JP2017514837A - 遅延放出性６−メルカプトプリンによるクローン病の治療 - Google Patents

遅延放出性６−メルカプトプリンによるクローン病の治療 Download PDF

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Abstract

６−メルカプトプリンを含む遅延放出性医薬組成物を投与することにより、これまでのチオプリン投与に対して臨床反応が認められなかったか、またはこれまでのチオプリン投与による副作用を被ったクローン病または潰瘍性大腸炎を患う患者を治療する方法を開示する。６−メルカプトプリンを含む遅延性放出性医薬組成物を併用して投与することにより、ステロイド、５−アミノサリチル酸、または抗生物質も投与されているクローン病または潰瘍性大腸炎を患う患者を治療する方法もまた、開示する。

Description

発明の背景
本出願は、２０１４年５月２日に出願された米国仮出願第６１／９８８，０６８号、および２０１４年１２月１７日に出願された米国仮出願第６２／０９３，２１０号の利益または優先権を主張し、それらの両方は全体を参照により本明細書に組み込む。
本出願全体にわたって、ある特定の刊行物および特許出願公開を参照する。刊行物に関する完全な引用は、特許請求の範囲の直前に見出し得る。これらの刊行物および特許出願公開の全体の開示は、本発明が関連する技術水準をより完全に記載するために、参照により本出願に組み込まれる。
クローン病（ＣＤ）は、消化（ＧＩ）管の特発性かつ慢性再発性の寛解型炎症性疾患であり、米国では１００，０００人当たり２６〜１２８人の罹患率である。クローン病の発病のピーク年齢は１５〜３０歳の年齢に見られ、第２のピークは６０〜８０歳の年齢であり、性別間で顕著な差はない。アシュケナージ系ユダヤ人では、ＣＤの頻度が４倍増加している。北部の気候での生活、高い社会経済階級、遺伝的要因、喫煙および経口避妊薬も、ＣＤのリスクの増加に関連付けられる［Ｂｒａｕｎｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．２００１］。
ＣＤは限局性疾患であり、口から肛門までＧＩ管のいかなる部分も不連続的に冒すが、最も一般的には、この疾患は回腸と結腸の両方（４０％）に位置し、続いて疾患は小腸のみ（３０％）および結腸のみ（２５％）に位置する。小腸疾患を患う患者においては、回腸末端が症例の９０％に関わる。ＣＤは腸壁全層にわたる経壁的な腸損傷を引き起こし、健常な組織間に散在する罹患した腸の所々の分節状「スキップ」病変を伴う。
この疾患は、３つの特徴的なサブタイプに分類される：活動性炎症性、狭窄性または線維狭窄性（fibrostenosing）、および瘻形成性／穿孔性である。活動性ＣＤは、病巣性炎症、時には瘻管の形成を特徴とし、これは膿瘍形成を招き得る。続いて、腸管壁が厚くなり、狭くなり、線維化して、慢性再発性腸閉塞を招く。炎症性ＣＤのみが内科（医薬品）治療に応答し、他のタイプは侵襲的な外科的介入を要する［Ｂｒａｕｎｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．２００１］。
ＣＤに関する全死亡率は低い一方で、病的状態は、ほとんどが最盛期であるＣＤ患者の生活の質に著しく影響を及ぼす。ＣＤ療法は、再燃後の寛解の誘発、およびいったん達成されたら可能な限り長い間の寛解の維持により炎症を低減させることを目的とし、患者が生活の質を正常化するのを可能にする［Ｌｉｃｈｔｅｎｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．２００４］。
一般的に使用される治療は、ブデソニドを含むコルチコステロイド［Ｓｉｍｍｓ ｅｔ ａｌ．２００１；Ｓｕｍｍｅｒｓ ｅｔ ａｌ．１９７９；Ｓｔｅｉｎｈａｒｔ ｅｔ ａｌ．２００３］、免疫抑制剤（チオプリン；アザチオプリン（ＡＺＡ）およびその代謝産物、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）［Ｂｒｏｏｋｅ ｅｔ ａｌ．１９６９；Ｐｒｅｓｅｎｔ ｅｔ ａｌ．１９８０］または葉酸代謝拮抗薬、メトトレキサート）；抗ＴＮＦα剤（インフリキシマブ）［Ｈａｎａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．２００２；Ｔａｒｇａｎ ｅｔ ａｌ．１９９７］ アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）［Ｓｕｍｍｅｒｓ ｅｔ ａｌ．１９７９］および抗生物質である。これらの治療法は、無数の副作用に起因して、有効性および安全性が様々な度合いであり、その結果として治療法の中断が行われることが多い［Ｈｉｇｇｉｎｓ ｅｔ ａｌ．２００４］。ステロイドが第一選択療法として使用される一方で、抗ＴＮＦαは、重篤な疾患を示す慢性患者またはステロイドに不応性の患者を治療するのに使用される。
６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）とそのプロドラッグであるアザチオプリン（ＡＺＡ）の両方は、４５年以上、ＣＤの治療に使用されており［Ｆｉｓｅｒ ２００６］、比較的安全であり、効果的であるとみなされている［Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．１９９９；Ｌｅｗｉｓ ｅｔ ａｌ．２００１；Ｆｒａｎｃｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．２００３］。アザチオプリンおよび６ＭＰは、ＤＮＡおよびＲＮＡ合成ならびに染色体複製を妨害して、細胞を迅速に分割する増殖の減少を招く。それらは、有効なリンパ球クローンの遺伝子活性化を特異的に阻止する。循環中ではキラー細胞活性が低減され、粘膜固有層（ＬＰ）では形質細胞の絶対数が低下する。
標準的な６−ＭＰは、作用の開始がゆっくりであり、ＣＤにおけるその治療効果が明らかになる前に少なくとも１２週、最大数か月の投与を必要とするため、寛解を誘発するためよりむしろ、維持療法として通常使用される。したがって、これは通常、寛解誘発におけるステロイド漸減を進ませるために初期ステロイドに添加され、多くの場合何年もの間、維持として継続される［Ｌｉｃｈｔｅｎｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．２００６］。その用量は、患者の体重に基づいて、滴定およびモニタリングする必要がある。
６−ＭＰ使用に関連付けられる副作用として、発熱、発疹、悪心および頭痛が挙げられる。重度の有害事象として、白血球減少症、肝毒性、膵炎、重症感染症、および骨髄抑制が挙げられる。これらの事象が起きた場合、６−ＭＰ投薬を低下させるか、あるいは必要であれば治療を中断する。
炎症性腸疾患における粘膜組織治癒の重要性は一般に、疾患活動性を、結腸直腸がんを発症する患者の全体的なリスクと相関させる近年の報告を踏まえると臨床的に意義があるようになってきている。現在、内視鏡検査により評価される場合の粘膜炎症の重症度は、ＣＤにおける疾患活動性に関する究極の判断基準とみなされ、入院の低減、より少ない外科的介入、および患者の転帰の改善と相関している［Ｒｕｔｇｅｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．２００６；Ｐｉｎｅｔｏｎ ｄｅ Ｃｈａｍｂｒｕｎ ｅｔ ａｌ．２００９；Ｂａｅｒｔ ｅｔ ａｌ．２０１０］。粘膜治癒の内視鏡的および組織学的根拠は、炎症性マーカー発現の持続的な低減と関連付けられた。
ステロイドは、ＣＤにおける寛解の誘発のための標準的な治療として通常付与されるが、その使用は内視鏡で見て分かる病変の改善と相関しておらず、それらは維持療法として効果がない［Ｍａｎｔｚａｒｉｓ ｅｔ ａｌ．２００９；Ｓｎｉｎｓｋｙ ２００１；Ｒｕｔｇｅｅｒｔｓ ２００４；Ｒｕｔｇｅｅｒｔｓ ２００１］。
潰瘍性大腸炎は、結腸としても知られている大腸の慢性疾患であり、ここで結腸の裏層が炎症を起こし、膿および粘液を生じるわずかな開放創または潰瘍を発症する。炎症と潰瘍形成の組合せは、腹部不快感および結腸の頻回な排せつを引き起こし得る。クローン病は消化（ＧＩ）管のいかなる部分も冒し得る一方で、潰瘍性大腸炎は結腸のみを冒す。さらに、クローン病は腸管壁の層すべてを冒し得るのに対して、潰瘍性大腸炎は結腸の裏層のみを冒す［ＣＣＦＡ ２０１５］。
Ｍａｙｏスコアは、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）に関して、薬効を決定するのに使用される主な臨床的評価となっている。それは、疾患活動性を測定するための標準指数を提供し、ＵＣの臨床試験において最も広く使用される手段である。スコアは、０〜３で評価される４つのカテゴリー（出血、排便回数、医師の評価、および内視鏡的様子）で構成され、それらを合計して、０〜１２の範囲の総スコアを付与する［Ｔｒａｖｉｓ ２０１１］。
米国特許出願第２００６／０００８５２０号および同第２００６／０００９４７３号は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれ、６−ＭＰを含む遅延放出性医薬組成物を開示している。米国特許出願公開第２００９／０２６３４８２号および同第２０１３／０２８０３２８号は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれ、かかる医薬組成物により、クローン病を有するある特定の患者を治療する方法を開示している。しかしながら、いずれも、本発明の出願で開示する患者集団の治療について開示していない。
本発明は、これまでのチオプリン投与に対して臨床反応が認められなかったクローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を患うヒト患者を治療する方法であって、ヒト患者へ、薬学的に許容される担体およびヒト患者を治療するのに有効な量の６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）を含む遅延放出性医薬組成物を定期的に投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、チオプリンのこれまでの投与に応答して有害事象が認められたクローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を患うヒト患者を治療する方法であって、ヒト患者へ、薬学的に許容される担体およびヒト患者を治療に有効な量の６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）を含む遅延性放出性医薬組成物を定期的に投与することを含み、投与されるチオプリンが６−ＭＰである場合、有害事象が、肝機能検査の結果（ＬＦＴ）の上昇以外である方法を提供する。
本発明はまた、ステロイドの投与を受けており、ステロイド依存性であるクローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を患うヒト患者を治療する方法であって、ヒト患者へ、薬学的に許容される担体およびヒト患者を治療するのに有効な量の６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）を含む遅延放出性医薬組成物を併用して定期的に投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、抗生物質が投与されているクローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を患うヒト患者を治療する方法であって、ヒト患者へ、薬学的に許容される担体およびヒト患者を治療するのに有効な量の６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）を含む遅延放出性医薬組成物を併用して定期的に投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）が投与されているクローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を患うヒト患者を治療する方法であって、ヒト患者へ、薬学的に許容される担体およびヒト患者を治療するのに有効な量の６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）を含む遅延放出性医薬組成物を併用して定期的に投与することを含む方法を提供する。
対象試験番号を受け、インフォームドコンセント用紙に署名し、試験薬を少なくとも１回投与されたすべての対象（「治療企図」（ＩＴＴ）集団）に対する、遅延放出性６−メルカプトプリン（ＤＲ６−ＭＰ）およびＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療の、週ごとのクローン病活動指数（ＣＤＡＩ）スコア。 ＤＲ−６ＭＰおよびＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療についての、ベースラインからの週ごとのＣＤＡＩ変化（ＩＴＴ集団）。 ＤＲ−６ＭＰおよびＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療についての、８週および１２週でのベースラインからの相対的なＣＤＡＩ変化（％）（ＩＴＴ集団）。 プロトコールに従って試験を完了した、すべての無作為割付した対象（パープロトコール（ＰＰ）集団）に対する、ＤＲ−６ＭＰおよびＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療の、週ごとのＣＤＡＩスコア。 ＤＲ−６ＭＰおよびＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療についての、ベースラインからの各週のＣＤＡＩ変化（ＰＰ集団）。 ＤＲ−６ＭＰおよびＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療についての、ベースラインからの週ごとの相対的なＣＤＡＩ変化（％）（ＰＰ集団）。 ＤＲ−６ＭＰおよびＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療についての、１２週目での、応答（ＣＤＡＩスコアが１００ポイント以上減少する）もしくは寛解（ＣＤＡＩスコアが１５０未満である）または臨床反応（応答もしくは寛解）を経験した対象の頻度（ＩＴＴ集団）。 ＤＲ−６ＭＰおよびＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療についての、１２週目での、応答、寛解または臨床反応を経験した対象の頻度（ＰＰ集団）。 ＤＲ−６ＭＰおよびＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療についての、８週目での、応答、寛解または臨床反応を経験した対象の割合（ＩＴＴ集団）。 ＤＲ−６ＭＰおよびＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療についての、６週目および８週目、ならびに８週目および１２週目で連続して寛解を経験した対象の割合。 ＤＲ−６ＭＰおよびＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療についての、ベースラインと１２週目との間の炎症性腸疾患質問票（ＩＢＤＱ）スコアの変化（ＩＴＴ集団）。 ＤＲ−６ＭＰおよびＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療についての、１２週目でのＩＢＤＱ変化とＣＤＡＩ変化との間の相関関係。 ＤＲ−６ＭＰおよびＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療についての、８週目でのＩＢＤＱ変化とＣＤＡＩ変化との間の相関関係。 ＤＲ−６ＭＰおよびＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療についての、治療および来院ごとのＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）（ＩＴＴ集団）。 治療および来院ごとの赤血球沈降速度（ＥＳＲ）レベル（ＩＴＴ集団）。 ベースラインから１２週目までの、治療によるインターフェロン−γ分泌Ｔ細胞クローンの変化（ＩＴＴ集団）。 ＤＲ−６ＭＰおよびＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療についての、ベースラインから１２週目までの、治療による蛍光活性化細胞選別装置（ＦＡＣＳ）の免疫学的パラメーターの変化（ＩＴＴ集団）。 ＤＲ−６ＭＰおよびＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療についての、ベースラインから１２週目までの相対的体重変化（ＩＴＴ集団）。 ＤＲ−６ＭＰおよびＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療についての、ベースラインから８週目および１２週目までの相対的なボディマス指数（ＢＭＩ）変化（中央値）（ＩＴＴ集団）。 ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）の週ごとの平均用量。 １回の訪問当たりのＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）の用量ごとの対象の人数。 ＤＲ−６ＭＰおよびＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療についての、治療群ごとの、少なくとも１つの有害事象を有する対象の割合。 ＤＲ−６ＭＰおよびＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療についての、治療群ごとの、少なくとも１つの薬物関連有害事象を有する対象の割合。 ＤＲ−６ＭＰおよびＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療についての、ベースラインおよび１２週目に正常範囲内に白血球（ＷＢＣ）の結果を有する患者（％）（ＩＴＴ集団）。 ＤＲ−６ＭＰおよびＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療についての、ベースラインから１２週目までのＷＢＣの変化（ＩＴＴ集団）。 ＤＲ−６ＭＰおよびＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療についての、ベースライン体重でマッチングしたサブグループの、治療によるベースラインからのＷＢＣの変化。 ８０ｍｇのＤＲ−６ＭＰによる、行き届いたケア、治療の間の、１人の患者におけるアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）のレベル。 ８０ｍｇのＤＲ−６ＭＰによる、行き届いたケア、治療の間の、図２７と同じ患者におけるビリルビンおよび直接ビリルビンのレベル。 ８０ｍｇのＤＲ−６ＭＰによる、行き届いたケア、治療の間の、第２の患者におけるＡＬＴおよびＡＳＴのレベル。 ８０ｍｇのＤＲ−６ＭＰによる、行き届いたケア、治療の間の、図２９と同じ患者におけるビリルビンおよび直接ビリルビンのレベル。 ＤＲ−６ＭＰおよびＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療についての、ベースラインから１２週目までの、治療によるＡＬＴの変化。 ＤＲ−６ＭＰおよびＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療についての、ベースラインから１２週目までの、治療による直接ビリルビンの変化（ＩＴＴ集団）。
発明の詳細な説明
本発明は、これまでのチオプリン投与に対して臨床反応が認められなかったクローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を患うヒト患者を治療する方法であって、ヒト患者へ、薬学的に許容される担体およびヒト患者を治療するのに有効な量の６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）を含む遅延放出性医薬組成物を定期的に投与することを含む方法を提供する。
本発明の方法の一態様では、患者は、これまでのチオプリン投与の４週後に、臨床反応が認められなかった。さらなる態様では、患者は、これまでのチオプリン投与の１２週後に、臨床反応が認められなかった。
本発明の方法の一態様では、遅延放出性医薬組成物を、最大１２週の期間、毎日投与する。さらなる態様では、遅延放出性医薬組成物を、最大８週の期間、毎日投与する。
本発明の方法の一態様では、遅延放出性医薬組成物を、毎日投与して、最大臨床反応は、投与の開始から８週で達成される。別の態様では、最大臨床反応は、投与の開始から８週で達成される。
本発明の方法の一態様では、患者はＣＤを患っており、患者のクローン病活動指数（ＣＤＡＩ）スコアは、治療前で約２２０以上である。さらなる態様では、患者のＣＤＡＩスコアは、治療前で約２２０〜約４５０である。
本発明の方法の一態様では、患者はＣＤを患っており、患者への遅延放出性医薬組成物の投与は、臨床反応をもたらす。
本発明の方法の一態様では、患者はＣＤを患っており、患者への遅延放出性医薬組成物の投与は、ＣＤの寛解をもたらす。
本発明の方法の一態様では、患者はＣＤを患っており、患者への遅延放出性医薬組成物の投与は、粘膜治癒をもたらす。
本発明の方法の一態様では、患者はＣＤを患っており、患者への遅延放出性医薬組成物の投与は、６−ＭＰの即時放出製剤の投与と比較して副作用プロフィールの改善をもたらす。
本発明の方法の一態様では、患者はＵＣを患っており、患者への遅延放出性医薬組成物の投与は、ＵＣの寛解をもたらす。
本発明の方法の一態様では、患者はＣＤを患っており、遅延放出性医薬組成物の投与は、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して２０％以上、患者のＣＤＥＩＳスコアを低減させる。
本発明の方法の一態様では、患者はＣＤを患っており、遅延放出性医薬組成物の投与は、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して１０ポイント以上、患者の炎症性腸疾患質問票（ＩＢＤＱ）スコアを増加させる。さらなる態様では、遅延放出性医薬組成物の投与は、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して２０ポイント以上、患者の炎症性腸疾患質問票（ＩＢＤＱ）スコアを増加させる。
本発明の方法の一態様では、患者はＣＤを患っており、遅延放出性医薬組成物の投与は、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して１％以上、患者の赤血球沈降速度（ＥＳＲ）を減少させる。さらなる態様では、遅延放出性医薬組成物の投与は、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して２％以上、患者の赤血球沈降速度（ＥＳＲ）を減少させる。さらなる態様では、遅延放出性医薬組成物の投与は、６−メルカプトプリンの即時放出性製剤の投与と比較して、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して患者のＥＳＲのより大きな減少をもたらす。
本発明の方法の一態様では、患者はＣＤを患っており、遅延放出性医薬組成物の投与は、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して１．０％以上、患者のＣＤ６２＋発現を減少させる。
本発明の方法の一態様では、患者はＣＤを患っており、遅延放出性医薬組成物の投与は、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して０．１％以上の患者の体重増加をもたらす。
本発明の方法の一態様では、患者はＣＤを患っており、遅延放出性医薬組成物の投与は、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して１１％以上の患者の白血球（ＷＢＣ）数の減少をもたらさない。
本発明の方法の一態様では、患者はＣＤを患っており、遅延放出性医薬組成物の投与は、６−メルカプトプリンの即時放出性製剤の投与と比較して、膵炎、肝炎または骨髄抑制の発症の減少をもたらす。
本発明の方法の一態様では、患者はＵＣを患っており、遅延放出医薬組成物の投与は、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して０．１％以上の患者の体重増加をもたらす。
本発明の方法の一態様では、患者はＵＣを患っており、遅延放出医薬組成物の投与は、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して１１％以上の患者の白血球（ＷＢＣ）数の減少をもたらさない。
本発明の方法の一態様では、患者はＵＣを患っており、遅延放出医薬組成物の投与は、６−メルカプトプリンの即時放出性製剤の投与と比較して、膵炎、肝炎または骨髄抑制の発症の減少をもたらす。
本発明の方法の一態様では、患者へ投与される遅延放出医薬組成物は、６−ＭＰ ４０ｍｇ〜１２０ｍｇを含有する。さらなる態様では、患者へ投与される遅延放出医薬組成物は、６−ＭＰ ４０ｍｇ〜１００ｍｇを含有する。さらなる態様では、患者へ投与される遅延放出医薬組成物は、６−ＭＰ ６０ｍｇ〜８０ｍｇを含有する。さらなる態様では、患者へ投与される遅延放出医薬組成物は、６−ＭＰ ８０ｍｇを含有する。別の態様では、患者へ投与される遅延放出医薬組成物は、６−ＭＰ １２０ｍｇを含有する。
本発明の方法の一態様では、遅延放出性医薬組成物を、１日１回投与する。さらなる態様では、投与は経口投与である。
本発明はまた、チオプリンのこれまでの投与に応答して有害事象が認められたクローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を患うヒト患者を治療する方法であって、ヒト患者へ、薬学的に許容される担体およびヒト患者を治療するのに有効な量の６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）を含む遅延放出性医薬組成物を定期的に投与することを含み、投与されるチオプリンが６−ＭＰである場合、有害事象が、肝機能検査の結果（ＬＦＴ）の上昇以外である方法を提供する。
本発明の方法の一態様では、遅延放出性医薬組成物を、最大１２週の期間、毎日投与する。さらなる態様では、遅延放出性医薬組成物を、最大８週の期間、毎日投与する。
本発明の方法の一態様では、遅延放出性医薬組成物を毎日投与し、かつ最大臨床反応は投与の開始から８週で達成される。別の態様では、最大臨床反応は投与の開始から８週で達成される。
本発明の方法の一態様では、患者はＣＤを患っており、患者のクローン病活動指数（ＣＤＡＩ）スコアは、治療前で約２２０以上である。さらなる態様では、患者のＣＤＡＩスコアは、治療前で約２２０〜約４５０である。
本発明の方法の一態様では、患者はＣＤを患っており、患者への遅延放出性医薬組成物の投与は、臨床反応をもたらす。
本発明の方法の一態様では、患者はＣＤを患っており、患者への遅延放出性医薬組成物の投与は、ＣＤの寛解をもたらす。
本発明の方法の一態様では、患者はＣＤを患っており、患者への遅延放出性医薬組成物の投与は、粘膜治癒をもたらす。
本発明の方法の一態様では、患者はＣＤを患っており、患者への遅延放出性医薬組成物の投与は、６−ＭＰの即時放出製剤の投与と比較して副作用プロフィールの改善をもたらす。
