JP2017513857A - Cd147に結合する抗体医薬 - Google Patents
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Abstract
抗CD147抗体に関するまたはそれらに由来する組成物および方法を開示する。より具体的には、CD147に結合する完全ヒト抗体、このような抗体のCD147結合断片および誘導体、ならびにこれらの断片を含むCD147結合ポリペプチドを開示する。さらにまた、このような抗体、抗体断片および誘導体およびポリペプチドをコードする核酸、このようなポリヌクレオチドを含む細胞、このような抗体、抗体断片および誘導体およびポリペプチドを作製する方法、ならびにこのような抗体、抗体断片および誘導体およびポリペプチドを使用する方法、例えば、CD147に関連した障害もしくは状態を有する対象を治療または診断する方法を開示する。また、肝細胞癌腫および扁平上皮癌腫などのCD147を発現している腫瘍、ならびに関節リウマチ、実験的肺傷害、アテローム性動脈硬化症、C型肝炎ウイルスによって誘発される慢性肝疾患、虚血性心筋損傷および心不全からなる群から選択される非腫瘍性疾患を治療する方法を開示する。
Description
本開示は、抗CD147抗体に関するまたはこれらに由来する組成物および方法を提供する。より具体的には、本開示は、CD147に結合する完全ヒト抗体、このような抗体のCD147結合断片および誘導体、ならびにこのような断片を含むCD147結合ポリペプチドを提供する。さらにまた、本開示は、このような抗体、抗体断片および誘導体およびポリペプチドをコードする核酸、このようなポリヌクレオチドを含む細胞、このような抗体、抗体断片および誘導体およびポリペプチドを作製する方法、ならびにこのような抗体、抗体断片および誘導体およびポリペプチドを使用する方法、例えば、CD147に関連した障害もしくは状態を有する対象を治療または診断する方法を提供する。さらに、本開示は、肝細胞癌腫および扁平上皮癌腫を含むCD147を発現している腫瘍、ならびに関節リウマチ、実験的肺傷害、アテローム性動脈硬化症、C型肝炎ウイルスによって誘発される慢性肝疾患、虚血性心筋損傷および心不全からなる群から選択される非腫瘍性疾患を治療する方法を提供する。
CD147は、発生の初期段階で、リンパ球の応答性、***形成、着床、受精および神経学的機能のような多数の生理的機能に関与している。CD147は、免疫グロブリンファミリーの受容体のメンバーである。このファミリーのメンバーは、多数の免疫関連機能、分化および発生に関与する細胞間コミュニケーションにおいて役割を果たす。CD147は、***形成、リンパ球活性化、モノカルボン酸トランスポーター(MCT)の発現における役割を果たし、アルツハイマー病のアミロイドβペプチド産生におけるγ−セクレターゼ複合体の調節サブユニットとして同定されている(GabisonおよびMourah Connect Tissue Res.49巻:175−179頁、2008年;Iaconoら、Exp.Mol.Pathol.83巻:283−295頁、2007年;Nabeshimaら、Pathol.Int.56巻:359−367頁、2006年;Gabisonら、Biochimie 87巻:361−368頁、2005年;Muramatsuら、Histol.Histopathol.18巻:981−987頁、2003年)。
これらの知見の一部は、cd147−/−マウスの研究から得られた。これらの動物は、発生の初期段階で、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)調節、***形成、リンパ球の応答性および神経学的機能が欠損している。このような雌性マウスは、着床および受精の障害により不妊である(Muramatsuら、Histol.Histopathol.18巻:981−987頁、2003年)。CD147は、これらのトランスポーターの蓄積減少がcd147ノックアウトマウスの網膜において観察されているため、原形質膜へのMCT−1およびMCT−3の輸送に関与している。細胞接着におけるCD147の機能的役割は、その血液脳関門への関与とインテグリンとの相互作用によって支持される。
CD147は、関節リウマチ、実験的肺傷害、アテローム性動脈硬化症、C型肝炎ウイルスによって誘発される慢性肝疾患、虚血性心筋損傷および心不全のような多数の病理学的プロセスに関与している(Gabisonら、Biochimie 87巻:361−368頁、2005年)。CD147抗体を用いた移植患者の治療は、T細胞活性化の阻害により効果的であった(Deegら、Blood 98巻:2052−2058頁、2001年)。
CD147は、免疫グロブリン(Ig)スーパーファミリーの膜貫通タンパク質であり、異なる種で独立して同定され、M6、ニューロテリン、5A11、HT7、OX−47、CE9、EMMPRIN、ベイシジンおよびgp42のような、異なる種間で多数の名称がある(Kasinrerkら、J.Immunol.149巻:847−854頁、1992年;Altrudaら、Gene 85巻:445−451頁、1989年;Miyauchiら、J.Biochem.107巻:316−323頁、1990年;Seulbergerら、EMBO J.9巻:2151−2158頁、1990年;Fossumら、Eur.J.Immunol.21巻:671−679頁、1991年)。最も一般的な標準的なアイソフォームは、21個のアミノ酸のシグナル配列、2つのIg様ドメインからなる186残基長細胞外ドメイン、21個のアミノ酸の膜貫通ドメインおよび41残基の細胞質ドメインで構成される一本鎖I型膜貫通分子である。
膜貫通領域は、ロイシンジッパーおよび荷電残基(グルタミン酸)を保有する。対応する遺伝子は、染色体19pl3.3上に位置し、29kDaの骨格タンパク質をコードする。3つのNグリコシル化部位が同定され、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS−PAGE)における移動が、グリコシル化の程度に応じて39から65kDaの間で起こる。
CD147は、造血細胞、ならびに単球、顆粒球、上皮細胞および内皮細胞のような非造血細胞上で広い発現パターンを有する。弱い発現は、静止Tリンパ球上でみられ、一方、発現は、活性化されたTリンパ球および単球上で増加する(Kasinrerkら、J.Immunol.149巻:847−854頁、1992年;Altrudaら、Gene 85巻:445−451頁、1989年;Miyauchiら、J.Biochem.107巻:316−323頁、1990年;Seulbergerら、EMBO J.9巻:2151−2158頁、1990年;Fossumら、Eur.J.Immunol.21巻:671−679頁、1991年;Ochrietorら、Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.44巻:4086−4096頁、2003年)。上述されるように、列挙された全ての種を超えた膜貫通配列のアミノ酸配列の完全な保存(Iaconoら、Exp.Mol.Pathol.83巻:283−295頁、2007年)は顕著な特徴であり、これは、保存されたグルタミン酸残基の存在を含む。この知見は、原形質膜内のタンパク質−タンパク質相互作用における膜貫通アミノ酸の関与を示す。細胞質ドメインは細胞外ドメインよりも保存されており、細胞質中にあるタンパク質との保存されたタンパク質−タンパク質相互作用に関し、類似した考察が導かれる。RNAiによるCD147発現の阻害は、インビトロにおいて血管形成を有意に減少させた。CD147は、増殖、生存、MMP分泌およびホスホイノシチド3キナーゼ/プロテインキナーゼB(P13K/Akt)活性化を含むいくつかの機構によって血管新生を調節することができる。
いくつかのがん細胞株において、CD147は、抗アポトーシス機能および化学療法剤耐性のメディエーターとして同定されている。HO−8910卵巣癌細胞において、CD147 RNAiは、腫瘍細胞浸潤、腫瘍原性およびパクリタキセルに対する化学的感受性を減少させる(Zouら、Cancer Lett.248巻:211−218頁、2007年)。CD147の上方制御は、いくつかの多剤耐性のがん細胞株において観察されている(Tooleら、Drug Resist.Update 11巻:110−121頁、2008年)。
独立して、様々な化学療法剤に対するがん細胞の耐性におけるCD147の関与が報告された(Liら、Cell.Mol.Life Sci.66巻:504−515頁、2009年)。さらに、CD147は、ヒアルロナン依存的に腫瘍細胞のアンドロゲン非依存性増殖を促進する受容体として同定された(Mariebら、Cancer Res.64巻:1229−1232頁、2004年)。ヒト口腔扁平上皮癌細胞(SCC)において、CD147に対するRNAiは、X染色体連鎖アポトーシス阻害タンパク質(XIAP)発現を減少させ、5フルオロウラシルに対する化学的感受性を増加させた(Kuangら、Cancer Lett.276巻:189−195頁、2009年)。乳がん細胞株において、CD147は、カスパーゼの活性化によって示される、アノイキスに対する耐性を付与することが示された。
別個のエピトープと相互作用するCD147に対する多数のmAbが確立されている(Kochら、Int.Immunol.11巻:777−786頁、1999年)。大部分の抗体は、フィトヘムアグルチニン(PHA)刺激されたT細胞にのみ結合し、静止T細胞には結合しない。この現象は、活性化T細胞上でクラスター化されたCD147分子に対する、低親和性抗体の二価結合によって説明されるが、活性化T細胞上に特異的に提示されるネオエピトープによっては説明されなかった。高親和性抗体は、CD147の低発現因子である静止T細胞に一価的に結合することができた。
低親和性抗体による二量体化の誘導は、CD3媒介性T細胞活性化の阻害をもたらした。高親和性mAbであるMEM−M6/6は、固有のエピトープを認識し、T細胞活性化を80%阻害し、先行するセクションにおいても概説したように、結腸がんおよび黒色腫細胞の増殖を阻害するが、形質転換していない線維芽細胞を阻害しない(Babaら、Biochem.Biophys.Res.Commun.374巻:111−116頁、2008年)。mAbによるCD147の誘発は、ヒトTリンパ球におけるマイクロドメインから、グリコシルホスファチジルイノシトール(GPI)アンカーされた共受容体CD48およびCD59を移動させることが示された(Stafflerら、J.Immunol.171巻:1707−1714頁、2003年)。ミクロドメインが乱されることが、T細胞増殖の阻害の原因となる。COS−7形質転換体と、様々なCD147エピトープを網羅するmAbを使用することにより、CD147が、細胞接着(同型細胞凝集)およびリンパ球活性化の調節に関与する様々なエピトープを含有することが示された(Chiampanichayakulら、Immunobiology 211巻:167−78頁、2006年)。
様々なセットのCD147に対するmAbが、肝細胞癌(HCC)の治療に関して評価された(Xuら、Mol.Cancer Res.5巻:605−614頁、2007年)。mAb Hb18Gおよびリカーチン(Licartin)(mAb Hb18Gの131I−標識F(ab’)2断片)は、共培養した線維芽細胞においてMMP分泌の抑制を媒介し、浸潤を阻害し、リカーチンは、HCC細胞の成長を有意に阻害した。mAb Hb18Gおよびリカーチンは、成長および転移、ならびにMMP、VEGFおよび線維芽細胞表面タンパク質のようなストローマ因子の発現を効果的に減少させた(Xuら、Mol.Cancer Res.5巻:605−614頁、2007年)。臨床研究は、リカーチンを用いたHCC患者の標的化された放射免疫療法について報告した(Xuら、Hepatology 45巻:269−276頁、2007年)。第II相試験における2サイクルを完了した73人の患者のうち、6人(8%)は、部分的応答を示し、14人(19%)はマイナーな応答を示し、43人(59%)は安定した疾患を有することが示された。無進行患者の生存率は、進行性疾患を有する患者よりも有意に高かった。CNTO3899と称するキメラCD147抗体(IgG1)は、頭頸部扁平上皮癌の潜在的な治療剤として評価された(Deanら、Clin.Cancer Res.15巻:4058−4065頁、2009年)。抗体は、SSC−1細胞およびFaDu細胞の増殖を57%まで阻害した。コラーゲン分解の阻害も同様に示された。有意な腫瘍増殖阻害がSSC−1異種移植片において示された。CNTO3899は、インビトロおよび異種移植片において、SSC−1細胞とFaDu細胞の放射線応答を増大させる。さらに、同研究では、CD147機能が、IL1β、1L6、IL8およびVEGFのような炎症性因子および血管新生促進因子のサイトカイン産生に関連することを示した。サイトカイン、MMPおよびVEGFの阻害は、このmAbの作用機序を媒介すると考えられる。概説したこれらの研究は、免疫エフェクター細胞の非存在下でのCD147 mAbによる腫瘍細胞の増殖阻害が、細胞型特異的であるおよび/またはmAbが指向される個別のエピトープに依存し得ることを示唆する。T細胞活性化の阻害および/または枯渇は、CNTO3899、Hb18Gまたはリカーチンを用いて調査されなかった。
GabisonおよびMourah Connect Tissue Res.49巻:175−179頁、2008年
Iaconoら、Exp.Mol.Pathol.83巻:283−295頁、2007年
Naheshimaら、Pathol.Int.56巻:359−367頁、2006年
Gabisonら、Biochimie 87巻:361−368頁、2005年
Muramatsuら、Histol.Histopathol.18巻:981−987頁、2003年
Deegら、Blood 98巻:2052−2058頁、2001年
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Miyauchiら、J.Biochem.107巻:316−323頁、1990年
Seulbergerら、EMBO J.9巻:2151−2158頁、1990年
Fossumら、Eur.J.Immunol.21巻:671−679頁、1991年
Ochrietorら、Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.44巻:4086−4096頁、2003年
Zouら、Cancer Lett.248巻:211−218頁、2007年
Tooleら、Drug Resist.Update 11巻:110−121頁、2008年
Liら、Cell.Mol.Life Sci.66巻:504−515頁、2009年
Mariebら、Cancer Res.64巻:1229−1232頁、2004年
Kuangら、Cancer Lett.276巻:189−195頁、2009年
Kochら、Int.Immunol.11巻:777−786頁、1999年
Babaら、Biochem.Biophys.Res.Commun.374巻:111−116頁、2008年
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Chiampanichayakulら、Immunobiology 211巻:167−78頁、2006年
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Xuら、Hepatology 45巻:269−276頁、2007年
Deanら、Clin.Cancer Res.15巻:4058−4065頁、2009年
(発明の要旨)
本開示は、少なくとも10−6Mの結合親和性でCD147エピトープに結合するIgGクラスの完全ヒト抗体であって、配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号23、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号41、配列番号43、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号53、配列番号56、配列番号59、配列番号62、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である重鎖可変ドメイン配列を有し、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号52、配列番号54、配列番号55、配列番号57、配列番号58、配列番号60、配列番号61、配列番号63、およびこれらの組み合わせからなるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である軽鎖可変ドメイン配列を有する完全ヒト抗体を提供する。好ましくは、完全ヒト抗体は、重鎖と軽鎖の両方を有し、ここで、抗体は、配列番号1/配列番号2(本明細書においてC4R1A2と称する。)、配列番号3/配列番号4(本明細書においてC4R1A5と称する。)、配列番号5/配列番号6(本明細書においてC4R1A6と称する。)、配列番号7/配列番号8(本明細書においてC4R1A8と称する。)、配列番号9/配列番号10(本明細書においてC4R1A9と称する。)、配列番号11/配列番号12(本明細書においてC4R1B2と称する。)、配列番号13/配列番号14(本明細書においてC4R1C10と称する。)、配列番号15/配列番号16(本明細書においてC4R1C11と称する。)、配列番号17/配列番号18(本明細書においてC4R1C3と称する。)、配列番号19/配列番号20(本明細書においてC4R1D11と称する。)、配列番号21/配列番号22(本明細書においてC4R1F12と称する。)、配列番号13/配列番号25(本明細書においてC4R1G1と称する。)、配列番号26/配列番号27(本明細書においてC4R1G4と称する。)、配列番号28/配列番号29(本明細書においてC4R1G7と称する。)、配列番号30/配列番号31(本明細書においてC4R1H10と称する。)、配列番号13/配列番号32(本明細書においてC4R1H11と称する。)、配列番号13/配列番号33(本明細書においてC4R1H4と称する。)、配列番号34/配列番号35(本明細書においてC4sh1A1と称する。)、配列番号36/配列番号37(本明細書においてC4sh1A2と称する。)、配列番号38/配列番号39(本明細書においてC4sh1A3と称する。)、配列番号38/配列番号40(本明細書においてC4sh1A4と称する。)、配列番号41/配列番号42(本明細書においてC4sh1A5と称する。)、配列番号43/配列番号44(本明細書においてC4sh1A6と称する。)、配列番号38/配列番号45(本明細書においてC4sh1A9と称する。)、配列番号46/配列番号47(本明細書においてC4sh1B10と称する。)、配列番号48/配列番号49(本明細書においてC4sh1B11と称する。)、配列番号50/配列番号51(本明細書においてC4sh1B2と称する。)、配列番号38/配列番号52(本明細書においてC4sh1C10と称する。)、配列番号53/配列番号54(本明細書においてC4sh1C5と称する。)、配列番号41/配列番号54(本明細書においてC4sh1C6と称する。)、配列番号56/配列番号57(本明細書においてC4sh1E10と称する。)、配列番号38/配列番号58(本明細書においてC4sh1E12と称する。)、配列番号59/配列番号60(本明細書においてC4sh1F11と称する。)、配列番号38/配列番号61(本明細書においてC4sh1G4と称する。)、配列番号62/配列番号63(本明細書においてC4sh1H9と称する。)、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される重鎖/軽鎖可変ドメイン配列を有する。
