JP2018012739A - Tablet comprising irbesartan - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は心臓血管疾患の治療に有用なイルベサルタンを含有する医薬組成物に関するものであり、これらの医薬組成物から製造された錠剤に関する。 The present invention relates to pharmaceutical compositions containing irbesartan useful for the treatment of cardiovascular diseases, and to tablets made from these pharmaceutical compositions.
イルベサルタン（一般名）は、化学名が２−ブチル−３−｛４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ベンジル}−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−４−オンと記される長期作用性アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤である。特に高血圧症および心不全などの心臓血管疾患の治療に有用である。この薬物の好ましい医薬組成物は有効成分としてイルベサルタンを含有する錠剤であり、イルベサルタンを５０〜２００mg含有する錠剤として投与される。
イルベサルタンは綿毛状の物質であり、相対的に実質重量が少なく、密度も非常に小さい。これらの特性は、小さい錠剤の中に多量の薬物を含有せしめ、かつ量の一定性、硬度その他の望ましい錠剤特性を持たせることを困難にしている。またイルベサルタンは望ましくない流動特性を有し、高速での打錠時に粉末の流動性不良や杵や臼の表面への付着を引き起こし、錠剤重量の均一性の保証を困難にしている。加えて、イルベサルタンは水への溶解度が低く、消化管液における錠剤のヌレ、崩壊、迅速かつ完全な薬物の溶出を困難にしている。
Irbesartan (generic name) has the chemical name 2-butyl-3- {4- [2- (1H-tetrazol-5-yl) phenyl] benzyl} -1,3-diazaspiro [4.4] non-1- It is a long acting angiotensin II receptor antagonist denoted as en-4-one. It is particularly useful for the treatment of cardiovascular diseases such as hypertension and heart failure. A preferred pharmaceutical composition of this drug is a tablet containing irbesartan as an active ingredient, and is administered as a tablet containing 50 to 200 mg of irbesartan.
Irbesartan is a fluffy substance, which has a relatively low substantial weight and very low density. These properties make it difficult to include large amounts of drug in small tablets and to have the desired amount of consistency, hardness, and other desirable tablet properties. Irbesartan also has undesired flow characteristics, causing poor powder flowability and sticking to the surface of a punch or mortar during tableting at high speed, making it difficult to guarantee tablet weight uniformity. In addition, irbesartan has low solubility in water, making it difficult for tablets to disintegrate, disintegrate in the gastrointestinal fluid and to quickly and completely dissolve the drug.
一方、錠剤等の医薬品製剤は製造直後に患者に投与されることはなく、製造後しかるべき期間倉庫に保管され、出荷されて薬局に輸送された後に薬局で保管され、薬局で包装容器が開封された後に簡易包装されるなどして投与日数分が患者に手渡され、これを患者が保管しながら順次服用してゆくのが一般的である。錠剤等の医薬品製剤の品質特性は製造直後の出荷試験の時点で評価されるが、患者が服用する時点でも同じ特性を維持していなければならない。製剤の品質特性は経時的に変化してはならず、安定でなければならない。
安定性に関しては、化学的な安定性の保証、即ち分解物の生成の程度を許容される限度以下に抑制することは当然必要であるが、錠剤からの薬物の溶出速度の遅延を防止することも強く求められる。溶出速度が遅延すれば、薬物の消化管からの吸収性が低下し、医薬品としての有効性が低下するからである。
On the other hand, pharmaceutical preparations such as tablets are not administered to patients immediately after manufacture, but are stored in a warehouse for an appropriate period after manufacture, shipped and transported to a pharmacy, then stored in a pharmacy, and the packaging container is opened at the pharmacy. In general, the patient is hand-packed for several days by simple packaging, etc., and the patient generally takes it while keeping it. The quality characteristics of pharmaceutical preparations such as tablets are evaluated at the time of the shipping test immediately after production, but the same characteristics must be maintained even when the patient takes them. The quality characteristics of the formulation must not change over time and must be stable.
In terms of stability, it is necessary to guarantee chemical stability, that is, to suppress the degree of degradation product generation to an allowable limit or less, but to prevent a delay in the dissolution rate of the drug from the tablet. Is also strongly demanded. This is because if the dissolution rate is delayed, the absorption of the drug from the gastrointestinal tract is reduced and the effectiveness as a pharmaceutical product is reduced.
