JP2017509696A - 一段階ペプチドカップリングのためのアミノ酸の選択的光活性化 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2014年2月21日に出願された米国仮特許出願第61/942,903号、および2014年9月10日に出願された米国仮特許出願第62/048,689号の恩典を主張する。これらの開示はその全体が全ての目的のために参照により本明細書に組み入れられる。
典型的なマイクロアレイシステムは、概して、ガラス、プラスチック、またはシリコンチップのような固体平面上にフォーマットされた生体分子プローブ、例えば、DNA、タンパク質、またはペプチドなどと、試料を扱うために必要とされる機器(自動ロボット工学)、レポーター分子を読み取るために必要とされる機器(スキャナ)、およびデータを解析するために必要とされる機器(生物情報学ツール)からなる。マイクロアレイ技術によって、1平方センチメートルあたり多くのプローブをモニタリングすることが容易になる。複数のプローブを使用する利点には、速度、順応性、包括性、および相対的に安い大量生産コストが含まれるが、これに限定されない。このようなアレイの用途には、病原体の検出および特定を含む診断微生物学、抗菌剤耐性の研究、疫学的菌株分類、癌遺伝子の研究、宿主ゲノム発現を用いた微生物感染の解析、および多型プロファイルが含まれるが、これに限定されない。
本発明の態様は、製剤、支持体、およびアレイを含む。態様はまた、製剤、支持体、およびアレイを製造および使用するための方法を含む。一つの態様は、光活性カップリング製剤、カルボン酸活性化化合物、およびカルボン酸基を含む支持体を用いて製造されたアレイを含む。一部の態様において、光活性カップリング製剤は、光活性化合物、カップリング分子、ポリマー、および溶媒を含む。別の態様は、カップリング製剤、光活性カルボン酸活性化化合物、およびカルボン酸基を含む支持体を用いて製造されたアレイを含む。一部の態様において、カップリング製剤は、カップリング分子、ポリマー、および溶媒を含む。一部の態様において、カップリング分子を支持体に取り付ける工程は、光活性化合物または光活性カルボン酸活性化化合物を選択的に露光する工程を含む。一部の態様において、光活性化合物は製剤全体の約0.5〜5重量%である。
のカルボジイミド前駆体化合物を含み、式中、
Rは、置換アルキルまたは非置換アルキルを含む基より選択され、
Rは、水可溶化基をさらに含み、
R'は、置換アリールまたは非置換アリールである。
本発明のこれらのおよび他の特徴、態様、および利点は、以下の説明および添付の図面に関して、さらに深く理解されるようになるだろう。
特許請求の範囲および明細書において用いられる用語は、他で特定しない限り、以下で示されるように定義される。
一部の態様において、光活性カルボン酸活性化化合物は、式(I):
のカルボジイミド前駆体化合物を含み、
Rは、置換アルキルまたは非置換アルキを含む基より選択され、
Rは、水可溶化基をさらに含み、
R'は、置換アリールまたは非置換アリールである。
本願は、従来の有機合成法ならびにマトリックスまたはコンビナトリアル合成法に従って、開示された化合物を作製する方法を提供する。スキーム1は、提案された合成経路について説明する。このスキーム、下記のガイドライン、および実施例を用いて、当業者は、本発明の範囲内の所定の化合物を得るための同様の方法または類似した方法を開発することができる。これらの方法は合成スキームを代表するものであるが、本発明の範囲を限定すると解釈してはならない。
に従ってメタノール中で塩酸塩の存在下でプロトン化される。
スキーム2は、光活性化カルボジイミド形成、例えば、ヒドロキシメチル-フェニル-カルボジイミドの光誘起形成の一般的なスキームを示す。248nmでの放射線に曝露されると、式(I)のテトラゾールチオン化合物は、開環機構を受けて、支持体上のアミノ酸のカルボン酸基を活性化するために使用することができるカルボジイミド化合物を放出する。ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)または1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(HOAt)を添加すると、対応するエステルが形成される。テトラゾールチオン化合物は、248nmで最適な光溶解性能を提示し、アミノ酸を光活性化して、カップリングに効率よく使用できる安定なエステルを形成するために使用することができる。一部の態様において、化合物(V)がスキーム2に従って使用される。
