JP2017532357A - ジヘテロアリールヒストンデアセチラーゼインヒビターおよび治療におけるその使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、以下の式（式（Ｉ））：（式中、例えば、ＸはＣまたはＮであり；ｎは１〜１０であり；各Ｌは、独立して、少なくとも２個の窒素原子を含む５〜１２員のヘテロアリールであり；Ｗは亜鉛結合基である）を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。本化合物は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）インヒビターとして有用である。すなわち、本発明の化合物を、ＨＤＡＣの過剰発現に関連する疾患の処置方法において使用することができる。

Description

発明の分野
本発明は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）のインヒビターであり、したがって、治療的有用性を有する新規化合物に関する。

発明の背景
ＨＤＡＣは、アセチル化リジン残基の加水分解を触媒する亜鉛金属酵素である。ヒストンでは、ＨＤＡＣによってリジンがそのプロトン化状態に戻され（これは真核生物転写調節の包括的機構である）、その結果ヌクレオソーム中にＤＮＡが強固にパッケージングされる。さらに、可逆的リジンアセチル化は、非ヒストンタンパク質の重要な調節プロセスである。したがって、ＨＤＡＣを調整することができる化合物は重要な治療潜在性を有する。

国際公開第２０１０／０８６６４６号は、ＨＤＡＣのインヒビターとして作用する化合物を開示している。その特許請求の範囲では、Ｌは「窒素含有」ヘテロアリールであると広範に定義されている。例示された全ての化合物には、Ｌがピリジルまたはベンゾ縮合ピリジルであることが必要である。

国際公開第２０１４／０７２７１４号はまた、ＨＤＡＣのインヒビターとして作用する（ａｃｔ ｈａｓ）化合物を開示している。しかし、国際公開第２０１４／０７２７１４号は、キャッピング基としてＬおよびＹを有する化合物を有し、ここで、少なくとも一つのキャッピング基は５員の窒素含有ヘテロアリールでなければならない。

国際公開第２０１０／０８６６４６号 国際公開第２０１４／０７２７１４号

発明の概要
驚いたことに、国際公開第２０１０／０８６６４６号に開示の化合物の両方のＬ基または国際公開第２０１４／０７２７１４号に開示の化合物中のＬおよびＹを、２個の窒素原子を含む５〜１２員のヘテロアリール基で置き換えることによって、ＩＶ投薬後の血漿クリアランスが改良されることが見出された。

式

（式中、

は二重結合であり、かつＸはＣであるか、または

は単結合であり、かつＸはＮ、ＣＨ、またはＣＱＲ_１であり；
ここで、
ｎは１〜１０であり；
ＲはＨまたはＱＲ_１であり；
各Ｒ’はＨおよびＱＲ_１から独立して選択され；
各Ｑは、結合、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキレン、ＣＯ、ＣＯ_２、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＯから独立して選択され；
各Ｒ_１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_１０シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルアリール、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、ＮＲ_２Ｒ_３、またはトリフルオロメチルから独立して選択され、Ｒ_２およびＲ_３はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
Ｌは、独立して、５〜１２員のヘテロアリールであり、各Ｌは少なくとも２個の窒素原子を含み；
Ｗは亜鉛結合基であり；
各アリールまたは各ヘテロアリールは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_３モノアルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_３ビスアルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_３アシルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_３アミノアルキル、モノ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ビス（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３−アシルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ_１〜Ｃ_３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ_１〜Ｃ_３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ_３Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ_１〜Ｃ_３アルキルアミノスルホニル、およびビスＣ_１〜Ｃ_３−アルキルアミノスルホニルから選択される５個までの置換基で置換されていてもよく；
各アルキル、各アルケニル、または各アルキニルは、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ＮＨ_２、ＮＯ_２、またはヒドロキシルで任意選択的に置換されていてもよい）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

本発明の化合物は、ＨＤＡＣのインヒビターとして有用であり得る。すなわち、本発明の化合物を、ＨＤＡＣの過剰発現に関連する疾患の処置方法において使用することができる。

発明の説明
定義
本明細書中で使用する場合、「アルキル」は、直鎖または分枝鎖であり得るＣ_１〜Ｃ_１０アルキル基を意味する。好ましくは、アルキルはＣ_１〜Ｃ_６アルキル部分である。より好ましくは、アルキルはＣ_１〜Ｃ_４アルキル部分である。例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびｔ−ブチルが含まれる。アルキルは、２価（例えば、プロピレン）であり得る。

本明細書中で使用する場合、「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子を含む。シクロアルキルは、１価であっても２価であってもよい。

本明細書中で使用する場合、「アルケニル」は、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル基を意味する。好ましくは、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_６アルケニル基である。より好ましくは、アルケニルはＣ_２〜Ｃ_４アルケニル基である。アルケニルラジカルは、一飽和であっても二飽和であってもよく、より好ましくは一飽和であってよい。例には、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、および１−ブテニルが含まれる。アルケニルは２価（例えば、プロペニレン）であり得る。

本明細書中で使用する場合、「アルキニル」は、直鎖または分枝鎖であり得るＣ_２〜Ｃ_１０アルキニル基である。好ましくは、アルキニルは、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル基またはアルキニル部分である。アルキニルは２価であり得る。

Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル基、およびＣ_２〜Ｃ_１０アルキニル基の各々は、任意選択的に相互で置換されていてもよい（すなわち、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニルで任意選択的に置換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルキル）。これらは、アリール、シクロアルキル（好ましくは、Ｃ_３〜Ｃ_１０）、アリール、またはヘテロアリールで任意選択的に置換されていてもよい。これらは、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、ＮＨ_２、ＮＯ_２、またはヒドロキシルで置換されていてもよい。好ましくは、これらは、１０個までのハロゲン原子、より好ましくは５個までのハロゲンで置換されていてもよい。例えば、これらは、１、２、３、４、または５個のハロゲン原子で置換されていてもよい。好ましくは、ハロゲンはフッ素である。例えば、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルは、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２またはＣＦ_２ＣＦ_３またはＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＨＦ_２、またはＯＣＦ_２ＣＦ_３であり得る。

本明細書中で使用する場合、「アリール」は、単環、二環、または三環式の１価または２価の（必要に応じて）芳香族ラジカル（フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニルなど）を意味し、アリールは、５個までの置換基、好ましくは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_３モノアルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_３ビスアルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_３アシルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_３アミノアルキル、モノ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ビス（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３−アシルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ_１〜Ｃ_３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ_１〜Ｃ_３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ_３Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ_１〜Ｃ_３アルキルアミノスルホニル、およびビスＣ_１〜Ｃ_３−アルキルアミノスルホニルの群から選択される５個までの置換基で任意選択的に置換されていてもよい。

本明細書中で使用する場合、ヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される４個までのヘテロ原子を含む単環、二環、または三環式の１価または２価の（必要に応じて）芳香族ラジカル（チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルなど）を意味し、上記ラジカルは、３個までの置換基、好ましくは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_３モノアルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_３ビスアルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_３アシルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_３アミノアルキル、モノ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ビス（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３−アシルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ_１〜Ｃ_３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ_１〜Ｃ_３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ_３Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ_１〜Ｃ_３アルキルアミノスルホニル、およびビスＣ_１〜Ｃ_３−アルキルアミノスルホニルの群から選択される３個までの置換基で任意選択的に置換されていてもよい。

上記から認識されるように、Ｌは５〜１２員のヘテロアリールであり、各Ｌは少なくとも２個の窒素原子を含む。５〜１２員のヘテロアリールは、二環式（例えば、実施例Ｂ、Ｃ、Ｇ、Ｋ、Ｎ、およびＰに示す５員のヘテロアリールと縮合した６員のヘテロアリール）であり得る。換言すれば、二環式は、２個の環が２個の原子を共有することを意味する。

本発明の化合物では、ある特定のＬ基は、Ｒ’で置換されている。しかし、Ｌ基は、先に定義された基から選択される３個までのさらなる置換基でさらに置換されていてもよい。Ｒ’が唯一の置換基であることが好ましい。

本明細書中で使用する場合、用語「ヘテロ環」または「ヘテロシクロアルキル」は、酸素、窒素、および硫黄から選択される４個までのヘテロ原子を含む１価または２価の炭素環ラジカルである。これは、単環であっても二環であってもよい。これは、好ましくは飽和している。用語「リンカー」は、本明細書中で、２価を意味するために使用されている。ヘテロ環が２価リンカーである場合、ヘテロ環は、炭素原子を介して、またはヘテロ原子（例えば、Ｎ）を介して隣接基に結合していてもよい。ヘテロ環の例は、ピペラジンまたはモルホリンである。

複素環は一不飽和であっても二不飽和であってもよい。該ラジカルは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_３モノアルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_３ビスアルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_３アシルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_３アミノアルキル、モノ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ビス（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３−アシルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルスルホニルアミノ、ハロ（例えば、Ｆ）、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ_１〜Ｃ_３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ_１〜Ｃ_３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ_３Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ_１〜Ｃ_３アルキルアミノスルホニル、およびビスＣ_１〜Ｃ_３−アルキルアミノスルホニルから独立して選択される３個までの置換基で任意選択的に置換されていてもよい。

本明細書中で使用する場合、上記基の後に接尾語（−エン）が続き得る。これは、該基が２価（すなわち、リンカー基）であることを意味する。

本発明の好ましい基
Ｗ基は、亜鉛キレート残基、すなわち、ＨＤＡＣの活性部位内で亜鉛と結合することができる金属親和物（ｍｅｔａｌｌｏｐｈｉｌｅ）である。適切な金属親和物は当業者に公知である。

一つの好ましい実施形態では、Ｗは、

（式中、Ｒ_１は請求項１に定義されるとおりであり、Ｐｒ^２はＨまたはチオール保護基であり、Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨから選択され、ＴはＮまたはＣＨである）から選択される。

ＷがＣＯＯＲ_１である場合、Ｒ_１はハロゲンでない。より好ましくは、ＷがＣＯＯＲ_１である場合、Ｒ_１はＨまたはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである。

好ましくは、Ｗは、ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯＮＨＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（２−ピリジル）、−ＮＨＣＯＮＨＯＨ、テトラゾール、ヒドロキシピリジン−２−チオン、またはヒドロキシピリジン−２−オンである。好ましくは、ＷはＣＯＯＲ_１ではない。より好ましくは、Ｗは、−ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯＮＨＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（２−ピリジル）−ＮＨＣＯＮＨＯＨ、テトラゾール、ヒドロキシピリジン−２−チオン、またはヒドロキシピリジン−２−オンである。さらにより好ましくは、Ｗは、−ＣＯＮＨＯＨ、テトラゾール、ヒドロキシピリジン−２−チオン、またはヒドロキシピリジン−２−オンである。より好ましくは、Ｗは−ＣＯＮＨＯＨである。

