔｅｒｔ−ブチル （２−｛［（３−｛［２−｛［４−（｛［（４−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル］カルバモイル｝フェニル）メチル］（メチル）アミノ｝メチル）フェニル］カルバモイル｝−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル］カルバモイル｝フェニル）メチル］（ペンタン−３−イル）アミノ｝エチル）メチルカルバマート
LCMS RT 0.701, NM mode.
MS (+)： m/z 907 [M+H]+ tert-butyl (2-{[(3-{[2-{[4-({[(4-{[(2S) -1-amino-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl] carbamoyl} Phenyl) methyl] (methyl) amino} methyl) phenyl] carbamoyl} -6- (cyclopropylmethoxy) pyridin-3-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] (pentan-3-yl) amino} ethyl) methylcarbamate
LCMS RT 0.701, NM mode.
MS (+): m / z 907 [M + H] +

ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［（｛３−［（２−｛［４−（｛［（４−｛［１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル］カルバモイル｝フェニル）メチル］（メチル）アミノ｝メチル）フェニル］カルバモイル｝−６−メトキシピリジン−３−イル）カルバモイル］フェニル｝メチル）（ペンタン−３−イル）アミノ］エチル｝メチルカルバマート
LCMS RT 0.639, NM mode.
MS (+)： m/z 884 [M+H]+ tert-butyl {2-[({3-[(2-{[4-({[(4-{[1,3-dihydroxy-2- (hydroxymethyl) propan-2-yl] carbamoyl} phenyl) methyl ] (Methyl) amino} methyl) phenyl] carbamoyl} -6-methoxypyridin-3-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} methylcarbamate
LCMS RT 0.639, NM mode.
MS (+): m / z 884 [M + H] +

tert-ブチル {1-[(N-{4-[{2-[({3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタノイル}-2-メチルアラニル)アミノ]-2-メチルプロパン-2-イル}カルバマート
LCMS RT 1.262, NM mode.
MS (+)： m/z 1069 [M+H]+.
MS (-)： m/z 1067 [M-H]-. tert-butyl {1-[(N- {4-[{2-[({3-[(3- {1- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4- Carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoyl} -2-methylalanyl) amino] -2-methylpropan-2-yl} carbamate
LCMS RT 1.262, NM mode.
MS (+): m / z 1069 [M + H] + .
MS (-): m / z 1067 [MH] - .

ジエチル 2,2'-({4-[{2-[({3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタノイル}アザンジイル)ジアセタート
LCMS RT 0.789, LP mode.
MS (+)： m/z 985 [M+H]+.
MS (-)： m/z 983 [M-H]-. Diethyl 2,2 '-({4-[{2-[({3-[(3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl}- 6,6-Dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4- Oxobutanoyl} Azandiyl) diacetate
LCMS RT 0.789, LP mode.
MS (+): m / z 985 [M + H] + .
MS (-): m / z 983 [MH] - .

tert-ブチル 21-{[3-({3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}-22-エチル-18-メチル-14,17-ジオキソ-4,7,10-トリオキサ-13,18,21-トリアザテトラコサン-1-オアート
LCMS RT 1.101, NM mode.
MS (+)： m/z 977 [M+H]+.
MS (-)： m/z 975 [M-H]-. tert-butyl 21-{[3-({3- [1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl} Carbamoyl) phenyl] methyl} -22-ethyl-18-methyl-14,17-dioxo-4,7,10-trioxa-13,18,21-triazatetracosane-1-oate
LCMS RT 1.101, NM mode.
MS (+): m / z 977 [M + H] + .
MS (-): m / z 975 [MH] - .

tert-ブチル 1-(trans-4-{[3-({3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)ベンゼン-1-スルホニル](エチル)アミノ}シクロヘキシル)-1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オアート
LCMS RT 1.085, LP mode.
MS (+)： m/z 976 [M+Na]+.
MS (-)： m/z 952 [M-H]-. tert-butyl 1- (trans-4-{[3-({3- [1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene -2-yl} carbamoyl) benzene-1-sulfonyl] (ethyl) amino} cyclohexyl) -1-oxo-5,8,11-trioxa-2-azatetradecane-14-oate
LCMS RT 1.085, LP mode.
MS (+): m / z 976 [M + Na] + .
MS (-): m / z 952 [MH] - .

tert-ブチル 21-[3-({3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)ベンゼン-1-スルホニル]-22-エチル-18-メチル-14,17-ジオキソ-4,7,10-トリオキサ-13,18,21-トリアザテトラコサン-1-オアート
LCMS RT 1.088, LP mode.
MS (+)： m/z 1027 [M+H]+, 1025 [M-H]-. tert-butyl 21- [3-({3- [1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl} carbamoyl ) Benzene-1-sulfonyl] -22-ethyl-18-methyl-14,17-dioxo-4,7,10-trioxa-13,18,21-triazatetracosane-1-oate
LCMS RT 1.088, LP mode.
MS (+): m / z 1027 [M + H] + , 1025 [MH] - .

製造例１−３０ ４−｛３−［４−（｛２−［（｛３−［（モルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝メチル）アミノ］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝アミノ）フェニル］プロピル｝安息香酸メチル Production Example 1-30 4- {3- [4-({2-[({3-[(morpholin-4-yl) methyl] phenyl} methyl) amino] -1H-indole-3-carbonyl} amino) phenyl ] Propyl} methyl benzoate

Figure 2018083767
メチル ４−（３−｛４−［（１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピル）ベンゾアート（０．１０ ｇ）のクロロホルム（１．０ ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（３４ μＬ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（３６ ｍｇ）を加え、同温で３０分間撹拌した。次いで１−｛３−［（モルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝メタンアミン（６０ ｍｇ）を加え、同温で３０分間撹拌し、さらに室温で１４時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで２回抽出した後、相分離カートリッジにより有機層を分離し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→０：１００、クロロホルム：メタノール＝１００：０→８０：２０）で精製し、表題化合物（１６ ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
LCMS RT 1.040, NM mode.
MS (+)： m/z 617 [M+H]+.
MS (-)： m/z 615 [M-H]-.
Figure 2018083767
 To a solution of methyl 4- (3- {4-[(1H-indole-3-carbonyl) amino] phenyl} propyl) benzoate (0.10 g) in chloroform (1.0 mL) was added triethylamine ( 34 μL) and N-chlorosuccinimide (36 mg) were added, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. Next, 1- {3-[(morpholin-4-yl) methyl] phenyl} methanamine (60 mg) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes and further stirred at room temperature for 14 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with chloroform. The organic layer was separated with a phase separation cartridge, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by OH-type silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 90: 10 → 0: 100, chloroform: methanol = 100: 0 → 80: 20) to give the title compound (16 mg) as a yellow amorphous Got as.
LCMS RT 1.040, NM mode.
MS (+): m / z 617 [M + H] + .
MS (-): m / z 615 [MH] - .

製造例２−１ ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−フェニルピリジン−２−カルボキサミド Production Example 2-1 3-Amino-6-chloro-N-phenylpyridine-2-carboxamide

Figure 2018083767
３−アミノ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（５０ ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５０ ｍＬ）溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩 （７２ ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４４ ｍｇ）、アニリン （３２ ｍｇ）を加えて室温にて１時間撹拌した。分取ＨＰＬＣ（ＮＭ ｍｏｄｅ）で精製し、表題化合物（２８ ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
LCMS RT 1.326, HP mode.
MS (+)： m/z 248 [M+H]+
Figure 2018083767
 To a solution of 3-amino-6-chloro-pyridine-2-carboxylic acid (50 mg) in N, N-dimethylformamide (0.50 mL), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride ( 72 mg), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (44 mg) and aniline (32 mg) were added and stirred at room temperature for 1 hour. Purification by preparative HPLC (NM mode) gave the title compound (28 mg) as a yellow amorphous.
LCMS RT 1.326, HP mode.
MS (+): m / z 248 [M + H] +

実質的に同様の方法により、以下の化合物を合成した。   The following compounds were synthesized by substantially the same method.

メチル ４−（２−｛４−［（３−アミノ−６−クロロピリジン−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）ベンゾアート
LCMS RT 1.295, NM mode.
MS (+)： m/z 410 [M+H]+ Methyl 4- (2- {4-[(3-amino-6-chloropyridine-2-carbonyl) amino] phenyl} ethyl) benzoate
LCMS RT 1.295, NM mode.
MS (+): m / z 410 [M + H] +

ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−｛４−［（３−アミノ−６−クロロピリジン−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）ベンゾアート tert-Butyl 4- (2- {4-[(3-amino-6-chloropyridine-2-carbonyl) amino] phenyl} ethyl) benzoate

メチル ４−（｛５−［（３−アミノ−６−クロロピリジン−２−カルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝オキシ）ベンゾアート
LCMS RT 1.104, NM mode.
MS (+)： m/z 399 [M+H]+ Methyl 4-({5-[(3-amino-6-chloropyridin-2-carbonyl) amino] pyridin-2-yl} oxy) benzoate
LCMS RT 1.104, NM mode.
MS (+): m / z 399 [M + H] +

エチル ６−｛４−［（３−アミノ−６−クロロピリジン−２−カルボニル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−３−カルボキシラート
LCMS RT 1.182, NM mode.
MS (+)： m/z 413 [M+H]+ Ethyl 6- {4-[(3-amino-6-chloropyridine-2-carbonyl) amino] phenoxy} pyridine-3-carboxylate
LCMS RT 1.182, NM mode.
MS (+): m / z 413 [M + H] +

メチル ６−（｛４−［（３−アミノ−６−クロロピリジン−２−カルボニル）アミノ］フェノキシ｝メチル）ピリジン−３−カルボキシラート
LCMS RT 1.079, NM mode.
MS (+)： m/z 413 [M+H]+ Methyl 6-({4-[(3-amino-6-chloropyridine-2-carbonyl) amino] phenoxy} methyl) pyridine-3-carboxylate
LCMS RT 1.079, NM mode.
MS (+): m / z 413 [M + H] +

メチル ４−｛４−［（３−アミノ−６−クロロピリジン−２−カルボニル）アミノ］フェノキシ｝ベンゾアート
LCMS RT 1.231, NM mode.
MS (+)： m/z 398 [M+H]+ Methyl 4- {4-[(3-amino-6-chloropyridine-2-carbonyl) amino] phenoxy} benzoate
LCMS RT 1.231, NM mode.
MS (+): m / z 398 [M + H] +

メチル ５−（２−｛４−［（３−アミノ−６−クロロピリジン−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝エトキシ）ピリジン−２−カルボキシラート
LCMS RT 1.054, NM mode.
MS (+)： m/z 427 [M+H]+ Methyl 5- (2- {4-[(3-amino-6-chloropyridine-2-carbonyl) amino] phenyl} ethoxy) pyridine-2-carboxylate
LCMS RT 1.054, NM mode.
MS (+): m / z 427 [M + H] +

メチル ４−｛［（｛４−［（３−アミノ−６−クロロピリジン−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝メチル）（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾアート
LCMS RT 1.062, HP mode.
MS (+)： m/z 439 [M+H]+ Methyl 4-{[({4-[(3-amino-6-chloropyridine-2-carbonyl) amino] phenyl} methyl) (methyl) amino] methyl} benzoate
LCMS RT 1.062, HP mode.
MS (+): m / z 439 [M + H] +

製造例２−２ ４−［｛２−［｛［３−（｛２−［（４−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］エチル｝フェニル）カルバモイル］−６−クロロピリジン−３−イル｝カルバモイル）フェニル］メチル｝（ペンタン−３−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−４−オキソブタン酸 Production Example 2-2 4-[{2-[{[3-({2-[(4- {2- [4- (tert-butoxycarbonyl) phenyl] ethyl} phenyl) carbamoyl] -6-chloropyridine- 3-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid

Figure 2018083767
４−［２−［４−［［３−［［３−［［２−［（４−ベンジルオキシ−４−オキソ−ブタノイル）−メチル−アミノ］エチル−（１−エチルプロピル）アミノ］メチル］ベンゾイル］アミノ］−６−クロロ−ピリジン−２−カルボニル］アミノ］フェニル］エチル］安息香酸 ｔｅｒｔ−ブチル（２３０ ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．０ ｍＬ）溶液に１．０ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＬＰ ｍｏｄｅ）で精製し、表題化合物（１１０ ｍｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
LCMS RT 0.872, LP mode.
MS (+)： m/z 812 [M+H]+
Figure 2018083767
 4- [2- [4-[[3-[[3-[[2-[(4-Benzyloxy-4-oxo-butanoyl) -methyl-amino] ethyl- (1-ethylpropyl) amino] methyl] Benzoyl] amino] -6-chloro-pyridine-2-carbonyl] amino] phenyl] ethyl] benzoic acid 1.0 mol / L aqueous sodium hydroxide solution in tert-butyl (230 mg) in tetrahydrofuran (2.0 mL) And stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by preparative HPLC (LP mode) to give the title compound (110 mg) as a pale yellow amorphous product.
LCMS RT 0.872, LP mode.
MS (+): m / z 812 [M + H] +

実質的に同様の方法により、以下の化合物を合成した。   The following compounds were synthesized by substantially the same method.

ｔｒａｎｓ−４−｛［３−（｛２−［（４−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］エチル｝フェニル）カルバモイル］−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル｝カルバモイル）ベンゼン−１−スルホニル］（エチル）アミノ｝シクロヘキサン−１−カルボン酸
LCMS RT 1.253, LP mode.
MS (+)： m/z 860 [M+Na]+ trans-4-{[3-({2-[(4- {2- [4- (tert-butoxycarbonyl) phenyl] ethyl} phenyl) carbamoyl] -6- (piperidin-1-yl) pyridine-3- Yl} carbamoyl) benzene-1-sulfonyl] (ethyl) amino} cyclohexane-1-carboxylic acid
LCMS RT 1.253, LP mode.
MS (+): m / z 860 [M + Na] +

４−（｛［（４−｛［３−（３−｛［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝フェニル）メチル］（メチル）アミノ｝メチル）安息香酸
LCMS RT 0.758, NM mode.
MS (+)： m/z 821 [M+H]+ 4-({[(4-{[3- (3-{[{2-[(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6- (Cyclopropylmethoxy) pyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) methyl] (methyl) amino} methyl) benzoic acid
LCMS RT 0.758, NM mode.
MS (+): m / z 821 [M + H] +

４−（｛［（４−｛［３−（３−｛［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−６−メトキシピリジン−２−カルボニル］アミノ｝フェニル）メチル］（メチル）アミノ｝メチル）安息香酸
LCMS RT 0.697, NM mode.
MS (+)： m/z 781 [M+H]+ 4-({[(4-{[3- (3-{[{2-[(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6- Methoxypyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) methyl] (methyl) amino} methyl) benzoic acid
LCMS RT 0.697, NM mode.
MS (+): m / z 781 [M + H] +

4-{[({4-[(3-アミノ-6-クロロピリジン-2-カルボニル)アミノ]フェニル}メチル)(メチル)アミノ]メチル}安息香酸
LCMS RT 0.553, NM mode.
MS (+)： m/z 425 [M+H]+ 4-{[({4-[(3-Amino-6-chloropyridine-2-carbonyl) amino] phenyl} methyl) (methyl) amino] methyl} benzoic acid
LCMS RT 0.553, NM mode.
MS (+): m / z 425 [M + H] +

実施例２−３ ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−（４−｛［３−（３−｛エチル［ｔｒａｎｓ−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］スルファモイル｝ベンズアミド）−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝フェニル）エチル］ベンゾアート Example 2-3 tert-butyl 4- [2- (4-{[3- (3- {ethyl [trans-4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] sulfamoyl} benzamide) -6- (piperidin-1-yl) Pyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoate

Figure 2018083767
４−［２−［４−［［６−クロロ−３−［［３−［エチル−（４−メトキシカルボニルシクロヘキシル）スルファモイル］ベンゾイル］アミノ］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］フェニル］エチル］安息香酸（５３０ ｍｇ）にピペリジン（１５ ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ照射下、１４０℃で１．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２→０：１００）で精製し、表題化合物（３００ ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
LCMS RT 1.308, LP mode.
MS (+)： m/z 874 [M+Na]+
Figure 2018083767
 4- [2- [4-[[6-Chloro-3-[[3- [ethyl- (4-methoxycarbonylcyclohexyl) sulfamoyl] benzoyl] amino] pyridine-2-carbonyl] amino] phenyl] ethyl] benzoic acid Piperidine (15 mL) was added to (530 mg), and the mixture was stirred at 140 ° C. for 1.5 hours under microwave irradiation. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by OH silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 88: 12 → 0: 100) to give the title compound (300 mg) as a yellow amorphous.
LCMS RT 1.308, LP mode.
MS (+): m / z 874 [M + Na] +

実質的に同様の方法により、以下の化合物を合成した。   The following compounds were synthesized by substantially the same method.

メチル ４−（｛［（４−｛［３−（３−｛エチル［ｔｒａｎｓ−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］スルファモイル｝ベンズアミド）−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝フェニル）メチル］（メチル）アミノ｝メチル）ベンゾアート
LCMS RT 1.000, NM mode.
MS (+)： m/z 839 [M+H]+ Methyl 4-({[(4-{[3- (3- {ethyl [trans-4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] sulfamoyl} benzamide) -6- (piperidin-1-yl) pyridin-2-carbonyl] amino } Phenyl) methyl] (methyl) amino} methyl) benzoate
LCMS RT 1.000, NM mode.
MS (+): m / z 839 [M + H] +

ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−（４−｛［３−（３−｛［（２−｛［４−（ベンジルオキシ）−４−オキソブタノイル］（メチル）アミノ｝エチル）（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝フェニル）エチル］ベンゾアート
LCMS RT 1.319, NM mode.
MS (+)： m/z 951 [M+H]+ tert-butyl 4- [2- (4-{[3- (3-{[(2-{[4- (benzyloxy) -4-oxobutanoyl] (methyl) amino} ethyl) (pentane-3- Yl) amino] methyl} benzamido) -6- (piperidin-1-yl) pyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoate
LCMS RT 1.319, NM mode.
MS (+): m / z 951 [M + H] +

4-[{2-[{[3-({2-[(4-{2-[4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル]エチル}フェニル)カルバモイル]-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸
LCMS RT 0.964, LP mode.
MS (+)： m/z 861 [M+H]+ 4-[{2-[{[3-({2-[(4- {2- [4- (tert-butoxycarbonyl) phenyl] ethyl} phenyl) carbamoyl] -6- (piperidin-1-yl) pyridine -3-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid
LCMS RT 0.964, LP mode.
MS (+): m / z 861 [M + H] +

製造例２−４ ４−［２−（４−｛［３−（３−｛エチル［ｔｒａｎｓ−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］スルファモイル｝ベンズアミド）−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝フェニル）エチル］安息香酸 Production Example 2-4 4- [2- (4-{[3- (3- {Ethyl [trans-4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] sulfamoyl} benzamide) -6- (piperidin-1-yl) pyridine-2 -Carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoic acid

Figure 2018083767
４−［２−［４−［［３−［［３−［エチル−（４−メトキシカルボニルシクロヘキシル）スルファモイル］ベンゾイル］アミノ］−６−（１−ピペリジル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］フェニル］エチル］安息香酸 ｔｅｒｔ−ブチル（７０ ｍｇ）のクロロホルム（３．０ ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．０ ｍＬ）を加え室温で２時間攪拌した。減圧下濃縮を行い、標題化合物を含む粗生成物（８４ ｍｇ）を無色固体として得た。
LCMS RT 1.147, LP mode.
MS (+)： m/z 796 [M+H]+
Figure 2018083767
 4- [2- [4-[[3-[[3- [Ethyl- (4-methoxycarbonylcyclohexyl) sulfamoyl] benzoyl] amino] -6- (1-piperidyl) pyridine-2-carbonyl] amino] phenyl] Ethyl] benzoic acid Trifluoroacetic acid (1.0 mL) was added to a solution of tert-butyl (70 mg) in chloroform (3.0 mL) and stirred at room temperature for 2 hours. Concentration under reduced pressure gave a crude product (84 mg) containing the title compound as a colorless solid.
LCMS RT 1.147, LP mode.
MS (+): m / z 796 [M + H] +

実質的に同様の方法により、以下の化合物を合成した。   The following compounds were synthesized by substantially the same method.

４−［２−（４−｛［３−（３−｛［（２−｛［４−（ベンジルオキシ）−４−オキソブタノイル］（メチル）アミノ｝エチル）（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝フェニル）エチル］安息香酸
LCMS RT 1.141, NM mode.
MS (+)： m/z 895 [M+H]+ 4- [2- (4-{[3- (3-{[(2-{[4- (Benzyloxy) -4-oxobutanoyl] (methyl) amino} ethyl) (pentan-3-yl) amino ] Methyl} benzamido) -6- (piperidin-1-yl) pyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoic acid
LCMS RT 1.141, NM mode.
MS (+): m / z 895 [M + H] +

製造例２−５ メチル ５−［２−（４−ニトロフェニル）エトキシ］ピリジン−２−カルボキシラート Production Example 2-5 Methyl 5- [2- (4-nitrophenyl) ethoxy] pyridine-2-carboxylate

Figure 2018083767
５−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸メチル（１００ ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ ｍＬ）溶液に２−（４−ニトロフェニル）エタノール（２２０ ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（１９０ ｍｇ）を加えた。氷浴下アゾジカルボン酸ジエチル（０．４５ ｍＬ）を滴下後、室温に戻し３０分間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後にジイソプロピルエーテル及びテトラヒドロフランを加え、析出物を濾別した。濾液を減圧下濃縮後、残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９２：８→３４：６６）で精製後ジイソプロピルエーテルにて洗浄し、表題化合物（１８０ ｍｇ）を無色固体として得た。
LCMS RT 0.894, NM mode.
MS (+)： m/z 303 [M+H]+
Figure 2018083767
 2- (4-nitrophenyl) ethanol (220 mg) and triphenylphosphine (190 mg) were added to a solution of methyl 5-hydroxypyridine-2-carboxylate (100 mg) in tetrahydrofuran (5.0 mL). After dropwise addition of diethyl azodicarboxylate (0.45 mL) in an ice bath, the mixture was returned to room temperature and stirred for 30 minutes. After distilling off the solvent under reduced pressure, diisopropyl ether and tetrahydrofuran were added, and the precipitate was separated by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by NH silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 92: 8 → 34: 66) and washed with diisopropyl ether to give the title compound (180 mg) as a colorless solid. It was.
LCMS RT 0.894, NM mode.
MS (+): m / z 303 [M + H] +

製造例２−６ メチル ５−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］ピリジン−２−カルボキシラート Production Example 2-6 Methyl 5- [2- (4-aminophenyl) ethoxy] pyridine-2-carboxylate

Figure 2018083767
メチル ５−［２−（４−ニトロフェニル）エトキシ］ピリジン−２−カルボキシラート（１８０ ｍｇ）のメタノール（５．０ ｍＬ）溶液にパラジウム炭素（１８ ｍｇ）を加え水素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。不溶物をセライト（登録商標）で濾別し、減圧下濃縮した。残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２→０：１００）で精製し、表題化合物（７６ ｍｇ）を無色油状として得た。
LCMS RT 0.738, HP mode.
MS (+)： m/z 273 [M+H]+
Figure 2018083767
 Palladium carbon (18 mg) was added to a solution of methyl 5- [2- (4-nitrophenyl) ethoxy] pyridine-2-carboxylate (180 mg) in methanol (5.0 mL) at room temperature under a hydrogen atmosphere for 1 hour. Stir. The insoluble material was filtered off through Celite (registered trademark) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by NH silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 88: 12 → 0: 100) to give the title compound (76 mg) as a colorless oil.
LCMS RT 0.738, HP mode.
MS (+): m / z 273 [M + H] +

製造例２−７ メチル ４−［２−（４−｛［３−（３−｛［（２−｛［４−（ベンジルオキシ）−４−オキソブタノイル］（メチル）アミノ｝エチル）（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−６−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝フェニル）エチル］ベンゾアート Production Example 2-7 Methyl 4- [2- (4-{[3- (3-{[(2-{[4- (Benzyloxy) -4-oxobutanoyl] (methyl) amino} ethyl) (pentane -3-yl) amino] methyl} benzamido) -6- (4-methyl-1H-pyrazol-1-yl) pyridin-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoate

Figure 2018083767
４−［２−［４−［［３−［［３−［［２−［（４−ベンジルオキシ−４−オキソ−ブタノイル）−メチル−アミノ］エチル−（１−エチルプロピル）アミノ］メチル］ベンゾイル］アミノ］−６−クロロ−ピリジン−２−カルボニル］アミノ］フェニル］エチル］安息香酸メチル（２０ ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１．０ ｍＬ）溶液に４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２．９ ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．２ ｍｇ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（２．５ ｍｇ）及び炭酸ナトリウム（４．９ ｍｇ）を加え１５０℃で２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、トルエン、酢酸エチルを加え有機層を分け、飽和食塩水洗浄及び硫酸ナトリウム乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２→０：１００）で精製し、表題化合物（９．５ ｍｇ）を無色油状として得た。
LCMS RT 1.216, NM mode.
MS (+)： m/z 906 [M+H]+
Figure 2018083767
 4- [2- [4-[[3-[[3-[[2-[(4-Benzyloxy-4-oxo-butanoyl) -methyl-amino] ethyl- (1-ethylpropyl) amino] methyl] To a solution of methyl benzoyl] amino] -6-chloro-pyridine-2-carbonyl] amino] phenyl] ethyl] benzoate (20 mg) in dimethyl sulfoxide (1.0 mL) was added 4-methyl-1H-pyrazole (2.9). mg), copper (I) iodide (2.2 mg), (1R, 2R) -N, N′-dimethyl-1,2-cyclohexanediamine (2.5 mg) and sodium carbonate (4.9 mg) And stirred at 150 ° C. for 2 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution, toluene and ethyl acetate were added to the reaction solution, the organic layer was separated, washed with saturated brine and dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by NH silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 88: 12 → 0: 100) to give the title compound (9.5 mg) as a colorless oil.
LCMS RT 1.216, NM mode.
MS (+): m / z 906 [M + H] +

実質的に同様の方法により、以下の化合物を合成した。   The following compounds were synthesized by substantially the same method.

メチル ４−［２−（４−｛［３−（３−｛［（２−｛［４−（ベンジルオキシ）−４−オキソブタノイル］（メチル）アミノ｝エチル）（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝フェニル）エチル］ベンゾアート
LCMS RT 0.883, LP mode.
MS (+)： m/z 892 [M+H]+ Methyl 4- [2- (4-{[3- (3-{[(2-{[4- (benzyloxy) -4-oxobutanoyl] (methyl) amino} ethyl) (pentan-3-yl) Amino] methyl} benzamido) -6- (1H-pyrazol-1-yl) pyridin-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoate
LCMS RT 0.883, LP mode.
MS (+): m / z 892 [M + H] +

メチル ４−［２−（４−｛［３−（３−｛［（２−｛［４−（ベンジルオキシ）−４−オキソブタノイル］（メチル）アミノ｝エチル）（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝フェニル）エチル］ベンゾアート
LCMS RT 0.947, LP mode.
MS (+)： m/z 896 [M+H]+ Methyl 4- [2- (4-{[3- (3-{[(2-{[4- (benzyloxy) -4-oxobutanoyl] (methyl) amino} ethyl) (pentan-3-yl) Amino] methyl} benzamido) -6- (cyclopropylmethoxy) pyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoate
LCMS RT 0.947, LP mode.
MS (+): m / z 896 [M + H] +

メチル ４−［２−（４−｛［３−（３−｛［（２−｛［４−（ベンジルオキシ）−４−オキソブタノイル］（メチル）アミノ｝エチル）（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝フェニル）エチル］ベンゾアート
LCMS RT 0.801, LP mode.
MS (+)： m/z 925 [M+H]+ Methyl 4- [2- (4-{[3- (3-{[(2-{[4- (benzyloxy) -4-oxobutanoyl] (methyl) amino} ethyl) (pentan-3-yl) Amino] methyl} benzamido) -6- (2-oxo-1,3-oxazinan-3-yl) pyridin-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoate
LCMS RT 0.801, LP mode.
MS (+): m / z 925 [M + H] +

メチル ４−（｛［（４−｛［３−（３−｛［（２−｛［４−（ベンジルオキシ）−４−オキソブタノイル］（メチル）アミノ｝エチル）（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝フェニル）メチル］（メチル）アミノ｝メチル）ベンゾアート
LCMS RT 1.190, HP mode.
MS (+)： m/z 925 [M+H]+ Methyl 4-({[(4-{[3- (3-{[(2-{[4- (benzyloxy) -4-oxobutanoyl] (methyl) amino} ethyl) (pentan-3-yl) Amino] methyl} benzamido) -6- (cyclopropylmethoxy) pyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) methyl] (methyl) amino} methyl) benzoate
LCMS RT 1.190, HP mode.
MS (+): m / z 925 [M + H] +

メチル ４−（｛［（４−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−（３−｛エチル［ｔｒａｎｓ−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］スルファモイル｝ベンズアミド）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝フェニル）メチル］（メチル）アミノ｝メチル）ベンゾアート
LCMS RT 0.972, NM mode.
MS (+)： m/z 826 [M+H]+ Methyl 4-({[(4-{[6- (cyclopropylmethoxy) -3- (3- {ethyl [trans-4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] sulfamoyl} benzamide) pyridine-2-carbonyl] amino} phenyl ) Methyl] (methyl) amino} methyl) benzoate
LCMS RT 0.972, NM mode.
MS (+): m / z 826 [M + H] +

メチル ４−［２−（４−｛［３−（３−｛［（２−｛［４−（ベンジルオキシ）−４−オキソブタノイル］（メチル）アミノ｝エチル）（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝フェニル）エチル］ベンゾアート
LCMS RT 1.088, NM mode.
MS (+)： m/z 900 [M+H]+ Methyl 4- [2- (4-{[3- (3-{[(2-{[4- (benzyloxy) -4-oxobutanoyl] (methyl) amino} ethyl) (pentan-3-yl) Amino] methyl} benzamido) -6- (2-methoxyethoxy) pyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoate
LCMS RT 1.088, NM mode.
MS (+): m / z 900 [M + H] +

メチル ４−［２−（４−｛［６−メトキシ−３−（３−｛［｛２−［（４−メトキシ−４−オキソブタノイル）（メチル）アミノ］エチル｝（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝フェニル）エチル］ベンゾアート
（原料は、メチル 4-[2-(4-{[3-(3-{[(2-{[4-(ベンジルオキシ)-4-オキソブタノイル](メチル)アミノ}エチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-クロロピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾアート）
LCMS RT 1.026, NM mode.
MS (+)： m/z 780 [M+H]+ Methyl 4- [2- (4-{[6-methoxy-3- (3-{[{2-[(4-methoxy-4-oxobutanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl ) Amino] methyl} benzamide) pyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoate (raw material is methyl 4- [2- (4-{[3- (3-{[(2-{[4- (Benzyloxy) -4-oxobutanoyl] (methyl) amino} ethyl) (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamido) -6-chloropyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoate)
LCMS RT 1.026, NM mode.
MS (+): m / z 780 [M + H] +

メチル ４−［２−（４−｛［３−（３−｛［（２−｛［４−（ベンジルオキシ）−４−オキソブタノイル］（メチル）アミノ｝エチル）（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−６−プロポキシピリジン−２−カルボニル］アミノ｝フェニル）エチル］ベンゾアート
LCMS RT 1.196, NM mode.
MS (+)： m/z 884 [M+H]+ Methyl 4- [2- (4-{[3- (3-{[(2-{[4- (benzyloxy) -4-oxobutanoyl] (methyl) amino} ethyl) (pentan-3-yl) Amino] methyl} benzamido) -6-propoxypyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoate
LCMS RT 1.196, NM mode.
MS (+): m / z 884 [M + H] +

メチル ４−［２−（４−｛［３−（３−｛［（２−｛［４−（ベンジルオキシ）−４−オキソブタノイル］（メチル）アミノ｝エチル）（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−６−（シクロペンチルオキシ）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝フェニル）エチル］ベンゾアート
LCMS RT 1.248, NM mode.
MS (+)： m/z 910 [M+H]+ Methyl 4- [2- (4-{[3- (3-{[(2-{[4- (benzyloxy) -4-oxobutanoyl] (methyl) amino} ethyl) (pentan-3-yl) Amino] methyl} benzamido) -6- (cyclopentyloxy) pyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoate
LCMS RT 1.248, NM mode.
MS (+): m / z 910 [M + H] +

メチル ４−（｛［（４−｛［３−（３−｛［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝フェニル）メチル］（メチル）アミノ｝メチル）ベンゾアート
LCMS RT 1.208, HP mode.
MS (+)： m/z 835 [M+H]+ Methyl 4-({[(4-{[3- (3-{[{2-[(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6 -(Cyclopropylmethoxy) pyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) methyl] (methyl) amino} methyl) benzoate
LCMS RT 1.208, HP mode.
MS (+): m / z 835 [M + H] +

メチル ４−（｛［（４−｛［３−（３−｛［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−６−メトキシピリジン−２−カルボニル］アミノ｝フェニル）メチル］（メチル）アミノ｝メチル）ベンゾアート
LCMS RT 1.184, HP mode.
MS (+)： m/z 795 [M+H]+ Methyl 4-({[(4-{[3- (3-{[{2-[(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6 -Methoxypyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) methyl] (methyl) amino} methyl) benzoate
LCMS RT 1.184, HP mode.
MS (+): m / z 795 [M + H] +

製造例２−８ メチル ４−［２−（４−｛［３−（３−｛［（２−｛［４−（ベンジルオキシ）−４−オキソブタノイル］（メチル）アミノ｝エチル）（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−６−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル］アミノ｝フェニル）エチル］ベンゾアート Production Example 2-8 Methyl 4- [2- (4-{[3- (3-{[(2-{[4- (Benzyloxy) -4-oxobutanoyl] (methyl) amino} ethyl) (pentane -3-yl) amino] methyl} benzamido) -6-hydroxypyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoate

Figure 2018083767
４−［２−［４−［［３−［［３−［［２−［（４−ベンジルオキシ−４−オキソ−ブタノイル）−メチル−アミノ］エチル−（１−エチルプロピル）アミノ］メチル］ベンゾイル］アミノ］−６−クロロ−ピリジン−２−カルボニル］アミノ］フェニル］エチル］安息香酸メチル（５０ ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１．０ ｍＬ）溶液にピペリジン−２−オン（５８ ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．５ ｍｇ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（６．２ ｍｇ）及び炭酸ナトリウム（１２ ｍｇ）を加えマイクロウェーブ照射下、１５０℃で２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、ヘキサン、酢酸エチルを加え有機層を分け、飽和食塩水洗浄及び硫酸ナトリウム乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＬＰ ｍｏｄｅ）で精製し、表題化合物（７．６ ｍｇ）を茶色油状物質として得た。
LCMS RT 0.738, LP mode.
MS (+)： m/z 842 [M+H]+
Figure 2018083767
 4- [2- [4-[[3-[[3-[[2-[(4-Benzyloxy-4-oxo-butanoyl) -methyl-amino] ethyl- (1-ethylpropyl) amino] methyl] To a solution of methyl benzoyl] amino] -6-chloro-pyridine-2-carbonyl] amino] phenyl] ethyl] benzoate (50 mg) in dimethyl sulfoxide (1.0 mL), piperidin-2-one (58 mg), Copper (I) (5.5 mg), (1R, 2R) -N, N′-dimethyl-1,2-cyclohexanediamine (6.2 mg) and sodium carbonate (12 mg) were added, and microwave irradiation was performed. , And stirred at 150 ° C. for 2 hours. Saturated aqueous ammonium chloride solution, hexane and ethyl acetate were added to the reaction solution, the organic layer was separated, washed with saturated brine and dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC (LP mode) to give the title compound (7.6 mg) as a brown oil.
LCMS RT 0.738, LP mode.
MS (+): m / z 842 [M + H] +

製造例２−９ ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−（４−｛［３−｛３−［（ｔｒａｎｓ−４−カルバモイルシクロヘキシル）（エチル）スルファモイル］ベンズアミド｝−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝フェニル）エチル］ベンゾアート Production Example 2-9 tert-Butyl 4- [2- (4-{[3- {3-[(trans-4-carbamoylcyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzamide} -6- (piperidin-1-yl) pyridine -2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoate

Figure 2018083767
４−［［３−［［２−［［４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニル）エチル］フェニル］カルバモイル］−６−（１−ピペリジル）−３−ピリジル］カルバモイル］フェニル］スルホニル−エチル−アミノ］シクロヘキサンカルボン酸（３０ ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．５０ ｍＬ）、メタノール（０．１０ ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１５ μＬ）、塩化アンモニウム（２．９ ｍｇ）及び４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム 塩化物（１５ ｍｇ）を加え室温にて１５分間攪拌した。反応液を濃縮した後、残渣に水を加えて析出する固体を濾取し、表題化合物（２２ ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
LCMS RT 1.191, lP mode.
MS (+)： m/z 859 [M+Na]+
Figure 2018083767
 4-[[3-[[2-[[4- [2- (4-tert-Butoxycarbonylphenyl) ethyl] phenyl] carbamoyl] -6- (1-piperidyl) -3-pyridyl] carbamoyl] phenyl] sulfonyl -Ethyl-amino] cyclohexanecarboxylic acid (30 mg) in tetrahydrofuran (0.50 mL) and methanol (0.10 mL) in triethylamine (15 μL), ammonium chloride (2.9 mg) and 4- (4 6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride (15 mg) was added and stirred at room temperature for 15 minutes. The reaction mixture was concentrated, water was added to the residue, and the precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (22 mg) as a yellow amorphous.
LCMS RT 1.191, lP mode.
MS (+): m / z 859 [M + Na] +

製造例２−１０ ３−｛エチル［ｔｒａｎｓ−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］スルファモイル｝安息香酸 ２−｛［Ｎ−（４−｛［（｛４−［（３−アミノ−６−クロロピリジン−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝メチル）（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）−β−アラニル］アミノ｝エチル Production Example 2-10 3- {Ethyl [trans-4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] sulfamoyl} benzoic acid 2-{[N- (4-{[({4-[(3-amino-6-chloropyridine- 2-carbonyl) amino] phenyl} methyl) (methyl) amino] methyl} benzoyl) -β-alanyl] amino} ethyl

Figure 2018083767
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［４−［［［４−［［３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−オキソ−プロピル］カルバモイル］フェニル］メチル−メチル−アミノ］メチル］フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド（２３０ ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ ｍＬ）溶液に３−［エチル−（４−メトキシカルボニルシクロヘキシル）スルファモイル］安息香酸（３２０ ｍｇ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸（４９０ ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５０ μＬ）を加え１００℃にて１時間攪拌した。分取ＨＰＬＣ（ＮＭ ｍｏｄｅ）で精製し、表題化合物（２３０ ｍｇ）を淡茶色アモルファスとして得た。
LCMS RT 0.747, NM mode.
MS (+)： m/z 890 [M+H]+
Figure 2018083767
 3-Amino-6-chloro-N- [4-[[[4-[[3- (2-hydroxyethylamino) -3-oxo-propyl] carbamoyl] phenyl] methyl-methyl-amino] methyl] phenyl] To a solution of pyridine-2-carboxamide (230 mg) in N, N-dimethylformamide (5.0 mL) was added 3- [ethyl- (4-methoxycarbonylcyclohexyl) sulfamoyl] benzoic acid (320 mg), O- (7- Azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphoric acid (490 mg) and N, N-diisopropylethylamine (750 μL) were added for 1 hour at 100 ° C. Stir. Purification by preparative HPLC (NM mode) gave the title compound (230 mg) as a light brown amorphous.
LCMS RT 0.747, NM mode.
MS (+): m / z 890 [M + H] +

製造例２−１１ ｔｒａｎｓ−４−｛エチル［３−（｛２−［（４−｛［｛［４−（｛３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）フェニル］メチル｝（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）カルバモイル］−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル｝カルバモイル）ベンゼン−１−スルホニル］アミノ｝シクロヘキサン−１−カルボン酸 Production Example 2-11 trans-4- {ethyl [3-({2-[(4-{[{[4-({3-[(2-hydroxyethyl) amino] -3-oxopropyl} carbamoyl) phenyl] ] Methyl} (methyl) amino] methyl} phenyl) carbamoyl] -6- (piperidin-1-yl) pyridin-3-yl} carbamoyl) benzene-1-sulfonyl] amino} cyclohexane-1-carboxylic acid

Figure 2018083767
（１） ３−［エチル−（４−メトキシカルボニルシクロヘキシル）スルファモイル］安息香酸 ２−［３−［［４−［［［４−［［６−クロロ−３−［［３−［エチル−（４−メトキシカルボニルシクロヘキシル）スルファモイル］ベンゾイル］アミノ］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］フェニル］メチル−メチル−アミノ］メチル］ベンゾイル］アミノ］プロパノイルアミノ］エチル（２１ ｍｇ）にピペリジン（１．０ ｍＬ）を加えマイクロウェーブ照射下、１５０℃で８０分間攪拌した。減圧下濃縮を行い、４−［エチル−［３−［［２−［［４−［［［４−［［３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−オキソ−プロピル］カルバモイル］フェニル］メチル−メチル−アミノ］メチル］フェニル］カルバモイル］−６−（１−ピペリジル）−３−ピリジル］カルバモイル］フェニル］スルホニル−アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチルを含む粗生成物を得た。
（２）前記（１）で得られた４−［エチル−［３−［［２−［［４−［［［４−［［３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−オキソ−プロピル］カルバモイル］フェニル］メチル−メチル−アミノ］メチル］フェニル］カルバモイル］−６−（１−ピペリジル）−３−ピリジル］カルバモイル］フェニル］スルホニル−アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチルを含む粗生成物をテトラヒドロフラン（１．０ ｍＬ）及びメタノール（０．３０ ｍＬ）に溶解後、１．０ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．５０ ｍＬ）を加え室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＮＭ ｍｏｄｅ）で精製し、表題化合物（５．０ ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
LCMS RT 0.799, NM mode.
MS (+)： m/z 925 [M+H]+
Figure 2018083767
 (1) 3- [Ethyl- (4-methoxycarbonylcyclohexyl) sulfamoyl] benzoic acid 2- [3-[[4-[[[4-[[6-chloro-3-[[3- [ethyl- (4 -Methoxycarbonylcyclohexyl) sulfamoyl] benzoyl] amino] pyridine-2-carbonyl] amino] phenyl] methyl-methyl-amino] methyl] benzoyl] amino] propanoylamino] ethyl (21 mg) to piperidine (1.0 mL) And stirred at 150 ° C. for 80 minutes under microwave irradiation. Concentration under reduced pressure gave 4- [ethyl- [3-[[2-[[4-[[4-[[3- (2-hydroxyethylamino) -3-oxo-propyl] carbamoyl] phenyl] methyl. A crude product was obtained containing methyl -methyl-amino] methyl] phenyl] carbamoyl] -6- (1-piperidyl) -3-pyridyl] carbamoyl] phenyl] sulfonyl-amino] cyclohexanecarboxylate.
(2) 4- [Ethyl- [3-[[2-[[4-[[[4-[[3- (2-hydroxyethylamino) -3-oxo-propyl]] obtained in (1) above. The crude product containing methyl carbamoyl] phenyl] methyl-methyl-amino] methyl] phenyl] carbamoyl] -6- (1-piperidyl) -3-pyridyl] carbamoyl] phenyl] sulfonyl-amino] cyclohexanecarboxylate is treated with tetrahydrofuran (1 0.0 mL) and methanol (0.30 mL), 1.0 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (0.50 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by preparative HPLC (NM mode) to give the title compound (5.0 mg) as a yellow amorphous.
LCMS RT 0.799, NM mode.
MS (+): m / z 925 [M + H] +

製造例３−１ (2-アミノ-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル){1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}メタノン Production Example 3-1 (2-Amino-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl) {1- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) Phenyl] -1H-pyrazol-4-yl} methanone

Figure 2018083767
３−｛１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−オキソプロパンニトリル（０．５０ ｇ）、４，４−ジメチルシクロヘキサノン（０．２０ ｇ）、モルホリン（０．１４ ｍＬ）、及び硫黄（５１ ｍｇ）のエタノール（２．０ ｍＬ）溶液を、５０℃にて１時間、次いで７０℃にて４時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水及び飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３→６０：４０）にて精製し、表題化合物（０．５３ ｇ）を黄色固体として得た。
LCMS RT 0.916, LP mode.
MS (+)： m/z 454 [M+H]+.
Figure 2018083767
 3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazol-4-yl} -3-oxopropanenitrile (0.50 g), 4,4-dimethylcyclohexanone (0. 20 g), morpholine (0.14 mL), and sulfur (51 mg) in ethanol (2.0 mL) were stirred at 50 ° C. for 1 hour and then at 70 ° C. for 4 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure, water and saturated brine were added to the residue, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by OH type silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 97: 3 → 60: 40) to obtain the title compound (0.53 g) as a yellow solid.
LCMS RT 0.916, LP mode.
MS (+): m / z 454 [M + H] + .

実質的に同様の方法により、以下の化合物を合成した。   The following compounds were synthesized by substantially the same method.

(2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル){1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}メタノン
LCMS RT 1.312, NM mode.
MS (+)： m/z 426 [M+H]+.
MS (-)： m/z 424 [M-H]-. (2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl) {1- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazol-4-yl} Methanon
LCMS RT 1.312, NM mode.
MS (+): m / z 426 [M + H] + .
MS (-): m / z 424 [MH] - .

tert-ブチル 2-アミノ-3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-4,7-ジヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-6(5H)-カルボキシラート
LCMS RT 1.305, NM mode.
MS (-)： m/z 525 [M-H]-. tert-butyl 2-amino-3- {1- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -4,7-dihydrothieno [2,3-c] pyridine- 6 (5H) -carboxylate
LCMS RT 1.305, NM mode.
MS (-): m / z 525 [MH] - .

(2-アミノ-6-シクロプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル)[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]メタノン
LCMS RT 0.569, NM mode.
MS (+)： m/z 399 [M+H]+.
MS (-)： m/z 397 [M-H]-. (2-Amino-6-cyclopropyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridin-3-yl) [1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] Methanon
LCMS RT 0.569, NM mode.
MS (+): m / z 399 [M + H] + .
MS (-): m / z 397 [MH] - .

tert-ブチル 2-アミノ-3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,7-ジヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-6(5H)-カルボキシラート
LCMS RT 1.220, NM mode.
MS (+)： m/z 459 [M+H]+.
MS (-)： m/z 457 [M-H]-. tert-butyl 2-amino-3- [1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,7-dihydrothieno [2,3-c] pyridine-6 (5H) -carboxylate
LCMS RT 1.220, NM mode.
MS (+): m / z 459 [M + H] + .
MS (-): m / z 457 [MH] - .

(2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]メタノン
LCMS RT 1.312, NM mode.
MS (+)： m/z 426 [M+H]+, 424 [M-H]-. (2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl) [1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] methanone
LCMS RT 1.312, NM mode.
MS (+): m / z 426 [M + H] + , 424 [MH] - .

(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-イル)[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]メタノン
LCMS RT 0.753, LP mode.
MS (+)： m/z 360 [M+H]+.
MS (-)： m/z 358 [M-H]-. (2-Amino-4,7-dihydro-5H-thieno [2,3-c] pyran-3-yl) [1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] methanone
LCMS RT 0.753, LP mode.
MS (+): m / z 360 [M + H] + .
MS (-): m / z 358 [MH] - .

(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]チオピラン-3-イル)[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]メタノン
LCMS RT 0.856, LP mode.
MS (+)： m/z 376 [M+H]+.
MS (-)： m/z 374 [M-H]-. (2-Amino-4,7-dihydro-5H-thieno [2,3-c] thiopyran-3-yl) [1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] methanone
LCMS RT 0.856, LP mode.
MS (+): m / z 376 [M + H] + .
MS (-): m / z 374 [MH] - .