本開示は、少なくとも10−6Mの結合親和性でCD147エピトープに結合するIgGクラスの完全ヒト抗体であって、配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号23、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号41、配列番号43、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号53、配列番号56、配列番号59、配列番号62、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である重鎖可変ドメイン配列を有し、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号52、配列番号54、配列番号55、配列番号57、配列番号58、配列番号60、配列番号61、配列番号63、およびこれらの組み合わせからなるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である軽鎖可変ドメイン配列を有する完全ヒト抗体を提供する。好ましくは、完全ヒト抗体は、重鎖と軽鎖の両方を有し、ここで、抗体は、配列番号1/配列番号2(本明細書においてC4R1A2と称する。)、配列番号3/配列番号4(本明細書においてC4R1A5と称する。)、配列番号5/配列番号6(本明細書においてC4R1A6と称する。)、配列番号7/配列番号8(本明細書においてC4R1A8と称する。)、配列番号9/配列番号10(本明細書においてC4R1A9と称する。)、配列番号11/配列番号12(本明細書においてC4R1B2と称する。)、配列番号13/配列番号14(本明細書においてC4R1C10と称する。)、配列番号15/配列番号16(本明細書においてC4R1C11と称する。)、配列番号17/配列番号18(本明細書においてC4R1C3と称する。)、配列番号19/配列番号20(本明細書においてC4R1D11と称する。)、配列番号21/配列番号22(本明細書においてC4R1F12と称する。)、配列番号13/配列番号25(本明細書においてC4R1G1と称する。)、配列番号26/配列番号27(本明細書においてC4R1G4と称する。)、配列番号28/配列番号29(本明細書においてC4R1G7と称する。)、配列番号30/配列番号31(本明細書においてC4R1H10と称する。)、配列番号13/配列番号32(本明細書においてC4R1H11と称する。)、配列番号13/配列番号33(本明細書においてC4R1H4と称する。)、配列番号34/配列番号35(本明細書においてC4sh1A1と称する。)、配列番号36/配列番号37(本明細書においてC4sh1A2と称する。)、配列番号38/配列番号39(本明細書においてC4sh1A3と称する。)、配列番号38/配列番号40(本明細書においてC4sh1A4と称する。)、配列番号41/配列番号42(本明細書においてC4sh1A5と称する。)、配列番号43/配列番号44(本明細書においてC4sh1A6と称する。)、配列番号38/配列番号45(本明細書においてC4sh1A9と称する。)、配列番号46/配列番号47(本明細書においてC4sh1B10と称する。)、配列番号48/配列番号49(本明細書においてC4sh1B11と称する。)、配列番号50/配列番号51(本明細書においてC4sh1B2と称する。)、配列番号38/配列番号52(本明細書においてC4sh1C10と称する。)、配列番号53/配列番号54(本明細書においてC4sh1C5と称する。)、配列番号41/配列番号54(本明細書においてC4sh1C6と称する。)、配列番号56/配列番号57(本明細書においてC4sh1E10と称する。)、配列番号38/配列番号58(本明細書においてC4sh1E12と称する。)、配列番号59/配列番号60(本明細書においてC4sh1F11と称する。)、配列番号38/配列番号61(本明細書においてC4sh1G4と称する。)、配列番号62/配列番号63(本明細書においてC4sh1H9と称する。)、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される重鎖/軽鎖可変ドメイン配列を有する。
本開示は、重鎖由来の可変ドメイン領域と軽鎖由来の可変ドメイン領域を有するFab完全ヒト抗体断片であって、重鎖可変ドメイン配列が、配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号23、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号41、配列番号43、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号53、配列番号56、配列番号59、配列番号62、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一であり、軽鎖可変ドメイン配列が、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号52、配列番号54、配列番号55、配列番号57、配列番号58、配列番号60、配列番号61、配列番号63、およびこれらの組み合わせからなるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である、Fab完全ヒト抗体断片を提供する。好ましくは、完全ヒト抗体Fab断片は、重鎖可変ドメイン領域と軽鎖可変ドメイン領域の両方を有し、ここで、抗体は、配列番号1/配列番号2、配列番号3/配列番号4、配列番号5/配列番号6、配列番号7/配列番号8、配列番号9/配列番号10、配列番号11/配列番号12、配列番号13/配列番号14、配列番号15/配列番号16、配列番号17/配列番号18、配列番号19/配列番号20、配列番号21/配列番号22、配列番号13/配列番号25、配列番号26/配列番号27、配列番号28/配列番号29、配列番号30/配列番号31、配列番号13/配列番号32、配列番号13/配列番号33、配列番号34/配列番号35、配列番号36/配列番号37、配列番号38/配列番号39、配列番号38/配列番号40、配列番号41/配列番号42、配列番号43/配列番号44、配列番号38/配列番号45、配列番号46/配列番号47、配列番号48/配列番号49、配列番号50/配列番号51、配列番号38/配列番号52、配列番号53/配列番号54、配列番号41/配列番号54、配列番号56/配列番号57、配列番号38/配列番号58、配列番号59/配列番号60、配列番号38/配列番号61、配列番号62/配列番号63、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される重鎖/軽鎖可変ドメイン配列を有する。
本開示は、重鎖由来の可変ドメイン領域および軽鎖由来の可変ドメイン領域、ならびに重鎖可変ドメイン領域と軽鎖可変ドメイン領域を連結するペプチドリンカーを有する一本鎖ヒト抗体であって、重鎖可変ドメイン配列が、配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号23、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号41、配列番号43、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号53、配列番号56、配列番号59、配列番号62からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一であり、軽鎖可変ドメイン配列が、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号52、配列番号54、配列番号55、配列番号57、配列番号58、配列番号60、配列番号61、配列番号63、およびこれらの組み合わせからなるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である、一本鎖ヒト抗体を提供する。好ましくは、完全ヒト一本鎖抗体は、重鎖可変ドメイン領域と軽鎖可変ドメイン領域の両方を有し、ここで、一本鎖完全ヒト抗体は、配列番号1/配列番号2、配列番号3/配列番号4、配列番号5/配列番号6、配列番号7/配列番号8、配列番号9/配列番号10、配列番号11/配列番号12、配列番号13/配列番号14、配列番号15/配列番号16、配列番号17/配列番号18、配列番号19/配列番号20、配列番号21/配列番号22、配列番号13/配列番号25、配列番号26/配列番号27、配列番号28/配列番号29、配列番号30/配列番号31、配列番号13/配列番号32、配列番号13/配列番号33、配列番号34/配列番号35、配列番号36/配列番号37、配列番号38/配列番号39、配列番号38/配列番号40、配列番号41/配列番号42、配列番号43/配列番号44、配列番号38/配列番号45、配列番号46/配列番号47、配列番号48/配列番号49、配列番号50/配列番号51、配列番号38/配列番号52、配列番号53/配列番号54、配列番号41/配列番号54、配列番号56/配列番号57、配列番号38/配列番号58、配列番号59/配列番号60、配列番号38/配列番号61、配列番号62/配列番号63、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される重鎖/軽鎖可変ドメイン配列を有する。
さらに、本開示は、抗CD147ポリペプチドを投与することを含む、関節リウマチ、実験的肺傷害、アテローム性動脈硬化症、C型肝炎ウイルスによって誘発される慢性肝疾患、虚血性心筋損傷および心不全を治療するための方法を提供し、ここで、完全ヒト抗体は、配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号23、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号41、配列番号43、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号53、配列番号56、配列番号59、配列番号62、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である重鎖可変ドメイン配列を有し、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号52、配列番号54、配列番号55、配列番号57、配列番号58、配列番号60、配列番号61、配列番号63、およびこれらの組み合わせからなるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である軽鎖可変ドメイン配列を有し、
ここで、Fab完全ヒト抗体断片は、配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号23、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号41、配列番号43、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号53、配列番号56、配列番号59、配列番号62、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である重鎖可変ドメイン配列を有し、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号52、配列番号54、配列番号55、配列番号57、配列番号58、配列番号60、配列番号61、配列番号63、およびこれらの組み合わせからなるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である軽鎖可変ドメイン配列を有し、
ここで、一本鎖ヒト抗体は、配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号23、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号41、配列番号43、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号53、配列番号56、配列番号59、配列番号62、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である重鎖可変ドメイン配列を有し、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号52、配列番号54、配列番号55、配列番号57、配列番号58、配列番号60、配列番号61、配列番号63、およびこれらの組み合わせからなるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である軽鎖可変ドメイン配列を有する。
ここで、Fab完全ヒト抗体断片は、配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号23、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号41、配列番号43、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号53、配列番号56、配列番号59、配列番号62、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である重鎖可変ドメイン配列を有し、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号52、配列番号54、配列番号55、配列番号57、配列番号58、配列番号60、配列番号61、配列番号63、およびこれらの組み合わせからなるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である軽鎖可変ドメイン配列を有し、
ここで、一本鎖ヒト抗体は、配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号23、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号41、配列番号43、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号53、配列番号56、配列番号59、配列番号62、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である重鎖可変ドメイン配列を有し、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号52、配列番号54、配列番号55、配列番号57、配列番号58、配列番号60、配列番号61、配列番号63、およびこれらの組み合わせからなるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である軽鎖可変ドメイン配列を有する。
好ましくは、完全ヒト抗体は、重鎖と軽鎖の両方を有し、ここで、抗体は、配列番号1/配列番号2(本明細書においてC4R1A2と称する。)、配列番号3/配列番号4(本明細書においてC4R1A5と称する。)、配列番号5/配列番号6(本明細書においてC4R1A6と称する。)、配列番号7/配列番号8(本明細書においてC4R1A8と称する。)、配列番号9/配列番号10(本明細書においてC4R1A9と称する。)、配列番号11/配列番号12(本明細書においてC4R1B2と称する。)、配列番号13/配列番号14(本明細書においてC4R1C10と称する。)、配列番号15/配列番号16(本明細書においてC4R1C11と称する。)、配列番号17/配列番号18(本明細書においてC4R1C3と称する。)、配列番号19/配列番号20(本明細書においてC4R1D11と称する。)、配列番号21/配列番号22(本明細書においてC4R1F12と称する。)、配列番号13/配列番号25(本明細書においてC4R1G1と称する。)、配列番号26/配列番号27(本明細書においてC4R1G4と称する。)、配列番号28/配列番号29(本明細書においてC4R1G7と称する。)、配列番号30/配列番号31(本明細書においてC4R1H10と称する。)、配列番号13/配列番号32(本明細書においてC4R1H11と称する。)、配列番号13/配列番号33(本明細書においてC4R1H4と称する。)、配列番号34/配列番号35(本明細書においてC4sh1A1と称する。)、配列番号36/配列番号37(本明細書においてC4sh1A2と称する。)、配列番号38/配列番号39(本明細書においてC4sh1A3と称する。)、配列番号38/配列番号40(本明細書においてC4sh1A4と称する。)、配列番号41/配列番号42(本明細書においてC4sh1A5と称する。)、配列番号43/配列番号44(本明細書においてC4sh1A6と称する。)、配列番号38/配列番号45(本明細書においてC4sh1A9と称する。)、配列番号46/配列番号47(本明細書においてC4sh1B10と称する。)、配列番号48/配列番号49(本明細書においてC4sh1B11と称する。)、配列番号50/配列番号51(本明細書においてC4sh1B2と称する。)、配列番号38/配列番号52(本明細書においてC4sh1C10と称する。)、配列番号53/配列番号54(本明細書においてC4sh1C5と称する。)、配列番号41/配列番号54(本明細書においてC4sh1C6と称する。)、配列番号56/配列番号57(本明細書においてC4sh1E10と称する。)、配列番号38/配列番号58(本明細書においてC4sh1E12と称する。)、配列番号59/配列番号60(本明細書においてC4sh1F11と称する。)、配列番号38/配列番号61(本明細書においてC4sh1G4と称する。)、配列番号62/配列番号63(本明細書においてC4sh1H9と称する。)、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される重鎖/軽鎖可変ドメイン配列を有する。好ましくは、完全ヒト抗体Fab断片は、重鎖可変ドメイン領域と軽鎖可変ドメイン領域の両方を有し、ここで、抗体は、配列番号1/配列番号2(本明細書においてC4R1A2と称する。)、配列番号3/配列番号4(本明細書においてC4R1A5と称する。)、配列番号5/配列番号6(本明細書においてC4R1A6と称する。)、配列番号7/配列番号8(本明細書においてC4R1A8と称する。)、配列番号9/配列番号10(本明細書においてC4R1A9と称する。)、配列番号11/配列番号12(本明細書においてC4R1B2と称する。)、配列番号13/配列番号14(本明細書においてC4R1C10と称する。)、配列番号15/配列番号16(本明細書においてC4R1C11と称する。)、配列番号17/配列番号18(本明細書においてC4R1C3と称する。)、配列番号19/配列番号20(本明細書においてC4R1D11と称する。)、配列番号21/配列番号22(本明細書においてC4R1F12と称する。)、配列番号13/配列番号25(本明細書においてC4R1G1と称する。)、配列番号26/配列番号27(本明細書においてC4R1G4と称する。)、配列番号28/配列番号29(本明細書においてC4R1G7と称する。)、配列番号30/配列番号31(本明細書においてC4R1H10と称する。)、配列番号13/配列番号32(本明細書においてC4R1H11と称する。)、配列番号13/配列番号33(本明細書においてC4R1H4と称する。)、配列番号34/配列番号35(本明細書においてC4sh1A1と称する。)、配列番号36/配列番号37(本明細書においてC4sh1A2と称する。)、配列番号38/配列番号39(本明細書においてC4sh1A3と称する。)、配列番号38/配列番号40(本明細書においてC4sh1A4と称する。)、配列番号41/配列番号42(本明細書においてC4sh1A5と称する。)、配列番号43/配列番号44(本明細書においてC4sh1A6と称する。)、配列番号38/配列番号45(本明細書においてC4sh1A9と称する。)、配列番号46/配列番号47(本明細書においてC4sh1B10と称する。)、配列番号48/配列番号49(本明細書においてC4sh1B11と称する。)、配列番号50/配列番号51(本明細書においてC4sh1B2と称する。)、配列番号38/配列番号52(本明細書においてC4sh1C10と称する。)、配列番号53/配列番号54(本明細書においてC4sh1C5と称する。)、配列番号41/配列番号54(本明細書においてC4sh1C6と称する。)、配列番号56/配列番号57(本明細書においてC4sh1E10と称する。)、配列番号38/配列番号58(本明細書においてC4sh1E12と称する。)、配列番号59/配列番号60(本明細書においてC4sh1F11と称する。)、配列番号38/配列番号61(本明細書においてC4sh1G4と称する。)、配列番号62/配列番号63(本明細書においてC4sh1H9と称する。)、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される重鎖/軽鎖可変ドメイン配列を有する。好ましくは、完全ヒト一本鎖抗体は、重鎖可変ドメイン領域と軽鎖可変ドメイン領域の両方を有し、ここで、一本鎖完全ヒト抗体は、配列番号1/配列番号2、配列番号3/配列番号4、配列番号5/配列番号6、配列番号7/配列番号8、配列番号9/配列番号10、配列番号11/配列番号12、配列番号13/配列番号14、配列番号15/配列番号16、配列番号17/配列番号18、配列番号19/配列番号20、配列番号21/配列番号22、配列番号13/配列番号25、配列番号26/配列番号27、配列番号28/配列番号29、配列番号30/配列番号31、配列番号13/配列番号32、配列番号13/配列番号33、配列番号34/配列番号35、配列番号36/配列番号37、配列番号38/配列番号39、配列番号38/配列番号40、配列番号41/配列番号42、配列番号43/配列番号44、配列番号38/配列番号45、配列番号46/配列番号47、配列番号48/配列番号49、配列番号50/配列番号51、配列番号38/配列番号52、配列番号53/配列番号54、配列番号41/配列番号54、配列番号56/配列番号57、配列番号38/配列番号58、配列番号59/配列番号60、配列番号38/配列番号61、配列番号62/配列番号63、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される重鎖/軽鎖可変ドメイン配列を有する。
