JP2017525529A - 接着剤組成物およびパッチ、ならびに、関連するシステム、キットおよび方法 - Google Patents
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Abstract
接着剤組成物およびパッチ、ならびに、関連するシステム、キットおよび方法が、一般的に記載される。ある種の接着剤組成物およびパッチは、ある種の態様によれば、(例えば、止血、または他の組織処置適用において)組織を処置するために用いられ得る。
Description
関連出願
本出願は、2014年8月8日に出願された米国仮特許出願第62/035,250号、表題「Adhesive Compositions and Patches, and Associated Systems, Kits, and Methods」に対する、米国特許法第119条(e)の下の優先権を主張し、これは、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、2014年8月8日に出願された米国仮特許出願第62/035,250号、表題「Adhesive Compositions and Patches, and Associated Systems, Kits, and Methods」に対する、米国特許法第119条(e)の下の優先権を主張し、これは、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
技術分野
接着剤組成物およびパッチ、ならびに、関連するシステム、キット、および方法が、一般的に記載される。
接着剤組成物およびパッチ、ならびに、関連するシステム、キット、および方法が、一般的に記載される。
背景
止血剤および組織シーラントは、日常的に、過度の血液喪失を防止し外科的修復中に組織を再建するために用いられる。フィブリン糊は、1990年代にFDAによって承認されており、局所止血を与え、いくつかの臨床適用において好適であるシーラント特性を提供し、組織接近(tissue approximation)を促進するために用いられ得る。フィブリン糊は、凝固カスケードの最終工程を模倣する。トロンビンの存在において、フィブリノーゲンはフィブリンに変換する。トロンビンはまた、フィブリン鎖の重合および/または架橋を促進することにより、血塊を安定化する第XIII因子を活性化し、長いフィブリン鎖を形成する。このプロセスは、通常、カルシウムイオンの存在下において生じる。それは、凝固カスケードの残りから独立して進行し、この経路の他の部分に欠陥がある場合でさえある程度の止血を提供する。血塊重合の何時間か以内に、繊維芽細胞の増殖および肉芽組織の形成が続く。シーラントによってもたらされるフィブリン塊は、生理学的に分解する。フィブリンシーラントは、プールドナーまたは単一源ドナーから製造され得る。
止血剤および組織シーラントは、日常的に、過度の血液喪失を防止し外科的修復中に組織を再建するために用いられる。フィブリン糊は、1990年代にFDAによって承認されており、局所止血を与え、いくつかの臨床適用において好適であるシーラント特性を提供し、組織接近(tissue approximation)を促進するために用いられ得る。フィブリン糊は、凝固カスケードの最終工程を模倣する。トロンビンの存在において、フィブリノーゲンはフィブリンに変換する。トロンビンはまた、フィブリン鎖の重合および/または架橋を促進することにより、血塊を安定化する第XIII因子を活性化し、長いフィブリン鎖を形成する。このプロセスは、通常、カルシウムイオンの存在下において生じる。それは、凝固カスケードの残りから独立して進行し、この経路の他の部分に欠陥がある場合でさえある程度の止血を提供する。血塊重合の何時間か以内に、繊維芽細胞の増殖および肉芽組織の形成が続く。シーラントによってもたらされるフィブリン塊は、生理学的に分解する。フィブリンシーラントは、プールドナーまたは単一源ドナーから製造され得る。
フィブリン糊製品の組成は様々であるが、それらは、一般に、フィブリノーゲン、トロンビン、第XIII因子およびカルシウム(典型的に、塩化カルシウム)を含む、2−バイアルシステムを含む。フィブリン糊製品は、一般に、フィブリノーゲンおよび第XIII因子を含む第1の成分(2部品エポキシキットの「レジン」部分に類似する)と、CaCl2溶液にトロンビンを含む第2の成分(エポキシキットの「触媒」成分に類似する)とを含む。これらの成分は、例えば、乾燥した組織床の上に2バレルシリンジを用いて、修復部位に逐次または同時に適用されてもよい。重合の前に、フィブリンシーラントは、湿潤面に接着するように設計される流動性の噴霧可能な「粘着性」流体として作用する。トロンビンおよびカルシウムの添加によってin situで重合すると、それは、組織または材料を所望の形態で保持するように意図された半剛性の止血塊になる。調製はおよそ15分間かかり、成分が混合されると、製品は、トロンビンが分解するまで4時間使用することができる。それらの制限内で使用されると、組織シーラントは、臨床医に、出血の処置のための価値のある、多用途のツールを提供する。
一般的に、市販の組織シーラントは、湿潤または「出血」適用において十分に機能しない。現時点で市販されている組織シーラントおよび止血剤は、一般に、時間がかかり過ぎるか、非常に扱いにくいか、最適な接着特性に欠けるか、または縫合および動脈の血液喪失の防止に要求される引張強度に欠ける。加えて、多くの市販のシーラントは、多くの臨床的な創傷閉鎖要求に対処する機械的強度を有していない。
したがって、改良された接着剤組成物およびパッチが望ましい。
したがって、改良された接着剤組成物およびパッチが望ましい。
概要
関連するシステム、キットおよび方法を含む、接着剤組成物およびパッチが、本明細書において開示される。ある種の接着剤組成物およびパッチは、ある種の態様によれば、(例えば、止血、または他の組織処置適用において)生物学的組織を処置するために用いられ得る。本発明の主題は、いくつかの場合において、相互に関連する製品、特定の問題に対する代替解決法、および/または1以上のシステムおよび/または物品の複数の異なる使用を含む。
関連するシステム、キットおよび方法を含む、接着剤組成物およびパッチが、本明細書において開示される。ある種の接着剤組成物およびパッチは、ある種の態様によれば、(例えば、止血、または他の組織処置適用において)生物学的組織を処置するために用いられ得る。本発明の主題は、いくつかの場合において、相互に関連する製品、特定の問題に対する代替解決法、および/または1以上のシステムおよび/または物品の複数の異なる使用を含む。
いくつかの態様において、接着剤組成物が記載される。接着剤組成物は、いくつかの態様によれば、
(1)1以上の式(m−2)のモノマーと架橋されている、1以上の式(m−1)のモノマーを含む、第1のポリマー材料;および
(2)1以上の式(m−2)のモノマーと架橋されている、1以上の式(m−1)のモノマーを含む、異なる、第2のポリマー材料
式中:
Xは、OまたはNR1であり;
各々の場合のR1は、独立して、水素または任意に置換されていてもよいC1−50アルキルであり;
各々の場合のR2、R3、R4およびR5は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいC1−4アルキル、またはハロゲンであり;
Gは、任意に置換されていてもよい脂肪族、任意に置換されていてもよいヘテロ脂肪族、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、ポリマー、または炭水化物であり;
Yは、OまたはNHであり;
pは、0または1であり;
pが1である場合にnが1であることを条件として、nが、0または1であり;および
mは、2以上の整数である、
を含む。
(1)1以上の式(m−2)のモノマーと架橋されている、1以上の式(m−1)のモノマーを含む、第1のポリマー材料;および
(2)1以上の式(m−2)のモノマーと架橋されている、1以上の式(m−1)のモノマーを含む、異なる、第2のポリマー材料
Xは、OまたはNR1であり;
各々の場合のR1は、独立して、水素または任意に置換されていてもよいC1−50アルキルであり;
各々の場合のR2、R3、R4およびR5は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいC1−4アルキル、またはハロゲンであり;
Gは、任意に置換されていてもよい脂肪族、任意に置換されていてもよいヘテロ脂肪族、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、ポリマー、または炭水化物であり;
Yは、OまたはNHであり;
pは、0または1であり;
pが1である場合にnが1であることを条件として、nが、0または1であり;および
mは、2以上の整数である、
を含む。
いくつかの態様において、水活性化接着剤物品が提供される。水活性化接着剤物品は、いくつかの態様において、基材;および溶剤内に配置され、かつ基材と接触している、水活性化ポリマー接着剤を含む。
ある種の態様において、パッチが提供される。パッチは、いくつかの態様によれば、フィブリンを含み、かつ20wt%未満の水分含量を有する、固体マトリックスを含む。
いくつかの態様において、パッチは、フィブリンを含む固体マトリックスを含み、ここで固体マトリックスは、実質的にトロンビンを含まない。
ある種の態様において、パッチを作製する方法が提供される。方法は、いくつかの態様において、水およびフィブリンを含む固体マトリックスを、固体マトリックスから水が除去されるような脱水剤に暴露することを含む。
接着剤を基材に適用する方法が、いくつかの態様において提供される。方法は、ある種の態様によれば、水活性化ポリマー材料と溶剤の組み合わせを含む接着剤組成物を、基材に適用することを含む。
いくつかの態様によれば、架橋されたフィブリンを含む固体マトリックスを調製する方法が記載される。方法は、いくつかの態様において、フィブリンおよび/またはフィブリノーゲンを含む組成物を含有する液体に圧縮力を適用すること;少なくとも一部のフィブリンおよび/またはフィブリノーゲンが、少なくとも一部の液体成分と分離するように、組成物の液体成分の少なくとも一部をフィルターに通すこと;および
フィブリノーゲンを重合してフィブリンを形成すること、および/またはフィブリンを架橋して、架橋されたフィブリンを含む固体マトリックスを形成することを含み、ここで、フィブリンおよびフィブリノーゲンは、パッチの調製の間に、実質的な量のトロンビンに暴露されない。
フィブリノーゲンを重合してフィブリンを形成すること、および/またはフィブリンを架橋して、架橋されたフィブリンを含む固体マトリックスを形成することを含み、ここで、フィブリンおよびフィブリノーゲンは、パッチの調製の間に、実質的な量のトロンビンに暴露されない。
いくつかの態様において、架橋されたフィブリンを含む固体マトリックスを調製する方法は、チャンバー内で、フィブリンおよび/またはフィブリノーゲンを含む組成物を含有する液体に圧縮力を適用すること;およびフィブリノーゲンを重合してフィブリンを形成すること、および/またはフィブリンを架橋して、架橋されたフィブリンを含む固体マトリックスを形成することを含み、ここで、フィブリンおよびフィブリノーゲンは、パッチの調製の間に、実質的な量のトロンビンに暴露されない。
本発明の他の利点および新規の特徴は、添付の図面と併せて考慮される場合に、本発明の様々な非限定的な態様の以下の詳細な説明から明らかとなろう。本明細書および参照により組み込まれる文献が、矛盾するおよび/または一貫しない開示を含む場合、本明細書が優先するものとする。
図面の詳細な説明
本発明の非限定的な態様が、概略的でありかつ正確な縮尺で描かれるように意図されていない添付の図面を参照して、例として記載される。図面において、例示される各々同一のまたはほぼ同一の構成要素は、典型的に、単一の数字で表されている。明確性のために、当業者が本発明を理解することを可能にするために例示することが必要でない場合、全ての図面において全ての構成要素に標識が付されているとは限らず、本発明の各実施形態の全ての構成要素が示されているとは限らない。
図1Aは、ある種の態様によれば、基材と接着剤材料の組み合わせの透視略図である。
図1Bは、いくつかの態様によれば、基材と接着剤材料と背面接着剤層の組み合わせの断面模式図である。
図2A〜Cは、一組の態様によれば、固体マトリックス材料を生産するためのシステムの断面略図である。
図2A〜Cは、一組の態様によれば、固体マトリックス材料を生産するためのシステムの断面略図である。
図2A〜Cは、一組の態様によれば、固体マトリックス材料を生産するためのシステムの断面略図である。
図3は、一組の態様に関連して用いられる、例示的なフィルターディスクの略図である。
本発明の非限定的な態様が、概略的でありかつ正確な縮尺で描かれるように意図されていない添付の図面を参照して、例として記載される。図面において、例示される各々同一のまたはほぼ同一の構成要素は、典型的に、単一の数字で表されている。明確性のために、当業者が本発明を理解することを可能にするために例示することが必要でない場合、全ての図面において全ての構成要素に標識が付されているとは限らず、本発明の各実施形態の全ての構成要素が示されているとは限らない。
詳細な説明
接着剤組成物およびパッチ、ならびに、関連するシステム、キットおよび方法が、一般的に記載される。ある種の接着剤組成物およびパッチは、ある種の態様によれば、(例えば、止血、または他の組織処置適用において)生物学的組織を処置するために用いられ得る。
接着剤組成物およびパッチ、ならびに、関連するシステム、キットおよび方法が、一般的に記載される。ある種の接着剤組成物およびパッチは、ある種の態様によれば、(例えば、止血、または他の組織処置適用において)生物学的組織を処置するために用いられ得る。
ある種の態様は、独創的な接着剤組成物に関する。ある種の態様において、接着剤組成物は、少なくとも2つ(またはそれ以上)の異なるポリマー材料を含み、これは、ともに混合されて適用される場合に、ポリマー材料単独の適用と比べて、(例えば、生物学的組織に対する)改良された接着性を実証する。
いくつかの態様は、水活性化ポリマー接着剤、および溶剤との組み合わせにおけるそれらの使用に関する。ある種の態様によれば、ある種のポリマー材料(ある種の水活性化ポリマー接着剤材料およびかかる材料の混合物を含む)が、基材に適用される間および/または前に、溶剤内に配置される場合に、得られる接着剤が、ポリマー材料を単独で用いて(すなわち、溶剤なしで)形成される接着剤よりも実質的に強力であることが発見された。いくつかのかかる態様は、ポリマー材料(例えば、水活性化ポリマー接着剤材料)が、溶剤内に配置され、基材(例えば、フィブリン含有基材材料または他の種類の基材材料)と接触させられる、物品および方法に関する。かかる態様は、例えば、基材を、組織表面などの水含有表面に接着させたい場合に、有用であり得る。
さらなる態様は、フィブリン含有パッチなどのフィブリン含有基材に関する。ある種の態様において、フィブリン含有基材は、低液体含量(例えば、低水含量)を有する。ある種の態様は、実質的にトロンビンを含まない、フィブリン含有基材に関する。フィブリン含有基材内のフィブリンは、架橋され得、ある種の態様によれば、機械的に頑強な基材(例えば、組織パッチ)を形成する。ある種の態様は、低液体(例えば、低水)フィブリン含有基材(例えば、フィブリン含有パッチ)を製作する方法に関する。かかる方法は、いくつかの態様によれば、水を含むフィブリン含有基材を、固体マトリックスから水を除去するような脱水剤(例えば、脱水液)に暴露することを含む。
フィブリン含有パッチは、ある種の態様によれば、本明細書のいずれかに記載される、任意の独創的な接着剤組成物と組み合わせて、用いられ得る。
上述のように、ある種の態様は、独創的な接着剤組成物に関する。接着剤組成物は、ある種の態様によれば、基材(例えば、フィブリン含有基材または他の基材)とともに用いられ得、例えば、組織パッチを形成する。本明細書に記載される接着剤組成物の使用は、組織パッチに限定されず、接着剤は他の用途を有してもよいことは、理解されるべきである。
ある種の態様において、接着剤組成物は、少なくとも2つ(またはそれ以上、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9または10)の異なるポリマー材料を含み、これは、ともに混合されて適用される場合に、ポリマー材料単独の適用と比べて、(例えば、生物学的組織に対する)改良された接着性を実証する。ある種の場合において、以下に記載されるような、2つの異なるポリマーがともに混合されて(例えば、生物学的組織に対して)適用される場合に、2つの材料の組み合わせが、ポリマー材料が互いに別々に適用される場合に観察される接着剤挙動と比較して、接着剤挙動の予測できないほど大幅な増加を導くことを発見した。
ある種の態様において、
(1)1以上の式(m−2)のモノマーと架橋されている、1以上の式(m−1)のモノマーを含む、第1のポリマー材料;および
(2)1以上の式(m−2)のモノマーと架橋されている、1以上の式(m−1)のモノマーを含む、異なる、第2のポリマー材料
式中:
Xは、OまたはNR1であり;
各々の場合のR1は、独立して、水素または任意に置換されていてもよいC1−50アルキルであり;
各々の場合のR2、R3、R4およびR5は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいC1−4アルキル、またはハロゲンであり;
Gは、任意に置換されていてもよい脂肪族、任意に置換されていてもよいヘテロ脂肪族、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、ポリマー、または炭水化物であり;
Yは、OまたはNHであり;
pは、0または1であり;
pが1である場合にnが1であることを条件として、nが、0または1であり;および
mは、2以上の整数である、
を含む接着剤組成物が提供される。
(1)1以上の式(m−2)のモノマーと架橋されている、1以上の式(m−1)のモノマーを含む、第1のポリマー材料;および
(2)1以上の式(m−2)のモノマーと架橋されている、1以上の式(m−1)のモノマーを含む、異なる、第2のポリマー材料
Xは、OまたはNR1であり;
各々の場合のR1は、独立して、水素または任意に置換されていてもよいC1−50アルキルであり;
各々の場合のR2、R3、R4およびR5は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいC1−4アルキル、またはハロゲンであり;
Gは、任意に置換されていてもよい脂肪族、任意に置換されていてもよいヘテロ脂肪族、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、ポリマー、または炭水化物であり;
Yは、OまたはNHであり;
pは、0または1であり;
pが1である場合にnが1であることを条件として、nが、0または1であり;および
mは、2以上の整数である、
を含む接着剤組成物が提供される。
一般的に、第1のポリマー材料および第2のポリマー材料は、異なるポリマー材料であり、例えば、それらのそれぞれのポリマー骨格内に異なる成分を含むことが理解される。ある種の態様において、第1のおよび第2のポリマー材料は、異なるモノマー(m−1)および/または異なるモノマー(m−2)から各々化学的に合成される。例えば、ある種の態様において、第1のポリマー材料は、第2のポリマー材料のポリマー骨格中に存在しない、少なくとも1種類の式(m−1)のモノマーおよび/または少なくとも1種類の式(m−2)のモノマーからなるポリマーである。ある種の態様において、第1のポリマー材料は、第2のポリマー材料のポリマー骨格中に存在しない、少なくとも1つの式(m−1)のモノマーからなる。ある種の態様において、第1のポリマー材料は、第2のポリマー材料のポリマー骨格中に存在しない、少なくとも1つの式(m−2)のモノマーからなる。ある種の態様において、第1のポリマー材料および第2のポリマー材料は、同じである少なくとも1つの式(m−1)のモノマーを含むが、異なっている少なくとも1つの式(m−2)のモノマーを含む。ある種の態様において、第1のポリマー材料および第2のポリマー材料は、同じである少なくとも1つの式(m−2)のモノマーを含むが、異なっている少なくとも1つの式(m−1)のモノマーを含む。ある種の態様において、第1のポリマー材料および第2のポリマー材料は、少なくとも1つの異なる式(m−1)のモノマーおよび少なくとも1つの異なる式(m−2)のモノマーを含む。
第1のポリマー材料および第2のポリマー材料は、ポリマー骨格中に存在する1種類のモノマー(m−1)を含んでもよいか、またはポリマー骨格中に存在する2以上の異なる種類のモノマー(m−1)、例えば、2、3、または4つの異なる種類のモノマー(m−1)を含んでもよい、ポリマーであることもまた、一般的に理解される。例えば、第1のポリマー材料および/または第2のポリマー材料は、遊離の酸または遊離のアミド(すなわち、XがOまたはNであり、および各々のR1が水素である場合)、および対応するエステルまたは置換されているアミド(すなわち、XがOまたはNであり、および少なくとも1つのR1が任意に置換されていてもよいC1−50アルキルである場合)の混合物を含んでもよい。
同様に、第1のポリマー材料および第2のポリマー材料は、ポリマー骨格中に存在する1種類のモノマー(m−2)を含んでもよいか、またはポリマー骨格中に存在する2以上の異なる種類のモノマー(m−2)、例えば、2、3、または4つの異なる種類のモノマー(m−2)を含んでもよい、ポリマーであることもまた、一般的に理解される。例えば、第1のポリマー材料および/または第2のポリマー材料は、Gが炭水化物であるモノマー(m−2)と、Gが任意に置換されていてもよい脂肪族、任意に置換されていてもよいヘテロ脂肪族、任意に置換されていてもよいアリール、または任意に置換されていてもよいヘテロアリールであるモノマー(m−2)との混合物を含んでもよい。
第1のおよび/または第2のポリマー材料は、ポリマー骨格内に、さらなるモノマー成分をさらに含んでもよいことも、一般的に企図される。例えば、第1のおよび/または第2のポリマー材料は、ポリマー骨格内に、セルロースポリマーのモノマーポリマーブロック(例えば、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC))、デキストランポリマー、ポリマレイン酸ポリマー、ポリ(アクリル酸)ポリマー、ポリ(ビニルアルコール)ポリマー、ポリビニルピロリドン(PVP)ポリマー、およびポリエチレングリコール(PEG)ポリマーなどの1以上の異なる種類のモノマーポリマーブロックをさらに含んでもよい。例えば、第1のおよび第2のポリマー材料の可能性のある、さらなるモノマー成分であってもよい様々なマクロモノマーを記載する米国特許出願公開第20120165414号を参照のこと。
しかしながら、ある種の態様において、第1のおよび/または第2のポリマー材料は、ポリマー骨格内にさらなるモノマー成分をさらに含まない。例えば、ある種の態様において、第1のおよび/または第2のポリマー材料は、1種類のモノマー(m−2)により架橋された1種類のモノマー(m−1)のコポリマーである。スキーム1は、第1のおよび/または第2のポリマー材料のポリマー骨格の可能性のある単位の例示的な、非限定的な描写であり、ここで、1種類のモノマー(m−1)は、1種類のモノマー(m−2)により架橋されており、ここでmが2である場合、モノマー(m−2a)とも称される。
スキーム1.
