JP2017529081A - 養子t細胞療法のためのセントラルメモリーt細胞 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書には、セントラルメモリーT細胞(central memory T cells)(Tcm)を含む細胞集団が記載される。細胞集団は、CD4+ T細胞及びCD8+ T細胞の両方を含む。細胞集団中の細胞は、細胞外ドメイン(例えば、選択された標的に結合するscFv)、膜貫通(transmembrane)領域、及び細胞内シグナル伝達ドメイン(例えば、ヒトCD3複合体のζ鎖由来のシグナル伝達ドメイン(CD3ζ)及び1つ以上の共刺激ドメイン(costimulatory domains)、例えば、4−1BB共刺激ドメイン、を含む細胞内ドメイン)を含むキメラ膜貫通免疫受容体(キメラ抗原レセプター(chimeric antigen receptors)又は「CAR」)を発現するために有用である。細胞外ドメインは、T細胞の表面に発現されたときにCARがT細胞活性を細胞外ドメインによって認識される標的を発現する細胞に向けることを可能にする。細胞内領域にCD3ζと直列の4−1BB(CD137)共刺激ドメインなどの共刺激ドメインを含めることにより、T細胞は共刺激シグナルを受け取ることができる。
ヒトセントラルメモリーT細胞(Tcm細胞)の集団は、少なくとも10%のCD4+細胞及び少なくとも10%のCD8+細胞(例えば、細胞の少なくとも20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%はTcm細胞であり;
Tcm細胞の少なくとも15%、20%、25%、30%、35%がCD4+であり、且つ、Tcm細胞の少なくとも15%、20%、25%、30%、35%がCD8+細胞である)を含む。
キメラ抗原レセプターをコードする発現カセットを含むベクターによって形質導入された自己由来又は同種異系のヒトT細胞の集団(例えば、Tcm細胞を含む自己又は同種異系のT細胞、例えば細胞の少なくとも20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%がTcm細胞であり;Tcm細胞の少なくともの15%、20%、25%、30%、35%がCD4+であり、且つ、Tcm細胞の少なくともの15%、20%、25%、30%、35%がCD8+細胞である)を投与することを含む、
方法が記載される。
形質導入されたセントラルメモリーT細胞の少なくとも10%がCD8+であり;
セントラルメモリーT細胞の少なくとも15%がCD4+であり、且つ、少なくとも15%がCD8+であり;且つ、
形質導入されたヒトT細胞の少なくとも50%がCD4+/CD8+/CD62L+である。
CD45R0+、CD62L+及びCD45Ra−である細胞の少なくとも15%もまたCD4+であり、CD45R0+、CD62L+及びCD45Ra−である細胞の少なくとも15%もまたCD4+である。
ヒト被験体からT細胞の集団を得ることと;
枯渇したT細胞の集団を調整するため(to prepared)、CD25を発現する細胞、CD14を発現する細胞、及びCD45+を発現する細胞について、前記T細胞の集団を枯渇させること(depleting)と;
CD62Lを発現する細胞について前記枯渇したT細胞集団を富化すること(enriching)であって、それによりセントラルメモリーT細胞の集団を調製することと;
を含み、当該方法は、CD4を発現する細胞について細胞集団を枯渇させるステップを含まず、CD8+を発現する細胞の細胞集団を枯渇させるステップを含まない、方法もまた記載される。種々の実施形態において、
セントラルメモリーT細胞の集団における細胞の少なくとも50%(例えば、少なくとも60%、70%、80%、90%又は95%)が、CD45R0+、CD62L+及びCD45Ra−であり、細胞の少なくとも10%がCD4+であり、且つ細胞の少なくとも10%がCD4+であり;
