JP2018009011A - GM−CSF産生T細胞制御剤、及びTh1/Th2免疫バランス調節剤 - Google Patents
GM−CSF産生T細胞制御剤、及びTh1/Th2免疫バランス調節剤 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】式(I)で示される糖脂質化合物又はその塩を有効成分として含有するGM−CSF産生T細胞制御剤。
(R1はアルドピラノース残基;R2はH又はOH;R3はCH2、CH(OH)−CH2、又はCH=CH;R4はH又はCH3;xは0〜35の整数;y及びzはy+z=0〜3を満たす整数)
【選択図】なし
Description
(1)以下の一般式(I)で示される糖脂質化合物又はその塩を有効成分として含有するGM−CSF産生T細胞制御剤。
(式中、R1はアルドピラノース残基を表し、R2は水素原子又は水酸基を表し、R3は−CH2−、−CH(OH)−CH2−、又は−CH=CH−を表し、R4は水素原子又はCH3を表し、xは0〜35であり、y及びzは、y+z=0〜3を満たす整数を表す。)
(2)前記R1が以下の式(II)で示される、(1)に記載のGM−CSF産生T細胞制御剤。
(3)前記R3が−CH2−、又は−CH(OH)−CH2−を表し、xが10〜32である、(2)に記載のGM−CSF産生T細胞制御剤。
(4)前記R3が−CH(OH)−CH2−を表す、(3)に記載のGM−CSF産生T細胞制御剤。
(5)前記R2及びR4が水素原子を表し、xが11〜23であり、zが0である、(1)〜(4)のいずれかに記載のGM−CSF産生T細胞制御剤。
(6)ヒトに対して、1回あたり0.01mg以上50mg以下の前記糖脂質化合物又はその塩が投与されるように用いられる、(1)〜(5)のいずれかに記載のGM−CSF産生T細胞制御剤。
(7)ヒトに対して、1回あたり0.01mg以上50mg以下の前記糖脂質化合物又はその塩が経口投与されるように用いられる、(6)に記載のGM−CSF産生T細胞制御剤。
(8)上記一般式(I)で示される糖脂質化合物又はその塩を有効成分として含有するGM−CSF低下剤。
(9)以下の一般式(I)で示される糖脂質化合物又はその塩を有効成分として含有し、
ヒトに対して、1回あたり0.01mg以上50mg以下の前記糖脂質化合物又はその塩が投与されるように用いられる、Th1/Th2免疫バランス調節剤。
(式中、R1はアルドピラノース残基を表し、R2は水素原子又は水酸基を表し、R3は−CH2−、−CH(OH)−CH2−、又は−CH=CH−を表し、R4は水素原子又はCH3を表し、xは0〜35であり、y及びzは、y+z=0〜3を満たす整数を表す。)
(10)ヒトに対して、1回あたり0.01mg以上50mg以下の前記糖脂質化合物又はその塩が経口投与されるように用いられる、(9)に記載のTh1/Th2免疫バランス調節剤。
(11)前記R1が以下の式(II)で示される、(9)又は(10)に記載のTh1/Th2免疫バランス調節剤。
(12)前記R3が−CH2−、又は−CH(OH)−CH2−を表し、xが10〜32である、(11)に記載のTh1/Th2免疫バランス調節剤。
(13)前記R3が−CH(OH)−CH2−を表す、(12)に記載のTh1/Th2免疫バランス調節剤。
(14)前記R2及びR4が水素原子を表し、xが11〜23であり、zが0である、(9)〜(13)のいずれかに記載のTh1/Th2免疫バランス調節剤。
(15)Th1/Th2免疫バランスがTh1に偏向した疾患又はTh1細胞が病態を悪化させる疾患の治療剤又は予防剤である、(9)〜(14)のいずれかに記載のTh1/Th2免疫バランス調節剤。
(16)自己免疫疾患の治療剤又は予防剤である、(9)〜(15)のいずれかに記載のTh1/Th2免疫バランス調節剤。
1−1.概要
本発明の第1の態様は、GM−CSF産生T細胞制御剤に関する。
本明細書において「GM−CSF産生T細胞制御剤」とは、炎症性サイトカインであるGM−CSFの産生能を有する活性T細胞の増殖を抑制する、又はそのGM−CSF産生能を抑制する薬剤をいう。本発明のGM−CSF産生T細胞制御剤は、本発明の合成糖脂質又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする。