光活性カップリング製剤およびリンカー製剤などの製剤が本明細書において開示された。これらの製剤は、製造および/または使用において、例えば、本明細書において開示された支持体および/またはペプチドアレイの製造および/または使用において有用であり得る。一般的に、本明細書において開示された、それぞれの製剤の成分は室温(約25℃)で水に溶ける。
光活性カップリング製剤が本明細書において開示される。一部の態様において、光活性カップリング製剤は、成分、例えば、溶媒、カップリング試薬もしくはカップリング試薬の前駆体、カップリング分子、光活性化合物、およびポリマーを含んでもよい。一部の態様において、カップリング試薬は、光活性化合物と同一である。一部の態様において、光活性カップリング化合物は、カルボン酸基を活性化する化合物である。
生体分子、例えば、アミノ酸、ペプチド、またはポリペプチドの遊離アミノ基とカルボン酸が反応するように、カルボン酸を活性化するための活性化製剤が本明細書において開示される。活性化製剤は、カルボン酸基活性化化合物などの成分および溶媒を含んでもよい。一部の態様において、カルボン酸基活性化化合物はカルボジイミドまたはカルボジイミド前駆体である。一部の態様において、カルボジイミドは、1-(2-メトキシフェニル)-3-(3-ジエチルアミノプロピル)カルボジイミドである。一部の態様において、カルボン酸基活性化化合物は、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド[EDC]、N-ヒドロキシスクシンイミド[NHS]、1,3-ジイソプロピルカルボジイミド[DIC]、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、(O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート)[HATU]、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート[PyBOP]、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン[DIEA]より選択される。一部の態様において、溶媒は水である。一部の態様において、溶媒はN-メチルピロリドン(NMP)である。一部の態様において、カルボン酸基活性化化合物はカルボン酸をカルボニル基(すなわち、カルボン酸基活性化)に変換する。一部の態様において、活性化製剤に曝露された後に、カルボン酸基は5分間、10分間、15分間、20分間、30分間、45分間、または60分間活性化される。
リンカー製剤も本明細書において開示される。リンカー製剤は、溶媒、ポリマー、リンカー分子、およびカップリング試薬などの成分を含んでもよい。一部の態様において、ポリマーは1重量%のポリビニルアルコールおよび2.5重量%のポリビニルピロリドンであり、リンカー分子は1.25重量%のポリエチレンオキシドであり、カップリング試薬は1重量%の1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドであり、溶媒は水を含む。一部の態様において、ポリマーは0.5〜5重量%のポリビニルアルコールおよび0.5〜5%重量%のポリビニルピロリドンであり、リンカー分子は0.5〜5重量%のポリエチレンオキシドであり、カップリング試薬は0.5〜5重量%の1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドであり、溶媒は水を含む。
