JP2018002733A - Dibutylhydroxytoluene-containing preparation, and method for stabilizing dibutylhydroxytoluene - Google Patents

Dibutylhydroxytoluene-containing preparation, and method for stabilizing dibutylhydroxytoluene Download PDF

Info

Publication number
JP2018002733A
JP2018002733A JP2017193921A JP2017193921A JP2018002733A JP 2018002733 A JP2018002733 A JP 2018002733A JP 2017193921 A JP2017193921 A JP 2017193921A JP 2017193921 A JP2017193921 A JP 2017193921A JP 2018002733 A JP2018002733 A JP 2018002733A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
preparation
dibutylhydroxytoluene
container
wall surface
pouring
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2017193921A
Other languages
Japanese (ja)
Other versions
JP6401362B2 (en
Inventor
根本　夫規子
Fukiko Nemoto
夫規子 根本
忠史 大塚
Tadashi Otsuka
忠史 大塚
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Senju Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Senju Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48697346&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2018002733(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Senju Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Senju Pharmaceutical Co Ltd
Publication of JP2018002733A publication Critical patent/JP2018002733A/en
Application granted granted Critical
Publication of JP6401362B2 publication Critical patent/JP6401362B2/en
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/08—Inhaling devices inserted into the nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
    • A61M11/006—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes operated by applying mechanical pressure to the liquid to be sprayed or atomised
    • A61M11/008—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes operated by applying mechanical pressure to the liquid to be sprayed or atomised by squeezing, e.g. using a flexible bottle or a bulb
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F9/00—Methods or devices for treatment of the eyes; Devices for putting-in contact lenses; Devices to correct squinting; Apparatus to guide the blind; Protective devices for the eyes, carried on the body or in the hand
    • A61F9/0008—Introducing ophthalmic products into the ocular cavity or retaining products therein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/05—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes for collecting, storing or administering blood, plasma or medical fluids ; Infusion or perfusion containers
    • A61J1/06—Ampoules or carpules
    • A61J1/067—Flexible ampoules, the contents of which are expelled by squeezing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2210/00—Anatomical parts of the body
    • A61M2210/06—Head
    • A61M2210/0612—Eyes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2210/00—Anatomical parts of the body
    • A61M2210/06—Head
    • A61M2210/0618—Nose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a technique of suppressing reduction of the content of dibutylhydroxytoluene in a preparation, and improving stability thereof.SOLUTION: In a container that houses a preparation containing dibutylhydroxytoluene, by employing resin containing at least one polymer selected from the group consisting of polybutylene terephthalate, polyethylene terephthalate, polystyrene, acrylonitrile-butadiene-styrene, polycarbonate, polymethyl methacrylate, and ethylene-vinyl alcohol copolymer as resin which constitutes an inner wall surface (a wall surface of an internal space of the spouting part and/or a wall surface opposing to a spouting port of a spouting part on a lid part, etc.) of the container, adsorption of dibutylhydroxytoluene to the spouting part is suppressed, and the content of dibutylhydroxytoluene in the preparation can be stably held.SELECTED DRAWING: None

Description

本発明は、ジブチルヒドロキシトルエンを安定に保持できる製剤に関する。更に、本発明は、ジブチルヒドロキシトルエンの安定化方法に関する。   The present invention relates to a preparation capable of stably holding dibutylhydroxytoluene. Furthermore, the present invention relates to a method for stabilizing dibutylhydroxytoluene.

近年、医薬、食品、香粧品等の分野において、様々な効能を有する製剤が開発されている。これらの製剤において、含有成分の酸化を防止するためには、抗酸化剤の配合が求められている。   In recent years, preparations having various effects have been developed in the fields of medicine, food, cosmetics and the like. In these preparations, in order to prevent the oxidation of the contained components, the addition of an antioxidant is required.

従来、脂溶性の抗酸化剤の代表的な化合物としてジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）が知られている。脂溶性の抗酸化剤としては、トコフェロールやブチルヒドロキシアニソール等も知られているが、ジブチルヒドロキシトルエンは他の脂溶性の抗酸化剤に比べて抗酸化作用が強く、医薬、食品、香粧品等の分野で広く使用されている。これまでに、ジブチルヒドロキシトルエンを利用した製剤技術については多くの報告がなされている。例えば、ジブチルヒドロキシトルエンの使用によって、プラノプロフェンの安定化（特許文献１参照）、アピゲニンの安定化(特許文献２参照)、ミノキシジル及び塩化カルプロニウムを含む液剤の着色防止（特許文献３参照）、Ｌ−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールエステル又はその塩の熱安定性の向上（特許文献４参照）、スクラロースの熱安定化（特許文献５参照）、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）及びピリドキシンを含有する製剤（点眼剤）の光分解に対する安定化（特許文献６参照）、可溶化ビタミンＡ水溶液の安定化（特許文献７〜９参照）等が図られることが報告されている。   Conventionally, dibutylhydroxytoluene (BHT) is known as a typical compound of a fat-soluble antioxidant. As fat-soluble antioxidants, tocopherol and butylhydroxyanisole are also known, but dibutylhydroxytoluene has a stronger antioxidant effect than other fat-soluble antioxidants, such as pharmaceuticals, foods, and cosmetics. Widely used in the field. Until now, many reports have been made on pharmaceutical technology using dibutylhydroxytoluene. For example, by using dibutylhydroxytoluene, stabilization of pranoprofen (see Patent Document 1), stabilization of apigenin (see Patent Document 2), prevention of coloring of a liquid agent containing minoxidil and carpronium chloride (see Patent Document 3), Improvement of thermal stability of L-ascorbic acid-2-O-maleic acid-α-tocopherol ester or a salt thereof (see Patent Document 4), thermal stabilization of sucralose (see Patent Document 5), flavin adenine dinucleotide (FAD) ) And pyridoxine-containing preparations (eye drops) are reported to be stabilized against photolysis (see Patent Document 6), solubilized vitamin A aqueous solution (see Patent Documents 7 to 9), and the like. .

一方、医薬、食品、香粧品等の分野において、製剤を収容する容器として、ポリエチレン製ノズルが装着されたプラスチック製容器が一般的に使用されている。しかしながら、このようなプラスチック製容器に、ジブチルヒドロキシトルエンを含有する製剤を収容すると、製剤中のジブチルヒドロキシトルエン含量が経時的に低下するという問題点がある。特に、点眼剤や点鼻剤等のように粘膜に直接投与される製剤では、ジブチルヒドロキシトルエンは、酸化防止作用の発揮に必要とされる閾値量に近い低含量に設定されており、その含量の低下は、酸化による製剤の変質を顕著にする傾向がある。   On the other hand, in the fields of medicine, food, cosmetics and the like, a plastic container equipped with a polyethylene nozzle is generally used as a container for storing a preparation. However, when a preparation containing dibutylhydroxytoluene is contained in such a plastic container, there is a problem that the dibutylhydroxytoluene content in the preparation decreases with time. In particular, in preparations that are administered directly to mucous membranes, such as eye drops and nasal drops, dibutylhydroxytoluene is set to a low content close to the threshold amount required to exert its antioxidant action, and its content The decrease in the amount tends to make the deterioration of the preparation due to oxidation remarkable.

ジブチルヒドロキシトルエンを利用した製剤技術の報告は枚挙にいとまがないにも拘わらず、ジブチルヒドロキシトルエンの含有量の低下の要因については、未だ十分に解明されておらず、ジブチルヒドロキシトルエンの経時的安定性を高める製剤技術については開発されていないのが現状である。ジブチルヒドロキシトルエンは、他の脂溶性の抗酸化剤に比べて優れた抗酸化作用を有しており、その経時的安定性の向上を実現できれば、抗酸化作用の付加が求められる製剤の開発に多大なる貢献をもたらし得る。   Despite the enormous number of reports on formulation technology using dibutylhydroxytoluene, the cause of the decrease in dibutylhydroxytoluene content has not yet been fully elucidated. The present condition is that the formulation technology which improves stability is not developed. Dibutylhydroxytoluene has an excellent antioxidant effect compared to other fat-soluble antioxidants, and if it can improve its stability over time, it can be used for the development of formulations that require the addition of antioxidant effects. It can make a great contribution.

米国特許第５８５６３４５号明細書US Pat. No. 5,856,345 欧州特許出願第２４４４０６１号明細書European Patent Application No. 2444061 特開２０１０−０１８５５５号公報JP 2010-018555 A 特開２００４−２５０４１３号公報JP 2004-250413 A 米国特許出願公開第２００５／０１４２２７１号明細書US Patent Application Publication No. 2005/0142271 特許第３７３４５２１号公報Japanese Patent No. 3734521 特開平５−０１７３５０号公報Japanese Patent Application Laid-Open No. H05-17350 特許第３１９９４７５号公報Japanese Patent No. 3199475 特許第３８０２３２８号公報Japanese Patent No. 3802328

本発明は、製剤中のジブチルヒドロキシトルエンの含有量の低下を抑制し、その安定性を向上させる技術を提供することを目的とする。   An object of this invention is to provide the technique which suppresses the fall of content of dibutylhydroxytoluene in a formulation, and improves the stability.

本発明者は、前記課題を解決すべく、鋭意検討を行ったところ、汎用されているポリエチレン製の注出部（ノズル、中栓ノズル、穴あき中栓等）及び蓋部が装着されたプラスチック製容器に、ジブチルヒドロキシトルエンを含有する製剤を収容すると、製剤中のジブチルヒドロキシトルエンは、容器内の気相（気体空間）に揮散し、それが容器の注出部に吸着・蓄積することにより、製剤中の含量低下が引き起こされていることを突き止めた。   The present inventor has made extensive studies to solve the above problems, and as a result, a commonly used polyethylene pouring part (nozzle, inner plug nozzle, perforated inner plug, etc.) and a plastic with a lid attached. When a preparation containing dibutylhydroxytoluene is stored in a container, dibutylhydroxytoluene in the preparation is volatilized in the gas phase (gas space) in the container, and it is adsorbed and accumulated in the dispensing part of the container. It was found out that a decrease in the content of the preparation was caused.

更に、本発明者は、検討を重ねたところ、ジブチルヒドロキシトルエンを含有する製剤を収容する容器において、その内壁面（注出部の内部空間の壁面及び／又は蓋部において注出部の注出口と対向する壁面等）を構成する樹脂として、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリスチレン、アクリロニトリルブタジエンスチレン、ポリカーボネート、ポリメタクリル酸メチル、及びエチレンビニルアルコール共重合体よりなる群から選択される少なくとも１種のポリマーを含むものを採用することにより、当該内壁面へのジブチルヒドロキシトルエンの吸着を抑制して、製剤中のジブチルヒドロキシトルエン含量を安定に保持できることを見出した。本発明は、このような知見に基づいて完成したものである。   Furthermore, as a result of repeated investigations, the present inventor has found that the inner wall surface of the container containing the preparation containing dibutylhydroxytoluene (the wall outlet of the inner space of the outlet portion and / or the outlet of the outlet portion of the outlet portion). At least one selected from the group consisting of polybutylene terephthalate, polyethylene terephthalate, polystyrene, acrylonitrile butadiene styrene, polycarbonate, polymethyl methacrylate, and an ethylene vinyl alcohol copolymer. It has been found that by adopting a polymer-containing material, adsorption of dibutylhydroxytoluene on the inner wall surface can be suppressed and the dibutylhydroxytoluene content in the preparation can be stably maintained. The present invention has been completed based on such findings.

