JP2017508733A - 置換チアゾールまたはオキサゾールｐ２ｘ７受容体拮抗薬 - Google Patents

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Abstract

本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体（Ｐ２Ｘ７）拮抗作用を有する式（Ｉ）の新規な置換チアゾール及びオキサゾール化合物に関するものである。本発明の化合物は、動物、特にヒトにおいて、Ｐ２Ｘ７受容体活性に関連する疾患の治療または予防に有用である。【選択図】化１

Description

本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体（Ｐ２Ｘ７）拮抗作用を有する化１の新規な置換チアゾールまたはオキサゾール化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物の化学的調製方法及び動物、特にヒトにおけるＰ２Ｘ７受容体活性に関連する疾患の治療または予防でのそれらの使用に関するものである。
Ｐ２Ｘ７は、Ｐ２Ｘ変力受容体族に属する。Ｐ２Ｘ７は、細胞外ヌクレオチド、特にアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）によって活性化される。Ｐ２Ｘ７は、特異的局在性（特に、ＣＮＳ及び免疫担当細胞）によって、それを活性化するために要求されるＡＴＰの高濃度（ｍＭ範囲）によって及び延長された、または、反復された刺激で大きな孔を形成するその能力によって他のＰＸ２族メンバーから区別される。Ｐ２Ｘ７は、イオンチャンネル内蔵型受容体であり、様々な型の細胞、主として、炎症及び／または免疫過程、特にマクロファージ、マスト細胞及びリンパ球（Ｔ及びＢ）に関与することが公知のものに存在する。細胞外ヌクレオチド、例えば、ＡＴＰによるＰ２Ｘ７受容体の活性化によって、インターロイキン−１β（１Λ‐１β）の放出及び巨細胞（マクロファージ／ミクログリア）形成、脱顆粒（マスト細胞）及びＬ−選択脱落（リンパ球）を引き起こす。Ｐ２Ｘ７受容体は、また、抗原提示細胞、ケラチノサイト、唾液腺房細胞（耳腺細胞）、肝細胞、赤血球、赤白血病細胞、単球、線維芽細胞、骨髄細胞、ニューロン、及び腎メサンギウム細胞に位置する。Ｐ２Ｘ７受容体は、また、神経系の痛みセンサであることが公知である。Ｐ２Ｘ７欠損マウスを使用する実験は、これらのマウスはアジュバンド誘発炎症の痛み及び部分的な神経結紮誘発神経障害性痛みの両方から保護されているので、痛みの発達におけるＰ２Ｘ７の役割を示した。また、Ｐ２Ｘ７、または、ＩＬ‐Ｉβのようなその下流エフェクタは、アルツハイマー病などの、複数の神経障害の病態生理学に関連する証拠がそろってきている（非特許文献１）。Ｐ２Ｘ７は、ＣＮＳ内での神経伝達においてシナプス後及び／またはシナプス前ニューロン及びグリアでのその活性化を通して重要な作用を有すると考えられる。ｉｎ−ｓｉｔｕハイブリッド形成法を使用して、Ｐ２Ｘ７受容体ｍＲＮＡはラットの脳に広く分布していることがデータとして現れている。特に、高Ｐ２Ｘ７ ｍＲＮＡ発現エリアが、前嗅核、大脳皮質、梨状皮質（Ｐｉｒ）、外側中隔核（ＬＳ）、ＣＡ１、ＣＡ３、ＣＡ４の海馬錐体細胞層、橋核、外側楔状束核及び前庭神経内側核に見られた。Ｐ２Ｘ７ハイブリッド形成シグナルは、また、三叉神経運動核、顔面神経核、舌下神経核及び脊髄の前角の運動ニューロンに観察された。
したがって、様々な疾病状態の治療でのＰ２Ｘ７拮抗薬の使用には治療根拠がある。これらの状態は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮側索硬化症、脊髄損傷、脳虚血、頭蓋骨損傷、髄膜炎、睡眠障害、気分及び不安障害、てんかん、ＨＩＶ誘発神経炎症、及びＣＮＳ損傷、及び慢性神経障害及び炎症通などのＣＮＳに関連する疾病を含むが、限定されない。さらに、関節リウマチ、骨リウマチ、乾癬、アレルギー性皮膚炎、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患、気道過敏性、敗血性ショック、気管支炎、糸球体腎炎、過敏性大腸症候群、脂肪肝症候群、肝線維症、皮膚損傷、肺気腫、筋ジストロフィー、線維症、アテローム性動脈硬化、火傷、クローン病、潰瘍性大腸炎、加齢性黄斑変性症、悪性腫瘍の成長及び転移、シェーグレン症候群、筋原白血病、糖尿病、骨粗しょう症、虚血性心疾患を含むが、限定されない末梢性炎症性疾患及び自己免疫疾患は、全て、Ｐ２Ｘ７受容体の関与が暗示されている例である。Ｐ２Ｘ７の臨床的意義の観点から、Ｐ２Ｘ７受容体の機能を調節する化合物の同定は新規な治療薬の開発につながる魅力的な手段である。
Ｐ２Ｘ７阻害剤は、下記のような様々な特許出願に記載されている。特許文献１はＰ２Ｘ７受容体のベンザミド阻害剤及び炎症性疾患の治療におけるそれらの使用を開示する。
特許文献２は、ヘテロアリールアミド類似体及びＰ２Ｘ７受容体介在状態でのそれらの使用を開示している。
特許文献３は、キノリン及びイソキノリン置換Ｐ２Ｘ７受容体拮抗薬及びＰ２Ｘ７受容体介在状態でのそれらの使用を開示している。
国際公開第２００９／１０８５５１号 国際公開第２００９／１３２０００号
Ｊ．Ｉ．Ｄｉａｚ−Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ．、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ ２０１２、１８１６−１８２８：Ｉｎ ｖｉｖｏ Ｐ２Ｘ７ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｒｅｄｕｃｅ Ａβ ｐｌａｑｕｅｓ ｉｎ ＡＤ ｔｈｒｏｕｇｈ ＧＳＫ３β
しかしながら、Ｐ２Ｘ７に効果的に拮抗することができ、脳を含むＰ２Ｘ７媒介病理の部位である様々な標的器官に投与することができる化合物への満たされていないニーズが今なお存在している。そのような化合物をここに提供する。
本発明の様々な実施態様を下記に示す。
本発明は、下記の化１（式（Ｉ））のチアゾールまたはオキサゾール化合物、または、そのいずれかの立体化学的に異性体を含む、それらの薬学的に許容可能な塩に関する：
但し、上記式において、
ｎは１または２であり、
Ｙは酸素または硫黄を示し、
Ｒ１及びＲ２は、各々、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルなどの、ヒドロキシまたはハロゲンで随意に置換された）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（ヒドロキシまたはハロゲンで随意に置換された）、または、Ｃ１〜Ｃ４アルキロキシからなる群から別々に選択され、Ｒ３及びＲ４は、各々、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、但し、Ｒ９及びＲ１０は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル、または、２−チアゾリジン−１、１−ジオンであり；または、二つのＲ３基または共に取り上げられたＲ３及びＲ４基は窒素原子を含む六員複素環を形成し；
Ｒ５は水素、ハロゲンから選択されるか、または、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはＣ１〜Ｃ４アルキロキシで随意に置換されたピリミジン−２−イル、ピリジン−２−イルまたはピラジン−２−イルから選択された複素環であり、
Ｒ７は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはメチル、および、エチルであり、
化２の基は、随意に置換されたアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、オキサゼパン、または１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン環であり、但し、Ｒ６は、各々、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６スピロシクロアルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキロキシ、アリール、ヘタリール、Ｃ１〜Ｃ４アリールオキシまたはＣ１〜Ｃ４アリールアルコキシからなる群から別々に選択され、但し、上記式において、アリールまたはヘタリール基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキロキシで随意に置換され；
二つの基Ｒ６は、同一の炭素原子に結合されることがあり。
前記の定義で使用するとき、
交換可能に使用できる「ハロ」、「ハロゲン」および「ハロゲン化物」という語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード置換基を参照する。
前記に使用した「立体化学的に異性体」の語は、式（Ｉ）の化合物が示すことができるあらゆる可能な異性体を意味する。特に別の表記または指摘がなければ、化合物の化学的表記は、全ての可能な立体化学的に異性体の混合物を意味し、前記混合物は基本分子構造のジアステロマー及び光学異性体を含む。特に、立体中心は、Ｒ−またはＳ−
構造を有することがあり、二価の環状の（部分的に）飽和基上の置換基は、シスまたはトランス型立体配置のどちらかを備えることがある。
式（Ｉ）（化１）の化合物の立体化学的に異性体は、明らかに、本発明の範囲に含まれるよう意図されている。
式（Ｉ）の化合物及びその調製に使用される中間体の絶対的な立体化学構造は、
例えば、Ｘ線回折のような周知の方法を使用して、当業者には容易に測定される。
さらに、式（Ｉ）の化合物及びその調製に使用される中間体には、多形を示すものがある。本発明は、前記に記載した条件の処理において有用な特性を有するいずれの多形相も含むことが理解されるべきである。
前記のような薬学的に許容可能な塩とは、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療効果のある非毒性酸添加塩からなることを意味する。これらの薬学的に許容可能な酸添加塩と、塩基形態をそのような適切な酸と処理することによって、便利に得ることができる。適切な酸とは、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸または臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸及び類似の酸のような無機酸、または、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルフィン酸、トリフルオロメタンスルフィン酸、エタンスルフィン酸、ベンゼンスルフィン酸、ｐ‐トルエンスルフィン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ‐アミノサリチル酸、パモン酸及び類似の酸のような有機酸からなる。
反対に、塩形態は、適切な塩基での遊離塩基形態への処理によって変換できる。
式（Ｉ）の化合物は、非溶媒和形態及び溶媒和形態の両方で存在することがある。「溶媒和」という語は、ここでは、本発明の化合物及び一つまたは複数の薬学的に許容可能な溶媒分子、例えば、水またはエタノールを含む分子集合を記載するために使用される。
本発明の好ましい一実施態様は、前記のような式（Ｉ）の化合物に関し、但し、上記式において、Ｙ及びＲ１〜Ｒ６は前記の通りであり、Ｒ７は水素であり、及び、ｎは１である。
本発明の別の実施態様は、前記のような式（Ｉ）の化合物に関し、但し、上記式において、ｎ、Ｙ及びＲ３〜Ｒ７は前記の通りであり、及び、Ｒ１及びＲ２は両方とも水素であり、または、一つは水素であり、もう一つはヒドロキシ基またはフッ素で随意に置換されたメチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ基またはフッ素で随意に置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