本明細書に一般的に記載されるように、第1のおよび第2のポリマー材料は、1以上の式(m−1):
式中、XはOまたはNR1であり;各々の場合のR1は、独立して、水素または任意に置換されていてもよいC1−50アルキル;および各々の場合のR2およびR3は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいC1−4アルキル、またはハロゲンである、
のモノマーを各々含むポリマーでもよい。
のモノマーを各々含むポリマーでもよい。
任意の置換は、例えば、ヒドロキシル、置換されているヒドロキシル、チオール、置換されているチオール、アミノ、置換されているアミノ、ハロゲン、置換されているまたは置換されていないアルキル、置換されているまたは置換されていない炭素環、置換されているまたは置換されていないヘテロ環、置換されているまたは置換されていないアリール、および/または置換されているまたは置換されていないヘテロアリール基を含んでもよい。ある種の態様において、任意の置換は、モノマー(m−1)あたり、1以上のヒドロキシル基、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10ヒドロキシル基を含む。
ある種の態様において、XはOである。ある種の態様において、XはNR1である。ある種の態様において、XはNHである。
ある種の態様において、XはOであり、およびR1は水素である。ある種の態様において、XはOであり、およびR1は、任意に置換されていてもよいC1−50アルキル、例えば、任意に置換されていてもよいC1−40アルキル、任意に置換されていてもよいC1−30アルキル、任意に置換されていてもよいC1−20アルキル、任意に置換されていてもよいC1−10アルキル、任意に置換されていてもよいC10−50アルキル、任意に置換されていてもよいC10−40アルキル、任意に置換されていてもよいC10−30アルキル、または任意に置換されていてもよいC10−20アルキルである。ある種の態様において、XはOであり、およびR1は、任意に置換されていてもよいC10−30アルキルである。
ある種の態様において、Xは、NHであり、およびR1は、水素である。ある種の態様において、Xは、NHであり、およびR1は、任意に置換されていてもよいC1−50アルキル、例えば、任意に置換されていてもよいC1−40アルキル、任意に置換されていてもよいC1−30アルキル、任意に置換されていてもよいC1−20アルキル、任意に置換されていてもよいC1−10アルキル、任意に置換されていてもよいC10−50アルキル、任意に置換されていてもよいC10−40アルキル、任意に置換されていてもよいC10−30アルキル、または任意に置換されていてもよいC10−20アルキルである。ある種の態様において、Xは、NHであり、およびR1は、任意に置換されていてもよいC10−30アルキルである。
ある種の態様において、R2は、水素である。ある種の態様において、R2は、任意に置換されていてもよいC1−4アルキル、例えば、任意に置換されていてもよいC1アルキル、任意に置換されていてもよいC2アルキル、任意に置換されていてもよいC3アルキル、または任意に置換されていてもよいC4アルキルである。ある種の態様において、R2は、−CH3または−CF3である。ある種の態様において、R2は、ハロゲン、例えば、フルオロである。
ある種の態様において、R3は、水素である。ある種の態様において、R3は、任意に置換されていてもよいC1−4アルキル、例えば、任意に置換されていてもよいC1アルキル、任意に置換されていてもよいC2アルキル、任意に置換されていてもよいC3アルキル、または任意に置換されていてもよいC4アルキルである。ある種の態様において、R3は、−CH3または−CF3である。ある種の態様において、R3は、ハロゲン、例えば、フルオロである。
ある種の態様において、各々の場合のR2およびR3は、水素である。ある種の態様において、R2は、任意に置換されていてもよいC1−4アルキル(例えば、−CH3または−CF3)であり、および各々の場合のR3は、水素である。ある種の態様において、R2は、任意に置換されていてもよいC1−4アルキル(例えば、−CH3または−CF3)であり、1つの場合のR3は、水素であり、および他の場合のR3は、任意に置換されていてもよいC1−4アルキル(例えば、−CH3または−CF3)である。ある種の態様において、R2は、水素であり、1つの場合のR3は、水素であり、および他の場合のR3は、任意に置換されていてもよいC1−4アルキル(例えば、−CH3または−CF3)である。
式(m−1)の例示的なモノマーは、限定されないが、
式中、R1は、任意に置換されていてもよいC1−50アルキル、例えば、任意に置換されていてもよいC10−30アルキルである、
を含む。
を含む。
ある種の態様において、ポリマー材料は、1種類のモノマー(m−1)、例えば
を含む。
ある種の態様において、ポリマー材料は、2種類のモノマー(m−1)、例えば、アクリル酸と対応するエステル:
式中、R1は、任意に置換されていてもよいC1−50アルキル、例えば、任意に置換されていてもよいC10−30アルキルである、
を含む。
を含む。
さらに、本明細書に一般的に記載されるように、第1のおよび第2のポリマー材料は、1以上の式(m−2):
式中、各々の場合のR4およびR5は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいC1−4アルキル、またはハロゲンであり;Gは、任意に置換されていてもよい脂肪族、任意に置換されていてもよいヘテロ脂肪族、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、ポリマー、または炭水化物であり;pが1である場合にnが1であることを条件として、nは、0または1であり;およびmは、2以上の整数である、
のモノマーを各々含むポリマーでもよい。
のモノマーを各々含むポリマーでもよい。
任意の置換は、例えば、ヒドロキシル、置換されているヒドロキシル、チオール、置換されているチオール、アミノ、置換されているアミノ、ハロゲン、置換されているまたは置換されていないアルキル、置換されているまたは置換されていない炭素環、置換されているまたは置換されていないヘテロ環、置換されているまたは置換されていないアリール、および/または置換されているまたは置換されていないヘテロアリール基を含んでもよい。ある種の態様において、任意の置換は、モノマー(m−2)あたり、1以上のヒドロキシル基、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10ヒドロキシル基を含む。
Gが、それに付着する式(m−3):
の2以上の基を含む、任意に置換されていてもよい化合物(すなわち、任意に置換されていてもよい脂肪族、任意に置換されていてもよいヘテロ脂肪族、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、ポリマー、または炭水化物基)であることは、一般的に理解される。
本明細書に一般的に定義されるように、mは、2以上、例えば、2〜1000(両端を含む)、2〜900(両端を含む)、2〜800(両端を含む)、2〜700(両端を含む)、2〜600(両端を含む)、2〜500(両端を含む)、2〜400(両端を含む)、2〜300(両端を含む)、2〜200(両端を含む)、2〜100(両端を含む)、2〜90(両端を含む)、2〜80(両端を含む)、2〜70(両端を含む)、2〜60(両端を含む)、2〜50(両端を含む)、2〜40(両端を含む)、2〜30(両端を含む)、2〜20(両端を含む)、2〜10(両端を含む)、または2〜8(両端を含む)の整数である。Gはポリマーであり、mは、原子価が許容するように、2〜1000の整数(両端を含む)であってもよいことが、一般的に企図される。Gが、任意に置換されていてもよい脂肪族、任意に置換されていてもよいヘテロ脂肪族、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または炭水化物である場合に、mは、原子価が許容するように、2〜20の整数(両端を含む)であってもよいことは、さらに一般的に、企図される。「以上(or greater)」および「以上(or more)」なる語句は、本明細書において互換的に用いられる。
ある種の態様において、mは2であり、およびGは、それに付着する式(m−3)の2つの基を含む、本明細書で定義される任意に置換されていてもよい化合物である。ある種の態様において、mは3であり、およびGは、それに付着する式(m−3)の3つの基を含む、本明細書で定義される任意に置換されていてもよい化合物である。ある種の態様において、mは4であり、およびGは、それに付着する式(m−3)の4つの基を含む、本明細書で定義される任意に置換されていてもよい化合物である。ある種の態様において、mは5であり、およびGは、それに付着する式(m−3)の5つの基を含む、本明細書で定義される任意に置換されていてもよい化合物である。ある種の態様において、mは6であり、およびGは、それに付着する式(m−3)の6つの基を含む、本明細書で定義される任意に置換されていてもよい化合物である。ある種の態様において、mは7であり、およびGは、それに付着する式(m−3)の7つの基を含む、本明細書で定義される任意に置換されていてもよい化合物である。ある種の態様において、mは8であり、およびGは、それに付着する式(m−3)の8つの基を含む、本明細書で定義される任意に置換されていてもよい化合物である。ある種の態様において、mは9であり、およびGは、それに付着する式(m−3)の9つの基を含む、本明細書で定義される任意に置換されていてもよい化合物である。ある種の態様において、mは10であり、およびGは、それに付着する式(m−3)の10の基を含む、本明細書で定義される任意に置換されていてもよい化合物である。ある種の態様において、mは11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20であり、およびGは、それに付着する式(m−3)の11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20の基を含む、本明細書で定義される任意に置換されていてもよい化合物である。ある種の態様において、mは、2〜14(両端を含む)、例えば、2〜12(両端を含む)、2〜10(両端を含む)、2〜8(両端を含む)、2〜6(両端を含む)、4〜12(両端を含む)、4〜10(両端を含む)、4〜8(両端を含む)、4〜6(両端を含む)の整数である。
ある種の態様において、mは、20〜100(両端を含む)の整数であり、Gは、それに付着する式(m−3)の20〜100の基を含むポリマーである。ある種の態様において、mは、100〜500(両端を含む)の整数であり、Gは、それに付着する式(m−3)の100〜500の基を含む、本明細書で定義されるポリマーである。ある種の態様において、mは、500〜1000(両端を含む)の整数であり、Gは、それに付着する式(m−3)の500〜1000の基を含む、本明細書で定義されるポリマーである。
ある種の態様において、pは0であり、およびYは存在しない。ある種の態様において、pは1であり、およびYはOである。ある種の態様において、pは1であり、およびYはNHである。
ある種の態様において、R4は、水素である。ある種の態様において、R4は、任意に置換されていてもよいC1−4アルキル、例えば、任意に置換されていてもよいC1アルキル、任意に置換されていてもよいC2アルキル、任意に置換されていてもよいC3アルキル、または任意に置換されていてもよいC4アルキルである。ある種の態様において、R4は、−CH3または−CF3である。ある種の態様において、R4は、ハロゲン、例えば、フルオロである。
ある種の態様において、R5は、水素である。ある種の態様において、R5は、任意に置換されていてもよいC1−4アルキル、例えば、任意に置換されていてもよいC1アルキル、任意に置換されていてもよいC2アルキル、任意に置換されていてもよいC3アルキル、または任意に置換されていてもよいC4アルキルである。ある種の態様において、R5は、−CH3または−CF3である。ある種の態様において、R5は、ハロゲン、例えば、フルオロである。
ある種の態様において、各々の場合のR4およびR5は、水素である。ある種の態様において、R4は、任意に置換されていてもよいC1−4アルキル(例えば、−CH3または−CF3)であり、および各々の場合のR5は、水素である。ある種の態様において、R4は、任意に置換されていてもよいC1−4アルキル(例えば、−CH3または−CF3)であり、1つの場合のR5は、水素であり、および他の場合のR5は、任意に置換されていてもよいC1−4アルキル(例えば、−CH3または−CF3)である。ある種の態様において、R4は、水素であり、1つの場合のR5は、水素であり、および他の場合のR5は、任意に置換されていてもよいC1−4アルキル(例えば、−CH3または−CF3)である。
式(m−2)の例示的なモノマーは、限定されないが、
式中、nは、0または1であり、mは、2〜20の整数(両端を含む)である、を含む。ある種の態様において、nは0である。ある種の態様において、nは1である。ある種の態様において、mは、2、3、4、5、6、7、8、9または10である。
ある種の態様において、Gは、原子価が許容するように、それに付着される式(m−3)の2以上の基、例えば、2〜20基を含む、任意に置換されていてもよい脂肪族、例えば、任意に置換されていてもよいC1−20アルキル、任意に置換されていてもよいC2−20アルケニル、任意に置換されていてもよいC2−20アルキニル、または任意に置換されていてもよいC5−10カルボシクリルである。ある種の態様において、Gは、原子価が許容するように、それに付着される式(m−3)の2以上の基、例えば、2〜20基を含む、任意に置換されていてもよいC1−20アルキル、例えば、任意に置換されていてもよいC1−10アルキル、任意に置換されていてもよいC1−8アルキル、任意に置換されていてもよいC1−6アルキル、任意に置換されていてもよいC1−4アルキル、任意に置換されていてもよいC2−10アルキル、任意に置換されていてもよいC4−8アルキル、または任意に置換されていてもよいC4−6アルキルである。
ある種の態様において、Gは、任意に置換されていてもよいC4アルキル、例えば、それに付着される式(m−3)の2、3、4、5、6、7、または8つの基を含み、およびヒドロキシル基で任意に置換されていてもよい。例示的なモノマー(m−2)(式中、各々のR4およびR5は、水素であり、nは0であり、mは4であり、およびGは、ヒドロキシル基で置換されているC4アルキルである)は、ジビニルグリコール:
である。
ある種の態様において、Gは、例えば、それに付着される式(m−3)の2、3、4、5、6、7、8、9、または10の基を含む、任意に置換されていてもよいC5アルキルであり、およびヒドロキシル基で任意に置換されていてもよい。例示的なモノマー(m−2)(式中、各々のR4およびR5は、水素であり、pは1であり、YはOであり、nは1であり、mは4であり、およびGは、C5アルキルである)は、アリルペンタエリスリトール:
である。
ある種の態様において、Gは、原子価が許容するように、それに付着される式(m−3)の2以上の基、例えば2〜20基を含む、任意に置換されていてもよいヘテロ脂肪族、例えば、任意に置換されていてもよいヘテロC1−20アルキル、または任意に置換されていてもよい5〜10員ヘテロ環、任意に置換されていてもよいヘテロC2−20アルキニル、任意に置換されていてもよいC5−14カルボシクリルである。ある種の態様において、Gは、例えば、2個、3個、4個以上のヘテロ原子を含み、および原子価が許容するように、それに付着される式(m−3)の2以上の基、例えば2〜20基を含む、任意に置換されていてもよいヘテロC1−20アルキル、例えば、任意に置換されていてもよいヘテロC2−10アルキル、任意に置換されていてもよいヘテロC2−8アルキル、任意に置換されていてもよいヘテロC2−6アルキル、任意に置換されていてもよいヘテロC2−4アルキル、任意に置換されていてもよいヘテロC4−8アルキル、または任意に置換されていてもよいヘテロC4−6アルキルである。
ある種の態様において、Gは、原子価が許容するように、それに付着される式(m−3)の2以上の基、例えば2、3、4、または5基を含む、任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり、およびヒドロキシル基で任意に置換されていてもよい。ある種の態様において、Gは、例えば、それに付着される式(m−3)の2、3、4、または5基を含む、任意に置換されていてもよいアリール、例えば、任意に置換されていてもよいフェニルである。ある種の態様において、Gは、例えば、それに付着される式(m−3)の2、3、4、または5基を含む、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、例えば、任意に置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリールである。
ある種の態様において、Gは、原子価が許容するように、それに付着される式(m−3)の2以上の基、例えば、2〜1000基を含むポリマーである。本明細書で用いられる「ポリマー」とは、少なくとも3つ(例えば、少なくとも10、20、30、40、50、60、70、80、90、100など)の繰り返し共有結合構造単位からなる化合物を指す。ポリマーは、ある種の態様において、生体適合性(すなわち、非毒性)である。例示的なポリマーは、限定されないが、セルロースポリマー(例えば、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC))、デキストランポリマー、ポリマレイン酸ポリマー、ポリ(アクリル酸)ポリマー、ポリ(ビニルアルコール)ポリマー、ポリビニルピロリドン(PVP)ポリマー、およびポリエチレングリコール(PEG)ポリマー、ならびにそれらの組み合わせを含む。
ある種の態様において、Gは、原子価が許容するように、それに付着される式(m−3)の2以上の基、例えば、2〜20基を含む炭水化物である。ある種の態様において、Gは、原子価が許容するように、それに付着される式(m−3)の2以上の基、例えば、2、3、4、5、または6基を含む単糖である。ある種の態様において、Gは、原子価が許容するように、それに付着される式(m−3)の2以上の基、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12基を含む二糖である。ある種の態様において、Gは、原子価が許容するように、それに付着される式(m−3)の2以上の基、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20基を含む三糖である。ある種の態様において、Gは、スクロース、ラクツロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、およびセロビオースからなる群から選択される二糖である。例示的なモノマー(m−2)(式中、各々のR4およびR5は、水素であり、pは0であり、およびYは存在せず、nは1であり、mは8であり、およびGは、二糖である)は、アリルスクロース:
である。
モノマー(m−1)および(m−2)の特定の組み合わせは、本明細書においてさらに企図される。
例えば、ある種の態様において、少なくとも1つのポリマー材料は、式(m−2)のモノマー(式中、Gは、任意に置換されていてもよいC4アルキルである)(例えば、ジビニルグリコール)と架橋されている、1以上のモノマー(m−1)のポリマーである。ある種の態様において、少なくとも1つのポリマー材料は、式(m−2)のモノマー(式中、Gは、任意に置換されていてもよいC5アルキルである)(例えば、アリルペンタエリスリトール)と架橋されている1以上のモノマー(m−1)のポリマーである。ある種の態様において、少なくとも1つのポリマー材料は、式(m−2)のモノマー(式中、Gは、炭水化物である)(例えば、アリルスクロース)と架橋されている1以上のモノマー(m−1)のポリマーである。
ある種の態様において、少なくとも1つのポリマー材料は、式(m−2)のモノマー(式中、Gは、任意に置換されていてもよいC4アルキル(である)例えば、ジビニルグリコール)と架橋されているアクリル酸および/またはアクリル酸エステルのポリマーである。ある種の態様において、少なくとも1つのポリマー材料は、式(m−2)のモノマー(式中、Gは、任意に置換されていてもよいC5アルキルである)(例えば、アリルペンタエリスリトール)と架橋されているアクリル酸および/またはアクリル酸エステルのポリマーである。ある種の態様において、少なくとも1つのポリマー材料は、式(m−2)のモノマー(式中、Gは、炭水化物である)(例えば、アリルスクロース)と架橋されているアクリル酸および/またはアクリル酸エステルのポリマーである。
ある種の態様において、少なくとも1つのポリマー材料は、式(m−2)のモノマー(式中、Gは、任意に置換されていてもよいC4アルキルである)(例えば、ジビニルグリコール)と架橋されているアクリル酸のポリマーである。ある種の態様において、少なくとも1つのポリマー材料は、式(m−2)のモノマー(式中、Gは、任意に置換されていてもよいC5アルキルである)(例えば、アリルペンタエリスリトール)と架橋されているアクリル酸のポリマーである。ある種の態様において、少なくとも1つのポリマー材料は、式(m−2)のモノマー(式中、Gは、炭水化物(である)例えば、アリルスクロース)と架橋されているアクリル酸のポリマーである。
本明細書における使用のために具体的に企図される市販のポリマーは、限定されないが、以下:
アリルスクロースまたはアリルペンタエリスリトールと架橋されているアクリル酸を含む、Carbopol(登録商標)ホモポリマー(例えば、Carbopol(登録商標)71G、971P NF、974P NF、980 NF、981 NF、5984 EP、934 NF、934P NF、940 NF、941 NF);
アリルペンタエリスリトールと架橋されているアクリル酸およびC10−30アルキルアクリラートを含むCarbopol(登録商標)コポリマー(例えば、Carbopol(登録商標)1342 NF);
アクリル酸および/またはC10−30アルキルアクリラート、および、アリルスクロースまたはアリルペンタエリスリトールと架橋されているポリエチレングリコールおよび長鎖アルキル酸エステルのブロックコポリマーを含む、Carbopol(登録商標)インターポリマー(例えば、Carbopol(登録商標)ETD2020 NF、Ultrez 10 NF);
ジビニルグリコールと架橋されているアクリル酸を含むNoveon(登録商標)AA−1ポリカルボフィルなどのポリカルボフィルポリマー;
アリルペンタエリスリトールと架橋されているアクリル酸およびC10−30アルキルアクリラートを含む、Pemulen(商標)ポリマー(例えば、TR−1 NF、TR−2 NF);および
架橋されているポリアクリル酸を含むAshland(商標)カルボマー(例えば、Ashland(商標)940、941、980、および981カルボマー)
を含む。
アリルスクロースまたはアリルペンタエリスリトールと架橋されているアクリル酸を含む、Carbopol(登録商標)ホモポリマー(例えば、Carbopol(登録商標)71G、971P NF、974P NF、980 NF、981 NF、5984 EP、934 NF、934P NF、940 NF、941 NF);
アリルペンタエリスリトールと架橋されているアクリル酸およびC10−30アルキルアクリラートを含むCarbopol(登録商標)コポリマー(例えば、Carbopol(登録商標)1342 NF);
アクリル酸および/またはC10−30アルキルアクリラート、および、アリルスクロースまたはアリルペンタエリスリトールと架橋されているポリエチレングリコールおよび長鎖アルキル酸エステルのブロックコポリマーを含む、Carbopol(登録商標)インターポリマー(例えば、Carbopol(登録商標)ETD2020 NF、Ultrez 10 NF);
ジビニルグリコールと架橋されているアクリル酸を含むNoveon(登録商標)AA−1ポリカルボフィルなどのポリカルボフィルポリマー;
アリルペンタエリスリトールと架橋されているアクリル酸およびC10−30アルキルアクリラートを含む、Pemulen(商標)ポリマー(例えば、TR−1 NF、TR−2 NF);および
架橋されているポリアクリル酸を含むAshland(商標)カルボマー(例えば、Ashland(商標)940、941、980、および981カルボマー)
を含む。
ある種の態様において、第1のおよび/または第2のポリマー材料は、Carbopol(登録商標)ポリマー、例えば、Carbopol(登録商標)ホモポリマー、Carbopol(登録商標)コポリマー、またはCarbopol(登録商標)インターポリマーを含む。いくつかの態様において、第1のおよび/または第2のポリマー材料は、ポリカルボフィルポリマー、例えば、Noveon(登録商標)AA−1ポリカルボフィルを含む。いくつかの態様において、第1のポリマー材料は、Carbopol(登録商標)ホモポリマー、例えば、Carbopol(登録商標)974P NFを含む一方、第2のポリマー材料は、ポリカルボフィルポリマー、例えば、Noveon(登録商標)AA−1ポリカルボフィルを含む。
ある種の態様において、第1のおよび/または第2のポリマー材料は、カルボマーホモポリマーを含む。いくつかの態様において、第1のおよび/または第2のポリマー材料は、ポリカルボフィルを含む。いくつかの態様において、第1のポリマー材料は、カルボマーホモポリマーを含む一方で、第2のポリマー材料は、ポリカルボフィルを含む。
いくつかの態様において、第1のおよび/または第2のポリマー材料は、粉末の形態であり得る。いくつかのかかる態様において、第1のおよび/または第2のポリマー材料は、(例えば、以下により詳細に記載されるように、基材上の接着剤として)使用の前に、溶剤に溶解され得る。
ある種の態様において、第1のおよび/または第2のポリマー材料は、少なくとも約1000g/mol;少なくとも約10,000g/mol;少なくとも約100,000g/mol;少なくとも約106g/mol;少なくとも約107g/mol;少なくとも約108g/mol;少なくとも約109g/mol;または少なくとも約1010g/mol(および/または、いくつかの態様において、最大約1015g/mol、またはそれ以上)の分子量を有し得る。
いくつかの態様において、第1のポリマー材料は、生分解性である。ある種の態様において、第2のポリマー材料は、生分解性である。
いくつかの態様において、第1のポリマー材料および第2のポリマー材料は、接着剤組成物中の液体内に存在する。例えば、いくつかの態様において、第1のポリマー材料および第2のポリマー材料は、第1のおよび第2のポリマー材料のうちの少なくとも1つが可溶である溶剤中に存在する。単独で、または互いにおよび/または本明細書に記載される他の溶剤と組み合わせて用いることのできる溶剤の例は、限定されないが、非極性溶剤(例えば、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、1,4−ジオキサン、クロロホルム、およびジエチルエーテル);極性非プロトン性溶剤(例えば、ジクロロメタン(DCM)、テトラヒドロフラン(THF)、エチルアセタート、アセトン、ジメチルホルムアミド(DMF)、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド(DMSO)、およびプロピレンカルボナート);極性プロトン性溶剤(例えば、ギ酸、n-ブタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、エタノール、メタノール、酢酸、ニトロメタン、水)および/または他のもの(例えば、ブチルアセタート、クロロベンゼン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチルメチルケトン、ヘプタン、イソアミルアルコール、ペンタクロロエタン、テトラクロロエタン、テトラクロロメタン、トルエン、およびキシレン)を含む。いくつかの態様において、溶剤は、非水性溶剤を含む。いくつかの態様において、溶剤は、有機溶剤である。溶剤は、いくつかの態様において、アルコールを含んでもよい。いくつかの態様において、溶剤は、メタノール、エタノール、プロパノール、ヘキサン、およびエチルアセタートのうちの少なくとも1つを含む。ある種の態様において、溶剤は、エタノールを含む。
いくつかの態様において、接着剤組成物中の、ポリマー材料(例えば、第1のおよび第2のポリマー材料、および/または他のポリマー材料)の質量の合計とポリマー材料が存在する液体(例えば、溶剤)の質量との比は、約1:10〜約10:1である。いくつかの態様において、接着剤組成物中の、ポリマー材料の質量の合計と、ポリマー材料が存在する液体の質量との比は、1:9以上、1:8以上、1:7以上、1:6以上、1:5以上、1:4以上、1:3以上、1:2以上、1:1.5以上、または1:1.2以上および/または9:1以下、8:1以下、7:1以下、6:1以下、5:1以下、4:1以下、3:1以下、2:1以下、1.5:1以下、1:1以下、0.75:1以下、0.6:1以下、または0.5:1以下である。
第1のポリマー材料および第2のポリマー材料は、任意の好適な質量比において接着剤組成物中に存在してもよい。いくつかの態様において、接着剤組成物内の第1のポリマー材料と第2のポリマー材料との質量比は、約1:10〜約10:1である。いくつかの態様において、接着剤組成物内の第1のポリマー材料と第2のポリマー材料との質量比は、1:9以上、1:8以上、1:7以上、1:6以上、1:5以上、1:4以上、1:3以上、1:2以上、1:1.5以上、または1:1.2以上および/または9:1以下、8:1以下、7:1以下、6:1以下、5:1以下、4:1以下、3:1以下、2:1以下、1.5:1以下または、1.2:1以下である。
ある種の態様は、水活性化ポリマー接着剤および溶剤との組み合わせにおけるそれらの使用に関する。ある種の態様は、上述のように、ある種のポリマー材料(ある種の水活性化ポリマー接着剤材料およびかかる材料の混合物を含む)が、基材への適用の間および/または前に、溶剤に配置される場合、得られる接着剤は、ポリマー材料を単独で用いて(すなわち、溶剤なしで)形成される接着剤よりも実質的に強力であるという発見に関する。したがって、いくつかの態様において、溶剤内に配置される水活性化ポリマー接着剤が基材と接触されている、水活性化接着剤物品が記載される。
図1Aは、基材110および基材110と結びつけられる接着剤材料を含む例示的な物品100の透視略図である。ある種の態様において、基材および接着剤材料は、接着剤材料が組織と接触するように、組織に適用されるように構成され得る。いくつかの態様において、接着剤材料112は、実質的にルースパウダーを含まない(すなわち、それは、約0.1wt%未満、約0.01wt%未満、約0.001wt%未満の量でルースパウダーを含有するか、またはそれは、ルースパウダーを含まない)。
ある種の態様において、接着剤領域は、組織表面などの表面上に横たわる基材の固定化を達成するのに役立ち得る。例えば、いくつかの態様において、接着剤材料112は、基材110および接着剤材料112が適用されている組織表面に基材110が固定化される程度を増大させるように構成され得る。いくつかの例において、基材の固定化は、かなりの、またはいくらかの外圧の適用を必要とすることなく達成され得る。ある種の態様において、基材の固定化は、5分未満、120秒未満、60秒未満、または30秒未満で達成され得る。ある種の態様において、一度基材が固定されると、それは、少なくとも12時間、少なくとも24時間、少なくとも48時間、または少なくとも72時間(および/または、いくつかの態様において、最大30日、最大120日、および/または基材が生分解されるまで)原位置に残っていてもよい。
ある種の態様において、接着剤は、それが適用される横たわる表面(例えば、横たわる組織表面)とそれが共有的化学結合を形成しないように、選択または構成され得る。ある種の態様において、接着剤領域は、水素結合および/またはファンデルワールス力を介して、それが適用される表面(例えば、組織表面)と相互作用するように、選択または構成され得る。いくつかの態様において、接着剤材料は、物理吸着(時おり、接着剤分散とも称される)を介して横たわる表面(例えば、組織表面)と相互作用するように選択または構成され得る。かかる接着剤は、例えば、組織に接着するために用いられる場合、少なくとも1つには、それらを組織上のパッチを効果的に固定化する一方で、それらが組織損傷を導き得る強力な(または永続的な)結合を形成しないので、有利であり得る。当然、非共有結合接着剤材料が記載されている一方で、本発明はかかる接着剤の使用に限定されないことが理解されるべきであり、他の場合において、横たわる表面(例えば、組織表面)との共有結合が採用され得る。
いくつかの態様において、基材は、組織表面に適用され得、横たわる組織と統合されることを可能にし得る。
接着剤材料は基材に適用され得、さもなければ、様々な方法を介して基材と結びつけられ得る。例えば、接着剤材料112は、溶剤流延、噴霧、ブラシ掛けされ得、さもなければ、固体マトリックス110、またはその上に横たわる成分に適用され得る。
図1Aが、接着剤材料が基材の一側面に適用される態様を例示する一方で、ある種の態様において、接着剤材料は、基材の複数側面に適用され得る。例えば、図1Bにおいて、接着剤材料112Aおよび112Bは、基材110の反対側面に配備される。この様式において配備される場合、基材および接着剤は、接着剤材料112Aに接着する第1の表面および接着剤材料112Bに接着する第2の表面で、2つの表面を接合するために用いられ得る。例えば、両側面上に適用される接着剤を含む基材は、肌の2つの表面、肋膜空間、骨組織表面間の空間、および他の体内のかかる空洞を接合するために用いられ得る。
ある種の場合において、および以下により詳細に記載されるように、基材は、フィブリンを含み得る。いくつかのかかる態様において、接着剤材料は、組織からのフィブリノーゲンおよび/またはフィブリンを基材内のフィブリンおよび/またはフィブリノーゲンと統合しつつ、基材を(例えば、それが適用される組織に基材をアンカーすることにより)固定化し、および支持体を提供するように構成される。例えば、組織からのフィブリノーゲンおよび/またはフィブリンは、組織から、接着剤を通って基材に移動し得、ここで組織からのフィブリノーゲンおよび/またはフィブリンが、基材内のフィブリンおよび/またはフィブリノーゲンと重合および/または架橋し得る。対象の組織内のフィブリノーゲンおよび/またはフィブリンと、基材内のフィブリンおよび/またはフィブリノーゲンとの統合は、組織、接着剤および基材間のより頑強な界面および/または統合領域の形成を導き得、これは、増大した組織修復を生み出し得る。
