JP2017527586A - 癌の治療に有用な縮合二環式(ヘテロ)芳香族化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
Aは、置換または非置換の、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはチオフェニル環であり、置換されているとき、Aは、ハロ、=O、−CN、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、−ORA、−NRARB、SO2RAおよびSORAから独立に選択される1〜3個の置換基を含有し;
R1は、単環に5もしくは6個の原子を含有するか、または縮合二環式環系に8、9、10もしくは11個の原子を含有する、置換または非置換の複素環式部分であり、置換されているとき、R1は、ハロ、−ORA、−NRARB、=O、−OC(O)Rc、−C(O)Rc、−C(O)ORA、−NRAC(O)Rc、−C(O)NRARB、−SO2Rc、−SORc、−NRASO2Rc、−SO2NRARB、−CN、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキルおよびC3−6シクロアルキルから独立に選択される1〜4個の置換基を含有し;
Xは、N、OまたはSであり;
Yは、−CR2BWまたは−CWであり;
Wは、−het1−R3または−het2を表し、het1は、5または6員の炭素環式環または複素環式環であり、het2は、縮合二環式環系に8、9または10個の原子を含有する炭素環式または複素環式環系であり、het1およびhet2のそれぞれは独立に、置換されていなくても置換されていてもよく、出現する毎に独立に、ハロ、−ORA、−CN、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C3−6シクロアルキルから選択される1または2個の置換基を含有し、上述のアルキル、ハロアルキルおよびシクロアルキル基は、それら自体も、置換されていなくても、−ORA、−CN、−NRARBから独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく;
Zは、N、O、S、−CR2C、−CR2CR2Dであり;
R2A、R2B、R2CおよびR2Dはそれぞれ、出現する毎に独立に、H、ハロ、−ORA、−CN、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキルおよびC3−6シクロアルキルから選択され;
R3は、置換または非置換の、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、炭素環式部分または複素環式部分から選択され、炭素環式部分および複素環式部分は、単環に5もしくは6個の原子を含有するか、または縮合二環式環系に8、9もしくは10個の原子を含有し、置換されているとき、R3は、ハロ、−ORA、−NRARB、−SO2Rc、−SORc、−CN、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C3−6シクロアルキルから独立に選択される1〜4個の置換基を含有し、上述のアルキル、ハロアルキルおよびシクロアルキル基は、それら自体も、置換されていなくても、−ORA、−CN、−SORc、および−NRARBから独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく;
RAおよびRBはそれぞれ独立に、H、C1−4アルキルおよびC1−4ハロアルキルから選択され;
Rcは、C1−4アルキルおよびC1−4ハロアルキルから選択される)。
het2は、縮合二環式環系に8、9または10個の原子を含有する、置換または非置換の炭素環式または複素環式環系である。
het2は、縮合二環式環系に8、9または10個の原子を含有する、置換または非置換の複素環式環系である。
het2は、置換または非置換の、C8−10シクロアルキル、C10アリール、C8−10ヘテロシクロアルキルまたはC8−10ヘテロアリールから選択される基によって表される。
het2は、置換または非置換の、C8−10シクロアルキル、C10アリール、C8−10ヘテロシクロアルキルまたはC8−10ヘテロアリールから選択される基によって表される。
(i)式(I)の化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法;
(ii)所望の酸もしくは塩基を使用して、式(I)の化合物の適切な前駆体から酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去することによる、または適切な環式前駆体、例えば、ラクトンもしくはラクタムを開環することによる方法;あるいは
(iii)適正な酸もしくは塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムを用いて、式(I)の化合物の一つの塩を別の塩に変換することによる方法
のうち1つまたは複数によって調製されてもよい。
(i)抗増殖薬/抗新生物薬およびそれらの組み合わせ、例えば、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、ベンダムスチン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミド(temozolamide)およびニトロソ尿素);代謝拮抗剤(例えば、ゲムシタビン、ならびに葉酸代謝拮抗薬、例えば、5−フルオロウラシルおよびテガフールなどのフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、ペメトレキセド、シトシンアラビノシド、ならびにヒドロキシ尿素);抗生物質(例えば、アントラサイクリン、例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシンおよびミトラマイシン);有糸***阻害剤(例えば、ビンカアルカロイド、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン、ならびにタキソイド、例えば、タキソールおよびタキソテール、ならびにポロキナーゼ阻害剤);プロテアソーム阻害剤、例えば、カルフィルゾミブおよびボルテゾミブ;インターフェロン療法;ならびにトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エピポドフィロトキシン、例えば、エトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカン、ミトキサントロンならびにカンプトテシン);
(ii)細胞***阻害剤、例えば、抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン)、抗アンドロゲン剤(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン)、黄体ホルモン剤(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール(vorazole)およびエキセメスタン)および5α−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド;
(iii)抗浸潤剤、例えば、ダサチニブおよびボスチニブ(SKI−606)、ならびにメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤またはヘパラナーゼに対する抗体;
(iv)増殖因子機能の阻害剤:例えば、かかる阻害剤として、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体、例えば、抗erbB2抗体トラスツズマブ[Herceptin(商標)]、抗EGFR抗体パニツムマブ、抗erbB1抗体セツキシマブ、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤(例えば、EGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブおよび6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)−キナゾリン−4−アミン(CI 1033)、erbB2チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ラパチニブ);肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤;インスリン増殖因子ファミリーの阻害剤;細胞アポトーシスのタンパク質調節因子のモジュレーター(例えば、Bcl−2阻害剤);血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、例えば、イマチニブおよび/またはニロチニブ(AMN107);セリン/スレオニンキナーゼの阻害剤(例えば、Ras/RAFシグナル伝達阻害剤、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ソラフェニブ、チピファルニブおよびロナファーニブ)、MEKおよび/またはAKTキナーゼを介する細胞シグナル伝達の阻害剤、c−kit阻害剤、ablキナーゼ阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤、Plt3キナーゼ阻害剤、CSF−1Rキナーゼ阻害剤、IGF受容体、キナーゼ阻害剤;オーロラキナーゼ阻害剤、ならびにサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えば、CDK2および/またはCDK4阻害剤が挙げられる;
(v)血管新生阻害剤、例えば、血管内皮増殖因子の作用を阻害するもの、[例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ(Avastin(商標));サリドマイド;レナリドマイド;ならびに、例えば、VEGF受容体型チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、バンデタニブ、バタラニブ、スニチニブ、アキシチニブおよびパゾパニブ;
(vi)遺伝子療法手法、例えば、異常なp53または異常なBRCA1もしくはBRCA2などの異常な遺伝子を置き換える手法が挙げられる;
(vii)免疫療法手法、例えば、抗体療法、例えば、アレムツズマブ、リツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン(Zevalin(登録商標))およびオファツムマブ;インターフェロン、例えば、インターフェロンα;インターロイキン、例えば、IL−2(アルデスロイキン);インターロイキン阻害剤、例えば、IRAK4阻害剤;予防および治療ワクチンを含めた癌ワクチン、例えば、HPVワクチン、例えば、Gardasil、Cervarix、OncophageおよびSipuleucel−T(Provenge);Toll様受容体モジュレーター、例えば、TLR−7またはTLR−9アゴニスト;ならびにPD−1アンタゴニスト、PDL−1アンタゴニスト、およびIDO−1アンタゴニストが挙げられる;ならびに
(viii)細胞障害性剤、例えば、フルダリビン(fludaribine)(フルダラ)、クラドリビン、ペントスタチン(Nipent(商標));