2-アミノ-3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-N,N-ジメチル-4,7-ジヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-6(5H)-カルボキサミド
LCMS RT 0.943, NM mode.
MS (+)： m/z 430 [M+H]+.
MS (-)： m/z 428 [M-H]-. 2-Amino-3- [1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -N, N-dimethyl-4,7-dihydrothieno [2,3-c] pyridine-6 (5H) -carboxamide
LCMS RT 0.943, NM mode.
MS (+): m / z 430 [M + H] + .
MS (-): m / z 428 [MH] - .

[2-アミノ-6-(メタンスルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル][1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]メタノン
LCMS RT 0.939, NM mode.
MS (+)： m/z 437 [M+H]+.
MS (-)： m/z 435 [M-H]-. [2-Amino-6- (methanesulfonyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridin-3-yl] [1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrazole-4- Il] methanone
LCMS RT 0.939, NM mode.
MS (+): m / z 437 [M + H] + .
MS (-): m / z 435 [MH] - .

(2-アミノ-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]メタノン
LCMS RT 0.718, LP mode.
MS (+)： m/z 360 [M+H]+. (2-Amino-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl) [1- (oxan-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] methanone
LCMS RT 0.718, LP mode.
MS (+): m / z 360 [M + H] + .

(2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]メタノン
LCMS RT 0.962, NM mode.
MS (+)： m/z 332 [M+H]+.
MS (-)： m/z 330 [M-H]-. (2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl) [1- (oxan-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] methanone
LCMS RT 0.962, NM mode.
MS (+): m / z 332 [M + H] + .
MS (-): m / z 330 [MH] - .

1-(2-アミノ-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)-2,2-ジメトキシ-2-フェニルエタン-1-オン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.91 (s, 6 H) 1.26 - 1.32 (m, 2 H) 2.16 - 2.20 (m, 2 H) 2.29 - 2.36 (m, 2 H) 3.21 (s, 6 H) 6.33 (br s, 2 H) 7.29 - 7.35 (m, 3 H) 7.49 - 7.55 (m, 2 H). 1- (2-Amino-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl) -2,2-dimethoxy-2-phenylethan-1-one
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.91 (s, 6 H) 1.26-1.32 (m, 2 H) 2.16-2.20 (m, 2 H) 2.29-2.36 (m, 2 H) 3.21 (s, 6 H) 6.33 (br s, 2 H) 7.29-7.35 (m, 3 H) 7.49-7.55 (m, 2 H).

1-{2-アミノ-3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,7-ジヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-6(5H)-イル}エタン-1-オン
LCMS RT 0.863, NM mode.
MS (+)： m/z 401 [M+H]+.
MS (-)： m/z 399 [M-H]-. 1- {2-amino-3- [1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,7-dihydrothieno [2,3-c] pyridin-6 (5H) -yl} ethane- 1-on
LCMS RT 0.863, NM mode.
MS (+): m / z 401 [M + H] + .
MS (-): m / z 399 [MH] - .

製造例３−２ trans-4-[{3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]ベンゼン-1-スルホニル}(エチル)アミノ]シクロヘキサン-1-カルボン酸 Production Example 3-2 trans-4-[{3-[(3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl- 4,5,6,7-Tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] benzene-1-sulfonyl} (ethyl) amino] cyclohexane-1-carboxylic acid

Figure 2018083767
メチル trans-4-[{3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]ベンゼン-1-スルホニル}(エチル)アミノ]シクロヘキサン-1-カルボキシラート（０．１２ ｇ）のテトラヒドロフラン（２．０ ｍＬ）、メタノール（２．０ ｍＬ）溶液に１．０ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ ｍＬ）を加え、６０℃にて３０分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水（６．０ ｍＬ）を加え、さらに１．０ ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ＝５とした。室温にて攪拌し、生じた沈殿物を濾取し、得られた粉末をヘキサン／酢酸エチル混合溶媒に懸濁し、室温にて攪拌した。生じた沈殿物を濾取することで、表題化合物（９６ ｍｇ）を黄色固体として得た。
LCMS RT 0.976, LP mode.
MS (+)： m/z 791 [M+H]+.
MS (-)： m/z 789 [M-H]-.
Figure 2018083767
 Methyl trans-4-[{3-[(3- {1- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5, 6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] benzene-1-sulfonyl} (ethyl) amino] cyclohexane-1-carboxylate (0.12 g) in tetrahydrofuran (2.0 mL), methanol A 1.0 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (2.0 mL) was added to the (2.0 mL) solution, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 30 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, water (6.0 mL) was added to the residue, and 1.0 mol / L hydrochloric acid was further added to adjust to pH = 5. The mixture was stirred at room temperature, and the resulting precipitate was collected by filtration. The obtained powder was suspended in a hexane / ethyl acetate mixed solvent and stirred at room temperature. The resulting precipitate was collected by filtration to give the title compound (96 mg) as a yellow solid.
LCMS RT 0.976, LP mode.
MS (+): m / z 791 [M + H] + .
MS (-): m / z 789 [MH] - .

実質的に同様の方法により、以下の化合物を合成した。   The following compounds were synthesized by substantially the same method.

N-(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-ヒドロキシベンズアミド
LCMS RT 0.956, LP mode.
MS (+)： m/z 574 [M+H]+. N- (3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1- Benzothiophen-2-yl) -3-hydroxybenzamide
LCMS RT 0.956, LP mode.
MS (+): m / z 574 [M + H] + .

製造例３−３ ベンジル 4-[{2-[{[3-({6,6-ジメチル-3-[1-(4-フェニルブチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタノアート Production Example 3-3 Benzyl 4-[{2-[{[3-({6,6-dimethyl-3- [1- (4-phenylbutyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,5, 6,7-Tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoate

Figure 2018083767
ベンジル 4-[(2-{[(3-{[6,6-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-カルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル]カルバモイル}フェニル)メチル](ペンタン-3-イル)アミノ}エチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブタノアート（３０ ｍｇ）、(4-ブロモブチル)ベンゼン（１３ ｍｇ）のアセトニトリル（０．５０ ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２７ ｍｇ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。不溶物を濾別後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を分取ＬＣＭＳ（ＬＰ ｍｏｄｅ）にて精製し、表題化合物（２７ ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
LCMS RT 1.185, NM mode.
MS (+)： m/z 858 [M+H]+.
MS (-)： m/z 856 [M-H]-.
Figure 2018083767
 Benzyl 4-[(2-{[(3-{[6,6-dimethyl-3- (1H-pyrazole-4-carbonyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl ] Carbamoyl} phenyl) methyl] (pentan-3-yl) amino} ethyl) (methyl) amino] -4-oxobutanoate (30 mg), (4-bromobutyl) benzene (13 mg) in acetonitrile (0. Cesium carbonate (27 mg) was added to the solution (50 mL), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1 hour. The insoluble material was filtered off, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by preparative LCMS (LP mode) to give the title compound (27 mg) as a yellow amorphous.
LCMS RT 1.185, NM mode.
MS (+): m / z 858 [M + H] + .
MS (-): m / z 856 [MH] - .

実質的に同様の方法により、以下の化合物を合成した。   The following compounds were synthesized by substantially the same method.

ベンジル 4-[{2-[{[3-({6,6-ジメチル-3-[1-(3-フェニルプロピル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタノアート
LCMS RT 1.159, NM mode.
MS (+)： m/z 844 [M+H]+.
MS (-)： m/z 842 [M-H]-. Benzyl 4-[{2-[{[3-({6,6-dimethyl-3- [1- (3-phenylpropyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,5,6,7-tetrahydro -1-benzothiophen-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoate
LCMS RT 1.159, NM mode.
MS (+): m / z 844 [M + H] + .
MS (-): m / z 842 [MH] - .

ベンジル 4-[{2-[{[3-({6,6-ジメチル-3-[1-(2-フェニルエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタノアート
LCMS RT 1.131, NM mode.
MS (+)： m/z 830 [M+H]+.
MS (-)： m/z 828 [M-H]-. Benzyl 4-[{2-[{[3-({6,6-dimethyl-3- [1- (2-phenylethyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,5,6,7-tetrahydro -1-benzothiophen-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoate
LCMS RT 1.131, NM mode.
MS (+): m / z 830 [M + H] + .
MS (-): m / z 828 [MH] - .

ベンジル 4-[(2-{[(3-{[3-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル]カルバモイル}フェニル)メチル](ペンタン-3-イル)アミノ}エチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブタノアート
LCMS RT 1.095, NM mode.
MS (+)： m/z 816 [M+H]+.
MS (-)： m/z 814 [M-H]-. Benzyl 4-[(2-{[(3-{[3- (1-benzyl-1H-pyrazole-4-carbonyl) -6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene -2-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] (pentan-3-yl) amino} ethyl) (methyl) amino] -4-oxobutanoate
LCMS RT 1.095, NM mode.
MS (+): m / z 816 [M + H] + .
MS (-): m / z 814 [MH] - .

ベンジル 4-[{2-[({3-[(3-{1-[2-(3-シアノフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタノアート
LCMS RT 1.064, NM mode.
MS (+)： m/z 855 [M+H]+.
MS (-)： m/z 853 [M-H]-. Benzyl 4-[{2-[({3-[(3- {1- [2- (3-cyanophenyl) ethyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5, 6,7-Tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoate
LCMS RT 1.064, NM mode.
MS (+): m / z 855 [M + H] + .
MS (-): m / z 853 [MH] - .

ベンジル 4-[{2-[({3-[(3-{1-[2-(4-シアノフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタノアート
LCMS RT 1.057, NM mode.
MS (+)： m/z 855 [M+H]+.
MS (-)： m/z 853 [M-H]-. Benzyl 4-[{2-[({3-[(3- {1- [2- (4-cyanophenyl) ethyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5, 6,7-Tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoate
LCMS RT 1.057, NM mode.
MS (+): m / z 855 [M + H] + .
MS (-): m / z 853 [MH] - .

メチル 4-(4-{4-[2-(3-{[(2-{[4-(ベンジルオキシ)-4-オキソブタノイル](メチル)アミノ}エチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボニル]-1H-ピラゾール-1-イル}ブチル)ベンゾアート
LCMS RT 1.169, NM mode.
MS (+)： m/z 916 [M+H]+.
MS (-)： m/z 914 [M-H]-. Methyl 4- (4- {4- [2- (3-{[(2-{[4- (benzyloxy) -4-oxobutanoyl] (methyl) amino} ethyl) (pentan-3-yl) amino ] Methyl} benzamide) -6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carbonyl] -1H-pyrazol-1-yl} butyl) benzoate
LCMS RT 1.169, NM mode.
MS (+): m / z 916 [M + H] + .
MS (-): m / z 914 [MH] - .

ベンジル 4-[{2-[({3-[(3-{1-[2-(3-シアノフェニル)-2-オキソエチル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタノアート
LCMS RT 1.038, NM mode.
MS (+)： m/z 869 [M+H]+.
MS (-)： m/z 867 [M-H]-. Benzyl 4-[{2-[({3-[(3- {1- [2- (3-cyanophenyl) -2-oxoethyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4 , 5,6,7-Tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoate
LCMS RT 1.038, NM mode.
MS (+): m / z 869 [M + H] + .
MS (-): m / z 867 [MH] - .

ベンジル 4-[{2-[{[3-({3-[1-(シアノメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタノアート
LCMS RT 0.984, NM mode.
MS (+)： m/z 765 [M+H]+.
MS (-)： m/z 763 [M-H]-. Benzyl 4-[{2-[{[3-({3- [1- (cyanomethyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1- Benzothiophen-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoate
LCMS RT 0.984, NM mode.
MS (+): m / z 765 [M + H] + .
MS (-): m / z 763 [MH] - .

メチル 3-({4-[2-(3-{[(2-{[4-(ベンジルオキシ)-4-オキソブタノイル](メチル)アミノ}エチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)ベンゾアート
LCMS RT 1.078, NM mode.
MS (+)： m/z 874 [M+H]+.
MS (-)： m/z 872 [M-H]-. Methyl 3-({4- [2- (3-{[(2-{[4- (benzyloxy) -4-oxobutanoyl] (methyl) amino} ethyl) (pentan-3-yl) amino] methyl } Benzamido) -6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carbonyl] -1H-pyrazol-1-yl} methyl) benzoate
LCMS RT 1.078, NM mode.
MS (+): m / z 874 [M + H] + .
MS (-): m / z 872 [MH] - .

メチル 4-({4-[2-(3-{[(2-{[4-(ベンジルオキシ)-4-オキソブタノイル](メチル)アミノ}エチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)ベンゾアート
LCMS RT 1.074, NM mode.
MS (+)： m/z 874 [M+H]+.
MS (-)： m/z 872 [M-H]-. Methyl 4-({4- [2- (3-{[(2-{[4- (benzyloxy) -4-oxobutanoyl] (methyl) amino} ethyl) (pentan-3-yl) amino] methyl } Benzamido) -6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carbonyl] -1H-pyrazol-1-yl} methyl) benzoate
LCMS RT 1.074, NM mode.
MS (+): m / z 874 [M + H] + .
MS (-): m / z 872 [MH] - .

ベンジル 4-[(2-{[(3-{[6,6-ジメチル-3-(1-{[3-(メチルカルバモイル)フェニル]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル]カルバモイル}フェニル)メチル](ペンタン-3-イル)アミノ}エチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブタノアート
LCMS RT 0.957, NM mode.
MS (+)： m/z 873 [M+H]+.
MS (-)： m/z 871 [M-H]-. Benzyl 4-[(2-{[(3-{[6,6-dimethyl-3- (1-{[3- (methylcarbamoyl) phenyl] methyl} -1H-pyrazole-4-carbonyl) -4,5 , 6,7-Tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] (pentan-3-yl) amino} ethyl) (methyl) amino] -4-oxobutanoate
LCMS RT 0.957, NM mode.
MS (+): m / z 873 [M + H] + .
MS (-): m / z 871 [MH] - .

ベンジル 4-[(2-{[(3-{[6,6-ジメチル-3-(1-{[4-(メチルカルバモイル)フェニル]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル]カルバモイル}フェニル)メチル](ペンタン-3-イル)アミノ}エチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブタノアート
LCMS RT 0.948, NM mode.
MS (+)： m/z 873 [M+H]+.
MS (-)： m/z 871 [M-H]-. Benzyl 4-[(2-{[(3-{[6,6-dimethyl-3- (1-{[4- (methylcarbamoyl) phenyl] methyl} -1H-pyrazole-4-carbonyl) -4,5 , 6,7-Tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] (pentan-3-yl) amino} ethyl) (methyl) amino] -4-oxobutanoate
LCMS RT 0.948, NM mode.
MS (+): m / z 873 [M + H] + .
MS (-): m / z 871 [MH] - .

メチル 2-({4-[2-(3-{[(2-{[4-(ベンジルオキシ)-4-オキソブタノイル](メチル)アミノ}エチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)ベンゾアート
LCMS RT 1.115, NM mode.
MS (+)： m/z 874 [M+H]+.
MS (-)： m/z 872 [M-H]-. Methyl 2-({4- [2- (3-{[(2-{[4- (benzyloxy) -4-oxobutanoyl] (methyl) amino} ethyl) (pentan-3-yl) amino] methyl } Benzamido) -6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carbonyl] -1H-pyrazol-1-yl} methyl) benzoate
LCMS RT 1.115, NM mode.
MS (+): m / z 874 [M + H] + .
MS (-): m / z 872 [MH] - .

製造例３−４ N-(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキサミド Production Example 3-4 N- [3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5,6,7 -Tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-carboxamide

Figure 2018083767
(9H-フルオレン-9-イル)メチル 7-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート（４０ ｍｇ）のクロロホルム（１．５ ｍＬ）溶液にピペリジン（０．１５ ｍＬ）を加え、室温にて８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、トルエンを加えて共沸した。得られた残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→７０：３０）で精製し、表題化合物（３０ ｍｇ）を黄色飴状物質として得た。
LCMS RT 0.755, LP mode.
MS (+)： m/z 613 [M+H]+.
MS (-)： m/z 611 [M-H]-.
Figure 2018083767
 (9H-Fluoren-9-yl) methyl 7-[(3- {1- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4 , 5,6,7-Tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] -3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (40 mg) in chloroform (1.5 mL) in piperidine (0.15 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and toluene was added to azeotrope. The obtained residue was purified by OH type silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 100: 0 → 70: 30) to obtain the title compound (30 mg) as a yellow rod-like substance.
LCMS RT 0.755, LP mode.
MS (+): m / z 613 [M + H] + .
MS (-): m / z 611 [MH] - .

製造例３−５ メチル 2-(3-{[(2-{[4-(ベンジルオキシ)-4-オキソブタノイル](メチル)アミノ}エチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,7-ジヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-6(5H)-カルボキシラート Production Example 3-5 Methyl 2- (3-{[(2-{[4- (Benzyloxy) -4-oxobutanoyl] (methyl) amino} ethyl) (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide ) -3- [1- (4-Chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,7-dihydrothieno [2,3-c] pyridine-6 (5H) -carboxylate

Figure 2018083767
（１）tert-ブチル 2-(3-{[(2-{[4-(ベンジルオキシ)-4-オキソブタノイル](メチル)アミノ}エチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,7-ジヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-6(5H)-カルボキシラート（２０ ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（０．５０ ｍＬ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、4-[{2-[{[3-({3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸ベンジルを含む粗生成物を得た。
（２）前記（１）で得られた4-[{2-[{[3-({3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸ベンジルを含む粗生成物をクロロホルム（２．０ ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２２ μＬ）、クロロギ酸メチル（８．５ μＬ）を加え、室温にて１０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→０：１００→クロロホルム：メタノール＝８０：２０）で精製し、表題化合物（１３ ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
LCMS RT 1.028, NM mode.
MS (+)： m/z 867 [M+H]+.
MS (-)： m/z 865 [M-H]-.
Figure 2018083767
 (1) tert-butyl 2- (3-{[(2-{[4- (benzyloxy) -4-oxobutanoyl] (methyl) amino} ethyl) (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide ) -3- [1- (4-Chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,7-dihydrothieno [2,3-c] pyridine-6 (5H) -carboxylate (20 mg) with trifluoro Acetic acid (0.50 mL) was added and stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, and 4-[{2-[{[3-({3- [1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,5,6,7-tetrahydro A crude product containing benzyl thieno [2,3-c] pyridin-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoate was obtained .
(2) 4-[{2-[{[3-({3- [1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,5,6, Crude product containing benzyl 7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridin-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoate Was dissolved in chloroform (2.0 mL), triethylamine (22 μL) and methyl chloroformate (8.5 μL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by OH type silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 80: 20 → 0: 100 → chloroform: methanol = 80: 20) to give the title compound (13 mg) as colorless. Obtained as amorphous.
LCMS RT 1.028, NM mode.
MS (+): m / z 867 [M + H] + .
MS (-): m / z 865 [MH] - .

製造例３−６ ベンジル tert-ブチル [カルボニルビス(アザンジイルエタン-2,1-ジイル)]ビスカルバマート Production Example 3-6 Benzyl tert-butyl [carbonylbis (azanediylethane-2,1-diyl)] biscarbamate

Figure 2018083767
N-カルボベンゾキシ-1,2-ジアミノエタン塩酸塩（５．０ ｇ）、クロロギ酸４−ニトロフェニル（４．４ ｇ）のクロロホルム（０．２０ ｌ）懸濁液に、氷冷下、トリエチルアミン（７．３ ｍＬ）のクロロホルム（２０ ｍＬ）溶液を１時間かけて滴下し、１時間攪拌した。反応液に、氷冷下(2-アミノエチル)カルバミン酸 tert-ブチル（３．５ ｇ）を加え、０℃にて１時間、さらに室温にて終夜攪拌した。反応液に水（０．２０ ｌ）を加え、２層を分離した。水層をクロロホルム（０．１０ ｌ）にて２回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９０／１０）にて精製した。得られた固体を酢酸エチルに懸濁し、不溶物を濾取した。得られた粉末を酢酸エチルにて洗浄することで表題化合物（４．５ ｇ）を無色固体として得た。
LCMS RT 0.779, NM mode.
MS (+)： m/z 381 [M+H]+.
Figure 2018083767
 To a suspension of N-carbobenzoxy-1,2-diaminoethane hydrochloride (5.0 g) and 4-nitrophenyl chloroformate (4.4 g) in chloroform (0.20 l), ice-cooled, A solution of triethylamine (7.3 mL) in chloroform (20 mL) was added dropwise over 1 hour and stirred for 1 hour. To the reaction solution was added tert-butyl (2-aminoethyl) carbamate (3.5 g) under ice-cooling, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and further at room temperature overnight. Water (0.20 l) was added to the reaction solution, and the two layers were separated. The aqueous layer was extracted twice with chloroform (0.10 l), and the organic layers were combined and dried over anhydrous magnesium sulfate. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by OH-type silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 100: 0 → 90/10). The obtained solid was suspended in ethyl acetate, and the insoluble material was collected by filtration. The obtained powder was washed with ethyl acetate to give the titled compound (4.5 g) as a colorless solid.
LCMS RT 0.779, NM mode.
MS (+): m / z 381 [M + H] + .

製造例３−７ tert-ブチル (2-{[(2-アミノエチル)カルバモイル]アミノ}エチル)カルバマート Production Example 3-7 tert-butyl (2-{[(2-aminoethyl) carbamoyl] amino} ethyl) carbamate

Figure 2018083767
(2-(3-(2-アミノエチル)ウレイド)エチル)カルバミン酸 tert-ブチル（２．０ ｇ）のメタノール（１０ ｍＬ）溶液に５％パラジウム炭素（０．１０ ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて２時間攪拌した。不溶物をセライト（登録商標）にて濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９０／１０）にて精製し、表題化合物（１．２ ｇ）を無色アモルファスとして得た。
LCMS RT 0.465, HP mode.
MS (+)： m/z 247 [M+H]+.
Figure 2018083767
 To a solution of tert-butyl (2- (3- (2-aminoethyl) ureido) ethyl) carbamate (2.0 g) in methanol (10 mL) was added 5% palladium carbon (0.10 g) and a hydrogen atmosphere. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The insoluble material was filtered off through Celite (registered trademark), and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by OH type silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 100: 0 → 90/10) to obtain the title compound (1.2 g) as a colorless amorphous.
LCMS RT 0.465, HP mode.
MS (+): m / z 247 [M + H] + .

製造例３−８ 3-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3-オキソプロパンニトリル Production Example 3-8 3- [1- (Oxan-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -3-oxopropanenitrile

Figure 2018083767
アセトニトリル（３．７ ｍＬ）のテトラヒドロフラン（０．１２ ｌ）溶液に、−６７℃にて２．７ ｍｏｌ／Ｌ ｎ−ブチルリチウム ヘキサン溶液（３２ ｍＬ）を滴下し、２０分間攪拌した。反応液に1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル（８．１ ｇ）のテトラヒドロフラン（０．１２ ｌ）溶液を滴下し、−５０℃にて１時間、さらに−４０℃にて１５分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（８０ ｍＬ）を加え、室温に戻した。水（１５ ｍＬ）を加え、２層を分離した。水層を酢酸エチルにて２回、さらにクロロホルムにて２回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→４０／６０）にて精製し、表題化合物（６．６ ｇ）を黄色粉末として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.60 - 1.75 (m, 3 H) 1.90 - 2.05 (m, 2 H) 2.06 - 2.18 (m, 1 H) 3.67 - 3.76 (m, 1 H) 3.80 (s, 2 H) 4.03 - 4.12 (m, 1 H) 5.41 (dd, J=9.3, 2.7 Hz, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.24 (s, 1 H).
Figure 2018083767
 To a solution of acetonitrile (3.7 mL) in tetrahydrofuran (0.12 l), a 2.7 mol / L n-butyllithium hexane solution (32 mL) was added dropwise at −67 ° C. and stirred for 20 minutes. To the reaction solution was added dropwise a solution of ethyl 1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (8.1 g) in tetrahydrofuran (0.12 l) at -50 ° C. The mixture was stirred for 1 hour and further at −40 ° C. for 15 minutes. A saturated aqueous ammonium chloride solution (80 mL) was added to the reaction solution, and the temperature was returned to room temperature. Water (15 mL) was added and the two layers were separated. The aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate and further twice with chloroform, and the organic layers were combined and dried over anhydrous magnesium sulfate. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by OH-type silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 50: 50 → 40/60) to give the title compound (6.6 g) as a yellow powder. Obtained.
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.60-1.75 (m, 3 H) 1.90-2.05 (m, 2 H) 2.06-2.18 (m, 1 H) 3.67-3.76 (m, 1 H) 3.80 ( s, 2 H) 4.03-4.12 (m, 1 H) 5.41 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.24 (s, 1 H).

実質的に同様の方法により、以下の化合物を合成した。   The following compounds were synthesized by substantially the same method.

4,4-ジメトキシ-3-オキソ-4-フェニルブタンニトリル
LCMS RT 0.627, LP mode.
MS (+)： m/z 218 [M+H]+. 4,4-Dimethoxy-3-oxo-4-phenylbutanenitrile
LCMS RT 0.627, LP mode.
MS (+): m / z 218 [M + H] + .

製造例３−９ ベンジル 4-[メチル(2-{(ペンタン-3-イル)[(3-{[3-(1H-ピラゾール-4-カルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル]カルバモイル}フェニル)メチル]アミノ}エチル)アミノ]-4-オキソブタノアート Production Example 3-9 Benzyl 4- [methyl (2-{(pentan-3-yl) [(3-{[3- (1H-pyrazol-4-carbonyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1 -Benzothiophen-2-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] amino} ethyl) amino] -4-oxobutanoate

Figure 2018083767
ベンジル 4-(メチル{2-[{[3-({3-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}アミノ)-4-オキソブタノアート（０．１１ ｇ）のメタノール（２．０ ｍＬ）、水（０．８０ ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．４０ ｍＬ）を加え、室温にて２時間、さらに６０℃にて１６０分間攪拌した。０℃に冷却し、クロロホルム（２．０ ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した。室温に戻して有機層を分離し、水層をクロロホルムにて３回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾液を濃縮することで表題化合物（９８ ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
LCMS RT 0.864, NM mode.
MS (+)： m/z 698 [M+H]+.
MS (-)： m/z 696 [M-H]-.
Figure 2018083767
 Benzyl 4- (methyl {2-[{[3-({3- [1- (oxan-2-yl) -1H-pyrazol-4-carbonyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzo Thiophen-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} amino) -4-oxobutanoate (0.11 g) in methanol (2.0 mL), water (0 .80 mL) solution was added with trifluoroacetic acid (0.40 mL) and stirred at room temperature for 2 hours and further at 60 ° C. for 160 minutes. The mixture was cooled to 0 ° C., chloroform (2.0 mL) was added, and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added for neutralization. The temperature was returned to room temperature, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted three times with chloroform. The organic layers were combined and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the filtrate was concentrated to give the title compound (98 mg) as a yellow amorphous.
LCMS RT 0.864, NM mode.
MS (+): m / z 698 [M + H] + .
MS (-): m / z 696 [MH] - .

実質的に同様の方法により、以下の化合物を合成した。   The following compounds were synthesized by substantially the same method.

ベンジル 4-[(2-{[(3-{[6,6-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-カルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル]カルバモイル}フェニル)メチル](ペンタン-3-イル)アミノ}エチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブタノアート
LCMS RT 0.929, NM mode.
MS (+)： m/z 726 [M+H]+.
MS (-)： m/z 724 [M-H]-. Benzyl 4-[(2-{[(3-{[6,6-dimethyl-3- (1H-pyrazole-4-carbonyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl ] Carbamoyl} phenyl) methyl] (pentan-3-yl) amino} ethyl) (methyl) amino] -4-oxobutanoate
LCMS RT 0.929, NM mode.
MS (+): m / z 726 [M + H] + .
MS (-): m / z 724 [MH] - .

製造例３−１０ ベンジル 4-[メチル(2-オキソエチル)アミノ]-4-オキソブタノアート Production Example 3-10 Benzyl 4- [methyl (2-oxoethyl) amino] -4-oxobutanoate

Figure 2018083767
ベンジル 4-[メチル(2-オキソエチル)アミノ]-4-オキソブタノアート（１５ ｇ）のクロロホルム（０．３０ ｌ）溶液に、氷冷下、デス−マーチンペルヨージナン（３６ ｇ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．２０ ｌ）及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（０．２０ ｌ）を加え、１時間攪拌した。水（０．２０ ｌ）を加え、水層をクロロホルム（１００ ｍＬ）にて２回抽出した後、相分離カートリッジにより有機層を分離し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→０／１００）にて精製し、表題化合物（１０ ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
LCMS RT 0.576, NM mode.
MS (+)： m/z 264 [M+H]+.
Figure 2018083767
 Dess-Martin periodinane (36 g) was added to a solution of benzyl 4- [methyl (2-oxoethyl) amino] -4-oxobutanoate (15 g) in chloroform (0.30 l) under ice cooling. And stirred at room temperature for 1 hour. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (0.20 l) and a saturated aqueous sodium thiosulfate solution (0.20 l) were added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 1 hour. Water (0.20 l) was added, the aqueous layer was extracted twice with chloroform (100 mL), the organic layer was separated with a phase separation cartridge, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by OH type silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 70: 30 → 0/100) to obtain the title compound (10 g) as a pale yellow oily substance.
LCMS RT 0.576, NM mode.
MS (+): m / z 264 [M + H] + .

製造例３−１１ エチル 3-{4-[2-(3-{[(2-{[4-(ベンジルオキシ)-4-オキソブタノイル](メチル)アミノ}エチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボニル]-1H-ピラゾール-1-イル}ベンゾアート Production Example 3-11 Ethyl 3- {4- [2- (3-{[(2-{[4- (Benzyloxy) -4-oxobutanoyl] (methyl) amino} ethyl) (pentan-3-yl ) Amino] methyl} benzamide) -6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carbonyl] -1H-pyrazol-1-yl} benzoate

Figure 2018083767
ベンジル 4-[(2-{[(3-{[6,6-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-カルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル]カルバモイル}フェニル)メチル](ペンタン-3-イル)アミノ}エチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブタノアート（５０ ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ ｍＬ）溶液に3-ヨード安息香酸エチル（３８ ｍｇ）、炭酸セシウム（４５ ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．６ ｍｇ）を加え、６０℃で６時間攪拌した。不溶物を濾別し、ＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２→９０：１０）にて精製し、表題化合物（１０ ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
LCMS RT 1.186, NM mode.
MS (+)： m/z 874 [M+H]+.
MS (-)： m/z 872 [M-H]-.
Figure 2018083767
 Benzyl 4-[(2-{[(3-{[6,6-dimethyl-3- (1H-pyrazole-4-carbonyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl ] Carbamoyl} phenyl) methyl] (pentan-3-yl) amino} ethyl) (methyl) amino] -4-oxobutanoate (50 mg) in a solution of N, N-dimethylformamide (0.5 mL) 3 -Ethyl iodobenzoate (38 mg), cesium carbonate (45 mg) and copper (I) iodide (2.6 mg) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 6 hours. The insoluble material was filtered off and purified by OH type silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 98: 2 → 90: 10) to obtain the title compound (10 mg) as a yellow amorphous.
LCMS RT 1.186, NM mode.
MS (+): m / z 874 [M + H] + .
MS (-): m / z 872 [MH] - .

製造例３−１２ ベンジル 4-[{2-[({3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6-[(2-エトキシ-2-オキソエチル)カルバモイル]-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタノアート Production Example 3-12 Benzyl 4-[{2-[({3-[(3- {1- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6- [(2-Ethoxy-2-oxoethyl) carbamoyl] -4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridin-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino ] Ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoate

Figure 2018083767
ベンジル 4-[{2-[({3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタノアート（１１ ｍｇ）、トリエチルアミン（１．９ μＬ）のクロロホルム（０．１０ ｍＬ）溶液に氷冷下２−イソシアナト酢酸エチル（１．７ ｍｇ）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。反応液をＰＴＬＣ（ＯＨ型シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝９：１）にて精製することで表題化合物（１１ ｍｇ）を淡緑色油状物質として得た。
MS Shimadzu FIA mode.
MS (+)： m/z 1006 [M+H]+.
MS (-)： m/z 1004 [M-H]-.
Figure 2018083767
 Benzyl 4-[{2-[({3-[(3- {1- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -4,5,6,7 -Tetrahydrothieno [2,3-c] pyridin-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoate (11 mg), Ethyl 2-isocyanatoacetate (1.7 mg) was added to a chloroform (0.10 mL) solution of triethylamine (1.9 μL) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction solution was purified by PTLC (OH type silica gel, chloroform / methanol = 9: 1) to obtain the title compound (11 mg) as a pale green oily substance.
MS Shimadzu FIA mode.
MS (+): m / z 1006 [M + H] + .
MS (-): m / z 1004 [MH] - .

実施例１−１ ４−［３−（４−｛［２−（３−｛［｛２−［（３−カルボキシプロパノイル）（メチル）アミノ］エチル｝（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）プロピル］安息香酸 Example 1-1 4- [3- (4-{[2- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl } Benzamido) -5-methyl-1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid

Figure 2018083767
メチル ４−［３−（４−｛［２−（３−｛［（２−｛［４−（ベンジルオキシ）−４−オキソブタノイル］（メチル）アミノ｝エチル）（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）プロピル］ベンゾアート（４０ ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ ｍＬ）、メタノール（１．０ ｍＬ）混合溶液に２．０ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．１３ ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌し、さらに６０℃で２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（ＮＭ ｍｏｄｅ）で精製し、表題化合物（１７ ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
Figure 2018083767
 Methyl 4- [3- (4-{[2- (3-{[(2-{[4- (benzyloxy) -4-oxobutanoyl] (methyl) amino} ethyl) (pentan-3-yl) Amino] methyl} benzamido) -5-methyl-1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoate (40 mg) in tetrahydrofuran (1.0 mL) and methanol (1.0 mL) mixed solution A 2.0 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (0.13 mL) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature, and further stirred at 60 ° C. for 2 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by preparative HPLC (NM mode) to give the title compound (17 mg) as a yellow amorphous.

実施例１−２ ４−［３−（４−｛［２−（３−｛［｛２−［メチル（スルファモイル）アミノ］エチル｝（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）プロピル］安息香酸塩酸塩 Example 1-2 4- [3- (4-{[2- (3-{[{2- [Methyl (sulfamoyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -1H- Indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid hydrochloride

Figure 2018083767
４−［３−（４−｛［２−（３−｛［（２−｛［（カルボキシメチル）スルファモイル］（メチル）アミノ｝エチル）（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）プロピル］安息香酸（８．０ ｍｇ）にアセトニトリル（２．０ ｍＬ）、２．０ ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（１１ ｍＬ）を加え、３０分間還流撹拌した。室温にて冷却後、デカンテーションにより上澄み液を除き、沈殿物を水で洗浄した。得られた沈殿物を分取ＬＣＭＳ（ＮＭ ｍｏｄｅ）にて精製した後、２．１ ｍｏｌ／Ｌ塩酸（６．３ μＬ）を加え、減圧下溶媒を留去し、表題化合物（２．０ ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
Figure 2018083767
 4- [3- (4-{[2- (3-{[(2-{[(carboxymethyl) sulfamoyl] (methyl) amino} ethyl) (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -1H -Indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid (8.0 mg) was added acetonitrile (2.0 mL) and 2.0 mol / L aqueous hydrochloric acid (11 mL), and the mixture was stirred at reflux for 30 minutes. . After cooling at room temperature, the supernatant was removed by decantation, and the precipitate was washed with water. The obtained precipitate was purified by preparative LCMS (NM mode), 2.1 mol / L hydrochloric acid (6.3 μL) was added, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (2.0 mg ) Was obtained as a yellow amorphous.

実施例１−３ ４−［３−（４−｛［２−（３−｛［（２−｛メチル［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１，３，４，５−テトラヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボニル］アミノ｝エチル）（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）プロピル］安息香酸 Example 1-3 4- [3- (4-{[2- (3-{[(2- {Methyl [(1S, 3R, 4S, 5R) -1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane- 1-carbonyl] amino} ethyl) (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamido) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid

Figure 2018083767
メチル ４−［３−（４−｛［２−（３−｛［（２−｛メチル［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１，３，４，５−テトラヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボニル］アミノ｝エチル）（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）プロピル］ベンゾアート（５．０ ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．５０ ｍＬ）、メタノール（０．５０ ｍＬ）混合溶液に４．０ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５０ μＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＮＭ ｍｏｄｅ）で精製し、表題化合物（３．９ ｍｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
Figure 2018083767
 Methyl 4- [3- (4-{[2- (3-{[(2- {methyl [(1S, 3R, 4S, 5R) -1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carbonyl] Amino} ethyl) (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamido) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoate (5.0 mg) in tetrahydrofuran (0.50 mL), methanol (0.50 mL) To the mixed solution was added 4.0 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (50 μL), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by preparative HPLC (NM mode) to obtain the title compound (3.9 mg) as a pale yellow amorphous.

実施例１−４ ４−［３−（４−｛［２−（３−｛［｛２−［（３−カルボキシプロパノイル）（メチル）アミノ］エチル｝（ヘプタン−４−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）プロピル］安息香酸塩酸塩 Example 1-4 4- [3- (4-{[2- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (heptan-4-yl) amino] methyl) } Benzamido) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid hydrochloride

Figure 2018083767
メチル ４−｛３−［４−（｛２−［３−（｛（ヘプタン−４−イル）［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）ベンズアミド］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝アミノ）フェニル］プロピル｝ベンゾアート（６０ ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．３ ｍＬ）溶液に無水コハク酸（１７ ｍｇ）を加え、室温で１５分間撹拌した。反応液にメタノール（１．３ ｍＬ）、１．０ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．３ ｍＬ）を加え、６５℃で８０分間撹拌した。室温にて冷却後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、デカンテーションにより上澄み液を除いた。得られた残渣に２．０ ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３．０ ｍＬ）、テトラヒドロフランを加えて沈殿物を溶解し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を水で洗浄し、デカンテーションにより上澄み液を除いた。沈殿物を乾燥し、表題化合物（５５ ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
Figure 2018083767
 Methyl 4- {3- [4-({2- [3-({(heptan-4-yl) [2- (methylamino) ethyl] amino} methyl) benzamido] -1H-indole-3-carbonyl} amino ) Phenyl] propyl} benzoate (60 mg) in tetrahydrofuran (1.3 mL) was added succinic anhydride (17 mg) and stirred at room temperature for 15 minutes. Methanol (1.3 mL) and 1.0 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (1.3 mL) were added to the reaction solution, and the mixture was stirred at 65 ° C. for 80 minutes. After cooling at room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was washed with tetrahydrofuran, and the supernatant was removed by decantation. To the obtained residue, 2.0 mol / L hydrochloric acid (3.0 mL) and tetrahydrofuran were added to dissolve the precipitate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was washed with water, and the supernatant was removed by decantation. The precipitate was dried to give the title compound (55 mg) as a yellow amorphous.

実施例１−５ ４−［｛２−［｛［３−（｛３−［（４−｛３−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］プロピル｝フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルバモイル）フェニル］メチル｝（ペンタン−３−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−４−オキソブタン酸 Example 1-5 4-[{2-[{[3-({3-[(4- {3- [4- (methoxycarbonyl) phenyl] propyl} phenyl) carbamoyl] -1H-indol-2-yl } Carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid

Figure 2018083767
（１）メチル ４−［３−（４−｛［２−（３−｛［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）プロピル］ベンゾアート（１．６ ｇ）のクロロホルム（５．０ ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２０ ｍＬ）を加え、４５℃で８０分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、トルエンを加えて再び減圧下溶媒を留去し、4-{3-[4-({2-[3-({[2-(メチルアミノ)エチル](ペンタン-3-イル)アミノ}メチル)ベンズアミド]-1H-インドール-3-カルボニル}アミノ)フェニル]プロピル}安息香酸メチルを含む粗生成物（２．５４ ｇ）を得た。
（２）前記（１）で得られた4-{3-[4-({2-[3-({[2-(メチルアミノ)エチル](ペンタン-3-イル)アミノ}メチル)ベンズアミド]-1H-インドール-3-カルボニル}アミノ)フェニル]プロピル}安息香酸メチルを含む粗生成物（１．４８ ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ ｍＬ）に溶かし、無水コハク酸（０．３３ ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．９ ｍＬ）を加えて室温で９５分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１→８８：１２）で精製し、表題化合物（１．０ ｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
Figure 2018083767
 (1) Methyl 4- [3- (4-{[2- (3-{[{2-[(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) ) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoate (1.6 g) in chloroform (5.0 mL) was added trifluoroacetic acid (20 mL) and stirred at 45 ° C. for 80 minutes. did. The solvent was distilled off under reduced pressure, toluene was added and the solvent was distilled off again under reduced pressure to give 4- {3- [4-({2- [3-({[2- (methylamino) ethyl] (pentane- A crude product (2.54 g) containing methyl 3-yl) amino} methyl) benzamido] -1H-indole-3-carbonyl} amino) phenyl] propyl} benzoate was obtained.
(2) 4- {3- [4-({2- [3-({[2- (methylamino) ethyl] (pentan-3-yl) amino} methyl) benzamide] obtained in (1) above A crude product (1.48 g) containing methyl -1H-indole-3-carbonyl} amino) phenyl] propyl} benzoate was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL) and succinic anhydride (0.33 g), N, N-diisopropylethylamine (2.9 mL) was added and stirred at room temperature for 95 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by OH-type silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 99: 1 → 88: 12) to obtain the title compound (1.0 g) as a pale yellow amorphous product. It was.

実施例１−６ ３−｛［（２−｛［（３−｛［３−（｛４−［３−（４−カルボキシフェニル）プロピル］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルバモイル｝フェニル）メチル］（ペンタン−３−イル）アミノ｝エチル）（メチル）カルバモイル］アミノ｝安息香酸 Example 1-6 3-{[(2-{[(3-{[3-({4- [3- (4-Carboxyphenyl) propyl] phenyl} carbamoyl) -1H-indol-2-yl] carbamoyl } Phenyl) methyl] (pentan-3-yl) amino} ethyl) (methyl) carbamoyl] amino} benzoic acid

Figure 2018083767
メチル ４−｛３−［４−（｛２−［３−（｛［２−（メチルアミノ）エチル］（ペンタン−３−イル）アミノ｝メチル）ベンズアミド］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝アミノ）フェニル］プロピル｝ベンゾアート（２２ ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．５０ ｍＬ）溶液に３−イソシアナト安息香酸エチル（１８ ｍｇ）を加え、室温で５分間撹拌した。反応液にメタノール（０．５０ ｍＬ）、２．０ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．５０ ｍＬ）を加え、６５℃で３０分間撹拌した。室温にて冷却後、２．０ ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．６０ ｍＬ）を加え、テトラヒドロフラン：酢酸エチル混合溶媒にて３回抽出した後、相分離カートリッジにより有機層を分離し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（ＬＰ ｍｏｄｅ）で精製し、表題化合物（１８ ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
Figure 2018083767
 Methyl 4- {3- [4-({2- [3-({[2- (methylamino) ethyl] (pentan-3-yl) amino} methyl) benzamide] -1H-indole-3-carbonyl} amino ) Phenyl] propyl} benzoate (22 mg) in tetrahydrofuran (0.50 mL) was added ethyl 3-isocyanatobenzoate (18 mg) and stirred at room temperature for 5 minutes. Methanol (0.50 mL) and a 2.0 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (0.50 mL) were added to the reaction solution, and the mixture was stirred at 65 ° C. for 30 minutes. After cooling at room temperature, 2.0 mol / L hydrochloric acid (0.60 mL) was added, and the mixture was extracted 3 times with a mixed solvent of tetrahydrofuran: ethyl acetate, and then the organic layer was separated with a phase separation cartridge. Distilled off. The obtained residue was purified by preparative HPLC (LP mode) to give the title compound (18 mg) as a yellow amorphous.

実施例１−７ ４−（３−｛４−［（２−｛３−［（ｔｒａｎｓ−４−カルボキシシクロヘキシル）（エチル）スルファモイル］ベンズアミド｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピル）安息香酸 Example 1-7 4- (3- {4-[(2- {3-[(trans-4-carboxycyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzamide} -1H-indole-3-carbonyl) amino] phenyl} propyl )benzoic acid

Figure 2018083767
（１）メチル ４−（３−｛４−［（２−アミノ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピル）ベンゾアート（２５ ｍｇ）のクロロホルム（５．０ ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５１ μＬ）、ｔｒａｎｓ−４−｛［３−（クロロカルボニル）ベンゼン−１−スルホニル］（エチル）アミノ｝シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル）（３−｛エチル［ｔｒａｎｓ−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］スルファモイル｝安息香酸（０．１１ ｍｇ）から調製した）を加え、室温で終夜撹拌し、さらに４時間還流撹拌した。室温にて冷却後、反応液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、減圧下溶媒を留去し、メチル 4-[3-(4-{[2-(3-{エチル[trans-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]スルファモイル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]ベンゾアートを含む粗生成物を得た。
（２）前記（１）で得られたメチル 4-[3-(4-{[2-(3-{エチル[trans-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]スルファモイル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]ベンゾアートを含む粗生成物のテトラヒドロフラン（２．０ ｍＬ）、メタノール（１．０ ｍＬ）混合溶液に１．０ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ ｍＬ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。室温にて冷却後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（ＬＰ ｍｏｄｅ）で精製し、表題化合物（１５ ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
Figure 2018083767
 (1) Methyl 4- (3- {4-[(2-amino-1H-indole-3-carbonyl) amino] phenyl} propyl) benzoate (25 mg) in chloroform (5.0 mL) was added N, N-diisopropylethylamine (51 μL), trans-4-{[3- (chlorocarbonyl) benzene-1-sulfonyl] (ethyl) amino} cyclohexane-1-carboxylate methyl) (3- {ethyl [trans-4- (Methoxycarbonyl) cyclohexyl] sulfamoyl} benzoic acid (0.11 mg) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature and further refluxed for 4 hours. After cooling at room temperature, the reaction mixture was diluted with chloroform, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated aqueous ammonium chloride solution, the solvent was evaporated under reduced pressure, and methyl 4- [3- (4-{[2- ( A crude product containing 3- {ethyl [trans-4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] sulfamoyl} benzamido) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoate was obtained.
(2) Methyl 4- [3- (4-{[2- (3- {ethyl [trans-4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] sulfamoyl} benzamide) -1H-indole-3] obtained in (1) above -Carbon] amino} phenyl) propyl] benzoate-containing crude product in tetrahydrofuran (2.0 mL) and methanol (1.0 mL) mixed solution in 1.0 mol / L aqueous sodium hydroxide (2.0 mL) ) And stirred at 80 ° C. for 2 hours. After cooling at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by preparative HPLC (LP mode) to give the title compound (15 mg) as a yellow oil.

実施例１−８ メチル ４−｛３−［４−（｛２−［３−（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝メチル）ベンズアミド］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝アミノ）フェニル］プロピル｝ベンゾアート Example 1-8 Methyl 4- {3- [4-({2- [3-({3-[(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] pyrrolidin-1-yl} methyl) benzamide] -1H- Indole-3-carbonyl} amino) phenyl] propyl} benzoate

Figure 2018083767
メチル ４−｛３−［４−（｛２−［３−（クロロメチル）ベンズアミド］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝アミノ）フェニル］プロピル｝ベンゾアート（０．１０ ｇ）、メチル（ピロリジン−３−イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５ ｇ）、ヨウ化ナトリウム（０．２０ ｇ）のトルエン（１．８ ｍＬ）懸濁液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ ｍＬ）を加え、５０℃で３０分間、１００℃で９０分間撹拌した。室温にて冷却後、反応液にヘキサンを滴下し、生じた粉末を濾取、ヘキサン及び水で洗浄、乾燥し、表題化合物（０．１３ ｇ）を淡茶色粉末として得た。
Figure 2018083767
 Methyl 4- {3- [4-({2- [3- (chloromethyl) benzamido] -1H-indole-3-carbonyl} amino) phenyl] propyl} benzoate (0.10 g), methyl (pyrrolidine- N, N-diisopropylethylamine (0.15 mL) was added to a toluene (1.8 mL) suspension of tert-butyl carbamate (0.15 g) and sodium iodide (0.20 g). In addition, the mixture was stirred at 50 ° C. for 30 minutes and at 100 ° C. for 90 minutes. After cooling at room temperature, hexane was added dropwise to the reaction solution, and the resulting powder was collected by filtration, washed with hexane and water, and dried to give the title compound (0.13 g) as a light brown powder.