本発明の方法の一態様では、患者はＵＣを患っており、患者への遅延放出性医薬組成物の投与は、ＵＣの寛解をもたらす。
本発明の方法の一態様では、患者はＣＤを患っており、遅延放出性医薬組成物の投与は、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して２０％以上、患者のＣＤＥＩＳスコアを低減させる。
本発明の方法の一態様では、患者はＣＤを患っており、遅延放出性医薬組成物の投与は、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して１０ポイント以上、患者の炎症性腸疾患質問票（ＩＢＤＱ）スコアを増加させる。さらなる態様では、遅延放出性医薬組成物の投与は、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して２０ポイント以上、患者の炎症性腸疾患質問票（ＩＢＤＱ）スコアを増加させる。
本発明の方法の一態様では、患者はＣＤを患っており、遅延放出性医薬組成物の投与は、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して１０％以上、患者のインターフェロンガンマレベルを減少させる。
本発明の方法の一態様では、患者はＣＤを患っており、遅延放出性医薬組成物の投与は、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して２５％以上、患者のインターフェロンガンマレベルを減少させる。
本発明の方法の一態様では、患者はＣＤを患っており、遅延放出性医薬組成物の投与は、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して２．５％以上、患者のＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルを減少させる。さらなる態様では、遅延放出性医薬組成物の投与は、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して５％以上、患者のＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルを減少させる。さらなる態様では、遅延放出性医薬組成物の投与は、６−メルカプトプリンの即時放出性製剤の投与と比較して、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対してＣＲＰレベルのより大きな減少をもたらす。
本発明の方法の一態様では、患者はＣＤを患っており、遅延放出性医薬組成物の投与は、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して１％以上、患者の赤血球沈降速度（ＥＳＲ）を減少させる。さらなる態様では、遅延放出性医薬組成物の投与は、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して２％以上、患者の赤血球沈降速度（ＥＳＲ）を減少させる。さらなる態様では、遅延放出性医薬組成物の投与は、６−メルカプトプリンの即時放出性製剤の投与と比較して、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して患者のＥＳＲのより大きな減少をもたらす。
本発明の方法の一態様では、患者はＣＤを患っており、遅延放出性医薬組成物の投与は、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して１．０％以上、患者のＣＤ６２＋発現を減少させる。
本発明の方法の一態様では、患者はＣＤを患っており、遅延放出性医薬組成物の投与は、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して０．１％以上の患者の体重増加をもたらす。
本発明の方法の一態様では、患者はＣＤを患っており、遅延放出性医薬組成物の投与は、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して１１％以上の患者の白血球（ＷＢＣ）数の減少をもたらさない。
本発明の方法の一態様では、患者はＣＤを患っており、遅延放出性医薬組成物の投与は、６−メルカプトプリンの即時放出性製剤の投与と比較して、膵炎、肝炎または骨髄抑制の発症の減少をもたらす。
本発明の方法の一態様では、患者はＵＣを患っており、遅延放出医薬組成物の投与は、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して０．１％以上の患者の体重増加をもたらす。
本発明の方法の一態様では、患者はＵＣを患っており、遅延放出医薬組成物の投与は、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して１１％以上の患者の白血球（ＷＢＣ）数の減少をもたらさない。
本発明の方法の一態様では、患者はＵＣを患っており、遅延放出医薬組成物の投与は、６−メルカプトプリンの即時放出性製剤の投与と比較して、膵炎、肝炎または骨髄抑制の発症の減少をもたらす。
本発明の方法の一態様では、患者へ投与される遅延放出医薬組成物は、６−ＭＰ ４０ｍｇ〜１２０ｍｇを含有する。さらなる態様では、患者へ投与される遅延放出医薬組成物は、６−ＭＰ ４０ｍｇ〜１００ｍｇを含有する。さらなる態様では、患者へ投与される遅延放出医薬組成物は、６−ＭＰ ６０ｍｇ〜８０ｍｇを含有する。さらなる態様では、患者へ投与される遅延放出医薬組成物は、６−ＭＰ ８０ｍｇを含有する。別の態様では、患者へ投与される遅延放出医薬組成物は、６−ＭＰ １２０ｍｇを含有する。
本発明の方法の一態様では、遅延放出性医薬組成物を、１日１回投与する。さらなる態様では、投与は経口投与である。
本発明はまた、ステロイドの投与を受けており、ステロイド依存性であるクローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を患うヒト患者を治療する方法であって、ヒト患者へ、薬学的に許容される担体およびヒト患者を治療するのに有効な量の６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）を含む遅延放出性医薬組成物を併用して定期的に投与することを含む方法を提供する。
本発明の方法の態様では、遅延放出性医薬組成物を、最大１２週の期間、毎日投与する。さらなる態様では、遅延放出性医薬組成物を、最大８週の期間、毎日投与する。
本発明の方法の態様では、遅延放出性医薬組成物を毎日投与し、かつ最大臨床反応は投与の開始から８週で達成される。別の態様では、最大臨床反応は投与の開始から８週で達成される。
本発明の方法の態様では、ステロイドは、経口ステロイドである。さらなる態様では、ステロイドは、低用量経口ステロイドである。さらなる態様では、ステロイドは、プレドニゾロンである。さらなる態様では、患者は、１日当たり１５ｍｇ以下のプレドニゾロンを服用している。別の態様では、ステロイドは、ブデソニドである。さらなる態様では、患者は、１日当たり６ｍｇ以下のブデソニドを服用している。
本発明の方法の態様では、患者はＣＤを患っており、患者のクローン病活動指数（ＣＤＡＩ）スコアは、治療前で約２２０以上である。さらなる態様では、患者のＣＤＡＩスコアは、治療前で約２２０〜約４５０である。
本発明の方法の態様では、患者はＣＤを患っており、患者への遅延放出性医薬組成物の投与は、臨床反応をもたらす。
本発明の方法の態様では、患者はＣＤを患っており、患者への遅延放出性医薬組成物の投与は、ＣＤの寛解をもたらす。
本発明の方法の態様では、患者はＣＤを患っており、患者への遅延放出性医薬組成物の投与は、粘膜治癒をもたらす。
本発明の方法の態様では、患者はＣＤを患っており、患者への遅延放出性医薬組成物の投与は、６−ＭＰの即時放出製剤の投与と比較して副作用プロフィールの改善をもたらす。
本発明の方法の態様では、患者はＵＣを患っており、患者への遅延放出性医薬組成物の投与は、ＵＣの寛解をもたらす。
本発明の方法の態様では、患者はＣＤを患っており、遅延放出性医薬組成物の投与は、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して２０％以上、患者のＣＤＥＩＳスコアを低減させる。
本発明の方法の態様では、患者はＣＤを患っており、遅延放出性医薬組成物の投与は、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して２０ポイント以上、患者の炎症性腸疾患質問票（ＩＢＤＱ）スコアを増加させる。さらなる態様では、遅延放出性医薬組成物の投与は、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して３０ポイント以上、患者の炎症性腸疾患質問票（ＩＢＤＱ）スコアを増加させる。
本発明の方法の態様では、患者はＣＤを患っており、遅延放出性医薬組成物の投与は、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して１０％以上、患者のインターフェロンガンマレベルを減少させる。さらなる態様では、遅延放出性医薬組成物の投与は、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して２５％以上、患者のインターフェロンガンマレベルを減少させる。
本発明の方法の態様では、患者はＣＤを患っており、遅延放出性医薬組成物の投与は、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して１０％以上、患者のＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルを減少させる。さらなる態様では、遅延放出性医薬組成物の投与は、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して２５％以上、患者のＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルを減少させる。さらなる態様では、遅延放出性医薬組成物の投与は、６−メルカプトプリンの即時放出性製剤の投与と比較して、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対してＣＲＰレベルのより大きな減少をもたらす。
本発明の方法の態様では、患者はＣＤを患っており、遅延放出性医薬組成物の投与は、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して１％以上、患者の赤血球沈降速度（ＥＳＲ）を減少させる。さらなる態様では、遅延放出性医薬組成物の投与は、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して２％以上、患者の赤血球沈降速度（ＥＳＲ）を減少させる。さらなる態様では、遅延放出性医薬組成物の投与は、６−メルカプトプリンの即時放出性製剤の投与と比較して、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して患者のＥＳＲのより大きな減少をもたらす。
本発明の方法の態様では、患者はＣＤを患っており、遅延放出性医薬組成物の投与は、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して１．０％以上、患者のＣＤ６２＋発現を減少させる。
本発明の方法の態様では、患者はＣＤを患っており、遅延放出性医薬組成物の投与は、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して０．１％以上の患者の体重増加をもたらす。
本発明の方法の態様では、患者はＣＤを患っており、遅延放出性医薬組成物の投与は、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して１１％以上の患者の白血球（ＷＢＣ）数の減少をもたらさない。
本発明の方法の一態様では、患者はＣＤを患っており、遅延放出性医薬組成物の投与は、６−メルカプトプリンの即時放出性製剤の投与と比較して、膵炎、肝炎または骨髄抑制の発症の減少をもたらす。
本発明の方法の一態様では、患者へ投与される遅延放出医薬組成物は、６−ＭＰ ４０ｍｇ〜１２０ｍｇを含有する。さらなる態様では、患者へ投与される遅延放出医薬組成物は、６−ＭＰ ４０ｍｇ〜１００ｍｇを含有する。さらなる態様では、患者へ投与される遅延放出医薬組成物は、６−ＭＰ ６０ｍｇ〜８０ｍｇを含有する。さらなる態様では、患者へ投与される遅延放出医薬組成物は、６−ＭＰ ８０ｍｇを含有する。別の態様では、患者へ投与される遅延放出医薬組成物は、６−ＭＰ １２０ｍｇを含有する。
本発明の方法の一態様では、患者はＵＣを患っており、遅延放出性医薬組成物の投与は、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して０．１％以上の患者の体重増加をもたらす。
本発明の方法の一態様では、患者はＵＣを患っており、遅延放出性医薬組成物の投与は、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して１１％以上の患者の白血球（ＷＢＣ）数の減少をもたらさない。
本発明の方法の一態様では、患者はＵＣを患っており、遅延放出性医薬組成物の投与は、６−メルカプトプリンの即時放出性製剤の投与と比較して、膵炎、肝炎または骨髄抑制の発症の減少をもたらす。
本発明の方法の一態様では、遅延放出性医薬組成物を、１日１回投与する。さらなる態様では、投与は経口投与である。
本発明の方法の一態様では、遅延放出性医薬組成物の量およびステロイドの量は、一緒に摂取された場合に、薬剤がそれぞれ単独で投与された場合よりも、患者を治療するのに有効である。
本発明はまた、抗生物質を投与されているクローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を患うヒト患者を治療する方法であって、ヒト患者へ、薬学的に許容される担体およびヒト患者を治療するのに有効な量の６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）を含む遅延放出性医薬組成物を併用して定期的に投与することを含む方法を提供する。
本発明の方法の一態様では、患者はＣＤを患っており、遅延放出性医薬組成物の投与は、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して１．０％以上、患者のＣＤ６２＋発現を減少させる。
本発明はまた、５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）を投与されているクローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を患うヒト患者を治療する方法であって、ヒト患者へ、薬学的に許容される担体およびヒト患者を治療するのに有効な量の６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）を含む遅延放出性医薬組成物を併用して定期的に投与することを含む方法を提供する。
本発明の方法の一態様では、患者へ投与される遅延放出医薬組成物は、６−ＭＰ ４０ｍｇ〜１２０ｍｇを含有する。さらなる態様では、患者へ投与される遅延放出医薬組成物は、６−ＭＰ ４０ｍｇ〜１００ｍｇを含有する。さらなる態様では、患者へ投与される遅延放出医薬組成物は、６−ＭＰ ６０ｍｇ〜８０ｍｇを含有する。さらなる態様では、患者へ投与される遅延放出医薬組成物は、６−ＭＰ ８０ｍｇを含有する。別の態様では、患者へ投与される遅延放出医薬組成物は、６−ＭＰ １２０ｍｇを含有する。
本発明の方法の一態様では、医薬組成物を、最大１２週の期間、毎日投与する。さらなる態様では、遅延放出性医薬組成物を、最大８週の期間、毎日投与する。
本発明の方法の一態様では、遅延放出性医薬組成物を毎日投与し、かつ最大臨床反応は投与の開始から８週で達成される。別の態様では、最大臨床反応は投与の開始から８週で達成される。
本発明の方法の一態様では、患者はＣＤを患っており、患者のクローン病活動指数（ＣＤＡＩ）スコアは、治療前で約２２０以上である。さらなる態様では、患者のＣＤＡＩスコアは、治療前で約２２０〜約４５０である。
本発明の方法の一態様では、患者はＣＤを患っており、患者への遅延放出性医薬組成物の投与は、臨床反応をもたらす。
本発明の方法の一態様では、患者はＣＤを患っており、患者への遅延放出性医薬組成物の投与は、ＣＤの寛解をもたらす。
本発明の方法の一態様では、患者はＣＤを患っており、患者への遅延放出性医薬組成物の投与は、粘膜治癒をもたらす。
本発明の方法の一態様では、患者はＣＤを患っており、患者への遅延放出性医薬組成物の投与は、６−ＭＰの即時放出製剤の投与と比較して副作用プロフィールの改善をもたらす。
本発明の方法の一態様では、患者はＣＤを患っており、遅延放出性医薬組成物の投与は、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して２０％以上、患者のＣＤＥＩＳスコアを低減させる。
本発明の方法の一態様では、患者はＣＤを患っており、遅延放出性医薬組成物の投与は、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して２０ポイント以上、患者の炎症性腸疾患質問票（ＩＢＤＱ）スコアを増加させる。さらなる態様では、遅延放出性医薬組成物の投与は、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して３０ポイント以上、患者の炎症性腸疾患質問票（ＩＢＤＱ）スコアを増加させる。
本発明の方法の一態様では、患者はＣＤを患っており、遅延放出性医薬組成物の投与は、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して５％以上、患者のインターフェロンガンマレベルを減少させる。さらなる態様では、遅延放出性医薬組成物の投与は、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して１５％以上、患者のインターフェロンガンマレベルを減少させる。
本発明の方法の一態様では、患者はＣＤを患っており、遅延放出性医薬組成物の投与は、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して５％以上、患者のＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルを減少させる。さらなる態様では、遅延放出性医薬組成物の投与は、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して１５％以上、患者のＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルを減少させる。さらなる態様では、遅延放出性医薬組成物の投与は、６−メルカプトプリンの即時放出性製剤の投与と比較して、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対してＣＲＰレベルのより大きな減少をもたらす。
本発明の方法の一態様では、患者はＣＤを患っており、遅延放出性医薬組成物の投与は、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して１％以上、患者の赤血球沈降速度（ＥＳＲ）を減少させる。さらなる態様では、遅延放出性医薬組成物の投与は、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して２％以上、患者の赤血球沈降速度（ＥＳＲ）を減少させる。さらなる態様では、遅延放出性医薬組成物の投与は、６−メルカプトプリンの即時放出性製剤の投与と比較して、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して患者のＥＳＲのより大きな減少をもたらす。
本発明の方法の一態様では、患者はＣＤを患っており、遅延放出性医薬組成物の投与は、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して０．１％以上の患者の体重増加をもたらす。
本発明の方法の一態様では、患者はＣＤを患っており、遅延放出性医薬組成物の投与は、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して１１％以下の患者の白血球（ＷＢＣ）数の減少をもたらす。さらなる態様では、遅延放出性医薬組成物の投与は、６−メルカプトプリンの即時放出性製剤による治療と比較して、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対してＷＢＣ数のより小さな減少をもたらす。
本発明の方法の一態様では、患者はＣＤを患っており、遅延放出性医薬組成物の投与は、６−メルカプトプリンの即時放出性製剤の投与と比較して、膵炎、肝炎または骨髄抑制の発症の減少をもたらす。
本発明の方法の一態様では、患者はＵＣを患っており、遅延放出性医薬組成物の投与は、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して０．１％以上の患者の体重増加をもたらす。
本発明の方法の一態様では、患者はＵＣを患っており、遅延放出性医薬組成物の投与は、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して１１％以上の患者の白血球（ＷＢＣ）数の減少をもたらさない。
本発明の方法の一態様では、患者はＵＣを患っており、遅延放出性医薬組成物の投与は、６−メルカプトプリンの即時放出性製剤の投与と比較して、膵炎、肝炎または骨髄抑制の発症の減少をもたらす。
本発明の方法の一態様では、遅延放出性医薬組成物を、１日１回投与する。さらなる態様では、投与は経口投与である。
本発明の方法の一態様では、遅延放出性医薬組成物の量および５−ＡＳＡまたは抗生物質の量は、一緒に摂取された場合に、薬剤がそれぞれ単独で投与された場合よりも、患者を治療するのに有効である。
本発明はまた、これまでのチオプリン投与に応答して臨床反応が認められなかったクローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を患うヒト患者を治療する際の使用のための６−メルカプトプリンを含む遅延放出性医薬組成物を提供する。
本発明はまた、チオプリンのこれまでの投与に応答して有害事象が認められたクローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を患うヒト患者を治療する際の使用のための６−メルカプトプリンを含む遅延放出性医薬組成物を提供する。
本発明はまた、ステロイドの投与を受けており、ステロイド依存性であるクローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を患うヒト患者を治療する際の使用のための６−メルカプトプリンを含む遅延放出性医薬組成物を提供する。
本発明はまた、抗生物質を投与されているクローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を患うヒト患者を治療する際の使用のための６−メルカプトプリンを含む遅延放出性医薬組成物を提供する。
本発明はまた、５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）を投与されているクローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を患うヒト患者を治療する際の使用のための６−メルカプトプリンを含む遅延放出性医薬組成物を提供する。
本発明はまた、これまでのチオプリン投与に対して臨床反応が認められなかったクローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を患うヒト患者を治療する際の使用のための医薬の調製のための６−メルカプトプリンの使用を提供し、ここで医薬は、遅延放出性医薬である。
本発明はまた、チオプリンのこれまでの投与に応答して有害事象が認められたクローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を患うヒト患者を治療する際の使用のための医薬の調製のための６−メルカプトプリンの使用を提供し、ここで医薬は、遅延放出性医薬である。
本発明はまた、ステロイドの投与を受けており、ステロイド依存性であるクローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を患うヒト患者を治療する際の使用のための医薬の調製のための６−メルカプトプリンの使用を提供し、ここで医薬は、遅延放出性医薬である。
本発明はまた、抗生物質を投与されているクローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を患うヒト患者を治療する際の使用のための医薬の調製のための６−メルカプトプリンの使用を提供し、ここで医薬は、遅延放出性医薬である。
本発明はまた、５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）を投与されているクローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を患うヒト患者を治療する際の使用のための医薬の調製のための６−メルカプトプリンの使用を提供し、ここで医薬は、遅延放出性医薬である。
上述の態様に関して、ここで開示する態様はそれぞれ、他の開示する態様のそれぞれに適用可能であると意図される。
ここで記載する方法の様々な要素の組合せ、副結合および並べ替えはすべて、想定されており、本発明の範囲内である。例えば、チオプリンの投与を受ける一方でこれまでに有害事象が認められた患者の治療を開示し、またステロイドを併用して受けている患者の治療を開示するため、チオプリンの投与を受ける一方でこれまでに有害事象が認められて、同様にステロイドを併用して受けている患者の治療は、本発明の範囲内である。
ここで開示する範囲のいずれも、１００番目、１０番目およびその範囲内の整数単位量が、本発明の一部として具体的に開示されていることを意味する。したがって、例えば、４０ｍｇ〜１２０ｍｇは、４０．０１、４０．０２．．．４０．０９、４０．１、４０．２．．．４０．９および４１、４２．．．１１９ｍｇ単位量が、本発明の態様として包含されることを意味する。
用語
ここで使用する場合、別記しない限りは、下記用語はそれぞれ、以下に記載する定義を有するべきである。
冠詞「ａ」「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、非限定的である。例えば、「方法」は、語句の意味の最も広範な定義を含み、これは１つよりも多い方法であり得る。
ここで使用する場合、数値または範囲の状況で「約」は、言及または特許請求される数値または範囲の±１０％を意味する。
ここで使用する場合、「ベースライン」時の対象または患者は、ここで記載する場合の治療法における遅延放出性または標準的な放出性形成における６−メルカプトプリンの投与に先立つ対象である。
ここで使用する場合、対象へ「投与すること」は、病状を緩和または治癒するための対象への薬、薬物もしくは治療薬の付与、分配または適用を意味する。経口投与は、本発明の方法で使用する投与の例である。
ここで使用する場合、「定期的な投与」は、ある期間空けた繰り返しの／反復性投与を意味する。投与間の期間は、好ましくは時々一貫している。定期的な投与は、例えば１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、週１回、週２回、週３回、週４回等の投与を含み得る。