(ix)ステロイド、例えば、糖質コルチコイドおよびミネラルコルチコイドを含めた副腎皮質ステロイド、例えば、アクロメタゾン(aclometasone)、ジプロピオン酸アクロメタゾン(aclometasone dipropionate)、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、クロベタゾン、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、クロプレドノール、コルチゾン、酢酸コルチゾン、コルチバゾール、デオキシコルトン、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、イソニコチン酸デキサメタゾン、ジフルオロコルトロン(difluorocortolone)、フルクロロロン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコルチゾン、フルオロコルトロン、フルオコルトロンカプリン酸、ピバリン酸フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルプレドニデン、酢酸フルプレドニデン、フルランドレノロン、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセポネート、ヒドロコルチゾンブテプレート、吉草酸ヒドロコルチゾン、イコメタゾン、イコメタゾンエンブテート(icomethasone enbutate)、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾンパラメタゾン、フロ酸モメタゾン一水和物、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、チキソコルトール、チクソコルトールピバル酸エステル、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコールおよびそれらのそれぞれの薬学的に許容される誘導体。ステロイドの組み合わせ、例えば、この段落で述べた2種以上のステロイドの組み合わせを使用してもよい;
(x)標的療法、例えば、PI3Kd阻害剤、例えば、イデラリシブおよびペリホシン。
溶媒、試薬および出発物質は、市販業者から購入し、特に記載しない限り受け取ったままの状態で使用した。すべての反応は、特に明記しない限り室温で行った。マイクロ波で加熱した反応は、Biotage(登録商標)Initiator Sixtyを使用した。化合物の同一性および純度の確認は、LCMS UVによって、Waters Acquity SQ Detector 2(ACQ−SQD2#LCA081)を使用して行った。ダイオードアレイ検出器の波長は254nMであり、LCMSは、正および負のエレクトロスプレーモード(m/z:150〜800)で行った。2μLの一定分量を、40℃に維持したガードカラム(0.2μm×2mmのフィルター)およびUPLCカラム(C18、50×2.1mm、<2μm)上に順に注入した。以下の表1に概略を示す勾配に従ってA(水中0.1%(v/v)のギ酸)およびB(アセトニトリル中0.1%(v/v)のギ酸)から構成される移動相系を用いて、試料を0.6mL/分の流量で溶出した。保持時間RTは、分単位で報告する。
2,5−ジヒドロキシベンズアルデヒド(5.33g、38.59mmol)およびp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(0.97g、3.86mmol)のDCM(165mL)中溶液に、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(3.8mL,41.68mmol)を滴加した。この反応物を18時間撹拌し、DCM(150mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(250mL)/塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮した。水層をEtOAc(400mL)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮した。合わせた有機残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜10%EtOAc/Hept)によって精製し、2−ヒドロキシ−5−テトラヒドロピラン−2−イルオキシ−ベンズアルデヒド(8.17g、収率95%)を黄色の固体として得た。
LCMS(ES+、短):RT 1.66分、m/z 223.2 [M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.69(1H,s)、9.84(1H,d,J=0.5Hz)、7.28〜7.24(2H,m)、6.94〜6.90(1H,m)、5.34(1H,t,J=3.3Hz)、3.95〜3.87(1H,m)、3.66〜3.59(1H,m)、2.04〜1.93(1H,m)、1.90〜1.83(2H,m)、1.76〜1.60(3H,m)。
2−ヒドロキシ−5−テトラヒドロピラン−2−イルオキシ−ベンズアルデヒド(4.0g、18mmol)のDMF(60mL)中溶液にK2CO3(2.49g、18mmol)およびtert−アクリル酸ブチル(3.95mL、27mmol)を添加した。この混合物を100℃で1時間加熱し、次いで温度をゆっくりと(2時間にわたって)100℃から135℃に上げ、135℃で18時間維持した。この反応物を冷却し、減圧濃縮し、残留物をDCM(300mL)と水(250mL)に分配した。水層をDCM(250mL)、EtOAc(250mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜10%EtOAc/Hept)によって精製して、tert−ブチル6−テトラヒドロピラン−2−イルオキシ−2H−クロメン−3−カルボキシレート(2.13g、収率36%)を黄色の固体として得た。
LCMS(ES+、短) RT 2.21分。m/z 277.2 [M+H−tBu]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.31(1H,br s)、6.94(1H,dd,J=2.8,8.6Hz)、6.89(1H,d,J=2.8Hz)、6.79(1H,d,J=8.7Hz)、5.31(1H,t,J=3.2Hz)、4.93〜4.89(2H,m)、3.98〜3.89(1H,m)、3.66〜3.58(1H,m)、2.05〜1.95(1H,m)、1.90〜1.83(2H,m)、1.73〜1.60(3H,m)、1.55(9H,s)。
tert−ブチル6−テトラヒドロピラン−2−イルオキシ−2H−クロメン−3−カルボキシレート(2.15g、6.47mmol)のMeOH(180mL)中溶液をH Cube(10%Pd/Cカートリッジ)上で26時間水素化した。この溶液を減圧濃縮して粗tert−ブチル6−テトラヒドロピラン−2−イルオキシクロマン−3−カルボキシレート(2.01g、収率93%)を淡黄色の油状物として得た。
LCMS(ES+、短) RT 2.10分、m/z 357.3 [M+Na]+
tert−ブチル6−テトラヒドロピラン−2−イルオキシクロマン−3−カルボキシレート(2.01g、6.01mmol)のMeOH(30mL)中溶液にp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(194mg、0.77mmol)を添加し、この混合物を18時間撹拌した。この反応物を減圧濃縮し、EtOAc(150mL)と水(50mL)に分配し、塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜30%EtOAc/Hept)によって精製して、tert−ブチル6−ヒドロキシクロマン−3−カルボキシレート(1.48g、収率98%)をオフホワイトの固体として得た。
LCMS(ES+、短) RT 1.63分、m/z 273.2 [M+Na]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.71(1H,d,J=8.5Hz)、6.63〜6.57(2H,m)、4.52(1H,s)、4.40〜4.34(1H,m)、4.07〜4.00(1H,m)、3.06〜2.87(3H,m)、1.48(9H,s)。
tert−ブチル6−ヒドロキシクロマン−3−カルボキシレート(1.48g、5.91mmol)のDCM(20mL)中溶液にTFA(10mL、130.68mmol)を添加し、この混合物を18時間撹拌した。さらなるTFA(10mL、130.68mmol)を添加し、この反応物を72時間撹拌した。この反応物を減圧濃縮して、6−ヒドロキシクロマン−3−カルボン酸(1.267g、収率110%)をオフホワイトの固体として得た。
LCMS(ES−、短) RT 1.03分、m/z 193.1 [M−H]−
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:6.61〜6.56(1H,m)、6.53〜6.49(2H,m)、4.33〜4.25(1H,m)、4.10〜4.03(1H,m)、2.99〜2.88(3H,m)。
LCMS(ES+、短) RT 1.25分、m/z 341.3 [M+H]+
材料にtert−ブチル6−テトラヒドロピラン−2−イルオキシ−2H−クロメン−3−カルボキシレート(中間体2、工程2)を使用し、tert−ブチル6−ヒドロキシクロマン−3−カルボキシレート(中間体2、工程4)を合成する手順に従って、tert−ブチル6−ヒドロキシ−2H−クロメン−3−カルボキシレートを調製した。
LCMS(ES−、短) RT 1.73分、m/z 247.2 [M−H]−
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:9.17(1H,s)、7.34〜7.31(1H,m)、6.73〜6.71(1H,m)、6.70〜6.67(2H,m)、4.67(2H,d,J=1.4Hz)、1.49(9H,s)。
材料にtert−ブチル6−ヒドロキシ−2H−クロメン−3−カルボキシレートを使用し、6−ヒドロキシクロマン−3−カルボン酸(中間体2、工程5)を合成する手順に従って、6−ヒドロキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸を調製した。
LCMS(ES−、短) RT 1.13分。m/z 191.2 [M−H]−
LCMS(ES+、短) RT 1.31分、m/z 339.1 [M+H]+
1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ:12.90(1H,br s)、10.49(1H,s)、7.97(1H,d,J=5.8Hz)、7.47〜7.43(1H,m)、7.21(1H,d,J=2.9Hz)、7.09〜7.05(1H,m)、6.94(1H,d,J=8.8Hz)、6.29(1H,d,J=5.8Hz)、4.94(2H,d,J=1.4Hz)、2.96〜2.90(2H,m)、2.57〜2.51(2H,m)。
残留物をAcOH(2mL)に溶解させ、80℃で4時間加熱し、減圧濃縮した。残留物を飽和Na2CO3水溶液(30mL)で希釈し、EtOAc(75、50mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜6%MeOH/DCM)によって精製して、5−[3−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)クロマン−6−イル]オキシ−3,4−ジヒドロ−1H−1,8−ナフチリジン−2−オン(40mg、収率57%)をオフホワイトの固体として得た。