実施例１−９ メチル ４−（３−｛４−［（２−｛３−［（ピペラジン−１−イル）メチル］ベンズアミド｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピル）ベンゾアート Example 1-9 Methyl 4- (3- {4-[(2- {3-[(piperazin-1-yl) methyl] benzamide} -1H-indole-3-carbonyl) amino] phenyl} propyl) benzoate

Figure 2018083767
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［３−（｛３−［（４−｛３−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］プロピル｝フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルバモイル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート（０．１３ ｇ）のクロロホルム（１．５ ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（３．０ ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→８５：１５）で精製し、表題化合物（８９ ｍｇ）を黄色粉末として得た。
Figure 2018083767
 tert-butyl 4-{[3-({3-[(4- {3- [4- (methoxycarbonyl) phenyl] propyl} phenyl) carbamoyl] -1H-indol-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} Trifluoroacetic acid (3.0 mL) was added to a solution of piperazine-1-carboxylate (0.13 g) in chloroform (1.5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by NH silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 100: 0 → 85: 15) to give the title compound (89 mg) as a yellow powder.

実施例１−１０ ４−［３−（４−｛［２−（３−｛［（２−｛［（２，６−ジヒドロキシピリミジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ｝エチル）（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）プロピル］安息香酸、［（２−｛［（３−｛［３−（｛４−［３−（４−カルボキシフェニル）プロピル］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルバモイル｝フェニル）メチル］（ペンタン−３−イル）アミノ｝エチル）（メチル）アミノ］（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンイミニウム ホルマート Example 1-10 4- [3- (4-{[2- (3-{[(2-{[(2,6-dihydroxypyrimidin-4-yl) acetyl] (methyl) amino} ethyl) (pentane -3-yl) amino] methyl} benzamido) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid, [(2-{[(3-{[3-({4- [3- ( 4-carboxyphenyl) propyl] phenyl} carbamoyl) -1H-indol-2-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] (pentan-3-yl) amino} ethyl) (methyl) amino] (dimethylamino) -N, N -Dimethylmethaneiminium formate

Figure 2018083767
（１）メチル ４−｛３−［４−（｛２−［３−（｛［２−（メチルアミノ）エチル］（ペンタン−３−イル）アミノ｝メチル）ベンズアミド］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝アミノ）フェニル］プロピル｝ベンゾアート（２０ ｍｇ）、（２，６−ジヒドロキシピリミジン−４−イル）酢酸（１０ ｍｇ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸（２２ ｍｇ）のアセトニトリル（１．０ ｍＬ）懸濁液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０ μＬ）を加えて室温で３０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ ｍＬ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、メチル 4-[3-(4-{[2-(3-{[(2-{[(2,6-ジヒドロキシピリミジン-4-イル)アセチル](メチル)アミノ}エチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]ベンゾアートと(ジメチルアミノ)[{2-[{[3-({3-[(4-{3-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]プロピル}フェニル)カルバモイル]-1H-インドール-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-N,N-ジメチルメタンイミニウム ホルマートの混合物を得た。
（２）前記（１）で得られたメチル 4-[3-(4-{[2-(3-{[(2-{[(2,6-ジヒドロキシピリミジン-4-イル)アセチル](メチル)アミノ}エチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]ベンゾアートと(ジメチルアミノ)[{2-[{[3-({3-[(4-{3-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]プロピル}フェニル)カルバモイル]-1H-インドール-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-N,N-ジメチルメタンイミニウム ホルマートの混合物のテトラヒドロフラン（１．０ ｍＬ）、メタノール（１．０ ｍＬ）混合溶液に４．０ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（７３ μＬ）を加え、６０℃で終夜撹拌した。室温にて冷却後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（ＬＰ ｍｏｄｅ）で精製し、４−［３−（４−｛［２−（３−｛［（２−｛［（２，６−ジヒドロキシピリミジン−４−イル）アセチル］（メチル）アミノ｝エチル）（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）プロピル］安息香酸（２．９ ｍｇ）、［（２−｛［（３−｛［３−（｛４−［３−（４−カルボキシフェニル）プロピル］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルバモイル｝フェニル）メチル］（ペンタン−３−イル）アミノ｝エチル）（メチル）アミノ］（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンイミニウム ホルマート（４．０ ｍｇ）をそれぞれ無色アモルファスとして得た。
Figure 2018083767
 (1) Methyl 4- {3- [4-({2- [3-({[2- (methylamino) ethyl] (pentan-3-yl) amino} methyl) benzamide] -1H-indole-3- Carbonyl} amino) phenyl] propyl} benzoate (20 mg), (2,6-dihydroxypyrimidin-4-yl) acetic acid (10 mg), O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N , N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphoric acid (22 mg) in acetonitrile (1.0 mL) was added N, N-diisopropylethylamine (20 μL) and stirred at room temperature for 30 minutes. Then, N, N-dimethylformamide (1.0 mL) was added and stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed twice with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and methyl 4- [3- (4-{[2- (3-{[(2-{[(2,6-dihydroxypyrimidin-4-yl) acetyl] (methyl) amino} Ethyl) (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamido) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoate and (dimethylamino) [{2-[{[3-({3- [(4- {3- [4- (methoxycarbonyl) phenyl] propyl} phenyl) carbamoyl] -1H-indol-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl ) Amino] -N, N-dimethylmethaniminium formate mixture was obtained.
(2) Methyl 4- [3- (4-{[2- (3-{[(2-{[(2,6-dihydroxypyrimidin-4-yl) acetyl] (methyl) obtained in (1) ) Amino} ethyl) (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamido) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoate and (dimethylamino) [{2-[{[3- ( {3-[(4- {3- [4- (methoxycarbonyl) phenyl] propyl} phenyl) carbamoyl] -1H-indol-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl } (Methyl) amino] -N, N-dimethylmethaniminium formate mixture in tetrahydrofuran (1.0 mL) and methanol (1.0 mL) in a 4.0 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (73 μL) ) And stirred at 60 ° C. overnight. After cooling at room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by preparative HPLC (LP mode) to give 4- [3- (4-{[2- (3-{[(2- {[(2,6-dihydroxypyrimidin-4-yl) acetyl] (methyl) amino} ethyl) (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamido) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl ] Benzoic acid (2.9 mg), [(2-{[(3-{[3-({4- [3- (4-carboxyphenyl) propyl] phenyl} carbamoyl) -1H-indol-2-yl ] Carbamoyl} phenyl) methyl] (pentan-3-yl) amino} ethyl) (methyl) amino] (dimethylamino) -N, N-dimethylmethaninium formate (4.0 mg) was added to each colorless amo Got as Rufus.

実施例１−１１ Ｎ４−（メタンスルホニル）−Ｎ１−｛２−［（｛３−［（３−｛［４−（３−｛４−［（メタンスルホニル）カルバモイル］フェニル｝プロピル）フェニル］カルバモイル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝メチル）（ペンタン−３−イル）アミノ］エチル｝−Ｎ１−メチルブタンジアミド Example 1-11 N4- (methanesulfonyl) -N1- {2-[({3-[(3-{[4- (3- {4-[(methanesulfonyl) carbamoyl] phenyl} propyl) phenyl] carbamoyl } -1H-Indol-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} -N1-methylbutanediamide

Figure 2018083767
４−［３−（４−｛［２−（３−｛［｛２−［（３−カルボキシプロパノイル）（メチル）アミノ］エチル｝（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）プロピル］安息香酸（２０ ｍｇ）のクロロホルム（０．４０ ｍＬ）懸濁液に、メタンスルホンアミド（７．０ ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１４ ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（２５ ｍｇ）を加えて室温で終夜、さらに４０℃で６時間撹拌した。室温にて冷却後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を分取ＬＣＭＳ（ＮＭ ｍｏｄｅ）で精製し、表題化合物（４．６ ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
Figure 2018083767
 4- [3- (4-{[2- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -1H -Indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid (20 mg) in chloroform (0.40 mL) was added methanesulfonamide (7.0 mg), 1-ethyl-3- (3 -Dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (14 mg) and 4-dimethylaminopyridine (25 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight and further at 40 ° C. for 6 hours. After cooling at room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by preparative LCMS (NM mode) to obtain the title compound (4.6 mg) as a colorless amorphous.

実施例１−１２ ４−［メチル（２−｛（ペンタン−３−イル）［（３−｛［３−（フェニルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルバモイル｝フェニル）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］−４−オキソブタン酸 Example 1-12 4- [methyl (2-{(pentan-3-yl) [(3-{[3- (phenylcarbamoyl) -1H-indol-2-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] amino} ethyl Amino] -4-oxobutanoic acid

Figure 2018083767
４−［メチル（２−｛（ペンタン−３−イル）［（３−｛［３−（フェニルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルバモイル｝フェニル）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］−４−オキソブタン酸ベンジル（１０ ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ ｍＬ）、メタノール（１．０ ｍＬ）混合溶液に２．０ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（７１ μＬ）を加え、６０℃で２時間、さらに室温で終夜撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＮＭ ｍｏｄｅ）で精製し、凍結乾燥により表題化合物（４．９ ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
Figure 2018083767
 4- [Methyl (2-{(pentan-3-yl) [(3-{[3- (phenylcarbamoyl) -1H-indol-2-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] amino} ethyl) amino] -4 -To a mixed solution of benzyl oxobutanoate (10 mg) in tetrahydrofuran (1.0 mL) and methanol (1.0 mL) was added 2.0 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (71 μL), and the mixture was heated at 60 ° C for 2 hours. The mixture was further stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by preparative HPLC (NM mode), and lyophilized to give the title compound (4.9 mg) as a yellow amorphous.

実施例１−１３ Ｎ４−（２−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エチル）−Ｎ１−メチル−Ｎ１−（２−｛（ペンタン−３−イル）［（３−｛［３−（フェニルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルバモイル｝フェニル）メチル］アミノ｝エチル）ブタンジアミド Example 1-13 N4- (2- {2- [2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy] ethoxy} ethyl) -N1-methyl-N1- (2-{(pentan-3-yl) [(3- {[3- (Phenylcarbamoyl) -1H-indol-2-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] amino} ethyl) butanediamide

Figure 2018083767
４−［メチル（２−｛（ペンタン−３−イル）［（３−｛［３−（フェニルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルバモイル｝フェニル）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］−４−オキソブタン酸（６．３ ｍｇ）のアセトニトリル（０．５０ ｍＬ）溶液に、２−｛２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エタン−１−オール（３．０ ｍｇ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸（５．９ ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．２ μＬ）を加えて室温で３０分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＮＭ ｍｏｄｅ）で精製し、凍結乾燥により表題化合物（４．７ ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
Figure 2018083767
 4- [Methyl (2-{(pentan-3-yl) [(3-{[3- (phenylcarbamoyl) -1H-indol-2-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] amino} ethyl) amino] -4 -To a solution of oxobutanoic acid (6.3 mg) in acetonitrile (0.50 mL), 2- {2- [2- (2-aminoethoxy) ethoxy] ethoxy} ethane-1-ol (3.0 mg), O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphoric acid (5.9 mg), N, N-diisopropylethylamine (7.2 μL) ) And stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by preparative HPLC (NM mode), and lyophilized to give the title compound (4.7 mg) as a yellow amorphous.

実施例１−１４ ４−［（１−｛［３−（｛３−［（４−｛３−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］プロピル｝フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルバモイル）フェニル］メチル｝ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ］−４−オキソブタン酸 Example 1-14 4-[(1-{[3-({3-[(4- {3- [4- (methoxycarbonyl) phenyl] propyl} phenyl) carbamoyl] -1H-indol-2-yl} Carbamoyl) phenyl] methyl} pyrrolidin-3-yl) (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid

Figure 2018083767
メチル ４−［３−（４−｛［２−（３−｛［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル｝ベンズアミド）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）プロピル］ベンゾアート（２２ ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．５ ｍＬ）溶液に無水コハク酸（１４ ｍｇ）を加え、室温で１５分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＮＭ ｍｏｄｅ）で精製し、表題化合物（２４ ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
Figure 2018083767
 Methyl 4- [3- (4-{[2- (3-{[3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] methyl} benzamido) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzo Succinic anhydride (14 mg) was added to a solution of Art (22 mg) in tetrahydrofuran (1.5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by preparative HPLC (NM mode) to obtain the title compound (24 mg) as a yellow amorphous.

実施例１−１５ ２１−［（３−｛［３−（｛４−［３−（４−カルボキシフェニル）プロピル］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルバモイル｝フェニル）メチル］−２２−エチル−１８−メチル−１４，１７−ジオキソ−４，７，１０−トリオキサ−１３，１８，２１−トリアザテトラコサン−１−酸 Example 1-15 21-[(3-{[3-({4- [3- (4-carboxyphenyl) propyl] phenyl} carbamoyl) -1H-indol-2-yl] carbamoyl} phenyl) methyl]- 22-Ethyl-18-methyl-14,17-dioxo-4,7,10-trioxa-13,18,21-triazatetracosane-1-acid

Figure 2018083767
（１）２２−エチル−２１−｛［３−（｛３−［（４−｛３−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］プロピル｝フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルバモイル）フェニル］メチル｝−１８−メチル−１４，１７−ジオキソ−４，７，１０−トリオキサ−１３，１８，２１−トリアザテトラコサン−１−酸 ｔｅｒｔ−ブチル（３０ ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（１．０ ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、22-エチル-21-{[3-({3-[(4-{3-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]プロピル}フェニル)カルバモイル]-1H-インドール-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}-18-メチル-14,17-ジオキソ-4,7,10-トリオキサ-13,18,21-トリアザテトラコサン-1-酸を含む粗生成物を得た。
（２）前記（１）で得られた22-エチル-21-{[3-({3-[(4-{3-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]プロピル}フェニル)カルバモイル]-1H-インドール-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}-18-メチル-14,17-ジオキソ-4,7,10-トリオキサ-13,18,21-トリアザテトラコサン-1-酸を含む粗生成物のテトラヒドロフラン（１．０ ｍＬ）、メタノール（１．０ ｍＬ）混合溶液に４．０ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．１４ ｍＬ）を加え、６０℃で５時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（ＮＭ ｍｏｄｅ）で精製し、表題化合物（２２ ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
Figure 2018083767
 (1) 22-ethyl-21-{[3-({3-[(4- {3- [4- (methoxycarbonyl) phenyl] propyl} phenyl) carbamoyl] -1H-indol-2-yl} carbamoyl) Phenyl] methyl} -18-methyl-14,17-dioxo-4,7,10-trioxa-13,18,21-triazatetracosane-1-acid tert-butyl (30 mg) to trifluoroacetic acid (1 0.0 mL) and stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was removed under reduced pressure to give 22-ethyl-21-{[3-({3-[(4- {3- [4- (methoxycarbonyl) phenyl] propyl} phenyl) carbamoyl] -1H-indole-2 -Yl} carbamoyl) phenyl] methyl} -18-methyl-14,17-dioxo-4,7,10-trioxa-13,18,21-triazatetracosane-1-acid containing crude product .
(2) 22-ethyl-21-{[3-({3-[(4- {3- [4- (methoxycarbonyl) phenyl] propyl} phenyl) carbamoyl] -1H- obtained in (1) above Indol-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} -18-methyl-14,17-dioxo-4,7,10-trioxa-13,18,21-triazatetracosane-1-acid 4.0 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (0.14 mL) was added to a mixed solution of tetrahydrofuran (1.0 mL) and methanol (1.0 mL), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 5 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by preparative HPLC (NM mode) to give the title compound (22 mg) as a colorless amorphous.

実施例１−１６ ４−（３−｛４−［（２−｛３−［エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）スルファモイル］ベンズアミド｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピル）安息香酸 Example 1-16 4- (3- {4-[(2- {3- [Ethyl (1-methylpiperidin-4-yl) sulfamoyl] benzamide} -1H-indole-3-carbonyl) amino] phenyl} propyl )benzoic acid

Figure 2018083767
（１）メチル ４−（３−｛４−［（２−｛３−［エチル（ピペリジン−４−イル）スルファモイル］ベンズアミド｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピル）ベンゾアート（１５ ｍｇ）のクロロホルム（１．０ ｍＬ）溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１７ μＬ）、酢酸（１５ μＬ）を加えて室温で１０分間撹拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４４ ｍｇ）を加え、同温で１５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した後、相分離カートリッジにより有機層を分離し、減圧下溶媒を留去し、4-(3-{4-[(2-{3-[エチル(1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル]ベンズアミド}-1H-インドール-3-カルボニル)アミノ]フェニル}プロピル)安息香酸メチルを含む粗生成物を得た。
（２）前記（１）で得られた4-(3-{4-[(2-{3-[エチル(1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル]ベンズアミド}-1H-インドール-3-カルボニル)アミノ]フェニル}プロピル)安息香酸メチルを含む粗生成物のテトラヒドロフラン（０．５０ ｍＬ）、メタノール（０．５０ ｍＬ）混合溶液に１．０ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．５０ ｍＬ）を加え、６５℃で３時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（ＮＭ ｍｏｄｅ）で精製し、表題化合物（２．５ ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
Figure 2018083767
 (1) Methyl 4- (3- {4-[(2- {3- [ethyl (piperidin-4-yl) sulfamoyl] benzamide} -1H-indole-3-carbonyl) amino] phenyl} propyl) benzoate ( 15 mg) in chloroform (1.0 mL) was added 37% formaldehyde aqueous solution (17 μL) and acetic acid (15 μL) and stirred at room temperature for 10 minutes, and then sodium triacetoxyborohydride (44 mg) was added. In addition, the mixture was stirred at the same temperature for 15 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with chloroform. The organic layer was separated using a phase separation cartridge, and the solvent was distilled off under reduced pressure. A crude product containing methyl 3- [ethyl (1-methylpiperidin-4-yl) sulfamoyl] benzamide} -1H-indole-3-carbonyl) amino] phenyl} propyl) benzoate was obtained.
(2) 4- (3- {4-[(2- {3- [Ethyl (1-methylpiperidin-4-yl) sulfamoyl] benzamide} -1H-indole-3-carbonyl obtained in (1) above) ) Amino] phenyl} propyl) Crude product containing methyl benzoate in a mixed solution of tetrahydrofuran (0.50 mL) and methanol (0.50 mL) 1.0 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (0.50 mL) And stirred at 65 ° C. for 3 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by preparative HPLC (NM mode) to obtain the title compound (2.5 mg) as a yellow amorphous.

実施例１−１７ ４−｛３−［４−（｛２−［３−（｛３−［（３−カルボキシプロパノイル）（メチル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝メチル）ベンズアミド］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝アミノ）フェニル］プロピル｝安息香酸塩酸塩 Example 1-17 4- {3- [4-({2- [3-({3-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] pyrrolidin-1-yl} methyl) benzamide] -1H- Indole-3-carbonyl} amino) phenyl] propyl} benzoic acid hydrochloride

Figure 2018083767
（１）４−［（１−｛［３−（｛３−［（４−｛３−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］プロピル｝フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルバモイル）フェニル］メチル｝ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ］−４−オキソブタン酸（１８ ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．５ ｍＬ）、メタノール（１．５ ｍＬ）混合溶液に１．０ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ ｍＬ）を加え、６５℃で３０分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、４−｛３−［４−（｛２−［３−（｛３−［（３−カルボキシプロパノイル）（メチル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝メチル）ベンズアミド］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝アミノ）フェニル］プロピル｝安息香酸を含む粗生成物を得た。
（２）前記（１）で得られた４−｛３−［４−（｛２−［３−（｛３−［（３−カルボキシプロパノイル）（メチル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝メチル）ベンズアミド］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝アミノ）フェニル］プロピル｝安息香酸を含む粗生成物に２．０ ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ＝１とし、生じた粉末を濾取、水で洗浄、乾燥し、表題化合物（１５ ｍｇ）を黄色粉末として得た。
Figure 2018083767
 (1) 4-[(1-{[3-({3-[(4- {3- [4- (methoxycarbonyl) phenyl] propyl} phenyl) carbamoyl] -1H-indol-2-yl} carbamoyl) Phenyl] methyl} pyrrolidin-3-yl) (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid (18 mg) in tetrahydrofuran (1.5 mL) and methanol (1.5 mL) in a mixed solution of 1.0 mol / L water An aqueous sodium oxide solution (1.0 mL) was added, and the mixture was stirred at 65 ° C. for 30 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, and 4- {3- [4-({2- [3-({3-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] pyrrolidin-1-yl} methyl) benzamide]. A crude product containing -1H-indole-3-carbonyl} amino) phenyl] propyl} benzoic acid was obtained.
(2) 4- {3- [4-({2- [3-({3-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] pyrrolidin-1-yl} methyl obtained in (1) above ) Benzamide] -1H-indole-3-carbonyl} amino) phenyl] propyl} benzoic acid, 2.0 mol / L hydrochloric acid was added to the crude product to adjust to pH = 1, and the resulting powder was collected by filtration and washed with water. Washing and drying gave the title compound (15 mg) as a yellow powder.

実施例１−１８ ４−［３−（４−｛［２−（３−｛［｛２−［（３−カルボキシプロパノイル）（メチル）アミノ］エチル｝（プロパン−２−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）プロピル］安息香酸 Example 1-18 4- [3- (4-{[2- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (propan-2-yl) amino] methyl) } Benzamido) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid

Figure 2018083767
メチル ４−｛３−［４−（｛２−［３−（｛［２−（メチルアミノ）エチル］（プロパン−２−イル）アミノ｝メチル）ベンズアミド］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝アミノ）フェニル］プロピル｝ベンゾアート（１６ ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．２ ｍＬ）溶液に無水コハク酸（５．５ ｍｇ）を加え、室温で５分間撹拌した。反応液にメタノール（１．０ ｍＬ）、２．０ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．５０ ｍＬ）を加え、６０℃で４５分間撹拌した。室温にて冷却後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に２．０ ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．７５ ｍＬ）、飽和食塩水（１．０ ｍＬ）を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、表題化合物（１１ ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
Figure 2018083767
 Methyl 4- {3- [4-({2- [3-({[2- (methylamino) ethyl] (propan-2-yl) amino} methyl) benzamido] -1H-indole-3-carbonyl} amino ) Phenyl] propyl} benzoate (16 mg) in tetrahydrofuran (1.2 mL) was added succinic anhydride (5.5 mg) and stirred at room temperature for 5 minutes. Methanol (1.0 mL) and a 2.0 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (0.50 mL) were added to the reaction solution, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 45 minutes. After cooling at room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and 2.0 mol / L hydrochloric acid (0.75 mL) and saturated brine (1.0 mL) were added to the resulting residue, and the mixture was washed twice with ethyl acetate. Extracted. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (11 mg) as a yellow amorphous.

実施例１−１９ Ｎ−｛４−［３−（４−カルバモイルフェニル）プロピル］フェニル｝−２−（３−｛［（２−｛メチル［（４−スルファモイルフェニル）カルバモイル］アミノ｝エチル）（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド Example 1-19 N- {4- [3- (4-carbamoylphenyl) propyl] phenyl} -2- (3-{[(2- {methyl [(4-sulfamoylphenyl) carbamoyl] amino} ethyl ) (Pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -1H-indole-3-carboxamide

Figure 2018083767
メチル ４−［３−（４−｛［２−（３−｛［（２−｛メチル［（４−スルファモイルフェニル）カルバモイル］アミノ｝エチル）（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）プロピル］ベンゾアート（１０ ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ ｍＬ）溶液に、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（７．８ ｍｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．０ μＬ）、塩化アンモニウム（１．８ ｍｇ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（ＮＭ ｍｏｄｅ）で精製し、表題化合物（７．０ ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
Figure 2018083767
 Methyl 4- [3- (4-{[2- (3-{[(2- {methyl [(4-sulfamoylphenyl) carbamoyl] amino} ethyl) (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide ) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoate (10 mg) in N, N-dimethylformamide (1.0 mL) solution with hexafluorophosphoric acid (benzotriazol-1-yloxy) Tripyrrolidinophosphonium (7.8 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. Then, N, N-diisopropylethylamine (8.0 μL) and ammonium chloride (1.8 mg) were added, and the same temperature was maintained for 1 hour. Stir. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by preparative HPLC (NM mode) to obtain the title compound (7.0 mg) as a yellow amorphous.

実施例１−２０ ４−｛３−［４−（｛２−［３−（｛［１−（３−カルボキシプロパノイル）ピロリジン−３−イル］（メチル）アミノ｝メチル）ベンズアミド］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝アミノ）フェニル］プロピル｝安息香酸塩酸塩 Example 1-20 4- {3- [4-({2- [3-({[1- (3-carboxypropanoyl) pyrrolidin-3-yl] (methyl) amino} methyl) benzamide] -1H- Indole-3-carbonyl} amino) phenyl] propyl} benzoic acid hydrochloride

Figure 2018083767
（１）メチル ４−｛３−［４−（｛２−［３−（｛［１−（４−エトキシ−４−オキソブタノイル）ピロリジン−３−イル］（メチル）アミノ｝メチル）ベンズアミド］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝アミノ）フェニル］プロピル｝ベンゾアート（８５ ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４．０ ｍＬ）、メタノール（４．０ ｍＬ）混合溶液に１．０ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４．０ ｍＬ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に２．０ ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３．０ ｍＬ）を加えてｐＨ＝１とし、室温で１０時間静置した。生じた粉末を濾取、水で洗浄した後、得られた粉末を分取ＨＰＬＣ（ＮＭ ｍｏｄｅ）で精製し、４−｛３−［４−（｛２−［３−（｛［１−（３−カルボキシプロパノイル）ピロリジン−３−イル］（メチル）アミノ｝メチル）ベンズアミド］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝アミノ）フェニル］プロピル｝安息香酸（６０ ｍｇ）を得た。
（２）前記（１）で得られた４−｛３−［４−（｛２−［３−（｛［１−（３−カルボキシプロパノイル）ピロリジン−３−イル］（メチル）アミノ｝メチル）ベンズアミド］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝アミノ）フェニル］プロピル｝安息香酸（６０ ｍｇ）に２．０ ｍｏｌ／Ｌ塩酸（８２ μＬ）、テトラヒドロフランを加えて溶解し、減圧下溶媒を留去し、表題化合物（５６ ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
Figure 2018083767
 (1) Methyl 4- {3- [4-({2- [3-({[1- (4-Ethoxy-4-oxobutanoyl) pyrrolidin-3-yl] (methyl) amino} methyl) benzamide] -1H-indole-3-carbonyl} amino) phenyl] propyl} benzoate (85 mg) in a mixed solution of tetrahydrofuran (4.0 mL) and methanol (4.0 mL) at 1.0 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (4.0 mL) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 3 hr. The solvent was distilled off under reduced pressure, 2.0 mol / L hydrochloric acid (3.0 mL) was added to the resulting residue to adjust to pH = 1, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 10 hours. The resulting powder was collected by filtration and washed with water, and then the obtained powder was purified by preparative HPLC (NM mode) to give 4- {3- [4-({2- [3-({[1- ( 3-carboxypropanoyl) pyrrolidin-3-yl] (methyl) amino} methyl) benzamide] -1H-indole-3-carbonyl} amino) phenyl] propyl} benzoic acid (60 mg) was obtained.
(2) 4- {3- [4-({2- [3-({[1- (3-carboxypropanoyl) pyrrolidin-3-yl] (methyl) amino} methyl obtained in (1) above) ) Benzamide] -1H-indole-3-carbonyl} amino) phenyl] propyl} benzoic acid (60 mg) was dissolved by adding 2.0 mol / L hydrochloric acid (82 μL) and tetrahydrofuran, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The title compound (56 mg) was obtained as a pale yellow powder.

実施例１−２１ ２−｛３−［（モルホリン−４−イル）メチル］ベンズアミド｝−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド Example 1-21 2- {3-[(morpholin-4-yl) methyl] benzamide} -N-phenyl-1H-indole-3-carboxamide

Figure 2018083767
２−アミノ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（３０ ｍｇ）のクロロホルム（２．０ ｍＬ）溶液に、３−［（モルホリン−４−イル）メチル］ベンゾイル クロリド塩酸塩（８０ ｍｇ）、ピリジン（４８ μＬ）を加え、１時間還流撹拌した。室温にて冷却後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。相分離カートリッジにより有機層を分離し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→０：１００）で精製した。得られた固体にジイソプロピルエーテルを加えて懸濁、濾取、乾燥し、表題化合物（２２ ｍｇ）を無色固体として得た。
Figure 2018083767
 To a solution of 2-amino-N-phenyl-1H-indole-3-carboxamide (30 mg) in chloroform (2.0 mL) was added 3-[(morpholin-4-yl) methyl] benzoyl chloride hydrochloride (80 mg). , Pyridine (48 μL) was added and stirred at reflux for 1 hour. After cooling at room temperature, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was separated with a phase separation cartridge, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by NH silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 80: 20 → 0: 100). Diisopropyl ether was added to the obtained solid to suspend it, filtered and dried to obtain the title compound (22 mg) as a colorless solid.

実施例１−２２ ナトリウム ４−［｛２−［｛［３−（｛３−［（４−｛３−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］プロピル｝フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルバモイル）フェニル］メチル｝（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−４−オキソブタノアート Example 1-22 Sodium 4-[{2-[{[3-({3-[(4- {3- [4- (methoxycarbonyl) phenyl] propyl} phenyl) carbamoyl] -1H-indole-2- Yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (methyl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoate

Figure 2018083767
メチル ４−｛３−［４−（｛２−［３−（｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）ベンズアミド］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝アミノ）フェニル］プロピル｝ベンゾアート（２３ ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．５ ｍＬ）溶液に無水コハク酸（７．２ ｍｇ）を加え、室温で５分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．５ ｍＬ）を加え、室温で１５分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に水を加えて懸濁し、不溶物を濾取後、水で洗浄し、乾燥することで表題化合物（１４ ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
Figure 2018083767
 Methyl 4- {3- [4-({2- [3-({methyl [2- (methylamino) ethyl] amino} methyl) benzamido] -1H-indole-3-carbonyl} amino) phenyl] propyl} benzo Succinic anhydride (7.2 mg) was added to a solution of Art (23 mg) in tetrahydrofuran (1.5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (1.5 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. The solvent was evaporated under reduced pressure, and water was added to the resulting residue to suspend it. The insoluble material was collected by filtration, washed with water, and dried to give the title compound (14 mg) as a yellow amorphous product.

実施例１−２３ メチル ４−（３−｛４−［（２−｛３−［（メチルアミノ）メチル］ベンズアミド｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピル）ベンゾアート Example 1-23 Methyl 4- (3- {4-[(2- {3-[(methylamino) methyl] benzamide} -1H-indole-3-carbonyl) amino] phenyl} propyl) benzoate

Figure 2018083767
メチル ４−｛３−［４−（｛２−［３−（クロロメチル）ベンズアミド］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝アミノ）フェニル］プロピル｝ベンゾアート（０．５０ ｇ）のテトラヒドロフラン（１１ ｍＬ）溶液に、４０％メチルアミン メタノール溶液（５．３ ｍＬ）を加え、室温で８時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１→８０：２０）で精製し、表題化合物（０．３９ ｇ）を黄色粉末として得た。
Figure 2018083767
 Methyl 4- {3- [4-({2- [3- (chloromethyl) benzamido] -1H-indole-3-carbonyl} amino) phenyl] propyl} benzoate (0.50 g) in tetrahydrofuran (11 mL) ) 40% methylamine methanol solution (5.3 mL) was added to the solution and stirred at room temperature for 8 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by OH-type silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 99: 1 → 80: 20) to obtain the title compound (0.39 g) as a yellow powder. .

実施例１−２４ ４−［３−（４−｛［２−（３−｛［｛２−［（３−カルボキシプロパノイル）（メチル）アミノ］エチル｝（シクロペンチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）プロピル］安息香酸塩酸塩 Example 1-24 4- [3- (4-{[2- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (cyclopentyl) amino] methyl} benzamide)- 1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid hydrochloride

Figure 2018083767
（１）メチル ４−［３−（４−｛［２−（３−｛［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（シクロペンチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）プロピル］ベンゾアート（５０ ｍｇ）のクロロホルム（０．５０ ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．１０ ｍＬ）を加え、４５℃で２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、メチル 4-{3-[4-({2-[3-({シクロペンチル[2-(メチルアミノ)エチル]アミノ}メチル)ベンズアミド]-1H-インドール-3-カルボニル}アミノ)フェニル]プロピル}ベンゾアートを含む粗生成物を得た。
（２）前記（１）で得られたメチル 4-{3-[4-({2-[3-({シクロペンチル[2-(メチルアミノ)エチル]アミノ}メチル)ベンズアミド]-1H-インドール-3-カルボニル}アミノ)フェニル]プロピル}ベンゾアートを含む粗生成物をテトラヒドロフラン（１．０ ｍＬ）に溶かし、無水コハク酸（９．１ ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５３ μＬ）を加えて室温で１０分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー、クロロホルム：メタノール＝９９：１→８８：１２）で精製し、４−｛［２−（シクロペンチル｛［３−（｛３−［（４−｛３−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］プロピル｝フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルバモイル）フェニル］メチル｝アミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−４−オキソブタン酸（４９ ｍｇ）を得た。
（３）前記（２）で得られた４−｛［２−（シクロペンチル｛［３−（｛３−［（４−｛３−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］プロピル｝フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルバモイル）フェニル］メチル｝アミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−４−オキソブタン酸（４９ ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．９３ ｍＬ）、メタノール（０．２３ ｍＬ）混合溶液に１．０ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．４ ｍｌ）を加え、室温で２時間、４０℃にて５分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（ＬＰ ｍｏｄｅ）で精製し、４−［３−（４−｛［２−（３−｛［｛２−［（３−カルボキシプロパノイル）（メチル）アミノ］エチル｝（シクロペンチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）プロピル］安息香酸（４３ ｍｇ）を得た。
（４）前記（３）で得られた４−［３−（４−｛［２−（３−｛［｛２−［（３−カルボキシプロパノイル）（メチル）アミノ］エチル｝（シクロペンチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）プロピル］安息香酸（４３ ｍｇ）を１，４−ジオキサン（０．５０ ｍＬ）に溶かし、４．０ ｍｏｌ／Ｌ塩化水素 １，４−ジオキサン溶液（２８ μＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、表題化合物（４３ ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
Figure 2018083767
 (1) Methyl 4- [3- (4-{[2- (3-{[{2-[(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] ethyl} (cyclopentyl) amino] methyl} benzamide) -1H- Trifluoroacetic acid (0.10 mL) was added to a chloroform (0.50 mL) solution of indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoate (50 mg), and the mixture was stirred at 45 ° C. for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure and methyl 4- {3- [4-({2- [3-({cyclopentyl [2- (methylamino) ethyl] amino} methyl) benzamide] -1H-indole-3-carbonyl A crude product containing} amino) phenyl] propyl} benzoate was obtained.
(2) Methyl 4- {3- [4-({2- [3-({cyclopentyl [2- (methylamino) ethyl] amino} methyl) benzamide] -1H-indole- obtained in (1) above The crude product containing 3-carbonyl} amino) phenyl] propyl} benzoate is dissolved in tetrahydrofuran (1.0 mL), and succinic anhydride (9.1 mg) and N, N-diisopropylethylamine (53 μL) are added. And stirred for 10 minutes at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by OH-type silica gel column chromatography, chloroform: methanol = 99: 1 → 88: 12), and 4-{[2- (cyclopentyl {[3-({ 3-[(4- {3- [4- (methoxycarbonyl) phenyl] propyl} phenyl) carbamoyl] -1H-indol-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} amino) ethyl] (methyl) amino} -4 -Oxobutanoic acid (49 mg) was obtained.
(3) 4-{[2- (cyclopentyl {[3-({3-[(4- {3- [4- (methoxycarbonyl) phenyl] propyl} phenyl) carbamoyl]-] obtained in (2) above. 1H-indol-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} amino) ethyl] (methyl) amino} -4-oxobutanoic acid (49 mg) in tetrahydrofuran (0.93 mL) and methanol (0.23 mL) To the mixture, 1.0 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (1.4 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and at 40 ° C. for 5 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by preparative HPLC (LP mode) to give 4- [3- (4-{[2- (3-{[{2-[(3-carboxyprop Noyl) (methyl) amino] ethyl} (cyclopentyl) amino] methyl} benzamido) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid (43 mg) was obtained.
(4) 4- [3- (4-{[2- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (cyclopentyl) amino) obtained in (3) above. ] Methyl} benzamide) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid (43 mg) was dissolved in 1,4-dioxane (0.50 mL) to give 4.0 mol / L hydrogen chloride 1 , 4-Dioxane solution (28 μL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (43 mg) as a yellow amorphous.

実施例１−２５ ４−［３−（４−｛［２−（３−｛［１−（カルボキシメチル）ピペリジン−４−イル］（エチル）スルファモイル｝ベンズアミド）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）プロピル］安息香酸塩酸塩 Example 1-25 4- [3- (4-{[2- (3-{[1- (carboxymethyl) piperidin-4-yl] (ethyl) sulfamoyl} benzamido) -1H-indole-3-carbonyl] Amino} phenyl) propyl] benzoic acid hydrochloride

Figure 2018083767
（１）メチル ４−（３−｛４−［（２−｛３−［エチル（ピペリジン−４−イル）スルファモイル］ベンズアミド｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピル）ベンゾアート（５．６ ｍｇ）のアセトニトリル（０．４０ ｍＬ）懸濁液にヨード酢酸エチル（１．９ μＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２ μＬ）を加え、８０℃で３０分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、メチル 4-[3-(4-{[2-(3-{[1-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル](エチル)スルファモイル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]ベンゾアートを含む粗生成物を得た。
（２）前記（１）で得られたメチル 4-[3-(4-{[2-(3-{[1-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル](エチル)スルファモイル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]ベンゾアートを含む粗生成物をテトラヒドロフラン（０．５０ ｍＬ）、メタノール（０．５０ ｍＬ）に溶かし、２．０ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．５０ ｍＬ）を加え、６５℃で１時間撹拌した。室温にて冷却後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（ＬＰ ｍｏｄｅ）で精製し、４−［３−（４−｛［２−（３−｛［１−（カルボキシメチル）ピペリジン−４−イル］（エチル）スルファモイル｝ベンズアミド）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）プロピル］安息香酸を得た。
（３）前記（２）で得られた４−［３−（４−｛［２−（３−｛［１−（カルボキシメチル）ピペリジン−４−イル］（エチル）スルファモイル｝ベンズアミド）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）プロピル］安息香酸をテトラヒドロフラン（０．５０ ｍＬ）に溶解し、２．０ ｍｏｌ／Ｌ塩酸（６．０ μＬ）を加えて減圧下溶媒を留去し、表題化合物（５．０ ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
Figure 2018083767
 (1) Methyl 4- (3- {4-[(2- {3- [ethyl (piperidin-4-yl) sulfamoyl] benzamide} -1H-indole-3-carbonyl) amino] phenyl} propyl) benzoate ( To a suspension of 5.6 mg) in acetonitrile (0.40 mL) were added ethyl iodoacetate (1.9 μL) and N, N-diisopropylethylamine (12 μL), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 30 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, and methyl 4- [3- (4-{[2- (3-{[1- (2-ethoxy-2-oxoethyl) piperidin-4-yl] (ethyl) sulfamoyl} benzamide) A crude product containing -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoate was obtained.
(2) Methyl 4- [3- (4-{[2- (3-{[1- (2-ethoxy-2-oxoethyl) piperidin-4-yl] (ethyl) sulfamoyl) obtained in (1) above } The crude product containing benzamido) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoate was dissolved in tetrahydrofuran (0.50 mL) and methanol (0.50 mL) to give 2.0 mol / L. Aqueous sodium hydroxide (0.50 mL) was added, and the mixture was stirred at 65 ° C. for 1 hr. After cooling at room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by preparative HPLC (LP mode) to give 4- [3- (4-{[2- (3-{[1- ( Carboxymethyl) piperidin-4-yl] (ethyl) sulfamoyl} benzamido) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid was obtained.
(3) 4- [3- (4-{[2- (3-{[1- (carboxymethyl) piperidin-4-yl] (ethyl) sulfamoyl} benzamide) -1H- obtained in (2) above] Indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid is dissolved in tetrahydrofuran (0.50 mL), 2.0 mol / L hydrochloric acid (6.0 μL) is added, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The title compound (5.0 mg) was obtained as a yellow amorphous.

実施例１−２６ メチル ４−［３−（４−｛［２−（３−｛［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）プロピル］ベンゾアート Example 1-26 Methyl 4- [3- (4-{[2- (3-{[{2-[(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] ethyl} (methyl) amino] methyl} benzamide)- 1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoate

Figure 2018083767
メチル ４−（３−｛４−［（２−｛３−［（メチルアミノ）メチル］ベンズアミド｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピル）ベンゾアート（０．１２ ｇ）、メチル（２−オキソエチル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１ ｇ）にクロロホルム（４．０ ｍＬ）、メタノール（０．４０ ｍＬ）、酢酸（８４ μＬ）を加え、５０℃で４５分間撹拌した後、室温で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．２２ ｇ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２．０ ｍＬ）を加え、クロロホルムで３回抽出した後、相分離カートリッジにより有機層を分離し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１→９５：５）で精製し、表題化合物（０．１２ ｇ）を黄色油状物質として得た。
Figure 2018083767
 Methyl 4- (3- {4-[(2- {3-[(methylamino) methyl] benzamide} -1H-indole-3-carbonyl) amino] phenyl} propyl) benzoate (0.12 g), methyl Chloroform (4.0 mL), methanol (0.40 mL), and acetic acid (84 μL) were added to tert-butyl (2-oxoethyl) carbamate (0.11 g), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 45 minutes. Sodium triacetoxyborohydride (0.22 g) was added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (2.0 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with chloroform. The organic layer was separated with a phase separation cartridge, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by OH type silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 99: 1 → 95: 5) to obtain the title compound (0.12 g) as a yellow oily substance.

実施例１−２７ ４−［３−（４−｛［２−（３−｛［｛２−［（３−カルボキシプロパノイル）（メチル）アミノ］エチル｝（プロピル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）プロピル］安息香酸 Example 1-27 4- [3- (4-{[2- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (propyl) amino] methyl} benzamide)- 1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid

Figure 2018083767
（１）メチル ４−｛３−［４−（｛２−［３−（｛［２−（４−エトキシ−４−オキソブタンアミド）エチル］アミノ｝メチル）ベンズアミド］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝アミノ）フェニル］プロピル｝ベンゾアート（２３ ｍｇ）のアセトニトリル（１．７ ｍＬ）溶液に、１−ヨードプロパン（０．１８ ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ ｍＬ）を加え、７５℃で５．５時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→０：１００）で精製し、メチル 4-{3-[4-({2-[3-({[2-(4-エトキシ-4-オキソブタンアミド)エチル](プロピル)アミノ}メチル)ベンズアミド]-1H-インドール-3-カルボニル}アミノ)フェニル]プロピル}ベンゾアート（１５ ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
（２）前記（１）で得られたメチル 4-{3-[4-({2-[3-({[2-(4-エトキシ-4-オキソブタンアミド)エチル](プロピル)アミノ}メチル)ベンズアミド]-1H-インドール-3-カルボニル}アミノ)フェニル]プロピル}ベンゾアート（１５ ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．０ ｍＬ）、メタノール（１．０ ｍＬ）に溶かし、１．０ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ ｍＬ）を加え、６５℃で７５分間撹拌した。室温にて冷却後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（ＮＭ ｍｏｄｅ）で精製し、表題化合物（６．０ ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
Figure 2018083767
 (1) Methyl 4- {3- [4-({2- [3-({[2- (4-ethoxy-4-oxobutanamido) ethyl] amino} methyl) benzamide] -1H-indole-3- 1-iodopropane (0.18 g) and N, N-diisopropylethylamine (0.16 mL) were added to a solution of carbonyl} amino) phenyl] propyl} benzoate (23 mg) in acetonitrile (1.7 mL). And stirred at 75 ° C. for 5.5 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by OH-type silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 80: 20 → 0: 100) to give methyl 4- {3- [4-({2- [3-({[2- (4-Ethoxy-4-oxobutanamido) ethyl] (propyl) amino} methyl) benzamide] -1H-indole-3-carbonyl} amino) phenyl] propyl} benzoate (15 mg ) Was obtained as a yellow amorphous.
(2) Methyl 4- {3- [4-({2- [3-({[2- (4-ethoxy-4-oxobutanamido) ethyl] (propyl) amino} obtained in (1) above] Methyl) benzamide] -1H-indole-3-carbonyl} amino) phenyl] propyl} benzoate (15 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (1.0 mL) and methanol (1.0 mL) to obtain 1.0 mol / L. Aqueous sodium hydroxide solution (1.0 mL) was added, and the mixture was stirred at 65 ° C. for 75 minutes. After cooling at room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by preparative HPLC (NM mode) to obtain the title compound (6.0 mg) as a yellow amorphous.

実施例１−２８ ４−（３−｛４−［（２−｛３−［エチル（１−スルファモイルピペリジン−４−イル）スルファモイル］ベンズアミド｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピル）安息香酸 Example 1-28 4- (3- {4-[(2- {3- [Ethyl (1-sulfamoylpiperidin-4-yl) sulfamoyl] benzamide} -1H-indole-3-carbonyl) amino] phenyl } Propyl) benzoic acid

Figure 2018083767
（１）メチル ４−（３−｛４−［（２−｛３−［エチル（ピペリジン−４−イル）スルファモイル］ベンズアミド｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピル）ベンゾアート（８．３ ｍｇ）のクロロホルム（１．０ ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３２ μＬ）、（クロロスルホニル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（２０ ｍｇ）を加え、室温で１５分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、メチル 4-(3-{4-[(2-{3-[{1-[(tert-ブトキシカルボニル)スルファモイル]ピペリジン-4-イル}(エチル)スルファモイル]ベンズアミド}-1H-インドール-3-カルボニル)アミノ]フェニル}プロピル)ベンゾアートを含む粗生成物を得た。
（２）前記（１）で得られたメチル 4-(3-{4-[(2-{3-[{1-[(tert-ブトキシカルボニル)スルファモイル]ピペリジン-4-イル}(エチル)スルファモイル]ベンズアミド}-1H-インドール-3-カルボニル)アミノ]フェニル}プロピル)ベンゾアートを含む粗生成物をクロロホルム（０．３５ ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．０ ｍＬ）を加え、室温で１５分間撹拌した。減圧下溶媒を留去した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した後、相分離カートリッジにより有機層を分離し、減圧下溶媒を留去することでメチル 4-(3-{4-[(2-{3-[エチル(1-スルファモイルピペリジン-4-イル)スルファモイル]ベンズアミド}-1H-インドール-3-カルボニル)アミノ]フェニル}プロピル)ベンゾアートを含む粗生成物を得た。
（３）前記（２）で得られたメチル 4-(3-{4-[(2-{3-[エチル(1-スルファモイルピペリジン-4-イル)スルファモイル]ベンズアミド}-1H-インドール-3-カルボニル)アミノ]フェニル}プロピル)ベンゾアートを含む粗生成物のテトラヒドロフラン（１．０ ｍＬ）、メタノール（１．３ ｍＬ）混合溶液に１．０ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ ｍＬ）を加え、６５℃で４５分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（ＬＰ ｍｏｄｅ）で精製し、表題化合物（１．１ ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
Figure 2018083767
 (1) Methyl 4- (3- {4-[(2- {3- [ethyl (piperidin-4-yl) sulfamoyl] benzamide} -1H-indole-3-carbonyl) amino] phenyl} propyl) benzoate ( To a solution of 8.3 mg) in chloroform (1.0 mL) were added triethylamine (32 μL) and tert-butyl (chlorosulfonyl) carbamate (20 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, and methyl 4- (3- {4-[(2- {3-[{1-[(tert-butoxycarbonyl) sulfamoyl] piperidin-4-yl} (ethyl) sulfamoyl] benzamide)} A crude product containing -1H-indole-3-carbonyl) amino] phenyl} propyl) benzoate was obtained.
(2) Methyl 4- (3- {4-[(2- {3-[{1-[(tert-butoxycarbonyl) sulfamoyl] piperidin-4-yl} (ethyl) sulfamoyl) obtained in (1) above ] Benzamide} -1H-indole-3-carbonyl) amino] phenyl} propyl) benzoate was dissolved in chloroform (0.35 mL), trifluoroacetic acid (1.0 mL) was added, and room temperature For 15 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted 3 times with chloroform. A crude product containing-{3- [ethyl (1-sulfamoylpiperidin-4-yl) sulfamoyl] benzamide} -1H-indole-3-carbonyl) amino] phenyl} propyl) benzoate was obtained.
(3) Methyl 4- (3- {4-[(2- {3- [ethyl (1-sulfamoylpiperidin-4-yl) sulfamoyl] benzamide} -1H-indole-) obtained in (2) above A crude product containing 3-carbonyl) amino] phenyl} propyl) benzoate in a mixed solution of tetrahydrofuran (1.0 mL) and methanol (1.3 mL) was added with a 1.0 mol / L sodium hydroxide aqueous solution (1.0 mL). mL) was added and stirred at 65 ° C. for 45 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by preparative HPLC (LP mode) to obtain the title compound (1.1 mg) as a yellow amorphous.