前述のように、本発明のGM−CSF産生T細胞制御剤は、本発明の合成糖脂質又はその塩を有効成分として含有する。
(2)(2S,3S,4R)−1−O−(α−D−ガラクトシル)−2−(N−ノナコサノイルアミノ)−1,3,4−ヘプタントリオール
(3)(2S,3S,4R)−1−O−(α−D−ガラクトシル)−2−(N−オクタコサノイルアミノ)−1,3,4−ヘプタントリオール、
(4)(2S,3S,4R)−1−O−(α−D−ガラクトシル)−2−(N−ヘプタコサノイルアミノ)−1,3,4−ヘプタントリオール
(5)(2S,3S,4R)−1−O−(α−D−ガラクトシル)−2−(N−ヘキサコサノイルアミノ)−1,3,4−ヘプタントリオール
(6)(2S,3S,4R)−1−O−(α−D−ガラクトシル)−2−(N−ペンタコサノイルアミノ)−1,3,4−ヘプタントリオール
(7)(2S,3S,4R)−1−O−(α−D−ガラクトシル)−2−(N−テトラコサノイルアミノ)−1,3,4−ヘプタントリオール
(8)(2S,3S,4R)−1−O−(α−D−ガラクトシル)−2−(N−トリコサノイルアミノ)−1,3,4−ヘプタントリオール
(9)(2S,3S,4R)−1−O−(α−D−ガラクトシル)−2−(N−ドコサコサノイルアミノ)−1,3,4−ヘプタントリオール
(10)(2S,3S,4R)−1−O−(α−D−ガラクトシル)−2−(N−ヘネイコサノイルアミノ)−1,3,4−ヘプタントリオール
(11)(2S,3S,4R)−1−O−(α−D−ガラクトシル)−2−(N−エイコサノイルアミノ)−1,3,4−ヘプタントリオール
(12)(2S,3S,4R)−1−O−(α−D−ガラクトシル)−2−(N−ノナデカノイルアミノ)−1,3,4−ヘプタントリオール
(13)(2S,3S,4R)−1−O−(α−D−ガラクトシル)−2−(N−トリアコンタノイルアミノ)−1,3,4−オクタントリオール
(14)(2S,3S,4R)−1−O−(α−D−ガラクトシル)−2−(N−ノナコサノイルアミノ)−1,3,4−オクタントリオール
(15)(2S,3S,4R)−1−O−(α−D−ガラクトシル)−2−(N−オクタコサノイルアミノ)−1,3,4−オクタントリオール
(16)(2S,3S,4R)−1−O−(α−D−ガラクトシル)−2−(N−ヘプタコサノイルアミノ)−1,3,4−オクタントリオール
(17)(2S,3S,4R)−1−O−(α−D−ガラクトシル)−2−(N−ヘキサコサノイルアミノ)−1,3,4−オクタントリオール
(18)(2S,3S,4R)−1−O−(α−D−ガラクトシル)−2−(N−ペンタコサノイルアミノ)−1,3,4−オクタントリオール
(19)(2S,3S,4R)−1−O−(α−D−ガラクトシル)−2−(N−テトラコサノイルアミノ)−1,3,4−オクタントリオール
(20)(2S,3S,4R)−1−O−(α−D−ガラクトシル)−2−(N−トリコサノイルアミノ)−1,3,4−オクタントリオール
(21)(2S,3S,4R)−1−O−(α−D−ガラクトシル)−2−(N−ドコサコサノイルアミノ)−1,3,4−オクタントリオール、
(22)(2S,3S,4R)−1−O−(α−D−ガラクトシル)−2−(N−ヘネイコサノイルアミノ)−1,3,4−オクタントリオール
(23)(2S,3S,4R)−1−O−(α−D−ガラクトシル)−2−(N−エイコサノイルアミノ)−1,3,4−オクタントリオール
(24)(2S,3S,4R)−1−O−(α−D−ガラクトシル)−2−(N−ノナデカノイルアミノ)−1,3,4−オクタントリオール
(25)(2S,3S,4R)−1−O−(α−D−ガラクトシル)−2−(N−トリアコンタノイルアミノ)−1,3,4−ノナントリオール
(26)(2S,3S,4R)−1−O−(α−D−ガラクトシル)−2−(N−ノナコサノイルアミノ)−1,3,4−ノナントリオール、
(27)(2S,3S,4R)−1−O−(α−D−ガラクトシル)−2−(N−オクタコサノイルアミノ)−1,3,4−ノナントリオール
(28)(2S,3S,4R)−1−O−(α−D−ガラクトシル)−2−(N−ヘプタコサノイルアミノ)−1,3,4−ノナントリオール
(29)(2S,3S,4R)−1−O−(α−D−ガラクトシル)−2−(N−ヘキサコサノイルアミノ)−1,3,4−ノナントリオール
