JP2018065756A - Composite particle containing anionic polymer and peptide and method for producing the same - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、皮膚外用剤の原料として利用され得るナノ粒子、及びそのナノ粒子の製造方法に関するものである。 The present invention relates to nanoparticles that can be used as a raw material for an external preparation for skin, and a method for producing the nanoparticles.
皮膚外用剤の有効成分を角質細胞層内に送達するためには、従来以下のような点が問題とされてきた。
皮膚の角層細胞層は、外界からの異物の侵入を防ぐためにバリア機能を有しており、有効成分が角層細胞層内に到達しにくい。特に、有効成分が高分子化合物である場合には、高分子化合物が低浸透性であるため角層細胞層内に浸透しにくく、有効成分が皮膚表面で残留してしまう。
In order to deliver the active ingredient of the external preparation for skin into the stratum corneum layer, the following points have conventionally been problematic.
The stratum corneum cell layer of the skin has a barrier function in order to prevent foreign substances from entering from the outside, and the active ingredient hardly reaches the stratum corneum cell layer. In particular, when the active ingredient is a polymer compound, the polymer compound has low permeability, so that it does not easily penetrate into the stratum corneum cell layer, and the active ingredient remains on the skin surface.
このような状況において、有効成分を角層細胞層内に送達するためのキャリアとして、ナノ粒子の開発が進められてきた。
特許文献１には、核酸、オリゴ核酸、又はその誘導体；カチオン性ポリマー又はカチオン性脂質若しくはそれを含む集合体；及びアニオン性ポリマーを含む複合体の凍結乾燥体が記載されている。
Under such circumstances, the development of nanoparticles has been promoted as a carrier for delivering an active ingredient into the stratum corneum cell layer.
Patent Document 1 describes a lyophilized product of a complex containing a nucleic acid, an oligonucleic acid, or a derivative thereof; a cationic polymer or a cationic lipid or an assembly containing the same; and an anionic polymer.
特許文献２には、直径１μｍ未満の活性成分の投与用のナノ粒子を得る方法であって、ａ）ヒアルロナン塩の水溶液を調製し、ｂ）カチオン性ポリマーの水溶液を調製し、ｃ）ポリアニオン塩を前記ヒアルロナン塩溶液に加え、ｄ）前記ｂ）およびｃ）において得られた溶液を撹拌混合し、自然発生的にナノ粒子を得ることを含んでおり、前記ａ）、ｂ）またはｃ）において得られた溶液のうち１つに、あるいは前記ｄ）において得られたナノ粒子の懸濁液に、前記活性成分を溶解させ、ナノ粒子に吸着させる、方法が記載されている。 Patent Document 2 discloses a method for obtaining nanoparticles for administration of an active ingredient having a diameter of less than 1 μm, in which a) an aqueous solution of hyaluronan salt is prepared, b) an aqueous solution of a cationic polymer is prepared, and c) a polyanion salt. To the hyaluronan salt solution and d) stirring and mixing the solution obtained in b) and c) to obtain nanoparticles spontaneously, in a), b) or c) A method is described in which the active ingredient is dissolved in one of the obtained solutions or in the nanoparticle suspension obtained in d) and adsorbed on the nanoparticles.
特許文献３には、生物学的に活性な分子を放出するためのナノ粒子を含んでなる系であって、前記ナノ粒子が、ａ）少なくとも５０重量％のキトサンまたはキトサン誘導体、およびｂ）５０重量％未満のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはＰＥＧ誘導体を含んでなる共役物を含んでおり、前記料成分ａ）とｂ）とが、キトサンアミノ基を介して共有結合しており、前記ナノ粒子が架橋剤により架橋していることを特徴とする系が記載されている。 US Pat. No. 6,057,049 is a system comprising nanoparticles for releasing biologically active molecules, the nanoparticles comprising a) at least 50% by weight chitosan or chitosan derivative, and b) 50. Containing a conjugate comprising less than% by weight of polyethylene glycol (PEG) or a PEG derivative, wherein the ingredients a) and b) are covalently bonded via a chitosan amino group, and the nanoparticles are A system is described which is characterized by being crosslinked by a crosslinking agent.
特許文献４には、平均サイズ１マイクロメートル未満のナノ粒子を含み、ナノ粒子がａ）ヒアルロナンまたはその塩；およびｂ）キトサンまたはその誘導体、を含む生物活性分子の放出のための系であって、キトサンまたはその誘導体の分子量が９０ｋＤａ未満であることを特徴とする系が記載されている。また、生物活性分子として核酸等を含む系、網状化剤としてトリポリリン酸塩を含む系が記載されている。 US Pat. No. 6,053,836 includes a system for the release of bioactive molecules comprising nanoparticles having an average size of less than 1 micrometer, wherein the nanoparticles comprise a) hyaluronan or a salt thereof; and b) chitosan or a derivative thereof. Describes a system characterized in that the molecular weight of chitosan or its derivatives is less than 90 kDa. In addition, a system containing nucleic acid or the like as a biologically active molecule and a system containing tripolyphosphate as a reticulating agent are described.