LCMS:(ES+、長):RT 2.11分、m/z 413.3 [M+H]+
1H NMRによって、コンファーマー(confirmer)の混合物であることが示される:
1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ:12.61(1H,br s)、10.47(1H,s)、7.97(1H,d,J=5.9Hz)、7.57〜7.50(2H,m)、7.26〜7.14(2H,m)、7.03(1H,d,J=2.6Hz)、6.94(0.2H,d,J=2.7Hz)、6.92(0.8H,d,J=2.7Hz)、6.90(0.8H,s)、6.88(0.2H,s)、6.28(1H,d,J=5.8Hz)、4.64〜4.56(1H,m)、4.33〜4.26(1H,m)、3.64〜3.55(1H,m)、3.27〜3.18(2H,m)、2.97〜2.90(2H,m)、2.57〜2.52(2H,m)。
残留物をAcOH(3mL)に溶解させ、80℃で20時間加熱し、冷却し、減圧濃縮した。残留物を飽和Na2CO3水溶液(30mL)で希釈し、EtOAc(75、50mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜5%および2〜5%MeOH/DCM)および分取HPLCによって精製して、5−[3−(7−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)クロマン−6−イル]オキシ−3,4−ジヒドロ−1H−1,8−ナフチリジン−2−オン(22.9mg、収率35%)をオフホワイトの固体として得た。
LCMS(ES+、長):RT 3.26分、m/z 447.0、449.0 [M+H]+
1H NMRによって、コンファーマーの混合物であることが示される:
1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ:12.82(1H,br s)、10.47(1H,s)、7.97(1H,d,J=5.8Hz)、7.54〜7.44(2H,m)、7.24(1H,d,J=7.4Hz)、7.17(1H,t,J=7.8Hz)、7.05(1H,d,J=2.4Hz)、6.95(0.2H,d,J=2.6Hz)、6.93(0.8H,d,J=2.6Hz)、6.92(0.8H,s)、6.89(0.2H,s)、6.28(1H,d,J=5.8Hz)、4.65〜4.57(1H,m)、4.29(0.5H,d,J=9.7Hz)、4.27(0.5H,9.6Hz)、3.68〜3.57(1H,m)、3.27〜3.12(1H,m)、2.94(2H,t,J=7.7Hz)、2.57〜2.53(2H,m)。
残留物をAcOH(1mL)に溶解させ、NH4OAc(181.22mg、2.35mmol)のAcOH(1mL)中溶液に添加した。密封したバイアル中でこの混合物を120℃で72時間加熱し、冷却し、減圧濃縮した。残留物を飽和NaHCO3水溶液(30mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜5%および2〜5%MeOH/DCM)によって精製して、5−[3−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)クロマン−6−イル]オキシ−3,4−ジヒドロ−1H−1,8−ナフチリジン−2−オン(20.2mg、収率20%)を橙色の固体として得た。
LCMS:(ES+、長):RT 2.65分、m/z 439.2 [M+H]+
1H NMRによって、コンファーマーの混合物であることが示される:
1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ:12.31(0.2H,s)、12.09(0.8H,s)、10.46(1H,s)、7.96(1H,d,J=5.8Hz)、7.77〜7.73(1.6H,m)、7.66〜7.62(0.4H,m)、7.60(0.8H,d,J=2.0Hz)、7.43〜7.38(0.5H,m)、7.36〜7.30(1.5H,m)、7.28(0.2H,d,J=1.6Hz)、7.26〜7.21(0.3H,m)、7.19〜7.13(0.7H,m)、7.03〜6.99(1H,m)、6.93(0.2H,d,J=2.7Hz)、6.91(0.8H,d,J=2.6Hz)、6.90(0.8H,s)、6.88(0.2H,s)、6.27(1H,d,J=5.8Hz)、4.55〜4.48(1H,m)、4.17〜4.09(1H,m)、3.45〜3.35(1H,m)、3.30〜3.20(1H,m)、3.17〜3.07(1H,m)、2.97〜2.90(2H,m)、2.57〜2.52(2H,m)。
機器:Thar分析用SFC
カラム:ChiraCel OJ−H、250×4.6mm
移動相:AにはCO2、BにはMeOH(0.05%DEA)
勾配:B 50%
流量:2.0mL/分
背圧:100bar
カラム温度:35℃
波長:220nm
機器:MGII分取用SFC
カラム:ChiraCel OJ−H、内径250×30mm
移動相:AにはCO2、BにはMEOH
勾配:B 50%
流量:50mL/分
背圧:100bar
カラム温度:38℃
波長:220nm
サイクル時間:約7.0分
淡褐色の固体(45.7mg)
LCMS:(ES+、最終純度):RT 2.67分、m/z 439.2 [M+H]+
鏡像異性体のキラルee−99.5%[RT−7.26分]
オフホワイトの固体(48.1mg)
LCMS:(ES+、最終純度):RT 2.69分、m/z 439.2 [M+H]+
鏡像異性体のキラルee−99.7%[RT−8.46分]
合わせた残留物をAcOH(2.5mL)に溶解させ、NH4OAc(2.23g、28.93mmol)を添加し、密封したバイアル中でこの反応物を130℃で68時間加熱した。この反応物を冷却し、減圧濃縮し、飽和NaHCO3水溶液(70mL)に添加し、EtOAc(2×70mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜10%および5〜10%MeOH/DCM)によって精製して、5−[3−[4−(4−ピリジル)−1H−イミダゾール−2−イル]クロマン−6−イル]オキシ−3,4−ジヒドロ−1H−1,8−ナフチリジン−2−オン(25mg、収率22%)を黄色の粉末として得た。
LCMS(ES+、長):RT 2.40分、m/z 440.1 [M+H]+。
1H NMRによって、コンファーマーの混合物であることが示される:
1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ 12.37(1H,s)、10.47(1H,s)、8.51〜8.46(2H,m)、7.96(1H,d,J=5.8Hz)、7.90(1H,s)、7.71〜7.67(2H,m)、7.02(1H,d,J=2.7Hz)、6.94(0.2H,d,J=2.7Hz)、2.92(0.8H,d,J=2.7Hz)、6.90(0.8H,s)、6.88(02H,s)、6.27(1H,d,J=5.8Hz)、4.54〜4.49(1H,m)、4.15(1H,t,J=10.2Hz)、3.47〜3.37(1H,m)、3.27〜3.20(1H,m)、3.18〜3.09(1H,m)、2.94(2H,t,J=7.7Hz)、2.57〜2.52(2H,m)。
LCMS(ES+、長):RT 2.57分、m/z 419.2 [M+H]+
1H NMRによって、コンファーマーの混合物であることが示される:
1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ:11.62(0.5H,s)、11.55(0.5H,s)、10.46(1H,s)、7.96(1H,dd,J=1.7,5.8Hz)、7.00〜6.97(1H,m)、6.92(0.2H,d,J=2.8Hz)、6.90(0.8H,d,J=2.6Hz)、6.89(0.8H,s)、6.86(0.2H,s)、6.73(0.5H,d,J=1.9Hz)、6.46(0.5H,d,J=1.8Hz)、6.26(1H,dd,J=0.9,5.8Hz)、4.48〜4.40(1H,m)、4.07〜3.97(1H,td,J=3.8,4.0Hz)、3.32〜3.24(1H,m)、3.20〜3.10(1H,m)、3.08〜2.99(1H,m)、2.93(2H,t,J=7.7Hz)、2.57〜2.53(2H,m)、1.27(5H,s)、1.19(4H,s)。
この固体をAcOH(3mL)に溶解させ、NH4OAc(2.23g、28.93mmol)を添加し、密封した管中でこの反応物を130℃で72時間加熱した。この混合物を冷却し、減圧濃縮し、残留物をEtOAc(50mL)に溶解させ、飽和NaHCO3水溶液(2×50mL)および水(50mL)で洗浄した。合わせた水相をEtOAc(50mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜5%MeOH/DCM)および分取HPLCによって精製して、5−[3−[4−(3−チエニル)−1H−イミダゾール−2−イル]クロマン−6−イル]オキシ−3,4−ジヒドロ−1H−1,8−ナフチリジン−2−オン(9.3mg、収率9%)をオフホワイトの固体として得た。
LCMS(ES+、長) RT 2.59分、m/z 445.1 [M+H]+
1H NMRによって、コンファーマーの混合物であることが示される:
1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ:12.33(0.3H,br s)、12.05(0.7H,br s)、10.47(1H,s)、7.96(1H,d,J=5.8Hz)、7.60〜7.38(4H,m)、7.01(1H,d,J=2.4Hz)、6.93(0.2H,d,J=2.5Hz)、6.91(0.8H,d,J=2.6Hz)、6.90(0.8H,s)、6.89(0.2H,s)、6.27(1H,d,J=5.8Hz)、4.53〜4.63(1H,m)、4.11(1H,t,J=10.3Hz)、3.43〜3.35(1H,m)、3.28〜3.18(1H,m)、3.14〜3.06(1H,m)、2.94(2H,t,J=7.7Hz)、2.57〜2.53(2H,m)。
LCMS(ES+、長):RT 2.65分、m/z 445.1 [M+H]+
1H NMRによって、コンファーマーの混合物であることが示される:
1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ:12.16(1H,s)、10.46(1H,s)、7.96(1H,d,J=5.8Hz)、7.46(1H,s)、7.31(1H,d,J=4.4Hz)、7.22(1H,d,J=3.0Hz)、7.02(2H,m)、6.93(0.2H,d,J=2.7Hz)、6.91(0.8H,d,J=2.7Hz)、6.90(0.8H,s)、6.87(0.2H,s)、6.27(1H,d,J=5.8Hz)、4.52〜4.44(1H,m)、4.11(1H,t,J=10.3Hz)、3.43〜3.35(1H,m)、3.26〜3.17(1H,m)、3.14〜3.06(1H,m)、2.93(2H,t,J=7.7Hz)、2.57〜2.53(2H,m)。
