JP2017538938A - 大腸癌の検出及び処置方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書に添えて電子的に提出されるテキストファイルの内容は、引用することによりそれらの全体が本明細書の内容となる:配列表(Sequence Listing)のコンピュータ読み取り可能フォーマットコピー(ファイル名:14−1895−WO_SeqList_ST25.txt、データの記録日:2015年12月10日、ファイルサイズ 21KB)。
発明の分野
本発明は、大腸癌の患者(individuals)又は大腸癌を発症し易いかも知れない患者における低侵襲性の同定、診断及び治療的介入のために有用な方法、試薬ならびに診断及び予後マーカーを提供する。本発明の特定の態様は、プロテオーム及びトランスクリプトームスクリーン中に存在する血清バイオマーカーを用い、それは大腸癌を発症しているかも知れない患者を同定し、特により侵襲性の診断方法(大腸内視鏡検査のような)に関する決定のための他の指標がない患者において、そのための根拠を提供する。さらなる特定の態様は、本明細書に提供される方法において用いるための血清バイオマーカーのパネルを提供する。
大腸癌は近代国家における癌関連罹患率及び死亡率の主要な原因であり、発展途上世界において頻度が増しつつある(非特許文献1)。現局性大腸癌の初期の検出は、多くの場合にポリープ切除又は外科手術による完治に導くが、初期検出の様式(modality)は現在、感度及び特異性において限られており、スクリーニング推奨への患者アドヒアランスが低く、胃腸病専門臨床医の能力に負担を強いている(place a strain)(非特許文献2;非特許文献3)。現在推奨されているスクリーニング法(大腸内視鏡検査、CTスキャン又は便潜血反応検査)は非−特異的であり得るか、最も初期の手術可能な病変に関して非感受性であり得るか、又は高度に侵襲性であり得る(非特許文献4;非特許文献5)。対照的に、血液又は血清試料に基づく検出様式はもっとずっと広い患者のコンプライアンス及び臨床的適用範囲(coverage)を達成することができる。
本発明は、大腸癌の患者又は大腸癌を発症し易いかも知れない患者における低侵襲性の同定、診断及び治療的介入のために有用な方法、試薬ならびに診断及び予後マーカーを提供する。ある態様において、本発明は血清バイオマーカーならびに大腸癌のスクリーニング、検出、監視、処置及び予後評価の方法を含むこれらの血清バイオマーカーの使用方法を提供する。他の態様は、大腸癌の患者又は大腸癌を発症し易いかも知れない患者における低侵襲性の同定、診断及び治療的介入のために有用な合成ペプチドを提供する。
alpha−2 glycoprotein)、インター−アルファトリプシンインヒビター重鎖3(inter−alpha trypsin inhibitor heavy chain 3)、インター−アルファトリプシンインヒビター重鎖4、ジペプチジルペプチダーゼ4、ペプチダーゼインヒビター16、凝固因子V、C−反応性タンパク質、Rho−GDP解離インヒビター1イソ型A、ヘモペキシン、細胞外スーパーオキシドジスムターゼ[Cu−Zn]、トロンボスポンジン−4、コラーゲンアルフア−1(l)鎖、カドヘリン−2又はビトロネクチンであり;(b)生体試料における1種もしくは複数種のタンパク質バイオマーカーのレベルを決定し;そして(c)1種もしくは複数種のタンパク質バイオマーカーのレベルが結腸におけるポリープ形成のない患者において検出されるレベルと異なる場合、患者を結腸の病変を有すると同定することを含んでなる。
くともバイオマーカー:LRG1、F5、VTN、MMP7、MMP10、CD44、ITIH3、ITIH4、HPX、CFI、SOD3及びCOL1A1を含んでなるタンパク質バイオマーカーのパネルを提供する。他の態様において、少なくともバイオマーカー:EGFR、LRG1、ITIH4及びF5を含んでなるタンパク質バイオマーカーのパネルを提供する。さらに別の態様において、少なくともバイオマーカー:DPP4、LRG1、ITIH4、VTN、HPX、EGFR及びF5を含んでなるタンパク質バイオマーカーのパネルを提供する。さらにもっと別の態様において、少なくともバイオマーカー:EGFR、LRG1、ITIH3、ITIH4、DPP4、PI16、F5、CRP及びARHGDIAを含んでなるタンパク質バイオマーカーのパネルを提供する。