特許文献５には、ヒアルロナンとキトサンを含む二元複合体と、さらにアニオン性ポリマーを含む三元複合体が記載されている。 Patent Document 5 describes a binary complex containing hyaluronan and chitosan and a ternary complex containing an anionic polymer.
特許文献５に記載されているように、ヒアルロナンとキトサンは中性付近（ｐＨ６．５）において容易に複合粒子を形成する。
本発明者らはアニオン性ポリマーと複合粒子を形成し得るポリマーを種々検討する過程において、このような中性条件下では、ヒアルロナンとペプチドは粒子径の小さい複合粒子を形成しにくいことを発見した。
そこで、本発明の解決しようとする課題は、アニオン性ポリマーとペプチドを含む複合粒子の製造に好適な新規の技術を提供することにある。
As described in Patent Document 5, hyaluronan and chitosan easily form composite particles in the vicinity of neutrality (pH 6.5).
In the process of variously examining polymers capable of forming composite particles with anionic polymers, the present inventors have found that under such neutral conditions, hyaluronan and peptides are difficult to form composite particles having a small particle size. .
Therefore, the problem to be solved by the present invention is to provide a novel technique suitable for producing composite particles containing an anionic polymer and a peptide.
本発明者は鋭意研究努力の結果、ヒアルロナンとペプチドをｐＨ５以下の酸性領域にある水系溶媒中で混合することにより、微小な複合粒子を製造することができることを見出した。 As a result of diligent research efforts, the present inventors have found that fine composite particles can be produced by mixing hyaluronan and a peptide in an aqueous solvent in an acidic region having a pH of 5 or lower.
すなわち、上記課題を解決する本発明は、ｐＨが５以下の水系溶媒中でアニオン性ポリマーとペプチドとを混合することを特徴とする、アニオン性ポリマーとペプチドを含む複合粒子の製造方法である。
本発明の製造方法によれば、比較的粒子径の小さいアニオン性ポリマーとペプチドを含む複合粒子を製造することができる。
That is, the present invention for solving the above problems is a method for producing composite particles containing an anionic polymer and a peptide, wherein the anionic polymer and the peptide are mixed in an aqueous solvent having a pH of 5 or less.
According to the production method of the present invention, composite particles containing an anionic polymer having a relatively small particle size and a peptide can be produced.
本発明の好ましい形態では、アニオン性ポリマーがヒアルロナンである。
本発明はヒアルロナンを含む複合粒子の製造に応用することが好ましい。
In a preferred form of the invention, the anionic polymer is hyaluronan.
The present invention is preferably applied to the production of composite particles containing hyaluronan.
アニオン性ポリマーと、酸性及び／又は中性のアミノ酸残基を含むペプチドとは、中性付近において複合粒子を形成することが困難である。
そのため、本発明は、酸性及び／又は中性のアミノ酸残基を含むペプチドに適用することが好ましい。
It is difficult for an anionic polymer and a peptide containing acidic and / or neutral amino acid residues to form composite particles in the vicinity of neutrality.
Therefore, the present invention is preferably applied to peptides containing acidic and / or neutral amino acid residues.
本発明の好ましい形態では、前記ペプチドが水溶性コラーゲン、オリゴペプチド−２０及びポリリジンからなる群から選ばれる１種又は２種以上である。
本発明はこれら人体に有用な作用を有するペプチドを含む複合粒子の製造に応用することが好ましい。
In a preferred embodiment of the present invention, the peptide is one or more selected from the group consisting of water-soluble collagen, oligopeptide-20 and polylysine.
The present invention is preferably applied to the production of composite particles containing peptides having a useful action on the human body.
本発明の好ましい形態では、前記ペプチドが水溶性コラーゲンであるときに水系溶媒のｐＨを３以下とする。
このような形態とすることで、粒子径の小さな複合粒子を製造することができる。
In a preferred embodiment of the present invention, the pH of the aqueous solvent is 3 or less when the peptide is water-soluble collagen.
By setting it as such a form, the composite particle with a small particle diameter can be manufactured.
本発明の好ましい形態では、前記ペプチドがオリゴペプチド−２０であるときに前記水系溶媒のｐＨを３．５以下とする。
このような形態とすることで、粒子径の小さな複合粒子を製造することができる。
In a preferred embodiment of the present invention, when the peptide is oligopeptide-20, the pH of the aqueous solvent is 3.5 or less.
By setting it as such a form, the composite particle with a small particle diameter can be manufactured.
本発明の好ましい形態では、前記ペプチドがポリリジンであるときに、前記水系溶媒のｐＨが４．４以下とする。
このような形態とすることで、粒子径の小さな複合粒子を製造することができる。
In a preferred embodiment of the present invention, when the peptide is polylysine, the pH of the aqueous solvent is 4.4 or less.