支持体も本明細書において開示される。一部の態様において、支持体表面は平面(すなわち、2次元)である。一部の態様において、支持体表面は遊離カルボン酸基によって官能化される。一部の態様において、支持体表面は遊離アミン基によって官能化される。遊離アミン基によって官能化された表面は、少なくとも2つの遊離カルボン酸基を含む分子のカルボン酸基を活性化し(例えば、カルボジイミドを用いてカルボン酸基をカルボニル基に変換し)、前記分子を、支持体の表面に取り付けられた遊離アミン基と反応させることによって遊離カルボン酸基に変換されてもよい。一部の態様において、複数のカルボン酸基を含む前記分子は、無水コハク酸、ポリエチレングリコール二酸、ベンゼン-1,3,5-トリカルボン酸、ベンゼンヘキサカルボン酸、またはカルボキシメチルデキストランである。
使用することができる多孔層は、第1のペプチド基本要素を取り付けるために(構成要素ポリマーに固有の、または多孔層に導入された)カルボン酸官能基を有する多孔構造からなる平らな透過性ポリマー材料である。例えば、多孔層は多孔性ケイ素からなってもよく、多孔性ケイ素の表面にはポリマー基本要素を取り付けるための官能基が取り付けられている。別の例において、多孔層は架橋ポリマー材料からなってもよい。一部の態様において、多孔層は、ポリスチレン、サッカロース、デキストラン、ポリアクリロイルモルホリン、ポリアクリレート、ポリメチルアクリレート、ポリアクリルアミド、ポリアクリロイルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレングリコール、アガロース、セファロース、他の従来のクロマトグラフィー型材料、ならびにその誘導体および混合物を使用することができる。一部の態様において、多孔層構成材料は、ポリ(ビニルアルコール)、デキストラン、アルギン酸ナトリウム、ポリ(アスパラギン酸)、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリ(アクリル酸)、ポリ(アクリル酸)-ナトリウム塩、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(N-イソプロピルアクリルアミド)、ポリ(ヒドロキシエチルアクリレート)、ポリ(アクリル酸)、ポリ(スチレンスルホン酸ナトリウム)、ポリ(2-アクリルアミド-2-メチル-1-プロパンスルホン酸)、多糖類、およびセルロース誘導体より選択される。好ましくは、多孔層の多孔度は10〜80%である。一つの態様において、多孔層の厚さは0.01μm〜約1,000μmである。多孔層に含まれる孔径は2nm〜約100μmでもよい。
一部の態様において、支持体は、金属を含み上面および下面を有する平面層と;該層の、位置が定められた場所に機能的に連結された複数のピラーとを備えてもよく、それぞれのピラーは、該層から延びた平らな表面を有し、それぞれのピラーの表面と該層の上面との間の距離は約1,000〜5,000オングストロームであり、複数のピラーは約10,000/cm2を超える密度で存在する。
アレイも本明細書において開示される。一部の態様において、アレイの表面は遊離カルボン酸によって官能化される。一部の態様において、遊離カルボン酸は、例えば、アレイ表面上でのポリペプチド合成の間に、アミン基に結合するように活性化される。一部の態様において、アレイ上にある遊離カルボン酸基の表面密度は、10/cm2、100/cm2、1,000/cm2、10,000/cm2、100,000/cm2、1,000,000/cm2、または10,000,000/cm2より大きい。
支持体を製造する方法
支持体を作るための方法も本明細書において開示される。一部の態様において、支持体を生成する方法は多孔層を支持層にカップリングする工程を含んでもよい。支持層は、任意の金属またはプラスチックまたはシリコンまたは酸化ケイ素または窒化ケイ素を含んでもよい。一つの態様において、支持体は、ペプチド合成およびタンパク質カップリングの間にペプチドを結合するために支持体に取り付けられた複数のカルボン酸支持体を含む。一部の態様において、支持体を生成する方法は、多孔層を複数のピラーにカップリングする工程を含んでもよく、多孔層は化合物を支持体に取り付けるための官能基を含み、ここで、平面層の、位置が定められた場所に複数のピラーが取り付けられ、それぞれのピラーは、平面層から延びた平らな表面を有し、それぞれのピラーの表面と平面層の上面との間の距離は約1,000〜5,000オングストロームであり、複数のピラーは約10,000/cm2を超える密度で存在する。