(30)(2S,3S,4R)−1−O−(α−D−ガラクトシル)−2−(N−ペンタコサノイルアミノ)−1,3,4−ノナントリオール
(31)(2S,3S,4R)−1−O−(α−D−ガラクトシル)−2−(N−テトラコサノイルアミノ)−1,3,4−ノナントリオール
(32)(2S,3S,4R)−1−O−(α−D−ガラクトシル)−2−(N−トリコサノイルアミノ)−1,3,4−ノナントリオール
(33)(2S,3S,4R)−1−O−(α−D−ガラクトシル)−2−(N−ドコサコサノイルアミノ)−1,3,4−ノナントリオール
(34)(2S,3S,4R)−1−O−(α−D−ガラクトシル)−2−(N−ヘネイコサノイルアミノ)−1,3,4−ノナントリオール
(35)(2S,3S,4R)−1−O−(α−D−ガラクトシル)−2−(N−エイコサノイルアミノ)−1,3,4−ノナントリオール
(36)(2S,3S,4R)−1−O−(α−D−ガラクトシル)−2−(N−ノナデカノイルアミノ)−1,3,4−ノナントリオール
(37)(2S,3S,4R)−1−O−(α−D−ガラクトシル)−2−(N−トリアコンタノイルアミノ)−1,3,4−ヘキサントリオール
(38)(2S,3S,4R)−1−O−(α−D−ガラクトシル)−2−(N−ノナコサノイルアミノ)−1,3,4−ヘキサントリオール
(39)(2S,3S,4R)−1−O−(α−D−ガラクトシル)−2−(N−オクタコサノイルアミノ)−1,3,4−ヘキサントリオール
(40)(2S,3S,4R)−1−O−(α−D−ガラクトシル)−2−(N−ヘプタコサノイルアミノ)−1,3,4−ヘキサントリオール
(41)(2S,3S,4R)−1−O−(α−D−ガラクトシル)−2−(N−ヘキサコサノイルアミノ)−1,3,4−ヘキサントリオール
(42)(2S,3S,4R)−1−O−(α−D−ガラクトシル)−2−(N−ペンタコサノイルアミノ)−1,3,4−ヘキサントリオール
(43)(2S,3S,4R)−1−O−(α−D−ガラクトシル)−2−(N−テトラコサノイルアミノ)−1,3,4−ヘキサントリオール
(44)(2S,3S,4R)−1−O−(α−D−ガラクトシル)−2−(N−トリコサノイルアミノ)−1,3,4−ヘキサントリオール
(45)(2S,3S,4R)−1−O−(α−D−ガラクトシル)−2−(N−ドコサコサノイルアミノ)−1,3,4−ヘキサントリオール
(46)(2S,3S,4R)−1−O−(α−D−ガラクトシル)−2−(N−ヘネイコサノイルアミノ)−1,3,4−ヘキサントリオール
(47)(2S,3S,4R)−1−O−(α−D−ガラクトシル)−2−(N−エイコサノイルアミノ)−1,3,4−ヘキサントリオール
(48)(2S,3S,4R)−1−O−(α−D−ガラクトシル)−2−(N−ノナデカノイルアミノ)−1,3,4−ヘキサントリオール
が挙げられる。
GM−CSF産生T細胞制御剤は、有効成分である本発明の合成糖脂質又はその塩のみで構成することもできるが、それ以外に製薬上許容される公知慣用の担体及び/又は溶媒を包含してもよい。
1−4−1.有効成分である本発明の合成糖脂質の製造方法
本発明の合成糖脂質であるαガラクトシルセラミドの誘導体は、当該分野で公知の種々の方法で製造することができる。例えば、特許第4064346号に記載の方法に従って製造すればよい。
本発明のGM−CSF産生T細胞制御剤は、本発明の合成糖脂質又はその塩を利用して、当該分野で公知の方法を用いてGM−CSF産生T細胞の増殖に起因する疾患の改善、治療を目的とする製剤を調製することができる。製剤化には、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences (Merck Publishing Co., Easton, Pa.)に記載の方法を用いればよい。
本発明のGM−CSF産生T細胞制御剤の投与対象となる生体は、脊椎動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトである。