By setting it as such a form, the composite particle with a small particle diameter can be manufactured.
本発明の好ましい形態では、前記アニオン性ポリマーの水溶液と、前記ペプチドの水溶液と、を別途調製し、これら水溶液を混合する。
このようにアニオン性ポリマーの水溶液と、ペプチドの水溶液とを別途調製する形態とすることで、複合粒子の凝集を防ぐことができる。
In a preferred embodiment of the present invention, an aqueous solution of the anionic polymer and an aqueous solution of the peptide are separately prepared, and these aqueous solutions are mixed.
Thus, aggregation of the composite particles can be prevented by separately preparing the aqueous solution of the anionic polymer and the aqueous solution of the peptide.
本発明は上述の製造方法により製造した複合粒子を含む複合粒子含有組成物の製造方法にも関する。
すなわち、本発明の複合粒子含有組成物の製造方法は、上述の製造方法により複合粒子を製造した後、水系溶媒と他の成分を混合する工程を含み、混合後の組成物と前記水系溶媒のｐＨが異なっていてもよいことを特徴とする。
上述の製造方法により製造された複合粒子は、その後ｐＨが変動しても消失することはない。そのため、本発明によれば複合粒子含有組成物を容易に製造することができる。
The present invention also relates to a method for producing a composite particle-containing composition comprising composite particles produced by the production method described above.
That is, the method for producing a composite particle-containing composition of the present invention includes a step of mixing the aqueous solvent and other components after producing the composite particles by the above-described production method, and the composition of the mixture and the aqueous solvent are mixed. It is characterized in that the pH may be different.
The composite particles produced by the production method described above will not disappear even if the pH subsequently varies. Therefore, according to the present invention, a composite particle-containing composition can be easily produced.
また、本発明は、アニオン性ポリマーとペプチドを含む複合粒子であって、前記ペプチドが水溶性コラーゲン、オリゴペプチド−２０及びポリリジンからなる群から選ばれる１種又は２種以上であり、粒子径が５００ｎｍ以下であることを特徴とする、複合粒子にも関する。
本発明の複合粒子はアニオン性ポリマーとペプチドを皮膚内部に浸透させる目的で用いることができる。
The present invention is a composite particle comprising an anionic polymer and a peptide, wherein the peptide is one or more selected from the group consisting of water-soluble collagen, oligopeptide-20 and polylysine, and the particle size is The present invention also relates to a composite particle characterized by being 500 nm or less.
The composite particles of the present invention can be used for the purpose of penetrating the anionic polymer and peptide into the skin.
本発明の好ましい形態では、前記アニオン性ポリマーがヒアルロナンである。
本発明の複合粒子によればヒアルロナンを皮膚内部に導入することができる。
In a preferred form of the invention, the anionic polymer is hyaluronan.
According to the composite particles of the present invention, hyaluronan can be introduced into the skin.
本発明の製造方法によれば、アニオン性ポリマーとペプチドを含む、比較的粒子径の小さな複合粒子を提供することができる。
また、本発明の複合粒子によれば、皮膚内部にアニオン性ポリマーとペプチドを浸透させることができる。
According to the production method of the present invention, composite particles containing an anionic polymer and a peptide and having a relatively small particle diameter can be provided.
Moreover, according to the composite particle of the present invention, the anionic polymer and the peptide can penetrate into the skin.
本発明の製造方法は、アニオン性ポリマーとペプチドをｐＨ５以下の水系溶媒中で混合することを技術的特徴とする。以下、発明の要素についてそれぞれ詳述する。 The production method of the present invention is technically characterized by mixing an anionic polymer and a peptide in an aqueous solvent having a pH of 5 or less. Hereinafter, each element of the invention will be described in detail.
本発明に用いることができるアニオン性ポリマーとしては、人体に対して害のない限り制限されることはないが、好適にはポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸等のアニオン性ポリアミノ酸、寒天、ヒアルロナン、コンドロイチン硫酸、デキストラン硫酸、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、フコイダン、ケラタン硫酸、ヘパリン、カラギナン、サクシノグルカン、アラビアゴム、キサンタンガム、アルギン酸、ペクチン、カルボキシメチルセルロース等のアニオン性多糖類、ポリアクリル酸、並びに、これらの塩等を挙げることができる。特に、ヒアルロナン、ポリグルタミン酸及びこれらの塩を好適に例示することができる。
アニオン性ポリマーは、市販品を用いることが可能である。
The anionic polymer that can be used in the present invention is not limited as long as it is not harmful to the human body. Anionic polysaccharides such as sulfuric acid, dextran sulfate, heparan sulfate, dermatan sulfate, fucoidan, keratan sulfate, heparin, carrageenan, succinoglucan, gum arabic, xanthan gum, alginic acid, pectin, carboxymethylcellulose, polyacrylic acid, and these A salt etc. can be mentioned. In particular, hyaluronan, polyglutamic acid and salts thereof can be preferably exemplified.