実施例１−２９ １−［｛４−［（２−｛［（３−｛［３−（｛４−［３−（４−カルボキシフェニル）プロピル］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルバモイル｝フェニル）メチル］（ペンタン−３−イル）アミノ｝エチル）（メチル）アミノ］−４−オキソブタノイル｝（メチル）アミノ］−１−デオキシ−Ｄ−グルシトール Example 1-29 1-[{4-[(2-{[(3-{[3-({4- [3- (4-carboxyphenyl) propyl] phenyl} carbamoyl) -1H-indole-2- Yl] carbamoyl} phenyl) methyl] (pentan-3-yl) amino} ethyl) (methyl) amino] -4-oxobutanoyl} (methyl) amino] -1-deoxy-D-glucitol

Figure 2018083767
（１）４−［｛２−［｛［３−（｛３−［（４−｛３−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］プロピル｝フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルバモイル）フェニル］メチル｝（ペンタン−３−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−４−オキソブタン酸（０．１２ ｇ）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール（７０ ｍｇ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸（０．１５ ｇ）のアセトニトリル（５．０ ｍＬ）懸濁液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ ｍＬ）を加え、室温で１１時間撹拌した。反応液に水（１０ ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ ｍＬ）で抽出した後、水層をさらに酢酸エチル（１０ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１→８５：１５）で精製し、1-デオキシ-1-[{4-[{2-[{[3-({3-[(4-{3-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]プロピル}フェニル)カルバモイル]-1H-インドール-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタノイル}(メチル)アミノ]-D-グルシトール（０．１４ ｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
（２）前記（１）で得られた1-デオキシ-1-[{4-[{2-[{[3-({3-[(4-{3-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]プロピル}フェニル)カルバモイル]-1H-インドール-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタノイル}(メチル)アミノ]-D-グルシトール（０．１４ ｇ）をテトラヒドロフラン（１５ ｍＬ）に溶解し、２．０ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１５ ｍＬ）を加え、４５℃で７時間、さらに室温で１３時間撹拌した。室温にて冷却後、氷冷下、反応液にギ酸（１．２ ｍＬ）を加えてｐＨ＝５とし、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を水で洗浄し、デカンテーションにより上澄み液を除去した。残った不溶物を分取ＨＰＬＣ（ＮＭ ｍｏｄｅ）で精製し、表題化合物（２６ ｍｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
Figure 2018083767
 (1) 4-[{2-[{[3-({3-[(4- {3- [4- (methoxycarbonyl) phenyl] propyl} phenyl) carbamoyl] -1H-indol-2-yl} carbamoyl ) Phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid (0.12 g), 1-deoxy-1- (methylamino) -D-glucitol (70 mg) ), O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphoric acid (0.15 g) in acetonitrile (5.0 mL) suspension N, N-diisopropylethylamine (0.12 mL) was added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 11 hours. Water (10 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (15 mL). The aqueous layer was further extracted with ethyl acetate (10 mL). The organic layers were combined, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by OH-type silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 99: 1 → 85: 15) to give 1-deoxy-1-[{4-[{2- [{[3-({3-[(4- {3- [4- (methoxycarbonyl) phenyl] propyl} phenyl) carbamoyl] -1H-indol-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentane-3 -Iyl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoyl} (methyl) amino] -D-glucitol (0.14 g) was obtained as a pale yellow amorphous.
(2) 1-deoxy-1-[{4-[{2-[{[3-({3-[(4- {3- [4- (methoxycarbonyl) phenyl]] obtained in (1) above Propyl} phenyl) carbamoyl] -1H-indol-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoyl} (methyl) amino]- D-glucitol (0.14 g) was dissolved in tetrahydrofuran (15 mL), 2.0 mol / L sodium hydroxide aqueous solution (15 mL) was added, and the mixture was stirred at 45 ° C. for 7 hours and further at room temperature for 13 hours. After cooling at room temperature, formic acid (1.2 mL) was added to the reaction solution under ice cooling to pH = 5, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was washed with water, and the supernatant was removed by decantation. The remaining insoluble matter was purified by preparative HPLC (NM mode) to obtain the title compound (26 mg) as a pale yellow amorphous.

実施例１−３０ メチル ４−［３−（４−｛［２−（３−｛［（２−｛メチル［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１，３，４，５−テトラヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボニル］アミノ｝エチル）（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）プロピル］ベンゾアート Example 1-30 Methyl 4- [3- (4-{[2- (3-{[(2- {Methyl [(1S, 3R, 4S, 5R) -1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane -1-carbonyl] amino} ethyl) (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamido) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoate

Figure 2018083767
メチル ４−｛３−［４−（｛２−［３−（｛［２−（メチルアミノ）エチル］（ペンタン−３−イル）アミノ｝メチル）ベンズアミド］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝アミノ）フェニル］プロピル｝ベンゾアート（２０ ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ ｍＬ）溶液に（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１，３，４，５−テトラヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸（１１ ｍｇ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸（２２ ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５ μＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、相分離カートリッジにより有機層を分離し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（ＮＭ ｍｏｄｅ）で精製し、表題化合物（３．０ ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
Figure 2018083767
 Methyl 4- {3- [4-({2- [3-({[2- (methylamino) ethyl] (pentan-3-yl) amino} methyl) benzamide] -1H-indole-3-carbonyl} amino ) Phenyl] propyl} benzoate (20 mg) in N, N-dimethylformamide (1.0 mL) in (1S, 3R, 4S, 5R) -1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1- Carboxylic acid (11 mg), O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphoric acid (22 mg), N, N-diisopropylethylamine (15 μL) was added and stirred at room temperature for 30 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was separated using a phase separation cartridge, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by preparative HPLC (NM mode) to give the title compound (3.0 mg) as a yellow amorphous.

実施例１−３１ ４−［３−（４−｛［２−（３−｛［（２−｛メチル［（４−スルファモイルフェニル）カルバモイル］アミノ｝エチル）（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）プロピル］安息香酸 Example 1-31 4- [3- (4-{[2- (3-{[(2- {Methyl [(4-sulfamoylphenyl) carbamoyl] amino} ethyl) (pentan-3-yl) amino ] Methyl} benzamide) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid

Figure 2018083767
（１）メチル ４−｛３−［４−（｛２−［３−（｛［２−（メチルアミノ）エチル］（ペンタン−３−イル）アミノ｝メチル）ベンズアミド］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝アミノ）フェニル］プロピル｝ベンゾアート（３０ ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ ｍＬ）溶液に塩化 ４−（クロロスルホニル）フェニルイソシアナート（９．５ ｍｇ）を加え、室温で５分間撹拌した。次いで７．０ ｍｏｌ／Ｌアンモニア メタノール溶液（６２ μＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、相分離カートリッジにより有機層を分離し、減圧下溶媒を留去し、メチル 4-[3-(4-{[2-(3-{[(2-{メチル[(4-スルファモイルフェニル)カルバモイル]アミノ}エチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]ベンゾアートを含む粗生成物（４０ ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
（２）前記（１）で得られたメチル 4-[3-(4-{[2-(3-{[(2-{メチル[(4-スルファモイルフェニル)カルバモイル]アミノ}エチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]ベンゾアートを含む粗生成物（４０ ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ ｍＬ）、メタノール（１．０ ｍＬ）混合溶液に４．０ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．１１ ｍＬ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（ＮＭ ｍｏｄｅ）で精製し、表題化合物（２０ ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
Figure 2018083767
 (1) Methyl 4- {3- [4-({2- [3-({[2- (methylamino) ethyl] (pentan-3-yl) amino} methyl) benzamide] -1H-indole-3- To a solution of carbonyl} amino) phenyl] propyl} benzoate (30 mg) in tetrahydrofuran (1.0 mL) was added 4- (chlorosulfonyl) phenyl isocyanate (9.5 mg) and stirred at room temperature for 5 minutes. Then 7.0 mol / L ammonia methanol solution (62 μL) was added and stirred at room temperature overnight. After adding water to the reaction solution and extracting with chloroform, the organic layer was separated with a phase separation cartridge, the solvent was distilled off under reduced pressure, and methyl 4- [3- (4-{[2- (3-{[( 2- {methyl [(4-sulfamoylphenyl) carbamoyl] amino} ethyl) (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamido) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoate A crude product containing (40 mg) was obtained as a yellow amorphous.
(2) Methyl 4- [3- (4-{[2- (3-{[(2- {Methyl [(4-sulfamoylphenyl) carbamoyl] amino} ethyl) () obtained in the above (1) Pentan-3-yl) amino] methyl} benzamido) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoate crude product (40 mg) in tetrahydrofuran (1.0 mL), methanol (1 To the mixed solution, 4.0 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (0.11 mL) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 3 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by preparative HPLC (NM mode) to obtain the title compound (20 mg) as a colorless amorphous.

実施例１−３２ ４−［３−（４−｛［２−（３−｛［（２−｛メチル［（３−スルファモイルフェニル）カルバモイル］アミノ｝エチル）（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）プロピル］安息香酸 Example 1-32 4- [3- (4-{[2- (3-{[(2- {Methyl [(3-sulfamoylphenyl) carbamoyl] amino} ethyl) (pentan-3-yl) amino ] Methyl} benzamide) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid

Figure 2018083767
（１）メチル ４−｛３−［４−（｛２−［３−（｛［２−（メチルアミノ）エチル］（ペンタン−３−イル）アミノ｝メチル）ベンズアミド］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝アミノ）フェニル］プロピル｝ベンゾアート（４０ ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．０ ｍＬ）溶液に（３−スルファモイルフェニル）カルバミン酸 ４−ニトロフェニル（２０ ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液、トリエチルアミン（１６ μＬ）を加え、室温で１０分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルで溶かし、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、メチル 4-[3-(4-{[2-(3-{[(2-{メチル[(3-スルファモイルフェニル)カルバモイル]アミノ}エチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]ベンゾアートを含む粗生成物を得た。
（２）前記（１）で得られたメチル 4-[3-(4-{[2-(3-{[(2-{メチル[(3-スルファモイルフェニル)カルバモイル]アミノ}エチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]ベンゾアートを含む粗生成物のテトラヒドロフラン（１．０ ｍＬ）、メタノール（１．０ ｍＬ）混合溶液に４．０ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．１４ ｍＬ）を加え、６０℃で６時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（ＮＭ ｍｏｄｅ）で精製し、表題化合物（３６ ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
Figure 2018083767
 (1) Methyl 4- {3- [4-({2- [3-({[2- (methylamino) ethyl] (pentan-3-yl) amino} methyl) benzamide] -1H-indole-3- Carbonyl} amino) phenyl] propyl} benzoate (40 mg) in tetrahydrofuran (2.0 mL) was added to a solution of 4-nitrophenyl (3-sulfamoylphenyl) carbamate (20 mg) in tetrahydrofuran, triethylamine (16 μL). ) And stirred at room temperature for 10 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and methyl 4- [3- (4-{[2- (3-{[(2- {methyl [(3-sulfamoylphenyl) carbamoyl] amino} ethyl) (pentane-3 A crude product containing -yl) amino] methyl} benzamido) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoate was obtained.
(2) Methyl 4- [3- (4-{[2- (3-{[(2- {Methyl [(3-sulfamoylphenyl) carbamoyl] amino} ethyl) () obtained in the above (1) Pentane-3-yl) amino] methyl} benzamido) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoate crude product tetrahydrofuran (1.0 mL), methanol (1.0 mL) To the mixed solution was added 4.0 mol / L sodium hydroxide aqueous solution (0.14 mL), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 6 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by preparative HPLC (NM mode) to obtain the title compound (36 mg) as a colorless amorphous.

実施例２−１ ６−クロロ−３−｛３−［（モルホリン−４−イル）メチル］ベンズアミド｝−Ｎ−フェニルピリジン−２−カルボキサミド Example 2-1 6-chloro-3- {3-[(morpholin-4-yl) methyl] benzamide} -N-phenylpyridine-2-carboxamide

Figure 2018083767
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−フェニル−ピリジン−２−カルボキサミド（３８ ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５１ ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（４．４ ｍｇ）を加え室温にて１５分間攪拌後、３−（モルホリノメチル）ベンゾイル クロリド塩酸塩（５１ ｍｇ）を加え室温にて１６時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣を分取ＬＣＭＳ（ＮＭ ｍｏｄｅ）にて精製し、表題化合物（３０ ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
Figure 2018083767
 To a solution of 3-amino-6-chloro-N-phenyl-pyridine-2-carboxamide (38 mg) in N, N-dimethylformamide (0.51 mL), sodium hydride (4.4 mg) was added and brought to room temperature. After stirring for 15 minutes, 3- (morpholinomethyl) benzoyl chloride hydrochloride (51 mg) was added and stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by preparative LCMS (NM mode) to give the title compound (30 mg) as a colorless amorphous.

実施例２−２ ４−［２−（４−｛［３−（３−｛［｛２−［（３−カルボキシプロパノイル）（メチル）アミノ］エチル｝（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝フェニル）エチル］安息香酸 Example 2-2 4- [2- (4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl) } Benzamido) -6- (piperidin-1-yl) pyridin-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoic acid

Figure 2018083767
４−［２−［４−［［３−［［３−［［２−［３−カルボキシプロパノイル（メチル）アミノ］エチル−（１−エチルプロピル）アミノ］メチル］ベンゾイル］アミノ］−６−クロロ−ピリジン−２−カルボニル］アミノ］フェニル］エチル］安息香酸（３０ ｍｇ）にピペリジン（１．０ ｍＬ）を加えマイクロウェーブ照射下、１００℃で３０分間撹拌した。分取ＨＰＬＣ（ＬＭ ｍｏｄｅ）にて精製し、表題化合物（２３ ｍｇ）を黄色固体として得た。
Figure 2018083767
 4- [2- [4-[[3-[[3-[[2- [3-Carboxypropanoyl (methyl) amino] ethyl- (1-ethylpropyl) amino] methyl] benzoyl] amino] -6- Piperidine (1.0 mL) was added to chloro-pyridine-2-carbonyl] amino] phenyl] ethyl] benzoic acid (30 mg), and the mixture was stirred at 100 ° C. for 30 minutes under microwave irradiation. Purification by preparative HPLC (LM mode) gave the title compound (23 mg) as a yellow solid.

実施例２−３ ４−（２−｛４−［（６−クロロ−３−｛３−［２１−ヒドロキシ−５−メチル−６，９−ジオキソ−２−（ペンタン−３−イル）−１３，１６，１９−トリオキサ−２，５，１０−トリアザヘンイコサン−１−イル］ベンズアミド｝ピリジン−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）安息香酸 Example 2-3 4- (2- {4-[(6-Chloro-3- {3- [21-hydroxy-5-methyl-6,9-dioxo-2- (pentan-3-yl) -13 , 16,19-Trioxa-2,5,10-triazahenicosan-1-yl] benzamide} pyridine-2-carbonyl) amino] phenyl} ethyl) benzoic acid

Figure 2018083767
（１）４−［２−［４−［［６−クロロ−３−［［３−［［１−エチルプロピル−［２−［［４−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］−４−オキソ−ブタノイル］−メチル−アミノ］エチル］アミノ］メチル］ベンゾイル］アミノ］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］フェニル］エチル］安息香酸 ｔｅｒｔ−ブチル（６０ ｍｇ）のクロロホルム（２．０ ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２．０ ｍＬ）を加え室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、４−［２−［４−［［６−クロロ−３−［［３−［［１−エチルプロピル−［２−［メチル−［４−オキソ−４−［２−［２−［２−［２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）オキシエトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］ブタノイル］アミノ］エチル］アミノ］メチル］ベンゾイル］アミノ］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］フェニル］エチル］安息香酸を含む粗生成物を得た。
（２）前記（１）で得られた４−［２−［４−［［６−クロロ−３−［［３−［［１−エチルプロピル−［２−［メチル−［４−オキソ−４−［２−［２−［２−［２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）オキシエトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］ブタノイル］アミノ］エチル］アミノ］メチル］ベンゾイル］アミノ］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］フェニル］エチル］安息香酸を含む粗成生物をテトラヒドロフラン（１．０ ｍＬ）に溶解し１．０ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ ｍＬ）を加え室温にて１時間攪拌した。減圧下濃縮後残渣を分取ＨＰＬＣ（ＬＰ ｍｏｄｅ）にて精製し表題化合物（３５ ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
Figure 2018083767
 (1) 4- [2- [4-[[6-Chloro-3-[[3-[[1-ethylpropyl- [2-[[4- [2- [2- [2- (2-hydroxy Ethoxy) ethoxy] ethoxy] ethylamino] -4-oxo-butanoyl] -methyl-amino] ethyl] amino] methyl] benzoyl] amino] pyridine-2-carbonyl] amino] phenyl] ethyl] benzoic acid tert-butyl (60 mg) in chloroform (2.0 mL) was added trifluoroacetic acid (2.0 mL), and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and 4- [2- [4-[[6-chloro-3-[[3-[[1-ethylpropyl- [2- [methyl- [4-oxo-4- [2] -[2- [2- [2- (2,2,2-trifluoroacetyl) oxyethoxy] ethoxy] ethoxy] ethylamino] butanoyl] amino] ethyl] amino] methyl] benzoyl] amino] pyridine-2-carbonyl A crude product containing [amino] phenyl] ethyl] benzoic acid was obtained.
(2) 4- [2- [4-[[6-Chloro-3-[[3-[[1-ethylpropyl- [2- [methyl- [4-oxo-4]] obtained in (1) above. -[2- [2- [2- [2- (2,2,2-trifluoroacetyl) oxyethoxy] ethoxy] ethoxy] ethylamino] butanoyl] amino] ethyl] amino] methyl] benzoyl] amino] pyridine- The crude product containing 2-carbonyl] amino] phenyl] ethyl] benzoic acid was dissolved in tetrahydrofuran (1.0 mL), 1.0 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (1.0 mL) was added, and 1 at room temperature. Stir for hours. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by preparative HPLC (LP mode) to give the title compound (35 mg) as a colorless amorphous.

実施例２−４ ４−［２−（４−｛［３−｛３−［（ｔｒａｎｓ−４−カルボキシシクロヘキシル）（エチル）スルファモイル］ベンズアミド｝−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝フェニル）エチル］安息香酸 Example 2-4 4- [2- (4-{[3- {3-[(trans-4-carboxycyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzamide} -6- (piperidin-1-yl) pyridine-2- Carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoic acid

Figure 2018083767
４−［［３−［［２−［［４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニル）エチル］フェニル］カルバモイル］−６−（１−ピペリジル）−３−ピリジル］カルバモイル］フェニル］スルホニル−エチル−アミノ］シクロヘキサンカルボン酸（３０ ｍｇ）のクロロホルム（１．０ ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．５０ ｍＬ）を加え室温にて３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＬＰ Ｍｏｄｅ）にて精製し、表題化合物（６．７ ｍｇ）を黄色固体として得た。
Figure 2018083767
 4-[[3-[[2-[[4- [2- (4-tert-Butoxycarbonylphenyl) ethyl] phenyl] carbamoyl] -6- (1-piperidyl) -3-pyridyl] carbamoyl] phenyl] sulfonyl -Ethyl-amino] cyclohexanecarboxylic acid (30 mg) in chloroform (1.0 mL) was added with trifluoroacetic acid (0.50 mL) and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by preparative HPLC (LP Mode) to give the title compound (6.7 mg) as a yellow solid.

実施例２−５ ４−｛２−［４−（｛３−［３−（エチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（２−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝スルファモイル）ベンズアミド］−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル｝アミノ）フェニル］エチル｝安息香酸 Example 2-5 4- {2- [4-({3- [3- (ethyl {trans-4-[(2- {2- [2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy] ethoxy} ethyl) carbamoyl) ] Cyclohexyl} sulfamoyl) benzamide] -6- (piperidin-1-yl) pyridine-2-carbonyl} amino) phenyl] ethyl} benzoic acid

Figure 2018083767
（１） ４−［［３−［［２−［［４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニル）エチル］フェニル］カルバモイル］−６−（１−ピペリジル）−３−ピリジル］カルバモイル］フェニル］スルホニル−エチル−アミノ］シクロヘキサンカルボン酸（１２０ ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ ｍＬ）溶液にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸（１３０ ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００ μＬ）及び２−［２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エタノール（５６ ｍｇ）を加え室温にて終夜攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル、ヘキサンで抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下濃縮を行い４−［２−［４−［［３−［［３−［エチル−［４−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］シクロヘキシル］スルファモイル］ベンゾイル］アミノ］−６−（１−ピペリジル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］フェニル］エチル］安息香酸 ｔｅｒｔ−ブチルを含む粗生成物を得た。
（２）前記（１）で得られた４−［２−［４−［［３−［［３−［エチル−［４−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］シクロヘキシル］スルファモイル］ベンゾイル］アミノ］−６−（１−ピペリジル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］フェニル］エチル］安息香酸 ｔｅｒｔ−ブチルを含む粗生成物をクロロホルム（２．０ ｍＬ）に溶解しトリフルオロ酢酸（１．０ ｍＬ）を加え室温にて１時間攪拌した。反応液に１．０ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１５ ｍＬ）及びクロロホルム（１０ ｍＬ）を加え室温にて３０分間攪拌した。有機層を分け減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＬＰ ｍｏｄｅ）にて精製し表題化合物（８１ ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
Figure 2018083767
 (1) 4-[[3-[[2-[[4- [2- (4-tert-Butoxycarbonylphenyl) ethyl] phenyl] carbamoyl] -6- (1-piperidyl) -3-pyridyl] carbamoyl] Phenyl] sulfonyl-ethyl-amino] cyclohexanecarboxylic acid (120 mg) in N, N-dimethylformamide (2.0 mL) was added O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′. , N′-Tetramethyluronium hexafluorophosphoric acid (130 mg), N, N-diisopropylethylamine (100 μL) and 2- [2- [2- (2-aminoethoxy) ethoxy] ethoxy] ethanol (56 mg ) And stirred at room temperature overnight. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate and hexane. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, 4- [2- [4-[[3-[[3- [ethyl- [4- [2- [2- [2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy] ethoxy] ethylcarbamoyl] cyclohexyl) was obtained. ] Sulfamoyl] benzoyl] amino] -6- (1-piperidyl) pyridine-2-carbonyl] amino] phenyl] ethyl] benzoate A crude product containing tert-butyl was obtained.
(2) 4- [2- [4-[[3-[[3- [Ethyl- [4- [2- [2- [2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy]] obtained in (1) above. Ethoxy] ethylcarbamoyl] cyclohexyl] sulfamoyl] benzoyl] amino] -6- (1-piperidyl) pyridine-2-carbonyl] amino] phenyl] ethyl] benzoate The crude product containing tert-butyl chloroform (2.0 mL) ), And trifluoroacetic acid (1.0 mL) was added, followed by stirring at room temperature for 1 hour. 1.0 mol / L sodium hydroxide aqueous solution (15 mL) and chloroform (10 mL) were added to the reaction liquid, and it stirred at room temperature for 30 minutes. The organic layer was separated and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC (LP mode) to give the title compound (81 mg) as a yellow amorphous.

実施例２−６ ４−［２−（４−｛［３−（３−｛［（２−｛メチル［４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル］アミノ｝エチル）（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝フェニル）エチル］安息香酸 Example 2-6 4- [2- (4-{[3- (3-{[(2- {Methyl [4-oxo-4- (piperidin-1-yl) butanoyl] amino} ethyl) (pentane- 3-yl) amino] methyl} benzamido) -6- (piperidin-1-yl) pyridin-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoic acid

Figure 2018083767
４−［２−［４−［［６−クロロ−３−［［３−［［１−エチルプロピル−［２−［［４−（メタンスルホンアミド）−４−オキソ−ブタノイル］−メチル−アミノ］エチル］アミノ］メチル］ベンゾイル］アミノ］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］フェニル］エチル］安息香酸（１５ ｍｇ）にピペリジン（１．０ ｍＬ）を加えマイクロウェーブ照射下、１４０℃で２時間撹拌した。減圧下濃縮後、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＬＰ ｍｏｄｅ）にて精製し、表題化合物（５．０ ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
Figure 2018083767
 4- [2- [4-[[6-Chloro-3-[[3-[[1-ethylpropyl- [2-[[4- (methanesulfonamido) -4-oxo-butanoyl] -methyl-amino Piperidine (1.0 mL) was added to [] ethyl] amino] methyl] benzoyl] amino] pyridine-2-carbonyl] amino] phenyl] ethyl] benzoic acid (15 mg) and stirred at 140 ° C. for 2 hours under microwave irradiation. did. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by preparative HPLC (LP mode) to give the title compound (5.0 mg) as a yellow amorphous.

実施例２−７ ４−（４−｛［３−（３−｛［｛２−［（３−カルボキシプロパノイル）（メチル）アミノ］エチル｝（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−６−クロロピリジン−２−カルボニル］アミノ｝フェノキシ）安息香酸 Example 2-7 4- (4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6-chloropyridine-2-carbonyl] amino} phenoxy) benzoic acid

Figure 2018083767
（１） ４−［４−［（３−アミノ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボニル）アミノ］フェノキシ］安息香酸メチル（３０ ｍｇ）のクロロホルム（２．０ ｍＬ）溶液にピリジン（６１ μＬ）及び４−［２−［（３−クロロカルボニルフェニル）メチル−（１−エチルプロピル）アミノ］エチル−メチル−アミノ］−４−オキソ−ブタン酸ベンジル（１１０ ｍｇ）を加え室温にて終夜攪拌後、還流攪拌を５時間行った。反応液を減圧下濃縮し４−［４−［［３−［［３−［［２−［（４−ベンジルオキシ−４−オキソ−ブタノイル）−メチル−アミノ］エチル−（１−エチルプロピル）アミノ］メチル］ベンゾイル］アミノ］−６−クロロ−ピリジン−２−カルボニル］アミノ］フェノキシ］安息香酸を含む粗生成物を得た。
（２）前記（１）で得られた４−［４−［［３−［［３−［［２−［（４−ベンジルオキシ−４−オキソ−ブタノイル）−メチル−アミノ］エチル−（１−エチルプロピル）アミノ］メチル］ベンゾイル］アミノ］−６−クロロ−ピリジン−２−カルボニル］アミノ］フェノキシ］安息香酸を含む粗生成物をテトラヒドロフラン（２．０ ｍＬ）に溶解し１．０ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ ｍＬ）を加え室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＮＭ ｍｏｄｅ）にて精製し、表題化合物（２０ ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
Figure 2018083767
 (1) 4- [4-[(3-Amino-6-chloro-pyridine-2-carbonyl) amino] phenoxy] methyl benzoate (30 mg) in chloroform (2.0 mL) in pyridine (61 μL) And 4- [2-[(3-chlorocarbonylphenyl) methyl- (1-ethylpropyl) amino] ethyl-methyl-amino] -4-oxo-butanoic acid benzyl (110 mg) was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was stirred at reflux for 5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to give 4- [4-[[3-[[3-[[2-[(4-benzyloxy-4-oxo-butanoyl) -methyl-amino] ethyl- (1-ethylpropyl)]. A crude product containing amino] methyl] benzoyl] amino] -6-chloro-pyridine-2-carbonyl] amino] phenoxy] benzoic acid was obtained.
(2) 4- [4-[[3-[[3-[[2-[(4-Benzyloxy-4-oxo-butanoyl) -methyl-amino] ethyl- (1) obtained in (1) above. -Ethylpropyl) amino] methyl] benzoyl] amino] -6-chloro-pyridine-2-carbonyl] amino] phenoxy] benzoic acid was dissolved in tetrahydrofuran (2.0 mL) and 1.0 mol / L Aqueous sodium hydroxide solution (1.0 mL) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by preparative HPLC (NM mode) to give the title compound (20 mg) as a pale yellow solid.

実施例２−８ ４−｛２−［４−（｛３−（３−｛［｛２−［（３−カルボキシプロパノイル）（メチル）アミノ］エチル｝（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−６−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ピリジン−２−カルボニル｝アミノ）フェニル］エチル｝安息香酸 Example 2-8 4- {2- [4-({3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl) } Benzamido) -6-[(3-hydroxypropyl) amino] pyridine-2-carbonyl} amino) phenyl] ethyl} benzoic acid

Figure 2018083767
４−［２−［４−［［３−［［３−［［２−［（４−ベンジルオキシ−４−オキソ−ブタノイル）−メチル−アミノ］エチル−（１−エチルプロピル）アミノ］メチル］ベンゾイル］アミノ］−６−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］フェニル］エチル］安息香酸（１６ ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ ｍＬ）及びメタノール（０．２０ ｍＬ）溶液に１．０ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え室温で３時間攪拌した。分取ＨＰＬＣ（ＮＭ ｍｏｄｅ）にて精製し表題化合物（１１ ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
Figure 2018083767
 4- [2- [4-[[3-[[3-[[2-[(4-Benzyloxy-4-oxo-butanoyl) -methyl-amino] ethyl- (1-ethylpropyl) amino] methyl] Benzoyl] amino] -6- (2-oxo-1,3-oxazinan-3-yl) pyridin-2-carbonyl] amino] phenyl] ethyl] benzoic acid (16 mg) in tetrahydrofuran (1.0 mL) and methanol (0.20 mL) To the solution was added 1.0 mol / L aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Purification by preparative HPLC (NM mode) gave the title compound (11 mg) as a pale yellow solid.

実施例２−９ ｔｒａｎｓ−４−［（３−｛［２−（｛４−［２−（４−カルバモイルフェニル）エチル］フェニル｝カルバモイル）−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］カルバモイル｝ベンゼン−１−スルホニル）（エチル）アミノ］シクロヘキサン−１−カルボン酸 Example 2-9 trans-4-[(3-{[2-({4- [2- (4-carbamoylphenyl) ethyl] phenyl} carbamoyl) -6- (piperidin-1-yl) pyridine-3- Yl] carbamoyl} benzene-1-sulfonyl) (ethyl) amino] cyclohexane-1-carboxylic acid

Figure 2018083767
（１） ４−［２−［４−［［３−［［３−［エチル−（４−メトキシカルボニルシクロヘキシル）スルファモイル］ベンゾイル］アミノ］−６−（１−ピペリジル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］フェニル］エチル］安息香酸（３０ ｍｇ）のメタノール（０．５０ ｍＬ）溶液に４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（１６ ｍｇ）、塩化アンモニウム（６．０ ｍｇ）及びトリエチルアミン（１６ μＬ）を加え室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、酢酸エチル及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え有機層を分け、無水硫酸ナトリウム乾燥を行い、減圧下濃縮し、４−［［３−［［２−［［４−［２−（４−カルバモイルフェニル）エチル］フェニル］カルバモイル］−６−（１−ピペリジル）−３−ピリジル］カルバモイル］フェニル］スルホニル−エチル−アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチルを含む粗生成物を得た。
（２）前記（１）で得られた４−［［３−［［２−［［４−［２−（４−カルバモイルフェニル）エチル］フェニル］カルバモイル］−６−（１−ピペリジル）−３−ピリジル］カルバモイル］フェニル］スルホニル−エチル−アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチルを含む粗成生物をテトラヒドロフラン（０．５０ ｍＬ）及びメタノール（０．５０ ｍＬ）に溶解し１．０ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．１９ ｍＬ）を加え室温にて３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣を分取ＬＣＭＳ（ＬＰ ｍｏｄｅ）にて精製し表題化合物（１２ ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
Figure 2018083767
 (1) 4- [2- [4-[[3-[[3- [Ethyl- (4-methoxycarbonylcyclohexyl) sulfamoyl] benzoyl] amino] -6- (1-piperidyl) pyridine-2-carbonyl] amino ] [Phenyl] ethyl] benzoic acid (30 mg) in methanol (0.50 mL) in 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride. (16 mg), ammonium chloride (6.0 mg) and triethylamine (16 μL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate and saturated aqueous ammonium chloride solution were added, the organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and 4-[[3-[[2-[[4- [2 A crude product containing methyl-(4-carbamoylphenyl) ethyl] phenyl] carbamoyl] -6- (1-piperidyl) -3-pyridyl] carbamoyl] phenyl] sulfonyl-ethyl-amino] cyclohexanecarboxylate was obtained.
(2) 4-[[3-[[2-[[4- [2- (4-Carbamoylphenyl) ethyl] phenyl] carbamoyl] -6- (1-piperidyl) -3 obtained in (1) above A crude product containing methyl-pyridyl] carbamoyl] phenyl] sulfonyl-ethyl-amino] cyclohexanecarboxylate was dissolved in tetrahydrofuran (0.50 mL) and methanol (0.50 mL) to give 1.0 mol / L sodium hydroxide. Aqueous solution (0.19 mL) was added and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by preparative LCMS (LP mode) to give the title compound (12 mg) as a yellow amorphous.

実施例２−１０ ３−｛３−［（ｔｒａｎｓ−４−カルバモイルシクロヘキシル）（エチル）スルファモイル］ベンズアミド｝−Ｎ−｛４−［２−（４−カルバモイルフェニル）エチル］フェニル｝−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド Example 2-10 3- {3-[(trans-4-carbamoylcyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzamide} -N- {4- [2- (4-carbamoylphenyl) ethyl] phenyl} -6- (piperidine -1-yl) pyridine-2-carboxamide

Figure 2018083767
４−［２−［４−［［３−［［３−［（４−カルボキシシクロヘキシル）−エチル−スルファモイル］ベンゾイル］アミノ］−６−（１−ピペリジル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］フェニル］エチル］安息香酸（１６ ｍｇ）テトラヒドロフラン（０．２５ ｍＬ）及びメタノール（０．２５ ｍＬ）溶液に４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（１７ ｍｇ）、塩化アンモニウム（３．２ ｍｇ）及びトリエチルアミン（１７ μＬ）を加え室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣を分取ＬＣＭＳ（ＬＰ ｍｏｄｅ）にて精製し、表題化合物（１２ ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
Figure 2018083767
 4- [2- [4-[[3-[[3-[(4-Carboxycyclohexyl) -ethyl-sulfamoyl] benzoyl] amino] -6- (1-piperidyl) pyridine-2-carbonyl] amino] phenyl] Ethyl] benzoic acid (16 mg) in tetrahydrofuran (0.25 mL) and methanol (0.25 mL) solution in 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methyl Morpholinium chloride (17 mg), ammonium chloride (3.2 mg) and triethylamine (17 μL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by preparative LCMS (LP mode) to give the title compound (12 mg) as a yellow amorphous.

実施例２−１１ ｔｒａｎｓ−４−［（３−｛［２−（｛４−［２−（４−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル］カルバモイル｝フェニル）エチル］フェニル｝カルバモイル）−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］カルバモイル｝ベンゼン−１−スルホニル）（エチル）アミノ］シクロヘキサン−１−カルボン酸、及び
ｔｒａｎｓ−４−［（３−｛［２−（｛４−［２−（４−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル］カルバモイル｝フェニル）エチル］フェニル｝カルバモイル）−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］カルバモイル｝ベンゼン−１−スルホニル）（エチル）アミノ］シクロヘキサン−１−カルボン酸 Example 2-11 trans-4-[(3-{[2-({4- [2- (4-{[(2S) -1-amino-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl] Carbamoyl} phenyl) ethyl] phenyl} carbamoyl) -6- (piperidin-1-yl) pyridin-3-yl] carbamoyl} benzene-1-sulfonyl) (ethyl) amino] cyclohexane-1-carboxylic acid, and trans-4 -[(3-{[2-({4- [2- (4-{[(1S) -1-carboxy-2-hydroxyethyl] carbamoyl} phenyl) ethyl] phenyl} carbamoyl) -6- (piperidine- 1-yl) pyridin-3-yl] carbamoyl} benzene-1-sulfonyl) (ethyl) amino] cyclohexane-1-carboxylic acid

Figure 2018083767
４−［［３−［［２−［［４−［２−［４−［［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−エチル］カルバモイル］フェニル］エチル］フェニル］カルバモイル］−６−（１−ピペリジル）−３−ピリジル］カルバモイル］フェニル］スルホニル−エチル−アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル（１５ ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．６０ ｍＬ）及びメタノール（０．１２ ｍＬ）溶液に４．０ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２９ μＬ）を加え室温にて４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＬＰ ｍｏｄｅ）にて精製し、ｔｒａｎｓ−４−［（３−｛［２−（｛４−［２−（４−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル］カルバモイル｝フェニル）エチル］フェニル｝カルバモイル）−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］カルバモイル｝ベンゼン−１−スルホニル）（エチル）アミノ］シクロヘキサン−１−カルボン酸（５．６ ｍｇ）を黄色固体として、ｔｒａｎｓ−４−［（３−｛［２−（｛４−［２−（４−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル］カルバモイル｝フェニル）エチル］フェニル｝カルバモイル）−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］カルバモイル｝ベンゼン−１−スルホニル）（エチル）アミノ］シクロヘキサン−１−カルボン酸（２．２ ｍｇ）を黄色固体として得た。
Figure 2018083767
 4-[[3-[[2-[[4- [2- [4-[[(1S) -2-amino-1- (hydroxymethyl) -2-oxo-ethyl] carbamoyl] phenyl] ethyl] phenyl ] Carbamoyl] -6- (1-piperidyl) -3-pyridyl] carbamoyl] phenyl] sulfonyl-ethyl-amino] cyclohexanecarboxylate (15 mg) in tetrahydrofuran (0.60 mL) and methanol (0.12 mL) To the solution was added 4.0 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (29 μL), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by preparative HPLC (LP mode), and trans-4-[(3-{[2-({4- [2- (4-{[(2S)- 1-amino-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl] carbamoyl} phenyl) ethyl] phenyl} carbamoyl) -6- (piperidin-1-yl) pyridin-3-yl] carbamoyl} benzene-1-sulfonyl ) (Ethyl) amino] cyclohexane-1-carboxylic acid (5.6 mg) as a yellow solid, trans-4-[(3-{[2-({4- [2- (4-{[(1S))]. -1-carboxy-2-hydroxyethyl] carbamoyl} phenyl) ethyl] phenyl} carbamoyl) -6- (piperidin-1-yl) pyridin-3-yl] carbamoyl} benzene-1-sulfoni ) (Ethyl) amino] cyclohexane-1-carboxylic acid (2.2 mg) as a yellow solid.

実施例２−１２ ４−［２−（４−｛［３−（３−｛［｛２−［（３−カルボキシプロパノイル）（メチル）アミノ］エチル｝（ペンタン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）−６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝フェニル）エチル］安息香酸 Example 2-12 4- [2- (4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl) } Benzamido) -6- (dimethylamino) pyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoic acid

Figure 2018083767
（１） ４−［２−［４−［［３−［［３−［［２−［（４−ベンジルオキシ−４−オキソ−ブタノイル）−メチル−アミノ］エチル−（１−エチルプロピル）アミノ］メチル］ベンゾイル］アミノ］−６−クロロ−ピリジン−２−カルボニル］アミノ］フェニル］エチル］安息香酸メチル（２８ ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１．０ ｍＬ）溶液に５０％Ｎ−メチルメタンアミン水溶液（０．３０ ｍＬ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（３．４ ｍｇ）、炭酸ナトリウム（６．８ ｍｇ）及びヨウ化銅（Ｉ）（３．１ ｍｇ）を加え１５０℃で３時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えトルエン、酢酸エチルにて抽出後、減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＮＭ ｍｏｄｅ）にて精製し、４−［２−［４−［［３−［［３−［［２−［（４−ベンジルオキシ−４−オキソ−ブタノイル）−メチル−アミノ］エチル−（１−エチルプロピル）アミノ］メチル］ベンゾイル］アミノ］−６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］フェニル］エチル］安息香酸を含む粗生成物を得た。
（２）前記（１）で得られた４−［２−［４−［［３−［［３−［［２−［（４−ベンジルオキシ−４−オキソ−ブタノイル）−メチル−アミノ］エチル−（１−エチルプロピル）アミノ］メチル］ベンゾイル］アミノ］−６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］フェニル］エチル］安息香酸を含む粗生成物をテトラヒドロフラン（１．０ ｍＬ）及びメタノール（０．３０ ｍＬ）に溶解し、１．０ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．３０ ｍＬ）を加え室温で終夜攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＮＭ ｍｏｄｅ）にて精製し、表題化合物（４．２ ｍｇ）を黄色固体として得た。
Figure 2018083767
 (1) 4- [2- [4-[[3-[[3-[[2-[(4-Benzyloxy-4-oxo-butanoyl) -methyl-amino] ethyl- (1-ethylpropyl) amino ] Methyl] benzoyl] amino] -6-chloro-pyridine-2-carbonyl] amino] phenyl] ethyl] methyl benzoate (28 mg) in dimethyl sulfoxide (1.0 mL) in 50% aqueous N-methylmethanamine solution. (0.30 mL), (1R, 2R) -N, N′-dimethyl-1,2-cyclohexanediamine (3.4 mg), sodium carbonate (6.8 mg) and copper (I) iodide (3 0.1 mg) and stirred at 150 ° C. for 3 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with toluene and ethyl acetate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC (NM mode) and 4- [2- [4-[[3-[[3-[[2-[(4-Benzyloxy-4-oxo-butanoyl) -methyl- A crude product containing amino] ethyl- (1-ethylpropyl) amino] methyl] benzoyl] amino] -6- (dimethylamino) pyridine-2-carbonyl] amino] phenyl] ethyl] benzoic acid was obtained.
(2) 4- [2- [4-[[3-[[3-[[2-[(4-Benzyloxy-4-oxo-butanoyl) -methyl-amino] ethyl] obtained in (1) above. The crude product containing-(1-ethylpropyl) amino] methyl] benzoyl] amino] -6- (dimethylamino) pyridine-2-carbonyl] amino] phenyl] ethyl] benzoic acid was added to tetrahydrofuran (1.0 mL) and It melt | dissolved in methanol (0.30 mL), 1.0 mol / L sodium hydroxide aqueous solution (0.30 mL) was added, and it stirred at room temperature all night. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by preparative HPLC (NM mode) to give the title compound (4.2 mg) as a yellow solid.

実施例２−１３ ４−［（２−｛［（３−｛［２−｛［４−（２−｛４−［（メタンスルホニル）カルバモイル］フェニル｝エチル）フェニル］カルバモイル｝−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］カルバモイル｝フェニル）メチル］（ペンタン−３−イル）アミノ｝エチル）（メチル）アミノ］−４−オキソブタン酸 Example 2-13 4-[(2-{[(3-{[2-{[4- (2- {4-[(Methanesulfonyl) carbamoyl] phenyl} ethyl) phenyl] carbamoyl} -6- (piperidine -1-yl) pyridin-3-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] (pentan-3-yl) amino} ethyl) (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid

Figure 2018083767
（１） ４−［２−［４−［［３−［［３−［［２−［（４−ベンジルオキシ−４−オキソ−ブタノイル）−メチル−アミノ］エチル−（１−エチルプロピル）アミノ］メチル］ベンゾイル］アミノ］−６−（１−ピペリジル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］フェニル］エチル］安息香酸（３０ ｍｇ）のクロロホルム（１７０ μＬ）溶液にメタンスルホンアミド（１３ ｍｇ）１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル） カルボジイミド 塩酸塩（３１ ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（２０ ｍｇ）を加え、６０℃で２０分間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えクロロホルムにて抽出した。有機層を減圧下濃縮し、４−［２−［１−エチルプロピル−［［３−［［２−［［４−［２−［４−（メチルスルホニルカルバモイル）フェニル］エチル］フェニル］カルバモイル］−６−（１−ピペリジル）−３−ピリジル］カルバモイル］フェニル］メチル］アミノ］エチル−メチル−アミノ］−４−オキソ−ブタン酸ベンジルを含む粗生成物を得た。
（２）前記（１）で得られた４−［２−［１−エチルプロピル−［［３−［［２−［［４−［２−［４−（メチルスルホニルカルバモイル）フェニル］エチル］フェニル］カルバモイル］−６−（１−ピペリジル）−３−ピリジル］カルバモイル］フェニル］メチル］アミノ］エチル−メチル−アミノ］−４−オキソ−ブタン酸ベンジルを含む粗生成物をテトラヒドロフラン（３４０ μＬ）及びメタノール（６７ μＬ）に溶解し、４．０ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（８４ μＬ）を加え室温にて２０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＬＰ ｍｏｄｅ）にて精製し、表題化合物（７．５ ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
Figure 2018083767
 (1) 4- [2- [4-[[3-[[3-[[2-[(4-Benzyloxy-4-oxo-butanoyl) -methyl-amino] ethyl- (1-ethylpropyl) amino ] Methyl] benzoyl] amino] -6- (1-piperidyl) pyridine-2-carbonyl] amino] phenyl] ethyl] benzoic acid (30 mg) in chloroform (170 μL) in methanesulfonamide (13 mg) 1- Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (31 mg) and N, N-dimethyl-4-aminopyridine (20 mg) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 20 min. An aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was concentrated under reduced pressure to give 4- [2- [1-ethylpropyl-[[3-[[2-[[4- [2- [4- (methylsulfonylcarbamoyl) phenyl] ethyl] phenyl] carbamoyl]. A crude product containing benzyl-6- (1-piperidyl) -3-pyridyl] carbamoyl] phenyl] methyl] amino] ethyl-methyl-amino] -4-oxo-butanoate was obtained.
(2) 4- [2- [1-Ethylpropyl-[[3-[[2-[[4- [2- [4- (methylsulfonylcarbamoyl) phenyl] ethyl] phenyl] obtained in (1) above. ] The crude product containing benzyl carbamoyl] -6- (1-piperidyl) -3-pyridyl] carbamoyl] phenyl] methyl] amino] ethyl-methyl-amino] -4-oxo-butanoate was added to tetrahydrofuran (340 μL) and It melt | dissolved in methanol (67 microliters), 4.0 mol / L sodium hydroxide aqueous solution (84 microliters) was added, and it stirred at room temperature for 20 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by preparative HPLC (LP mode) to give the title compound (7.5 mg) as a yellow amorphous.