即ち、本発明は、下記に掲げる態様の安定化方法、ジブチルヒドロキシトルエン含有製品、及び保存方法を提供する。
項１． ジブチルヒドロキシトルエンの安定化方法であって、
容器の内壁を構成する領域の少なくとも一部分が、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリスチレン、アクリロニトリルブタジエンスチレン、ポリカーボネート、ポリメタクリル酸メチル、及びエチレンビニルアルコール共重合体よりなる群から選択される少なくとも１種のポリマーを含む樹脂によって構成されている容器に、
ジブチルヒドロキシトルエンを含有する製剤を収容することを特徴とする、安定化方法。
項２． 前記容器の内壁を構成する領域の少なくとも一部分が、ポリブチレンテレフタレートを含む樹脂によって構成されている、項１に記載の安定化方法。
項３． 収容された製剤を注出する注出部が上を向く状態で容器を正立させた際に、前記ポリマーを含む樹脂で構成されている領域が、収容された前記製剤と接触しないように形成されている、項１又は２に記載の安定化方法。
項４． 前記容器が、ジブチルヒドロキシトルエンを含有する製剤を収容する容器本体と、前記容器本体に収容された製剤を注出する注出口を有する注出部と、前記注出口をふさぐ蓋部とを備え、
前記注出部の内部空間の壁面、及び前記蓋部において前記注出口と対向する壁面の少なくとも一方が、前記ポリマーを含む樹脂で構成されている、項１〜３のいずれかに記載の安定化方法。
項５． 前記注出部の内部空間の壁面、及び前記蓋部において前記注出口と対向する壁面の双方が、前記ポリマーを含む樹脂で構成されている、項４に記載の安定化方法。
項６． 前記注出部が、前記製剤を液滴状で注出するノズルであり、当該ノズルの内部空間の壁面が前記ポリマーを含む樹脂で構成されている、項４又は５に記載の安定化方法。
項７． 前記製剤が、更に界面活性剤を含む、項１〜６のいずれかに記載の安定化方法。
項８． 前記製剤が、更にプラノプロフェン、又はその薬学的許容される塩を含む、項１〜７のいずれかに記載の安定化方法。
項９． 前記製剤が、更にキレート剤を含む、項１〜８のいずれかに記載の安定化方法。
項１０． 前記製剤中のジブチルヒドロキシトルエンの含有量が０．００００１〜２．０ｗ/ｗ％である、項１〜９のいずれかに記載の安定化方法。
項１１． 前記製剤が液状製剤である、項１〜１０のいずれかに記載の安定化方法。
項１２． 前記製剤が点眼剤である、項１〜１１のいずれかに記載の安定化方法。
項１３． ジブチルヒドロキシトルエンを含有する製剤が、容器に収容されてなるジブチルヒドロキシトルエン含有製品であって、
前記容器が、前記製剤を収容する容器本体と、前記容器本体に収容された製剤を注出する注出口を有する注出部と、前記注出口をふさぐ蓋部とを備え、
前記注出部の内部空間の壁面、及び前記蓋部において前記注出口と対向する壁面の少なくとも一方が、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリスチレン、アクリロニトリルブタジエンスチレン、ポリカーボネート、ポリメタクリル酸メチル、及びエチレンビニルアルコール共重合体よりなる群から選択される少なくとも１種のポリマーを含む樹脂で構成されていることを特徴とする、
ジブチルヒドロキシトルエン含有製品。
項１４． 前記注出部の内部空間の壁面、及び前記蓋部において前記注出口と対向する壁面の双方が、前記ポリマーを含む樹脂で構成されている、項１３に記載のジブチルヒドロキシトルエン含有製品。
項１５． 前記注出部の内部空間の壁面、及び前記蓋部において前記注出口と対向する壁面の少なくとも一方が、ポリブチレンテレフタレートを含む樹脂によって構成されている、項１３又は１４に記載のジブチルヒドロキシトルエン含有製品。
項１６． 前記注出部が、前記製剤を液滴状で注出するノズルであり、当該ノズルの内部空間の壁面が前記ポリマーを含む樹脂で構成されている、項１３〜１５のいずれかに記載のジブチルヒドロキシトルエン含有製品。
項１７． 前記製剤が、更に界面活性剤を含む、項１３〜１６のいずれかに記載のジブチルヒドロキシトルエン含有製品。
項１８． 前記製剤が、更にプラノプロフェン、又はその薬学的許容される塩を含む、項１３〜１７のいずれかに記載のジブチルヒドロキシトルエン含有製品。
項１９． 前記製剤が、更にキレート剤を含む、項１３〜１８のいずれかに記載のジブチルヒドロキシトルエン含有製品。
項２０． 前記製剤中のジブチルヒドロキシトルエンの含有量が０．００００１〜２．０ｗ/ｗ％である、項１３〜１９のいずれかに記載のジブチルヒドロキシトルエン含有製品。
項２１． 前記製剤が液状製剤である、項１３〜２０のいずれかに記載のジブチルヒドロキシトルエン含有製品。
項２２． 前記製剤が点眼剤である、項１３〜２１のいずれかに記載のジブチルヒドロキシトルエン含有製品。
項２３． ジブチルヒドロキシトルエンを含有する製剤の保存方法であって、
容器の内壁を構成する領域の少なくとも一部分が、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリスチレン、アクリロニトリルブタジエンスチレン、ポリカーボネート、ポリメタクリル酸メチル、及びエチレンビニルアルコール共重合体よりなる群から選択される少なくとも１種のポリマーを含む樹脂によって構成されている容器に、
ジブチルヒドロキシトルエンを含有する製剤を収容することを特徴とする、保存方法。
項２４． 前記容器の内壁を構成する領域の少なくとも一部分が、ポリブチレンテレフタレートを含む樹脂によって構成されている、項２３に記載の保存方法。
項２５．収容された製剤を注出する注出部が上を向く状態で容器を正立させた際に、前記ポリマーを含む樹脂で構成されている領域が、収容された前記製剤と接触しないように形成されている、項２３又は２４に記載の保存方法。
項２６． 前記容器が、ジブチルヒドロキシトルエンを含有する製剤を収容する容器本体と、前記容器本体に収容された製剤を注出する注出口を有する注出部と、前記注出口をふさぐ蓋部とを備え、
前記注出部の内部空間の壁面、及び前記蓋部において前記注出口と対向する壁面の少なくとも一方が、前記ポリマーを含む樹脂で構成されている、項２３〜２５のいずれかに記載の保存方法。
項２７． 前記注出部の内部空間の壁面、及び前記蓋部において前記注出口と対向する壁面の双方が、前記ポリマーを含む樹脂で構成されている、項２３〜２６のいずれかに記載の保存方法。
項２８． 前記注出部が、前記製剤を液滴状で注出するノズルであり、当該ノズルの内部空間の壁面が前記ポリマーを含む樹脂で構成されている、項２３〜２７のいずれかに記載の保存方法。
項２９． 前記製剤が、更に界面活性剤を含む、項２３〜２９のいずれかに記載の保存方法。
項３０． 前記製剤が、更にプラノプロフェン、又はその薬学的許容される塩を含む、項２３〜２９のいずれかに記載の保存方法。
項３１． 前記製剤が、更にキレート剤を含む、項２３〜３０のいずれかに記載の保存方法。
項３２． 前記製剤中のジブチルヒドロキシトルエンの含有量が０．００００１〜２．０ｗ/ｗ％である、項２３〜３１のいずれかに記載の保存方法。
項３３． 前記製剤が液状製剤である、項２３〜３２のいずれかに記載の保存方法。
項３４． 前記製剤が点眼剤である、項２３〜３３のいずれかに記載の保存方法。 That is, this invention provides the stabilization method of the aspect hung up below, the product containing dibutylhydroxytoluene, and the preservation | save method.
Item 1. A method for stabilizing dibutylhydroxytoluene, comprising:
At least one portion of the region constituting the inner wall of the container is at least one selected from the group consisting of polybutylene terephthalate, polyethylene terephthalate, polystyrene, acrylonitrile butadiene styrene, polycarbonate, polymethyl methacrylate, and ethylene vinyl alcohol copolymer. In a container constituted by a resin containing a polymer,
A stabilization method characterized by containing a preparation containing dibutylhydroxytoluene.
Item 2. Item 2. The stabilization method according to Item 1, wherein at least a part of a region constituting the inner wall of the container is made of a resin containing polybutylene terephthalate.
Item 3. When the container is set upright with the pouring part for pouring out the contained preparation facing upward, the region composed of the resin containing the polymer is formed so as not to come into contact with the contained preparation. Item 3. The stabilization method according to Item 1 or 2, wherein
Item 4. The container includes a container main body that contains a preparation containing dibutylhydroxytoluene, a pouring part that has a spout for pouring out the preparation contained in the container main body, and a lid that closes the spout.
Item 5. The stabilization according to any one of Items 1 to 3, wherein at least one of a wall surface of the internal space of the extraction portion and a wall surface facing the outlet in the lid portion is made of a resin containing the polymer. Method.
Item 5. Item 5. The stabilization method according to item 4, wherein both the wall surface of the internal space of the extraction portion and the wall surface facing the injection port in the lid portion are made of a resin containing the polymer.
Item 6. Item 6. The stabilization method according to Item 4 or 5, wherein the dispensing unit is a nozzle that dispenses the preparation in the form of droplets, and a wall surface of an internal space of the nozzle is made of a resin containing the polymer.
Item 7. Item 7. The stabilization method according to any one of Items 1 to 6, wherein the preparation further contains a surfactant.
Item 8. Item 8. The stabilization method according to any one of Items 1 to 7, wherein the preparation further comprises pranoprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Item 9. Item 9. The stabilization method according to any one of Items 1 to 8, wherein the preparation further contains a chelating agent.
Item 10. Item 10. The stabilization method according to any one of Items 1 to 9, wherein the content of dibutylhydroxytoluene in the preparation is 0.00001 to 2.0 w / w%.
Item 11. Item 11. The stabilization method according to any one of Items 1 to 10, wherein the formulation is a liquid formulation.
Item 12. Item 12. The stabilization method according to any one of Items 1 to 11, wherein the preparation is an eye drop.
Item 13. A preparation containing dibutylhydroxytoluene is a product containing dibutylhydroxytoluene contained in a container,
The container includes a container main body for storing the preparation, a pouring part having a spout for pouring out the preparation contained in the container main body, and a lid for closing the spout;
At least one of the wall surface of the internal space of the pouring portion and the wall surface facing the pouring port in the lid portion is polybutylene terephthalate, polyethylene terephthalate, polystyrene, acrylonitrile butadiene styrene, polycarbonate, polymethyl methacrylate, and ethylene vinyl. It is composed of a resin containing at least one polymer selected from the group consisting of alcohol copolymers,
Products containing dibutylhydroxytoluene.
Item 14. Item 14. The dibutylhydroxytoluene-containing product according to Item 13, wherein both the wall surface of the inner space of the extraction portion and the wall surface facing the outlet in the lid portion are made of a resin containing the polymer.
Item 15. Item 15. The dibutylhydroxytoluene-containing product according to item 13 or 14, wherein at least one of a wall surface of the internal space of the extraction portion and a wall surface facing the outlet in the lid portion is made of a resin containing polybutylene terephthalate. Product.
Item 16. The dibutyl according to any one of Items 13 to 15, wherein the pouring part is a nozzle for pouring the preparation in the form of droplets, and the wall surface of the internal space of the nozzle is made of a resin containing the polymer. Products containing hydroxytoluene.
Item 17. Item 17. The dibutylhydroxytoluene-containing product according to any one of Items 13 to 16, wherein the preparation further contains a surfactant.
Item 18. Item 18. The dibutylhydroxytoluene-containing product according to any one of Items 13 to 17, wherein the preparation further comprises pranoprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Item 19. Item 19. The product containing dibutylhydroxytoluene according to any one of Items 13 to 18, wherein the preparation further contains a chelating agent.
Item 20. Item 20. The dibutylhydroxytoluene-containing product according to any one of Items 13 to 19, wherein the content of dibutylhydroxytoluene in the preparation is 0.00001 to 2.0 w / w%.
Item 21. Item 20. The dibutylhydroxytoluene-containing product according to any one of Items 13 to 20, wherein the formulation is a liquid formulation.
Item 22. Item 22. The dibutylhydroxytoluene-containing product according to any one of Items 13 to 21, wherein the preparation is an eye drop.
Item 23. A method for preserving a preparation containing dibutylhydroxytoluene,
At least one portion of the region constituting the inner wall of the container is at least one selected from the group consisting of polybutylene terephthalate, polyethylene terephthalate, polystyrene, acrylonitrile butadiene styrene, polycarbonate, polymethyl methacrylate, and ethylene vinyl alcohol copolymer. In a container constituted by a resin containing a polymer,
A storage method, characterized by containing a preparation containing dibutylhydroxytoluene.
Item 24. Item 24. The storage method according to Item 23, wherein at least a part of the region constituting the inner wall of the container is made of a resin containing polybutylene terephthalate.
Item 25. When the container is set upright with the pouring part for pouring out the contained preparation facing upward, the region composed of the resin containing the polymer is formed so as not to come into contact with the contained preparation. Item 25. The storage method according to Item 23 or 24, wherein:
Item 26. The container includes a container main body that contains a preparation containing dibutylhydroxytoluene, a pouring part that has a spout for pouring out the preparation contained in the container main body, and a lid that closes the spout.
Item 26. The storage method according to any one of Items 23 to 25, wherein at least one of a wall surface of the internal space of the extraction portion and a wall surface facing the injection port in the lid portion is made of a resin containing the polymer. .
Item 27. Item 27. The storage method according to any one of Items 23 to 26, wherein both the wall surface of the internal space of the extraction portion and the wall surface facing the outlet in the lid portion are made of a resin containing the polymer.
Item 28. The storage according to any one of Items 23 to 27, wherein the extraction part is a nozzle for discharging the preparation in the form of droplets, and a wall surface of an internal space of the nozzle is made of a resin containing the polymer. Method.
Item 29. Item 30. The storage method according to any one of Items 23 to 29, wherein the preparation further contains a surfactant.
Item 30. Item 30. The storage method according to any one of Items 23 to 29, wherein the preparation further comprises pranoprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Item 31. Item 31. The storage method according to any one of Items 23 to 30, wherein the preparation further contains a chelating agent.
Item 32. Item 32. The storage method according to any one of Items 23 to 31, wherein the content of dibutylhydroxytoluene in the preparation is 0.00001 to 2.0 w / w%.
Item 33. Item 33. The storage method according to any one of Items 23 to 32, wherein the formulation is a liquid formulation.
Item 34. Item 34. The storage method according to any one of Items 23 to 33, wherein the preparation is an eye drop.

本発明によれば、製剤中のジブチルヒドロキシトルエン含量を経時的に安定に保持する
ことができる。 According to the present invention, the dibutylhydroxytoluene content in the preparation can be stably maintained over time.

特に、点眼剤や点鼻剤等では、ジブチルヒドロキシトルエンは低含量に設定されており、従来技術では、その含量低下による酸化防止効果の喪失が顕著になる傾向があった。これに対して、本発明によれば、このような従来技術の欠点を克服して、点眼剤や点鼻剤等におけるジブチルヒドロキシトルエンの含量低下を効果的に抑制し、製剤における酸化防止作用を有効に維持させることが可能になっている。   In particular, in eye drops, nasal drops and the like, dibutylhydroxytoluene is set to a low content, and in the prior art, the loss of the antioxidant effect due to the decrease in the content tends to be remarkable. On the other hand, according to the present invention, it is possible to overcome such disadvantages of the prior art and effectively suppress a decrease in the content of dibutylhydroxytoluene in eye drops, nasal drops, etc. It is possible to maintain it effectively.

図１には、本発明で使用される点眼容器の一態様例について、その断面図を示す。FIG. 1 shows a cross-sectional view of an embodiment of an eye drop container used in the present invention. 図２には、図１に示す点眼容器の部分拡大断面図を示す。FIG. 2 shows a partially enlarged cross-sectional view of the eye drop container shown in FIG. 図３には、本発明で使用される点眼容器の一態様例について、その断面図を示す。FIG. 3 shows a cross-sectional view of an example of an eye drop container used in the present invention. 図４には、本発明で使用される点眼容器の一態様例について、その断面図を示す。FIG. 4 shows a cross-sectional view of an example of an eye drop container used in the present invention. 図５には、図４に示す点眼容器の部分拡大断面図を示す。FIG. 5 shows a partially enlarged sectional view of the eye drop container shown in FIG. 図６には、本発明で使用される洗眼容器の一態様例について、その断面図を示す。FIG. 6 shows a cross-sectional view of one example of an eyewash container used in the present invention. 図７には、試験例６において、５０℃の温度条件にて２週間静置した際のガラス製アンプル容器１０、樹脂フィルム１１、及び液状製剤１２の状態を示す図である。図７には、ガラス製アンプル容器１０内に、樹脂フィルム１１が液状製剤１２に接液しないように密封されている状態が示されている。FIG. 7 is a view showing the states of the glass ampoule container 10, the resin film 11, and the liquid preparation 12 when left standing for 2 weeks at a temperature of 50 ° C. in Test Example 6. FIG. 7 shows a state where the resin film 11 is sealed in the glass ampule container 10 so as not to come into contact with the liquid preparation 12.

本明細書において、ジブチルヒドロキシトルエンの「安定化」又は「安定性」とは、製剤中のジブチルヒドロキシトルエン含量が経時的に低下するのを抑制し、当該含量を安定に保持させること、又はその特性を意味する。また、本明細書において、「製剤」とは、容器に収容される内容物を意味する。また、本明細書において、「ジブチルヒドロキシトルエン含有製品」は、製剤が容器に収容された状態にあるものを意味し、「ＢＨＴ含有製品」と略記することもある。本明細書において、単位「ｗ/ｗ％」とは、質量百分率のことであり、重量％と同義である。また、本明細書において、単位「ｗ/ｖ％」とは、質量対容量百分率のことであり、ｇ/１００ｍＬと同義である。   In this specification, “stabilization” or “stability” of dibutylhydroxytoluene means that the dibutylhydroxytoluene content in the preparation is suppressed from decreasing with time, and the content is kept stable, or Means a characteristic. Further, in the present specification, the “formulation” means contents contained in a container. Further, in the present specification, “dibutylhydroxytoluene-containing product” means a product in a state where the preparation is contained in a container, and may be abbreviated as “BHT-containing product”. In the present specification, the unit “w / w%” means mass percentage and is synonymous with weight%. Further, in this specification, the unit “w / v%” means a mass to volume percentage and is synonymous with g / 100 mL.