A commercially available product can be used as the anionic polymer.
ヒアルロナン塩及びポリグルタミン酸塩を形成する塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、マグネシウム、塩基性アミノ酸塩などが挙げられる。 Examples of the salt forming hyaluronan salt and polyglutamate include sodium, potassium, calcium, ammonium, magnesium, basic amino acid salt and the like.
本発明で用いられるアニオン性ポリマーの分子量は制限されないが、好ましくは１００〜１０００００ｋＤａ、より好ましくは２００〜５００００ｋＤａである。 Although the molecular weight of the anionic polymer used by this invention is not restrict | limited, Preferably it is 100-100000 kDa, More preferably, it is 200-50000 kDa.
より具体的には、アニオン性ポリマーとして、ヒアルロナン又はその塩を用いる場合には、分子量が、好ましくは１００〜２０００ｋＤａ、さらに好ましくは２００〜１５００ｋＤａのものを用いることができる。 More specifically, when hyaluronan or a salt thereof is used as the anionic polymer, a molecular weight of preferably 100 to 2000 kDa, more preferably 200 to 1500 kDa can be used.
また、アニオン性ポリマーとして、ポリグルタミン酸又はその塩を用いる場合には、分子量が、好ましくは５００〜３００００ｋＤａ、より好ましくは１０００〜２００００ｋＤａ、さらに好ましくは１５００〜１５０００ｋＤａのものを用いることができる。 Moreover, when using polyglutamic acid or its salt as an anionic polymer, molecular weight becomes like this. Preferably it is 500-30000 kDa, More preferably, it is 1000-20000 kDa, More preferably, 1500-15000 kDa can be used.
本発明に用いることができるペプチドとしては、人体に対して害のない限り制限されることはなく、同一アミノ酸残基からなるペプチドであっても、複数種のアミノ酸残基からなるペプチドであってもよい。
ペプチドは天然物であっても合成物でもよく、また、天然物又は合成物であるタンパク質を分解することで得られたペプチドを用いてもよい。また化学的な修飾が施されたペプチドを用いることもできる。
The peptide that can be used in the present invention is not limited as long as it is not harmful to the human body, and may be a peptide consisting of the same amino acid residue or a peptide consisting of multiple types of amino acid residues. Also good.
The peptide may be a natural product or a synthetic product, and a peptide obtained by degrading a protein that is a natural product or a synthetic product may be used. Moreover, the peptide to which chemical modification was given can also be used.
具体的には、水溶性コラーゲン、オリゴペプチド−２４（ＥＧＦ様合成ペプチド、１３個のアミノ酸配列、分子量１２７１）、アセチルデカペプチドー３（ＦＧＦ様合成ペプチド）、オリゴペプチド−３４（ＴＧＦβ様合成ペプチド、１３個のアミノ酸配列、分子量１４６８）、オリゴペプチド−２０（ＩＧＦ様合成ペプチド、１２個のアミノ酸配列、分子量１４７６）、ポリリジン、ポリアルギニンなどを例示することができ、特に水溶性コラーゲン、オリゴペプチド−２０及びポリアルギニンを好適に例示できる。 Specifically, water-soluble collagen, oligopeptide-24 (EGF-like synthetic peptide, 13 amino acid sequences, molecular weight 1271), acetyl decapeptide-3 (FGF-like synthetic peptide), oligopeptide-34 (TGFβ-like synthetic peptide) 13 amino acid sequence, molecular weight 1468), oligopeptide-20 (IGF-like synthetic peptide, 12 amino acid sequence, molecular weight 1476), polylysine, polyarginine, etc., particularly water-soluble collagen, oligopeptide Preferred examples include -20 and polyarginine.
本発明の製造方法においては、上述したアニオン性ポリマーとペプチドを水系溶媒中で混合する。
ここで、水系溶媒とは、水（例えば、精製水、イオン交換水、水道水等）または水溶性成分の水溶液のことをいう。水溶性成分としては、本発明の効果を損なわないものであれば特に制限無く用いることができ、例えば、通常化粧料や医薬部外品等に配合される粉末類、保湿剤、増粘剤、防腐剤等の添加物が挙げられる。なお、高融点の水溶性成分を配合する場合は、予め加熱して水に均一溶解させておくことができるが、水溶性成分が溶解した後は水溶液を室温程度に戻してから複合粒子の製造に用いることが好ましい。
In the production method of the present invention, the above-mentioned anionic polymer and peptide are mixed in an aqueous solvent.
Here, the aqueous solvent refers to water (for example, purified water, ion exchange water, tap water, etc.) or an aqueous solution of a water-soluble component. As the water-soluble component, it can be used without particular limitation as long as it does not impair the effects of the present invention. Additives such as preservatives can be mentioned. In addition, when blending a water-soluble component having a high melting point, it can be heated in advance and dissolved uniformly in water. It is preferable to use for.