実施例２−１４ ４−［（２−｛［（３−｛［２−｛［４−（｛［（４−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル］カルバモイル｝フェニル）メチル］（メチル）アミノ｝メチル）フェニル］カルバモイル｝−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル］カルバモイル｝フェニル）メチル］（ペンタン−３−イル）アミノ｝エチル）（メチル）アミノ］−４−オキソブタン酸 Example 2-14 4-[(2-{[(3-{[2-{[4-({[(4-{[(2S) -1-amino-3-hydroxy-1-oxopropane-2 -Yl] carbamoyl} phenyl) methyl] (methyl) amino} methyl) phenyl] carbamoyl} -6- (cyclopropylmethoxy) pyridin-3-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] (pentan-3-yl) amino} ethyl ) (Methyl) amino] -4-oxobutanoic acid

Figure 2018083767
（１） Ｎ−［２−［［３−［［２−［［４−［［［４−［［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−エチル］カルバモイル］フェニル］メチル−メチル−アミノ］メチル］フェニル］カルバモイル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］カルバモイル］フェニル］メチル−（１−エチルプロピル）アミノ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１８ ｍｇ）のクロロホルム（１．０ ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．０ ｍＬ）を加え室温で１．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、Ｎ−［４−［［［４−［［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−エチル］カルバモイル］フェニル］メチル−メチル−アミノ］メチル］フェニル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−３−［［３−［［１−エチルプロピル−［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ］メチル］ベンゾイル］アミノ］ピリジン−２−カルボキサミドを含む粗生成物を得た。
（２）前記（１）で得られたＮ−［４−［［［４−［［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−エチル］カルバモイル］フェニル］メチル−メチル−アミノ］メチル］フェニル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−３−［［３−［［１−エチルプロピル−［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ］メチル］ベンゾイル］アミノ］ピリジン−２−カルボキサミドを含む粗生成物をテトラヒドロフラン（２．０ ｍＬ）に溶解し無水コハク酸（４．０ ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５ μＬ）を加え室温で終夜攪拌した。減圧下濃縮後、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＮＭ ｍｏｄｅ）にて精製し、４−［２−［［３−［［２−［［４−［［［４−［［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３−カルボキシプロパノイルオキシメチル）−２−オキソ−エチル］カルバモイル］フェニル］メチル−メチル−アミノ］メチル］フェニル］カルバモイル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］カルバモイル］フェニル］メチル−（１−エチルプロピル）アミノ］エチル−メチル−アミノ］−４−オキソ−ブタン酸を含む粗生成物を得た。
（３）前記（２）で得られた４−［２−［［３−［［２−［［４−［［［４−［［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３−カルボキシプロパノイルオキシメチル）−２−オキソ−エチル］カルバモイル］フェニル］メチル−メチル−アミノ］メチル］フェニル］カルバモイル］−６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］カルバモイル］フェニル］メチル−（１−エチルプロピル）アミノ］エチル−メチル−アミノ］−４−オキソ−ブタン酸を含む粗生成物をテトラヒドロフラン（１．０ ｍＬ）及びメタノール（１．０ ｍＬ）に溶解し０℃にて４．０ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５３ μＬ）を加え３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＮＭ ｍｏｄｅ）にて精製し、表題化合物（１０ ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
Figure 2018083767
 (1) N- [2-[[3-[[2-[[4-[[[4-[[(1S) -2-Amino-1- (hydroxymethyl) -2-oxo-ethyl] carbamoyl] Phenyl] methyl-methyl-amino] methyl] phenyl] carbamoyl] -6- (cyclopropylmethoxy) -3-pyridyl] carbamoyl] phenyl] methyl- (1-ethylpropyl) amino] ethyl] -N-methyl-carbamic acid Trifluoroacetic acid (1.0 mL) was added to a solution of tert-butyl (18 mg) in chloroform (1.0 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give N- [4-[[[4-[[(1S) -2-amino-1- (hydroxymethyl) -2-oxo-ethyl] carbamoyl] phenyl] methyl-methyl-amino. ] Methyl] phenyl] -6- (cyclopropylmethoxy) -3-[[3-[[1-ethylpropyl- [2- (methylamino) ethyl] amino] methyl] benzoyl] amino] pyridine-2-carboxamide. A crude product containing was obtained.
(2) N- [4-[[[4-[[(1S) -2-amino-1- (hydroxymethyl) -2-oxo-ethyl] carbamoyl] phenyl] methyl- obtained in (1) above Methyl-amino] methyl] phenyl] -6- (cyclopropylmethoxy) -3-[[3-[[1-ethylpropyl- [2- (methylamino) ethyl] amino] methyl] benzoyl] amino] pyridine-2 -The crude product containing carboxamide was dissolved in tetrahydrofuran (2.0 mL), succinic anhydride (4.0 mg) and N, N-diisopropylethylamine (35 μL) were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by preparative HPLC (NM mode), and 4- [2-[[3-[[2-[[4-[[[4-[[(1S) -2-amino -1- (3-carboxypropanoyloxymethyl) -2-oxo-ethyl] carbamoyl] phenyl] methyl-methyl-amino] methyl] phenyl] carbamoyl] -6- (cyclopropylmethoxy) -3-pyridyl] carbamoyl] A crude product containing phenyl] methyl- (1-ethylpropyl) amino] ethyl-methyl-amino] -4-oxo-butanoic acid was obtained.
(3) 4- [2-[[3-[[2-[[4-[[[4-[[(1S) -2-Amino-1- (3-carboxypropatide) obtained in (2)]. Noyloxymethyl) -2-oxo-ethyl] carbamoyl] phenyl] methyl-methyl-amino] methyl] phenyl] carbamoyl] -6- (cyclopropylmethoxy) -3-pyridyl] carbamoyl] phenyl] methyl- (1-ethyl The crude product containing propyl) amino] ethyl-methyl-amino] -4-oxo-butanoic acid was dissolved in tetrahydrofuran (1.0 mL) and methanol (1.0 mL) and 4.0 mol / O at 0 ° C. L Aqueous sodium hydroxide solution (53 μL) was added and stirred for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by preparative HPLC (NM mode) to give the title compound (10 mg) as a colorless amorphous.

実施例２−１５ ４−［２−（４−｛［３−｛３−［８−メチル−２，２，４，７−テトラオキソ−１１−（ペンタン−３−イル）−２λ６−チア−３，８，１１−トリアザドデカン−１２−イル］ベンズアミド｝−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝フェニル）エチル］安息香酸 Example 2-15 4- [2- (4-{[3- {3- [8-methyl-2,2,4,7-tetraoxo-11- (pentan-3-yl) -2λ 6 -thia- 3,8,11-triazadodecan-12-yl] benzamido} -6- (piperidin-1-yl) pyridin-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoic acid

Figure 2018083767
（１） ４−［２−［［３−［［２−［［４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニル）エチル］フェニル］カルバモイル］−６−（１−ピペリジル）−３−ピリジル］カルバモイル］フェニル］メチル−（１−エチルプロピル）アミノ］エチル−メチル−アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（１７ ｍｇ）のアセトニトリル（０．５０ ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（３．６ ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５．７ ｍｇ）及びメタンスルホンアミド（２．３ ｍｇ）を加え６０℃で１時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加え飽和炭酸水素ナトリウムにて洗浄後、減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＬＰ ｍｏｄｅ）にて精製し、４−［２−［４−［［３−［［３−［［１−エチルプロピル−［２−［［４−（メタンスルホンアミド）−４−オキソ−ブタノイル］−メチル−アミノ］エチル］アミノ］メチル］ベンゾイル］アミノ］−６−（１−ピペリジル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］フェニル］エチル］安息香酸 ｔｅｒｔ−ブチルを含む粗生成物を得た。
（２）前記（１）で得られた４−［２−［４−［［３−［［３−［［１−エチルプロピル−［２−［［４−（メタンスルホンアミド）−４−オキソ−ブタノイル］−メチル−アミノ］エチル］アミノ］メチル］ベンゾイル］アミノ］−６−（１−ピペリジル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］フェニル］エチル］安息香酸 ｔｅｒｔ−ブチルを含む粗生成物をクロロホルム（０．１０ ｍＬ）に溶解後、トリフルオロ酢酸（０．１０ ｍＬ）を加え室温で１８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＬＰ ｍｏｄｅ）にて精製し、表題化合物（７．５ ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
Figure 2018083767
 (1) 4- [2-[[3-[[2-[[4- [2- (4-tert-Butoxycarbonylphenyl) ethyl] phenyl] carbamoyl] -6- (1-piperidyl) -3-pyridyl ] Carbamoyl] phenyl] methyl- (1-ethylpropyl) amino] ethyl-methyl-amino] -4-oxo-butanoic acid (17 mg) in acetonitrile (0.50 mL) in N, N-dimethyl-4- Aminopyridine (3.6 mg), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (5.7 mg) and methanesulfonamide (2.3 mg) were added and stirred at 60 ° C. for 1 hour. . Chloroform was added to the reaction solution, washed with saturated sodium bicarbonate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC (LP mode) and 4- [2- [4-[[3-[[3-[[1-ethylpropyl- [2-[[4- (methanesulfonamide)- 4-Oxo-butanoyl] -methyl-amino] ethyl] amino] methyl] benzoyl] amino] -6- (1-piperidyl) pyridine-2-carbonyl] amino] phenyl] ethyl] benzoic acid crude product containing tert-butyl I got a thing.
(2) 4- [2- [4-[[3-[[3-[[1-Ethylpropyl- [2-[[4- (methanesulfonamido) -4-oxo obtained in (1)] The crude product containing tert-butyl-butanoyl] -methyl-amino] ethyl] amino] methyl] benzoyl] amino] -6- (1-piperidyl) pyridine-2-carbonyl] amino] phenyl] ethyl] benzoate After dissolving in (0.10 mL), trifluoroacetic acid (0.10 mL) was added and stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by preparative HPLC (LP mode) to give the title compound (7.5 mg) as a yellow amorphous.

実施例３−１ 21-{[3-({3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}-22-エチル-18-メチル-14,17-ジオキソ-4,7,10-トリオキサ-13,18,21-トリアザテトラコサン-1-酸 Example 3-1 21-{[3-({3- [1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-2- Yl} carbamoyl) phenyl] methyl} -22-ethyl-18-methyl-14,17-dioxo-4,7,10-trioxa-13,18,21-triazatetracosane-1-acid

Figure 2018083767
tert-ブチル 21-{[3-({3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}-22-エチル-18-メチル-14,17-ジオキソ-4,7,10-トリオキサ-13,18,21-トリアザテトラコサン-1-オアート（０．２２ ｇ）をトリフルオロ酢酸（２．０ ｍＬ）に溶解し、室温にて３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＮＭ ｍｏｄｅ）にて精製し、表題化合物（０．１８ ｇ）を黄色アモルファスとして得た。
Figure 2018083767
 tert-butyl 21-{[3-({3- [1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl} Carbamoyl) phenyl] methyl} -22-ethyl-18-methyl-14,17-dioxo-4,7,10-trioxa-13,18,21-triazatetracosane-1-oate (0.22 g) Dissolved in trifluoroacetic acid (2.0 mL) and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by preparative HPLC (NM mode) to give the title compound (0.18 g) as a yellow amorphous.

実施例３−２ N-(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-[{trans-4-[(1-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル]シクロヘキシル}(エチル)スルファモイル]ベンズアミド塩酸塩 Example 3-2 N- [3- {1- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5,6,7 -Tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) -3-[{trans-4-[(1-{[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2-methyl-1-oxopropan-2-yl ) Carbamoyl] cyclohexyl} (ethyl) sulfamoyl] benzamide hydrochloride

Figure 2018083767
（１）trans-4-[{3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]ベンゼン-1-スルホニル}(エチル)アミノ]シクロヘキサン-1-カルボン酸（０．１５ ｇ）のアセトニトリル（５.０ ｍＬ）溶液に2-アミノ-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-メチル-プロパンアミド（４９ ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６６ μＬ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸（０．１１ ｇ）を加え、室温にて終夜攪拌した。減圧下溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、減圧下濃縮した。得られた残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２→８０：２０）にて精製し、N-(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-[{trans-4-[(1-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル]シクロヘキシル}(エチル)スルファモイル]ベンズアミドを得た。
（２）前記（１）で得られたN-(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-[{trans-4-[(1-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル]シクロヘキシル}(エチル)スルファモイル]ベンズアミドを酢酸エチル（２．０ ｍＬ）に溶解し、４．０ ｍｏｌ／Ｌ塩化水素 酢酸エチル溶液（０．５０ ｍＬ）を加え、室温にて１５分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣をヘキサンにて洗浄することで表題化合物（０．１１ ｇ）を黄色固体として得た。
Figure 2018083767
 (1) trans-4-[{3-[(3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4, 5,6,7-Tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] benzene-1-sulfonyl} (ethyl) amino] cyclohexane-1-carboxylic acid (0.15 g) in acetonitrile (5.0 mL) To the solution was added 2-amino-N- [2- (dimethylamino) ethyl] -2-methyl-propanamide (49 mg), N, N-diisopropylethylamine (66 μL), O- (7-azabenzotriazole-1 -Yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphoric acid (0.11 g) was added and stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed successively with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by OH type silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 98: 2 → 80: 20), and N- (3- {1- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl ] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) -3-[{trans-4-[(1- { [2- (Dimethylamino) ethyl] amino} -2-methyl-1-oxopropan-2-yl) carbamoyl] cyclohexyl} (ethyl) sulfamoyl] benzamide was obtained.
(2) N- [3- {1- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4 obtained in (1) above , 5,6,7-Tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) -3-[{trans-4-[(1-{[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2-methyl-1- Oxopropan-2-yl) carbamoyl] cyclohexyl} (ethyl) sulfamoyl] benzamide was dissolved in ethyl acetate (2.0 mL), 4.0 mol / L hydrogen chloride in ethyl acetate solution (0.50 mL) was added, Stir at room temperature for 15 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was washed with hexane to give the title compound (0.11 g) as a yellow solid.

実施例３−３ N-(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-{[{2-[(ジメチルカルバモイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド Example 3-3 N- [3- {1- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5,6,7 -Tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) -3-{[{2-[(dimethylcarbamoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide

Figure 2018083767
（１）tert-ブチル {2-[({3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}メチルカルバマート（１．８ ｇ）のクロロホルム（１５ ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１０ ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。さらにトリフルオロ酢酸（２．０ ｍＬ）を加え、室温にて１０分間攪拌した。反応液を濃縮し、トルエンを加えて２回共沸した。得られた残渣をトルエン（８．０ ｍＬ）にて６回洗浄し、デカンテーションにより上澄み液を除き、沈殿物をテトラヒドロフランに溶解し、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥後、減圧下濃縮することでN-(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-({[2-(メチルアミノ)エチル](ペンタン-3-イル)アミノ}メチル)ベンズアミドを含む粗生成物（０．４０ ｇ）を得た。
（２）前記（１）で得られたN-(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-({[2-(メチルアミノ)エチル](ペンタン-3-イル)アミノ}メチル)ベンズアミドを含む粗生成物（５０ ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ ｍＬ）溶液にジメチルカルバミン酸 クロリド（１３ μＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００ μＬ）を加え、室温にて１５分間攪拌した。さらにジメチルカルバミン酸 クロリド（６．５ μＬ）を加え、４５分間攪拌した。反応液を濃縮後、分取ＨＰＬＣ（ＬＰ ｍｏｄｅ）にて精製した。得られた残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９８：２）にて精製し、表題化合物（２２ ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
Figure 2018083767
 (1) tert-butyl {2-[({3-[(3- {1- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} methylcarbamate (1.8 g) in chloroform (15 To the solution, trifluoroacetic acid (10 mL) was added and stirred at room temperature for 1 hour. Further, trifluoroacetic acid (2.0 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The reaction mixture was concentrated and azeotroped twice with toluene. The residue obtained was washed 6 times with toluene (8.0 mL), the supernatant was removed by decantation, the precipitate was dissolved in tetrahydrofuran, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. N- (3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1- A crude product (0.40 g) containing benzothiophen-2-yl) -3-({[2- (methylamino) ethyl] (pentan-3-yl) amino} methyl) benzamide was obtained.
(2) N- [3- {1- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4 obtained in (1) above , 5,6,7-Tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) -3-({[2- (methylamino) ethyl] (pentan-3-yl) amino} methyl) benzamide ( To a solution of 50 mg) in tetrahydrofuran (1.0 mL) were added dimethylcarbamic acid chloride (13 μL) and N, N-diisopropylethylamine (100 μL), and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Further, dimethylcarbamic acid chloride (6.5 μL) was added and stirred for 45 minutes. The reaction solution was concentrated and purified by preparative HPLC (LP mode). The obtained residue was purified by OH type silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 100: 0 → 98: 2) to obtain the title compound (22 mg) as a yellow amorphous.

実施例３−４ N-(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-[(17-ヒドロキシ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデカン-1-イル)オキシ]ベンズアミド Example 3-4 N- [3- {1- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5,6,7 -Tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) -3-[(17-hydroxy-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecan-1-yl) oxy] benzamide

Figure 2018083767
N-(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-ヒドロキシベンズアミド（５６ ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（９５ ｍｇ）、4-メチルベンゼンスルホン酸 17-ヒドロキシ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデシル（０．１３ ｇ）を加え、１００℃にて２時間攪拌した。室温にて冷却後、反応液を分取ＨＰＬＣ（ＬＰ ｍｏｄｅ）にて精製し、表題化合物（５２ ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
Figure 2018083767
 N- (3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1- A solution of benzothiophen-2-yl) -3-hydroxybenzamide (56 mg) in N, N-dimethylformamide (2.0 mL) was added to cesium carbonate (95 mg), 4-methylbenzenesulfonic acid 17-hydroxy-3, 6,9,12,15-Pentaoxaheptadecyl (0.13 g) was added and stirred at 100 ° C. for 2 hours. After cooling at room temperature, the reaction solution was purified by preparative HPLC (LP mode) to obtain the title compound (52 mg) as a yellow amorphous.

実施例３−５ N-{3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}-3-(エチル{trans-4-[(メチルスルファモイル)カルバモイル]シクロヘキシル}スルファモイル)ベンズアミド Example 3-5 N- {3- [1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl} -3- (Ethyl {trans-4-[(methylsulfamoyl) carbamoyl] cyclohexyl} sulfamoyl) benzamide

Figure 2018083767
trans-4-{[3-({3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)ベンゼン-1-スルホニル](エチル)アミノ}シクロヘキサン-1-カルボン酸（２０ ｍｇ）のクロロホルム（１．０ ｍＬ）溶液に、(スルファモイルアミノ)メタン（６．３ ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩 （１３ ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（８．４ ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ ｍＬ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（ＬＰ ｍｏｄｅ）にて精製し、表題化合物（６．０ ｍｇ）を黄色固体として得た。
Figure 2018083767
 trans-4-{[3-({3- [1- (4-Chlorophenyl) -1H-pyrazol-4-carbonyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl} carbamoyl ) Benzene-1-sulfonyl] (ethyl) amino} cyclohexane-1-carboxylic acid (20 mg) in chloroform (1.0 mL), (sulfamoylamino) methane (6.3 mg), 1-ethyl -3- (3-Dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (13 mg), 4-dimethylaminopyridine (8.4 mg), N, N-dimethylformamide (1.0 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Stir. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by preparative HPLC (LP mode) to give the title compound (6.0 mg) as a yellow solid.

実施例３−６ 4-[(2-{[3-({3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)ベンゼン-1-スルホニル](ペンタン-3-イル)アミノ}エチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸 Example 3-6 4-[(2-{[3-({3- [1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzo Thiophen-2-yl} carbamoyl) benzene-1-sulfonyl] (pentan-3-yl) amino} ethyl) (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid

Figure 2018083767
（１）塩化 3-クロロスルホニルベンゾイル（０．１３ ｇ）のクロロホルム（２．０ ｍＬ）溶液に(2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]メタノン（０．１３ ｇ）、ピリジン（０．２３ ｍＬ）を加え、室温にて１５分間攪拌した。ベンジル 4-(メチル{2-[(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}アミノ)-4-オキソブタノアート（０．２３ ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、4-[(2-{[3-({3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)ベンゼン-1-スルホニル](ペンタン-3-イル)アミノ}エチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸ベンジルを含む粗生成物を得た。
（２）前記（１）で得られた4-[(2-{[3-({3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)ベンゼン-1-スルホニル](ペンタン-3-イル)アミノ}エチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸ベンジルを含む粗生成物をテトラヒドロフラン（２．０ ｍＬ）、メタノール（０．５０ ｍＬ）に溶解し、１．０ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ ｍＬ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。反応液に１．０ ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、さらにクロロホルムを加えて有機層を分離し、減圧下濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（ＬＰ ｍｏｄｅ）にて精製し、表題化合物（０．１２ ｇ）を黄色固体として得た。
Figure 2018083767
 (1) To a solution of 3-chlorosulfonylbenzoyl chloride (0.13 g) in chloroform (2.0 mL) (2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-yl) [ 1- (4-Chlorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] methanone (0.13 g) and pyridine (0.23 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Add benzyl 4- (methyl {2-[(pentan-3-yl) amino] ethyl} amino) -4-oxobutanoate (0.23 g), N, N-diisopropylethylamine (0.23 mL) And stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give 4-[(2-{[3-({3- [1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,5,6,7-tetrahydro- A crude product was obtained containing benzyl 1-benzothiophen-2-yl} carbamoyl) benzene-1-sulfonyl] (pentan-3-yl) amino} ethyl) (methyl) amino] -4-oxobutanoate.
(2) 4-[(2-{[3-({3- [1- (4-Chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,5,6,7 obtained in (1) above) The crude product containing benzyl-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl} carbamoyl) benzene-1-sulfonyl] (pentan-3-yl) amino} ethyl) (methyl) amino] -4-oxobutanoate 2.0 mL) and methanol (0.50 mL), 1.0 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (1.0 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. 1.0 mol / L hydrochloric acid was added to the reaction solution, and chloroform was further added to separate the organic layer, followed by concentration under reduced pressure. The obtained residue was purified by preparative HPLC (LP mode) to give the title compound (0.12 g) as a yellow solid.

実施例３−７ N4-(2-{[(2-アミノエチル)カルバモイル]アミノ}エチル)-N1-{2-[({3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}-N1-メチルブタンジアミド Example 3-7 N4- (2-{[(2-aminoethyl) carbamoyl] amino} ethyl) -N1- {2-[({3-[(3- {1- [4-chloro-3- ( Trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentane- 3-yl) amino] ethyl} -N1-methylbutanediamide

Figure 2018083767
（１）4-[{2-[({3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸（５０ ｍｇ）、tert-ブチル (2-{[(2-アミノエチル)カルバモイル]アミノ}エチル)カルバマート（１５ ｍｇ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸（２８ ｍｇ）のアセトニトリル（１．０ ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６ μＬ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応溶液に水（０．１０ ｌ）を加え、酢酸エチル（５０ ｍＬ）にて３回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー／ＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（（連結）、クロロホルム：メタノール＝１００：０→９０：１０）にて精製し、tert-ブチル [16-({3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)-17-エチル-13-メチル-4,9,12-トリオキソ-3,5,8,13,16-ペンタアザノナデカン-1-イル]カルバマート（５８ ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
（２）前記（1）で得られたtert-ブチル [16-({3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)-17-エチル-13-メチル-4,9,12-トリオキソ-3,5,8,13,16-ペンタアザノナデカン-1-イル]カルバマート（２０ ｍｇ）のクロロホルム（０．４０ ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸（０．２０ ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９０：１０）にて精製し、表題化合物（１１ ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
Figure 2018083767
 (1) 4-[{2-[({3-[(3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid (50 mg ), Tert-butyl (2-{[(2-aminoethyl) carbamoyl] amino} ethyl) carbamate (15 mg), O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N N, N-Diisopropylethylamine (26 μL) was added to a solution of '-tetramethyluronium hexafluorophosphoric acid (28 mg) in acetonitrile (1.0 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water (0.10 l) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate (50 mL). The organic layers were combined and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by NH silica gel column chromatography / OH silica gel column chromatography ((linkage), chloroform: methanol = 100: 0 → 90: 10), and tert-butyl [16-({3- [(3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzo Thiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) -17-ethyl-13-methyl-4,9,12-trioxo-3,5,8,13,16-pentaazanonadecan-1-yl] carbamate ( 58 mg) was obtained as a yellow oil.
(2) tert-butyl [16-({3-[(3- {1- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl] obtained in (1) above } -6,6-Dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) -17-ethyl-13-methyl-4,9,12-trioxo- To a solution of 3,5,8,13,16-pentaazanonadecan-1-yl] carbamate (20 mg) in chloroform (0.40 mL) was added trifluoroacetic acid (0.20 mL) under ice cooling. Stir for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by NH silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 100: 0 → 90: 10) to give the title compound (11 mg) as a yellow amorphous.

実施例３−８ 4-[{2-[({3-[(3-{1-[3-(メタンスルホニル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸 Example 3-8 4-[{2-[({3-[(3- {1- [3- (methanesulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4, 5,6,7-Tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid

Figure 2018083767
（１）ベンジル 4-[(2-{[(3-{[6,6-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-カルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル]カルバモイル}フェニル)メチル](ペンタン-3-イル)アミノ}エチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブタノアート（４．５ ｍｇ）、(3-(クロロスルホニル)フェニル)ボロン酸（３．７ ｍｇ）、酢酸銅(II)一水和物（３．７ ｍｇ）、ピリジン（１．５ μＬ）のクロロホルム（０．１０ ｍＬ）溶液を室温にて１２時間、５０℃にて２時間攪拌した。さらに(3-(クロロスルホニル)フェニル)ボロン酸（３．７ ｍｇ）、クロロホルム（０．１０ ｍＬ）、ピリジン（１．５ μＬ）を加え、６０℃にて１．５時間攪拌した。さらに酢酸銅(II)一水和物（３．７ ｍｇ）を加え、６０℃にて４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、4-[{2-[({3-[(3-{1-[3-(メタンスルホニル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸ベンジルを含む粗生成物を得た。
（２）前記（１）で得られた4-[{2-[({3-[(3-{1-[3-(メタンスルホニル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸ベンジルを含む粗生成物にテトラヒドロフラン（０．２０ ｍＬ）、１．０ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．２０ ｍＬ）を加え、６０℃にて２時間攪拌した。さらに１．０ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．１０ ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。室温に冷却し、酢酸を加えて中和し、分取ＨＰＬＣ（ＮＭ ｍｏｄｅ）にて精製し、表題化合物（１．６ ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
Figure 2018083767
 (1) Benzyl 4-[(2-{[(3-{[6,6-dimethyl-3- (1H-pyrazole-4-carbonyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene- 2-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] (pentan-3-yl) amino} ethyl) (methyl) amino] -4-oxobutanoate (4.5 mg), (3- (chlorosulfonyl) phenyl) boron A solution of acid (3.7 mg), copper (II) acetate monohydrate (3.7 mg), and pyridine (1.5 μL) in chloroform (0.10 mL) at room temperature for 12 hours at 50 ° C. And stirred for 2 hours. Further, (3- (chlorosulfonyl) phenyl) boronic acid (3.7 mg), chloroform (0.10 mL) and pyridine (1.5 μL) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 1.5 hours. Further, copper (II) acetate monohydrate (3.7 mg) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give 4-[{2-[({3-[(3- {1- [3- (methanesulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl. -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoate A crude product was obtained.
(2) 4-[{2-[({3-[(3- {1- [3- (methanesulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6, obtained in (1)), 6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid Tetrahydrofuran (0.20 mL) and 1.0 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (0.20 mL) were added to the crude product containing benzyl, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hours. Furthermore, 1.0 mol / L sodium hydroxide aqueous solution (0.10 mL) was added, and it stirred for 1 hour. The mixture was cooled to room temperature, neutralized with acetic acid, and purified by preparative HPLC (NM mode) to obtain the title compound (1.6 mg) as a yellow amorphous.

実施例３−９ 4-[{2-[({3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸 Example 3-9 4-[{2-[({3-[(3- {1- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -4,5 , 6,7-Tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid

Figure 2018083767
（１）3-(クロロメチル)-N-(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)ベンズアミド（６６ ｍｇ）、ベンジル 4-(メチル{2-[(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}アミノ)-4-オキソブタノアート（８８ ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（４．４ ｍｇ）のアセトニトリル（２．０ ｍＬ）懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０ μＬ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８０ ｍＬ）に溶解し、１００℃にて５０分間攪拌した。ベンジル 4-(メチル{2-[(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}アミノ)-4-オキソブタノアート（０．１９ ｇ）、ヨウ化ナトリウム（１７ ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ ｍＬ）を加え、１００℃にて７５分間攪拌した。反応液を室温にて冷却後、分取ＨＰＬＣ（ＬＰ ｍｏｄｅ）にて精製することで4-[{2-[({3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸ベンジル（３０ ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
（２）前記（１）で得られた4-[{2-[({3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸ベンジル（３０ ｍｇ）をメタノール（２ ｍＬ）に溶解し、１．０ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．１４ ｍＬ）を加え、室温にて４５分間攪拌した。さらに１．０ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．５５ ｍＬ）を加え、室温にて３５分間攪拌した。さらに１．０ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．３４ ｍＬ）を加え、室温にて４０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（ＮＭ ｍｏｄｅ）にて精製し、表題化合物（２８ ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
Figure 2018083767
 (1) 3- (Chloromethyl) -N- (3- {1- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -4,5,6,7- Tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) benzamide (66 mg), benzyl 4- (methyl {2-[(pentan-3-yl) amino] ethyl} amino) -4-oxobutanoate (88 mg) N, N-diisopropylethylamine (80 μL) was added to a suspension of sodium iodide (4.4 mg) in acetonitrile (2.0 mL), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was concentrated, and the residue was dissolved in N, N-dimethylformamide (0.80 mL) and stirred at 100 ° C. for 50 minutes. Benzyl 4- (methyl {2-[(pentan-3-yl) amino] ethyl} amino) -4-oxobutanoate (0.19 g), sodium iodide (17 mg), N, N-diisopropylethylamine (0.12 mL) was added and stirred at 100 ° C. for 75 minutes. The reaction solution was cooled at room temperature and purified by preparative HPLC (LP mode) to give 4-[{2-[({3-[(3- {1- [4-chloro-3- (trifluoro Methyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} Benzyl (methyl) amino] -4-oxobutanoate (30 mg) was obtained as a yellow amorphous.
(2) 4-[{2-[({3-[(3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-] obtained in (1) above Carbonyl} -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoate (30 mg) was dissolved in methanol (2 mL), 1.0 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (0.14 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 45 min. Furthermore, 1.0 mol / L sodium hydroxide aqueous solution (0.55 mL) was added, and it stirred at room temperature for 35 minutes. Furthermore, 1.0 mol / L sodium hydroxide aqueous solution (0.34 mL) was added, and it stirred at room temperature for 40 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by preparative HPLC (NM mode) to give the title compound (28 mg) as a yellow amorphous.

実施例３−１０ 1-{3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}-5,8,11,14,17,20,23,26-オクタオキサ-2-チアノナコサン-29-酸 Example 3-10 1- {3-[(3- {1- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -4,5,6,7-tetrahydro -1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} -5,8,11,14,17,20,23,26-octoxa-2-thianonacosane-29-acid

Figure 2018083767
3-(クロロメチル)-N-(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)ベンズアミド（３６ ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２ ｍＬ）溶液にO-(2-カルボキシエチル)-O′-(2-メルカプトエチル)ヘプタエチレングリコール（４３ ｍｇ）、炭酸セシウム（６１ ｍｇ）を加え、室温にて１２時間攪拌した。さらにO-(2-カルボキシエチル)-O′-(2-メルカプトエチル)ヘプタエチレングリコール（２５ ｍｇ）を加え、室温にて２．５時間攪拌した。反応液を分取ＨＰＬＣ（ＬＰ ｍｏｄｅ）にて２回精製し、表題化合物（１９ ｍｇ）を黄色シロップ状物質として得た。
Figure 2018083767
 3- (Chloromethyl) -N- (3- {1- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -4,5,6,7-tetrahydro-1 -Benzothiophen-2-yl) benzamide (36 mg) in N, N-dimethylformamide (1.2 mL) was added to O- (2-carboxyethyl) -O '-(2-mercaptoethyl) heptaethylene glycol ( 43 mg) and cesium carbonate (61 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. Further, O- (2-carboxyethyl) -O ′-(2-mercaptoethyl) heptaethylene glycol (25 mg) was added and stirred at room temperature for 2.5 hours. The reaction solution was purified twice by preparative HPLC (LP mode) to give the title compound (19 mg) as a yellow syrup.

実施例３−１１ 4-[{2-[({3-[(6,6-ジメチル-3-{1-[(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸 Example 3-11 4-[{2-[({3-[(6,6-dimethyl-3- {1-[(4H-1,2,4-triazol-3-yl) methyl] -1H- Pyrazole-4-carbonyl} -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4 -Oxobutanoic acid

Figure 2018083767
（１）ベンジル 4-[{2-[{[3-({3-[1-(シアノメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタノアート（１４ ｍｇ）のメタノール（０．５０ ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（１．２ ｍｇ）を加え、室温にて１０時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にn-ブタノール（０．５０ ｍＬ）及びギ酸 ヒドラジド（１．３ ｍｇ）を加え、１２０℃で３時間攪拌した。室温にて冷却後、反応液を減圧下濃縮し、4-[{2-[({3-[(6,6-ジメチル-3-{1-[(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸ベンジルを含む粗生成物を得た。
（２）前記（１）で得られた4-[{2-[({3-[(6,6-ジメチル-3-{1-[(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸ベンジルを含む粗生成物をテトラヒドロフラン（０．５０ ｍＬ）に溶解し、２．０ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．１０ ｍＬ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＮＭ ｍｏｄｅ）にて精製し、表題化合物（１．７ ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
Figure 2018083767
 (1) Benzyl 4-[{2-[{[3-({3- [1- (cyanomethyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro -1-benzothiophen-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoate (14 mg) in methanol (0.50 mL) ) Cesium carbonate (1.2 mg) was added to the solution and stirred at room temperature for 10 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and n-butanol (0.50 mL) and formic acid hydrazide (1.3 mg) were added to the resulting residue, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 3 hr. After cooling at room temperature, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and 4-[{2-[({3-[(6,6-dimethyl-3- {1-[(4H-1,2,4-triazole- 3-yl) methyl] -1H-pyrazol-4-carbonyl} -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] A crude product containing benzyl ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoate was obtained.
(2) 4-[{2-[({3-[(6,6-Dimethyl-3- {1-[(4H-1,2,4-triazol-3-yl) obtained in (1) above] ) Methyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} ( The crude product containing benzyl methyl) amino] -4-oxobutanoate was dissolved in tetrahydrofuran (0.50 mL), 2.0 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (0.10 mL) was added, and 2 at 60 ° C. Stir for hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by preparative HPLC (NM mode) to give the title compound (1.7 mg) as a yellow amorphous.

実施例３−１２ 4-[{2-[({3-[(3-{1-[2-(4-カルバモイルフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸 Example 3-12 4-[{2-[({3-[(3- {1- [2- (4-carbamoylphenyl) ethyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl- 4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid

Figure 2018083767
4-[{2-[({3-[(3-{1-[2-(4-シアノフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸（３０ ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１．０ ｍＬ）溶液に、１．０ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．１０ ｍＬ）、３０％ 過酸化水素水（２０ μＬ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて２回抽出した。有機層を合わせて分取ＨＰＬＣ（ＮＭ ｍｏｄｅ）にて精製し、表題化合物（１１ ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
Figure 2018083767
 4-[{2-[({3-[(3- {1- [2- (4-cyanophenyl) ethyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5,6 , 7-Tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid (30 mg) in dimethyl sulfoxide (1 0.0 mL) solution was added 1.0 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (0.10 mL) and 30% aqueous hydrogen peroxide (20 μL), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. A sodium thiosulfate aqueous solution and a saturated ammonium chloride aqueous solution were added to the reaction solution, and the mixture was extracted twice with chloroform. The organic layers were combined and purified by preparative HPLC (NM mode) to give the title compound (11 mg) as a yellow amorphous.

実施例３−１３ 4-[{2-[{[3-({6,6-ジメチル-3-[オキソ(フェニル)アセチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸ナトリウム Example 3-13 4-[{2-[{[3-({6,6-dimethyl-3- [oxo (phenyl) acetyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-2 -Yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoate sodium

Figure 2018083767
4-[{2-[{[3-({3-[ジメトキシ(フェニル)アセチル]-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸（４．０ ｍｇ）に水（０．２０ ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（０．１５ ｍＬ）を加え、６０℃にて６時間攪拌した。室温にて冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、クロロホルムにて２回抽出した。水層に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、さらにクロロホルムにて３回抽出した。有機層を合わせて減圧下濃縮し、表題化合物（１．４ ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
Figure 2018083767
 4-[{2-[{[3-({3- [Dimethoxy (phenyl) acetyl] -6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl} carbamoyl) Phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid (4.0 mg) with water (0.20 mL) and trifluoroacetic acid (0.15 mL). In addition, the mixture was stirred at 60 ° C. for 6 hours. After cooling at room temperature, the mixture was neutralized with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted twice with chloroform. A saturated aqueous sodium chloride solution was added to the aqueous layer, and the mixture was further extracted with chloroform three times. The organic layers were combined and concentrated under reduced pressure to give the title compound (1.4 mg) as a yellow amorphous.

実施例３−１４ 4-[{2-[{[3-({3-[1-(カルボキシメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸 Example 3-14 4-[{2-[{[3-({3- [1- (carboxymethyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -6,6-dimethyl-4,5,6,7 -Tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid

Figure 2018083767
（１）ベンジル 4-[{2-[{[3-({3-[1-(シアノメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタノアート（１４ ｍｇ）のエタノール（０．５０ ｍＬ）溶液に５０％ヒドロキシルアミン水溶液（１７ μＬ）を加え、８０℃にて２時間加熱還流した。室温にて冷却後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水で２回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣にオルトギ酸トリメチル（１０ μＬ）、(+)-10-カンファースルホン酸（１．０ ｍｇ）を加え、１２０℃にて２時間加熱還流した。室温にて冷却後、反応液を減圧下濃縮し、4-[{2-[({3-[(6,6-ジメチル-3-{1-[(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸ベンジルを含む粗生成物を得た。
（２）前記（１）で得られた4-[{2-[({3-[(6,6-ジメチル-3-{1-[(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸ベンジルを含む粗生成物のテトラヒドロフラン（０．５０ ｍＬ）溶液に、２．０ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．１０ ｍＬ）を加え、６０℃にて２時間攪拌した。反応液を室温にて冷却後、分取ＨＰＬＣ（ＮＭ ｍｏｄｅ）にて精製し、表題化合物（８．０ ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
Figure 2018083767
 (1) Benzyl 4-[{2-[{[3-({3- [1- (cyanomethyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro -1-benzothiophen-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoate (14 mg) in ethanol (0.50 mL) ) 50% aqueous hydroxylamine solution (17 μL) was added to the solution, and the mixture was heated to reflux at 80 ° C. for 2 hours. After cooling at room temperature, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in ethyl acetate, washed twice with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, trimethyl orthoformate (10 μL) and (+)-10-camphorsulfonic acid (1.0 mg) were added to the residue, and the mixture was heated to reflux at 120 ° C. for 2 hr. After cooling at room temperature, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and 4-[{2-[({3-[(6,6-dimethyl-3- {1-[(1,2,4-oxadiazole- 3-yl) methyl] -1H-pyrazol-4-carbonyl} -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] A crude product containing benzyl ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoate was obtained.
(2) 4-[{2-[({3-[(6,6-Dimethyl-3- {1-[(1,2,4-oxadiazol-3-yl) obtained in (1) above] ) Methyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} ( To a solution of the crude product containing benzyl methyl) amino] -4-oxobutanoate in tetrahydrofuran (0.50 mL) was added 2.0 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (0.10 mL), and 2 at 60 ° C. Stir for hours. The reaction mixture was cooled at room temperature and purified by preparative HPLC (NM mode) to give the title compound (8.0 mg) as a yellow amorphous.

実施例３−１５ 4-[{2-[({3-[(6-[(カルボキシメチル)カルバモイル]-3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸 Example 3-15 4-[{2-[({3-[(6-[(carboxymethyl) carbamoyl] -3- {1- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H- Pyrazole-4-carbonyl} -4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridin-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) Amino] -4-oxobutanoic acid

Figure 2018083767
ベンジル 4-[{2-[({3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6-[(2-エトキシ-2-オキソエチル)カルバモイル]-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタノアート（１１ ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．４０ ｍＬ）溶液に１．０ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．４０ ｍＬ）を加え、室温にて９０分間攪拌した。反応液を分取ＨＰＬＣ（ＮＭ ｍｏｄｅ）にて精製し、表題化合物（４．４ ｍｇ）を淡緑色アモルファスとして得た。
Figure 2018083767
 Benzyl 4-[{2-[({3-[(3- {1- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6-[(2-ethoxy -2-oxoethyl) carbamoyl] -4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridin-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl ) Amino] -4-oxobutanoate (11 mg) in tetrahydrofuran (0.40 mL) was added 1.0 mol / L aqueous sodium hydroxide (0.40 mL) and stirred at room temperature for 90 minutes. . The reaction mixture was purified by preparative HPLC (NM mode) to give the title compound (4.4 mg) as a pale green amorphous product.

実施例３−１６ 4-[(2-{[(3-{[6,6-ジメチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル]カルバモイル}フェニル)メチル](ペンタン-3-イル)アミノ}エチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸 Example 3-16 4-[(2-{[(3-{[6,6-dimethyl-3- (1-methyl-1H-pyrazole-4-carbonyl) -4,5,6,7-tetrahydro- 1-benzothiophen-2-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] (pentan-3-yl) amino} ethyl) (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid

Figure 2018083767
（１）ベンジル 4-[(2-{[(3-{[6,6-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-カルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル]カルバモイル}フェニル)メチル](ペンタン-3-イル)アミノ}エチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブタノアート（１２ ｍｇ）、炭酸セシウム（７．４ ｍｇ）のアセトニトリル（０．８０ ｍＬ）懸濁液に氷冷下、ヨウ化メチル（２．４ ｍｇ）を加え、室温にて２時間攪拌した。氷冷下、さらにヨウ化メチル（１．６ ｍｇ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、4-[(2-{[(3-{[6,6-ジメチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル]カルバモイル}フェニル)メチル](ペンタン-3-イル)アミノ}エチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸ベンジルを含む粗生成物を得た。
（２）前記（１）で得られた4-[(2-{[(3-{[6,6-ジメチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル]カルバモイル}フェニル)メチル](ペンタン-3-イル)アミノ}エチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸ベンジルを含む粗生成物のテトラヒドロフラン（１．５ ｍＬ）溶液に、２．０ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ ｍＬ）を加え、６０℃にて３時間攪拌した。室温にて冷却後、２．０ ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ＝２とした。減圧下溶媒を一部留去し、分取ＨＰＬＣ（ＮＭ ｍｏｄｅ）にて精製し、表題化合物（７．５ ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
Figure 2018083767
 (1) Benzyl 4-[(2-{[(3-{[6,6-dimethyl-3- (1H-pyrazole-4-carbonyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene- 2-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] (pentan-3-yl) amino} ethyl) (methyl) amino] -4-oxobutanoate (12 mg), cesium carbonate (7.4 mg) in acetonitrile (0 (.80 mL) To the suspension was added methyl iodide (2.4 mg) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Under ice cooling, methyl iodide (1.6 mg) was further added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and 4-[(2-{[(3-{[6,6-dimethyl-3- (1-methyl-1H-pyrazole-4-carbonyl) -4,5,6,7 A crude product containing benzyl-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] (pentan-3-yl) amino} ethyl) (methyl) amino] -4-oxobutanoate was obtained.
(2) 4-[(2-{[(3-{[6,6-dimethyl-3- (1-methyl-1H-pyrazole-4-carbonyl) -4,5, 6,7-Tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] (pentan-3-yl) amino} ethyl) (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid benzyl crude product tetrahydrofuran A 2.0 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (1.0 mL) was added to the (1.5 mL) solution, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 3 hours. After cooling at room temperature, 2.0 mol / L hydrochloric acid was added to adjust to pH = 2. A part of the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by preparative HPLC (NM mode) to obtain the title compound (7.5 mg) as a yellow amorphous.

実施例３−１７ N1-{2-[({3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}-N4-(12-ヒドロキシ-4,9-ジオキソ-3,5,8,10-テトラアザドデカン-1-イル)-N1-メチルブタンジアミド Example 3-17 N1- {2-[({3-[(3- {1- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6- Dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} -N4- (12-hydroxy-4,9- Dioxo-3,5,8,10-tetraazadodecan-1-yl) -N1-methylbutanediamide

Figure 2018083767
N4-(2-{[(2-アミノエチル)カルバモイル]アミノ}エチル)-N1-{2-[({3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}-N1-メチルブタンジアミド（１８ ｍｇ）のクロロホルム（０．７０ ｍＬ）溶液に、クロロギ酸４−ニトロフェニル（３．８ ｍｇ）を加え、０℃にて１時間攪拌した。反応液にエタノールアミン（３．２ μＬ）を加え、０℃にて１時間、さらに室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→８５：１５）にて精製し、さらに分取ＬＣＭＳ（ＮＭ ｍｏｄｅ）にて精製することで、表題化合物（２．８ ｍｇ）を黄色固体として得た。
Figure 2018083767
 N4- (2-{[(2-aminoethyl) carbamoyl] amino} ethyl) -N1- {2-[({3-[(3- {1- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl ] -1H-pyrazol-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino Ethyl} -N1-methylbutanediamide (18 mg) in chloroform (0.70 mL) was added 4-nitrophenyl chloroformate (3.8 mg) and stirred at 0 ° C. for 1 hour. Ethanolamine (3.2 μL) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and further at room temperature overnight. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the resulting residue is purified by OH-type silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 100: 0 → 85: 15), and further purified by preparative LCMS (NM mode). Gave the title compound (2.8 mg) as a yellow solid.

実施例３−１８ 21-({3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)-22-エチル-18-メチル-14,17-ジオキソ-4,7,10-トリオキサ-13,18,21-トリアザテトラコサン-1-酸 Example 3-18 21-({3-[(3- {1- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4, 5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) -22-ethyl-18-methyl-14,17-dioxo-4,7,10-trioxa-13,18, 21-Triazatetracosane-1-acid

Figure 2018083767
（１）4-[{2-[({3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸（４０ ｍｇ）のアセトニトリル（０．１６ ｍＬ）溶液にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸（２４ ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６ μＬ）、3-[2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ]プロパン酸 tert-ブチル（１６ ｍｇ）を加え、６０℃にて２時間攪拌した。反応液を室温にて冷却し、減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄後、相分離カートリッジにより有機層を分離し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→０／１００）にて精製し、tert-ブチル 21-({3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)-22-エチル-18-メチル-14,17-ジオキソ-4,7,10-トリオキサ-13,18,21-トリアザテトラコサン-1-オアート（３４ ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
（２）前記（１）で得られたtert-ブチル 21-({3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)-22-エチル-18-メチル-14,17-ジオキソ-4,7,10-トリオキサ-13,18,21-トリアザテトラコサン-1-オアート（３４ ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（０．５０ ｍＬ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液にクロロホルム及びトルエンを加えて共沸後、分取ＨＰＬＣ（ＬＰ ｍｏｄｅ）にて精製し、表題化合物（２７ ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
Figure 2018083767
 (1) 4-[{2-[({3-[(3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid (40 mg ) In acetonitrile (0.16 mL) to O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphoric acid (24 mg), N, N-diisopropylethylamine (26 μL) and tert-butyl 3- [2- [2- (2-aminoethoxy) ethoxy] ethoxy] propanoate (16 mg) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hours. The reaction solution was cooled at room temperature and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in chloroform, washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, the organic layer was separated with a phase separation cartridge, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by OH type silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 80: 20 → 0/100), and tert-butyl 21-({3-[(3- {1- [4-chloro -3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl ) -22-ethyl-18-methyl-14,17-dioxo-4,7,10-trioxa-13,18,21-triazatetracosane-1-oate (34 mg) was obtained as a yellow amorphous.
(2) tert-butyl 21-({3-[(3- {1- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} obtained in (1) above -6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) -22-ethyl-18-methyl-14,17-dioxo-4,7 , 10-trioxa-13,18,21-triazatetracosane-1-oate (34 mg) was added trifluoroacetic acid (0.50 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Chloroform and toluene were added to the reaction solution, followed by azeotropy and purification by preparative HPLC (LP mode) to obtain the title compound (27 mg) as a yellow amorphous.