好ましくは、Ｌ基のうちの少なくとも一つ、好ましくは両方は、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジアゾリル、およびイミダゾリルから独立して選択され、これらのそれぞれが５員のヘテロアリールと任意選択的に縮合していてもよい。好ましくは、５員のヘテロアリールは、ＮまたはＯ、好ましくはＮを含む。

Ｌのうちの少なくとも一つ、好ましくは両方は、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、およびイミダゾリルから独立して選択され、これらのそれぞれが５員のヘテロアリールと任意選択的に縮合していてもよく、５員のヘテロアリールは、少なくとも一つのＮまたはＯ、好ましくはＮを含む。

より好ましくは、Ｌのうちの少なくとも一つ、好ましくは両方は、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルから独立して選択される６員のヘテロアリールである。６員のヘテロアリールは、５員のヘテロアリール、好ましくは窒素含有ヘテロアリールと任意選択的に縮合している。

好ましくは、少なくとも一つのＬはピラジニルである。より好ましくは、各Ｌは、ピラジニルおよびピリダジニルから独立して選択される。さらにより好ましくは、一方のＬはピリダジニルであり、他方のＬはピラジニルである。
あるいは、Ｒ’はＨおよびＱＲ_１から独立して選択され；
各Ｑは、結合、ＣＯ、ＣＯ_２、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＯから独立して選択され；
各Ｒ_１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_１０シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルアリール、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、またはトリフルオロメチルから独立して選択される。

好ましくは、ｎは３〜７である。より好ましくは、ｎは６または７である。

一つの好ましい実施形態では、

はＮ−であるか、

はＣ＝である。好ましくは、

はＮである。

少なくとも一つのＲ’は、置換または非置換のアリールまたはＯ−（置換または非置換のアリール）でもよい。好ましくは、少なくとも一つのＲ’はアリールまたはＯ−アリールであり、これらのそれぞれがハロゲン、アミノ、またはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルで置換されていてもよい。アリールは、任意の位置で置換されていてもよい。アリールは、一置換であっても、二置換であっても、三置換であってもよい。

最も好ましくは、少なくとも一つのＲ’は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル）、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル）_２、ヘテロシクロアルキル、トリフルオロメチル、またはハロゲンから選択され、好ましくは、アルキルは、少なくとも一つのフッ素で置換されている。

好ましくは、Ｑは、直接結合または−Ｏ−である。より好ましくは、Ｑは直接結合である。Ｑが直接結合である場合、Ｒ_１は、Ｒ’について先に定義されるとおりであり得る。

あるいは、Ｒ_１を、ハロゲン（Ｑが直接結合である場合、好ましくはＦ）、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、またはＣ_２〜Ｃ_１０アルキニル（好ましくは、ハロゲン、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル）_２、ＮＨ_２、ＮＯ_２、またはヒドロキシルで置換されている）から選択することができる。より好ましくは、Ｒ_１は、好ましくはフッ素であるハロゲンで置換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである。Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル基は、１０個までのハロゲン原子、または好ましくは５個までのハロゲン原子（すなわち、１、２、３、４、または５個のハロゲン原子）で置換されていてもよい。例えば、Ｒ_１は、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、またはＣＦ_２ＣＦ_３であり得る。これは、Ｒ’がＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２またはＣＦ_２ＣＦ_３またはＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＨＦ_２またはＯＣＦ_２ＣＦ_３、最も好ましくはＣＦ_３であり得ることを意味する。

一つの好ましい実施形態では、Ｒは、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキル、好ましくはＨである。

好ましくは、Ｌのうちの少なくとも一つ、好ましくは両方において、Ｘに直接結合している原子が炭素であり、少なくとも一つの窒素原子が上記炭素に直接結合している（好ましくは二重結合によって）。より好ましくは、上記窒素原子は水素結合受容体である。

好ましくは、Ｎ原子に加えて、Ｌは、ヘテロアリール環中にＮ、Ｏ、またはＳから選択される少なくとも一つの他のヘテロ原子を含む。

一つの好ましい実施形態では、各Ｌは、

から独立して選択される。

いくつかの実施形態では、本発明は、式

（式中、

は二重結合であり、かつＸがＣであるか、または

は単結合であり、かつＸはＮ、ＣＨ、またはＣＱＲ_１であり；
ここで、
ｎは１〜１０であり；
ＲはＨまたはＱＲ_１であり；
各Ｒ’はＨおよびＱＲ_１から独立して選択され；
各Ｑは、結合、ＣＯ、ＣＯ_２、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＯから独立して選択され；
各Ｒ_１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_１０シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルアリール、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、またはトリフルオロメチルから独立して選択され；
Ｌは、独立して、５〜１２員のヘテロアリールであり、各Ｌは少なくとも２個の窒素原子を含み；
Ｗは亜鉛結合基であり；
各アリールまたは各ヘテロアリールは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_３モノアルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_３ビスアルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_３アシルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_３アミノアルキル、モノ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ビス（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３−アシルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ_１〜Ｃ_３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ_１〜Ｃ_３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ_３Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ_１〜Ｃ_３アルキルアミノスルホニル、およびビスＣ_１〜Ｃ_３−アルキルアミノスルホニルから選択される５個までの置換基で置換されていてもよく；
各アルキル、各アルケニル、または各アルキニルは、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ＮＨ_２、ＮＯ_２、またはヒドロキシルで任意選択的に置換されていてもよい）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩で示される。

誤解を避けるために、上記実施形態を、本明細書中に記載の好ましい特徴のいずれかと組み合わせることができる。

いくつかの実施形態では、本発明は、以下：

（式中、
Ｌ_１は、少なくとも２個の窒素原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリールであり；
Ｌ_２は、少なくとも２個の窒素原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール、または少なくとも２個の窒素原子を有する９〜１０員の二環式ヘテロアリールであり；Ｌ_１およびＬ_２は、ＲＬからそれぞれ独立して選択される１個、２個、または３個の置換基でそれぞれ任意選択的に置換され；
ＲＬは、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル；Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_３〜６シクロアルキル、ハロゲン、ＮＲ^ａＲ^ｂ；−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ，−ＮＲ^ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ａ；および−ＮＲ^ａＳＯ_２−Ｒ^ａ（ここで、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、およびＣ_３〜６シクロアルキルは、１個、２個、または３個のハロゲンまたはＣ_１〜６アルコキシで任意選択的に置換されていてもよい）からなる群から各々の存在に対して選択され；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、ＨまたはＣ_１〜４アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、またはＲ^ａおよびＲ^ｂがそれらが結合している窒素と一緒になって４〜６員のヘテロ環を形成し；
Ｗは亜鉛結合基である）で示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。

好ましくは、化合物は、以下：

（式中、Ｒ_ＬＬは、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、およびＣＨ_３からなる群から各々の存在に対して選択される）で示される。

好ましくは、Ｌ_２は、２個の窒素を有する６員の単環式ヘテロアリールである。

より好ましくは、化合物は、以下：

（式中、Ｒ_２２は、Ｈ、Ｆ、ＮＲ^ａＲ^ｂ；Ｃ_１〜２アルコキシ；およびメトキシメチルからなる群から選択される）によって示される。

本発明の薬学的組成物は、先に定義された化合物および薬学的に許容され得るキャリアまたは希釈剤を含む。本発明の薬学的組成物は、典型的には、８５ｗｔ％までの本発明の化合物を含む。より典型的には、それは、５０ｗｔ％までの本発明の化合物を含む。好ましい薬学的組成物は、無菌であり、且つ発熱物質を含まない。さらに、本発明によって提供された薬学的組成物は、典型的には、実質的に純粋な光学異性体である本発明の化合物を含む。好ましくは、薬学的組成物は、本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩の形態を含む。例えば、開示の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む薬学的に許容され得る組成物が本明細書中で意図される。

本明細書中で使用する場合、薬学的に許容され得る塩は、薬学的に許容され得る酸または塩基との塩である。薬学的に許容され得る酸には、無機酸（塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、または硝酸など）および有機酸（クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ベンゼンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸など）の両方が含まれる。薬学的に許容され得る塩基には、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）の水酸化物および有機塩基（アルキルアミン、アリールアミン、または複素環アミンなど）が含まれる。

誤解を避けるために、本発明はまた、ｉｎ ｖｉｖｏで反応して本発明の化合物が得られるプロドラッグを含む。

本発明の化合物は、ＨＤＡＣのインヒビターであることが見出されている。したがって、本発明の化合物は、ＨＤＡＣ活性に影響を受ける状態の処置において治療的に有用である。

本発明の化合物を、当業者に明らかな合成経路（例えば、実施例に基づくもの）によって調製することができる。

本発明の化合物は、ＨＤＡＣのインヒビターであることが見出されている。したがって、本発明の化合物は治療的に有用である。

本発明の化合物および本発明の化合物を含む組成物を、種々の投薬形態で投与することができる。一つの実施形態では、本発明の化合物を含む薬学的組成物を、経口投与、直腸投与、非経口投与、鼻腔内投与、経皮投与、吸入による投与、または坐剤による投与に適切な形式で製剤化することができる。典型的な投与経路は、非経口投与、鼻腔内投与、経皮投与、または吸入による投与である。

本発明の化合物を、経口で（例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性の懸濁液、分散性の粉末もしくは顆粒として）投与することができる。本発明の好ましい薬学的組成物は、経口投与に適切な組成物（例えば、錠剤およびカプセル）である。

本発明の化合物を、非経口で（皮下であろうと、静脈内であろうと、筋肉内であろうと、胸骨内であろうと、経皮であろうと、注入手法によってであろうと）投与することもできる。化合物を、坐剤として投与することもできる。

本発明の化合物を、吸入によって投与することもできる。吸入医薬の利点は、経口経路によって摂取される多くの医薬と比較して豊富な血液供給領域へのそれらの直接送達である。したがって、肺胞の表面積が非常に大きく、血液供給が豊富であり、初回通過代謝が回避されるので、吸収が非常に速い。さらなる利点は、吸入による薬物の送達によって処置を必要とする細胞の近傍に薬物が送達されるように肺系統の疾患を処置することであり得る。

本発明はまた、かかる薬学的組成物を含む吸入デバイスを提供する。典型的には、上記デバイスは、吸入器から医薬を押し出すための薬学的に許容され得る化学的噴射剤を含む定量吸入器（ＭＤＩ）である。

本発明の化合物を、鼻腔内投与によって投与することもできる。鼻腔の高透過性組織は、錠剤形態の薬物よりもはるかに医薬に対する受容性が非常に高く、医薬を迅速且つ効率的に吸収する。鼻への薬物送達は、注射よりも有痛性および侵襲性が低く、患者間に生じる不安がより小さい。この方法により、吸収が非常に迅速で、通常は初回通過代謝が回避され、したがって、患者間変動を低減する。さらに、本発明はまた、かかる薬学的組成物を含む鼻腔内デバイスを提供する。