ここで使用する場合、「遅延放出性６−ＭＰ医薬組成物」または「６−ＭＰを含む遅延放出性医薬組成物」は、６−ＭＰの放出が、医薬組成物が胃を通過した後に行われる、６−ＭＰを含む医薬組成物を指す。
ここで使用する場合、「薬学的に許容される担体」は、合理的なベネフィット／リスク比に見合う過度の有害な副作用（例えば、毒性、炎症およびアレルギー反応）を伴わないヒトおよび／または動物との使用に適切である担体または賦形剤を指す。それは、本発明の方法で言及する化合物を対象へ送達するための薬学的に許容される溶媒、懸濁剤またはビヒクルであり得る。
ここで使用する場合、「有害事象」または「ＡＥ」は、薬物を投与した臨床試験対象における任意の有害な医療的出来事を意味する。したがって、有害事象は、治験医薬品に関連するとみなされようとみなされまいと、一時的に治験医薬品の使用に関連付けられる異常な検査所見、症状または疾患を含む任意の好ましくなく、かつ意図的ではない兆候であり得る。有害事象は、弱（容易に許容）、中（日常活動を妨害するのに十分に不快）または強（通常の日常活動を防止）と分類することができる。
有害事象の例として、発熱、発疹、悪心および頭痛が挙げられる。重度の有害事象として、白血球減少症、肝毒性、膵炎、重症感染症、および骨髄抑制が挙げられる。
ここで使用する場合、「治療する」ことまたは「治療すること」は、例えば、障害および／または疾患の抑制、退行、または停滞を誘発することを包含する。ここで使用する場合、対象における疾患進行または疾患合併症の「抑制」は、対象における疾患進行および／または疾患合併症を防止または低減させることを意味する。
ここで使用する場合、「チオプリン失敗」が認められた対象は、例えば、６−メルカプトプリンまたはアザチオプリンを含むチオプリンで治療されており、有害な副作用を被ったか、あるいは臨床反応または臨床的有益性が認められなかった。
ここで使用する場合、クローン病を患う対象または患者における「寛解」は、彼らのＣＤＡＩスコアが１５０未満である場合を指す。潰瘍性大腸炎を患う対象または患者における「寛解」は、彼らの総Ｍａｙｏスコアが０である場合、彼らの総Ｍａｙｏスコアが２以下である場合、または彼らの総Ｍａｙｏスコアが２以下であるが、但しカテゴリースコアは１を上回らない場合を指す。
ここで使用する場合、「応答」は、対象または患者のＣＤＡＩスコアが、ベースラインから１００ポイント以上減少する場合を指す。
ここで使用する場合、「臨床反応」または「臨床的有益性」は、対象のＣＤＡＩスコアが、ベースラインから１００ポイント以上減少する場合、あるいは対象のＣＤＡＩスコアが１５０未満である場合（即ち、応答または寛解）を指す。「非応答性」である患者は、臨床反応が認められなかった。
ここで使用する場合、「最大臨床反応」は、患者のＣＤＡＩスコアが、対象の治療の経過中に存在するであろう最低であるか、またはほぼ最低であるポイントを指す。
ここで使用する場合、「粘膜治癒」は、クローン病に関わる炎症性腸組織における任意の改善を指す。非限定的な例として、このことは、組織の炎症、潰瘍形成、およびびらんの低減または排除を含んでいてもよい。
ここで使用する場合、「ステロイドを投与されている」患者は、１つまたは複数のタイプのステロイドを投与されている患者を指す。「抗生物質を投与されている」患者は、１つまたは複数のタイプの抗生物質を投与されている患者を指す。
ここで使用する場合、「これまでのチオプリン投与に対して臨床反応が認められなかった」対象は、これまでにチオプリンを投与したが、その投与に対して臨床反応が認められなかった対象を指す。
ここで使用する場合、「ステロイド依存性」は、例えば、一定のステロイド治療にもかかわらず、スクリーニング時に２２０〜４５０のＣＤＡＩスコアを伴う、活動性クローン病を伴う対象を指す。
ここで使用する場合、「治療企図（Intent to Treat）」（ＩＴＴ）集団は、対象研究番号を受け取り、インフォームドコンセント用紙（ＩＣＦ）に署名して、研究投薬の少なくとも１回の用量を付与された無作為割付した／組み入れた患者すべてを含んでいた。ＩＴＴ集団は、６４人の対象を含んでいた（ＤＲ−６ＭＰ ８０ｍｇでの治療群において４０人の対象、およびＰｕｒｉｎｅｔｈｏｌ治療群において２４人の対象）。
ここで使用する場合「安全性集団」は、ＩＴＴ集団である。
ここで使用する場合、「パープロトコール（Per Protocol）」（ＰＰ）集団は、プロトコールに従って研究を完了した無作為割付した対象すべてを含んでいた。ＰＰ集団は、３７人の対象を含んでいた（ＤＲ−６ＭＰ ８０ｍｇでの治療群において２５人の対象、およびＰｕｒｉｎｅｔｈｏｌ治療群において１２人の対象）。
ここで使用する場合、「修正治療企図」（ｍＩＴＴ）集団は、すべてのＰＰ対象、ならびに最終観察としてＬａｓｔ Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ Ｃａｒｒｉｅｄ Ｆｏｒｗａｒｄ（ＬＯＣＦ）を用いた、６週目／後に（来院７）、および８週目／後に（来院８）脱落した患者を含んでいた。集団を、ｍＩＴＴ１（６週目）およびｍＩＴＴ２（８週目）と命名した。
実験の詳細および考察
試験の計画
試験の全般的デザインおよび計画：説明
本試験は、中等症の活動性（ＣＤＡＩ２２０〜４５０（両方含む））クローン病を有する対象における、８０ｍｇの経口の遅延放出性６−メルカプトプリン（ＤＲ−６ＭＰ）対ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）（１〜１．５ｍｇ／ｋｇ／日という標準的用量）の臨床的有効性および安全性を１２週間評価するための、第ＩＩａ相、多施設、無作為化、二重盲検、ダブルダミー、２群並行群間比較、１２週試験であった。
１０１人の対象をベースライン前１〜２週間以内にスクリーニングし、７０人の適格な対象を登録し、２：１の無作為化スキームで、ＤＲ−６ＭＰまたはＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）のいずれかに無作為割付した。
テスト：８０ｍｇのＤＲ−６ＭＰを、２×４０ｍｇの遅延放出性６−ＭＰ錠として、１日１回、就寝時に経口投与した。
参照：１〜１．５ｍｇ／ｋｇのＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）（ＤＳＭ、Ｇａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を、錠剤（５０ｍｇ）として、１日１回、午前中に経口投与した。この治療に無作為割付したすべての対象は、３つの錠剤を服用することになるが、用量に応じて、活性錠剤の数は、１日当たり１〜３つの範囲にすることができる。
（ａ）ＤＲ−６ＭＰ錠およびＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）錠は、投与するそれぞれの用量がより多い（すなわち、それぞれ、８０ｍｇまたは５０〜１５０ｍｇ）が、それぞれ、４０ｍｇおよび５０ｍｇの単一の単位でしか使用できず、（ｂ）ＤＲ−６ＭＰ錠およびＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）錠は、外観が似ておらず、（ｃ）ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）について、いくつかの異なる用量を投与することができるので、二重盲検ダブルダミースキームが必要であった。したがって、すべての可能な試験用量を与え、盲検を維持したままにするために、すべての対象は、治療の割付にかかわらず、２つのＤＲ−６ＭＰ錠（活性なまたはプラセボ）を夜に１回、３つのＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）錠（活性なまたはプラセボ）を１日１回、午前中に服用する必要があった。
各治療群についての、およびＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）群内の各用量変更についての可能な試験薬割付を下の表に示す。表において、各行は、１日の用量を示し、「Ａ」は、活性であり、「Ｐ」は、プラセボである。
表１：試験の投薬スキーム
*示した２つの列は、２日を表し、したがって、週の平均用量は、記した用量である。
すべての対象は、毎日の用量の日誌を完成させる必要があった。
スクリーニング時、ベースライン時、１週目、２週目、および８週目まで２週ごと、ならびに最終来院時（１２週目）に予定通りに来院した。試験の間いつでも、安全性または任意の他の理由により、予定外に来院した。
試験期間の間、ＣＤＡＩスコアを、スクリーニング時、ベースライン時、および各来院時（１週目を除く）に評価した。対象は、ＣＤＡＩを評価する予定した来院前の７日間のそれぞれの日に、毎朝、毎日のＣＤＡＩ質問票を完成させる必要があった。
試験期間の間、全身の免疫改善を評価した。すなわち、一般的な全身免疫マーカーであるＣＲＰおよびＥＳＲを、ベースライン時、および２、４、６、８および１２週目に評価した。ＩＦＮ−γ（対象の一部に関して）、ならびに、表面マーカー発現レベル（ＣＤ４；ＣＤ８；ＣＤ４、ＣＤ２５、ＦＯＸＰ３；ＣＤ３、ＣＤ５６；およびＣＤ４、ＣＤ６２、ＣＤ１２７のもの）について末梢リンパ球の免疫マーカー（ＦＡＣＳ分析：すべての対象）を、ベースライン時および１２週目に評価した。
ＣＤＥＩＳによる腸組織の評価と共に、結腸内視鏡検査および回腸内視鏡検査（ileoscopy）（手順に同意した対象の一部に関してすべての部位で）を、２週間のスクリーニング／ベースラインの間に１回、および１２週目にもう１回行った。
試験登録時および試験中に許可した、以前の標準のケア治療は、安定用量（スクリーニング前の２週間以上）の５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）であった。加えて、試験責任医師（ＰＩ）によってステロイド依存または抗生物質依存であると判断された対象（すなわち、一定のステロイドまたは抗生物質治療にかかわらず、スクリーニング時にＣＤＡＩスコアが２２０〜４５０である、活動性クローン病を有する対象）を、対象が安定用量を継続し（スクリーニング前の２週間以上）、試験中ずっと、その用量を継続することを条件に、低用量経口ステロイドまたは抗生物質を継続しながら、本試験に登録することを許可した。経口ステロイドについて、低用量とは、プレドニゾロン１日１５ｍｇ以下、またはブデゾニド１日６ｍｇ以下である。
さらに、ＰＩが決定する通り、症状軽減が必要である場合、試験の間、ステロイド救援療法を許可した。用量が漸減される、開始用量４０〜６０ｍｇ／日の経口プレドニゾロンを、１２週目にステロイドなしの寛解を達成するように２週目から６週目まで開始することを許可した。
試験集団の考察
試験集団の選択
適格基準を満たした対象を、２：１の無作為化スキームで、以下の治療群、すなわち、８０ｍｇのＤＲ−６ＭＰ（テスト）または１〜１．５ｍｇ／ｋｇ／日のＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）（参照）のうちの１つに無作為割付した。合計７０人の対象を無作為割付し、４６人の対象をＤＲ−６ＭＰ治療群に、２４人の対象をＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）群に無作為割付した。
組み入れ基準
対象は、適格であるために、以下の組み入れ基準をすべて満たさなければならない。
１．スクリーニング時に１８〜７５歳（両方含む）の男性および（妊娠していない）女性対象。
２．適切に文書化され、内視鏡検査またはＸ線透視により裏付けされた、ＣＤの診断を受けた対象。
３．スクリーニング時のＣＤＡＩスコアが２２０〜４５０（両方含む）である、今のところ中等症の活動性ＣＤを有する対象。
４．スクリーニング臨床検査は、以下の基準を満たさなければならない。
− ヘモグロビン（ＨＧＢ）≧８．５ｇ／ｄＬ
− 血小板≧１００，０００／ｍｍ3
− ＷＢＣ≧３５００ｍｍ3
− 血清アルブミン＞２．５ｇ／ｄＬ
− アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）ＡＳＴ、アルカリホスファターゼ（ＡＬＫＰ）、γグルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴＰ）、総および直接ビリルビン＜２×正常上限（ＵＬＮ）
５．対象は、安定（スクリーニング前の少なくとも２週間）の５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）、一定の抗生物質または低用量経口ステロイド（プレドニゾロン−１日１５ｍｇまで；ブデゾニド−１日６ｍｇまで）を継続中であってもよく、試験中ずっと、その用量の薬物を継続してもよい。
６．書面のインフォームドコンセントを提出する意思があり、それを提出することができる対象。
除外基準
スクリーニング時の以下の条件のいずれかは、対象を本試験の登録から除外した。
１．潰瘍性大腸炎を有する、または分類不能大腸炎の診断を受けた対象。
２．以前にＣＤにより腸切除を受けて、その結果、臨床的に重大な短腸症候群になった対象。
３．膿瘍の臨床的および放射線学的証拠がある、瘻孔を伴うＣＤを有する対象。
４．臨床的に重大なＧＩ閉塞症状（すなわち、症候性狭窄または回腸狭窄）、または腸の線維化のｘ線証拠を有する対象。
５．腸内病原菌（サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、シゲラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、カンピロバクター（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）についてのスクリーニング時便培養、およびクロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）毒素アッセイで陽性の結果を有する対象。
６．持続的な腸閉塞、腸穿孔、コントロール不良のＧＩ出血、または腹部膿瘍もしくは感染症、または中毒性巨大結腸症の病歴を有する対象。
７．ＧＩ管悪性腫瘍、または腸におけるＩＢＤ関連の悪性変化の病歴を有する対象。
８．第１の試験投薬前４週間において、外科手術／大手術を受けた対象。
９．成分栄養剤または非経口栄養を受けている対象。
１０．病歴、身体検査、ＥＣＧ、臨床検査または画像処理により決定されるような、試験医師の意見において、安全で完全な試験参加を妨げる、臨床的に重大なまたは不安定な内科的もしくは外科的状態の徴候または症状を現在有する対象。そのような状態は、重度、進行性またはコントロール不良の腎臓、代謝、肝臓、血液、内分泌、肺、心血管、精神、神経、脳または自己免疫疾患を含んでもよい。
１１．第１の試験投薬前の１２週間以内に、重度の感染症、例えば、肝炎、肺炎、腎盂腎炎を有する対象。第１の試験投薬前の１２週間以内での、それほど重度でない感染症、例えば、急性上気道感染症（風邪）または単純性***症を、試験責任医師の裁量により、除外と判断する必要はない。
１２．基底細胞癌を除く、任意の現在既知の悪性腫瘍または前悪性病変、または過去５年以内の任意の悪性腫瘍歴を有する対象。
１３．凝血障害歴を有する対象。
１４．ＣＤの腹痛の評価を妨げる可能性があるため、ポルフィリン症を有する対象。
１５．重篤な有害反応（例えば、重度の膵炎、重度の白血球減少症、重度の肝毒症、または骨髄抑制）をもたらし、任意の用量の６−メルカプトプリンによる追加の治療を妨げる、先行のチオプリンによる治療の失敗歴を有する対象。
１６．第１の試験投薬前の６か月以内（および試験の間の任意の時）に以下のものを受けている対象。
− 活性ワクチン、すなわち、生の弱毒化した細菌性／ウイルス性病原体
１７．第１の試験投薬前の６か月以内（および試験中）に以下のものを受けている対象。
− 抗腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）（インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ）
− 抗インテグリン（ナタリズマブ）
− 抗腫瘍剤、例えば、メトトレキサート、塩酸ダウノルビシン
１８．第１の試験投薬前の４週間以内（および試験中）に以下のものを受けている対象。
− 免疫抑制剤、例えば、アザチオプリン、６−ＭＰ（すなわち、試験の間に割付した６ＭＰ試験薬を除く）、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、またはサリドマイド。
− 内因性の肝薬物代謝を誘導または阻害すると知られている任意の薬物、例えば、バルビツレート、フェノチアジン、シメチジン、カルバマゼピンなどによる治療。
− 抗凝固療法、例えば、ヘパリン、ワルファリン、アセノクマロール。
− 血液疾患を誘発する、または免疫機能不全、骨髄抑制、および／またはＣＤの症状（下痢、腹痛）の可能性を有する医薬品。
− 不活性化形態の病原体または精製抗原タンパク質を含むワクチン接種。
注記：抗体接種を含む受動免疫付与を、いつでも許可した。
１９．第１の試験投薬前の２週間以内（および試験中）に以下のものを服用した対象。
− ＩＶまたは経口ステロイド（プレドニゾロンまたはブデゾニド）
− 抗生物質
注記：この基準に対して２つの重要な例外が存在した：（ａ）経口ステロイドまたは抗生物質に依存し、これらの治療を継続しているにもかかわらず活動性ＣＤ（２２０〜４５０のＣＤＡＩスコア）を有した対象は、安定の（スクリーニング時に２週間以上）用量を継続し、試験中ずっと、その用量を継続するという条件で、これらの治療法を継続することができた（組み入れ基準＃５を参照されたい）；（ｂ）試験の間、「ステロイド救済」療法を必要とした対象。
２０．第１の試験投薬前の７日以内（および試験中）に以下のものを服用した対象。
− 抗コリン作用薬、または胃腸の運動性に影響を与えることが知られている他の薬物
− プロトンポンプ阻害薬、または胃液酸度に影響を与えることが知られている他の薬物
− アロプリノール
２１．４２．５キログラム未満の体重を有する対象。
２２．スクリーニング時に妊娠または授乳している、または試験期間の間に妊娠または授乳するつもりである女性。
２３．許容される避妊法［許容される避妊法は、外科的避妊、子宮内避妊器具、経口避妊薬、避妊パッチ、長時間作用する注射型避妊薬、パートナーの精管切除、二重保護法（コンドームもしくはペッサリーと殺***剤）、または禁欲である］を実践していなかった、妊娠の可能性がある女性。
２４．現在薬物および／またはアルコールを乱用している対象、あるいは薬物および／またはアルコールの乱用歴を有する対象。
２５．概ねまたは完全に寝たきりであった、およびセルフケア能力をほとんど有しなかった対象。
２６．６−ＭＰまたは試験薬の任意の不活性成分に対して、既知のアレルギーまたは過敏症を有する対象（例えば、ラクトース不耐症である対象）。
２７．第１の試験投薬前の１２週間以内に、試験薬を使用した別の臨床試験に参加した対象。
２８．試験の間に待機手術または入院の予定（試験のコンプライアンスまたは結果に差し障る可能性がある）を有する対象。
２９．試験医師およびスタッフと十分に意思疎通することができない（すなわち、言語問題を有する、精神の発達が十分でない、または脳機能の障害を有する）対象。
３０．試験の期間中、時間が空いていなかった、試験の来院の計画した日程に従うことができなかった、プロトコールを遵守しない可能性があった、または任意の他の理由で、試験医師によって、適切でないと思われた対象。
治療法または評価からの対象の排除
− 各対象に、いつでもおよび任意の理由により試験を止める権利があることを告げた。試験医師は、試験に残ることが、対象の健康を危険にさらす、または対象が十分に協力的でないと判断した場合にはいつでも、対象を試験から除くことができた。対象のいかなる排除の理由も、ＣＲＦの試験終了報告書に記録した。
− 妊娠中または授乳中の対象は、試験から排除されなければならなかった。
− 対象が試験から除かれた場合、通常は試験の最後に必要となる、安全性データのすべてを、可能であれば得た。脱落者は、補充しなかった。
治療
治療群への対象の割付方法
適格性決定後、現場のＰＩまたは被指名者は、各適格な対象について「無作為化適格性用紙」に記入し、その用紙は、以下の情報を含んだ：１）スクリーニング番号／イニシャル；２）性別；３）生年月日；４）体重；５）新たに診断されたＣＤ（はい／いいえ）；６）スクリーニング／無作為化時のＣＤＡＩスコア；７）予想されるベースライン来院日；８）臨床的有用性の欠如、または非重篤有害事象の発生のいずれかを理由とする、先行するチオプリンによる治療の失敗（はい／いいえ）。
要素２〜５は、両方の治療群にバランスのとれた代表が存在することを確実にするものであることを意図したが、無作為化アルゴリズムの限界により、性別、年齢および体重のみを使用した。要素８は、対象の安全を確実にするために考慮したものであり、そのような対象を、ＤＲ−６ＭＰ治療群のみに無作為割付した。
各対象に対する用量の選択および投与時期
すべての試験薬を、室温で、２４０ｍｌの水と共に投与した。
ＤＭ−６ＭＰ８０ｍｇ
ベースライン時にＤＲ−６ＭＰに無作為割付した対象に、８０ｍｇ与え、１２週間その用量のままであった。ＤＲ−６ＭＰ錠は、単一の４０ｍｇの錠剤としてしか使用できないため、ＤＲ−６ＭＰ治療群に、２つの錠剤として与えた。
ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）
ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療に無作為割付した対象は、以下の投薬パラダイムに従った。
１．初回量：１．０ｍｇ／ｋｇ（スクリーニング時の体重）。その用量を、現場の者が対象について「無作為化用紙」に記入した体重情報に基づいて、Ｍｅｄｉｓｔａｔによって、および下表に従って設定した。
表２：ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）の初回量の決定
初回量を、概して、４週間維持した。
２．漸増用量：１週目および２週目での検査データに基づいて、試験安全性担当医師（Study Safety Physician）は、下の表３に従って、４週目に、対象のＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）の用量を体重１ｋｇ当たり１．５ｍｇに増加させることができた。
表３：ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）の漸増用量の決定
あるいは、試験安全性担当医師は、対象の臨床検査結果に基づいて、用量を増加しない、また、より長い期間、体重１ｋｇ当たり１．０ｍｇで対象を維持することを決定することができた。試験安全性担当医師は、各対象の臨床検査結果に従って、この決定を各来院時に見直した。
３．漸増後の用量の変更：試験安全性担当医師は、１．５ｍｇ／ｋｇ用量時の対象が、より多い用量を忍容しないことを示す臨床検査結果を有した場合、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）の用量を１．０ｍｇ／ｋｇに減少させることができた。いったん減少させたら、試験の残りの間、対象での用量を最大１．５ｍｇ／ｋｇに再び増加させることができなかった。
盲検性を維持するために、すべての対象は、治療の割付にかかわらず、５つの錠剤、すなわち、２つのＤＲ−６ＭＰ錠（活性なまたはプラセボ）を、夜、就寝前に（対象は、用量摂取後１０分間、立位の状態である）、および３つのＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）錠（活性なまたはプラセボ）を午前中に、毎日服用する必要があった。ＤＲ−６ＭＰ群に無作為割付された者について、ＤＲ−６ＭＰは活性であったが、「ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）」はプラセボであった。同様に、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）群に無作為割付された者について、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）は活性であったが、「ＤＲ−６ＭＰ」は、プラセボであった。
上述の薬物投与の時間は、標準的な臨床診療に対応し、そこでは、ほとんどの対象は、午前中にＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）を服用するのに対し、ＤＲ−６ＭＰの夜の投薬は、夜の投薬後に薬効を示した、以前の臨床試験に基づく。さらに、対象の利便性およびコンプライアンスを高めるために、用量を夜と午前の投与に分けた。しかし、対象が、朝に錠剤を服用した時に悪心または他の不快感を経験した場合、ＰＩは、対象に、５つの錠剤すべてを夜、就寝前に服用するように勧めることができた。すべての用量投与（日付および時間）を、各用量カードの、対象の投薬日誌に記録した。１週目から、試験安全性担当医師は、各対象の非盲検の臨床検査の結果を検討し、中央検査室（ＡＭＬ）からの結果を受け取って２４時間以内に、下表に示す通りの適切な治療の決定を行った。
表４：用量の修正
適切な治療に関する、試験安全性担当医師の決定は、以下の安全注意事項に基づいた。
− 登録時の臨床検査パラメーター
試験安全性担当医師は、ＡＭＬ検査室から、すべての登録対象についての、スクリーニングおよびベースライン時の臨床検査結果のデータを受け取り、対象のデータのデータベースを設定し、対象が薬物治療を開始する前の、重要な臨床検査パラメーターに関係する、対象の状態をモニターした。
− 減少させることになる薬物用量
ベースライン後に、任意の来院時の対象について、以下の臨床検査結果のいずれかが出現すると、試験安全性担当医師は、薬物用量を減少させる、適切な治療の決定を行う。
・ＷＢＣ＜３０００ ｍｍ3
・ＡＬＴ＞２×ＵＬＮ（正常上限）
・ＡＳＴ＞２×ＵＬＮ（正常上限）
・総ビリルビン＞２×ＵＬＮ（正常上限）
・直接ビリルビン＞２×ＵＬＮ（正常上限）
この適切な治療の決定を、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）を継続している対象に適用した。８０ｍｇのＤＲ−６ＭＰを継続している対象について、用量のさらなる減少が不可能であったため、どちらの治療群についても、試験安全性担当医師の裁量で、薬物の一時的中止も判断された。
・「緊急事態」：薬物治療の中止
ベースライン後に、任意の来院時の対象について、以下の臨床検査結果のいずれかが出現すると、試験安全性担当医師は、薬物治療を即ちに中止した。
ＡＮＣ（好中球絶対数）＜１０００ｍｍ3
ＡＬＴ≧５×ＵＬＮ（正常上限）
ＡＳＴ≧５×ＵＬＮ（正常上限）
先行のおよび併用療法
− 試験への登録時および試験の間で許可している医薬品
・安定用量（スクリーニング前の２週間以上）の５−ＡＳＡ化合物を、試験への登録時および試験の間で許可した。ＤＲ−６ＭＰのテスト錠剤を用いたすべての先行の試験（パイロット、概念実証、臨床有効性およびＰＫ試験）において、５−ＡＳＡの補助的使用を許可した。５−ＡＳＡ化合物は、ＣＤ治療に対して適応がないが、臨床診療において、活動性ＣＤの治療に一般に使用されている。５−ＡＳＡは、有効性が限られているので、本試験の有効性評価を妨げなさそうであるが、この治療法は、対象がスクリーニングの適格性の決定を待っている間、いくらか軽減させうると考えた。