１．ＢＨＴ含有製品
本発明のＢＨＴ含有製品は、ジブチルヒドロキシトルエンを含有する製剤が、注出部の内部空間の壁面及び／又は蓋部において注出部の注出口と対向する壁面が特定のポリマーを含む樹脂で構成された容器に収容されていることを特徴とする。以下、本発明のＢＨＴ含有製品について、詳述する。 1. BHT-containing product In the BHT-containing product of the present invention, the preparation containing dibutylhydroxytoluene contains a specific polymer on the wall surface of the inner space of the pouring part and / or the wall surface facing the pouring port of the pouring part in the lid part. It is housed in a container made of resin. Hereinafter, the BHT-containing product of the present invention will be described in detail.

製剤
本発明に使用される製剤は、ジブチルヒドロキシトルエンを含有する。ジブチルヒドロキシトルエンは、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール、ＢＨＴ等とも称され、抗酸化剤として公知の化合物である。 Formulation The formulation used in the present invention contains dibutylhydroxytoluene. Dibutylhydroxytoluene is also known as 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol, BHT, etc., and is a known compound as an antioxidant.

当該製剤におけるジブチルヒドロキシトルエンの含量については、特に制限されず、当該製剤の用途、製剤形態、ジブチルヒドロキシトルエンの配合目的等に応じて適宜設定すればよい。当該製剤におけるジブチルヒドロキシトルエンの含量の具体的目安を挙げるとすれば、例えば、当該製剤の総量当たり、ジブチルヒドロキシトルエンが０．００００１〜２．０ｗ/ｗ％、好ましくは０．０００１〜１．０ｗ/ｗ％が挙げられる。   The content of dibutylhydroxytoluene in the preparation is not particularly limited, and may be appropriately set according to the use of the preparation, the form of preparation, the purpose of blending dibutylhydroxytoluene, and the like. If the specific standard of the content of dibutylhydroxytoluene in the preparation is given, for example, the total amount of the preparation is 0.00001 to 2.0 w / w%, preferably 0.0001 to 1.0 w of dibutylhydroxytoluene. / w%.

より具体的には、当該製剤が、点眼剤、洗眼剤、点鼻剤、点耳剤、注射剤等の液状医薬製剤である場合には、当該製剤の総量当たり、ジブチルヒドロキシトルエンが０．００００１〜０．１ｗ/ｖ％、好ましくは０．０００１〜０．０１ｗ/ｖ％、更に好ましくは０．０００１〜０．００９ｗ/ｖ％、より好ましくは０．０００１〜０．００５ｗ/ｖ％が挙げられる。特に、当該製剤が液状医薬製剤であり、プラノプロフェン及び／又はその塩を含む場合には、プラノプロフェン及び／又はその塩の光安定性を効果的に付与するという観点からは、当該製剤の総量当たり、ジブチルヒドロキシトルエンが、好ましくは０．００００１〜０．００５ｗ/ｖ％、更に好ましくは０．００００５〜０．００５ｗ/ｖ％、特に好ましくは０．０００５〜０．００５ｗ/ｖ％が挙げられる。   More specifically, when the preparation is a liquid pharmaceutical preparation such as an eye drop, an eye wash, a nasal drop, an ear drop, and an injection, dibutylhydroxytoluene is 0.00001 per total amount of the preparation. -0.1 w / v%, preferably 0.0001-0.01 w / v%, more preferably 0.0001-0.009 w / v%, more preferably 0.0001-0.005 w / v%. It is done. In particular, when the preparation is a liquid pharmaceutical preparation and contains pranoprofen and / or a salt thereof, the preparation is effective from the viewpoint of effectively imparting the photostability of pranoprofen and / or a salt thereof. The total amount of dibutylhydroxytoluene is preferably 0.00001 to 0.005 w / v%, more preferably 0.00005 to 0.005 w / v%, particularly preferably 0.0005 to 0.005 w / v%. Can be mentioned.

当該製剤は、更に、界面活性剤を含んでいてもよい。当該製剤において、界面活性剤を含む場合に、より一層効果的にジブチルヒドロキシトルエンの含量低下を抑制することが可能になる。   The preparation may further contain a surfactant. In the preparation, when a surfactant is contained, it is possible to more effectively suppress a decrease in the content of dibutylhydroxytoluene.

界面活性剤としては、具体的には、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０等）、チロキサポール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー（プルロニック）、オクトキシノール、ステアリン酸ポリオキシル４０、ステアリン酸ポリオキシル４５、ステアリン酸ポリオキシル５５等の非イオン性界面活性剤；アルキルジアミノエチルグリシン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン等の両性界面活性剤；アルキル硫酸塩、Ｎ−アシルタウリン塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩等の陰イオン界面活性剤；アルキルピリジニウム塩、アルキルアミン塩、ベンザルコニウム塩化物、ベンゼトニウム塩化物等の陽イオン界面活性剤等が挙げられる。これらの界面活性剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらの界面活性剤の中でも、より一層効果的にジブチルヒドロキシトルエンの含量低下を抑制するという観点から、好ましくは非イオン性界面活性剤、更に好ましくはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが挙げられる。   Specific examples of the surfactant include polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters (polysorbate 20, polysorbate 60, polysorbate 65, polysorbate 80, etc.), tyloxapol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer ( Pluronic), octoxynol, polyoxyl stearate 40, polyoxyl stearate 45, polyoxyl stearate 55, and the like; amphoteric surfactants such as alkyldiaminoethylglycine and lauryl dimethylaminoacetic acid betaine; alkyl sulfates Anionic surfactants such as N-acyl taurine salts, polyoxyethylene alkyl ether phosphates, polyoxyethylene alkyl ether sulfates; alkyl pyridiniums , Alkylamine salts, benzalkonium chloride, benzethonium cationic surfactants such as chloride, and the like. These surfactants may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more type. Among these surfactants, nonionic surfactants are preferable, and polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters are more preferable, from the viewpoint of more effectively suppressing the decrease in the content of dibutylhydroxytoluene.

当該製剤が界面活性剤を含有する場合、その含量については、当該製剤の用途、製剤形態等に応じて適宜設定されるが、例えば、当該製剤の総量当たり、界面活性剤が０．００１〜２０ｗ/ｗ％、好ましくは０．００５〜１０ｗ/ｗ％が挙げられる。より具体的には、当該製剤が、点眼剤、洗眼剤、点鼻剤、点耳剤、注射剤等の液状医薬製剤である場合には、当該製剤の総量当たり、界面活性剤が０．００１〜５ｗ/ｖ％、好ましくは０．０１〜１ｗ/ｖ％又は０．１〜１ｗ/ｖ％、更に好ましくは０．０１〜０．５ｗ/ｖ％、特に好ましくは０．０５〜０．５ｗ/ｖ％、最も好ましくは０．１〜０．２ｗ/ｖ％が挙げられる。   When the preparation contains a surfactant, the content is appropriately set according to the use of the preparation, the form of preparation, etc. For example, the surfactant is 0.001 to 20 w per total amount of the preparation. / w%, preferably 0.005 to 10 w / w%. More specifically, when the preparation is a liquid pharmaceutical preparation such as an eye drop, an eye wash, a nasal drop, an ear drop, an injection, the surfactant is 0.001 per total amount of the preparation. ~ 5 w / v%, preferably 0.01-1 w / v% or 0.1-1 w / v%, more preferably 0.01-0.5 w / v%, particularly preferably 0.05-0.5 w / v%, most preferably 0.1 to 0.2 w / v%.

また、当該製剤は、更に、キレート剤を含んでいてもよい。当該製剤において、キレート剤を含む場合に、好ましくは前記界面活性剤とキレート剤の双方を含む場合に、より一層効果的にジブチルヒドロキシトルエンの含量低下を抑制することが可能になる。   In addition, the preparation may further contain a chelating agent. In the preparation, when the chelating agent is contained, preferably when both the surfactant and the chelating agent are contained, it is possible to more effectively suppress the content of dibutylhydroxytoluene.

キレート剤としては、具体的には、エデト酸、クエン酸、コハク酸、アスコルビン酸、トリヒドロキシメチルアミノメタン、ニトリロトリ酢酸、1-ヒドロキシエタン-1，1-ジホスホン酸、ポリリン酸、メタリン酸、ヘキサメタリン酸、これらの薬学的に許容される塩等が挙げられる。これらのキレート剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらのキレート剤の中でも、より一層効果的にジブチルヒドロキシトルエンの含量低下を抑制するという観点から、好ましくはエデト酸及びその薬学的に許容される塩が挙げられる。   Specific examples of chelating agents include edetic acid, citric acid, succinic acid, ascorbic acid, trihydroxymethylaminomethane, nitrilotriacetic acid, 1-hydroxyethane-1,1-diphosphonic acid, polyphosphoric acid, metaphosphoric acid, hexametalin. Examples thereof include acids and pharmaceutically acceptable salts thereof. These chelating agents may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more type. Among these chelating agents, edetic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof are preferable from the viewpoint of more effectively suppressing the decrease in the content of dibutylhydroxytoluene.

当該製剤がキレート剤を含有する場合、その含有量については、当該製剤の用途、製剤形態等に応じて適宜設定されるが、例えば、当該製剤の総量当たり、キレート剤が０．００００５〜１ｗ/ｗ％、好ましくは０．０００１〜０．５ｗ/ｗ％挙げられる。より具体的には、当該製剤が、点眼剤、洗眼剤、点鼻剤、点耳剤、注射剤等の液状医薬製剤である場合には、当該製剤の総量当たり、キレート剤が０．０００５〜０．２ｗ/ｖ％、好ましくは０．００１〜０．１５ｗ/ｖ％、更に好ましくは０．０１ｗ/ｖ％が挙げられる。   When the preparation contains a chelating agent, the content is appropriately set according to the use of the preparation, the form of the preparation, etc., for example, the chelating agent is 0.00005-1 w / per total amount of the preparation. w%, preferably 0.0001 to 0.5 w / w%. More specifically, when the preparation is a liquid pharmaceutical preparation such as an eye drop, an eye wash, a nasal drop, an ear drop, an injection, the chelating agent is 0.0005 per total amount of the preparation. 0.2 w / v%, preferably 0.001 to 0.15 w / v%, more preferably 0.01 w / v%.

当該製剤は、上記成分の他に、当該製剤の用途に応じて、薬理成分を含有することができる。使用される薬理成分については、特に制限されないが、例えば、抗炎症薬、消炎鎮痛薬、化学療法薬、抗菌薬、抗ウイルス薬、ホルモン薬、ビタミン薬、抗白内障薬、血管新生抑制薬、免疫抑制薬、プロテアーゼ阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、不安薬、抗精神薬、抗生物質、抗腫瘍薬、抗高脂血症薬、鎮咳・去痰薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、抗潰瘍薬、抗うつ薬、強心薬、不整脈治療薬、血管拡張薬、高圧利尿薬、糖尿病治療薬、抗結核薬、麻酔拮抗薬、皮膚疾患用薬、歯科口腔用薬、診断用薬、公衆衛生用薬等の従来公知の薬理成分から適宜選択して用いることができる。   In addition to the above components, the preparation can contain pharmacological components depending on the use of the preparation. The pharmacological component used is not particularly limited, but for example, anti-inflammatory drugs, anti-inflammatory drugs, chemotherapeutic drugs, antibacterial drugs, antiviral drugs, hormone drugs, vitamin drugs, anti-cataract drugs, angiogenesis inhibitors, immunity Suppressor, protease inhibitor, aldose reductase inhibitor, antihistamine, antiallergic agent, anxiety agent, antipsychotic agent, antibiotic, antitumor agent, antihyperlipidemic agent, antitussive / an expectorant, muscle relaxant, anti Antiepileptic drugs, antiulcer drugs, antidepressants, cardiotonic drugs, arrhythmia drugs, vasodilators, hypertension diuretics, antidiabetic drugs, antituberculosis drugs, anesthetic antagonists, skin disease drugs, dental and oral drugs, diagnostic It can be used by appropriately selecting from conventionally known pharmacological components such as drugs and public health drugs.

これらの薬理成分の中でも、点眼剤、洗眼剤、点鼻剤、点耳剤等の眼科又は耳鼻科分野で使用される製剤である場合、具体的には、プラノプロフェン、グリチルリチン酸二カリウム、アラントイン、イプシロンアミノカプロン酸、ブロムフェナク、ケトロラクトロメタミン、ネパフェナク、ベルベリン塩化物、硫酸ベルベリン、アズレンスルホン酸ナトリウム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、リゾチーム塩酸塩等の消炎剤；クロルフェニラミンマレイン酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩等の抗ヒスタミン剤；クロモグリク酸ナトリウム、ケトチフェンフマル酸塩、アシタザノラスト、アンレキサノクス、ペミロラストカリウム、トラニラスト、イブジラスト等の抗アレルギー剤；ノルフロキサシン、オフロキサシン、ロメフロキサシン、レボフロキサシン、ゲンタマイシン、ガチフロキサシン等の抗菌剤；アスコルビン酸、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、ピリドキシン塩酸塩、トコフェロール酢酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノールパルミチン酸エステル、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム等のビタミン類；アスパラギン酸、タウリン、コンドロイチン硫酸ナトリウム等のアミノ酸類、ネオスチグミンメチル硫酸塩等の抗コリンエステラーゼ剤；ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、エピネフリン、エフェドリン、フェニレフリン、ｄｌ−メチルエフェドリン等の血管収縮剤；ヒアルロン酸ナトリウム等の角結膜上皮障害治療薬；スルファジアジン、スルフイソキサゾール、スルフイソミジン、スルファジメトキシン、スルファメトキシピリダジン、スルファメトキサゾール、スルファエチドール、スルファメトミジン、スルファフェナゾール、スルファグアニジン、フタリルスルファチアゾール、スクシニルスルファチアゾール等のサルファ剤等が例示される。ここで例示する化合物は、薬学的に許容されることを限度として、塩の形態であったり、他の塩の形態であってもよい。   Among these pharmacological components, when it is a preparation used in the ophthalmic or otolaryngological field such as eye drops, eye wash, nasal drops, ear drops, specifically, pranoprofen, dipotassium glycyrrhizinate, Anti-inflammatory agents such as allantoin, epsilon aminocaproic acid, bromfenac, ketorolac tromethamine, nepafenac, berberine chloride, berberine sulfate, sodium azulenesulfonate, zinc sulfate, zinc lactate, lysozyme hydrochloride; chlorpheniramine maleate, diphenhydramine hydrochloride Antihistamines such as salts; antiallergic agents such as cromoglycate sodium, ketotifen fumarate, acitazanolast, amlexanox, pemirolast potassium, tranilast, ibudilast; norfloxacin, ofloxacin, lomefloxacin, levofloxa Antibacterial agents such as ascorbic acid, flavin adenine dinucleotide, cyanocobalamin, pyridoxine hydrochloride, tocopherol acetate, retinol acetate, retinol palmitate, panthenol, calcium pantothenate, sodium pantothenate Vitamins such as aspartic acid, taurine, sodium chondroitin sulfate, etc., anticholinesterase agents such as neostigmine methyl sulfate, vasoconstrictors such as naphazoline, tetrahydrozoline, epinephrine, ephedrine, phenylephrine, dl-methylephedrine; hyaluronic acid Drugs for treating keratoconjunctival epithelial disorders such as sodium; sulfadiazine, sulfisoxazole, sulfisomidine, sulfadime Xing, sulfamethoxazole methoxy pyridazine, sulfamethoxazole, sulfamethoxazole ethyl Doll, sulfamethoxazole meth spermidine, sulfaphenazole, sulfaguanidine, phthalidyl Rusuru phosphatidyl azole, sulfa drugs such as succinyl Rusuru phosphatidyl azoles are exemplified. The compounds exemplified here may be in the form of a salt or other salts as long as they are pharmaceutically acceptable.