アレイを製造するための方法も本明細書において開示される。一部の態様において、本明細書において開示されたアレイは、表面、例えば、本明細書において開示された支持体上で、インサイチューで合成することができる。場合によっては、アレイは光リソグラフィを用いて作られる。例えば、支持体を光活性カップリング溶液と接触させる。マスクを用いて、保護基を有する遊離リンカー分子または遊離カップリング分子が設けられた表面上の特定の場所への放射線または光の曝露を制御することができる。曝露された場所では保護基は除去されて、カップリング分子上またはリンカー分子上に1つまたは複数の新たに露出した反応性部分が生じる。次いで、所望のリンカーまたはカップリング分子が、保護されていない取り付けられた分子に、例えば、カルボン酸基に連結される。表面上の、特定の場所または位置が定められた場所において多数の特徴を合成するために、このプロセスが繰り返されてもよい(例えば、Pirrungらへの米国特許第5,143,854号、米国特許出願公開第2007/0154946号(2005年12月29日に出願された)、同第2007/0122841号(2005年11月30日に出願された)、同第2007/0122842号(2006年3月30日に出願された)、同第2008/0108149号(2006年10月23日に出願された)、および同第2010/0093554号(2008年6月2日に出願された)を参照されたい。これらはそれぞれ参照により本明細書に組み入れられる)。
支持体、製剤、および/またはアレイを使用する方法も本明細書において開示される。本明細書において開示されたアレイの用途は、研究用途、治療目的、医療診断、および/または1人もしくは複数人の患者の層別化を含んでもよい。
1-(ジエチルアミノ-メチル)-4-フェニル-1,4-ジヒドロ-5H-テトラゾール-5-チオン
1-(ジエチルアミノ-メチル)-4-フェニル-1,4-ジヒドロ-5H-テトラゾール-5-チオンはSigma Aldrichから市販されている。
1-(3-(ジエチルアミノ)-プロピル)-4-(2-メトキシフェニル)-1,4-ジヒドロ-5H-テトラゾール-5-チオン
1-(3-(ジエチルアミノ)-プロピル)-4-(2-メトキシフェニル)-1,4-ジヒドロ-5H-テトラゾール-5-チオン(分子量:321.44、化学式:C15H23N5OS)をスキーム1に従って調製した。
プライムグレード300mmシリコンウェーハ、p-タイプホウ素、(100)方向、1-5 Ohmcm-1、厚さ725μmを、Process Specialtiesから入手した。1000℃での純酸素雰囲気下の炉における2時間のドライ酸化によって、ウェーハに1000Åの熱酸化物を付着させた。市販のフォトレジストP5107を、Sokudo RF3S Coat/Develop Trackを用いて2000 rpmで40秒間、ウェーハ上にスピンコーティングした(図1A)。ウェーハを、インバースゼロ層マスクと共に、Nikon NSR S205 KrF Scanner(248 nmの波長)を用いて露光した。この後、110℃で90秒間、露光後ベークを行い、次いで、2.38%の市販されている現像剤NMD-3(Tokyo Ohka Kogyo America由来)を用いて現像した。
ウェーハを、DI水で5分間、十分に洗浄し、N-メチル-ピロリドン(NMP、BDH Chemicals由来)中に1.25% (v/v)の3-アミノプロピルトリエトキシシラン(APTES、Sigma Aldrich由来)を含有する溶液でスピンコーティングして、室温で15分間放置した。ウェーハの硬化を、120℃で60分間、N2雰囲気の下で行った。次いで、ウェーハを、NMP中に2重量%のFmoc-Gly-OH(Anaspec由来)、2重量%のHOBt(Anaspec由来)、および2重量%のN,N'-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC、Sigma Aldrich由来)を含有するカップリング溶液でスピンコーティングし、60℃で5分間ベークした。これにより、APTES中に存在する遊離アミンに対するFmoc-グリシンのカップリングが可能になる。