いくつかの態様において、接着剤領域は、実質的にトロンビンを含まない可能性がある。しかしながら、本発明は、トロンビンを含まない適用に厳密に限定されず、他の態様において、トロンビンは、接着剤領域で混合され、および/またはその上に被覆され得る。
図1Aに例示されるように、基材110(例えば、固体マトリックスであり得る)は、実質的に円形の断面ジオメトリを有する円筒形ディスクの形態である。他の態様において、基材(または、基材および接着剤材料の双方を含む全体の物品)は、他の断面ジオメトリ、例えば、実質的に楕円形、多角形(例えば、三角形、四辺形(例えば、長方形または実質的に正方形)等の形態などの任意の数の辺を含む)、不規則な形状、または任意の他の好適な形状を有し得る。
いくつかの態様において、基材(例えば、基材110)および/または物品(例えば、物品100)は、シートまたはフィルムの形態であり得る。例えば、基材および/または物品は、少なくとも約5:1、少なくとも約10:1、約5:1〜約100:1、または約5:1〜約50:1のアスペクト比(例えば、検査において、基材または物品の最大断面寸法と最小の厚さとの比として測定される)を有してもよい。ある種の態様において、基材および/または物品は、約500ミクロン〜約1cmの平均の厚さを有する。成分の平均の厚さは、代表的な数の場所において成分の厚さを測定し、結果を数で平均することにより決定することができる。ある種の態様において、基材および/または物品は、例証なくとも約1cm、少なくとも約10cm、少なくとも約50cm、またはそれ以上の少なくとも1つの断面寸法を有する。1つのある種の例として、基材は、約500ミクロン〜約1cmの厚さ、および少なくとも約1cm、少なくとも約10cm、少なくとも約50cm、またはそれ以上である、厚さに対して直交する最大断面寸法を有するディスク(例えば、実質的に円筒形ディスク)を含む。
接着剤材料および基材は、ある種の態様において、直接的に(すなわち、直接的な接触)、または間接的に(すなわち、間接的な接触)のいずれかで接触され得る。例えば、図1Aに例示されるように、基材110および接着剤材料112は、間接的な接触である。しかしながら、他の態様において、1以上の固体中間材料は、基材および接着剤材料が間接的接触であると言われる場合に、基材および接着剤材料が互いに直接的に接触しないように、基材と接着剤材料との間に位置し得る。互いに直接的に接触する物品と互いに間接的に接触する物品の双方は、本明細書に記載されるように、互いに接触すると考えられる。
ある種の態様において、接着剤材料112は、水活性化ポリマー接着剤を含む。当業者は、水の適用により粘着性となる接着剤ポリマー材料である、水活性化ポリマー接着剤に精通している。使用の直前に水を適用することにより、または適用部位における水に依存することにより、水活性化ポリマー接着剤を使用でき、接着剤は粘着性にすることができる。
任意の好適な水活性化ポリマー接着剤が用いられ得る。いくつかの態様において、水活性化ポリマー接着剤は、水の適用に際して活性化される、任意の上記の接着剤組成物を含む。
ある種の態様において、水活性化ポリマー接着剤は、1以上の式(m−1)
式中:
Xは、OまたはNR1であり;
各々の場合のR1は、独立して、水素または任意に置換されていてもよいC1−50アルキルであり;および
各々の場合のR2およびR3は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいC1−4アルキル、またはハロゲンである、
のモノマーを含む、少なくとも1つの(または少なくとも2つの、または少なくとも3つの、またはそれ以上の)ポリマー材料を含む。
Xは、OまたはNR1であり;
各々の場合のR1は、独立して、水素または任意に置換されていてもよいC1−50アルキルであり;および
各々の場合のR2およびR3は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいC1−4アルキル、またはハロゲンである、
のモノマーを含む、少なくとも1つの(または少なくとも2つの、または少なくとも3つの、またはそれ以上の)ポリマー材料を含む。
いくつかのかかる態様において、水活性化ポリマー接着剤は、1以上の式(m−2)
式中:
各々の場合のR4およびR5は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいC1−4アルキル、またはハロゲンであり;
Gは、任意に置換されていてもよい脂肪族、任意に置換されていてもよいヘテロ脂肪族、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、ポリマー、または炭水化物であり;
Yは、OまたはNHであり;
pは、0または1であり;
pが1である場合にnが1であることを条件として、nは、0または1であり;および
mは、2以上の整数である、
と架橋されている1以上の式(m−1)のモノマーを含む。
各々の場合のR4およびR5は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいC1−4アルキル、またはハロゲンであり;
Gは、任意に置換されていてもよい脂肪族、任意に置換されていてもよいヘテロ脂肪族、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、ポリマー、または炭水化物であり;
Yは、OまたはNHであり;
pは、0または1であり;
pが1である場合にnが1であることを条件として、nは、0または1であり;および
mは、2以上の整数である、
と架橋されている1以上の式(m−1)のモノマーを含む。
X、R1、R2、R3、R4、R5、G、Y、p、n、および/またはmは、1以上の式(m−2)のモノマーと架橋されている1以上の式(m−1)のモノマーを含む、2以上のポリマー材料の組み合わせを含む接着剤に関して、任意の上記の価値および特性を有し得る。
ある種の態様において、水活性化ポリマー接着剤は、カルボマーホモポリマーを含む。いくつかの態様において、水活性化ポリマー接着剤は、ポリカルボフィルを含む。いくつかの態様において、水活性化ポリマー接着剤は、カルボマーホモポリマーおよびポリカルボフィルを含む。
ある種の態様において、水活性化ポリマー接着剤は、少なくとも約1000g/mol;少なくとも約10,000g/mol;少なくとも約100,000g/mol;少なくとも約106g/mol;少なくとも約107g/mol;少なくとも約108g/mol;少なくとも約109g/mol;または少なくとも約1010g/mol(および/または、いくつかの態様において、最大約1015g/mol、またはそれ以上)の分子量を有するポリマーを含む。
いくつかの態様において、水活性化ポリマー接着剤は、ポリアクリル酸を含む。いくつかの態様において、水活性化ポリマー接着剤は、架橋されているポリアクリル酸を含む。いくつかの態様において、水活性化接着剤は、ガム、レジンおよび/またはゲルを含む。いくつかの態様において、水活性化ポリマー接着剤は、ビニル基を含む。ある種の態様において、水活性化ポリマー接着剤は、コポリマーを含む。例えば、コポリマーは、ビニルエーテルおよび無水マレイン酸のコポリマーであり得る。ある種の態様において、ビニルエーテルは、水活性化ポリマー接着剤がアルキルビニルエーテルおよび無水マレイン酸のコポリマーを含むように、アルキルビニルエーテルを含み得る。アルキルビニルエーテル中のアルキル基は、1〜18炭素を含有するアルキル基を含み得る。かかるアルキルビニルエーテルの例は、メチルビニルエーテル、エチルビニルエーテル、プロピルビニルエーテル、およびイソブチルビニルエーテルを含む。ある種の態様において、コポリマー中のビニルエーテルは、ジビニルエーテルであり得る。ある種の適用に好ましい可能性があるある種の態様において、水活性化ポリマー接着剤は、メチルビニルエーテルおよび無水マレイン酸のコポリマーを含む。例えば、接着剤は、Gantrez MS−95を含み得る。
いくつかの態様において、ビニル基を含む水活性化ポリマー接着剤は、ポリビニルピロリドンを含む。例えば、水活性化ポリマー接着剤は、Kollidon(登録商標)を含み得る。ビニル基を含む水活性化ポリマー接着剤は、いくつかの態様において、ビニルアセタートおよびポリビニルピロリドンのコポリマーを含み得る。例えば、水活性化ポリマー接着剤は、ある種の態様において、Plasdone(登録商標)S−630を含み得る。
図1Aを振り返ると、いくつかの態様において、接着剤材料112は、溶剤内に配置される水活性化ポリマー接着剤を含む。ある種の態様において、少なくとも一部の水活性化ポリマー接着剤は、溶剤に可溶である。いくつかの場合において、用いられる溶剤は、溶剤内に溶解される水活性化ポリマー接着剤の物理特性に依存する。単独で、または互いにおよび/また本明細書に記載される他の溶剤と組み合わせて用いられる溶剤の例は、限定されないが、非極性溶剤(例えば、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、1,4−ジオキサン、クロロホルム、およびジエチルエーテル);極性非プロトン性溶剤(例えば、ジクロロメタン(DCM)、テトラヒドロフラン(THF)、エチルアセタート、アセトン、ジメチルホルムアミド(DMF)、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド(DMSO)、およびプロピレンカルボナート);極性プロトン性溶剤(例えば、ギ酸、n-ブタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、エタノール、メタノール、酢酸、ニトロメタン、水)および/または他のもの(例えば、ブチルアセタート、クロロベンゼン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチルメチルケトン、ヘプタン、イソアミルアルコール、ペンタクロロエタン、テトラクロロエタン、テトラクロロメタン、トルエン、およびキシレン)を含む。いくつかの態様において、溶剤は、非水性溶剤を含む。溶剤は、ある種の態様によれば、有機溶剤を含み得る。ある種の態様において、溶剤は、アルコールを含む。溶剤は、いくつかの態様において、メタノール、エタノール、プロパノール(例えば、イソプロパノール)、ヘキサン、およびエチルアセタートのうちの少なくとも1つを含む。ある種の、必ずしも全てではない態様において、エタノールを含む溶剤を用いることは、有利であり得る。
基材110は、多数の好適な材料から作製され得る。基材110が作製される材料は、所望の適用に基づいて選択され得る。例えば、接着剤物品100が組織に接着されるある種の例において、基材110は、フィブリンおよび/またはフィブリノーゲンを含んでもよい。かかる基材を作製する例示的な方法は、以下により詳細に記載される。
ある種の態様において、基材(例えば、図1Aの基材110)は、生分解性である。一般的に、生分解性材料は、対象(例えば、ヒト対象)の体内で物理的におよび/または化学的に分解されることができるものである。生分解は、例えば、生理学的条件下での加水分解により、および/または細胞内または体内に存在する酵素の作用などの天然の生物学的プロセスにより、および/または溶解、分散などのプロセスにより生じてもよく、典型的に代謝され、および任意で身体により用いられ、および/または排出され、さもなければ廃棄され得る、より小さい化学種を形成する。モノマーの数の減少に起因して、in vivoにおいて時間にわたり分子量が減少するポリマーは、生分解性であると考えられる。ある種の態様において、(例えば、基材においておよび/または接着剤において)本明細書に記載される生分解性材料が、対象内に設置されて365日未満、180日未満、90日未満、60日未満、または30日未満後に、2wt%未満、1wt%未満、0.1wt%未満、または0.01wt%未満のそれらの質量が対象中に残るように、分解され得る。
基材(例えば、図1Aの基材)は、ある種の態様によれば、ポリマーを含む。例えば、基材は、いくつかの態様において、バイオポリマーを含んでもよい。いくつかの態様において、基材は、タンパク質および/または多糖を含む。ある種の態様において、基材は、フィブリン、コラーゲン、セルロース、スターチ、キトサン、ヒアルロン酸、ポリ乳酸、ポリグリコール酸および/または組織ベース材料(例えば、心膜、腸、および/または皮膚材料)を含む。基材は、いくつかの態様において、合成ポリマーを含み得る。基材は、紙、布、プラスチックシートの形態、または任意の他の好適な形態であり得る。
基材は、ある種の態様において、比較的低量の液体(例えば、水)を含有してもよい。低量の水を含有する基材を含む、低量の液体を含有する基材は、水活性化接着剤材料が、(低液体含量の基材が、接着剤材料の早すぎる活性化を阻止するまたは防止することのできるように)基材とともに用いられるある種の態様において、特に有用であり得る。いくつかの態様において、基材は、約20wt%未満、約15wt%未満、約12wt%未満、または約10wt%未満の液体含量を有する。ある種の態様において、基材は、約20wt%未満、約15wt%未満、約12wt%未満、または約10wt%未満の水含量を有する。ある種の態様において、基材は、約20wt%未満、約15wt%未満、約12wt%未満、または約10wt%未満の液体含量(例えば、水含量)を有するフィブリン含有基材である。例えば、本明細書のいずれかに記載される比較的少量の水を含有する任意のフィブリン含有基材は、基材110として用いられ得る。
ある種の態様において、基材は、実質的にトロンビンを含まない。物品(例えば、フィブリン含有基材、パッチ、接着剤材料などの基材)は、物品が0.0025wt%以下の量においてトロンビン含有する場合、「実質的にトロンビンを含まない」と言われる。いくつかの態様において、実質的にトロンビンを含まない物品は、0.001wt%以下、0.00025wt%以下、または0.0001wt%以下の量においてトロンビンを含有する。いくつかの態様において、実質的にトロンビンを含まない物品は、トロンビンを完全に含まない。いくつかの態様において、実質的にトロンビンを含まない物品もまた、実質的にプロトロンビンを含まない(すなわち、それは0.0025wt%以下の量においてトロンビン含有する)。いくつかの態様において、実質的にトロンビンおよび/またはプロトロンビンを含まない物品は、0.001wt%以下、0.00025wt%以下、または0.0001wt%以下の量においてプロトロンビンを含有する。いくつかの態様において、実質的にトロンビンおよび/またはプロトロンビンを含まない物品は、プロトロンビンを完全に含まない。
トロンビンを少し含む、または含まない基材は、ある種の場合において、生産が比較的安価であり得、比較的大量のトロンビンを含有する基材と比較して、ある種の適用のための増大した生体適合性を提供する場合がある。ある種の態様において、基材は、実質的にトロンビンを含まないフィブリン含有基材である。例えば、本明細書のいずれかに記載される実質的にトロンビンを含まない、任意のフィブリン含有基材は、基材110として用いられ得る。
接着剤を(例えば、図1Aに例示される物品を形成するために)基材に適用する方法もまた、提供される。例えば、ある種の態様は、水活性化ポリマー材料と溶剤との組み合わせを含む接着剤組成物を基材に適用することを含む。いくつかのかかる態様において、水活性化ポリマー材料と溶剤は混合され得、混合物は、その後基材に適用され得る。いくつかの態様において、水活性化ポリマー材料と溶剤は基材に別々に適用され得、その後基材上で混合される。以上にまたは本明細書のいずれかに記載される任意の水活性化ポリマー材料および基材材料は、かかる方法において用いられ得る。
本発明は、任意の特定の材料から作製された基材の使用に限定されない一方で、ある種の態様は、フィブリン含有基材に関する。フィブリン含有基材は、ある種の態様によれば、(例えば、組織の止血処置などの組織の処置のための)組織パッチとして用いられ得る。いくつかの態様において、基材は、少なくとも約50wt%、少なくとも約75wt%、少なくとも約80wt%、少なくとも約85wt%、または少なくとも約90wt%の組み合わされたフィブリンおよびフィブリノーゲン含量を有する。いくつかの態様において、基材は、少なくとも約50wt%、少なくとも約75wt%、少なくとも約80wt%、少なくとも約85wt%、または少なくとも約90wt%のフィブリン含量を有する。
ある種の態様は、低液体(例えば、低水)含量を有するフィブリン含有基材に関する。例えば、いくつかの態様において、フィブリンを含み、および約20wt%未満、約15wt%未満、約12wt%未満、または約10wt%未満の液体含量を有する固体マトリックスを含むパッチが提供される。いくつかのかかる態様において、パッチは、比較的高いフィブリン含量を有し得る。例えば、いくつかの態様において、パッチは、少なくとも約50wt%、少なくとも約75wt%、少なくとも約80wt%、少なくとも約85wt%、または少なくとも約90wt%のフィブリン含量を有する。フィブリン含有パッチは、ある種の態様によれば、生分解性であり得る。いくつかの態様において、フィブリン含有パッチは、実質的にトロンビンを含まない。
比較的低液体含量を有するフィブリン含有パッチを製作する方法もまた、提供される。ある種の態様において、フィブリン含有パッチは、水およびフィブリンを含む固体マトリックスを、固体マトリックスから水を排水する、さもなければ除去するような脱水剤(例えば、脱水液)に暴露することにより製作され得る。いくつかのかかる態様において、固体マトリックス内の少なくとも一部(または全て)の水が、排水され得、および/または、さもなければ脱水剤により除去され得、比較的低水含量を含むパッチをもたらす。
様々な脱水剤が、かかる方法に関連して用いられ得る。いくつかの態様において、脱水剤は、脱水液を含む。例えば、脱水剤は、アルコール(例えば、n−ブタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、エタノール、メタノール)を含み得る。いくつかの態様において、脱水剤は、液体エタノールを含む。用いられ得る液体脱水剤の例は、限定されないが、非極性液体(例えば、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、1,4−ジオキサン、クロロホルムおよびジエチルエーテル);極性非プロトン性液体(例えば、ジクロロメタン(DCM)、テトラヒドロフラン(THF)、エチルアセタート、アセトン、ジメチルホルムアミド(DMF)、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド(DMSO)およびプロピレンカルボナート);極性プロトン性液体(例えば、ギ酸、n-ブタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、エタノール、メタノール、酢酸およびニトロメタン)、および/または他のもの(例えば、ブチルアセタート、クロロベンゼン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチルメチルケトン、ヘプタン、イソアミルアルコール、ペンタクロロエタン、テトラクロロエタン、テトラクロロメタン、トルエンおよびキシレン)を含む。いくつかの態様において、脱水剤は、溶液(例えば食塩水)を含む。例えば、脱水剤は、カルシウムクロリド(CaCl2)、カルシウムスルファート(CaSO4)、マグネシウムスルファート(MgSO4)、カリウムカルボナート(K2CO3)、および/またはナトリウムスルファート(Na2SO4)の溶液を含み得る。
ある種の態様において、非液体脱水剤が採用され得る。いくつかの態様において、フィブリン含有基材は、(例えば、任意で、以下に記載されるように、グリセリンなどの湿潤剤の添加後)凍結乾燥され得る。いくつかの態様において、フィブリン含有基材は、(例えば、任意で、以下に記載されるように、グリセリンなどの湿潤剤の添加後)ガス乾燥され得る。いくつかの態様において、フィブリン含有基材は、(例えば、任意で、以下に記載されるように、グリセリンなどの湿潤剤の添加後)(例えばオーブン中で)加熱され得、フィブリン含有基材から水が除去される。
ある種の態様において、フィブリン含有基材は、湿潤剤に暴露され得る。湿潤剤は、ある種の態様によれば、フィブリン含有基材が効果的な使用のために脆くなりすぎないことを確実にし得る。ある種の態様によれば、湿潤剤は、フィブリン含有基材が柔軟性を維持するように、フィブリン含有基材が液体材料を保持することを可能にし得る。いくつかの態様において、湿潤剤は、(上記の)脱水剤と同時に、フィブリン含有パッチに適用される。例えば、いくつかの態様において、湿潤剤および脱水剤は、混合されて、混合物としてフィブリン含有基材に適用され得る。いくつかの態様において、湿潤剤は、脱水剤が基材に適用される前に、基材に適用され得る。様々な湿潤剤が用いられ得る。例えば、いくつかの態様において、湿潤剤は、ポリエチレングリコール、へキシレングリコール、ブチレングリコール、グリセリルトリアセタート、ネオアガロビオース、糖アルコール、ポリマーポリオール、キラヤ属(quillaia)、尿素、アロエベラゲル、MPジオール、アルファヒドロキシ酸、蜂蜜およびリチウムの少なくとも1つを含む。ある種の態様において、湿潤剤は、グリセロール、ソルビトール、キシリトールおよびマルチトールのうちの少なくとも1つを含む。湿潤剤は、いくつかの態様において、ポリデキストロースを含む。湿潤剤は、いくつかの態様において、乳酸を含み得る。ある種の態様によれば、湿潤剤は、アルコールを含む。アルコールは、例えば、糖アルコールであり得る。いくつかの態様において、湿潤剤は、グリセロールを含む。
ある種の態様において、脱水剤および湿潤剤は、アルコールの混合物として適用され得る。例えば、脱水剤および湿潤剤は、いくつかの態様において、グリセロールとエタノールとの混合物などの、グリセロールと第2級アルコールとの混合物を含む。ある種の態様によれば、脱水剤と湿潤剤との組み合わせは、約5wt%未満、約2wt%未満、または約1wt%未満の水を含有する。いくつかの態様において、脱水剤と湿潤剤との組み合わせは、如何なる水も含有しない。いくつかの態様において、脱水剤と湿潤剤との組み合わせは、少なくとも約5wt%の量のアルコールを含有する。ある種の態様において、脱水剤と湿潤剤との組み合わせは、少なくとも約5wt%の量のグリセロールを含有する。
ある種の態様において、フィブリン含有パッチは、フィブリン含有パッチを脱水剤に暴露する前に、比較的大量の水を含有する。例えば、いくつかの態様において、固体マトリックスを脱水剤に暴露する前に、固体マトリックスは、固体マトリックスは、少なくとも約50wt%、少なくとも約75wt%、少なくとも約85wt%、少なくとも約90wt%、または少なくとも約95wt%の水含量を有する。かかるパッチを製作する例示的な方法は、以下により詳細に記載される。
いくつかの態様において、脱水剤および/または湿潤剤に暴露されるフィブリン含有パッチは、以下により詳細に記載されるように、フィブリンおよび/またはフィブリノーゲンを含む液体組成物に圧縮力を適用することにより製作され得る。
いくつかの態様によれば、フィブリン含有パッチは、それが脱水剤に暴露された後に、比較的低量の水を含む。例えば、いくつかの態様において、固体マトリックスを脱水剤に暴露した後に、固体マトリックスは、約20wt%未満、約15wt%未満、約12wt%未満、約10wt%未満、約5wt%未満、約2wt%未満、または約1wt%未満の水含量を有する。
ある種の態様において、フィブリン含有パッチは、それが脱水剤に暴露された後に、比較的低量の液体を含む。例えば、いくつかの態様において、固体マトリックスを脱水剤に暴露した後に、固体マトリックスは、約20wt%未満、約15wt%未満、約12wt%未満、または約10wt%未満の液体含量を有する。
ある種の態様において、接着剤材料は、低液体フィブリン含有パッチ上に配置され得る。接着剤材料は、本明細書のいずれかに記載される任意の接着剤材料を含み得る。例えば、いくつかの態様において、接着剤材料は、本明細書のいずれかに記載される任意の水活性化ポリマー接着剤を含む。いくつかの態様において、接着剤材料は、上記の任意の置換基を含む、上記のような、任意で、1以上の式(m−2)のモノマーと架橋されている、1以上の式(m−1)のモノマーを含む少なくとも1つの(または少なくとも2つの、または少なくとも3つの、またはそれ以上の)ポリマー材料を含む。ある種の態様において、低液体フィブリン含有パッチ上に配置される接着剤材料は、実質的にトロンビンを含まない。ある種の態様において、低液体フィブリン含有パッチ上に配置される接着剤材料は、カルボマーホモポリマーを含む。いくつかの態様において、低液体フィブリン含有パッチ上に配置される接着剤材料は、ポリカルボフィルを含む。いくつかの態様において、低液体フィブリン含有パッチ上に配置される接着剤材料は、カルボマーホモポリマーおよびポリカルボフィルを含む。
ある種の態様は、実質的にトロンビンを含まないフィブリン含有基材に関する。ある種の態様において、比較的高フィブリンおよび/またはフィブリノーゲン含量を有しながら、パッチは、実質的にトロンビンを含まない可能性がある。例えば、いくつかの態様において、パッチは、実質的にトロンビンを含まず、少なくとも約50wt%、少なくとも約75wt%、少なくとも約80wt%、少なくとも約85wt%、または少なくとも約90wt%の組み合わされたフィブリンおよびフィブリノーゲン含量を有する。いくつかの態様において、パッチは、実質的にトロンビンを含まず、少なくとも約50wt%、少なくとも約75wt%、少なくとも約80wt%、少なくとも約85wt%、または少なくとも約90wt%のフィブリン含量を有する。
ある種の態様において、実質的にトロンビンを含まないフィブリン含有パッチもまた、比較的低い液体(例えば、水)含量を有する。例えば、いくつかの態様において、実質的にトロンビンを含まないフィブリン含有パッチは、約20wt%未満、約15wt%未満、約12wt%未満、または約10wt%未満の液体含量を有する。ある種の態様において、実質的にトロンビンを含まないフィブリン含有パッチは、約20wt%未満、約15wt%未満、約12wt%未満、または約10wt%未満の水含量を有する。
ある種の態様において、接着剤材料は、実質的にトロンビンを含まないフィブリン含有パッチ上に配置され得る。例えば、実質的にトロンビンを含まない(任意でまた、比較的少量の液体(例えば、水)を含有する)任意のフィブリン含有基材は、図1Aの基材110として用いられ得る。接着剤材料は、本明細書のいずれかに記載の任意の接着剤材料を含み得る。例えば、いくつかの態様において、接着剤材料は、本明細書のいずれかに記載の任意の水活性化ポリマー接着剤を含む。いくつかの態様において、接着剤材料は、上記の任意の置換基を含む、上記のような、任意で1以上の式(m−2)のモノマーと架橋されている、1以上の式(m−1)のモノマーを含む少なくとも1つの(または少なくとも2つの、または少なくとも3つの、またはそれ以上の)ポリマー材料を含む。ある種の態様において、実質的にトロンビンを含まないフィブリン含有パッチ上に配置される接着剤材料もまた、実質的にトロンビンを含まない。
実質的にトロンビンを含まないフィブリン含有基材(例えば、パッチ)を製作する方法もまた、提供される。ある種の態様において、実質的にトロンビンを含まないフィブリン含有基(例えば、パッチ)は、フィブリン含有パッチを製作する場合に、フィブリノーゲンおよび/またはフィブリンを重合および/または硬化させるために非トロンビン開始剤を用いることにより作製され得る。いくつかのかかる態様において、フィブリン含有基材(例えば、パッチ)を形成するために用いられるフィブリンおよび/またはフィブリノーゲンは、基材の調製の間に実質的な量のトロンビンに暴露されない。材料(例えば、液体溶媒内のフィブリンおよび/またはフィブリノーゲン、または任意の他の材料)は、材料が、0.0025wt%超の量でトロンビンを含有する溶媒内に存在する場合、「実質的な量のトロンビンに暴露される」と考えられる。いくつかの態様において、特定の期間、実質的な量のトロンビンに暴露されない材料は、特定の期間、0.001wt%超、0.00025wt%超、または0.0001wt%超の量でトロンビンを含有する溶媒内に存在しない。いくつかの態様において、特定の期間、実質的な量のトロンビンに暴露されない材料は、特定の期間内にいくらかトロンビンを含有する溶媒内に存在しない。いくつかの態様において、実質的な量のトロンビンに暴露されない材料は、実質的な量のプロトロンビンに暴露されない。材料(例えば、液体溶媒内のフィブリンおよび/またはフィブリノーゲン、または任意の他の材料)は、0.0025wt%超の量でプロトロンビンを含有する溶媒内に存在する場合、「実質的な量のプロトロンビンに暴露される」と考えられる。いくつかの態様において、特定の期間、実質的な量のプロトロンビンに暴露されない材料は、特定の期間、0.001wt%超、0.00025wt%超、または0.0001wt%超の量でプロトロンビンを含有する溶媒内に存在しない。いくつかの態様において、特定の時間にわたり、実質的な量のプロトロンビンに暴露されない材料は、特定の期間内に任意のプロトロンビンを含有する溶媒内に存在しない。
実質的にトロンビンを含まないパッチを製作する例示的な方法は、以下により詳細に記載される。
フィブリン含有基材(例えば、パッチ)は、様々な好適な方法を用いて製造され得る。いくつかの態様において、フィブリン含有基材(例えば、パッチ)は、(例えば、シリンジまたは他のチャンバー内の)2つの表面間のフィブリノーゲン(および/またはフィブリン)を含む液体含有組成物に圧縮力を適用することにより作製される。フィルターは、所望の成分(例えば、フィブリンおよび/またはフィブリノーゲン)がフィルターにより保持され、フィブリン含有基材を形成する一方で、望ましくない材料(例えば、いくつかの液体成分(例えば、水)、血液細胞など)がフィルターを通過するように、圧縮力が液体含有組成物に適用される体積内または近くに置かれ得る。この方式において、フィブリン(および/またはフィブリノーゲン)の濃度は、圧縮力が液体含有組成物に適用されるにつれて、潜在的に、実質的に増加し得る。加えて、いくつかの態様において、フィブリノーゲンおよび/またはフィブリンの少なくとも一部は、圧縮力の適用前、間、および/または後に、化学的に反応し得る(例えば、フィブリノーゲンが重合してフィブリンを形成し得る、および/またはフィブリンが架橋し得る)。(例えば、少なくとも一部の非フィブリンおよび/または非フィブリノーゲン成分、例えば液体成分(例えば、水)、血液細胞など)を除去することによる)圧縮力の適用を介した反応および濃縮は、比較的に容易に取り扱うことができる、高度に濃縮された機械的に頑強な基材(例えば、パッチ)の形成を導き、出血している創傷などの湿潤部位において優れた構造的補強を提供し得る。ある種の態様において、さらなる利点、経済性、簡便性および/または安全性は、それに圧縮力が適用されて基材(例えば、パッチ)を形成する液体含有組成物としての、自己の全血の使用により得られる。
図2A〜2Bは、一組の態様によれば、フィブリン含有基材(例えば、パッチ)の形成のためのシステムおよび方法を概説する例示的な略図である。図2A〜2Bにおいて、シリンジ200は、チャンバー210を含む。フィブリンおよび/またはフィブリノーゲンを含む液体含有組成物(例えば、血液または非血液フィブリンおよび/またはフィブリノーゲン懸濁液)は、チャンバー210に移動、および/または提供され得る。液体含有組成物内のフィブリンおよび/またはフィブリノーゲンは、チャンバー210内で反応(例えば、重合および/または架橋)することを可能にし、機械的に安定的な基材(例えば、パッチ)材料を形成する。フィブリンおよび/またはフィブリノーゲンの化学反応は、ある種の態様において、例えば、チャンバー210内に硬化剤を含むことにより、開始され得る。いくつかの態様において、硬化剤は、CaCl2などのカルシウム含有化合物を含む。いくつかの態様において、フィブリンおよび/またはフィブリノーゲンの化学反応は、フィブリンまたはフィブリノーゲンを実質的な量のトロンビンに暴露することなく開始され得る。本発明は、トロンビンを含まない硬化に限定されず、しかしながら、他の態様において、フィブリンおよび/またはフィブリノーゲンの化学反応を開始するために用いられる硬化剤は、トロンビンを含む。
ある種の態様において、フィルターは、チャンバーの排出端において、または近くで提供され得る。例えば、図2Aにおいて、フィルター216は、(チャンバー210内または外側の)チャンバー210のアウトレット214において、または近くで提供され得る。フィルター216は、フィブリン含有基材を形成するのに有用である成分(例えば、フィブリンおよび/またはフィブリノーゲン、および/または他の有用な材料)の通過を阻止する、または本質的に防止し、それにより、フィルターにおいて、または近くに、およびチャンバー内に有用な成分を保持するように構成され得る。加えて、フィルター216は、少なくとも一部の、フィブリン含有基材を形成するために有用ではない液体含有組成物の成分(例えば、液体成分(例えば、水)、血液細胞など、または他の同様の成分)を、(以下に記載される)圧縮力の適用の間、フィルターを通過して、チャンバーの外に出ることを可能にするように構成され得る。チャンバー210およびフィルター216は、様々なジオメトリを想定し得、以下により詳細に記載されるように、様々な材料から作製され得る。
いくつかの態様において、フィブリン含有基材は、チャンバー210内の液体含有組成物に圧縮力を適用することにより、例えば、アウトレット214に対して可動壁212を作動させることにより、形成され得る。図2Aにおいて、例えば、液体含有組成物により占められる体積218は、壁212がアウトレット214に対してまだ作動されていないので、比較的大きい。図2Bにおいて、他方で、圧縮力は、アウトレット214に対して壁212を動かすことによりチャンバー210に適用され、それにより、少なくとも一部の液体含有組成物(例えば、液体成分(例えば、水)、血液細胞など)をフィルター216に通してチャンバー210の外に出され、チャンバー210内の液体含有組成物の体積218は減少し、そして液体含有組成物内のフィブリン、フィブリノーゲン、および/または他の基材形成成分は濃縮される。
壁212は、任意の好適な機構を用いて作動され得る。例えば、ある種の態様において、壁212は、ストッパー219に手動で力を適用することにより作動され得る。他の態様において、壁212は、トリガー機構を用いて作動され得る。