セントラルメモリーT細胞の集団における細胞の少なくとも50%(例えば、少なくとも60%、70%、80%、90%又は95%)が、CD45R0+、CD62L+及びCD45Ra−であり、細胞の少なくとも15%がCD4+であり、且つ細胞の少なくとも15%がCD4+であり;
セントラルメモリーT細胞の集団における細胞の少なくとも50%が、CD45R0+、CD62L+及びCD45Ra−であり、細胞の少なくとも20%(例えば、少なくとも30%、40%又は50%)がCD4+であり、且つ細胞の少なくとも20%(例えば、少なくとも30%、40%又は50%)がCD4+である。当該方法は、(例えば、セントラルメモリーT細胞の集団をCD3及び/又はCD28と接触させることによって)
セントラルメモリーT細胞の集団を刺激することをさらに含むことができ;
遺伝的に(genetically)改変されたセントラルメモリーT細胞の集団を作製するために組換えタンパク質を発現するベクターで細胞を形質導入することを含むことができ;
遺伝的に(generically)改変されたセントラルメモリーT細胞の集団を拡大すること(expanding)(例えば、IL−2及びIL−15の一方又は両方に細胞を曝露することによって、遺伝的に(generically)改変されたセントラルメモリーT細胞の集団を拡大すること)を含むことができる。
CD4+細胞及びCD8+細胞(「TCM CD4+/CD8+」細胞集団)を含むTCM細胞集団を以下に記載する。TCM CD4+/CD8+細胞集団の細胞は、抗CD3/CD28で活性化され、且つ、遺伝子改変細胞を作製するため、例えばCARの発現を指示するSINレンチウイルスベクターで形質導入することができる。活性化/遺伝子改変された細胞は、IL−2/IL−15でin vitroで増殖させ(expanded)ることができ、及びその後、使用又は凍結保存し、後で使用することができる。IL13Rα2を標的とするCARを発現するためのTCM CD4+/CD8+細胞集団の使用の例を記載する。
有用なIL13Rα2特異的CARの構造を以下に記載する。コドン最適化CAR配列は、Fcレセプター媒介認識モデルを大きく減少させる2つの突然変異(L235E;N297Q)を含むIgG4FcスペーサーであるIL13Rα1への潜在的結合を減少させるために、単一部位で突然変異した膜結合(membrane-tethered)IL−13リガンド(E13Y)、CD4膜貫通ドメイン、共刺激4−1BB細胞質シグナル伝達ドメイン、及びCD3ζ細胞質シグナル伝達ドメインを含む。T2Aリボソームスキップ配列は、このIL13(EQ)BBζCAR配列を、不活性で非免疫原性の細胞表面検出/選択マーカーであるCD19tから分離する。このT2A結合は、単一の転写産物からのIL13(EQ)BBζ及びCD19tの両方の座標発現をもたらす。図1Aは、IL13(EQ)BBZ−T2ACD19t構築物をコードする2670ヌクレオチドのオープンリーディングフレームの概略図である。この図では、IL13Rα2特異的リガンドIL13(E13Y)、IgG4(EQ)Fc、CD4膜貫通、4−1BB細胞質シグナル伝達、3−グリシンリンカー及びIL13(EQ)BBZCARのCD3ζ細胞質シグナル伝達ドメイン、並びにT2Aリボソームスキップ及びIL13(EQ)BBZCARの短縮型(truncated)CD19配列は、すべて示されている。IL13(EQ)BBZCAR及びCD19tの表面発現を駆動するヒトGM−CSF受容体α及びCD19シグナル配列も示される。したがって、IL13(EQ)BBZ−T2ACD19t構築物は、IL13Rα2特異的ヒンジ最適化、共刺激性キメラ免疫レセプター配列(IL13(EQ)BBZと呼ばれる)、リボソームスキップT2A配列及びCD19t配列を含む。
