JP2017519006A - 低用量ナルトレキソンによるがん細胞の準備刺激 - Google Patents
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Abstract
Description
(第二治療段階)に先立つ、腫瘍/がんの細胞の準備刺激(第一治療段階)に使用されることになる。
(a)BADタンパク質が発現増加しているかどうか、および/もしくは、リン酸化AKTタンパク質が発現減少しているかどうか、
(b)BADタンパク質が実質的にミトコンドリアに局在しているかどうか、並びに/または、
(c)BADタンパク質が実質的にリン酸化状態でないかどうか、
を決定することを含み、
前記診断検査では、そうである場合、対象が、PI3‐キナーゼ阻害剤、AKT阻害剤、タキサン、代謝拮抗剤、アルキル化剤および細胞周期阻害剤からなる群から選択される小分子シグナル伝達阻害剤の投与を含む第二治療段階を受けるのに適しているということが示される。
(a)BADタンパク質が発現増加しているかどうか、および/もしくは、リン酸化AKTタンパク質が発現減少しているかどうか、
(b)BADタンパク質が実質的にミトコンドリアに局在しているかどうか、並びに/または、
(c)BADタンパク質が実質的にリン酸化状態でないかどうか;
を決定することを含み、
前記インビトロ法では、そうである場合、小分子シグナル伝達阻害剤の有効性が示される。
/がんの治療における有効性について小分子シグナル伝達阻害剤を試験する方法で使用するための、ナルトレキソンまたはその類似体を含む医薬組成物が提供され、前記方法は、PI3‐キナーゼ阻害剤、AKT阻害剤、タキサン、代謝拮抗剤、アルキル化剤および細胞周期阻害剤からなる群から選択される小分子シグナル伝達阻害剤を、ナルトレキソンもしくはその類似体と同時に、および/またはナルトレキソンもしくはその類似体の後に、腫瘍/がんを有する対象に投与し、一つまたは複数の腫瘍/がんの細胞を含む試料を分析することで、
(a)BADタンパク質が発現増加しているかどうか、および/もしくは、リン酸化AKTタンパク質が発現減少しているかどうか、
(b)BADタンパク質が実質的にミトコンドリアに局在しているかどうか、並びに/または、
(c)BADタンパク質が実質的にリン酸化状態でないかどうか、
を決定することを含み;
前記方法では、そうである場合に、小分子シグナル伝達阻害剤の有効性が示される。
AKT(BADの阻害物質)が発現減少されることが発見された(実施例2;図3および図4)。これらのことから、LDN投与を、これらの細胞生存制御経路に流れ込む(本明細書で定義されるような)小分子シグナル伝達阻害剤による治療介入と組み合わせることによって、ナルトレキソン使用のための新しい合理的な治療方針が得られる。
PIMは、とりわけ、STATタンパク質によって正に調節され(サイトカインによって制御される経路を介して);S6Kは、とりわけ、mTORによって正に調節され(増殖因子介在経路および栄養分レベルを含む種々の刺激を介して);PKAは、とりわけ、サイクリックAMPレベルによって正に調節される(サイトカインおよびGタンパク質共役受容体によって制御される経路を介して)(Danial 2009)。従って、小分子シグナル伝達阻害剤によるこれらの上流タンパク質またはシグナル伝達分子の負の調節も、LDN活性を補完する。
的(preventative)処置の両方を指す。従って、治療を必要としているものには、障害を既に有しているもの;障害を有する傾向にあるもの;および障害が予防されるべきであるものが含まれる。場合によっては、対象は、対象が以下のうちの一つまたは複数を示す場合に、本発明により腫瘍/がんを成功裏に「治療される」:がん細胞の数の減少もしくは完全な不在;腫瘍サイズの減少;例えば、軟部組織および骨へのがんの転移を含む、末梢器官へのがん細胞浸潤の阻害もしくは欠如;腫瘍転移の阻害もしくは欠如;腫瘍成長の阻害もしくは欠如;罹患率および死亡率の減少;腫瘍の腫瘍形成能(tumourigenicity)、腫瘍形成頻度(tumourigenic frequency)、もしくは腫瘍形成能(tumourigenic capacity)の低減;腫瘍内のがん幹細胞の数もしくは頻度の減少;腫瘍形成性細胞の非腫瘍形成性状態への分化;または、いくつかの作用の組合せ。