他の好適な圧縮機構はまた、液体含有組成物に圧縮力を適用するために用いられ得る。例えば、いくつかの態様において、真空は、液体含有組成物が配置される体積に(例えば、液体含有組成物がフィルターを通して引かれるように)適用され得る。
操作の1つのモードを例示するために、特定の一組の態様において、フィブリンおよび/またはフィブリノーゲン(および/または他の成分)ならびに水などの他の成分を含む液体含有組成物は、チャンバー210に提供される。例えば、フィブリン溶液または血液は、チャンバー210に提供され得る。チャンバー210は、フィブリノーゲンのフィブリンへの重合および/またはフィブリンの架橋を開始することができる開始剤(例えば、トロンビンおよび/またはカルシウム含有化合物などの非トロンビン開始剤)を含み得る。ある種の態様において、フィブリノーゲンおよび/またはフィブリンの重合および/または架橋は、十分に大きいフィブリン分子を生産し、フィルター216により保持される。壁212は、少なくとも一部の液体(例えば、水)および/または他の望ましくない成分(例えば、存在する場合、血液細胞、および/または他の非フィブリンおよび/または非フィブリノーゲン成分)が、フィルター216を通過して、アウトレット214から外に出される一方で、少なくとも一部のフィブリンおよび/またはフィブリノーゲンが、フィルターによって保持され、壁212とフィルター216との間に比較的濃縮された材料のマトリックスを形成するように、アウトレット214に対して作動され得る。マトリックス材料は、ある種の態様において、以下にさらに記載されるように、固体化され、フィブリン含有基材を形成し得る。
チャンバーは、ある種の態様において、可動壁がチャンバーの体積を閾値未満に減少させることを防止するように構成されたストップを含み得る。例えば、図2A〜2Bにおいて、チャンバー210は、ストップ220を含む。ストップ220は、液体含有組成物の体積を図2Bに例示される量未満に減少させることを制限するように構成され得る。ストップ220はまた、壁212が、フィルター216と接触することを制限するように構成され得る。この方式においてチャンバー210およびストップ220を構成することにより、過度な、または不十分な程度まで、液体含有組成物に圧縮力を適用するリスクを低減または排除することができ、これは、パッチの最終的な厚さを制御するのに役立ち得る。
ある種の態様において、チャンバー210にフィルター216を設置するよりもむしろ、フィルター216は、チャンバーの外側に位置し得る。例えば、図2Cは、フィルター216が、シリンジ200のアウトレット214と流体的に接続される、一組の態様の断面略図である。特定の一組の態様において、シリンジ200は、ルアーロックアウトレットポートを備えた標準的なシリンジを含み得、およびフィルター216は、標準的なシリンジディスクフィルターカートリッジを含み得る。フィルター216はまた、いくつかの態様において、アウトレットポート230を含み得、通過する成分(例えば、水、血液細胞など)がシステムの外に移動することを可能にするように構成され得る。
ある種の態様において、液体含有組成物内のフィブリンおよび/またはフィブリノーゲンの少なくとも一部は、チャンバー210内で化学的に反応(例えば、重合および/または架橋)し得る。フィブリンおよび/またはフィブリノーゲンの化学反応は、圧縮力の適用の前、間、および/または後に、生じ得る。ある種の態様において、チャンバー210内のフィブリノーゲンの少なくとも一部は、圧縮力の適用の前、間、および/または後に、重合してフィブリンを形成し得る。いくつかの態様において、チャンバー210内のフィブリンの少なくとも一部は、圧縮力の適用の前、間、および/または後に、さらに重合および/または架橋し得る。フィブリンおよび/またはフィブリノーゲンの化学反応は、ある種の態様において、以下により詳細に議論されるように、トロンビンおよび/またはカルシウム含有化合物(例えば、CaCl2)などの硬化剤を介して、開始され得る。いくつかの態様において、フィブリンおよび/またはフィブリノーゲンの化学反応は、フィブリンまたはフィブリノーゲンを実質的な量のトロンビンに暴露することなく、開始され得る。
いくつかの態様において(例えば、大量の硬化剤が存在する態様において)、フィブリンおよび/またはフィブリノーゲンの化学反応の少なくとも一部は、圧縮力が適用される間の少なくとも一部の時間に生じ得る。圧縮力とフィブリンおよび/またはフィブリノーゲンの反応の同時適用は、ある種の態様において、液体含有組成物が圧縮力の適用の間に好適な粘性を保持することを確実にし得る。例えば、圧縮力が適用される前に、フィブリンおよび/またはフィブリノーゲンがかなりの程度まで(例えば、完全に)重合および/または架橋される場合、圧縮力の適用は、粘性の重合した/ゲル化した液体含有組成物の流出に対する高い抵抗性のために、困難である。圧縮力および反応の同時適用はまた、(例えば、比較的小さな分子がチャンバーの外に移動する機会を有する前に、フィブリノーゲンおよび/またはフィブリンを重合および/または架橋して、比較的大きな分子を形成することにより)フィブリノーゲンおよび/またはフィブリンがかなりの程度までチャンバーの外に移動しないことを確実にし得る。フィブリノーゲンおよび/またはフィブリンのチャンバーの外への移動を阻止することにより、フィブリン含有基材内の比較的高い濃度のフィブリノーゲンおよび/またはフィブリンが達成され得る。
図2A〜2Cのチャンバーが、シリンジの部分である一方で、本発明がそのように限定されないことは、理解されるべきである。シリンジの使用は、シリンジが容易に入手可能であり、安価であり、滅菌が比較的容易であるので、ある種の場合において、有利であり得る。当然、他の態様において、他の種類のチャンバーが、本明細書に記載されるフィブリン含有基材を形成するために用いられてもよい。ある種の態様において、チャンバーは、例えば、チャンバーの壁を動かすことによりその体積が低減してもよいように構成される。ある種の態様において、チャンバーは、少なくとも部分的に同封され、可動壁およびフィブリン含有基材を形成するために有用ではない材料がそれを通って移動するアウトレットを含む。いくつかの態様において、チャンバーは、図2A〜2Bのシリンジチャンバーにおいて例示されるように、生産されるフィブリン含有基材の厚さを制御するためのストップを含むように構成される。チャンバーの可動壁(またはチャンバーの任意の他の壁またはフィルター)は、いくつかの場合において、所望の表面ジオメトリを有するフィブリン含有基材を生産するために成形される。ある種の態様において、チャンバーは、変形可能なバッグを含み、フィルターは液体含有組成物が移動するアウトレットにおいてまたはその近くに位置し得る。本開示を与えられる当業者は、本明細書に記載されるフィブリン含有基材を生産するために用いられ得る様々な他の好適なチャンバー構成を想像することができる。
本発明における使用に好適なチャンバーは、任意の所望のサイズであり得、任意の好適なジオメトリを有し得る。ある種の態様において、チャンバーは、圧縮力の適用の前に、少なくとも約1ミリリットル、少なくとも約10ミリリットル、少なくとも約100ミリリットル、少なくとも約1リットル、またはそれ以上(および/または、ある種の態様において、10リットル未満または1リットル未満)含有するように構成され得る。チャンバーの断面形状は、実質的に円形、楕円形、多角形(例えば、三角形、四辺形(例えば、長方形または実質的に正方形)などの形態などの任意の数の辺を含む)、不規則な形状、または任意の他の好適な形状であり得る。
加えて、フィルター216は、様々な構成を想定し得る。例えば、ある種の態様において、フィルターは、メンブレンディスクを含む。メンブレンディスクは、例えば、複数の孔を含み得る。複数の孔は、少なくとも1つの非フィブリンおよび非フィブリノーゲン成分(例えば、液体(例えば、水)、血液細胞など)からフィブリンおよび/またはフィブリノーゲンを分離するように、構成およびサイズ設計され得る。一組の態様において(フィブリン含有基材が形成される液体含有組成物が、対象の血液サンプルなどの血液を含む、いくつかの態様を含む)、フィルターは、少なくとも1つの非血漿成分(例えば、血液細胞および/または他の成分)から血漿成分(例えば、フィブリンおよび/またはフィブリノーゲンを含んでもよい、血液内の血漿成分)を分離するように構成され得る。
フィルター216内の孔は、ある種の態様において、(例えば、多孔性スポンジにおいて観察される場合がある曲がった経路に反対するものとして)バルクフィルター材料を通る実質的に真っ直ぐな通路を含み得る。すなわち、フィルター内の1以上の孔は、実質的に穴の全長に沿って、実質的に一定の断面ジオメトリを有し、フィルターの一方から他方に通過するように構成され得る。例えば、一組の態様において、フィルター216は、トラックエッチドメンブレンを含む。フィルター内の孔は、任意の好適な断面形状(例えば、実質的に円形、実質的に楕円形、実質的に正方形、長方形、不規則)を有し得る。
フィルター内の孔はまた、所望の分離(すなわち、所望のレベルの液体除去および固体を形成するフィブリン含有基材の保持)を達成することを可能にする、任意の好適なサイズであり得る。ある種の態様において、フィルター中の孔の少なくとも約50%、少なくとも約75%、または少なくとも約90%は、約100マイクロメートル〜約10ミリメートル、または約100マイクロメートル〜約5ミリメートル、または約250マイクロメートル〜1.5ミリメートルの最大断面寸法を有する。いくつかの態様において、フィルター内の孔の平均孔サイズは、約100マイクロメートル〜約10ミリメートル、約100マイクロメートル〜約5ミリメートル、または約250マイクロメートル〜1.5ミリメートルである。
ある種の態様において、フィルター中の孔の総体積の少なくとも約50%、少なくとも約75%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または少なくとも約99%は、100マイクロメートル〜約10ミリメートル、または約100マイクロメートル〜約5ミリメートル、または約250マイクロメートル〜1.5ミリメートルの最大断面寸法を有する孔で構成されている。本明細書で用いられる孔の体積は、孔により定義される音声空間(voice space)の体積に対応する。例えば、円筒形の孔を有するフィルターにおいて、任意の所定の孔の体積は、孔により定義される円筒の体積を計算することより決定される。個々の孔の体積は、個々の孔が孔を塞ぐ材料で充填される前及び後に、フィルターを液体に浸漬すること、および排水される液体の体積を測定することにより決定され得る。孔の総体積は、孔の全てを塞ぎ、塞がれたフィルターを流体に浸漬し、および排水される流体の体積を測定し、この測定された体積と、塞がれていない全ての孔を有するフィルターが流体に浸漬される場合に排水する流体の体積とを比較することにより計算され得る。約Xと約Yとの間の最大断面寸法を有する孔で構成されている孔体積のパーセンテージを計算するための式は、約Xと約Yとの間の最大断面寸法を有する全ての孔の体積を合計し、その合計をフィルター中の孔の総体積で割り、100%を掛ける。
孔は、任意の好適な密度を有するように配備され得る。ある種の態様において、フィルター内の孔の密度は、1平方インチあたり、例えば、約10〜1000、50〜500、または100〜200孔であり得る。
フィルター216の全てまたは一部は、様々な好適な材料から形成され得る。例えば、ある種の態様において、フィルター216は、アルミニウム、スチール(例えば、外科用ステンレススチールなどのステンレススチール)、チタンなどの金属を含む。ある種の態様において、フィルター216は、1以上のポリマーを含む。フィルター216は、いくつかの態様において1以上のセラミックス(炭化物セラミックス、ホウ化物セラミックスなど)を含み得る。フィルター216はまた、混合物(例えば合金または合成物)または2以上のこれらの材料を含んでもよい。ある種の態様において、フィルターが製作される材料は、フィブリン含有基材を生産するために用いられる圧縮力の適用の間に、その機械的完全性が維持されるように選択され得る。
図3は、ある種の態様において、本発明に関連して用いられ得る例示的なディスクフィルターの例示的な略図である。図3において、フィルター216は、バルク材料304中に形成される複数の孔302を含む。
様々な液体溶媒は、本明細書に記載されるフィブリン含有基材を形成するために潜在的に好適である。ある種の態様において、フィブリン含有基材を形成するために用いられる液体含有組成物は、フィブリンおよび/またはフィブリノーゲンを含み、それは、圧縮力に供され、および/または反応させられ、フィブリン含有基材を形成し得る。いくつかの態様において、フィブリン含有基材が作製される液体含有組成物は、全血の血漿成分を含む。血漿成分は、任意の好適な血液ソースに由来し得る。例えば、血漿成分は、ヒト血液の血漿成分、ウマ血液の血漿成分、ウシ血液の血漿成分、および/またはブタ血液の血漿成分であり得る。いくつかの態様において、液体含有組成物は、全血を含む。ある種の態様において、液体含有組成物は、フィブリンおよび/またはフィブリノーゲン、または、血液のフィブリンおよび/またはフィブリノーゲン含有画分などの血液成分を含み得る。いくつかの態様において、液体含有組成物は、フィブリンおよび/またはフィブリノーゲンの懸濁液(例えば、水性または非水性)を含み得る。1つの特定の例として、ある種の態様において、液体含有組成物は、フィブリノーゲン懸濁液を形成するために、凍結乾燥されたフィブリノーゲンを液体(例えば、水、生理食塩水、または任意の他の好適な液体)に添加することにより形成されるフィブリノーゲンの懸濁液を含み得る。
ある種の態様において、チャンバーに供給される液体含有組成物(例えば、シリンジ内のチャンバー、または任意の他の好適なチャンバー)は、自己の血液を含む。例えば、ある種の態様において、液体含有組成物は、対象から取り出された少なくとも一部の血液サンプルを含む。血液サンプルは、(例えば、直接的に、または血液の残る部分からの血液の1以上の成分を分離した後に)それに圧縮力が供され得るチャンバーに移動され得る。サンプル内のフィブリンおよび/またはフィブリノーゲンは、反応させられ得、フィブリン含有基材を形成する。ある種の態様において、フィブリン含有基材は、血液サンプルが取り出される同じ対象に適用され得る。
任意で、液体含有組成物は、(例えば、天然のまたは補足により)凝固因子、保存剤、および/または補足薬剤(例えば、抗生物質、麻酔剤など)などの他の成分を含み得る。例えば、全血のサンプルが液体含有組成物として用いられる場合、サンプルは、血液サンプル中に天然に存在する凝固因子を生得的に含有してもよい。いくつかの態様において、保存剤は、それが液体含有組成物として用いられる前に、血液サンプルに添加されてもよい。血液が液体含有組成物として用いられるある種の態様において、血液は、本質的に、化学的に補足することなく、対象から直接的にチャンバーに移動され得る。いくつかの態様において、組成物を含有する液体は、(例えば、天然のまたは補足により)以下により詳細に議論されるものを含む、1以上の抗菌剤および/または他の薬剤を含み得る。
硬化剤は、ある種の態様において、重合、架橋および/または液体含有組成物内のフィブリンおよび/またはフィブリノーゲンに関与する他の反応を開始するために、用いられ得る。いくつかの態様において、硬化剤は、液体含有組成物を添加する前に、チャンバー中に前もって装填される。硬化剤は、チャンバーを硬化剤で前もって装填することに加えて、またはそれに代えて、液体含有組成物に直接的に添加されてもよい。様々な硬化剤が採用され得る。例えば、いくつかの態様において、硬化剤は、トロンビンを含む。ある種の態様において、硬化剤は、非トロンビン硬化剤を含む。例えば、硬化剤は、他の硬化剤成分の代わりに、またはそれに加えて、カルシウム含有化合物(例えば、カルシウムイオン含有化合物)を含み得る。例示的なカルシウムイオン含有化合物は、カルシウムクロリド(CaCl2)などのカルシウム塩を含む。ある種の態様において、フィブリノーゲンおよび/またはフィブリンは、圧縮力の適用の前に、それらが硬化剤(例えば、トロンビン、CaCl2など)に暴露されると直ぐに、重合および/または架橋することを可能にする。いずれかで述べたように、いくつかの態様において、フィブリンおよび/またはフィブリノーゲンの化学反応は、フィブリンまたはフィブリノーゲンを実質的な量のトロンビンに暴露することなく、開始され得る。
いくつかの態様において、圧縮力は、液体含有組成物に適用され、フィブリンおよび/またはフィブリノーゲンは、比較的高い濃度のフィブリンおよび/またはフィブリノーゲンが濃縮されたフィブリン含有基材内に存在するように、フィルター上に保持される。図2A〜2Cにおいて、液体含有組成物は、ストッパー219を手で作動することにより(例えば、フィルター216を通して、水または他の非基材液体を放出するのに十分に高いレベルの力を採用することにより)、圧縮力に供され得る。ある種の態様において、圧縮力が適用された後、固体マトリックス中のフィブリンの濃度とマトリックス内のフィブリノーゲンの濃度との合計は、1リットルの固体マトリックスあたり、少なくとも約10、少なくとも約25、少なくとも約50、少なくとも約100、または約10〜約150グラムである。いくつかの態様において、圧縮力が適用された後、固体マトリックス中のフィブリンの濃度は、1リットルのマトリックスあたり、少なくとも約10、少なくとも約25、少なくとも約50、少なくとも約100、または約10〜約150グラムである。
フィブリン含有基材内のフィブリンの濃度は、ある種の態様において、圧縮力の適用の前および/または間(およびある種の場合において、後)に、液体含有組成物内のフィブリノーゲンをかなりの程度までの重合を引き起すことにより、増加し得る。ある種の態様において、フィブリン含有基材中のフィブリンとフィブリノーゲンとの比が比較的高くなるように、液体含有組成物中のフィブリノーゲンの比較的大部分は、反応してフィブリンを形成し得る。例えば、いくつかの態様において、フィブリノーゲンの重合は、マトリックス中のフィブリンの量とマトリックス中のフィブリノーゲンの量との比が、重量で、少なくとも約2:1、少なくとも約5:1、少なくとも約10:1、または少なくとも約100:1であるまで続く。
いくつかの態様において、固体マトリックスは、比較的高度に架橋しているフィブリンを含有し得る。高度に架橋しているフィブリンは、圧縮力が適用される液体溶媒中の、例えば、架橋剤(例えば、トロンビン、第XIII因子、および/またはカルシウム含有化合物など)を増加させることにより、達成され得る。架橋の程度は、ある種の態様において、液体溶媒中に存在する架橋剤の量を調節することにより、制御され得る。
当業者は、フィブリン含有溶媒が8モーラー(すなわち、8M)尿素の水溶液に浸漬され、25℃の温度に維持される、1つの例示的なスクリーニング試験を用いことにより所定のフィブリン含有溶媒において架橋の量を決定することができる。かかる条件下で、高度に架橋しているフィブリンを含有するサンプルは、解離に比較的長期間かかる一方で、わずかに架橋しているフィブリン(または全く架橋していないフィブリン)を含有するサンプルは、比較的早く解離し得る。ある種の態様において、25℃において尿素の8M水溶液にフィブリン含有基材を浸漬する場合、フィブリン含有部分は、少なくとも約2時間、少なくとも約8時間、少なくとも約24時間、少なくとも約48時間、少なくとも約72時間、少なくとも約1週間、または少なくとも約1か月(および/または最大約1年間、またはそれ以上)の期間にわたり、その構造的完全性(すなわち、50wt%未満の部分が解離する)を保持する。ある種の態様において、25℃において尿素の6M水溶液にフィブリン含有基材を浸漬する場合、フィブリン含有部分は、少なくとも約2時間、少なくとも約8時間、少なくとも約24時間、少なくとも約48時間、少なくとも約72時間、少なくとも約1週間、または少なくとも約1か月(および/または最大約1年間、またはそれ以上)の期間にわたり、その構造的完全性(すなわち、50wt%未満の部分が解離する)を保持する。
当然、本明細書に記載されるフィブリン含有基材はまた、実質的に低い程度にしか架橋していないフィブリンを含むこと、およびいくつかの場合において、架橋していないフィブリンを含むことが設計され得る。ある種の態様において、基材が形成される条件は、例えば、圧縮力が適用される液体溶媒に適切な量の架橋材を添加することにより、最終的な基材が、所望の程度の架橋を含むように、選択され得る。
ある種の態様において、フィブリン含有基材は、比較的高い引っ張り強度を示し得る。任意の特定の理論に拘束されることを望まないが、高い引っ張り強度は、最終的なフィブリン含有基材中の架橋したフィブリンの比較的高い濃度に起因する場合がある。
圧縮力が液体含有組成物に適用された後、フィブリン含有固体マトリックスは形成され得る。ある種の態様において、フィブリン含有固体マトリックスは、それが形成されるチャンバーから取り出され得る。フィブリン含有固体マトリックスは、いくつかの態様において、それがチャンバーにある一方で、フィルターから取り出され得る。他の態様において、フィルターは、チャンバーから取り出され得、その後、フィブリン含有固体マトリックスは、フィルターから取り出され得る。
ある種の態様において、フィブリン含有固体マトリックスがチャンバーから取り出された後、固体マトリックスは、例えば、上記のように、脱水剤(および/または湿潤剤)に暴露され得る。脱水剤は、例えば、固体マトリックスから少なくとも一部(または全ての)の水を除去するために用いられ得る。本明細書のいずれかに記載される任意の脱水剤および/または湿潤剤、および/または、かかる脱水剤および/または湿潤剤の使用のための任意の手順は、この工程において用いられてもよい。
いくつかの態様において、接着剤材料は、(例えば、固体マトリックスが脱水剤および/または湿潤剤に暴露される前または後に)固体マトリックスに適用されてもよい。本明細書のいずれかに記載される任意の接着剤材料は、固体マトリックスに適用されてもよい。
フィブリン含有固体マトリックスは、例えば、本明細書のいずれかに記載される任意の態様のフィブリン含有基材部分として用いられ得る。例えば、図1Aを振り返ると、いくつかの態様において、フィブリン含有固体マトリックスは、物品100中の基材110として用いられ得る。図1Aに例示されるように、固体マトリックス110は、実質的に円形断面ジオメトリを有する円柱状ディスクの形態である。他の態様において、固体マトリックス(または組織パッチ全体)は、他の断面ジオメトリ、例えば、実質的に楕円形、多角形(例えば、三角形、四辺形(例えば、長方形または実質的に正方形)などの形態などの任意の数の辺を含む)、不規則な形状、または任意の他の好適な形状を有し得る。固体マトリックスおよび/または組織パッチの断面形状は、ある種の態様において、それが形成されるチャンバーの断面形状に対応し得る。他の態様において、固体マトリックスは、切断され、さもなければ成形され、それが形成されるチャンバーの断面形状と異なっているジオメトリを想定し得る。
ある種の態様において、フィブリン含有固体マトリックスは、無補強であり得る。一般的に、無補強固体マトリックス材料は、固体マトリックス材料の体積内に補強構造(例えば、メッシュまたは他の補強構造)を使用することなく、容器の外側でそれらの形状を実質的に保持することができるものである。かかる材料を、自己支持材料と称することも可能である。
ある種の態様において、基材(例えば、フィブリン含有基材)、接着剤材料、および/または本明細書に記載される基材/接着剤材料の組み合わせは、比較的高い引っ張り強度を有し得る。いくつかの態様において、基材、接着剤、および/または基材/接着剤材料の組み合わせは、真破断応力として測定される場合に、少なくとも約175kPa、少なくとも約250kPa、少なくとも約500kPa、少なくとも約600kPa、または約175kPa〜約650kPaの引っ張り強度を有する。
いくつかの態様において、本明細書に記載される組織パッチを、滅菌することができる。例えば、組織パッチを、ガンマ線を用いて滅菌することができる。ある種の態様において、基材成分(例えば、フィブリン含有基材成分)は、滅菌後に、その強度および/または柔軟性を維持することができる。例えば、いくつかの態様において、基材材料(例えば、図1A〜1Dの材料110)は、30kGyの強度でのガンマ線を用いる滅菌後、約10GPa以下、約1GPa以下または約100kPa以下のヤング率を有する。いくつかの実施形態において、基材材料は、30kGyの強度でのガンマ線を用いる滅菌後、約1kPa〜約10GPa、約1kPa〜約1GPa、または約1kPa〜約100kPaのヤング率を有する。
いくつかの態様において、薬理的に活性な組成物、増殖因子または他の生物活性組成物は、本明細書に記載される任意の物品(例えば、図1Aの基材110および/または接着剤材料112)の1以上の領域の表面に適用され得、および/またはそのバルク内に含まれ得る。ある種の態様において、1以上の薬理的に活性な組成物は、本明細書に記載される物品内におよび/または表面上に含まれ得る。いくつかのかかる態様において、物品は、薬理的に活性な組成物のための送達機構として作用し得る。本明細書に記載される物品に関連して用いられる例示的な薬理的に活性な組成物は、限定されないが、鎮痛剤、抗菌剤(例えば、抗生物質、抗真菌剤および/または抗ウイルス剤)、ホルモン、インスリン、ビタミンなどを含む。ある種の態様において、薬理的に活性な組成物は、小分子(すなわち、約2000g/モル未満、いくつかの場合において、約1000g/モル未満または約500g/モル未満の分子量を有する分子)を含む。例示的な小分子は、例えば、核酸、ペプチド、ポリペプチド、ペプチド核酸、ペプチド模倣薬、炭水化物、脂質または他の有機(炭素含有)もしくは無機分子を含む。ある種の態様において、薬理的に活性な組成物は、米国食品医薬品局(United States Food and Drug Administration)(F.D.A.)によって発行された「Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence and Evaluations」(「Orange Book」)から選択される。
ある種の態様において、抗菌剤は、本明細書に記載される任意の物品(例えば、図1Aの基材110および/または接着剤材料112)の1以上の領域の表面に適用され得、および/またはそのバルク内に含まれ得る。抗菌剤または他の薬剤の使用は、様々な理由で有利であり得る。例えば、ある種の組織シーラントの使用に伴う増大する懸念は、組織シーラントが、組織シーラント内またはその表面の下に細菌を取り込むかまたは含み、細菌が増殖することができる環境を作り出す可能性がある、ということである。物品の1つまたは複数の表面または体積内に抗菌剤を含むことは、物品が適用される部位上または周囲において細菌の増殖と戦うのに役立ち得る。
様々な抗菌剤は、本明細書に記載される任意の物品(例えば、図1Aの基材110および/または接着剤材料112)中に組み込まれ得る。抗菌剤は、殺菌性、殺ウイルス性、殺真菌性および/またはそれらの任意の組合せであってもよい。ある種の態様において、酸化亜鉛などの亜鉛含有材料を、抗菌剤として用いることができる。用いられ得る好適な抗菌剤の例は、限定されないが、金属含有化合物(例えば、亜鉛含有化合物、銀含有化合物(例えば、硝酸銀、スルファジアジン銀、銀フォーム、flammacerium、Acticoat 7、Aquacel−Ag、Silvercelおよび/または銀含有羊膜)、金含有化合物、銅含有化合物、錫含有化合物、クロム含有化合物など)、有機抗菌化合物(例えば、テトラサイクリン抗菌剤、リファンピン、ミノサイクリンなどの有機抗菌剤)、抗菌ペプチド(例えば、ディフェンシン、ヒストンH1.2、セクロピンB、遺伝子組換え殺菌性/透過性増強タンパク質(rBPI)および/またはceragenin)、キトサン、局所抗生物質(例えば、酢酸マフェニド、バシトラシン、ムピロシン、Neosporin(登録商標)、ポリミキシンB、ニトロフラゾンおよび/またはナイスタチン)、ヨード系化合物(例えば、ポビドンヨード、カデキソマーヨード、リポソームヨードおよび/またはRepithel(登録商標)および/またはIncide(商標))などを含む。本明細書に記載される組織パッチに添加することができる他の剤としては、クロルヘキシジン、超酸化水、酸性化亜硝酸塩、p38MAPK阻害剤、プロバイオティクスの乳酸桿菌属、蜂蜜、精油および/またはパパイヤを含む。
いくつかの態様において、1以上の増殖因子は、本明細書に記載される任意の物品(例えば、図1Aの基材110および/または接着剤材料112)中に、および/または表面上に含まれ得る。かかる増殖因子は、止血、組織治癒または他の生物学的プロセスに寄与し得る。例えば、ある種の態様において、血小板由来成長因子(PDGF)を、物品内におよび/またはその表面上に(例えば、図1Aの基材110中にまたはその上に、および/または接着剤材料112中にまたはその上に)含めることができ、それにより、創傷治癒を促進することができる。含まれる増殖因子の他の例は、限定されないが、以下のファミリー:アドレノメデュリン(AM)、アンジオポエチン(Ang)、自己分泌型細胞運動刺激因子、骨形成タンパク質(BMP)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、上皮増殖因子(EGF)、エリスロポエチン(EPO)、線維芽細胞成長因子(FGF)、グリア細胞株由来神経栄養因子(GDNF)、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、増殖分化因子−9(GDF9)、肝細胞増殖因子(HGF)、肝細胞癌由来増殖因子(HDGF)、インスリン様成長因子(IGF)、遊走刺激因子、ミオスタチン(GDF−8)、神経成長因子(NGF)および他の神経栄養因子、トロンボポエチン(TPO)、トランスフォーミング増殖因子アルファ(TGF−α)、トランスフォーミング増殖因子ベータ(TGF−β)、腫瘍壊死因子−アルファ(TNF−α)、血管内皮増殖因子(VEGF)、胎盤増殖因子(PlGF)など、のうちの1以上からの増殖因子を含む。
ある種の態様において、裏打ち層は、本明細書に記載される任意の物品(例えば、図1Aの基材110および/または接着剤材料112)に適用され得る。しかしながら、裏打ち層が要求されないこと、および必ずしも全ての態様ではないが、いくつかの態様において、省略することが有利であり得ることは理解されるべきである。
いずれかで述べられるように、本明細書に記載されるある種の物品(例えば、接着剤、基材、または2つの組み合わせ)は、組織パッチとして用いられ得る。ある種の態様において、組織パッチは、以下のように組み立てられ、および/または用いられ得る。固体マトリックス(それが基材として役に立ち得る)は、シリンジなどの容器内にフィブリンおよび/またはフィブリノーゲンを含有する溶液に圧縮力を適用することにより形成され得る。ある種の態様において、固体マトリックスは、シリンジから取り出され得る。接着剤材料は、固体マトリックス上に(例えば、約1ミリメートルの厚さで)置かれ得る。いくつかの態様において、組み立てられたパッチは、(例えば、接着剤材料が組織表面と接触するように)組織表面に適用され得る。
組織部位に適用されると直ぐに、対象からの血液は、凝固プロセスを自然に開始し得る。いくつかの態様において、接着剤材料は、それが出血している場合でさえも、組織の上に置かれるパッチを押さえる接着剤アンカー材料を提供し得る。
本明細書で概説される手順の1つの利点は、それらが、フィブリン含有組織パッチ(しかし、他の種類の組織パッチも含む)などの組織パッチを迅速にかつ容易に生産するために用いられ得ることである。ある種の態様において、例えば、液体含有組成物および開始剤は、短期間(例えば、いくつかの場合において、30秒ほど)で混合することを可能にし得る。圧縮力を適用する工程は、数分程度(およびいくつかの場合において、30秒ほどまたはそれ以下)で完了し得る。ある種の態様において、圧縮力の適用が完了するやいなや、フィルター上のまたは近くの濃縮されたフィブリンおよび/またはフィブリノーゲン材料は、取り出され、用いられ得る。したがって、ある種の態様において、パッチ製作プロセス全体は、数分程度(およびある種の場合において、1分未満)で完了し得る。例えば、自己の血液を用いてパッチを製作するいくつかの態様において、血液サンプルが完了する時間から、適用のためにパッチが準備される時間までのパッチを製作するためにかかる時間は、約5分未満または約1分未満であり得る。
本明細書に記載される組織パッチが容易に生産され得ることは、パッチが用いられる方式において、柔軟性を提供し得る。本明細書に記載されるパッチは、ある種の態様において、使用の部位で直接的に生産され、適用され得る。例えば、いくつかの態様において、血液サンプルは、対象から採取され、血液サンプルが採取される部位において、パッチ製作システム(例えば、シリンジ200など)に添加され得る。組織パッチは、生産され、製作システムから取り出され、血液サンプルが採取された対象に適用され得る。
本明細書に記載される任意の物品(例えば、基材、接着剤材料、および/または基材と接着剤材料の組み合わせ)は、ある種の態様によれば、包装され得る。例えば、いくつかの態様において、基材および/または接着剤は、ホイルパウチまたは他の好適な容器内に包装されてもよい。いくつかの態様において、物品が包装される容器は密封される。本明細書に記載される製品を包装することは、将来の使用のためにそれらを保管することを可能にし得る。1つの特定の例として、いくつかの態様において、固体マトリックスは、パッチ生産の場所と離れた場所から(例えば、血液または血漿輸血センターから)供給される液体含有組成物(例えば、血液サンプルまたはフィブリン溶液)を用いて製作され得る。液体含有組成物は、パッチ生産位置から離れた位置において対象に適用するために、続いて滅菌され、および包装されているパッチを生産するために用いられ得る。
ある種の態様において、(例えば、物品を包装する前に物品を滅菌することにより)包装内の物品は滅菌されている。
ある種の態様において、本明細書に記載される物品は、比較的長い商品寿命を有し得る。いくつかの態様において、本明細書に記載される接着剤は、その接着剤特性の実質的な量(すなわち、5%)を失うことなく、少なくとも1か月、少なくとも6か月、または少なくとも1年間の期間、包装され、室温で保存することができる。加えて、本明細書に記載されるある種の物品(例えば、基材、接着剤、および/またはパッチ)を作製するために用いられる成分は、特に滅菌包装において閉鎖されている場合、比較的長い商品寿命を有し得る。
別の側面において、本発明は、本明細書で議論される1以上の成分を含むキットに対処する。