pHIV7プラスミドは、臨床ベクターIL13(EQ)BBZ−T2A−CD19t_epHIV7がCity of Hope(COH)のT細胞治療研究研究所(TCTRL)で得られた親プラスミドである。CARの発現に用いたepHIV7ベクターは、pHIV7ベクターから作製した。重要なことに、このベクターは、ヒトEF1プロモーターを用いてCARの発現を駆動する。ベクターの5’及び3’配列はいずれも以前にHXBc2プロウイルスから派生したように、pv653RSN由来であった。ポリプリントラクトフラップ配列(cPPT)は、NIH AIDS Reagent RepositoryからのHIV−1株pNL4−3由来であった。ウッドチャック転写後調節エレメント(WPRE)配列は以前に記載されている。
1)pCgpは、ウイルスベクターアセンブリに必要なgag/polタンパク質をコードする。
2)pCMV−Rev2は、効率的なパッケージングのためにウイルスゲノムの輸送を助けるためにRRE配列に作用するRevタンパク質をコードする。
3)pCMV−Gは、ウイルスベクターの感染性のために必要とされる水疱性口炎ウイルス(vesiculo-stomatitis virus, VSV)の糖タンパク質をコードする。
pCgpヘルパープラスミドのgag/pol配列中に位置する約600ヌクレオチドのパッケージングシグナル領域;
3種全てのヘルパープラスミド中のCMVプロモーター配列;及び
ヘルパープラスミドpCgp中のRRE配列
を含む。多数の組換え事象を必要とするので、これらの領域の相同性に起因して複製コンピテント組換えウイルスが生成される可能性は非常に低い。加えて、得られたいずれの組換え体は、レンチウイルス複製に必要な機能的LTR及びtat配列を欠いているであろう。
各プラスミド(IL13(EQ)BBZ−T2A−CD19t_epHIV7;pCgp;pCMV−G;及びpCMV−Rev2)について、十分な量のプラスミドDNAを産生するために発酵槽に接種するために使用されるシードバンクが生成される。プラスミドDNAは、レンチウイルスベクターの産生に使用する前に、同一性、無菌性及びエンドトキシンについて試験される。
TCM CD4+/CD8+細胞集団の製造戦略の概要を図8に示す(IL13(EQ)BBζ/CD19t+ TCMの製造スキーマ)。具体的には、合意された研究参加者から得られたアフェレーシス(apheresis)産物を、フィコール(ficolled)、洗浄し、一晩インキュベートする。GMPグレードの抗CD14、抗CD25及び抗CD45RA試薬(Miltenyi Biotec)及びCliniMACS(登録商標)分離装置を用いて、単球、調節性T細胞及びナイーブT細胞集団を細胞から枯渇させる。枯渇(depletion)後、CliniMACS(登録商標)分離装置でDREG56−ビオチン(COH臨床グレード)及び抗ビオチンマイクロビーズ(Miltenyi Biotec)を使用して、CD62L+ TCM細胞について陰性画分細胞を富化する(enriched)。細胞は、CD4+細胞について又はCD8+細胞について枯渇されない。
実施例4に記載されている2つの前臨床適格試験製品を、前臨床試験で以下に記載するように使用した。図6A〜Cは、表面トランスジーン及びT細胞マーカー発現のフローサイトメトリー分析の結果を示す。IL−13(EQ)BBγ/CD19t+ TCM HD006.5及びHD187.1を抗IL−13−PE及び抗CD8−FITCで共染色してCD8+ CAR+及びCD4+(すなわちCD8陰性)CAR+細胞を検出した(図6A)。又は抗CD19−PE及び抗CD4−FITCを用いてCD4+ CD19t+及びCD8+(すなわちCD4陰性)CAR+細胞を検出することができる(図6B)。TCR、CD4、CD8、CD62L及びCD28(灰色ヒストグラム)又はアイソタイプ対照(黒色ヒストグラム)でIL13(EQ)BBγ/CD19t+ TCM HD006.5及びHD187.1を染色した。(図6C)。図6A〜Cのそれぞれにおいて、示されたパーセンテージは、アイソタイプの上に染色された生存リンパ球(DAPI陰性)に基づく。