製剤中でジブチルヒドロキシトルエンの含量が安定に維持されることにより、当該製剤に配合される薬理成分の酸化分解が抑制され、ひいては当該薬理成分の熱安定性、光安定性、長期保存時の安定性を図ることができる。前記薬理成分の中でも、ジブチルヒドロキシトルエンによって安定化が図られる成分としては、具体的には、プラノプロフェン、プラノプロフェンの塩、ベルベリン塩化物、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、レチノール酢酸エステル、レチノールパルミチン酸エステル、シアノコバラミン、アズレンスルホン酸ナトリウム等が挙げられる。   By maintaining a stable dibutylhydroxytoluene content in the preparation, the oxidative degradation of the pharmacological component contained in the preparation is suppressed, and as a result, the thermal stability, light stability, and stability during long-term storage of the pharmacological component. Can be improved. Among the pharmacological components, the components that can be stabilized by dibutylhydroxytoluene are specifically, pranoprofen, pranoprofen salts, berberine chloride, flavin adenine dinucleotide sodium, pyridoxine hydrochloride, retinol acetic acid. Examples thereof include esters, retinol palmitate, cyanocobalamin, and sodium azulene sulfonate.

前記薬理成分の中でも、とりわけプラノプロフェン及び／又はその塩は、製剤中でジブチルヒドロキシトルエンの含量が安定に維持されることによって、格段に優れた光安定性を備え得るので、当該製剤に配合される薬理成分として特に好適である。ここでプラノプロフェンの塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩等の金属塩；トリエチルアミン塩、ジエチルアミン塩、モルホリン塩、ピペラジン塩等の有機塩基塩等が挙げられる。これらのプラノプロフェンの塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。   Among the pharmacological components, pranoprofen and / or its salt, in particular, can be provided with a significantly superior light stability by maintaining a stable content of dibutylhydroxytoluene in the formulation. It is particularly suitable as a pharmacological component. Here, the salt of pranoprofen is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, but for example, metal salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt, aluminum salt; triethylamine salt, diethylamine And organic base salts such as salts, morpholine salts, piperazine salts and the like. These pranoprofen salts may be used alone or in combination of two or more.

これらの薬理成分の含有量については、使用する薬理成分の種類、当該製剤の用途、製剤形態等に応じて適宜設定されるが、例えば、当該製剤の総量当たり、０．００１〜１．０ｗ/ｗ％、好ましくは０．００５〜０．５ｗ/ｗ％が挙げられる。特に薬理成分としてプラノプロフェン及び／又はその塩を使用し、且つ当該製剤が液状医薬製剤の場合であれば、プラノプロフェン及び／又はその塩の含有量として、好ましくは０．００５〜０．５ｗ/ｖ％、更に好ましくは０．０５〜０．１ｗ/ｖ％、最も好ましくは０．０５ｗ/ｖ％が挙げられる。   The content of these pharmacological components is appropriately set according to the type of pharmacological component to be used, the purpose of the preparation, the form of preparation, etc., for example, 0.001 to 1.0 w / per total amount of the preparation w%, preferably 0.005 to 0.5 w / w%. In particular, when pranoprofen and / or a salt thereof is used as a pharmacological component and the preparation is a liquid pharmaceutical preparation, the content of pranoprofen and / or a salt thereof is preferably 0.005 to 0.005. 5 w / v%, more preferably 0.05 to 0.1 w / v%, and most preferably 0.05 w / v%.

更に、当該製剤は、上記成分の他に、必要に応じて、薬学的に許容される基剤又は添加剤を配合することにより、所望の製剤形態、物性を備えるように適宜製剤化される。このような基剤又は添加剤としては、特に制限されないが、例えば、液状製剤である場合には、水性基剤、緩衝剤、等張化剤、溶解補助剤、粘性基剤、清涼化剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、安定化剤等が挙げられる。   Furthermore, the said formulation is suitably formulated so that a desired formulation form and physical property may be provided by mix | blending a pharmaceutically acceptable base or additive other than the said component as needed. Such a base or additive is not particularly limited. For example, in the case of a liquid preparation, an aqueous base, a buffer, an isotonic agent, a solubilizing agent, a viscous base, a cooling agent, Examples include pH adjusters, preservatives, stabilizers and the like.

水性基剤としては、例えば、水、生理食塩水等が挙げられる。   Examples of the aqueous base include water and physiological saline.

緩衝剤としては、例えば、リン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、Ｔｒｉｓ緩衝剤、アミノ酸などが挙げられる。   Examples of the buffer include phosphate buffer, borate buffer, citrate buffer, tartaric acid buffer, acetate buffer, Tris buffer, amino acid, and the like.

等張化剤としては、ソルビトール、グルコース、マンニトール等の糖類；グリセリン、プロピレングリコール等の多価アルコール類；塩化ナトリウム等の塩類；ホウ酸等が挙げられる。   Examples of the isotonic agent include saccharides such as sorbitol, glucose and mannitol; polyhydric alcohols such as glycerin and propylene glycol; salts such as sodium chloride; boric acid and the like.

溶解補助剤としては、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、チロキサポール、プルロニック、ステアリン酸ポリオキシル等の非イオン性界面活性剤；グリセリン、マクロゴール等の多価アルコール等が挙げられる。   Examples of solubilizers include nonionic surfactants such as polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, tyloxapol, pluronic, and polyoxyl stearate; polyhydric alcohols such as glycerin and macrogol. Can be mentioned.

粘性基剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム等の水溶性高分子；ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース類等が挙げられる。   Examples of the viscous base include water-soluble polymers such as polyvinyl pyrrolidone, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, carboxyvinyl polymer, polyacrylic acid, sodium hyaluronate, sodium chondroitin sulfate, xanthan gum, sodium alginate; hydroxyethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxy Examples thereof include celluloses such as propylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and sodium carboxymethylcellulose.

清涼化剤としては、例えば、l−メントール、ボルネオール、カンフル、ユーカリ油等のテルペンが挙げられる。   Examples of the refreshing agent include terpenes such as l-menthol, borneol, camphor, and eucalyptus oil.

ｐＨ調整剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ホウ砂等のアルカリ；酢酸、クエン酸、塩酸、リン酸、酒石酸、ホウ酸等の酸が挙げられる。   Examples of the pH adjuster include alkalis such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and borax; acids such as acetic acid, citric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, tartaric acid and boric acid.

防腐剤としては、例えば、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール、クロロヘキシジングルコン酸塩、ホウ酸、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、ベンザルコニウム塩化物、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化亜鉛、パラクロルメタキシレノール、クロルクレゾール、フェネチルアルコール、塩化ポリドロニウム、チメロサール等が挙げられる。   Examples of preservatives include sorbic acid, potassium sorbate, sodium benzoate, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, chlorobutanol, chlorohexidine gluconate, boric acid, dehydroacetic acid, dehydro Examples include sodium acetate, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, benzyl alcohol, zinc chloride, parachlormetaxylenol, chlorcresol, phenethyl alcohol, polydronium chloride, and thimerosal.

安定化剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、グリセリン、プロピレングリコール、シクロデキストリン、デキストラン、アスコルビン酸、タウリン、トコフェロール等が挙げられる。   Examples of the stabilizer include polyvinyl pyrrolidone, sodium sulfite, monoethanolamine, glycerin, propylene glycol, cyclodextrin, dextran, ascorbic acid, taurine, tocopherol and the like.

これらの基剤又は添加剤の含有量については、当該製剤の用途や製剤形態等に応じて適宜設定される。   About content of these bases or additives, it sets suitably according to the use, formulation form, etc. of the said formulation.

当該製剤の形態については、特に制限されず、水溶液状、懸濁液状、乳液状等の液状；ゲル状、軟膏状等の半固形状；粉状、細粒状、顆粒状等の固形状のいずれであってもよい。とりわけ、液状製剤は、従来技術で汎用されているプラスチック容器との関係で、ジブチルヒドロキシトルエン含量が低下する傾向を強く示すが、本発明によれば、液状製剤であっても、ジブチルヒドロキシトルエンの含量低下を効果的に抑制することができる。このような本発明の効果に鑑みれば、これらの製剤形態の中でも、好適な製剤形態として液状製剤が挙げられる。   The form of the preparation is not particularly limited, and any of liquid forms such as aqueous solutions, suspensions, and emulsions; semisolid forms such as gels and ointments; solid forms such as powders, fine granules, and granules It may be. In particular, liquid preparations have a strong tendency to decrease the dibutylhydroxytoluene content in relation to plastic containers that are widely used in the prior art. According to the present invention, even in liquid preparations, dibutylhydroxytoluene The content reduction can be effectively suppressed. In view of such effects of the present invention, among these preparation forms, a liquid preparation is mentioned as a suitable preparation form.

当該製剤の用途についても、特に制限されず、例えば、医薬、コンタクトレンズケア用品、香粧品、食品等が挙げられる。これらの用途の中でも、好ましくは医薬及びコンタクトレンズケア用品が挙げられる。医薬としては、具体的には、点眼剤（コンタクトレンズ装用時でも点眼可能なコンタクトレンズ用点眼剤を含む）、洗眼剤等の眼科用製剤；点鼻剤、点耳剤等の耳鼻科用製剤；注射剤等が挙げられ、好ましくは眼科用製剤、更に好ましくは点眼剤が挙げられる。また、コンタクトレンズケア用品としては、具体的には、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ用マルチパーパスソリューション等が挙げられる。香粧品としては、具体的には、化粧水、乳液、クリーム、美容液、ＵＶケア化粧品、洗顔料、ファンデーション、口紅、アイシャドウ、マスカラ、ヘアクリーム、シャンプー、コンディショナー、ボディーシャンプー、入浴剤、香水、皮膚洗浄剤等が挙げられる。   The use of the preparation is not particularly limited, and examples thereof include pharmaceuticals, contact lens care products, cosmetics, and foods. Among these uses, preferably, pharmaceuticals and contact lens care products are used. Specific examples of pharmaceuticals include ophthalmic preparations such as eye drops (including eye drops for contact lenses that can be instilled even when a contact lens is worn), eyewashes, etc .; otorhinological preparations such as nasal drops and ear drops Injections and the like, preferably ophthalmic preparations, and more preferably eye drops. Specific examples of contact lens care products include contact lens mounting liquids, contact lens multipurpose solutions, and the like. Specifically, cosmetics include lotion, milky lotion, cream, cosmetic liquid, UV care cosmetics, face wash, foundation, lipstick, eye shadow, mascara, hair cream, shampoo, conditioner, body shampoo, bath preparation, perfume. And skin cleansing agents.

本発明のＢＨＴ含有製品において、当該製剤は、複数回分の使用量が充填され、繰返し使用されるマルチドーズ型であってもよく、また単回分の使用量が充填され、１回で使い終わるユニットドーズ型であってもよい。   In the BHT-containing product of the present invention, the preparation may be a multi-dose type that is filled with a plurality of doses and used repeatedly, or a unit that is filled with a single dose and is used up once. A dose type may also be used.

また、従来汎用されているプラスチック製容器に、ジブチルヒドロキシトルエンを含む製剤を収容した場合、容器内の気相（気体空間）が占める割合が高い程、ジブチルヒドロキシトルエンの含量低下が顕著になることが、本発明者等によって確認されている（後記する試験例５参照）。即ち、複数回繰返して使用されるマルチドーズ型の製剤では、従来技術で汎用されているプラスチック容器との関係で、使用を繰り返すにつれて収容された製剤量が減少し、それに伴ってジブチルヒドロキシトルエンの含量低下が顕著になるという問題がある。これに対して、本発明によれば、容器内の気相（気体空間）が占める割合に影響されることなく、ジブチルヒドロキシトルエンの含量低下を有効に抑制することができる。このような本発明の効果に鑑みれば、本発明に使用される製剤の好適な一例として、マルチドーズ型の製剤が挙げられる。   In addition, when a formulation containing dibutylhydroxytoluene is contained in a conventionally used plastic container, the higher the proportion of the gas phase (gas space) in the container, the more the dibutylhydroxytoluene content decreases. Has been confirmed by the present inventors (see Test Example 5 described later). In other words, in a multi-dose type formulation that is used repeatedly multiple times, the amount of the contained formulation decreases with repeated use due to the relationship with the plastic container that is widely used in the prior art, and accordingly, the amount of dibutylhydroxytoluene is reduced. There is a problem that the decrease in the content becomes remarkable. On the other hand, according to this invention, the content fall of dibutylhydroxytoluene can be suppressed effectively, without being influenced by the ratio for which the gaseous phase (gas space) in a container accounts. In view of such an effect of the present invention, a multi-dose type preparation is mentioned as a suitable example of the preparation used in the present invention.

当該製剤は、その製剤形態や用途等に応じて、自体公知の調製法に従って製造すればよく、例えば、医薬である場合には、第十六改正日本薬局方 製剤総則に記載された方法を用いて製造することができる。   The preparation may be manufactured according to a preparation method known per se, depending on the preparation form, use, etc. For example, in the case of a medicine, the method described in the 16th revised Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparation is used. Can be manufactured.

容器
本発明のＢＨＴ含有製品では、前記製剤を収容するために、容器本体と注出部と蓋部とを備え、前記注出部の内部空間の壁面及び／又は蓋部において注出部の注出口と対向する壁面が特定のポリマーを含む樹脂で構成されている容器が使用される。 Container The BHT-containing product of the present invention comprises a container main body, a pouring part, and a lid part in order to accommodate the preparation, and the pouring part is poured in the wall surface and / or the lid part of the internal space of the pouring part. A container in which the wall surface facing the outlet is made of a resin containing a specific polymer is used.

＜容器の構造＞
前記容器を構成する容器本体とは、前記製剤を収容する部位である。当該容器本体の形状、大きさについては、特に制限されず、収容する製剤の種類に応じて適宜設定される。 <Container structure>
The container main body which comprises the said container is a site | part which accommodates the said formulation. The shape and size of the container main body are not particularly limited, and are set as appropriate according to the type of formulation to be stored.