本発明のGM−CSF産生T細胞制御剤は、ヒトに対して、モデル動物(マウス、ラット、カニクイザル)における試験結果から予測される投与量よりもはるかに少ない投与量で作用効果を奏する。したがって、一実施態様として、本発明のGM−CSF産生T細胞制御剤は、ヒトに対して、1回あたり0.01mg以上50mg以下の本発明の合成糖脂質(すなわち、一般式(I)で示される糖脂質化合物)又はその塩が投与されるように用いられてもよい。ここで、投与量として示した「0.01mg以上50mg以下」は、GM−CSF産生T細胞制御剤中の有効成分(すなわち一般式(I)で示される糖脂質化合物又はその塩)の量を意味する。当該投与量は、例えば、0.05mg以上30mgであってもよく、0.1mg以上30mg以下であってもよく、0.15mg以上25mg以下であってもよく、0.15mg以上10mg以下であってもよく、0.2mg以上3mg以下であってもよく、0.2mg以上1mg以下であってもよく、0.2mg以上0.5mg未満であってもよく、0.2mg以上0.4mg以下であってもよい。本実施態様における投与方法としては、上記効果を顕著に奏することから、経口投与であることが好ましい。
本発明のGM−CSF産生T細胞制御剤は、有効成分であるαガラクトシルセラミドの誘導体又はその塩の薬理効果によりGM−CSFを産生する活性化T細胞の増殖を抑制し、またGM−CSF産生能を抑制することができる。
2−1.概要及び定義
本発明の第2の態様は、GM−CSF低下剤に関する。
本明細書において「GM−CSF低下剤」とは、生体内におけるGM−CSF濃度を低減させる作用を有する薬剤をいう。本発明のGM−CSF低下剤は、本発明の合成糖脂質又はその塩を有効成分として含有する。
前述のように、本発明のGM−CSF低下剤は、第1態様のGM−CSF産生T細胞制御剤と同じ本発明の合成糖脂質又はその塩を有効成分として含有する。つまり、本態様のGM−CSF低下剤は、第1態様のGM−CSF産生T細胞制御剤と同じ組成を有する。これは、本態様のGM−CSF低下剤がGM−CSF産生T細胞制御剤としても機能し、また第1態様のGM−CSF産生T細胞制御剤が本態様のGM−CSF低下剤としても機能し得ることを意味する。
2−3−1.有効成分の製造方法
本発明の有効井成分である合成糖脂質(αガラクトシルセラミドの誘導体)は、当該分野で公知の種々の方法で製造することができる。例えば、上述した特許第4064346号に記載の方法に従って製造すればよい。
上述のように、本態様の有効成分である本発明の合成糖脂質及び担体・溶媒は、第1態様に記載の有効成分及び担体・溶媒と同じでよいことから、GM−CSF低下剤の製造方法も第1態様に記載の「GM−CSF産生T細胞制御剤の製造方法」と同じでよい。したがって、ここではその具体的な説明を省略する。
GM−CSF低下剤の投与方法についても、原則として第1態様に記載のGM−CSF産生T細胞制御剤の投与方法と同じでよい。したがって、ここではその具体的な説明を省略する。
GM−CSF低下剤の低用量投与に関する態様は、原則として第1態様に記載のGM−CSF産生T細胞制御剤における態様と同じでよい。したがって、ここではその具体的な説明を省略する。
本発明のGM−CSF低下剤によれば、生体内におけるGM−CSF濃度を低減することが可能となる。これは、第1態様のGM−CSF産生T細胞制御剤の薬理効果と同じである。つまり、有効成分である本発明の合成糖脂質又はその塩は、GM−CSF産生T細胞に作用してそのGM−CSF産生能を抑制する。それによって、生体内におけるGM−CSF産生量が減少し、結果的に生体内のGM−CSF濃度を低減することができる。したがって、本発明のGM−CSF低下剤によるGM−CSF濃度の低減は、GM−CSF産生T細胞制御剤の二次的効果と解することができる。
3−1.概要
本発明の第3の態様は、Th1/Th2免疫バランス調節剤に関する。
本発明のTh1/Th2免疫バランス調節剤は、一般式(I)で示される糖脂質化合物又はその塩を有効成分として含有する。一般式(I)で示される糖脂質化合物又はその塩は、IFN−γ産生の誘導を回避し、IL−4産生を選択的に誘導する。これにより、Th1/Th2免疫バランスをTh2が増加する方向に調節することができる。本発明のTh1/Th2免疫バランス調節剤は、このような作用を介して、Th1/Th2免疫バランスがTh1に偏向した疾患又はTh1細胞が病態を悪化させる疾患に対する予防効果、抑制効果又は治療効果が得られる。同様に、本発明のTh1/Th2免疫バランス調節剤は、このような作用を介して、自己免疫疾患に対する予防効果、抑制効果又は治療効果が得られる。