ル化剤からなる群から選択されることが好ましい。小分子シグナル伝達阻害剤は、いかなる従来の方法によっても投与することができ、投与法は、使用される小分子シグナル伝達阻害剤に大きく依存する。従って、とりわけ、非経口経路、経口経路、舌下経路、経鼻経路および/または経肺経路による投与が企図される。
XL844、CHIR‐124、PF‐00477736、CEP‐3891、フラボピリドール、ベルベリン、P276‐00、テラメプロコール(terameprocol)、イソフラボンダイゼイン(isoflavone daidzein)、BI2536、BI6727、GSK461364、シクラポリン(Cyclapolin)、ON‐01910、NMS‐P937、TAK‐960、イスピネシブ(Ispinesib)、モナストロール、AZD4877、LY2523355、ARRY‐520、MK‐0731、SB743921、GSK923295、ロナファーニブ、proTAME、ボルテゾミブ、MLN9708、ONX0912、CEP‐18770が挙げられ;それらの組合せ;並びに上記のいずれかの薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物、水和物、立体異性体、包接体およびプロドラッグも包含され;細胞周期阻害剤の特に適切な例としては、限定はされないが、ヘスパエラジン(Hespaeradin)、ZM447439、VX‐680、MLN‐8054、PHA‐739358、AT‐9283、AZD1152、MLN8237、ENMD2076、SU6668が挙げられ;それらの組合せ;並びにオーロラキナーゼの他の阻害剤;並びに上記のいずれかの薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物、水和物、立体異性体、包接体およびプロドラッグも包含される。
(a)BADタンパク質が発現増加しているかどうか、および/もしくは、リン酸化AKTタンパク質が発現減少しているかどうか、
(b)BADタンパク質が実質的にミトコンドリアに局在しているかどうか、並びに/または、
(c)BADタンパク質が実質的にリン酸化状態でないかどうか;
を決定することを含み、
前記診断検査では、そうである場合に、対象が、PI3‐キナーゼ阻害剤、AKT阻害剤、タキサン、代謝拮抗剤、アルキル化剤および細胞周期阻害剤からなる群から選択される小分子シグナル伝達阻害剤の投与を含む第二治療段階を受けるのに適しているということが示される。
が、定量的ウエスタンブロット、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)、質量分析(具体的には、マトリックス支援レーザー脱離/イオン化(MALDI)質量分析)、並びに上記の適切な派生法および組合せが挙げられ;一つまたは複数の同定可能なタンパク質断片が定量化される方法も企図され、本発明の範囲内である。発現増加および/または発現減少は、好ましくは第一治療段階の前に対象から採取された試料における、類似の条件下で測定された、同じ組織型の一つまたは複数の未処理および/または未刺激細胞(すなわち、基礎状態の細胞)を含む対照と比較して決定される。
‐2206、GSK690693、ペリホシン、PHT‐427、AT7867、ホオノキオール、PF‐04691502が挙げられ;それらの組合せ;並びに上記のいずれかの薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物、水和物、立体異性体、包接体およびプロドラッグも包含される。
ル伝達阻害剤を、ナルトレキソンもしくはその類似体と同時に、またはナルトレキソンもしくはその類似体の後に、腫瘍/がんの細胞に投与し、一つまたは複数の前記細胞を含む試料を分析することで、