化合物番号１−１〜１−７５にかかる化合物を、実施例１−１〜１−３２に記載の方法又はそれに準じる方法にて合成した。化合物番号１−１〜１−７５にかかる化合物の構造、化合物名、及びＬＣＭＳデータを、表１−１〜１−１９に示す。
なお、表中の「実施例」の欄に記載された番号は、その化合物が前記実施例１−１〜１−３２の内、どの実施例に記載の方法で合成されたかを示したものである。 Compounds according to Compound Nos. 1-1 to 1-75 were synthesized by the method described in Examples 1-1 to 1-32 or a method analogous thereto. Tables 1-1 to 1-19 show the structures, compound names, and LCMS data of the compounds according to Compound Nos. 1-1 to 1-75.
The number described in the column of “Example” in the table indicates that the compound was synthesized by the method described in any of Examples 1-1 to 1-32. is there.

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化合物番号２−１〜２−８１にかかる化合物を、実施例２−１〜２−１５に記載の方法又はそれに準じる方法にて合成した。化合物番号２−１〜２−８１にかかる化合物の構造、化合物名、及びＬＣＭＳデータを、表２−１〜２−２１に示す。
なお、表中の「実施例」の欄に記載された番号は、その化合物が前記実施例２−１〜２−１５の内、どの実施例に記載の方法で合成されたかを示したものである。 Compounds according to Compound Nos. 2-1 to 2-81 were synthesized by the method described in Examples 2-1 to 2-15 or a method analogous thereto. The structures, compound names, and LCMS data of the compounds according to Compound Nos. 2-1 to 2-81 are shown in Tables 2-1 to 2-21.
The number described in the column of “Example” in the table indicates that the compound was synthesized by the method described in any of Examples 2-1 to 2-15. is there.

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化合物番号３−１〜３−７４にかかる化合物を、実施例３−１〜３−１８に記載の方法又はそれに準じる方法にて合成した。化合物番号３−１〜３−７４にかかる化合物の構造、化合物名、及びＬＣＭＳデータを、表３−１〜３−１９に示す。
なお、表中の「実施例」の欄に記載された番号は、その化合物が前記実施例３−１〜３−１８の内、どの実施例に記載の方法で合成されたかを示したものである。 Compounds according to Compound Nos. 3-1 to 3-74 were synthesized by the method described in Examples 3-1 to 3-18 or a method analogous thereto. The structures, compound names, and LCMS data of the compounds according to Compound Nos. 3-1 to 3-74 are shown in Tables 3-1 to 3-19.
The number described in the column of “Example” in the table indicates that the compound was synthesized by the method described in any of Examples 3-1 to 3-18. is there.

Figure 2018083767
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試験例１
Figure 2018083767
 Test example 1

（１）発現プラスミド及びヒトＮａＰｉ２ｂ安定発現細胞株の作製
ヒトＮａＰｉ２ｂ発現プラスミドをＣＨＯ細胞にトランスフェクションし、ジェネティシン耐性を指標に細胞を選抜し、ヒトＮａＰｉ２ｂ安定発現細胞株を取得した。同様の方法でＭｏｃｋ細胞を作製した。 (1) Preparation of expression plasmid and human NaPi2b stable expression cell line A human NaPi2b expression plasmid was transfected into CHO cells, and cells were selected using geneticin resistance as an index to obtain a human NaPi2b stable expression cell line. Mock cells were prepared by the same method.

（２）ヒトＮａＰｉ２ｂ発現細胞への３３ＰＯ４取り込み阻害試験
ヒトＮａＰｉ２ｂ安定発現細胞株及びＭｏｃｋ細胞を９６ウェルプレートに播種し、ＣＯ２インキュベーターにて一晩増殖させた。細胞をバッファーＡ（１３７ ｍＭ ＮａＣｌ、５．４ ｍＭ ＫＣｌ、２．８ ｍＭ ＣａＣｌ２、１．２ ｍＭ ＭｇＳＯ４、１０ ｍＭ ＨＥＰＥＳ−Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４）で洗浄後、被験化合物又はＤＭＳＯを含むバッファーＡに置換した。３０分後、３３ＰＯ４及び２０μＭ ＫＨ２ＰＯ４を含むバッファーＡを同量添加し、２５℃で３０分間反応させた。氷冷したバッファーＢ（１３７ ｍＭ ＮａＣｌ、１０ ｍＭ ＨＥＰＥＳ−Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４）で洗浄後、ＮａＯＨで細胞を融解させた。融解させた細胞液の一部と液体シンチレーターを混合し、トップカウントにて３３ＰＯ４取り込み量を測定した。 (2) Inhibition test of uptake of 33 PO 4 into human NaPi2b-expressing cells A human NaPi2b stable-expressing cell line and Mock cells were seeded in a 96-well plate and grown overnight in a CO 2 incubator. After washing the cells with buffer A (137 mM NaCl, 5.4 mM KCl, 2.8 mM CaCl 2 , 1.2 mM MgSO 4 , 10 mM HEPES-Tris, pH 7.4), a buffer containing a test compound or DMSO Replaced with A. After 30 minutes, the same amount of buffer A containing 33 PO 4 and 20 μM KH 2 PO 4 was added and reacted at 25 ° C. for 30 minutes. After washing with ice-cooled buffer B (137 mM NaCl, 10 mM HEPES-Tris, pH 7.4), the cells were thawed with NaOH. A part of the thawed cell solution was mixed with a liquid scintillator, and the amount of 33 PO 4 taken up was measured by top counting.

（３）阻害率（％）
前記（２）の阻害試験において、阻害率は以下の式にて求めた。
阻害率（％）＝（１−（ヒトＮａＰｉ２ｂ発現細胞被験化合物添加ウェルの３３ＰＯ４取り込み量−Ｍｏｃｋ細胞被験化合物添加ウェルの３３ＰＯ４取り込み量）／（ヒトＮａＰｉ２ｂ発現細胞ＤＭＳＯ添加ウェルの３３ＰＯ４取り込み量−Ｍｏｃｋ細胞ＤＭＳＯ添加ウェルの３３ＰＯ４取り込み量））×１００
本発明化合物の１μＭ又は１０μＭにおける阻害率を前述の表１−１〜表３−１９に示す。 (3) Inhibition rate (%)
In the inhibition test (2), the inhibition rate was determined by the following equation.
Inhibition rate (%) = (1- (33 PO 4 uptake 33 PO 4 uptake -Mock cell test compound added wells of human NaPi2b expressing cell test compound added wells) / (33 PO human NaPi2b expressing cells DMSO added wells 4 uptake amount— 33 PO 4 uptake amount of Mock cell DMSO added well))) × 100
The inhibition rates at 1 μM or 10 μM of the compound of the present invention are shown in the above-mentioned Table 1-1 to Table 3-19.

（４）ＩＣ５０（ｎＭ）
前記（２）の阻害試験において、被験化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）も求めた。
本発明化合物のＩＣ５０値を前述の表１−１〜表３−１９に示す。 (4) IC 50 (nM)
In the inhibition test (2), the 50% inhibitory concentration (IC 50 ) of the test compound was also determined.
The IC 50 values of the compounds of the present invention are shown in the aforementioned Table 1-1 to Table 3-19.

本発明化合物は優れたＮａＰｉ２ｂ阻害作用を有し、本発明により高リン血症に由来する疾病等の予防又は治療に有効な医薬品を提供するが可能となり、患者の負担を軽減し、医薬品産業の発達に寄与することが期待される。   The compound of the present invention has an excellent NaPi2b inhibitory action, and according to the present invention, it is possible to provide a medicinal product effective for the prevention or treatment of diseases or the like derived from hyperphosphatemia, reducing the burden on the patient, It is expected to contribute to development.

Claims (14)