本発明のまた別の実施態様は、前記のような式（Ｉ）の化合物に関し、但し、上記式において、ｎ、Ｙ及びＲ１、Ｒ２、Ｒ６は前記の通りであり、及び、Ｒ５は水素であり、Ｒ７は水素であり、及び、Ｒ３及びＲ４は、各々、水素、ハロゲン、好ましくはＣｌまたはＦ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキロキシ、好ましくはメトキシ、ＮＲ９Ｒ１０、但し、Ｒ９及びＲ１０は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル、または、２−チアゾリジン−１，１−ジオンであり、または、二つのＲ３基は共に窒素原子を含む六員複素環の形態をとるものである。
本発明のまた別の実施態様は、前記のような式（Ｉ）の化合物に関し、但し、上記式において、ｎ、Ｙ及びＲ１、Ｒ２、Ｒ６は前記の通りであり、及び、Ｒ７は水素であり、Ｒ４は水素であり、メタ位のＲ３は水素であり、及び、オルト位のＲ３は、ハロゲン、好ましくはＣｌまたはＦ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはメチルからなる群から選択され、及び、Ｒ５は、ハロゲンで随意に置換されたピリミジン−２−イル、ピリジン−２−イルまたはピラジン−２−イルから選択された、好ましくは、フルオロで随意に置換されたピリミジン−２−イルである複素環である。
本発明のまた別の実施態様は、前記のような式（Ｉ）の化合物に関し、但し、上記式において、ｎ、Ｙ及びＲ１〜Ｒ５は前記の通りであり、Ｒ７は水素であり、及び、環Ａは下記の化３からなる群から選択され、
但し、上記式において、Ｒ６は、ハロゲンで随意に置換された、好ましくは、フルオロで随意に置換された水素、ハロゲン、ベンジロキシまたはフェノキシ、フェニル、ピラゾール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
最も好ましくは、本発明による式（Ｉ）の化合物は、下記の表１からなる群から選択される。






















一般的に、式（Ｉ）の化合物は、下記の式（ＩＩ）の化合物を下記の式（ＩＩＩ）の化合物、または、下記の式（ＩＩＩａ）と反応させることによって得られる：
但し、上記式において、ｎ、Ｙ、Ａ及びＲ１、Ｒ２及びＲ６は前記の通りであり；
但し、上記式において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記の通りであり；
但し、上記式において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記の通りであり、Ｗは適切な脱離基であり ；
及び、場合によっては、得られた式（Ｉ）の化合物をその添加塩に転化させる、及び／または、その立体化学的に異性体を調整する。
式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）のとの反応は、少なくとも一つの反応−不活性溶媒で、及び、場合によっては少なくとも一つの適切なカップリング試薬及び／または適切なその塩基の存在かで実施される。有効量の反応促進剤を添加することによって式（ＩＩＩ）のカルボン酸を活性化することが好都合であることがある。そのような反応促進剤の非限定的な例としては、カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−カロボジイミドまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、ヒドロキシベンゾトリアゾール、ベンゾトリアゾリル−オキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、テトラピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、または、その官能基誘導体があり、Ｄ．Ｈｕｄｓｏｎによって記載されているようなものである（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８８）、５３、６１７）。
式（ＩＩＩａ）の化合物におけるＷは適切な脱離基であり、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどのハロであり、場合によっては、Ｗはまたスルホニルオキシ基、例えば、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ及び類似の反応性脱離基であることがある。式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、例えば、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−ピロリドンまたはＤＭＦのような反応−不活性溶媒で、及び、場合によっては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンのような適切な塩基の存在下で実施される。攪拌によって反応速度を高める。反応は、好ましくは、室温及び反応混合物の還流温度の間の範囲の温度で実施されることがある。
式（ＩＩＩ）及び式（ＩＩＩａ）の化合物は当業者には公知であり、または、実施例に記載した方法によって調製される。
式（ＩＩ）の化合物は、下記のスキームによって調製される：
一級アミン（ＩＩ）は、窒素−水素結合反応において、各ニトリル誘導体（ＩＶ）の還元によって得られる。そのような反応の非限定的な例としては：
−触媒としてニッケル、プラチナ、パラジウム及びコバルトのような金属及びラネーニッケル、酸化プラチナ、酸化パラジウムまたはラネーコバルトのようなその誘導体の存在下の水素または水素源；
−リチウムアルミニウム水素化物、ジイソブチルアルミニウム水素化物（ＤＩＢＡＬ）、水素化ホウ素またはその官能基誘導体；
との反応がある。
反応は、好ましくは、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸、ジエチルエーテル、トルエンまたはメタノールアンモニア溶液のような適切な溶媒で、‐７８℃からＲＴ（室温）の範囲の温度で実施される。
式（ＩＶ）の化合物（但し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６は式（Ｉ）で定義された通りである）は、アルデヒドから、好ましくは、０℃からＲＴの範囲の温度で、ＡｃＯＨまたはＭｅＣＮのような溶媒で、シアン化物（Ｖ）源、例えば、ＴＭＳＣＮまたはその官能基誘導体の存在下で、各複素環中間体とのストレッカー（Ｓｔｒｅｃｋｅｒ）反応によって調製される。
あるいは、式（ＩＩ）の化合物は、また前記のような二段階手順によって調製される。式（ＩＶ）の化合物の、好ましくは０℃からＲＴの範囲の温度で、ＭｅＯＨのような溶媒で、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物または塩化コバルト（ＩＩ）六水和物及びＢｏｃ２Ｏの存在下で、式（ＩＶ）の化合物の還元剤、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムとの反応で、式（ＶＩＩＩ）のＢｏｃ−保護一級アミンが得られる。適切な酸、好ましくはＴＦＡによる脱保護で、化合物（ＩＩ）が得られる。
式（ＶＩ）の化合物の例を、以下のスキームに示す：
攪拌は、ストレッカー縮合反応を高める。出発原料及びいくつかの中間体は公知の化合物であり、市販されている、または、通常は当業者には公知の従来の反応手順によって調製される。
前記方法は、さらに場合によっては、キラル補助基をベースとする合成（炭水化物、キラルアミンまたは環状ケチミンを使用する）及び／または触媒非対称ストレッカー合成（グアニジン、キラルシッフ塩基またはＢＩＮＯＬをベースとする触媒を使用する）を使用する不斎反応を含む。
前記の方法で調製した式（Ｉ）の化合物は、また別の、下記の当業者には公知の分解方法から分離されるエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成される。ラセミ体で得られるそれらの式（Ｉ）の化合物は、適切なキラル酸との反応によって対応するジアストレオマー塩形態に転化されることがある。前記ジアストレオマー塩形態は、続いて、例えば、選択的または分別結晶化によって分離され、アルカリによってそこからエナンチオマーが遊離される。式（１）の化合物のエナンチオマー体を分離する別の方法は、キラル固定相を使用する液相クロマトグラフィーを含む。前記の純な立体化学的に異性体は、また、反応が立体特異的に起きるならば、適切な出発原料の対応する純な立体化学的に異性体から抽出される。好ましくは、特定の立体異性体を所望するとき、前記化合物は立体特異的調製方法によって合成される。これらの方法は、エナンチオマー的に純な出発原料を使用することが有利である。
式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能な塩及びその立体異性体は、薬理学的実施例に示すようなＰ２Ｘ７受容体拮抗特性を有する。式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に転化する、当業者には公知の群変換反応の別の例は、カルボン酸エステルの対応するカルボン酸またはアルコールへの加水分解；アミドの対応するカルボン酸またはアミンへの加水分解であり；一級アミンは、第二級または第三級アミンに変換されることがあり；二重結合は、水素添加され、対応する単結合になることがある。出発原料及びいくつかの中間体は公知の化合物であり、市販されている、または、通常は当業者には公知の従来の反応手順によって調製される。前記の方法で調製した式（Ｉ）の化合物は、また別の、下記の当業者には公知の分解方法から分離されるエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成される。ラセミ体で得られるそれらの式（Ｉ）の化合物は、適切なキラル酸との反応によって対応するジアストレオマー塩形態に転化されることがある。前記ジアストレオマー塩形態は、続いて、例えば、選択的または分別結晶化によって分離され、アルカリによってそこからエナンチオマーが遊離される。式（１）の化合物のエナンチオマー体を分離する別の方法は、キラル固定相を使用する液相クロマトグラフィーを含む。前記の純な立体化学的に異性体は、また、反応が立体特異的に起きるならば、適切な出発原料の対応する純な立体化学的に異性体から抽出される。好ましくは、特定の立体異性体を所望するとき、前記化合物は立体特異的調製方法によって合成される。これらの方法は、エナンチオマー的に純な出発原料を使用することが有利である。式（Ｉ）の化合物及び出発原料及び／または本明細書に記載する中間体は、反応条件に敏感ないくつかの基を保護するのに有用である。本発明の化合物の調製で実施される反応及び保護される官能基に応じた適切な保護剤の選択と同様に、任意の保護の有効性の評価は、当業者には公知の範囲にある。任意の保護基の除去は従来の技術によって実施される。有機化学における保護基の使用の一般的な参考文献としては、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ及びＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ＩＩＥｄ．、１９９１を参照のこと。
式（Ｉ）の化合物の塩の調製は公知の方法によって実施される。したがって、本発明の式（Ｉ）の化合物は、特にＰ２Ｘ７受容体によって媒介される状態または疾患の治療用医薬として、とりわけ、Ｐ２Ｘ７受容体拮抗作用が有用である。続いて、本発明の化合物は、特にＰ２Ｘ７受容体によって媒介される状態または疾患の治療用医薬の製造に、とりわけ、Ｐ２Ｘ７受容体拮抗作用が有用である
本発明は、また、Ｐ２Ｘ７受容体が媒介する状態または疾患から選択された状態または疾患の治療用医薬の製造に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提案するものである。一実施態様では、本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体が媒介する状態または疾患から選択された状態または疾患の医薬としての使用または治療での使用に式（Ｉ）の化合物を提案する。さらに、本発明は、また哺乳類対象のＰ２Ｘ７受容体活性によって媒介される状態の治療法を提案するものであり、その方法はそのような治療が必要な哺乳類に薬剤的に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む。前記の作用機構の観点から、本発明の化合物は、アルツハイマー病及びレビー小体認知症、前頭側頭型認知症及びタウオパチーなどの他の認知症；多発性硬化症、パーキンソン病及び他のパーキンソン症候群；ＨＩＶ誘発神経炎症；本態性振戦；他の脊髄小脳変性症及びシャルコー・マリー・ツース病などの様々な起源の神経変性疾患の治療に有効である。本発明の化合物は、また、単純部分発作、複雑部分発作、二次性全般化発作を含み、さらに、欠神発作、間代性筋けいれん発作、間代性けいれん発作、強直発作、強直間代性発作及び無緊張発作を含むてんかんのような神経学的疾患の治療及びてんかん重積症（Ｓｔａｔｕｓ Ｅｐｉｌｅｐｔｉｃｕｓ（ＳＥ））の予防及び治療に有効である。