前記容器を構成する注出部とは、容器本体と容器本体の外部との間を連通する内部空間を有し、容器本体に収容された製剤を注出する注出口を備えており、前記注出口が容器本体の開口部と連通するように設けられ、当該容器本体に収容された製剤を、当該内部空間を介して当該注出口から容器外部に注出（排出）する部位である。当該注出部は、容器本体に収容された製剤を注出口から容器本体外に注出できるように構成されている限り、その構造については、特に制限されず、例えば、製剤が液滴状で注出されるように構成されていてもよく、また製剤が非液滴状で流出されるように構成されていてもよい。本発明の効果を一層有効に奏させるという観点から、前記注出部は、製剤が液滴状で注出されるように構成されているノズルであることが好ましい。また、当該注出部には、例えば、中栓ノズルや穴あき中栓のように中栓が設けられていてもよい。   The pouring part constituting the container has an internal space that communicates between the container main body and the outside of the container main body, and includes a pouring outlet for pouring out the preparation contained in the container main body. The outlet is provided so as to communicate with the opening of the container main body, and is a part for dispensing (discharging) the preparation contained in the container main body from the pouring outlet to the outside of the container through the internal space. The structure of the dispensing unit is not particularly limited as long as it is configured so that the formulation contained in the container body can be poured out of the container body from the spout, and for example, the formulation is in the form of droplets. It may be configured to be poured out, or it may be configured so that the preparation is discharged in a non-droplet form. From the viewpoint of more effectively achieving the effects of the present invention, the dispensing section is preferably a nozzle configured to dispense the preparation in the form of droplets. Moreover, the said extraction | pouring part may be provided with the inside stopper like an inside stopper nozzle or a perforated inside stopper, for example.

前記注出部の一部又は全部が、容器本体と一体成型されたものであってもよい。また、前記注出部は、容器本体の開口部の内腔に挿入又は外側に装着させて取り付けられたものであってもよい。   One part or all part of the said extraction part may be integrally molded with the container main body. Moreover, the said extraction | pouring part may be attached to the lumen | bore of the opening part of a container main body, or it is made to attach to the outer side, and is attached.

また、前記容器を構成する蓋部は、前記注出口をふさぐ部位である。当該蓋部は、容器本体及び／又は注出口と嵌合された構造を備えていればよい。より具体的には、本発明のＢＨＴ含有製品がマルチドーズ型である場合には、容器本体及び／又は注出口と着脱可能に嵌合される構造であればよく、また本発明のＢＨＴ含有製品がユニットドーズ型である場合には、容器本体及び／又は注出口から脱離可能に嵌合された構造であればよい。容器本体及び／又は注出口と着脱可能に嵌合される構造の好適な一例として、容器本体及び／又は注出部に対して、ネジ嵌合により着脱可能に取り付けられる蓋部が挙げられる。ネジ嵌合により、蓋部と容器本体及び／又は注出部とを着脱可能に取り付ける場合、蓋部には、容器本体及び／又は注出部のネジ部と螺合するネジ部が設けられていればよい。   Moreover, the cover part which comprises the said container is a site | part which blocks the said spout. The said lid part should just be equipped with the structure fitted with the container main body and / or the spout. More specifically, when the BHT-containing product of the present invention is a multi-dose type, it may be of a structure that can be detachably fitted to the container body and / or the spout, and the BHT-containing product of the present invention. In the case of a unit dose type, it may be a structure that is detachably fitted from the container body and / or the spout. As a suitable example of the structure detachably fitted to the container main body and / or the spout, there is a lid portion that is detachably attached to the container main body and / or the extraction portion by screw fitting. When the lid and the container main body and / or the extraction portion are detachably attached by screw fitting, the lid is provided with a screw portion that is screwed with the screw portion of the container main body and / or the extraction portion. Just do it.

本発明のＢＨＴ含有製品において、容器内の気相（気体空間）に揮散したジブチルヒドロキシトルエンが容器の内壁に吸着するのを有効に抑制させるためには、前記容器は、容器本体に収容された製剤が前記注出部と接触しない状態で静置可能な形状、具体的には、前記注出部が上を向いた状態で正立して静置できる形状であることが望ましい。また、本発明のＢＨＴ含有製品は、前記容器自体が、前記注出部が上を向いた状態で正立して静置できる形状でなくても、前記注出部が上を向いた状態で流通、保管される場合には、容器内の気相に揮散したジブチルヒドロキシトルエンが容器の内壁に吸着するのを有効に抑制させることができる。よって、本発明のＢＨＴ含有製品の他の好適な一例として、流通、保管段階で、前記注出部が上を向いた状態で保持されるものが挙げられる。   In the BHT-containing product of the present invention, in order to effectively suppress the adsorption of dibutylhydroxytoluene volatilized in the gas phase (gas space) in the container to the inner wall of the container, the container was accommodated in the container body. It is desirable that the drug product has a shape that can be left standing in a state where it is not in contact with the dispensing part, specifically a shape that can stand upright while the dispensing part is facing upward. In addition, the BHT-containing product of the present invention is such that the container itself is in a state in which the pouring part faces upward even if the container itself is not shaped to stand upright with the pouring part facing upward. In the case of distribution and storage, the adsorption of dibutylhydroxytoluene volatilized in the gas phase in the container to the inner wall of the container can be effectively suppressed. Therefore, as another preferred example of the BHT-containing product of the present invention, there is one in which the extraction part is held in an upward state at the distribution and storage stages.

前記容器の形状は、収容するＢＨＴ含有製剤の用途に応じて適宜設定される。具体的には、点眼容器、洗眼容器、点鼻容器等が挙げられる。   The shape of the said container is suitably set according to the use of the BHT containing formulation to accommodate. Specifically, an eye drop container, an eye wash container, an nasal drop container, etc. are mentioned.

本発明で使用される容器の具体的態様の例を図１〜６に示す。   Examples of specific embodiments of the container used in the present invention are shown in FIGS.

図１は、点眼容器の一態様の断面図であり、図２は、図１に示す点眼容器の部分拡大断面図である。図１に示す点眼容器では、容器本体１の開口部の内腔に、前記製剤を液滴状で注出可能な注出部２が挿入されており、更に蓋部３が、容器本体１にネジ嵌合により着脱可能に取り付けられ、注出部２の注出口がふさがれている。当該点眼容器では、容器本体１に収容された製剤は、注出部２の内部空間４を介して注出口から容器外に注出される。図１に示す点眼容器は、ユニットドーズ型の製剤の収容に使用してもよいが、マルチドーズ型の製剤の収容に好適に使用される。   1 is a cross-sectional view of an embodiment of an eye drop container, and FIG. 2 is a partially enlarged cross-sectional view of the eye drop container shown in FIG. In the ophthalmic container shown in FIG. 1, a dispensing part 2 capable of dispensing the preparation in the form of droplets is inserted into the lumen of the opening of the container body 1, and a lid 3 is further attached to the container body 1. It is detachably attached by screw fitting, and the spout of the spout part 2 is blocked. In the eye drop container, the preparation contained in the container body 1 is poured out of the container from the spout through the internal space 4 of the pouring part 2. The eye drop container shown in FIG. 1 may be used for accommodating a unit dose-type preparation, but is preferably used for accommodating a multi-dose type preparation.

図３は、点眼容器の一態様の断面図である。図３に示す点眼容器では、容器本体１と注出部２が、接着や機械的接合によらず、同一素材で一体となって形成されており、注出部２の内部空間４を介して注出口から容器外に前記製剤を液滴状で注出可能になっている。図３では、蓋部を省略しており、便宜上、仮想線（点線）を挿入している。図３に示す点眼容器では、仮想線よりも下部の容器部材が容器本体１に該当し、仮想線よりも上部の容器部材が注出部２に該当する。図３に示す点眼容器は、ユニットドーズ型の製剤の収容に使用してもよいが、マルチドーズ型の製剤の収容に好適に使用される。   FIG. 3 is a cross-sectional view of one embodiment of an eye drop container. In the eye drop container shown in FIG. 3, the container main body 1 and the extraction portion 2 are integrally formed of the same material regardless of adhesion or mechanical joining, and the internal space 4 of the extraction portion 2 is interposed. The preparation can be poured out of the container from the spout. In FIG. 3, the lid is omitted and a virtual line (dotted line) is inserted for convenience. In the eye drop container shown in FIG. 3, the container member below the virtual line corresponds to the container body 1, and the container member above the virtual line corresponds to the extraction part 2. The eye drop container shown in FIG. 3 may be used for accommodating a unit dose type preparation, but is preferably used for accommodating a multi-dose type preparation.

図４は、点眼容器の一態様の断面図であり、図５は、図４に示す点眼容器の部分拡大断面図である。図４に示す点眼剤では、容器本体１、注出部２、及び蓋部３が一体成型されている。注出部２と蓋部３は連結した状態になっているが、用時にこれらを切り離すことにより、容器本体１に収容された前記製剤は、注出部２の内部空間４を介して注出口から容器外に注出可能になる。図４及び５には、便宜上、仮想線（点線）を挿入している。図４及び５において、２つの仮想線の間の容器部材が注出部２に該当し、２つの仮想線の間の空間が注出部２の内部空間４に該当する。図４に示す点眼容器は、ユニットドーズ型のＢＨＴ含有製剤の収容に好適に使用される。   4 is a cross-sectional view of one embodiment of the eye drop container, and FIG. 5 is a partially enlarged cross-sectional view of the eye drop container shown in FIG. In the eye drop shown in FIG. 4, the container main body 1, the extraction part 2, and the cover part 3 are integrally molded. The dispensing part 2 and the lid part 3 are connected to each other, but the preparation contained in the container body 1 is separated through the internal space 4 of the dispensing part 2 by separating them during use. Can be poured out of the container. 4 and 5, a virtual line (dotted line) is inserted for convenience. 4 and 5, the container member between two virtual lines corresponds to the extraction part 2, and the space between the two virtual lines corresponds to the internal space 4 of the extraction part 2. The eye drop container shown in FIG. 4 is suitably used for housing a unit dose type BHT-containing preparation.

図６は、洗眼容器の断面図である。図６に示す洗眼容器では、容器本体１と注出部２の一部が一体成形されている。当該洗眼容器では、容器本体１に収容された前記製剤は、注出部２の内部空間４を介して注出口から容器外に注出される。図６には、便宜上、仮想線（点線）を挿入している。   FIG. 6 is a cross-sectional view of the eyewash container. In the eyewash container shown in FIG. 6, a part of the container body 1 and the extraction part 2 are integrally formed. In the said eyewash container, the said formulation accommodated in the container main body 1 is poured out of a container from a spout through the internal space 4 of the extraction | pouring part 2. FIG. In FIG. 6, a virtual line (dotted line) is inserted for convenience.

図１〜６には、点眼容器及び洗眼容器の具体的態様を挙げたが、本発明では、これらの構造や形状に限定されるものではなく、また、点眼容器及び洗眼容器以外の容器でも所定の特徴を備える限り使用できる。   Although specific embodiments of the eye drop container and the eye wash container are shown in FIGS. 1 to 6, the present invention is not limited to these structures and shapes, and predetermined containers may be used other than the eye drop container and the eye wash container. It can be used as long as it has the features of

＜容器の構成素材＞
前記容器は、前記注出部の内部空間の壁面、及び前記蓋部において前記注出口と対向する壁面の少なくとも一方が、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリスチレン（ＰＳ）、アクリロニトリルブタジエンスチレン（ＡＢＳ）、ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）、及びエチレンビニルアルコール共重合体（ＥＶＯＨ）よりなる群から選択される少なくとも１種のポリマーを含む樹脂によって構成される。ここで、「蓋部において前記注出口と対向する壁面」とは、蓋部を容器本体及び／又は注出部に取りつけた際に注出口を覆う蓋部の内壁部分に該当する。具体的には、図２、５、及び６を例に挙げると、符号５で示した面部分が「注出部の内部空間の壁面」に該当し、符号６で示した面部分が「蓋部において前記注出口と対向する壁面」に相当する。 <Container material of container>
In the container, at least one of a wall surface of the internal space of the extraction portion and a wall surface facing the outlet in the lid portion is polybutylene terephthalate (PBT), polyethylene terephthalate (PET), polystyrene (PS), acrylonitrile. It is comprised by resin containing the at least 1 sort (s) of polymer selected from the group which consists of a butadiene styrene (ABS), a polycarbonate (PC), a polymethyl methacrylate (PMMA), and an ethylene vinyl alcohol copolymer (EVOH). Here, the “wall surface facing the spout in the lid” corresponds to the inner wall portion of the lid that covers the spout when the lid is attached to the container body and / or the spout. Specifically, taking FIGS. 2, 5, and 6 as an example, the surface portion indicated by reference numeral 5 corresponds to the “wall surface of the internal space of the extraction portion”, and the surface portion indicated by reference numeral 6 is “the lid”. It corresponds to “a wall surface facing the spout” in the section.

このようなポリマーを含む樹脂によって、注出部の内部空間の壁面及び／又は蓋部において注出部の注出口と対向する壁面を構成することにより、ジブチルヒドロキシトルエンの当該注出部及び／又は蓋部への吸着、蓄積を効果的に抑制し、製剤中のジブチルヒドロキシトルエン含量を安定に保持させることが可能になる。これらのポリマーの中でも、成形容易性等の観点から好ましくはＰＢＴ、ＰＥＴ、ＰＳ、ＡＢＳ、ＥＶＯＨが挙げられ、更に好ましくはＰＢＴ、ＰＥＴが挙げられる。   By forming the wall surface facing the spout of the pouring part in the wall surface and / or the lid of the pouring part with the resin containing such a polymer, the pouring part of dibutylhydroxytoluene and / or Adsorption and accumulation on the lid can be effectively suppressed, and the dibutylhydroxytoluene content in the preparation can be stably maintained. Among these polymers, PBT, PET, PS, ABS, and EVOH are preferable from the viewpoint of ease of molding and the like, and PBT and PET are more preferable.

前記ポリマーの内、ポリスチレンについては、汎用ポリスチレン（ＧＰＰＳ）及び耐衝撃ポリスチレン（ＨＩＰＳ）のいずれであってもよい。   Among the polymers, polystyrene may be either general-purpose polystyrene (GPPS) or impact-resistant polystyrene (HIPS).

前記注出部の内部空間の壁面及び／又は前記蓋部において注出部の注出口と対向する壁面を構成する樹脂は、前記ポリマーの少なくとも１種からなるものであってもよく、また前記ポリマーの少なくとも１種と、前記ポリマー以外のポリマーとのブレンドポリマーからなるものであってもよい。前記注出部の壁面及び／又は蓋部において注出部の注出口と対向する壁面を構成する樹脂として、前記ポリマーの少なくとも１種と、前記ポリマー以外のポリマーとのブレンドポリマーを使用する場合、本発明の効果を奏することを限度として、これらの混合比については特に制限されないが、当該ブレンドポリマーの総量当たり、前記ポリマーが５０ｗ/ｗ％以上、好ましくは７０ｗ/ｗ％以上、更に好ましくは９０ｗ/ｗ％以上を占めていることが望ましい。   The resin constituting the wall surface of the inner space of the pouring part and / or the wall surface facing the pouring port of the pouring part in the lid part may be composed of at least one of the polymers. It may be composed of a blend polymer of at least one of the above and a polymer other than the polymer. When using a blend polymer of at least one of the polymers and a polymer other than the polymer as a resin constituting the wall facing the outlet of the outlet in the wall and / or lid of the outlet, The mixing ratio is not particularly limited as long as the effects of the present invention are achieved, but the total amount of the blended polymer is 50 w / w% or more, preferably 70 w / w% or more, more preferably 90 w. It is desirable to occupy more than / w%.