次いで、ウェーハをNMPでリンスし、次いで、カップリングされていない任意の残っている遊離アミンをキャッピングするために、50%のNMPと混合した50%(v/v)の無水酢酸でキャッピングした。ウェーハを、アセトン(BDH Chemicals)およびイソプロピルアルコール(IPA、BDH Chemicals由来)を用い剥離工程に供した。NMP中の5%(v/v)のピペリジン(Sigma Aldrich由来)でウェーハをスピンコーティングし、80℃で300秒間ベークすることによって、グリシンのFmoc保護を除去する。次いで、NMP中に2重量%のリンカー、2重量%のHOBt(Anaspec由来)、および2重量%のDICを含有するカップリング溶液をスピンコーティングすることによって、リンカーFmoc-(PEG)4-COOH(Anaspec由来)をウェーハ表面にカップリングし、90℃で120秒間ベークした。ウェーハをNMPでリンスし、次いで、任意の残っている遊離アミンをキャッピングするために、50%のNMPと混合した50%(v/v)の無水酢酸でキャッピングした。ウェーハを、アセトンおよびIPAを用いて剥離工程に供し、表面誘導体化プロセスを完了した。
NH2表面を有するウェーハを以下の通りに調製した:3-アミノプロピル-トリエトキシ-シラン(APTES)をSigma Aldrichから入手した。100%エタノールをVWR Internationalから入手した。最初に、ウェーハをエタノールで5分間洗浄し、次いで、1重量%APTES/エタノールに20〜30分間入れて、シラン層を成長させた。次いで、リンカー分子取り付け用の-NH2基を有するモノシラン層を成長させるために、ウェーハを110℃窒素ベークオーブンに入れて硬化させた。
1重量%のポリメチルメタクリラート(PMMA、Polysciences由来)を、10分間の超音波処理によってNMPに溶解する。次いで、2重量%のFmoc-アミノ酸(Anaspec由来)を溶液に添加し、その後、2重量%のHOBt(Anaspec由来)を添加する。以下のFmoc-アミノ酸を、活性化溶液において使用することができる:Fmoc-シトルリン、Fmoc-Ala-OH、Fmot-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Asp(Otbu)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Ser(tbu)-OH、Fmoc-Thr(tbu)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、およびFmoc-Try(tbu)-OH。最後に、1重量%のテトラゾールチオンをカクテルに添加する。次いで、アミノ酸活性化溶液を0.05μm濾過装備を用いて濾過する。
一段階アミン側鎖ペプチド合成を、以下の通りに図2に示す:NMPに溶解した1重量%のポリマーおよび3重量%のピペリジンを含有する塩基レジスト溶液を、3000rpmで30秒間ウェーハ上にスピンコーティングし、ホットプレートにおいて65℃で1分間ソフトベークする。次に、ウェーハを80℃で300秒間ベークする。すべての特徴においてFmoc保護を除去し、保護されていないアミン基の状態にする。入ってくるアミノ酸(incoming amino acid)の活性化溶液を、3000rpmで30秒間ウェーハ上にスピンコーティングし、ホットプレートにおいて65℃で1分間ソフトベークする。その後、ウェーハを、入ってくるアミノ酸をカップリングする必要がある所望の特徴を露光するレチクルを用いて120 mJ/cm2の照射線量で露光し、次いで、ホットプレートにおいて85℃で90秒間ハードベークする。テトラゾールチオンは露光されるとカルボジイミドを放出し、露光された特徴においてアミノ酸の選択的活性化が達成される。カクテル中に存在する、入ってくるFmoc-アミノ酸が活性化され、同じ工程においてウェーハ上に存在する保護されていないアミンにカップリングされて、アミノ酸の1つの層のカップリングが完了する。カップリングの各層は、同じ層のために使用される他のレチクルとは独立して特徴を露光する、カップリングされる予定である入ってくる各Fmoc-アミノ酸用のレチクルを含む。特定の層についてすべてのアミノ酸が完了した後に、次いで、層において隣のアミノ酸とカップリングしていないウェーハの任意の部分に残っている、任意の残っている保護されていないアミンをキャッピングするために、ウェーハを、50重量%のNMPおよび50重量%の無水酢酸の溶液でスピンコーティングする。各工程後に表面上に存在する任意のレジストを除去するために、ウェーハをアセトンおよびIPA中で剥離工程に供す。ペプチドの合成を完了するために、カップリングされるように設計されたアミノ酸の各個別の層について、プロセス全体を繰り返す。