下記式［Ｉ］
Figure 2018083767
 ｛式［Ｉ］中、
環Ａ１は、下記式［II−ａ］、［II−ｂ］、又は［II−ｃ］で表される構造のいずれかを示し；
Figure 2018083767
 ここで、
Ｗは、>ＣＲ１１Ｒ１２、-Ｏ-、-Ｓ-、又は>ＮＲ１３を示し；
Ｒ１１及びＲ１２は、同一に又は異なって水素原子又はＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ１３は、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−６シクロアルキル、
Ｃ１−４アルキルカルボニル、
Ｃ１−４アルコキシカルボニル、
Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル（該Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、
ジＣ１−４アルキルアミノカルボニル、又は
Ｃ１−４アルキルスルホニル
を示し；
Ｒ１４は、
水素原子、
ハロゲン原子、又は
Ｃ１−４アルキル
を示し；
Ｒ１５は、
ハロゲン原子、
ヒドロキシ、
Ｃ１−４アルコキシ（該Ｃ１−４アルコキシは、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−３アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
Ｃ３−６シクロアルコキシ、
Ｃ１−４アルキルアミノ（該Ｃ１−４アルキルアミノは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、
ジＣ１−４アルキルアミノ、
窒素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロシクリル（該窒素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロシクリルは、１個のＣ１−３アルキルで置換されてもよい。）、又は
ピラゾリル（該ピラゾリルは、１個のＣ１−３アルキルで置換されてもよい。）
を示し；
環Ａ２は、フェニル、３−ピリジル、又はピラゾール−４−イルを示し；
Ｘは、単結合又は-ＮＨ-を示し、
ただし、
環Ａ１が前記式［II−ａ］で表される構造であり、
環Ａ２がピラゾール−４−イルであるときは、Ｘは単結合であり；
Ｒ２は、
水素原子、
Ｃ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、
１個の下記式［IV−１］で表される構造で置換されているエチル、
Figure 2018083767
 （ここで、式［IV−１］中、
Ｒ６１はヒドロキシを示し、
ｐ１は１〜７の整数を示す。）
フェニル（該フェニルは、ハロゲン原子、カルボキシ、ハロＣ１−６アルキル、及びＣ１−６アルキルスルホニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）、
酸素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロシクリル、
フェニルＣ１−４アルキル（該フェニルＣ１−４アルキルのフェニルは、置換基群Ｐ１から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
また、該フェニルＣ１−４アルキルのＣ１−４アルキルは、１個のオキソで置換されてもよい。）、
トリアゾリルＣ１−４アルキル（該トリアゾリルＣ１−４アルキルのトリアゾリルは、１個のカルボキシメチルで置換されてもよい。）、
ピリジルオキシＣ１−３アルキル（該ピリジルオキシＣ１−３アルキルのピリジルオキシは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、
ピリジルＣ１−３アルコキシ（該ピリジルＣ１−３アルコキシのピリジルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、
フェノキシ（該フェノキシは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、
ピリジルオキシ（該ピリジルオキシは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、又は
Ｎ，Ｎ−フェニルＣ１−２アルキル（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−２アルキル（該Ｎ，Ｎ−フェニルＣ１−２アルキル（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−２アルキルのフェニルは、置換基群Ｐ２から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）
を示し；
置換基群Ｐ１は、
カルボキシ、
カルバモイル、
シアノ、
ヒドロキシアミノカルボニル、
Ｃ１−４アルコキシアミノカルボニル、
Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル、
Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノカルボニル、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル、
Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル［該Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ジヒドロオキサジアゾリル（該ジヒドロオキサジアゾリルは、１個のオキソで置換されてもよい。）、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、及びＣ１−６アルキルアミノカルボニル（該Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシ及びカルボキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜５個の基で置換されてもよい。］、
１個の下記式［IV−2］で表される基で置換されているＣ１−４アルキルアミノカルボニル、
Figure 2018083767
 （ここで、式［IV−2］中、
Ｒ６２は、ヒドロキシを示し、
ｐ２は、１〜７の整数を示す。）
イソチアゾリジニルアミノカルボニル（該イソチアゾリジニルアミノカルボニルのイソチアゾリジニルは、１〜２個のオキソで置換されてもよい。）、
テトラゾリルアミノカルボニル、
ピリジルアミノカルボニル（該ピリジルアミノカルボニルのピリジルは、１個のカルバモイルで置換されてもよい。）、及び
ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル（該ジＣ１−６アルキルアミノカルボニルは、１個のテトラゾリルで置換されてもよい。）
からなる群であり；
置換基群Ｐ２は
カルボキシ、
カルバモイル、及び
Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル［該Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシ、カルバモイル、スルファモイル、及びＣ１−６アルキルアミノカルボニル（該Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシ及びカルバモイルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。］
からなる群であり；
Ｒ３は、下記式［III−ａ］、［III−ｂ］、［III−ｃ］、［III−ｄ］、［III−ｅ］、又は［III−ｆ］で表される構造のいずれかを示し；
Figure 2018083767
 ここで、
（ａ）Ｒ３が前記式［III−ａ］で表される構造であるとき、
Ｒ３１は、
水素原子、
アミノスルホニル、
Ｃ１−４アルキルカルボニル［該Ｃ１−４アルキルカルボニルは、置換基群Ｑ１から選ばれる１個の基、又は１個のピロリジニルスルホニルアミノ（該ピロリジニルスルホニルアミノは、１個のカルバモイルで置換されてもよい。）で置換されてもよい。］、
Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル（該Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルは、１〜４個のヒドロキシで置換されてもよい。）、
フェニルカルボニル（該フェニルカルボニルは、１個のスルホで置換されてもよい。）、
ピリジルカルボニル［該ピリジルカルボニルは、１個の飽和のヘテロシクリルカルボニル（該飽和のヘテロシクリルカルボニルは、１〜２個のオキソで置換されてもよい。）で置換されてもよい。］、
テトラヒドロピリミジニルカルボニル（該テトラヒドロピリミジニルカルボニルは、アミノ及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、
チアジアジニルカルボニル（該チアジアジニルカルボニルは、Ｃ１−６アルキル及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、
４，６−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルボニル（該４，６−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルボニルは、１〜２個のオキソで置換されてもよい。）、
１，２，３，４−テトラヒドロプテリジニルカルボニル（該１，２，３，４−テトラヒドロプテリジニルカルボニルは、ヒドロキシ及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（ヘキサヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール−１（２Ｈ）−イル）アセチル（該（ヘキサヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール−１（２Ｈ）−イル）アセチルのヘキサヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール−１（２Ｈ）−イルは、１〜２個のオキソで置換されてもよい。）、
ピラゾリルアセチル（該ピラゾリルアセチルは、１個のスルファモイルで置換されてもよい。）、
ピリミジニルアセチル（該ピリミジニルアセチルのピリミジニルは、１〜２個のヒドロキシで置換されてもよい。）、
Ｃ１−４アルコキシカルボニル、
Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル（該Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、
フェニルアミノカルボニル（該フェニルアミノカルボニルは、カルボキシ及びスルファモイルからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）、
ジＣ１−４アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノスルホニル（該Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノスルホニルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、又は
下記式［Ｖ−１］で表される構造
Figure 2018083767
 （ここで、式［Ｖ−１］中、
Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、及びＲ７４は、独立してＣ１−４アルキルを示し、
Ｒ７５は、ギ酸イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、又はヨウ化物イオンを示す。）
を示し；
Ｒ４１は、水素原子又はＣ１−３アルキルを示し；
Ｒ５１は、水素原子、Ｃ１−８アルキル、又はＣ３−８シクロアルキルを示し；
置換基群Ｑ１は、
カルボキシ、
カルバモイル、
Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、
Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル［該Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルは、１〜５個のヒドロキシ、又は１個のＣ１−４アルキルアミノカルボニル（該Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルは、アミノ及びジＣ１−４アルキルアミノからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）で置換されてよい。］、
１個の下記式［IV−３］で表される構造で置換されているＣ１−４アルキルアミノカルボニル、
Figure 2018083767
 （ここで、式［IV−３］中、
Ｒ６３は、ヒドロキシ又はカルボキシを示し、
ｐ３は、１〜７の整数を示す。）
窒素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロシクリルカルボニル、
ジＣ１−４アルキルアミノカルボニル（該ジＣ１−４アルキルアミノカルボニルは、１〜５個のヒドロキシ、又は１〜２個のカルボキシで置換されてもよい。）、
２個の下記式［IV−４］で表される構造で置換されているジＣ１−４アルキルアミノカルボニル、
Figure 2018083767
 （ここで、式［IV−４］中、
Ｒ６４は、ヒドロキシ又はカルボキシを示し、
ｐ４は、１〜７の整数を示す。）
及び
１個の下記式［VI−１］で表される構造で置換されているＣ１−４アルキルアミノカルボニル
Figure 2018083767
 （ここで、式［VI−１］中、
Ｒ８１は、ヒドロキシ又はアミノを示し、
ｑ１は、１〜３の整数を示す。）
からなる群であり；
（ｂ）Ｒ３が前記［III−ｂ］で表される構造であるとき、
Ｒ３２は、
Ｃ１−４アルキルカルボニル（該Ｃ１−４アルキルカルボニルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、又は
１個の下記式［IV−５］で表される構造で置換されているＣ１−４アルキルアミノカルボニル
Figure 2018083767
 （ここで、式［IV−５］中、
Ｒ６５は、カルボキシを示し、
ｐ５は、１〜７の整数を示す）
を示し；
Ｒ４２は、Ｃ１−３アルキルを示し；
Ｒ５２は、Ｃ１−８アルキルを示し；
（ｃ）Ｒ３が前記［III−ｃ］で表される構造であるとき、
Ｚ１は、>ＮＲ３４を示し；
Ｒ３４は、Ｃ１−４アルキルカルボニル（該Ｃ１−４アルキルカルボニルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）を示し；
Ｒ５３は、Ｃ１−８アルキルを示し；
ｌは、０又は１を示し；
（ｄ）Ｒ３が前記［III−ｄ］で表される構造であるとき、
Ｚ２は、>ＣＨＲ３５、又は>ＮＲ３６を示し；
Ｒ３５は、
カルボキシ、
カルバモイル、
Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル［該Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルは、１個のＣ１−４アルキルアミノカルボニル（該Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルは、１個のジＣ１−４アルキルアミノで置換されてもよい。）で置換されてもよい。］、
１個の下記式［IV−６］で表される構造で置換されているＣ１−４アルキルアミノカルボニル、
Figure 2018083767
 （ここで、式［IV−６］中、
Ｒ６６は、ヒドロキシ又はカルボキシを示し、
ｐ６は、１〜７の整数を示す。）
Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、又は
Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルアミノカルボニル
を示し；
Ｒ３６は、
アミノスルホニル、
Ｃ１−４アルキル（該Ｃ１−４アルキルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、又は
Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル（該Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）
を示し；
Ｒ５４は、Ｃ１−８アルキルを示し；
ｍは、０又は１を示し；
（ｅ）Ｒ３が前記［III−ｅ］で表される構造であるとき、
Ｚ３は、>ＣＨＲ３７、-Ｏ-、-Ｓ-、又は>ＮＲ３８を示し；
Ｒ３７は、
Ｃ１−３アルキルアミノ、
Ｃ１−４アルキルカルボニル（Ｃ１−３アルキル）アミノ（該Ｃ１−４アルキルカルボニル（Ｃ１−３アルキル）アミノは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、又は
Ｃ１−４アルコキシカルボニル（Ｃ１−３アルキル）アミノ
を示し；
Ｒ３８は、
水素原子、
Ｃ１−４アルキルアミノ、
Ｃ１−４アルキルカルボニル（該Ｃ１−４アルキルカルボニルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、
Ｃ１−４アルコキシカルボニル、又は
Ｃ１−４アルコキシカルボニル（Ｃ１−３アルキル）アミノ
を示し；
ｎは、０又は１を示し；
（ｆ）Ｒ３が前記［III−ｆ］で表される構造であるとき、
Ｚ４は、式−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、又は式−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を示し；
Ｒ３９は、１個の下記式［IV−７］で表される構造で置換されているＣ１−４アルキル
Figure 2018083767
 （ここで、式［IV−７］中、
Ｒ６７は、ヒドロキシ又はカルボキシを示し、
ｐ７は、１〜７の整数を示す。）
を示す。｝
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。 The following formula [I]
Figure 2018083767
 {In formula [I],
Ring A 1 represents any of the structures represented by the following formulas [II-a], [II-b], or [II-c];
Figure 2018083767
 here,
W represents> CR 11 R 12 , —O—, —S—, or> NR 13 ;
R 11 and R 12 are the same or different and each represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl;
R 13 is
C 1-4 alkyl,
C 3-6 cycloalkyl,
C 1-4 alkylcarbonyl,
C 1-4 alkoxycarbonyl,
C 1-4 alkylaminocarbonyl (the C 1-4 alkylaminocarbonyl may be substituted with 1 carboxy),
Represents di-C 1-4 alkylaminocarbonyl, or C 1-4 alkylsulfonyl;
R 14 is
Hydrogen atom,
Represents a halogen atom or C 1-4 alkyl;
R 15 is
Halogen atoms,
Hydroxy,
C 1-4 alkoxy (the C 1-4 alkoxy may be substituted with one group selected from the group consisting of C 3-6 cycloalkyl and C 1-3 alkoxy),
C 3-6 cycloalkoxy,
C 1-4 alkylamino (the C 1-4 alkylamino may be substituted with 1 hydroxy),
Di-C 1-4 alkylamino,
A 4-6 membered saturated heterocyclyl containing a nitrogen atom (the 4-6 membered saturated heterocyclyl containing the nitrogen atom may be substituted by one C 1-3 alkyl), or pyrazolyl (the pyrazolyl May be substituted with one C 1-3 alkyl.)
Indicates;
Ring A 2 represents phenyl, 3-pyridyl, or pyrazol-4-yl;
X represents a single bond or —NH—;
However,
Ring A 1 is a structure represented by the formula [II-a],
When the ring A 2 is pyrazol-4-yl, X is a single bond;
R 2 is
Hydrogen atom,
C 1-6 alkyl (the C 1-6 alkyl may be substituted with 1 carboxy),
1 ethyl substituted with a structure represented by the following formula [IV-1],
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-1],
R 61 represents hydroxy,
p1 represents an integer of 1 to 7. )
Phenyl (the phenyl may be substituted with 1 to 2 groups selected from the group consisting of a halogen atom, carboxy, halo C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkylsulfonyl, the same or different) ,
4-6 membered saturated heterocyclyl containing an oxygen atom,
Phenyl C 1-4 alkyl (the phenyl of the C 1-4 alkyl may be substituted with one group selected from the substituent group P1;
Also, C 1-4 alkyl of said phenyl C 1-4 alkyl may be substituted with one oxo. ),
Triazolyl C 1-4 alkyl (the triazolyl of the triazolyl C 1-4 alkyl may be substituted with one carboxymethyl),
Pyridyloxy C 1-3 alkyl (the pyridyloxy of the pyridyloxy C 1-3 alkyl may be substituted with one carboxy),
Pyridyl C 1-3 alkoxy (the pyridyl of the pyridyl C 1-3 alkoxy may be substituted with one carboxy),
Phenoxy, which may be substituted with one carboxy,
Pyridyloxy (which may be substituted with one carboxy), or N, N-phenyl C 1-2 alkyl (C 1-3 alkyl) amino C 1-2 alkyl (the N, N -Phenyl C 1-2 alkyl (C 1-3 alkyl) amino C 1-2 alkyl phenyl may be substituted with one group selected from the substituent group P2.)
Indicates;
Substituent group P1 is
Carboxy,
Carbamoyl,
Cyano,
Hydroxyaminocarbonyl,
C 1-4 alkoxyaminocarbonyl,
C 1-6 alkylsulfonylaminocarbonyl,
C 1-6 alkylaminosulfonylaminocarbonyl,
C 1-6 alkoxycarbonyl,
C 1-6 alkylaminocarbonyl [wherein the C 1-6 alkylaminocarbonyl is hydroxy, carboxy, carbamoyl, sulfamoyl, dihydrooxadiazolyl (the dihydrooxadiazolyl may be substituted with one oxo) , C 1-6 alkylamino, diC 1-6 alkylamino, and C 1-6 alkylaminocarbonyl (wherein the C 1-6 alkylaminocarbonyl is substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy and carboxy) May be substituted with 1 to 5 groups selected from the group consisting of the same or different from each other. ],
C 1-4 alkylaminocarbonyl substituted with one group represented by the following formula [IV-2],
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-2]
R 62 represents hydroxy,
p2 represents an integer of 1 to 7. )
Isothiazolidinylaminocarbonyl (the isothiazolidinyl of the isothiazolidinylaminocarbonyl may be substituted with 1 to 2 oxo),
Tetrazolylaminocarbonyl,
Pyridylaminocarbonyl (the pyridyl of the pyridylaminocarbonyl may be substituted with one carbamoyl), and diC 1-6 alkylaminocarbonyl (the diC 1-6 alkylaminocarbonyl is substituted with one tetrazolyl) May be.)
A group consisting of;
Substituent group P2 is carboxy,
Carbamoyl, and C 1-6 alkylaminocarbonyl [the C 1-6 alkylaminocarbonyl is hydroxy, carbamoyl, sulfamoyl, and C 1-6 alkylaminocarbonyl (the C 1-6 alkylaminocarbonyl is derived from hydroxy and carbamoyl) And may be substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of the same or different groups. ]
A group consisting of;
R 3 is any one of structures represented by the following formulas [III-a], [III-b], [III-c], [III-d], [III-e], or [III-f]. Indicates;
Figure 2018083767
 here,
(A) when R 3 is a structure represented by the formula [III-a],
R 31 is
Hydrogen atom,
Aminosulfonyl,
C 1-4 alkylcarbonyl [wherein the C 1-4 alkylcarbonyl is one group selected from the substituent group Q1, or one pyrrolidinylsulfonylamino (the pyrrolidinylsulfonylamino is one carbamoyl) It may be substituted with. ],
C 3-8 cycloalkylcarbonyl (wherein the C 3-8 cycloalkylcarbonyl may be substituted with 1 to 4 hydroxys),
Phenylcarbonyl (which may be substituted with one sulfo),
Pyridylcarbonyl [the pyridylcarbonyl may be substituted with one saturated heterocyclylcarbonyl, which may be substituted with 1 to 2 oxo. ],
Tetrahydropyrimidinylcarbonyl (this tetrahydropyrimidinylcarbonyl may be substituted with 1 to 3 groups selected from the same or different from the group consisting of amino and oxo),
Thiadiazinylcarbonyl (which may be substituted with 1 to 3 groups selected from the same or different from the group consisting of C 1-6 alkyl and oxo),
4,6-dihydro-2H-thieno [3,4-c] pyrazol-3-ylcarbonyl (the 4,6-dihydro-2H-thieno [3,4-c] pyrazol-3-ylcarbonyl has 1 to May be substituted with two oxo),
1,2,3,4-tetrahydropteridinylcarbonyl (the 1,2,3,4-tetrahydropteridinylcarbonyl is 1 to 3 groups selected from the group consisting of hydroxy and oxo, the same or different) May be substituted with
(Hexahydroimidazo [4,5-d] imidazol-1 (2H) -yl) acetyl (the hexahydroimidazo [4,5-d] imidazol-1 (2H) -yl) acetyl hexahydroimidazo [4 , 5-d] imidazol-1 (2H) -yl may be substituted with 1-2 oxo).
Pyrazolylacetyl (which may be substituted with one sulfamoyl),
Pyrimidinylacetyl (the pyrimidinyl of the pyrimidinylacetyl may be substituted with 1 to 2 hydroxys),
C 1-4 alkoxycarbonyl,
C 1-4 alkylaminocarbonyl (the C 1-4 alkylaminocarbonyl may be substituted with 1 carboxy),
Phenylaminocarbonyl (the phenylaminocarbonyl may be substituted with 1 to 2 groups selected from the group consisting of carboxy and sulfamoyl, the same or different),
Di-C 1-4 alkylaminocarbonyl,
C 1-4 alkoxycarbonylaminosulfonyl (the C 1-4 alkoxycarbonylaminosulfonyl may be substituted with one carboxy), or a structure represented by the following formula [V-1]
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [V-1],
R 71 , R 72 , R 73 , and R 74 independently represent C 1-4 alkyl;
R 75 represents formate ion, chloride ion, bromide ion, or iodide ion. )
Indicates;
R 41 represents a hydrogen atom or C 1-3 alkyl;
R 51 represents a hydrogen atom, C 1-8 alkyl, or C 3-8 cycloalkyl;
Substituent group Q1 is
Carboxy,
Carbamoyl,
C 1-4 alkylsulfonylaminocarbonyl,
C 1-4 alkylaminocarbonyl [wherein the C 1-4 alkylaminocarbonyl is 1 to 5 hydroxy, or 1 C 1-4 alkylaminocarbonyl (the C 1-4 alkylaminocarbonyl is amino and di It may be substituted with one group selected from the group consisting of C 1-4 alkylamino. ],
One C 1-4 alkylaminocarbonyl substituted with one structure represented by the following formula [IV-3],
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-3],
R 63 represents hydroxy or carboxy;
p3 represents an integer of 1 to 7. )
4-6 membered saturated heterocyclylcarbonyl containing nitrogen atom,
Di C 1-4 alkylaminocarbonyl (the di C 1-4 alkylaminocarbonyl may be substituted with 1-5 hydroxy or 1-2 carboxy.)
2 di-C 1-4 alkylaminocarbonyl substituted with a structure represented by the following formula [IV-4],
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-4],
R 64 represents hydroxy or carboxy;
p4 represents an integer of 1 to 7. )
And one C 1-4 alkylaminocarbonyl substituted with one structure represented by the following formula [VI-1]
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [VI-1]
R 81 represents hydroxy or amino;
q1 represents an integer of 1 to 3. )
A group consisting of;
(B) when R 3 is a structure represented by the above [III-b],
R 32 is
C 1-4 alkylcarbonyl (the C 1-4 alkylcarbonyl may be substituted with one carboxy), or one substituted with the structure represented by the following formula [IV-5] C 1-4 alkylaminocarbonyl
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-5]
R 65 represents carboxy;
p5 represents an integer of 1 to 7)
Indicates;
R 42 represents C 1-3 alkyl;
R 52 represents C 1-8 alkyl;
(C) when R 3 is a structure represented by the above [III-c],
Z 1 represents> NR 34 ;
R 34 represents C 1-4 alkylcarbonyl (the C 1-4 alkylcarbonyl may be substituted with 1 carboxy);
R 53 represents C 1-8 alkyl;
l represents 0 or 1;
(D) when R 3 is a structure represented by the above [III-d],
Z 2 represents> CHR 35 or> NR 36 ;
R 35 is
Carboxy,
Carbamoyl,
C 1-4 alkylaminocarbonyl [wherein the C 1-4 alkylaminocarbonyl is one C 1-4 alkylaminocarbonyl (the C 1-4 alkylaminocarbonyl is one diC 1-4 alkylamino May be substituted). ],
One C 1-4 alkylaminocarbonyl substituted with one structure represented by the following formula [IV-6],
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-6]
R 66 represents hydroxy or carboxy;
p6 represents an integer of 1 to 7. )
Represents C 1-4 alkylsulfonylaminocarbonyl, or C 1-4 alkylaminosulfonylaminocarbonyl;
R 36 is
Aminosulfonyl,
C 1-4 alkyl (the C 1-4 alkyl may be substituted with 1 carboxy), or C 1-4 alkylaminocarbonyl (the C 1-4 alkylaminocarbonyl is 1 carboxy May be substituted.)
Indicates;
R 54 represents C 1-8 alkyl;
m represents 0 or 1;
(E) when R 3 is a structure represented by the above [III-e],
Z 3 represents> CHR 37 , —O—, —S—, or> NR 38 ;
R 37 is
C 1-3 alkylamino,
C 1-4 alkylcarbonyl (C 1-3 alkyl) amino (wherein the C 1-4 alkylcarbonyl (C 1-3 alkyl) amino may be substituted with one carboxy), or C 1-4 Represents alkoxycarbonyl ( C1-3alkyl ) amino;
R 38 is
Hydrogen atom,
C 1-4 alkylamino,
C 1-4 alkylcarbonyl (the C 1-4 alkylcarbonyl may be substituted with one carboxy),
Represents C 1-4 alkoxycarbonyl, or C 1-4 alkoxycarbonyl (C 1-3 alkyl) amino;
n represents 0 or 1;
(F) when R 3 is a structure represented by the above [III-f],
Z 4 represents the formula —OCH 2 CH 2 O—, or the formula —CH 2 SCH 2 CH 2 O—;
R 39 represents one C 1-4 alkyl substituted with one structure represented by the following formula [IV-7]
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-7]
R 67 represents hydroxy or carboxy;
p7 represents an integer of 1 to 7. )
Indicates. }
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 環Ａ１が式［II−ａ］で表される構造であり、
このとき、Ｘは単結合
である、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 Ring A 1 is a structure represented by the formula [II-a],
At this time, the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein X is a single bond. 下記式［Ｉ−ａ］
Figure 2018083767
 ｛式［Ｉ−ａ］中、
Ｗが、>ＣＲ１１Ｒ１２、-Ｏ-、-Ｓ-、又は>ＮＲ１３であり；
このとき、Ｒ１１及びＲ１２は、同一に水素原子又は同一にＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１３が、
Ｃ３−６シクロアルキル、
Ｃ１−４アルキルカルボニル、
Ｃ１−４アルコキシカルボニル、
Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル（該Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、
ジＣ１−４アルキルアミノカルボニル、又は
Ｃ１−４アルキルスルホニル
であり；
Ｒ２が、
Ｃ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、
１個の下記式［IV−１］で表される構造で置換されているエチル、
Figure 2018083767
 （ここで、式［IV−１］中、
Ｒ６１は、ヒドロキシであり、
ｐ１は、１〜７の整数である。）
フェニル（該フェニルは、ハロゲン原子、ハロＣ１−６アルキル、及びＣ１−６アルキルスルホニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）、
酸素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロシクリル、
フェニルＣ１−４アルキル（該フェニルＣ１−４アルキルのフェニルは、置換基群Ｐ１−ａから選ばれる１個の基で置換されてもよく、
また、該フェニルＣ１−４アルキルのＣ１−４アルキルは、１個のオキソで置換されてもよい。）、又は
トリアゾリルＣ１−４アルキル（該トリアゾリルＣ１−４アルキルのトリアゾリルは、１個のカルボキシメチルで置換されてもよい。）
であり；
置換基群Ｐ１−ａは、カルボキシ及びシアノからなる群であり；
Ｒ３が、下記式［III−ａ］、［III−ｂ］、［III−ｄ］、又は［III−ｆ］で表される構造のいずれかであり；
Figure 2018083767
 ここで、
（ａ）Ｒ３が前記式［III−ａ］で表される構造であるとき、
Ｒ３１は、Ｃ１−４アルキルカルボニル（該Ｃ１−４アルキルカルボニルは、置換基群Ｑ１−ａから選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、又はジＣ１−４アルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ４１は、Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ５１は、Ｃ１−８アルキルであり；
置換基群Ｑ１−ａは、
カルボキシ、
Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル［該Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルは、１個のＣ１−４アルキルアミノカルボニル（該Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルは、アミノ及びジＣ１−４アルキルアミノからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）で置換されてよい。］、
１個の下記式［IV−３］で表される構造で置換されているＣ１−４アルキルアミノカルボニル、
Figure 2018083767
 （ここで、式［IV−３］中、
Ｒ６３は、ヒドロキシ又はカルボキシを示し、
ｐ３は、１〜７の整数を示す。）
ジＣ１−４アルキルアミノカルボニル（該ジＣ１−４アルキルアミノカルボニルは、１〜５個のヒドロキシで置換されてもよい。）、
２個の下記式［IV−４］で表される構造で置換されているジＣ１−４アルキルアミノカルボニル、
Figure 2018083767
 （ここで、式［IV−４］中、
Ｒ６４は、ヒドロキシ又はカルボキシを示し、
ｐ４は、１〜７の整数を示す。）
及び
１個の下記式［VI−１］で表される構造で置換されているＣ１−４アルキルアミノカルボニル
Figure 2018083767
 （ここで、式［VI−１］中、
Ｒ８１は、ヒドロキシ又はアミノを示し、
ｑ１は、１〜３の整数を示す。）
からなる群であり；
（ｂ）Ｒ３が前記［III−ｂ］で表される構造であるとき、
Ｒ３２は、Ｃ１−４アルキルカルボニル（該Ｃ１−４アルキルカルボニルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）であり；
Ｒ４２は、Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ５２は、Ｃ１−８アルキルであり；
（ｃ）Ｒ３が前記［III−ｄ］で表される構造であるとき、
Ｚ２は、>ＣＨＲ３５であり；
Ｒ３５は、
カルボキシ、
Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル［該Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルは、１個のＣ１−４アルキルアミノカルボニル（該Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルは、１個のジＣ１−４アルキルアミノで置換されてもよい。）で置換されてもよい。］、
１個の下記式［IV−６］で表される構造で置換されているＣ１−４アルキルアミノカルボニル、
Figure 2018083767
 （ここで、式［IV−６］中、
Ｒ６６は、ヒドロキシ又はカルボキシを示し、
ｐ６は、１〜７の整数を示す。）
Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、又は
Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルアミノカルボニル
であり；
Ｒ５４は、Ｃ１−８アルキルであり；
ｍは、０又は１であり；
（ｄ）Ｒ３が前記［III−ｆ］で表される構造であるとき、
Ｚ４は、式−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、又は式−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ３９は、１個の下記式［IV−７］で表される構造で置換されているＣ１−４アルキル
Figure 2018083767
 （ここで、式［IV−７］中、
Ｒ６７は、ヒドロキシ又はカルボキシであり、
ｐ７は、１〜７の整数である。）
である。｝
で表される、請求項２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 The following formula [Ia]
Figure 2018083767
 {In the formula [Ia],
W is> CR 11 R 12 , —O—, —S—, or> NR 13 ;
Wherein R 11 and R 12 are the same hydrogen atom or the same C 1-4 alkyl;
R 13 is
C 3-6 cycloalkyl,
C 1-4 alkylcarbonyl,
C 1-4 alkoxycarbonyl,
C 1-4 alkylaminocarbonyl (the C 1-4 alkylaminocarbonyl may be substituted with 1 carboxy),
DiC 1-4 alkylaminocarbonyl, or C 1-4 alkylsulfonyl;
R 2 is
C 1-6 alkyl (the C 1-6 alkyl may be substituted with 1 carboxy),
1 ethyl substituted with a structure represented by the following formula [IV-1],
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-1],
R 61 is hydroxy;
p1 is an integer of 1-7. )
Phenyl (which may be substituted with 1 to 2 groups selected from the group consisting of a halogen atom, halo C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkylsulfonyl), the same or different;
4-6 membered saturated heterocyclyl containing an oxygen atom,
Phenyl C 1-4 alkyl (the phenyl of the C 1-4 alkyl may be substituted with one group selected from the substituent group P1-a;
Also, C 1-4 alkyl of said phenyl C 1-4 alkyl may be substituted with one oxo. ), Or triazolyl C 1-4 alkyl (the triazolyl of the triazolyl C 1-4 alkyl may be substituted with one carboxymethyl)
Is;
Substituent group P1-a is a group consisting of carboxy and cyano;
R 3 is any one of the structures represented by the following formulas [III-a], [III-b], [III-d], or [III-f];
Figure 2018083767
 here,
(A) when R 3 is a structure represented by the formula [III-a],
R 31 represents C 1-4 alkylcarbonyl (the C 1-4 alkylcarbonyl may be substituted with one group selected from the substituent group Q1-a), or diC 1-4 alkylamino. Is carbonyl;
R 41 is C 1-3 alkyl;
R 51 is C 1-8 alkyl;
Substituent group Q1-a is:
Carboxy,
C 1-4 alkylaminocarbonyl [wherein the C 1-4 alkylaminocarbonyl is a C 1-4 alkylaminocarbonyl (the C 1-4 alkylaminocarbonyl consists of amino and di-C 1-4 alkylamino) May be substituted with one group selected from the group). ],
One C 1-4 alkylaminocarbonyl substituted with one structure represented by the following formula [IV-3],
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-3],
R 63 represents hydroxy or carboxy;
p3 represents an integer of 1 to 7. )
Di C 1-4 alkylaminocarbonyl (the di C 1-4 alkylaminocarbonyl may be substituted with 1-5 hydroxy.)
2 di-C 1-4 alkylaminocarbonyl substituted with a structure represented by the following formula [IV-4],
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-4],
R 64 represents hydroxy or carboxy;
p4 represents an integer of 1 to 7. )
And one C 1-4 alkylaminocarbonyl substituted with one structure represented by the following formula [VI-1]
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [VI-1]
R 81 represents hydroxy or amino;
q1 represents an integer of 1 to 3. )
A group consisting of;
(B) when R 3 is a structure represented by the above [III-b],
R 32 is C 1-4 alkylcarbonyl (the C 1-4 alkylcarbonyl may be substituted with 1 carboxy);
R 42 is C 1-3 alkyl;
R 52 is C 1-8 alkyl;
(C) when R 3 is a structure represented by the above [III-d],
Z 2 is> CHR 35 ;
R 35 is
Carboxy,
C 1-4 alkylaminocarbonyl [wherein the C 1-4 alkylaminocarbonyl is one C 1-4 alkylaminocarbonyl (the C 1-4 alkylaminocarbonyl is one diC 1-4 alkylamino May be substituted). ],
One C 1-4 alkylaminocarbonyl substituted with one structure represented by the following formula [IV-6],
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-6]
R 66 represents hydroxy or carboxy;
p6 represents an integer of 1 to 7. )
C 1-4 alkylsulfonylaminocarbonyl, or C 1-4 alkylaminosulfonylaminocarbonyl;
R 54 is C 1-8 alkyl;
m is 0 or 1;
(D) when R 3 is a structure represented by the above [III-f],
Z 4 is a formula —OCH 2 CH 2 O—, or a formula —CH 2 SCH 2 CH 2 O—;
R 39 represents one C 1-4 alkyl substituted with one structure represented by the following formula [IV-7]
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-7]
R 67 is hydroxy or carboxy;
p7 is an integer of 1-7. )
It is. }
The compound of Claim 2 represented by these, or its pharmaceutically acceptable salt. 環Ａ１が式［II−ｂ］で表される構造
である、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 The compound of Claim 1 whose ring A1 is a structure represented by a formula [II-b], or its pharmaceutically acceptable salt. 下記式［Ｉ−ｂ］
Figure 2018083767
 ｛式［Ｉ−ｂ］中、
環Ａ２が、フェニル又は３−ピラゾリルであり；
Ｘが、単結合又は-ＮＨ-であり；
Ｒ２が、
水素原子、
フェニル（該フェニルは、ハロゲン原子、カルボキシ、及びハロＣ１−６アルキルからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）、又は
フェニルＣ１−４アルキル（該フェニルＣ１−４アルキルのフェニルは、置換基群Ｐ１−ｂから選ばれる１個の基で置換されてもよい。）
であり；
置換基群Ｐ１−ｂが、
カルボキシ、
カルバモイル、
Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル、及び
Ｃ１−６アルコキシカルボニル
からなる群であり；
Ｒ３が、下記式［III−ａ］、［III−ｃ］、［III−ｄ］、［III−ｅ］、又は［III−ｆ］で表される構造のいずれかであり；
Figure 2018083767
 ここで、
（ａ）Ｒ３が前記式［III−ａ］で表される構造であるとき、
Ｒ３１は、
水素原子、
アミノスルホニル、
Ｃ１−４アルキルカルボニル［該Ｃ１−４アルキルカルボニルは、置換基群Ｑ１−ｂから選ばれる１個の基、又は１個のピロリジニルスルホニルアミノ（該ピロリジニルスルホニルアミノは、１個のカルバモイルで置換されてもよい。）で置換されてもよい。］、
Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル（該Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルは、１〜４個のヒドロキシで置換されてもよい。）、
フェニルカルボニル（該フェニルカルボニルは、１個のスルホで置換されてもよい。）、
ピリジルカルボニル［該ピリジルカルボニルは、１個の飽和のヘテロシクリルカルボニル（該飽和のヘテロシクリルカルボニルは、１〜２個のオキソで置換されてもよい。）で置換されてもよい。］、
テトラヒドロピリミジニルカルボニル（該テトラヒドロピリミジニルカルボニルは、アミノ及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、
チアジアジニルカルボニル（該チアジアジニルカルボニルは、Ｃ１−６アルキル及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、
４，６−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルボニル（該４，６−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルボニルは、１〜２個のオキソで置換されてもよい。）、
１，２，３，４−テトラヒドロプテリジニルカルボニル（該１，２，３，４−テトラヒドロプテリジニルカルボニルは、ヒドロキシ及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（ヘキサヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール−１（２Ｈ）−イル）アセチル（該（ヘキサヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール−１（２Ｈ）−イル）アセチルのヘキサヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール−１（２Ｈ）−イルは、１〜２個のオキソで置換されてもよい。）、
ピラゾリルアセチル（該ピラゾリルアセチルは、１個のスルファモイルで置換されてもよい。）、
ピリミジニルアセチル（該ピリミジニルアセチルのピリミジニルは、１〜２個のヒドロキシで置換されてもよい。）、
Ｃ１−４アルコキシカルボニル、
Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル（該Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、
フェニルアミノカルボニル（該フェニルアミノカルボニルは、カルボキシ及びスルファモイルからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）、
Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノスルホニル（該Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノスルホニルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、又は
下記式［Ｖ−１］で表される構造
Figure 2018083767
 （ここで、式［Ｖ−１］中、
Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、及びＲ７４は、独立してＣ１−４アルキルを示し、
Ｒ７５は、ギ酸イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、又はヨウ化物イオンを示す。）
であり；
Ｒ４１は、水素原子又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ５１は、水素原子、Ｃ１−８アルキル、又はＣ３−８シクロアルキルであり；
置換基群Ｑ１−ｂは、
カルボキシ、
Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、
Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル［該Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルは、１個のＣ１−４アルキルアミノカルボニル（該Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルは、１個のジＣ１−４アルキルアミノで置換されてもよい。）で置換されてよい。］、
１個の下記式［IV−３］で表される構造で置換されているＣ１−４アルキルアミノカルボニル、
Figure 2018083767
 （ここで、式［IV−３］中、
Ｒ６３は、ヒドロキシ又はカルボキシを示し、
ｐ３は、１〜７の整数を示す。）
及び
ジＣ１−４アルキルアミノカルボニル（該ジＣ１−４アルキルアミノカルボニルは、１〜５個のヒドロキシで置換されてもよい。）
からなる群であり；
（ｂ）Ｒ３が前記［III−ｃ］で表される構造であるとき、
Ｚ１は、>ＮＲ３４であり；
Ｒ３４は、Ｃ１−４アルキルカルボニル（該Ｃ１−４アルキルカルボニルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）であり；
Ｒ５３は、Ｃ１−８アルキルであり；
ｌは、０又は１であり；
（ｃ）Ｒ３が前記［III−ｄ］で表される構造であるとき、
Ｚ２は、>ＣＨＲ３５、又は>ＮＲ３６であり；
Ｒ３５は、カルボキシであり；
Ｒ３６は、
アミノスルホニル、
Ｃ１−４アルキル（該Ｃ１−４アルキルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、又は
Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル（該Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）
であり；
Ｒ５４は、Ｃ１−８アルキルであり；
ｍは、０又は１であり；
（ｄ）Ｒ３が前記［III−ｅ］で表される構造であるとき、
Ｚ３は、>ＣＨＲ３７、-Ｏ-、又は>ＮＲ３８であり；
Ｒ３７は、
Ｃ１−３アルキルアミノ、
Ｃ１−４アルキルカルボニル（Ｃ１−３アルキル）アミノ（該Ｃ１−４アルキルカルボニル（Ｃ１−３アルキル）アミノは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、又は
Ｃ１−４アルコキシカルボニル（Ｃ１−３アルキル）アミノ
であり；
Ｒ３８は、Ｃ１−４アルキルカルボニル（該Ｃ１−４アルキルカルボニルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、又はＣ１−４アルコキシカルボニル（Ｃ１−３アルキル）アミノであり；
ｎは、０又は１であり；
（ｅ）Ｒ３が前記［III−ｆ］で表される構造であるとき、
Ｚ４は、式−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ３９は、下記式［IV−７］で表される構造で置換されているＣ１−４アルキル
Figure 2018083767
 （ここで、式［IV−７］中、
Ｒ６７は、カルボキシであり、
ｐ７は、１〜７の整数である。）
である。｝
で表される、請求項４に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 The following formula [Ib]
Figure 2018083767
 {In the formula [Ib],
Ring A 2 is phenyl or 3-pyrazolyl;
X is a single bond or —NH—;
R 2 is
Hydrogen atom,
Phenyl (the phenyl may be substituted with 1 to 2 groups selected from the group consisting of a halogen atom, carboxy, and haloC 1-6 alkyl, the same or different), or phenyl C 1-4. Alkyl (the phenyl of the C 1-4 alkyl may be substituted with one group selected from the substituent group P1-b)
Is;
Substituent group P1-b is
Carboxy,
Carbamoyl,
A group consisting of C 1-6 alkylsulfonylaminocarbonyl, and C 1-6 alkoxycarbonyl;
R 3 is any one of the structures represented by the following formulas [III-a], [III-c], [III-d], [III-e], or [III-f];
Figure 2018083767
 here,
(A) when R 3 is a structure represented by the formula [III-a],
R 31 is
Hydrogen atom,
Aminosulfonyl,
C 1-4 alkylcarbonyl [wherein the C 1-4 alkylcarbonyl is one group selected from the substituent group Q1-b, or one pyrrolidinylsulfonylamino (the pyrrolidinylsulfonylamino is one The carbamoyl may be substituted). ],
C 3-8 cycloalkylcarbonyl (wherein the C 3-8 cycloalkylcarbonyl may be substituted with 1 to 4 hydroxys),
Phenylcarbonyl (which may be substituted with one sulfo),
Pyridylcarbonyl [the pyridylcarbonyl may be substituted with one saturated heterocyclylcarbonyl, which may be substituted with 1 to 2 oxo. ],
Tetrahydropyrimidinylcarbonyl (this tetrahydropyrimidinylcarbonyl may be substituted with 1 to 3 groups selected from the same or different from the group consisting of amino and oxo),
Thiadiazinylcarbonyl (which may be substituted with 1 to 3 groups selected from the same or different from the group consisting of C 1-6 alkyl and oxo),
4,6-dihydro-2H-thieno [3,4-c] pyrazol-3-ylcarbonyl (the 4,6-dihydro-2H-thieno [3,4-c] pyrazol-3-ylcarbonyl has 1 to May be substituted with two oxo),
1,2,3,4-tetrahydropteridinylcarbonyl (the 1,2,3,4-tetrahydropteridinylcarbonyl is 1 to 3 groups selected from the group consisting of hydroxy and oxo, the same or different) May be substituted with
(Hexahydroimidazo [4,5-d] imidazol-1 (2H) -yl) acetyl (the hexahydroimidazo [4,5-d] imidazol-1 (2H) -yl) acetyl hexahydroimidazo [4 , 5-d] imidazol-1 (2H) -yl may be substituted with 1-2 oxo).
Pyrazolylacetyl (which may be substituted with one sulfamoyl),
Pyrimidinylacetyl (the pyrimidinyl of the pyrimidinylacetyl may be substituted with 1 to 2 hydroxys),
C 1-4 alkoxycarbonyl,
C 1-4 alkylaminocarbonyl (the C 1-4 alkylaminocarbonyl may be substituted with 1 carboxy),
Phenylaminocarbonyl (the phenylaminocarbonyl may be substituted with 1 to 2 groups selected from the group consisting of carboxy and sulfamoyl, the same or different),
C 1-4 alkoxycarbonylaminosulfonyl (the C 1-4 alkoxycarbonylaminosulfonyl may be substituted with one carboxy), or a structure represented by the following formula [V-1]
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [V-1],
R 71 , R 72 , R 73 , and R 74 independently represent C 1-4 alkyl;
R 75 represents formate ion, chloride ion, bromide ion, or iodide ion. )
Is;
R 41 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl;
R 51 is a hydrogen atom, C 1-8 alkyl, or C 3-8 cycloalkyl;
Substituent group Q1-b is
Carboxy,
C 1-4 alkylsulfonylaminocarbonyl,
C 1-4 alkylaminocarbonyl [wherein the C 1-4 alkylaminocarbonyl is one C 1-4 alkylaminocarbonyl (the C 1-4 alkylaminocarbonyl is one diC 1-4 alkylamino May be substituted). ],
One C 1-4 alkylaminocarbonyl substituted with one structure represented by the following formula [IV-3],
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-3],
R 63 represents hydroxy or carboxy;
p3 represents an integer of 1 to 7. )
And di C 1-4 alkylaminocarbonyl (the di C 1-4 alkylaminocarbonyl may be substituted with 1-5 hydroxy.)
A group consisting of;
(B) when R 3 is a structure represented by the above [III-c],
Z 1 is> NR 34 ;
R 34 is C 1-4 alkylcarbonyl (the C 1-4 alkylcarbonyl may be substituted with one carboxy.); And
R 53 is C 1-8 alkyl;
l is 0 or 1;
(C) when R 3 is a structure represented by the above [III-d],
Z 2 is> CHR 35 or> NR 36 ;
R 35 is carboxy;
R 36 is
Aminosulfonyl,
C 1-4 alkyl (the C 1-4 alkyl may be substituted with 1 carboxy), or C 1-4 alkylaminocarbonyl (the C 1-4 alkylaminocarbonyl is 1 carboxy May be substituted.)
Is;
R 54 is C 1-8 alkyl;
m is 0 or 1;
(D) when R 3 is a structure represented by the above [III-e],
Z 3 is> CHR 37 , —O—, or> NR 38 ;
R 37 is
C 1-3 alkylamino,
C 1-4 alkylcarbonyl (C 1-3 alkyl) amino (wherein the C 1-4 alkylcarbonyl (C 1-3 alkyl) amino may be substituted with one carboxy), or C 1-4 Alkoxycarbonyl (C 1-3 alkyl) amino;
R 38 is C 1-4 alkylcarbonyl (the C 1-4 alkylcarbonyl may be substituted with 1 carboxy), or C 1-4 alkoxycarbonyl (C 1-3 alkyl) amino. ;
n is 0 or 1;
(E) when R 3 is a structure represented by the above [III-f],
Z 4 is of the formula —CH 2 SCH 2 CH 2 O—;
R 39 represents C 1-4 alkyl substituted with a structure represented by the following formula [IV-7].
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-7]
R 67 is carboxy;
p7 is an integer of 1-7. )
It is. }
The compound of Claim 4 represented by these, or its pharmaceutically acceptable salt. 環Ａ１が式［II−ｃ］で表される構造
である、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 The compound of Claim 1 whose ring A1 is a structure represented by a formula [II-c], or its pharmaceutically acceptable salt. 下記式［Ｉ−ｃ］
Figure 2018083767
 ｛式［Ｉ−ｃ］中、
Ｒ１５が、
ハロゲン原子、
ヒドロキシ、
Ｃ１−４アルコキシ（該Ｃ１−４アルコキシは、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−３アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
Ｃ３−６シクロアルコキシ、
Ｃ１−４アルキルアミノ（該Ｃ１−４アルキルアミノは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、
ジＣ１−４アルキルアミノ、
窒素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロシクリル（該窒素原子を含む４〜６員の
飽和のヘテロシクリルは、１個のＣ１−３アルキルで置換されてもよい。）、又は
ピラゾリル（該ピラゾリルは、１個のＣ１−３アルキルで置換されてもよい。）
であり；
環Ａ２が、フェニル又は３−ピリジルであり；
Ｒ２が、
水素原子、
フェニルＣ１−４アルキル（該フェニルＣ１−４アルキルのフェニルは、置換基群Ｐ１−ｃから選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
ピリジルオキシＣ１−３アルキル（該ピリジルオキシＣ１−３アルキルのピリジルオキシは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、
ピリジルＣ１−３アルコキシ（該ピリジルＣ１−３アルコキシのピリジルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、
フェノキシ（該フェノキシは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、
ピリジルオキシ（該ピリジルオキシは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、又は
Ｎ，Ｎ−フェニルＣ１−２アルキル（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−２アルキル（該Ｎ，Ｎ−フェニルＣ１−２アルキル（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−２アルキルのフェニルは、置換基群Ｐ２−ｃから選ばれる１個の基で置換されてもよい。）
であり；
置換基群Ｐ１−ｃが
カルボキシ、
カルバモイル、
Ｃ１−４アルコキシアミノカルボニル、
Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル、
Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノカルボニル、
Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル［該Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ジヒドロオキサジアゾリル（該ジヒドロオキサジアゾリルは、１個のオキソで置換されてもよい。）、ジＣ１−６アルキルアミノ、及びＣ１−６アルキルアミノカルボニル（該Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシ及びカルボキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜５個の基で置換されてもよい。］、
１個の下記式［IV−2］で表される基で置換されているＣ１−４アルキルアミノカルボニル、
Figure 2018083767
 （ここで、式［IV−2］中、
Ｒ６２は、ヒドロキシであり、
ｐ２は、１〜７の整数である。）
イソチアゾリジニルアミノカルボニル（該イソチアゾリジニルアミノカルボニルのイソチアゾリジニルは、１〜２個のオキソで置換されてもよい。）、
テトラゾリルアミノカルボニル、
ピリジルアミノカルボニル（該ピリジルアミノカルボニルのピリジルは、１個のカルバモイルで置換されてもよい。）、及び
ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル（該ジＣ１−６アルキルアミノカルボニルは、１個のテトラゾリルで置換されてもよい。）
からなる群であり；
置換基群Ｐ２−ｃが
カルボキシ、
カルバモイル、及び
Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル［該Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシ、カルバモイル、スルファモイル、及びＣ１−６アルキルアミノカルボニル（該Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシ及びカルバモイルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。］
からなる群であり；
Ｒ３が、下記式［III−ａ］、［III−ｄ］、又は［III−ｅ］で表される構造のいずれかであり；
Figure 2018083767
 ここで、
（ａ）Ｒ３が前記式［III−ａ］で表される構造であるとき、
Ｒ３１は、Ｃ１−４アルキルカルボニル（該Ｃ１−４アルキルカルボニルは、置換基群Ｑ１−ｃから選ばれる１個の基で置換されてもよい。）であり；
Ｒ４１は、Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ５１は、Ｃ１−８アルキルであり；
置換基群Ｑ１−ｃは、
カルボキシ、
Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、
１個の下記式［IV−３］で表される構造で置換されているＣ１−４アルキルアミノカルボニル、
Figure 2018083767
 （ここで、式［IV−３］中、
Ｒ６３は、ヒドロキシ又はカルボキシであり、
ｐ３は、１〜７の整数である。）
及び
窒素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロシクリルカルボニル
からなる群であり、
（ｂ）Ｒ３が前記［III−ｄ］で表される構造であるとき、
Ｚ２は、>ＣＨＲ３５であり；
Ｒ３５は、
カルボキシ、
カルバモイル、
Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル［該Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルは、１個のＣ１−４アルキルアミノカルボニル（該Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルは、１個のジＣ１−４アルキルアミノで置換されてもよい。）で置換されてもよい。］、
１個の下記式［IV−６］で表される構造で置換されているＣ１−４アルキルアミノカルボニル、
Figure 2018083767
 （ここで、式［IV−６］中、
Ｒ６６は、ヒドロキシであり、
ｐ６は、１〜７の整数である。）
Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、又は
Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルアミノカルボニル
であり；
Ｒ５４が、Ｃ１−８アルキルであり；
ｍが、０又は１であり；
（ｃ）Ｒ３が前記［III−ｅ］で表される構造であるとき、
Ｚ３が、-Ｏ-であり；
ｎが、０又は１
である。｝
で表される、請求項６に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 The following formula [Ic]
Figure 2018083767
 {In the formula [Ic],
R 15 is
Halogen atoms,
Hydroxy,
C 1-4 alkoxy (the C 1-4 alkoxy may be substituted with one group selected from the group consisting of C 3-6 cycloalkyl and C 1-3 alkoxy),
C 3-6 cycloalkoxy,
C 1-4 alkylamino (the C 1-4 alkylamino may be substituted with 1 hydroxy),
Di-C 1-4 alkylamino,
A 4-6 membered saturated heterocyclyl containing a nitrogen atom (the 4-6 membered saturated heterocyclyl containing the nitrogen atom may be substituted by one C 1-3 alkyl), or pyrazolyl (the pyrazolyl May be substituted with one C 1-3 alkyl.)
Is;
Ring A 2 is phenyl or 3-pyridyl;
R 2 is
Hydrogen atom,
Phenyl C 1-4 alkyl (the phenyl of the phenyl C 1-4 alkyl may be substituted with one group selected from the substituent group P1-c),
Pyridyloxy C 1-3 alkyl (the pyridyloxy of the pyridyloxy C 1-3 alkyl may be substituted with one carboxy),
Pyridyl C 1-3 alkoxy (the pyridyl of the pyridyl C 1-3 alkoxy may be substituted with one carboxy),
Phenoxy, which may be substituted with one carboxy,
Pyridyloxy (which may be substituted with one carboxy), or N, N-phenyl C 1-2 alkyl (C 1-3 alkyl) amino C 1-2 alkyl (the N, N -Phenyl of C 1-2 alkyl (C 1-3 alkyl) amino C 1-2 alkyl may be substituted with one group selected from substituent group P2-c.
Is;
Substituent group P1-c is carboxy,
Carbamoyl,
C 1-4 alkoxyaminocarbonyl,
C 1-6 alkylsulfonylaminocarbonyl,
C 1-6 alkylaminosulfonylaminocarbonyl,
C 1-6 alkylaminocarbonyl [wherein the C 1-6 alkylaminocarbonyl is hydroxy, carboxy, carbamoyl, sulfamoyl, dihydrooxadiazolyl (the dihydrooxadiazolyl may be substituted with one oxo) , Di C 1-6 alkylamino, and C 1-6 alkylaminocarbonyl (wherein the C 1-6 alkylaminocarbonyl may be substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy and carboxy). It may be substituted with 1 to 5 groups selected from the group consisting of the same or different groups. ],
C 1-4 alkylaminocarbonyl substituted with one group represented by the following formula [IV-2],
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-2]
R 62 is hydroxy;
p2 is an integer of 1-7. )
Isothiazolidinylaminocarbonyl (the isothiazolidinyl of the isothiazolidinylaminocarbonyl may be substituted with 1 to 2 oxo),
Tetrazolylaminocarbonyl,
Pyridylaminocarbonyl (the pyridyl of the pyridylaminocarbonyl may be substituted with one carbamoyl), and diC 1-6 alkylaminocarbonyl (the diC 1-6 alkylaminocarbonyl is substituted with one tetrazolyl) May be.)
A group consisting of;
Substituent group P2-c is carboxy,
Carbamoyl, and C 1-6 alkylaminocarbonyl [the C 1-6 alkylaminocarbonyl is hydroxy, carbamoyl, sulfamoyl, and C 1-6 alkylaminocarbonyl (the C 1-6 alkylaminocarbonyl is derived from hydroxy and carbamoyl) And may be substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of the same or different groups. ]
A group consisting of;
R 3 is any one of the structures represented by the following formulas [III-a], [III-d], or [III-e];
Figure 2018083767
 here,
(A) when R 3 is a structure represented by the formula [III-a],
R 31 is C 1-4 alkylcarbonyl (the C 1-4 alkylcarbonyl may be substituted with one group selected from substituent group Q1-c);
R 41 is C 1-3 alkyl;
R 51 is C 1-8 alkyl;
Substituent group Q1-c is
Carboxy,
C 1-4 alkylsulfonylaminocarbonyl,
One C 1-4 alkylaminocarbonyl substituted with one structure represented by the following formula [IV-3],
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-3],
R 63 is hydroxy or carboxy;
p3 is an integer of 1-7. )
And a 4- to 6-membered saturated heterocyclylcarbonyl containing nitrogen atom,
(B) when R 3 is a structure represented by the above [III-d],
Z 2 is> CHR 35 ;
R 35 is
Carboxy,
Carbamoyl,
C 1-4 alkylaminocarbonyl [wherein the C 1-4 alkylaminocarbonyl is one C 1-4 alkylaminocarbonyl (the C 1-4 alkylaminocarbonyl is one diC 1-4 alkylamino May be substituted). ],
One C 1-4 alkylaminocarbonyl substituted with one structure represented by the following formula [IV-6],
Figure 2018083767
 (Here, in the formula [IV-6]
R 66 is hydroxy;
p6 is an integer of 1-7. )
C 1-4 alkylsulfonylaminocarbonyl, or C 1-4 alkylaminosulfonylaminocarbonyl;
R 54 is C 1-8 alkyl;
m is 0 or 1;
(C) when R 3 is a structure represented by the above [III-e],
Z 3 is —O—;
n is 0 or 1
It is. }
The compound of Claim 6 represented by these, or its pharmaceutically acceptable salt. 下記群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
4-[2-(4-{[2-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸、
4-(3-{4-[(2-{3-[(trans-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)スルファモイル]ベンズアミド}-1H-インドール-3-カルボニル)アミノ]フェニル}プロピル)安息香酸、
4-[3-(4-{[2-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-メチル-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
4-[3-(4-{[2-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
4-[{2-[({3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-1H-インドール-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[3-(4-{[2-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-5-メチル-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
2-{3-[(モルホリン-4-イル)メチル]ベンズアミド}-N-フェニル-1H-インドール-3-カルボキサミド、
4-[メチル(2-{(ペンタン-3-イル)[(3-{[3-(フェニルカルバモイル)-1H-インドール-2-イル]カルバモイル}フェニル)メチル]アミノ}エチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
N4-(2-{2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)-N1-メチル-N1-(2-{(ペンタン-3-イル)[(3-{[3-(フェニルカルバモイル)-1H-インドール-2-イル]カルバモイル}フェニル)メチル]アミノ}エチル)ブタンジアミド、
N4-(1-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)-N1-メチル-N1-(2-{(ペンタン-3-イル)[(3-{[3-(フェニルカルバモイル)-1H-インドール-2-イル]カルバモイル}フェニル)メチル]アミノ}エチル)ブタンジアミド、
1-(3-{[3-({4-[3-(4-カルボキシフェニル)プロピル]フェニル}カルバモイル)-1H-インドール-2-イル]カルバモイル}フェニル)-5,8,11,14,17,20,23,26-オクタオキサ-2-チアノナコサン-29-酸、
4-[3-(4-{[2-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-5-クロロ-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
4-[{2-[{[3-({3-[(4-{3-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]プロピル}フェニル)カルバモイル]-1H-インドール-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
1-[{4-[(2-{[(3-{[3-({4-[3-(4-カルボキシフェニル)プロピル]フェニル}カルバモイル)-1H-インドール-2-イル]カルバモイル}フェニル)メチル](ペンタン-3-イル)アミノ}エチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブタノイル}(メチル)アミノ]-1-デオキシ-D-グルシトール、
N4-(メタンスルホニル)-N1-{2-[({3-[(3-{[4-(3-{4-[(メタンスルホニル)カルバモイル]フェニル}プロピル)フェニル]カルバモイル}-1H-インドール-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}-N1-メチルブタンジアミド、
4-(3-{4-[(2-{3-[21-ヒドロキシ-5-メチル-6,9-ジオキソ-2-(ペンタン-3-イル)-13,16,19-トリオキサ-2,5,10-トリアザヘンイコサン-1-イル]ベンズアミド}-1H-インドール-3-カルボニル)アミノ]フェニル}プロピル)安息香酸、
4-(3-{4-[(2-{3-[2,7,7,13-テトラメチル-6,9,12-トリオキソ-16-(ペンタン-3-イル)-2,5,8,13,16-ペンタアザヘプタデカン-17-イル]ベンズアミド}-1H-インドール-3-カルボニル)アミノ]フェニル}プロピル)安息香酸、
メチル 4-{3-[4-({2-[3-({[2-(メチルアミノ)エチル](ペンタン-3-イル)アミノ}メチル)ベンズアミド]-1H-インドール-3-カルボニル}アミノ)フェニル]プロピル}ベンゾアート、
21-[(3-{[3-({4-[3-(4-カルボキシフェニル)プロピル]フェニル}カルバモイル)-1H-インドール-2-イル]カルバモイル}フェニル)メチル]-22-エチル-18-メチル-14,17-ジオキソ-4,7,10-トリオキサ-13,18,21-トリアザテトラコサン-1-酸、
4-[3-(4-{[2-(3-{[(2-{[(カルボキシメチル)カルバモイル](メチル)アミノ}エチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
4-[3-(4-{[2-(3-{[(2-{[(3-カルボキシプロピル)カルバモイル](メチル)アミノ}エチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
3-{[(2-{[(3-{[3-({4-[3-(4-カルボキシフェニル)プロピル]フェニル}カルバモイル)-1H-インドール-2-イル]カルバモイル}フェニル)メチル](ペンタン-3-イル)アミノ}エチル)(メチル)カルバモイル]アミノ}安息香酸、
5-{[(2-{[(3-{[3-({4-[3-(4-カルボキシフェニル)プロピル]フェニル}カルバモイル)-1H-インドール-2-イル]カルバモイル}フェニル)メチル](ペンタン-3-イル)アミノ}エチル)(メチル)カルバモイル]アミノ}ベンゼン-1,3-ジカルボン酸、
4-(3-{4-[(2-{3-[8-メチル-2,2,4,7-テトラオキソ-11-(ペンタン-3-イル)-2λ6-チア-3,8,11-トリアザドデカン-12-イル]ベンズアミド}-1H-インドール-3-カルボニル)アミノ]フェニル}プロピル)安息香酸、
メチル 4-[3-(4-{[2-(3-{[(2-{メチル[(4-スルファモイル-1H-ピラゾール-1-イル)アセチル]アミノ}エチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]ベンゾアート、
4-[3-(4-{[2-(3-{[(2-{メチル[(4-スルファモイル-1H-ピラゾール-1-イル)アセチル]アミノ}エチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
4-[3-(4-{[2-(3-{[(2-{[(2,5-ジオキソヘキサヒドロイミダゾ[4,5-d]イミダゾール-1(2H)-イル)アセチル](メチル)アミノ}エチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸メチル、
メチル 4-(3-{4-[(2-{3-[({2-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]エチル}アミノ)メチル]ベンズアミド}-1H-インドール-3-カルボニル)アミノ]フェニル}プロピル)ベンゾアート、
メチル 4-(3-{4-[(2-{3-[({2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}アミノ)メチル]ベンズアミド}-1H-インドール-3-カルボニル)アミノ]フェニル}プロピル)ベンゾアート、
メチル 4-(3-{4-[(2-{3-[(メチルアミノ)メチル]ベンズアミド}-1H-インドール-3-カルボニル)アミノ]フェニル}プロピル)ベンゾアート、
4-[3-(4-{[2-(3-{[(2-{[(2,5-ジオキソヘキサヒドロイミダゾ[4,5-d]イミダゾール-1(2H)-イル)アセチル](メチル)アミノ}エチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
メチル 4-[3-(4-{[2-(3-{[{2-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]ベンゾアート、
メチル 4-{3-[4-({2-[3-({3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]ピロリジン-1-イル}メチル)ベンズアミド]-1H-インドール-3-カルボニル}アミノ)フェニル]プロピル}ベンゾアート、
tert-ブチル 4-{[3-({3-[(4-{3-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]プロピル}フェニル)カルバモイル]-1H-インドール-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}ピペラジン-1-カルボキシラート、
4-[3-(4-{[2-(3-{[{2-[{[(カルボキシメトキシ)カルボニル]スルファモイル}(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
メチル 4-[3-(4-{[2-(3-{[3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]ベンゾアート、
メチル 4-(3-{4-[(2-{3-[(ピペラジン-1-イル)メチル]ベンズアミド}-1H-インドール-3-カルボニル)アミノ]フェニル}プロピル)ベンゾアート、
ナトリウム 4-[{2-[{[3-({3-[(4-{3-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]プロピル}フェニル)カルバモイル]-1H-インドール-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタノアート、
4-[3-(4-{[2-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
メチル 4-{3-[4-({2-[3-({[2-(メチルアミノ)エチル](プロパン-2-イル)アミノ}メチル)ベンズアミド]-1H-インドール-3-カルボニル}アミノ)フェニル]プロピル}ベンゾアート、
4-[3-(4-{[2-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(プロパン-2-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
メチル 4-[3-(4-{[2-(3-{[{2-[(7-ヒドロキシ-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロプテリジン-6-カルボニル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]ベンゾアート、
4-[(1-{[3-({3-[(4-{3-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]プロピル}フェニル)カルバモイル]-1H-インドール-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}ピロリジン-3-イル)(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-(4-{[3-({3-[(4-{3-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]プロピル}フェニル)カルバモイル]-1H-インドール-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}ピペラジン-1-イル)-4-オキソブタン酸、
メチル 4-[3-(4-{[2-(3-{[(2-{メチル[(1S,3R,4S,5R)-1,3,4,5-テトラヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル]アミノ}エチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]ベンゾアート、
メチル 4-[3-(4-{[2-(3-{[{2-[(5,5-ジオキソ-2,4,5,6-テトラヒドロ-5λ6-チエノ[3,4-c]ピラゾール-3-カルボニル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]ベンゾアート、
4-{3-[4-({2-[3-({3-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]ピロリジン-1-イル}メチル)ベンズアミド]-1H-インドール-3-カルボニル}アミノ)フェニル]プロピル}安息香酸、
4-{3-[4-({2-[3-({[1-(3-カルボキシプロパノイル)ピロリジン-3-イル](メチル)アミノ}メチル)ベンズアミド]-1H-インドール-3-カルボニル}アミノ)フェニル]プロピル}安息香酸、
4-[3-(4-{[2-(3-{[{2-[メチル(5-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボニル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
4-[3-(4-{[2-(3-{[(2-{メチル[(4-スルファモイルフェニル)カルバモイル]アミノ}エチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
4-[3-(4-{[2-(3-{[{2-[(5-アミノ-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン-4-カルボニル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
4-[3-(4-{[2-(3-{[{2-[(5,5-ジオキソ-2,4,5,6-テトラヒドロ-5λ6-チエノ[3,4-c]ピラゾール-3-カルボニル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
4-[{2-[({3-[(3-{[4-(3-{4-[(メタンスルホニル)カルバモイル]フェニル}プロピル)フェニル]カルバモイル}-1H-インドール-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[3-(4-{[2-(3-{[{2-[メチル(スルファモイル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
4-[3-(4-{[2-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ヘプタン-4-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
4-[3-(4-{[2-(3-{[(2-{[(2,6-ジヒドロキシピリミジン-4-イル)アセチル](メチル)アミノ}エチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
[(2-{[(3-{[3-({4-[3-(4-カルボキシフェニル)プロピル]フェニル}カルバモイル)-1H-インドール-2-イル]カルバモイル}フェニル)メチル](ペンタン-3-イル)アミノ}エチル)(メチル)アミノ](ジメチルアミノ)-N,N-ジメチルメタンイミニウム ホルマート、
4-[3-(4-{[2-(3-{[(2-{メチル[(1S,3R,4S,5R)-1,3,4,5-テトラヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル]アミノ}エチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
4-[3-(4-{[2-(3-{[{2-[メチル(3-スルホベンゾイル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
4-[3-(4-{[2-(3-{[1-(カルボキシメチル)ピペリジン-4-イル](エチル)スルファモイル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
4-(3-{4-[(2-{3-[{1-[(カルボキシメチル)カルバモイル]ピペリジン-4-イル}(エチル)スルファモイル]ベンズアミド}-1H-インドール-3-カルボニル)アミノ]フェニル}プロピル)安息香酸、
4-[3-(4-{[2-(3-{[(2-{[N-(5-カルバモイル-1H-ピロール-3-スルホニル)グリシル](メチル)アミノ}エチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
4-[3-(4-{[2-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(シクロペンチル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
4-(3-{4-[(2-{3-[エチル(1-スルファモイルピペリジン-4-イル)スルファモイル]ベンズアミド}-1H-インドール-3-カルボニル)アミノ]フェニル}プロピル)安息香酸、
4-[3-(4-{[2-(3-{[(2-{[6-(1,1-ジオキソ-1λ6,4-チアジナン-4-カルボニル)ピリジン-2-カルボニル](メチル)アミノ}エチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
4-[3-(4-{[2-(3-{[(2-{[(カルボキシメチル)カルバモイル](メチル)アミノ}エチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-5-メチル-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
N-{4-[3-(4-カルバモイルフェニル)プロピル]フェニル}-2-(3-{[(2-{メチル[(4-スルファモイルフェニル)カルバモイル]アミノ}エチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボキサミド、
4-(3-{4-[(2-{3-[エチル(1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル]ベンズアミド}-1H-インドール-3-カルボニル)アミノ]フェニル}プロピル)安息香酸、
4-[3-(4-{[2-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(プロピル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
4-[3-(4-{[2-(3-{[(2-{メチル[(3-スルファモイルフェニル)カルバモイル]アミノ}エチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
4'-{[2-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸、
4-[3-(4-{[2-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-7-メチル-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
4-[3-(4-{[2-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-4-メチル-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)プロピル]安息香酸、
4-[(4-{[2-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-1H-インドール-3-カルボニル]アミノ}フェニル)メチル]安息香酸、
6-クロロ-3-{3-[(モルホリン-4-イル)メチル]ベンズアミド}-N-フェニルピリジン-2-カルボキサミド、
4-[2-(4-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-クロロピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸、
4-[2-(4-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸、
4-(2-{4-[(3-{3-[(trans-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)スルファモイル]ベンズアミド}-6-クロロピリジン-2-カルボニル)アミノ]フェニル}エチル)安息香酸、
4-(2-{4-[(6-クロロ-3-{3-[21-ヒドロキシ-5-メチル-6,9-ジオキソ-2-(ペンタン-3-イル)-13,16,19-トリオキサ-2,5,10-トリアザヘンイコサン-1-イル]ベンズアミド}ピリジン-2-カルボニル)アミノ]フェニル}エチル)安息香酸、
4-[2-(4-{[3-{3-[21-ヒドロキシ-5-メチル-6,9-ジオキソ-2-(ペンタン-3-イル)-13,16,19-トリオキサ-2,5,10-トリアザヘンイコサン-1-イル]ベンズアミド}-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸、
4-[2-(4-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-(モルホリン-4-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸、
4-[2-(4-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸、
4-[2-(4-{[3-{3-[(trans-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)スルファモイル]ベンズアミド}-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸、
4-[(5-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-クロロピリジン-2-カルボニル]アミノ}ピリジン-2-イル)オキシ]安息香酸、
4-{2-[4-({3-[3-(エチル{trans-4-[(2-{2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバモイル]シクロヘキシル}スルファモイル)ベンズアミド]-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}安息香酸、
4-{2-[4-({3-[3-(エチル{trans-4-[(メタンスルホニル)カルバモイル]シクロヘキシル}スルファモイル)ベンズアミド]-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}安息香酸、
4-[(5-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ピリジン-2-イル)オキシ]安息香酸、
21-[(3-{[2-({4-[2-(4-カルボキシフェニル)エチル]フェニル}カルバモイル)-6-クロロピリジン-3-イル]カルバモイル}フェニル)メチル]-22-エチル-18-メチル-14,17-ジオキソ-4,7,10-トリオキサ-13,18,21-トリアザテトラコサン-1-酸、
4-(2-{4-[(6-クロロ-3-{3-[8-メチル-2,2,4,7-テトラオキソ-11-(ペンタン-3-イル)-2λ6-チア-3,8,11-トリアザドデカン-12-イル]ベンズアミド}ピリジン-2-カルボニル)アミノ]フェニル}エチル)安息香酸、
4-[2-(4-{[3-{3-[{trans-4-[(1-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル]シクロヘキシル}(エチル)スルファモイル]ベンズアミド}-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸、
trans-4-[エチル(3-{[2-{[4-(2-{4-[(メタンスルホニル)カルバモイル]フェニル}エチル)フェニル]カルバモイル}-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]カルバモイル}ベンゼン-1-スルホニル)アミノ]シクロヘキサン-1-カルボン酸、
21-[(3-{[2-({4-[2-(4-カルボキシフェニル)エチル]フェニル}カルバモイル)-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]カルバモイル}フェニル)メチル]-22-エチル-18-メチル-14,17-ジオキソ-4,7,10-トリオキサ-13,18,21-トリアザテトラコサン-1-酸、
4-[2-(4-{[3-{3-[8-メチル-2,2,4,7-テトラオキソ-11-(ペンタン-3-イル)-2λ6-チア-3,8,11-トリアザドデカン-12-イル]ベンズアミド}-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸、
6-(4-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-クロロピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェノキシ)ピリジン-3-カルボン酸、
6-(4-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェノキシ)ピリジン-3-カルボン酸、
4-[2-(4-{[3-(3-{[(2-{メチル[4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタノイル]アミノ}エチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸、
6-[(4-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-クロロピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェノキシ)メチル]ピリジン-3-カルボン酸、
4-(4-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-クロロピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェノキシ)安息香酸、
4-(4-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェノキシ)安息香酸、
6-[(4-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェノキシ)メチル]ピリジン-3-カルボン酸、
5-[2-(4-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-クロロピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)エトキシ]ピリジン-2-カルボン酸、
4-{2-[4-({3-[3-(エチル{trans-4-[(メチルスルファモイル)カルバモイル]シクロヘキシル}スルファモイル)ベンズアミド]-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}安息香酸、
trans-4-[(3-{[2-{[4-(2-{4-[(1,1-ジオキソ-1λ6,2-チアゾリジン-4-イル)カルバモイル]フェニル}エチル)フェニル]カルバモイル}-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]カルバモイル}ベンゼン-1-スルホニル)(エチル)アミノ]シクロヘキサン-1-カルボン酸、
trans-4-[エチル(3-{[6-(ピペリジン-1-イル)-2-{[4-(2-{4-[(1H-テトラゾール-5-イル)カルバモイル]フェニル}エチル)フェニル]カルバモイル}ピリジン-3-イル]カルバモイル}ベンゼン-1-スルホニル)アミノ]シクロヘキサン-1-カルボン酸、
trans-4-[エチル(3-{[2-{[4-(2-{4-[(メチルスルファモイル)カルバモイル]フェニル}エチル)フェニル]カルバモイル}-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]カルバモイル}ベンゼン-1-スルホニル)アミノ]シクロヘキサン-1-カルボン酸、
5-[2-(4-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)エトキシ]ピリジン-2-カルボン酸、
trans-4-[エチル(3-{[6-(ピペリジン-1-イル)-2-{[4-(2-{4-[(2-スルファモイルエチル)カルバモイル]フェニル}エチル)フェニル]カルバモイル}ピリジン-3-イル]カルバモイル}ベンゼン-1-スルホニル)アミノ]シクロヘキサン-1-カルボン酸、
4-[2-(4-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸、
4-[2-(4-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸、
4-[2-(4-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸、
4-{2-[4-({3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]ピリジン-2-カルボニル}アミノ)フェニル]エチル}安息香酸、
4-[2-(4-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸、
trans-4-[(3-{[2-({4-[2-(4-{[1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-イル]カルバモイル}フェニル)エチル]フェニル}カルバモイル)-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]カルバモイル}ベンゼン-1-スルホニル)(エチル)アミノ]シクロヘキサン-1-カルボン酸、
1-{4-[2-(4-{[3-{3-[(trans-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)スルファモイル]ベンズアミド}-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]ベンズアミド}-1-デオキシ-D-グルシトール、
trans-4-[(3-{[2-({4-[2-(4-カルバモイルフェニル)エチル]フェニル}カルバモイル)-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]カルバモイル}ベンゼン-1-スルホニル)(エチル)アミノ]シクロヘキサン-1-カルボン酸、
4-({[(4-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-クロロピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)メチル](メチル)アミノ}メチル)安息香酸、
trans-4-{エチル[3-({2-[(4-{2-[4-(ヒドロキシカルバモイル)フェニル]エチル}フェニル)カルバモイル]-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル}カルバモイル)ベンゼン-1-スルホニル]アミノ}シクロヘキサン-1-カルボン酸、
4-({[(4-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)メチル](メチル)アミノ}メチル)安息香酸、
4-({[(4-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)メチル](メチル)アミノ}メチル)安息香酸、
3-{3-[(trans-4-カルバモイルシクロヘキシル)(エチル)スルファモイル]ベンズアミド}-N-{4-[2-(4-カルバモイルフェニル)エチル]フェニル}-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド、
trans-4-[エチル(3-{[2-{[4-(2-{4-[(2-{2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバモイル]フェニル}エチル)フェニル]カルバモイル}-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]カルバモイル}ベンゼン-1-スルホニル)アミノ]シクロヘキサン-1-カルボン酸、
trans-4-[(3-{[2-({4-[2-(4-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイル}フェニル)エチル]フェニル}カルバモイル)-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]カルバモイル}ベンゼン-1-スルホニル)(エチル)アミノ]シクロヘキサン-1-カルボン酸、
N1-(2-{[(3-{[2-{[4-({[(4-カルバモイルフェニル)メチル](メチル)アミノ}メチル)フェニル]カルバモイル}-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]カルバモイル}フェニル)メチル](ペンタン-3-イル)アミノ}エチル)-N1-メチルブタンジアミド、
4-[2-(4-{[3-{3-[(trans-4-カルバモイルシクロヘキシル)(エチル)スルファモイル]ベンズアミド}-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸、
4-({[(4-{[3-{3-[(trans-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)スルファモイル]ベンズアミド}-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)メチル](メチル)アミノ}メチル)安息香酸、