前記容器において、注出部の内部空間の壁面と、蓋部において注出部の注出口と対向する壁面のいずれか少なくとも一方が、前述する樹脂を含んでいればよい。例えば、製剤が液滴状で注出される注出部（例えば、製剤が液滴状で滴下されるように構成されているノズル）を採用する場合には、ジブチルヒドロキシトルエンの含量低下を効果的に抑制するという観点から、少なくとも、注出部の内部空間の壁面が前述する樹脂から構成されていることが好ましく、注出部の内部空間の壁面と、蓋部において注出部の注出口と対向する壁面の双方が前述する樹脂から構成されることが更に好ましい。また、例えば、製剤が非液滴状で流出される注出部を採用する場合には、ジブチルヒドロキシトルエンの含量低下を効果的に抑制するという観点から、少なくとも、蓋部において注出部の注出口と対向する壁面が前述する樹脂から構成されていることが好ましく、注出部の内部空間の壁面と蓋部において注出部の注出口と対向する壁面の双方が前述する樹脂から構成されることが更に好ましい。   In the container, at least one of the wall surface of the internal space of the pouring portion and the wall surface facing the pouring port of the pouring portion in the lid portion only needs to contain the resin described above. For example, when adopting a pouring part (for example, a nozzle configured to drop the preparation in the form of droplets) where the preparation is poured out in the form of droplets, it is effective to reduce the content of dibutylhydroxytoluene. It is preferable that at least the wall surface of the internal space of the extraction portion is made of the resin described above, and the wall surface of the internal space of the extraction portion and the outlet of the extraction portion in the lid portion More preferably, both opposing wall surfaces are composed of the resin described above. In addition, for example, in the case of adopting a pouring part through which the preparation flows out in a non-droplet form, at least the pouring of the pouring part at the lid is effective from the viewpoint of effectively suppressing a decrease in the content of dibutylhydroxytoluene. It is preferable that the wall surface facing the outlet is made of the above-described resin, and both the wall surface of the inner space of the pouring portion and the wall surface facing the pouring port of the pouring portion in the lid portion are made of the resin described above. More preferably.

注出部の内部空間の壁面及び／又は蓋部において注出部の注出口と対向する壁面が、前述する樹脂によって構成されている限り、これらの壁面以外の部位の構成素材については特に制限されない。例えば、これらの壁面以外の部位は、前記ポリマーを含む樹脂で構成されていてもよく、また前記ポリマーを含む樹脂以外の素材で構成されていてもよい。これらの壁面以外の部位が前記ポリマーを含む樹脂で構成されている場合、注出部及び／又は蓋部の各断面層構造は前記ポリマーを含む樹脂から形成された単層構造になり、これらの壁面以外の部位が前記ポリマー以外の素材で構成されている場合、注出部及び／又は蓋部の各断面層構造は前記ポリマーからなる壁面構成層と他の素材からなる基材層の積層構造になる。   As long as the wall surface of the internal space of the pouring part and / or the wall surface facing the pouring port of the pouring part in the lid part is made of the above-described resin, the constituent materials of the parts other than these wall surfaces are not particularly limited. . For example, parts other than these wall surfaces may be comprised with resin containing the said polymer, and may be comprised with raw materials other than the resin containing the said polymer. When the parts other than these wall surfaces are composed of the resin containing the polymer, each cross-sectional layer structure of the extraction part and / or the cover part is a single layer structure formed from the resin containing the polymer, When the portion other than the wall is made of a material other than the polymer, each cross-sectional layer structure of the pouring part and / or the lid is a laminated structure of a wall surface constituting layer made of the polymer and a base material layer made of another material. become.

前記容器が、容器本体と注出部と一体成型されている場合には、容器本体は、注出部と同じ樹脂により構成される。   When the said container is integrally molded with the container main body and the extraction | pouring part, the container main body is comprised with the same resin as the extraction | pouring part.

また、前記容器が、前記容器本体の開口部の内腔に前記注出部を挿入して取り付けている場合には、容器本体は、ガラス製又はプラスチック製のいずれであってもよい。また、かかる態様の容器において、容器本体をプラスチック製にする場合には、注出部とは異なる樹脂から構成されるものであってもよいが、製剤中のジブチルヒドロキシトルエンの含量低下をより一層効果的に抑制するという観点から、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリスチレン、アクリロニトリルブタジエンスチレン、ポリカーボネート、ポリメタクリル酸メチル、及びエチレンビニルアルコール共重合体よりなる群から選択される少なくとも１種のポリマーを含む樹脂から構成されていることが望ましい。これらのポリマーを含む樹脂について、具体的態様、好適なもの等については、前記注出部を構成する樹脂の場合と同様である。   In addition, when the container is attached by inserting the extraction portion into the inner cavity of the opening of the container main body, the container main body may be made of glass or plastic. Further, in such a container, when the container body is made of plastic, it may be made of a resin different from the pouring part, but the content of dibutylhydroxytoluene in the preparation is further reduced. In view of effective suppression, it contains at least one polymer selected from the group consisting of polybutylene terephthalate, polyethylene terephthalate, polystyrene, acrylonitrile butadiene styrene, polycarbonate, polymethyl methacrylate, and ethylene vinyl alcohol copolymer. It is desirable that it is made of resin. About resin containing these polymers, about a specific aspect, a suitable thing, etc., it is the same as that of the case of resin which comprises the said extraction part.

２．ジブチルヒドロキシトルエンの安定化方法
本発明のジブチルヒドロキシトルエンの安定化方法は、ジブチルヒドロキシトルエンを含有する製剤を、容器の内壁を構成する領域の少なくとも一部分が特定の樹脂で構成された容器に収容することを特徴とするものである。 2. Method for stabilizing dibutylhydroxytoluene In the method for stabilizing dibutylhydroxytoluene of the present invention, a preparation containing dibutylhydroxytoluene is accommodated in a container in which at least a part of the region constituting the inner wall of the container is made of a specific resin. It is characterized by this.

本発明の安定化方法において使用される「ジブチルヒドロキシトルエンを含有する製剤」については、前記ＢＨＴ含有製品において使用される製剤と同様である。   The “preparation containing dibutylhydroxytoluene” used in the stabilization method of the present invention is the same as the preparation used in the BHT-containing product.

また、本発明の安定化方法で使用される容器は、容器の内壁を構成する領域の少なくとも一部分が、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリスチレン、アクリロニトリルブタジエンスチレン、ポリカーボネート、ポリメタクリル酸メチル、及びエチレンビニルアルコール共重合体よりなる群から選択される少なくとも１種のポリマーを含む樹脂によって構成されている容器である。容器の内壁を構成する領域とは、製剤を収容する容器の内部空間を形成する壁面領域であり、具体的には、容器本体の内壁面、注出部の内壁面、及び蓋部の内壁面によって形成される。即ち、本発明の安定化方法で使用される容器は、容器本体の内壁面、注出部の内壁面、及び蓋部の内壁面の中の少なくとも一部分が、前記ポリマーを含む樹脂で構成されていればよい。注出部の内壁面とは、注出部の内部空間の壁面部分である。また、蓋部の内壁面とは、前記注出部の注出口と対向する蓋部の壁面領域である。容器本体、注出部、及び蓋部の構造上の構成については、前記「１．ＢＨＴ含有製品」の「容器」の欄に記載の通りである。   Further, in the container used in the stabilization method of the present invention, at least a part of the region constituting the inner wall of the container is made of polybutylene terephthalate, polyethylene terephthalate, polystyrene, acrylonitrile butadiene styrene, polycarbonate, polymethyl methacrylate, and ethylene vinyl. It is a container constituted by a resin containing at least one polymer selected from the group consisting of alcohol copolymers. The region constituting the inner wall of the container is a wall surface region that forms the inner space of the container that accommodates the preparation. Specifically, the inner wall surface of the container body, the inner wall surface of the dispensing portion, and the inner wall surface of the lid portion Formed by. That is, in the container used in the stabilization method of the present invention, at least a part of the inner wall surface of the container body, the inner wall surface of the pouring part, and the inner wall surface of the lid part is made of the resin containing the polymer. Just do it. The inner wall surface of the extraction part is a wall surface part of the internal space of the extraction part. Further, the inner wall surface of the lid portion is a wall surface region of the lid portion facing the spout port of the extraction portion. The structural structure of the container main body, the extraction part, and the lid part is as described in the “Container” column of “1. BHT-containing product”.

本発明の安定化方法で使用される容器は、その内壁を構成する領域の少なくとも一部分が前記ポリマーを含む樹脂で構成されていればよいが、容器内の気相（気体空間）に揮散したジブチルヒドロキシトルエンが容器の内壁に吸着するのを有効に抑制させるために、前記ポリマーを含む樹脂で構成されている部位は、前記注出部が上を向くように前記容器を正立させた際に、収容された前記製剤と接触しない領域（以下、非接触領域と表記することもある）であることが好ましい。容器の非接触領域としては、具体的には、製造時に前記製剤を充填した際に非接触領域となる容器本体の内壁部分（例えば、容器本体の開口部周辺）、前記注出部の内壁面、及び蓋部の内壁面が挙げられる。   The container used in the stabilization method of the present invention is only required that at least a part of the region constituting the inner wall is made of the resin containing the polymer, but dibutyl vaporized in the gas phase (gas space) in the container. In order to effectively suppress the adsorption of hydroxytoluene on the inner wall of the container, the portion made of the resin containing the polymer is when the container is erected so that the pouring portion faces upward. A region that does not come into contact with the contained preparation (hereinafter sometimes referred to as a non-contact region) is preferable. Specifically, as the non-contact region of the container, the inner wall portion of the container main body (for example, around the opening of the container main body) that becomes the non-contact region when the preparation is filled at the time of manufacture, the inner wall surface of the dispensing portion And the inner wall surface of the lid.

本発明の安定化方法で使用される容器は、容器の内壁を構成する領域の少なくとも一部分が前記ポリマーを含む樹脂で構成されていればよいが、好ましくは前記ＢＨＴ含有製品において用いられる容器が挙げられる。   The container used in the stabilization method of the present invention may be a container used in the BHT-containing product, although at least a part of the region constituting the inner wall of the container may be composed of a resin containing the polymer. It is done.

本発明の安定化方法は、ジブチルヒドロキシトルエンの含量低下を効果的に抑制して、ジブチルヒドロキシトルエンの保存安定性を向上させることができるので、ジブチルヒドロキシトルエンを含有する製剤の保存方法として実施することもできる。   Since the stabilization method of the present invention can effectively suppress a decrease in the content of dibutylhydroxytoluene and improve the storage stability of dibutylhydroxytoluene, it is implemented as a storage method for a preparation containing dibutylhydroxytoluene. You can also

以下に、実施例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。   EXAMPLES The present invention will be specifically described below with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.

試験例１：各種脂溶性抗酸化剤の吸着性（接液状態）の評価
表１に示す液状製剤を調製し、当該液状製剤と接液した状態でのポリエチレン又はポリブチレンテレフタレートに対する脂溶性抗酸化剤（ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、酢酸ｄ−α−トコフェロール）の吸着性について評価を行った。具体的には、６ｍＬの液状製剤を収容したガラス製アンプル容器に、ポリエチレン製ノズル（低密度ポリエチレン樹脂製の点眼容器用のノズル；商品名「ノバテック（登録商標）LD LJ808」、日本ポリエチレン株式会社製）又はポリブチレンテレフタレート製ノズル（点眼容器用のノズル；商品名「ノバデュラン（登録商標） 5010R5X」、三菱エンジニアリングプラスチック株式会社製）１個を入れて、ガラス製アンプル容器の開口部を熔封することにより密封した。液状製剤中にノズルが浸漬した状態で５０℃の温度条件にて２週間静置した。次いで、密封したガラス製アンプル容器を開封し、液状製剤中の脂溶性抗酸化剤含量をＨＰＬＣにて測定することにより、保存後の脂溶性抗酸化剤の残存率（％）を算出した。また、比較のために、ノズルを入れずに上記と同様の方法で試験を行った。 Test Example 1: Evaluation of adsorptivity (liquid contact state) of various fat-soluble antioxidants Liquid preparations shown in Table 1 were prepared, and fat-soluble antioxidants against polyethylene or polybutylene terephthalate in contact with the liquid preparations. The adsorptivity of the agents (dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, acetic acid d-α-tocopherol) was evaluated. Specifically, in a glass ampoule container containing 6 mL of liquid formulation, a polyethylene nozzle (nozzle for low-density polyethylene resin eye drops container; trade name “Novatec (registered trademark) LD LJ808”, Nippon Polyethylene Co., Ltd. ) Or a polybutylene terephthalate nozzle (nozzle for eye drops; trade name “Novaduran (registered trademark) 5010R5X”, manufactured by Mitsubishi Engineering Plastics) and seal the opening of the glass ampoule container Sealed. With the nozzle immersed in the liquid preparation, it was allowed to stand at 50 ° C. for 2 weeks. Subsequently, the sealed glass ampule container was opened, and the fat-soluble antioxidant content in the liquid preparation was measured by HPLC to calculate the residual ratio (%) of the fat-soluble antioxidant after storage. For comparison, a test was performed in the same manner as described above without inserting a nozzle.

結果を表１に示す。参考例1-1〜1-3及び2-1〜2-3の結果から明らかなように、ブチルヒドロキシアニソール及び酢酸ｄ−α−トコフェロールは、ポリエチレン製又はポリブチレンテレフタレート製のいずれのノズルを浸漬した場合でも、製剤中の含量に変化は殆どなく、安定に維持されていた。一方、比較例１の結果から明らかなように、ジブチルヒドロキシトルエンは、ポリエチレン製のノズルを浸漬した場合には、製剤中の含量が著しく減少していた。即ち、ジブチルヒドロキシトルエンには、ポリエチレン製のノズルに吸着するという特有の性質があることが明らかとなった。また、点眼容器に従来使用されているノズルの構成樹脂の殆どがポリエチレンであるため、従来汎用されている点眼容器では、ジブチルヒドロキシトルエンの含量低下が不可避になることが分かった。   The results are shown in Table 1. As is clear from the results of Reference Examples 1-1 to 1-3 and 2-1 to 2-3, butylhydroxyanisole and d-α-tocopherol acetate were immersed in a nozzle made of polyethylene or polybutylene terephthalate. Even in this case, there was almost no change in the content in the preparation, and it was maintained stably. On the other hand, as is clear from the results of Comparative Example 1, the content of dibutylhydroxytoluene in the preparation was significantly reduced when a polyethylene nozzle was immersed. That is, it has been clarified that dibutylhydroxytoluene has a unique property of being adsorbed on a polyethylene nozzle. Further, since most of the constituent resins of the nozzles conventionally used in eye drops are polyethylene, it has been found that the drop in the content of dibutylhydroxytoluene is unavoidable in the eye drops used conventionally.

これに対して、実施例１の結果から明らかなように、ジブチルヒドロキシトルエンは、ポリブチレンテレフタレート製のノズルを浸漬した場合（実施例１）には、製剤中の含量が殆ど低下することなく安定に維持されていた。   On the other hand, as is clear from the results of Example 1, dibutylhydroxytoluene is stable with almost no decrease in the content in the preparation when a polybutylene terephthalate nozzle is immersed (Example 1). Was maintained.