本発明の化合物を、経皮投与によって投与することもできる。したがって、本発明はまた、本発明の化合物を含む経皮パッチを提供する。

本発明の化合物を、舌下投与によって投与することもできる。したがって、本発明はまた、本発明の化合物を含む舌下錠を提供する。

本発明の化合物を、患者の通常の代謝以外の過程によって物質の分解を低減する剤（抗菌剤、あるいは患者中に存在し得るか、または患者の表面上もしくは内部に生存する共生生物もしくは寄生生物内に存在し得、そして化合物を分解することができるプロテアーゼ酵素のインヒビターなど）と共に製剤化することもできる。

経口投与のための液体分散物は、シロップ、乳濁液、および懸濁液であり得る。

懸濁液および乳濁液は、キャリアとして、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含むことができる。筋肉内注射のための懸濁液または溶液は、活性化合物と共に、薬学的に許容され得るキャリア（例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール（例えば、プロピレングリコール）、および、必要に応じて、適量の塩酸リドカインを含むことができる。

注射または注入のための溶液は、キャリアとして、例えば、滅菌水を含むことができるか、好ましくは、無菌で等張食塩水溶液の形態であり得る。

一つの実施形態では、本発明の化合物を、ＨＤＡＣの別の公知のインヒビター（ＳＡＨＡなど）と組み合わせて使用することができる。この実施形態では、この組み合わせ製品を、同時使用、個別使用、または逐次的使用のための医薬の各々を含むように製剤化することができる。

本発明の化合物を、がんの処置および予防の両方で使用することができ、単剤療法または併用療法で使用することができる。併用療法で使用する場合、本発明の化合物を、典型的には、小化合物（白金錯体など）、代謝拮抗物質、ＤＮＡトポイソメラーゼインヒビター、照射、抗体ベースの療法（例えば、ハーセプチンおよびリツキシマブ）、抗がんワクチン接種、遺伝子治療、細胞療法、ホルモン療法、またはサイトカイン療法と共に使用する。

本発明の一つの実施形態では、本発明の化合物を、がん処置において別の化学療法剤または抗新生物剤と組み合わせて使用する。かかる他の化学療法剤または抗新生物剤の例には、白金錯体（シスプラチンおよびカルボプラチンが含まれる）、ミトキサントロン、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチン）、アントラサイクリン系抗生物質（例えば、ダウノルビシンおよびドキソルビシン）、アルキル化剤（例えば、クロラムブシルおよびメルファラン）、タキサン（例えば、パクリタキセル）、抗葉酸剤（例えば、メトトレキサートおよびトムデックス）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、カンプトテシン（例えば、イリノテカンおよびその活性代謝産物ＳＮ３８）、ならびにＤＮＡメチル化インヒビター（例えば、国際公開第０２／０８５４００号に開示のＤＮＡメチル化インヒビター）が含まれる。

したがって、本発明によれば、がんの緩和における同時使用、個別使用、または逐次的使用のための組み合わせ調製物として本発明の化合物および別の化学療法剤または抗新生物剤を含む製品を提供する。別の化学療法剤または抗新生物剤との共投与によるがんの緩和において使用するための医薬の製造における本発明の化合物の使用も本発明によって提供する。本発明の化合物および上記他の剤を、任意の順序で投与することができる。これら両方の場合、本発明の化合物および他の剤は、共に投与されてもよく、個別の場合には、医師が決定した任意の順序で投与されてもよい。

ＨＤＡＣはいくつかの異なる疾患の病態および／または総体的症状に寄与し、その結果、ＨＤＡＣの阻害によって被験体におけるＨＤＡＣ活性の減少を使用してこれらの病状に治療的に取り組むことができると考えられる。本発明のＨＤＡＣインヒビターを使用して処置することができる種々の疾患の例を、本明細書中に記載している。

本発明のＨＤＡＣインヒビターを使用して処置することができる適応症の一群は、望ましくないかまたは制御されない細胞増殖に関与する適応症である。かかる適応症には、良性腫瘍、種々の型のがん（原発性腫瘍および腫瘍転移など）、再狭窄（例えば、冠動脈、頸動脈、および脳の病変）、内皮細胞の異常刺激（アテローム性動脈硬化症）、手術に起因する体組織に対する傷害、異常な創傷治癒、異常な血管形成、組織の線維化をもたらす疾患、反復性運動障害（ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ ｍｏｔｉｏｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、高度に脈管形成しない組織の障害、および臓器移植に関連する増殖応答が含まれる。ＨＤＡＣインヒビターのより具体的な適応症には、前立腺がん、肺がん、急性白血病、多発性骨髄腫、膀胱癌、腎癌、乳癌、直腸結腸癌、神経芽細胞腫、および黒色腫が含まれるが、これらに限定されない。

一つの実施形態では、望ましくなくかつ制御されない細胞増殖に関連する疾患を処置する方法を提供する。本方法は、制御されない細胞増殖に罹患している被験体に治療有効量の本発明によるＨＤＡＣインヒビターを投与し、その結果、上記制御されない細胞増殖が低減する工程を含む。使用すべきインヒビターの特定の投薬量は、病状の重症度、投与経路、および主治医によって決定され得る関連要因に依存する。一般に、許容され得る有効な１日量は、制御されない細胞増殖を有効に遅延させるか排除するのに十分な量である。

本発明によるＨＤＡＣインヒビターを、望ましくなくかつ制御されない細胞増殖を阻害する他の剤と併せて使用することもできる。本発明のＨＤＡＣインヒビターと併せて使用することができる他の抗細胞増殖剤の例には、以下に限定されないが、レチノイド酸およびその誘導体、２−メトキシエストラジオール、アンギオスタチン（商標）タンパク質、エンドスタチン（商標）タンパク質、スラミン、スクアラミン、組織メタロプロテアーゼインヒビター−Ｉ（ｔｉｓｓｕｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−Ｉ）、組織メタロプロテアーゼインヒビター−２、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター−１、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター−２、軟骨由来インヒビター、パクリタキセル、血小板因子４、硫酸プロタミン（クルペイン）、硫酸化キチン誘導体（ズワイガニ殻から調製）、硫酸化ポリサッカリドペプチドグリカン複合体（ｓｐ−ｐｇ）、スタウロスポリン、マトリックス代謝のモジュレーターが含まれ、これらとしては、例えば、プロリンアナログ（（１−アゼチジン−２−カルボン酸（ＬＡＣＡ）、シスヒドロキシプロリン、ｄ，ｌ−３，４−デヒドロプロリン、チアプロリン）、β−アミノプロピオニトリルフマラート、４−プロピル−５−（４−ピリジニル）−２（３Ｈ）−オキサゾロン；メトトレキサート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、２マクログロブリン−血清、ｃｈｉｍｐ−３、キモスタチン、β−シクロデキストリンテトラデカスルファート、エポネマイシン；フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ｄ−ペニシラミン（ＣＤＰＴ）、β−１−抗コラゲナーゼ−血清、α−２−抗プラスミン、ビサントレン、ロベンザリット二ナトリウム、ｎ−（２−カルボキシフェニル−４−クロロアントラニル酸（ａｎｔｈｒｏｎｉｌｉｃ ａｃｉｄ）二ナトリウム（すなわち、「ＣＣＡ」）、サリドマイド；血管新生抑制ステロイド、カルボキシアミノイミダゾール；メタロプロテアーゼインヒビター（ＢＢ９４など）が含まれる。使用することができる他の抗血管形成剤には、抗体、好ましくは、これらの血管新生増殖因子：ｂＦＧＦ、ａＦＧＦ、ＦＧＦ−５、ＶＥＧＦイソ型、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＨＧＦ／ＳＦ、およびＡｎｇ−１／Ａｎｇ−２に対するモノクローナル抗体が含まれる。Ｆｅｒｒａｒａ Ｎ． ａｎｄ Ａｌｉｔａｌｏ，Ｋ．“Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ５：１３５９−１３６４。

一般に、良性腫瘍中の細胞は、それらの分化した特徴を保持しており、完全に制御されない様式では***しない。良性腫瘍は通常局在しており、且つ非転移性である。本発明のＨＤＡＣインヒビターを使用して処置することができる良性腫瘍の具体的な型には、血管腫、肝細胞腺腫、海綿状血管腫、限局性結節性過形成、聴神経腫、神経線維腫、胆管腺腫、胆管嚢胞腺腫（ｂｉｌｅ ｄｕｃｔ ｃｙｓｔａｎｏｍａ）、線維腫、脂肪腫、平滑筋腫、中皮腫、奇形腫、粘液腫、結節性再生性過形成、トラコーマ、および化膿性肉芽腫が含まれる。

悪性腫瘍の場合、細胞は未分化となり、身体の成長制御シグナルに対して応答せず、制御されない様式で増殖する。悪性腫瘍は浸潤性であり、遠位部位に拡大し得る（転移）。悪性腫瘍は、一般に二つのカテゴリー、原発性および続発性に分類される。原発性腫瘍は、この腫瘍が見出された組織から直接生じる。続発性腫瘍（すなわち、転移）は、体内の他の場所を起源とするが、その後離れた器官へと広がった腫瘍である。転移の一般的ルートは、隣接する構造物内への直接的な増殖、脈管系またはリンパ系を介した拡散、および組織面および体内空間（腹腔液、脳脊髄液など）に沿った進行である。

本発明のＨＤＡＣインヒビターを使用して処置することができる原発性または続発性のがんまたは悪性腫瘍の具体的な型には、白血病、乳がん、皮膚がん、骨のがん、前立腺がん、肝臓がん、肺がん、脳がん、喉頭のがん、胆嚢のがん、膵臓のがん、直腸のがん、副甲状腺のがん、甲状腺のがん、副腎のがん、神経組織のがん、頭頸部のがん、結腸のがん、胃のがん、気管支のがん、腎臓のがん、基底細胞癌、潰瘍性および乳頭状の両方の扁平上皮癌、転移性皮膚癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫（ｖｅｔｉｃｕｌｕｍ ｃｅｌｌ ｓａｒｃｏｍａ）、骨髄腫、巨細胞腫、小細胞肺腫瘍（ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｔｕｍｏｒ）、胆石、島細胞腫、原発性脳腫瘍、急性および慢性のリンパ球性腫瘍および顆粒球性腫瘍、ヘアリーセル腫瘍、腺腫、過形成、髄様癌、褐色細胞腫、粘膜神経腫、腸の神経節神経腫、過形成角膜神経腫瘍、マルファン症候群様体質腫瘍、ウィルムス腫瘍、セミノーマ、卵巣腫瘍、平滑筋腫瘍（ｌｅｉｏｍｙｏｍａｔｅｒ ｔｕｍｏｕｒ）、子宮頸部異形成およびｉｎ ｓｉｔｕ癌腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、軟部組織肉腫、悪性カルチノイド、局所皮膚病変、菌状息肉腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、骨原性肉腫および他の肉腫、悪性高カルシウム血症、腎細胞腫瘍、真性赤血球増加症（ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｒｍｉａ ｖｅｒａ）、腺癌、多形性膠芽腫、白血病、リンパ腫、悪性黒色腫、類表皮癌、ならびに他の癌腫および肉腫が含まれるが、これらに限定されない。