本発明の化合物は、また、認知障害及び精神障害の治療に有効である。精神障害とは、大うつ、ジストニア、躁病、双極性障害（Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害など）、循環病、高速循環、超日周期循環、躁病、軽躁病、統合失調症、統合失調症型疾患、統合失調性感情障害、人格障害、多動挙動のある、または、ない注意欠陥、妄想性障害、短期精神病、共有精神病性障害、一般的な病状による精神病性障害、物質誘発精神病性障害、または他の特定されない精神病性障害、全般性不安障害などの不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、衝動調節障害、恐怖性障害、解離状態及びさらに煙草、麻薬及びアルコール中毒を含むが、それらに限定されるわけではない。特に、双極性障害、精神病、不安障害及び中毒である。
本発明の化合物は、ＨＩＶ感染によって誘発される神経炎症及びＣＮＳ損傷、及び、ＨＩＶ関連の神経認知欠陥の予防または治療に有効である。本発明の化合物は、神経障害痛の予防または治療に有効である。神経障害痛症候群は、糖尿病性神経障害；坐骨神経痛；非特異性腰痛；多発性硬化症痛；線維筋痛；ＨＩＶ関連神経障害痛；帯状疱疹後神経痛及び三叉神経痛、モートン神経痛、灼熱痛などの神経痛；及び、身体外傷、切断、幻肢、癌、毒または慢性炎症性疾患を原因とする神経痛；視床症候群で観察されるような中枢性疼痛、反射***感神経性ジストロフィーとも呼ばれる複合性局所疼痛症候群（Ｃｏｍｐｌｅｘ Ｒｅｇｉｏｎａｌ Ｐａｉｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ（ＣＲＰＳ））のような中枢神経系及び末梢神経系の混合した疼痛を含むが、それらに限定されるわけではない。
本発明の化合物は、また、慢性痛の治療に有効である。慢性痛は、炎症または炎症関連疾患、骨関節炎、関節リウマチ、急性損傷、外傷、上背部の痛みまたは腰痛を原因とする慢性痛（系統的、局所的または神経根障害のような主棘疾患から起きる）、骨痛（骨関節炎、骨粗しょう症、がん細胞の骨転移または未知の理由による）、骨盤痛、脊髄損傷関連痛、心臓性胸痛、非心臓性胸痛、脳卒中後の中枢性疼痛、筋筋膜痛、鎌状赤血球疼痛、がん性疼痛、ファブリ病、ＡＩＤＳ性疼痛、老人性疼痛または頭痛、顎関節症候群、痛風、線維症または胸部出口症候群、特に関節リウマチまたは骨関節炎を原因とする疼痛を含むが、それに限定されるわけではない。
本発明の化合物は、また、急性損傷、疾患、スポーツ医学損傷、手根管症候群、火傷、筋骨格捻挫及び捻挫、筋腱捻挫、頚腕痛症候群、消化不良、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、月経困難症、子宮内膜症または手術（心臓切開またはバイパス手術など）、術後痛、腎臓結石痛、胆のう痛、胆石痛、分娩痛または歯痛を原因とする疼痛の治療に有効である。
本発明の化合物は、また、偏頭痛、緊張性頭痛、変容性偏頭痛または進行性頭痛、群発性頭痛のような頭痛、及び、感染症、代謝異常、または、他の全身病から起きるような二次性頭痛、及び、前記の一次性及び二次性頭痛の悪化から起きる他の急性頭痛、発作性偏頭痛などの治療に有効である。
本発明の化合物は、また、めまい、耳鳴り、筋肉けいれん、及び、循環器疾患（心不整脈、心筋梗塞または狭心症、高血圧、心虚血、脳虚血など）、内分泌疾患（末端肥大症または潜在性糖尿病など）、疾患の病態生理学が過多な、または、分泌過多な、またはさもなければ、内因性物質（カテコールアミン、ホルモンまたは成長因子）の細胞分泌を含む内分泌疾患（末端肥大症または潜在性糖尿病など）を含むが、それに限定されない他の疾患の治療に有効である。
本発明の化合物は、また、炎症性肝疾患、例えば、慢性ウイルス性Ｂ型肝炎、慢性ウイルス性Ｃ型肝炎、アルコール性肝障害、原発性ウイルス肝硬変、自己免疫性肝炎、肝線維症、非アルコール性脂肪肝及び肝移植拒絶のような肝疾患の選択的治療に有効である。
本発明の化合物は、体組織全体に影響を与える炎症過程を抑制する。したがって、下記に例をリストにして示す筋肉骨格組織の炎症過程の治療に有効であるが、そのリストは全部の標的疾患を包括しているわけではない。そのリストとは、強直性脊椎炎、頸部関節炎、線維筋痛、通風、若年性関節リウマチ、腰仙骨関節炎、骨関節炎、骨粗しょう症、乾癬性関節炎、リウマチ疾患などの関節炎疾患；皮膚及び関連組織に影響を与える疾患：湿疹、乾癬、皮膚炎及び日焼けのような炎症性状態；呼吸系疾患：ぜんそく、アレルギー性鼻炎及び呼吸困難症候群、ぜんそく及び気管支炎などの炎症が関与する肺疾患；慢性閉塞性肺疾患；免疫及び内分泌系疾患：結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、強皮症、重症筋無力症、多発性硬化症及び他の脱髄疾患、脳脊髄炎、サルコイドーシス、腎炎症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎である。
本発明の化合物は、また、炎症性大腸炎（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＩＢＤ））のような胃腸（Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ（ＧＩ））系障害の治療に有効であり、胃腸系障害は潰瘍性大腸炎、クローン病、回腸炎、直腸炎、セリアック病、腸疾患、顕微鏡的またはコラーゲン蓄積大腸炎、好酸球性胃腸炎、または、直腸結腸切除術及び回腸直腸吻合術後に起きる回腸嚢炎、及び、幽門けいれん、神経性消化不良、けいれん性結腸、けいれん性大腸炎、腸けいれん、腸管神経症、機能性大腸炎、粘液性大腸炎、緩下性大腸炎及び機能性消化不良のような腹痛及び／または腹部疾患に関連する疾患を含む過敏性大腸症候群を含むが、それらに限定されるわけではなく：しかし、また、萎縮性胃炎、痘瘡様胃炎、潰瘍性大腸炎、胃潰瘍、胸やけ、及び、例えば、ヘリコバクターピロリによるＧＩ系への他の損傷、胃食道逆流疾患、糖尿病性胃不全まひのような胃不全まひ；及び、非潰瘍性消化不良（Ｎｏｎ−ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｄｙｓｐｅｐｓｉａ（ＮＵＤ））などの他の機能性腸疾患；嘔吐、下痢及び内蔵炎症の治療に有効である。
本発明の化合物は、また、過活動膀胱、前立腺炎（慢性細菌性及び慢性非細菌性前立腺炎）、プロスタジニア、間質性膀胱炎、尿失禁及び良性前立腺過形成、付属器炎、骨盤炎症、バルトリン腺炎及び膣炎などの泌尿器系疾患の治療に有効である。特に、過活動膀胱及び尿失禁に有効である。
本発明の化合物は、また、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎及び眼組織の急性損傷、加齢性黄斑変性症または緑内障、結膜炎などの眼科疾患の治療に有効である。
本発明の化合物は、また、制限型及び過食／瀉下型の亜型を含む神経性摂食障害；瀉下型または非瀉下型の亜形を含む神経性過食症；肥満；強迫性摂食障害；むちゃ食い障害；および、他の特定されない摂食障害の治療に有効である。
本発明の化合物は、また、アレルギー性皮膚炎、気道過敏症、慢性閉塞性肺疾患（Ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ（ＣＯＰＤ））、気管支炎、敗血性ショック、シェーグレン症候群、糸球体腎炎、アテローム性動脈硬化、悪性細胞の成長及び転移、筋原細胞白血病、糖尿病、髄膜炎、骨粗しょう症、火傷、虚血性心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、静脈瘤、緑内障の治療に有効である。
本明細書で使用する「治療する」および「治療」という語は、そのような語が適用される障害または状態、または、そのような疾患、障害または状態の逆進、軽減、進行の抑制、または予防の治療的、緩和的及び予防的治療を意味する。
また、本発明は、少なくとも一つの薬学的に許容可能なキャリア及び治療に有効量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物を調製するためには、有効成分として、有効量の塩基または酸添加塩形態の特定の化合物を密接混合物において少なくとも一つの少なくとも一つの薬学的に許容可能なキャリアと組み合わせる。そのキャリアは、投与のための所望の調製形態によって、多種多様の形態をとることができる。これらの医薬組成物は、好ましくは、経口投与、直腸投与、経皮投与または非経口投与に適した単位投与量剤形であることが望ましい。
例えば、経口投与剤形の組成物を調製するには、懸濁液、シロップ、エリキシル剤及び溶液のような経口液体調製の場合、通常の液体医薬キャリアのいずれか、例えば、水、グリコール、オイル、アルコールなど；、または、粉末、ピル、カプセル及びタブレットの場合、でんぷん、砂糖、カオリン、潤滑剤、バインダ、崩壊剤などの固体医薬キャリアを使用する。タブレット及びカプセルは、投与が容易なため、最も好ましい経口投与単位剤形であり、その場合、明らかに、固体医薬キャリアが使用される。非経口注入組成物では、医薬キャリアは、主として、減菌水を含むが、有効成分の溶解度を向上させるために他の成分を含むことがある。
注射可能な溶液は、例えば、食塩水、グルコース溶液または両方の混合物からなる医薬キャリアを使用することによって調製される。注射可能な懸濁液は、また、適切な液体キャリア、懸濁化剤などを使用することによって調製される。経皮投与に適した組成物では、医薬キャリアは、場合によっては、浸透促進剤、及び／または、皮膚に明らかな有害作用を引き起こさない、少量の適した添加剤に組み合わされた、適切な湿潤剤を含むことがある。前記添加剤は、有効成分の皮膚への投与を容易にする、及び／または、所望の組成物を調製するのに役立つように選択される。これらの局所組成物は、例えば、経皮貼布、スポットオンまたは軟膏などの様々な方法で投与される。式（Ｉ）の化合物の添加塩は、対応する塩形態を越えるそれらの増大する水溶性化によって、水性組成物の調製に明らかにより適している。
投与の容易さと投与量の均一性のため、投与量単位形態で本発明の医薬組成物を処方することは特に有利である。
本明細書で使用される「投与量単位形態」とは、単位投与量として適した物理的に不連続な単位であり、各単位は必要な医薬キャリアと組み合わせて、所望の治療効果を生むように計算された所定の量の有効成分を含む。そのような投与量単位形態の例としては、タブレット（分割錠またはコーティング錠を含む）、カプセル、ピル、パウダーパック、ウエハース、注射可能な溶液または懸濁液、小さじ一杯分、大さじ位一杯分など、及びその分離されたものの複合物である。
経口投与用には、本発明の医薬組成物は、結合剤（例えば、前もってゼラチン化されたトウモロコシでんぷん、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、フィラー（例えば、ラクトース、微結晶セルロース、リン酸カルシウムなど）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカなど）、崩壊剤（例えば、ジャガイモでんぷん、でんぷんグリコール酸ナトリウムなど）、湿潤剤（例えば、ら売ラウリルスルホ酢酸ナトリウム）などのような薬学的に許容可能な賦形剤及びキャリアを使用して、従来の方法で調製される固形の剤形、例えば、タブレット（内服錠及びチュアブル錠の両方）、カプセルまたはジェルキャップの形態をとることがある。そのようなタブレットは、また、当業者には周知の方法でコーティングされる。