好ましくは、本方法は、様々ながん、関節リウマチ、実験的肺傷害、アテローム性動脈硬化症、C型肝炎ウイルスによって誘発される慢性肝疾患、虚血性心筋損傷および心不全を治療するためのものである。
本開示は、少なくとも10−6Mの結合親和性でCD147エピトープに結合するIgGクラスの完全ヒト抗体であって、配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号23、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号41、配列番号43、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号53、配列番号56、配列番号59、配列番号62、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である重鎖可変ドメイン配列を有し、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号52、配列番号54、配列番号55、配列番号57、配列番号58、配列番号60、配列番号61、配列番号63、およびこれらの組み合わせからなるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である軽鎖可変ドメイン配列を有する完全ヒト抗体を提供する。好ましくは、完全ヒト抗体は、重鎖と軽鎖の両方を有し、ここで、抗体は、配列番号1/配列番号2(本明細書においてC4R1A2と称する。)、配列番号3/配列番号4(本明細書においてC4R1A5と称する。)、配列番号5/配列番号6(本明細書においてC4R1A6と称する。)、配列番号7/配列番号8(本明細書においてC4R1A8と称する。)、配列番号9/配列番号10(本明細書においてC4R1A9と称する。)、配列番号11/配列番号12(本明細書においてC4R1B2と称する。)、配列番号13/配列番号14(本明細書においてC4R1C10と称する。)、配列番号15/配列番号16(本明細書においてC4R1C11と称する。)、配列番号17/配列番号18(本明細書においてC4R1C3と称する。)、配列番号19/配列番号20(本明細書においてC4R1D11と称する。)、配列番号21/配列番号22(本明細書においてC4R1F12と称する。)、配列番号13/配列番号25(本明細書においてC4R1G1と称する。)、配列番号26/配列番号27(本明細書においてC4R1G4と称する。)、配列番号28/配列番号29(本明細書においてC4R1G7と称する。)、配列番号30/配列番号31(本明細書においてC4R1H10と称する。)、配列番号13/配列番号32(本明細書においてC4R1H11と称する。)、配列番号13/配列番号33(本明細書においてC4R1H4と称する。)、配列番号34/配列番号35(本明細書においてC4sh1A1と称する。)、配列番号36/配列番号37(本明細書においてC4sh1A2と称する。)、配列番号38/配列番号39(本明細書においてC4sh1A3と称する。)、配列番号38/配列番号40(本明細書においてC4sh1A4と称する。)、配列番号41/配列番号42(本明細書においてC4sh1A5と称する。)、配列番号43/配列番号44(本明細書においてC4sh1A6と称する。)、配列番号38/配列番号45(本明細書においてC4sh1A9と称する。)、配列番号46/配列番号47(本明細書においてC4sh1B10と称する。)、配列番号48/配列番号49(本明細書においてC4sh1B11と称する。)、配列番号50/配列番号51(本明細書においてC4sh1B2と称する。)、配列番号38/配列番号52(本明細書においてC4sh1C10と称する。)、配列番号53/配列番号54(本明細書においてC4sh1C5と称する。)、配列番号41/配列番号54(本明細書においてC4sh1C6と称する。)、配列番号56/配列番号57(本明細書においてC4sh1E10と称する。)、配列番号38/配列番号58(本明細書においてC4sh1E12と称する。)、配列番号59/配列番号60(本明細書においてC4sh1F11と称する。)、配列番号38/配列番号61(本明細書においてC4sh1G4と称する。)、配列番号62/配列番号63(本明細書においてC4sh1H9と称する。)、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される重鎖/軽鎖可変ドメイン配列を有する。
本開示は、重鎖由来の可変ドメイン領域と軽鎖由来の可変ドメイン領域を有するFab完全ヒト抗体断片であって、重鎖可変ドメイン配列が、配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号23、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号41、配列番号43、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号53、配列番号56、配列番号59、配列番号62、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一であり、軽鎖可変ドメイン配列が、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号52、配列番号54、配列番号55、配列番号57、配列番号58、配列番号60、配列番号61、配列番号63、およびこれらの組み合わせからなるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である、Fab完全ヒト抗体断片を提供する。好ましくは、完全ヒト抗体Fab断片は、重鎖可変ドメイン領域と軽鎖可変ドメイン領域の両方を有し、ここで、抗体は、配列番号1/配列番号2、配列番号3/配列番号4、配列番号5/配列番号6、配列番号7/配列番号8、配列番号9/配列番号10、配列番号11/配列番号12、配列番号13/配列番号14、配列番号15/配列番号16、配列番号17/配列番号18、配列番号19/配列番号20、配列番号21/配列番号22、配列番号13/配列番号25、配列番号26/配列番号27、配列番号28/配列番号29、配列番号30/配列番号31、配列番号13/配列番号32、配列番号13/配列番号33、配列番号34/配列番号35、配列番号36/配列番号37、配列番号38/配列番号39、配列番号38/配列番号40、配列番号41/配列番号42、配列番号43/配列番号44、配列番号38/配列番号45、配列番号46/配列番号47、配列番号48/配列番号49、配列番号50/配列番号51、配列番号38/配列番号52、配列番号53/配列番号54、配列番号41/配列番号54、配列番号56/配列番号57、配列番号38/配列番号58、配列番号59/配列番号60、配列番号38/配列番号61、配列番号62/配列番号63、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される重鎖/軽鎖可変ドメイン配列を有する。
本開示は、重鎖由来の可変ドメイン領域および軽鎖由来の可変ドメイン領域、ならびに重鎖可変ドメイン領域と軽鎖可変ドメイン領域を連結するペプチドリンカーを有する一本鎖ヒト抗体であって、重鎖可変ドメイン配列が、配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号23、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号41、配列番号43、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号53、配列番号56、配列番号59、配列番号62、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一であり、軽鎖可変ドメイン配列が、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号52、配列番号54、配列番号55、配列番号57、配列番号58、配列番号60、配列番号61、配列番号63、およびこれらの組み合わせからなるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である、一本鎖ヒト抗体を提供する。好ましくは、完全ヒト一本鎖抗体は、重鎖可変ドメイン領域と軽鎖可変ドメイン領域の両方を有し、ここで、一本鎖完全ヒト抗体は、配列番号1/配列番号2、配列番号3/配列番号4、配列番号5/配列番号6、配列番号7/配列番号8、配列番号9/配列番号10、配列番号11/配列番号12、配列番号13/配列番号14、配列番号15/配列番号16、配列番号17/配列番号18、配列番号19/配列番号20、配列番号21/配列番号22、配列番号13/配列番号25、配列番号26/配列番号27、配列番号28/配列番号29、配列番号30/配列番号31、配列番号13/配列番号32、配列番号13/配列番号33、配列番号34/配列番号35、配列番号36/配列番号37、配列番号38/配列番号39、配列番号38/配列番号40、配列番号41/配列番号42、配列番号43/配列番号44、配列番号38/配列番号45、配列番号46/配列番号47、配列番号48/配列番号49、配列番号50/配列番号51、配列番号38/配列番号52、配列番号53/配列番号54、配列番号41/配列番号54、配列番号56/配列番号57、配列番号38/配列番号58、配列番号59/配列番号60、配列番号38/配列番号61、配列番号62/配列番号63、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される重鎖/軽鎖可変ドメイン配列を有する。
さらに、本開示は、抗CD147ポリペプチドを投与することを含む、関節リウマチ、実験的肺傷害、アテローム性動脈硬化症、C型肝炎ウイルスによって誘発される慢性肝疾患、虚血性心筋損傷および心不全を治療するための方法を提供し、ここで、抗体CD147ポリペプチドは、少なくとも10−6Mの結合親和性でCD147エピトープに結合するIgGクラスの完全ヒト抗体、重鎖由来の可変ドメイン領域および軽鎖由来の可変ドメイン領域を有するFab完全ヒト抗体断片、重鎖由来の可変ドメイン領域および軽鎖由来の可変ドメイン領域ならびに重鎖可変ドメイン領域と軽鎖可変ドメイン領域を連結するペプチドリンカーを有する一本鎖ヒト抗体、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択され、
ここで、完全ヒト抗体は、配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号23、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号41、配列番号43、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号53、配列番号56、配列番号59、配列番号62、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である重鎖可変ドメイン配列を有し、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号52、配列番号54、配列番号55、配列番号57、配列番号58、配列番号60、配列番号61、配列番号63、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である軽鎖可変ドメイン配列を有し、
ここで、Fab完全ヒト抗体断片は、配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号23、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号41、配列番号43、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号53、配列番号56、配列番号59、配列番号62、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である重鎖可変ドメイン配列を有し、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号52、配列番号54、配列番号55、配列番号57、配列番号58、配列番号60、配列番号61、配列番号63、およびこれらの組み合わせからなるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である軽鎖可変ドメイン配列を有し、
ここで、一本鎖ヒト抗体は、配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号23、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号41、配列番号43、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号53、配列番号56、配列番号59、配列番号62、およびこれらの組み合わせから群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である重鎖可変ドメイン配列を有し、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号52、配列番号54、配列番号55、配列番号57、配列番号58、配列番号60、配列番号61、配列番号63、およびこれらの組み合わせからなるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である軽鎖可変ドメイン配列を有する。
ここで、完全ヒト抗体は、配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号23、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号41、配列番号43、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号53、配列番号56、配列番号59、配列番号62、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である重鎖可変ドメイン配列を有し、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号52、配列番号54、配列番号55、配列番号57、配列番号58、配列番号60、配列番号61、配列番号63、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である軽鎖可変ドメイン配列を有し、
ここで、Fab完全ヒト抗体断片は、配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号23、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号41、配列番号43、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号53、配列番号56、配列番号59、配列番号62、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である重鎖可変ドメイン配列を有し、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号52、配列番号54、配列番号55、配列番号57、配列番号58、配列番号60、配列番号61、配列番号63、およびこれらの組み合わせからなるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である軽鎖可変ドメイン配列を有し、
ここで、一本鎖ヒト抗体は、配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号23、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号41、配列番号43、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号53、配列番号56、配列番号59、配列番号62、およびこれらの組み合わせから群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である重鎖可変ドメイン配列を有し、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号52、配列番号54、配列番号55、配列番号57、配列番号58、配列番号60、配列番号61、配列番号63、およびこれらの組み合わせからなるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である軽鎖可変ドメイン配列を有する。