・安定用量の低用量ステロイドまたは抗生物質を、試験の登録時および試験の間で許可した。ＰＩによってステロイド依存または抗生物質依存であると判断された対象を、対象が安定用量を継続し（スクリーニング前の２週間以上）、試験中ずっと、その用量を継続することを条件に、低用量経口ステロイドまたは抗生物質を継続しながら、本試験に登録することを許可した。経口ステロイドについて、低用量とは、プレドニゾロン１日１５ｍｇ以下、またはブデゾニド１日６ｍｇ以下である。一定のステロイドまたは抗生物質治療にかかわらず、ＣＤＡＩスコアが２２０〜４５０である、活動性ＣＤを有するこれらの対象が本試験に登録したことは、これらの対象において、これらの治療薬が、寛解導入の薬剤ではないことを示す。むしろ、これらの対象において寛解または臨床反応を誘導する臨床的有効性を、付加療法として、いずれかの治療群（ＤＲ−６ＭＰまたはＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標））を加えた後に評価した。
− 試験の間で開始することを許可した追加治療レジメン
・ステロイド救援療法：試験時の少なくとも２週間後、症状の軽減を必要とする対象について、救援療法を、試験の間で許可した。ステロイド救援治療（４０〜６０ｍｇ／日の開始用量）を、２週目から６週目までの期間に開始し、したがって、ステロイド漸減レジメンに従って、すべての対象は、１２週目の最終来院時に、ステロイドが無い状態でなければならなかった。
・下痢の症状軽減のための治療（例えば、下痢に対する、ジフェノキシレート、ロペラミド、または他のオピオイドの使用）を、試験登録時および試験の間で許可した。
許可していない併用薬
上述の除外基準を参照されたい。
許可していない薬物のいずれかを使用する場合、対象を試験から脱落させることができた。
・ワクチン接種−免疫が低下した対象への生ワクチンの感染のリスクが高いので、第１の試験投薬前の６か月間、および試験中、そのようなワクチン接種を許可しなかった。死んだまたは不活性化した病原体形態による免疫付与を含むワクチン接種を、第１の試験投薬前の４週間、および試験中、許可しなかった。抗体接種を含む受動免疫付与のウォッシュアウト期間は、存在せず、このタイプのワクチン接種を、試験の前、および試験の間いつでも許可した。
− 治療コンプライアンス
臨床的評価の各来院時に、対象に供給品を与えた。試験の間、すべての試験薬の所在を確認しなければならなかった。薬物の投与および医薬品の返却を、現場の試験スタッフによって、個々の症例報告書に記録し、また、モニターの試験薬管理記録で記録した。加えて、治療期間中ずっと、対象は、用量の摂取を証明するために、毎日の投薬日誌カードをつけ続けることを必要とした。
対象は、無記入の用量カード、ならびに未使用の錠剤をそれらと共に診療所に戻すことも必要であった。試験レジメンに対するコンプライアンスを、戻った錠剤を数えること、および対象の日誌を確認することによってチェックした。
有効性および安全性の項目
ＣＤＡＩスコア
ＣＤＡＩスコアを、導入期間（スクリーニング）、ベースライン、および、１週目の来院を除くすべてのその後の来院の間、すべての場所のすべての対象について測定した。
ＣＤＡＩスコアは、薬効の決定に使用される主要な臨床的評価であり［Ｂｅｓｔ ｅｔ ａｌ．１９７６；Ｓａｎｄｂｏｒｎ ｅｔ ａｌ．２００２］；それは、疾患の活動を測定するための標準化指数を与え、ＣＤの臨床試験において最も広く使用されている手段である。それは、ＣＤの徴候および症状、身体検査、ならびにヘマトクリット測定に基づく、有効な加重指数である。それは、以下の８項目からなる：１日当たりの液状／軟便の回数、腹痛の程度（無し、軽度、中等度、重度）、一般的な健康問題（概ね良好、少し悪い、あまり良くない、非常に良くない、ひどい）、下痢薬の必要性（下痢に対する、ジフェノキシレート、ロペラミド、または他のオピオイドの使用）、この１週間の腸管外症状の発生（関節炎、虹彩炎、発熱などを含めた合併症）、腹部腫瘤の存在（無し、疑わしい、明白）、ヘマトクリット、および体重。これらの項目のうちの最初の４つ、および３７．８℃超の熱の存在を、対象の日誌において自己報告させ、残りの４つを、試験の来院時に評価した。身長および標準体重の評価は、標準の身長体重表に基づいた。
ＣＤＡＩの総スコアは、０から約６００の範囲であり、そこでは、スコアが高いほど、疾患がより活動的である。１５０ポイント未満のＣＤＡＩスコアは、寛解を意味し、１５０〜２１９ポイントは、軽症の活動性疾患を意味し、２２０〜４５０ポイントは、中等症の活動性疾患を意味し、４５０ポイント超は、重度の疾患を意味する。寛解を、ＣＤＡＩスコアの、総スコア１５０ポイント未満への低下と規定し、応答を、寛解、または、治療期間の終了時のＣＤＡＩの総スコアの、ベースラインよりも少なくとも１００ポイントの低下と規定する［ＥＭＥＡ ２００７］。
対象は、全試験期間（スクリーニング期［２週間まで］、および治療期［１２週間］）の間、ＣＤＡＩ日誌を毎日つける必要があった。ベースライン来院前、ならびに２、４、６、８および１２週目前７日間の連続した毎日の日誌から得られたスコアは、各時点でのＣＤＡＩ総スコアに寄与した。
炎症性腸疾患質問票（ＩＢＤＱ）
ＩＢＤＱは、社会的、全身的、および感情的症状、ならびに腸関連症状の要素を使用して、患者のクオリティ・オブ・ライフを評価する。質問票は、毎日の生活の一般的活動、腸機能、例えば、排便習慣および腹痛、ならびに、社会的行動、他者との交流、および情動状態を評価する、３２の質問を含む。回答を、７（全く問題なし）から１（非常に深刻な問題）までの７ポイントのリッカート尺度で段階付けする。より高いスコアは、より良いクオリティ・オブ・ライフを示す。また、回答を、腸（１０項目）、全身的（５項目）、社会的（５項目）、および感情的（１２項目）側面として４つのカテゴリーに分けた［Ｇｕｙａｔｔ ｅｔ ａｌ．１９８９］。
ＣＤＥＩＳスコア（結腸内視鏡検査／回腸内視鏡検査）
結腸内視鏡検査／回腸内視鏡検査を、手順に同意した対象のサブセットについて、２つの時点で、すなわち、治療前（スクリーニング／ベースライン期の間）および１２週目に行った。
クローン病重症度内視鏡的指数（Ｃｒｏｈｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ Ｉｎｄｅｘ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ、「ＣＤＥＩＳ」）は、ＣＤにおける粘膜治癒の一般的に認められた臨床的尺度である。それは、４つのタイプの病変、すなわち、表在性潰瘍、深部潰瘍、潰瘍による狭窄、または潰瘍によらない狭窄の存在または不存在に基づいたものであり、そのすべては、５つの異なる部分、すなわち、回腸末端、上行結腸、横行結腸、下行およびＳ状結腸、ならびに直腸で記録される。加えて、これら５つの部分のそれぞれについて、疾患のあるおよび／または潰瘍のある個々の部分の表面積をｃｍ単位（一般に１〜１０ｃｍで報告される）で測定し、疾患のあるおよび／または潰瘍のある表面積について、ｃｍで合計を示した。値の組み合わせは、重症度スコアの算出を可能にする［Ｓｏｓｔｅｇｎｉ ｅｔ ａｌ．２００３］。
免疫学
免疫学的検査を、ベースライン時およびその後のすべての来院時（１週目の来院時を除く）にすべての対象に対して、一般的な炎症マーカー、すなわち、ＣＲＰおよびＥＳＲについて行った。
ＣＤＡＩスコアの観点からの試験適格性は、スクリーニング来院時のＣＤＡＩに基づいた。ベースライン時のヘマトクリットの結果または他のＣＤＡＩパラメーターに基づき、ＣＤＡＩの組み入れ基準を満たしていない対象を、試験から除外することも、代えることもなかった。言うまでもなく、試験の解析を行う時に、ベースラインＣＤＡＩを治療前の参照値として使用した。
末梢リンパ球の評価を、すべての対象について、ベースライン時および１２週目の来院時に、ＦＡＣＳ分析によって行った。末梢リンパ球中のＩＦＮ−γの評価を、ベースライン時および１２週目に、結腸内視鏡検査／回腸内視鏡検査を受けた対象のサブセットのみにおいて行った。ＩＦＮ−γアッセイに必要な血液試料に加えて、結腸内視鏡検査／回腸内視鏡検査の間に採取した４つの生検試料が、対象に特異的な抗体を決定するためのアッセイに必要であった。
ＣＲＰ
Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）は、そのレベルが、急な炎症再発の状態下で上昇し、炎症が静まると速やかに正常化する、炎症性メディエーターである。ＣＲＰは、炎症疾患の活動性、および治療への応答をモニターするための代用マーカーとして働きうる。
ＣＤを、疾患の性質（disease behavior）、すなわち、主に非狭窄型、非穿通型（炎症性）、狭窄型、または穿通型によって特徴付けうる。主に非狭窄型、非穿通型（炎症性）のＣＤは、高いＣＲＰレベルを特徴としうる。
文献で報告されている先行の主試験での、中等度から重度のＣＤ対象におけるＣＲＰの濃度の中央値は、９〜１２ｍｇ／Ｌであったが、平均濃度は、２０〜２３ｍｇ／Ｌの値に達した［Ｃｏｌｏｍｂｅｌ ｅｔ ａｌ．２００７；Ｓａｎｄｂｏｒｎ ｅｔ ａｌ． ２００７］。
ＥＳＲ
赤血球沈降速度（ＥＳＲ）は、赤血球が１時間で沈降する速度である。それは、炎症の非特異的な測定法である、一般的な血液学的検査である。ＥＳＲを使用して、急性期応答を測定し、感染または炎症の存在をスクリーニングし、疾患活動性をモニターする［Ｖｅｒｍｅｉｒｅ ｅｔ ａｌ．２００６］。
インターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）
ＣＤにおいて、異常な免疫応答は、Ｔ細胞の増殖、および、免疫応答を拡大するサイトカインを産生するエフェクターＴ細胞への分化により、Ｔヘルパー細胞１型によって調節されている。そのようなサイトカインとしては、ＩＦＮ−γ、インターロイキン２（ＩＬ−２）、およびＩＬ−１８が挙げられうる。アポトーシスの欠損により、免疫応答の反応が終了せず、結果として、過剰なＴ細胞応答が継続する。炎症性メディエーター、例えば、ＴＮＦ−αの広いカスケードは、定量化可能である。
したがって、ＣＤにおける臨床的改善の別の指標は、血清、および細胞内サイトカイン、Ｔ細胞サブセットおよび特にＩＦＮ−γを含む、循環している血液中の全身的免疫細胞のレベルの修正である［Ｆｕｓｓ ｅｔ ａｌ．１９９６］。潰瘍性大腸炎の腸ＬＰ細胞は、ＩＬ−５の分泌の増加を示すが、ＣＤのＬＰ細胞は、ＩＦＮ−γの分泌の増加を示す。したがって、免疫応答をモニターする代用マーカーとして、高感度の酵素結合免疫吸着スポット（ＥＬＩＳＰＯＴ）を使用して測定された、ＩＦＮ−γレベルの低下は、ＣＤ患者の免疫状態の改善を示す。その検査は、患者由来の腸タンパク質に応答してＩＦＮ−γを分泌するＴ細胞クローンの数を測定する。
末梢血から単離したリンパ球のＦＡＣＳ分析
制御性Ｔ細胞は、ＣＤの発症に重要な役割を果たす。制御性Ｔ細胞は、腸性抗原（enteroantigen）に反応する細胞を活発に抑制し、腸の免疫ホメホスタシスの維持に寄与する。異なる制御性Ｔ細胞サブセットは、腸の粘膜に共存し、また、大腸炎を防ぐおよび／または治すのに重要であることが分かっている。これらの応答を制御できないと、寛容が破壊され、これは、炎症性腸疾患の進展に関わるメカニズムの１つであると提示されている［Ｒｏｎｃａｒｏｌｏ ｅｔ ａｌ．２００７；Ｓｈｅｖａｃｈ ｅｔ ａｌ．２００６；Ｏｃｈｉ ｅ ａｌ．２００６；Ｓｃｈｕｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．１９９５］。
血清、および細胞内サイトカイン、Ｔ細胞サブセットおよび特にＩＦＮ−γを含む、循環している血液中の全身的免疫細胞のレベルの修正は、ＣＤにおける臨床的改善の指標をもたらす。
免疫調節剤の少量投与の経口投与が、これらの制御性Ｔ細胞の活性化に有効な手段であることを示す、動物およびヒト試験からの最近の証拠が存在する［Ｉｌａｎ ｅｔ ａｌ．ＰＮＡＳ ２０１０；Ｉｌａｎ ｅｔ ａｌ．ＪＣＩ ２０１０；ｄａ Ｃｕｎｈａ ｅｔ ａｌ．２０１２；Ｗｕ ｅｔ ａｌ．２００９］。
ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）と比較した、ＤＲ−６ＭＰの免疫学的効果を決定するために、ＦＡＣＳ分析を、すべての対象について、ベースライン時および１２週目に採集した末梢血リンパ球で行った。リンパ球を、
− ＣＤ４
− ＣＤ８
− ＣＤ４、ＣＤ２５
− ＣＤ４、ＣＤ２５、ＦＯＸＰ３
− ＣＤ３、ＣＤ５６
− ＣＤ４、ＣＤ６２、ＣＤ１２７
のレベルを含む、表面マーカーの発現について、Ｈａｄａｓｓａｈ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙでテストした。
安全性測定
有害事象（ＡＥ）
試験責任医師または被指名者によって観察されたにせよ、対象から聞き出されたにせよ、対象によって自発的に話されたにせよ、ＩＣＦの署名から始まったすべての有害な経験を、それらが、試験薬に関係あると判断されるかどうかにかかわらず、対象のＣＲＦにおいて記録した。ＡＥを、それぞれ次の来院時、および対象との任意の電話接触の間に見直し、更新した。
ＡＥの因果関係
試験医師は、ＡＥと試験薬（テストまたは参照）との関係を説明するために、以下の規定を使用した。
− 合理的な可能性がない：このカテゴリーは、慎重な検討の後、明らかに、外的原因（疾患、環境など）によるＡＥ、またはＡＥを評価するときの慎重な医学的検討の後、試験薬（テストまたは参照）と無関係であると判断されたＡＥに該当する。
説明：ＡＥが明らかに外的原因によるものであった場合、または以下のもの（それらのうちの少なくとも２つ）の時、有害な経験を、「合理的な可能性がない」と考えてもよかった。
− ＡＥが、試験薬の投与から合理的な時系列に従っていなかった。
− ＡＥが、対象の臨床状態、環境もしくは有毒因子、または対象に施した他の治療法によって、容易にもたらされうる。
− ＡＥが、試験薬に対する既知の応答パターンに従っていなかった。
− 試験薬を再投与した時に、ＡＥが再発または悪化しなかった。
− 合理的な可能性がある：このカテゴリーは、ＡＥを評価するときの慎重な医学的検討の後、試験薬（テストまたは参照）との関連性を、確信をもって除外できなかった、または試験薬と関係すると、高い確信をもって感じたＡＥに該当する。
説明：ＡＥを、以下のもの（それらのうちの少なくとも２つ）の場合または時、「合理的な可能性」と関係すると考えてもよかった。
− ＡＥが、試験薬の投与から合理的な時系列に従っていた。
− ＡＥを、対象の臨床状態、環境もしくは有毒因子、または対象に施した他の治療法の既知の特徴によって合理的に説明することができなかった。
− ＡＥが、中止または用量の減少時に消失または軽減した。ＡＥが、試験薬の中止時に消失せず、それでも、薬物との関係性が明らかに存在する時、重要な例外が存在する。
− ＡＥが、試験薬に対する既知の応答パターンに従っていた。
検査室の安全性評価
すべての臨床検査を、スポンサーによって選択された中央検査施設である、ＡＭＬによって行った。臨床検査を、試験の予定した各来院時（別段の指定のない限り）、および必要に応じて予定外の来院時に行った。
以下の臨床検査を行った。
血清化学：グルコース、ナトリウム、リン、カリウム、尿素、クレアチニン、ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＧＧＴＰ、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、アルブミン、総蛋白、カルシウム、アルカリホスファターゼ、アミラーゼ、総ビリルビン、直接ビリルビン、クレアチニンホスホキナーゼ（ＣＰＫ）
血液学：赤血球数（ＣＢＣ）、ヘモグロビン（Ｈｇｂ）、ヘマトクリット（Ｈｃｔ）、平均赤血球ヘモグロビン（ＭＣＨ）、平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）、平均赤血球容積（ＭＣＶ）、赤血球分布幅（ＲＤＷ）、白血球（ＷＢＣ）数および示差、血小板
凝固パネル（スクリーニング来院時のみ）：プロトロンビン時間（ＰＴ）、活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）、国際標準比（ＩＮＲ）
一般免疫学（スクリーニングおよび１週目を除く、すべての来院時）：ＣＲＰ、ＥＳＲ
尿検査：蛋白、グルコース、比重、ケトン、ウロビリノーゲン、ビリルビン、ｐＨ、赤血球、白血球、亜硝酸塩
便培養（スクリーニング来院時のみ）：腸内病原菌（サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、シゲラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、カンピロバクター（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）についての便培養、およびクロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ Ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）毒素アッセイ
妊娠検査（スクリーニング時、ベースライン時、および１２週目）；妊娠する可能性のある女性の血清中ヒトβ絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）
バイタルサイン
バイタルサイン（体温、脈拍、ならびに収縮期および拡張期血圧）ならびに体重を、すべての試験の来院時に記録した。対象が５分間心地よく休んだ後、血圧と脈拍数を測定した。血圧は、いつも同じ腕、決まって右腕から取ることになっていた。
心電図（ＥＣＧ）
ＥＣＧを、スクリーニング時、ベースライン時、および１２週目にとった。その時に、試験医師または資格のある被指名者が、１２誘導ＥＣＧを評価し（署名および日付入り）、印刷したものを、ソースドキュメントファイルに保存した。
身体検査
すべての試験の来院時に、試験医師または資格のある被指名者が、包括的身体検査を行い、文書に記録した。
６ＭＰの薬物安全性
６ＭＰの薬物安全性担当医師が、すべての臨床検査結果を、特に、ＷＢＣ、ＡＮＣ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、直接および総ビリルビンレベルに注意を払いながら、連続的に見直した。
測定項目の適切性
ＣＤＡＩスコア
ＣＤＡＩスコアは、薬効を決定するのに使用される主要な臨床的評価であった［Ｂｅｓｔ ｅｔ ａｌ．１９７６；Ｓａｎｄｂｏｒｎ ｅｔ ａｌ．２００２］。ＣＤＡＩスコアは、疾患活動性を測定するための標準化された指標を与え、ＣＤの臨床試験において、最も広く使用されている手段である。ＣＤＡＩスコアは、ＣＤの徴候および症状、身体検査、ならびにヘマトクリット測定に基づく、有効な加重指数である。
ＣＤＥＩＳ
ＣＤＥＩＳは、ＣＤにおける粘膜治癒の一般的に認められた臨床的尺度である。結腸内視鏡検査／回腸内視鏡検査により評価される、粘膜炎症の重症度、臨床試験における有効性評価のための、追加の主要なパラメーターといわれている。さらに、一般に、炎症性腸疾患において粘膜組織治癒を誘導する治療の必要性は、疾患活動性を、患者の大腸がんを発症するリスク全体と相関させる最近の報告に照らして、臨床的に意味のあるものになっている。したがって、結腸内視鏡検査／回腸内視鏡検査を受ける意思のある患者のサブセットにおける粘膜治癒の評価を、本試験の副次有効性パラメーターの１つとして含める。この有効性基準は、以前のパイロット実現可能性試験において、ＤＲ−６ＭＰ対象のＣＤＥＩＳスコアおよび結腸内視鏡検査の説明的報告において、明々白々であった。
免疫学的バイオマーカー
血清、および細胞内サイトカイン、Ｔ細胞サブセットおよび特にＩＦＮ−γを含む、循環している血液中の全身的免疫細胞のレベルの修正は、ＣＤにおける臨床的改善の指標をもたらす。
安全性評価
試験のために選択した安全性パラメーターは、この指標／患者集団にとって標準的である。標準のＡＥおよびＳＡＥに加えて、本発明者らは、ＣＤ特異的肝毒性、白血球減少症、膵炎、およびそれらの関連検査室、ならびに体重変化を見た。
主要有効性項目
主要有効性項目は、１２週目での臨床反応であった。主要エンドポイント時点としての１２週間の選択は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）についての予想治療応答時間を述べるために、特に、試験責任医師の要望で行った、標準の試験デザインからの逸脱であった。テスト薬の薬力学的特性に基づき、約４〜８週間の期間内に臨床的寛解（すなわち、１５０未満のＣＤＡＩを２週間維持する）を得た患者の割合は、活動性ＣＤの短期治療を正当化するための適切な主要エンドポイントである。言うまでもなく、本試験について、１２週間の治療期間を選択した。なぜなら、標準的な６ＭＰ（ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標））は、典型的には、作用の発現が遅く、ＣＤにおける治療効果が明らかになる前に、約３〜４か月の投与を要するからである。したがって、試験を、治療間の治療効果（寛解／臨床反応）の差、ならびに各治療群について治療効果を得る時間の両方を評価するように適切に設計した。
試験対象
対象の内訳
対象の内訳を表５に示す。７０人の対象を、本試験に登録し、無作為割付した。４６人の対象を、ＤＲ−６ＭＰ治療群に無作為割付し、２４人を、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群に無作為割付した。ＤＲ−６ＭＰおよびＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群から、それぞれ、２６人（５６．５％）および１３人（５４．２％）の対象が、試験を完了し、ＤＲ−６ＭＰ治療群からの６人の対象を、試験から除外し、そのうち２人（４．３％）は、８０ｍｇ以外のＤＲ−６ＭＰ用量を与えられていたので除外した。４人（８．７％）は、治療を開始しなかったので除外した。
表５：対象の内訳
ＤＲ−６ＭＰ治療群からの１４人の対象（３０．４％）、およびＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群からの１１人の対象（４５．８％）は、試験への参加を早期に中止した。このうち、ＤＲ−６ＭＰおよびＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群から、それぞれ、１０人の対象（２５．０％）および７人の対象（２９．２％）は、ＡＥを理由に中止し、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群からの１人の対象（４．２％）は、ノンコンプライアンスを理由に中止し、各治療群からの１人の対象は、追跡不能であり、ＤＲ−６ＭＰおよびＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群から、それぞれ、３人の対象（７．５％）および２人の対象（８．３％）は、試験への参加の同意を撤回した（表６）。
表６：早期中止の理由
解析したデータセット
以下の集団を、統計的解析のために規定した。
− 治療企図（ＩＴＴ）集団：６４人の対象（ＤＲ−６ＭＰ治療群における４０人の対象、およびＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群における２４人の対象；表７）。
− 安全性集団を、ＩＴＴ集団と規定した。
− パープロトコール集団（ＰＰ）：３７人の対象（ＤＲ−６ＭＰ治療群における２５人の対象、およびＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群における１２人の対象；表７）。
− 修正治療企図集団（ｍＩＴＴ）は、すべてのＰＰ対象、ならびに最終観察としてＬａｓｔ Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ Ｃａｒｒｉｅｄ Ｆｏｒｗａｒｄ（ＬＯＣＦ）を用いた、６週目／後に（来院７）、および８週目／後に（来院８）脱落した患者を含む。それらの集団を、ｍＩＴＴ１（６週目）およびｍＩＴＴ２（８週目）と名付けた。
表７：試験の解析集団
人口統計学的および他のベースライン特性
試験対象の人口統計学的およびベースライン特性は、両治療群間で類似した（表８）。すべての試験対象は、黒人である、ＤＲ−６ＭＰ治療群からの１人の対象を除いて、白人であった。スクリーニング時の試験対象の平均年齢は、ＤＲ−６ＭＰ治療群において、３５．５±１１．４歳（範囲：１８．４〜５４．６）、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群において３３．７±１２．５歳（範囲：１９〜６４．１）であった。ＤＲ−６ＭＰ治療群からの１９人の対象（４７．５％）、およびＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群からの１５人の対象（６２．５％）は、女性であった。ＣＤにおけるこの女性優位を、先行のコホート研究で実証した。女性対象のほとんどは、閉経前であり、すべての閉経前の女性は、避妊方法を使用した。
表８：試験集団のベースライン特性
ＣＤ歴
ＣＤ診断時の平均年齢は、ＤＲ−６ＭＰ治療群における対象について、２７．６±１１．６歳（８．６〜５３．７の範囲）、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群における対象について２８．２±１３．１歳（１０．８〜６１．９の範囲）であった。ＤＲ−６ＭＰ治療群において、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群と比較して、より高い割合の患者が、新たに診断された患者（それぞれ、３７．５％対２５．０％）および１０年を超えて疾患を有する患者であった（それぞれ、３５．０％対２０．８％；表９）。
表９：ベースライン時の疾患診断からの時間
ＤＲ−６ＭＰ治療群およびＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群において、似たような割合の患者を、５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）を併用して治療した（それぞれ、３５．０％および３７．５％）。ＤＲ−６ＭＰ治療群における１人の患者が、抗生物質依存であり、各治療群からの５人の患者（ＤＲ−６ＭＰ治療群において１２．５％の患者、およびＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群において２０．８％の患者）が、ステロイド依存であった（表１０）。
表１０：ベースライン時の併用のＣＤ関連医薬品
治療コンプライアンスの測定
全体のコンプライアンス率は、ＤＲ−６ＭＰ治療群において９７．４％±４．９（Ｎ＝３５）であり、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群において９７．５±４．２（Ｎ＝２３）であった。
有効性の評価
有効性の分析
主要有効性エンドポイント
試験の間のＣＤＡＩスコア−ＩＴＴ集団
ＩＴＴ集団は、対象試験番号を受け、インフォームドコンセント用紙に署名し、試験薬を少なくとも１回投与された、すべての６４人の無作為割付した／登録患者（ＤＲ−６ＭＰ治療群における４０人の対象、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群における２４人の対象；表７）を含んだ。
試験の来院の間のＩＴＴ集団の平均ＣＤＡＩスコアを、表１１および図１に示す。ベースラインからのＣＤＡＩスコアの低下を、両方の治療群において観察した。８週目で、治療群間で、ＣＤＡＩスコアの有意な差を観察した（ベースラインＣＤＡＩを調整したＡＮＣＯＶＡにより、ｐ＝０．０１７８）。
表１１：試験の間のＣＤＡＩスコア（ＩＴＴ集団）