いくつかの態様において、キットは、
(1)1以上の式(m−2)のモノマーと架橋した1以上の式(m−1)のモノマーを含む、第1のポリマー材料;および
(2)1以上の式(m−2)のモノマーと架橋した1以上の式(m−1)のモノマーを含む、異なる第2のポリマー材料を含み、
ここで、式(m−1)、式(m−2)、およびそれらの置換基は、上記のように定義される。第1のおよび第2のポリマー材料は、別々に配備されても、またはキット内の混合物として配備されてもよい。第1のおよび第2のポリマー材料は、溶液、懸濁液、または固体(例えば、粉末)形態であってもよい。いくつかの態様において、キットは、本明細書のいずれかに記載される任意の溶剤などの溶剤をさらに含む。いくつかの態様において、第1のおよび/または第2のポリマー材料は、溶剤に可溶である。いくつかの態様において、キットは、フィブリン含有基材(例えば、明細書のいずれかに記載される任意の基材)などの基材をさらに含む。
(1)1以上の式(m−2)のモノマーと架橋した1以上の式(m−1)のモノマーを含む、第1のポリマー材料;および
(2)1以上の式(m−2)のモノマーと架橋した1以上の式(m−1)のモノマーを含む、異なる第2のポリマー材料を含み、
ここで、式(m−1)、式(m−2)、およびそれらの置換基は、上記のように定義される。第1のおよび第2のポリマー材料は、別々に配備されても、またはキット内の混合物として配備されてもよい。第1のおよび第2のポリマー材料は、溶液、懸濁液、または固体(例えば、粉末)形態であってもよい。いくつかの態様において、キットは、本明細書のいずれかに記載される任意の溶剤などの溶剤をさらに含む。いくつかの態様において、第1のおよび/または第2のポリマー材料は、溶剤に可溶である。いくつかの態様において、キットは、フィブリン含有基材(例えば、明細書のいずれかに記載される任意の基材)などの基材をさらに含む。
いくつかの態様において、キットは、シリンジ(例えば、図2A〜2Cのシリンジ200)を含む。キットは、ある種の態様において、血液、血液の血漿成分などのフィブリンおよび/またはフィブリノーゲンを含む液体含有組成物、および/またはフィブリンおよび/またはフィブリノーゲンの溶液を含み得る。いくつかの態様において、キットは、フィルター(例えば、図2A〜2Cのフィルター216)を含む。フィルターは、ある種の態様において、上記のように、血液の少なくとも1つの他の成分から(または、フィブリンおよび/またはフィブリン含有液体の少なくとも1つの他の成分から)、血液内(またはフィブリンおよび/またはフィブリノーゲンを含有する他の液体内)のフィブリンおよび/またはフィブリノーゲンを分離するように構成され得る。キットは、ある種の態様において、硬化剤を含み得る。硬化剤は、いくつかの態様において実質的にトロンビンを含まなくてもよい。硬化剤は、上記のように、フィブリノーゲンのフィブリンへの重合を活性化することができる、および/またはフィブリンの架橋を活性化することができる。キットは、いくつかの態様において、例えば、(例えば、領域112に関連して)本明細書で議論される任意の接着剤材料を含む接着剤材料を含み得る。いくつかの態様において、キットの1以上の成分(例えば、シリンジ、フィルター、硬化剤、接着剤材料、および/またはキットの他の成分)は、滅菌され得る。
ある種の態様において、滅菌され、組織表面に適用するために構成され得る、フィブリンおよび/またはフィブリノーゲンを含む固体マトリックスを含むキットが提供される。いくつかの態様において、キットはまた、接着剤組成物も含む。接着剤組成物は、本明細書のいずれか記載される任意の成分を含み得る。例えば、接着剤組成物は、本明細書に記載される少なくとも1つの水活性化ポリマー接着剤を含み得る。ある種の態様において、キット中の接着剤組成物は、使用の前まで接着剤組成物が固体マトリックス基材に適用されないように、キットの包装中に固体マトリックス基材とは別々に保たれていてもよい。他の態様において、接着剤組成物および固体マトリックス基材は、キット中で接触させられ得る。
本明細書で用いられる「キット」は、典型的に、例えば、先に記載されるような、本発明の1以上の成分、および/または本発明に関連する他の成分を含む、包装またはアセンブリを定義する。本発明のキットは、いくつかの場合において、当業者が、使用説明書が本発明の成分に関連すると認識するようなかかる様式で、本発明の成分に関連して提供されるあらゆる形態における使用説明書を含んでもよい。例えば、使用説明書は、成分の使用、変更、組立、保管または包装についての使用説明書を含んでもよい。ある種の態様において、使用説明書は、キットの成分に関連して使用するために組成物(例えば、血液サンプル、フィブリノーゲン溶液など)を混合し、希釈し、保存し、管理し、および/または調製するための使用説明書を含む。いくつかの場合において、使用説明書は、例えば、特定の使用のために、例えば、組織パッチなどの基材/接着剤の組み合わせを組み立てるために、成分または関連する組成物の使用についての使用説明書を含んでもよい。使用説明書は、かかる説明を含有する好適な媒体、例えば、任意の方式で提供される、記載された、または発行された、口頭、可聴(例えば、電話による)、デジタル、光、可視(例えば、ビデオテープ、DVDなど)または電子通信(インターネットもしくはウェブベースの通信を含む)の形態として、当業者が認識可能な任意の形態で提供されてもよい。
本明細書に記載される物品(例えば、接着剤、基材、2つの組み合わせなど)は、例えば一般外科手術、血管手術、脊髄手術および眼科手術を含む幅広い様々な適用に用いることができる。物品は、軟組織、骨組織または任意の他の組織を含む任意の種類の組織に適用されるように構成することができる。物品は、出血領域における止血に役立ち、実質臓器からの血流を低減し、縫合穴の封止に役立ち、中空臓器からの吻合または漏れを封止するのに役立ち、外科処置において(特に縫合が困難であるか不可能である場合)縫合に役立つかもしくは縫合に取って代わり、組織の一部を横切る(例えば、縫合線を横切る)水密閉鎖をもたらし、(例えば、応力の高い縫合線を含む縫合線の補強において)組織を補強し、組織接近(tissue approximation)を行い、縫合に取って代わり、死腔もしくは組織の他の空隙を充填するために、および/または血管修復に(例えば、血管の欠損を封止するために)採用することができる。ある種の態様において、本明細書に記載されるある種の物品を、消化管内縫合線補強を行うために、(例えば、外科処置の後に)漿液腫の形成の防止において、(例えば、乳がんまたは組織が除去される場合がある他の外科処置の後に)軟組織として使用するために、やけど用ドレッシングとして、および/または組み合わされた止血/封止および薬剤送達のために、採用することができる。
いくつかの態様において、本明細書に記載されるある種の物品(例えば、接着剤、基材、2つの組み合わせ)は、例えば、出血または他の体液の漏れを阻止または停止し、および/または脾臓の空隙を部分的にもしくは完全に充填するように、脾臓組織を処置するために用いられ得る。ある種の態様において、本明細書に記載されるある種の物品は、例えば、出血または他の体液の漏れを阻止または停止し、肺の空隙を部分的にまたは完全に充填し、および/または肺の内腔からの空気の漏れを阻止または停止するように、肺組織を処置するために用いられ得る。いくつかの態様において、本明細書に記載されるある種の物品は、例えば、出血または肝臓からの他の体液の漏れを阻止または停止し、および/または肝臓の空隙を部分的にまたは完全に充填するように、肝臓を処置するために用いられ得る。ある種の態様において、本明細書に記載されるある種の物品は、例えば、出血もしくは他の体液の漏れを阻止もしくは停止し、心臓または関連する血管の空隙を部分的にもしくは完全に充填し、および/または心臓の内腔からの血液の漏れを阻止もしくは停止するように、心臓組織を処置するために用いられ得る。本明細書に記載されるある種の物品はまた、例えば、出血または他の体液の漏れを阻止もしくは停止し、消化管組織の空隙を部分的にもしくは完全に充填するように、消化管中またはその近くの組織を処置するために用いられ得る。
本明細書に記載される物品は、必ずしも全ての態様ではないが、ある種の態様において、様々な有利な特性を有し得る。例えば、本明細書に記載されるある種の態様のフィブリン含有基材は、適用部位において形成し、適用することができる。加えて、生産および適用プロセスは、出血部位における血塊形成のトロンビン誘導を要求しない。また、いくつかの態様のパッチのフィブリン濃度は、端部血栓における唯一のフィブリンが、出血部位の表面で形成されるものである、多くの従来のトロンビン組織シーラントを用いて達成されるフィブリン濃度を、大幅に超える。また、上述のように、本明細書に記載されるある種の態様の方法によって形成される物品は、比較的高い引張強度を有し得る。さらに、本明細書に記載されるいくつかの態様の物品は、湿潤した(例えば出血している)組織表面に接着することができる。また、本明細書に記載されるある種の態様の基材およびパッチは、適用の部位に存在するフィブリンおよび/またはフィブリノーゲンと(例えば、対象の組織内のフィブリンおよび/またはフィブリノーゲンと)化学的に反応する(例えば重合および/または架橋する)ことができる。
本明細書に記載されるある種の基材、接着剤、および組織パッチは、生体適合性および/または生分解性であり得る。加えて、基材、接着剤、および組織パッチは、それらが著しい生物学的機能障害を引き起す任意の代謝経路と干渉しないように構成され得る。本明細書に記載されるある種の態様の物品を形成するための滅菌材料および成分の使用は、物品の使用の結果として伝搬される細菌、ウイルス、または他の感染因子のリスクを低減または排除し得る。
本明細書に記載される物品(例えば、基材、接着剤、組織パッチなど)は、ある種の態様において、ヒト対象を処置するために用いられ得る。他の態様において、本明細書に記載される物品は、非ヒト動物対象を処置するために用いられ得る。例えば、ある種の場合において、本明細書に記載される物品は、獣医学的適用に用いられ得、例えば、それらは、ウマ、イヌ、ネコなどを含む。
以下の特許公報は、全ての目的のためにそれらの全体において参照により本明細書に組み込まれる:表題「Tissue Patches and Associated Systems, Kits, and Methods」で2013年8月8日に国際特許公開第WO2013/116633号として公開され、2013年2月1日に出願された国際特許出願第PCT/US2013/024322号;表題「Systems and Kits for the Fabrication of Tissue Patches」で2013年8月8日に米国特許出願公開第US2013/0202656号として公開された、2012年10月4日に出願された米国特許出願第13/644,868号;表題「Tissue Patch」で2013年8月8日に米国特許出願公開第2013/0202674号として公開された、2012年10月4日に出願された米国特許出願第13/644,889号;および表題「Systems and Methods for the Fabrication of Tissue Patches」で2013年8月8日に米国特許出願公開第2013/0202675号として公開された、2012年10月4日に出願された米国特許出願第13/644,907号。
定義
化学的定義
特定の官能基および化学的用語の定義は、以下により詳細に記載される。化学元素は、元素の周期表、CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.、内表紙にしたがって同定され、特定の官能基は、一般的に、それらに記載されるように定義される。加えて、有機化学の一般的な原理ならびに特定の官能的部分および反応性は、Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999;Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001;Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989;およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載される。
化学的定義
特定の官能基および化学的用語の定義は、以下により詳細に記載される。化学元素は、元素の周期表、CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.、内表紙にしたがって同定され、特定の官能基は、一般的に、それらに記載されるように定義される。加えて、有機化学の一般的な原理ならびに特定の官能的部分および反応性は、Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999;Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001;Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989;およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載される。
本明細書に記載される化合物は、1以上の不斉中心を含む可能性があり、したがって、様々な立体異性形態、例えば、エナンチオマーおよび/またはジアステレオマーで存在し得る。例えば、本明細書に記載される化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体の形態であり得、またはラセミ混合物および1以上の立体異性体に富んだ混合物を含む、立体異性体の混合物の形態であり得る。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)およびキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に知られている方法により混合物から単離され得;または好ましい異性体は、非対称合成により調製され得る。例えば、Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981);Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977);Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962);およびWilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)を参照。化合物は、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、および、あるいは、様々な異性体の混合物として存在し得る。
他に述べられない限り、本明細書に描写される化合物はまた、1以上の同位体富化原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素または三重水素による水素の置き換え、19Fの18Fでの置き換え、13Cまたは14C富化炭素による炭素の置き換えを除いて、本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。
値の範囲が挙げられている場合、それは、範囲内の各値およびサブ範囲を包含することを意図する。例えば、「C1−6アルキル」は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1−6、C1−5、C1−4、C1−3、C1−2、C2−6、C2−5、C2−4、C2−3、C3−6、C3−5、C3−4、C4−6、C4−5、およびC5−6アルキルを包含することを意図する。
本明細書で用いられる「脂肪族」は、本明細書で定義されるように、アルキル、アルケニル、アルキニル、および炭素環基を指す。同様に、本明細書で用いられる、用語「ヘテロ脂肪族」は、本明細書で定義されるように、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、およびヘテロ環基を指す。
本明細書で用いられる「アルキル」は、1〜50個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基(「C1−50アルキル」)を指す。いくつかの態様において、アルキル基は、1〜40個の炭素原子を有する(「C1−40アルキル」)。いくつかの態様において、アルキル基は、1〜30個の炭素原子を有する(「C1−30アルキル」)。いくつかの態様において、アルキル基は、1〜20個の炭素原子を有する(「C1−20アルキル」)を有する。いくつかの態様において、アルキル基は、1〜10個の炭素原子を有する(「C1−10アルキル」)。いくつかの態様において、アルキル基は、1〜9個の炭素原子を有する(「C1−9アルキル」)。いくつかの態様において、アルキル基は、1〜8個の炭素原子を有する(「C1−8アルキル」)。いくつかの態様において、アルキル基は、1〜7個の炭素原子を有する(「C1−7アルキル」)。いくつかの態様において、アルキル基は、1〜6個の炭素原子を有する(「C1−6アルキル」)。いくつかの態様において、アルキル基は、1〜5個の炭素原子を有する(「C1−5アルキル」)。いくつかの態様において、アルキル基は、1〜4個の炭素原子を有する(「C1−4アルキル」)。いくつかの態様において、アルキル基は、1〜3個の炭素原子を有する(「C1−3アルキル」)。いくつかの態様において、アルキル基は、1〜2個の炭素原子を有する(「C1−2アルキル」)。いくつかの態様において、アルキル基は、1個の炭素原子を有する(「C1アルキル」)。いくつかの態様において、アルキル基は、2〜6個の炭素原子を有する(「C2−6アルキル」)。C1−6アルキル基の例は、メチル(C1)、エチル(C2)、n−プロピル(C3)、イソプロピル(C3)、n−ブチル(C4)、tert−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソ−ブチル(C4)、n−ペンチル(C5)、3−ペンタニル(C5)、アミル(C5)、ネオペンチル(C5)、3−メチル−2−ブタニル(C5)、第三級アミル(C5)、およびn−ヘキシル(C6)を含む。アルキル基のさらなる例は、n−ヘプチル(C7)、n−オクチル(C8)などを含む。他に指定されない限り、各々の場合のアルキル基は、独立して、置換されていない(「置換されていないアルキル」)または1以上の置換基で置換されている(「置換されているアルキル」)。ある種の態様において、アルキル基は、置換されていないC1−50アルキル(例えば、−CH3)である。ある種の態様において、アルキル基は、置換されているC1−50アルキルである。
本明細書で用いられる「ハロアルキル」は、1以上の水素原子が、独立して、ハロゲン、例えば、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードにより置き換えられている、本明細書に定義される、置換されているアルキル基である。「ペルハロアルキル」は、ハロアルキルのサブセットであり、全ての水素原子が、独立して、ハロゲン、例えば、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードにより置き換えられている、アルキル基を指す。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、1〜50個の炭素原子を有する(「C1−50ハロアルキル」)。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、1〜40個の炭素原子を有する(「C1−40ハロアルキル」)。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、1〜30個の炭素原子を有する(「C1−30ハロアルキル」)。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、1〜20個の炭素原子を有する(「C1−20ハロアルキル」)。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、1〜10個の炭素原子を有する(「C1−10ハロアルキル」)。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、1〜8個の炭素原子を有する(「C1−8ハロアルキル」)。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、1〜6個の炭素原子を有する(「C1−6ハロアルキル」)。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、1〜4個の炭素原子を有する(「C1−4ハロアルキル」)。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、1〜3個の炭素原子(「C1−3ハロアルキル」)を有する。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、1〜2個の炭素原子(「C1−2ハロアルキル」)を有する。いくつかの態様において、ハロアルキル水素原子の全ては、フルオロで置き換えられ、ペルフルオロアルキル基を提供する。いくつかの態様において、ハロアルキル水素原子の全ては、クロロで置き換えられ、ペルクロロアルキル基を提供する。ハロアルキル基の例は、−CF3、−CF2CF3、−CF2CF2CF3、−CCl3、−CFCl2、−CF2Clなどを含む。
本明細書で用いられる「ヘテロアルキル」は、親鎖内に(すなわち、その隣接する炭素原子間に挿入されている)、および/または親鎖の1以上の末端位置に置かれている、酸素、窒素または硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子(例えば、1個、2個、3個、4個以上のヘテロ原子)をさらに含む、本明細書で定義されるアルキル基を指す。ある種の態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に1〜50個の炭素原子および1個以上のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1−50アルキル」)を指す。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に1〜40個の炭素原子および1個以上のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1−40アルキル」)を指す。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に1〜30個の炭素原子および1個以上のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1−30アルキル」)を指す。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に1〜20個の炭素原子および1個以上のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1−20アルキル」)を指す。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に1〜10個の炭素原子および1個以上のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1−10アルキル」)を指す。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に1〜9個の炭素原子および1個以上のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1−9アルキル」)を指す。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に1〜8個の炭素原子および1個以上のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1−8アルキル」)を指す。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に1〜7個の炭素原子および1個以上のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1−7アルキル」)を指す。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に1〜6個の炭素原子および1個以上のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1−6アルキル」)を指す。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に1〜5個の炭素原子および1個または2個のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1−5アルキル」)を指す。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に1〜4個の炭素原子および1個または2個のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1−4アルキル」)を指す。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に1〜3個の炭素原子および1個のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1−3アルキル」)を指す。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に1〜2個の炭素原子および1個のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1−2アルキル」)を指す。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に1個の炭素原子および1個のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1アルキル」)を指す。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に2〜6個の炭素原子および1個または2個のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC2−6アルキル」である。他に指定されない限り、各々の場合のヘテロアルキル基は、独立して、置換されていない(「置換されていないヘテロアルキル」)または1以上の置換基で置換されている(「置換されているヘテロアルキル」)。ある種の態様において、ヘテロアルキル基は、置換されていないヘテロC1−50アルキルである。ある種の態様において、ヘテロアルキル基は、置換されているヘテロC1−50アルキルである。
本明細書で用いられる「アルケニル」は、2〜50個の炭素原子および1以上の炭素−炭素二重結合(例えば、1、2、3、4以上の二重結合)を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を指す。いくつかの態様において、アルケニル基は、2〜40個の炭素原子を有する(「C2−40アルケニル」)。いくつかの態様において、アルケニル基は、2〜30個の炭素原子を有する(「C2−30アルケニル」)。いくつかの態様において、アルケニル基は、2〜20個の炭素原子を有する(「C2−20アルケニル」)。いくつかの態様において、アルケニル基は、2〜10個の炭素原子を有する(「C2−10アルケニル」)。いくつかの態様において、アルケニル基は、2〜9個の炭素原子を有する(「C2−9アルケニル」)。いくつかの態様において、アルケニル基は、2〜8個の炭素原子を有する(「C2−8アルケニル」)。いくつかの態様において、アルケニル基は、2〜7個の炭素原子を有する(「C2−7アルケニル」)。いくつかの態様において、アルケニル基は、2〜6個の炭素原子を有する(「C2−6アルケニル」)。いくつかの態様において、アルケニル基は、2〜5個の炭素原子を有する(「C2−5アルケニル」)。いくつかの態様において、アルケニル基は、2〜4個の炭素原子を有する(「C2−4アルケニル」)。いくつかの態様において、アルケニル基は、2〜3個の炭素原子を有する(「C2−3アルケニル」)。いくつかの態様において、アルケニル基は、2個の炭素原子を有する(「C2アルケニル」)。1以上の炭素−炭素二重結合は、内部(2−ブテニルにおいてなど)または末端(1−ブテニルにおいてなど)に存在し得る。C2−4アルケニル基の例は、エテニル(C2)、1−プロペニル(C3)、2−プロペニル(C3)、1−ブテニル(C4)、2−ブテニル(C4)、ブタジエニル(C4)などを含む。C2−6アルケニル基の例は、前述のC2−4アルケニル基のみならず、ペンテニル(C5)、ペンタジエニル(C5)、ヘキセニル(C6)などを含む。アルケニルのさらなる例は、ヘプテニル(C7)、オクテニル(C8)、オクタトリエニル(C8)などを含む。他に指定されない限り、各々の場合のアルケニル基は、独立して、置換されていない(「置換されていないアルケニル」)、または1以上の置換基で置換されている(「置換されているアルケニル」)。ある種の態様において、アルケニル基は、置換されていないC2−50アルケニルである。ある種の態様において、アルケニル基は、置換されているC2−50アルケニルである。
本明細書で用いられる「ヘテロアルケニル」は、親鎖内に(すなわち、その隣接する炭素原子間に挿入されている)、および/または親鎖の1以上の末端位置に置かれている、酸素、窒素または硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子(例えば、1個、2個、3個、4個以上のヘテロ原子)をさらに含む、本明細書で定義される、アルケニル基を指す。ある種の態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に2〜50個の炭素原子、少なくとも1つの二重結合、および1個以上のヘテロ原子を有する基(「ヘテロC2−10アルケニル」)を指す。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に2〜40個の炭素原子、少なくとも1つの二重結合、および1個以上のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2−40アルケニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に2〜30個の炭素原子、少なくとも1つの二重結合、および1個以上のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2−30アルケニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に2〜20個の炭素原子、少なくとも1つの二重結合、および1個以上のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2−20アルケニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に2〜10個の炭素原子、少なくとも1つの二重結合、および1個以上のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2−10アルケニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に2〜9個の炭素原子、少なくとも1つの二重結合、および1個以上のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2−9アルケニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に2〜8個の炭素原子、少なくとも1つの二重結合、および1個以上のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2−8アルケニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に2〜7個の炭素原子、少なくとも1つの二重結合、および1個以上のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2−7アルケニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に2〜6個の炭素原子、少なくとも1つの二重結合、および1個以上のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2−6アルケニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に2〜5個の炭素原子、少なくとも1つの二重結合、および1個または2個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2−5アルケニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に2〜4個の炭素原子、少なくとも1つの二重結合、および1個または2個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2−4アルケニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に2〜3個の炭素原子、少なくとも1つの二重結合、および1個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2−3アルケニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に2〜6個の炭素原子、少なくとも1つの二重結合、および1個または2個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2−6アルケニル」)。他に指定されない限り、各々の場合のヘテロアルケニル基は、独立して、置換されていない(「置換されていないヘテロアルケニル」)または1以上の置換基で置換されている(「置換されているヘテロアルケニル」)。ある種の態様において、ヘテロアルケニル基は、置換されていないヘテロC2−50アルケニルである。ある種の態様において、ヘテロアルケニル基は、置換されているヘテロC2−50アルケニルである。