好ましくは、完全ヒト抗体は、重鎖と軽鎖の両方を有し、ここで、抗体は、配列番号1/配列番号2、配列番号3/配列番号4、配列番号5/配列番号6、配列番号7/配列番号8、配列番号9/配列番号10、配列番号11/配列番号12、配列番号13/配列番号14、配列番号15/配列番号16、配列番号17/配列番号18、配列番号19/配列番号20、配列番号21/配列番号22、配列番号13/配列番号25、配列番号26/配列番号27、配列番号28/配列番号29、配列番号30/配列番号31、配列番号13/配列番号32、配列番号13/配列番号33、配列番号34/配列番号35、配列番号36/配列番号37、配列番号38/配列番号39、配列番号38/配列番号40、配列番号41/配列番号42、配列番号43/配列番号44、配列番号38/配列番号45、配列番号46/配列番号47、配列番号48/配列番号49、配列番号50/配列番号51、配列番号38/配列番号52、配列番号53/配列番号54、配列番号41/配列番号54、配列番号56/配列番号57、配列番号38/配列番号58、配列番号59/配列番号60、配列番号38/配列番号61、配列番号62/配列番号63、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される重鎖/軽鎖可変ドメイン配列を有する。好ましくは、完全ヒト抗体Fab断片は、重鎖可変ドメイン領域と軽鎖可変ドメイン領域の両方を有し、ここで、抗体は、配列番号1/配列番号2、配列番号3/配列番号4、配列番号5/配列番号6、配列番号7/配列番号8、配列番号9/配列番号10、配列番号11/配列番号12、配列番号13/配列番号14、配列番号15/配列番号16、配列番号17/配列番号18、配列番号19/配列番号20、配列番号21/配列番号22、配列番号13/配列番号25、配列番号26/配列番号27、配列番号28/配列番号29、配列番号30/配列番号31、配列番号13/配列番号32、配列番号13/配列番号33、配列番号34/配列番号35、配列番号36/配列番号37、配列番号38/配列番号39、配列番号38/配列番号40、配列番号41/配列番号42、配列番号43/配列番号44、配列番号38/配列番号45、配列番号46/配列番号47、配列番号48/配列番号49、配列番号50/配列番号51、配列番号38/配列番号52、配列番号53/配列番号54、配列番号41/配列番号54、配列番号56/配列番号57、配列番号38/配列番号58、配列番号59/配列番号60、配列番号38/配列番号61、配列番号62/配列番号63、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される重鎖/軽鎖可変ドメイン配列を有する。好ましくは、完全ヒト一本鎖抗体は、重鎖可変ドメイン領域と軽鎖可変ドメイン領域の両方を有し、ここで、一本鎖完全ヒト抗体は、配列番号1/配列番号2、配列番号3/配列番号4、配列番号5/配列番号6、配列番号7/配列番号8、配列番号9/配列番号10、配列番号11/配列番号12、配列番号13/配列番号14、配列番号15/配列番号16、配列番号17/配列番号18、配列番号19/配列番号20、配列番号21/配列番号22、配列番号13/配列番号25、配列番号26/配列番号27、配列番号28/配列番号29、配列番号30/配列番号31、配列番号13/配列番号32、配列番号13/配列番号33、配列番号34/配列番号35、配列番号36/配列番号37、配列番号38/配列番号39、配列番号38/配列番号40、配列番号41/配列番号42、配列番号43/配列番号44、配列番号38/配列番号45、配列番号46/配列番号47、配列番号48/配列番号49、配列番号50/配列番号51、配列番号38/配列番号52、配列番号53/配列番号54、配列番号41/配列番号54、配列番号56/配列番号57、配列番号38/配列番号58、配列番号59/配列番号60、配列番号38/配列番号61、配列番号62/配列番号63、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される重鎖/軽鎖可変ドメイン配列を有する。
好ましくは、本方法は、関節リウマチ、実験的肺傷害、アテローム性動脈硬化症、C型肝炎ウイルスによって誘発される慢性肝疾患、虚血性心筋損傷および心不全を治療するためである。
「抗原結合タンパク質」は、抗原に結合する部分を含み、任意選択的に、抗原結合部分が、抗原結合タンパク質の抗原への結合を促進する立体構造を取ることを可能にする骨格またはフレームワーク部分を含む、タンパク質である。抗原結合タンパク質の例としては、抗体、抗体断片(例えば、抗体の抗原結合部分)、抗体誘導体および抗体類似体が挙げられる。抗原結合タンパク質は、例えば、CDRまたはCDR誘導体が移植された代替のタンパク質骨格または人工骨格を含んでいてもよい。このような骨格には、限定されないが、例えば、抗原結合タンパク質の3次元構造を安定化させるために導入される突然変異を含む抗体由来の骨格、ならびに、例えば、生体適合性ポリマーを含む全合成骨格が含まれる。例えば、Korndorferら、2003年、Proteins:Structure,Function,and Bioinformatics,Volume 53,Issue 1:121−129頁;Roqueら、2004年、Biotechnol.Prog.20巻:639−654頁を参照されたい。さらに、ペプチド抗体模倣体(「PAM」)、ならびにフィブロネクチン成分を骨格として利用する抗体模倣体に基づく骨格を使用することができる。
抗原結合タンパク質は、例えば、天然に存在する免疫グロブリンの構造を有し得る。「免疫グロブリン」は、四量体分子である。天然に存在する免疫グロブリンにおいて、各四量体は、2つの同一ポリペプチド鎖対から構成され、各対は、1つの「軽」鎖(約25kDa)および1つの「重」鎖(約50から70kDa)を有する。各鎖のアミノ末端部分は、主として抗原認識を担う、約100から110個またはそれを超えるアミノ酸の可変領域を含む。各鎖のカルボキシ末端部分は、主としてエフェクター機能を担う、定常領域を定義する。ヒト軽鎖は、カッパまたはラムダ軽鎖として分類される。重鎖は、ミュー、デルタ、ガンマ、アルファまたはイプシロンとして分類され、それぞれ、抗体のアイソタイプをIgM、IgD、IgG、IgAおよびIgEと定義する。軽鎖および重鎖内で、可変領域および定常領域は、約12個以上のアミノ酸の「J」領域によって繋がれており、重鎖がさらに約10個以上のアミノ酸の「D」領域を含む。一般的には、Fundamental Immunology Ch.7(Paul,W.編集、2nd ed.Raven Press,N.Y.(1989年))(全ての目的で参照により全体として組み込まれる。)を参照されたい。各軽鎖/重鎖対の可変領域は、インタクトな免疫グロブリンが2つの結合部位を有するように抗体結合部位を形成する。
天然に存在する免疫グロブリン鎖の可変領域は、相補性決定領域またはCDRとも呼ばれる、3つの超可変領域によって繋がれている、比較的保存されたフレームワーク領域(FR)の、同一の一般的構造を示す。N末端からC末端へ、軽鎖と重鎖の両方とも、FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3およびFR4ドメインを含む。各ドメインへのアミノ酸の割り当ては、Kabatら、in Sequences of Proteins of Immunological Interest、5th Ed.、US Dept.of Health and Human Services、PHS、NIH、NIH Publication no.91−3242、1991年の定義に従って行われる。免疫グロブリン鎖のアミノ酸の他の付番方式としては、IMGT.RTM(international ImMunoGeneTics information system;Lefrancら、Dev.Comp.Immunol.29巻:185−203頁;2005年)、およびAHo(HoneggerおよびPluckthun,J.Mol.Biol.309(3):657−670頁;2001年)挙げられる。
抗体は、種々の抗原特異性を有する免疫グロブリンを含む、血清または血漿のような供給源から得ることができる。このような抗体を親和性精製するとき、これらは、特定の抗原特異性が富化され得る。このような抗体の富化調製物は、通常、特定の抗原に対して特異的結合活性を有する約10%未満の抗体で作製される。これらの調製物を数回の親和性精製を行うことにより、抗原に対して特異的結合活性を有する抗体の割合を増加することができる。この方法で製造された抗体は、多くの場合、「単一特異的」抗体と呼ばれる。単一特異的抗体調製物は、特定の抗原に対する特異的結合活性を有する約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、99%、または99.9%の抗体で構成され得る。
「抗体」とは、他に特記されない限り、特異的結合について、インタクトな抗体と競合する、インタクトな免疫グロブリンまたはその抗原結合部分を意味する。抗原結合部分は、組換えDNA技術によって、またはインタクトな抗体の酵素的もしくは化学的開裂によって、製造され得る。抗原結合部分としては、とりわけ、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、ドメイン抗体(dAb)、および相補性決定領域(CDR)断片、一本鎖抗体(scFv)、キメラ抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、およびポリペプチドに特異的抗原結合を与えるのに十分な免疫グロブリンの少なくとも一部分を含有するポリペプチドが挙げられる。
Fab断片は、VL、VH、CLおよびCH1ドメインを有する一価断片であり;F(ab’)2断片は、ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって結合される2つのFab断片を有する二価断片であり;Fd断片は、VHおよびCH1ドメインを有し;Fv断片は、抗体の単一のアームのVLおよびVHドメインを有し;dAb断片は、VHドメイン、VLドメイン、またはVHもしくはVLドメインの抗原結合断片を有する(米国特許第6,846,634号、および第6,696,245号、ならびに米国出願公開第20/0202512号、第2004/0202995号、第2004/0038291号、第2004/0009507号、第2003/0039958号、ならびにWardら、Nature 341巻:544−546頁、1989年)。
一本鎖抗体(scFv)は、VLおよびVH領域が、リンカー(例えば、アミノ酸残基の合成配列)を介して繋がれている、連続的なタンパク質鎖を形成する抗体であり、このリンカーは、タンパク質鎖がそれ自体折り畳まれて一価の抗原結合部位を形成するのに十分に長い(例えば、Birdら、1988年、Science 242巻:423−26頁およびHustonら、1988年、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85巻:5879−83頁参照)。ダイアボディは、2つのポリペプチド鎖を含む二価抗体であり、各ポリペプチド鎖は、同じ鎖の2つのドメイン同士を対合させるには短すぎ、故に、各ドメインを別のポリペプチド鎖の相補性ドメインと対合させるのを可能にするリンカーによって繋がれているVHおよびVLドメインを含む(例えば、Holligerら、1993年、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90巻:6444−48頁、およびPoljakら、1994年、Structure 2巻:1121−23頁参照)。ダイアボディの2つのポリペプチド鎖が同一のとき、それらの対合からもたらされるダイアボディは2つの同一の抗原結合部位を有することになる。異なる配列を有するポリペプチド鎖を使用して、2つの異なる抗原結合部位を有するダイアボディを作製することができる。同様に、トリアボディおよびテトラボディは、それぞれ3つおよび4つのポリペプチド鎖を含み、それぞれ、同じでありまたは異なっていてよい、3つおよび4つの抗原結合部位を形成する、抗体である。
所定の抗体の相補性決定領域(CDR)およびフレームワーク領域(FR)は、上記のKabatら;上記のLefrancらおよび/または上記のHoneggerおよびPluckthunに記載のシステムを使用して、同定することができる。1つ以上のCDRを、共有結合的または非共有結合的に分子に組み込み、抗原結合タンパク質を作製することができる。抗原結合タンパク質は、CDRをより大きなポリペプチド鎖の一部として組み込むことができ、CDRを別のポリペプチド鎖に共有結合させることができ、またはCDRを非共有結合的に組み込むことができる。CDRは、抗原結合タンパク質が、目的とされる特定の抗原に特異的に結合することを可能にする。
抗原結合タンパク質は、1つ以上の結合部位を有し得る。1を超える結合部位があるとき、結合部位は、互いに同一であってもよくまたは異なってもよい。例えば、天然に存在するヒト免疫グロブリンは、典型的には、2つの同一な結合部位を有し、一方で、「二重特異性」または「二機能性」抗体は、2つの異なる結合部位を有する。
用語「ヒト抗体」には、ヒト免疫グロブリン配列に由来する1つ以上の可変領域および定常領域を有する全ての抗体が含まれる。一実施形態において、可変ドメインおよび定常ドメインの全てが、ヒト免疫グロブリン配列に由来する(完全ヒト抗体)。これらの抗体は、種々の方法で調製することができ、その例は以下に記載され、ヒト重鎖および/もしくは軽鎖をコードする遺伝子に由来する抗体を発現するように遺伝子修飾された、マウスの目的とされる抗原での免疫付与によるものを含む。
ヒト化抗体は、1つ以上のアミノ酸の置換、欠失および/または付加によって非ヒト種に由来する抗体の配列とは異なる配列を有し、そのため、ヒト化抗体は、ヒト対象に投与されるとき、非ヒト種抗体と比較して、免疫応答を誘発する可能性が低く、および/または重篤度がより低い免疫応答を誘導する。一実施形態において、非ヒト種抗体の重鎖および/または軽鎖のフレームワークドメインおよび定常ドメイン内のある種のアミノ酸を突然変異させてヒト化抗体を作製する。別の実施形態において、ヒト抗体に由来する定常ドメインを非ヒト種の可変ドメインに融合する。別の実施形態において、非ヒト抗体の1つ以上のCDR配列内の1つ以上のアミノ酸残基を、ヒト対象に投与したときに、非ヒト抗体の免疫原性の可能性を低減させるように変化させる。ここで、この変化させたアミノ酸残基は、抗体のその抗原への免疫特異的結合にとって重要ではなく、またはアミノ酸配列への変更は、ヒト化抗体の抗原への結合が非ヒト抗体の抗原への結合よりも著しく悪くならないように保存的変更である。ヒト化抗体の作製方法の例は、米国特許第6,054,297号、第5,886,152号および第5,877,293号に見出すことができる。
用語「キメラ抗体」は、1つの抗体に由来する1つ以上の領域と、1つ以上の他の抗体に由来する1つ以上の領域を含有する抗体を意味する。一実施形態において、CDRの1つ以上は、ヒト抗CD147抗体に由来する。別の実施形態において、CDRの全ては、ヒト抗CD147抗体に由来する。別の実施形態において、1を超えるヒト抗CD147抗体に由来するCDRを混合し、マッチさせてキメラ抗体とする。例えば、キメラ抗体は、第1のヒト抗体の軽鎖に由来するCDR1、第2のヒト抗CD147抗体の軽鎖に由来するCDR2およびCDR3、ならびに第3の抗CD147抗体に由来する重鎖に由来するCDRを含み得る。他の組み合わせも可能である。
さらに、フレームワーク領域は、同じ抗CD147抗体の1つに由来し、ヒト抗体のような1つ以上の異なる抗体に由来し、またはヒト化抗体に由来し得る。キメラ抗体の1つの例において、重鎖および/または軽鎖の一部分は、特定の種に由来し、または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体と、同一であり、相同であり、またはそれに由来するが、一方で、その鎖の残りの部分は、別の種に由来し、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体と、同一であり、相同であり、またはそれに由来する。所望の生物学的活性(すなわち、CD147に特異的に結合する能力)を示す、このような抗体の断片もまた含まれる。
抗体の断片または類似体は、本明細書に記載の指示に従い、当該技術分野において公知の技術を用いて、当業者によって容易に調製することが可能である。断片または類似体の好ましいアミノ末端およびカルボキシ末端は、機能的ドメインの境界近くに存在する。構造的および機能的ドメインは、ヌクレオチドおよび/またはアミノ酸配列データを公のまたは特許の配列データベースと比較することにより同定が可能である。コンピューターによる比較方法が、公知の構造および/または機能をもつ他のタンパク質中に存在する配列モチーフまたは予想されるタンパク質コンフォメーションのドメインを同定するために用いることができる。公知の3次元構造へ折り畳まれているタンパク質配列を同定する方法が知られている。Bowieら、1991年、Science 253巻:164頁を参照されたい。
「CDR移植抗体」は、特定の種またはアイソタイプの抗体由来の1つ以上のCDR、および同一でありまたは異なる種またはアイソタイプの別の抗体のフレームワークを含む抗体である。
「多重特異的抗体」は、1つ以上の抗原上の1を超えるエピトープを認識する抗体である。抗体のこのタイプのサブクラスは、同一でありまたは異なる抗原上の2つの異なるエピトープを認識する「二重特異的抗体」である。
抗原結合タンパク質は、それが、1ナノモル以下の解離定数で抗原に結合するとき、抗原(例えば、ヒトCD147)に「特異的に結合する」。
「抗原結合ドメイン」、「抗原結合領域」または「抗原結合部位」とは、抗原と相互作用し、抗原結合タンパク質の抗原に対する特異性および親和性に貢献するアミノ酸残基(または他の部分)を含む、抗原結合タンパク質の一部である。その抗原に特異的に結合する抗体に関して、これは、そのCDRドメインの少なくとも1つの少なくとも一部を含む。
「エピトープ」は、抗原結合タンパク質によって(例えば、抗体によって)結合される分子の部分である。エピトープは、分子の接触していない部分(例えば、ポリペプチド中、ポリペプチドの一次配列にて互いに連続しないが、ポリペプチドの三次構造および四次構造に関しては、抗原結合タンパク質によって結合されるのに十分近いアミノ酸残基)を含んでいてもよい。
2つのポリヌクレオチドまたは2つのポリペプチド配列の「同一性パーセント」は、GAPコンピュータープログラム(GCG Wisconsin Package、version 10.3(Accelrys、San Diego、Calif.)の一部)を用いて、そのデフォルトパラメーターを用いて配列を比較することにより決定される。
用語「ポリヌクレオチド」、「オリゴヌクレオチド」および「核酸」は、本明細書中、互換的に使用され、DNA分子(例えば、cDNAまたはゲノムDNA)、RNA分子(例えば、mRNA)、ヌクレオチド類似体(例えば、ペプチド、核酸および天然に存在しないヌクレオチド類似体)を用いて作製されるDNAまたはRNAの類似体、およびそれらのハイブリッドを含む。核酸分子は、一本鎖または二本鎖であり得る。一実施形態において、本発明の核酸分子は、抗体、または断片、その誘導体、突然変異体もしくは変異体をコードする隣接するオープンリーディングフレームを含む。
2つの一本鎖ポリヌクレオチドは、それらの配列が、1つのポリヌクレオチド中の各ヌクレオチドが、ギャップの導入がなく、およびそれぞれの配列の5’末端または3’末端に不対ヌクレオチドがなく、他のポリヌクレオチド中のその相補的ヌクレオチドと反対になるように、逆並行方向に整列され得るとき、互いの「相補体」である。ポリヌクレオチドは、2つのポリヌクレオチドが適度にストリンジェントな条件下で互いにハイブリダイズし得るとき、別のポリヌクレオチドに「相補的」である。したがって、ポリヌクレオチドは、その相補体ではない別のポリヌクレオチドに相補的であってよい。
「ベクター」は、細胞にそれと結合された別の核酸を導入するために使用され得る核酸である。1つのタイプのベクターは、「プラスミド」であり、付加的核酸部分がそこに結合され得る、直線状または環状の二本鎖DNA分子を意味する。別のタイプのベクターは、ウイルスベクター(例えば、複製欠損レトロウイルス、アデノウイルスおよびアデノ関連ウイルス)であり、付加的DNA部分がウイルスゲノム中に導入され得る。ある種のベクターは、それらが導入される宿主細胞中で自律的に複製可能である(例えば、細菌の複製起点を含む細菌ベクターおよびエピソーム哺乳動物ベクター)。他のベクター(例えば、非エピソーム哺乳動物ベクター)は、宿主細胞への導入時に、宿主細胞のゲノムに組み込まれ、それにより、宿主ゲノムとともに複製される。「発現ベクター」は、目的のポリヌクレオチドを発現させ得るタイプのベクターである。
ヌクレオチド配列は、調節配列がヌクレオチド配列の発現(例えば、発現のレベル、時期または場所)に影響を与えるとき、調節配列に「作動可能に連結されている」。「調節配列」は、それが作動可能に連結されている核酸の発現(例えば、発現のレベル、時期または場所)に影響を与える核酸である。調節配列は、例えば、調節核酸に直接、または1つ以上の他の分子(例えば、調節配列および/または核酸に結合するポリペプチド)の作用を介して、その影響を及ぼし得る。調節配列の例としては、プロモーター、エンハンサーおよび他の発現制御エレメント(例えば、ポリアデニル化シグナル)が挙げられる。調節配列のさらなる例は、例えば、Goeddel、1990年、Gene Expression Technology:Methods in Enzymology 185,Academic Press,San Diego,Calif,およびBaronら、1995年、Nucleic Acids Res.23巻:3605−06頁に記載されている。