水系溶媒のｐＨの上限は５以下であり、好ましくは４．５以下であり、より好ましくは４．２以下である。
また、水系溶媒のｐＨの下限は特に制限されないが、好ましくは１以上であり、より好ましくは２以上であり、より好ましくは２．５以上である。
The upper limit of the pH of the aqueous solvent is 5 or less, preferably 4.5 or less, and more preferably 4.2 or less.
The lower limit of the pH of the aqueous solvent is not particularly limited, but is preferably 1 or more, more preferably 2 or more, and more preferably 2.5 or more.
アニオン性ポリマーと組み合わせるペプチドとして水溶性コラーゲンを用いる場合には、水系溶媒のｐＨは好ましくは４以下、より好ましくは３．５以下、さらに好ましくは３以下とする。
この場合のｐＨの下限は特に制限されないが、好ましくは２以上、より好ましくは２．５以上、さらに好ましくは２．７以上とすることができる。
When water-soluble collagen is used as the peptide combined with the anionic polymer, the pH of the aqueous solvent is preferably 4 or less, more preferably 3.5 or less, and even more preferably 3 or less.
The lower limit of the pH in this case is not particularly limited, but is preferably 2 or more, more preferably 2.5 or more, and even more preferably 2.7 or more.
また、アニオン性ポリマーと組み合わせるペプチドとしてオリゴペプチド−２０を用いる場合には、水系溶媒のｐＨは好ましくは４．５以下、より好ましくは４以下、さらに好ましくは３．５以下とする。
この場合のｐＨの下限は特に制限されないが、好ましくは２以上、より好ましくは２．５以上、さらに好ましくは２．７以上、より好ましくは２．７５以上とすることができる。
Moreover, when using oligopeptide-20 as a peptide combined with an anionic polymer, the pH of an aqueous solvent becomes like this. Preferably it is 4.5 or less, More preferably, it is 4 or less, More preferably, it is 3.5 or less.
The lower limit of the pH in this case is not particularly limited, but is preferably 2 or more, more preferably 2.5 or more, still more preferably 2.7 or more, and more preferably 2.75 or more.
さらに、アニオン性ポリマーと組み合わせるペプチドとしてポリリジンを用いる場合には、水系溶媒のｐＨは好ましくは４．７以下、より好ましくは４．４以下、さらに好ましくは４．２以下とする。
この場合のｐＨの下限は特に制限されないが、好ましくは２以上、より好ましくは２．５以上、さらに好ましくは３以上、より好ましくは３．５以上とすることができる。
Further, when polylysine is used as a peptide to be combined with an anionic polymer, the pH of the aqueous solvent is preferably 4.7 or less, more preferably 4.4 or less, and further preferably 4.2 or less.
The lower limit of the pH in this case is not particularly limited, but is preferably 2 or more, more preferably 2.5 or more, further preferably 3 or more, more preferably 3.5 or more.
水系溶媒中でアニオン性ポリマーとペプチドとを混合する際の形態は特に限定されない。
本発明においては、予めアニオン性ポリマー水溶液と、ペプチド水溶液をそれぞれ別途調製し、これらを混合する実施の形態とすることが好ましい。
このように別途調製した各ポリマー水溶液を混合する形態とすることによって、複合粒子が凝集することを防ぐことができる。
予め調製するアニオン性ポリマー水溶液とペプチド水溶液のそれぞれのｐＨは特に限定されず、混合後の水系溶媒のｐＨが上記範囲となればよい。
The form at the time of mixing an anionic polymer and a peptide in an aqueous solvent is not specifically limited.
In the present invention, it is preferable that an anionic polymer aqueous solution and a peptide aqueous solution are separately prepared in advance and mixed.
Thus, it can prevent that a composite particle aggregates by setting it as the form which mixes each polymer aqueous solution prepared separately.
Each pH of the aqueous anionic polymer solution and the aqueous peptide solution prepared in advance is not particularly limited as long as the pH of the aqueous solvent after mixing is in the above range.
混合後の水系溶媒のｐＨを調製するための工程を特に設けず、予め目的のｐＨに調製しておいたアニオン性ポリマー水溶液とペプチド水溶液を混合する形態としてもよい。 A process for adjusting the pH of the aqueous solvent after mixing is not particularly provided, and an aqueous anionic polymer solution and a peptide aqueous solution prepared in advance to a target pH may be mixed.
また、アニオン性ポリマー水溶液とペプチド水溶液を混合した後に、酸性の水溶液を加えることで、水系溶媒のｐＨを調整する実施の形態とすることが、製造工程を簡素化する観点から好ましい。 In addition, it is preferable from the viewpoint of simplifying the production process that an aqueous solution of an anionic polymer and an aqueous peptide solution are mixed and then an acidic aqueous solution is added to adjust the pH of the aqueous solvent.