前述のように、本発明のTh1/Th2免疫バランス調節剤は、第1態様のGM−CSF産生T細胞制御剤と同じ本発明の合成糖脂質又はその塩を有効成分として含有する。つまり、本態様のTh1/Th2免疫バランス調節剤は、第1態様のGM−CSF産生T細胞制御剤と同じ組成を有する。
3−3−1.有効成分の製造方法
本発明の有効成分である合成糖脂質(αガラクトシルセラミドの誘導体)は、当該分野で公知の種々の方法で製造することができる。例えば、上述した特許第4064346号に記載の方法に従って製造すればよい。
上述のように、本態様の有効成分である本発明の合成糖脂質及び担体・溶媒は、第1態様に記載の有効成分及び担体・溶媒と同じでよいことから、Th1/Th2免疫バランス調節剤の製造方法も第1態様に記載の「GM−CSF産生T細胞制御剤の製造方法」と同じでよい。したがって、ここではその具体的な説明を省略する。
本発明のTh1/Th2免疫バランス調節剤の投与対象となる生体は、脊椎動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトである。
本発明のTh1/Th2免疫バランス調節剤は、ヒトに投与することにより、IFN−γ産生の誘導を回避し、IL−4産生を選択的に誘導する。これにより、Th1/Th2免疫バランスが、Th2が増加する方向に変化し、Th1細胞免疫応答の抑制が起こり、自己免疫疾患の治療効果又は予防効果、Th1/Th2免疫バランスがTh1に偏向した疾患又はTh1細胞が病態を悪化させる疾患の治療効果又は予防効果を発揮する。
(目的)
本発明の合成糖脂質の投与によるGM−CSF産生T細胞の抑制効果を検証した。
(1)健常被験者への本発明の合成糖脂質の投与
続いて、密度勾配遠心法を用いて各被験者の末梢血からT細胞亜分画を調製した。まず、10 mLヘパリンナトリウム含有真空採血管2本を用いて、化合物31投与して24時間後(1日目)、48時間後(2日目)、72時間後(3日目)及び168時間後(7日目)に、各被験者の静脈より計20mLの血液を採取した。なお、化合物31投与前の対照用として、投与1日前にも各被験者の静脈より同様に20mLの血液を採取しておいた。
回収したPBMCを以下の方法で抗体染色した。まず、2×106cellsのPBMCに0.5%BSA/2mM EDTA−2Na含有PBS8μL,APC−Cy7−抗CD3抗体(BioLegend)0.5μL,ECD−抗CD8抗体(Beckman Coulter)0.5μL,PB−抗CD45RA抗体(BioLegend)1μLからなる溶液10μLを加え、ボルテックスにより十分に混合した後、氷上に10分間置いた。なお、CD3はT細胞の検出マーカーであり、CD3+細胞は、T細胞であることを示す。またCD45RAはナイーブT細胞の検出マーカーであり、CD45RA+細胞はナイーブT細胞であることを、またCD45RA−細胞はメモリーT細胞であることを示す。さらに、CD8−細胞は、CD4+細胞であることを示す。0.5%BSA/2mM EDTA−2Na含有PBSを1mL加えて、1500rpm、5分間遠心後、上清を吸引除去した。次に、BD FIXバッファー(BD)100μLを1滴ずつボルテックスしながら加えた後、氷上に20分間置いた。再び、MACS bufferを1mL加えて、1500rpm、5分間遠心後、上清を吸引除去した。続いて、0.1%サポニンを1mL加えて、室温遮光下に2分間置いた。
図2にPBMC中のGM−CSF産生 CD4陽性メモリーT細胞の存在比率の結果を、また図3にPBMC中のGM−CSF産生CD8陽性T細胞の存在比率の結果を示す。
(目的)
実施例1の健常被験者で見られた結果がマウスでも再現できることを検証した。なお、マウスでは末梢血を解析することが困難なため、リンパ節細胞のGM−CSF産生能として、化合物31を投与したマウスのリンパ節細胞培養上清におけるGM−CSF量を解析した。
(1)マウスへの本発明の合成糖脂質の投与
8週齢C57BL/6マウス(メス)に、ゾンデを用いて化合物31を経口投与した。投与量は、マウス飲料水200μLに化合物31 15μg/kg(低用量)、又は化合物31 1mg/kg(高用量)を溶解したものを用いた。コントロールとして、マウス飲料水200μLのみを投与した。