本発明において引用するすべての出版物、特許及び特許出願は、引用することによりそれらの内容がすべての目的のために明らかに本明細書の内容となる。
L.L.et al.著,J Clin Oncol 2010,28,(2),264−71;Greene,F.L.著,Bull Am Coll Surg 2002,87,(7),13−5)。(表1)。
Dukes,C.E.著,Journal of Pathological Bacteriology 1932,35:323)及びAstler−Coller分類システム(Astler V.B and Coller F.A.著,Ann Surg 1954,139:846)が含まれる。
れる(Hsu,S.J.et al.著,Genome 2004,47,(5),931−46;Shirai,R.et al.著,Biochem Biophys Res Commun 2009,382,(4),776−9)。LRG1は複数のマウスの研究において上方調節を示し、ヒト結腸癌患者の血漿において上方調節されることが示された(Hung,K.E.et al.著,Cancer Prev Res(Phila)2009,2,(3),224−33;Chong,P.K.et al.著,J
Proteome Res 2010,9,(7),3671−9;Shirai,R.et al.著,Biochem Biophys Res Commun 2009,382,(4),776−9);Ladd,J.J.et al.著,Cancer Prev Res(Phila)2012,5,(4),655−64)。
アルファ1(COL 1A1)を提供する。癌研究において下方調節されたCOL 1A1が以前に報告され、それは発癌性形質転換の一部として役割を果たすと考えられる(Sengupta ,P.et al.著,J Biol Chem 2005,280,(22),21004−14)。その多くの機能の中で、COL 1A1は結腸癌の初期ステージに構成的に活性な経路である古典的WNTシグナリング経路の正の調節物質である(Medici,D.et al.著,Matrix Biol 2010,29,(3),161−5)。COL 1A1及びLRP5発現は通常、骨基質形成において連結しており、骨疾患において誤調節される。LRP5はWNTシグナリング経路におけるfrizzled受容体との共同受容体である。
Haemost 2013,11,(2),223−33;Alcalay,A.et
al.著,J Clin Oncol 2006,24,(7),1112−8)。フィブリノゲン、F5及び他の凝固因子のような血液凝固物質(coagulants)は結腸癌患者においてレベルが上昇した(Paspatis,G.A.et al.著,Pathophysiol Haemost Thromb 2002,32,(1),2−7;Vossen,C.Y.et al.著,J Clin Oncol 2011,29,(13),1722−7)。さらに、F5は第5因子ライデン凝固疾患(Factor V Leiden coagulation disease)とのその関連に関して最も知られている。第5因子ライデンはR506Q突然変異を含む一塩基多型(single nucleotide polymorphism)(SNP)により引き起こされる。この突然変異は活性化プロテインC抗凝固タンパク質がF5に結合する能力を低下させる。活性化プロテインCとF5の間の正常な相互作用はF5の分解に導く。しかしながらこの相互作用の不在下で、F5レベルは上昇し、過剰な凝固を引き起こす。第5因子ライデン突然変異に関してホモ接合である患者は大腸癌に関してほとんど6−倍増加した危険を示す(Vossen,C.Y.et al.著,J Clin Oncol 2011,29,(13),1722−7)。最近のバイオマーカー研究は、F5が転移性大腸癌に対して限局性大腸癌を区別するための血漿マーカーであり得ることを示した(Surinova,S.et al.著,EMBO Mol Med 2015,7,1153−1165)。