この固体をAcOH(3mL)に溶解させ、NH4OAC(1.58g、20.57mmol)を添加した。密封バイアル中でこの混合物を140℃で24時間加熱し、冷却し、飽和NaHCO3水溶液(250mL)/EtOAc(50mL)に添加した。この混合物を1時間撹拌し、EtOAc(100mL)で希釈し、合わせた有機層を塩水(100mL)で洗浄した。合わせた水層をEtOAc(100mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜5%MeOH/DCM)および分取HPLCによって精製して、5−[3−[5−(2−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]クロマン−6−イル]オキシ−3,4−ジヒドロ−1H−1,8−ナフチリジン−2−オン(14.1mg、収率14%)をオフホワイトの固体として得た。
LCMS:(ES+、長):RT 2.88分、m/z 473.1、475.1[M+H]+
1H NMRによって、コンファーマーの混合物であることが示される:
1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ:12.34(0.2H,s)、12.28(0.8H,s)、10.46(1H,s)、8.13〜8.08(1H,m)、7.95(1H,d,J=6.0Hz)、7.74(1H,s)、7.47〜7.42(1H,m)、7.38〜7.32(1H,m)、7.24〜7.18(1H,m)、7.02〜6.99(1H,m)、6.93(0.2H,d,J=2.7Hz)、6.91(0.8H,d,J=2.6Hz)、6.90(0.8H,s)、6.87(0.2H,s)、6.27(1H,d,J=5.8Hz)、4.55〜4.49(1H,m)、4.15(1H,t,J=10.2Hz)、3.48〜3.37(1H,m)、3.29〜3.21(1H,m)、3.18〜3.08(1H,m)、2.93(2H,t,J=7.7Hz)、2.56〜2.52(2H,m)。
この固体をAcOH(3mL)に溶解させ、NH4OAC(1.59g、20.57mmol)を添加した。密封したバイアル中でこの混合物を140℃で24時間加熱した。この混合物を飽和NaHCO3水溶液(250mL)に添加し、EtOAc(200mL)で抽出した。有機層を塩水(2×100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(flash column chromatogrpahy)(0〜5%MeOH/DCM)によって精製して、5−[3−[5−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]クロマン−6−イル]オキシ−3,4−ジヒドロ−1H−1,8−ナフチリジン−2−オン(10.1mg、収率10%)を褐色の固体として得た。
LCMS(ES+、長):RT 3.04分、m/z 473.1、475.1[M+H]+
1H NMRによって、コンファーマーの混合物であることが示される:
1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ:12.40(0.2H,s)、12.31(0.8H,s)、10.46(1H,s)、7.96(1H,d,J=5.8Hz)、7.80(0.8H,t,J=1.8Hz)、7.76〜7.69(2.2H,m)、7.36(1H,t,J=7.9Hz)、7.23〜7.19(1H,m)、7.03〜7.00(1H,m)、6.94(0.2H,d,J=2.6Hz) 6.91(0.8H,d,J=2.6Hz)、6.89(0.7H,s)、6.88(0.3H,s)、6.27(1H,d,J=5.8Hz)、4.54〜4.48(1H,m)、4.14(1H,t,J=10.2Hz)、3.44〜3.36(1H,m)、3.29〜3.20(1H,m)、3.16〜3.08(1H,m)、2.93(2H,t,J=7.7Hz)、2.57〜2.52(2H,m)。
この固体をAcOH(4mL)に溶解させ、NH4OAc(1.49g、19.27mmol)を添加し、密封したバイアル中でこの混合物を140℃で18時間加熱した。この反応物を冷却し、水(40mL)に添加し、pHを8〜9に調整し、EtOAc(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜10%MeOH/DCM)および分取HPLCによって精製して、5−[3−[4−(ベンゾフラン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]クロマン−6−イル]オキシ−3,4−ジヒドロ−1H−1,8−ナフチリジン−2−オン(6mg、収率6%)をオフホワイトの固体として得た。
LCMS(ES+、長):RT 2.98分、m/z 479.2 [M+H]+
1H NMRによって、コンファーマーの混合物であることが示される:
1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ:12.42(0.2H,br s)、12.21(0.8H,br s)、10.47(1H,s)、8.25(0.2H,br s)、8.18(0.8H,s)、8.11〜8.04(1H,m)、7.96(1H,d,J=5.8Hz)、7.58〜7.56(2H,m)、7.44〜7.28(2H,m)、7.03(1H,d,J=2.4Hz)、6.94(0.2H,d,J=2.9Hz)、6.92(0.8H,d,J=2.6Hz)、6.91(0.8H,s)、6.89(0.2H,s)、6.28(1H,d,J=5.8Hz)、4.57〜4.50(1H,m)、4.16(1H,t,J=10.3Hz)、3.48〜3.39(1H,m)、3.30〜3.23(1H,m)、3.19〜3.10(1H,m)、2.94(2H,t,J=7.7Hz)、2.58〜2.52(2H,m)。
褐色の油状物をAcOH(3mL)に溶解させ、NH4OAc(1.82g、23.51mmol)を添加し、密封したバイアル中でこの混合物(miture)を140℃で18時間加熱した。この混合物を飽和NaHCO3水溶液(250mL)およびEtOAc(50mL)に添加し、1時間撹拌した。この混合物をEtOAc(100mL)で希釈した。有機層を塩水(100mL)で洗浄し、合わせた水層をEtOAc(100mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮し、残留物(resiude)を分取HPLCによって精製して、5−[3−[5−(3−ピリジル)−1H−イミダゾール−2−イル]クロマン−6−イル]オキシ−3,4−ジヒドロ−1H−1,8−ナフチリジン−2−オン(7mg、収率7%)をオフホワイトの固体として得た。
LCMS(ES+、長):RT 2.40分、m/z 440.1 [M+H]+
1H NMRによって、コンファーマーの混合物であることが示される:
1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ:12.26(1H,s)、10.46(1H,s)、8.97(1H,s)、8.40〜8.35(1H,m)、8.10〜8.04(1H,m)、7.96(1H,d,J=5.8Hz)、7.75(1H,s)、7.38〜7.33(1H,m)、7.04〜7.00(1H,m)、6.94(0.2H,d,J=2.6Hz)、6.92(0.8H,d,J=2.6Hz)、6.90(0.8H,s)、6.88(0.2H,s)、6.27(1H,d,J=5.8Hz)、4.55〜4.48(1H,m)、4.15(1H,t,J=10.3Hz)、3.47〜3.38(1H,m)、3.29〜3.21(1H,m)、3.18〜3.10(1H,m)、2.94(2H,t,J=7.7Hz)、2.57〜2.52(2H,m)。
橙色の固体をAcOH(3mL)に溶解させ、NH4OAC(1.81g、23.51mmol)を添加し、密封したバイアル中でこの混合物を140℃で18時間加熱した。この混合物を飽和NaHCO3水溶液(250mL)およびEtOAc(50mL)に添加し、中和するまで撹拌した。さらなるEtOAc(100mL)を添加し、有機層を塩水(100mL)で洗浄した。合わせた水層をEtOAc(100mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜5%MeOH/DCMおよび0〜5%MeOH/DCM)および分取HPLCを使用して精製して、5−[3−[5−(4−メチルスルホニルフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]クロマン−6−イル]オキシ−3,4−ジヒドロ−1H−1,8−ナフチリジン−2−オン(26.8mg、収率22%)を淡黄色の固体として得た。
LCMS(ES+、長):RT 2.62分、m/z 517.1 [M+H]+
1H NMRによって、コンファーマーの混合物であることが示される:
1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ:12.35(1H,s)、10.46(1H,s)、8.02〜7.95(3H,m)、7.90〜7.84(3H,m)、7.04〜7.00(1H,m)、6.95〜6.87(2H,m)、6.27(1H,d,J=5.8Hz)、4.56〜4.49(1H,m)、4.15(1H,t,J=10.2Hz)、3.48〜3.38(1H,m)、3.28〜3.21(1H,m)、3.20(3H,s)、3.18〜3.09(1H,m)、2.94(2H,t,J=7.7Hz)、2.57〜2.52(2H,m)。
褐色の油状物をAcOH(3mL)に溶解させ、NH4OAC(1.81g、23.51mmol)を添加し、密封したバイアル中でこの混合物を140℃で18時間加熱した。この混合物を飽和NaHCO3水溶液(100mL)およびEtOAc(50mL)に添加し、中和するまで撹拌した。この混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、合わせた有機層を塩水(50mL)で洗浄した。合わせた水層をEtOAc(50mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜5%MeOH/DCM)および分取HPLCによって精製して、5−[3−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]クロマン−6−イル]オキシ−3,4−ジヒドロ−1H−1,8−ナフチリジン−2−オン(7.7mg、収率7%)をオフホワイトの固体として得た。
LCMS:(ES+、長):RT 2.76分、m/z 457.2 [M+H]+
1H NMRによって、コンファーマーの混合物であることが示される:
1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ:12.33(0.2H,s)、12.11(0.8H,s)、10.46(1H,s)、7.96(1H,d,J=5.8Hz)、7.81〜7.74(1.7H,m)、7.70〜7.64(0.3H,m)、7.58(0.8H,s)、7.29〜7.23(0.5H,m)、7.20〜7.12(1.7H,m)、7.03〜6.99(1H,m)、6.94(0.2H,d,J=2.6Hz)、6.91(0.8H,d,J=2.6Hz)、6.90(0.8H,s)、6.88(0.2H,s)、6.27(1H,d,J=5.8Hz)、4.54〜4.48(1H,m)、4.13(1H,t,J=10.3Hz)、3.45〜3.36(1H,m)、3.29〜3.19(1H,m)、3.16〜3.07(1H,m)、2.94(2H,t,J=7.7Hz)、2.57〜2.53(2H,m)。