化合物31を経口投与した2日後、及び7日後にマウスを頸椎脱臼により安楽死させ、腋窩、及び鼠径リンパ節を採取した。採取したリンパ節を、径40μmのBDファルコン セルストレイナー(BD)上で破砕し、PBSを加えて50mLコニカルチューブに回収し、1500rpmで5分間遠心した後、上清を吸引除去した。
投与後のマウスからリンパ節採取する前日に、抗CD3モノクローナル抗体(自作)及び、抗CD28抗体(BD)をPBSで1μg/mLに調整し、BDファルコン96well flat bottomプレート(BD)の各ウェルに50μLずつ入れて、4℃で保存し、プレートを抗CD3/CD28抗体でコーティングした。調製した単細胞浮遊液を5×105cells/wellで、前記プレートに蒔いた後、5%CO2インキュベーターで37℃にて48時間培養して抗CD3抗体及び抗CD28抗体による刺激を行った。
図4に結果を示す。化合物31の低用量投与(15μg/kg)では、リンパ節T細胞からのGM−CSF産生が有意に抑制されることが判明した。一方、高用量群(1mg/kg)では化合物31の投与後2日目には抑制効果は見られなかったが、投与後7日目には観察された。このように化合物31の効果が生じ始める時期が投与量によって異なるものの、最終的にはリンパ節T細胞からのGM−CSF産生が有意に抑制されることが示された。これは、ヒトの末梢血を用いた実施例1及び2の結果と同様の傾向がマウスでも再現できたことを示唆している。また、化合物31投与によりリンパ節T細胞の培養上清中のGM−CSF量が減じたことから、生体内におけるGM−CSF産生T細胞の抑制は、生体内のGM−CSF濃度を低減する効果をもたらすことが立証された。
(目的)
多発性硬化症を発症した患者(MS患者)における本発明の合成糖脂質の投与によるGM−CSF産生T細胞の抑制効果を検証した。
(1)MS患者への本発明の合成糖脂質の投与
続いて、密度勾配遠心法を用いて各被験者の末梢血からT細胞亜分画を調製した。まず、10mLヘパリンナトリウム含有真空採血管2本を用いて、化合物31投与して24時間後(1日目)、48時間後(2日目)、72時間後(3日目)、168時間後(7日目)及び192時間後(8日目)に、各被験者の静脈より計20mLずつの血液を採取した。なお、化合物31投与前の対照用として、投与1日前にも各被験者の静脈より同様に20mLの血液を採取しておいた。
回収したPBMCを以下の方法で抗体染色した。まず、2×106cellsのPBMCに0.5%BSA/2mM EDTA−2Na含有PBS8μL,APC−Cy7−抗CD3抗体(BioLegend)0.5μL,ECD−抗CD8抗体(Beckman Coulter)0.5μL,PB−抗CD45RA抗体(BioLegend)1μLからなる溶液10μLを加え、ボルテックスにより十分に混合した後、氷上に10分間置いた。なお、CD3はT細胞の検出マーカーであり、CD3+細胞は、T細胞であることを示す。またCD45RAはナイーブT細胞の検出マーカーであり、CD45RA+細胞はナイーブT細胞であることを、またCD45RA−細胞はメモリーT細胞であることを示す。さらに、CD8−細胞は、CD4+細胞であることを示す。0.5%BSA/2mM EDTA−2Na含有PBSを1mL加えて、1500rpm、5分間遠心後、上清を吸引除去した。次に、BD FIXバッファー(BD)100μLを1滴ずつボルテックスしながら加えた後、氷上に20分間置いた。再び、MACS bufferを1mL加えて、1500rpm、5分間遠心後、上清を吸引除去した。続いて、0.1%サポニンを1mL加えて、室温遮光下に2分間置いた。
表3及び図5にPBMC中のGM−CSF産生 CD4陽性メモリーT細胞の存在比率の結果を示す。図5では、化合物31投与前値(day−1)と比較して、化合物31投与後はGM−CSF産生CD4陽性メモリーT細胞率が減少しており、化合物31の投与により、MS患者においてもCD4陽性メモリーT細胞の増殖が抑制、又はそのGM−CSF産生能を抑制されていることが示された。
(目的)
多発性硬化症を発症した患者(MS患者)における本発明の合成糖脂質の投与によるT細胞の活性制御効果を検証した。