水系溶媒のｐＨを調整するための酸性水溶液は特に限定されず、クエン酸、リン酸、リンゴ酸、乳酸などの有機酸の水溶液を好ましく例示することができる。 The acidic aqueous solution for adjusting the pH of the aqueous solvent is not particularly limited, and preferred examples include aqueous solutions of organic acids such as citric acid, phosphoric acid, malic acid, and lactic acid.
アニオン性ポリマー水溶液を予め調製する場合には、当該水溶液におけるアニオン性ポリマーの濃度は、好ましくは１．７ｍＭ以下、より好ましくは１ｍＭ以下、さらに好ましくは０．９ｍＭ以下であることが好ましい。
このような濃度に調節しておくことにより、後の工程でペプチドと混合した際に、粒子の不要な凝集を回避することができる。
When an anionic polymer aqueous solution is prepared in advance, the concentration of the anionic polymer in the aqueous solution is preferably 1.7 mM or less, more preferably 1 mM or less, and even more preferably 0.9 mM or less.
By adjusting to such a concentration, unnecessary aggregation of particles can be avoided when mixed with a peptide in a later step.
ペプチド水溶液を予め調製する場合には、当該水溶液における各ポリマーの濃度は、好ましくは５．１ｍＭ以下、より好ましくは３ｍＭ以下、さらに好ましくは２．７ｍＭ以下である。
このような濃度に調節しておくことにより、後の工程でアニオン性ポリマー水溶液と混合した際に、粒子の不要な凝集を回避することができる。
なお、ここでいうペプチドのモル濃度は、構成するアミノ酸のそれぞれの分子量を構成比で乗じたものを1モルとし、算出する値である。
When an aqueous peptide solution is prepared in advance, the concentration of each polymer in the aqueous solution is preferably 5.1 mM or less, more preferably 3 mM or less, and even more preferably 2.7 mM or less.
By adjusting to such a concentration, unnecessary agglomeration of particles can be avoided when mixed with an aqueous anionic polymer solution in a later step.
The molar concentration of peptide referred to here is a value calculated by assuming that 1 mol is obtained by multiplying the molecular weight of each constituent amino acid by the composition ratio.
混合後の溶液に対するアニオン性ポリマーの濃度は、好ましくは０．９ｍＭ以下、より好ましくは０．５ｍＭ以下である。
混合後の溶液に対するペプチドの濃度は、好ましくは２．７ｍＭ以下、より好ましくは１．５ｍＭ以下である。
The concentration of the anionic polymer in the solution after mixing is preferably 0.9 mM or less, more preferably 0.5 mM or less.
The concentration of the peptide with respect to the solution after mixing is preferably 2.7 mM or less, more preferably 1.5 mM or less.
混合の方法としては、各溶液を一度に混合する方法、一つの溶液に、他の溶液を滴下する方法などが挙げられる。いずれも、溶液を撹拌しながら混合を行うことが、凝集を回避する観点から好ましい。 Examples of the mixing method include a method of mixing each solution at a time, a method of dropping another solution into one solution, and the like. In any case, it is preferable to perform mixing while stirring the solution from the viewpoint of avoiding aggregation.
本発明の製造方法によれば、中性付近の水系溶媒中でアニオン性ポリマーとペプチドを混合することで得られる複合粒子と同程度か、ペプチドの種類によっては、これよりも粒子径の小さな複合粒子を製造することができる。 According to the production method of the present invention, a composite particle obtained by mixing an anionic polymer and a peptide in a near-neutral aqueous solvent, or a composite having a smaller particle diameter depending on the type of peptide. Particles can be produced.
そして、本発明はアニオン性ポリマーとペプチドを含む複合粒子にも関する。
皮膚内部へ複合粒子を浸透させる観点から、粒子径は５００ｎｍ以下、より好ましくは４００ｎｍ以下、さらに好ましくは３００ｎｍ以下とする。
なお、粒子径は粒子径分布測定装置を用いて光散乱法により測定することが可能である。
The present invention also relates to composite particles containing an anionic polymer and a peptide.
From the viewpoint of penetrating the composite particles into the skin, the particle diameter is 500 nm or less, more preferably 400 nm or less, and even more preferably 300 nm or less.
The particle size can be measured by a light scattering method using a particle size distribution measuring device.
本発明の複合粒子に用いることができるアニオン性ポリマーとペプチドに関しては、上述した製造方法に関する事項を適用することができる。 Regarding the anionic polymer and peptide that can be used in the composite particle of the present invention, the above-mentioned matters relating to the production method can be applied.
本発明の複合粒子は、任意の成分と組み合わせることにより、複合粒子含有組成物とすることができる。本発明は、上述の製造方法により複合粒子を製造した後、水系溶媒と他の成分を混合する工程を含む複合粒子含有組成物の製造方法にも関する。
なお、一度形成された複合粒子はｐＨの変動により消失しない。そのため、水系溶媒と他の成分を混合した後の混合物のｐＨは水系溶媒のｐＨから変動していてもよい。
The composite particles of the present invention can be made into a composite particle-containing composition by combining with any component. The present invention also relates to a method for producing a composite particle-containing composition including a step of producing composite particles by the above-described production method and then mixing an aqueous solvent and other components.