IL13(EQ)BBζ/ CD19t+ TCMのエフェクター活性を評価し、この分析の結果を図7A〜Bに示す。簡単に説明すると、IL19(EQ)BBγ/CD19t+ TCM HD006.5及びHD187.1を、CD19t発現に基づく10E:1T比を使用する6時間51Cr放出アッセイにおいてエフェクターとして使用した。IL13Rα2陽性腫瘍標的は、IL13Rα2(K562−IL13Rα2)及び一次神経膠腫系統PBT030−2を発現するように操作されたK562であり、IL13Rα2陰性腫瘍標的対照はK562親系統であった(図7A)。IL13(EQ)BBγ/CD19t+ HD006.5及びHD187.1を、上記のように同じIL13Rα2陽性及び陰性標的を用いて10E:1T比で一晩の共培養後の抗原依存性サイトカイン産生について評価した。サイトカインレベルは、Bio−Plex ProヒトサイトカインTH1/TH2アッセイキットを用いて測定し、INF−γレベルを示す(図7B)。
以下に記載される研究は、IL13(EQ)BBγ/CD19t+ TCMがin vivoマウスモデルにおいて抗腫瘍効果を示すことを実証する。具体的には、我々は、EGFP及びホタルルシフェラーゼ(ffLuc)レポーター遺伝子の両方を発現するように操作されたIL13Rα2+初代低−継代グリア芽細胞腫腫瘍球系統(line)PBT030−2に対するIL13(EQ)BBγ/CD19t+ TCMの抗腫瘍効力を評価した(PBT030−2 EGFP:ffLuc)(6)。無血清培地中で腫瘍球(TS)として増殖した患者の神経膠芽腫標本由来の一次系統(PBT)のパネル。これらの拡張されたTS系統は、幹細胞マーカーの発現、多細胞分化及び低い細胞数で免疫無防備状態のマウス(NSG)において同所性腫瘍を開始する能力を含む幹細胞様の特徴を示す。IL−13Rα2特異的CAR発現T細胞のNSGマウスにおけるin vivo抗腫瘍活性を評価するために、PBT030−2 EGFP:ffLuc TS開始異種移植片モデル(0.1×106細胞; 5日生着)を以前に使用しており、それにより、2×106 2週間にわたる細胞溶解性Tリンパ球(CTL)の3回の注入は、腫瘍増殖を減少させることが示された。しかし、これらの実験では、PBT030−2腫瘍の大部分が最終的に再発した。対照的に、PBT030−2 EGFP:ffLuc TS開始腫瘍(0.1×106細胞; 5日間の生着)に対して、IL13(EQ)BBγ/CD19t+ TCM(1.1×106 CAR+ TCM; 2×106全TCM)の単一回注射は、図8A〜Cに示すように)。IL13(EQ)BBγ/CD19t+ TCMは、PBS又はモック(mock)形質導入TCM(CAR無し)で処置したNSGマウスと比較して、ffLucフラックス(flux)を有意に減少させ(p<0.001、>18日)、生存率を有意に改善する(p=0.0008)。
以下に記載される研究は、IL13(EQ)BBζ+ Tcmと以前に作製されたIL13Rα2特異的ヒトCD8+ CTLを比較した((Brown et al. 2012 Clin Cancer Res 18:2199 及びKahlon et al. 2004 Cancer Res 64:9160に記載される)IL13−ゼータカインCD8+ CTL)。IL13−ゼータカインはCD3ζ刺激ドメインを使用し、共刺激ドメインを欠き、IL13(EQ)BBζ+と同じIL13変異体を使用する。IL13−ゼータカインは、CD3ζ刺激ドメインを使用し、共刺激ドメインを欠き、IL13(EQ)BBζ+と同じIL13変異体を使用する。