(1)ソーティング及び染色
回収したPBMCを以下の方法で抗体染色した。まず、6×106cellsのPBMCにMACS buffer 20μL,APC−Cy7−抗CD3抗体(BioLegend)0.25μL,PB−抗CD4抗体(BioLegend)1μL,PerCP−Cy5.5−抗CD45RA抗体(BioLegend)1μL,PC7−抗CD56抗体(Beckman Coulter)1μLからなる溶液10μLを加え、ボルテックスにより十分に混合した後、氷上に20分間置いた。なお、CD56はNK活性を持つ細胞の検出マーカーであり、CD3−CD56−細胞は抗原提示細胞(APC)であることを示す。MACS bufferを1mL加えて、1500rpm、5分間遠心後、上清を吸引除去した。沈殿をMACS buffer 500μLに再懸濁させた後、ろ過して、フローサイトメトリー分析に供した。
CD3+CD4+CD45RA−を示す細胞区画に含まれる細胞、及びCD3−CD56−の細胞区画に含まれる細胞それぞれをソーティングして回収した。なお、CD3+CD4+CD45RA−を示す細胞区画の細胞がCD4陽性メモリーT細胞(mCD4T)分画となる。同様に、CD3−CD56−の細胞区画の細胞が抗原提示細胞(APC)分画となる。
上記ソーティングにより得られたmCD4T及びAPCを、RPMI1640(GIBCO)500mL、グルタミン(200mM,Wako)5mL、Pen/strep(10,000U/mL,GIBCO社)5mL、2−Mercapto ethanol(GIBCO)0.5mL、及び10%(v/v)Cell ect FETAL BOVINE SERUM(MP Biomedicals)50mLからなる培地に再懸濁し、細胞数を計数した。なお、APCについては、放射線照射(30Gy)による処理を行った。
表4に示した培養条件A又はBに記載の割合となるように(2)で準備した細胞を及び各添加物を96well平底プレート(BD Biosciences,品番:BD3072)に添加し(各50μL/well)、5%CO2インキュベーターで37℃にて6時間培養した。表4中、OVAとはオボアルブミンを意味し、MBPとはミエリン塩基性タンパクを意味する。
培養後、培養上清を回収し、ELISA法によってIFN−γ、IL−4、IL−17及びGM−CSFを測定した。ELISA法に用いた抗体は、抗IFN−γ抗体(BD Biosciences,品番:555142,使用時の希釈倍率:20倍)、抗IL−4抗体(BD Biosciences,品番:555194,使用時の希釈倍率:4倍)、抗IL−17抗体(R&D systems,品番:DY317,使用時の希釈倍率:4倍)及び抗GM−CSF抗体(BD Biosciences,品番:555126,使用時の希釈倍率:4倍)である。
表5及び図6〜9に結果を示す。図6〜9は、化合物31投与1日前(day−1)と投与192時間後(day8)の時点における各種サイトカインの発現量を示すグラフである。図6〜9に示されるように、IFN−γ、IL−4、IL−17、GM−CSFの発現量が変化した。具体的には、化合物31の投与により、IFN−γ、IL−17及びGM−CSFの発現量が低下し、IL−4の発現量が増加した。すなわち、Th1/Th2バランスが変化し、Th2優位な状態になったことが明らかとなった。また、培養条件A(OVA刺激)と培養条件B(MBP刺激)との間に違いは見られなかったため、このサイトカイン発現の様相の変化は、MBP特異的なもののみではなく、T細胞全体における変化であると考えられる。
(目的)
マウス、ラット、サル及びヒトにおいて、化合物31を経口投与した場合の体内動態の経時変化を比較した。
絶食条件下の雄性マウス、雄性ラット及び雄性カニクイザルに対して、14Cで標識された化合物31を所定の投与量で単回経口投与した後、一定時間経過後の血中濃度を測定し、最高血中濃度Cmax、最高血中濃度に達した時間Tmax、半減期t1/2、曲線下面積AUC0−∞、平均滞留時間MRT0−∞、バイオアベイラビリティBA等のパラメータを算出した。14Cで標識していない化合物31を用いたこと以外は同様にして、ヒト(健常被験者)の血中濃度を測定し、上記各パラメータを算出した。