ＤＲ−６ＭＰ治療群において、ＣＤＡＩスコアの統計学的に有意な相対的低下を、ベースラインから８週目（−３６．７％±２４．５、ｐ＜０．０００１）、およびベースラインから１２週目（−３６．４％±３２．６、ｐ＜０．０００１）で観察した。ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群において、ベースラインから８週目のＣＤＡＩスコアの相対的低下は、統計学的に有意ではなかったが、ベースラインから１２週目の相対的低下は、統計学的に有意であった（−３５．８％±３１．２、ｐ＝０．００３４）。２つの治療群間の比較は、ベースラインからのＣＤＡＩの変化および相対的変化が、８週目を除くすべての試験の来院の間、同様であり、８週目において、ＣＤＡＩスコアの変化および相対的変化が、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群と比較して、ＤＲ−６ＭＰ治療群においてはより大きいこと（ベースラインから８週目のＣＤＡＩスコアの絶対的変化の差および相対的変化の差について、ベースラインＣＤＡＩ、年齢、性別およびベースライン体重を調整したＡＮＣＯＶＡにより、それぞれ、ｐ＝０．０４２４およびｐ＝０．０１３０；表１２ならびに図２および３）を示した。
表１２：ベースラインからのＣＤＡＩスコアの変化（ＩＴＴ集団）
試験の間のＣＤＡＩスコア−ＰＰ集団
試験の来院の間のＰＰ集団の平均ＣＤＡＩスコアを図４に示す。ベースラインからのＣＤＡＩスコアの低下を、両方の治療群から観察した。
ベースラインからＰＰ集団の試験の各来院時のＣＤＡＩスコアの変化を、図５に示し、ベースラインからＰＰ集団の試験の各来院時のＣＤＡＩスコアの相対的変化を、図６に示す。２つの治療群間の比較は、ＰＰ集団のベースラインからのＣＤＡＩの変化および相対的変化が、８週目を除くすべての試験の来院の間、同様であり、８週目において、ベースラインからのＣＤＡＩスコアの相対的変化の差が、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群と比較して、ＤＲ−６ＭＰ治療群においてより大きい変化の傾向を示すこと（ｐ＝０．０７０３；図６）を示した。
主要有効性エンドポイント
１２週目で臨床反応を有する対象の割合−ＩＴＴ集団
ＤＲ−６ＭＰ治療群およびＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群からの、似たような割合の対象が、１２週間の治療後に、臨床反応（それぞれ、５３．６％および６１．５％、ｐ＝０．６３２４）、応答（それぞれ、５０．０％および５３．８％、ｐ＝０．８１８７）、ならびに寛解（それぞれ、４６．４％および３８．５％、ｐ＝０．６３２４）を有しており（表１３および図７）、そのことは、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）に対する、ＤＲ−６ＭＰ８０ｍｇの臨床的非劣性を示す。
表１３：１２週目で臨床反応を有する対象の割合（ＩＴＴ集団）
１２週目で臨床反応を有する対象の割合−ＰＰ集団
ＤＲ−６ＭＰ治療群およびＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群において、似たような割合の対象が、１２週間の治療後に、臨床反応（それぞれ、６０．９％および６６．７％）、応答（それぞれ、５６．５％および５８．３％）、ならびに寛解（それぞれ、５２．２％および４１．７％）を有した（表１４および図８）。
表１４：１２週目で臨床反応を有する対象の割合（ＰＰ集団）
１２週目で臨床反応を有する対象の割合−ｍＩＴＴ１集団
ｍＩＴＴ１集団を、ＰＰ集団、ならびに最終観察としてＬＯＣＦを用いた、６週目／後に脱落した患者と規定した。
ＤＲ−６ＭＰ治療群およびＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群からの、同じ割合の対象が、１２週間の治療後に、臨床反応（６２．５％）を有し、似たような割合が、応答（それぞれ、５８．３％および５６．３％）、ならびに寛解（それぞれ、５０．０％および４３．８％）を有した（表１５）。
表１５：１２週目で臨床反応を有した対象の割合（ｍＩＴＴ１集団）
１２週目で臨床反応を有する対象の割合−ｍＩＴＴ２集団
ｍＩＴＴ２集団を、ＰＰ集団、ならびに最終観察としてＬＯＣＦを用いた、８週目／後に脱落した患者と規定した。
ＤＲ−６ＭＰ治療群およびＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群からの、似たような割合の対象が、１２週間の治療後に、臨床反応（それぞれ、６２．５％および６１．５％）、応答（それぞれ、５８．３％および５３．８％）、ならびに寛解（それぞれ、５０．０％および３８．５％）を有した（表１６）。
表１６：１２週目で臨床反応を有した対象の割合（ｍＩＴＴ２集団）
副次有効性エンドポイント
臨床反応までの時間−ＩＴＴ集団
臨床反応（ＣＤＡＩの１００ポイントの低下または１５０未満のＣＤＡＩスコア）を最初に得た対象の割合は、両方の治療群で、２、４、６および１２週目において類似した。８週目において、ＤＲ−６ＭＰ治療群における、臨床反応を有する対象の割合が、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群と比較して高い傾向を観察した（それぞれ、４８．３％対２１．４％、ｐ＝０．０９１５；表１７、図９）。したがって、ＤＲ−６ＭＰは、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）よりも４週早く、臨床効果を誘導した。
表１７：週および治療ごとの、臨床反応を有する対象の割合（ＩＴＴ集団）
応答までの時間−ＩＴＴ集団
応答（ＣＤＡＩの１００ポイントの低下）を最初に得た対象の割合は、両方の治療群で、４、６および１２週目において類似した。２および８週目において、ＤＲ−６ＭＰ治療群における、応答を有する対象の割合が、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群と比較して高い傾向を観察した（２週目で、それぞれ、１５．２％対０％、ｐ＝０．０５１５；８週目で、それぞれ、４８．３％対２１．４％、ｐ＝０．０９１５；表１８、図９）。したがって、ＤＲ−６ＭＰは、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）と比較して、より早く応答を誘導した。
表１８：週および治療ごとの、応答を有する対象の割合（ＩＴＴ集団）
２、４，６、８および１２週目での臨床的寛解（１５０未満のＣＤＡＩスコア）までの時間−ＩＴＴ集団
臨床的寛解（１５０未満のＣＤＡＩスコア）を有する対象の割合は、両方の治療群で、２、４、６および１２週目において類似した。８週目で、臨床的寛解を有する対象の割合は、ＤＲ−６ＭＰ治療群において、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群と比較して統計的に有意に高かった（それぞれ、３４．５％対なし、ｐ＝０．０１２１；表１９、図９）。
表１９：週および治療ごとの、臨床的寛解（１５０未満のＣＤＡＩスコア）を有する対象の割合（ＩＴＴ集団）
連続する２回の来院について寛解を維持している患者の割合
テスト薬の薬力学的特性に基づき、約４〜８週間の期間内で、寛解を維持している（すなわち、１５０未満のＣＤＡＩを２週間維持している）患者の割合は、活動性ＣＤの短期間の治療を正当化するための適切な主要エンドポイントである。
下表に示す通り、６週目および８週目、ならびに８週目および１２週目の連続する２回の来院について寛解を得たＤＲ−６ＭＰ治療群における患者の割合は、同じ期間の間にＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群において寛解を得た患者の割合よりも統計学的に有意に高い（それぞれ、０．０４４５および０．０４７７；表２０および図１０）。
表２０：連続する２回の来院について寛解（１５０未満のＣＤＡＩ）を維持している対象の割合
４、６、８および１２週目で、ステロイド救済療法なしで臨床的寛解または応答を得た対象の割合
試験開始の少なくとも２週間後、ＰＩが決定した通り、症状の軽減を必要とする対象のために、試験の間、救済療法を許可した。ステロイド救済治療（４０〜６０ｍｇ／日の開始用量の経口プレドニゾン）を、ステロイド漸減レジメンに従って、ステロイド救済を必要とするすべての対象が、１２週目の最終来院時にステロイドフリーとなるように、２週目から６週目までに開始することを許可した。ＤＲ−６ＭＰ８０ｍｇ治療群における１人の対象だけが、ステロイド救済オプションを使用した。ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群における追加の対象は、ステロイド救済療法を処方されたが、ステロイドを服用しなかった。４、６、８および１２週目で、ステロイド救済療法なしで臨床反応的寛解または応答を得た対象の割合は、最初に臨床反応を得た対象の割合が、両方の治療群において、２、４、６および１２週目で類似した、ＩＴＴ集団の場合と同じままであった。８週目で、ＤＲ−６ＭＰ治療群における、臨床反応を有する対象の割合が、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群と比較して高い傾向を観察した（それぞれ、４８．３％対２１．４％、ｐ＝０．０９１５；表１７、図９）。
以下の項は、患者のサブセットにおける、ベースラインから１２週目のＣＤＡＩスコアの変化の分析を説明する。
１２週目でのＣＤＡＩスコアに対する、先行するチオプリンによる治療の失敗の影響
以前のチオプリン治療で、重篤な有害事象（例えば、重度の膵炎、重度の白血球減少症、重度の肝毒性または骨髄抑制）を経験した患者を、患者の安全を確実にするために試験に含めず、除外基準＃１７に記した通り、そのような患者は、任意の用量のいかなる付加的な６−メルカプトプリン治療からも除外することとなった。しかし、臨床的有用性の欠如または非重篤有害事象の発生のいずれかを理由とする、先行するチオプリンの治療による失敗の経験を有する患者を、試験に含めた。対象の安全を確実にするために、臨床的有用性の欠如または非重篤有害事象の発生のいずれかを理由とする、先行するチオプリンの治療による失敗を有する患者を、ＤＲ−６ＭＰ治療群のみに割付した。これは、ＤＲ−６ＭＰが、ごくわずかな全身レベルしか有しないにもかかわらず有効であり、したがって、その作用機序が、有効性を得るために、十分に高い全身蓄積レベルを必要とする、標準の６ＭＰ（ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標））の作用機序と異なるという推定に基づいた。したがって、そのような対象は、先行するチオプリンの治療による失敗にもかかわらず、ＤＲ−６ＭＰ治療から利益を得うるかどうかを評価するために、ＤＲ−６ＭＰ治療群のみに割付した。
以前チオプリン治療を失敗したことのない、ＤＲ−６ＭＰ８０ｍｇ治療群における患者は、ベースラインと１２週目との間で、ＣＤＡＩスコアの統計学的に有意な減少を示した（ＣＤＡＩスコアの絶対的変化について、ｐ＝０．０００２、およびＣＤＡＩスコアの絶対的変化について、ｐ＝０．０００１、表２１）。統計学的に有意な減少を、以前チオプリン治療を失敗した患者のサブセットにおいても、ベースラインと１２週目との間で観察した（ｐ＝０．００７８、表２１）。患者のこれら２つのサブセット間の、ベースラインから１２週目のＣＤＡＩスコアの変化の比較は、２群間の統計学的に有意な差を示さなかった。この分析の結果は、先行するチオプリンの治療による失敗を有する患者でさえも、ＤＲ−６ＭＰによる治療から利益を受けることができたことを示す。
このサブセットにおける１１人の患者のうち、６人は、治療法での以前の試みにおいて、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）に応答したことがなく、１人は、アザチオプリンに応答しないことが分かっており、１人は、肝機能検査の結果（ＬＦＴ）の上昇により、先行のＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）投与を中止していて、１人は、ＬＦＴの上昇により、アザチオプリン療法の用量を減らさなければならなったことがあり、１人は、アザチオプリンに対するアレルギー反応により中止し、１人は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）を継続している間に膵炎の発作を有した。
表２１：先行のチオプリンの治療による失敗を有する患者と、他のＤＲ−６ＭＰの患者との間の、ベースラインから１２週目のＣＤＡＩスコアの変化の比較
以前のチオプリン治療に対する臨床反応を経験しなかった、チオプリンの治療による失敗のサブセットにおける患者の群は、投与開始の１２週間後、ベースラインに対して、ＩＢＤＱスコアが、平均して２４（Ｎ＝３）増加した。データを利用できる、この群におけるこれらの患者で、同じ参照および時間枠を使用して、インターフェロンγレベルの１５６％の増加（Ｎ＝１）、ＣＲＰレベルの１８％の増加（Ｎ＝３）、ＥＳＲレベルの２％の減少（Ｎ＝３）、およびＣＤ６２＋レベルの１．８％の減少（Ｎ＝３）を記録した。ＷＢＣ数は、１．３％増加した（Ｎ＝３）。
有害事象を経験した、チオプリンの治療による失敗のサブセットにおける患者の群も、プラスの結果を見せた。利用可能なデータを有する１人の患者は、投与開始の１２週間後、ベースラインに対して、ＩＢＤＱスコアが９３ポイント増加した。この群における患者からの利用可能なデータも、同じ参照および時間枠を使用して、インターフェロンγレベルの７０％の減少（Ｎ＝１）、ＣＲＰレベルの６％の減少（Ｎ＝２）、ＥＳＲレベルの３１％の減少、およびＣＤ６２＋レベルの１．９％の減少（Ｎ＝２）を示した。ＷＢＣ数は、２４．８％増加した。これらの結果は、ＤＲ−６ＭＰ投与の利益が、チオプリンの治療による失敗のサブセット内の単一の群に限定されないことを示している。
任意の５−ＡＳＡ薬により治療された患者の、ベースラインからのＣＤＡＩスコアの変化
安定して（スクリーニング前の少なくとも２週間）５−ＡＳＡを継続している患者は、試験中ずっと、その薬物用量でそのまま継続した。５−ＡＳＡ化合物は、ＣＤ治療に対して適応がないが、臨床診療において、活動性ＣＤの治療に一般に使用されている。５−ＡＳＡは、有効性が限られているので、本試験の有効性評価を妨げなさそうであった。
患者のこのサブセットにおいて、ＣＤＡＩスコアは、両方の治療群において、ベースラインと１２週目との間で減少（改善）し、ＤＭ−６ＭＰ＋５−ＡＳＡ治療群においては有意に減少し（ｐ＝０．０３９１）、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）＋５−ＡＳＡ治療群においては、改善の傾向があった（ｐ＝０．０６２５）。ベースラインと１２週目との間のＣＤＡＩスコアの変化は、この治療群間の患者のサブセットにおいて、統計学的に有意ではなかった（表２２）。
表２２：任意の５−ＡＳＡ薬により治療された患者における、ベースラインから１２週目までのＣＤＡＩスコアの変化の比較
このサブグループにおける患者について、利用可能なデータは、投与開始から１２週間後、ベースラインに対して、ＣＤＥＩＳスコアの２１の減少（Ｎ＝２０）、およびＩＢＤＱの平均３３．６ポイントの増加（Ｎ＝８）を示した。これらの患者はまた、同じ参照および時間枠を使用して、インターフェロンγレベルの平均１５．５％の減少（Ｎ＝２）、ＣＲＰレベルの１５．５％の減少（Ｎ＝２）、ＥＳＲレベルの８．９％の減少（Ｎ＝８）、およびＣＤ６２＋レベルの１１．２％の増加（Ｎ＝８）を記録した。ＷＢＣ数は、１０．６％減少した（Ｎ＝１０）。そのデータは、ＣＤＡＩスコアが、結果として、このサブグループについてＤＲ−６ＭＰ投与の有効性を示すことを裏付ける。
ステロイド／持続的抗生物質薬によって治療された患者における、ベースラインから１２週目のＣＤＡＩスコアの変化の比較
ＰＩによってステロイド依存または抗生物質依存であると判断された対象を、対象が安定用量を継続し（スクリーニング前の２週間以上）、試験中ずっと、その用量を継続することを条件に、低用量経口ステロイドまたは抗生物質を継続しながら、本試験に登録することを許可した。経口ステロイドについて、低用量とは、プレドニゾロン１日１５ｍｇ以下、またはブデゾニド１日６ｍｇ以下である。一定のステロイドまたは抗生物質治療にもかかわらず、ＣＤＡＩスコアが２２０〜４５０である、活動性ＣＤを有するこれらの対象を本試験に登録したことは、これらの対象において、これらの治療薬が、寛解導入の薬剤ではないことを示す。むしろ、これらの対象において寛解または臨床反応を誘導する臨床的有効性を、付加療法として、いずれかの治療群（ＤＲ−６ＭＰまたはＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標））に加えた後に評価した。
ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群においては見られなかった、ベースラインと１２週目との間のＣＤＡＩスコアの統計学的に有意な減少を、ＤＲ−６ＭＰ治療群において観察した（絶対的変化および相対的変化について、ｐ＝０．０３１３）。しかし、治療群間の差は、統計学的に有意ではなかった（表２３）。
表２３：ステロイド／一定の抗生物質薬によって治療された患者における、ベースラインから１２週目のＣＤＡＩスコアの変化の比較
ステロイドを併用投与されていたこのサブセットにおける患者について、利用可能なデータは、投与開始から１２週間後、ベースラインに対して、ＣＤＥＩＳスコアの１０．８の減少（Ｎ＝１）、およびＩＢＤＱの平均３２ポイントの増加（Ｎ＝３）を示した。これらの患者はまた、同じ参照および時間枠を使用して、インターフェロンγレベルの４７％の減少（Ｎ＝１）、ＣＲＰレベルの平均４９％の減少（Ｎ＝４）、ＥＳＲレベルの３６％の減少（Ｎ＝４）、およびＣＤ６２＋レベルの２．３％の減少（Ｎ＝３）を記録した。ＷＢＣ数は、１．３％増加した（Ｎ＝４）。
抗生物質を併用投与されていたこのサブセットにおける患者（Ｎ＝１）についても、データは、有用性も示した。この患者は、投与の開始から１２週間後、ベースラインに対して、ＩＢＤＱの９５ポイントの増加、インターフェロンγレベルの４９．７％の減少、ＣＲＰレベルの１７．９％の減少、ＥＳＲレベルの２５％の減少、およびＣＤ６２＋レベルの８％の減少を記録した。この患者はまた、同じ参照および時間枠を使用して、ＷＢＣの０．６７％の減少を記録した。その利用可能なデータは、併用的なＤＲ−６ＭＰ投与が、ステロイドまたは抗生物質を併用投与されている患者にとって有益であることを示している。
ベースラインと１２週目との間のＩＢＤＱスコアの変化
ＩＢＤＱは、社会的、全身的、および感情的症状、ならびに腸関連症状の要素を使用して、患者のクオリティ・オブ・ライフを評価する。より高いスコアは、より良いクオリティ・オブ・ライフを示す。
ＩＢＤＱスコアは、両方の治療群において、ベースラインと１２週目との間で優位に増加し（ＤＲ−６ＭＰについてｐ＜０．０００１、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）についてｐ＝０．０１３４）、６ＭＰについて、より高い増加を観察したが、増加の程度は、両方の治療群において、類似した（表２４および図１１）。
表２４：ベースラインと１２週目との間のＩＢＤＱスコアの変化（ＩＴＴ集団）
治療への応答および治療による、ベースラインから１２週目のＩＢＤＱスコアの変化の比較
１２週目での治療および治療への応答による、ベースラインから１２週目の間のＩＢＤＱスコアの変化の比較は、非応答者でさえ、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）で治療された非応答者と比較して、ＤＲ−６ＭＰによる１２週間の治療後のＩＢＤＱスコアの改善（ｐ＝０．０１２７）を有することを明らかにした（表２５）。
表２５：１２週目での治療および治療への応答による、ベースラインから１２週目の間のＩＢＤＱスコアの変化（ＩＴＴ集団）
ベースラインから１２週目のＣＤＡＩスコアの減少は、両方の治療群において、ＩＢＤＱスコアの増加に関連した。すなわち、ベースラインと１２週目との間のＣＤＡＩスコアの変化は、両方の治療群において、ＩＢＤＱスコアの変化とマイナスに相関した（ＤＲ−６ＭＰ治療群において、ｒ＝−０．６０７９、ｐ＝０．０００８、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群において、ｒ＝−０．７０３６、ｐ＝０．０１０７；図１２）。
同様に、ベースラインから８週目のＣＤＡＩスコアの減少は、ＤＲ−６ＭＰ治療群において、ＩＢＤＱスコアの増加に関連した。すなわち、ベースラインと８週目との間のＣＤＡＩスコアの変化は、ＩＢＤＱスコアの変化とマイナスに相関した（ｒ＝−０．５１４３、ｐ＝０．００６１）。その一方で、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群において、そのような相関関係を観察しなかった（図１３）。
炎症マーカーの変化の分析
全身免疫マーカーの変化は、有効性の尺度である。ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）が、全身免疫マーカーへの効果を有すると予想したので、局所に送達されるＤＲ−６ＭＰの、これらのマーカーに対する効果の評価を行った。
ＣＲＰ
ＣＲＰは、その血中レベルが、急な炎症再発の状態下で上昇し、炎症が静まると速やかに正常化する、炎症性メディエーターである。ＣＲＰは、炎症性疾患の活動性、および治療への応答をモニターするための代用マーカーとして働きうる。
６週目から１２週目で、ＣＲＰレベルは、ＤＲ−６ＭＰ治療群において、ベースラインから有意に減少した。ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群において、８週目の来院を除き、各試験の来院時に、ＣＲＰレベルのベースラインからの有意な減少が存在した。ＣＲＰレベルの減少の程度は、２つの治療群間で類似した（表２６および図１４）。これらの結果は、ＤＲ−６ＭＰは、局所送達薬であるが、全身に作用するＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）と類似の、ＣＲＰの全身レベルを減少させる効果を有することを示している。
表２６：治療および来院ごとのＣＲＰの変化の分析（ＩＴＴ集団）
ＥＳＲ
ＥＳＲは、感染または炎症の存在を測定し、疾患活動性をモニターするために使用される、炎症の非特異的指標である。
６週目から１２週目で、ＥＳＲレベルは、ＤＲ−６ＭＰ治療群において、ベースラインから有意に減少したが、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群において、ベースラインから１２週目の来院でのみ、ＥＳＲレベルの有意な減少が存在した。ＥＳＲレベルの減少の程度は、２つの治療群間で類似した（表２７および図１５）。この結果は、局所作用性のＤＲ−６ＭＰが、この場合にも炎症マーカーへの全身的効果を有することを示している。
表２７：治療および来院ごとのＥＳＲの変化の分析（ＩＴＴ集団）
ＦＡＣＳの免疫学的パラメーターおよびＩＦＮ−γ
ＩＦＮ−γのＥｌｉｓｐｏｔアッセイ
ＩＦＮ−γは、免疫応答をモニターするための代用マーカーとして働く。ＣＤ患者は、一般的に、ＩＦＮ−γレベルの増加を示すので、減少は、ＣＤ患者の免疫状態の改善を示す。ＩＦＮ−γのＥｌｉｓｐｏｔアッセイは、患者由来の腸タンパク質に応答してＩＦＮ−γを分泌するＴ細胞クローンの数を測定する。したがって、ＩＦＮ−γレベルは、結腸内視鏡検査を受け、患者に特異的な抗原を有する生検試料を提供した患者においてのみ評価することができた。各治療群において、そのような患者の数は少なかったので、治療群内または治療群間のいずれかでの、ベースラインから１２週目の来院での変化に関して、統計的な評価を行うことはできなかった。しかし、少数の患者の試料において、ＩＦＮ−γレベルは、ベースラインと１２週目との間で、ＤＲ−６ＭＰ治療群において減少し、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群において増加したことが分かった（表２８および図１６）。
表２８：ベースラインから１２週目までの、治療によるＩＦＮ−γ分泌Ｔ細胞クローンの変化（ＩＴＴ集団）
ＦＡＣＳの免疫学的パラメーター
制御性Ｔ細胞は、ＣＤの発症に重要な役割を果たす。制御性Ｔ細胞は、腸性抗原に反応する細胞を活発に抑制し、血中および腸の免疫ホメホスタシスの維持に寄与する。異なる制御性Ｔ細胞サブセットは、腸の粘膜に共存し、また、大腸炎を防ぐおよび／または治すのに重要であることが分かっている。これらの免疫応答を制御できないと、寛容が破壊され、これは、炎症性腸疾患の進展に関わるメカニズムの１つであると提示されている［Ｆｕｓｓ ｅｔ ａｌ．１９９６；Ｆｏｎｃａｒｏｌｏ ｅｔ ａｌ．２００７；Ｓｈｅｖａｃｈ ｅｔ ａｌ．２００６；Ｏｃｈｉ ｅｔ ａｌ．２００６］。免疫調節剤の少量投与の経口投与が、これらの制御性Ｔ細胞の活性化、および／または免疫介在性障害の発症に関係するＴ細胞サブセットの変化に有効な手段であることを示す、動物およびヒト試験からの最近の証拠が存在する［Ｓｃｈｕｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．１９９５；Ｉｌａｎ ｅｔ ａｌ．ＰＮＡＳ ２０１０；Ｉｌａｎ ｅｔ ａｌ．ＪＣＩ ２０１０；ｄａ Ｃｕｎｈａ ｅｔ ａｌ．２０１２；Ｗｕ ｅｔ ａｌ．２００９］。ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）と比較した、ＤＲ−６ＭＰの免疫学的効果を決定するために、ＦＡＣＳ分析を、すべての対象について、ベースライン時および１２週目に採集した末梢血リンパ球で行った。
ＤＲ−６ＭＰ８０ｍｇは、ＦＡＣＳ分析により測定した通り、末梢血Ｔ細胞でのＣＤ６２＋発現の減少をもたらしており、そのことは、炎症部位へのリンパ球の付着の減少を示唆している。それに対して、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）は、ＣＤ６２＋発現の増加をもたらした。
ＤＲ−６ＭＰ８０ｍｇによる治療はまた、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋、およびＣＤ３＋ＣＤ５６＋の発現の減少をもたらしたが、これらのパラメーターは、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群において増加した。
ＣＤ４＋ＣＤ６２＋ＣＤ１２７＋は、ＤＲ−６ＭＰ治療群において増加し、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群において減少した。両治療は、ＣＤ４＋／ＣＤ８＋比の増加をもたらし、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）は、ＤＲ−６ＭＰと比較して、わずかに多い増加をもたらした。両治療は、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋レベルの減少をもたらし、ＤＲ−６ＭＰは、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）と比較して、より大きい減少をもたらした（表２９および図１７）。
これらの結果は、ＤＲ−６ＭＰは、全身の免疫学的プロファイルが、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）のものと異なることを示し、そのことは、その作用機序も同様に、おそらく異なることを示唆している。
表２９：ベースラインと１２週目との間の、治療によるＦＡＣＳの免疫学的パラメーターの変化の分析（ＩＴＴ集団）