イルベサルタンでも、消化管液中でイルベサルタンが速やかに溶出する錠剤が求められるが、同時に錠剤の保存中にイルベサルタンの溶出速度が遅延しない錠剤が求められる。
錠剤からのイルベサルタンの溶出速度を遅延させる最大の要因は水分である。錠剤を高湿度環境下に保存すると、イルベサルタンの溶出速度が遅延する。
出荷後、薬局で開封されるまでの期間については、例えば防湿機能を有した包装容器を使用することにより、水分の影響を排除することが可能である。しかし、防湿包装を施せばコスト高となる。防湿包装なしでも溶出速度が遅延しない錠剤が望ましい。
Irbesartan is also required to have a tablet from which irbesartan dissolves rapidly in the gastrointestinal fluid, but at the same time, a tablet that does not delay the dissolution rate of irbesartan during storage of the tablet.
Moisture is the biggest factor that slows the dissolution rate of irbesartan from tablets. When tablets are stored in a high humidity environment, the dissolution rate of irbesartan is delayed.
About the period until it is opened at the pharmacy after shipment, it is possible to eliminate the influence of moisture by using, for example, a packaging container having a moisture-proof function. However, if moisture-proof packaging is applied, the cost increases. Tablets that do not delay the dissolution rate without moisture-proof packaging are desirable.
一方、薬局で患者に手渡されてから患者が服用するまでの期間は、非防湿の簡易包装とされる場合が多く、包装で水分の影響を排除することができない。水分の影響を受けない錠剤が必要になる。日本の梅雨時の気象条件を考慮すると、相対湿度７５％の条件下でも溶出速度が変化しない錠剤が必要になる。
本発明は、イルベサルタンを高含量含有する錠剤で、初期の溶出特性が優れているのに加えて、錠剤を高湿度環境下に保存した場合においても、錠剤からのイルベサルタンの溶出速度が変化しない錠剤の製造法に関するものである。
On the other hand, the period from the delivery to the patient at the pharmacy until the patient takes the drug is often a non-moisture-proof simple packaging, and the influence of moisture cannot be excluded from the packaging. Tablets that are not affected by moisture are required. Considering the weather conditions in Japan during the rainy season, tablets that do not change their dissolution rate even under conditions of 75% relative humidity are required.
The present invention is a tablet containing a high content of irbesartan. In addition to excellent initial dissolution characteristics, the tablet in which the dissolution rate of irbesartan does not change even when the tablet is stored in a high humidity environment This relates to the manufacturing method.
イルベサルタンの錠剤に関する従来技術には、約２０〜約７０％のイルベサルタン、約１〜約７０％の希釈剤、約２〜約２０％の結合剤、約１〜約１０％の崩壊剤、約０.１〜約５％の抗付着剤、および約０.２〜約５％の滑沢剤を含む医薬組成物や（特許文献１）、７０％ｗ／ｗ超のイルベサルタン、結合剤、及び界面活性剤を含んで成る組成物（特許文献２）がある。
しかしこれらの技術はいずれも、イルベサルタンが望ましくない流動特性を有していることから、高速での打錠時に粉末の流動性不良や杵や臼の表面への付着を防止するために抗付着剤を添加しているという特徴を有している。しかし、イルベサルタンを含有する錠剤に抗付着剤を添加すれば、製造初期の錠剤の溶出特性は優れているものの、錠剤の高湿度環境下での保存時に溶出速度が遅延するという問題を引き起こす。
イルベサルタンを高含量含有する錠剤で、錠剤を高湿度環境下に保存した場合に溶出速度が遅延しない錠剤は知られていない。
Prior art relating to irbesartan tablets includes about 20 to about 70% irbesartan, about 1 to about 70% diluent, about 2 to about 20% binder, about 1 to about 10% disintegrant, about 0 A pharmaceutical composition comprising about 1 to about 5% anti-adhesive agent and about 0.2 to about 5% lubricant (Patent Document 1), more than 70% w / w irbesartan, binder, and interface There is a composition (Patent Document 2) comprising an active agent.
However, both of these technologies have undesirable flow characteristics of irbesartan, so anti-adhesive agents are used to prevent poor powder flow and adherence to the surface of the pestle or die during tableting at high speed. Is added. However, if an anti-adhesive agent is added to a tablet containing irbesartan, although the dissolution characteristics of the tablet at the initial stage of production are excellent, the dissolution rate is delayed when the tablet is stored in a high humidity environment.
There is no known tablet containing a high content of irbesartan that does not delay the dissolution rate when stored in a high humidity environment.