本発明のＨＤＡＣインヒビターを使用して、手術中の体組織の傷害に起因する異常な細胞増殖を処置することもできる。これらの傷害は、種々の外科的手順（関節手術、腸手術およびケロイド瘢痕化など）の結果生じ得る。本発明のＨＤＡＣインヒビターを使用して処置することができる線維性組織を生成する疾患には気腫が含まれる。本発明を使用して処置することができる反復性運動障害には手根管症候群が含まれる。本発明を使用して処置することができる細胞増殖性障害の例は骨腫瘍である。

本発明のＨＤＡＣインヒビターを使用して処置することができる臓器移植術に関連する増殖応答には、潜在的な臓器拒絶反応または関連する合併症に寄与する増殖応答が含まれる。具体的には、これらの増殖応答は、心臓、肺、肝臓、腎臓および他の体器官または器官系の移植中に起こり得る。

本発明を使用して処置することができる異常な血管形成には、関節リウマチ、脳浮腫および脳損傷に関連する虚血再灌流、皮膚虚血、卵巣過形成および血管分布過多、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜症、乾癬、糖尿病性網膜症、ならびに他の眼の血管形成疾患（未熟児網膜症（水晶体後線維増殖症）、黄斑変性、角膜移植片拒絶反応、神経筋性緑内障（ｎｅｕｒｏｓｃｕｌａｒ ｇｌａｕｃｏｍａ）、およびオスラー・ウェーバー症候群（Ｏｓｔｅｒ Ｗｅｂｂｅｒ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）など）に付随する異常な血管形成が含まれる。

本発明に従って処置することができる制御されない血管形成に関連する疾患の例には、網膜／脈絡膜血管新生および角膜血管新生が含まれるが、これらに限定されない。網膜／脈絡膜血管新生のある要素を含む疾患の例には、ベスト病、近視、視窩、シュタルガルト病（Ｓｔａｒｇａｒｔ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、鎌状赤血球貧血、サルコイド、梅毒、弾性線維性仮性黄色腫、頸動脈閉塞性疾患（ｃａｒｏｔｉｄ ａｐｏ ｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎、マイコバクテリア感染、ライム病、全身性エリテマトーデス、未熟児網膜症、イールズ病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、ベーチェット病（Ｂｅｃｈｅｔ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、網膜炎または脈絡膜炎（ｃｈｒｏｉｄｉｔｉｓ）を引き起こす感染、推定眼ヒストプラズマ症、毛様体扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、外傷およびレーザー後合併症、皮膚潮紅（ｒｕｂｅｓｉｓ）に関連する疾患（隅角の血管新生）、ならびに線維血管組織または線維組織の異常増殖に原因する疾患（全ての形態の増殖性硝子体網膜症が含まれる）が含まれるが、これらに限定されない。角膜血管新生の例には、流行性角結膜炎、ビタミンＡ欠乏症、コンタクトレンズの過度の装用（ｏｖｅｒｗｅａｒ）、アトピー性角膜炎、上輪部結膜炎（ｓｕｐｅｒｉｏｒ ｌｉｍｂｉｃ ｋｅｒａｔｉｔｉｓ）、翼状片乾性角膜炎、シェーグレン、酒さ様座瘡、フィレクテヌロシス（ｐｈｙｌｅｃｔｅｎｕｌｏｓｉｓ）、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植片拒絶反応、モーレン潰瘍、テリエン辺縁変性、辺縁性角質溶解、多発性動脈炎、ウェゲナーサルコイドーシス、強膜炎、ペリフィゴイド放射状角膜切開（ｐｅｒｉｐｈｉｇｏｉｄ ｒａｄｉａｌ
ｋｅｒａｔｏｔｏｍｙ）、血管新生緑内障および水晶体後線維増殖症、梅毒、マイコバクテリア感染、脂質変性、化学熱傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染、帯状疱疹感染、原生動物感染、およびカポジ肉腫が含まれるが、これらに限定されない。

制御されない血管形成に関連する慢性炎症性疾患を、本発明のＨＤＡＣインヒビターを使用して処置することもできる。慢性炎症は、炎症細胞の流入を維持する毛細血管の新芽の連続的形成に依存する。炎症細胞の流入および存在により肉芽腫が生成され、したがって、慢性炎症状態が維持される。ＨＤＡＣインヒビターのみまたは他の抗炎症剤と併せて用いた血管形成の阻害により肉芽種の形成を防止し得、したがって、疾患を緩和し得る。慢性炎症性疾患の例には、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎など）、乾癬、サルコイドーシス、および関節リウマチが含まれるが、これらに限定されない。

炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎など）は、胃腸管内の種々の部位における慢性炎症および血管形成によって特徴付けられる。例えば、クローン病は、最も一般的には遠位回腸および結腸に影響を及ぼす慢性経壁性炎症性疾患として発症するが、口腔から肛門および肛門周囲領域までの胃腸管の任意の部位でも発症し得る。クローン病患者は、一般に、腹痛を伴う慢性下痢、発熱、食欲不振、体重減少、および腹部膨満を有する。潰瘍性大腸炎はまた、結腸粘膜で生じる慢性、非特異的、炎症性、および潰瘍性の疾患であり、血性下痢の存在によって特徴付けられる。これらの炎症性腸疾患は、一般に、炎症細胞の筒に囲まれた新規の毛細血管の新芽を伴う胃腸管全体にわたる慢性肉芽腫性炎症によって引き起こされる。これらのインヒビターによる血管形成の阻害により新芽の形成が阻害され、肉芽腫の形成が防止されるはずである。炎症性腸疾患はまた、皮膚病変などの腸外所見を示す。かかる病変は、炎症および血管形成によって特徴付けられ、胃腸管以外の多数の部位で生じ得る。本発明に従うＨＤＡＣインヒビターによる血管形成の阻害によって炎症細胞の流入が減少し得、病変形成を防止し得る。

別の慢性炎症性疾患であるサルコイドーシスは、多器官系（ｍｕｌｔｉｓｙｓｔｅｍ）肉芽腫性障害として特徴付けられる。この疾患の肉芽腫は、体内のいずれの部位にも形成し得る。したがって、症状は、肉芽腫の部位および疾患が活動性であるかどうかに依存する。肉芽腫は、炎症細胞を恒常的に供給する血管形成の毛細血管の新芽によって生成される。血管形成を阻害するために本発明に従うＨＤＡＣインヒビターを使用することにより、かかる肉芽腫形成を阻害することができる。乾癬はまた、慢性で再発性の炎症性疾患であり、種々のサイズの丘疹および斑によって特徴付けられる。これらのインヒビターのみまたは他の抗炎症剤と併せて使用する処置により、特徴的病変を維持するのに必要な新規の血管の形成を防止し、患者に症状の緩和を提供するはずである。

関節リウマチ（ＲＡ）はまた、末梢関節の非特異性炎症によって特徴付けられる慢性炎症性疾患である。関節の滑膜表層内の血管に血管形成が起こると考えられている。新規の血管網の形成に加えて、内皮細胞は、パンヌス成長および軟骨破壊をもたらす因子および活性酸素種を放出する。血管形成に関与する因子は、関節リウマチの慢性的炎症状態に活発に寄与し、その維持を補助し得る。本発明に従うＨＤＡＣインヒビターのみまたは他の抗ＲＡ剤と併せて使用する処置により、慢性炎症の維持に必要な新規の血管形成を防止することができる。

本発明の化合物を、心臓／脈管構造疾患（肥大、高血圧症、心筋梗塞、再灌流、虚血性心疾患、アンギナ、不整脈、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、および卒中など）の処置でさらに使用することができる。さらに、化合物を使用して、神経変性障害／ＣＮＳ障害（急性および慢性の神経学的疾患（卒中、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、およびアルツハイマー病が含まれる）など）を処置することができる。

本発明の化合物を、抗菌剤（例えば、抗菌薬）として使用することもできる。したがって、本発明はまた、細菌感染の処置において使用するための化合物を提供する。本発明の化合物を、ウイルス、細菌、真菌、および寄生虫の感染に対する抗感染化合物として使用することができる。感染の例には、原生動物寄生虫感染（プラスモジウム、ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｐａｒｖｕｍ、トキソプラズマ原虫（ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ）、ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｓ ｎｅｕｒｏｎａ、およびＥｉｍｅｒｉａ ｓｐ．が含まれる）が含まれる。

本発明の化合物は、望ましくないか制御されない細胞増殖の処置、好ましくは良性腫瘍／過形成および悪性腫瘍の処置、より好ましくは悪性腫瘍の処置、最も好ましくは慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、中皮腫、Ｔ細胞リンパ腫の処置に特に適切である。

本発明の一つの好ましい実施形態では、本発明の化合物を、がん、心臓肥大、慢性心不全、炎症状態、心血管疾患、異常ヘモグロビン症、サラセミア、鎌状赤血球症、ＣＮＳ障害、自己免疫疾患、移植臓器拒絶反応、糖尿病、骨粗鬆症、ＭＤＳ、良性前立腺肥大、口腔白板症、遺伝的に関連のある代謝障害、感染症、ルビンスタイン・テイビ症候群（Ｒｕｂｅｎｓ−Ｔａｙｂｉ）、脆弱Ｘ症候群、またはα−１アンチトリプシン欠損症を緩和するためにか、創傷治癒を促進するためにか、または毛包を保護するためにか、あるいは免疫抑制剤として使用する。

典型的には、上記炎症状態は、皮膚炎症状態（例えば、乾癬、座瘡、および湿疹）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、または結腸炎である。

典型的には、上記がんは、慢性リンパ球性白血病、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、中皮腫、またはＴ細胞リンパ腫である。

典型的には、上記心血管疾患は、高血圧症、心筋梗塞（ＭＩ）、虚血性心疾患（ＩＨＤ）（再灌流）、狭心症、不整脈、高コレステロール血症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、卒中、心筋炎、鬱血性心不全、原発性および続発性（すなわち、拡張型（うっ血型））心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、末梢血管疾患、頻拍、高血圧、または血栓症である。

典型的には、上記遺伝的に関連のある代謝障害は、嚢胞性線維症（ＣＦ）、ペルオキシソーム生合成障害、または副腎脳白質ジストロフィである。

典型的には、本発明の化合物を、臓器移植後の免疫抑制剤として使用する。

典型的には、上記感染は、ウイルス感染、細菌感染、真菌感染、または寄生虫感染、特に、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｐ．ａｃｎｅ、カンジダ、またはアスペルギルスによる感染である。