「宿主細胞」は、核酸、例えば、本発明の核酸を発現するために使用され得る細胞である。宿主細胞は、原核生物、例えばE.コリ(E.coli)であり、または真核生物、例えば、単細胞真核生物(例えば、酵母または他の菌類)、植物細胞(例えば、タバコまたはトマト植物細胞)、動物細胞(例えば、ヒト細胞、サル細胞、ハムスター細胞、ラット細胞、マウス細胞、または昆虫細胞)またはハイブリドーマであり得る。宿主細胞の例としては、サル腎臓細胞のCOS−7株(ATCC CRL 1651)(Gluzmanら、1981年、Cell 23巻:175頁参照)、L細胞、C127細胞、3T3細胞(ATCC CCL 163)、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞またはVeggie CHOおよび血清不含有培地中で増殖させたその関係細胞株(Rasmussenら、1998年、Cytotechnology 28巻:31頁参照)のようなそれらの誘導株、またはDHFR中に欠損を有するCHO株DX−B11(Urlaubら、1980年、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77巻:4216−20頁参照)、HeLa細胞、BHK(ATCC CRL 10)細胞株、アフリカミドリザル腎臓細胞株CV1由来のCV1/EBNA細胞株(ATCC CCL 70)(McMahanら、1991年、EMBO J.10巻:2821頁参照)、293、293EBNAまたはMSR293のようなヒト胎児性腎臓細胞、ヒト上皮A431細胞、ヒトColo205細胞、他の形質転換した霊長動物細胞株、正常2倍体細胞、インビトロでの一次組織培養物に由来する細胞株、初代移植細胞、HL−60、U937、HaKまたはJurkat細胞が挙げられる。典型的に、宿主細胞は、ポリペプチドをコードする核酸を用いて形質転換またはトランスフェクトされ得て、次に、宿主細胞中で発現され得る培養細胞である。語句「組換え宿主細胞」は、発現されるべき核酸を用いて形質転換またはトランスフェクトされている宿主細胞を示すために用いられ得る。宿主細胞はまた、核酸を含むが、核酸と作動可能に連結されるように、調節配列が宿主細胞中に導入されない限り、所望のレベルでそれを発現しない細胞であり得る。宿主細胞なる用語は、特定の対象細胞のみを意味するのではなく、このような細胞の後代系統または可能性のある後代系統を意味することが理解される。ある種の修飾がその後代において、例えば突然変異または環境の影響により起こり得るため、このような後代系統は、実際に、親細胞と同一ではない場合があるが、それでも本明細書において用いられる用語の範囲内に包含される。
本開示のポリペプチドは、当該技術分野において公知の任意の標準的な方法を用いて生成することができる。一例において、ポリペプチドは、ポリペプチドをコードする核酸配列(例えば、cDNA)を組換え発現ベクターに挿入し、発現を促進させる条件下でDNA配列を発現させることにより、組換えDNA法によって生成される。
本明細書に開示される種々のポリペプチドのいずれかをコードする核酸を化学的に合成することができる。細胞における発現を向上させるようにコドン使用頻度を選択することができる。このようなコドン使用頻度は、選択される細胞型に依存する。特殊なコドン使用頻度パターンは、E.コリおよび他の細菌、ならびに哺乳動物細胞、植物細胞、酵母細胞および昆虫細胞用に開発されている。例えば、Mayfieldら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2003年、100(2):438−42頁;Sinclairら、Protein Expr.Purif.2002年(1):96−105頁;Connell N D.Curr.Opin.Biotechnol.2001年、12(5):446−9頁;Makridesら、Microbiol.Rev.1996年、60(3):512−38頁;およびSharpら、Yeast.1991年、7(7):657−78頁を参照されたい。
核酸操作のための一般的技術は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Sambrookら、Molecular Cloning:A Laboratory Manual.Vols.1−3,Cold Spring Harbor Laboratory Press、2ed.、1989年、またはF.Ausubelら、Current Protocols in Molecular Biology (Green Publishing and Wiley−Interscience:New York、1987年)および定期的な更新版に記載されている。ポリペプチドをコードするDNAは、哺乳動物遺伝子、ウイルス遺伝子または昆虫遺伝子に由来する適切な転写または翻訳の調節エレメントに作動可能に連結される。このような調節エレメントには、転写プロモーター、転写を制御する任意のオペレーター配列、適切なmRNAリボソーム結合部位をコードする配列、ならびに転写および翻訳の終結を制御する配列が含まれる。宿主において複製する能力は、通常、複製起源により付与され、形質転換体の認識を容易にする選択遺伝子をさらに組み込む。
組換えDNAはまた、タンパク質を精製するために有用であり得る、任意のタイプのタンパク質タグ配列を含むことができる。タンパク質タグの例としては、限定されないが、ヒスチジンタグ、FLAGタグ、mycタグ、HAタグまたはGSTタグが挙げられる。細菌、真菌、酵母および哺乳動物細胞の宿主を用いた使用に適したクローニングベクターおよび発現ベクターは、Cloning Vectors:A Laboratory Manual(Elsevier、N.Y.、1985年)に見出すことができる。
発現構築物は、宿主細胞に適した方法を用いて宿主細胞に導入される。核酸を宿主細胞に導入するための種々の方法は、当該技術分野において公知であり、限定されないが、エレクトロポレーション;塩化カルシウム、塩化ルビジウム、リン酸カルシウム、DEAE−デキストランまたは他の物質を用いるトランスフェクション;微粒子銃(microprojectile bombardment);リポフェクション;および感染(ベクターが感染性因子である。)が挙げられる。適切な宿主細胞には、原核生物、酵母、哺乳動物細胞または細菌細胞が含まれる。
適切な細菌には、グラム陰性生物またはグラム陽性生物、例えば、E.コリまたはバチラス属種(Bacillus spp.)が含まれる。好ましくはサッカロミセス・セレビシエ(S.cerevisiae)のようなサッカロミセス属種由来の酵母はまた、ポリペプチドの生成に使用され得る。また、種々の哺乳動物細胞または昆虫細胞の培養システムを用いて、組換えタンパク質を発現させることができる。昆虫細胞における異種タンパク質の生成のためのバキュロウイルス系は、LuckowおよびSummers(Bio/Technology、6:47、1988年)に概説される。適切な哺乳動物の宿主細胞株の例としては、内皮細胞、COS−7サル腎臓細胞、CV−1、L細胞、C127、3T3、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)、ヒト胎児性腎臓細胞、HeLa、293、293TおよびBHK細胞株が含まれる。精製ポリペプチドは、適切な宿主/ベクター系を培養して、組換えタンパク質を発現させることにより調製される。多くの適用に関して、少量の本明細書に開示されるポリペプチドの多くが、好ましい発現方法としてE.コリにおいて発現される。次に、タンパク質を培養培地または細胞抽出物から精製する。
本明細書に開示されるタンパク質はまた、細胞翻訳システムを用いて生成され得る。このような目的に関して、ポリペプチドをコードする核酸は、インビトロで転写され、mRNAを生成するために、および利用される特定の無細胞系(哺乳動物細胞または酵母のような真核生物の無細胞翻訳系または細菌のような原核生物の無細胞翻訳系)においてmRNAの無細胞翻訳を可能にするために修飾される必要がある。
また、CD147結合ポリペプチドは、化学合成(例えば、Solid Phase Peptide Synthesis、2nd ed.、1984年、The Pierce Chemical Co.、Rockford、IIIに記載される方法)により生成され得る。タンパク質への修飾はまた、化学合成により生成され得る。本開示のポリペプチドは、タンパク質化学の分野において一般的に公知であるタンパク質の単離/精製法により精製され得る。限定されない例としては、抽出、再結晶、塩析(例えば、硫酸アンモニウムまたは硫酸ナトリウムを用いる。)、遠心分離、透析、限外濾過、吸着クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性クロマトグラフィー、順相クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、ゲル濾過、ゲル浸透クロマトグラフィー、親和性クロマトグラフィー、電気泳動、向流分配またはこれらの任意の組み合わせが挙げられる。精製後、ポリペプチドは、異なる緩衝液に交換され、および/または、限定されないが、濾過および透析を含むが、当該技術分野において公知である種々の方法のいずれかにより富化され得る。
精製されたポリペプチドは、好ましくは、少なくとも85%純度、より好ましくは少なくとも95%純度、最も好ましくは少なくとも98%純度である。純度の正確な数値に関わらず、ポリペプチドは、医薬品として使用するために十分に純粋である。
ポリペプチドの翻訳後修飾
ある種の実施形態において、本発明の結合ポリペプチドは、翻訳後修飾をさらに含み得る。タンパク質の翻訳後修飾の例としては、リン酸化、アセチル化、メチル化、ADP−リボシル化、ユビキチン化、グリコシル化、カルボニル化、SUMO化(sumoylation)、ビオチン化またはポリペプチド側鎖もしくは疎水性基の付加が挙げられる。結果として、修飾された可溶性ポリペプチドは、脂質、多糖または単糖、およびリン酸塩のような非アミノ酸エレメントを含み得る。グリコシル化の好ましい形態は、1つ以上のシアル酸部分をポリペプチドにコンジュゲートさせるシアリル化である。シアル酸部分は、溶解性および血清半減期を改善し、一方、タンパク質の免疫遺伝学的解析の可能性を減少させる。Rajuら、Biochemistry.2001年、31;40(30):8868−76頁を参照されたい。
ある種の実施形態において、本発明の結合ポリペプチドは、翻訳後修飾をさらに含み得る。タンパク質の翻訳後修飾の例としては、リン酸化、アセチル化、メチル化、ADP−リボシル化、ユビキチン化、グリコシル化、カルボニル化、SUMO化(sumoylation)、ビオチン化またはポリペプチド側鎖もしくは疎水性基の付加が挙げられる。結果として、修飾された可溶性ポリペプチドは、脂質、多糖または単糖、およびリン酸塩のような非アミノ酸エレメントを含み得る。グリコシル化の好ましい形態は、1つ以上のシアル酸部分をポリペプチドにコンジュゲートさせるシアリル化である。シアル酸部分は、溶解性および血清半減期を改善し、一方、タンパク質の免疫遺伝学的解析の可能性を減少させる。Rajuら、Biochemistry.2001年、31;40(30):8868−76頁を参照されたい。
一実施形態において、目的の可溶性ポリペプチドの修飾形態は、目的の可溶性ポリペプチドに非タンパク質性ポリマーを結合したものを含む。一実施形態において、ポリマーは、ポリエチレングリコール(「PEG」)、ポリプロピレングリコールまたはポリオキシアルキレンであり、米国特許第4,640,835号;第4,496,689号;第4,301,144号;第4,670,417号;第4,791,192号または第4,179,337号に記載されているようなものである。
PEGは、市販されているまたは当該技術分野において周知である方法(SandlerおよびKaro、Polymer Synthesis、Academic Press、New York、Vol.3、138−161頁)によるエチレングリコールの開環重合により調製することができる、水溶性ポリマーである。用語「PEG」は、PEGのサイズまたは末端での修飾にかかわらず、任意のポリエチレングリコール分子を包含するように広く用いられ、式:X−O(CH2CH2O)nCH2CH2OH(1)(式中、nは、20から2300であり、Xは、Hまたは末端修飾、例えばC1−4アルキルである。)によって表すことができる。一実施形態において、本発明のPEGは、一方の末端がヒドロキシまたはメトキシで終わる、すなわち、XがHまたはCH3である(「メトキシPEG」)。PEGは、結合反応に必要なさらなる化学基を含み得る;それは、分子の化学合成の結果生じる;または分子の一部の最適距離のためのスペーサーである。加えて、このようなPEGは、互いに結合した1つ以上のPEG側鎖で構成され得る。1を超えるPEG鎖を含むPEGは、多腕型(multiarmed)または分岐型PEGと呼ばれる。分岐型PEGは、例えば、グリセロール、ペンタエリスリトールおよびソルビトールなどの種々のポリオールに酸化ポリエチレンを付加することによって製造することができる。例えば、4アーム型PEGは、ペンタエリスリトールおよび酸化エチレンから製造され得る。分岐型PEGは、例えば、欧州特許出願公開第0473084A号および米国特許第5,932,462号に記載されている。PEGの一形態は、リシンの一級アミノ基を介して結合された2つのPEG側鎖(PEG2)を含む(Monfardiniら、Bioconjugate Chem.6巻(1995年)62−69頁)。
PEG修飾ポリペプチドの血清クリアランス率は、非修飾結合ポリペプチドのクリアランス率と比べて、約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%またはさらには90%減少し得る。PEG修飾ポリペプチドは、非修飾タンパク質の半減期と比べて増大された半減期(t1/2)を有し得る。PEG結合ポリペプチドの半減期は、非修飾結合ポリペプチドの半減期と比べて、少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、125%、150%、175%、200%、250%、300%、400%もしくは500%またはさらには1000%増大され得る。いくつかの実施形態において、タンパク質の半減期は、インビトロで、例えば、緩衝化生理食塩水または血清中で決定される。他の実施形態において、タンパク質の半減期は、インビボでの半減期であり、例えば、動物の血清または他の体液中のタンパク質の半減期である。
治療製剤および投与様式
本開示は、抗CD147ポリペプチドを投与することを含む、S.アウレウス感染を治療または予防するための方法を特徴とする。投与のための技術および投与量は、特定の種類のポリペプチドおよび処置されるべき特定の病状によって変わるが、当業者により容易に決定することができる。一般的に、監督当局は、治療剤として使用されるタンパク質試薬が、許容される低レベルの発熱物質を有するように製剤化されることを要求する。したがって、治療製剤は、一般的に、それらが実質的に発熱物質を含まない、または少なくとも適切な監督当局(例えば、FDA)により決定される、許容されるレベル未満の発熱物質を含む点で、他の製剤と区別される。
本開示は、抗CD147ポリペプチドを投与することを含む、S.アウレウス感染を治療または予防するための方法を特徴とする。投与のための技術および投与量は、特定の種類のポリペプチドおよび処置されるべき特定の病状によって変わるが、当業者により容易に決定することができる。一般的に、監督当局は、治療剤として使用されるタンパク質試薬が、許容される低レベルの発熱物質を有するように製剤化されることを要求する。したがって、治療製剤は、一般的に、それらが実質的に発熱物質を含まない、または少なくとも適切な監督当局(例えば、FDA)により決定される、許容されるレベル未満の発熱物質を含む点で、他の製剤と区別される。
本開示の治療組成物は、薬学的に許容される希釈剤、担体または賦形剤とともに、単一の投与量形態で投与され得る。投与は、非限定的な例として、非経腸(例えば、静脈内、皮下)、経口または局所であり得る。さらに、本発明のポリペプチドをコードする核酸を用いる任意の遺伝子治療技術、例えばネイキッドDNA送達、組換え遺伝子およびベクター、患者の細胞のエクスビボでの操作を含む細胞ベースの送達などを用いることができる。
組成物は、経口投与用の丸剤、錠剤、カプセル剤、液剤または持続放出錠;または静脈内、皮下もしくは非経腸投与用の液剤;局所投与用のゲル、ローション、軟膏、クリームもしくはポリマーまたは他の持続放出ビヒクルの形態であり得る。
製剤の製造方法関する当該技術分野において周知の方法は、例えば、「Remington:The Science and Practice of Pharmacy」(20th ed.、編集、A.R.Gennaro A R.、2000年、Lippincott Williams & Wilkins、Philadelphia、Pa)に見出される。非経腸投与用製剤は、例えば、賦形剤、滅菌水、生理食塩水、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、植物由来のオイルまたは水素化ナフタレンを含むことができる。生体適合性の生分解可能なラクチドポリマー、ラクチド/グリコリドコポリマーまたはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーは、化合物の放出を制御するために使用することができる。ナノ粒子製剤(例えば、生分解可能なナノ粒子、固体脂質ナノ粒子、リポソーム)は、化合物の生体内分布を制御するために使用することができる。他の有用な可能性のある非経腸送達系には、エチレン−酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、埋め込み式点滴システムおよびリポソームが含まれる。製剤中の化合物の濃度は、投与される薬物の投薬量、および投与経路を含む、多数の因子に応じて変化する。
ポリペプチドは、任意選択的に、製薬分野で通常使用される非毒性の酸付加塩または金属錯体のような医薬として許容される塩として投与されてもよい。酸付加塩の例としては、酢酸、乳酸、パモ酸、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、パルミチン酸、スベリン酸、サリチル酸、酒石酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸のような有機酸;タンニン酸、カルボキシメチルセルロースのようなポリマー酸;および、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸のような無機酸が含まれる。金属錯体には、亜鉛、鉄などが含まれる。一例において、ポリペプチドは、熱安定性を増加させるために、酢酸ナトリウムの存在下で製剤化される。
経口使用のための製剤としては、非毒性の医薬として許容される賦形剤との混合物中に有効成分を含有する錠剤が含まれる。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤または充填剤(例えば、スクロースおよびソルビトール)、潤滑剤、流動促進剤および抗接着剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、硬化植物油またはタルク)であり得る。
経口使用のための製剤はまた、チュアブル錠として、または硬質ゼラチンカプセルとして与えられてもよく、ここで、有効成分は、不活性固体希釈剤とともにまたは軟質ゼラチンカプセルとして混合され、有効成分は水または油媒体とともに混合される。