The composite particles once formed do not disappear due to pH fluctuations. Therefore, the pH of the mixture after mixing the aqueous solvent and other components may vary from the pH of the aqueous solvent.
複合粒子含有組成物は、皮膚外用組成物の形態とすることが好ましい。皮膚外用組成物としては、医薬品、医薬部外品、化粧品の何れの形態であってもよい。 The composite particle-containing composition is preferably in the form of an external composition for skin. The external composition for skin may be in any form of pharmaceuticals, quasi drugs, and cosmetics.
複合粒子と組み合わせる任意の成分としては、例えば、脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類、イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類、ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコールモノオレート、ＰＯＥジステアレート等）、ＰＯＥアルキルエーテル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類、表面処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類、表面処理されていても良い、酸化コバルト、群青、紺青、酸化亜鉛の無機顔料類、表面処理されていても良い、酸化鉄二酸化チタン焼結体等の複合顔料、表面処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパール剤類、レーキ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類、ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等の有機粉体類、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ６塩酸塩，ビタミンＢ６トリパルミテート，ビタミンＢ６ジオクタノエート，ビタミンＢ２又はその誘導体，ビタミンＢ１２，ビタミンＢ１５又はその誘導体等のビタミンＢ類、α−トコフェロール，β−トコフェロール，γ−トコフェロール，ビタミンＥアセテート等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類などが例示できる。 Optional components to be combined with the composite particles include, for example, fatty acid soap (sodium laurate, sodium palmitate, etc.), anionic surfactants such as potassium lauryl sulfate, alkylethanol triethanolamine ether, stearyltrimethylammonium chloride, benzaza chloride Cationic surfactants such as luconium and laurylamine oxide, imidazoline-based amphoteric surfactants (such as 2-cocoyl-2-imidazolinium hydroxide-1-carboxyethyloxy disodium salt), betaine-based surfactants ( Alkylbetaines, amide betaines, sulfobetaines, etc.), amphoteric surfactants such as acylmethyltaurine, sorbitan fatty acid esters (such as sorbitan monostearate, sorbitan sesquioleate), glycerin fatty acids (molybdenum) Glyceryl stearate), propylene glycol fatty acid esters (propylene glycol monostearate), hardened castor oil derivatives, glycerin alkyl ethers, POE sorbitan fatty acid esters (POE sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monostearate, etc.) , POE sorbite fatty acid esters (such as POE-sorbitol monolaurate), POE glycerin fatty acid esters (such as POE-glycerin monoisostearate), POE fatty acid esters (polyethylene glycol monooleate, POE distearate, etc.), POE alkyl ether (POE2-octyldodecyl ether, etc.), POE alkylphenyl ethers (POE nonylphenyl ether, etc.), Pluronic type, POE POP alkyl ethers (POE / POP2-decyltetradecyl ether, etc.), Tetronics, POE castor oil / hardened castor oil derivatives (POE castor oil, POE hardened castor oil, etc.), non-sucrose fatty acid esters, alkyl glucosides, etc. Ionic surfactants, moisturizing ingredients such as sodium pyrrolidonecarboxylate, lactic acid, sodium lactate, etc., may be surface treated, mica, talc, kaolin, synthetic mica, calcium carbonate, magnesium carbonate, silicic anhydride (silica) Powders such as aluminum oxide and barium sulfate, surface-treated, cobalt oxide, ultramarine blue, bitumen, zinc oxide inorganic pigments, surface-treated iron oxide titanium dioxide sintered body, etc. Composite pigments, surface-treated, mica titanium, fish phosphorus foil, bismuth oxychloride, etc. Pearl agents, which may be raked Red 202, Red 228, Red 226, Yellow 4, Blue 404, Yellow 5, Red 505, Red 230, Red 223, Orange 201 No., Red No. 213, Yellow No. 204, Yellow No. 203, Blue No. 1, Green No. 201, Purple No. 201, Red No. 204, and the like, polyethylene powder, polymethyl methacrylate, nylon powder, organopolysiloxane elastomer Organic powders such as ethanol, lower alcohols such as ethanol and isopropanol, vitamin A or its derivatives, vitamin B6 hydrochloride, vitamin B6 tripalmitate, vitamin B6 dioctanoate, vitamin B2 or its derivatives, vitamin B12, vitamin B15 or its Vitamin B such as derivatives, α-tocopherol, β-tocopherol, Examples thereof include vitamins such as γ-tocopherol and vitamin E acetate, vitamins D, vitamin H, pantothenic acid, panthetin, pyrroloquinoline quinone, and the like.