(a)BADタンパク質が発現増加しているかどうか、および/もしくは、リン酸化AKTタンパク質が発現減少しているかどうか、
(b)BADタンパク質が実質的にミトコンドリアに局在しているかどうか、並びに/または、
(c)BADタンパク質が実質的にリン酸化状態でないかどうか;
を決定することを含み、
前記インビトロ法では、そうである場合、小分子シグナル伝達阻害剤の有効性が示される。
(a)BADタンパク質が発現増加しているかどうか、および/もしくは、リン酸化AKTタンパク質が発現減少しているかどうか、
(b)BADタンパク質が実質的にミトコンドリアに局在しているかどうか、並びに/または、
(c)BADタンパク質が実質的にリン酸化状態でないかどうか;
を決定することを含み、
前記方法では、そうである場合に、小分子シグナル伝達阻害剤の有効性が示される。
の対象から採取された試料中のものであることが好ましい)と比較した場合に、ミトコンドリア体積内の、またはミトコンドリア近位にあるBADタンパク質の量が増加している場合に、ミトコンドリアに「実質的に局在している」と見なされる。
細胞成長に対する各薬剤の効果を研究するために、指数関数的に増殖している細胞を、3×104/ウェルの密度で96ウェルプレートに加えた。次に、薬剤をウェルに添加し、等量の200μlがプレートに行き渡るようにした。標準的なメチルチアゾールテトラゾリウム(MTT)に基づくアッセイを改変無しで用いて、72時間の時点で細胞数を測定した。簡潔に説明すると、MTTを各ウェルに添加して0.4mg/mlの作用濃度を与え、プレートをさらに1時間恒温器に戻した。この時間の後、培地を吸引除去し、次に200μlのDMSOを各ウェルに添加し、プレートを5分間穏やかに撹拌し、その後、各ウェルにおける540nmでの吸光度を測定した。48時間後にナルトレキソン含有培地を除去してこれを新鮮な無薬剤培地に置換し、その後、72時間の時点での細胞数を評価することにより、洗浄段階が含まれる場合の回復の効果を調べた。死細胞/瀕死細胞の区別の補助にトリパンブルーによる染色を用いる光学顕微鏡法によって、細胞計数を行った。図1および図2の説明を参照されたい。
細胞を10μΜナルトレキソン(NTX)または10nMナルトレキソン(LDN)で48時間処理し、その後、細胞を回収し、全細胞タンパク質を溶解緩衝液中に可溶化させ、4〜12%ビス‐トリス勾配ゲルを用いるトリス‐グリシン電気泳動で分離させた。タンパク質を0.45lmニトロセルロース膜に転写した後、TTBS[TBS(50mM
トリス、150mM NaCl、pH8.0)中の0.5%(v/v)Tween‐20]中の5%(w/v)脱脂乳中でブロッキングを行った。一次抗体による図中で指定されるタンパク質の標識を4℃で一晩行い、その後、西洋わさびペルオキシダーゼ結合型抗複数種(anti-species)IgG1を用いる二次標識を行い、ECL‐plus検出系によりバンドを可視化した。専売の解析用ソフトウェアを用いてデンシトメトリー解析を行った。遺伝子発現解析用にこれらの細胞からRNAを抽出した。RNAを、Trizolと、その後のイソプロパノールによる沈殿によって精製した。RNAペレットを70%(v/v)エタノール中で洗浄し、風乾し、RNaseフリー水に再懸濁させた。イルミナ社製TotalPrep RNA Amplification Kit(アプライドバイオシステムズ社、ウォリントン、英国)を製造業者の説明書に従って使用して、ビオチン化cRNAを100ngの全RNAから作製した。等量(750ng)のcRNAをイルミナ社製human HT12‐v3のアレイに18時間ハイブリダイズし、その後、製造業者の説明書に従って処理し、その後、イルミナ社製BeadArray Readerで走査した。画像データを、欠測データを補完してGenomeStudio v2009.1で初期値を用いて加工し、その後、データ正規化およびフィルタリングのためにGeneSpring v9.0にロードした。Excelを用いてさらなる解析を行った。図3および図4の説明を参照されたい。