る(Surinova,S.et al.著,EMBO Mol Med 2015,7,1153−1165)。
Biochem Biophys 1989,273,(2),367−74)。
cHiPLC系が備えられたEksigent Nano 2D LCである。ペプチドを捕獲し、逆−相勾配でクロマトグラフィー的に溶離するために用いられるC18マイクロ流体チップ(microfluidic chips)を、場合によりNanofl
ex系に備えることができる。さらに、ピーク分解能への温度の効果を最適化するためにカラムヒーターを、場合によりNanoflex系に備えることができる。
20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%又は約90%の変動は、患者の結腸における病変の存在又はステージの指標である。別の態様において、1種もしくは複数種のバイオマーカーにおける対応する参照量からの約2−倍、約4−倍、約8−倍、約10−倍、約20−倍、約40−倍、約80−倍又は約100−倍の変動は、患者の結腸における病変の存在又はステージの指標である。
処置を含むがこれらに限られないさらなる臨床的評価又は処置から利益を得るであろう患者の同定のための方法を提供する。他の態様において、外科手術−後又はポリープ切除−後の患者の監視を提供する。さらに別の態様において、本方法は化学予防薬又は化学治療薬への患者の反応性の監視に有用である。
動物交配及び管理(maintenance)。雌のラットにおける発情周期による混同の可能性を取り除くために、雄のラットのみをマイクロアレー及びプロテオミクス研究に用いた。実験の間ずっと、12:12時間の明:暗サイクルを保持し、概日サイクルの故の変動を抑制するために4−時間の枠内にラットをすべて解剖した。雌のACIApc+/-ラット(Harlan)を雄のF344N/TacコアイソジェニックApcPirc/+(Pirc)ラット(WFDの実験室で開発され、現在はTaconicを介して商業的
に入手可能である)に交配することにより、F1世代(ACIxF344)−ApcPirc/+ラットを形成した(Amos−Landgraf,J.M.et al.著,Proc
Natl Acad Sci USA 2007,104,(10),4036−41)。これらの“F1−Pirc”ラットは、標準的なコアイソジェニックF344N/Tac−Pircラットと比較して向上した腫瘍多様性(multiplicity)及び腫瘍発生までの減少した時間を示す。97−日令のF1−Pircラットの1つの群をマイクロアレー研究に用いた。追加の2つの群、F1−Pirc及び(ACIXF344)F1APC+/-“F1−野生型”コホートをプロテオミクス研究のために60日令から135日令まで長期間追跡した。
タンパク質候補選択。2つの戦略を用いて標的化質量分析のための血清タンパク質を選択した。第1に、マイクロアレー研究において結腸腫瘍中で上方−調節された転写産物に対応するタンパク質候補を選択した。3つの基準を用いてこれらの候補を称した:0.05偽発見率まで選別(filtering)した後に正常な組織と比較して結腸新生物中で少なくとも5−倍上方調節されたRNAレベルを有するもの;分泌されることが予測されるか又は既知のタンパク質(Edgar,R.et al.著,Nucleic Acids Res 2002,30,(1),207−10);及び結腸癌に生物学的有意性を持つ可能性のあるタンパク質(Vogelstein,B. et al.著,Science 2013,339,(6127),1546−58)。候補選択の第2の戦略は、以前に記載されている通り(Ivancic,M.M.et al.著,J Proteome Res 2013,12,(9),4152−66)、野生型と比較されるApcMin/+マウスの血清からの定量的プロテオームデータを用いた。異なって発現される血液タンパク質の同定の機会を増すために、両方の検出戦略において浮かび上がった2つのタンパク質候補を選択した。