ヒアルロナン水溶液と、ポリリジン、オリゴペプチド−２０及び水溶性コラーゲンの各ペプチド水溶液を別途調製した。なお、ヒアルロナン水溶液は８０．２μｇ／ｍＬ、ポリリジン水溶液は２４．０μｇ／ｍＬ、オリゴペプチド−２０水溶液は８８．２μｇ／ｍＬ、水溶性コラーゲン水溶液は２１．８７μｇ／ｍＬとなるように各水溶液を調製した。 An aqueous solution of hyaluronan and aqueous peptide solutions of polylysine, oligopeptide-20 and water-soluble collagen were separately prepared. The aqueous solutions were prepared so that the hyaluronan aqueous solution was 80.2 μg / mL, the polylysine aqueous solution was 24.0 μg / mL, the oligopeptide-20 aqueous solution was 88.2 μg / mL, and the water-soluble collagen aqueous solution was 21.87 μg / mL. did.
次いで、攪拌しながらヒアルロナン水溶液に、各ペプチド水溶液を滴下することで混合溶液を調製した。この際、各ペプチド水溶液は、ヒアルロナン水溶液に対して、容積比で０．８〜１の割合で滴下した。その後、１〜３％のクエン酸水溶液を少量ずつ添加し、表１〜３に示すｐＨとなるように調整した。 Next, a mixed solution was prepared by adding each aqueous peptide solution dropwise to an aqueous hyaluronan solution while stirring. Under the present circumstances, each peptide aqueous solution was dripped at the ratio of 0.8-1 by volume ratio with respect to the hyaluronan aqueous solution. Thereafter, an aqueous solution of 1 to 3% citric acid was added little by little, and the pH shown in Tables 1 to 3 was adjusted.
このようにして調製した混合溶液をＥＬＳ−Ｚ２（大塚電子株式会社）により測定し、同溶液中に形成されたヒアルロナンとペプチドの複合粒子の粒子径を測定した。表１〜３にその結果を示す。
また、同測定結果に基づき、混合溶液において形成された複合粒子を以下の基準に従い３段階評価した結果も表１〜３に示す。
（微小な複合粒子の形成の有無の評価基準）
○：３００ｎｍ未満の粒子を形成
△：３００ｎｍ以上５００ｎｍ未満の粒子を形成
×：粒子の形成が見られない
The mixed solution thus prepared was measured by ELS-Z2 (Otsuka Electronics Co., Ltd.), and the particle diameter of the composite particles of hyaluronan and peptide formed in the solution was measured. The results are shown in Tables 1-3.
Tables 1 to 3 also show the results of three-stage evaluation of the composite particles formed in the mixed solution based on the measurement results according to the following criteria.
(Evaluation criteria for the presence or absence of fine composite particles)
○: Particles of less than 300 nm are formed. Δ: Particles of 300 nm or more and less than 500 nm are formed.
表１に示すように、ヒアルロナンとポリリジンの組み合わせに関しては、混合溶液のｐＨが中性付近であるときであっても微小な粒径を有する複合粒子が形成されていることが確認できた。しかし、混合溶液が５．１５〜５．６４のｐＨ領域にあるときには、微小な複合粒子は形成されなかった。
また、表２及び３に示すように、ヒアルロナンとオリゴペプチド−２０の複合粒子、及びヒアルロナンと水溶性コラーゲンの複合粒子に関しては、混合溶液のｐＨが５より小さい領域については、微小な複合粒子は形成されなかった。
As shown in Table 1, regarding the combination of hyaluronan and polylysine, it was confirmed that composite particles having a minute particle size were formed even when the pH of the mixed solution was near neutral. However, when the mixed solution was in the pH range of 5.15 to 5.64, fine composite particles were not formed.
As shown in Tables 2 and 3, for the composite particles of hyaluronan and oligopeptide-20, and composite particles of hyaluronan and water-soluble collagen, in the region where the pH of the mixed solution is less than 5, fine composite particles are Not formed.
一方、表１〜３に示すように、何れのペプチドであっても、ヒアルロナンと混合する際の混合溶液のｐＨが５以下である場合には、粒子径５００ｎｍ以下の微小な複合粒子が形成された。
この結果は、アニオン性ポリマーとペプチドを含む複合粒子を製造するに当たっては、これらポリマーをｐＨ５以下の水系溶媒において混合することが、微小な複合粒子を製造する目的において重要であることを示している。
On the other hand, as shown in Tables 1 to 3, in any peptide, when the pH of the mixed solution when mixed with hyaluronan is 5 or less, minute composite particles having a particle diameter of 500 nm or less are formed. It was.
This result shows that in producing composite particles containing an anionic polymer and a peptide, it is important to mix these polymers in an aqueous solvent having a pH of 5 or less for the purpose of producing fine composite particles. .
本発明は化粧料に応用することができる。
The present invention can be applied to cosmetics.
Claims (11)
The composite particle according to claim 10, wherein the anionic polymer is hyaluronan.
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