粘膜治癒
結腸内視鏡検査／回腸内視鏡検査により評価される、粘膜炎症の重症度は、臨床試験における有効性評価のための、追加の主要なパラメーターといわれている。臨床的寛解および粘膜治癒の組み合わせが、ＣＤ治療の主要な目標である。加えて、一般に、炎症性腸疾患において粘膜組織治癒を誘導する治療の必要性は、疾患活動性を、患者の大腸がんを発症するリスク全体と相関させる最近の報告に照らして、臨床的に意味のあるものになっている。したがって、粘膜治癒の評価を、本試験の副次有効性パラメーターの１つとして含めた。ＰＩの同意の下、ベースライン時および１２週目にそれらの検査を受けることに同意した患者のサブセットのみを、このパラメーターの分析に含めた。
結果として、４人の対象のみ、すなわち、ＤＲ−６ＭＰ治療群における３人、およびＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群における１人が、比較のための、治療前と治療後の両方の結腸内視鏡検査データを与えた。別の対象群、すなわち、ＤＲ−６ＭＰ治療群からの１１人、およびＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群からの２人は、治療前または治療後のいずれかの結腸内視鏡検査データを与えた。したがって、自身の対照である対象が非常に少なく、それら自身の対照との比較でではなく、治療前と治療後の両方の結腸内視鏡検査のプールしたデータしか与えることができない対象が存在したので、その粘膜データで統計学的分析を行うことができず、結果しか以下に詳細に記述することができない。表３０は、治療前と治療後の両方の結腸内視鏡検査データを有する４人の対象を示す。
表３０：治療前および治療後に結腸内視鏡検査を受けた患者のＣＤＥＩＳ
ＤＲ−６ＭＰにより治療した３人の対象のうちの２人について、ＣＤＥＩＳスコアの減少によって分かる通り、粘膜治癒の証拠が存在した。ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）の１人の対象においても、１２週間の治療後の、ＣＤＥＩＳスコアの減少が存在した。
両方の治療群について、治療前および治療後の対象のＣＤＥＩＳスコアの比較、およびＣＤＡＩスコアの比較は、１２週目で粘膜治癒を示す、また、１２週目で臨床反応または寛解を示す対象との相関性を示すが、粘膜治癒の証拠を示さなかった１人の対象は、臨床的有効性も示さなかった。
表３１：治療前および治療後に結腸内視鏡検査を受けた患者の１２週目でのＣＤＡＩスコアおよび臨床状態
８週目でのこれらの対象のＣＤＡＩデータを見ると、ＤＲ−６ＭＰ群における、１２週目での非応答者は、それよりも前の時点でも同様に応答を示さなかったが、ＤＲ−６ＭＰコホートにおいて、１２週目に臨床反応（応答または寛解）を示した対象は、８週目にも臨床反応（応答または寛解）を示したことが注目される。それに対して、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）の対象は、１２週目で寛解を示したが、同じ対象について、８週目での臨床反応または寛解は、存在しなかった（表３２）。
表３２：治療前および治療後に結腸内視鏡検査を受けた患者の８週目でのＣＤＡＩスコアおよび臨床状態
プールした結腸内視鏡検査データ
ＤＲ−６ＭＰ治療群−７人の対象が、治療前のＣＤＥＩＳスコアを与え、４人の対象が、治療後、すなわち、１２週目のＣＤＥＩＳスコアを与えた。
ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群−１人の対象が、治療前のＣＤＥＩＳスコアを与え、１人の対象が、治療後、すなわち、１２週目のＣＤＥＩＳスコアを与えた。それらは、以下の表３３および表３４に示した通りである。
表３３：治療前に結腸内視鏡検査を受けた患者の治療前のＣＤＡＩおよびＣＤＥＩＳ
表３４：治療後に結腸内視鏡検査を受けた患者の１２週目でのＣＤＡＩおよびＣＤＥＩＳ
ＤＲ−６ＭＰの７人の対象の治療前の、プールしたＣＤＥＩＳデータの平均（５８．４）対ＤＲ−６ＭＰの４人の対象の治療後の、プールしたＣＤＥＩＳデータの平均（１５．０）を見ると、ＣＤＥＩＳの改善が示唆されている。同様に、ＤＲ−６ＭＰの同じ７人の対象の治療前の、プールしたＣＤＡＩデータの平均（２９０）対ＤＲ−６ＭＰの同じ４人の対象の治療後の、プールしたＣＤＡＩデータの平均（１４０）を見ると、同じ程度に、臨床反応／寛解が示唆されている。
体重およびＢＭＩの変化
体重は、バイタルサインの一部として測定され、体重の減少が疾患の特徴の１つであるクローン病患者の場合、通常、安全性パラメーターとして含まれるが、予想される体重減少の変化を、臨床有効性のパラメーターであると考えるべきである。したがって、体重およびＢＭＩの変化に関する項を、臨床有効性の分析に含めている。１２週間の治療の間、ＤＲ−６ＭＰ治療群において、体重（表３５および図１７）ならびにＢＭＩ（表３６および図１８）は増加したが、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群において、両方のパラメーターは減少した。ベースラインから各試験の来院時の体重およびＢＭＩの変化の、治療群間の比較は、８週目で、２つの治療群間の統計学的有意差を示した（中央値検定により、ｐ＝０．０１２１）。
表３５：治療および来院ごとの体重の変化の分析（ＩＴＴ集団）
表３６：治療および来院ごとのＢＭＩの変化の分析（ＩＴＴ集団）
有効性の結論
１２週間の治療後、ＤＲ−６ＭＰ８０ｍｇは、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）に対して非劣性であった。ＣＤＡＩスコアは、両方の治療群で、同じような程度に減少し、同じような割合の対象が、臨床反応、応答、および寛解を達成した。しかし、ＤＲ−６ＭＰ治療群において、より高い割合の患者が、８週目で臨床反応および臨床的寛解を達成し、ベースラインから８週目のＣＤＡＩスコアの変化は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）よりも大きい。これらの結果は、ＤＲ−６ＭＰ８０ｍｇで治療した患者が、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）で治療した患者よりも４週間早く臨床効果に達したことを示唆する。さらに、６週目からの連続した２回の来院について、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）で治療した患者と比較して、ＤＲ−６ＭＰ治療群において、有意により高い割合の患者が寛解を達成した。
ＣＤＡＩの臨床的有効性の発見の当然の結果として、「クオリティ・オブ・ライフ」を、ＩＢＤＱを使用して評価した。ＩＢＤＱスコアは、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）と比較して、ＤＲ−６ＭＰ群において、より大きな変化を示しながら、両方の治療群において、ベースラインと１２週目との間でかなり改善しており、そのことは、患者のクオリティ・オブ・ライフの改善を示している。さらに、治療に対する非応答者でさえ、ＩＢＤＱスコアがベースラインから１２週目で有意に変化しなかった、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）で治療した非応答者と比較して、ＤＲ−６ＭＰによる１２週間の治療後に、改善したＩＢＤＱスコア（ｐ＝０．０１２７）を有した。
８週目でのＣＤＡＩスコアと、治療終了後のＩＢＤＱスコアとの相関性を調べると、１２週目にＤＲ−６ＭＰ治療群において示されたＩＢＤＱの改善は、８週目で観察したＣＤＡＩの改善によって「予想された」ことが明らかとなった。ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）群について、そのような相関性を見出さなかった。
対象の何人かを、試験期間の間、テストまたは参照薬を併用して、５−ＡＳＡまたはステロイド／一定の抗生物質などの補助治療によって治療した。両方のサブセットにおいて、ベースラインから１２週目のＣＤＡＩの有意な減少が、ＤＲ−６ＭＰ治療群において見られた。このことは、ＤＲ−６ＭＰが、併用療法として与えられたにせよ、単剤療法として与えられたにせよ、有効性を示すことを示している。
以前にチオプリンの治療を失敗した患者のサブセットにおいて、ベースラインと１２週目との間で、ＣＤＡＩスコアの統計学的に有意な減少を観察した。この解析の結果は、先行するチオプリンの治療による失敗を有する患者でさえも、ＤＲ−６ＭＰによる治療から利益を受けることができたことを示す。
ステロイド救済療法は、各治療群から１名の患者に必要とされ、いずれの治療群においても、臨床成果に影響を与えなかった。
ＣＤは、免疫関連疾患であるので、免疫学的プロファイルの変化を、臨床的有効性と相関させることができる。両方の治療群の間で同じような、一般的な全身免疫マーカー、すなわち、ＣＲＰおよびＥＳＲの減少を観察したが、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）群で、より大きい減少が示された。ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群において、この結果を予期していたが、局所送達薬による全身発現は、重要な発見である。
ＩＦＮ−γは、免疫応答をモニターするための代用マーカーとして働く。しかし、ＩＦＮ−γレベルは、結腸内視鏡検査を行った患者でしか評価できなかった。各治療群において、そのような患者の数が少なかったので、治療群内または治療群間で、ベースラインから１２週目の来院での変化に関して、統計的評価を行うことができなかった。しかし、患者由来の腸タンパク質に応答してＩＦＮ−γを分泌するＴ細胞の数は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群においては、増加したが、ＤＲ−６ＭＰ治療群においては減少したことを示しており、その減少は、ＣＤ患者の免疫状態の改善を示している。
ＤＲ−６ＭＰは、ＦＡＣＳ分析で測定した通り、ＣＤ特異的免疫マーカーの、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）のものとは異なる免疫学的プロファイルを誘導した。例えば、ＤＲ−６ＭＰは、末梢Ｔ細胞でのＣＤ６２＋発現の減少をもたらしており、そのことは、炎症部位に付着するリンパ球の減少を示唆している。それに対して、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）は、ＣＤ６２＋発現の増加をもたらした。同様に、ＤＲ−６ＭＰは、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋およびＣＤ３＋ＣＤ５６＋発現の減少をもたらしたが、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）は、これらのパラメーターの発現の増加をもたらした。他の全身測定値も、２群間で異なって変化した。ＤＲ−６ＭＰ対ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）により示される免疫学的プロファイルの違いは、それらの治療薬がおそらく異なる作用機序で働くことを強く示している。
試験における両方の時点で、結腸内視鏡検査および回腸内視鏡検査を受けることに同意した患者が、非常に少なかったので、ベースラインに対する１２週目での粘膜治癒の統計的解析評価を行うことができなかった。この評価を両方の時点で受けた４人の患者のうち、総ＣＤＥＩＳスコアの改善を、ＤＲ−６ＭＰ治療群においては３人中２人の対象で、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群においては１人の対象で観察した。ＣＤＥＩＳの減少は、ＣＤＡＩの減少と相関した。
一般的に、安全性対策としてみなされているが、体重およびＢＭＩの変化を、有効性分析に含めた。なぜなら、体重の減少は、ＣＤの特徴であるからである。体重およびＢＭＩは、ベースラインから各試験の来院で、ＤＲ−６ＭＰ治療群において増加し、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群において減少した。さらに、治療群間の統計学的有意差を、８週目で観察した。このデータは、ＤＲ−６ＭＰの臨床的有効性を示し、そのことは、ＤＲ−６ＭＰが、ＣＤ患者に見られる体重減少を防ぐことによって、疾患活動性に大きな影響を及ぼすことを示している。
安全性評価
曝露の程度
テストおよび参照薬への曝露の程度を、表３７に示す。ＤＲ−６ＭＰの対象は、１日８０ｍｇの用量を与えられ、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）の対象は、１日用量中央値７５ｍｇを与えられた。１２週間の試験にわたって、試験の間の対象１人当たりのＤＲ−６ＭＰ８０ｍｇへの平均曝露量は、５．６９±２．１０ｇｒであり、試験の間の対象１人当たりのＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）への平均曝露量は、４．９１±２．９０ｇｒであった。
表３７：試験の間のテストおよび参照薬への曝露の程度
ＤＲ−６ＭＰの１日用量は、同じままであったが、患者１人当たりのＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）の用量は、対象の検査データの精査後に試験安全性担当医師の決定によって、図２０および図２１に示した通り変動した。加えて、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）は、全身作用薬であるのに対して、ＤＲ−６ＭＰは、局所作用薬である。１２週間の治療後の血液への吸収の程度は、まだ分かっていないが、単一用量４０ｍｇのＤＲ−６ＭＰのＰＫデータは、明らかに、ごくわずかな全身吸収を示した。したがって、２つの薬物間の曝露の程度の比較は、制限される。
有害事象
有害事象の概要
試験の間に報告されたＡＥの概要を、表３８に示す。ＤＲ−６ＭＰ試験群のうち合計で９２のＡＥが報告された。これらのうち、８４件は、治療下で発現したものであり、３３件は、試験薬に関係したものとみなされた。ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群において、合計で９１件のＡＥが報告され、そのうち８５件が、治療下で発現したものであり、３１件が、試験薬と合理的に関係したものとみなされた。
表３８：ＡＥの概要
ＤＲ−６ＭＰで治療した対象の６７．５％と比較して、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）で治療した対象の大多数（９５．８％）が、少なくとも１つのＡＥを報告した（ｐ＝０．００７９；表３８および図２２）。ＤＲ−６ＭＰで治療した対象の２７．５％と比較して、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）で治療した対象のほぼ半数（４５．８％）が、試験薬と合理的に関係したものとみなされたＡＥを少なくとも１つ報告した（ｐ＝０．１３４９、表３８および図２３）。
治療下で発現した有害事象の表示
５％以上の患者において起きた、治療下で発現したＡＥ（ＴＥＡＥ）の発生を表３９に示す。薬物関連のＴＥＡＥの発生を、表４０に示す。
表３９：任意の治療群で５％以上の患者に起きたＴＥＡＥの概要
表４０：任意の治療群で５％以上の患者に起きた薬物関連の治療下で発現したＡＥ
有害事象の分析の概要
試験の間に報告されたほとんどのＡＥは、一過性および軽度または中等度であった。全体として、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）の対象（９５．８％）に対して、統計学的に有意により少ないＡＥが、ＤＲ−６ＭＰの対象（６７．５％）について報告された（ｐ＝０．００７９；図２２）。ＤＲ−６ＭＰ治療群における対象（２７．５％）と比較して、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群におけるより高い割合の対象（４５．８％）が、薬物関連のＡＥを報告したが、群間の差は、統計学的に有意に異ならなかった（ｐ＝０．１３４９、図２３）。
両方の治療群において最も多く見られる薬物関連のＴＥＡＥは、ＧＩ障害であり、その割合は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群においての方が、ＤＲ−６ＭＰ治療群よりも高かった（それぞれ、３３．３％対２０％）。薬物関連の悪心、腹痛、食欲減退、上腹部痛、無力、およびめまいを有する対象の割合は、ＤＲ−６ＭＰ治療群と比較して、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群において、より高かった（表４０）。
死亡、他の重篤な有害事象、および他の重大な有害事象
死亡、他の重篤な有害事象、およびある特定の他の重大な有害事象の一覧
報告期間全体（すなわち、インフォームドコンセントの署名から、試験完了３０日後まで）の間、合計で１５人の対象が、ＳＡＥを報告した。患者が入院したので、その事象がすべてＳＡＥであると分かった。３人の対象について、ＳＡＥは、試験の治療前、スクリーニング期間の間に発生し、患者がまだ治療を開始していなかったので、試験薬と関係なかった（表４４）。２人の対象について、ＳＡＥは、試験完了後３０日以内に発生し、試験薬と関係ないものとみなされた（表４４）。１０人の対象が、１２週間の治療期間の間に発生したＳＡＥを報告し（表４１）、そのうちの４人が、試験薬に関係したＳＡＥを有した。
表４１は、試験の間に報告されたＳＡＥの概要を示す。
表４１：ＳＡＥの概要
表４２は、１２週間の治療期間の間に報告された１０人の対象の１３件のＳＡＥをまとめたものであり、薬物との関係、事象の期間、治療の詳細、および結果を含む。
表４２：重篤な有害事象
表４３は、スクリーニングプロセスの間に発生したＳＡＥをまとめたものである。３件のＳＡＥが、３人の対象で報告された。これらの対象のうち、試験薬で治療された者はいなかったが、２人の対象が、すでに治療群に無作為割付されていた。
表４３：スクリーニングの失敗およびベースライン前の事象におけるＳＡＥの概要
表４４は、試験完了の３０日以内に発生したＳＡＥをまとめたものである。２人の対象が、２件のＳＡＥを報告し、それらは、試験の完了後、および終了の３０日以内に発生し、試験薬と関係したものとみなされなかった。
表４４：スクリーニングの失敗およびベースライン前の事象におけるＳＡＥの概要
死亡、他の重篤な有害事象、およびある特定の他の重大な有害事象の分析および考察
試験の間、合計で１３件のＳＡＥが、１０人の対象によって報告された。ほとんどのＳＡＥは、一過性で、数日内に解決した。１１件のＳＡＥが、ＤＲ−６ＭＰ治療群の８人の対象（２０％）によって報告され、そのうち、３人の対象（７．５％）によって報告された６件が、薬物関連であるとみなされた。特に、これらの薬物関連のＳＡＥの４件（悪心、腹痛、嘔吐、および急性膵炎）は、１人の対象において発生し、１人の対象は、急性膵炎を報告し、１人の対象は、肛門膿瘍を報告した。すべてのＳＡＥは、入院および薬の投与後に解決した。ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群において、２人の対象（８．２％）はそれぞれ、１つのＳＡＥ、すなわち、改善したが、試験終了時に解決しなかった中等度の薬物関連ＳＡＥ（貧血）、および解決した重度の無関連ＳＡＥ（ＣＤの悪化）を報告した。
臨床検査評価
各検査パラメーターの評価
チオプリンの使用に関係した最も重要な安全性問題は、６ＭＰまたはアザチオプリン治療後の、白血球減少症（ＷＢＣ数の顕著な減少が証拠となる）、肝毒性（ＬＦＴ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、およびビリルビンの顕著な増加が証拠となる）、および膵炎（一般に、アミラーゼの上昇に関連し、腹痛、悪心および嘔吐を伴う）の既知の増加に関係する。したがって、標準的ＡＥの報告に加えて、これらの３つの事象を、２週間ごとの来院時、ならびに、ベースラインの１週間後の特別な検査室安全性評価の来院時のＷＢＣ、ＬＦＴ、およびアミラーゼの臨床検査によって、試験の間慎重にモニターした。これらの３つの重要な安全性問題に関係した検査結果の報告を、以下に記述する。
白血球減少症および血液学的検査値
１２週間の治療後のＤＲ−６ＭＰ群において白血球減少症の証拠は存在しなかった。１２週間の治療後、正常範囲内のＷＢＣを有した、ＤＲ−６ＭＰ治療群の対象の割合は、ベースライン時の対象の割合と同様であるどころか、それよりも高かったが、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群については、１２週目で、正常範囲のＷＢＣを有する対象の割合において、ベースラインに対して２０％超の減少が存在した。ＤＲ−６ＭＰ治療群において、１２週目で正常範囲内のＷＢＣを有する対象の割合は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）群において６６．７％にすぎないのに比べて、８８．５％であった（図２４）。
実際の平均の血液学的検査値の報告は、両方の治療について、ＷＢＣの連続的な減少が存在し、ＤＲ−６ＭＰ治療においては、１２週目でのみ、ベースラインからの統計学的に有意な変化が明らかであるが、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群においては、４週目から続けて、統計学的に有意な減少が存在したことを示している（表４５）。
表４５：治療によるベースラインからのＷＢＣの値および変化（ＩＴＴ集団）
試験の結論として、１２週間の治療後、試験の終了時に、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）の対象は、ＤＲ−６ＭＰ治療と比較して、ベースラインに対する、ＷＢＣの平均値のより大きな減少が存在したが、治療間の差は、統計学的に有意ではなかった（図２５）。しかし、６および８週目で、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）を、最大の治療レベルにまで漸増したときに、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）群について、ベースラインに対する、ＷＢＣの平均値の減少が、最も大きく、治療間の差は、統計学的に有意であったことが注目される。
ＤＲ−６ＭＰ群からの対象およびＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）群からの対象をベースライン体重によってマッチングして、次いで、各治療について、ベースラインからのＷＢＣの変化を評価することによって、各治療内のＷＢＣの変化の、追加の分析を行った。この人工的だが選択されたデータセットを、それぞれが、同じチオプリンを与えられ、一方の群が、恐らく局所に送達される８０ｍｇの固定用量のＤＲ−６ＭＰを与えられ、もう一方の群が、全身に送達される１〜１．５ｍｇ／ｋｇ（５０〜１５０ｍｇ）のＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）が与えられている、最もよく適合した対象であると推定した。このデータセットの評価は、（ａ）ＷＢＣレベルの変化に影響を与える各治療の安全性プロファイルと、（ｂ）薬物がどのように送達されるか（全身的または局所的）の間接的な証拠、の両方を与えるであろう。
図２６で見ることができる通り、ＤＲ−６ＭＰのサブグループについて、ＷＢＣへの影響は、一定かつ安定的であり、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療と違って、経時的に、あまり大きく変化せず、そのことは、ＤＲ−６ＭＰが、全身的に吸収されている可能性が低いことを示唆する。その一方で、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療は、経時的にかなりの変化を示し、そのことは、累積的な投薬が、臨床的有効性、およびこの全身的に吸収される薬物の潜在的な有毒作用のために必要であること、ならびに、ＷＢＣの減少および増加が、用量依存的であり、最大の治療用量までの漸増、およびその後に必要な、用量の減少に依存すること示す。さらに、ＤＲ−６ＭＰ群について観察したＷＢＣの減少は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群について見られたものよりもはるかに小さく、そのことは、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）について、白血球減少症の可能性がより高いことを示唆する。
肝毒性および化学検査値
ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群と比較して、ＤＲ−６ＭＰ治療群において、薬物性肝毒性の事象がより少ない。治療の中止を必要とする高いＬＦＴの３件の事象が報告され、ＤＲ−６ＭＰ治療群の１人の患者（２．５％）、およびＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群の２人の患者（８．３％）は、肝毒性により、試験を永久に中止しなければならなかった。
ＤＲ−６ＭＰ治療群において、ＬＥＴの上昇は、薬物用量の変更さえあれば、試験を終了させることはなかったであろうが、その選択肢は、ＤＲ−６ＭＰ治療群において不可能であるので、対象は、試験を終了しなければならなかった。
ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群において、２人の対象は、試験薬に関係したものとみなされた高いＬＦＴ（ＡＬＴ、ＡＳＴ、およびビリルビン）を有し、そのうちの１人の値は、試験プロトコールによる「緊急事態」であり、即時の薬物中止を必要とした。
しかし、治療終了後、両方の対象は、その施設のＰＩの請願、およびそれぞれのＩＲＢの承認後、「行き届いたケア」に基づいて、ＤＲ−６ＭＰ治療を受けた。両方の場合において、対象のＬＦＴは、ＤＲ−６ＭＰ時に、安定し、図２７〜３０に示す通り、数か月間の「行き届いたケア」の期間の間、正常範囲内のままであった。
実際の平均の化学検査値の報告は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群における、ベースラインと２週目の来院時との間で観察したＡＳＴレベルの有意な減少（ｐ＝０．０４３、表４６）、およびＤＲ−６ＭＰ治療群における、ベースラインと４週目との間でのＡＬＴの有意な増加（ｐ＝０．０４６、表４７）を除いて、各治療群内または治療群間で、ベースラインからのＡＳＴまたはＡＬＴレベルの有意な変化を観察しなかったことを示す。１２週目での、ベースラインに対するＡＬＴの増加は、ＤＲ−６ＭＰ群と比較して、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）群について、より大きいが、その差は、統計学的に有意ではなかった（表４７および図３１）。
表４６：治療によるベースラインからのＡＳＴの値および変化（ＩＴＴ集団）
表４７：治療によるベースラインからのＡＬＴの値および変化（ＩＴＴ集団）