HCT116(ヒト結腸がん)細胞を、2つの段階から成る処理スケジュールに従って、標準培地中で培養した。各段階は2日間(48時間)に亘った。細胞を1×104細胞/mlの濃度にリセット(reset)し、培養プレートに接着させ、その後、第一処理段階の一部として薬剤を添加した。細胞は未処理または10nMのナルトレキソンで処理され、37℃の空気中に5%CO2を含有する加湿雰囲気中で維持された。2日後、培地を各ウェルから穏やかに吸引し、新鮮な培地を加えた。細胞をおよそ15分間薬剤無しに曝した後、第二処理段階の一部として、ナルトレキソン(10nM)、シクロホスファミド(10uM)、ゲムシタビン(1uM)またはオキサリプラチン(1uM)を添加した。2日後、細胞をトリプシンで回収し、各試料の細胞数および生存率を、トリパンブルーを用いる細胞計数によって評価した。結果は図5に示される:U‐U:非処理96時間;L‐
L:LDN96時間;U‐C:非処理48時間、その後シクロホスファミド48時間;L‐C:LDN48時間、その後シクロホスファミド48時間;U‐G:非処理48時間、その後ゲムシタビン48時間;L‐G LDN48時間、その後ゲムシタビン48時間;U‐O:非処理48時間、その後オキサリプラチン48時間。
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Claims (22)
- 腫瘍/がんを有する対象の治療で使用されるナルトレキソンまたはその類似体を含む医薬組成物であって;ナルトレキソンまたはその類似体が第一治療段階において対象に投与され、その後に回復段階が続き;回復段階の後、PI3‐キナーゼ阻害剤、AKT阻害剤、タキサン、代謝拮抗剤、アルキル化剤および細胞周期阻害剤からなる群から選択される小分子シグナル伝達阻害剤が第二治療段階において対象に投与され;回復段階が、ナルトレキソンまたはその類似体および小分子シグナル伝達阻害剤の投与がないことを特徴とする、前記医薬組成物。
- ナルトレキソンまたはその類似体が第一治療段階において0.5mg/kg未満、好ましくは0.2mg/kg未満、より好ましくは0.01mg/kg〜0.08mg/kgの用量で対象に投与される、請求項1に記載の用途のための医薬組成物
- 前記第一治療段階が、1〜7日間、好ましくは1〜4日間、より好ましくは1〜2日間の投与である、請求項1または請求項2に記載の用途のための医薬組成物
- 前記第二治療段階が少なくとも1日間の連日投与である、請求項1〜3のいずれかに記載の用途のための医薬組成物。
- 前記回復段階が少なくとも1日間、好ましくは少なくとも2日連続である、請求項1〜4のいずれかに記載の用途のための医薬組成物。
- 小分子シグナル伝達阻害剤が代謝拮抗剤およびアルキル化剤からなる群から選択される、請求項1〜5のいずれかに記載の用途のための医薬組成物。
- 小分子シグナル伝達阻害剤が代謝拮抗剤、好ましくはゲムシタビンである、請求項7に記載の用途のための医薬組成物。
- 小分子シグナル伝達阻害剤がアルキル化剤、好ましくはオキサリプラチンまたはシクロホスファミドである、請求項7に記載の用途のための医薬組成物。
- 小分子シグナル伝達阻害剤がゲムシタビン、オキサリプラチンまたはシクロホスファミドから選択される、請求項7に記載の用途のための医薬組成物。
- 治療される腫瘍/がんが肺がん、結腸直腸癌、神経膠腫または膵がんを含む、請求項1〜10のいずれかに記載の用途のための医薬組成物。
- 対象にナルトレキソンまたはその類似体が投与される腫瘍/がんを有する対象の第一治療段階に対する応答をモニターするための診断検査であって;前記第一治療段階を受けている対象から得られた試料を分析することによって、
(a)BADタンパク質が発現増加しているかどうか、および/もしくは、リン酸化AKTタンパク質が発現減少しているかどうか、
(b)BADタンパク質が実質的にミトコンドリアに局在しているかどうか、並びに/または、
(c)BADタンパク質が実質的にリン酸化状態でないかどうか;
を決定することを含み、