本明細書で用いられる「アルキニル」は、2〜50個の炭素原子および1以上の炭素−炭素三重結合(例えば、1、2、3、4以上の三重結合)を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基(「C2−50アルキニル」)を指す。アルキニルは、1以上の炭素−炭素二重結合(例えば、1、2、3、4以上の二重結合)をさらに含んでもよい。いくつかの態様において、アルキニル基は、2〜40個の炭素原子を有する(「C2−40アルキニル」)。いくつかの態様において、アルキニル基は、2〜30個の炭素原子を有する(「C2−30アルキニル」)。いくつかの態様において、アルキニル基は、2〜20個の炭素原子を有する(「C2−20アルキニル」)。いくつかの態様において、アルキニル基は、2〜10個の炭素原子を有する(「C2−10アルキニル」)。いくつかの態様において、アルキニル基は、2〜9個の炭素原子を有する(「C2−9アルキニル」)。いくつかの態様において、アルキニル基は、2〜8個の炭素原子を有する(「C2−8アルキニル」)。いくつかの態様において、アルキニル基は、2〜7個の炭素原子を有する(「C2−7アルキニル」)。いくつかの態様において、アルキニル基は、2〜6個の炭素原子を有する(「C2−6アルキニル」)。いくつかの態様において、アルキニル基は、2〜5個の炭素原子を有する(「C2−5アルキニル」)。いくつかの態様において、アルキニル基は、2〜4個の炭素原子を有する(「C2−4アルキニル」)。いくつかの態様において、アルキニル基は、2〜3個の炭素原子を有する(「C2−3アルキニル」)。いくつかの態様において、アルキニル基は、2個の炭素原子を有する(「C2アルキニル」)。1以上の炭素−炭素三重結合は、内部(2−ブチニルにおいてなど)または末端(1−ブチニルにおいてなど)に存在し得る。C2−4アルキニル基の例は、限定することなく、エチニル(C2)、1−プロピニル(C3)、2−プロピニル(C3)、1−ブチニル(C4)、2−ブチニル(C4)などを含む。C2−6アルケニル基の例は、前述のC2−4アルキニル基のみならず、ペンチニル(C5)、ヘキシニル(C6)などを含む。アルキニルのさらなる例は、ヘプチニル(C7)、オクチニル(C8)を含む。他に指定されない限り、各々の場合のアルキニル基は、独立して、置換されていない(「置換されていないアルキニル」)または1以上の置換基で置換されている(「置換されているアルキニル」)。ある種の態様において、アルキニル基は、置換されていないC2−50アルキニルである。ある種の態様において、アルキニル基は、置換されているC2−50アルキニルである。
本明細書で用いられる「ヘテロアルキニル」は、親鎖内に(すなわち、その隣接する炭素原子間に挿入されている)、および/または親鎖の1以上の末端位置に置かれている、酸素、窒素または硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子(例えば、1個、2個、3個、4個以上のヘテロ原子)をさらに含む、本明細書で定義される、アルキニル基を指す。ある種の態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に2〜50個の炭素原子、少なくとも1つの三重結合、および1個以上のヘテロ原子を有する基(「ヘテロC2−50アルキニル」)を指す。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に2〜40個の炭素原子、少なくとも1つの三重結合、および1個以上のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2−40アルキニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に2〜30個の炭素原子、少なくとも1つの三重結合、および1個以上のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2−30アルキニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に2〜20個の炭素原子、少なくとも1つの三重結合、および1個以上のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2−20アルキニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に2〜10個の炭素原子、少なくとも1つの三重結合、および1個以上のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2−10アルキニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に2〜9個の炭素原子、少なくとも1つの三重結合、および1個以上のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2−9アルキニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に2〜8個の炭素原子、少なくとも1つの三重結合、および1個以上のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2−8アルキニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に2〜7個の炭素原子、少なくとも1つの三重結合、および1個以上のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2−7アルキニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に2〜6個の炭素原子、少なくとも1つの三重結合、および1個以上のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2−6アルキニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に2〜5個の炭素原子、少なくとも1つの三重結合、および1個または2個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2−5アルキニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に2〜4個の炭素原子、少なくとも1つの三重結合、および1個または2個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2−4アルキニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に2〜3個の炭素原子、少なくとも1つの三重結合、および1個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2−3アルキニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に2〜6個の炭素原子、少なくとも1つの三重結合、および1個または2個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2−6アルキニル」)。他に指定されない限り、各々の場合のヘテロアルキニル基は、独立して、置換されていない(「置換されていないヘテロアルキニル」)または1以上の置換基で置換されている(「置換されているヘテロアルキニル」)。ある種の態様において、ヘテロアルキニル基は、置換されていないヘテロC2−50アルキニルである。ある種の態様において、ヘテロアルキニル基は、置換されているヘテロC2−50アルキニルである。
本明細書で用いられる「カルボシクリル」または「炭素環」は、非芳香族環系中に3〜14環炭素原子(ring carbon atoms)(「C3−14カルボシクリル」)および0個のヘテロ原子を有する非芳香族環炭化水素基を指す。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、3〜10環炭素原子を有する(「C3−10カルボシクリル」)。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、3〜8環炭素原子を有する(「C3−8カルボシクリル」)。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、3〜7環炭素原子を有する(「C3−7カルボシクリル」)。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、3〜6環炭素原子を有する(「C3−6カルボシクリル」)。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、4〜6環炭素原子を有する(「C4−6カルボシクリル」)。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、5〜6環炭素原子を有する(「C5−6カルボシクリル」)。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、5〜10環炭素原子を有する(「C5−10カルボシクリル」)。例示的なC3−6カルボシクリル基は、限定することなく、シクロプロピル(C3)、シクロプロペニル(C3)、シクロブチル(C4)、シクロブテニル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロペンテニル(C5)、シクロヘキシル(C6)、シクロヘキセニル(C6)、シクロヘキサジエニル(C6)などを含む。例示的なC3−8カルボシクリル基は、限定することなく、前述のC3−6カルボシクリル基のみならず、シクロヘプチル(C7)、シクロヘプテニル(C7)、シクロヘプタジエニル(C7)、シクロヘプタトリエニル(C7)、シクロオクチル(C8)、シクロオクテニル(C8)、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(C7)、ビシクロ[2.2.2]オクタニル(C8)などを含む。例示的なC3−10カルボシクリル基は、限定することなく、前述のC3−8カルボシクリル基のみならず、シクロノニル(C9)、シクロノネニル(C9)、シクロデシル(C10)、シクロデセニル(C10)、オクタヒドロ−1H−インデニル(C9)、デカヒドロナフタレニル(C10)、スピロ[4.5]デカニル(C10)などを含む。前述の例が例示するように、ある種の態様において、カルボシクリル基は、単環(「単環カルボシクリル」)または多環(例えば、縮合、架橋またはスピロ縮合環系、例えば二環系(「二環カルボシクリル」)または三環系(「三環カルボシクリル」を含有する)のいずれかであり、飽和され得、または1以上の炭素−炭素二重または三重結合を含有し得る。「カルボシクリル」はまた、付着の点がカルボシクリル環上であり、かかる場合において、炭素の数が炭素環系中の炭素の数を指定し続けている、上記のようなカルボシクリル環が1以上のアリールまたはヘテロアリール基で縮合されている環系を含む。他に指定されない限り、各々の場合のカルボシクリル基は、独立して、置換されていない(「置換されていないカルボシクリル」)または1以上の置換基で置換されている(「置換されているカルボシクリル」)。ある種の態様において、カルボシクリル基は、置換されていないC3−14カルボシクリルである。ある種の態様において、カルボシクリル基は、置換されているC3−14カルボシクリルである。
いくつかの態様において、「カルボシクリル」は、3〜14環炭素原子を有する単環の飽和カルボシクリルである(「C3−14シクロアルキル」)。いくつかの態様において、「カルボシクリル」は、3〜10環炭素原子を有する単環飽和カルボシクリル基である(「C3−10シクロアルキル」)。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、3〜8環炭素原子を有する(「C3−8シクロアルキル」)。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、3〜6環炭素原子を有する(「C3−6シクロアルキル」)。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、4〜6環炭素原子を有する(「C4−6シクロアルキル」)。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、5〜6環炭素原子を有する(「C5−6シクロアルキル」)。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、5〜10環炭素原子を有する(「C5−10シクロアルキル」)。C5−6シクロアルキル基の例は、シクロペンチル(C5)およびシクロヘキシル(C5)を含む。C3−6シクロアルキル基の例は、前述のC5−6シクロアルキル基のみならず、シクロプロピル(C3)およびシクロブチル(C4)を含む。C3−8シクロアルキル基の例は、前述のC3−6シクロアルキル基のみならず、シクロヘプチル(C7)およびシクロオクチル(C8)を含む。他に指定されない限り、各々の場合のシクロアルキル基は、独立して、置換されていない(「置換されていないシクロアルキル」)または1以上の置換基で置換されている(「置換されているシクロアルキル」)。ある種の態様において、シクロアルキル基は、置換されていないC3−14シクロアルキルである。ある種の態様において、シクロアルキル基は、置換されているC3−14シクロアルキルである。
本明細書で用いられる「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」は、環炭素原子および1〜4環ヘテロ原子を有する3〜14員の非芳香族環系を指し、各々のヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される(「3〜14員ヘテロシクリル」)。1以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、付着の点は、原子価が許容するように、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環(「単環ヘテロシクリル」)または多環(例えば、縮合、架橋またはスピロ縮合環系、例えば二環系(「二環ヘテロシクリル」)または三環系(「三環ヘテロシクリル」))のいずれかであり得、飽和され得、または1以上の炭素−炭素二重または三重結合を含有し得る。「ヘテロシクリル」はまた、付着の点がカルボシクリルまたはヘテロシクリル環のいずれか上である、上記のようなヘテロシクリル環が1以上のカルボシクリル基で縮合されている環系、または、付着の点がヘテロシクリル環上であり、かかる場合において、環員の数がヘテロシクリル環系中の環員の数を指定し続けている、上記のようなヘテロシクリル環が1以上のアリールまたはヘテロアリール基で縮合されている環系を含む。他に指定されない限り、各々の場合のヘテロシクリル基は、独立して、置換されていない(「置換されていないヘテロシクリル」)または1以上の置換基で置換されている(「置換されているヘテロシクリル」)。ある種の態様において、ヘテロシクリル基は、置換されていない3〜14員のヘテロシクリルである。ある種の態様において、ヘテロシクリル基は、置換されている3〜14員のヘテロシクリルである。
いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および1〜4環ヘテロ原子を有する5〜10員の非芳香族環系であって、各々のヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される(「5〜10員ヘテロシクリル」)。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および1〜4環のヘテロ原子を有する5〜8員の非芳香族環系であって、各々のヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される(「5〜8員ヘテロシクリル」)。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および1〜4環のヘテロ原子を有する5〜6員の非芳香族環系であって、各々のヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される(「5〜6員ヘテロシクリル」)。いくつかの態様において、5〜6員のヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜3環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、5〜6員のヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜2環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、5〜6員のヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される1環ヘテロ原子を有する。
1個のヘテロ原子を含有する例示的な3員ヘテロシクリル基は、限定することなく、アジリジニル、オキシラニル、およびチラニルを含む。1個のヘテロ原子を含有する例示的な4員ヘテロシクリル基は、限定することなく、アゼチジニル、オキセタニルおよびチエタニルを含む。1個のヘテロ原子を含有する例示的な5員ヘテロシクリル基は、限定することなく、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル−2,5−ジオンを含む。2個のヘテロ原子を含有する例示的な5員ヘテロシクリル基は、限定することなく、ジオキソラニル、オキサチオラニルおよびジチオラニルを含む。3個のヘテロ原子を含有する例示的な5員ヘテロシクリル基は、限定することなく、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルを含む。1個のヘテロ原子を含有する例示的な6員ヘテロシクリル基は、限定することなく、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルを含む。2個のヘテロ原子を含有する例示的な6員ヘテロシクリル基は、限定することなく、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、およびジオキサニルを含む。2個のヘテロ原子を含有する例示的な6員ヘテロシクリル基は、限定することなく、トリアジナニルを含む。1個のヘテロ原子を含有する例示的な7員ヘテロシクリル基は、限定することなく、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルを含む。1個のヘテロ原子を含有する例示的な8員ヘテロシクリル基は、限定することなく、アゾカニル、オキセカニルおよびチオカニルを含む。例示的な二環ヘテロシクリル基は、限定することなく、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ−1,8−ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ[3,2−b]ピロール、インドリニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、クロマニル、クロメニル、1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピニル、1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−b]ピロリル、5,6−ジヒドロ−4H−フロ[3,2−b]ピロリル、6,7−ジヒドロ−5H−フロ[3,2−b]ピラニル、5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピラニル、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジニル、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、4,5,6,7−テトラヒドロフロ[3,2−c]ピリジニル、4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−b]ピリジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジニルなどを含む。
本明細書で用いられる「炭水化物」は、単糖、二糖(グリコシド結合により一緒に結合した2つの単糖単位)、または三糖(グリコシド結合により一緒に結合した3つの単糖単位)を指す。例えば、McMurry, John. Organic Chemistry. 7th ed. Belmont, CA: Thomson Brooks/Cole, 2008を参照。単糖は、それらが小さい炭水化物に加水分解されることができない点で、最も単純な炭水化物である。大部分の単糖は、一般式CyH2yOy(例えば、C6H12O6(グルコースなどのヘキソース))(式中、yは3以上の整数である)により表され得るが、この一般式により表されないある種の単糖もまた、単糖であると考えられ、例えば、デオキシリボースは、式C5H10O4であり、単糖である。単糖は、通常、5つまたは6個の炭素原子からなり、それぞれペントースおよびヘキソースと称される。単糖がアルデヒドを含有する場合、それはアルドースと称され;それがケトンを含有する場合、それはケトースと称される。単糖はまた、アルドースまたはケトース形態において、3、4または7個の炭素原子からなってもよく、それぞれトリオース、テトロースおよびヘプトースと称される。グリセルアルデヒドおよびジヒドロキシアセトンは、それぞれ、アルドトリオースおよびケトトリオース糖であると考えられる。アルドテトロース糖の例は、エリトロースおよびトレオースを含み;およびケトテトロース糖は、エリトルロースを含む。アルドペントース糖は、リボース、アラビノース、キシロースおよびリキソースを含み;ケトペントース糖は、リブロース、アラブロース、キシルロース、およびリクロースを含む。アルドヘキソース糖の例は、グルコース(例えば、デキストロース)、マンノース、ガラクトース、アロース、アルトロース、タロース、グロース、およびイドースを含み;およびケトヘキソース糖はフルクトース、プシコース、ソルボースおよびタガトースを含む。ケトヘプトース糖は、セドヘプツロースを含む。例示的な二糖は、スクロース、ラクツロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、およびセロビオースを含む。例示的な三糖は、限定されないが、イソマルトトリオース、ニゲロトリオース、マルトトリオース、メレジトース、マルトトリウロース、ラフィノース、およびケストースを含む。炭水化物なる用語はまた、他の天然の、または合成の、本明細書に記載される炭水化物の立体異性体を含む。
本明細書で用いられる「アリール」は、芳香族環系中に提供される6〜14環炭素原子および0個のヘテロ原子を有する、単環または多環(例えば二環または三環)の(例えば、環アレイで共有される6、10、または14π電子を有する)4n+2芳香族環系(「C6−14アリール」)を指す。いくつかの態様において、アリール基は、6環炭素原子を有する(「C6アリール」;例えば、フェニル)。いくつかの態様において、アリール基は、10環炭素原子を有する(「C10アリール」;例えば、1−ナフチルおよび2−ナフチルなどのナフチル)。いくつかの態様において、アリール基は、14環炭素原子を有する(「C14アリール」;例えば、アントラシル)。「アリール」はまた、付着の点がアリール環上であり、かかる場合において、炭素原子の数がアリール環系中の炭素原子の数を指定し続けている、上記のようなアリール環が1以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基で縮合されている環系を含む。他に指定されない限り、各々の場合のアリール基は、独立して、置換されていない(「置換されていないアリール」)または1以上の置換基で置換されている(「置換されているアリール」)。ある種の態様において、アリール基は、置換されていないC6−14アリールである。ある種の態様において、アリール基は、置換されているC6−14アリールである。
本明細書で用いられる「ヘテロアリール」は、芳香族環系中に提供される環炭素原子および1〜4環ヘテロ原子を有する5〜14員の単環または多環(例えば、二環、三環)の(例えば、環アレイで共有される6、10、または14π電子を有する)4n+2芳香族環系を指し、各々のヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される(「5〜14員ヘテロアリール」)。1以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、付着の点は、原子価が許容するように、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール多環系は、1または双方の環中に1個以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」は、付着の点がヘテロアリール環上であり、かかる場合において、環員の数が、ヘテロアリール環系中の環員の数を指定し続けている、上記のようなヘテロアリール環が1以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基で縮合されている、環系を含む。「ヘテロアリール」はまた、付着の点がアリールまたはヘテロアリール環のいずれか上であり、かかる場合において、環員の数が、縮合多環系(アリール/ヘテロアリール)中の環員の数を指定している、上記のようなヘテロアリール環が1以上のアリール基で縮合されている、環系を含む。1つの環がヘテロ原子を含有しない多環ヘテロアリール基(例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど)。付着の点は、いずれかの環、すなわちヘテロ原子(例えば、2−インドリル)を抱く環、またはヘテロ原子を含有しない環(例えば、5−インドリル)のいずれか上であり得る。
いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供される環炭素原子および1〜4環のヘテロ原子を有する5〜10員の芳香族環系であって、各々のヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される(「5〜10員ヘテロアリール」)。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供される環炭素原子および1〜4環のヘテロ原子を有する5〜8員の芳香族環系であって、各々のヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される(「5〜8員ヘテロアリール」)。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供される環炭素原子および1〜4環のヘテロ原子を有する5〜6員の芳香族環系であって、各々のヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される(「5〜6員ヘテロアリール」)。いくつかの態様において、5〜6員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜3環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、5〜6員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜2環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、5〜6員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される1環ヘテロ原子を有する。他に指定されない限り、各々の場合のヘテロアリール基は、独立して、置換されていない(「置換されていないヘテロアリール」)または1以上の置換基で置換されている(「置換されているヘテロアリール」)。ある種の態様において、ヘテロアリール基は、置換されていない5〜14員ヘテロアリールである。ある種の態様において、ヘテロアリール基は、置換されている5〜14員ヘテロアリールである。
1個のヘテロ原子を含有する例示的な5員ヘテロアリール基は、限定することなく、ピロリル、フラニルおよびチオフェニルを含む。2個のヘテロ原子を含有する例示的な5員ヘテロアリール基は、限定することなく、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルを含む。3個のヘテロ原子を含有する例示的な5員ヘテロアリール基は、限定することなく、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルを含む。4個のヘテロ原子を含有する例示的な5員ヘテロアリール基は、限定することなく、テトラゾリルを含む。1個のヘテロ原子を含有する例示的な6員ヘテロアリール基は、限定することなく、ピリジニルを含む。2個のヘテロ原子を含有する例示的な6員ヘテロアリール基は、限定することなく、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルを含む。3個または4個のヘテロ原子を含有する例示的な6員ヘテロアリール基は、限定することなく、トリアジニルおよびテトラジニルをそれぞれ含む。1個のヘテロ原子を含有する例示的な7員ヘテロアリール基は、限定することなく、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルを含む。例示的な5,6−二環ヘテロアリール基は、限定することなく、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルを含む。例示的な6,6−二環ヘテロアリール基は、限定することなく、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルを含む。例示的な三環ヘテロアリール基は、限定することなく、フェナントリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルおよびフェナジニルを含む。
本明細書で用いられる用語「部分的に飽和していない」は、少なくとも1つの二重または三重結合を含む環部分を指す。用語「部分的に飽和していない」は、複数の部位の不飽和を有する環を包含することを意図するが、本明細書に定義されるように芳香族基(例えば、アリールまたはヘテロアリール部分)を含むことを意図しない。
本明細書で用いられる用語「飽和した」は、二重または三重結合を含有しない環部分を意味し、すなわち、環は、全て単結合を含有する。
接尾辞「−エン」を基に添えることは、基が二価の部分であること、例えば、アルキレンは、アルキルの二価の部分であること、アルケニレンは、アルケニルの二価の部分であること、アルキニレンは、アルキニルの二価の部分であること、ヘテロアルキレンは、ヘテロアルキルの二価の部分であること、ヘテロアルケニレンは、ヘテロアルケニルの二価の部分であること、ヘテロアルキニレンは、ヘテロアルキニルの二価の部分であること、カルボシクリレンは、カルボシクリルの二価の部分であること、ヘテロシクリレンは、ヘテロシクリルの二価の部分であること、アリーレンは、アリールの二価の部分であること、およびヘテロアリーレンは、ヘテロアリールの二価の部分であることを示唆する。
上記から理解されるように、本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、ある種の態様において、任意に置換されていてもよい。任意に置換されていてもよいとは、置換されていても、または置換されていないくてもよい基(例えば、「置換されている」または「置換されていない」アルキル、「置換されている」または「置換されていない」アルケニル、「置換されている」または「置換されていない」アルキニル、「置換されている」または「置換されていない」ヘテロアルキル、「置換されている」または「置換されていない」ヘテロアルケニル、「置換されている」または「置換されていない」ヘテロアルキニル、「置換されている」または「置換されていない」カルボシクリル、「置換されている」または「置換されていない」ヘテロシクリル、「置換されている」または「置換されていない」アリールまたは、「置換されている」または「置換されていない」ヘテロアリール基)を指す。一般的に、用語「置換されている」は、基上に存在する少なくとも1つの水素が、許容される置換基、例えば、その基上の置換基が安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離、または他の反応などによる変換を同時に経ない化合物をもたらす置換基で置き換えられていることを意味する。他に指定されない限り、「置換されている」基は、基の1以上の置換可能な位置において置換基を有し、任意の所定の構造中の1超の位置で置換される場合、置換基は、各々の位置において同じであるか、または異なっている、のいずれかである。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および/または本明細書に記載されるような、ヘテロ原子の原子価が満たされ、安定的な部分の形成をもたらす任意の好適な置換基を有してもよい。