本発明はイルベサルタンを高含量含有する錠剤で、製造初期における錠剤からのイルベサルタンの溶出速度が速く、かつ、錠剤を高湿度環境下に保存した場合でも溶出速度が遅延しない錠剤を提供するものである。 The present invention provides a tablet containing a high content of irbesartan, which has a high dissolution rate of irbesartan from the tablet in the initial stage of manufacture and does not delay the dissolution rate even when the tablet is stored in a high humidity environment. .
本発明者は前記目的を達成するべく鋭意検討した結果、抗付着剤を配合せずにイルベサルタンの錠剤を製造すれば、錠剤を高湿度環境下に保存した場合に溶出速度が遅延しない錠剤が得られることを見出した。さらに、イルベサルタン、希釈剤および崩壊剤の一部を混合し、これに結合剤を水に溶解した液を加えて湿式高速撹拌造粒によって顆粒を製し、これに崩壊剤と滑択剤を加えて圧縮成形することによって、抗付着剤を配合しなくても打錠時の粉末の付着なしに重量の均一性に優れ、かつ十分な強度を有した錠剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies to achieve the above object, the present inventor obtained an irbesartan tablet without compounding an anti-adhesive agent to obtain a tablet whose dissolution rate is not delayed when the tablet is stored in a high humidity environment. I found out that Furthermore, irbesartan, a diluent and a part of the disintegrant are mixed, and a solution obtained by dissolving the binder in water is added to this to produce granules by wet high speed stirring granulation, and then the disintegrant and lubricant are added to this. By compression molding, it was found that a tablet having excellent weight uniformity and sufficient strength can be obtained without adhering powder during tableting without blending an anti-adhesive agent. It came to be completed.
すなわち、本発明は以下（１）〜（５）において記述されているものである。
（１）錠剤の全重量に対して、４０．０〜６０．０重量％のイルベサルタン及び、３０．０〜５０．０重量％の希釈剤を含み、二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、タルクから選ばれる抗付着剤を含まない混合末を圧縮成形することによって製造される錠剤。
（２）希釈剤が乳糖水和物、結晶セルロース、無水乳糖、およびマンニトールから選ばれる、前記（１）に記載の錠剤
（３）１．０〜１０．０重量％の崩壊剤、１．０〜５．０重量％の結合剤、０．２〜５．０重量％の滑沢剤を含む、前記（２）に記載の錠剤。
（４）崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれ、結合剤がヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、糊化デンプンから選ばれ、滑沢剤がステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムから選ばれる、
前記（３）に記載の錠剤
（５）イルベサルタンと希釈剤、崩壊剤、結合剤を含む、湿式造粒によって製造された顆粒を含有する、前記（３）に記載の錠剤。
That is, the present invention is described in the following (1) to (5).
(1) Containing 40.0-60.0% by weight of irbesartan and 30.0-50.0% by weight of diluent based on the total weight of the tablet, selected from silicon dioxide, magnesium trisilicate, and talc A tablet produced by compression-molding a mixed powder containing no anti-adhesive agent.
(2) The tablet according to (1), wherein the diluent is selected from lactose hydrate, crystalline cellulose, anhydrous lactose, and mannitol (3) 1.0 to 10.0 wt% disintegrant, 1.0 The tablet according to the above (2), comprising -5.0% by weight binder and 0.2-5.0% by weight lubricant.
(4) Disintegrant is selected from croscarmellose sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropylcellulose, binder is selected from hypromellose, hydroxypropylcellulose, povidone, gelatinized starch, lubricant is magnesium stearate, Selected from calcium stearate, sodium stearyl fumarate,
(5) The tablet according to (3), comprising a granule produced by wet granulation containing irbesartan and a diluent, a disintegrant, and a binder.