そうである場合に、対象が、PI3‐キナーゼ阻害剤、AKT阻害剤、タキサン、代謝拮抗剤、アルキル化剤および細胞周期阻害剤からなる群から選択される小分子シグナル伝達阻害剤の投与を含む第二治療段階を受けるのに適しているということが示される、
前記診断検査。 - 第一治療段階の前に対象から採取された試料の分析を含む、前記発現増加、発現減少、局在化および/またはリン酸化状態が対照と比較して評価される、請求項12に記載の診断検査。
- ナルトレキソンまたはその類似体が第一治療段階において0.5mg/kg未満、好ましくは0.2mg/kg未満、より好ましくは0.01mg/kg〜0.08mg/kgの用量で対象に投与される、請求項12または請求項13に記載の診断検査
- 前記第一治療段階が、1〜7日間、好ましくは1〜4日間、より好ましくは1〜2日間の投与である、請求項12〜14のいずれかに記載の診断検査
- 小分子シグナル伝達阻害剤が代謝拮抗剤およびアルキル化剤からなる群から選択される、請求項12〜15のいずれかに記載の診断検査。
- 小分子シグナル伝達阻害剤が代謝拮抗剤、好ましくはゲムシタビンである、請求項16のいずれかに記載の用途のための医薬組成物。
- 小分子シグナル伝達阻害剤がアルキル化剤、好ましくはオキサリプラチンまたはシクロホスファミドである、請求項16に記載の用途のための医薬組成物。
- 小分子シグナル伝達阻害剤がゲムシタビン、オキサリプラチンまたはシクロホスファミドから選択される、請求項16に記載の用途のための医薬組成物。
- ナルトレキソンまたはその類似体と併用された場合の腫瘍/がんの治療における有効性について小分子シグナル伝達阻害剤を試験するインビトロ法であって、PI3‐キナーゼ阻害剤、AKT阻害剤、タキサン、代謝拮抗剤、アルキル化剤および細胞周期阻害剤からなる群から選択される小分子シグナル伝達阻害剤を、ナルトレキソンもしくはその類似体と同時に、またはナルトレキソンもしくはその類似体の後に、腫瘍/がんの細胞に投与し、一つまたは複数の前記細胞を含む試料を分析することで、
(a)BADタンパク質が発現増加しているかどうか、および/もしくは、リン酸化AKTタンパク質が発現減少しているかどうか、
(b)BADタンパク質が実質的にミトコンドリアに局在しているかどうか、並びに/または、
(c)BADタンパク質が実質的にリン酸化状態でないかどうか;
を決定することを含み、
そうである場合に、小分子シグナル伝達阻害剤の有効性が示される、前記インビトロ法。 - ナルトレキソンまたはその類似体と併用される場合の腫瘍/がんの治療における有効性について小分子シグナル伝達阻害剤を試験する方法で使用するための、ナルトレキソンまたはその類似体を含む医薬組成物であって、前記方法が、PI3‐キナーゼ阻害剤、AKT阻害剤、タキサン、代謝拮抗剤、アルキル化剤および細胞周期阻害剤からなる群から選択される小分子シグナル伝達阻害剤を、ナルトレキソンもしくはその類似体と同時に、および/またはナルトレキソンもしくはその類似体の後に、腫瘍/がんを有する対象に投与し、一つまたは複数の腫瘍/がんの細胞を含む試料を分析することで、
(a)BADタンパク質が発現増加しているかどうか、および/もしくは、リン酸化AKTタンパク質が発現減少しているかどうか、
(b)BADタンパク質が実質的にミトコンドリアに局在しているかどうか、並びに/または、
(c)BADタンパク質が実質的にリン酸化状態でないかどうか;
を決定することを含み、
そうである場合に、小分子シグナル伝達阻害剤の有効性が示される、前記医薬組成物。 - ナルトレキソンまたはその類似体が第一治療段階において0.5mg/kg未満、好ましくは0.2mg/kg未満、より好ましくは0.01mg/kg〜0.08mg/kgの用量で対象に投与される、請求項21に記載の用途のための医薬組成物
- 小分子シグナル伝達阻害剤が代謝拮抗剤およびアルキル化剤からなる群から選択される、請求項20に記載の方法または請求項21もしくは請求項22に記載の用途のための医薬組成物。
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