治療的に有効な投薬量とは、投与された場合に治療効果を生じる投薬量を意味する。正確な投薬量は、処置される障害に依存し、当業者により公知の技術を用いて確かめられ得る。一般的に、ポリペプチドは、1日あたり約0.01μg/kgから約50mg/kg、好ましくは1日あたり0.01mg/kgから約30mg/kg、最も好ましくは1日あたり0.1mg/kgから約20mg/kgで投与される。ポリペプチドは、毎日(例えば、1日1回、2回、3回または4回)、または好ましくは低頻度で(例えば、週に1回、2週間に1回、3週間に1回、月に一回または年に4回)投与され得る。さらに、当該技術分野において公知であるように、年齢ならびに体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時期、薬物相互作用および疾患の重症度による調整が必要であり、当業者により常套実験にて確認され得る。
例示的使用
CD147結合ポリペプチドは、単独で投与することができ、または化学療法、放射線療法、免疫療法、外科的処置またはこれらの任意の組み合わせのような1つ以上のさらなる療法と組み合わせて投与することができる。上記の他の治療戦略のもとで、長期治療が同様に可能であり、アジュバント療法もまた可能である。
CD147結合ポリペプチドは、単独で投与することができ、または化学療法、放射線療法、免疫療法、外科的処置またはこれらの任意の組み合わせのような1つ以上のさらなる療法と組み合わせて投与することができる。上記の他の治療戦略のもとで、長期治療が同様に可能であり、アジュバント療法もまた可能である。
このような方法のある種の実施形態において、1つ以上のポリペプチド治療剤は、共に(同時に)または異なる時点において(連続的に)投与され得る。さらに、ポリペプチド治療剤は、がんを治療するための、または肝細胞癌腫および扁平上皮癌腫のようなCD147を発現している腫瘍、関節リウマチ、実験的肺傷害、アテローム性動脈硬化症、C型肝炎ウイルスによって誘発される慢性肝疾患、虚血性心筋損傷および心不全からなる群から選択される非腫瘍性疾患を治療するための別のタイプの化合物とともに投与され得る。
ある種の実施形態において、本発明の目的とする抗CD147抗体剤を単独で使用することができる。
ある種の実施形態において、断片の結合ポリペプチドは、診断目的のために標識されていても標識されていなくてもよい。典型的には、診断アッセイは、結合ポリペプチドがCD147に結合することによって生ずる複合体の形成を検出することを伴う。結合ポリペプチドまたはその断片は、抗体と同様に、直接標識され得る。様々な標識が使用でき、限定されないが、放射性核種、蛍光剤、酵素、酵素の基質、酵素補助因子、酵素阻害剤およびリガンド(例えば、ビオチン、ハプテン)が挙げられる。多数の適切な免疫アッセイが当業者に公知である(例えば、米国特許第3,817,827号;第3,850,752号;第3,901,654号;および第4,098,876号を参照されたい。)。標識されない場合、結合ポリペプチドは、凝集アッセイ法などのアッセイにて使用できる。また、標識されていない結合ポリペプチドは、結合ポリペプチドまたは他の適切な試薬(例えば、標識されたプロテインA)と反応性のある標識抗体などの、結合ポリペプチドを検出するために使用できる別の(1つ以上の)適切な試薬と併用することもできる。
一実施形態において、本発明の結合ポリペプチドは、目的とするポリペプチドが酵素にコンジュゲートする酵素免疫アッセイに利用することができる。CD147タンパク質を含む生物学的サンプルが目的とする結合ポリペプチドと混合される場合、結合ポリペプチドとCD147タンパク質の間で結合が生じる。一実施形態において、CD147タンパク質を発現する細胞(例えば、内皮細胞)を含むサンプルが、目的とする抗体と混合され、結合ポリペプチドと結合ポリペプチドによって認識されるCD147タンパク質を有する細胞の間で結合が生じる。これらの結合細胞は、結合しなかった試薬から分離され、細胞に特異的に結合した結合ポリペプチド−酵素コンジュゲートの存在は、例えば、サンプルと、酵素が作用すると色または他の検出可能な変化を生じさせる酵素の基質とを接触させることにより決定される。別の実施形態において、目的とする結合ポリペプチドは、標識されていなくてもよく、目的とする結合ポリペプチドを認識する第2の標識ポリペプチド(例えば、抗体)を加えることができる。
ある種の態様において、生物学的サンプル中にCD147タンパク質が存在することを検出する際に使用するためのキットもまた製造することができる。このようなキットは、CD147タンパク質または該受容体の部分に結合するCD147結合ポリペプチド、ならびに結合ポリペプチドと受容体タンパク質またはその部分との間の複合体の存在を検出するのに適切な1つ以上の補助試薬を含む。本発明のポリペプチド組成物は、単独でまたは他のエピトープに特異的なさらなる抗体と組み合わせて、凍結乾燥形態で提供され得る。標識されていてもよくまたは標識されていなくてもよい結合ポリペプチドおよび/または抗体は、補助成分(例えば、Tris、リン酸塩および炭酸塩のような緩衝剤、安定化剤、賦形剤、殺生物剤および/または不活性タンパク質、例えば、ウシ血清アルブミン)と共にキットに含み得る。例えば、結合ポリペプチドおよび/または抗体は、補助成分との凍結乾燥された混合物として提供され、または、補助成分は、使用者が組み合わせるために別々に提供され得る。一般に、これらの補助材料は、活性な結合ポリペプチドまたは抗体の量を基準にして約5重量%未満で存在し、通常、ポリペプチドまたは抗体濃度を基準にして少なくとも約0.001重量%の総量で存在する。結合ポリペプチドに結合することができる二次抗体を使用する場合、このような抗体は、キット中、例えば、別個のバイアルまたは容器中に提供され得る。二次抗体は、存在する場合、典型的には標識され、上記の抗体製剤に類似した方法で製剤することができる。
ポリペプチド配列は、標準の一文字表記または三文字表記を用いて示される。特記しない限り、各ポリペプチド配列は、左にアミノ末端および右にカルボキシ末端を有する;各々の一本鎖核酸配列、および各々の二本鎖核酸配列の上の鎖は、左に5’末端および右に3’末端を有する。また、特定のポリペプチド配列は、それが参照配列とどの程度異なるかを説明するために記載され得る。
以下の用語は、他に特記しない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである。
用語「ペプチド」、「ポリペプチド」および「タンパク質」はそれぞれ、ペプチド結合により互いに繋がれている2つ以上のアミノ酸残基を含む分子を意味する。これらの用語は、例えば、タンパク質配列の天然および人工のタンパク質、タンパク質断片およびポリペプチド類似体(例えば、突然変異体、改変体および融合タンパク質)、ならびに翻訳後修飾、または他には共有結合もしくは非共有結合的に修飾されたタンパク質を包含する。ペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質は、単量体または重合体であってもよい。
ポリペプチド(例えば、抗体)の「改変体」は、1つ以上のアミノ酸残基が、別のポリペプチド配列に対して、アミノ酸配列に挿入、欠失および/または置換されている、アミノ酸配列を含む。開示される改変体には、例えば、融合タンパク質が含まれる。
ポリペプチドの「誘導体」は、例えば、別の化学部分(例えば、ポリエチレングリコールまたはアルブミン、例えばヒト血清アルブミン)へのコンジュゲーション、リン酸化およびグリコシル化によって、化学的に修飾されているポリペプチド(例えば、抗体)である。他に特記しない限り、用語「抗体」には、2つの完全長の重鎖および2つの完全長の軽鎖を含む抗体に加えて、それらの誘導体、改変体、断片および変異タンパク質が含まれ、以下に例が記載される。
「抗原結合タンパク質」は、抗原に結合する部分を含むタンパク質であり、任意選択的に、抗原結合部分が、抗原結合タンパク質の抗原への結合を促進する構造を取ることを可能にする、骨格またはフレームワーク部分を含むタンパク質である。抗原結合タンパク質の例としては、抗体、抗体断片(例えば、抗体の抗原結合部分)、抗体誘導体および抗体類似体が含まれる。抗原結合タンパク質は、例えば、CDRまたはCDR誘導体が移植された、代替のタンパク質骨格または人工骨格を含んでいてもよい。このような骨格には、限定されないが、例えば、抗原結合タンパク質の3次元構造を安定化させるために導入される、突然変異を含む抗体由来の骨格、ならびに、例えば、生体適合性ポリマーを含む全合成骨格が含まれる。例えば、Korndorferら、2003年、Proteins:Structure,Function,and Bioinformatics、Volume 53、Issue 1:121−129頁;Roqueら、2004年、Biotechnol.Prog.20巻:639−654頁を参照されたい。さらに、ペプチド抗体模倣体(「PAM」)、ならびにフィブロネクチン成分を骨格として利用する抗体模倣物に基づく骨格を、使用することができる。
抗原結合タンパク質は、例えば、天然に存在する免疫グロブリンの構造を有してもよい。「免疫グロブリン」は四量体分子である。天然に存在する免疫グロブリンにおいて、各々の四量体は、2つの同一なポリペプチド鎖対で構成され、それぞれの対が1つの「軽」鎖(約25kDa)と1つの「重」鎖(約50から70kDa)を有する。各鎖のアミノ末端部分は、抗原認識に最初に関与する約100から110個以上のアミノ酸の可変領域を含む。各鎖のカルボキシ末端部分は、エフェクター機能に最初に関与する定常領域を画定する。ヒトの軽鎖は、カッパまたはラムダ軽鎖として分類される。重鎖は、ミュー、デルタ、ガンマ、アルファまたはイプシロンとして分類され、抗体のアイソタイプをそれぞれIgM、IgD、IgG、IgAおよびIgEと定義する。好ましくは、本明細書に記載される抗EGFR抗体は、重鎖VHおよび軽鎖VLのアミノ酸配列中の可変ドメイン領域配列により特徴付けられる。好ましい抗体は、カッパIgG抗体であるA6である。軽鎖および重鎖内において、可変領域および定常領域は、約12個以上のアミノ酸の「J」領域によって結合し、重鎖はまた約10個以上のアミノ酸の「D」領域も含む。一般的には、Fundamental Immunology Ch.7(Paul,W.、編集、2nd ed.Raven Press、N.Y.(1989年))を参照されたい。各々の軽鎖/重鎖の対の可変領域は、インタクトな免疫グロブリンが2つの結合部位を有するように抗体結合部位を形成する。
「多重特異的抗体」は、1つ以上の抗原上の1を超えるエピトープを認識する抗体である。このタイプの抗体のサブクラスは、同一でありまたは異なる抗原上の2つの異なるエピトープを認識する「二重特異的抗体」である。
抗原結合タンパク質は、100ナノモル以下の解離定数で抗原に結合する場合、抗原(例えば、ヒトCD147)に特異的に結合する」。
「抗原結合ドメイン」、「抗原結合領域」または「抗原結合部位」は、抗原と相互作用し、抗原に対する抗原結合タンパク質の特異性および親和性に貢献するアミノ酸残基(または他の部分)を含有する抗原結合タンパク質の部分である。その抗原に特異的に結合する抗体に関して、これは、そのCDRドメインの少なくとも1つの少なくとも一部を含む。
「エピトープ」は、抗原結合タンパク質(例えば、抗体)によって結合される分子の部分である。エピトープは、分子の非連続な部分(例えば、ポリペプチド中、ポリペプチドの一次配列では連続していないが、ポリペプチド三次および四次構造において、抗原結合タンパク質によって互いに結合されるのに十分近い、アミノ酸残基)を含み得る。
2つのポリヌクレオチドまたは2つのポリペプチド配列の「相同性パーセント」は、デフォルトパラメーターを用いるGAPコンピュータープログラム(GCG Wisconsin Package、バージョン10.3の一部 (Accelrys,San Diego,Calif.))を使用して配列を比較することにより決定される。
「宿主細胞」は、核酸を発現するために用いることができる細胞である。宿主細胞は、原核生物、例えば、E.コリであってもよく、または真核生物、例えば、単細胞真核生物(例えば、酵母または他の真菌)、植物細胞(例えば、タバコもしくはトマト植物細胞)、動物細胞(例えば、ヒト細胞、サル細胞、ハムスター細胞、ラット細胞、マウス細胞もしくは昆虫細胞)またはハイブリドーマであってもよい。宿主細胞の例としては、サル腎臓細胞のCOS−7株(ATCC CRL 1651)(Gluzmanら、1981年、Cell 23巻:175頁)、L細胞、C127細胞、3T3細胞(ATCC CCL 163)、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞またはVeggie CHOおよび血清不含有培地中で増殖させた関連細胞株(Rasmussenら、1998年、Cytotechnology 28巻:31頁)のようなそれらの誘導株、またはDHFRを欠損しているCHO株DX−B11(Urlaubら、1980年、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77巻:4216−20頁)、HeLa細胞、BHK(ATCC CRL 10)細胞株、アフリカミドリザル腎臓細胞株CV1由来のCV1/EBNA細胞株(ATCC CCL 70)(McMahanら、1991年、EMBO J.10巻:2821頁)、293、293 EBNAまたはMSR293のようなヒト胎児性腎臓細胞、ヒト上皮A431細胞、ヒトColo205細胞、他の形質転換された霊長動物細胞株、正常な二倍体細胞、インビトロでの一次組織培養物に由来する細胞株、初代移植細胞、HL−60、U937、HaKまたはJurkat細胞が挙げられる。典型的に、宿主細胞は、宿主細胞中で発現され得るポリペプチドをコードする核酸を用いて形質転換またはトランスフェクトされ得る培養細胞である。語句「組換え宿主細胞」は、発現されるべき核酸を用いて形質転換またはトランスフェクトされている宿主細胞を示すために用いることができる。宿主細胞はまた、核酸を含むが、核酸と作動可能に連結されるように、調節配列が宿主細胞内に導入されない限り、所望のレベルでそれを発現しない細胞であり得る。上記用語「宿主細胞」は、特定の対象細胞のみに言及するのではなく、このような細胞の後代系統または可能性のある後代系統にも言及することが理解される。ある種の修飾がその後代において、例えば、突然変異または環境の影響により起こり得るため、このような後代系統は、実際、親細胞と同一ではない場合があるが、本明細書で用いる用語の範囲内になおも含まれる。
抗原結合タンパク質
抗原結合タンパク質(例えば、抗体、抗体断片、抗体誘導体、抗体突然変異体および抗体改変体)は、CD147に結合するポリペプチドである。
抗原結合タンパク質(例えば、抗体、抗体断片、抗体誘導体、抗体突然変異体および抗体改変体)は、CD147に結合するポリペプチドである。
1つ以上の抗原結合タンパク質を含有するオリゴマーは、CD147アンタゴニストとして用いられてもよい。オリゴマーは、共有的に結合したもしくは非共有的に結合した、二量体、三量体またはそれ以上のオリゴマーの形態であってもよい。2つ以上の抗原結合タンパク質を含むオリゴマーは、用途が企図され、一例としては、ホモ二量体である。他のオリゴマーには、ヘテロ二量体、ホモ三量体、ヘテロ三量体、ホモ四量体、ヘテロ四量体などが含まれる。
一実施形態は、抗原結合タンパク質に融合されたペプチド部分間の共有的または非共有的相互作用を介して繋がれている複数の抗原結合タンパク質を含むオリゴマーを対象とする。このようなペプチドは、ペプチドリンカー(スペーサー)、またはオリゴマー化を促進する特性を有するペプチドであってもよい。ロイシンジッパー、および抗体に由来するある種のポリペプチドは、以下により詳細に記載される通り、それに結合された抗原結合タンパク質のオリゴマー化を促進し得るペプチドに含まれる。
特定の実施形態において、オリゴマーは、2から4個の抗原結合タンパク質を含む。オリゴマーの抗原結合タンパク質は、上記の形態のうちの任意のもの、例えば、改変体または断片であってもよい。好ましくは、オリゴマーは、CD147結合活性を有する抗原結合タンパク質を含む。
一実施形態において、オリゴマーは、免疫グロブリンに由来するポリペプチドを用いて調製される。抗体由来のポリペプチドの種々の部分(Fcドメインを含む。)に融合された、ある種の非相同性ポリペプチドを含む融合タンパク質の調製は、例えば、Ashkenaziら、1991年、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88巻:10535頁;Byrnら、1990年、Nature 344巻:677頁;およびHollenbaughら、1992年「Construction of Immunoglobulin Fusion Proteins」、in Current Protocols in Immunology、Suppl.4、10.19.1−10.19.11頁に記載されている。
一実施形態は、抗CD147抗体のCD147結合断片を抗体のFc領域に融合させることによって作製された、2つの融合タンパク質を含む二量体を対象とする。二量体は、例えば、融合タンパク質をコードする遺伝子融合体を、適切な発現ベクターに挿入し、組換え発現ベクターを用いて形質転換した宿主細胞において遺伝子融合体を発現させ、発現した融合タンパク質を抗体分子に酷似するように構築することによって作製することができ、その後、鎖間ジスルフィド結合がFc部分間に形成されて、二量体が得られる。
用語「Fcポリペプチド」には、抗体のFc領域に由来するポリペプチドの天然および突然変異形態が含まれる。二量体化を促進するヒンジ領域を含有するこのようなポリペプチドの切断形態もまた含まれる。Fc部分を含む融合タンパク質(およびそこから形成されたオリゴマー)は、プロテインAまたはプロテインGカラム上の親和性クロマトグラフィーによる容易な精製という利点を提供する。
オリゴマー抗原結合タンパク質を調製するための別の方法は、ロイシンジッパーの使用を伴う。ロイシンジッパードメインは、それらが見出されるタンパク質のオリゴマー化を促進するペプチドである。ロイシンジッパーは、元々は、いくつかのDNA結合タンパク質において同定されたものであり(Landschulzら、1988年、Science 240巻:1759頁)、それ以来、種々の異なるタンパク質で見出されている。公知のロイシンジッパーには、天然に存在するペプチドおよび二量体化または三量体化するこれらの誘導体がある。可溶性オリゴマータンパク質の生成に適したロイシンジッパードメインの例は、国際公開第WO94/10308号に記載され、肺サーファクタントタンパク質D(SPD)に由来するロイシンジッパーは、Hoppeら、1994年、FEBS Letters 344巻:191頁に記載されている。それに融合された非相同性タンパク質の安定な三量体化を可能にする、修飾されたロイシンジッパーの使用は、Fanslowら、1994年、Semin.Immunol.6巻:267−78頁に記載されている。1つのアプローチにおいて、ロイシンジッパーペプチドに融合された、抗CD147抗体断片または誘導体を含む組換え融合タンパク質は、適切な宿主細胞において発現され、形成される可溶性オリゴマー抗CD147抗体断片または誘導体が、培養上清から回収される。
本発明の抗原結合タンパク質の抗原結合断片は、慣用技術により生成することができる。このような断片の例には、限定されないが、FabおよびF(ab’)2断片が含まれる。
本開示は、CD147に結合するモノクローナル抗体を提供する。モノクローナル抗体は、当該技術分野において公知の任意の技術を用いて、例えば、免疫化スケジュール終了後のトランスジェニック動物から回収した脾臓細胞を不死化することにより生成することができる。脾臓細胞は、当該技術分野において公知の任意の技術を用いて、例えば、それらを骨髄腫細胞と融合させてハイブリドーマを生成することにより不死化することができる。ハイブリドーマ生成融合手法において使用するための骨髄腫細胞は、好ましくは非抗体産生であり、高融合効率であり、所望の融合細胞(ハイブリドーマ)だけの増殖を支持するある種の選択的培地中での増殖を不可能とさせる酵素欠乏を有する。マウス融合物において使用するための適切な細胞株の例としては、Sp−20、P3−X63/Ag8、P3−X63−Ag8.653、NS1/1.Ag 4 1、Sp210−Ag14、FO、NSO/U、MPC−11、MPC11−X45−GTG 1.7およびS194/5XX0 Bulが含まれ;ラット融合物において使用するための細胞株の例としては、R210.RCY3;Y3−Ag 1.2.3、IR983Fおよび48210が含まれる。細胞融合物に有用な他の細胞株は、U−266、GM1500−GRG2、LICR−LON−HMy2およびUC729−6である。