本発明のイルベサルタン含有錠剤は、優れた均一性と十分な強度を有していながら、イルベサルタンの速やかな溶出速度を有する。例えば、日本薬局方の溶出試験機（パドル法）を用い、３７℃の日局１液９００ｍL中に錠剤１錠を投入し、パドルを５０ｒｐｍ回転速度で回転せしめて測定した場合には、１５分後のイルベサルタンの溶出率は８５％以上である。さらに本発明の錠剤は、錠剤を高湿度環境下に保存した場合でも、溶出速度の遅延は起こらない。例えば、錠剤を温度６０℃、相対湿度７５％の環境下において２週間無包装状態で保存しても１５分後のイルベサルタンの溶出率は８５％以上であり、錠剤からのイルベサルタンの溶出速度は遅延しない。このこととから、本錠剤は、薬局において製品の包装を開封して非防湿の簡易包装に再包装された場合でも、患者が服用するまでの期間に溶出速度が遅延することはなく、確実な薬効を保証することが可能となる。 The irbesartan-containing tablet of the present invention has a rapid dissolution rate of irbesartan while having excellent uniformity and sufficient strength. For example, using a dissolution tester (paddle method) of the Japanese Pharmacopoeia, when a tablet is put into 900 mL of Japanese Pharmacopoeia at 37 ° C. and the paddle is rotated at a rotation speed of 50 rpm, the measurement takes 15 minutes. The subsequent dissolution rate of irbesartan is 85% or more. Furthermore, the tablet of the present invention does not have a delayed dissolution rate even when the tablet is stored in a high humidity environment. For example, the dissolution rate of irbesartan after 15 minutes is 85% or more even if the tablet is stored in an environment of 60 ° C. and 75% relative humidity for 2 weeks without packaging, and the dissolution rate of irbesartan from the tablet is delayed. do not do. Based on this, even when the product packaging is opened in a pharmacy and repackaged in a non-moisture-proof simple packaging, the tablet does not have a delayed dissolution rate until the patient takes it. It is possible to guarantee medicinal effects.
本発明に係る希釈剤は、例えば、乳糖水和物、結晶セルロース、無水乳糖、およびマンニトールから選ばれる１または２種以上の化合物であり、好ましくは乳糖水和物と結晶セルロースの混合物である。 The diluent according to the present invention is, for example, one or more compounds selected from lactose hydrate, crystalline cellulose, anhydrous lactose, and mannitol, and preferably a mixture of lactose hydrate and crystalline cellulose.
本発明に係る崩壊剤は、例えば、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる１または２種以上の化合物であり、好ましくはクロスカルメロースナトリウムである。 The disintegrant according to the present invention is, for example, one or more compounds selected from croscarmellose sodium, crospovidone, and low-substituted hydroxypropylcellulose, and preferably croscarmellose sodium.
本発明に係る結合剤は、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、および糊化デンプンから選ばれる１または２種以上の化合物であり、好ましくはヒプロメロースである。 The binder according to the present invention is, for example, one or more compounds selected from hypromellose, hydroxypropylcellulose, povidone, and gelatinized starch, and is preferably hypromellose.
本発明に係る滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムから選ばれる１または２種以上の化合物であり、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。
本発明における含有させない抗付着剤とは、例えば、二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、タルクであり、最も好ましくなくは二酸化ケイ素である。
本は発明の錠剤には、必要に応じて、医薬品添加物として許容される界面活性剤、着色剤を含むことができる。
The lubricant according to the present invention is, for example, one or more compounds selected from magnesium stearate, calcium stearate, and sodium stearyl fumarate, and is preferably magnesium stearate.
Examples of the anti-adhesive agent not included in the present invention include silicon dioxide, magnesium trisilicate, and talc, and most preferably silicon dioxide.
In the tablet of the present invention, a surfactant or a colorant that is acceptable as a pharmaceutical additive can be included as necessary.
本発明の錠剤に含まれる各成分の配合割合は、錠剤の全重量に対し、イルベサルタンが４０．０〜６０．０重量％、希釈剤が３０．０〜５０．０重量％、崩壊剤が１．０〜１０．０重量％および結合剤が１．０〜５．０重量％、滑沢剤が０．０１〜３．０重量％の各範囲にあるものが好ましいが、より好ましくは、錠剤の全重量に対し、イルベサルタンが４５．０〜５５．０重量％、希釈剤が４０．０〜４５．０重量％、崩壊剤が３．０〜７．０重量％、結合剤が１．０〜３．０重量％、滑沢剤が０．５〜１．５重量％の各範囲内にあるのである。 The blending ratio of each component contained in the tablet of the present invention is 40.0 to 60.0% by weight of irbesartan, 30.0 to 50.0% by weight of diluent, and 1 of disintegrant with respect to the total weight of the tablet. Preferred are those in the range of 0.0 to 10.0% by weight, binder in the range of 1.0 to 5.0% by weight, and lubricant in the range of 0.01 to 3.0% by weight, more preferably tablets. Irbesartan is 45.0-55.0 wt%, diluent is 40.0-45.0 wt%, disintegrant is 3.0-7.0 wt%, binder is 1.0 -3.0% by weight, and the lubricant is in the range of 0.5-1.5% by weight.