経口投与用の液体調製物は、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形態であることがあり、または、水との混合用の乾燥製品及び／または使用前の他の適した液体キャリアとして処方することもできる。そのような液体調製物は、場合によっては、懸濁液（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは水素化食用脂）、懸濁剤（例えば、レシチンまたはアカシア）、非水性キャリア（例えば、アーモンドオイル、油性エステルまたはエチルアルコール）、甘味料、香味料、マスキング剤及び保存料（例えば、メチルまたはプロピル ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸）のような他の薬学的に許容可能な添加剤を使用して、従来の方法で調製される。
薬学的に許容可能な、本発明の医薬組成物に有用な甘味料は、好ましくは、アスパルテーム、アセスルフェームカリウム、ナトリウムチクロ、アリタルヌ、ジヒドロカルコン甘味料、モネリン、ステビオシドスクラロース（４’，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース）または、好ましくは、サッカリン、ナトリウムまたはカルシウムサッカリンのような少なくとも一つの強い甘味料、及び場合によっては、ソルビトール、マンにトール、フルクトース、スクロース、マルトース、イソマルト、グルコース、水素化グルコースシロップ、キリトール、キャラメルまたは蜂蜜のような少なくとも一つのバルク甘味料を含む。強い甘味料は、通常、低濃度で使用される。例えば、ナトリウムサッカリンの場合、前記濃度は、最終処方の約０．０４〜０．１％（重量／容積）の範囲にある。バルク甘味料は、約１０〜３５％、好ましくは、約１０〜１５％（重量／容積）の範囲のより高い濃度で有効に使用される。低用量処方の苦い風味の成分を隠すことができる薬学的に許容可能な香味料は、好ましくは、チェリー、ラズベリー、ブラックカラントまたはストロベリー香味料のようなフルーツ香味料を含む。二つの香味料を組み合わせて、極めて良好な結果が得られることがある。高用量処方では、Ｃａｒａｍｅｌ Ｃｈｏｃｏｌａｔｅ、Ｍｉｎｔ Ｃｏｏｌ、Ｆａｍｔａｓｙなどのより強い薬学的に許容可能な香味料が必要とされることがある。
各香味料は、最終組成物中に、約０．０５〜１％（重量／容積）の範囲で存在することがある。好ましくは、前記強い甘味料の組み合わせが使用される。好ましくは、処方状況で、味及び／または色の変化またはロスが全くない香味料が使用される。
式（Ｉ）の化合物は、注射、便利なことには、静脈内、筋肉内、または皮下注射、例えば、ボーラス注入法または連続静脈内注入による非経口投与用に処方される。注射用処方は、単位剤形、例えば、アンプルまたは添加保存料を含む複数回の投薬分容器で提供される。それらは、油性または水性賦形剤中の懸濁液、溶液またはエマルジョンの形態をとることがあり、等張化剤、懸濁化剤、安定剤及び／または分散剤のような処方剤を含むことがある。あるいは、有効成分は、適した賦形剤、例えば、無菌ピロ減−自由水と使用前に混合するためにパウダーの形態をとることがある。
式（Ｉ）の化合物は、また、例えば、ココアバター及び／または他のグリセリドのような従来の坐剤の基剤を含む坐薬または停留浣腸のような直腸組成物に処方されることがある。
リガンド依存性イオンチャネルの媒介に関連する疾患の治療における技術者は、下記に示す試験結果から式（Ｉ）の化合物の治療的に有効量を容易に決定するであろう。一般的に、治療的に有効量は、治療する患者の体重１ｋｇ当たり約０．００１〜５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１〜１０ｍｇの範囲にあると考えられる。治療的に有効な投与量を一日に適切な間隔をあけて二回から複数回のサブ投与量で投与するのが適切であろう。前記のサブ投与量は、単位剤形として、例えば、各々が一単位剤形当たり有効成分を約０．１〜１０００ｍｇ、特に約１〜５００ｍｇを含むように処方される。
前記に使用したように、化合物の「治療的に有効量」とは、化合物が人間または動物に投与されるとき、人間または動物において識別できるＰ２Ｘ７受容体拮抗反応を起こす十分に高いレベルになる化合物量である。
当業者には周知のように、投与の正確な投与量及び頻度は、使用される特定の式（Ｉ）の化合物、治療される特定の疾患、治療される疾患の重症度、特定の患者の年齢、体重及び漸進的な身体条件、及び、患者が摂取しているときは他の医薬によって変化する。また、前記の「治療的に有効量」は、治療される患者の反応によって及び／または本発明の化合物を処方する科学者の評価によって低下または増加する。したがって、前記の一日の有効量の範囲は、単にガイドラインである。
命名法及び構造
一般的に、本明細書で使用される命名法は、ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ（商標）（ＡＣＤＬａｂｓ）に基づき、ＩＵＰＡＣ体系的命名法によって生まれた。本明細書で示す化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）バージョン２．２を使用して、作成した。本明細書で、構造内の炭素、酸素、硫黄、または、窒素原子に現れる開放原子価はいずれも、他の記載が無いかぎり、水素原子の存在を示す。窒素含有ヘテロアリール環は窒素原子上の開放原子価と共に示されており、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３などのような変数はヘテロアリール環上に示され、そのような変数は開放原子価窒素と結合または接合されている。キラル中心は構造内に存在するが、キラル中心に特定の立体化学は示されておらず、キラル中心と組み合わされた両方のエナンチオマーは構造によって包含される。本明細書で示した原子はそのような原子の自然に発生するアイソトープを全て包含するものとされる。したがって、例えば、本明細書で示す水素原子は、重水素、トリチウムを含むものとし、炭素原子は１３Ｃ及び１４Ｃアイソトープを含むものとする。
略称
図式及び実施例の記載で使用する略称を下記に示す：
ＡｃＯＨ：酢酸
Ａｎｈ：無水
ＡｃＯＮａ：酢酸ナトリウム
Ｂｏｃ：炭酸−ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｏｃ２Ｏ： ニ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＣ：：クロマトグラフィーカラム
ＤＡＳＴ：ジエチルアミノサルファートリフルオリド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＥＡ：ジエチルアミン
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＢＡＬ：水素化ジイソプロピルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチレンアミン
ＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
ＨＢＴＵ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’．Ｎ’，−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾーレ−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ｈｓ：時間
Ｈｒｓ：時間（複数）
Ｍ：モル
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メタノール
Ｍｉｎ：分（複数）
Ｎｉ−Ｒａｎｅｙ：ラネーニッケル
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ｒｔ：室温
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄膜クロマトグラフィー
ＴＭＳＣＮ：トリメチルシリルシアン化物
ＵＰＬＣ−超性能液体クロマトグラフィー−質量分析
ＸＰｈｏｓ：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンタン
本願明細書の実施例に記載の予備培養期間１〜８における化合物濃度を高める工程を示す図である。
実験部
下記の実施例は、本発明を説明するものである。明らかに他のことが記載されていなければ、全ての項目（特にパーセンテージ及び量）は重量に関する。
Ａ 中間体の合成
実施例Ａ．１
ａ）化１０で表される中間体（１）の調製
２−ブロモマロンアルデヒド（１．５ｇ、９．９４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びチオアセトアミド（０．８３ｇ、１１．０５ｍｍｏｌ、１．１１ｅｑ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に懸濁し、０℃まで冷却し；次にＤＩＰＥＡ（１．７５ｍＬ、１０．０５ｍｍｏｌ、１．０１ｅｑ）を滴下した。生成した茶色の溶液を３日間室温で攪拌した。次に、水（５０ｍＬ）で希釈し、有機相を回収した。水相はＤＣＭ（１０ｍＬ）で三回抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。茶色の残留物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で二回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、最終的に蒸発させ、茶色のオイルとして純な表題の生成物（０．４０ｇ、収率３１％）を調製した。
実施例Ａ２
ａ）化１１で表される中間体（２ａ）の調製
エチル−２‐アミノ−４−（トリフルオロメチル）−チアゾール−カルボン酸塩（１．１５ｇ、４．７９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を１，３−ジオキサン（２７ｍＬ）中に溶解させ、イソアミルニトリル（１．５１ｇ、１２．９３ｍｍｏｌ、２．７ｅｑ）を滴下した。反応混合物を８０℃で加熱し、１時間後、ＴＬＣ（８０／２０ 石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって、出発原料の完全な転化が観察された。溶媒を真空内で除去して、粗生成物を直接相でフラッシュクロマトグラフィー（９５／５→９０／１０ 石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色のオイルとして純な生成物２ａ（０．９４ｇ、収率８７％）を調製した。
ａ）化１２で表される中間体（２ｂ）の調製
中間体２ａ（０．８２ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をアルゴン雰囲気下で乾燥ＤＣＭ（１８ｍＬ）中に溶解させ、−７０℃に冷却した。次に、ＤＣＭ（４．１ｇ、４．９１０ｍｍｏｌ、１．１２ｅｑ）中の１Ｍ ＤＩＢＡＬを１０分にわたって滴下し、混合物を８０℃で加熱し、１．５時間同温で攪拌した。反応混合物を０℃にし、水（０．１８６ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．１８６ｍＬ）及び第二部分の水（０．１８６ｍＬ）を連続して添加し、アルミニウム塩の完全な沈澱まで混合物を攪拌した（５分）。混合物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒の蒸発後、粗生成物を直接相フラッシュクロマトグラフィー（２０／８０→５０／５０ ＤＣＭ／石油エーテル）によって精製し、黄色のオイルとして純な中間体２ｂ（０．３ｇ、収率４５％）を調製した。
実施例Ａ．３
ａ）化１３で表される中間体（３ａ）の調製
ｐ‐トルエンスルホン酸一水和物（０．０３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．０８ｅｑ）をトルエン（５．５ｍＬ）中の４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルバルデヒド
（０．２５ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）及び１，２−エタノール（０．３８ｍＬ、６．８８ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ）の混合物に添加する。フラスコにディーン−スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）トラップを装着し、混合物を６時間加熱して、還流させる。周囲温度に冷却後、１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液（１５ｍＬ）で急冷する。水相を酢酸エチルで抽出する（１０ｍＬ×３）。混合抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（１００％ＤＣＭ→３０／７０ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製して、黄色のオイルとして純な中間体３ａ（０．２９ｇ、収率８６％）を調製した。
ｂ）化１４で表される中間体（３ｂ）の調製
ヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム（１．２８ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を−７０℃でアルゴン雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（４．５ｍＬ）中の中間体３ａの溶液（０．２３ｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に滴下した。生成した黒みがかった溶液を−７０℃で３０分間攪拌し、次に乾燥ＴＨＦ中の１．０５Ｍ四塩化炭素を同温で滴下した。一時間後、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１ｍＬ）で反応を急冷し、室温にした。混合物を水（１０ｍＬ）及びＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）間で分配し、水相をＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ×３）で抽出した。混合抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（１００％ＤＣＭ→５／９５ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ ０％）で精製して、黒みがかったオイルとして中間体３ｂ（０．２０８ｇ、収率７４％）を調製した。
ｃ）化１５で表される中間体（３ｃ）の調製
ヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム（０．６３２ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を−７０℃でアルゴン雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（２．４ｍＬ）中の中間体３ｂの溶液（０．１０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に滴下した。生成した黒みがかった溶液を−７０℃で３０分間攪拌した。酸化ジュウテリウム（２ｍＬ）で反応を急冷し、室温にした。混合物をブライン（１０ｍＬ）及びＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）間で分配し、水相をＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ×２）で抽出した。混合抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を直接相シリカゲルカラム（２０／８０ ＡＣＯＥｔ／ＤＣＭ ）で精製して、黄色オイルとして中間体３ｃ（０．７９ｇ、収率９０％）を調製した。
ｃ）化１６で表される中間体（３ｄ）の調製
水性５．０Ｍ ＨＣｌ（０．１９ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体３ｃの溶液（０．０７ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、０ｅｑ）に添加した。生成した混合物を室温で１．５時間間攪拌した。酸化ジュウテリウム（２ｍＬ）で反応を急冷し、室温にした。混合物をブライン（１０ｍＬ）及びＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）間で分配し、水相をＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ×２）で抽出した。混合有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色固体として中間体３ｄ（０．３７ｇ、収率７４．７％）を調製した。
実施例Ａ．４
化１７で表される中間体（４）の調製
マイクロ波バイアル（容量２０ｍＬ）内で、３−カルボキシ−４−クロロフェニルボロン酸（０．２１０ｇ、１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、２−クロロ−５−フルオロ―１，３−ピリジン（０．１７５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２３ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ）及び炭酸セシウム（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を脱気５／１ ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ溶液（２．５ｍＬ）中に懸濁した。バイアルを密封し、窒素で流し、５分間、機械的に攪拌した。次に混合物を、マイクロ波反応器内で、４時間の間８０℃で加熱した。生成した黄色の懸濁液を真空内で蒸発させ、水（２０ｍＬ）を添加し、連続して、１／１ ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）及び３７％ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。混合有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色粉末として中間体４（０．２１４ｇ、収率８５％）を調製した。
同様な方法を使用して、３−カルボキシ−４−メトキシフェニルボロン酸を出発原料として、式（５）で表される「中間体５（０．２４８ｇ、収率９９％）が調製され、及び、３−カルボキシ−４−フルオロフェニルボロン酸を出発原料として、式（６）で表される中間体６（０．２４８ｇ、収率９９％）が調製された。
同様な方法を使用して、しかし、２−クロロ−５−フルオロ―１，３−ピリジンを２−クロロピラジンに置き換えて、式（７）で表される中間体７（０．２２３５ｇ、収率９９％）が調製された。
実施例Ａ．５
化２１で表される中間体（８）の調製
マイクロ波バイアル（容量２０ｍＬ）内で、３−カルボキシ−４−クロロフェニルボロン酸（０．２１８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、２−クロロ−６−メチルピリジン（０．０５ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ、１．ｅｑ）、酢酸パラジウム（０．０１７ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．１７ｅｑ）、Ｘホス（０．０９ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、０．３４ｅｑ）、及び炭酸ナトリウム（０．１４７ｇ、３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を脱気１０／１ ジオキサン／Ｈ２Ｏ溶液（２．５ｍＬ）中に懸濁した。バイアルを密封し、窒素で流し、５分間、機械的に攪拌した。次に混合物を、マイクロ波反応器内で、２時間の間８０℃で加熱した。生成した黒色の懸濁液を真空内で蒸発させ、水（２０ｍＬ）を添加し、連続して、１／１ ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）及び３７％ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。生成した溶液を分液漏斗に注ぎ、水相を分離し、蒸発させた。生成した白色粉末をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で処理し、濾過し、最終的に蒸発させ、白色粉末として中間体８（０．１１ｇ、収率９５％）を調製した。
実施例Ａ．６
化２２で表される中間体（９）の調製
トリフェニルホスフィン（１．６９ｇ、６．４６ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を乾燥ＴＨＦ（８．５ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（１．００ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びフェノール（０．５１ｇ、５．４７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の混合物に添加し、次に、ＤＩＡＤ（１．２７ｍＬ、６．４６ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）に１０分間ゆっくりと添加した。混合物を一晩室温で攪拌し、次に溶媒を蒸発させ、及び、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤 石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ９５／５〜９０／１０）によって精製した。 ４−フェノキシ−Ｎ−ｂｏｃ−ピペリジンが淡いピンクのオイル（０．７２ｇ、２．６１ｍｍｏｌ、収率５２％）として得られた。
４−フェノキシ−Ｎ−ｂｏｃ−ピペリジン（０．７２ｇ、２．６１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジオキサン中のＨｃｌの４Ｍ溶液に溶解させ、及び、溶液を２時間、室温で攪拌した。溶液を蒸発させ、及び、残留物を高真空下で乾燥させた。次に、残留物をＭｅＣＮ（５ｍＬ）とともに粉砕し、濾過し、ＭｅＣＮ（１〜２ｍＬ）で洗浄し、中間体（９）が白色固体（０．４５ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、収率８１％）として得られた。
実施例Ａ．７
化２３で表される中間体（１０）の調製
４−ヒドロキシ−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（１．１８ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、溶液を０℃に冷却し、次にＮａＨ（０．２４８ｇ、鉱油中での６０％分散、５．９６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）をポーション添加した。懸濁液を室温で３０分間激しく攪拌した。次に、臭化ベンジル（１．１８ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を滴下し、混合物を加熱して、還流させた。一時間後、ＮａＨ（０．１０３ｇ、鉱油中での６０％分散、２．４８ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）及び臭化ベンジル（０．４２３ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）を連続して添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。付加部分のＮａＨ（０．２０７ｇ、鉱油中での６０％分散、５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をさらに添加し、反応混合物を１時間還流し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を水性飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。混合有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤 ９０／１０ 石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、純な４−ベンジロキシ−Ｎ−ｂｏｃ−ピペリジン（１．４ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、収率９７％）が無色のオイルとして得られた。 ４−ベンジロキシ−Ｎ−ｂｏｃ−ピペリジン（１．４ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させた。ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ溶液（５ｍＬ）を滴下し、反応混合物を室温で５時間攪拌した。次に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ溶液（３ｍＬ）を添加し、反応混合物をさらに室温で一晩攪拌した。最後に、溶媒を真空で除去し、純な中間体（１０）がオフホワイト色の固体（１ｇ、４．３８ｍｍｏｌ、収率９９％）として得られた。