CD147に対する抗原結合タンパク質は、例えば、インビトロまたはインビボのいずれかでCD147ポリペプチドの存在を検出するためのアッセイにおいて使用することができる。また、抗原結合タンパク質は、免疫親和性クロマトグラフィーによるCD147タンパク質の精製において使用されてもよい。遮断抗原結合タンパク質は、本明細書に開示される方法において使用され得る。CD147アンタゴニストとして機能するこのような抗原結合タンパク質は、限定されないが、様々のがんを含む任意のCD147誘導状態の治療に使用することができる。
抗原結合タンパク質は、CD147誘導による生物学的活性を阻害するために、インビトロ手法において使用され、またはインビボにおいて投与されてもよい。例を本明細書に記載するCD147のタンパク分解性活性化が(直接的または間接的)に原因となるまたはそれが増悪させる障害は、それゆえに治療され得る。一実施形態において、本発明は、CD147誘導による生物学的活性の減少に有効な量でCD147遮断抗原結合タンパク質を、それを必要とする哺乳動物にインビボで投与することを含む治療法を提供する。
抗原結合タンパク質は、CD147の生物学的活性を阻害する完全ヒトモノクローナル抗体を含む。
抗原結合タンパク質は、多数の慣用技術のいずれかにより生成され得る。例えば、それらを天然に発現する細胞から精製することができ(例えば、抗体を、それを産生するハイブリドーマから精製することができる。)、または組換え発現系において、当該技術分野において公知の任意の技術を用いて生成することができる。例えば、Monoclonal Antibodies,Hybridomas:A New Dimension in Biological Analyses、Kennetら(編集)、Plenum Press、New York(1980年);およびAntibodies:A Laboratory Manual、HarlowおよびLand(編集)、Cold Spring Harbor Laboratory Press、Cold Spring Harbor、N.Y.(1988年)を参照されたい。
当該技術分野において公知である任意の発現系を用いて、本発明の組換えポリペプチドを作製することができる。一般に、宿主細胞は、所望のポリペプチドをコードするDNAを含む組換え発現ベクターで形質転換される。用いることができる宿主細胞の中には、原核生物、酵母または高等真核細胞が含まれる。原核生物は、グラム陰性生物またはグラム陽性生物、例えば、E.コリまたはバチリ(bacilli)を含む。高等真核細胞は、昆虫細胞および哺乳動物起源の確立された細胞株を含む。適切な哺乳動物の宿主細胞株の例としては、サル腎細胞のCOS−7系統(ATCC CRL 1651)(Gluzmanら、1981年、Cell 23巻:175頁)、L細胞、293細胞、C127細胞、3T3細胞(ATCC CCL 163)、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、HeLa細胞、BHK(ATCC CRL 10)細胞株およびMcMahanら、1991年、EMBO J.10巻:2821頁に記載されるアフリカミドリザル腎細胞株CV1由来のCV1/EBNA細胞株(ATCC CCL 70)が含まれる。細菌、真菌、酵母および哺乳動物細胞宿主とともに使用するのに適したクローニングベクターおよび発現ベクターは、Pouwelsら(Cloning Vectors:A Laboratory Manual、Elsevier、N.Y.、1985年)に記載されている。
形質転換細胞は、ポリペプチドの発現を促進する条件下で培養され、ポリペプチドを慣用のタンパク質精製手法により回収することができる。このような精製手法の1つは、例えば、それに結合したCD147の全てまたは一部(例えば、細胞外ドメイン)を含むマトリックス上の親和性クロマトグラフィーの使用を含む。本明細書において使用が意図されるポリペプチドは、実質的に内在物質の汚染がない、実質的に均一な組換え哺乳動物の抗CD147抗体ポリペプチドを含む。
抗原結合タンパク質は、多数の公知技術のいずれかにより生成され、所望の特性についてスクリーニングすることができる。これらの技術のいくつかは、対象とする抗原結合タンパク質(例えば、抗CD147抗体)のポリペプチド鎖(またはその一部)をコードする核酸を単離し、組換えDNA技術を介して核酸を操作することを伴う。核酸を、対象とする別の核酸と融合させ、または、例えば1つ以上のアミノ酸残基を付加、欠失または置換するように(例えば、突然変異誘発または他の慣用技術により)改変してもよい。
一本鎖抗体は、一本のポリペプチド鎖を得るように、アミノ酸架橋(短いペプチドリンカー)を介して、重鎖および軽鎖可変ドメイン(Fv領域)断片の結合により形成することができる。このような一本鎖Fv(scFv)は、2つの可変ドメインポリペプチド(VLおよびVH)をコードするDNA間のペプチドリンカーをコードするDNAを融合することにより生成されている。得られたポリペプチドは、2つの可変ドメインの間の可動性リンカーの長さに応じて、折り畳まれて抗原結合モノマーを形成することができ、または多量体(例えば、二量体、三量体もしくは四量体)を形成することができる(Korttら、1997年、Prot.Eng.10巻:423頁;Korttら、2001年、Biomol.Eng.18巻:95−108頁)。異なるVLおよびVH含有ポリペプチドを合わせることにより、異なるエピトープに結合する多量体scFvを形成することができる(Kriangkumら、2001年、Biomol.Eng.18巻:31−40頁)。一本鎖抗体の生成のために開発された技術は、米国特許第4,946,778号;Bird、1988年、Science 242巻:423頁;Hustonら、1988年、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85巻:5879頁;Wardら、1989年、Nature 334巻:544頁、de Graafら、2002年、Methods Mol.Biol.178巻:379−87頁に記載のものを含む。
目的とする抗体から異なるサブクラスまたはアイソタイプの抗体を導く技術、すなわち、サブクラススイッチングが知られている。したがって、例えば、IgG抗体をIgM抗体から誘導することができ、その逆も可能である。このような技術は、所定の抗体(親抗体)の抗原結合特性を有するが、親抗体と異なる抗体アイソタイプまたはサブクラスと関連する生物学的特性も示す新しい抗体の生成を可能にする。組換えDNA技術を用いることができる。クローニングされた、特定の抗体ポリペプチドをコードするDNA、例えば、所望の抗体アイソタイプの定常ドメインをコードするDNAを、このような手法において用いることができる(Lanttoら、2002年、Methods Mol.Biol.178巻:303−16頁)。さらに、IgG4が望ましい場合、IgG4抗体を不均一にし得るH鎖内のジスルフィド結合を形成する傾向を軽減するために、ヒンジ領域(Bloomら、1997年、Protein Science 6巻:407頁)に点突然変異(CPSCP−>CPPCP)を導入することが望ましい場合もある。
特定の実施形態において、本発明の抗原結合タンパク質は、CD147に対して少なくとも106の結合親和性(Ka)を有する。他の実施形態において、抗原結合タンパク質は、少なくとも107、少なくとも108、少なくとも109または少なくとも1010のKaを示す。別の実施形態において、抗原結合タンパク質は、本明細書の実施例に記載される抗体と実質的に同じKaを示す。
別の実施形態おいて、本開示は、CD147からの低解離速度を有する抗原結合タンパク質を提供する。一実施形態において、抗原結合タンパク質は、1×10−4から10−1以下のKoffを有する。別の実施形態において、Koffは5×10−5から10−1以下である。別の実施形態において、Koffは、本明細書に記載される抗体と実質的に同じである。別の実施形態において、抗原結合タンパク質は、CD147に、本明細書に記載される抗体と実質的に同じKoffで結合する。
別の態様において、本開示は、CD147の活性を阻害する抗原結合タンパク質を提供する。一実施形態において、抗原結合タンパク質は、1000nM以下のIC50を有する。別の実施形態において、IC50は100nM以下であり;別の実施形態において、IC50は10nM以下である。別の実施形態において、IC50は、本明細書の実施例に記載される抗体と実質的に同じである。別の実施形態において、抗原結合タンパク質は、本明細書に記載される抗体と実質的に同じIC50でCD147の活性を阻害する。
別の態様において、本開示は、細胞表面上に発現されるヒトCD147と結合し、このように結合したとき、細胞表面上のCD147の量を有意に減少させることなく、細胞におけるCD147シグナル伝達活性を阻害する、抗原結合タンパク質を提供する。細胞表面上および/または細胞内部のCD147の量を決定または推定するための任意の方法を用いることができる。他の実施形態において、抗原結合タンパク質のCD147発現細胞への結合は、細胞表面CD147の内在化を約75%、50%、40%、30%、20%、15%、10%、5%、1%または0.1%未満にさせる。
別の態様において、本開示は、インビトロまたはインビボで(例えば、ヒト対象に投与する場合)少なくとも1日の半減期を有する抗原結合タンパク質を提供する。一実施形態において、抗原結合タンパク質は、少なくとも3日の半減期を有する。別の実施形態において、抗原結合タンパク質は、4日以上の半減期を有する。別の実施形態において、抗原結合タンパク質は、8日以上の半減期を有する。別の実施形態において、抗原結合タンパク質は、非誘導体化または非修飾の抗原結合タンパク質と比較して半減期が長くなるように、誘導体化または修飾される。別の実施形態において、抗原結合タンパク質は、本明細書において参照により組み込まれる国際公開第WO00/09560号に記載されるように、血清半減期を延長させる、1つ以上の点突然変異を含有する。
本開示は、さらに、多重特異的抗原結合タンパク質、例えば、二重特異的抗原結合タンパク質、例えば、2つの異なる抗原結合部位または領域を介して、2つの異なるCD147のエピトープ、またはCD147のエピトープと別の分子のエピトープに結合する抗原結合タンパク質を提供する。さらに、本明細書に開示される二重特異的抗原結合タンパク質は、本明細書に記載される抗体のうちの1つのものに由来するCD147結合部位、および他の刊行物を参照することにより本明細書に記載されるものを含む、本明細書に記載される抗体のうちの別のものに由来のする第二のCD147結合領域を含むことができる。代わりに、二重特異的抗原結合タンパク質は、本明細書に記載される抗体のうちの1つのものに由来する抗原結合部位、および当該技術分野において公知である別のCD147抗体に由来する、または公知の方法もしくは本明細書に記載される方法により生成される抗体に由来する第二の抗原結合部位を含んでいてもよい。
二重特異的抗体を調製するための多数の方法が当該技術分野において知られている。このような方法は、Milsteinら、1983年、Nature 305巻:537頁に記載されるハイブリッド−ハイブリドーマ、および抗体断片の化学的カップリング(Brennanら、1985年、Science 229巻:81頁;Glennieら、1987年、J.Immunol.139巻:2367頁;米国特許第6,010,902号)の使用を含む。さらに、二重特異的抗体は、組換え手段により、例えば、ロイシンジッパー部分(すなわち、優勢にヘテロ二量体を形成するFosおよびJunタンパク質由来;Kostelnyら、1992年、J.Immunol.148巻:1547頁)または米国特許第5,582,996号に記載される他の鍵孔と鍵の相互作用的ドメイン構造の使用により生成され得る。さらに有用な技術は、米国特許第5,959,083号および第5,807,706号に記載されるものを含む。
別の態様において、抗原結合タンパク質は、抗体の誘導体を含む。誘導体化された抗体は、特定の使用における半減期の増加のような所望の特性を抗体に与える任意の分子または物質を含み得る。誘導体化された抗体は、例えば、検出可能(または標識)部分(例えば、放射性、比色、抗原性または酵素分子、検出可能ビーズ(例えば、磁気または電極(例えば、金)ビーズ)、または別の分子と結合する分子(例えば、ビオチンまたはストレプトアビジン)、治療的もしくは診断的な部分(例えば、放射性、細胞毒性または薬学的に活性な部分)、または特定の使用(例えば、対象、例えばヒト対象への投与または他のインビボまたはインビトロ使用)のための抗体の適性を増加させる分子を含み得る。抗体を誘導体化させるために使用することができる分子の例としては、アルブミン(例えば、ヒト血清アルブミン)およびポリエチレングリコール(PEG)が挙げられる。抗体のアルブミン結合およびペグ化誘導体は、当該技術分野において周知の技術を用いて生成され得る。一実施形態において、抗体は、トランスサイレチン(TTR)またはTTR改変体にコンジュゲートされ、または他には結合させる。TTRまたはTTR改変体は、例えば、デキストラン、ポリ(n−ビニルピロリドン)、ポリエチレングリコール、プロプロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化されたポリオールおよびポリビニルアルコールからなる群より選択される化学物質で化学修飾され得る。
同定された全てのmAbは、ELISAスクリーニングを用いて、組換えヒトおよびマウスのCD147タンパク質(R&D SystemsまたはSino Biologicsから市販されている。)と交差反応性であった。OctetRed装置を用いて、開示されているmAbは、組換えヒトCD147タンパク質に対する親和性について評価され、親和性データに基づいてランク付けされた。開示されたクローンは、ヒトCD147に対して少なくとも1桁ナノモル親和性を実証した。
好ましくは、開示された抗体は、吸入により投与されるが、全長IgG抗体のエアロゾル化は、抗体の分子サイズ(約150kDa)に起因して制限させることが判明することがある。市販のエアロゾル化デバイスを最大にするために、より小さなFab断片が必要とされる場合がある。この場合において、本発明者らはまた、親IgG分子からFab断片を生じさせる必要があり得る。したがって、本発明者らは、Fab断片の生成のための標準的な酵素に基づく消化法を用いた初期研究を行い、次に、全長のIgG分子と並行して特徴付けする。
[実施例1]
この実施例は、組換えマウスCD147に対するCD147結合剤の交差反応性の分析を提供する。簡単には、NI−NTA ELISAプレートは、組換えヒトまたはマウスのCD147で捕捉され、次に、抗CD147抗体とともにインキュベートされた。抗体の結合を測定した。図1および図2は、7つの抗CD147抗体が、ヒトCD147とマウスCD147の両方に結合できることを示す。
この実施例は、組換えマウスCD147に対するCD147結合剤の交差反応性の分析を提供する。簡単には、NI−NTA ELISAプレートは、組換えヒトまたはマウスのCD147で捕捉され、次に、抗CD147抗体とともにインキュベートされた。抗体の結合を測定した。図1および図2は、7つの抗CD147抗体が、ヒトCD147とマウスCD147の両方に結合できることを示す。
[実施例2]
この実施例は、フローサイトメトリーによりアッセイした、ヒトがん細胞上に発現される内因性ヒトCD147への抗CD147抗体の結合を例示する。抗体についてのEC50値は、以下の通り決定された。
この実施例は、フローサイトメトリーによりアッセイした、ヒトがん細胞上に発現される内因性ヒトCD147への抗CD147抗体の結合を例示する。抗体についてのEC50値は、以下の通り決定された。
CD147を発現する細胞(PC−3、A549またはK562)は、酵素不含細胞解離緩衝液(GIBCO)を用いて回収され、V底の96ウェルプレート(50,000細胞/ウェル)に移された。細胞は、FACS緩衝液(PBS+2%FBS)中の抗CD147抗体の連続希釈物とともに45分間、氷上でインキュベートされた。FACS緩衝液中で2回洗浄した後、1:1000希釈のフィコエリトリンをコンジュゲートした抗ヒトIgG(γ鎖特異的)を添加し、20分間インキュベートした。最後の洗浄後、蛍光強度をIntellicytハイスループットフローサイトメーター(HTFC)で測定した。データは、GraphPad Prismソフトウェアおよび非線形回帰フィットを用いて分析された。データ点は、陽性に標識された細胞+/−標準誤差の中央値蛍光強度(MFI)として示される。EC50値は、CD147を発現する細胞への最大CD147抗体結合の50%に達成する抗体の濃度として記録される。
図3A−Cおよび表1に示されるように、選択された抗体は、様々な親和性で発現している細胞のCD147に結合し、EC50値は0.6から168nMの範囲を示した。
表1:表1は、CD147を発現しているいずれかの細胞への抗CD147抗体の結合特徴(EC50、ナノモル/L−1)について要約する。
表1:表1は、CD147を発現しているいずれかの細胞への抗CD147抗体の結合特徴(EC50、ナノモル/L−1)について要約する。
[実施例2]
この実施例は、二次抗体−薬物コンジュゲート技術を用いた細胞毒性アッセイにおける抗CD147抗体の評価を示すインビトロのデータを例示する(*)。この実施例は、抗体薬物コンジュゲートとして使用されるべき抗CD147を発現の能力を実証する。
*「Secondary Antibody−Drug Conjugates As Tools for ADC Discovery」、Helen Mao、Poster(IBC 24th Annual、2013年)。
この実施例は、二次抗体−薬物コンジュゲート技術を用いた細胞毒性アッセイにおける抗CD147抗体の評価を示すインビトロのデータを例示する(*)。この実施例は、抗体薬物コンジュゲートとして使用されるべき抗CD147を発現の能力を実証する。
*「Secondary Antibody−Drug Conjugates As Tools for ADC Discovery」、Helen Mao、Poster(IBC 24th Annual、2013年)。
CD147発現細胞(A549またはPC−3)は、酵素不含細胞解離緩衝液(GIBCO)を用いて回収され、白色の96ウェル透明底プレート(90μl中に1,000細胞/ウェル)に播種され、一晩37℃で接着させた。抗体は、1:4のモル比で、細胞培地中のプロテインG−DM1(Concortis Biosystems)と予め複合体化された。室温で10分後、抗体−プロテインG−DM1複合体の連続希釈物を細胞培養培地中に調製し、室温で10分を超えてインキュベートし、3重で細胞(10μl/ウェル)に添加した。37℃で96時間インキュベーション後、細胞増殖を以下のように分析した:100μlのCell Titer Glo緩衝液(Promega)を各ウェルに添加した。プレートを室温で20分間、振とうしながらインキュベートした。次に、発光シグナルをFlexstation 3プレートリーダー(Molecular Device)で測定した。データは、相対的発光単位として記録された。用量−反応曲線は、GraphPad Prismで作製され、IC50値は、非線形回帰フィット(log(阻害剤)対応答−可変勾配式)を用いて計算された。
図2に示された結果は、抗CD147抗体、特にC4sh1A6およびC4sh1B2が、DM−1などの細胞毒素と複合体化させた場合、細胞殺傷を誘導し得ることを示す。これは、抗体−薬物コンジュゲートとしてCD147抗体の能力を例示する。
Claims (12)