本発明の錠剤の製造に使用されるイルベサルタンの平均粒子径（ｄ５０）は１．０〜１５．０μｍが好ましく、より好ましくは７．０〜１２．０μｍである。 The average particle diameter (d 50 ) of irbesartan used for producing the tablet of the present invention is preferably 1.0 to 15.0 μm, more preferably 7.0 to 12.0 μm.
本発明の錠剤の重量は３００〜４５０ｍｇが好ましく、より好ましくは３３０〜４００ｍｇであり、最も好ましくは３５０〜３７０ｍｇである。 The weight of the tablet of the present invention is preferably 300 to 450 mg, more preferably 330 to 400 mg, and most preferably 350 to 370 mg.
本発明の錠剤の製造方法は、例えば、イルベサルタン、希釈剤および崩壊剤を混合した粉末に結合剤加えて湿式高速撹拌造粒を行って顆粒とされる。本発明で使用する高速撹拌造粒機は、例えば、バーチカルグラニュレーター（株式会社パウレック）やハイスピードミキサー（アーステクニカ）である。撹拌槽の底部に水平回転をする撹拌羽根を有し、側面には造粒物を解砕するための補助羽根を有する場合がある。混合粉末を撹拌層に仕込み、撹拌羽根を高速で回転させながら結合剤を水に溶解した液を加えて造粒を行う。撹拌羽根の回転速度は毎分５０〜５００回転である。得られた顆粒は流動層乾燥機又は真空乾燥機によって乾燥され、整粒機によって整粒された後、崩壊剤と滑択剤を混合した後に打錠機によって圧縮成形されて錠剤とされる。
上記の如くして製造された素錠にフィルムコーティングを施して、フィルムコーティング錠とすることが可能である。フィルムコーティングはフィルムコーティング装置を用いて行われる。フィルム基剤としては、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
In the tablet production method of the present invention, for example, a powder is mixed with irbesartan, a diluent and a disintegrant, and a binder is added to the mixture to perform wet high-speed stirring granulation to obtain granules. The high-speed agitation granulator used in the present invention is, for example, a vertical granulator (Paurec Co., Ltd.) or a high-speed mixer (Earth Technica). There may be a stirring blade that rotates horizontally at the bottom of the stirring vessel, and an auxiliary blade for crushing the granulated material on the side surface. The mixed powder is charged into the stirring layer, and granulated by adding a solution in which the binder is dissolved in water while rotating the stirring blade at high speed. The rotational speed of the stirring blade is 50 to 500 revolutions per minute. The obtained granule is dried by a fluidized bed dryer or a vacuum dryer, sized by a sizing machine, mixed with a disintegrant and a lubricant, and then compressed into a tablet by a tableting machine.
Film coating can be applied to the uncoated tablets produced as described above to form film-coated tablets. Film coating is performed using a film coating apparatus. Examples of the film base include hypromellose and hydroxypropylcellulose.
以下に実施例等により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to examples and the like, but the present invention is not limited thereto.
［実施例１］
２００ｍｇのイルベサルタンを含有する１錠４００ｍｇの錠剤の調製について説明する。
本発明の錠剤は、表１に示す成分を用いて、湿式高速撹拌造粒法により調製した。 イルベサルタン１００ｇ、乳糖水和物６４ｇ、結晶セルロース２０ｇ、クロスカルメロースナトリウム５ｇを高速撹拌造粒機（ＶＧ−０１、パウレック社製）で混合した。別にヒプロメロース４ｇを水６６ｍLに溶解し、これを高速撹拌造粒機内の混合粉末に添加して毎分３７０回転で５分間撹拌し、湿式造粒を行った。得られた顆粒を流動層乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック社製）で乾燥し、乾燥した顆粒を粉砕・分級装置（コーミル、パウレック社製）に通して整粒した。
得られた整粒末１９３ｇに、クロスカルメロースナトリウム５ｇとステアリン酸マグネシウム２ｇを加えて混合機で混合した。混合末をロータリー打錠機（ＶＥＬＡ５、菊水製作所製）で圧縮成形して重量４００ｍｇの錠剤を得た。
[Example 1]
The preparation of one 400 mg tablet containing 200 mg irbesartan will be described.
The tablet of the present invention was prepared by the wet high speed stirring granulation method using the components shown in Table 1. Irbesartan 100 g, lactose hydrate 64 g, crystalline cellulose 20 g, and croscarmellose sodium 5 g were mixed with a high-speed stirring granulator (VG-01, manufactured by Paulek). Separately, 4 g of hypromellose was dissolved in 66 mL of water, and this was added to the mixed powder in the high-speed stirring granulator and stirred at 370 rpm for 5 minutes to perform wet granulation. The obtained granule was dried with a fluidized bed dryer (MP-01, manufactured by Paulek), and the dried granule was sized by passing through a pulverizer / classifier (Commir, manufactured by Paulek).