結果を表6〜表9に示す。表6は、マウス(投与量5mg/kg)、ラット(投与量10mg/kg)及びカニクイザル(投与量10mg/kg)に単回経口投与したときの血中濃度の経時変化を示す。表7は、表6に示された血中濃度を基に算出されたパラメータを示す。表8は、ヒト(投与量0.3、1、3、10、30mg)に経口投与したときの血中濃度の経時変化を示す。表9は、表8に示された血中濃度を基に算出されたパラメータを示す。表中、「N.D.」は未検出を意味する。
(目的)
MS患者において、化合物31を経口投与した場合の体内動態の経時変化を比較した。
実施例5と同様にして、インフォームドコンセントを得た2名のMS患者(被験者)に14Cで標識された化合物31を経口単回投与し、所定の時間経過後に採血することにより、当該化合物の血中濃度を測定し、各パラメータを算出した。
Claims (16)
- 以下の一般式(I)で示される糖脂質化合物又はその塩を有効成分として含有するGM−CSF産生T細胞制御剤。
(式中、R1はアルドピラノース残基を表し、R2は水素原子又は水酸基を表し、R3は−CH2−、−CH(OH)−CH2−、又は−CH=CH−を表し、R4は水素原子又はCH3を表し、xは0〜35であり、y及びzは、y+z=0〜3を満たす整数を表す。) - 前記R1が以下の式(II)で示される、請求項1に記載のGM−CSF産生T細胞制御剤。
- 前記R3が−CH2−、又は−CH(OH)−CH2−を表し、xが10〜32である、請求項2に記載のGM−CSF産生T細胞制御剤。
- 前記R3が−CH(OH)−CH2−を表す、請求項3に記載のGM−CSF産生T細胞制御剤。
- 前記R2及びR4が水素原子を表し、xが11〜23であり、zが0である、請求項1〜4のいずれか一項に記載のGM−CSF産生T細胞制御剤。
- ヒトに対して、1回あたり0.01mg以上50mg以下の前記糖脂質化合物又はその塩が投与されるように用いられる、請求項1〜5のいずれか一項に記載のGM−CSF産生T細胞制御剤。
- ヒトに対して、1回あたり0.01mg以上50mg以下の前記糖脂質化合物又はその塩が経口投与されるように用いられる、請求項6に記載のGM−CSF産生T細胞制御剤。
- 以下の一般式(I)で示される糖脂質化合物又はその塩を有効成分として含有するGM−CSF低下剤。
(式中、R1はアルドピラノース残基を表し、R2は水素原子又は水酸基を表し、R3は−CH2−、−CH(OH)−CH2−、又は−CH=CH−を表し、R4は水素原子又はCH3を表し、xは0〜35であり、y及びzは、y+z=0〜3を満たす整数を表す。) - 以下の一般式(I)で示される糖脂質化合物又はその塩を有効成分として含有し、
ヒトに対して、1回あたり0.01mg以上50mg以下の前記糖脂質化合物又はその塩が投与されるように用いられる、Th1/Th2免疫バランス調節剤。
(式中、R1はアルドピラノース残基を表し、R2は水素原子又は水酸基を表し、R3は−CH2−、−CH(OH)−CH2−、又は−CH=CH−を表し、R4は水素原子又はCH3を表し、xは0〜35であり、y及びzは、y+z=0〜3を満たす整数を表す。) - ヒトに対して、1回あたり0.01mg以上50mg以下の前記糖脂質化合物又はその塩が経口投与されるように用いられる、請求項9に記載のTh1/Th2免疫バランス調節剤。
- 前記R1が以下の式(II)で示される、請求項9又は10に記載のTh1/Th2免疫バランス調節剤。
- 前記R3が−CH2−、又は−CH(OH)−CH2−を表し、xが10〜32である、請求項11に記載のTh1/Th2免疫バランス調節剤。
- 前記R3が−CH(OH)−CH2−を表す、請求項12に記載のTh1/Th2免疫バランス調節剤。
- 前記R2及びR4が水素原子を表し、xが11〜23であり、zが0である、請求項9〜13のいずれか一項に記載のTh1/Th2免疫バランス調節剤。
- Th1/Th2免疫バランスがTh1に偏向した疾患又はTh1細胞が病態を悪化させる疾患の治療剤又は予防剤である、請求項9〜14のいずれか一項に記載のTh1/Th2免疫バランス調節剤。
- 自己免疫疾患の治療剤又は予防剤である、請求項9〜15のいずれか一項に記載のTh1/Th2免疫バランス調節剤。
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