例示的な炭素原子置換基は、限定されないが、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−ORaa、−ON(Rbb)2、−N(Rbb)2、−N(Rbb)3 +X−、−N(ORcc)Rbb、−SH、−SRaa、−SSRcc、−C(=O)Raa、−CO2H、−CHO、−C(ORcc)2、−CO2Raa、−OC(=O)Raa、−OCO2Raa、−C(=O)N(Rbb)2、−OC(=O)N(Rbb)2、−NRbbC(=O)Raa、−NRbbCO2Raa、−NRbbC(=O)N(Rbb)2、−C(=NRbb)Raa、−C(=NRbb)ORaa、−OC(=NRbb)Raa、−OC(=NRbb)ORaa、−C(=NRbb)N(Rbb)2、−OC(=NRbb)N(Rbb)2、−NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2、−C(=O)NRbbSO2Raa、−NRbbSO2Raa、−SO2N(Rbb)2、−SO2Raa、−SO2ORaa、−OSO2Raa、−S(=O)Raa、−OS(=O)Raa、−Si(Raa)3、−OSi(Raa)3−C(=S)N(Rbb)2、−C(=O)SRaa、−C(=S)SRaa、−SC(=S)SRaa、−SC(=O)SRaa、−OC(=O)SRaa、−SC(=O)ORaa、−SC(=O)Raa、−P(=O)2Raa、−OP(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−OP(=O)(Raa)2、−OP(=O)(ORcc)2、−P(=O)2N(Rbb)2、−OP(=O)2N(Rbb)2、−P(=O)(NRbb)2、−OP(=O)(NRbb)2、−NRbbP(=O)(ORcc)2、−NRbbP(=O)(NRbb)2、−P(Rcc)2、−P(Rcc)3、−OP(Rcc)2、−OP(Rcc)3、−B(Raa)2、−B(ORcc)2、−BRaa(ORcc)、C1−10アルキル、C1−10ペルハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ヘテロC1−10アルキル、ヘテロC2−10アルケニル、ヘテロC2−10アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6−14アリール、および5〜14員ヘテロアリールを含み、ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5つのRdd基で置換されているか;または炭素原子上の2つのジェミナルな水素が、=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbb、または=NORcc基で置き換えられており;
各々の場合のRaaは、独立して、C1−10アルキル、C1−10ペルハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ヘテロC1−10アルキル、ヘテロC2−10アルケニル、ヘテロC2−10アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6−14アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択され、または2つのRaa基は、連結して3〜14員のヘテロシクリルまたは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5つのRdd基で置換されており;
各々の場合のRbbは、独立して、水素、−OH、−ORaa、−N(Rcc)2、−CN、−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc)2、−CO2Raa、−SO2Raa、−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc)2、−SO2N(Rcc)2、−SO2Rcc、−SO2ORcc、−SORaa、−C(=S)N(Rcc)2、−C(=O)SRcc、−C(=S)SRcc、−P(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)2N(Rcc)2、−P(=O)(NRcc)2、C1−10アルキル、C1−10ペルハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ヘテロC1−10アルキル、ヘテロC2−10アルケニル、ヘテロC2−10アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜14員のヘテロシクリル、C6−14アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択され、または2つのRbb基は、連結して3〜14員のヘテロシクリルまたは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5つのRdd基で置換されており;
各々の場合のRccは、独立して、水素、C1−10アルキル、C1−10ペルハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ヘテロC1−10アルキル、ヘテロC2−10アルケニル、ヘテロC2−10アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜14員のヘテロシクリル、C6−14アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択され、または2つのRcc基は、連結して3〜14員のヘテロシクリルまたは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5つのRdd基で置換されており;
各々の場合のRddは、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−ORee、−ON(Rff)2、−N(Rff)2、−N(Rff)3 +X−、−N(ORee)Rff、−SH、−SRee、−SSRee、−C(=O)Ree、−CO2H、−CO2Ree、−OC(=O)Ree、−OCO2Ree、−C(=O)N(Rff)2、−OC(=O)N(Rff)2、−NRffC(=O)Ree、−NRffCO2Ree、−NRffC(=O)N(Rff)2、−C(=NRff)ORee、−OC(=NRff)Ree、−OC(=NRff)ORee、−C(=NRff)N(Rff)2、−OC(=NRff)N(Rff)2、−NRffC(=NRff)N(Rff)2、−NRffSO2Ree、−SO2N(Rff)2、−SO2Ree、−SO2ORee、−OSO2Ree、−S(=O)Ree、−Si(Ree)3、−OSi(Ree)3、−C(=S)N(Rff)2、−C(=O)SRee、−C(=S)SRee、−SC(=S)SRee、−P(=O)2Ree、−P(=O)(Ree)2、−OP(=O)(Ree)2、−OP(=O)(ORee)2、C1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ヘテロC1−6アルキル、ヘテロC2−6アルケニル、ヘテロC2−6アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5つのRgg基で置換されているか、または2つのジェミナルなRdd置換基が連結して=Oまたは=Sを形成し;
各々の場合のReeは、独立して、C1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ヘテロC1−6アルキル、ヘテロC2−6アルケニル、ヘテロC2−6アルキニル、C3−10カルボシクリル、C6−10アリール、3〜10員のヘテロシクリル、および3〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5つのRgg基で置換されており;
各々の場合のRffは、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ヘテロC1−6アルキル、ヘテロC2−6アルケニル、ヘテロC2−6アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6−10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールから選択され、または2つのRff基は、連結して3〜14員ヘテロシクリルまたは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5つのRgg基で置換されており;および
各々の場合のRggは独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−OC1−6アルキル、−ON(C1−6アルキル)2、−N(C1−6アルキル)2、−N(C1−6アルキル)3 +X−、−NH(C1−6アルキル)2 +X−、−NH2(C1−6アルキル)+X−、−NH3 +X−、−N(OC1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−N(OH)(C1−6アルキル)、−NH(OH)、−SH、−SC1−6アルキル、−SS(C1−6アルキル)、−C(=O)(C1−6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−6アルキル)、−OC(=O)(C1−6アルキル)、−OCO2(C1−6アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=O)N(C1−6アルキル)2、−OC(=O)NH(C1−6アルキル)、−NHC(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、−NHCO2(C1−6アルキル)、−NHC(=O)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=O)NH(C1−6アルキル)、−NHC(=O)NH2、−C(=NH)O(C1−6アルキル)、−OC(=NH)(C1−6アルキル)、−OC(=NH)OC1−6アルキル、−C(=NH)N(C1−6アルキル)2、−C(=NH)NH(C1−6アルキル)、−C(=NH)NH2、−OC(=NH)N(C1−6アルキル)2、−OC(NH)NH(C1−6アルキル)、−OC(NH)NH2、−NHC(NH)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=NH)NH2、−NHSO2(C1−6アルキル)、−SO2N(C1−6アルキル)2、−SO2NH(C1−6アルキル)、−SO2NH2、−SO2C1−6アルキル、−SO2OC1−6アルキル、−OSO2C1−6アルキル、−SOC1−6アルキル、−Si(C1−6アルキル)3、−OSi(C1−6アルキル)3−C(=S)N(C1−6アルキル)2、C(=S)NH(C1−6アルキル)、C(=S)NH2、−C(=O)S(C1−6アルキル)、−C(=S)SC1−6アルキル、−SC(=S)SC1−6アルキル、−P(=O)2(C1−6アルキル)、−P(=O)(C1−6アルキル)2、−OP(=O)(C1−6アルキル)2、−OP(=O)(OC1−6アルキル)2、C1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ヘテロC1−6アルキル、ヘテロC2−6アルケニル、ヘテロC2−6アルキニル、C3−10カルボシクリル、C6−10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリールであるか;または2つのジェミナルなRgg置換基は、連結して=Oまたは=Sを形成し得;ここでX−は対イオンである。
ある種の態様において、炭素原子置換基は、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−ORaa、−N(Rbb)2、−SH、−SRaa、−C(=O)Raa、−CO2H、−CHO、−CO2Raa、−OC(=O)Raa、−OCO2Raa、−C(=O)N(Rbb)2、−OC(=O)N(Rbb)2、−NRbbC(=O)Raa、−NRbbCO2Raa、−NRbbC(=O)N(Rbb)2、−C(=O)NRbbSO2Raa、−NRbbSO2Raa、−SO2N(Rbb)2、−SO2Raa、−S(=O)Raa、−Si(Raa)3、C1−10アルキル、C1−10ペルハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ヘテロC1−10アルキル、ヘテロC2−10アルケニル、ヘテロC2−10アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜14員のヘテロシクリル、C6−14アリール、および5〜14員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5つのRdd基で置換されている。
本明細書で用いられる用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素(フルオロ、−F)、塩素(クロロ、−Cl)、臭素(ブロモ、−Br)、またはヨウ素(ヨード、−I)を指す。
本明細書で用いられる「対イオン」は、電気的中性を維持するために正に帯電した第四級アミンに結びつけられる負に帯電した基である。例示的な対イオンは、ハライドイオン(例えば、F−、Cl−、Br−、I−)、NO3 −、ClO4 −、OH−、H2PO4 −、HSO4 −、スルホナートイオン(例えば、メタンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、p−トルエンスルホナート、ベンゼンスルホナート、10−カンファースルホナート、ナフタレン−2−スルホナート、ナフタレン−1−スルホン酸−5−スルホナート、エタン−1−スルホン酸−2−スルホナートなど)、およびカルボキラートイオン(例えば、アセタート、エタノアート、プロパノアート、ベンゾアート、グリセラート、ラクタート、タルトラート、グリコラートなど)を含む。
本明細書で用いられる用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、−OH基を指す。用語「置換されているヒドロキシル」または「置換されているヒドロキシル」は、延長線上に考えると、親分子に直接付着している酸素原子が、水素基以外の基で置換されているヒドロキシル基を指し、−ORaa、−ON(Rbb)2、−OC(=O)SRaa、−OC(=O)Raa、−OCO2Raa、−OC(=O)N(Rbb)2、−OC(=NRbb)Raa、−OC(=NRbb)ORaa、−OC(=NRbb)N(Rbb)2、−OS(=O)Raa、−OSO2Raa、−OSi(Raa)3、−OP(Rcc)2、−OP(Rcc)3、−OP(=O)2Raa、−OP(=O)(Raa)2、−OP(=O)(ORcc)2、−OP(=O)2N(Rbb)2、および−OP(=O)(NRbb)2から選択される基を含み、ここでRaa、Rbb、およびRccは本明細書で定義されるとおりである。
本明細書で用いられる用語「チオール」または「チオ」は、−SH基を指す。用語「置換されているチオール」または「置換されているチオ」は、延長線上に考えると、親分子に直接付着している硫黄原子が、水素基以外の基で置換されている、チオール基を指し、−SRaa、−S=SRcc、−SC(=S)SRaa、−SC(=O)SRaa、−SC(=O)ORaa、および−SC(=O)Raaから選択される基を含み、ここでRaaおよびRccは本明細書で定義されるとおりである。
本明細書で用いられる用語「アミノ」は、−NH2基を指す。用語「置換されているアミノ」は、延長線上に考えると、本明細書で定義されるように、一置換されているアミノ、二置換されているアミノ、または三置換されているアミノを指す。ある種の態様において、「置換されているアミノ」は、一置換されている、または二置換されているアミノ基である。
本明細書で用いられる用語「一置換されているアミノ」は、親分子に直接付着している窒素原子が、1つの水素および水素基以外の1つの基で置換されているアミノ基を指し、−NH(Rbb)、−NHC(=O)Raa、−NHCO2Raa、−NHC(=O)N(Rbb)2、−NHC(=NRbb)N(Rbb)2、−NHSO2Raa、−NHP(=O)(ORcc)2、および−NHP(=O)(NRbb)2から選択される基を含み、ここでRaa、Rbb、およびRccは本明細書で定義されるとおりであり、−NH(Rbb)基のRbbは水素ではない。
本明細書で用いられる用語「二置換されているアミノ」は、親分子に直接付着している窒素原子が、水素基以外の2つの基で置換されているアミノ基を指し、−N(Rbb)2、−NRbbC(=O)Raa、−NRbbCO2Raa、−NRbbC(=O)N(Rbb)2、−NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2、−NRbbSO2Raa、−NRbbP(=O)(ORcc)2、および−NRbbP(=O)(NRbb)2から選択される基を含み、ここでRaa、Rbb、およびRccは本明細書で定義されるとおりであり、親分子に直接付着している窒素原子が、水素で置換されていないことを条件とする。
本明細書で用いられる用語「三置換されているアミノ」は、親分子に直接付着している窒素原子が、水素基以外の3つの基で置換されているアミノ基を指し、−N(Rbb)3および−N(Rbb)3 +X−から選択される基を含み、ここでRbbおよびX−は本明細書で定義されるとおりである。
「第四級塩」は、窒素が4の原子価を有するように、それに付着する2〜4つの置換基または基を含む親化合物または親鎖に、またはその一部に直接的に付着する窒素原子を指し、ここで窒素原子は、正に帯電し、電荷は対イオンで均衡している。例示的な第四級塩は、限定されないが、親化合物に付着する置換基アミン、または鎖−N(Rbb)3 +X−または親鎖−N(Rbb)2−+X−のアミン部分を含み、RbbおよびX−は、本明細書で定義されるとおりである。
窒素原子は、原子価が許容するように、置換されている、または置換されていない可能性があり、第一級、第二級、第三級、および第四級窒素原子を含む。例示的な窒素原子置換基は、限定されないが、水素、−OH、−ORaa、−N(Rcc)2、−CN、−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc)2、−CO2Raa、−SO2Raa、−C(=NRbb)Raa、−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc)2、−SO2N(Rcc)2、−SO2Rcc、−SO2ORcc、−SORaa、−C(=S)N(Rcc)2、−C(=O)SRcc、−C(=S)SRcc、−P(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)2N(Rcc)2、−P(=O)(NRcc)2、C1−10アルキル、C1−10ペルハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ヘテロC1−10アルキル、ヘテロC2−10アルケニル、ヘテロC2−10アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜14員のヘテロシクリル、C6−14アリール、および5〜14員ヘテロアリールを含むか、またはN原子に付着する2つのRcc基は連結して3〜14員ヘテロシクリルまたは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5つのRdd基で置換されており、ここでRaa、Rbb、RccおよびRddは、上記のとおりである。
ある種の態様において、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基(本明細書で「アミノ保護基」としても称される)である。窒素保護基は、限定されないが、−OH、−ORaa、−N(Rcc)2、−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc)2、−CO2Raa、−SO2Raa、−C(=NRcc)Raa、−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc)2、−SO2N(Rcc)2、−SO2Rcc、−SO2ORcc、−SORaa、−C(=S)N(Rcc)2、−C(=O)SRcc、−C(=S)SRcc、C1−10アルキル(例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル)、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ヘテロC1−10アルキル、ヘテロC2−10アルケニル、ヘテロC2−10アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜14員のヘテロシクリル、C6−14アリール、および5〜14員ヘテロアリール基を含み、ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5つのRdd基で置換されており、ここでRaa、Rbb、RccおよびRddは、本明細書で定義されるとおりである。窒素保護基は、当該技術分野においてよく知られており、参照により本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されるものを含む。
これらの、および他の例示的な置換基は、詳細な説明、例、および特許請求の範囲に、より詳細に記載される。本発明は、置換基の上記の例示的な一覧により、任意の様式に限定されることを意図しない。
例
以下の例は、本発明のある種の態様を例示することを意図するが、本発明の全範囲を例証しない。
以下の例は、本発明のある種の態様を例示することを意図するが、本発明の全範囲を例証しない。
例1
以下の例は、本明細書のいずれかに記載される任意の態様において基材として(例えば、組織パッチとして)用いられ得る、フィブリン含有固体マトリックスの製作を記載する。
以下の例は、本明細書のいずれかに記載される任意の態様において基材として(例えば、組織パッチとして)用いられ得る、フィブリン含有固体マトリックスの製作を記載する。
フィブリン含有固体マトリックスを、全血、および、ヒト血漿を含む液体含有組成物(Seraplex, Pasadena, CA(American RedCrossから供給される))の双方を用いて製作した。ヒト血漿を室温に移し、スリップチップシリンジ中に置いた。その後、2M CaCl2およびトロンビンをシリンジに添加した。シリンジを37℃で15分間インキュベートした。
固いディスクフィルターをフィルターホルダー内に置いた。例えば、25mm直径パッチについて、Swinnexフィルターホルダー(47mm、カタログ番号SX0004700、EMD Millipore Corporation, Billerica, MA)を用いた。四角い固体マトリックスを、カスタムメイドフィルターを用いて製作した。フィルターホルダーを、図1Cに例示される配備と同様に、シリンジの排出端に付着させた。1つの例として、図3に例示されるフィルターと同様のディスクフィルターを、円形の固体マトリックスを製作するために用いた。ディスクフィルターを、1.5ミリメートル厚ポリオレフィンディスクにおいて、複数の0.047インチ直径孔を形成することにより作製した。
装填およびインキュベーション後、シリンジ内の液体含有組成物に、最小の背圧を用いて手で、圧縮力を適用した。迅速に誘導される硬化剤は、シリンジ内の血塊形成を実質的に完了させる。圧縮力がシリンジ内の液体溶媒に適用されると、フィルターは、実質的に全ての非ゼラチン状材料(例えば、水)を通過させたが、実質的に全ての(固体マトリックスを形成する)ゼラチン状部分を保持および濃縮した。
圧縮力をシリンジに適用した後、フィルターホルダーをシリンジから取り出し、分解した。分解されたフィルターホルダーからフィルターを取り出し、手袋をはめた指を用いて、固体マトリックスをフィルターから取り外した。
様々なサイズのフィブリン含有固体マトリックスを製作した。例えば、25mm直径円形マトリックスを、20mLスリップチップシリンジに、20mLの血漿、200μLの2M CaCl2、および200μLのトロンビンを装填することにより形成した。2.5インチx2.5インチのスクエアパッチを、60mLスリップチップシリンジに、60mLの血漿、600μLの2M CaCl2、および600μLのトロンビンを装填し、フィルターホルダー内のスクエアフィルターを通してシリンジの内容物を透過させることにより製作した。4インチx4インチスクエアパッチを、140mLスリップチップシリンジに、120mLの血漿、1.2mLの2M CaCl2、および1.2mLのトロンビンを装填し、フィルターホルダー内のスクエアフィルターを通してシリンジの内容物を透過させることにより製作した。トロンビンを含まないフィブリン含有固体マトリックスをまた、シリンジ内の液体組成物にトロンビンを添加することを除いて、上記に概説されるものと同じプロセスを用いて製作した。トロンビンを含まないフィブリン含有固体マトリックスについては、トロンビン含有製剤について15分間インキュベーションを行うのではなく、シリンジを37℃で12時間インキュベートした。トロンビンを含まないフィブリン含有固体マトリックスは、トロンビンを含有する固体マトリックスと同様の機械的特性を有した。
例2
この例は、湿潤剤との組み合わせた脱水剤にマトリックスを暴露することによる、フィブリン含有固体マトリックスから液体の除去を記載する。
この例は、湿潤剤との組み合わせた脱水剤にマトリックスを暴露することによる、フィブリン含有固体マトリックスから液体の除去を記載する。
例1において製作されるフィブリン含有固体マトリックスは、典型的に、約80wt%の量において水を含有する。フィブリン含有固体マトリックスの液体含量を低減させるために、例1に記載されるように製作された固体マトリックスを、脱水剤に暴露した。最初に、フィブリン含有固体マトリックスを、0.9wt% NaClを含有するビーカー中に、最初に30〜60秒間リンスした。次に、フィブリン含有固体マトリックスを、90vol%の純エタノール脱水剤と10vol%のグリセロール湿潤剤(0.5vol%水中99.5vol%グリセロール)とを含む混合物を含有する含有するビーカー中に置いた。フィブリン含有固体マトリックスを、室温で1〜15分間ビーカー中に放置した。フィブリン含有固体マトリックスを、その後、ペーパータオルで拭き取って乾燥させ、室温でさらに乾燥させた。
得られるフィブリン含有固体マトリックスの水分含量を、37℃で24時間の固体マトリックスを乾燥させる前、および乾燥させた後に、固体マトリックスの重量を計ることにより決定した。固体マトリックスは、脱水剤に暴露後に、平均で8wt%未満(個々のサンプルは、6.3wt%〜9.9wt%水分の範囲)の水分を含有することが見いだされた。
例3
この例は、ポリアクリル酸ベース接着剤の生産、および例1および2に記載されるフィブリン含有固体マトリックスを用いたその使用を記載する。
この例は、ポリアクリル酸ベース接着剤の生産、および例1および2に記載されるフィブリン含有固体マトリックスを用いたその使用を記載する。
接着剤組成物は、Carbopol(登録商標)974P NFおよびNoveon(登録商標)AA−1ポリカルボフィルアクリル酸ポリマー(The Lubrizol Corporation, Wickliffe, Ohio, USA)のブレンドを用いて作製した。Carbopol(登録商標)974P NFは、アリルペンタエリスリトールと架橋した高分子量アクリル酸ポリマーである。Noveon(登録商標)AA−1ポリカルボフィルは、ジビニルグリコールと架橋した高分子量アクリル酸ポリマーである。
1:1質量比ブレンドのCarbopol(登録商標)974P NFおよびNoveon(登録商標)AA−1ポリカルボフィル粉末を十分に混合した。純エタノールを粉末混合物に添加し、1ミリグラムの混合された粉末あたり、2μLの純エタノールを含むペーストを形成した。
ペーストを形成した直後に、ペーストを、脱水されたフィブリン含有固体マトリックス(例2に記載される)に適用した。パラフィルムシートを接着剤ペーストの上部の上に置き、圧力を適用し、接着剤ペーストをフィブリン含有固体マトリックスの表面にわたって広げた。最後に、フィブリン含有基材および接着剤ペーストを室温で24〜72時間乾燥させた。
24時間後、接着剤ペーストは、触ると極めて粘着性であり、本質的に透明であった。実験のサブセットのために、得られるパッチ(フィブリンベース固体マトリックスおよび接着剤を含む)をホイルパウチに入れ、加熱密封した。加熱密封された接着剤パウチに保管されたパッチは、1か月の期間にわたる室温での保管後、実質的な接着力の減少を示さなかった。接着剤コート組織パッチは、その接着剤特性を維持しながら、1年間にわたる貯蔵寿命を有することが予測される。
さらなる接着剤組成物をCarbopol(登録商標)974P NFアクリル酸ポリマーのみを用いて作製した。純エタノールをCarbopol(登録商標)974P NF粉末に添加し、1ミリグラムの粉末あたり、2μLの純エタノールを含むペーストを形成した。得られる接着剤は、Carbopol(登録商標)974P NFとNoveon(登録商標)AA−1ポリカルボフィルアクリル酸ポリマーとの混合物を用いて作製した接着剤と比較して、実質的に低下した接着剤特性を示した。
さらなる接着剤組成物をNoveon(登録商標)AA−1ポリカルボフィルアクリル酸ポリマーのみを用いて作製した。純エタノールをNoveon(登録商標)AA−1ポリカルボフィル粉末に添加し、1ミリグラムの粉末あたり、2μLの純エタノールを含むペーストを形成した。得られる接着剤は、Carbopol(登録商標)974P NFとNoveon(登録商標)AA−1ポリカルボフィルアクリル酸ポリマーとの混合物を用いて作製した接着剤と比較して、実質的に低下した接着剤特性を示した。これらの接着剤はまた、Carbopol(登録商標)974P NFアクリル酸ポリマーのみを用いて作製した接着剤と比較して、低下した接着剤特性を示した。
例4
この例は、脾臓傷害部位において止血を提供するための、例1〜3に記載される方法を用いて生産された接着剤コート固体マトリックスの使用を記載する。脾臓、肝臓または腎臓などの実質臓器からの出血は、外部の外傷または外科的介入に起因して生じ得、外科的止血剤および/またはシーラントの使用の一般的に遭遇する臨床的兆候である。
この例は、脾臓傷害部位において止血を提供するための、例1〜3に記載される方法を用いて生産された接着剤コート固体マトリックスの使用を記載する。脾臓、肝臓または腎臓などの実質臓器からの出血は、外部の外傷または外科的介入に起因して生じ得、外科的止血剤および/またはシーラントの使用の一般的に遭遇する臨床的兆候である。
(例3に記載されるような)接着剤でコートされた(例1および2に記載される方法を用いて製作される)フィブリン含有基材含む組織パッチを、Browdie, D. A., et al., “Tests of Experimental Tissue Adhesive Sealants,” Texas Heart Institute Journal, 2007, 34, pp. 313-317に概説される手順にしたがって、ブタに関する実験を介して評価した。
代表的な傷害を、脾臓の尾部の末端1〜2cm(血液供給に対して臓器の最も遠位の側面)を切断することにより作り出し、その後活発な、混合された動脈/静脈出血が観察された。切断は、背側および腹側脾膜および脾臓実質にわたる全層切除であった。傷害部位を、表面血液を吸収するためのガーゼスポンジで覆った。スポンジをその後除去し、例1〜3に記載される方法にしたがって製作された接着剤コート組織パッチを傷害部位に適用した。組織パッチは、暴露された実質を覆い、隣接の無傷の脾膜と少なくとも2cm重なる、十分なサイズのものであった。組織パッチを、傷害の中心に置き、1分間、組織パッチの背後で別のガーゼスポンジにより、脾臓に対してしっかりと押さえた。スポンジを除去し、組織に接着した組織パッチを残した。出血を、パッチの縁の下からの血液の漏出、またはパッチの本体を通っての血液の漏出のいずれかを探すことにより評価した。出血は適用直後に観察されず、2時間の観察にわたり、いずれの出血も観察されなかった。
第2の傷害の種類を、脾臓において、臓器の実質におおよそ2mmの深さで切りつつ、膜の10mmの円形部分を切除することにより作り出した。同様に、表面を吸い取って血液を除去し、隣接する被膜に2cm重なることを許容する接着剤コート組織パッチを傷害部位に適用し、圧力を、ガーゼスポンジを用いて1分間、脾臓に対して掛けた。この傷害を、脾臓の静脈表面にわたる5つの離れた部位において繰り返した。完全な止血が全てのパッチ適用部位において観察された。
例5
この例は、肺傷害部位において肺血行停止(pneumostasis)を提供するための、例1〜3に記載される方法を用いて生産される接着剤コート固体マトリックスの使用を記載する。
この例は、肺傷害部位において肺血行停止(pneumostasis)を提供するための、例1〜3に記載される方法を用いて生産される接着剤コート固体マトリックスの使用を記載する。
(例3に記載されるような)接着剤でコートされた(例1および2に記載される方法を用いて製作される)フィブリン含有基材を含む組織パッチを、Browdie, D. A., et al., “Tests of Experimental Tissue Adhesive Sealants,” Texas Heart Institute Journal, 2007, 34, pp. 313-317に概説される手順にしたがって、ブタに関する実験を介して評価した。
傷害が、切断表面からの明らかな空気漏れおよび出血を作り出すのに十分に深く広がるように、臓側胸膜(肺の表面上の層)の小領域を持ち上げ、メッツェンバウムハサミで組織を切り取ることにより、肺の表面を傷害した。表面を吸い取って血液を除去し、接着剤コート組織パッチを(隣接する無傷の臓側胸膜の2cm重なるように)適用した。圧力を、ガーゼスポンジを用いて1分間、肺に対して掛けた。スポンジを除去し、接着した組織パッチを残した。出血を、パッチの縁の下からの血液の漏出、またはパッチの本体を通っての血液の漏出のいずれかを探すことにより評価した。肺血行停止を、胸腔に注がれた生理食塩水に肺を浸漬し、少なくとも30cm H2Oの圧力で肺を膨らませ、処置された部位から気泡を探すことにより、評価した。
上記のこの試験を、肺の表面上の3つの離れた場所において繰り返した。即時および長期間(2時間)の止血および肺血行停止の完了が、全ての部位において観察された。
例6
接着研究を、実質的に全ての水が除去されたフィブリン含有基材を用いて行った。この例において試験されるフィブリン含有基材を、37℃において24時間、空気中で、例2に概説される手順にしたがって製作されたフィブリン含有基材をインキュベートすることにより調製し、実質的に水分を含まないフィブリン含有基材を生産した。例4および5で行われるものと同様の接着研究は、実質的に全ての水分が除去されているパッチが、低いレベル(例えば、6.3wt%〜9.9wt%)の水分を有するパッチと同様に働くことを実証している。
接着研究を、実質的に全ての水が除去されたフィブリン含有基材を用いて行った。この例において試験されるフィブリン含有基材を、37℃において24時間、空気中で、例2に概説される手順にしたがって製作されたフィブリン含有基材をインキュベートすることにより調製し、実質的に水分を含まないフィブリン含有基材を生産した。例4および5で行われるものと同様の接着研究は、実質的に全ての水分が除去されているパッチが、低いレベル(例えば、6.3wt%〜9.9wt%)の水分を有するパッチと同様に働くことを実証している。