To 193 g of the obtained sized powder, 5 g of croscarmellose sodium and 2 g of magnesium stearate were added and mixed with a mixer. The mixed powder was compression molded with a rotary tableting machine (VELA5, manufactured by Kikusui Seisakusho) to obtain a tablet having a weight of 400 mg.
［実施例２］
２００ｍｇのイルベサルタンを含有する１錠３６０ｍｇの錠剤の調製について説明する。
本発明の錠剤は、表２に示す成分を用いて、湿式高速撹拌造粒法により調製した。
イルベサルタン１００ｇ、乳糖水和物５１ｇ、結晶セルロース１６ｇ、クロスカルメロースナトリウム４ｇを高速撹拌造粒機（ＶＧ−０１、パウレック社製）で混合した。別にヒプロメロース３．２ｇを水４８．８ｍLに溶解し、これを高速撹拌造粒機内の混合粉末に添加して毎分３７０回転で５分間撹拌し、湿式造粒を行った。得られた顆粒を流動層乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック社製）で乾燥し、乾燥した顆粒を粉砕・分級装置（コーミル、パウレック社製）に通して整粒した。
得られた整粒末１７４．２ｇに、クロスカルメロースナトリウム４ｇとステアリン酸マグネシウム１．８ｇを加えて混合機で混合した。混合末をロータリー打錠機（ＶＥＬＡ５、菊水製作所製）で圧縮成形して重量３６０ｍｇの錠剤を得た。
[Example 2]
The preparation of 360 mg tablets containing 200 mg irbesartan will be described.
The tablet of this invention was prepared by the wet high speed stirring granulation method using the components shown in Table 2.
Irbesartan 100 g, lactose hydrate 51 g, crystalline cellulose 16 g, and croscarmellose sodium 4 g were mixed with a high-speed agitation granulator (VG-01, manufactured by Paulek). Separately, 3.2 g of hypromellose was dissolved in 48.8 mL of water, added to the mixed powder in the high-speed stirring granulator, and stirred for 5 minutes at 370 rpm to perform wet granulation. The obtained granule was dried with a fluidized bed dryer (MP-01, manufactured by Paulek), and the dried granule was sized by passing through a pulverizer / classifier (Commir, manufactured by Paulek).
To 174.2 g of the obtained sized powder, 4 g of croscarmellose sodium and 1.8 g of magnesium stearate were added and mixed with a mixer. The mixed powder was compression-molded with a rotary tableting machine (VELA5, manufactured by Kikusui Seisakusho) to obtain a tablet having a weight of 360 mg.
［実施例３］
２００ｍｇのイルベサルタンを含有する１錠３６０ｍｇの錠剤の調製について説明する。
本発明の錠剤は、表２に示す成分を用いて、湿式高速撹拌造粒法により調製した。
イルベサルタン１００ｇ、乳糖水和物４４ｇ、結晶セルロース２０ｇ、クロスカルメロースナトリウム５ｇを高速撹拌造粒機（ＶＧ−０１、パウレック社製）で混合した。別にヒプロメロース４ｇを水５８．５ｍLに溶解し、これを高速撹拌造粒機内の混合粉末に添加して毎分３７０回転で５分間撹拌し、湿式造粒を行った。得られた顆粒を流動層乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック社製）で乾燥し、乾燥した顆粒を粉砕・分級装置（コーミル、パウレック社製）に通して整粒した。
得られた整粒末１７３ｇに、クロスカルメロースナトリウム５ｇとステアリン酸マグネシウム２ｇを加えて混合機で混合した。混合末をロータリー打錠機（ＶＥＬＡ５、菊水製作所製）で圧縮成形して重量３６０ｍｇの錠剤を得た。
[Example 3]
The preparation of 360 mg tablets containing 200 mg irbesartan will be described.
The tablet of this invention was prepared by the wet high speed stirring granulation method using the components shown in Table 2.
Irbesartan (100 g), lactose hydrate (44 g), crystalline cellulose (20 g), and croscarmellose sodium (5 g) were mixed with a high-speed agitation granulator (VG-01, manufactured by Paulek). Separately, 4 g of hypromellose was dissolved in 58.5 mL of water, added to the mixed powder in the high-speed stirring granulator, and stirred at 370 rpm for 5 minutes to perform wet granulation. The obtained granule was dried with a fluidized bed dryer (MP-01, manufactured by Paulek), and the dried granule was sized by passing through a pulverizer / classifier (Commir, manufactured by Paulek).