黄色の油状物をAcOH(6mL)に溶解させ、NH4OAc(3.62g、47.01mmol)を添加し、密封した管中でこの混合物を140℃で3時間加熱した。この混合物を飽和NaHCO3水溶液(250mL)およびEtOAc(50mL)で希釈し、中和するまで撹拌した。二相の混合物をEtOAc(100mL)で希釈した。有機層を塩水(100mL)で洗浄し、合わせた水層をEtOAc(100mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜5%DCM/MeOH)および分取HPLCを使用して精製して、5−[3−[5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]クロマン−6−イル]オキシ−3,4−ジヒドロ−1H−1,8−ナフチリジン−2−オン(13.8mg、収率6%)をオフホワイトの固体として得た。
LCMS(ES+、長):RT 2.71分、m/z 483.2 [M+H]+
1H NMRによって、コンファーマーの混合物であることが示される:
1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ:12.19(0.2H,s)、12.02(0.8H,s)、10.45(1H,s)、7.95(1H,d,J=5.9Hz)、7.50〜7.45(1H,m)、7.30〜7.10(2H,m)、7.01〜6.98(1H,m)、6.94〜6.84(3H,m)、6.26(1H,d,J=5.7Hz)、6.05〜5.96(2H,m)、4.52〜4.46(1H,m)、4.11(1H,t,J=10.2Hz)、3.41〜3.34(1H,m)、3.27〜3.18(1H,m)、3.13〜3.05(1H,m)、2.93(2H,t,J=7.7Hz)、2.57〜2.52(2H,m)。
黄色の油状物をAcOH(6mL)に溶解させ、NH4OAC(3.62g、47.01mmol)を添加し、密封した管の中でこの混合物を140℃で1.5時間加熱し、冷却し、さらに90時間撹拌した。この混合物を飽和NaHCO3水溶液(150mL)、EtOAc(50mL)で希釈し、中和するまで撹拌した。この混合物をさらなるEtOAc(50ml)で希釈した。有機層を塩水(100mL)で洗浄し、合わせた水層をEtOAc(100mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜5%DCM/MeOH)および分取HPLCによって精製して、5−[3−[5−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]クロマン−6−イル]オキシ−3,4−ジヒドロ−1H−1,8−ナフチリジン−2−オン(21.6mg、収率9%)をオフホワイトの固体として得た。
LCMS:(ES+、長):RT 2.73分、m/z 497.1 [M+H]+
1H NMRによって、コンファーマーの混合物であることが示される:
1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ:12.02(1H,s)、10.47(1H,s)、7.96(1H,d,J=5.8Hz)、7.42(1H,s)、7.24〜7.15(2H,m)、7.02〜6.98(1H,m)、6.93(0.2H,d,J=2.7Hz)、6.91(0.8H,d,J=2.7Hz)、6.89(0.8H,s)、6.88(0.2H,s)、6.82(1H,d,J=8.5Hz)、6.27(1H,d,J=5.8Hz)、4.53〜4.46(1H,m)、4.24(4H,s)、4.12(1H,t,J=10.3Hz)、3.42〜3.34(1H,m)、3.27〜3.18(1H,m)、3.15〜3.06(1H,m)、2.93(2H,t,J=7.7Hz)、2.57〜2.52(2H,m)。
この固体をAcOH(10mL)に溶解させ、NH4OAC(6.45g、83.71mmol)を添加し、密封した管中でこの反応物を130℃で16時間加熱した。この混合物を冷却し、減圧濃縮し、残留物をEtOAc(50mL)に溶解させた。有機層を飽和NaHCO3水溶液(2×50mL)および水(1×50mL)で洗浄した。合わせた水層をEtOAc(50mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜5%MeOH/DCM)および分取HPLCによって精製して、5−[[3−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2H−クロメン−6−イル]オキシ]−3,4−ジヒドロ−1H−1,8−ナフチリジン−2−オン(21mg、収率5%)を黄色の油状物として得た。
LCMS(ES+、長) RT 3.14分、m/z 437.2 [M+H]+
1H NMRによって、コンファーマーの混合物であることが示される:
1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ:12.73(0.8H,br s)、12.70(0.2H,br s)、10.48(1H,s)、7.98(1H,d,J=5.8Hz)、7.86〜7.75(2H,m)、7.53〜7.28(3H,m)、7.25〜7.18(1H,m)、7.15(1H,br s)、7.02(1H,t,J=1.5Hz)、6.95(2H,d,J=1.6Hz)、6.33(1H,d,J=5.8Hz)、5.27(1.5H,s)、5.23(0.5H,s)、2.98〜2.91(2H,m)、2.58〜2.52(2H,m)。
LCMS(ES+、長):RT 4.11分、m/z 441.2 [M+H]+
1H NMRによって、コンファーマーの混合物であることが示される:
1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ:10.47(1H,s)、8.03〜7.97(2H,m)、7.96(1H,d,J=5.8Hz)、7.64〜7.54(3H,m)、7.07(1H,d,J=2.5Hz)、6.95(0.3H,d,J=2.7Hz)、6.93(0.7H,d,J=2.7Hz)、6.91(0.7H,s)、6.89(0.3H,s)、6.26(1H,d,J=5.8Hz)、4.63〜4.56(1H,m)、4.48〜4.40(1H,dd,J=7.4Hz)、3.98〜3.88(1H,m)、3.40〜3.25(2H,m)、2.93(2H,t,J=7.4,10.9Hz)、2.57〜2.53(2H,m)。
6−[(7−オキソ−6,8−ジヒドロ−5H−1,8−ナフチリジン−4−イル)オキシ]クロマン−3−カルボン酸(150mg、0.44mmol)およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(64.49mg、0.66mmol)のDMF(3mL)中混合物に、DIPEA(0.31mL、1.76mmol)およびHATU(201.1mg、0.53mmol)を添加した。この混合物を24時間撹拌し、EtOAc(100mL)で希釈し、水(2×30mL)、塩水(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜4%MeOH/DCM)によって精製して、N−メトキシ−N−メチル−6−[(7−オキソ−6,8−ジヒドロ−5H−1,8−ナフチリジン−4−イル)オキシ]クロマン−3−カルボキサミド(133mg、収率79%)をオフホワイトの泡状物として得た。
LC−MS(ES+、短):RT 1.37分、m/z 384.2 [M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.12(1H,s)、7.96(1H,d,J=6.0Hz)、6.90〜6.86(1H,m)、6.85〜6.80(2H,m)、6.31(1H,d,J=5.9Hz)、4.46〜4.40(1H,m)、4.04(1H,t,J=10.5Hz)、3.76(3H,s)、3.42〜3.32(1H,m)、3.24(3H,s)、3.20〜3.11(1H,m)、3.06(2H,t,J=7.5Hz)、2.90〜2.83(1H,m)、2.73〜2.66(2H,m)。
フェニルアセチレン(0.09mL、0.85mmol)を含む−78℃のTHF(6mL)の溶液に、n−ブチルリチウム溶液(0.34mL、0.85mmol、THF中2.5M)を滴加し、この溶液を30分間撹拌した。N−メトキシ−N−メチル−6−[(7−オキソ−6,8−ジヒドロ−5H−1,8−ナフチリジン−4−イル)オキシ]クロマン−3−カルボキサミド(130mg、0.34mmol)のTHF(2mL)中溶液を滴加し、この溶液を−78℃で3時間撹拌し、次いで1時間かけて室温まで温めた。この反応を飽和NH4Cl(20mL)でクエンチし、EtOAc(100mL)で抽出した。有機層を塩水(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜5%MeOH/DCM)によって精製して、5−[3−(3−フェニルプロパ−2−イノイル)クロマン−6−イル]オキシ−3,4−ジヒドロ−1H−1,8−ナフチリジン−2−オン(122mg、収率61%)を黄色の固体として得た。
LCMS(ES+、短):RT 1.76分、m/z 425.3 [M+H]+。
5−[3−(3−フェニルプロパ−2−イノイル)クロマン−6−イル]オキシ−3,4−ジヒドロ−1H−1,8−ナフチリジン−2−オン(122mg、0.21mmol)のtBuOH(2mL)中溶液に、ヒドラジン水和物(0.02mL,0.41mmol)を添加し、この混合物を85℃で18時間加熱した。この混合物を冷却し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜5%MeOH/DCM)および分取HPLCによって精製して、5−[3−(5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)クロマン−6−イル]オキシ−3,4−ジヒドロ−1H−1,8−ナフチリジン−2−オン(20mg、収率22%)をオフホワイトの固体として得た。
LCMS(ES+、長):RT 3.71分、m/z 439.2 [M+H]+
1H NMRによって、コンファーマーの混合物であることが示される:
1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ:13.14(0.5H,br s)、12.88(0.5H,br s)、10.47(1H,s)、7.96(1H,d,J=5.8Hz)、7.82〜7.65(2H,m)、7.50〜7.24(3H,m)、6.99(1H,d,J=2.4Hz)、6.96〜6.85(2H,m)、6.70〜6.57(1H,m)、6.27(1H,d,J=5.8Hz)、4.50〜4.40(1H,m)、4.19〜4.02(1H,m)、3.40〜3.30(1H,m)、3.17〜3.03(2H,m)、2.93(2H,t,J=7.7Hz)、2.57〜2.52(2H,m)。
NaH(60%、0.82g、20.58mmol)を含む0℃のDMF(20mL)の懸濁液に、2−ヒドロキシ−5−テトラヒドロピラン−2−イルオキシ−ベンズアルデヒド(3.43g、15.43mmol)のDMF(20mL)中溶液をゆっくりと添加し、この混合物を1時間撹拌した。[(2R)−オキシラン−2−イル]メチル3−ニトロベンゼンスルホネート(4.g、15.43mmol)を添加し、この混合物を室温まで温め、70℃で18時間加熱した。この反応物を冷却し、減圧濃縮した。残留物をDCM(200mL)に溶解させ、1MのHCl水溶液(100mL)、飽和Na2CO3水溶液(100mL)および塩水(50mL)で洗浄した。水層をDCM(2×200mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/石油エーテル)によって精製して、2−[[(2R)−オキシラン−2−イル]メトキシ]−5−テトラヒドロピラン−2−イルオキシ−ベンズアルデヒド(2.06g、収率48%)を黄色の油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.47(1H,s)、7.51(1H,d,J=3.1Hz)、7.26〜7.21(1H,m)、6.93(1H,d,J=8.8Hz)、5.35(1H,t,J=3.3Hz)、4.34(1H,dd,J=2.9,11.2Hz)、4.02(1H,dd,J=5.7,11.1Hz)、3.93〜3.83(1H,m)、3.63〜3.56(1H,m)、3.41〜3.35(1H,m)、2.93(1H,t,J=4.5Hz)、2.79〜2.75(1H,m)、2.03〜1.91(1H,m)、1.88〜1.79(2H,m)、1.74〜1.50(3H,m)。