実施例Ａ．８
化２４で表される中間体（１１）の調製
エチルオキサゾール−５−カルボン酸塩（１ｇ、７．０９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＥｔＯＨ（１４ｍＬ）に溶解させ、混合物を０℃に冷却した。ホウ化水素ナトリウム（０．５４ｇ、１４．１７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を攪拌しながらポーション添加し、次に、混合物を室温まで温めた。室温で一晩攪拌した後、ＴＬＣ（９５／５ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって転化は完了した。混合物を０℃に冷却し、ガス発生が停止する（ｐＨ５〜６）まで２Ｎ ＨＣｌを滴下した。得られた懸濁液を減圧で濃縮し、溶離剤として混合物ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５を使用するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって残留物を精製した。純な中間体（１１）が無色のオイル（０．４９ｇ、収率７０％）として得られた。
実施例Ａ．９
化２５で表される中間体（１２）の調製
適したエチルオキサゾール−５−カルボン酸塩誘導体（１．１ｇ、７．０９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＥｔＯＨ（１４ｍＬ）に溶解させ、混合物を０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（１４．１７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を攪拌しながらポーション添加し、次に、混合物を室温まで温めた。２時間後、ＴＬＣ（９５／５ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって転化は完了した。混合物を０℃に冷却し、ガス発生が停止する（ｐＨ５〜６）まで２Ｎ ＨＣｌを滴下した。得られた懸濁液を減圧で濃縮し、溶離剤として混合物ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５を使用するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって残留物を精製した。純な中間体（１２）が無色のオイル（０．４６ｇ、収率５８％）として得られた。
実施例Ａ．１０
化２６で表される中間体（１３）の調製
エチル−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボン酸塩（０．５０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をアルゴン雰囲気下で乾燥ＤＣＭ（１１ｍＬ）中に溶解させ、−７０℃に冷却した。次に、ＤＣＭ（２．５ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ、１．１２ｅｑ）中の１Ｍ ＤＩＢＡＬを１０分にわたって滴下し、混合物を１．５時間同温で攪拌した。反応混合物を０℃にし、水（０．１０ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．１０ｍＬ）及び第二部分の水（０．２５ｍＬ）を連続して添加し、アルミニウム塩の完全な沈澱まで混合物を攪拌した（５分）。混合物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒の蒸発後、粗生成物を直接相フラッシュクロマトグラフィー（３０／７０ＤＣＭ／石油エーテル→１００％ＤＣＭ）によって精製し、黄色のオイルとして純な中間体１３（０．３ｇ、収率７５％）を調製した
実施例Ａ．１１
化２７で表される中間体（１４）の調製
２−ブロモマロンアルデヒド（０．７１ｇ、４．７０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びプロパンチオアセトアミド（０．４２ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に懸濁し、０℃まで冷却し；次にＤＩＰＥＡ（０．８２ｍＬ、４．７１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を二つの部分で添加した。生成した茶色の溶液を２日間室温で攪拌した。溶媒を蒸発によって除去し、茶色の残留物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で二回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、最終的に蒸発させた。粗生成物を直接相フラッシュクロマトグラフィー（２０／８０ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、茶色のオイルとして純な中間体１４（０．１３ｇ、収率２０％）を調製した
実施例Ａ．１２
ａ）化２８で表される中間体（１５ａ）の調製
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のシクロプロパンカルボキサミド（０．５ｇ、５．８７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、カルボン酸ナトリウム（０．６２ｇ、５．８７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びローソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ）試薬（２．３７ｇ、５．８７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を２．５時間還流させた。溶媒を真空で除去し、組成物を水（２０ｍＬ）及びジエチルエーテル（２０ｍＬ）間で分配した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、最終的に蒸発させ、白色固体として中間体（１５ａ）（０．４４ｇ、収率７４％）を調整した。
ｂ）化２９で表される中間体（１５ｂ）の調製
乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解させた２−ブロモマロンアルデヒド（０．６６ｇ、４．３５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体１５ａの溶液（０．４４ｇ、４．３５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に添加した。混合物を−１５℃に冷却し；次にＤＩＰＥＡ（０．７６ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をポーション添加した。生成した黄色の溶液を室温で４日間攪拌した。溶媒を蒸発によって除去し、茶色の残留物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で二回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、最終的に蒸発させた。粗生成物を直接相フラッシュクロマトグラフィー（１０／９０ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、茶色のオイルとして純な中間体１５ｂ（０．２５ｇ、収率３８％）を調製した。
実施例Ａ．１３
ａ）化３０で表される中間体（１６）（トリフルオロ酢酸塩）の調製
乾燥ＤＣＭ（７．５ｍＬ）中の１−ｂｏｃ−２−メチルピペリジン−４−ｏｎｅ（０．５５ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を ０℃に冷却し、ＤＡＳＴ（０．６８ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を滴下した。反応混合物を一晩１０℃で攪拌し、次に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（１０ｍＬ）、水中の５％クエン酸溶液及び、最後に、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１０／９０ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、白色固体として純な１−Ｎ−ｂｏｃ−４，４−ジフルオロメチルピペリジン０．５３ｇを得た。
ＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を攪拌しながらＤＣＭ（８ｍＬ）中の１−Ｎ−ｂｏｃ−４，４−ジフルオロメチルピペリジン（０．５３ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）に添加し、氷浴で冷却した。反応混合物を室温に温めて、補足の３０分間攪拌した。溶媒を減圧で除去し、ＴＦＡ塩として中間体１６、０．７３ｇ（二段階を終えての収率７０％）を得た。
実施例Ａ．１４
ａ）化３１で表される中間体（１７ａ）の調製
乾燥ＴＨＦ中のシクロブタンカルボン酸溶液（１．９１ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を塩化チオニル（４ｍＬ、５０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）で処理して、２時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、減圧で蒸発させた。残留物をアセトニトリル（３１ｍＬ）に溶解させ、０℃の水酸化アンモニウムの攪拌溶液（５９ｍＬ）に滴下し、この温度で１時間攪拌した。次に反応混合物を分液漏斗に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。結合有機抽出物を０．１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、最終的に蒸発させ、白色固体として純な中間体１７ａ（０．３１ｇ、収率１６％）を調製した。
ｂ）化３２で表される中間体（１７ｂ）の調製
ＴＨＦ（１６ｍＬ）中の中間体１７ａ（０．３１ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、カルボン酸ナトリウム（０．３４ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びローソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ）試薬（１．３８ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を３時間還流させた。溶媒を真空で除去し、粗組成物を水（２０ｍＬ）及びジエチルエーテル（２０ｍＬ）間で分配した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、最終的に蒸発させ、黄色のオイルとして中間体（１７ｂ）（０．３６ｇ、収率９９％）を調整した。