To 173 g of the obtained sized powder, 5 g of croscarmellose sodium and 2 g of magnesium stearate were added and mixed with a mixer. The mixed powder was compression-molded with a rotary tableting machine (VELA5, manufactured by Kikusui Seisakusho) to obtain a tablet having a weight of 360 mg.
［比較例１］
錠剤は、表１に示す組成物を用いて、湿式高速撹拌造粒法により調製した。
イルベサルタン１００ｇ、乳糖水和物６３ｇ、結晶セルロース２０ｇ、クロスカルメロースナトリウム５ｇを高速撹拌造粒機（ＶＧ−０１、パウレック社製）で混合した。別にヒプロメロース４ｇを水６６ｍLに溶解し、これを高速撹拌造粒機内の混合粉末に添加して毎分３７０回転で５分間撹拌し、湿式造粒を行った。得られた顆粒を流動層乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック社製）で乾燥し、乾燥した顆粒を粉砕・分級装置（コーミル、パウレック社製）に通して整粒した。
得られた整粒末１９２ｇに、クロスカルメロースナトリウム５ｇと抗付着剤としての二酸化ケイ素１ｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｇを加えて混合機で混合した。混合末をロータリー打錠機（ＶＥＬＡ５、菊水製作所製）で圧縮成形して重量４００ｍｇの錠剤を得た。
[Comparative Example 1]
Tablets were prepared by the wet high speed agitation granulation method using the composition shown in Table 1.
Irbesartan (100 g), lactose hydrate (63 g), crystalline cellulose (20 g), and croscarmellose sodium (5 g) were mixed with a high-speed stirring granulator (VG-01, manufactured by POWREC). Separately, 4 g of hypromellose was dissolved in 66 mL of water, and this was added to the mixed powder in the high-speed stirring granulator and stirred at 370 rpm for 5 minutes to perform wet granulation. The obtained granule was dried with a fluidized bed dryer (MP-01, manufactured by Paulek), and the dried granule was sized by passing through a pulverizer / classifier (Commir, manufactured by Paulek).
To 192 g of the obtained sized powder, 5 g of croscarmellose sodium, 1 g of silicon dioxide as an anti-adhesive agent and 2 g of magnesium stearate were added and mixed with a mixer. The mixed powder was compression molded with a rotary tableting machine (VELA5, manufactured by Kikusui Seisakusho) to obtain a tablet having a weight of 400 mg.
［比較例２］
錠剤は、表２に示す組成物を用いて、湿式高速撹拌造粒法により調製した。
イルベサルタン１００ｇ、乳糖水和物６４ｇ、結晶セルロース２０ｇ、クロスカルメロースナトリウム５ｇを高速撹拌造粒機（ＶＧ−０１、パウレック社製）で混合した。別にヒプロメロース４ｇを水６６ｍLに溶解し、これを高速撹拌造粒機内の混合粉末に添加して毎分３７０回転で５分間撹拌し、湿式造粒を行った。得られた顆粒を流動層乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック社製）で乾燥し、乾燥した顆粒を粉砕・分級装置（コーミル、パウレック社製）に通して整粒した。
得られた整粒末１９３ｇに、クロスカルメロースナトリウム５ｇとステアリン酸マグネシウム２ｇを加えて混合機で混合した。混合末をロータリー打錠機（ＶＥＬＡ５、菊水製作所製）で圧縮成形して重量４００ｍｇの錠剤を得た。
[Comparative Example 2]
Tablets were prepared by the wet high speed stirring granulation method using the composition shown in Table 2.
Irbesartan 100 g, lactose hydrate 64 g, crystalline cellulose 20 g, and croscarmellose sodium 5 g were mixed with a high-speed stirring granulator (VG-01, manufactured by Paulek). Separately, 4 g of hypromellose was dissolved in 66 mL of water, and this was added to the mixed powder in the high-speed stirring granulator and stirred at 370 rpm for 5 minutes to perform wet granulation. The obtained granule was dried with a fluidized bed dryer (MP-01, manufactured by Paulek), and the dried granule was sized by passing through a pulverizer / classifier (Commir, manufactured by Paulek).