- 少なくとも10−6Mの結合親和性でCD147エピトープに結合するIgGクラスの完全ヒト抗体であって、配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号23、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号41、配列番号43、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号53、配列番号56、配列番号59、配列番号62、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である重鎖可変ドメイン配列を有し、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号52、配列番号54、配列番号55、配列番号57、配列番号58、配列番号60、配列番号61、配列番号63、およびこれらの組み合わせのアミノ酸配列と少なくとも95%同一である軽鎖可変ドメイン配列を有する完全ヒト抗体。
- 配列番号1/配列番号2(特許請求の範囲においてC4R1A2と称する。)、配列番号3/配列番号4(特許請求の範囲においてC4R1A5と称する。)、配列番号5/配列番号6(特許請求の範囲においてC4R1A6と称する。)、配列番号7/配列番号8(特許請求の範囲においてC4R1A8と称する。)、配列番号9/配列番号10(特許請求の範囲においてC4R1A9と称する。)、配列番号11/配列番号12(特許請求の範囲においてC4R1B2と称する。)、配列番号13/配列番号14(特許請求の範囲においてC4R1C10と称する。)、配列番号15/配列番号16(特許請求の範囲においてC4R1C11と称する。)、配列番号17/配列番号18(特許請求の範囲においてC4R1C3と称する。)、配列番号19/配列番号20(特許請求の範囲においてC4R1D11と称する。)、配列番号21/配列番号22(特許請求の範囲においてC4R1F12と称する。)、配列番号13/配列番号25(特許請求の範囲においてC4R1G1と称する。)、配列番号26/配列番号27(特許請求の範囲においてC4R1G4と称する。)、配列番号28/配列番号29(特許請求の範囲においてC4R1G7と称する。)、配列番号30/配列番号31(特許請求の範囲においてC4R1H10と称する。)、配列番号13/配列番号32(特許請求の範囲においてC4R1H11と称する。)、配列番号13/配列番号33(特許請求の範囲においてC4R1H4と称する。)、配列番号34/配列番号35(特許請求の範囲においてC4sh1A1と称する。)、配列番号36/配列番号37(特許請求の範囲においてC4sh1A2と称する。)、配列番号38/配列番号39(特許請求の範囲においてC4sh1A3と称する。)、配列番号38/配列番号40(特許請求の範囲においてC4sh1A4と称する。)、配列番号41/配列番号42(特許請求の範囲においてC4sh1A5と称する。)、配列番号43/配列番号44(特許請求の範囲においてC4sh1A6と称する。)、配列番号38/配列番号45(特許請求の範囲においてC4sh1A9と称する。)、配列番号46/配列番号47(特許請求の範囲においてC4sh1B10と称する。)、配列番号48/配列番号49(特許請求の範囲においてC4sh1B11と称する。)、配列番号50/配列番号51(特許請求の範囲においてC4sh1B2と称する。)、配列番号38/配列番号52(特許請求の範囲においてC4sh1C10と称する。)、配列番号53/配列番号54(特許請求の範囲においてC4sh1C5と称する。)、配列番号41/配列番号54(特許請求の範囲においてC4sh1C6と称する。)、配列番号56/配列番号57(特許請求の範囲においてC4sh1E10と称する。)、配列番号38/配列番号58(特許請求の範囲においてC4sh1E12と称する。)、配列番号59/配列番号60(特許請求の範囲においてC4sh1F11と称する。)、配列番号38/配列番号61(特許請求の範囲においてC4sh1G4と称する。)、配列番号62/配列番号63(特許請求の範囲においてC4sh1H9と称する。)、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される重鎖/軽鎖可変ドメイン配列を有する、請求項1に記載の完全ヒト抗体。
- 重鎖由来の可変ドメイン領域と軽鎖由来の可変ドメイン領域を有するFab完全ヒト抗体断片であって、重鎖可変ドメイン配列が、配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号23、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号41、配列番号43、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号53、配列番号56、配列番号59、配列番号62、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一であり、軽鎖可変ドメイン配列が、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号52、配列番号54、配列番号55、配列番号57、配列番号58、配列番号60、配列番号61、配列番号63、およびこれらの組み合わせからなるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である、Fab完全ヒト抗体断片。
- 抗体が、配列番号1/配列番号2、配列番号3/配列番号4、配列番号5/配列番号6、配列番号7/配列番号8、配列番号9/配列番号10、配列番号11/配列番号12、配列番号13/配列番号14、配列番号15/配列番号16、配列番号17/配列番号18、配列番号19/配列番号20、配列番号21/配列番号22、配列番号13/配列番号25、配列番号26/配列番号27、配列番号28/配列番号29、配列番号30/配列番号31、配列番号13/配列番号32、配列番号13/配列番号33、配列番号34/配列番号35、配列番号36/配列番号37、配列番号38/配列番号39、配列番号38/配列番号40、配列番号41/配列番号42、配列番号43/配列番号44、配列番号38/配列番号45、配列番号46/配列番号47、配列番号48/配列番号49、配列番号50/配列番号51、配列番号38/配列番号52、配列番号53/配列番号54、配列番号41/配列番号54、配列番号56/配列番号57、配列番号38/配列番号58、配列番号59/配列番号60、配列番号38/配列番号61、配列番号62/配列番号63、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される重鎖/軽鎖可変ドメイン配列を有する、請求項3に記載の完全ヒト抗体Fab断片。
- 重鎖由来の可変ドメイン領域および軽鎖由来の可変ドメイン領域、ならびに重鎖可変ドメイン領域と軽鎖可変ドメイン領域を連結するペプチドリンカーを有する一本鎖ヒト抗体であって、重鎖可変ドメイン配列が、配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号23、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号41、配列番号43、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号53、配列番号56、配列番号59、配列番号62、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一であり、軽鎖可変ドメイン配列が、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号52、配列番号54、配列番号55、配列番号57、配列番号58、配列番号60、配列番号61、配列番号63、およびこれらの組み合わせからなるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である、一本鎖ヒト抗体。
- 一本鎖完全ヒト抗体が、配列番号1/配列番号2、配列番号3/配列番号4、配列番号5/配列番号6、配列番号7/配列番号8、配列番号9/配列番号10、配列番号11/配列番号12、配列番号13/配列番号14、配列番号15/配列番号16、配列番号17/配列番号18、配列番号19/配列番号20、配列番号21/配列番号22、配列番号13/配列番号25、配列番号26/配列番号27、配列番号28/配列番号29、配列番号30/配列番号31、配列番号13/配列番号32、配列番号13/配列番号33、配列番号34/配列番号35、配列番号36/配列番号37、配列番号38/配列番号39、配列番号38/配列番号40、配列番号41/配列番号42、配列番号43/配列番号44、配列番号38/配列番号45、配列番号46/配列番号47、配列番号48/配列番号49、配列番号50/配列番号51、配列番号38/配列番号52、配列番号53/配列番号54、配列番号41/配列番号54、配列番号56/配列番号57、配列番号38/配列番号58、配列番号59/配列番号60、配列番号38/配列番号61、配列番号62/配列番号63、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される重鎖/軽鎖可変ドメイン配列を有する、請求項5に記載の完全ヒト一本鎖抗体。
- 重鎖可変ドメイン領域と軽鎖可変ドメイン領域の両方を有し、一本鎖完全ヒト抗体が、配列番号1/配列番号2、配列番号3/配列番号4、配列番号5/配列番号6、配列番号7/配列番号8、配列番号9/配列番号10、配列番号11/配列番号12、配列番号13/配列番号14、配列番号15/配列番号16、配列番号17/配列番号18、配列番号19/配列番号20、配列番号21/配列番号22、配列番号13/配列番号25、配列番号26/配列番号27、配列番号28/配列番号29、配列番号30/配列番号31、配列番号13/配列番号32、配列番号13/配列番号33、配列番号34/配列番号35、配列番号36/配列番号37、配列番号38/配列番号39、配列番号38/配列番号40、配列番号41/配列番号42、配列番号43/配列番号44、配列番号38/配列番号45、配列番号46/配列番号47、配列番号48/配列番号49、配列番号50/配列番号51、配列番号38/配列番号52、配列番号53/配列番号54、配列番号41/配列番号54、配列番号56/配列番号57、配列番号38/配列番号58、配列番号59/配列番号60、配列番号38/配列番号61、配列番号62/配列番号63、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される重鎖/軽鎖可変ドメイン配列を有する、請求項5に記載の完全ヒト一本鎖抗体。
- 肝細胞癌腫および扁平上皮癌腫を含むCD147を発現している腫瘍、ならびに関節リウマチ、実験的肺傷害、アテローム性動脈硬化症、C型肝炎ウイルスによって誘発される慢性肝疾患、虚血性心筋損傷および心不全からなる群から選択される非腫瘍性疾患を治療するための方法であって、有効量の抗CD147ポリペプチドを投与することを含み、抗CD147ポリペプチドが、少なくとも10−6Mの結合親和性でCD147エピトープに結合するIgGクラスの完全ヒト抗体、重鎖由来の可変ドメイン領域および軽鎖由来の可変ドメイン領域を有するFab完全ヒト抗体断片、重鎖由来の可変ドメイン領域および軽鎖由来の可変ドメイン領域、および重鎖可変ドメイン領域と軽鎖可変ドメイン領域を連結するペプチドリンカーを有する一本鎖ヒト抗体、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択され、
完全ヒト抗体が、配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号23、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号41、配列番号43、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号53、配列番号56、配列番号59、配列番号62、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である重鎖可変ドメイン配列を有し、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号52、配列番号54、配列番号55、配列番号57、配列番号58、配列番号60、配列番号61、配列番号63、およびこれらの組み合わせからなるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である軽鎖可変ドメイン配列を有し、
Fab完全ヒト抗体断片が、配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号23、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号41、配列番号43、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号53、配列番号56、配列番号59、配列番号62、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である重鎖可変ドメイン配列を有し、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号52、配列番号54、配列番号55、配列番号57、配列番号58、配列番号60、配列番号61、配列番号63、およびこれらの組み合わせからなるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である軽鎖可変ドメイン配列を有し、
一本鎖ヒト抗体が、配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号23、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号41、配列番号43、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号53、配列番号56、配列番号59、配列番号62、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である重鎖可変ドメイン配列を有し、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号52、配列番号54、配列番号55、配列番号57、配列番号58、配列番号60、配列番号61、配列番号63、およびこれらの組み合わせからなるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である軽鎖可変ドメイン配列を有する、方法。 - 完全ヒト抗体が、配列番号1/配列番号2、配列番号3/配列番号4、配列番号5/配列番号6、配列番号7/配列番号8、配列番号9/配列番号10、配列番号11/配列番号12、配列番号13/配列番号14、配列番号15/配列番号16、配列番号17/配列番号18、配列番号19/配列番号20、配列番号21/配列番号22、配列番号13/配列番号25、配列番号26/配列番号27、配列番号28/配列番号29、配列番号30/配列番号31、配列番号13/配列番号32、配列番号13/配列番号33、配列番号34/配列番号35、配列番号36/配列番号37、配列番号38/配列番号39、配列番号38/配列番号40、配列番号41/配列番号42、配列番号43/配列番号44、配列番号38/配列番号45、配列番号46/配列番号47、配列番号48/配列番号49、配列番号50/配列番号51、配列番号38/配列番号52、配列番号53/配列番号54、配列番号41/配列番号54、配列番号56/配列番号57、配列番号38/配列番号58、配列番号59/配列番号60、配列番号38/配列番号61、配列番号62/配列番号63、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される重鎖/軽鎖可変ドメイン配列を有する、肝細胞癌腫および扁平上皮癌腫を含むCD147を発現している腫瘍、ならびに関節リウマチ、実験的肺傷害、アテローム性動脈硬化症、C型肝炎ウイルスによって誘発される慢性肝疾患、虚血性心筋損傷および心不全からなる群から選択される非腫瘍性疾患を治療するための請求項8に記載の方法。
- 完全ヒト抗体Fab断片が、重鎖可変ドメイン領域と軽鎖可変ドメイン領域の両方を有し、抗体が、配列番号1/配列番号2、配列番号3/配列番号4、配列番号5/配列番号6、配列番号7/配列番号8、配列番号9/配列番号10、配列番号11/配列番号12、配列番号13/配列番号14、配列番号15/配列番号16、配列番号17/配列番号18、配列番号19/配列番号20、配列番号21/配列番号22、配列番号13/配列番号25、配列番号26/配列番号27、配列番号28/配列番号29、配列番号30/配列番号31、配列番号13/配列番号32、配列番号13/配列番号33、配列番号34/配列番号35、配列番号36/配列番号37、配列番号38/配列番号39、配列番号38/配列番号40、配列番号41/配列番号42、配列番号43/配列番号44、配列番号38/配列番号45、配列番号46/配列番号47、配列番号48/配列番号49、配列番号50/配列番号51、配列番号38/配列番号52、配列番号53/配列番号54、配列番号41/配列番号54、配列番号56/配列番号57、配列番号38/配列番号58、配列番号59/配列番号60、配列番号38/配列番号61、配列番号62/配列番号63、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される重鎖/軽鎖可変ドメイン配列を有する、肝細胞癌腫および扁平上皮癌腫を含むCD147を発現している腫瘍、ならびに関節リウマチ、実験的肺傷害、アテローム性動脈硬化症、C型肝炎ウイルスによって誘発される慢性肝疾患、虚血性心筋損傷および心不全からなる群から選択される非腫瘍性疾患を治療するための請求項8に記載の方法。
- 完全ヒト一本鎖抗体が、重鎖可変ドメイン領域と軽鎖可変ドメイン領域の両方を有し、一本鎖完全ヒト抗体が、配列番号1/配列番号2、配列番号3/配列番号4、配列番号5/配列番号6、配列番号7/配列番号8、配列番号9/配列番号10、配列番号11/配列番号12、配列番号13/配列番号14、配列番号15/配列番号16、配列番号17/配列番号18、配列番号19/配列番号20、配列番号21/配列番号22、配列番号13/配列番号25、配列番号26/配列番号27、配列番号28/配列番号29、配列番号30/配列番号31、配列番号13/配列番号32、配列番号13/配列番号33、配列番号34/配列番号35、配列番号36/配列番号37、配列番号38/配列番号39、配列番号38/配列番号40、配列番号41/配列番号42、配列番号43/配列番号44、配列番号38/配列番号45、配列番号46/配列番号47、配列番号48/配列番号49、配列番号50/配列番号51、配列番号38/配列番号52、配列番号53/配列番号54、配列番号41/配列番号54、配列番号56/配列番号57、配列番号38/配列番号58、配列番号59/配列番号60、配列番号38/配列番号61、配列番号62/配列番号63、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される重鎖/軽鎖可変ドメイン配列を有する、肝細胞癌腫および扁平上皮癌腫を含むCD147を発現している腫瘍、ならびに関節リウマチ、実験的肺傷害、アテローム性動脈硬化症、C型肝炎ウイルスによって誘発される慢性肝疾患、虚血性心筋損傷および心不全からなる群から選択される非腫瘍性疾患を治療するための請求項8に記載の方法。
- 疾患が、肝細胞癌腫、結腸腺癌腫、肺癌腫、乳がん、関節リウマチ、実験的肺傷害、アテローム性動脈硬化症、C型肝炎ウイルスによって誘発される慢性肝疾患、虚血性心筋損傷および心不全からなる群から選択される、肝細胞癌腫および扁平上皮癌腫を含むCD147を発現している腫瘍、ならびに関節リウマチ、実験的肺傷害、アテローム性動脈硬化症、C型肝炎ウイルスによって誘発される慢性肝疾患、虚血性心筋損傷および心不全からなる群から選択される非腫瘍性疾患を治療するための請求項8に記載の方法。
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