ＤＲ−６ＭＰ治療群において、２、６および１２週目で、ベースラインからの直接ビリルビンの有意な増加を観察した。ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群において、１、４および１２週目で、ベースラインからの有意な増加を観察した。ベースラインからの直接ビリルビンレベルの増加の程度は、１週目および１２週目を除くすべての来院時で、両方の治療群において類似し、１週目および１２週目の間、ＤＲ−６ＭＰ治療群とＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群との統計学的有意差を観察した（それぞれ、ｐ＝０．０２３７およびｐ＝０．０４２５；表４８および図３２）。
表４８：治療によるベースラインからの直接ビリルビンの値および変化（ＩＴＴ集団）
膵炎およびアミラーゼ
試験の間、各治療群内または治療群間で、ベースラインからのアミラーゼの有意な変化は存在しなかった。しかし、アミラーゼレベルの上昇による膵炎の個々の発生が報告された。下記の通り、膵炎の２つの事象が、ＤＲ−６ＭＰ治療群の２人の患者（５％）において報告され、膵炎の１つの事象が、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群の１人の患者（４．２％）において報告された。
入院を必要とした、急性膵炎の２つのＳＡＥは、ＤＲ−６ＭＰ群において発生した。最初のケースは、膵炎の既往歴を有して試験に参加した対象において発生し、したがって、ＤＲ−６ＭＰを、「チオプリンの治療による失敗」とした。さらに、この対象は、１３９という高いアミラーゼレベルを有して試験に参加し、アミラーゼレベルは、１週目で１８７に増加し、試験終了時には３４９であった。試験安全性担当医師によれば、膵炎のこの事象は疾患関連であったにちがいなく、おそらく、対象を、参加時の高いアミラーゼレベルを理由に、試験に含めるべきではなかった。２人目の対象は、９０のアミラーゼを有して試験に参加した。１週目で、アミラーゼは５２２に増加しており、それはおそらく薬物関連の膵炎を示している。対象は、入院し、治療を受け、早期に試験を終了した。
薬物関連であるとみなされた膵炎の１つのケースは、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）群の対象において報告された。対象は、６４のアミラーゼを有して試験に参加した。４週目で、アミラーゼレベルは１０８に増加し、試験終了時には１４３であった。このＡＥは、入院に至らなかったが、対象は、試験を中止した。
要するに、膵炎は、薬物への反応の結果であるか、または基礎疾患と関係する可能性がある。高いアミラーゼレベルによる、膵炎の３つの事象は、２つの治療群について同等の割合で、試験において報告された。ＤＲ−６ＭＰ群において、２つの事象は、入院を必要とし、したがって、ＳＡＥとして報告されたが、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）群について、入院は、必要でなかった。すべての対象が、早期に終了した。
バイタルサイン、身体所見、および安全性に関係する他の観察
定期的な来院は、身体検査およびバイタルサイン（血圧、脈拍、口腔温、体重）を含んだ。ＢＭＩ、およびＣＤＡＩの計算に必要な標準体重を決定するために、スクリーニング来院時に身長も測定した。スクリーニング時、ベースライン時、および１２週目にＥＣＧを行った。
いくつかの臨床的に重大な身体所見が、ＤＲ−６ＭＰ群の１人の患者（２．５％）について、およびＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群の３人の患者（１２．５％）について報告されたが、薬物または試験に関係するものとみなされなかった。バイタルサインまたはＥＣＧの臨床的に重大な変化は、試験の間に記録されなかった。しかし、試験の間、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）群に対して、ＤＲ−６ＭＰ群についての、ポジティブな体重増加を示す興味深い所見が、試験の間に記された。臨床的有効性の項で詳述した通り、１２週間の治療の間、ＤＲ−６ＭＰ治療群において、体重およびＢＭＩは増加したが、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群において、両方のパラメーターは減少した。ベースラインから各試験の来院時の体重およびＢＭＩの変化の、治療群間の比較は、８週目の来院で、２つの治療群間の統計学的有意差を示した（中央値検定により、両方のパラメーターについてｐ＝０．０１２１）。このパラメーターは、一般に、安全性についてのマーカーであるが、それは、ＤＲ−６ＭＰの臨床的有効性も示す。
予定外の来院
プロトコールによれば、スクリーニングおよびベースライン時の来院の後、対象は、追加の１週目の検査室安全性の来院、および１２週目の最終の終了来院とともに、２週目から８週目まで、２週間ごとに臨床的評価および臨床検査のために来院することになっていた。加えて、「予定外の来院」を、対象の要求で、または、試験医師により必要とみなされた場合に、試験の間いつでも行うことができた。ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群と比較して、ＤＲ−６ＭＰ治療群のより低い割合の患者（１２．５％）が、ＡＥを理由にして予定外に来院した。
早期の終了
ＡＥを理由にして試験を中止した患者の割合は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群の方が、ＤＲ−６ＭＰ群と比較して、より高かった（２９．２％対２５％）。
安全性の結論
全体として、ＤＲ−６ＭＰ治療群と比較して、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群の方が、統計学的に有意に高い割合のＡＥが存在した。薬物関連の悪心、腹痛、食欲減退、上腹部痛、無力、およびめまいを有する対象の割合は、ＤＲ−６ＭＰ治療群と比較して、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群の方がより高かった。試験の間に報告されたＡＥのほとんどは、一過性であり、軽度または中等度であった。
ＡＥを理由にして試験を終了した対象の割合は、両方の治療群で類似したが、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群の方が、わずかに高かった。薬物関連のＳＡＥを理由に試験を終了した対象の割合は、ＤＲ−６ＭＰ治療群の方がより高かった。報告されたＳＡＥのほとんどが、一過性であり、数日内に解決した。
１２週間の治療後のＤＲ−６ＭＰ治療群において、薬物関連の白血球減少症の証拠は存在しなかった。１２週間の治療後に正常範囲内のＷＢＣを有する患者の割合は、６６．７％にすぎないＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群と比較して、ＤＲ−６ＭＰ治療群において、より高かった（８８．５％）。ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）群の患者は、試験の間、４週目から続けて、ベースラインからの統計学的に有意なＷＢＣの継続的な減少が存在したが、ＤＲ−６ＭＰ治療群においては、ベースラインからのＷＢＣレベルの統計学的に有意な減少を、ベースラインと１２週目との間にのみ観察した。このデータは、薬物が吸収されていないという考えを裏付ける。
薬物性肝毒性を発症した対象の割合は、ＤＲ−６ＭＰの方が、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）よりも低かった（２．５％対８．３％）。ベースラインに対する、１２週目での平均ＡＬＴの増加は、ＤＲ−６ＭＰ群と比較して、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）群についてより大きかった。直接ビリルビンは、ＤＲ−６ＭＰ治療群と比較して、１２週目で、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群において、有意に増加した。肝毒性を理由にして試験を早期に終了した、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群からの２人の患者は、「行き届いたケア」に基づいて、ＤＲ−６ＭＰを与えられた。ＤＲ−６ＭＰの間、以前の高い肝機能検査値は、正常なレベルに戻り、７か月までの観察期間の間、そのレベルで維持された。
両方の治療群において、同等の割合の膵炎事象が発生した（ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）群において４．２％に対して、ＤＲ−６ＭＰ群において５％）。このデータは、ＤＲ−６ＭＰが、わずかしか吸収されないが、全身で生物学的に活性であるという考えを裏付ける。用量依存性である肝毒性または白血球減少症とは違って、膵炎は、敏感な患者における、わずかな量の薬物に対する特異なアレルギー反応でありうる。
バイタルサイン、身体検査、またはＥＣＧについて、各治療群内または治療群間で、ベースラインからの有意な変化を観察しなかった。有効性の項に記した通り、ベースラインと各試験の来院時との間での体重およびＢＭＩの中央値の変化の治療群間の比較は、８週目の来院時での２つの治療群間の統計学的有意差、ならびに、試験中にわたる、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群における継続的な体重減少と比較した、ＤＲ−６ＭＰ治療群における継続的な体重増加を示した。体重の変化は、一般に、安全性についてのマーカーであるが、ＤＲ−６ＭＰのＣＤ患者において見られた、体重減少の防止は、薬物の疾患の経過を変える能力を示している。
結論として、ＤＲ−６ＭＰは、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）よりも安全であり、忍容性がより良好であった。
考察および全体の結論
ＣＤは、進行的および破壊的な経過をたどる、慢性的な炎症性疾患である。最終的に、制御されていない炎症は、疾患関連の合併症、例えば、狭窄、瘻孔、および外科的切除を必要とする膿瘍による、腸の損傷をもたらす。全体的に、ＣＤ患者は、予後不良であり、患者に与えられる現在の内科的治療にもかかわらず、４人の患者のうち３人の患者で、人生において合併症が発症している。ＡＺＡおよび６−ＭＰは、１年の間ステロイド、または複数のステロイド治療を必要とする、重度のフレアを有する慢性的な活動性疾患の患者に対する、ステロイドを減量した長期の治療として提案されている。これらの薬物は、ステロイドを減量させる、寛解導入および維持剤として定着しているが、それらは、治療の中止をしばしば必要とする、骨髄抑制および肝毒性と関連している。
ＣＤは、腸関連抗原に対する全身免疫寛容の崩壊により生じる。経口免疫調節は、全身の免疫系を抑制することなく炎症を軽減することができる、免疫介在性障害の治療法にとっての新しい基盤である。この方法／枠組みは、抗原特異的に全身免疫系の異なる部分を修飾し、それによって、細胞の特異的サブセットを変えることによって、望まない全身免疫応答を制御および抑制する独特な胃腸免疫系本来の能力を使用する能動的プロセスである［４０〜４４］。疾患関連抗原の経口投与を含み、過去２０年にわたってほとんどの臨床試験で不成功に終わっている、経口寛容法とは対照的に、低いレベルの非吸収性免疫調節剤の経口投与は、全身免疫系を抑制することなく変えることができる。
回腸への標的送達は、標準的な全身治療剤の、障害をもたらす副作用を減らしながら、最大の臨床効果の可能性を伴って、全身の抗炎症性の免疫系を変えることができる、腸免疫系における効果を調節することに、ＣＤにおいて適している。
１２週間で、ＤＲ−６ＭＰによる治療は、参照の治療と比較して、非劣性を示した。ＣＤＡＩスコアは、両方の治療群において、時間を経過して（ベースラインから１２週目で）、同じ程度に減少し、ＤＲ−６ＭＰおよびＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群における類似した割合の対象が、１２週目で臨床反応（寛解または応答）を示しており、そのことは、局所に標的化された非吸収性６ＭＰ製剤が、全身送達されるＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）と同じ臨床効果を実現しうることを示している。
しかし、ＤＲ−６ＭＰは、参照薬と比較して、より速く免疫応答を誘導した。ＤＲ−６ＭＰ治療群において、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群と比較して、より高い割合の対象が、８週目で応答を達成した、または８週目で寛解を達成した。さらに、ＤＲ−６ＭＰ ８０治療群において、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群と比較して、統計的に有意により高い割合の患者が、６週目から続けて、連続する２回の来院について寛解を維持した。
したがって、それら結果は、ＤＲ−６ＭＰ治療が、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）よりも速く（丸４週間早く）有効性を示し、１２週目までに、予想通り、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）が「追いつく」ことを示す。他の試験も、より早い効果を示しており、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ ＣＤ Ｓｔｕｄｙにおいては、アザチオプリンで治療した患者の平均ＣＤＡＩスコアの最大の減少は、９週目であった［Ｓｕｍｍｅｒｓ ｅｔ ａｌ．１９７９］。別の試験において、（６週間にわたって１０ｍｇ／日に漸減する）ステロイドと組み合わせたアザチオプリンは、８週目までに、アザチオプリンの有意な有用性を示した［Ｅｗｅ ｅｔ ａｌ．１９９３］。Ｓａｎｄｂｏｒｎ ｅｔ ａｌ．［２００２］は、アザチオプリンまたは６ＭＰは、以前考えられていたよりも速く、恐らく、４〜８週間で作用しうると提言した。
ＣＤＡＩの臨床的有効性の発見を相関させるために、クオリティ・オブ・ライフを、ＩＢＤＱを使用して評価した。両方の治療群は、１２週間後に、クオリティ・オブ・ライフの改善を示し、それは、ＣＤＡＩの減少と相関した。しかし、ＤＲ−６ＭＰ治療群についての１２週目でのクオリティ・オブ・ライフの改善は、すでに８週目で示された、ＣＤＡＩスコアの減少と相関した。さらに、ＤＲ−６ＭＰ治療群において、クオリティ・オブ・ライフの改善評価が、応答者と非応答者の両方で観察されたが、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群においては、観察されなかった。
患者のいくつかのサブセットを、試験に組み入れることを許可した。第１のサブセット、すなわち、先行のチオプリンの治療による失敗（臨床的有用性の欠如、または非重篤有害事象の発生のいずれかを理由とする）の経験を有する患者を、試験に含めたが、それらの患者が、先行のチオプリンの治療による失敗にもかかわらず、ＤＲ−６ＭＰ治療から利益を得ることができるかどうかを評価するために、ＤＲ−６ＭＰ治療群のみに割付した。実際、これらの患者のＣＤＡスコアＩは、ベースラインから１２週目の間で有意に改善し、そのことは、ＤＲ−６ＭＰが、先行のチオプリンによる治療の失敗歴を有する患者に使用されてもよく、治療の追加の選択肢を与えることを示す。
分析する対象の第２および第３のサブセットは、ＣＤに対する別の薬物、すなわち、５−ＡＳＡまたはステロイド／抗生物質を併用して治療する対象である。ＤＲ−６ＭＰを併用して５−ＡＳＡによって治療する患者サブセットは、ベースラインに対して、１２週目でのＣＤＡＩスコアの統計学的に有意な改善を示したが、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）および５−ＡＳＡを併用して治療したサブセットについては、改善の傾向を示したに過ぎなかった。低用量ステロイド／抗生物質を併用して、ＤＲ−６ＭＰで治療した患者は、１２週間の治療後に、ベースラインからのＣＤＡＩスコアの統計学的に有意な改善を示したが、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）で治療した患者の同じサブセットは、改善を示さなかった。したがって、ＤＲ−６ＭＰとの併用治療は、他のＣＤ治療薬による単剤療法で臨床反応を達成できなかった患者の改善をもたらすことができると結論づけることができる。
ＤＲ−６ＭＰは、局所に送達され、全身に吸収されない。言うまでもなく、ＤＲ−６ＭＰは、全身に送達されるＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）に見られるものと同等の、全身の免疫学的効果を発揮すると思われる。局所に送達されるＤＲ−６ＭＰによる治療は、一般的な全身の免疫学的パラメーター、すなわち、ＣＲＰおよびＥＳＲの減少をもたらした。ＤＲ−６ＭＰ治療後のＣＲＰおよびＥＳＲレベルの減少は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）に見られるものよりもいくらか小さいが、非吸収性の局所送達薬が、全身に送達される薬物による治療後のものと同等の、全身炎症パラメーターの減少をもたらすことは、重要である。
ＤＲ−６ＭＰによる治療は、患者由来の腸タンパク質に応答してＩＦＮ−γを分泌するＴ細胞クローンの減少をもたらしたが、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）は、ＩＦＮ−γ分泌クローンの増加をもたらした。ＣＤにおいて、異常な免疫応答は、Ｔ細胞の増殖、および、免疫応答を拡大するサイトカイン（インターフェロンＩＦＮ−γ、インターロイキンＩＬ−２、およびＩＬ−１８）を産生するエフェクターＴ細胞への分化により、Ｔヘルパー細胞１型によって調節されていると考えられている。これらの患者における免疫ホメオスタシスの欠陥によって、免疫応答の反応は、終了せず、結果として、継続する過剰なＴ細胞応答が継続する。したがって、ＣＤにおける臨床的改善の別の指標は、血清、および細胞内サイトカイン、Ｔ細胞サブセット、特に、炎症性サイトカイン、例えば、ＩＦＮ−γを分泌するものを含む、循環している血液中の全身的免疫細胞のレベルの修正である。ＤＲ−６ＭＰで治療した患者のＩＦＮ−γレベルの減少は、ＣＤ患者の免疫状態の改善を示唆する。
ＤＲ−６ＭＰは、ＦＡＣＳ分析により測定した通り、末梢血Ｔリンパ球でのＣＤ６２（接着タンパク質／セレクチン）発現の減少をもたらしており、そのことは、炎症部位へのリンパ球の接着の減少を示唆し、免疫応答の改善を示している。それに対して、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）は、ＣＤ６２＋発現の増加をもたらした。ＣＤまたは潰瘍性大腸炎患者から外科的に切除した検体の免疫組織化学試験は、正常な腸と比較して、ひどく炎症した腸の静脈、細静脈および毛細血管におけるＰ−セレクチン免疫反応性の、統計学的に有意な約４倍の上昇が存在することを示した。炎症組織におけるＰ−セレクチンのこの顕著な上方制御は、正常なリンパ球の局所化および循環に悪影響を及ぼし、正常な免疫応答が妨げられる。しかし、接着タンパク質であるＣＤ６２の減少は、腸の炎症部位への不規則な白血球の遊走を減少させて、免疫ホメオスタシスを回復させる、ＤＲ−６ＭＰ薬の可能性を証明する。
評価する他の全身Ｔリンパ球パラメーター、例えば、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋、ＣＤ３＋ＣＤ５６＋、ＣＤ４＋ＣＤ６２＋ＣＤ１２７＋、ＣＤ４＋ＣＤ８＋比、およびＣＤ４＋ＣＤ２５＋に関して、２つの治療群について得られた結果の差は、ＤＲ−６ＭＰが、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）とは異なる全身の免疫学的プロファイルを誘導することを示唆する。その結果は、２つの化合物についての異なる作用機序を裏付ける。
腸内視鏡検査／回腸内視鏡検査により評価される、粘膜炎症の重症度は、臨床試験における有効性評価のための、追加の主要なパラメーターといわれている。さらに、一般に、炎症性腸疾患において粘膜組織治癒を誘導する治療の必要性は、疾患活動性を、患者の大腸がんを発症するリスク全体と相関させる最近の報告に照らして、臨床的に意味のあるものになっている。したがって、結腸内視鏡検査／回腸内視鏡検査を受ける意思のある患者のサブセットにおける粘膜治癒の評価を、本試験の副次有効性パラメーターの１つとして含める。試験における両方の時点で、結腸内視鏡検査および回腸内視鏡検査を受けることに同意した患者が、非常に少なかったので、ベースラインに対する１２週目での粘膜治癒の評価の統計学的分析を行うことができなかった。この評価を両方の時点で受けた４人の患者のうち、総ＣＤＥＩＳスコアの改善を、ＤＲ−６ＭＰ群においては３人中２人の対象で、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）群においては１人の対象で観察した。すべての場合において、ＣＤＥＩＳの改善（すなわち、粘膜治癒）は、ＣＤＡＩスコアの減少と相関した。
一般的に、安全性対策としてみなされているが、体重およびＢＭＩの変化を、有効性分析に含めた。なぜなら、体重の減少は、ＣＤの特徴であるからである。体重およびＢＭＩは、ベースラインから各試験の来院で、ＤＲ−６ＭＰ治療群において増加し、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群において減少した。さらに、治療群間の統計学的有意差を、８週目で観察した。このデータは、ＤＲ−６ＭＰの臨床的有効性を示し、そのことは、ＤＲ−６ＭＰが、ＣＤ患者に見られる体重減少を防ぐことによって、疾患活動性に大きな影響を及ぼすことを示している。
ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群において、ＤＲ−６ＭＰ治療群と比較して、統計学的に有意により多いＡＥが報告された。薬物関連の悪心、腹痛、食欲減退、上腹部痛、無力、およびめまいを有する対象の割合は、ＤＲ−６ＭＰ治療群と比較して、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群の方がより高かった。このことは、ＤＲ−６ＭＰが、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）よりも忍容性がより良好であり、これらの患者におけるＩＢＤＱの改善によっても示されている通り、患者のクオリティ・オブ・ライフをより良くさせることを示す。ＤＲ−６ＭＰ治療群におけるＡＥの数がより少ないのは、ＤＲ−６ＭＰの全身吸収の欠如に起因する。
ＡＥを理由にして試験を終了した対象の割合は、両方の治療群で類似したが、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群の方が、わずかに高かった。薬物関連のＳＡＥを理由に試験を終了した対象の割合は、ＤＲ−６ＭＰ治療群の方がより高かった。報告されたＳＡＥのほとんどが、一過性であり、数日内に解決した。試験の間、死亡者は出なかった。
白血球減少症および肝毒性は、チオプリンの開始後または用量漸増時にしばしば生じる。本試験では、１２週間の治療後のＤＲ−６ＭＰ治療群において、薬物関連の白血球減少症の証拠は存在しなかった。１２週間の治療後に正常範囲内のＷＢＣを有する患者の割合は、６６．７％にすぎないＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群と比較して、ＤＲ−６ＭＰ治療群において、より高かった（８８．５％）。ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）群の患者は、試験の間、４週目から続けて、ベースラインからの統計学的に有意なＷＢＣの継続的な減少が存在したが、ＤＲ−６ＭＰ治療群においては、ベースラインからのＷＢＣレベルの統計学的に有意な減少を、ベースラインと１２週目との間にのみ観察した。このデータは、薬物が吸収されていないという考えを裏付ける。
両方の治療群において、同等の割合の膵炎事象が発生した（ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）群において４．２％に対して、ＤＲ−６ＭＰ群において５％）。膵炎は、薬物関連、または疾患関連のいずれかでありうる。用量依存性である肝毒性または白血球減少症とは違って、膵炎は、敏感な患者における、わずかな量の薬物に対する特異なアレルギー反応でありうる。
薬物性肝毒性を発症した対象の割合は、ＤＲ−６ＭＰの方が、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）よりも低かった（２．５％対８．３％）。ベースラインに対する、１２週目での平均ＡＬＴの増加は、ＤＲ−６ＭＰ群と比較して、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）群についてより大きかった。直接ビリルビンは、ＤＲ−６ＭＰ治療群と比較して、１２週目で、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群において、有意に増加した。肝毒性を理由にして試験を早期に終了した、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群からの２人の患者は、「行き届いたケア」に基づいて、ＤＲ−６ＭＰを与えられた。ＤＲ−６ＭＰの間、以前の高い肝機能検査値は、正常なレベルに戻り、７か月までの観察期間の間、そのレベルで維持された。したがって、ＤＲ−６ＭＰは、肝毒性を理由にＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）を忍容できない患者に代替を与えうる。
結論として、ＤＲ−６ＭＰは、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）よりも安全であり、忍容性がより良好であった。
全体として、本試験における発見は、相互に補完し、裏付ける。８週目での治療群間のＣＤＡＩの差は、８週目でも明白である、ＣＲＰおよびＷＢＣレベルならびに体重変化における治療群間の差によって裏付けられる。さらに、ＤＲ−６ＭＰ治療群において観察した体重の増加は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）治療群と比較して、この群の患者において報告された食欲減退の発生がより少ないことに対応する。
試験を完了し、ＤＲ−６ＭＰで継続した１２人の患者の、進行中の行き届いたケアのデータは、白血球減少症および肝毒性の証拠なしで、寛解の継続を示している。これは、８週目でＤＲ−６ＭＰについて観察した効果が継続し、数か月間維持されていることを示唆する。
試験の結果は、回腸を標的とした経口ＤＲ−６ＭＰ局所送達薬が、より少ない副作用および作用のより速い開始と共に、臨床的に有効な全身免疫調節をもたらすことを示す。さらに、対象の体重または副作用プロファイルと無関係の固定用量レジメンは、個々の対象の用量漸増、および全身免疫調節に必要な常時モニタリングを不要にする。ＤＲ−６ＭＰ薬について示されている、より良好な安全性プロファイルは、治療を、薬物の中断または中止を気にすることなく、長い期間にわたって維持することができることを示唆する。
結論として、データは、ＤＲ−６ＭＰが、吸収されることなく、好ましい抗炎症性全身免疫応答を促進する腸免疫系における局所効果の発揮によって、大きい全身臨床反応を発揮することを示唆する。これは、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）と比較して、より少ない全身免疫抑制を有する、より安全な、より臨床的に有効な標的免疫調節薬につながる。このプラットフォームは、クローン病における有効性を示し、他のクローン病様免疫介在性障害において、有効性および安全性の可能性を有しうることを示す。