ペプチド合成の完了後に、ペプチドの生物活性を可能にするために、いくつかのアミノ酸用に存在する側基保護を除去する必要がある。側鎖保護除去用カクテルは、95重量%のトリフルオロ酢酸(TFA)(Sigma Aldrich由来)と5重量%のDI水とを混合することによって調製する。ウェーハを、側鎖保護除去用カクテルと90分間反応させる。この後、TFAで5分間、IPAで5分間、およびNMPで5分間のチップの連続的な洗浄を行って、NMP中の5重量%のDIEA(Alfa Aesar由来)で5分間中和し、その後、NMPで5分間およびIPAで5分間のウェーハの連続的な洗浄を行う。
ペプチドアレイ合成プロセスの間に、各コーティング工程後にウェーハの厚さを試験することによってインライン品質管理を行う。ウェーハをアミノ酸活性化レジストでコーティングした後、ウェーハの厚さをPrometrix SpectraMap(KLA Tencor由来)を用いて測定し、各個別のアミノ酸活性化溶液について予め決められた規格で各工程をモニタリングする。測定された厚さが規格と合わない場合は、ウェーハのさらなる加工処理を停止し、剥離工程に供し、再コーティングする。
合成プロセスが完了した後、ラインの終わりのフルオレセイン品質管理を行う。各ペプチド配列における最終アミノ酸を、20分間、塩基(NMP中、10%(v/v)のピペリジン)によって脱保護し、NMPに溶解した1重量%の5(6)-カルボキシフルオレセイン(5(6)-FAM、Anaspec由来)、2重量%のDIC、および2重量%のHOBtを含有する溶液に30分間カップリングした。この後、NMPで5分間、エタノールで5分間、50重量%のEDA(Sigma Aldrich由来)と50重量%のエタノールとの混合物で30分間、ならびに、エタノールで15分間およびIPAで5分間での連続的な洗浄工程を行った。このプロセスを用いて、カップリングされた各ペプチド配列の工程収率に加え、各工程においてカップリングされた各アミノ酸の個別のカップリング収率を解析した。試料データを図3Aおよび図3Bに示す。
合成プロセスが完了した後、ラインの終わりの生物学的品質管理を行った。公知のペプチド配列に対するモノクローナル抗体をAbcamから入手した。抗体が配列を認識するのに必要とされる鍵となるアミノ酸/複数のアミノ酸を決定するために、ペプチド配列における各アミノ酸を1回につき1個置き換えた。例えば、配列
において、Leuを1回につき1個、Cit、Ala、Cys、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、およびTyrによって置き換え、同様に、配列中の他のアミノ酸を1回につき1個置き換えた。すべての配列を設計してウェーハ上に成長させ、所定の配列から得られたモノクローナル抗体を用いて、生物活性についてすべての配列を試験した。特定の配列について、あるアミノ酸が存在した際に配列の生物活性が高く、鍵となるそのアミノ酸が残りのアミノ酸のいずれかによって置き換えられた際に配列の生物活性が低かった場合には、そのアミノ酸は鍵となるアミノ酸であると考えられた。得られた試料データを図4A〜図4Fに示す。図4Aに示したヒートマップから、この配列中の重要なアミノ酸は、鍵となるアミノ酸を下線および太字体で示した
であることが決定された。鍵となるアミノ酸の代わりに任意の他のアミノ酸が使用された場合に、配列はいかなる生物活性も提示しなかった。従って、あるアミノ酸は、それが鍵となるアミノ酸である特定の配列と相関した。アミノ酸を各層において成長させた際には、生物学的性能特性を用いてアミノ酸のカップリング収率をチェックするために、相関した配列もまた、設計において成長させた。同様に、図4B〜図4Fについて、鍵となるアミノ酸を決定し、各層のアミノ酸のためのバイオ品質管理試験の一部としてあらゆる層に含めた。図4B〜図4Fについて、配列はそれぞれ、鍵となるアミノ酸を下線および太字体で示した