以下は、侵襲性原発性PBT系統に対する抗腫瘍活性について、静脈内(i.v.)又は頭蓋内(i.c.)の送達経路を比較する試験である。パイロット研究(データ示さず)では、予想外にi.v. PBT030−2 EGFP:ffLuc腫瘍の処置のためのPBSと比較して、IL13(EQ)BBζ+ Tcm投与の治療効果は得られなかった。これは、i.c.投与したCAR+ T細胞で観察された頑強な治療効力とは対照的である。PBT030−2腫瘍の5日目が、末梢から治療用T細胞を補充するには小さすぎる可能性があると推論すると、より大きい19日目のPBT030−2 EGFP:ffLuc腫瘍に対するi.v.対(versus)i.c.送達から構成される比較をした。これらの研究のために、PBT030−2移植マウスを、IL13(EQ)BBZ+ Tcm、又はモックTcm(CARなし)の2つのi.v.注入(5×106CAR+ Tcm;19日目及び26日目)又は4回のi.c.注入(infusion)(1×106CAR+ Tcm;19、22、26及び29日目)で処置した。ここでも、i.v.投与されたCAR+ T細胞に対するXenogenイメージング又はKaplan−Meier生存分析によってモニターされる治療上の利点はない(図12A及び12B)。対照的に、強力な抗腫瘍活性が、i.c.投与したIL13(EQ)BBζ+ Tcmの場合に観察された(図12A〜B)。次に、T細胞注射の7日後のマウスコホート(cohort)から脳を採取し、IHCによってCD3 +ヒトT細胞について評価した。驚くべきことに、モックTcm又はIL13(EQ)BBζTcmのいずれかで、i.v.処理したマウスの場合、腫瘍又はヒトT細胞が典型的に存在するマウス脳領域(すなわち、軟髄膜)において検出可能なCD3+ヒトT細胞は存在しなかった(図12C)、腫瘍親和性(tropism)の欠損を示唆する。これは、i.c.処理したマウスで検出された有意な数のT細胞とは対照的である(図12D)。
IL13(EQ)BBζ/ CD19tの完全アミノ酸配列を図17に示す。全配列(配列番号1)は、:
22アミノ酸のGMCSFシグナルペプチド(配列番号2)、112アミノ酸のIL−13配列(配列番号3;太字で示すアミノ酸置換E13Y);
229アミノ酸のIgG4配列(配列番号4;太字のアミノ酸置換L235E及びN297Qを有する);
22アミノ酸のCD4膜貫通配列(配列番号5);
42アミノ酸4−1BB配列(配列番号6);
3アミノ酸のGlyリンカー;
112アミノ酸のCD3ζ配列(配列番号7);
24アミノ酸T2A配列(配列番号8);及び
323アミノ酸のCD19t配列(配列番号9);
を含む。
112アミノ酸のIL−13配列(配列番号3;太字で示すアミノ酸置換E13Y);
229アミノ酸のIgG4配列(配列番号4;太字のアミノ酸置換L235E及びN297Qを有する);
22アミノ酸のCD4配列(配列番号5);
42アミノ酸4−1BB配列(配列番号6);
3アミノ酸のGlyリンカー;及び
112アミノ酸のCD3ζ配列(配列番号7);
を含む。このCAR配列(配列番号10)内には、IL−13/IgG4/CD4t/41−BB配列(配列番号11)が含まれ、これには:
112アミノ酸のIL−13配列(配列番号3;太字で示すアミノ酸置換E13Y);
229アミノ酸のIgG4配列(配列番号4;太字のアミノ酸置換L235E及びN297Qを有する)
22アミノ酸のCD4配列(配列番号5);及び
42アミノ酸の4−1BB配列(配列番号6);
を含む。IL13/IgG4/CD4t/4−1BB配列(配列番号11)は、Gly Gly Glyリンカーなどのリンカーによって、112アミノ酸のCD3ζ配列(配列番号7)に連結することができる。CAR配列(配列番号10)の前に22アミノ酸のGMCSFシグナルペプチド(配列番号2)を配置することができる。
Claims (20)
- キメラ抗原レセプターを発現するベクターで形質導入されたヒトT細胞の集団であって、前記形質導入されたヒトT細胞の少なくとも50%がセントラルメモリーT細胞である、ヒトT細胞の集団。
- 前記形質導入された細胞のセントラルメモリーT細胞の少なくとも10%がCD4+である、請求項1に記載のヒトT細胞の集団。
- 前記形質導入されたセントラルメモリーT細胞の少なくとも10%がCD8+である、請求項1に記載のヒトT細胞の集団。