ｂ）化３３で表される中間体（１７ｃ）の調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解させた２−ブロモマロンアルデヒド（０．５１ｇ、３．１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を、乾燥ＤＣＭ（８ｍＬ）中の中間体１９の溶液（０．３６ｇ、３．１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に添加した。混合物を−１５℃に冷却し；次にＤＩＰＥＡ（０．５５ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をアルゴン雰囲気下でポーション添加した。生成した茶色の溶液を室温で２日間攪拌した。溶媒を蒸発によって除去し、茶色の残留物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で二回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、最終的に蒸発させた。粗生成物を直接相フラッシュクロマトグラフィー（２０／８０ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、黄色のオイルとして純な中間体１７ｃ（０．１３ｇ、収率２６％）を調製した。
実施例Ａ．１５
ａ）化３４で表される中間体（１８ａ）の調製
水中の２８％水酸化アンモニウム溶液（３１ｍＬ）を、０℃でアセトニトリル（１５．５ｍＬ）中の塩化ブチリル（０．９７ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の攪拌溶液に添加した。１５分後、反応混合物を分液漏斗に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。結合有機抽出物を０．１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、最終的に蒸発させ、白色固体として純な中間体１８ａ（０．３２ｇ、収率４０％）を調製した。
ｂ）化３５で表される中間体（１８ｂ）の調製
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体１８ａ（１．２４ｇ、１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、カルボン酸ナトリウム（１．４８ｇ、１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びローソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ）試薬（５．６６ｇ、１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を３時間還流させた。溶媒を真空で除去し、粗組成物を水（２０ｍＬ）及びジエチルエーテル（２０ｍＬ）間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、最終的に蒸発させ、黄色の液体として中間体（１８ｂ）（１．２３ｇ、収率８９％）を調整した。
ｃ）化３６で表される中間体（１８ｃ）の調製
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解させた２−ブロモマロンアルデヒド（１．８８ｇ、１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を、乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の中間体１８ｂの溶液（１．２３ｇ、１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に添加した。混合物を−１５℃に冷却し；次にＤＩＰＥＡ（２．１６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をアルゴン雰囲気下でポーション添加した。生成した茶色の溶液を室温で３日間攪拌した。溶媒を蒸発によって除去し、茶色の残留物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で二回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、最終的に蒸発させた。粗生成物を直接相フラッシュクロマトグラフィー（２０／８０ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、黄色の液体として純な中間体１８ｃ（０．４６ｇ、収率２５％）を調製した。
実施例Ａ．１６
ａ）化３７で表される中間体（１９ａ）の調製
４，４−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸（１ｇ、６．０９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を乾燥ＴＨＦ（３７ｍＬ）に溶解させ、−７０℃に冷却し、アルゴン雰囲気下で４−メチルモルホリン（０．６７ｍＬ、６．０９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）で処理した。次に、ブチルクロロギ酸塩（０．７９ｍＬ、６．０９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を−７０℃で滴下した。１５分後、水（７．４ｍＬ）中の２８％水酸化アンモニウム溶液を添加し、反応混合物を室温まで加熱した。溶媒を減圧で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、最終的に蒸発させ、白色固体として中間体１９ａ（０．８６ｇ、収率８６％）を調製した。
ｂ）化３８で表される中間体（１９ｂ）の調製
ＴＨＦ（２６ｍＬ）中の中間体１９ａ（０．８６ｇ、５．２９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、カルボン酸ナトリウム（０．５６ｇ、５．２９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びローソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ）試薬（２．１４ｇ、５．２９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を３時間還流させた。溶媒を真空で除去し、粗組成物を水（２０ｍＬ）及びジエチルエーテル（２０ｍＬ）間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、最終的に蒸発させ、オフホワイト色の固体として中間体１９ｂ（１．０９ｇ、収率９９％）を調整した。
ｃ）化３９で表される中間体（１９ｃ）の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させた２−ブロモマロンアルデヒド（０．９７ｇ、６．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を、乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体１９ｂの溶液（１．０９ｇ、６．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に添加した。混合物を−１５℃に冷却し、次にＤＩＰＥＡ（１．０６ｍＬ、６．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をアルゴン雰囲気下でポーション添加した。生成した茶色の溶液を室温で１日間攪拌した。溶媒を蒸発によって除去し、茶色の残留物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で二回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、最終的に蒸発させた。粗生成物を直接相フラッシュクロマトグラフィー（４０／７０ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、無色の液体として純な中間体１９ｃ（０．３４ｇ、収率２４％）を調製した。
実施例Ａ．１７
ａ）化４０で表される中間体（２０ａ）の調製
乾燥トルエン（１２ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ホルミル−１，３−チアゾール（０．３８４ｇ、２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ｐ‐トルエンスルホン酸（０．０３１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．０８ｅｑ）及びエチレングリコール（０．３３４ｍＬ、６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）の混合物をディーン−スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）装置を使用して、３時間還流させた。次に溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１００％石油エーテル→２０／８０ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、無色のオイルとして中間体２０ａ（０．３３ｇ、収率７０％）を調製した。
ｂ）化４１で表される中間体（２０ｂ）の調製
中間体２０ａ（０．３３ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、−７０℃に冷却した。次に、ヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ溶液（０．９６ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）をアルゴン雰囲気下で滴下した。５０分後、ＤＭＦ（０．０８ｍＬ、３ｍｍｏｌ、１．６ｅｑを−７０℃で滴下し、反応物はこの温度で５０分間攪拌した。次に、ＮＨ４Ｃｌ（水性飽和溶液、１０ｍＬ）を添加して、反応を室温に温めた。つぎに、反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。結合有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、最終的に蒸発させ、オレンジ色のオイルとして中間体２０ｂ（０．２２５ｇ、収率８７％）を回収した。
ｃ）化４２で表される中間体（２０ｃ）の調製
ホウ化水素ナトリウム（０．０４６ｇ、１．２１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をメタノール（２ｍＬ）中の中間体２０ｂ（０．２２５ｇ、１．２１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の攪拌溶液に０℃で、窒素雰囲気下でポーション添加した。反応を３０分間、０℃で攪拌し、次に溶媒を減圧で蒸発させた。残留物を２／１ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）間で分配し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、オレンジ色のオイルとして中間体２０ｃ（０．１９ｇ、収率８４％）を回収した。