To 193 g of the obtained sized powder, 5 g of croscarmellose sodium and 2 g of magnesium stearate were added and mixed with a mixer. The mixed powder was compression molded with a rotary tableting machine (VELA5, manufactured by Kikusui Seisakusho) to obtain a tablet having a weight of 400 mg.
［試験例１］
実施例１で製造した錠剤および比較例１で製造した錠剤について、平均重量、重量ばらつき（CV値）、および硬度を測定した。硬度は錠剤硬度計を用いて測定した。結果を表３に示す。いずれの錠剤も優れた均一性と十分な強度を有していた。
さらに、実施例１で製造した錠剤および比較例１で製造した錠剤について、錠剤からのイルベサルタンの溶出速度を測定した。また、それぞれの錠剤を温度６０℃相対湿度７５％の環境下において２週間無包装状態で保存した錠剤についても、イルベサルタンの溶出速度を測定した。溶出速度の測定は、日本薬局方の溶出試験機（パドル法）を用い、３７℃の日局１液９００ｍL中に錠剤１錠を投入し、パドルを５０ｒｐｍ回転速度で回転せしめて測定した。溶出したイルベサルタンの量はUV吸収法で測定した。
溶出速度の測定結果を表４に示す。いずれの錠剤も製造直後はイルベサルタンが速やかに溶出するが、温度６０℃相対湿度７５％で２週間保存すると、実施例１の錠剤は溶出速度は変化しないが、比較例１の錠剤は溶出速度が遅延する。本発明の錠剤はイルベサルタンの溶出速度の安定性に優れた錠剤であることが明らかになった。
[Test Example 1]
The average weight, weight variation (CV value), and hardness of the tablet produced in Example 1 and the tablet produced in Comparative Example 1 were measured. The hardness was measured using a tablet hardness meter. The results are shown in Table 3. All tablets had excellent uniformity and sufficient strength.
Furthermore, the dissolution rate of irbesartan from the tablet was measured for the tablet produced in Example 1 and the tablet produced in Comparative Example 1. In addition, the dissolution rate of irbesartan was also measured for tablets stored in an unwrapped state for 2 weeks in an environment at a temperature of 60 ° C. and a relative humidity of 75%. The dissolution rate was measured by using a Japanese Pharmacopoeia dissolution tester (paddle method), putting 1 tablet into 900 mL of Japanese Pharmacopoeia 1 liquid at 37 ° C., and rotating the paddle at a rotation speed of 50 rpm. The amount of irbesartan eluted was measured by the UV absorption method.
Table 4 shows the measurement results of the elution rate. Irbesartan dissolves immediately immediately after production of both tablets, but when stored for 2 weeks at a temperature of 60 ° C. and a relative humidity of 75%, the dissolution rate of the tablet of Example 1 does not change, but the tablet of Comparative Example 1 has a dissolution rate. Delay. It was revealed that the tablet of the present invention is a tablet excellent in the stability of the dissolution rate of irbesartan.
［試験例２］
実施例２、３で製造した錠剤および比較例２で製造した錠剤について、錠剤からのイルベサルタンの溶出速度を測定した。溶出速度の測定は、日本薬局方の溶出試験機（パドル法）を用い、３７℃の日局２液９００ｍL中に錠剤１錠を投入し、パドルを５０ｒｐｍ回転速度で回転せしめて測定した。溶出したイルベサルタンの量はUV吸収法で測定した。溶出速度の測定結果を表５に示す。いずれの錠剤も、１錠当りの全重量の違いに関わらず、製造直後はイルベサルタンが同程度速やかに溶出した。
[Test Example 2]
For the tablets produced in Examples 2 and 3 and the tablet produced in Comparative Example 2, the dissolution rate of irbesartan from the tablets was measured. The dissolution rate was measured by using a Japanese Pharmacopoeia dissolution tester (paddle method), putting one tablet into 900 mL of Japanese Pharmacopoeia 2 liquid at 37 ° C., and rotating the paddle at a rotation speed of 50 rpm. The amount of irbesartan eluted was measured by the UV absorption method. Table 5 shows the measurement results of the elution rate. Regardless of the difference in the total weight per tablet, irbesartan eluted as quickly as possible immediately after production.
本発明によれば、心臓血管疾患の治療に有用なイルベサルタンを含有する優れた品質の錠剤を、医療現場に提供することができる。 ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the tablet of the outstanding quality containing the irbesartan useful for the treatment of a cardiovascular disease can be provided to a medical field.
Claims (5)
The tablet according to claim 4, comprising granules produced by wet granulation comprising irbesartan and a diluent, disintegrant, binder.
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