試験例２：ジブチルヒドロキシトルエンの吸着性（非接液状態）の評価
表２に示す液状製剤を調製し、当該液状製剤と接液していない状態でのノズルに対するジブチルヒドロキシトルエンの吸着性について評価を行った。具体的には、ポリエチレンテレフタレート製の点眼容器本体（容量９ｍＬ；充填可能最大量１１ｍＬ）の開口部に、ポリエチレン製又はポリブチレンテレフタレート製のノズルを取り付け、その容器内部に液状製剤１０ｍＬを充填した後に、ポリプロピレン製のキャップをした状態（ノズルと液状製剤は非接触の状態）で５０℃の温度条件にて２週間静置した。次いで、点眼容器内の液状製剤中のジブチルヒドロキシトルエン含量をＨＰＬＣにより測定し、保存後のジブチルヒドロキシトルエンの残存率（％）を算出した。 Test Example 2: Evaluation of adsorbability (non-wetted state) of dibutylhydroxytoluene The liquid preparation shown in Table 2 was prepared, and the adsorbability of dibutylhydroxytoluene to the nozzle in a state not in contact with the liquid preparation was evaluated. Went. Specifically, after attaching a polyethylene or polybutylene terephthalate nozzle to the opening of a polyethylene terephthalate ophthalmic container body (capacity 9 mL; maximum fillable volume 11 mL) and filling the container with 10 mL of liquid preparation The sample was allowed to stand for 2 weeks at a temperature of 50 ° C. with a polypropylene cap (nozzle and liquid preparation in a non-contact state). Next, the dibutylhydroxytoluene content in the liquid preparation in the eye drop container was measured by HPLC, and the residual ratio (%) of dibutylhydroxytoluene after storage was calculated.

結果を表２に示す。この結果から、ポリエチレン製のノズルを取り付けた点眼容器では、ノズルが液状製剤と接触しない状態であっても、液状製剤中のジブチルヒドロキシトルエン含量の顕著な低下を引き起こすことが確認された（比較例３）。即ち、液状製剤中のジブチルヒドロキシトルエンは、容器中で揮散し、ポリエチレン製のノズルに吸着、蓄積することが示唆された。これに対して、ポリブチレンテレフタレート製のノズルを取り付けた点眼容器では、ジブチルヒドロキシトルエン含量が殆ど低下しておらず、液状製剤中のジブチルヒドロキシトルエンを安定に保持できることが確認された（実施例２）。   The results are shown in Table 2. From this result, it was confirmed that an eye drop container equipped with a polyethylene nozzle causes a significant decrease in the dibutylhydroxytoluene content in the liquid formulation even when the nozzle is not in contact with the liquid formulation (Comparative Example). 3). That is, it was suggested that dibutylhydroxytoluene in the liquid preparation volatilizes in the container and is adsorbed and accumulated in a polyethylene nozzle. On the other hand, in the ophthalmic container equipped with a nozzle made of polybutylene terephthalate, the dibutylhydroxytoluene content was hardly reduced, and it was confirmed that dibutylhydroxytoluene in the liquid preparation can be stably retained (Example 2). ).

試験例３：界面活性剤がジブチルヒドロキシトルエンの吸着性（非接液状態）に及ぼす影
響の評価
表３に示す液状製剤を調製し、上記試験例２と同様の方法で、当該液状製剤と接液していない状態でのノズルに対するジブチルヒドロキシトルエンの吸着性について評価を行った。 Test Example 3: Effect of surfactant on adsorptivity (non-wetted state) of dibutylhydroxytoluene
The liquid preparations shown in Table 3 were prepared, and the adsorptivity of dibutylhydroxytoluene to the nozzle in a state not in contact with the liquid preparation was evaluated in the same manner as in Test Example 2.

結果を表３に示す。この結果から、ポリブチレンテレフタレート製のノズルを取り付けた点眼容器を使用する場合において、ポリソルベート８０を含む液状製剤（実施例４及び実施例５）では、ポリソルベート８０を含まない液状製剤（実施例３）に比して、液状製剤中のジブチルヒドロキシトルエン含量の低下抑制効果が顕著になることが明らかとなった。   The results are shown in Table 3. From this result, in the case of using an eye drop container equipped with a nozzle made of polybutylene terephthalate, in the liquid preparation containing polysorbate 80 (Example 4 and Example 5), the liquid preparation not containing polysorbate 80 (Example 3) It became clear that the effect of suppressing the decrease in the content of dibutylhydroxytoluene in the liquid preparation was significant.

試験例４：ジブチルヒドロキシトルエンと界面活性剤の含有量がジブチルヒドロキシトル
エンの吸着性（非接液状態）に及ぼす影響の評価
表４〜６に示す液状製剤を調製し、上記試験例２と同様の方法で、当該液状製剤と接液していない状態でのノズルに対するジブチルヒドロキシトルエンの吸着性について評価を行った。 Test Example 4: Dibutylhydroxytoluene and surfactant content is dibutylhydroxytoluene
Evaluation of the effect on the adsorptivity (non-wetted state) of ene The liquid preparations shown in Tables 4 to 6 were prepared, and the nozzle in a state not in contact with the liquid preparation by the same method as in Test Example 2 above. Evaluation was made on the adsorptivity of dibutylhydroxytoluene with respect to water.

結果を表４〜６に示す。この結果から、ポリブチレンテレフタレート製のノズルを取り付けた点眼容器を使用する場合において、０．１〜０．００００１ｗ/ｖ％のジブチルヒドロキシトルエンと、０．１〜１ｗ/ｖ％のポリソルベート８０を含む液状製剤（実施例６〜１９）では、液状製剤中のジブチルヒドロキシトルエン含量の低下抑制効果が顕著になることが明らかとなった。   The results are shown in Tables 4-6. From this result, in the case of using an ophthalmic container equipped with a nozzle made of polybutylene terephthalate, 0.1-0.00001 w / v% dibutylhydroxytoluene and 0.1-1 w / v% polysorbate 80 are included. In the liquid preparations (Examples 6 to 19), it was revealed that the effect of suppressing the decrease in the dibutylhydroxytoluene content in the liquid preparation was significant.

試験例５：ジブチルヒドロキシトルエンの吸着性（非接液状態）に液状製剤の液量が及ぼ
す影響の評価
実施例２で使用した液状製剤を用い、点眼容器に収容する液量を２、５、及び１０ｍＬに変更し、更に保存時の温度条件を２５℃に変更したこと以外は、上記試験例２と同様の方法で、当該液状製剤と接液していない状態でのノズルに対するジブチルヒドロキシトルエンの吸着性について評価を行った。 Test Example 5: The amount of liquid preparation affects the adsorptivity (non-wetted state) of dibutylhydroxytoluene
The liquid formulation used in Example 2 was used, except that the amount of liquid contained in the eye drop container was changed to 2, 5, and 10 mL, and the temperature condition during storage was changed to 25 ° C. In the same manner as in Test Example 2, the adsorptivity of dibutylhydroxytoluene to the nozzle in a state where it was not in contact with the liquid preparation was evaluated.

結果を表７に示す。この結果から、容器内に収容されている液状製剤の量が少ない程、即ち、容器本体における気相（気体部分）占める割合が高い程、ポリエチレン製ノズルに対するジブチルヒドロキシトルエンの吸着が顕著になることが明らかとなった。つまり、この結果から、繰返して使用されるマルチドーズ型の製剤では、使用により製剤量が減少するにつれて、ジブチルヒドロキシトルエン含量の低下が著しくなることが示唆された。   The results are shown in Table 7. From this result, the smaller the amount of the liquid preparation contained in the container, that is, the higher the proportion of the gas phase (gas portion) in the container body, the more remarkable the adsorption of dibutylhydroxytoluene to the polyethylene nozzle. Became clear. That is, from this result, it was suggested that in the multi-dose-type preparation that is used repeatedly, the dibutylhydroxytoluene content decreases remarkably as the amount of the preparation decreases with use.

これに対して、ポリブチレンテレフタレート製ノズルを使用した場合では、容器内に収容されている液状製剤の量に拘わらず、ジブチルヒドロキシトルエン含量の低下を有効に抑制できることが確認された。   On the other hand, when a polybutylene terephthalate nozzle was used, it was confirmed that the decrease in the dibutylhydroxytoluene content can be effectively suppressed regardless of the amount of liquid preparation contained in the container.

試験例６：ジブチルヒドロキシトルエンの吸着性（非接液状態）にノズルを構成する樹脂
が及ぼす影響の評価
実施例２で使用した液状製剤を用い、当該液状製剤と接液していない状態での各種樹脂に対するジブチルヒドロキシトルエンの吸着性について評価を行った。具体的には、６ｍＬの液状製剤を収容したガラス製アンプル容器の上方に、表８に示す樹脂フィルム（８ｍｍ×２５ｍｍ；厚さ０．５ｍｍ）１枚を接液しないように入れて、ガラス製アンプル容器の開口部を熔封することにより密封した。そして、図７に示すように液状製剤中に樹脂フィルムが接液しない状態にして、５０℃の温度条件にて２週間静置した。次いで、密封したガラス製アンプル容器を開封し、液状製剤中のジブチルヒドロキシトルエン含量をＨＰＬＣにより測定し、保存後のジブチルヒドロキシトルエンの残存率（％）を算出した。 Test Example 6: Resin that configures the nozzle to adsorb on dibutylhydroxytoluene (non-wetted state)
Evaluation of the effect of the liquid Using the liquid preparation used in Example 2, the adsorptivity of dibutylhydroxytoluene to various resins in a state not in contact with the liquid preparation was evaluated. Specifically, one glass resin film (8 mm × 25 mm; thickness 0.5 mm) shown in Table 8 is placed above a glass ampoule container containing 6 mL of a liquid preparation so as not to come into contact with the glass ampule container. The ampule container was sealed by sealing the opening. Then, as shown in FIG. 7, the resin film was not in contact with the liquid preparation, and was allowed to stand at 50 ° C. for 2 weeks. Subsequently, the sealed glass ampoule container was opened, the dibutylhydroxytoluene content in the liquid preparation was measured by HPLC, and the residual ratio (%) of dibutylhydroxytoluene after storage was calculated.

結果を表８に示す。この結果から、ポリ塩化ビニル、直鎖状低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、低密度ポリエチレン、ポリアセタール、熱可塑性エラストマー、及びポリプロピレンは、ジブチルヒドロキシトルエンを吸着する作用が強く、液状製剤中のジブチルヒドロキシトルエン含量を低下させることが確認された。これに対して、ポリエチレンテレフタレート、ポリカーボネート、ポリメタクリル酸メチル、ポリブチレンテレフタレート、エチレンビニルアルコール共重合体、アクリロニトリルブタジエンスチレン、耐衝撃ポリスチレン、及び汎用ポリスチレンは、ジブチルヒドロキシトルエンの吸着を抑制でき、液状製剤中のジブチルヒドロキシトルエン含量を安定に保持できることが確認された。   The results are shown in Table 8. From this result, polyvinyl chloride, linear low-density polyethylene, high-density polyethylene, low-density polyethylene, polyacetal, thermoplastic elastomer, and polypropylene have a strong action of adsorbing dibutylhydroxytoluene, and dibutylhydroxytoluene in liquid preparations. It was confirmed to reduce the content. On the other hand, polyethylene terephthalate, polycarbonate, polymethyl methacrylate, polybutylene terephthalate, ethylene vinyl alcohol copolymer, acrylonitrile butadiene styrene, impact polystyrene, and general-purpose polystyrene can suppress the adsorption of dibutylhydroxytoluene. It was confirmed that the content of dibutylhydroxytoluene in the mixture can be maintained stably.

試験例７：ジブチルヒドロキシトルエンの吸着性（非接液状態）とプラノプロフェンの光
安定性の評価
表９に示す液状製剤を調製し、ジブチルヒドロキシトルエンのポリブチレンテレフタレート製のノズルへの吸着性とプラノプロフェンの光安定性について評価を行った。具体的には、ポリエチレンテレフタレート製の茶色の点眼容器本体（容量１６ｍＬ）に液状製剤を１５ｍL充填した後に、当該点眼容器本体の開口部に、ポリブチレンテレフタレート製のノズルを取り付け、更にポリプロピレン製のキャップをした。斯して調製した容器入り製剤に対して、光安定性試験装置（ＬＴ−１２０Ａ−ＷＣＤ、ナガノサイエンス(株）製）を用い、２５℃、３，０００ｌｘ/ｈｒの照射条件で、総照度６００，０００ｌｘ・ｈｒになるまで光曝露を行い、光曝露前後の液状製剤中のプラノプロフェンの含有量をＨＰＬＣにより測定し（ｎ＝３）、光曝露後のプラノプロフェンの残存率（％）を算出した。 Test Example 7: Dibutylhydroxytoluene adsorptivity (non-wetted state) and pranoprofen light
Evaluation of stability Liquid preparations shown in Table 9 were prepared, and the adsorptivity of dibutylhydroxytoluene to a polybutylene terephthalate nozzle and the light stability of pranoprofen were evaluated. Specifically, after filling 15 mL of a liquid preparation into a brown eye drop container body (capacity 16 mL) made of polyethylene terephthalate, a polybutylene terephthalate nozzle is attached to the opening of the eye drop container body, and a polypropylene cap Did. The total illuminance of 600 for the container-prepared preparation thus prepared was irradiated at 25 ° C. and 3,000 lx / hr using a light stability tester (LT-120A-WCD, manufactured by Nagano Science Co., Ltd.). Light exposure until it reaches 1,000, lx · hr, and the content of pranoprofen in the liquid preparation before and after the light exposure is measured by HPLC (n = 3), and the residual ratio of pranoprofen after light exposure (%) Was calculated.

結果を表９に示す。この結果から、ジブチルヒドロキシトルエンを含む液状製剤を、ポリブチレンテレフタレート製のノズルを備える容器に収容することによって、プラノプロフェンが光曝露によっても安定に保持されることが確認された。特に、ジブチルヒドロキシトルエンの含有量が０．０００１〜０．００５ｗ/ｖ％（特に、０．０００５〜０．００５ｗ/ｖ％）である場合には、共存するプラノプロフェンの光安定性が格段に高まることも、本試験結果から明らかとなった。   The results are shown in Table 9. From this result, it was confirmed that pranoprofen is stably held even by light exposure by accommodating a liquid preparation containing dibutylhydroxytoluene in a container having a nozzle made of polybutylene terephthalate. In particular, when the content of dibutylhydroxytoluene is 0.0001 to 0.005 w / v% (particularly 0.0005 to 0.005 w / v%), the light stability of the coexisting pranoprofen is remarkably high. It was also clarified from the results of this test.