2−[[(2R)−オキシラン−2−イル]メトキシ]−5−テトラヒドロピラン−2−イルオキシ−ベンズアルデヒド(2.06g、7.39mmol)のDCM(25mL)中溶液に、mCPBA(2.55g、14.79mmol)を添加した。この混合物を18時間撹拌し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をEt2Oに溶解させ、チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和Na2CO3水溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2CO3)、ろ過し、減圧濃縮して、粗[2−[[(2R)−オキシラン−2−イル]メトキシ]−5−テトラヒドロピラン−2−イルオキシ−フェニル]ホルメート(2.08g、収率95%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.26(1H,s)、6.97〜6.89(2H,m)、6.87(1H,d,J=2.6Hz)、5.30(1H,t,J=3.2Hz)、4.19(1H,dd,J=3.3,11.4Hz)、3.96(1H,dd,J=5.6,11.2Hz)、3.92〜3.83(1H,m)、3.63〜3.55(1H,m)、3.32〜3.26(1H,m)、2.89〜2.85(1H,m)、2.70(1H,dd,J=2.7,4.9Hz)、2.02〜1.78(3H,m)、1.73〜1.58(3H,m)。
[2−[[(2R)−オキシラン−2−イル]メトキシ]−5−テトラヒドロピラン−2−イルオキシ−フェニル]ホルメート(2.08g、7.07mmol)のMeOH(42.3mL)中溶液に、Na2CO3(2.1g、19.79mmol)を添加し、この混合物を70時間撹拌した。この混合物をDCMで希釈し、水で洗浄した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/石油エーテル)によって精製して、[(3S)−6−テトラヒドロピラン−2−イルオキシ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−3−イル]メタノール(1.76g、収率94%)を透明な淡黄色の油状物として得た。
LC/MS:(ES+、短):RT 1.51分、m/z 267.0 [M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.78(1H,d,J=8.9Hz)、6.67(1H,d,J=3.0Hz)、6.59〜6.53(1H,m)、5.29〜5.24(1H,m)、4.28〜4.21(2H,m)、4.06(1H,dd,J=8.2,11.9Hz)、3.96〜3.79(2H,m)、3.63〜3.55(1H,m)、2.03〜1.78(4H,m)、1.72〜1.52(4H,m)。
[(3S)−6−テトラヒドロピラン−2−イルオキシ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−3−イル]メタノール(500mg、1.88mmol)をDCM(8mL)に溶解させ、0℃に冷却した。DMP(0.88g、2.07mmol)を添加し、この反応物を3時間撹拌した。この混合物を飽和NaHCO3水溶液(10mL)/飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(10mL)で希釈し、1時間撹拌した。層を分離し、水層をDCM(15mL)で抽出した。合わせた有機層を(Na2SO4)で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して、粗(3R)−6−テトラヒドロピラン−2−イルオキシ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−3−カルバルデヒド(586mg、収率118%)を橙色の油状物として得た。
フェニルグリオキサール水和物(285.57mg、1.88mmol)のMeOH(10mL)中溶液を、撹拌した粗(3R)−6−テトラヒドロピラン−2−イルオキシ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−3−カルバルデヒド(496mg、1.88mmol)およびNH4OAc(704.54mg、9.14mmol)のMeOH(8mL)中懸濁液に滴加した。この反応混合物を18時間撹拌し、減圧濃縮した。残留物を飽和NaHCO3(20mL)水溶液とDCM(20mL)に分配した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(0〜30%EtOAc/石油エーテル)によって精製して、4−フェニル−2−[(3S)−6−テトラヒドロピラン−2−イルオキシ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−3−イル]−1H−イミダゾール(550mg、77%)を得た。
LC/MS(ES+、短):RT 1.57分、m/z 379.2 [M+H]+
4−フェニル−2−[(3S)−6−テトラヒドロピラン−2−イルオキシ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−3−イル]−1H−イミダゾール(550mg、1.45mmol)を含む0℃のDMF(9.4mL)の溶液に、NaH(60%、75.57mg、1.89mmol)を添加し、この混合物をこの温度で1時間撹拌した。2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(257.23μL、1.45mmol)を0℃で滴加し、この混合物を室温で16時間撹拌した。この混合物を飽和NH4Cl(5mL)水溶液でクエンチし、EtOAc(25mL)で抽出した。有機層を水(25mL)で洗浄し、合わせた水層をEtOAc(25mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮して、粗トリメチル−[2−[[4−フェニル−2−[(3S)−6−テトラヒドロピラン−2−イルオキシ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−3−イル]イミダゾール−1−イル]メトキシ]エチル]シラン(1.30g、収率176%)を淡黄色の油状物として得た。
LC/MS:(ES+、短):RT 2.36分、m/z 509.6 [M+H]+
トリメチル−[2−[[4−フェニル−2−[(3S)−6−テトラヒドロピラン−2−イルオキシ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−3−イル]イミダゾール−1−イル]メトキシ]エチル]シラン(739mg、1.45mmol)をMeOH(5mL)に溶解させ、予め湿らせた5gのSCXカートリッジ上に装入し、メタノール(3×15mL)、1NのNH3/MeOH(3×15mL)で洗浄し、生成物の画分を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(0〜25%EtOAc/石油エーテル)によって精製して、(3S)−3−[4−フェニル−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)イミダゾール−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−オール(260mg、収率42%)を淡黄色の油状物として得た。
LC/MS:(ES+、短):RT 2.02分、m/z 425.4 [M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.78〜7.73(2H,m)、7.40〜7.35(2H,m)、7.33(1H,s)、7.29〜7.27(0.5H,m)、7.25〜7.23(0.5H,m)、6.77(1H,d,J=8.8Hz)、6.52(1H,d,J=3.0Hz)、6.40〜6.29(2H,m)、5.52(1H,d,J=10.8Hz)、5.39〜5.32(2H,m)、4.61〜4.51(2H,m)、3.59(2H,t,J=8.3Hz)、0.97〜0.87(2H,m)、0.00〜0.02(9H,s)。
(3S)−3−[4−フェニル−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)イミダゾール−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−オール(115mg、0.27mmol)、5−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−1,8−ナフチリジン−2−オン(45mg、0.27mmol)およびCs2CO3(220.63mg、0.68mmol)を含むDMF(2mL)を150℃で2時間照射した。得られたものをEtOAc(50mL)と水(50mL)に分配した。水層にNH4Clを(pHが約5になるまで)添加し、水層をEtOAc(5×50mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(3×50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をEtOAc(100mL)に再溶解させ、塩水(2×100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮して粗5−[[(3S)−3−[4−フェニル−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)イミダゾール−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル]オキシ]−3,4−ジヒドロ−1H−1,8−ナフチリジン−2−オン(105mg、収率68%)を橙褐色の固体として得た。
LC/MS:(ES+、短):RT 2.08分、m/z 571.3 [M+H]+
5−[[(3S)−3−[4−フェニル−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)イミダゾール−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル]オキシ]−3,4−ジヒドロ−1H−1,8−ナフチリジン−2−オン(105mg、0.18mmol)のEtOH(3mL)中溶液に、1NのHCl水溶液(4mL、4mmol)を添加し、この混合物を70℃で16時間撹拌した。この混合物を減圧濃縮した。残留物をMeOH(5mL)/DCM(50mL)に溶解させ、飽和Na2CO3水溶液(25mL)で洗浄した。水層をDCM(4×50mL)およびEtOAc(50mL)で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/石油エーテル)、逆相フラッシュクロマトグラフィー(20〜60%MeCN/水/0.1%ギ酸)およびSCX−2によって精製して、5−[[(3S)−3−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル]オキシ]−3,4−ジヒドロ−1H−1,8−ナフチリジン−2−オン(4.72mg、収率5%)をオフホワイトの固体として得た。