うな複雑な混合物においては、種々のタンパク質からの複数のアイソバリック(isobaric)ペプチドが類似の溶離時間にピークを生ずるであろう。重い参照標準は、内因性ペプチドの正しい保持時間及びトランジション体順序(transition order)を同定するのを助け、かくして正しくないペプチドの定量を防ぐことができる。それぞれの選択されたバイオマーカー候補に独特の同位体標識されたペプチド参照標準を、UW−Madison Biotechnology Centerのペプチド合成コア施設により合成し、各参照ペプチドにおいて少なくとも1個の13C及び15N標識されたアミノ酸を導入した。(表2)。
でに緩衝液Bを35%に直線的に上昇させ、次いで50%Bへのもっと急な勾配を85分まで適用した。90分に勾配を開始条件に切り替えて戻した。5500QTrap(AbSciex)中にペプチドを直接溶離させた。ペプチド前駆体をQ1において選択し、続いてq2においてフラグメント化させ、続いてQ3において各ペプチドに関して上位(top)3−4つのトランジション体を監視した。すべてのQ1及びQ3の質量を単位分解能(unit resolution)において測定した。滞留時間を最大にするために、1.5秒のサイクル時間と共に5−分のスケジューリング枠を適用した。方法の展開及びピークの分析は、Skylineソフトウェアを用いて行われた。
curvesを参照されたい)を用いるReceiver Operator Characteristic(ROC)分析により、14のF1−Pirc及び10のF1−野生型動物の同じテストセットを用いて決定した。データフォーマット2(信頼度格付けを用いる二値応答(binary response))を合計3つの格付けカテゴリーと共に用いた:1=低い信頼度;2=中度の信頼度;及び3=高い信頼度。最初に各タンパク質を個々のタンパク質としてのその診断的能力に関して格付けた。次に個々のROC分析に基づいて選ばれる4つの特定のタンパク質の群をパネルとしてのその診断的可能性に関して評価した。単独のタンパク質及びパネルのROC分析のさらなる詳細を下記に記載する。
2013,12,(10),4556−65)。彼らは1.2−倍変化が定量されているタンパク質が上方調節されていると考えるのに合理的なカット−オフであると決定した。ROC分析は陽性又は陰性の試験を決定するために定量的なカットオフに頼っているので、ROC分析において陽性又は陰性の結果を指定するための枠としてSerang et al.により設定される指針が用いられた。
おいて偽の陰性の可能性を減じると思われる。
トランスクリプトーム及びプロテオーム探索研究はF1−Pircラットにおける確認のためのタンパク質バイオマーカー候補を同定した。合計で928のマイクロアレープローブは、F1−Pircラットからの正常な結腸組織と腫瘍の間で少なくとも5−倍異なって発現された。全体の中で543のプローブは腫瘍組織中でより高度に発現されたが、残りの415のプローブは正常な組織においてより高度に発現された。この研究の目的のために、腫瘍において上方調節されたプローブのみを考慮した。遺伝子産物が分泌され、公開文献に基づいて結腸癌に生物学的有意性を有する可能性があると示唆されているものを選択することにより、プローブのリストは12のトランスクリプトーム候補(15の合計プローブ)に狭まった(図3)。SRM−MS法展開の間に、12のトランスクリプトーム候補の中の5つ及び11のプロテオーム候補の中の9つに関する内因性タンパク質が
可視であり、質量分析により定量可能であった。(表1も参照されたい)。確認のために選ばれた12のタンパク質の最終的なリストは、F1−Pircラット腫瘍トランスクリプトーム分析から3つの候補、ApcMin/+マウス血清プロテオーム研究から7つを含み、2つの探索戦略の間でCFI及びLRG1が共有された(図4)。
沈静しており、そして1つは後退していた。野生型ラットと比較される発現変化の大きさは一般に腫瘍負荷に比例した。(図5B)。
ある。
バイオマーカー候補及び選択。動物モデルにおいて同定され、確認されたペプチドを用い、ヒトにおける標的化プロテオーム分析を行った。40より多くの候補タンパク質のリストを、腫瘍−保持マウス及びラットにおける血液タンパク質の長期間研究により同定し
た(上記の実施例3)(Ivancic,M.M.et al.著,J Proteome Res 2013,12,(9),4152−66;Ivancic,M.M.et