典型的には、上記ＣＮＳ障害は、ハンチントン病（Ｈｕｎｔｉｎｇｄｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、アルツハイマー病、多発性硬化症、または筋萎縮性側索硬化症である。

この実施形態では、本発明の化合物を、がん、心臓肥大、慢性心不全、炎症状態、心血管疾患、異常ヘモグロビン症、サラセミア、鎌状赤血球症、ＣＮＳ障害、自己免疫疾患、糖尿病、または骨粗鬆症を緩和するために使用することができるか、または免疫抑制剤として使用する。

本発明の化合物を、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、中皮腫、Ｔ細胞リンパ腫、心臓肥大、慢性心不全、または皮膚炎症状態、特に、乾癬、座瘡、または湿疹を緩和するために使用することもできる。

本発明の化合物を、動物の処置、好ましくは哺乳動物の処置、より好ましくはヒトの処置において使用することができる。

本発明の化合物を、必要に応じて、かかる状態の発症を低減するために予防的に使用することができる。

使用において、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与する。典型的な用量は、特定の化合物の活性、処置すべき被験体の年齢、体重、および状態、疾患の型および重症度、ならびに投与の頻度および経路に応じて約０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重である。

本発明の化合物を、任意の適切なアッセイ（例えば、国際公開第２００８／０６２２０１号に記載のアッセイ）によってＨＤＡＣ阻害活性について試験することができる。

以下の実施例は本発明を例示する。

実施例Ａ
７−［ビス（ピラジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド

２−ヨードピラジン（２）（２．５９ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）、ピラジン−２−アミン（１）（５．１０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２４．２ｇ、７４．３ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（５７３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液を、Ａｒ（ｇ）で１０分間パージした。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（６８０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃まで一晩加熱した。一旦冷却し、これをＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１〜０：１）、次いで、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜３：１）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、（３）をオフホワイトの固体として得た（２．５８ｇ、６０％）。

^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ_Ｈ ｐｐｍ： ８．９９ （ｄ， Ｊ＝１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３０ （ｄｄ， Ｊ＝２．６， １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ＝２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１７４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ＮａＨ（６０％）（１２１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（ピラジン−２−イル）ピラジン−２−アミン（３）（４７５ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）に０℃でＡｒ（ｇ）下にて分割して添加した。次いで、反応混合物を２０分間撹拌し、エチル−７−ヨードヘプタノアート（８５７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７０℃でＡｒ（ｇ）下にて１時間撹拌した。一旦冷却し、これを、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜２：３）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、エチル７−［ビス（ピラジン−２−イル）アミノ］ヘプタノアート（４）を黄色固体として得た（７０９ｍｇ、７８％）。

^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ_Ｈ ｐｐｍ： ８．５９ （ｄ， Ｊ＝１．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２５−８．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０７−４．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２８ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６８−１．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３２−１．４６ （ｍ， ４Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３３０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（４）（７０９ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、２０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（Ｈ_２Ｏ中５０％ｗ／ｗ；２．８４ｍＬ、４３．０ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、６Ｎ ＮａＯＨ（０．７２ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、これを１Ｍ ＫＨＳＯ_４（３０ｍＬ）でクエンチし、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、７−［ビス（ピラジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド（Ａ）を白色固体として得た（３７８ｍｇ、５６％）。

^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ_Ｈ ｐｐｍ： １０．３０ （ｂｒ．ｓ．， １Ｈ）， ８．５９−８．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ＝２．４， １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ＝２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０７−４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ （ｔ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５４−１．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１６−１．３６ （ｍ， ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３１７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例Ｂ
Ｎ−ヒドロキシ−７−［（ピラジン−２−イル）（｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル｝）アミノ］ヘプタンアミド

フラスコに、２−ヨードピラジン（１）（１０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）、エチル７−アミノヘプタノアート塩酸塩（２）（１３．２ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４７．５ｇ、１４５．５ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（０．４６１ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）をＡｒ（ｇ）下で添加した。次いで、ＤＭＦ（１００ｍＬ）を添加し、その後に、２−イソブチリルシクロヘキサノン（１．６２ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を、室温でＡｒ（ｇ）下にて一晩撹拌し続けた。混合物を、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機物をブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３〜３：７）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、エチル−７−［（ピラジン−２−イル）アミノ］ヘプタノアート（３）を褐色固体として得た（１１．２５ｇ、９３％）．

^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ_Ｈ ｐｐｍ： ７．４４−９．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．００ （ｂｒ．ｓ．， １Ｈ）， ４．１３ （ｑ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５９−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）， １．３３−１．５０ （ｍ， ４Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２５２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（３）（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（７４．２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３９０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、およびＢＩＮＡＰ（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）溶液を、Ａｒ（ｇ）で１０分間パージした。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃まで一晩加熱した。一旦冷却し、これを、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、（４）をオフホワイトの固体として得た（１１０ｍｇ、７５％）。

^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ_Ｈ ｐｐｍ： ８．４３ （ｄ， Ｊ＝０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ＝２．５， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６−８．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７４−７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄｄ， Ｊ＝８．３， ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３−４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９−２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５９ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２８−１．４６ （ｍ， ４Ｈ）， １．１８−１．２７ （ｍ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３７０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（４）（１１０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、５ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（Ｈ_２Ｏ中５０％ｗ／ｗ；０．６０ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、ＮａＯＨ（９５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、これを真空濃縮し、Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ（１９：１〜１：１）を用いた逆相カラムクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−ヒドロキシ−７−［（ピラジン−２−イル）（｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル｝）アミノ］ヘプタンアミド（Ｂ）を白色固体として得た（２４．６ｍｇ、２３％）。

^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ_Ｈ ｐｐｍ： ８．５９−８．７２ （ｍ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３−８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄｄ， Ｊ＝２．５， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３−８．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０−４．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ （ｔ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５−１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１１−１．３５ （ｍ， ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３５７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例Ｃ
Ｎ−ヒドロキシ−７−［（ピラジン−２−イル）（｛ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル｝）アミノ］ヘプタンアミド

フラスコに、２−ヨードピラジン（１）（３．５ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）、メチル７−アミノヘプタノアート塩酸塩（２）（４．３ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１６．６ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（０．１６ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＡｒ（ｇ）下にて添加した。次いで、ＤＭＦ（３５ｍＬ）を添加し、その後に、２−イソブチリルシクロヘキサノン（０．５７ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を、室温でＡｒ（ｇ）下にて一晩撹拌し続けた。混合物を、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機物をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１〜３：７）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、メチル−７−［（ピラジン−２−イル）アミノ］ヘプタノアート（３）を褐色固体として得た（３．１１ｇ、７７％）。

^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ_Ｈ ｐｐｍ： ７．９７ （ｄｄ， Ｊ＝２．７， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ＝１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ （ｂｒ．ｓ．， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２９−３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６６ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３４−１．５１ （ｍ， ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２３８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（３）（１２５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、５−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．８１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３４３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液を、Ａｒ（ｇ）で１０分間パージした。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃まで一晩加熱した。一旦冷却し、これを、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）、次いで、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、（４）を黄色残渣として得た（１０９ｍｇ、４８％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３５５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（４）（１０９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、２ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（Ｈ_２Ｏ中５０％ｗ／ｗ；０．３４ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、６Ｎ ＮａＯＨ（０．９２ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、これを１Ｍ ＫＨＳＯ_４（２ｍＬ）、その後に、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチして懸濁液を得た。固体を濾過し、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、Ｎ−ヒドロキシ−７−［（ピラジン−２−イル）（｛ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル｝）アミノ］ヘプタンアミド（Ｃ）を白色固体として得た（８８ｍｇ、８１％）。

^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ_Ｈ ｐｐｍ： １０．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９−８．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄｄ， Ｊ＝２．６， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ＝２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄｄ， Ｊ＝２．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７−４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６４ （ｑｕｉｎ Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４５ （ｑｕｉｎ Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１８−１．３５ （ｍ， ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３５６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例Ｄ
Ｎ−ヒドロキシ−７−［（ピラジン−２−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］アミノ］ヘプタンアミド

（３）（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン（５．４２ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２０．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）、およびＢＩＮＡＰ（１．２４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液を、Ａｒ（ｇ）で１０分間パージした。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（９１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃まで一晩加熱した。一旦冷却し、これを、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜１：３）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、（４）を褐色油状物として得た（７．９５ｇ、７５％）。

^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ_Ｈ ｐｐｍ： ８．６５ （ｂｒ．ｓ．， １Ｈ）， ８．２９−８．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６−７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９−４．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｔ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３−１．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３２−１．５０ （ｍ， ４Ｈ）， １．２２−１．３０ （ｍ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３９８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（４）（１．２３ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、４０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（Ｈ_２Ｏ中５０％ｗ／ｗ；１．０３ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、６Ｎ ＮａＯＨ（１．０３ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、これを１Ｍ ＫＨＳＯ_４（３０ｍＬ）でクエンチし、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ（１９：１〜１：１）を用いたＣ_１８逆相カラムクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−ヒドロキシ−７−［（ピラジン−２−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］アミノ］ヘプタンアミド（Ｄ）を橙色ゴム状物として得た（９９４ｍｇ、８３％）。

^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ_Ｈ ｐｐｍ： ８．９２−１０．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．８１ （ｄ， Ｊ＝１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄｄ， Ｊ＝２．５， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ＝９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ＝９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６−４．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ （ｔ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５８−１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１７−１．３８ （ｍ， ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３８５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例Ｅ
Ｎ−ヒドロキシ−７−［（６−メトキシピリダジン−３−イル）（ピラジン−２−イル）アミノ］ヘプタンアミド

（３）（３．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、３−クロロ−６−メトキシピリダジン（２．０７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１１．６ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液を、Ａｒ（ｇ）で１０分間パージした。キサントホス（０．６９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（５５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃まで一晩加熱した。混合物を、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３．９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、３−クロロ−６−メトキシピリダジン（０．８６ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．６９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（５５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）で再処理し、１００℃まで一晩加熱した。一旦冷却し、これを、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜３：７）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、（４）を得た（３．８ｇ、純度約５３％）。

不純物（４）（３．６９ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、１４０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（Ｈ_２Ｏ中５０％ｗ／ｗ；１２．６ｍＬ、２０５ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、６Ｎ ＮａＯＨ（６．８ｍＬ、４１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、これを１Ｍ ＫＨＳＯ_４（３７ｍＬ）でクエンチし、Ｈ_２Ｏ（１２０ｍＬ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２５０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ（１９：１〜１：１）を用いたＣ_１８逆相カラムクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−ヒドロキシ−７−［（６−メトキシピリダジン−３−イル）（ピラジン−２−イル）アミノ］ヘプタンアミド（Ｅ）を淡黄色ゴム状物として得た（１．４０ｇ、２工程で３４％）。

^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ_Ｈ ｐｐｍ： ９．０１−９．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ＝１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄｄ， Ｊ＝２．５， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ＝２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ＝９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ＝９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４−４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９０ （ｔ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５３−１．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１８−１．３３ （ｍ， ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３４７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例Ｆ
Ｎ−ヒドロキシ−７−（｛イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝（ピラジン−２−イル）アミノ）ヘプタンアミド