であった。
本実施例は、ピラーを含む支持体を構築する方法について説明する。2.4μmの熱成長酸化物のあるシリコンウェーハをUniversity Wafersから入手した。ウェーハ表面から汚染物質を除去するために、シリコンウェーハの表面を脱イオン水できれいにした。有機化合物をウェーハに化学接着するために、スプレーモジュールを用いてヘキサメチルジシラザン(HMDS)の蒸気を、加熱した支持体に200〜220℃で30〜50秒間かけることによって、シリコンウェーハの表面をプライミングした。HMDSをSigma Aldrich Inc.から入手した。HMDSは、ウェーハ表面とフォトレジストの両方に結合する特性を有する「架橋剤(bridge)」として作用する。ウェーハを、フォトレジストコートモジュールに入れて、Rohm and Haasから入手した市販の遠紫外線フォトレジストP5107またはAZ Electronic Materialsから入手したAZ DX7260p 700で6000Åの厚さとなるようにスピンコーティングした。次いで、ウェーハをホットプレートに入れて120℃で60秒間ベークした。
[本発明1001]
カルボン酸活性化化合物、カップリング分子、および溶媒を含む、カルボン酸活性化製剤。
[本発明1002]
カルボン酸活性化化合物がカルボジイミド前駆体である、本発明1001の製剤。
[本発明1003]
カルボジイミド前駆体が、規定された波長の電磁放射線に曝露されるとカルボジイミドに変換される、本発明1002の製剤。
[本発明1004]
規定された波長が248 nmである、本発明1004の製剤。
[本発明1005]
カルボジイミド前駆体がチオンである、本発明1003の製剤。
[本発明1006]
チオンが、1-(3-(ジエチルアミノ)-プロピル)-4-(2-メトキシフェニル)-1,4-ジヒドロ-5H-テトラゾール-5-チオンである、本発明1005の製剤。
[本発明1007]
カップリング分子を支持体に取り付ける方法であって、以下の工程を含む、方法:
カップリング分子に連結するための複数のアミン基を含む支持体を得る工程;
該支持体を、本発明1001〜1007のいずれかのカルボン酸活性化製剤と接触させる工程;
光活性カップリング製剤を選択的に露光する工程であって、それにより、選択的に露光された部分において該カップリング分子のカルボン酸基を活性化する、工程;
該選択的に露光された部分において、該カップリング分子の活性化されたカルボン酸基を、該複数のアミン基の少なくとも1つとカップリングする工程;および
任意で、少なくとも1つのカルボン酸基において所望のポリマーを生成するために、該方法を繰り返す工程。
[本発明1008]
支持体上の異なる選択的に露光された部分において、カップリングする工程が複数回行われる、本発明1007の方法。
[本発明1009]
カップリングする工程が、少なくとも98.5%のカップリング効率を有する、本発明1007の方法。
[本発明1010]
カップリングする工程が、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%のカップリング効率を有する、本発明1007の方法。
[本発明1011]
カップリング分子がアミノ酸である、本発明1007の方法。
[本発明1012]
アミノ酸が、アミン基に取り付けられた保護基を有する、本発明1011の方法。
[本発明1013]
保護基がFmocである、本発明1012の方法。
合成プロセスが完了した後、ラインの終わりの生物学的品質管理を行った。公知のペプチド配列に対するモノクローナル抗体をAbcamから入手した。抗体が配列を認識するのに必要とされる鍵となるアミノ酸/複数のアミノ酸を決定するために、ペプチド配列における各アミノ酸を1回につき1個置き換えた。例えば、配列