al.著,Cancer Prev Res 2014,55,7(11);1160−9)。これらのマーカーのいくつかは、動物及びヒトにおいて行われた他の結腸癌バイオマーカー探索研究と重複する(Hung,K.E.et al.著,Cancer Prev Res(Phila)2009,2,(3),224−33;Chong,P.K.et al.著,J Proteome Res 2010,9,(7),3671−9;Ladd,J.J.et al.著,Cancer Prev Res(Phila)2012,5,(4),655−64;Surinova,S.et al.著,EMBO Mol Med 2015,7,1153−1165)。これらの研究のすべてからのタンパク質の候補リストは、ヒト集団におけるバイオマーカースクリーニングのために30のタンパク質に削減された。複数のバイオマーカー研究に及んで重複するタンパク質及び公開文献に基づいて結腸癌に生物学的有意性の可能性を有するタンパク質の選択に重点を置く。(表11)。
癌の群内の腫瘍ステージングを行った。既知の成長中の腺腫を有する患者を、コンピュータ断層撮影(CT)コロノグラフィー(computed tomography(CT)colonography)を用いる彼らのポリープの長期間分析により同定した。最初の患者の訪問においてポリープを同定し、三次元寸法を測定した。ポリープの体積が5−年の追跡訪問において成長していると同定されたら、患者を研究に入れ、血液を集め、ポリープを取り出した。約1ヵ月後に、ポリープ切除−後の2回目の血液−採取のために患者を戻らせた。ポリープ切除又は外科手術の前に血液採取を受けたすべての患者を、標準的な大腸内視鏡検査又は結腸切除準備のための指針に従って絶食させた(Wexner,S.D.et al.著,Gastrointest Endosc 2006,63,(7),894−909)。ポリープ切除−後の群において、患者の約半分を手術(procedure)の前に終夜絶食させた。Hsieh et al.により行われたプロテオームプロファイリングを受ける試料のための種々の収集法を評価する研究において、絶食及び非−絶食血清の間の差は最小であった(Hsieh,S.Y.et al.著,Proteomics 2006,6,(10),3189−98)。かくして非−絶食患者の試料が明らかに絶食試料と異なってふるまわなければ、すべてを研究に含める。患者の増加(accruals)を表12に示す。
NanoLC Ultra 2D HPLC(Eksigent)を用いる逆相クロマトグラフィーにより、2μgのペプチド試料のクロマトグラフィー分離を行った。上記の実施例2に詳細に記載した通りに、ペプチド分離のために90−分の勾配を用い、続いて5500QTrap質量分析計(AbSciex)中に直接溶離させた。ペプチド前駆体を四重極1(Q1)において選択し、q2においてフラグメント化させ、Q3における監視のために上位3−4つのトランジション体を選択した。すべてのQ1及びQ3の質量を単位分解能において測定した。2−秒のサイクル時間と共に7−分のスケジューリング枠を適用した。方法の展開及びピークの分析は、Skylineソフトウェアを用いて行われた(MacLean,B.et al.著,Bioinformatics 2010,26,(7),966−8)。
Claims (26)
- 癌性又は前−癌性結腸病変を有する患者の同定方法であって:
(a)1種もしくは複数種のタンパク質バイオマーカーに関して患者からの生体試料をアッセイし、ここでタンパク質バイオマーカーは表皮成長因子受容体、ロイシン−リッチアルフア−2グリコプロテイン、インター−アルファトリプシンインヒビター重鎖3、インター−アルファトリプシンインヒビター重鎖4、ジペプチジルペプチダーゼ4、ペプチダーゼインヒビター16、凝固因子V、C−反応性タンパク質、Rho−GDP解離インヒビター1イソ型A、ヘモペキシン、細胞外スーパーオキシドジスムターゼ[Cu−Zn]、トロンボスポンジン−4、コラーゲンアルフア−1(l)鎖、カドヘリン−2又はビトロネクチンであり;
(b)生体試料における1種もしくは複数種のタンパク質バイオマーカーのレベルを決定し;そして
(c)1種もしくは複数種のタンパク質バイオマーカーのレベルが結腸病変のない患者において検出されるレベルと異なる場合、患者を結腸病変を有すると同定する