（３）（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（７３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３８９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＢＩＮＡＰ（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．５ｍＬ）溶液をＮ_２（ｇ）で１０分間脱気した。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃まで一晩加熱した。一旦冷却し、これを、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、（４）を黄褐色油状物として得た（７６ｍｇ、５２％）。

ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３６９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（４）（７６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、１ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（Ｈ_２Ｏ中５０％ｗ／ｗ；０．２５ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、６Ｎ ＮａＯＨ（０．０７ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、これに１Ｍ ＫＨＳＯ_４（３ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）を添加してクエンチし、濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１０ｍＬ）で抽出した。Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮで溶離するＣ_１８逆相クロマトグラフィによる精製により、Ｎ−ヒドロキシ−７−（｛イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝（ピラジン−２−イル）アミノ）ヘプタンアミド（Ｆ）を淡黄色ゴム状物として得た（２１ｍｇ、２８％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３５６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例Ｇ
Ｎ−ヒドロキシ−７−［（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ］ヘプタンアミド

（１）（１．６４ｇ、１２ｍｍｏｌ）および（２）（２．３４ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（５ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１２時間の撹拌後、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜１：１）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、（３）を低融点固体として得た（１．４６ｇ、４７％）。

^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ_Ｈ ｐｐｍ： ６．４８−６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２５ （ｔ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｔ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５−１．７９ （ｍ， ４Ｈ）， １．２９−１．５０ （ｍ， ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２５８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（３）（１２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、４−（４−ブロモピリミジン−２−イル）モルホリン（１３７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３０４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（５ｍＬ）溶液をＮ_２（ｇ）で１０分間脱気した。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃まで一晩加熱した。一旦冷却し、これを、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（０：１〜１：０）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、（４）を黄色固体として得た（１６７ｍｇ、７８％）。

ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４２１．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（４）（１６６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、２ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（５０％ｗ／ｗを含むＨ_２Ｏ；０．４８ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、６Ｎ ＮａＯＨ（０．１３ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。反応物に１Ｍ ＫＨＳＯ_４（２．５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）を添加してクエンチした。得られた懸濁液を１０分間撹拌し、超音波処理後、固体を濾過によって回収し、ケークをＨ_２Ｏ（２×５ｍＬ）で洗浄して、Ｎ−ヒドロキシ−７−［（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ］ヘプタンアミド（Ｇ）をオフホワイト固体として得た（１４１ｍｇ、８３％）。

１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ_Ｈ ｐｐｍ： １０．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄｄ， Ｊ＝８．１， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６−３．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６５−３．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４ （ｔ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５７−１．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２−１．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０−１．４１ （ｍ， ４Ｈ）．

ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４２２．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例Ｈ
７−［（５−フルオロピリミジン−４−イル）（ピラジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド

（３）（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−５−フルオロピリミジン（０．８５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３．８９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．２５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１８２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）溶液を、Ａｒ（ｇ）で１０分間パージした。次いで、混合物を１００℃まで一晩加熱した。４−ブロモ−５−フルオロピリミジン（０．８４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３．８９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．２５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１８２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）で再処理し、混合物を１００℃に一晩再度加熱した。一旦冷却し、これを、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、（４）を淡黄色油状物として得た（０．６３ｇ、４６％）。

^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ_Ｈ ｐｐｍ： ８．７１ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ＝１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８−８．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１７−４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６８−１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３１−１．４４ （ｍ， ４Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３４８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（４）（０．６３ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、２０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（Ｈ_２Ｏ中５０％ｗ／ｗ；２．２２ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、６Ｎ ＮａＯＨ（０．６０ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、これを１Ｍ ＫＨＳＯ_４（２０ｍＬ）でクエンチし、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、７−［（５−フルオロピリミジン−４−イル）（ピラジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド（Ｈ）を淡黄色ゴム状物として得た（０．５６ｇ、９３％）。

^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ_Ｈ ｐｐｍ： １０．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ＝４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４−８．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０−４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ （ｔ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５−１．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１７−１．３４ （ｍ， ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３３５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例Ｉ
７−｛［６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］（ピラジン−２−イル）アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド

（３）（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−４−アミン（７５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３８９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＢＩＮＡＰ（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液をＮ_２（ｇ）で２分間パージした後、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃まで一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、キサントホス（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加して再処理した。系をＮ_２（ｇ）でパージし、１００℃まで一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、キサントホス（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加して再処理を再度行った。系をＮ_２（ｇ）でパージし、１００℃まで一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジオキサン（３ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、ジオキサン（３×３ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空濃縮した。得られた残渣を、最初にヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）を用い、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（１：０〜９：１）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、（４）を橙色油状物として得た（８１ｍｇ、４５％）。

ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３７３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（４）（８１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、１ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（５０％ｗ／ｗを含むＨ_２Ｏ；０．１３ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、６Ｎ ＮａＯＨ（０．０７ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、これを１Ｍ ＫＨＳＯ_４（２ｍＬ）、その後に、ＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液５ｍＬ）でクエンチし、１：２ ＩＰＡ／ＣＨＣｌ_３（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣を、Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮを用いたＣ_１８逆相クロマトグラフィによって精製して、７−｛［６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］（ピラジン−２−イル）アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド（Ｉ）を橙色ガラス状物質として得た（２８ｍｇ、３５％）。

ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３６０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例Ｊ
７−（｛フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝（ピラジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド

（３）（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、４−クロロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３８９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＢＩＮＡＰ（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液を、Ｎ_２（ｇ）で２分間パージ後、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃まで一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、キサントホス（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加して再処理した。系をＮ_２（ｇ）でパージし、１００℃まで一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、ジオキサン（３ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、ジオキサン（３×３ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空濃縮した。得られた残渣を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、（４）を橙色油状物として得た（１７１ｍｇ、９４％）。

ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３７０．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（４）（１７１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、２ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（Ｈ_２Ｏ中５０％ｗ／ｗ；０．２８ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、６Ｎ ＮａＯＨ（０．１５ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、これを１Ｍ ＫＨＳＯ_４（２ｍＬ）、その後に、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣を、Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮで溶離するＣ_１８逆相カラムクロマトグラフィによって精製して、７−（｛フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝（ピラジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド（Ｊ）を橙色ゴム状物として得た（５７ｍｇ、３４％）。

１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ_Ｈ ｐｐｍ： １０．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３−８．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ＝２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８２ （ｄ， Ｊ＝２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６−４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ （ｔ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６６ （ｔ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３８−１．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．１７−１．３６ （ｍ， ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３５７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例Ｋ
Ｎ−ヒドロキシ−７−［（ピラジン−２−イル）（ピリミジン−４−イル）アミノ］ヘプタンアミド

２−ヨードピラジン（１．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、ピリミジン−４−アミン（６０９ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３．８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（１４８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液を、Ｎ_２（ｇ）で１０分間パージした。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１０７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を密閉し、９０℃まで３時間加熱した。これを室温に冷却し、水（３００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（１：０〜９：１）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、（３）を得た（６７８ｍｇ、６６％）。

^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ_Ｈ ｐｐｍ ９．０６ （ｄ， Ｊ＝１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ＝２．６， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ＝２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ＝６．０， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１７４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

乾燥ＤＭＦ（７ｍＬ）中のＮ−（ピリミジン−４−イル）ピラジン−２−アミン（３）（３０９ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ_２（ｇ）下にて０℃に冷却した。ＮａＨ（６０％懸濁液、７５ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１．０５当量）を一度に添加し、混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、温度を周囲温度に上昇させ、メチル７−ヨードヘプタノアート（５７８ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液をゆっくり添加した。得られた混合物を７０℃に加熱し、その温度で１．５時間撹拌した。周囲温度への冷却後、反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）への添加によってクエンチした。ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）での抽出後、合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（０：１〜１：０）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、（４）を淡褐色油状物として得た（２３０ｍｇ、４１％）。

^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ_Ｈ ｐｐｍ ８．７４−８．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４１ （ｄｄ， Ｊ＝２．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ＝２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， Ｊ＝６．１， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６−４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９−１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６−１．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０−１．４２ （ｍ， ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３１６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

０．８５Ｍヒドロキシルアミン中の（４）（２２６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、Ｎ_２（ｇ）下にて室温で１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固した。残渣（オフホワイトの固体）をＭｅＯＨに溶解し、Ｈ_２Ｏ：ＭｅＣＮ（１：０〜０：１）を用いた逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−ヒドロキシ−７−［（ピラジン−２−イル）（ピリミジン−４−イル）アミノ］ヘプタンアミド（Ｋ）をオフホワイトのゴム状物として得た（７９ｍｇ、３５％）。

^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ_Ｈ ｐｐｍ ８．８３ （ｄ， Ｊ＝１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄｄ， Ｊ＝２．４， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３−８．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００−７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１−４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６０ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４４ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１７−１．３３ （ｍ， ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３１７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例Ｌ
２−｛［６−（ヒドロキシカルバモイル）ヘキシル］（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ｝−Ｎ，Ｎ，６−トリメチルピリミジン−４−カルボキサミド

（３）（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ，Ｎ，６−トリメチルピリミジン−４−カルボキサミド（１１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５４０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（２．５ｍＬ）溶液をＮ_２（ｇ）で１０分間脱気した。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃まで一晩加熱した。一旦冷却し、これをセライトで濾過し、ジオキサン（２×５ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空濃縮した。得られた残渣を、塩基性分取ＨＰＬＣによって精製して、（４）を黄褐色油状物として得た（１１７ｍｇ、７８％）。

（４）（１２５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、２ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（Ｈ_２Ｏ中５０％ｗ／ｗ；０．３５ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、６Ｎ ＮａＯＨ（０．１５ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した。反応物に１Ｍ ＫＨＳＯ_４（２．０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）を添加してクエンチした。水層を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５ｍＬ）で抽出した。有機物を、ＰＴＦＥフリット付きチューブで分離し、次いで、真空濃縮した。得られた油状物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、２−｛［６−（ヒドロキシカルバモイル）ヘキシル］（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ｝−Ｎ，Ｎ，６−トリメチルピリミジン−４−カルボキサミド（Ｌ）を淡黄色油状物として得た（８９ｍｇ、７３％）。

ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４２２．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例Ｍ
Ｎ−ヒドロキシ−７−｛［６−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ｝ヘプタンアミド

（３）（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６（メトキシメチル）ピリミジン（７４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３８０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、キサントホス（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（２．５ｍＬ）溶液をＮ_２（ｇ）で１０分間脱気した。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃まで一晩加熱した。一旦冷却し、これをセライトで濾過し、ジオキサン（６×３ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空濃縮した。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、（４）をオフホワイト固体として得た（１２１ｍｇ、７３％）。