１ 容器本体
２ 注出部
３ 蓋部
４ 抽出部の内部空間
５ 抽出部の内部空間の壁面
６ 蓋部において注出部の注出口と対向する壁面
１０ ガラス製アンプル容器
１１ 樹脂フィルム
１２ 液状製剤 DESCRIPTION OF SYMBOLS 1 Container main body 2 Extraction part 3 Lid part 4 Internal space of extraction part 5 Wall surface 6 of extraction part internal space Wall surface 10 which opposes the outflow part of extraction part in a cover part 10 Glass ampoule container 11 Resin film 12 Liquid preparation

Claims (20)

ジブチルヒドロキシトルエンの安定化方法であって、
容器の内壁を構成する領域の少なくとも一部分が、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリスチレン、アクリロニトリルブタジエンスチレン、ポリカーボネート、ポリメタクリル酸メチル、及びエチレンビニルアルコール共重合体よりなる群から選択される少なくとも１種のポリマーを含む樹脂によって構成されている容器に、
ジブチルヒドロキシトルエンを含有する製剤を収容することを特徴とする、安定化方法。 A method for stabilizing dibutylhydroxytoluene, comprising:
At least one portion of the region constituting the inner wall of the container is at least one selected from the group consisting of polybutylene terephthalate, polyethylene terephthalate, polystyrene, acrylonitrile butadiene styrene, polycarbonate, polymethyl methacrylate, and ethylene vinyl alcohol copolymer. In a container constituted by a resin containing a polymer,
A stabilization method characterized by containing a preparation containing dibutylhydroxytoluene. 前記容器の内壁を構成する領域の少なくとも一部分が、ポリブチレンテレフタレートを含む樹脂によって構成されている、請求項１に記載の安定化方法。   The stabilization method according to claim 1, wherein at least a part of a region constituting the inner wall of the container is made of a resin containing polybutylene terephthalate. 収容された製剤を注出する注出部が上を向く状態で容器を正立させた際に、前記ポリマーを含む樹脂で構成されている領域が、収容された前記製剤と接触しないように形成されている、請求項１に記載の安定化方法。   When the container is set upright with the pouring part for pouring out the contained preparation facing upward, the region composed of the resin containing the polymer is formed so as not to come into contact with the contained preparation. The stabilization method according to claim 1, wherein 前記容器が、ジブチルヒドロキシトルエンを含有する製剤を収容する容器本体と、前記容器本体に収容された製剤を注出する注出口を有する注出部と、前記注出口をふさぐ蓋部とを備え、
前記注出部の内部空間の壁面、及び前記蓋部において前記注出口と対向する壁面の少なくとも一方が、前記ポリマーを含む樹脂で構成されている、請求項１に記載の安定化方法。 The container includes a container main body that contains a preparation containing dibutylhydroxytoluene, a pouring part that has a spout for pouring out the preparation contained in the container main body, and a lid that closes the spout.
2. The stabilization method according to claim 1, wherein at least one of a wall surface of the internal space of the extraction portion and a wall surface facing the injection port in the lid portion is made of a resin containing the polymer. 前記注出部の内部空間の壁面、及び前記蓋部において前記注出口と対向する壁面の双方が、前記ポリマーを含む樹脂で構成されている、請求項４に記載の安定化方法。   5. The stabilization method according to claim 4, wherein both the wall surface of the internal space of the pouring part and the wall surface facing the pouring port in the lid part are made of a resin containing the polymer. 前記注出部が、前記製剤を液滴状で注出するノズルであり、当該ノズルの内部空間の壁面が前記ポリマーを含む樹脂で構成されている、請求項４に記載の安定化方法。   The stabilization method according to claim 4, wherein the dispensing unit is a nozzle that dispenses the preparation in the form of droplets, and a wall surface of an internal space of the nozzle is made of a resin containing the polymer. 前記製剤が、更に界面活性剤を含む、請求項１に記載の安定化方法。   The stabilization method according to claim 1, wherein the preparation further comprises a surfactant. 前記製剤が、更にプラノプロフェン、又はその薬学的許容される塩を含む、請求項１に記載の安定化方法。   The stabilization method according to claim 1, wherein the preparation further comprises pranoprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 前記製剤が、更にキレート剤を含む、請求項１に記載の安定化方法。   The stabilization method according to claim 1, wherein the preparation further comprises a chelating agent. 前記製剤が液状製剤である、請求項１に記載の安定化方法。   The stabilization method according to claim 1, wherein the preparation is a liquid preparation. 前記製剤が点眼剤である、請求項１に記載の安定化方法。   The stabilization method according to claim 1, wherein the preparation is an eye drop. ジブチルヒドロキシトルエンを含有する製剤が、容器に収容されてなるジブチルヒドロキシトルエン含有製品であって、
前記容器が、前記製剤を収容する容器本体と、前記容器本体に収容された製剤を注出する注出口を有する注出部と、前記注出口をふさぐ蓋部とを備え、
前記注出部の内部空間の壁面、及び前記蓋部において前記注出口と対向する壁面の少なくとも一方が、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリスチレン、アクリロニトリルブタジエンスチレン、ポリカーボネート、ポリメタクリル酸メチル、及びエチレンビニルアルコール共重合体よりなる群から選択される少なくとも１種のポリマーを含む樹脂で構成されていることを特徴とする、
ジブチルヒドロキシトルエン含有製品。 A preparation containing dibutylhydroxytoluene is a product containing dibutylhydroxytoluene contained in a container,
The container includes a container main body for storing the preparation, a pouring part having a spout for pouring out the preparation contained in the container main body, and a lid for closing the spout;
At least one of the wall surface of the internal space of the pouring portion and the wall surface facing the pouring port in the lid portion is polybutylene terephthalate, polyethylene terephthalate, polystyrene, acrylonitrile butadiene styrene, polycarbonate, polymethyl methacrylate, and ethylene vinyl. It is composed of a resin containing at least one polymer selected from the group consisting of alcohol copolymers,
Products containing dibutylhydroxytoluene. 前記注出部の内部空間の壁面、及び前記蓋部において前記注出口と対向する壁面の双方が、前記ポリマーを含む樹脂で構成されている、請求項１２に記載のジブチルヒドロキシトルエン含有製品。   The dibutylhydroxytoluene-containing product according to claim 12, wherein both the wall surface of the inner space of the extraction portion and the wall surface facing the outlet in the lid portion are made of a resin containing the polymer. 前記注出部の内部空間の壁面、及び前記蓋部において前記注出口と対向する壁面の少なくとも一方が、ポリブチレンテレフタレートを含む樹脂によって構成されている、請求項１２に記載のジブチルヒドロキシトルエン含有製品。   13. The dibutylhydroxytoluene-containing product according to claim 12, wherein at least one of a wall surface of the inner space of the extraction portion and a wall surface facing the outlet in the lid portion is made of a resin containing polybutylene terephthalate. . 前記注出部が、前記製剤を液滴状で注出するノズルであり、当該ノズルの内部空間の壁面が前記ポリマーを含む樹脂で構成されている、請求項１２に記載のジブチルヒドロキシトルエン含有製品。   The dibutylhydroxytoluene-containing product according to claim 12, wherein the pouring part is a nozzle for pouring the preparation in the form of droplets, and the wall surface of the internal space of the nozzle is made of a resin containing the polymer. . 前記製剤が、更に界面活性剤を含む、請求項１２に記載のジブチルヒドロキシトルエン含有製品。   The product containing dibutylhydroxytoluene according to claim 12, wherein the formulation further comprises a surfactant. 前記製剤が、更にプラノプロフェン、又はその薬学的許容される塩を含む、請求項１２に記載のジブチルヒドロキシトルエン含有製品。   The dibutylhydroxytoluene-containing product according to claim 12, wherein the formulation further comprises pranoprofen, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 前記製剤が、更にキレート剤を含む、請求項１２に記載のジブチルヒドロキシトルエン含有製品。   The product containing dibutylhydroxytoluene according to claim 12, wherein the formulation further comprises a chelating agent. 前記製剤が液状製剤である、請求項１２に記載のジブチルヒドロキシトルエン含有製品。   The product containing dibutylhydroxytoluene according to claim 12, wherein the preparation is a liquid preparation. 前記製剤が点眼剤である、請求項１２に記載のジブチルヒドロキシトルエン含有製品。   The product containing dibutylhydroxytoluene according to claim 12, wherein the preparation is an eye drop.
JP2017193921A 2011-12-27 2017-10-04 Dibutylhydroxytoluene-containing preparation and method for stabilizing dibutylhydroxytoluene Active JP6401362B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011286270 2011-12-27
JP2011286270 2011-12-27

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016256065A Division JP6224218B2 (en) 2011-12-27 2016-12-28 Dibutylhydroxytoluene-containing preparation and method for stabilizing dibutylhydroxytoluene

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2018002733A true JP2018002733A (en) 2018-01-11
JP6401362B2 JP6401362B2 (en) 2018-10-10

Family

ID=48697346

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013551701A Active JP5580944B2 (en) 2011-12-27 2012-12-25 Dibutylhydroxytoluene-containing preparation and method for stabilizing dibutylhydroxytoluene
JP2014143529A Active JP6072735B2 (en) 2011-12-27 2014-07-11 Dibutylhydroxytoluene-containing preparation and method for stabilizing dibutylhydroxytoluene
JP2016256065A Active JP6224218B2 (en) 2011-12-27 2016-12-28 Dibutylhydroxytoluene-containing preparation and method for stabilizing dibutylhydroxytoluene
JP2017193921A Active JP6401362B2 (en) 2011-12-27 2017-10-04 Dibutylhydroxytoluene-containing preparation and method for stabilizing dibutylhydroxytoluene

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013551701A Active JP5580944B2 (en) 2011-12-27 2012-12-25 Dibutylhydroxytoluene-containing preparation and method for stabilizing dibutylhydroxytoluene
JP2014143529A Active JP6072735B2 (en) 2011-12-27 2014-07-11 Dibutylhydroxytoluene-containing preparation and method for stabilizing dibutylhydroxytoluene
JP2016256065A Active JP6224218B2 (en) 2011-12-27 2016-12-28 Dibutylhydroxytoluene-containing preparation and method for stabilizing dibutylhydroxytoluene

Country Status (4)

Country Link
JP (4) JP5580944B2 (en)
CN (1) CN104010661B (en)
TW (1) TWI554285B (en)
WO (1) WO2013099861A1 (en)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6618262B2 (en) * 2014-03-10 2019-12-11 千寿製薬株式会社 Method for stabilizing dibutylhydroxytoluene
TW201540292A (en) * 2014-03-10 2015-11-01 Senju Pharma Co Method for stabilizing dibutylhydroxytoluene
TW201540291A (en) * 2014-03-10 2015-11-01 Senju Pharma Co Method for stabilizing dibutylhydroxytoluene
TWI644663B (en) * 2014-03-10 2018-12-21 日商千壽製藥股份有限公司 Method for stabilizing dibutylhydroxytoluene, and products containing dibutylhydroxytoluene (1)
WO2015190483A1 (en) * 2014-06-10 2015-12-17 ロート製薬株式会社 Aqueous composition for ophthalmic use
JP2016185940A (en) * 2014-06-10 2016-10-27 ロート製薬株式会社 Ophthalmic composition
JP2017105752A (en) * 2015-08-31 2017-06-15 ロート製薬株式会社 Ophthalmic composition
WO2017043488A1 (en) * 2015-09-08 2017-03-16 ロート製薬株式会社 Ophthalmic composition
JP2017119669A (en) * 2015-10-15 2017-07-06 ロート製薬株式会社 Ophthalmic composition for improved foreign matter feeling
WO2019182745A1 (en) * 2018-03-19 2019-09-26 Bryn Pharma, LLC Epinephrine spray formulations
KR20210015779A (en) * 2018-05-31 2021-02-10 센주 세이야꾸 가부시키가이샤 Ophthalmic liquid formulation with reduced dibutylhydroxytoluene content
JP7421897B2 (en) 2018-10-04 2024-01-25 参天製薬株式会社 Ophthalmic composition containing lipophilic components

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07304670A (en) * 1994-03-15 1995-11-21 Senju Pharmaceut Co Ltd Stabilization of pranoprofen and stable aqueous pranoprofen liquid
JPH0834489A (en) * 1994-07-22 1996-02-06 Taisho Pharmaceut Co Ltd Liquid-filled bottle-form container, and liquid-filling method to bottle-form container
JPH10201531A (en) * 1997-01-17 1998-08-04 Shiseido Co Ltd Low oxygen transmitting cosmetic casing and cosmetic
JP2002068963A (en) * 2000-08-25 2002-03-08 Rohto Pharmaceut Co Ltd Liquid agent and container
WO2004006826A1 (en) * 2002-07-16 2004-01-22 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Chemical container and method of manufacturing the container
JP2007099697A (en) * 2005-10-05 2007-04-19 Rohto Pharmaceut Co Ltd Ophthalmic solution containing pranoprofen and cromoglicic acid salt
WO2010064636A1 (en) * 2008-12-02 2010-06-10 ロート製薬株式会社 Ophthalmic composition

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW358812B (en) * 1994-03-15 1999-05-21 Senju Pharma Co Method for stabilizing pranoprofen and a composition and a package thereof
JP4065082B2 (en) * 1999-06-23 2008-03-19 大成化工株式会社 Liquid container and method for producing stretch blow molded bottle for liquid
JP5108178B2 (en) * 2001-02-16 2012-12-26 花王株式会社 Packaged product and adsorption prevention method

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07304670A (en) * 1994-03-15 1995-11-21 Senju Pharmaceut Co Ltd Stabilization of pranoprofen and stable aqueous pranoprofen liquid
JPH0834489A (en) * 1994-07-22 1996-02-06 Taisho Pharmaceut Co Ltd Liquid-filled bottle-form container, and liquid-filling method to bottle-form container
JPH10201531A (en) * 1997-01-17 1998-08-04 Shiseido Co Ltd Low oxygen transmitting cosmetic casing and cosmetic
JP2002068963A (en) * 2000-08-25 2002-03-08 Rohto Pharmaceut Co Ltd Liquid agent and container
WO2004006826A1 (en) * 2002-07-16 2004-01-22 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Chemical container and method of manufacturing the container
JP2007099697A (en) * 2005-10-05 2007-04-19 Rohto Pharmaceut Co Ltd Ophthalmic solution containing pranoprofen and cromoglicic acid salt
WO2010064636A1 (en) * 2008-12-02 2010-06-10 ロート製薬株式会社 Ophthalmic composition

Also Published As

Publication number Publication date
JP2014196349A (en) 2014-10-16
JP2017066159A (en) 2017-04-06
CN104010661B (en) 2017-06-06
TWI554285B (en) 2016-10-21
JP6072735B2 (en) 2017-02-01
JP6224218B2 (en) 2017-11-01
CN104010661A (en) 2014-08-27
TW201332571A (en) 2013-08-16
JP6401362B2 (en) 2018-10-10
WO2013099861A1 (en) 2013-07-04
JPWO2013099861A1 (en) 2015-05-07
JP5580944B2 (en) 2014-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6401362B2 (en) Dibutylhydroxytoluene-containing preparation and method for stabilizing dibutylhydroxytoluene
JP6800265B2 (en) How to stabilize dibutylhydroxytoluene
JP6800264B2 (en) How to stabilize dibutylhydroxytoluene
JP4890829B2 (en) Azulene-containing aqueous solution
JP2014214085A (en) Olopatadine-containing aqueous composition
JP6724106B2 (en) Method for stabilizing chlorpheniramine or a salt thereof
JP6509813B2 (en) Method for stabilizing dibutyl hydroxytoluene
JP6618262B2 (en) Method for stabilizing dibutylhydroxytoluene
JP6253756B2 (en) Ophthalmic aqueous composition

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20171102

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20171102

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20180807

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20180906

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6401362

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R157 Certificate of patent or utility model (correction)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R157

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250