- 前記セントラルメモリーT細胞の少なくとも15%がCD4+であり、少なくとも15%がCD8+である、請求項1に記載のヒトT細胞の集団。
- 前記形質導入されたヒトT細胞の少なくとも50%がCD4+/CD8+/CD62L+である、請求項1に記載のヒトT細胞の集団。
- キメラ抗原レセプターを発現するベクターで形質導入されたヒトT細胞の集団であって、前記形質導入されたヒトT細胞の少なくとも50%がCD45R0+、CD62L+及びCD45Ra−であり、前記細胞の少なくとも10%がCD4+であり、且つ前記細胞の少なくとも10%がCD4+である、ヒトT細胞の集団。
- CD45R0+、CD62L+及びCD45Ra−である前記細胞の少なくとも10%はまた、CD4+であり、且つ、CD45R0+、CD62L+及びCD45Ra−である前記細胞の少なくとも10%はまた、CD8+である、請求項6に記載のヒトT細胞の集団。
- CD45R0+、CD62L+及びCD45Ra−である前記細胞の少なくとも15%はまた、CD4+であり、且つ、CD45R0+、CD62L+及びCD45Ra−である前記細胞の少なくとも15%はまた、CD4+である、請求項6に記載のヒトT細胞の集団。
- 癌を治療する方法であって、それを必要とする患者に、請求項1〜8のいずれか一項に記載のヒトT細胞を含む医薬組成物を投与することを含む方法。
- 前記ヒトT細胞の集団が前記患者に対して自己由来である、請求項9に記載の方法。
- ヒトT細胞の集団が患者に対して同種異系である、請求項9に記載の方法。
- セントラルメモリーT細胞の集団を調製するための方法であって、
ヒト被験体からT細胞の集団を得ることと;
枯渇したT細胞の集団を調整するため、CD25を発現する細胞、CD14を発現する細胞、及びCD45+を発現する細胞について、前記T細胞の集団を枯渇させることと;
CD62Lを発現する細胞について前記枯渇したT細胞集団を富化することであって、それによりセントラルメモリーT細胞の集団を調製することと;
を含み、当該方法は、CD4を発現する細胞について細胞集団を枯渇させるステップを含まず、CD8+を発現する細胞の細胞集団を枯渇させるステップを含まない、方法。 - 前記セントラルメモリーT細胞の集団における前記細胞の少なくとも50%がCD45R0+、CD62L+及びCD45Ra−であり、前記細胞の少なくとも10%がCD4+であり、且つ、前記細胞の少なくとも10%がCD4+である、請求項12に記載の方法。
- 前記セントラルメモリーT細胞の集団における前記細胞の少なくとも50%がCD45R0+、CD62L+及びCD45Ra−であり、前記細胞の少なくとも15%がCD4+であり、且つ、前記細胞の少なくとも15%がCD4+である、請求項12に記載の方法。
- 前記セントラルメモリーT細胞の集団における前記細胞の少なくとも50%がCD45R0+、CD62L+及びCD45Ra−であり、前記細胞の少なくとも20%がCD4+であり、且つ、前記細胞の少なくとも20%がCD4+である、請求項12に記載の方法。
- 前記セントラルメモリーT細胞の集団を刺激することをさらに含む、請求項12に記載の方法。
- 前記セントラルメモリーT細胞の集団をCD3及び/又はCD28と接触させることを含む、請求項16に記載の方法。
- 遺伝的に改変されたセントラルメモリーT細胞の集団を作製するために、組換えタンパク質を発現するベクターで前記細胞を形質導入することをさらに含む、請求項16に記載の方法。
- 前記遺伝的に改変されたセントラルメモリーT細胞の集団を拡大することをさらに含む、請求項19に記載の方法。
- 前記遺伝的に改変されたセントラルメモリーT細胞の集団を拡大するステップが、IL−2及びIL−15の一方又は両方に前記細胞を暴露することを含む、請求項19に記載の方法。
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