（４）（１２１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、２ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（Ｈ_２Ｏ中５０％ｗ／ｗ；０．２０ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、６Ｎ ＮａＯＨ（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。１Ｍ ＫＨＳＯ_４（２．０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）を添加して反応物をクエンチした。得られた懸濁液を１０分間撹拌後、固体を濾過によって回収し、ケークをＨ_２Ｏ（２×５ｍＬ）で洗浄した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−ヒドロキシ−７−｛［６−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ｝ヘプタンアミド（Ｍ）を橙色固体として得た（４６ｍｇ、３８％）。

ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３８１．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例Ｎ
Ｎ−ヒドロキシ−７−（｛５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝（ピラジン−２−イル）アミノ）ヘプタンアミド

（３）（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３８９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＢＩＮＡＰ（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）溶液を、Ａｒ（ｇ）で１０分間パージした。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃まで一晩加熱した。次いで、反応物に４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を再度入れた。これを１００℃までさらに一晩加熱した。一旦冷却し、これをセライトで濾過し、ジオキサン（６×３ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空濃縮した。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）、次いで、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、（４）を褐色残渣として得た（１５９ｍｇ、５０％）。

（４）（１５９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、２ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（Ｈ_２Ｏ中５０％ｗ／ｗ；０．５０ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、６Ｎ ＮａＯＨ（０．１４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。１Ｍ ＫＨＳＯ_４（２．０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）を添加して反応物をクエンチした。水層を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５ｍＬ）で抽出した。有機物を、ＰＴＦＥフリット付きチューブで分離し、次いで、真空濃縮した。残渣を中性分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−ヒドロキシ−７−（｛５−メチル−４ａＨ，５Ｈ，７ａＨ−ピロロ［３，２−ｄ］ピラミジン（ｐｙｒａｍｉｄｉｎ）−４−イル｝（ピラジン−２−イル）アミノ）ヘプタンアミド（Ｎ）を淡黄色泡状物として得た（２．７ｍｇ、１．７％）。

ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３７０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例Ｏ
７−｛［６−（ジメチルアミノ）ピリダジン−３−イル］（ピラジン−２−イル）アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド

（３）（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン（９６．４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３８９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＢＩＮＡＰ（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）溶液を、Ａｒ（ｇ）で１０分間パージした。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃まで一晩加熱した。次いで、混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、キサントホス（４．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（４．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を再度入れた。一旦冷却し、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（６×３ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空濃縮した。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（１：０〜９：１）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、（４）を黒色ゴム状物として得た（１０８ｍｇ、４２％）。

（４）（１０８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、２ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（Ｈ_２Ｏ中５０％ｗ／ｗ；０．１８ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、６Ｎ ＮａＯＨ（０．１ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。１Ｍ ＫＨＳＯ_４（２．０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）を添加して反応物をクエンチした。水層を、ＩＰＡ：クロロホルム（１：２、２×３０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機物を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、７−｛［６−（ジメチルアミノ）ピリダジン−３−イル］（ピラジン−２−イル）アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド（Ｏ）を黄色ガラス薄膜状物として得た（４１．１ｍｇ、３４％）。

^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ_Ｈ ｐｐｍ １０．３０ （ｂｒ．ｓ．， １Ｈ）， ８．６２ （ｂｒ．ｓ．， １Ｈ）， ８．１３−８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０６−８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ＝２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９−７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６−４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０−３．１２ （ｍ， ６Ｈ）， １．９１ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５４−１．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０−１．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．１９−１．３１ （ｍ， ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３６０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例Ｐ
Ｎ−ヒドロキシ−７−（｛１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝（ピラジン−２−イル）アミノ）ヘプタンアミド

（３）（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（８０．５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３８９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＢＩＮＡＰ（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液を、Ａｒ（ｇ）で１０分間パージした。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃まで一晩加熱した。次いで、反応物に、７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（４０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（４．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（４．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を再度入れた。これを、１００℃までさらに一晩加熱した。反応物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（４．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（４．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を再度入れ、次いで、１００℃までさらに一晩加熱した。一旦冷却し、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（６×３ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空濃縮した。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（１：０〜９：１）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、（４）を橙色油状物として得た（７２ｍｇ、２８％）。

ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３８４．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（４）（７２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、２ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（Ｈ_２Ｏ中５０％ｗ／ｗ；０．１２ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、６Ｎ ＮａＯＨ（０．０６ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。１Ｍ ＫＨＳＯ_４（２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（７ｍＬ）を添加して反応物をクエンチした。水層を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を、ＰＴＦＥフリット付きチューブで分離し、次いで、真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−ヒドロキシ−７−（｛１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝（ピラジン−２−イル）アミノ）ヘプタンアミド（Ｐ）をオフホワイト固体として得た（２．５ｍｇ、４％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３７１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例Ｑ
７−｛［５−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル］（ピラジン−２−イル）アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド

（３）（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−アミン（９６．５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３８９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＢＩＮＡＰ（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液を、Ａｒ（ｇ）で１０分間パージした。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃まで一晩加熱した。次いで、反応物に、５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−アミン（４５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（４．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（４．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を再度入れた。これを、１００℃までさらに一晩加熱した。反応物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（４．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（４．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を再度入れ、次いで、１００℃までさらに一晩加熱した。一旦冷却し、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（６×３ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空濃縮した。ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（１：０〜９：１）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、（４）を褐色ゴム状物として得た（１７１ｍｇ、４９％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３７３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（４）（１７１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、２ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（Ｈ_２Ｏ中５０％ｗ／ｗ；０．２８ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、６Ｎ ＮａＯＨ（０．１５ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。１Ｍ ＫＨＳＯ_４（２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（７ｍＬ）を添加して反応物をクエンチした。水層を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を、ＰＴＦＥフリット付きチューブで分離し、次いで、真空濃縮した。残渣を中性分取ＨＰＬＣによって精製して、７−｛［５−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル］（ピラジン−２−イル）アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド（Ｑ）をオフホワイト固体として得た（３８ｍｇ、２３％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３６０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例Ｒ
Ｎ−ヒドロキシ−７−［（ピラジン−２−イル）（ピリミジン−５−イル）アミノ］ヘプタンアミド

（３）（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、５−ブロモピリミジン（９４．９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３８９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．５ｍＬ）溶液を、Ａｒ（ｇ）で１０分間パージした。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃まで一晩加熱した。次いで、反応物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を再度入れた。これを、１００℃までさらに一晩加熱した。一旦冷却し、混合物をジオキサン（３ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、ジオキサン（３×３ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空濃縮した。塩基性分取ＨＰＬＣによる精製により、（４）を黄褐色残渣として得た（８２ｍｇ、純度５０％、３１％）。これを、次の工程でそのまま使用した。

（４）（８２ｍｇ、純度５０％、０．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、１ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（Ｈ_２Ｏを含む５０％ｗ／ｗ；０．１５ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、６Ｎ ＮａＯＨ（０．０４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。１Ｍ ＫＨＳＯ_４（２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）を添加して反応物をクエンチした。水層を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５ｍＬ）で抽出した。有機物を、ＰＴＦＥフリット付きチューブで分離し、次いで、真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−ヒドロキシ−７−［（ピラジン−２−イル）（ピリミジン−５−イル）アミノ］ヘプタンアミド（Ｒ）を淡黄色油状物として得た（９．８ｍｇ、２５％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３１７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例Ｓ
Ｎ−ヒドロキシ−７−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）［６−（モルホリン−４−イル）ピラジン−２−イル］アミノ］ヘプタンアミド

３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−アミン（１２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、４−（６−ブロモピラジン−２−イル）モルホリン（３５５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（９８６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（２８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液を、Ｎ_２（ｇ）で１０分間パージした。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃まで一晩加熱した。一旦冷却し、これをジオキサン（５ｍＬ）で希釈し、濾過した。沈殿物をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）中に取り、超音波処理し、濾過し、Ｈ_２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。さらなる物質を、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後に水層から回収した。両方の物質を合わせて、（３）を灰色の粉末として得た（１３９ｍｇ、４２％）。

ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２６３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

乾燥ＤＭＦ（７ｍＬ）中のＮａＨ（６０％懸濁液、３２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）に、（３）（１３９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を０℃でＮ_２（ｇ）下にて滴下した。次いで、混合物を室温に１０分間加温し、メチル７−ヨードヘプタノアート（１８６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液をゆっくり添加した。得られた混合物を、７０℃まで暗所で１時間加熱した。一旦冷却し、反応混合物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（４：１〜２：３）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、（４）を黄色油状物として得た（１５３ｍｇ、６８％）。

^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ_Ｈ ｐｐｍ ８．６５ （ｂｒ．ｓ．， １Ｈ）， ７．８７ （ｂｒ．ｓ．， １Ｈ）， ４．０９−４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０−３．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４９−３．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７４ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５３−１．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８−１．４２ （ｍ， ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２６３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（４）（１４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、３ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（５０％ｗ／ｗを含むＨ_２Ｏ；０．４２ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、６Ｎ ＮａＯＨ（０．１２ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。１Ｍ ＫＨＳＯ_４（５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）を添加して反応物をクエンチした。水層を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４×１０ｍＬ）で抽出した。有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、Ｎ−ヒドロキシ−７−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）［６−（モルホリン−４−イル）ピラジン−２−イル］アミノ］ヘプタンアミド（Ｓ）を淡黄色ワックス状物として得た（１０１ｍｇ、７１％）。

^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ_Ｈ ｐｐｍ １０．３２ （ｂｒ．ｓ．， １Ｈ）， ８．６５ （ｂｒ．ｓ．， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９９−４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８−３．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４８−３．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２ （ｔ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６４ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４５ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１８−１．３４ （ｍ， ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４０６．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

生化学的選択性

ＩＶ処置後の血漿クリアランスデータの実施例との比較
本発明の化合物を国際公開第２０１０／０８６６４６号および国際公開第２０１４／０７２７１４号の実施例と比較した場合、本発明の化合物がマウスにおけるＩＶ投薬後に血漿クリアランスを改善したことが示された。

実施例Ｄ
プロトコール
１８匹の雄Ｂａｌｂ／ｃマウス群を、２群（第１群（３ｍｇ／ｋｇ；ｉ．ｖ．）、第２群（１０ｍｇ／ｋｇ；ｐ．ｏ．））に分けた（ここで、各群は９匹のマウスを含む）。第１群の動物に、９０％ＨＰβＣＤ溶液（ＲＯ水中２０％ＨＰβＣＤ）中、５％ＮＭＰ、５％ソルトールＨＳ−１５中の実施例Ｄ溶液製剤を３ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与し、一方、第２群の動物に、９０％ＨＰβＣＤ溶液（ＲＯ水中、２０％ＨＰβＣＤ）中、５％ＮＭＰ、５％ソルトールＨＳ−１５中の実施例Ｄの溶液製剤を１０ｍｇ／ｋｇで経口投与した。血液サンプル（およそ６０μＬ）を、投薬前、０．０８、０．２５、０．５、１、２、４、８、および２４時間後（ｉ．ｖ．）ならびに投薬前、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、および２４時間後（ｐ．ｏ．）に血液サンプルが得られるように、軽度のイソフルラン麻酔下にて眼窩後神経叢（ｒｅｔｒｏ ｏｒｂｉｔａｌ ｐｌｅｘｕｓ）から採取した。血液サンプルを、抗凝固薬としてＫ２ＥＤＴＡを含むラベリングした微量遠心管中に各時点で３匹を一組としたマウスから採取した。血漿サンプルを、全血の遠心分離によって分離し、生物分析を行うまで−７０℃未満で保存した。全サンプルを、アセトニトリル（ＡＣＮ）を使用したタンパク質沈殿によって分析のために処理し、的確なＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法（ＬＬＯＱ：１．２７ｎｇ／ｍＬ）を用いて分析した。薬物動態パラメーターを、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎのノンコンパートメント解析ツール（バージョン６．３）を使用して計算した。