LCMS(ES+、長):RT 3.01分、m/z 441.1 [M+H]+
鏡像異性体のキラルee−96.8%[RT−7.70分]
1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ:12.84(0.2H,br s)、12.52(0.8H,s)、10.46(1H,m)、7.97(1H,d,J=5.8Hz)、7.84〜7.62(3H,m)、7.42〜7.30(3H,m)、7.02(2H,d,J=8.8Hz)、6.80(1H,d,J=2.9Hz)、6.69(1H,dd,J=8.8,2.9Hz) 6.29(1H,d,J=5.8Hz)、5.39(1H,d,J=7.0Hz)、4.62(1H,dd,J=2.5,11.6Hz)、4.44(1H,dd,J=8.3,11.6Hz)、2.91(2H,t,J=7.7Hz)、2.56〜2.51(2H,m)。
鏡像異性体のキラルee−92.8%[RT−8.98分]
1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ:12.84(0.2H,br s)、12.55(0.8H,br s)、10.46(1H,s)、7.97(1H,d,J=5.8Hz)、7.82〜7.63(3H,m)、7.45〜7.28(3H,m)、7.02(1H,d,J=8.8Hz)、6.80(1H,d,J=2.8Hz)、6.69(1H,dd,J=2.8,8.8Hz)、6.29(1H,d,J=5.8Hz)、5.42〜5.33(1H,m)、4.65〜4.57(1H,m)、4.48〜4.39(1H,m)、2.91(2H,t,J=7.7Hz)、2.66〜2.51(2H,m)。
4−フルオロ−2−メチルピリジン(100mg、0.9mmol)、6−ヒドロキシクロマン−3−カルボン酸(199.99mg、1.03mmol)およびCs2CO3(678.01mg、2.08mmol)のDMF(4mL)中混合物を150℃で3時間照射した。この混合物を冷却した。この混合物にCS2CO3(293.21mg、0.9mmol)および2−ブロモアセトフェノン(340mg、1.71mmol)を添加した。この混合物を3時間撹拌し、EtOAc(120mL)で希釈し、水(50、30mL)、塩水(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/Hept)によって精製して、フェナシル6−[(2−メチル−4−ピリジル)オキシ]クロマン−3−カルボキシレート(239mg、収率66%)を褐色の油状物として得た。
LCMS(ES+、短):RT 1.40分、m/z 404.4 [M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.34(1H,d,J=5.7Hz)、7.96〜7.91(2H,m)、7.68〜7.63(1H,m)、7.56〜7.49(2H,m)、6.93〜6.91(0.2H,m)、6.90〜6.89(0.8H,m)、6.88〜6.85(1.7H,m)、6.85〜6.84(0.3H,m)、6.68〜6.63(2H,m)、5.45(2H,d,J=0.9Hz)、4.64〜4.57(1H,m)、4.33〜4.25(1H,m)、3.33〜3.20(2H,m)、3.18〜3.10(1H,m)、2.51(3H,s)。
フェナシル6−[(2−メチル−4−ピリジル)オキシ]クロマン−3−カルボキシレート(230mg、0.57mmol)およびNH4OAc(4.39g、57.01mmol)のAcOH(4mL)中混合物を120℃で5時間加熱した。この反応物を冷却し、飽和NaHCO3水溶液(150mL)にゆっくり添加し、1時間撹拌した。水層をEtOAc(2×200mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜5%MeOH/DCM)によって精製し、DCM(50mL)/飽和NaHCO3水溶液(50mL)に分配し、有機層を乾燥させ(相分離装置)、減圧濃縮して、2−メチル−4−[3−(5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)クロマン−6−イル]オキシ−ピリジン(29.3mg、収率13%)を淡い黄褐色の固体として得た。
LCMS:(ES+、長):RT 2.16分、m/z 384.0 [M+H]+。
1H NMRによって、コンファーマーの混合物であることが示される:
1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ:12.31(0.2H,br s)、12.10(0.8H,br s)、8.30(1H,d,J=5.7Hz)、7.77〜7.73(1.6H,m)、7.66〜7.62(0.4H,m)、7.60(0.8H,d,J=2.0Hz)、7.43〜7.38(0.3H,m)、7.36〜7.30(1.7H,m)、7.28(0.2H,d,J=1.4Hz)、7.26〜7.21(0.2H,m)、7.19〜7.13(0.8H,m)、7.04〜7.00(1H,m)、6.95〜6.88(2H,m)、6.75(1H,d,J=2.4Hz)、6.69(1H,dd,J=2.4,5.7Hz)、4.55〜4.49(1H,m)、4.17〜4.09(1H,m)、3.45〜3.36(1H,m)、3.30〜3.20(1H,m)、3.17〜3.07(1H,m)、2.40(3H,s)。
本発明の化合物のin vitroでの生物学的評価を以下に詳述する手順に従って行った。この手順によって、B−RAFV600EおよびC−RAFに対する本発明の化合物の結合親和性データが得られる。結合親和性は以下の表4に示す。
化合物がRAFキナーゼに結合するかどうかを決定するために、それらを競合結合アッセイで試験する。Invitrogen LanthaScreen(商標)Eu結合アッセイは、検討中のキナーゼにAlexa−Fluor(登録商標)647で標識されたATP競合キナーゼトレーサーが結合するものである。ユーロピウムで標識された抗タグ抗体も検討中のキナーゼに結合する。トレーサーと抗体とが同時に結合すると、それらは接近し、340nmで励起させたときに、抗体上のユーロピウムドナー蛍光体とトレーサー上のAlexa Fluor(登録商標)647アクセプターの間に蛍光共鳴エネルギー転移(FRET)が引き起こされる。生じた二重発光シグナルは、665および615nmで測定することができる。
ヒトWiDr結腸直腸細胞株は、B−RAFV600E変異を内因的に発現し、リガンドの非存在下でMAPキナーゼ経路の恒常的活性化およびERKのリン酸化をもたらす。WiDr細胞において化合物が恒常的なERKのリン酸化を阻害するかどうかを決定するために、それらをAlphaScreen(登録商標)SureFire(登録商標)技術(Perkin Elmer ERK1/2 p−T202/Y204アッセイキット、TGRES10K)を使用して試験する。1日目に、WiDr細胞(ATCC CRL−218(商標))を計数し、遠心し、増殖培地(1g/LのD−グルコースおよび2mM L−グルタミン(Gibco 31095)、10%ウシ胎児血清(VWR S061)を含有する最小必須培地)中に再懸濁させる。この細胞200μlを96ウェルの培養皿(Corning 3585)の各ウェルに播種して、最終細胞密度をウェル当たり80,000細胞とし、5%CO2中37℃で一晩インキュベートする。
ヒトA375悪性黒色腫細胞株は、B−RAFV600E変異を内因的に発現し、リガンドの非存在下でMAPキナーゼ経路の恒常的活性化およびERKのリン酸化をもたらす。A375細胞において化合物が恒常的なERKのリン酸化を阻害するかどうかを決定するために、それらをAlphaScreen(登録商標)SureFire(登録商標)技術(Perkin Elmer ERK1/2 p−T202/Y204アッセイキット、TGRES10K)を使用して試験する。1日目に、A375細胞(ATCC CRL−1619)を計数し、遠心し、増殖培地(4.5g/LのD−グルコース(Gibco 41965)、10%ウシ胎児血清(VWR S061)および4mM L−グルタミン(Sigma G7513)を含有するダルベッコ改変イーグル培地)中に再懸濁させる。この細胞200μlを96ウェルの培養皿(Corning 3585)の各ウェルに播種して、最終細胞密度をウェル当たり60,000細胞とし、5%CO2中37℃で一晩インキュベートする。
ヒトIPC−298黒色腫細胞株は、NRASQ61L変異を内因的に発現し、リガンドの非存在下でMAPキナーゼ経路の恒常的活性化およびC−RAFを介するERKのリン酸化をもたらす。B−RAFWTIPC−298細胞において化合物がC−RAFによって媒介されるERK活性化を阻害するかどうかを決定するために、それらをAlphaScreen(登録商標)SureFire(登録商標)技術(Perkin Elmer ERK1/2 p−T202/Y204アッセイキット、TGRES10K)を使用して試験する。1日目に、IPC−298細胞(DSMZ ACC−251)を計数し、遠心し、増殖培地(2g/LのD−グルコース(Gibco 31870)、10%ウシ胎児血清(VWR S061)および2mM L−グルタミン(Sigma G7513)を含有するRPMI1640)中に再懸濁させる。この細胞100μlを96ウェルの培養皿(Corning 3585)の各ウェルに播種して、最終細胞密度をウェル当たり40,000細胞とし、5%CO2中37℃で一晩インキュベートする。
Claims (33)
- 式(I)の化合物:
Aは、置換または非置換の、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはチオフェニル環であり、置換されているとき、Aは、ハロ、=O、−CN、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、−ORA、−NRARB、SO2RAおよびSORAから独立に選択される1〜3個の置換基を含有し;
R1は、単環に5もしくは6個の原子を含有するか、または縮合二環式環系に8、9、10もしくは11個の原子を含有する、置換または非置換の複素環式部分であり、置換されているとき、R1は、ハロ、−ORA、−NRARB、=O、−OC(O)Rc、−C(O)Rc、−C(O)ORA、−NRAC(O)Rc、−C(O)NRARB、−SO2Rc、−SORc、−NRASO2Rc、−SO2NRARB、−CN、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキルおよびC3−6シクロアルキルから独立に選択される1〜4個の置換基を含有し;
Xは、N、OまたはSであり;
Yは、−CR2BWまたは−CWであり;