ことを含んでなる方法。 - 病変が前−癌性状態を含む請求項1の方法。
- 病変が異形成組織、異常陰窩又は良性ポリープを含む請求項2の方法。
- 病変がポリープ形成を含む請求項1の方法。
- ポリープが腺腫である請求項4の方法。
- ポリープが癌腫である請求項4の方法。
- 癌腫がステージ1、ステージ2、ステージ3又はステージ4と分類される請求項6の方法。
- 生体試料中の1種もしくは複数種のタンパク質バイオマーカーのレベルを、ステージ1、ステージ2、ステージ3又はステージ4癌腫を有する患者における該1種もしくは複数種のタンパク質バイオマーカーの参照レベルと比較することにより、癌腫をステージ1、ステージ2、ステージ3又はステージ4と同定することをさらに含んでなる請求項6の方法。
- 生体試料が血液、血清、血漿、尿、便又は唾液である請求項1の方法。
- (a)1種もしくは複数種のタンパク質バイオマーカーに相同性を有する1種もしくはそれより多い合成ペプチドを選択し;
(b)合成ペプチドを生体試料と合わせ;そして
(c)組み合わせを物理的分離法に供する
ことを含んでなる方法により生体試料をアッセイする請求項1の方法。 - 配列番号1から配列番号91までのいずれかに従う1種もしくはそれより多いペプチドから合成ペプチドを選択する請求項10の方法。
- 表2に挙げられている1種もしくはそれより多いペプチドから合成ペプチドを選択する請求項10の方法。
- 物理的分離法が液体クロマトグラフィーである請求項10の方法。
- 合成ペプチドを同位体標識する請求項10の方法。
- 1種もしくは複数種のタンパク質バイオマーカーのレベルの決定が生体試料中のタンパク質バイオマーカーの濃度の絶対的定量を含む請求項1の方法。
- アッセイ段階が免疫学的アッセイを含む請求項1の方法。
- 該免疫学的アッセイが酵素−結合イムノソルベントアッセイを含む請求項16の方法。
- 決定段階が質量分析を含む請求項1の方法。
- 結腸中にポリープ形成を有すると同定される患者に処置を施す段階をさらに含んでなる請求項1の方法。
- 結腸中にポリープ形成を有すると同定される患者に大腸内視鏡検査を行う段階をさらに含んでなる請求項1の方法。
- 方法が非−侵襲性である請求項1の方法。
- 1種もしくは複数種のタンパク質バイオマーカーが少なくともEGFR、LRG1、ITIH4及びF5を含む請求項1の方法。
- 1種もしくは複数種のタンパク質バイオマーカーが少なくともDPP4、LRG1、ITIH4、VTN、HPX、EGFR及びF5を含む請求項1の方法。
- 1種もしくは複数種のタンパク質バイオマーカーが少なくともEGFR、LRG1、ITIH3、ITIH4、DPP4、PI16、F5、CRP及びARHGDIAを含む請求項1の方法。
- 1種もしくは複数種のタンパク質バイオマーカーが少なくともLRG1、F5、VTN、MMP7、MMP10、CD44、ITIH3、ITIH4、HPX、CFI、SOD3及びCOL 1A1を含む請求項1の方法。
- (a)1種もしくは複数種のタンパク質バイオマーカーに関して患者からの生体試料をアッセイし、ここでタンパク質バイオマーカーは表皮成長因子受容体、ロイシン−リッチアルフア−2グリコプロテイン、インター−アルファトリプシンインヒビター重鎖3、インター−アルファトリプシンインヒビター重鎖4、ジペプチジルペプチダーゼ4、ペプチダーゼインヒビター16、凝固因子V、C−反応性タンパク質、Rho−GDP解離インヒビター1イソ型A、ヘモペキシン、細胞外スーパーオキシドジスムターゼ[Cu−Zn]、トロンボスポンジン−4、コラーゲンアルフア−1(l)鎖、カドヘリン−2及びビトロネクチンであり;
(b)生体試料における1種もしくは複数種のタンパク質バイオマーカーのレベルを決定し;そして
(c)1種もしくは複数種のタンパク質バイオマーカーのレベルが結腸におけるポリープ形成のない患者において検出されるレベルと異なる場合、患者を大腸内視鏡検査を必要とすると同定する
ことを含んでなる大腸内視鏡検査に関する必要性を決定するための患者のスクリーニング方法。
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