結論
ＤＲ−６ＭＰは、
− 非吸収性免疫調節剤である
− 腸で局所に作用するが、全身抗炎症性免疫効果を有する
− より安全であり、ＡＥが少なく、白血球減少症がなく、肝毒性が少ない
− 臨床的に有効である
− 臨床反応が速い
− クオリティ・オブ・ライフを改善する
− 望ましい体重増加を示す
− 他の免疫介在性疾患のための広いプラットフォームである可能性がある
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Claims (46)

  1. これまでのチオプリン投与に対して臨床反応が認められなかったクローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を患うヒト患者を治療する方法であって、前記ヒト患者へ、薬学的に許容される担体および前記ヒト患者を治療するのに有効な量の６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）を含む遅延放出性医薬組成物を定期的に投与することを含む方法。
  2. 前記患者が、これまでのチオプリン投与の４週後、またはこれまでのチオプリン投与の１２週後に、臨床反応が認められなかった、請求項１に記載の方法。
  3. 前記遅延放出性医薬組成物を、最大１２週、または最大８週の期間、毎日投与する、請求項１〜２の何れか一項に記載の方法。
  4. 前記遅延放出性医薬組成物を毎日投与し、かつ最大臨床反応が投与の開始から８週で達成される；または最大臨床反応が投与の開始から８週で達成される、請求項１〜３の何れか一項に記載の方法。
  5. 前記患者がＣＤを患っており、前記患者のクローン病活動指数（ＣＤＡＩ）スコアが、治療前で約２２０以上である、または治療前で約２２０〜約４５０である、請求項１〜４の何れか一項に記載の方法。
  6. 前記患者がＣＤを患っており、前記患者への前記遅延放出性医薬組成物の投与が、臨床反応、ＣＤの寛解、粘膜治癒、または６−ＭＰの即時放出性製剤の投与と比較して副作用プロフィールの改善をもたらす、請求項１〜５の何れか一項に記載の方法。
  7. 前記患者がＵＣを患っており、前記患者への前記遅延放出性医薬組成物の投与が、ＵＣの寛解をもたらす、請求項１〜４の何れか一項に記載の方法。
  8. 前記患者がＣＤを患っており；
    前記遅延放出性医薬組成物の投与が、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して２０％以上、前記患者のＣＤＥＩＳスコアを減少させる；前記遅延放出性医薬組成物の投与が、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して１０ポイント以上、またはベースラインに対して２０ポイント以上、前記患者の炎症性腸疾患質問票（ＩＢＤＱ）スコアを増加させる；前記遅延放出性医薬組成物の投与が、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して１％以上、またはベースラインに対して２％以上、前記患者の赤血球沈降速度（ＥＳＲ）を減少させる；前記遅延放出性医薬組成物の投与が、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して１％以上、またはベースラインに対して２％以上、前記患者の赤血球沈降速度（ＥＳＲ）を減少させ、かつ前記遅延放出性医薬組成物の投与が、６−メルカプトプリンの即時放出性製剤の投与と比較して、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して前記患者のＥＳＲのより大きな減少をもたらす；前記遅延放出性医薬組成物の投与が、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して１．０％以上、前記患者のＣＤ６２＋発現を減少させる；前記遅延放出性医薬組成物の投与が、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して０．１％以上の前記患者の体重増加をもたらす；前記遅延放出性医薬組成物の投与が、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して１１％以上の前記患者の白血球（ＷＢＣ）数の減少をもたらさない；前記遅延放出性医薬組成物の投与が、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して１１％以上の前記患者の白血球（ＷＢＣ）数の減少をもたらさない；あるいは前記遅延放出性医薬組成物の投与が、６−メルカプトプリンの即時放出性製剤の投与と比較して、膵炎、肝炎、または骨髄抑制の発症の減少をもたらす、請求項１〜６の何れか一項に記載の方法。
  9. 前記患者がＵＣを患っており；
    前記遅延放出医薬組成物の投与が、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して０．１％以上の前記患者の体重増加をもたらす；前記遅延放出性医薬組成物の投与が、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して１１％以上の前記患者の白血球（ＷＢＣ）数の減少をもたらさない；あるいは前記遅延放出性医薬組成物の投与が、６−メルカプトプリンの即時放出性製剤の投与と比較して、膵炎、肝炎または骨髄抑制の発症の減少をもたらす、請求項１〜４および請求項７の何れか一項に記載の方法。
  10. 前記患者へ投与される前記遅延放出性医薬組成物が、６−ＭＰ ４０ｍｇ〜１２０ｍｇ、６−ＭＰ ４０ｍｇ〜１００ｍｇ、６−ＭＰ ６０ｍｇ〜８０ｍｇ、６−ＭＰ ８０ｍｇ、または６−ＭＰ １２０ｍｇを含有する、請求項１〜９の何れか一項に記載の方法。
  11. 前記遅延放出性医薬組成物を１日１回投与する；または前記遅延放出性医薬組成物を１日１回投与し、かつ前記投与が経口投与である、請求項１〜１０の何れか一項に記載の方法。
  12. チオプリンのこれまでの投与に応答して有害事象が認められたクローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を患うヒト患者を治療する方法であって、前記ヒト患者へ、薬学的に許容される担体および前記ヒト患者を治療するのに有効な量の６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）を含む遅延放出性医薬組成物を定期的に投与することを含み、投与されるチオプリンが６−ＭＰである場合、前記有害事象が、肝機能検査の結果（ＬＦＴ）の上昇以外である方法。
  13. 前記遅延放出性医薬組成物を、最大１２週、または最大８週の期間、毎日投与する、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記遅延放出性医薬組成物を毎日投与し、かつ最大臨床反応が投与の開始から８週で達成される；または最大臨床反応が投与の開始から８週で達成される、請求項１２〜１３の何れか一項に記載の方法。
  15. 前記患者がＣＤを患っており、前記患者のクローン病活動指数（ＣＤＡＩ）スコアが、治療前で約２２０以上である、または治療前で約２２０〜約４５０である、請求項１２〜１４の何れか一項に記載の方法。
  16. 前記患者がＣＤを患っており、前記患者への前記遅延放出性医薬組成物の投与が、臨床反応、ＣＤの寛解、粘膜治癒、または６−ＭＰの即時放出性製剤の投与と比較して副作用プロフィールの改善をもたらす、請求項１２〜１５の何れか一項に記載の方法。
  17. 前記患者がＵＣを患っており、前記患者への前記遅延放出性医薬組成物の投与が、ＵＣの寛解をもたらす、請求項１２〜１４の何れか一項に記載の方法。
  18. 前記患者がＣＤを患っており；
    前記遅延放出性医薬組成物の投与が、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して２０％以上、前記患者のＣＤＥＩＳスコアを低減させる；前記遅延放出性医薬組成物の投与が、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して１０ポイント以上、またはベースラインに対して２０ポイント以上、前記患者の炎症性腸疾患質問票（ＩＢＤＱ）スコアを増加させる；前記遅延放出性医薬組成物の投与が、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して１０％以上、またはベースラインに対して２５％以上、前記患者のインターフェロンガンマレベルを減少させる；前記遅延放出性医薬組成物の投与が、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して２．５％以上、またはベースラインに対して５％以上、前記患者のＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルを減少させる；前記遅延放出性医薬組成物の投与が、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して２．５％以上、またはベースラインに対して５％以上、前記患者のＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルを減少させ、かつ前記遅延放出性医薬組成物の投与が、６−メルカプトプリンの即時放出性製剤の投与と比較して、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対してＣＲＰレベルのより大きな減少をもたらす；前記遅延放出性医薬組成物の投与が、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して１％以上、またはベースラインに対して２％以上、前記患者の赤血球沈降速度（ＥＳＲ）を減少させる；前記遅延放出性医薬組成物の投与が、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して１％以上、またはベースラインに対して２％以上、前記患者の赤血球沈降速度（ＥＳＲ）を減少させ、かつ前記遅延放出性医薬組成物の投与が、６−メルカプトプリンの即時放出性製剤の投与と比較して、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して前記患者のＥＳＲのより大きな減少をもたらす；前記遅延放出性医薬組成物の投与が、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して１．０％以上、前記患者のＣＤ６２＋発現を減少させる；前記遅延放出性医薬組成物の投与が、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して０．１％以上の前記患者の体重増加をもたらす；前記遅延放出性医薬組成物の投与が、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して１１％以上の前記患者の白血球（ＷＢＣ）数の減少をもたらさない；あるいは前記遅延放出性医薬組成物の投与が、６−メルカプトプリンの即時放出性製剤の投与と比較して、膵炎、肝炎または骨髄抑制の発症の減少をもたらす、請求項１２〜１６の何れか一項に記載の方法。
  19. 前記患者がＵＣを患っており；
    前記遅延放出医薬組成物の投与が、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して０．１％以上の前記患者の体重増加をもたらす；前記遅延放出性医薬組成物の投与が、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して１１％以上の前記患者の白血球（ＷＢＣ）数の減少をもたらさない；あるいは前記遅延放出性医薬組成物の投与が、６−メルカプトプリンの即時放出性製剤の投与と比較して、膵炎、肝炎または骨髄抑制の発症の減少をもたらす、請求項１２〜１４および請求項１７の何れか一項に記載の方法。
  20. 前記患者へ投与される前記遅延放出性医薬組成物が、６−ＭＰ ４０ｍｇ〜１２０ｍｇ、６−ＭＰ ４０ｍｇ〜１００ｍｇ、６−ＭＰ ６０ｍｇ〜８０ｍｇ、６−ＭＰ ８０ｍｇ、または６−ＭＰ １２０ｍｇを含有する、請求項１２〜１９の何れか一項に記載の方法。
  21. 前記遅延放出性医薬組成物を１日１回投与する；または前記遅延放出性医薬組成物を１日１回投与し、かつ前記投与が経口投与である、請求項１２〜２０の何れか一項に記載の方法。
  22. ステロイドの投与を受けており、ステロイド依存性であるクローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を患うヒト患者を治療する方法であって、前記ヒト患者へ、薬学的に許容される担体および前記ヒト患者を治療するのに有効な量の６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）を含む遅延放出性医薬組成物を併用して定期的に投与することを含む方法。
  23. 前記医薬組成物を、最大１２週、または最大８週の期間、毎日投与する、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記遅延放出性医薬組成物を毎日投与し、かつ最大臨床反応が投与の開始から８週で達成される；または最大臨床反応が投与の開始から８週で達成される、請求項２２〜２３の何れか一項に記載の方法。
  25. 前記ステロイドが経口ステロイドである；前記ステロイドが低用量経口ステロイドである；前記ステロイドがプレドニゾロンである；前記ステロイドがプレドニゾロンであり、かつ前記患者が１日当たり１５ｍｇ以下のプレドニゾロンを服用している；前記ステロイドがブデソニドである；あるいは前記ストロイドがブデソニドであり、かつ前記患者が１日当たり６ｍｇ以下のブデソニドを服用している、請求項２２〜２４の何れか一項に記載の方法。
  26. 前記患者がＣＤを患っており、前記患者のＣＤＡＩスコアが、前記遅延放出性医薬組成物の投与を開始する前で約２２０以上である、または前記遅延放出性医薬組成物の投与を開始する前で約２２０〜約４５０である、請求項２２〜２５の何れか一項に記載の方法。
  27. 前記患者がＣＤを患っており、前記患者への前記遅延放出性医薬組成物の投与が、臨床反応、ＣＤの寛解、粘膜治癒、または６−ＭＰの即時放出性製剤の投与と比較して副作用プロフィールの改善をもたらす、請求項２２〜２６の何れか一項に記載の方法。
  28. 前記患者がＵＣを患っており、前記患者への前記遅延放出性医薬組成物の投与が、ＵＣの寛解をもたらす、請求項２２〜２５の何れか一項に記載の方法。
  29. 前記患者がＣＤを患っており；
    前記遅延放出性医薬組成物の投与が、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して５％以上、前記患者のＣＤＥＩＳスコアを低減させる；前記遅延放出性医薬組成物の投与が、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して２０ポイント以上、またはベースラインに対して３０ポイント以上、前記患者の炎症性腸疾患質問票（ＩＢＤＱ）スコアを増加させる；前記遅延放出性医薬組成物の投与が、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して１０％以上、ベースラインに対して２５％以上、前記患者のインターフェロンガンマレベルを減少させる；前記遅延放出性医薬組成物の投与が、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して１０％以上、またはベースラインに対して２５％以上、前記患者のＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルを減少させる；前記遅延放出性医薬組成物の投与が、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して１０％以上、またはベースラインに対して２５％以上、前記患者のＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルを減少させ、かつ前記遅延放出性医薬組成物の投与が、６−メルカプトプリンの即時放出性製剤の投与と比較して、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して前記患者のＣＲＰレベルのより大きな減少をもたらす；前記遅延放出性医薬組成物の投与が、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して１％以上、またはベースラインに対して２％以上、前記患者の赤血球沈降速度（ＥＳＲ）を減少させる；前記遅延放出性医薬組成物の投与が、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して１％以上、またはベースラインに対して２％以上、前記患者の赤血球沈降速度（ＥＳＲ）を減少させ、かつ前記遅延放出性医薬組成物の投与が、６−メルカプトプリンの即時放出性製剤の投与と比較して、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して前記患者のＥＳＲのより大きな減少をもたらす；前記遅延放出性医薬組成物の投与が、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して１．０％を上回って、前記患者のＣＤ６２＋発現を減少させる；前記遅延放出性医薬組成物の投与が、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して０．１％以上の前記患者の体重増加をもたらす；前記遅延放出性医薬組成物の投与が、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して１１％以上の前記患者の白血球（ＷＢＣ）数の減少をもたらさない；あるいは前記遅延放出性医薬組成物の投与が、６−メルカプトプリンの即時放出性製剤の投与と比較して、膵炎、肝炎または骨髄抑制の発症の減少をもたらす、請求項２２〜２７の何れか一項に記載の方法。
  30. 前記患者がＵＣを患っており；
    前記遅延放出医薬組成物の投与が、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して０．１％以上の前記患者の体重増加をもたらす；前記遅延放出性医薬組成物の投与が、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して１１％以上の前記患者の白血球（ＷＢＣ）数の減少をもたらさない；あるいは前記遅延放出性医薬組成物の投与が、６−メルカプトプリンの即時放出性製剤の投与と比較して、膵炎、肝炎または骨髄抑制の発症の減少をもたらす、請求項２２〜２５および請求項２８の何れか一項に記載の方法。
  31. 前記患者へ投与される前記遅延放出性医薬組成物が、６−ＭＰ ４０ｍｇ〜１２０ｍｇ、６−ＭＰ ４０ｍｇ〜１００ｍｇ、６−ＭＰ ６０ｍｇ〜８０ｍｇ、６−ＭＰ ８０ｍｇ、または６−ＭＰ １２０ｍｇを含有する、請求項２２〜３０の何れか一項に記載の方法。
  32. ６−ＭＰの用量を１日１回投与する；または前記遅延放出性医薬組成物を１日１回投与し、かつ前記投与が経口投与である、請求項２２〜３１の何れか一項に記載の方法。
  33. 前記遅延放出性医薬組成物の量および前記ステロイドの量が、一緒に摂取された場合に、薬剤がそれぞれ単独で投与された場合よりも、前記患者を治療するのに有効である、請求項２２〜３２の何れか一項に記載の方法。
  34. 抗生物質を投与されているクローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を患うヒト患者を治療する方法であって、前記ヒト患者へ、薬学的に許容される担体および前記ヒト患者を治療するのに有効な量の６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）を含む遅延放出性医薬組成物を併用して定期的に投与することを含む方法。
  35. 前記患者がＣＤを患っており、前記遅延放出性医薬組成物の投与が、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して１．０％以上、前記患者のＣＤ６２＋発現を減少させる、請求項３４に記載の方法。
  36. ５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）を投与されているクローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を患うヒト患者を治療する方法であって、前記ヒト患者へ、薬学的に許容される担体および前記ヒト患者を治療するのに有効な量の６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）を含む遅延放出性医薬組成物を併用して定期的に投与することを含む方法。
  37. 前記患者へ投与される前記遅延放出性医薬組成物が、６−ＭＰ ４０ｍｇ〜１２０ｍｇ、６−ＭＰ ４０ｍｇ〜１００ｍｇ、６−ＭＰ ６０ｍｇ〜８０ｍｇ、６−ＭＰ ８０ｍｇ、または６−ＭＰ １２０ｍｇを含有する、請求項３４または３６の何れか一項に記載の方法。
  38. 前記医薬組成物を、最大１２週、または最大８週の期間、毎日投与する、請求項３４、３６または３７の何れか一項に記載の方法。
  39. 前記遅延放出性医薬組成物を毎日投与し、かつ最大臨床反応が投与の開始から８週で達成される；または最大臨床反応が投与の開始から８週で達成される、請求項３４および請求項３６〜３８の何れか一項に記載の方法。
  40. 前記患者がＣＤを患っており、前記患者のＣＤＡＩスコアが、前記遅延放出性医薬組成物の投与を開始する前で約２２０以上である、または前記遅延放出性医薬組成物の投与を開始する前で約２２０〜約４５０である、請求項３４および請求項３６〜３９の何れか一項に記載の方法。
  41. 前記患者がＣＤを患っており、前記患者への前記遅延放出性医薬組成物の投与が、臨床反応、ＣＤの寛解、粘膜治癒、または６−ＭＰの即時放出性製剤の投与と比較して副作用プロフィールの改善をもたらす、請求項３４および請求項３６から４０の何れか一項に記載の方法。
  42. 前記患者がＵＣを患っており、前記患者への前記遅延放出性医薬組成物の投与が、ＵＣの寛解をもたらす、請求項３４および請求項３６〜３９の何れか一項に記載の方法。
  43. 前記患者がＣＤを患っており；
    前記遅延放出性医薬組成物の投与が、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して２０％以上、前記患者のＣＤＥＩＳスコアを低減させる；前記遅延放出性医薬組成物の投与が、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して２０ポイント以上、またはベースラインに対して３０ポイント以上、前記患者の炎症性腸疾患質問票（ＩＢＤＱ）スコアを増加させる；前記遅延放出性医薬組成物の投与が、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して５％以上、またはベースラインに対して１５％以上、前記患者のインターフェロンガンマレベルを減少させる；前記遅延放出性医薬組成物の投与が、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して５％以上、またはベースラインに対して１５％以上、前記患者のＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルを減少させる；前記遅延放出性医薬組成物の投与が、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して５％以上、またはベースラインに対して１５％以上、前記患者のＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルを減少させ、かつ前記遅延放出性医薬組成物の投与が、６−メルカプトプリンの即時放出性製剤の投与と比較して、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して前記患者のＣＲＰレベルのより大きな減少をもたらす；前記遅延放出性医薬組成物の投与が、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して１％以上、またはベースラインに対して２％以上、前記患者の赤血球沈降速度（ＥＳＲ）を減少させる；前記遅延放出性医薬組成物の投与が、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して１％以上、またはベースラインに対して２％以上、前記患者の赤血球沈降速度（ＥＳＲ）を減少させ、かつ前記遅延放出性医薬組成物の投与が、６−メルカプトプリンの即時放出性製剤の投与と比較して、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して前記患者のＥＳＲのより大きな減少をもたらす；前記遅延放出性医薬組成物の投与が、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して０．１％以上の前記患者の体重増加をもたらす；前記遅延放出性医薬組成物の投与が、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して１１％以下の前記患者の白血球（ＷＢＣ）数の減少をもたらす；前記遅延放出性医薬組成物の投与が、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して１１％以下の前記患者の白血球（ＷＢＣ）数の減少をもたらし、かつ前記遅延放出性医薬組成物の投与が、６−メルカプトプリンの即時放出性製剤による治療と比較して、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対してＷＢＣ数のより小さな減少をもたらす；あるいは前記遅延放出性医薬組成物の投与が、６−メルカプトプリンの即時放出性製剤による治療と比較して、膵炎、肝炎または骨髄抑制の発症の減少をもたらす、請求項３４および請求項３６〜４１の何れか一項に記載の方法。
  44. 前記患者がＵＣを患っており；
    前記遅延放出医薬組成物の投与が、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して０．１％以上の前記患者の体重増加をもたらす；前記遅延放出性医薬組成物の投与が、投与の開始から１２週後に、ベースラインに対して１１％以上の前記患者の白血球（ＷＢＣ）数の減少をもたらさない；あるいは前記遅延放出性医薬組成物の投与が、６−メルカプトプリンの即時放出性製剤の投与と比較して、膵炎、肝炎または骨髄抑制の発症の減少をもたらす、請求項３４、請求項３６〜３９、および請求項４２の何れか一項に記載の方法。
  45. ６−ＭＰの用量を１日１回投与する；または前記遅延放出性医薬組成物を１日１回投与し、かつ前記投与が経口投与である、請求項３４〜４４の何れか一項に記載の方法。
  46. 前記遅延放出性医薬組成物の量および前記５−ＡＳＡまたは抗生物質の量が、一緒に摂取された場合に、薬剤がそれぞれ単独で投与された場合よりも、前記患者を治療するのに有効である、請求項３４〜４５の何れか一項に記載の方法。
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