trans-4-[エチル(3-{[2-({4-[2-(4-{メチル[(2H-テトラゾール-5-イル)メチル]カルバモイル}フェニル)エチル]フェニル}カルバモイル)-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]カルバモイル}ベンゼン-1-スルホニル)アミノ]シクロヘキサン-1-カルボン酸、
4-({[(4-{[3-{3-[(trans-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)スルファモイル]ベンズアミド}-6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)メチル](メチル)アミノ}メチル)安息香酸、
trans-4-{エチル[3-({2-[(4-{2-[4-({3-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-3-オキソプロピル}カルバモイル)フェニル]エチル}フェニル)カルバモイル]-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル}カルバモイル)ベンゼン-1-スルホニル]アミノ}シクロヘキサン-1-カルボン酸、
trans-4-[エチル(3-{[2-({4-[2-(4-{[(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル]カルバモイル}フェニル)エチル]フェニル}カルバモイル)-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]カルバモイル}ベンゼン-1-スルホニル)アミノ]シクロヘキサン-1-カルボン酸、
trans-4-{エチル[3-({2-[(4-{2-[4-(メトキシカルバモイル)フェニル]エチル}フェニル)カルバモイル]-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル}カルバモイル)ベンゼン-1-スルホニル]アミノ}シクロヘキサン-1-カルボン酸、
trans-4-[(3-{[2-({4-[2-(4-{[(2S)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-1-オキソプロパン-2-イル]カルバモイル}フェニル)エチル]フェニル}カルバモイル)-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]カルバモイル}ベンゼン-1-スルホニル)(エチル)アミノ]シクロヘキサン-1-カルボン酸、
trans-4-[(3-{[2-({4-[2-(4-{[(1S)-1-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル]カルバモイル}フェニル)エチル]フェニル}カルバモイル)-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]カルバモイル}ベンゼン-1-スルホニル)(エチル)アミノ]シクロヘキサン-1-カルボン酸、
4-[2-(4-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸、
trans-4-[(3-{[2-{[4-(2-{4-[(4-カルバモイルピリジン-2-イル)カルバモイル]フェニル}エチル)フェニル]カルバモイル}-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]カルバモイル}ベンゼン-1-スルホニル)(エチル)アミノ]シクロヘキサン-1-カルボン酸、
4-[2-(4-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-メトキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸、
4-[2-(4-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸、
4-[2-(4-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-(ジメチルアミノ)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸、
4-[2-(4-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-プロポキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸、
4-[2-(4-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-(シクロペンチルオキシ)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸、
4-[{2-[{[3-({6-(シクロプロピルメトキシ)-2-[(4-{[メチル({4-[(2-スルファモイルエチル)カルバモイル]フェニル}メチル)アミノ]メチル}フェニル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[(2-{[(3-{[2-({4-[2-(4-{[(2S)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-1-オキソプロパン-2-イル]カルバモイル}フェニル)エチル]フェニル}カルバモイル)-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]カルバモイル}フェニル)メチル](ペンタン-3-イル)アミノ}エチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
N-[4-({[(4-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)メチル](メチル)アミノ}メチル)ベンゾイル]グリシルグリシンアミド、
4-[メチル(2-{[(3-{[2-{[4-(2-{4-[(メチルスルファモイル)カルバモイル]フェニル}エチル)フェニル]カルバモイル}-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]カルバモイル}フェニル)メチル](ペンタン-3-イル)アミノ}エチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[(2-{[(3-{[2-({4-[2-(4-{[1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-イル]カルバモイル}フェニル)エチル]フェニル}カルバモイル)-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]カルバモイル}フェニル)メチル](ペンタン-3-イル)アミノ}エチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
1-{4-[2-(4-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]ベンズアミド}-1-デオキシ-D-グルシトール、
4-[(2-{[(3-{[2-{[4-(2-{4-[(メタンスルホニル)カルバモイル]フェニル}エチル)フェニル]カルバモイル}-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]カルバモイル}フェニル)メチル](ペンタン-3-イル)アミノ}エチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[メチル(2-{(ペンタン-3-イル)[(3-{[6-(ピペリジン-1-イル)-2-{[4-(2-{4-[(2-スルファモイルエチル)カルバモイル]フェニル}エチル)フェニル]カルバモイル}ピリジン-3-イル]カルバモイル}フェニル)メチル]アミノ}エチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[(2-{[(3-{[2-{[4-(2-{4-[(1,1-ジオキソ-1λ6,2-チアゾリジン-4-イル)カルバモイル]フェニル}エチル)フェニル]カルバモイル}-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]カルバモイル}フェニル)メチル](ペンタン-3-イル)アミノ}エチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
N-{4-[2-(4-{[3-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾイル}グリシルグリシン、
4-[メチル(2-{[(3-{[2-({4-[2-(4-{[(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル]カルバモイル}フェニル)エチル]フェニル}カルバモイル)-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]カルバモイル}フェニル)メチル](ペンタン-3-イル)アミノ}エチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[{2-[{[3-({2-[(4-{2-[4-({3-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-3-オキソプロピル}カルバモイル)フェニル]エチル}フェニル)カルバモイル]-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[{2-[{[3-({6-(シクロプロピルメトキシ)-2-[(4-{[{[4-({3-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-3-オキソプロピル}カルバモイル)フェニル]メチル}(メチル)アミノ]メチル}フェニル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[(2-{[(3-{[2-{[4-({[(4-{[(2S)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-1-オキソプロパン-2-イル]カルバモイル}フェニル)メチル](メチル)アミノ}メチル)フェニル]カルバモイル}-6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル]カルバモイル}フェニル)メチル](ペンタン-3-イル)アミノ}エチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[{2-[({3-[(2-{[4-({[(4-{[1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-イル]カルバモイル}フェニル)メチル](メチル)アミノ}メチル)フェニル]カルバモイル}-6-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
3-{3-[(trans-4-カルバモイルシクロヘキシル)(エチル)スルファモイル]ベンズアミド}-N-(4-{[{[4-({3-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-3-オキソプロピル}カルバモイル)フェニル]メチル}(メチル)アミノ]メチル}フェニル)-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド、
1-{3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}-5,8,11,14,17,20,23,26-オクタオキサ-2-チアノナコサン-29-酸、
4-[{2-[({3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
trans-4-[{3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]ベンゼン-1-スルホニル}(エチル)アミノ]シクロヘキサン-1-カルボン酸、
4-[{2-[({3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-(メチル{2-[{[3-({3-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}アミノ)-4-オキソブタン酸、
4-[{2-[{[3-({3-[1-(17-ヒドロキシ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデカン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
N-(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-[(17-ヒドロキシ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデカン-1-イル)オキシ]ベンズアミド、
4-[{2-[({3-[(6-[(カルボキシメチル)カルバモイル]-3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[{2-[({3-[(3-{1-[2-(4-カルバモイルフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
2-({4-[2-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)安息香酸、
4-[(2-{[(3-{[3-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル]カルバモイル}フェニル)メチル](ペンタン-3-イル)アミノ}エチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[(2-{[(3-{[6-(tert-ブトキシカルボニル)-3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル]カルバモイル}フェニル)メチル](ペンタン-3-イル)アミノ}エチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[メチル(2-{(ペンタン-3-イル)[(3-{[3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル]カルバモイル}フェニル)メチル]アミノ}エチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[(2-{[(3-{[6,6-ジメチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル]カルバモイル}フェニル)メチル](ペンタン-3-イル)アミノ}エチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-({4-[2-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)安息香酸、
3-({4-[2-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)安息香酸、
4-[{2-[({3-[(3-{1-[2-(3-シアノフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[{2-[({3-[(3-{1-[2-(4-シアノフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[{2-[({3-[(3-{1-[2-(3-シアノフェニル)-2-オキソエチル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-{4-[2-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボニル]-1H-ピラゾール-1-イル}安息香酸、
3-{4-[2-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボニル]-1H-ピラゾール-1-イル}安息香酸、
4-[{2-[({3-[(6,6-ジメチル-3-{1-[(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[{2-[{[3-({3-[1-(カルボキシメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[(2-{[(3-{[3-(1-{[5-(カルボキシメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボニル)-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル]カルバモイル}フェニル)メチル](ペンタン-3-イル)アミノ}エチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[{2-[{[3-({6,6-ジメチル-3-[1-(2-フェニルエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[{2-[{[3-({6,6-ジメチル-3-[1-(3-フェニルプロピル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[{2-[{[3-({6,6-ジメチル-3-[1-(4-フェニルブチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[(2-{[(3-{[6,6-ジメチル-3-(1-{[3-(メチルカルバモイル)フェニル]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル]カルバモイル}フェニル)メチル](ペンタン-3-イル)アミノ}エチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[(2-{[(3-{[6,6-ジメチル-3-(1-{[4-(メチルカルバモイル)フェニル]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル]カルバモイル}フェニル)メチル](ペンタン-3-イル)アミノ}エチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
N1-{2-[({3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}-N4-(2-{2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)-N1-メチルブタンジアミド、
2,2'-({4-[{2-[({3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタノイル}アザンジイル)二酢酸、
1-[{4-[{2-[({3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタノイル}(メチル)アミノ]-1-デオキシ-D-グルシトール、
N1-{2-[({3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}-N4-(1-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)-N1-メチルブタンジアミド、
4-[{2-[{3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]ベンゼン-1-スルホニル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
N4-{1-[(2-アミノ-2-メチルプロピル)アミノ]-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル}-N1-{2-[({3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}-N1-メチルブタンジアミド、
N1-{2-[({3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}-N4-(23-ヒドロキシ-3,6,9,12,15,18,21-ヘプタオキサトリコサン-1-イル)-N1-メチルブタンジアミド、
N1-{2-[({3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}-N4,N4-ビス(2-{2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)-N1-メチルブタンジアミド、
4-[{2-[{[3-({3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[{2-[({3-[(6,6-ジメチル-3-{1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
N4-(2-{[(2-アミノエチル)カルバモイル]アミノ}エチル)-N1-{2-[({3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}-N1-メチルブタンジアミド、
N-(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-(エチル{trans-4-[(2-{2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバモイル]シクロヘキシル}スルファモイル)ベンズアミド、
4-(4-{4-[2-(3-{[{2-[(3-カルボキシプロパノイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド)-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボニル]-1H-ピラゾール-1-イル}ブチル)安息香酸、
N1-{2-[({3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}-N4-(12-ヒドロキシ-4,9-ジオキソ-3,5,8,10-テトラアザドデカン-1-イル)-N1-メチルブタンジアミド、
N-(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-{[{2-[(ジメチルカルバモイル)(メチル)アミノ]エチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
4-[{2-[({3-[(3-{1-[4-(メタンスルホニル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[{2-[({3-[(3-{1-[3-(メタンスルホニル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
N-(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-[{trans-4-[(1-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル]シクロヘキシル}(エチル)スルファモイル]ベンズアミド、
21-({3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)-22-エチル-18-メチル-14,17-ジオキソ-4,7,10-トリオキサ-13,18,21-トリアザテトラコサン-1-酸、
4-[{2-[{[3-({3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
21-{[3-({3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}-22-エチル-18-メチル-14,17-ジオキソ-4,7,10-トリオキサ-13,18,21-トリアザテトラコサン-1-酸、
trans-4-{[3-({3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)ベンゼン-1-スルホニル](エチル)アミノ}シクロヘキサン-1-カルボン酸、
1-(trans-4-{[3-({3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)ベンゼン-1-スルホニル](エチル)アミノ}シクロヘキシル)-1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-酸、
4-[(2-{[3-({3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)ベンゼン-1-スルホニル](ペンタン-3-イル)アミノ}エチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
21-[3-({3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)ベンゼン-1-スルホニル]-22-エチル-18-メチル-14,17-ジオキソ-4,7,10-トリオキサ-13,18,21-トリアザテトラコサン-1-酸、
4-[{2-[{[3-({6-アセチル-3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[{2-[{[3-({3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-6-シクロプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
N1-{2-[{[3-({3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-6-シクロプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}-N4-(2-{2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)-N1-メチルブタンジアミド、
N-{3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}-3-(エチル{trans-4-[(2-{2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバモイル]シクロヘキシル}スルファモイル)ベンズアミド、
N-{3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}-3-[{trans-4-[(1-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル]シクロヘキシル}(エチル)スルファモイル]ベンズアミド、
4-[{2-[{[3-({6-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[{2-[{[3-({3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-6-(メトキシカルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[{2-[{[3-({3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[{2-[{[3-({3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]チオピラン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[{2-[{[3-({3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-6-(ジメチルカルバモイル)-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[{2-[{[3-({3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-6-(メタンスルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
N-{3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}-3-(エチル{trans-4-[(メタンスルホニル)カルバモイル]シクロヘキシル}スルファモイル)ベンズアミド、
N-{3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}-3-(エチル{trans-4-[(メチルスルファモイル)カルバモイル]シクロヘキシル}スルファモイル)ベンズアミド、
trans-4-{[3-({3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-6-シクロプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル}カルバモイル)ベンゼン-1-スルホニル](エチル)アミノ}シクロヘキサン-1-カルボン酸、
N-{3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-6-シクロプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル}-3-(エチル{trans-4-[(メタンスルホニル)カルバモイル]シクロヘキシル}スルファモイル)ベンズアミド、
N1-{2-[({3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}-N4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-N1-メチルブタンジアミド、
N1-{2-[({3-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]フェニル}メチル)(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}-N4-{2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エチル}-N1-メチルブタンジアミド。 The compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the following group:
4- [2- (4-{[2- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -1H -Indole-3-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoic acid,
4- (3- {4-[(2- {3-[(trans-4-carboxycyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzamide} -1H-indole-3-carbonyl) amino] phenyl} propyl) benzoic acid,
4- [3- (4-{[2- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6 -Methyl-1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid,
4- [3- (4-{[2- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -1H -Indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid,
4-[{2-[({3-[(3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazol-4-carbonyl} -1H-indol-2-yl) Carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4- [3- (4-{[2- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -5 -Methyl-1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid,
2- {3-[(morpholin-4-yl) methyl] benzamide} -N-phenyl-1H-indole-3-carboxamide,
4- [Methyl (2-{(pentan-3-yl) [(3-{[3- (phenylcarbamoyl) -1H-indol-2-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] amino} ethyl) amino] -4 -Oxobutanoic acid,
N4- (2- {2- [2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy] ethoxy} ethyl) -N1-methyl-N1- (2-{(pentan-3-yl) [(3-{[3- ( Phenylcarbamoyl) -1H-indol-2-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] amino} ethyl) butanediamide,
N4- (1-{[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2-methyl-1-oxopropan-2-yl) -N1-methyl-N1- (2-{(pentan-3-yl) [ (3-{[3- (phenylcarbamoyl) -1H-indol-2-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] amino} ethyl) butanediamide,
1- (3-{[3-({4- [3- (4-carboxyphenyl) propyl] phenyl} carbamoyl) -1H-indol-2-yl] carbamoyl} phenyl) -5,8,11,14, 17,20,23,26-octaoxa-2-thianonacosane-29-acid,
4- [3- (4-{[2- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -5 -Chloro-1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid,
4-[{2-[{[3-({3-[(4- {3- [4- (methoxycarbonyl) phenyl] propyl} phenyl) carbamoyl] -1H-indol-2-yl} carbamoyl) phenyl] Methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
1-[{4-[(2-{[(3-{[3-({4- [3- (4-carboxyphenyl) propyl] phenyl} carbamoyl) -1H-indol-2-yl] carbamoyl} phenyl ) Methyl] (pentan-3-yl) amino} ethyl) (methyl) amino] -4-oxobutanoyl} (methyl) amino] -1-deoxy-D-glucitol,
N4- (Methanesulfonyl) -N1- {2-[({3-[(3-{[4- (3- {4-[(methanesulfonyl) carbamoyl] phenyl} propyl) phenyl] carbamoyl} -1H-indole -2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} -N1-methylbutanediamide,
4- (3- {4-[(2- {3- [21-hydroxy-5-methyl-6,9-dioxo-2- (pentan-3-yl) -13,16,19-trioxa-2, 5,10-triazahenicosan-1-yl] benzamide} -1H-indole-3-carbonyl) amino] phenyl} propyl) benzoic acid,
4- (3- {4-[(2- {3- [2,7,7,13-tetramethyl-6,9,12-trioxo-16- (pentan-3-yl) -2,5,8 , 13,16-pentaazaheptadecan-17-yl] benzamide} -1H-indole-3-carbonyl) amino] phenyl} propyl) benzoic acid,
Methyl 4- {3- [4-({2- [3-({[2- (methylamino) ethyl] (pentan-3-yl) amino} methyl) benzamide] -1H-indole-3-carbonyl} amino ) Phenyl] propyl} benzoate,
21-[(3-{[3-({4- [3- (4-carboxyphenyl) propyl] phenyl} carbamoyl) -1H-indol-2-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] -22-ethyl-18 -Methyl-14,17-dioxo-4,7,10-trioxa-13,18,21-triazatetracosane-1-acid,
4- [3- (4-{[2- (3-{[(2-{[(carboxymethyl) carbamoyl] (methyl) amino} ethyl) (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -1H -Indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid,
4- [3- (4-{[2- (3-{[(2-{[(3-carboxypropyl) carbamoyl] (methyl) amino} ethyl) (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid,
3-{[(2-{[(3-{[3-({4- [3- (4-carboxyphenyl) propyl] phenyl} carbamoyl) -1H-indol-2-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] (Pentan-3-yl) amino} ethyl) (methyl) carbamoyl] amino} benzoic acid,
5-{[(2-{[(3-{[3-({4- [3- (4-carboxyphenyl) propyl] phenyl} carbamoyl) -1H-indol-2-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] (Pentan-3-yl) amino} ethyl) (methyl) carbamoyl] amino} benzene-1,3-dicarboxylic acid,
4- (3- {4-[(2- {3- [8-Methyl-2,2,4,7-tetraoxo-11- (pentan-3-yl) -2λ6-thia-3,8,11- Triazadodecan-12-yl] benzamide} -1H-indole-3-carbonyl) amino] phenyl} propyl) benzoic acid,
Methyl 4- [3- (4-{[2- (3-{[(2- {methyl [(4-sulfamoyl-1H-pyrazol-1-yl) acetyl] amino} ethyl) (pentan-3-yl) Amino] methyl} benzamido) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoate,
4- [3- (4-{[2- (3-{[(2- {Methyl [(4-sulfamoyl-1H-pyrazol-1-yl) acetyl] amino} ethyl) (pentan-3-yl) amino ] Methyl} benzamido) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid,
4- [3- (4-{[2- (3-{[(2-{[(2,5-Dioxohexahydroimidazo [4,5-d] imidazol-1 (2H) -yl) acetyl] (Methyl) amino} ethyl) (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamido) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] methyl benzoate,
Methyl 4- (3- {4-[(2- {3-[({2-[(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] ethyl} amino) methyl] benzamide} -1H-indole-3-carbonyl) Amino] phenyl} propyl) benzoate,
Methyl 4- (3- {4-[(2- {3-[({2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] ethyl} amino) methyl] benzamide} -1H-indole-3-carbonyl) amino] phenyl } Propyl) benzoate,
Methyl 4- (3- {4-[(2- {3-[(methylamino) methyl] benzamide} -1H-indole-3-carbonyl) amino] phenyl} propyl) benzoate,
4- [3- (4-{[2- (3-{[(2-{[(2,5-Dioxohexahydroimidazo [4,5-d] imidazol-1 (2H) -yl) acetyl] (Methyl) amino} ethyl) (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamido) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid,
Methyl 4- [3- (4-{[2- (3-{[{2-[(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] ethyl} (methyl) amino] methyl} benzamide) -1H-indole-3 -Carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoate,
Methyl 4- {3- [4-({2- [3-({3-[(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] pyrrolidin-1-yl} methyl) benzamide] -1H-indole-3-carbonyl } Amino) phenyl] propyl} benzoate,
tert-butyl 4-{[3-({3-[(4- {3- [4- (methoxycarbonyl) phenyl] propyl} phenyl) carbamoyl] -1H-indol-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} Piperazine-1-carboxylate,
4- [3- (4-{[2- (3-{[{2-[{[(Carboxymethoxy) carbonyl] sulfamoyl} (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide ) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid,
Methyl 4- [3- (4-{[2- (3-{[3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] methyl} benzamido) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzo Art,
Methyl 4- (3- {4-[(2- {3-[(piperazin-1-yl) methyl] benzamide} -1H-indole-3-carbonyl) amino] phenyl} propyl) benzoate,
Sodium 4-[{2-[{[3-({3-[(4- {3- [4- (methoxycarbonyl) phenyl] propyl} phenyl) carbamoyl] -1H-indol-2-yl} carbamoyl) phenyl ] Methyl} (methyl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoate,
4- [3- (4-{[2- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (methyl) amino] methyl} benzamide) -1H-indole-3 -Carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid,
Methyl 4- {3- [4-({2- [3-({[2- (methylamino) ethyl] (propan-2-yl) amino} methyl) benzamide] -1H-indole-3-carbonyl} amino ) Phenyl] propyl} benzoate,
4- [3- (4-{[2- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (propan-2-yl) amino] methyl} benzamide) -1H -Indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid,
Methyl 4- [3- (4-{[2- (3-{[{2-[(7-hydroxy-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropteridine-6-carbonyl) (methyl ) Amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamido) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoate,
4-[(1-{[3-({3-[(4- {3- [4- (methoxycarbonyl) phenyl] propyl} phenyl) carbamoyl] -1H-indol-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl } Pyrrolidin-3-yl) (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4- (4-{[3-({3-[(4- {3- [4- (methoxycarbonyl) phenyl] propyl} phenyl) carbamoyl] -1H-indol-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} Piperazin-1-yl) -4-oxobutanoic acid,
Methyl 4- [3- (4-{[2- (3-{[(2- {Methyl [(1S, 3R, 4S, 5R) -1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carbonyl] Amino} ethyl) (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamido) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoate,
Methyl 4- [3- (4-{[2- (3-{[{2-[(5,5-Dioxo-2,4,5,6-tetrahydro-5λ6-thieno [3,4-c] pyrazole -3-carbonyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamido) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoate,
4- {3- [4-({2- [3-({3-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] pyrrolidin-1-yl} methyl) benzamide] -1H-indole-3-carbonyl } Amino) phenyl] propyl} benzoic acid,
4- {3- [4-({2- [3-({[1- (3-carboxypropanoyl) pyrrolidin-3-yl] (methyl) amino} methyl) benzamide] -1H-indole-3-carbonyl } Amino) phenyl] propyl} benzoic acid,
4- [3- (4-{[2- (3-{[{2- [Methyl (5-methyl-1,1-dioxo-1,2-dihydro-1λ6,2,6-thiadiazine-3-carbonyl ) Amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamido) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid,
4- [3- (4-{[2- (3-{[(2- {Methyl [(4-sulfamoylphenyl) carbamoyl] amino} ethyl) (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid,
4- [3- (4-{[2- (3-{[{2-[(5-amino-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyrimidine-4-carbonyl) (methyl) Amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamido) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid,
4- [3- (4-{[2- (3-{[{2-[(5,5-Dioxo-2,4,5,6-tetrahydro-5λ6-thieno [3,4-c] pyrazole- 3-carbonyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamido) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid,
4-[{2-[({3-[(3-{[4- (3- {4-[(Methanesulfonyl) carbamoyl] phenyl} propyl) phenyl] carbamoyl} -1H-indol-2-yl) carbamoyl ] Phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4- [3- (4-{[2- (3-{[{2- [Methyl (sulfamoyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -1H-indole-3-carbonyl ] Amino} phenyl) propyl] benzoic acid,
4- [3- (4-{[2- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (heptan-4-yl) amino] methyl} benzamide) -1H -Indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid,
4- [3- (4-{[2- (3-{[(2-{[(2,6-dihydroxypyrimidin-4-yl) acetyl] (methyl) amino} ethyl) (pentan-3-yl) Amino] methyl} benzamido) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid,
[(2-{[(3-{[3-({4- [3- (4-carboxyphenyl) propyl] phenyl} carbamoyl) -1H-indol-2-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] (pentane- 3-yl) amino} ethyl) (methyl) amino] (dimethylamino) -N, N-dimethylmethaniminium formate,
4- [3- (4-{[2- (3-{[(2- {Methyl [(1S, 3R, 4S, 5R) -1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carbonyl] amino } Ethyl) (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamido) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid,
4- [3- (4-{[2- (3-{[{2- [Methyl (3-sulfobenzoyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -1H-indole- 3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid,
4- [3- (4-{[2- (3-{[1- (carboxymethyl) piperidin-4-yl] (ethyl) sulfamoyl} benzamido) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl ]benzoic acid,
4- (3- {4-[(2- {3-[{1-[(carboxymethyl) carbamoyl] piperidin-4-yl} (ethyl) sulfamoyl] benzamide} -1H-indole-3-carbonyl) amino] Phenyl} propyl) benzoic acid,
4- [3- (4-{[2- (3-{[(2-{[N- (5-carbamoyl-1H-pyrrol-3-sulfonyl) glycyl] (methyl) amino} ethyl) (pentane-3 -Yl) amino] methyl} benzamido) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid,
4- [3- (4-{[2- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (cyclopentyl) amino] methyl} benzamide) -1H-indole-3 -Carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid,
4- (3- {4-[(2- {3- [Ethyl (1-sulfamoylpiperidin-4-yl) sulfamoyl] benzamide} -1H-indole-3-carbonyl) amino] phenyl} propyl) benzoic acid ,
4- [3- (4-{[2- (3-{[(2-{[6- (1,1-dioxo-1λ6,4-thiazinane-4-carbonyl) pyridine-2-carbonyl] (methyl) Amino} ethyl) (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamido) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid,
4- [3- (4-{[2- (3-{[(2-{[(carboxymethyl) carbamoyl] (methyl) amino} ethyl) (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -5 -Methyl-1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid,
N- {4- [3- (4-carbamoylphenyl) propyl] phenyl} -2- (3-{[(2- {methyl [(4-sulfamoylphenyl) carbamoyl] amino} ethyl) (pentane-3 -Yl) amino] methyl} benzamide) -1H-indole-3-carboxamide,
4- (3- {4-[(2- {3- [ethyl (1-methylpiperidin-4-yl) sulfamoyl] benzamide} -1H-indole-3-carbonyl) amino] phenyl} propyl) benzoic acid,
4- [3- (4-{[2- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (propyl) amino] methyl} benzamide) -1H-indole-3 -Carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid,
4- [3- (4-{[2- (3-{[(2- {Methyl [(3-sulfamoylphenyl) carbamoyl] amino} ethyl) (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid,
4 '-{[2- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -1H-indole-3- Carbonyl] amino} [1,1′-biphenyl] -4-carboxylic acid,
4- [3- (4-{[2- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -7 -Methyl-1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid,
4- [3- (4-{[2- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -4 -Methyl-1H-indole-3-carbonyl] amino} phenyl) propyl] benzoic acid,
4-[(4-{[2- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -1H-indole -3-carbonyl] amino} phenyl) methyl] benzoic acid,
6-chloro-3- {3-[(morpholin-4-yl) methyl] benzamide} -N-phenylpyridine-2-carboxamide,
4- [2- (4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6 -Chloropyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoic acid,
4- [2- (4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6 -(Piperidin-1-yl) pyridin-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoic acid,
4- (2- {4-[(3- {3-[(trans-4-carboxycyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzamido} -6-chloropyridine-2-carbonyl) amino] phenyl} ethyl) benzoic acid,
4- (2- {4-[(6-Chloro-3- {3- [21-hydroxy-5-methyl-6,9-dioxo-2- (pentan-3-yl) -13,16,19- Trioxa-2,5,10-triazahenicosan-1-yl] benzamide} pyridine-2-carbonyl) amino] phenyl} ethyl) benzoic acid,
4- [2- (4-{[3- {3- [21-hydroxy-5-methyl-6,9-dioxo-2- (pentan-3-yl) -13,16,19-trioxa-2, 5,10-triazahenicosan-1-yl] benzamide} -6- (piperidin-1-yl) pyridin-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoic acid,
4- [2- (4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6 -(Morpholin-4-yl) pyridin-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoic acid,
4- [2- (4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6 -(4-methylpiperazin-1-yl) pyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoic acid,
4- [2- (4-{[3- {3-[(trans-4-carboxycyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzamide} -6- (piperidin-1-yl) pyridin-2-carbonyl] amino} phenyl ) Ethyl] benzoic acid,
4-[(5-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6-chloro Pyridin-2-carbonyl] amino} pyridin-2-yl) oxy] benzoic acid,
4- {2- [4-({3- [3- (ethyl {trans-4-[(2- {2- [2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy] ethoxy} ethyl) carbamoyl] cyclohexyl} sulfamoyl) Benzamido] -6- (piperidin-1-yl) pyridine-2-carbonyl} amino) phenyl] ethyl} benzoic acid,
4- {2- [4-({3- [3- (Ethyl {trans-4-[(methanesulfonyl) carbamoyl] cyclohexyl} sulfamoyl) benzamide] -6- (piperidin-1-yl) pyridine-2-carbonyl } Amino) phenyl] ethyl} benzoic acid,
4-[(5-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6- ( Piperidin-1-yl) pyridin-2-carbonyl] amino} pyridin-2-yl) oxy] benzoic acid,
21-[(3-{[2-({4- [2- (4-carboxyphenyl) ethyl] phenyl} carbamoyl) -6-chloropyridin-3-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] -22-ethyl- 18-methyl-14,17-dioxo-4,7,10-trioxa-13,18,21-triazatetracosane-1-acid,
4- (2- {4-[(6-Chloro-3- {3- [8-methyl-2,2,4,7-tetraoxo-11- (pentan-3-yl) -2λ6-thia-3, 8,11-triazadodecan-12-yl] benzamido} pyridine-2-carbonyl) amino] phenyl} ethyl) benzoic acid,
4- [2- (4-{[3- {3-[{trans-4-[(1-{[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2-methyl-1-oxopropan-2-yl ) Carbamoyl] cyclohexyl} (ethyl) sulfamoyl] benzamide} -6- (piperidin-1-yl) pyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoic acid,
trans-4- [ethyl (3-{[2-{[4- (2- {4-[(methanesulfonyl) carbamoyl] phenyl} ethyl) phenyl] carbamoyl} -6- (piperidin-1-yl) pyridine- 3-yl] carbamoyl} benzene-1-sulfonyl) amino] cyclohexane-1-carboxylic acid,
21-[(3-{[2-({4- [2- (4-carboxyphenyl) ethyl] phenyl} carbamoyl) -6- (piperidin-1-yl) pyridin-3-yl] carbamoyl} phenyl) methyl ] -22-ethyl-18-methyl-14,17-dioxo-4,7,10-trioxa-13,18,21-triazatetracosane-1-acid,
4- [2- (4-{[3- {3- [8-Methyl-2,2,4,7-tetraoxo-11- (pentan-3-yl) -2λ6-thia-3,8,11- Triazadodecan-12-yl] benzamido} -6- (piperidin-1-yl) pyridin-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoic acid,
6- (4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6-chloropyridine -2-carbonyl] amino} phenoxy) pyridine-3-carboxylic acid,
6- (4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6- (piperidine -1-yl) pyridin-2-carbonyl] amino} phenoxy) pyridine-3-carboxylic acid,
4- [2- (4-{[3- (3-{[(2- {Methyl [4-oxo-4- (piperidin-1-yl) butanoyl] amino} ethyl) (pentan-3-yl) amino ] Methyl} benzamido) -6- (piperidin-1-yl) pyridin-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoic acid,
6-[(4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6-chloro Pyridine-2-carbonyl] amino} phenoxy) methyl] pyridine-3-carboxylic acid,
4- (4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6-chloropyridine -2-carbonyl] amino} phenoxy) benzoic acid,
4- (4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6- (piperidine -1-yl) pyridin-2-carbonyl] amino} phenoxy) benzoic acid,
6-[(4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6- ( Piperidin-1-yl) pyridine-2-carbonyl] amino} phenoxy) methyl] pyridine-3-carboxylic acid,
5- [2- (4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6 -Chloropyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) ethoxy] pyridine-2-carboxylic acid,
4- {2- [4-({3- [3- (Ethyl {trans-4-[(methylsulfamoyl) carbamoyl] cyclohexyl} sulfamoyl) benzamide] -6- (piperidin-1-yl) pyridine-2 -Carbonyl} amino) phenyl] ethyl} benzoic acid,
trans-4-[(3-{[2-{[4- (2- {4-[(1,1-dioxo-1λ6,2-thiazolidin-4-yl) carbamoyl] phenyl} ethyl) phenyl] carbamoyl} -6- (piperidin-1-yl) pyridin-3-yl] carbamoyl} benzene-1-sulfonyl) (ethyl) amino] cyclohexane-1-carboxylic acid,
trans-4- [ethyl (3-{[6- (piperidin-1-yl) -2-{[4- (2- {4-[(1H-tetrazol-5-yl) carbamoyl] phenyl} ethyl) phenyl) ] Carbamoyl} pyridin-3-yl] carbamoyl} benzene-1-sulfonyl) amino] cyclohexane-1-carboxylic acid,
trans-4- [ethyl (3-{[2-{[4- (2- {4-[(methylsulfamoyl) carbamoyl] phenyl} ethyl) phenyl] carbamoyl} -6- (piperidin-1-yl) Pyridin-3-yl] carbamoyl} benzene-1-sulfonyl) amino] cyclohexane-1-carboxylic acid,
5- [2- (4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6 -(Piperidin-1-yl) pyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) ethoxy] pyridine-2-carboxylic acid,
trans-4- [ethyl (3-{[6- (piperidin-1-yl) -2-{[4- (2- {4-[(2-sulfamoylethyl) carbamoyl] phenyl} ethyl) phenyl] Carbamoyl} pyridin-3-yl] carbamoyl} benzene-1-sulfonyl) amino] cyclohexane-1-carboxylic acid,
4- [2- (4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6 -(1H-pyrazol-1-yl) pyridin-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoic acid,
4- [2- (4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6 -(4-Methyl-1H-pyrazol-1-yl) pyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoic acid,
4- [2- (4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6 -(Cyclopropylmethoxy) pyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoic acid,
4- {2- [4-({3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6 -[(3-hydroxypropyl) amino] pyridine-2-carbonyl} amino) phenyl] ethyl} benzoic acid,
4- [2- (4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6 -Hydroxypyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoic acid,
trans-4-[(3-{[2-({4- [2- (4-{[1,3-dihydroxy-2- (hydroxymethyl) propan-2-yl] carbamoyl} phenyl) ethyl] phenyl} Carbamoyl) -6- (piperidin-1-yl) pyridin-3-yl] carbamoyl} benzene-1-sulfonyl) (ethyl) amino] cyclohexane-1-carboxylic acid,
1- {4- [2- (4-{[3- {3-[(trans-4-carboxycyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzamide} -6- (piperidin-1-yl) pyridine-2-carbonyl] Amino} phenyl) ethyl] benzamide} -1-deoxy-D-glucitol,
trans-4-[(3-{[2-({4- [2- (4-carbamoylphenyl) ethyl] phenyl} carbamoyl) -6- (piperidin-1-yl) pyridin-3-yl] carbamoyl} benzene -1-sulfonyl) (ethyl) amino] cyclohexane-1-carboxylic acid,
4-({[(4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6 -Chloropyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) methyl] (methyl) amino} methyl) benzoic acid,
trans-4- {ethyl [3-({2-[(4- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenyl] ethyl} phenyl) carbamoyl] -6- (piperidin-1-yl) pyridin-3-yl } Carbamoyl) benzene-1-sulfonyl] amino} cyclohexane-1-carboxylic acid,
4-({[(4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6 -(Piperidin-1-yl) pyridin-2-carbonyl] amino} phenyl) methyl] (methyl) amino} methyl) benzoic acid,
4-({[(4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6 -(Cyclopropylmethoxy) pyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) methyl] (methyl) amino} methyl) benzoic acid,
3- {3-[(trans-4-carbamoylcyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzamide} -N- {4- [2- (4-carbamoylphenyl) ethyl] phenyl} -6- (piperidin-1-yl) Pyridine-2-carboxamide,
trans-4- [ethyl (3-{[2-{[4- (2- {4-[(2- {2- [2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy] ethoxy} ethyl) carbamoyl] phenyl} ethyl ) Phenyl] carbamoyl} -6- (piperidin-1-yl) pyridin-3-yl] carbamoyl} benzene-1-sulfonyl) amino] cyclohexane-1-carboxylic acid,
trans-4-[(3-{[2-({4- [2- (4-{[2- (dimethylamino) ethyl] carbamoyl} phenyl) ethyl] phenyl} carbamoyl) -6- (piperidine-1- Yl) pyridin-3-yl] carbamoyl} benzene-1-sulfonyl) (ethyl) amino] cyclohexane-1-carboxylic acid,
N1- (2-{[(3-{[2-{[4-({[(4-carbamoylphenyl) methyl] (methyl) amino} methyl) phenyl] carbamoyl} -6- (piperidin-1-yl) Pyridin-3-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] (pentan-3-yl) amino} ethyl) -N1-methylbutanediamide,
4- [2- (4-{[3- {3-[(trans-4-carbamoylcyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzamide} -6- (piperidin-1-yl) pyridin-2-carbonyl] amino} phenyl ) Ethyl] benzoic acid,
4-({[(4-{[3- {3-[(trans-4-carboxycyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzamide} -6- (piperidin-1-yl) pyridin-2-carbonyl] amino} phenyl ) Methyl] (methyl) amino} methyl) benzoic acid,
trans-4- [ethyl (3-{[2-({4- [2- (4- {methyl [(2H-tetrazol-5-yl) methyl] carbamoyl} phenyl) ethyl] phenyl} carbamoyl) -6- (Piperidin-1-yl) pyridin-3-yl] carbamoyl} benzene-1-sulfonyl) amino] cyclohexane-1-carboxylic acid,
4-({[(4-{[3- {3-[(trans-4-carboxycyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzamide} -6- (cyclopropylmethoxy) pyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) methyl ] (Methyl) amino} methyl) benzoic acid,
trans-4- {ethyl [3-({2-[(4- {2- [4-({3-[(2-hydroxyethyl) amino] -3-oxopropyl} carbamoyl) phenyl] ethyl} phenyl) Carbamoyl] -6- (piperidin-1-yl) pyridin-3-yl} carbamoyl) benzene-1-sulfonyl] amino} cyclohexane-1-carboxylic acid,
trans-4- [ethyl (3-{[2-({4- [2- (4-{[(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) Methyl] carbamoyl} phenyl) ethyl] phenyl} carbamoyl) -6- (piperidin-1-yl) pyridin-3-yl] carbamoyl} benzene-1-sulfonyl) amino] cyclohexane-1-carboxylic acid,
trans-4- {Ethyl [3-({2-[(4- {2- [4- (methoxycarbamoyl) phenyl] ethyl} phenyl) carbamoyl] -6- (piperidin-1-yl) pyridin-3-yl } Carbamoyl) benzene-1-sulfonyl] amino} cyclohexane-1-carboxylic acid,
trans-4-[(3-{[2-({4- [2- (4-{[(2S) -1-amino-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl] carbamoyl} phenyl) ethyl ] Phenyl} carbamoyl) -6- (piperidin-1-yl) pyridin-3-yl] carbamoyl} benzene-1-sulfonyl) (ethyl) amino] cyclohexane-1-carboxylic acid,
trans-4-[(3-{[2-({4- [2- (4-{[(1S) -1-carboxy-2-hydroxyethyl] carbamoyl} phenyl) ethyl] phenyl} carbamoyl) -6- (Piperidin-1-yl) pyridin-3-yl] carbamoyl} benzene-1-sulfonyl) (ethyl) amino] cyclohexane-1-carboxylic acid,
4- [2- (4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6 -(2-methoxyethoxy) pyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoic acid,
trans-4-[(3-{[2-{[4- (2- {4-[(4-carbamoylpyridin-2-yl) carbamoyl] phenyl} ethyl) phenyl] carbamoyl} -6- (piperidine-1 -Yl) pyridin-3-yl] carbamoyl} benzene-1-sulfonyl) (ethyl) amino] cyclohexane-1-carboxylic acid,
4- [2- (4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6 -Methoxypyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoic acid,
4- [2- (4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6 -(Pyrrolidin-1-yl) pyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoic acid,
4- [2- (4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6 -(Dimethylamino) pyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoic acid,
4- [2- (4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6 -Propoxypyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoic acid,
4- [2- (4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6 -(Cyclopentyloxy) pyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoic acid,
4-[{2-[{[3-({6- (cyclopropylmethoxy) -2-[(4-{[methyl ({4-[(2-sulfamoylethyl) carbamoyl] phenyl} methyl) amino) ] Methyl} phenyl) carbamoyl] pyridin-3-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4-[(2-{[(3-{[2-({4- [2- (4-{[(2S) -1-amino-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl] carbamoyl} Phenyl) ethyl] phenyl} carbamoyl) -6- (piperidin-1-yl) pyridin-3-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] (pentan-3-yl) amino} ethyl) (methyl) amino] -4-oxobutane acid,
N- [4-({[(4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide ) -6- (cyclopropylmethoxy) pyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) methyl] (methyl) amino} methyl) benzoyl] glycylglycinamide,
4- [Methyl (2-{[(3-{[2-{[4- (2- {4-[(methylsulfamoyl) carbamoyl] phenyl} ethyl) phenyl] carbamoyl} -6- (piperidine-1 -Yl) pyridin-3-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] (pentan-3-yl) amino} ethyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4-[(2-{[(3-{[2-({4- [2- (4-{[1,3-dihydroxy-2- (hydroxymethyl) propan-2-yl] carbamoyl} phenyl) ethyl ] Phenyl} carbamoyl) -6- (piperidin-1-yl) pyridin-3-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] (pentan-3-yl) amino} ethyl) (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
1- {4- [2- (4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide ) -6- (piperidin-1-yl) pyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzamide} -1-deoxy-D-glucitol,
4-[(2-{[(3-{[2-{[4- (2- {4-[(Methanesulfonyl) carbamoyl] phenyl} ethyl) phenyl] carbamoyl} -6- (piperidin-1-yl) Pyridin-3-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] (pentan-3-yl) amino} ethyl) (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4- [Methyl (2-{(pentan-3-yl) [(3-{[6- (piperidin-1-yl) -2-{[4- (2- {4-[(2-sulfamoyl Ethyl) carbamoyl] phenyl} ethyl) phenyl] carbamoyl} pyridin-3-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] amino} ethyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4-[(2-{[(3-{[2-{[4- (2- {4-[(1,1-Dioxo-1λ6,2-thiazolidin-4-yl) carbamoyl] phenyl} ethyl) phenyl) ] Carbamoyl} -6- (piperidin-1-yl) pyridin-3-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] (pentan-3-yl) amino} ethyl) (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
N- {4- [2- (4-{[3- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide ) -6- (piperidin-1-yl) pyridine-2-carbonyl] amino} phenyl) ethyl] benzoyl} glycylglycine,
4- [Methyl (2-{[(3-{[2-({4- [2- (4-{[(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazole-3 -Yl) methyl] carbamoyl} phenyl) ethyl] phenyl} carbamoyl) -6- (piperidin-1-yl) pyridin-3-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] (pentan-3-yl) amino} ethyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4-[{2-[{[3-({2-[(4- {2- [4-({3-[(2-hydroxyethyl) amino] -3-oxopropyl} carbamoyl) phenyl] ethyl} Phenyl) carbamoyl] -6- (piperidin-1-yl) pyridin-3-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4-[{2-[{[3-({6- (cyclopropylmethoxy) -2-[(4-{[{[4-({3-[(2-hydroxyethyl) amino] -3-oxo Propyl} carbamoyl) phenyl] methyl} (methyl) amino] methyl} phenyl) carbamoyl] pyridin-3-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4- Oxobutanoic acid,
4-[(2-{[(3-{[2-{[4-({[(4-{[(2S) -1-amino-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl] carbamoyl} Phenyl) methyl] (methyl) amino} methyl) phenyl] carbamoyl} -6- (cyclopropylmethoxy) pyridin-3-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] (pentan-3-yl) amino} ethyl) (methyl) amino ] -4-oxobutanoic acid,
4-[{2-[({3-[(2-{[4-({[(4-{[1,3-dihydroxy-2- (hydroxymethyl) propan-2-yl] carbamoyl} phenyl) methyl ] (Methyl) amino} methyl) phenyl] carbamoyl} -6-methoxypyridin-3-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
3- {3-[(trans-4-carbamoylcyclohexyl) (ethyl) sulfamoyl] benzamide} -N- (4-{[{[4-({3-[(2-hydroxyethyl) amino] -3-oxo Propyl} carbamoyl) phenyl] methyl} (methyl) amino] methyl} phenyl) -6- (piperidin-1-yl) pyridine-2-carboxamide,
1- {3-[(3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene -2-yl) carbamoyl] phenyl} -5,8,11,14,17,20,23,26-octoxa-2-thianonacosane-29-acid,
4-[{2-[({3-[(3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -4,5,6,7- Tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
trans-4-[{3-[(3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5,6 , 7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] benzene-1-sulfonyl} (ethyl) amino] cyclohexane-1-carboxylic acid,
4-[{2-[({3-[(3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4, 5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4- (Methyl {2-[{[3-({3- [1- (oxan-2-yl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene -2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} amino) -4-oxobutanoic acid,
4-[{2-[{[3-({3- [1- (17-Hydroxy-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecan-1-yl) -1H-pyrazole-4-carbonyl ] -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
N- (3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1- Benzothiophen-2-yl) -3-[(17-hydroxy-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecan-1-yl) oxy] benzamide,
4-[{2-[({3-[(6-[(carboxymethyl) carbamoyl] -3- {1- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl } -4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridin-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4- Oxobutanoic acid,
4-[{2-[({3-[(3- {1- [2- (4-carbamoylphenyl) ethyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5,6 , 7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
2-({4- [2- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6,6- Dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carbonyl] -1H-pyrazol-1-yl} methyl) benzoic acid,
4-[(2-{[(3-{[3- (1-benzyl-1H-pyrazole-4-carbonyl) -6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene- 2-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] (pentan-3-yl) amino} ethyl) (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4-[(2-{[(3-{[6- (tert-butoxycarbonyl) -3- {1- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] (pentan-3-yl) amino} ethyl) (methyl) amino] -4-oxobutane acid,
4- [Methyl (2-{(pentan-3-yl) [(3-{[3- (1-phenyl-1H-pyrazole-4-carbonyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzo Thiophen-2-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] amino} ethyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4-[(2-{[(3-{[6,6-Dimethyl-3- (1-methyl-1H-pyrazole-4-carbonyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene- 2-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] (pentan-3-yl) amino} ethyl) (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4-({4- [2- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6,6- Dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carbonyl] -1H-pyrazol-1-yl} methyl) benzoic acid,
3-({4- [2- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6,6- Dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carbonyl] -1H-pyrazol-1-yl} methyl) benzoic acid,
4-[{2-[({3-[(3- {1- [2- (3-cyanophenyl) ethyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5,6 , 7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4-[{2-[({3-[(3- {1- [2- (4-cyanophenyl) ethyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5,6 , 7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4-[{2-[({3-[(3- {1- [2- (3-cyanophenyl) -2-oxoethyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4, 5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4- {4- [2- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6,6-dimethyl -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carbonyl] -1H-pyrazol-1-yl} benzoic acid,
3- {4- [2- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6,6-dimethyl -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carbonyl] -1H-pyrazol-1-yl} benzoic acid,
4-[{2-[({3-[(6,6-Dimethyl-3- {1-[(4H-1,2,4-triazol-3-yl) methyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl } -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4-[{2-[{[3-({3- [1- (carboxymethyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1- Benzothiophen-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4-[(2-{[(3-{[3- (1-{[5- (carboxymethyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] methyl} -1H-pyrazole-4- Carbonyl) -6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] (pentan-3-yl) amino} ethyl) (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4-[{2-[{[3-({6,6-Dimethyl-3- [1- (2-phenylethyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,5,6,7-tetrahydro- 1-benzothiophen-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4-[{2-[{[3-({6,6-Dimethyl-3- [1- (3-phenylpropyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,5,6,7-tetrahydro- 1-benzothiophen-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4-[{2-[{[3-({6,6-Dimethyl-3- [1- (4-phenylbutyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,5,6,7-tetrahydro- 1-benzothiophen-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4-[(2-{[(3-{[6,6-dimethyl-3- (1-{[3- (methylcarbamoyl) phenyl] methyl} -1H-pyrazole-4-carbonyl) -4,5, 6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] (pentan-3-yl) amino} ethyl) (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4-[(2-{[(3-{[6,6-dimethyl-3- (1-{[4- (methylcarbamoyl) phenyl] methyl} -1H-pyrazole-4-carbonyl) -4,5, 6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl] carbamoyl} phenyl) methyl] (pentan-3-yl) amino} ethyl) (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
N1- {2-[({3-[(3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5 , 6,7-Tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} -N4- (2- {2- [2- (2-hydroxyethoxy) ) Ethoxy] ethoxy} ethyl) -N1-methylbutanediamide,
2,2 '-({4-[{2-[({3-[(3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6 , 6-Dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxo Butanoyl} azandiyl) diacetic acid,
1-[{4-[{2-[({3-[(3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6- Dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoyl} (Methyl) amino] -1-deoxy-D-glucitol,
N1- {2-[({3-[(3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5 , 6,7-Tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} -N4- (1-{[2- (dimethylamino) ethyl] amino } -2-methyl-1-oxopropan-2-yl) -N1-methylbutanediamide,
4-[{2-[{3-[(3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5 , 6,7-Tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] benzene-1-sulfonyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
N4- {1-[(2-amino-2-methylpropyl) amino] -2-methyl-1-oxopropan-2-yl} -N1- {2-[({3-[(3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl ] Phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} -N1-methylbutanediamide,
N1- {2-[({3-[(3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5 , 6,7-Tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} -N4- (23-hydroxy-3,6,9,12,15 , 18,21-Heptaoxatricosan-1-yl) -N1-methylbutanediamide,
N1- {2-[({3-[(3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5 , 6,7-Tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} -N4, N4-bis (2- {2- [2- (2 -Hydroxyethoxy) ethoxy] ethoxy} ethyl) -N1-methylbutanediamide,
4-[{2-[{[3-({3- [1- (4-Chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1 -Benzothiophen-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4-[{2-[({3-[(6,6-dimethyl-3- {1- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -4,5,6, 7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
N4- (2-{[(2-aminoethyl) carbamoyl] amino} ethyl) -N1- {2-[({3-[(3- {1- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl ] -1H-pyrazol-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino ] Ethyl} -N1-methylbutanediamide,
N- (3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1- Benzothiophen-2-yl) -3- (ethyl {trans-4-[(2- {2- [2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy] ethoxy} ethyl) carbamoyl] cyclohexyl} sulfamoyl) benzamide,
4- (4- {4- [2- (3-{[{2-[(3-carboxypropanoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide) -6, 6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carbonyl] -1H-pyrazol-1-yl} butyl) benzoic acid,
N1- {2-[({3-[(3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5 , 6,7-Tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} -N4- (12-hydroxy-4,9-dioxo-3,5 , 8,10-tetraazadodecan-1-yl) -N1-methylbutanediamide,
N- (3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1- Benzothiophen-2-yl) -3-{[{2-[(dimethylcarbamoyl) (methyl) amino] ethyl} (pentan-3-yl) amino] methyl} benzamide,
4-[{2-[({3-[(3- {1- [4- (Methanesulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5,6,7 -Tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4-[{2-[({3-[(3- {1- [3- (methanesulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5,6,7 -Tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
N- (3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1- Benzothiophen-2-yl) -3-[{trans-4-[(1-{[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2-methyl-1-oxopropan-2-yl) carbamoyl] cyclohexyl} (Ethyl) sulfamoyl] benzamide,
21-({3-[(3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5,6,7 -Tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) -22-ethyl-18-methyl-14,17-dioxo-4,7,10-trioxa-13,18,21-triazatetra Cosan-1-acid,
4-[{2-[{[3-({3- [1- (4-Chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-2- Yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
21-{[3-({3- [1- (4-Chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl} carbamoyl) phenyl Methyl} -22-ethyl-18-methyl-14,17-dioxo-4,7,10-trioxa-13,18,21-triazatetracosane-1-acid,
trans-4-{[3-({3- [1- (4-Chlorophenyl) -1H-pyrazol-4-carbonyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl} carbamoyl ) Benzene-1-sulfonyl] (ethyl) amino} cyclohexane-1-carboxylic acid,
1- (trans-4-{[3-({3- [1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-2- Yl} carbamoyl) benzene-1-sulfonyl] (ethyl) amino} cyclohexyl) -1-oxo-5,8,11-trioxa-2-azatetradecane-14-acid,
4-[(2-{[3-({3- [1- (4-Chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl } Carbamoyl) benzene-1-sulfonyl] (pentan-3-yl) amino} ethyl) (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
21- [3-({3- [1- (4-Chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl} carbamoyl) benzene- 1-sulfonyl] -22-ethyl-18-methyl-14,17-dioxo-4,7,10-trioxa-13,18,21-triazatetracosane-1-acid,
4-[{2-[{[3-({6-acetyl-3- [1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,5,6,7-tetrahydrothieno [2, 3-c] pyridin-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4-[{2-[{[3-({3- [1- (4-Chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -6-cyclopropyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2 , 3-c] pyridin-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
N1- {2-[{[3-({3- [1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -6-cyclopropyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2, 3-c] pyridin-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} -N4- (2- {2- [2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy] ethoxy} ethyl ) -N1-methylbutanediamide,
N- {3- [1- (4-Chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl} -3- (ethyl {trans- 4-[(2- {2- [2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy] ethoxy} ethyl) carbamoyl] cyclohexyl} sulfamoyl) benzamide,
N- {3- [1- (4-Chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl} -3-[{trans-4 -[(1-{[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2-methyl-1-oxopropan-2-yl) carbamoyl] cyclohexyl} (ethyl) sulfamoyl] benzamide,
4-[{2-[{[3-({6- (tert-butoxycarbonyl) -3- [1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,5,6,7- Tetrahydrothieno [2,3-c] pyridin-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4-[{2-[{[3-({3- [1- (4-Chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -6- (methoxycarbonyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridin-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4-[{2-[{[3-({3- [1- (4-Chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,7-dihydro-5H-thieno [2,3-c] pyran -2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4-[{2-[{[3-({3- [1- (4-Chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,7-dihydro-5H-thieno [2,3-c] thiopyran -2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4-[{2-[{[3-({3- [1- (4-Chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -6- (dimethylcarbamoyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridin-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4-[{2-[{[3-({3- [1- (4-Chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -6- (methanesulfonyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridin-2-yl} carbamoyl) phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
N- {3- [1- (4-Chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl} -3- (ethyl {trans- 4-[(methanesulfonyl) carbamoyl] cyclohexyl} sulfamoyl) benzamide,
N- {3- [1- (4-Chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl} -3- (ethyl {trans- 4-[(methylsulfamoyl) carbamoyl] cyclohexyl} sulfamoyl) benzamide,
trans-4-{[3-({3- [1- (4-Chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -6-cyclopropyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3- c] pyridin-2-yl} carbamoyl) benzene-1-sulfonyl] (ethyl) amino} cyclohexane-1-carboxylic acid,
N- {3- [1- (4-Chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -6-cyclopropyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridin-2-yl } -3- (Ethyl {trans-4-[(methanesulfonyl) carbamoyl] cyclohexyl} sulfamoyl) benzamide,
N1- {2-[({3-[(3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5 , 6,7-Tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} -N4- [2- (2-hydroxyethoxy) ethyl] -N1- Methylbutanediamide,
N1- {2-[({3-[(3- {1- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5 , 6,7-Tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] phenyl} methyl) (pentan-3-yl) amino] ethyl} -N4- {2- [2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy] Ethyl} -N1-methylbutanediamide. 下記群から選択される化合物又はその製薬学的に許容される塩：
4-{3-[4-({2-[({3-[(モルホリン-4-イル)メチル]フェニル}メチル)アミノ]-1H-インドール-3-カルボニル}アミノ)フェニル]プロピル}安息香酸、
4-[(2-{7-[(3-{1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバモイル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル}エチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[{2-[{[3-({3-[ジメトキシ(フェニル)アセチル]-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸、
4-[{2-[{[3-({6,6-ジメチル-3-[オキソ(フェニル)アセチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)フェニル]メチル}(ペンタン-3-イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブタン酸ナトリウム。 A compound selected from the following group or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
4- {3- [4-({2-[({3-[(morpholin-4-yl) methyl] phenyl} methyl) amino] -1H-indole-3-carbonyl} amino) phenyl] propyl} benzoic acid ,
4-[(2- {7-[(3- {1- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbonyl} -6,6-dimethyl-4,5, 6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl) carbamoyl] -3,4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl} ethyl) (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4-[{2-[{[3-({3- [Dimethoxy (phenyl) acetyl] -6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl} carbamoyl) Phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoic acid,
4-[{2-[{[3-({6,6-Dimethyl-3- [oxo (phenyl) acetyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl} carbamoyl) Phenyl] methyl} (pentan-3-yl) amino] ethyl} (methyl) amino] -4-oxobutanoate sodium. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。   The pharmaceutical which contains the compound of any one of Claims 1-9, or its pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＮａＰｉ２ｂ阻害剤。   A NaPi2b inhibitor comprising the compound according to any one of claims 1 to 9 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するリン吸収抑制剤。   The phosphorus absorption inhibitor which contains the compound of any one of Claims 1-9, or its pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するナトリウム吸収抑制剤。   The sodium absorption inhibitor which contains the compound of any one of Claims 1-9, or its pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する高リン血症の予防薬又は治療薬。   A prophylactic or therapeutic agent for hyperphosphatemia comprising the compound according to any one of claims 1 to 9 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2020102889A1 (en) * 2018-11-19 2020-05-28 Fouda Ahmed 4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothiophene modulators of retinoic acid receptor related (rar) orphan nuclear receptors (rors)

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WO2020102889A1 (en) * 2018-11-19 2020-05-28 Fouda Ahmed 4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothiophene modulators of retinoic acid receptor related (rar) orphan nuclear receptors (rors)

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