例7
この例は、組織接着パッチのための基材としての心膜組織の使用を記載する。
ブタ心膜を収穫し、2”x2”スクエアを心膜組織から切除した。心膜組織スクエアを、90vol%の純エタノール脱水剤と10vol%のグリセロール湿潤剤(0.5vol%水中99.5vol%グリセロール)とを含む混合物を含有するビーカー中で、室温で1分間脱水した。心膜スクエアを取り出し、過剰なグリセロール/エタノール溶液を拭き取って除去した。次に、50/50重量パーセンテージブレンドのCarbopol(登録商標)974P NFおよびNoveon(登録商標)AA−1ポリカルボフィルアクリル酸ポリマーを十分に混合した。625mgの混合されたアクリル酸ポリマー粉末を1304マイクロリットルの純エタノールと混合した。混合された粉末/エタノールスラリーを2”x2”心膜組織スクエア上に直ぐに広げた。心膜組織スクエアを、37℃のインキュベーターに30分間置いた。ポリアクリル酸溶剤流延接着剤裏打ちを有する得られる心膜基材は、非常に優れた接着剤特性を示した。
この例は、組織接着パッチのための基材としての心膜組織の使用を記載する。
ブタ心膜を収穫し、2”x2”スクエアを心膜組織から切除した。心膜組織スクエアを、90vol%の純エタノール脱水剤と10vol%のグリセロール湿潤剤(0.5vol%水中99.5vol%グリセロール)とを含む混合物を含有するビーカー中で、室温で1分間脱水した。心膜スクエアを取り出し、過剰なグリセロール/エタノール溶液を拭き取って除去した。次に、50/50重量パーセンテージブレンドのCarbopol(登録商標)974P NFおよびNoveon(登録商標)AA−1ポリカルボフィルアクリル酸ポリマーを十分に混合した。625mgの混合されたアクリル酸ポリマー粉末を1304マイクロリットルの純エタノールと混合した。混合された粉末/エタノールスラリーを2”x2”心膜組織スクエア上に直ぐに広げた。心膜組織スクエアを、37℃のインキュベーターに30分間置いた。ポリアクリル酸溶剤流延接着剤裏打ちを有する得られる心膜基材は、非常に優れた接着剤特性を示した。
例8
この例は、組織接着パッチのための基材としての腸組織の使用を記載する。
ブタ小腸を収穫し、2”x2”スクエアを組織から切除した。腸組織スクエアを、90vol%の純エタノール脱水剤と10vol%のグリセロール湿潤剤(0.5vol%水中99.5vol%グリセロール)とを含む混合物を含有するビーカー中で、室温で1分間脱水した。腸組織スクエアを取り出し、過剰なグリセロール/エタノール溶液を拭き取って除去した。次に、50/50重量パーセンテージブレンドのCarbopol(登録商標)974P NFおよびNoveon(登録商標)AA−1ポリカルボフィルアクリル酸ポリマーを十分に混合した。625mgの混合されたアクリル酸ポリマー粉末を1304マイクロリットルの純エタノールと混合した。混合された粉末/エタノールスラリーを2”x2”小腸組織スクエア上に直ぐに広げた。腸組織スクエアを、37℃のインキュベーターに30分間置いた。ポリアクリル酸溶剤流延接着剤裏打ちを有する得られる腸基材は、非常に優れた接着剤特性を示した。
この例は、組織接着パッチのための基材としての腸組織の使用を記載する。
ブタ小腸を収穫し、2”x2”スクエアを組織から切除した。腸組織スクエアを、90vol%の純エタノール脱水剤と10vol%のグリセロール湿潤剤(0.5vol%水中99.5vol%グリセロール)とを含む混合物を含有するビーカー中で、室温で1分間脱水した。腸組織スクエアを取り出し、過剰なグリセロール/エタノール溶液を拭き取って除去した。次に、50/50重量パーセンテージブレンドのCarbopol(登録商標)974P NFおよびNoveon(登録商標)AA−1ポリカルボフィルアクリル酸ポリマーを十分に混合した。625mgの混合されたアクリル酸ポリマー粉末を1304マイクロリットルの純エタノールと混合した。混合された粉末/エタノールスラリーを2”x2”小腸組織スクエア上に直ぐに広げた。腸組織スクエアを、37℃のインキュベーターに30分間置いた。ポリアクリル酸溶剤流延接着剤裏打ちを有する得られる腸基材は、非常に優れた接着剤特性を示した。
例9
この例は、組織接着パッチのための基材としてのスターチベース材料の使用を記載する。
15gramのポテトスターチを、250mLビーカー中の105mLの水に添加した。10mLのグリセリンを水溶液に添加し、内容物を撹拌し、不透明な溶液を形成した。別の50mLビーカーにおいて、2.5gのナトリウムビカルボナートを30mLの水に添加した。250mLビーカー中のスターチ溶液を130℃に設定したホットプレート上に置き、撹拌した。混合物を、それが濃く、ほぼ透明になるまで、撹拌した(約5〜7分)。次に、ナトリウムビカルボナートおよび水の溶液をスターチ溶液に添加し、得られる混合物をさらに1〜2分間撹拌した。得られる混合物をその後、ベーキングパン上に注ぎ、薄いシートにした。ベーキングパンをオーブンに置いて乾燥させ、その後、スターチシートを取り出した。コーンスターチシートを2”x2”スクエアに切断した。
この例は、組織接着パッチのための基材としてのスターチベース材料の使用を記載する。
15gramのポテトスターチを、250mLビーカー中の105mLの水に添加した。10mLのグリセリンを水溶液に添加し、内容物を撹拌し、不透明な溶液を形成した。別の50mLビーカーにおいて、2.5gのナトリウムビカルボナートを30mLの水に添加した。250mLビーカー中のスターチ溶液を130℃に設定したホットプレート上に置き、撹拌した。混合物を、それが濃く、ほぼ透明になるまで、撹拌した(約5〜7分)。次に、ナトリウムビカルボナートおよび水の溶液をスターチ溶液に添加し、得られる混合物をさらに1〜2分間撹拌した。得られる混合物をその後、ベーキングパン上に注ぎ、薄いシートにした。ベーキングパンをオーブンに置いて乾燥させ、その後、スターチシートを取り出した。コーンスターチシートを2”x2”スクエアに切断した。
次に、50/50重量パーセンテージブレンドのCarbopol(登録商標)974P NFおよびNoveon(登録商標)AA−1ポリカルボフィルアクリル酸ポリマーを十分に混合した。625mgの混合されたアクリル酸ポリマー粉末を1304マイクロリットルの純エタノールと混合した。混合された粉末/エタノールスラリーを、2”x2”スターチスクエア上に直ぐに広げた。スターチスクエアを37℃のインキュベーター中に30分間置いた。ポリアクリル酸溶剤流延接着剤裏打ちを有する得られるスターチ基材は、非常に優れた接着剤特性を示した。
例10
この例は、アクリル酸ポリマーが溶剤と組み合わせて用いられる場合に示される増大した接着剤特性を例示する。
この例は、アクリル酸ポリマーが溶剤と組み合わせて用いられる場合に示される増大した接着剤特性を例示する。
フィブリン含有基材を、例1に記載される方法にしたがって製作した。フィブリン含有基材を、その後、例2に記載されるように、グリセロール湿潤剤とエタノール脱水剤とを含む液体中で脱水した。
625mgのSigmaポリアクリル酸(3,000,000の平均分子量;Sigma product #306223)を、1304μLの純エタノールと混合した。エタノールおよびポリアクリル酸粉末を含む混合されたスラリーを、脱水された2”x2”フィブリン含有基材上に直ぐに広げた。フィブリン含有基材を、インキュベーター中に置き、37℃で30分間維持した。
別の実験において、Sigmaポリアクリル酸粉末を、脱水されたフィブリン含有基材に直接的に適用した。
ポリアクリル酸を、粉末形態においてフィブリン含有基材に直接的に適用することにより製作されたパッチは、限定された接着を示した。エタノール/ポリアクリル酸スラリーを適用することにより製作されたパッチは、実質的によりよい接着を示した。
本発明のいくつかの態様を、本明細書において記載し、例示する一方で、当業者は、本明細書に記載される機能を行い、および/または結果および/または1以上の利点を得るために様々な他の手段および/または構造を容易に構想し、かかる変形および/または変更の各々は、本発明の範囲内にあると考えられる。より一般的には、当業者は、本明細書に記載される全てのパラメータ、寸法、材料および構成が、例示的であることを意味し、実際のパラメータ、寸法、材料および/または構成は、本発明の教示が用いられる特定の適用(application)または適用(applications)に依存することを容易に理解するであろう。当業者は、本明細書に記載される発明のある種の態様に対する多くの均等物を理解し、わずか日常的な実験を用いて確認することができるであろう。したがって、上述した態様は、単に例として提示されており、添付の特許請求の範囲およびその均等物の範囲内で、具体的に記載され、請求項に記載されているものとは別の方法で、本発明を実施してもよいことが理解されるべきである。本発明は、本明細書に記載される個々の特徴、システム、物品、材料、キットおよび/または方法に関する。加えて、2以上のかかる特徴、システム、物品、材料、キットおよび/または方法のあらゆる組合せが、かかる特徴、物品、材料、キットおよび/または方法が相互に矛盾していない場合は、本発明の範囲内に含まれる。
特許請求の範囲において、および上記明細書において、「含む(comprising)」、「含む(including)」、「担持する」、「有する」、「含有する」、「含む(involving)」、「保持する」などの移行句はすべて、オープンエンドであり、すなわち、限定されないが〜を含む、を意味するように理解されるべきである。「〜からなる」および「〜から本質的になる」という移行句のみが、それぞれクローズド移行句またはセミクローズド移行句であるものとする。
Claims (166)
- 基材;および
溶剤内に配置され、かつ基材と接触している、水活性化ポリマー接着剤
を含む、水活性化接着剤物品。 - 基材が、生分解性である、請求項1に記載の水活性化接着剤物品。
- 基材が、約20wt%未満の水分含量を有する、請求項1に記載の水活性化接着剤物品。
- 基材が、約20wt%未満の水含量を有する、請求項1に記載の水活性化接着剤物品。
- 基材が、ポリマーを含む、請求項1に記載の水活性化接着剤物品。
- 基材が、バイオポリマーを含む、請求項1に記載の水活性化接着剤物品。
- 基材が、タンパク質および/または多糖を含む、請求項1に記載の水活性化接着剤物品。
- 基材が、フィブリン、コラーゲン、セルロース、スターチ、キトサン、ヒアルロン酸、ポリ乳酸、ポリグリコール酸および/または組織ベース材料を含む、請求項1に記載の水活性化接着剤物品。
- 基材が、フィブリンを含む、請求項1に記載の水活性化接着剤物品。
- 基材が、合成ポリマーを含む、請求項1に記載の水活性化接着剤物品。
- 基材が、実質的にトロンビンを含まない、請求項1に記載の水活性化接着剤物品。
- 水活性化ポリマー接着剤が、請求項57に記載の接着剤組成物を含む、請求項1に記載の水活性化接着剤物品。
- 溶剤が、非水性溶剤である、請求項1に記載の水活性化接着剤物品。
- 溶剤が、有機溶剤である、請求項1に記載の水活性化接着剤物品。
- 溶剤が、アルコールを含む、請求項1に記載の水活性化接着剤物品。
- 溶剤が、メタノール、エタノール、プロパノール、ヘキサン、およびエチルアセタートのうちの少なくとも1つを含む、請求項1に記載の水活性化接着剤物品。
- 溶剤が、エタノールを含む、請求項1に記載の水活性化接着剤物品。
- 水活性化ポリマー接着剤が、1以上の式(m−1);
Xは、OまたはNR1であり;
各々の場合のR1は、独立して、水素または任意に置換されていてもよいC1−50アルキルであり;および
各々の場合のR2およびR3は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいC1−4アルキル、またはハロゲンである、
のモノマーを含む少なくとも1つのポリマー材料を含む、請求項1に記載の水活性化接着剤物品。 - 1以上の式(m−1)のモノマーを含む少なくとも1つのポリマー材料が、1以上の式(m−2);
各々の場合のR4およびR5は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいC1−4アルキル、またはハロゲンであり;
Gは、任意に置換されていてもよい脂肪族、任意に置換されていてもよいヘテロ脂肪族、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、ポリマー、または炭水化物であり;
Yは、OまたはNHであり;
pは、0または1であり;
pが1である場合にnが1であることを条件として、nは、0または1であり;および
mは、2以上の整数である、
のモノマーと架橋されている、請求項18に記載の水活性化接着剤物品。 - 1以上の式(m−1)のモノマーが、
からなる群から選択されるモノマーを含む、請求項18に記載の水活性化接着剤物品。 - 1以上の式(m−1)のモノマーが、
- 1以上の式(m−1)のモノマーが、モノマー(式中、Xは、Oであり、およびR1は、任意に置換されていてもよいC10−30アルキルである)を含む、請求項18に記載の水活性化接着剤物品。
- mが、4〜10(両端を含む)の整数である、請求項19に記載の水活性化接着剤物品。
- 1以上の式(m−2)のモノマーが、
- ポリマー材料が、アクリル酸のポリマーである、請求項18に記載の水活性化接着剤物品。
- アクリル酸のポリマーが、アリルペンタエリスリトールまたはアリルスクロースと架橋されている、請求項25に記載の水活性化接着剤物品。
- アクリル酸のポリマーが、ジビニルグリコールと架橋されている、請求項25に記載の水活性化接着剤物品。
- 水活性化ポリマー材料および溶剤の組み合わせを含む接着剤組成物を基材に適用すること
を含む、接着剤を基材に適用する方法。 - 水活性化ポリマー材料が、溶剤中に少なくとも部分的に溶解される、請求項28に記載の方法。
- 接着剤組成物を基材に適用する前に、水活性化ポリマー材料が、溶剤中に少なくとも部分的に溶解される、請求項28に記載の方法。
- 基材が、生分解性である、請求項28に記載の方法。
- 基材が、約20wt%未満の水分含量を有する、請求項28に記載の方法。
- 基材が、約20wt%未満の水含量を有する、請求項28に記載の方法。
- 基材が、ポリマーを含む、請求項28に記載の方法。
- 基材が、バイオポリマーを含む、請求項28に記載の方法。
- 基材が、タンパク質および/または多糖を含む、請求項28に記載の方法。
- 基材が、フィブリン、コラーゲン、セルロース、スターチ、キトサン、ヒアルロン酸、ポリ乳酸、ポリグリコール酸および/または組織ベース材料を含む、請求項28に記載の方法。
- 基材が、フィブリンを含む、請求項28に記載の方法。
- 基材が、合成ポリマーを含む、請求項28に記載の方法。
- 基材が、実質的にトロンビンを含まない、請求項28に記載の方法。
- 溶剤が非水性溶剤である、請求項28に記載の方法。
- 溶剤が、有機溶剤である請求項28に記載の方法。
- 溶剤が、アルコールを含む、請求項28に記載の方法。
- 溶剤が、メタノール、エタノール、プロパノール、ヘキサン、およびエチルアセタートのうちの少なくとも1つを含む、請求項28に記載の方法。
- 溶剤が、エタノールを含む、請求項28に記載の方法。
- 接着剤組成物が、請求項57に記載の接着剤組成物を含む、請求項28に記載の方法。
- 接着剤が、1以上の式(m−1);
Xは、OまたはNR1であり;
各々の場合のR1は、独立して、水素または任意に置換されていてもよいC1−50アルキルであり;および
各々の場合のR2およびR3は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいC1−4アルキル、またはハロゲンである、
のモノマーを含む少なくとも1つのポリマー材料を含む、請求項46に記載の方法。 - 1以上の式(m−1)のモノマーを含む少なくとも1つのポリマー材料が、1以上の式(m−2);
各々の場合のR4およびR5は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいC1−4アルキル、またはハロゲンであり;
Gは、任意に置換されていてもよい脂肪族、任意に置換されていてもよいヘテロ脂肪族、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、ポリマー、または炭水化物であり;
Yは、OまたはNHであり;
pは、0または1であり;
pが1である場合にnが1である条件で、nは、0または1であり;および
mは、2以上の整数である、
のモノマーと架橋されている、請求項47に記載の方法。 - 1以上の式(m−1)のモノマーが、
からなる群から選択されるモノマーを含む、請求項47に記載の方法。 - 1以上の式(m−1)のモノマーが、
- 1以上の式(m−1)のモノマーが、モノマー(式中、Xは、Oであり、およびR1は、任意に置換されていてもよいC10−30アルキルである)を含む、請求項47に記載の方法。
- mが、4〜10(両端を含む)の整数である、請求項48に記載の方法。
- 1以上の式(m−2)のモノマーが、
- ポリマー材料が、アクリル酸のポリマーである、請求項47に記載の方法。
- アクリル酸のポリマーが、アリルペンタエリスリトールまたはアリルスクロースと架橋されている、請求項54に記載の方法。
- アクリル酸のポリマーが、ジビニルグリコールと架橋されている、請求項54に記載の方法。
- (1)1以上の式(m−2)のモノマーと架橋されている1以上の式(m−1)のモノマーを含む、第1のポリマー材料;および
(2)1以上の式(m−2)のモノマーと架橋されている1以上の式(m−1)のモノマーを含む、異なる、第2のポリマー材料
Xは、OまたはNR1であり;
各々の場合のR1は、独立して、水素または任意に置換されていてもよいC1−50アルキルであり;
各々の場合のR2、R3、R4およびR5は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいC1−4アルキル、またはハロゲンであり;
Gは、任意に置換されていてもよい脂肪族、任意に置換されていてもよいヘテロ脂肪族、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、ポリマー、または炭水化物であり;
Yは、OまたはNHであり;
pは、0または1であり;
pが1である場合にnが1であることを条件として、nは、0または1であり;および
mは、2以上の整数である、
を含む、接着剤組成物。 - 1以上の式(m−1)のモノマーが、
- 1以上の式(m−1)のモノマーが、
- 1以上の式(m−1)のモノマーが、モノマー(式中、Xは、Oであり、およびR1は、任意に置換されていてもよいC10−30アルキルである)を含む、請求項57に記載の組成物。
- mが、4〜10(両端を含む)の整数である、請求項57に記載の組成物。
- 1以上の式(m−2)のモノマーが、
- 第1のポリマー材料が、アリルペンタエリスリトールまたはアリルスクロースと架橋されているアクリル酸のポリマーである、請求項57に記載の組成物。
- 第2のポリマー材料が、ジビニルグリコールと架橋されているアクリル酸のポリマーである、請求項57に記載の組成物。
- 第1のポリマー材料が、生分解性である、請求項57に記載の接着剤組成物。
- 第2のポリマー材料が、生分解性である、請求項57に記載の接着剤組成物。
- 第1のポリマー材料および第2のポリマー材料が、液体内に存在する、請求項57に記載の接着剤組成物。
- 液体が、第1のおよび第2のポリマー材料のうちの少なくとも1つが可溶である溶剤を含む、請求項67に記載の接着剤組成物。
- 溶剤が、非水性溶剤である、請求項68に記載の接着剤組成物。
- 溶剤が、有機溶剤である、請求項68に記載の接着剤組成物。
- 溶剤が、アルコールを含む、請求項68に記載の接着剤組成物。
- 溶剤が、メタノール、エタノール、プロパノール、ヘキサン、およびエチルアセタートのうちの少なくとも1つを含む、請求項68に記載の接着剤組成物。
- 溶剤が、エタノールを含む、請求項68に記載の接着剤組成物。
- 第1のポリマー材料と第2のポリマー材料との質量比が、約1:10〜約10:1である、請求項57に記載の接着剤組成物。
- 請求項57に記載の接着剤組成物を含有するキット。
- フィブリンを含み、かつ20wt%未満の水分含量を有する、固体マトリックスを含む、パッチ。
- 固体マトリックスが、生分解性である、請求項76に記載のパッチ。
- 固体マトリックスが、約20wt%未満の水分含量を有する、請求項76に記載のパッチ。
- 固体マトリックスが、少なくとも約50wt%のフィブリン含量を有する、請求項76に記載のパッチ。
- 固体マトリックスが、実質的にトロンビンを含まない、請求項76に記載のパッチ。
- パッチの上に配置される接着剤材料を含む、請求項76に記載のパッチ。
- 接着剤材料が、実質的にトロンビンを含まない、請求項76に記載のパッチ。
- パッチが、接着剤と接触している、請求項76に記載のパッチ。
- 接着剤が、1以上の式(m−1);
Xは、OまたはNR1であり;
各々の場合のR1は、独立して、水素または任意に置換されていてもよいC1−50アルキルであり;および
各々の場合のR2およびR3は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいC1−4アルキル、またはハロゲンである、
のモノマーを含む少なくとも1つのポリマー材料を含む、請求項83に記載のパッチ。 - 1以上の式(m−1)のモノマーを含む少なくとも1つのポリマー材料が、1以上の式(m−2);
各々の場合のR4およびR5は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいC1−4アルキル、またはハロゲンであり;
Gは、任意に置換されていてもよい脂肪族、任意に置換されていてもよいヘテロ脂肪族、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、ポリマー、または炭水化物であり;
Yは、OまたはNHであり;
pは、0または1であり;
pが1である場合にnが1であることを条件として、nは、0または1であり;および
mは、2以上の整数である、
のモノマーと架橋されている、請求項84に記載のパッチ。 - 1以上の式(m−1)のモノマーが、
からなる群から選択されるモノマーを含む、請求項84に記載のパッチ。 - 1以上の式(m−1)のモノマーが、
- 1以上の式(m−1)のモノマーが、モノマー(式中、Xは、Oであり、およびR1は、任意に置換されていてもよいC10−30アルキルである)を含む、請求項84に記載のパッチ。
- mが、4〜10(両端を含む)の整数である、請求項85に記載のパッチ。
- 1以上の式(m−2)のモノマーが、
- ポリマー材料が、アクリル酸のポリマーである、請求項84に記載のパッチ。
- アクリル酸のポリマーが、アリルペンタエリスリトールまたはアリルスクロースと架橋されている、請求項91に記載のパッチ。
- アクリル酸のポリマーが、ジビニルグリコールと架橋されている、請求項91に記載のパッチ。
- 接着剤が、請求項57に記載の接着剤組成物を含む、請求項83に記載のパッチ。
- フィブリンを含む固体マトリックスを含むパッチであって、
ここで、固体マトリックスは、実質的にトロンビンを含まない、
パッチ。 - 固体マトリックスが、生分解性である、請求項95に記載のパッチ。
- 固体マトリックスが、約20wt%未満の水分含量を有する、請求項95に記載のパッチ。
- 固体マトリックスが、約20wt%未満の水含量を有する、請求項95に記載のパッチ。
- 固体マトリックスが、少なくとも約50wt%のフィブリン含量を有する、請求項95に記載のパッチ。
- パッチの上に配置される接着剤材料を含む、請求項95に記載のパッチ。
- 接着剤材料が、実質的にトロンビンを含まない、請求項100に記載のパッチ。
- 接着剤材料が、請求項57に記載の接着剤組成物を含む、請求項100に記載のパッチ。
- 接着剤が、1以上の式(m−1);
Xは、OまたはNR1であり;
各々の場合のR1は、独立して、水素または任意に置換されていてもよいC1−50アルキルであり;および
各々の場合のR2およびR3は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいC1−4アルキル、またはハロゲンである、
のモノマーを含む少なくとも1つのポリマー材料を含む、請求項100に記載のパッチ。 - 1以上の式(m−1)のモノマーを含む少なくとも1つのポリマー材料が、1以上の式(m−2);
各々の場合のR4およびR5は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいC1−4アルキル、またはハロゲンであり;
Gは、任意に置換されていてもよい脂肪族、任意に置換されていてもよいヘテロ脂肪族、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、ポリマー、または炭水化物であり;
Yは、OまたはNHであり;
pは、0または1であり;
pが1である場合にnが1であることを条件として、nは、0または1であり;および
mは、2以上の整数である、
のモノマーと架橋されている、請求項103に記載のパッチ。 - 1以上の式(m−1)のモノマーが、
からなる群から選択されるモノマーを含む、請求項103に記載のパッチ。 - 1以上の式(m−1)のモノマーが、
- 1以上の式(m−1)のモノマーが、モノマー(式中、Xは、Oであり、およびR1は、任意に置換されていてもよいC10−30アルキルである)を含む、請求項103に記載のパッチ。
- mが、4〜10(両端を含む)の整数である、請求項104に記載のパッチ。
- 1以上の式(m−2)のモノマーが、
- ポリマー材料が、アクリル酸のポリマーである、請求項103に記載のパッチ。
- アクリル酸のポリマーが、アリルペンタエリスリトールまたはアリルスクロースと架橋されている、請求項110に記載のパッチ。
- アクリル酸のポリマーが、ジビニルグリコールと架橋されている、請求項110に記載のパッチ。
- 水およびフィブリンを含む固体マトリックスを、固体マトリックスから水が除去されるような脱水剤に暴露すること
を含む、パッチを作製する方法。 - 脱水剤が、脱水液を含む、請求項113に記載の方法。
- 脱水液が、アルコールを含む、請求項114に記載の方法。
- 脱水剤が、n−ブタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、エタノール、メタノールのうちの少なくとも1つを含む、請求項113に記載の方法。
- 脱水剤が、エタノールを含む、請求項113に記載の方法。
- 固体マトリックスを湿潤剤に暴露することを含む、請求項113に記載の方法。
- 湿潤剤が、ポリエチレングリコール、へキシレングリコール、ブチレングリコール、グリセリルトリアセタート、ネオアガロビオース、糖アルコール、ポリマーポリオール、キラヤ属、尿素、アロエベラゲル、MPジオール、アルファヒドロキシ酸、蜂蜜、およびリチウムのうちの少なくとも1つを含む、請求項118に記載の方法。
- 糖アルコールが、グリセロール、ソルビトール、キシリトール、およびマルチトールのうちの少なくとも1つを含む、請求項119に記載の方法。
- ポリマーポリオールが、ポリデキストロースを含む、請求項119に記載の方法。
- アルファヒドロキシ酸が、乳酸を含む、請求項119に記載の方法。
- 湿潤剤が、アルコールを含む、請求項118に記載の方法。
- 湿潤剤が、グリセロールを含む、請求項118に記載の方法。
- 固体マトリックスを脱水剤に暴露する前に、固体マトリックスが少なくとも約50wt%の水含量を有する、請求項113に記載の方法。
- 固体マトリックスを脱水剤に暴露した後に、固体マトリックスが約20wt%未満の水含量を有する、請求項113に記載の方法。
- 固体マトリックスを脱水剤に暴露した後に、固体マトリックスを接着剤組成物と接触させることを含む、請求項113に記載の方法。
- 接着剤組成物が、水活性化ポリマー接着剤を含む、請求項127に記載の方法。
- 接着剤組成物が、請求項57に記載の接着剤組成物を含む、請求項127に記載の方法。
- 接着剤が、1以上の式(m−1);
Xは、OまたはNR1であり;
各々の場合のR1は、独立して、水素または任意に置換されていてもよいC1−50アルキルであり;および
各々の場合のR2およびR3は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいC1−4アルキル、またはハロゲンである、
のモノマーを含む少なくとも1つのポリマー材料を含む、請求項127に記載の方法。 - 1以上の式(m−1)のモノマーを含む少なくとも1つのポリマー材料が、1以上の式(m−2);
各々の場合のR4およびR5は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいC1−4アルキル、またはハロゲンであり;
Gは、任意に置換されていてもよい脂肪族、任意に置換されていてもよいヘテロ脂肪族、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、ポリマー、または炭水化物であり;
Yは、OまたはNHであり;
pは、0または1であり;
pが1である場合にnが1であることを条件として、nは、0または1であり;および
mは、2以上の整数である、
のモノマーと架橋されている、請求項130に記載の方法。 - 1以上の式(m−1)のモノマーが、
からなる群から選択されるモノマーを含む、請求項130に記載の方法。 - 1以上の式(m−1)のモノマーが、
- 1以上の式(m−1)のモノマーが、モノマー(式中、Xは、Oであり、およびR1は、任意に置換されていてもよいC10−30アルキルである)を含む、請求項130に記載の方法。
- mが、4〜10(両端を含む)の整数である、請求項131に記載の方法。
- 1以上の式(m−2)のモノマーが、
- ポリマー材料が、アクリル酸のポリマーである、請求項130に記載の方法。
- アクリル酸のポリマーが、アリルペンタエリスリトールまたはアリルスクロースと架橋されている、請求項137に記載の方法。
- アクリル酸のポリマーが、ジビニルグリコールと架橋されている、請求項137に記載の方法。
- フィブリンおよび/またはフィブリノーゲンを含む組成物を含有する液体に圧縮力を適用すること;
少なくとも一部のフィブリンおよび/またはフィブリノーゲンが、少なくとも一部の液体成分と分離するように、組成物の少なくとも一部の液体成分をフィルターに通すこと;および
フィブリノーゲンを重合してフィブリンを形成すること、および/またはフィブリンを架橋して、架橋されたフィブリンを含む固体マトリックスを形成することを含み、
ここで、フィブリンおよびフィブリノーゲンは、パッチの調製の間に、実質的な量のトロンビンに暴露されない、
架橋されたフィブリンを含む固体マトリックスを調製する方法。 - チャンバー内で、フィブリンおよび/またはフィブリノーゲンを含む組成物を含有する液体に圧縮力を適用すること;および
フィブリノーゲンを重合してフィブリンを形成すること、および/またはフィブリンを架橋して、架橋されたフィブリンを含む固体マトリックスを形成することを含み、
ここで、フィブリンおよびフィブリノーゲンは、パッチの調製の間に、実質的な量のトロンビンに暴露されない、
架橋されたフィブリンを含む固体マトリックスを調製する方法。 - 固体マトリックスを、固体マトリックスから水が除去されるような脱水剤に暴露することを含む、請求項140または141に記載の方法。
- 脱水剤が、脱水液を含む、請求項142に記載の方法。
- 脱水液が、アルコールを含む、請求項143に記載の方法。
- 脱水剤が、n−ブタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、エタノール、メタノールのうちの少なくとも1つを含む、請求項142に記載の方法。
- 脱水剤が、エタノールを含む、請求項142に記載の方法。
- 固体マトリックスを湿潤剤に暴露することを含む、請求項140〜141のいずれか一項に記載の方法。
- 湿潤剤が、ポリエチレングリコール、へキシレングリコール、ブチレングリコール、グリセリルトリアセタート、ネオアガロビオース、糖アルコール、ポリマーポリオール、キラヤ属、尿素、アロエベラゲル、MPジオール、アルファヒドロキシ酸、蜂蜜、およびリチウムのうちの少なくとも1つを含む、請求項147に記載の方法。
- 糖アルコールが、グリセロール、ソルビトール、キシリトール、およびマルチトールのうちの少なくとも1つを含む、請求項148に記載の方法。
- ポリマーポリオールが、ポリデキストロースを含む、請求項148に記載の方法。
- アルファヒドロキシ酸が乳酸を含む、請求項148に記載の方法。
- 湿潤剤がアルコールを含む、請求項147に記載の方法。
- 湿潤剤が糖アルコールを含む、請求項147に記載の方法。
- 湿潤剤がグリセロールを含む、請求項147に記載の方法。
- 固体マトリックスを脱水剤に暴露する前に、固体マトリックスが少なくとも約50wt%の水含量を有する、請求項142に記載の方法。
- 固体マトリックスを脱水剤に暴露した後に、固体マトリックスが約20wt%未満の水含量を有する、請求項142に記載の方法。
- 固体マトリックスを脱水剤に暴露した後に、固体マトリックスを接着剤組成物と接触させることを含む、請求項142に記載の方法。
- 接着剤組成物が、水活性化ポリマー接着剤を含む、請求項157に記載の方法。
- 接着剤組成物が、請求項57に記載の接着剤組成物を含む、請求項157に記載の方法。
- フィブリンおよび/またはフィブリノーゲンを含む組成物を含有する液体が、全血の血漿成分を含む、請求項140または141に記載の方法。
- フィブリンおよび/またはフィブリノーゲンを含む組成物を含有する液体が、ヒト血液の血漿成分、ウマ血液の血漿成分、ウシ血液の血漿成分、および/またはブタ血液の血漿成分を含む、請求項140または141に記載の方法。
- 接着剤組成物を基材に適用することが、基材上に接着剤組成物を噴霧することを含む、請求項28に記載の方法。
- 接着剤組成物の溶剤が、メタノール、エタノール、プロパノールおよびブタノールのうちの少なくとも1つを含む、請求項162に記載の方法。
- 接着剤組成物の溶剤が、エタノールを含む、請求項162に記載の方法。
- 接着剤組成物の溶剤が、プロパノールを含む、請求項162に記載の方法。
- 水活性化ポリマー材料が、ポリアクリル酸を含む、請求項163に記載の方法。
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