において、Leuを1回につき1個、Cit、Ala、Cys、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、およびTyrによって置き換え、同様に、配列中の他のアミノ酸を1回につき1個置き換えた。すべての配列を設計してウェーハ上に成長させ、所定の配列から得られたモノクローナル抗体を用いて、生物活性についてすべての配列を試験した。特定の配列について、あるアミノ酸が存在した際に配列の生物活性が高く、鍵となるそのアミノ酸が残りのアミノ酸のいずれかによって置き換えられた際に配列の生物活性が低かった場合には、そのアミノ酸は鍵となるアミノ酸であると考えられた。得られた試料データを図4A〜図4Fに示す。図4Aに示したヒートマップから、この配列中の重要なアミノ酸は、鍵となるアミノ酸を下線および太字体で示した
であることが決定された。鍵となるアミノ酸の代わりに任意の他のアミノ酸が使用された場合に、配列はいかなる生物活性も提示しなかった。従って、あるアミノ酸は、それが鍵となるアミノ酸である特定の配列と相関した。アミノ酸を各層において成長させた際には、生物学的性能特性を用いてアミノ酸のカップリング収率をチェックするために、相関した配列もまた、設計において成長させた。同様に、図4B〜図4Fについて、鍵となるアミノ酸を決定し、各層のアミノ酸のためのバイオ品質管理試験の一部としてあらゆる層に含めた。図4B〜図4Fについて、配列はそれぞれ、鍵となるアミノ酸を下線および太字体で示した
であった。
Claims (13)
- カルボン酸活性化化合物、カップリング分子、および溶媒を含む、カルボン酸活性化製剤。
- カルボン酸活性化化合物がカルボジイミド前駆体である、請求項1に記載の製剤。
- カルボジイミド前駆体が、規定された波長の電磁放射線に曝露されるとカルボジイミドに変換される、請求項2に記載の製剤。
- 規定された波長が248 nmである、請求項4に記載の製剤。
- カルボジイミド前駆体がチオンである、請求項3に記載の製剤。
- チオンが、1-(3-(ジエチルアミノ)-プロピル)-4-(2-メトキシフェニル)-1,4-ジヒドロ-5H-テトラゾール-5-チオンである、請求項5に記載の製剤。
- カップリング分子を支持体に取り付ける方法であって、以下の工程を含む、方法:
カップリング分子に連結するための複数のアミン基を含む支持体を得る工程;
該支持体を、請求項1〜7のいずれか一項に記載のカルボン酸活性化製剤と接触させる工程;
光活性カップリング製剤を選択的に露光する工程であって、それにより、選択的に露光された部分において該カップリング分子のカルボン酸基を活性化する、工程;
該選択的に露光された部分において、該カップリング分子の活性化されたカルボン酸基を、該複数のアミン基の少なくとも1つとカップリングする工程;および
任意で、少なくとも1つのカルボン酸基において所望のポリマーを生成するために、該方法を繰り返す工程。 - 支持体上の異なる選択的に露光された部分において、カップリングする工程が複数回行われる、請求項7に記載の方法。
- カップリングする工程が、少なくとも98.5%のカップリング効率を有する、請求項7に記載の方法。
- カップリングする工程が、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%のカップリング効率を有する、請求項7に記載の方法。
- カップリング分子がアミノ酸である、請求項7に記載の方法。
- アミノ酸が、アミン基に取り付けられた保護基を有する、請求項11に記載の方法。
- 保護基がFmocである、請求項12に記載の方法。
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HETEROATOM CHEMISTRY, vol. 18, no. 6, JPN6019001956, 2007, pages 637 - 643, ISSN: 0003963068 * |
J. MOL. STRUC., vol. 786, JPN6019001954, 2006, pages 182 - 192, ISSN: 0003963067 * |
J. ORG. CHEM., vol. 76, JPN6019001952, 2011, pages 216 - 222, ISSN: 0003963066 * |
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