Wは、−het1−R3または−het2を表し、het1は、5または6員のシクロアルキル環または複素環式環であり、het2は、縮合二環式環系に8、9または10個の原子を含有する炭素環式または複素環式環系であり、het1およびhet2のそれぞれは独立に、置換されていなくても置換されていてもよく、出現する毎に独立に、ハロ、−ORA、−CN、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C3−6シクロアルキルから選択される1または2個の置換基を含有し、上述のアルキル、ハロアルキルおよびシクロアルキル基は、それら自体も、置換されていなくても、−ORA、−CN、−NRARBから独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく;
Zは、N、O、S、−CR2C、−CR2CR2Dであり;
R2A、R2B、R2CおよびR2Dはそれぞれ、出現する毎に独立に、H、ハロ、−ORA、−CN、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキルおよびC3−6シクロアルキルから選択され;
R3は、置換または非置換の、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、炭素環式部分または複素環式部分から選択され、炭素環式部分および複素環式部分は、単環に5もしくは6個の原子を含有するか、または縮合二環式環系に8、9もしくは10個の原子を含有し、置換されているとき、R3は、ハロ、−ORA、−NRARB、−SO2Rc、−SORc、−CN、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C3−6シクロアルキルから独立に選択される1〜4個の置換基を含有し、上述のアルキル、ハロアルキルおよびシクロアルキル基は、それら自体も、置換されていなくても、−ORA、−CN、−SORcおよび−NRARBから独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく;
RAおよびRBはそれぞれ独立に、H、C1−4アルキルおよびC1−4ハロアルキルから選択され;
Rcは、C1−4アルキルおよびC1−4ハロアルキルから選択される)。 - Aがフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- XがOまたはSであり、場合によってXがOである、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- ZがOであり、YがCR2BWである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- ZがCR2CR2Dであり、YがCR2BWである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- ZがCR2Cであり、YがCWである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、単環に6個の原子を含有するか、または縮合二環式環系に10個の原子を含有する、置換または非置換の複素環式部分である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、置換または非置換の、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、キノリノン−イル、テトラヒドロキノリノン−イル、ジヒドロキノリノン−イル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、イソキノリノン−イル、テトラヒドロイソキノリノン−イル、ジヒドロイソキノリノン−イル、ナフチリジニル、オキソ−ナフチリジニル、ジヒドロナフチリジニル、テトラヒドロナフチリジニル、オキソ−テトラヒドロナフチリジニル、およびオキソ−ジヒドロ−H−ナフチリジニルから選択される、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、置換もしくは非置換のピリジルまたは置換もしくは非置換のオキソ−ジヒドロ−H−ナフチリジニルである、請求項8に記載の化合物。
- Wが、−het1−R3または−het2を表し、het1は、置換または非置換の、C5−6シクロアルキル、C5−6ヘテロシクロアルキルまたはC5−6ヘテロアリールから選択される基によって表され、
het2は、置換または非置換の、C8−10シクロアルキル、C10アリール、C8−10ヘテロシクロアルキルまたはC8−10ヘテロアリールから選択される基によって表される、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。 - het1が、置換または非置換の、ピラゾール、イミダゾールまたはオキサジアゾールによって表され、het2が、置換または非置換のベンゾイミダゾールによって表される、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、C1−6アルキル、置換もしくは非置換の炭素環式部分、または置換もしくは非置換の複素環式部分から選択され、炭素環式部分および複素環式部分は、芳香族単環に5もしくは6個の原子を含有するか、または縮合二環式環系に8、9もしくは10個の原子を含有し、二環式環系のうちの一方の環は芳香族である、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、置換または非置換の、イソ−プロピル、tert−ブチル、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソラニル、インダゾリル、インダゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾール、クロマニル、イソクロマニル、テトラリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびテトラヒドロキノキサリニルから選択されてもよい、請求項12に記載の化合物。
- RAおよびRBがそれぞれ独立に、H、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルから選択され、Rcが、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルから選択される、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- RAおよびRBがHであるか;RAおよびRBがメチルであるか;またはRAがHであり、RBがメチルであり、かつRcがメチルである、請求項14に記載の化合物。
- *記号がキラル中心を示し、キラル中心が(R)立体配置または(S)立体配置を有する、請求項14に記載の化合物。
- 請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に許容される塩である、化合物。
- 医薬品として使用するための、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。
- RAFキナーゼによってモジュレートされる状態の治療に使用するための、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。
- RAFキナーゼの阻害によって治療可能な状態が、癌、肉腫、黒色腫、皮膚癌、血液腫瘍、リンパ腫、癌腫および白血病から選択される、請求項20に記載の化合物。
- RAFキナーゼの阻害によって治療可能な状態が、バレット腺癌腫;胆道癌腫;乳癌;子宮頚癌;胆管癌腫;中枢神経系腫瘍;原発性中枢神経系腫瘍;神経膠芽細胞腫、星状細胞腫;多形性神経膠芽細胞腫;脳室上皮腫;続発性中枢神経系腫瘍(中枢神経系以外で生じた腫瘍の中枢神経系への転移);脳腫瘍;脳転移;結腸直腸癌;大腸結腸癌腫;胃癌;頭頚部癌腫;頭頚部の扁平上皮細胞癌腫;急性リンパ芽球性白血病;急性骨髄性白血病(AML);骨髄異形成症候群;慢性骨髄性白血病;ホジキンリンパ腫;非ホジキンリンパ腫;巨核芽球性白血病;多発性骨髄腫;赤白血病;肝細胞癌腫;肺癌;小細胞肺癌;非小細胞肺癌;卵巣癌;子宮内膜癌;膵癌;下垂体腺腫;前立腺癌;腎癌;転移性黒色腫および甲状腺癌から選択される、請求項20または請求項21に記載の化合物。
- 癌、肉腫、黒色腫、皮膚癌、血液腫瘍、リンパ腫、癌腫または白血病の治療において、追加的な抗腫瘍剤と同時に、逐次的に、または別々に使用するための、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。
- 癌、肉腫、黒色腫、皮膚癌、血液腫瘍、リンパ腫、癌腫および白血病から選択される状態の治療に使用するための、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。
- 状態が、バレット腺癌腫;胆道癌腫;乳癌;子宮頚癌腫;胆管癌;中枢神経系腫瘍;原発性中枢神経系腫瘍;神経膠芽細胞腫、星状細胞腫;多形性神経膠芽細胞腫;脳室上皮腫;続発性中枢神経系腫瘍(中枢神経系以外で生じた腫瘍の中枢神経系への転移);脳腫瘍;脳転移;結腸直腸癌;大腸結腸癌腫;胃癌;頭頚部癌腫;頭頚部の扁平上皮細胞癌腫;急性リンパ芽球性白血病;急性骨髄性白血病(AML);骨髄異形成症候群;慢性骨髄性白血病;ホジキンリンパ腫;非ホジキンリンパ腫;巨核芽球性白血病;多発性骨髄腫;赤白血病;肝細胞癌腫;肺癌;小細胞肺癌;非小細胞肺癌;卵巣癌;子宮内膜癌;膵癌;下垂体腺腫;前立腺癌;腎癌;転移性黒色腫および甲状腺癌から選択される、請求項24に記載の化合物。
- RAFキナーゼによってモジュレートされる状態を治療する方法であって、それを必要とする患者に治療量の請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
- RAFキナーゼの阻害によって治療可能な状態が、癌、肉腫、黒色腫、皮膚癌、血液腫瘍、リンパ腫、癌腫および白血病から選択される、請求項26に記載の方法。
- RAFキナーゼの阻害によって治療可能な状態が、バレット腺癌腫;胆道癌腫;乳癌;子宮頚癌;胆管癌腫;中枢神経系腫瘍;原発性中枢神経系腫瘍;神経膠芽細胞腫、星状細胞腫;多形性神経膠芽細胞腫;脳室上皮腫;続発性中枢神経系腫瘍(中枢神経系以外で生じた腫瘍の中枢神経系への転移);脳腫瘍;脳転移;結腸直腸癌;大腸結腸癌腫;胃癌;頭頚部癌腫;頭頚部の扁平上皮細胞癌腫;急性リンパ芽球性白血病;急性骨髄性白血病(AML);骨髄異形成症候群;慢性骨髄性白血病;ホジキンリンパ腫;非ホジキンリンパ腫;巨核芽球性白血病;多発性骨髄腫;赤白血病;肝細胞癌腫;肺癌;小細胞肺癌;非小細胞肺癌;卵巣癌;子宮内膜癌;膵癌;下垂体腺腫;前立腺癌;腎癌;転移性黒色腫および甲状腺癌から選択される、請求項26または請求項27に記載の方法。
- 状態が、結腸直腸癌または黒色腫から選択される、請求項20から25のいずれか一項に記載の化合物および請求項26から28のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物を、抗腫瘍剤と同時に、逐次的に、または別々に提供することを含む、併用製品を提供する方法。
- RAFキナーゼによってモジュレートされる状態を治療するための医薬品の製造における、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 抗腫瘍剤と組み合わせた、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物および1種または複数の薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
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