血漿クリアランス＝４８．６０ｍＬ／分／ｋｇ

国際公開第２０１０／０８６６４６号の実施例３
プロトコール
化合物をマウスに静脈内および経口の両方で投与した。血液サンプルを、８時間にわたって７つまでの時点で採取し、血漿をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析して、各時点での化合物濃度を決定した。血漿時間濃度プロフィールを、主な算出ＰＫパラメーター（Ｃｏ、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ−ｌａｓｔ、ｔ_１／２、ｔｍａｘ、Ｖｄ、およびＣＬ）と共に導出した。

１種類の投与経路の１つの時点において３匹の雄ＣＤ１マウス（２５〜３０ｇ）に投薬した。化合物を、経口（１０ｍｇ化合物／ｋｇ体重）および静脈内（５ｍｇ化合物／ｋｇ体重）の両方で投与した。使用した賦形剤は、１０％ＮＭＰ／９０％水であった。研究を通して動物に飼料を自由に与えた。
以下の時点で、動物を麻酔し、ヘパリン添加管中に採血し、動物を屠殺した。
経口投薬：投薬の０．０８、０．２５、０．５、１、２、４、および８時間後；
ＩＶ投薬：投薬の０．０８、０．２５、０．５、１、２、４、および８時間後。

血液サンプルを遠心分離して血漿を得て、これを個別のラベリングした容器に移した。３匹の動物についての各時点由来のアリコートを、単独で分析した。タンパク質を、３倍体積のメタノールの添加によって沈殿させ、４℃で３０分間遠心分離した。１００μＬの得られた上清のアリコートを、９６ウェルプレート中にて２００μＬのＨＰＬＣグレードの水で希釈した。ブランク血漿マトリックスにおいて検量線を作成し、サンプルと同一の様式で処理した。血漿サンプルをＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって定量し、血漿中の化合物濃度を、μｇ／ｍＬで報告した。薬物動態パラメーターを、ノンコンパートメントモデル解析を使用して計算した。

血漿クリアランス＝３７３．７６ｍＬ／分／ｋｇ

国際公開第２０１４／０７２７１４号の実施例Ａ
プロトコール
種：マウス
系統：ＣＤ１
性別：雄
製剤：１０％ＤＭＳＯ、１５％クレモフォール、７５％食塩水の溶液
投薬：１０ｍｇ／ｋｇ Ｐ．Ｏ．および５ｍｇ／ｋｇ Ｉ．Ｖ．
プロトコール：
・ｎ＝３雄マウス／時点／経路；
・８つの時点での末梢血サンプリング（５分、１０分、０．５時間、１時間、３時間、６時間、８時間、および２４時間）；
・血漿の採取、生物分析、ならびにＡＵＣ、ＡＵＭＣ、Ｖｓｓ、ＣＬ、半減期、ＭＲＴ、および生物学的利用能の報告。

血漿クリアランス＝２５２．８ｍＬ／分／ｋｇ

Claims (29)

1. 以下の式
   

   

   の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、式中、
   

   

   が二重結合であり、かつＸがＣであるか、または
   

   

   が単結合であり、かつＸがＮ、ＣＨ、またはＣＱＲ_１であり；
   ここで、
   ｎは１〜１０であり；
   ＲはＨまたはＱＲ_１であり；
   各Ｒ’はＨおよびＱＲ_１から独立して選択され；
   各Ｑは、結合、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキレン、ＣＯ、ＣＯ_２、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＯから独立して選択され；
   各Ｒ_１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_１０シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルアリール、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、ＮＲ_２Ｒ_３、またはトリフルオロメチルから独立して選択され、Ｒ_２およびＲ_３はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
   Ｌは、独立して、５〜１２員のヘテロアリールであり、各Ｌは少なくとも２個の窒素原子を含み；
   Ｗは亜鉛結合基であり；
   各アリールまたは各ヘテロアリールは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_３モノアルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_３ビスアルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_３アシルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_３アミノアルキル、モノ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ビス（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３−アシルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ_１〜Ｃ_３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ_１〜Ｃ_３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ_３Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ_１〜Ｃ_３アルキルアミノスルホニル、およびビスＣ_１〜Ｃ_３−アルキルアミノスルホニルから選択される５個までの置換基で置換されていてもよく；
   各アルキル、各アルケニル、または各アルキニルは、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ＮＨ_２、ＮＯ_２、またはヒドロキシルで任意選択的に置換されていてもよい、
   化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
2. Ｗが、
   

   

   から選択され、式中、Ｒ_１は請求項１で定義されるとおりであり、Ｐｒ_２はＨまたはチオール保護基であり、Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨから選択され、ＴはＮまたはＣＨであり、好ましくは、Ｗは−ＣＯＮＨＯＨである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ’はＨおよびＱＲ_１から独立して選択され；
   各Ｑは、結合、ＣＯ、ＣＯ_２、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＯから独立して選択され；
   各Ｒ_１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_１０シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルアリール、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、またはトリフルオロメチルから独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
4. 少なくとも一つのＬ、好ましくは両方のＬが、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、およびイミダゾリルから独立して選択され、これらのそれぞれが、５員のヘテロアリールと任意選択的に縮合していてもよく、該５員のヘテロアリールが、少なくとも一つのＮまたはＯ、好ましくはＮを含む、請求項１または２に記載の化合物。
5. 少なくとも一つのＬ、好ましくは両方のＬが、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジアゾリル、およびイミダゾリルから独立して選択され、これらのそれぞれが、５員の窒素含有ヘテロアリールと任意選択的に縮合していてもよく、該５員のヘテロアリールがＮまたはＯ、好ましくはＮを含む、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
6. 少なくとも一つのＬ、好ましくは両方のＬにおいて、Ｘに直接結合している原子が炭素であり、少なくとも一つの窒素原子が前記炭素に直接結合している、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
7. 少なくとも一つのＬ、好ましくは両方のＬが、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルから独立して選択される６員のヘテロアリールである、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
8. Ｒ’が、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル）、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル）_２、ヘテロシクロアルキル、トリフルオロメチル、またはハロゲンから独立して選択され、好ましくは、該アルキルが少なくとも一つのフッ素で置換されている、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
9. 前記ヘテロシクロアルキルがモルホリノである、請求項８に記載の化合物。
10. Ｒ’が、独立して、ＨおよびＣＦ_３である、請求項８に記載の化合物。
11. ＲがＨである、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
12. ｎが３〜７である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
13. ｎが５〜７である、請求項１２に記載の化合物。
14. 

    がＮ−である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
15. 以下：
    

    

    によって示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、式中、
    Ｌ_１は、少なくとも２個の窒素原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリールであり；
    Ｌ_２は、少なくとも２個の窒素原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール、または少なくとも２個の窒素原子を有する９〜１０員の二環式ヘテロアリールであり；Ｌ_１およびＬ_２は、ＲＬからそれぞれ独立して選択される１個、２個、または３個の置換基でそれぞれ任意選択的に置換され；
    ＲＬは、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル；Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_３〜６シクロアルキル、ハロゲン、ＮＲ^ａＲ^ｂ；−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ，−ＮＲ^ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ａ；および−ＮＲ^ａＳＯ_２−Ｒ^ａ（ここで、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、およびＣ_３〜６シクロアルキルは、１個、２個、または３個のハロゲンまたはＣ_１〜６アルコキシで任意選択的に置換されていてもよい）からなる群から各々のために選択され；
    Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、ＨまたはＣ_１〜４アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、またはＲ^ａおよびＲ^ｂは、これらが結合している窒素と一緒になって４〜６員のヘテロ環を形成し；
    Ｗは亜鉛結合基である、化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
16. 以下：
    

    

    （式中、Ｒ_ＬＬは、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、およびＣＨ_３からなる群から各々の存在に対して選択される）によって示される、請求項１５に記載の化合物。
17. Ｌ_２が２個の窒素を有する６員の単環式ヘテロアリールである、請求項１５または１６に記載の化合物。
18. 以下：
    

    

    （式中、Ｒ_２２は、Ｈ、Ｆ、ＮＲ^ａＲ^ｂ；Ｃ_１〜２アルコキシ；およびメトキシメチルからなる群から選択される）によって示される、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
19. Ｗが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１〜２アルキルからなる群から選択される、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
20. 本明細書中に例示されるとおりの、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
21. 治療において使用するための、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
22. ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）によって媒介される状態の処置または予防において使用するための、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
23. 前記状態が、がん、心臓肥大、慢性心不全、炎症状態、心血管疾患、異常ヘモグロビン症、サラセミア、鎌状赤血球症、ＣＮＳ障害、自己免疫疾患、糖尿病、骨粗鬆症、ＭＤＳ、良性前立腺肥大、子宮内膜症、口腔白板症、遺伝的に関連のある代謝障害、感染症、ルビンシュタイン・テイビ症候群（Ｒｕｂｅｎｓ−Ｔａｙｂｉ）、脆弱Ｘ症候群、またはα−１アンチトリプシン欠損症である、請求項２２に記載の化合物。
24. 前記状態が、慢性リンパ球性白血病、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、中皮腫、Ｔ細胞リンパ腫、心臓肥大、慢性心不全、皮膚炎症状態（特に、乾癬、座瘡、または湿疹）、筋骨格炎症状態（特に、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、または骨関節炎）、または胃腸管の炎症状態（特に、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、または過敏性腸症候群）である、請求項２２または２３に記載の化合物。
25. 創傷治癒の促進もしくは毛包の保護において使用するか、または免疫抑制剤として使用するための、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
26. 請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアまたは希釈剤を含む薬学的組成物。
27. ＨＤＡＣによって媒介される状態の処置または予防において同時、個別、または逐次的に使用するための、（ａ）請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物および（ｂ）ＨＤＡＣの別のインヒビターを含む製品。
28. がんの処置または予防において同時、個別、または逐次的に使用するための、（ａ）請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物および（ｂ）別の化学療法剤または抗新生物剤を含む製品。
29. 薬学的有効量の前記請求項のいずれか１項に記載の化合物、組成物、または製品を投与する工程を含む、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）によって媒介される状態を処置する方法。