ｄ）式（２０ｄ）で表される中間体（２０ｄ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル塩化物（０．０３０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を、０℃で窒素雰囲気下で、乾燥ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の中間体２０ｃ（０．１９ｇ、１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びイミダゾール（０．０７２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）の磁気的に攪拌した溶液に添加した。２時間後、反応を室温まで温め、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（５ｍＬ）に注いだ。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物（０．４７ｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、室温で５Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）で処理した。２時間後、反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（３ｍＬ）で塩基性化し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。結合有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、無色のオイルとして中間体２０ｄ（０．１９４ｇ、収率５１％）を回収した。
実施例Ａ．１８
ａ）化４４で表される中間体（２１ａ）の調製
塩化スルフリル（１．２３ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ、１．０１ｅｑ）を０℃でエチル−４，４−ジフルオロアセトアセテート（２．５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に滴下し、一晩、室温で攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、氷／水混合物（２０ｍＬ）に注いだ。粗生成物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、黄色のオイルとして２−クロロ−４，４−ジフルオロアセトアセテート中の粗生成物３．２ｇを得た。粗生成物をエタノール（１０ｍＬ）中に溶解させ、チオ尿素（３．２ｇ、３０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）で処理し、マイクロ波反応器で一時間、１０１℃で加熱した。次に、溶媒を真空で除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に分配した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテルで処理し、濾過し、真空で乾燥させ、黄色のオイルとして中間体２１ａを１．３７ｇ（収率４１％）を回収した。
ｂ）化４５で表される中間体（２１ｂ）の調製
中間体２１ａ（１．３７ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジオキサン（３５ｍＬ）中に溶解させ、亜硝酸イソアミル（２．２４ｍＬ、１６．６４ｍｍｏｌ、２．７ｅｑを添加して、反応混合物を１時間、８０℃に加熱した。溶媒を減圧下で蒸発によって除去し、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル １０／９０）で精製して、黄色の固体として中間体２１ｂ（１．０２ｇ、収率８０％）を回収した。
ｃ）化４６で表される中間体（２１ｃ）の調製
中間体２１ｂ（０．７５８ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をアルゴン雰囲気下で乾燥ＤＣＭ（１８．５ｍＬ）に溶解させ、−７５℃に冷却した。ＤＣＭ中の１Ｍジイソブチルアルミニウム水素化物（４．１ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ、１．１２ｅｑ）を滴下し、反応混合物を−７０℃で攪拌した。１時間後、ＤＣＭ中の１Ｍジイソブチルアルミニウム水素化物（２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、０．６８ｅｑ）を滴下し、反応混合物をさらに１時間、−７０℃で攪拌した。反応混合物を０℃に温め、水（０．２６４ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．２６４ｍＬ）及び水（０．６６ｍＬ）で、この順番に処理した。次に、５分間、０℃で攪拌し、その後、３０分間室温で攪拌した。水（０．２４ｍＬ）、続いて、１５％ＮａＯＨ（０．１３０ｍＬ）を連続して添加し、沈殿物が形成されるまで、反応混合物を室温で攪拌した。混合物を濾過し、次に溶媒を濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／石油エーテル ８０／２０→１００％ＤＣＭ）で精製して、中間体２１ｃを含む黄色のオイル（純度７０％）を回収し、中間体２１ｃとして使用した。
チアゾール中間体のための一般的な手順
段階ａ）α−アミノニトリルの調製
方法ａ１）
アルデヒド（２．２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を氷ＡｃＯＨ（６．８ｍＬ）に溶解させた。ＡｃＯＮａ（３．３１５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びアミン（２．６５２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を連続的にＮ２下で、室温で攪拌しながら添加した。黄色の溶液を１時間攪拌して、次に０℃に冷却した。ＴＭＳＣＮ（４．４２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を滴下し、混合物が室温に温まるようにした。続く数時間の間に、必要ならば、１当量のＴＭＳＣＮ（１．１ｍｍｏｌ×２）を二つのポーションで添加した。ＵＰＬＣ−ＭＳによって転化が終了したとき、水（５ｍＬ）を添加し、溶液を蒸発させた。ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２０ｍＬ）を残留物に添加し、混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。結合有機相を乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を石油エーテル／ＡｃＯＥｔを使用するフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）によって精製し、純なα−アミノニトリルを得た（平均収率６５）。
方法ａ１を使用して、Ａ００１３＿１５＿０１（収率５９％）、Ａ００１３＿２４＿０１（収率６０％）、Ａ００１１＿４８＿０１（収率７１％）を、各々、２−チアゾールカルボキシアルデヒド及び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩並びにモルホリンから出発して、調製した；中間体Ａ００１３＿２３＿０１（収率６０％）、Ａ００１５＿２４＿０１（収率６０％）を、各々、４−チアゾール−カルボアルデヒド及び４，４−ジフルオロピペリジン、ホモモルホリン塩酸塩から出発して、調製した；中間体Ａ００１５＿０４＿０１（収率６５％）、Ａ００１３＿４１＿０１（収率８３％）、Ａ００１３＿４１＿０２（収率５０％）、Ａ００１３＿８３＿０１（収率６４％）、Ａ００１５＿８５＿０１（収率７９％）、Ａ００１６＿１３＿０１（収率７４．５％）を、各々、５−チアゾール−カルボアルデヒド及びモルホリン、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、中間体１０、中間体９並びにピペリジンから出発して、調製した；中間体Ａ００１５＿４８＿０１（収率５０％）、Ａ００１５＿４７＿０１（収率８５％）、Ａ００１５＿４６＿０１（収率２２％）、Ａ００１８＿４２＿０１（収率８３％）、Ａ００１８＿４１＿０１（収率９０％）、Ａ００１７＿６９＿０１（収率７２％）及びＡ００１７＿７０＿０１（収率８１％）を、各々、チアゾール−４−メチル−５−イル カルボアルデヒド及び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩、モルホリン、中間体１０、中間体９、３，３−ジフルオロピペリジン塩酸塩並びに３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩から出発して、調製した；中間体Ａ００１２＿５７＿０１（収率７９％）、Ａ００１２＿５８＿０１（収率６９％）及びＡ００１８＿１４＿０１（収率７３％）を、各々、中間体１及び４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン並びに中間体１０から出発して、調製した；中間体Ａ００１８＿５７＿０１を中間体２ｂ及び４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩から出発して、調製した；中間体Ａ００１８＿７２＿０１を中間体３ｄ及び４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩から出発して、調製した；中間体Ａ００１８＿９１＿０１（収率７１％）を中間体１３及び４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩から出発して、調製した；中間体Ａ００２０＿１７＿０１（収率８４％）を中間体１４及び４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩から出発して、調製した；中間体Ａ００２０＿２５＿０１（収率６７％）を中間体１５ｂ及び４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩から出発して、調製した；中間体Ａ００２０＿１０＿０２（収率４５％）を中間体１ｂ及びホモモルホリン塩酸塩から出発して、調製した；中間体Ａ００２１＿０５＿０１（収率８１％）を４−メチル−５−チアゾールカルボアルデヒド及び２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］モルホリンから出発して、調製した；中間体Ａ００２１＿０６＿０２（収率８７％）を４−メチル−５−チアゾールカルボアルデヒド及び２−（２，４−ジフルオロフェニル）モルホリンから出発して、調製した；中間体Ａ００２１＿０６＿０４（収率９５％）を４−メチル−５−チアゾールカルボアルデヒド及び２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリンから出発して、調製した；中間体Ａ００２１＿０６＿０３（収率７７％）をメチル−５−チアゾールカルボアルデヒド及び５−オキサ−８−アザスピロ［３，５］ノナンから出発して、調製した；中間体Ａ００２０＿３３＿０１（収率６１％）をメチル−５−チアゾールカルボアルデヒド及び中間体１６から出発して、調製した；中間体Ａ００１６＿３９＿０１（収率７２％）を中間体１７ｃ及び４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩から出発して、調製した；中間体Ａ００１６＿４０＿０１（収率６４％）を中間体１８ｃ及び４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩から出発して、調製した；中間体Ａ００１７＿９８＿０１（収率１９％）を中間体１及び中間体１６から出発して、調製した；中間体Ａ００１６＿４６＿０１（収率５１％）を中間体１９ｃ及びモルホリンから出発して、調製した；中間体Ａ００１６＿４５＿０１（収率４５％）を中間体１９ｃ及び４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩から出発して、調製した；中間体Ａ００２０＿６０＿０１（収率４２％）を中間体２０ｄ及び４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩から出発して、調製した；Ａ００１８＿９８＿０１（収率３９％）を中間体２１ｃ及び４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩から出発して、調製した；Ａ００１６＿５５＿０５（収率６７％）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−５−カルボアルデヒド及び４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩から出発して、調製した；Ａ００２１＿４１＿０１（収率７９％）を４−シクロプロピル−１，３−チアゾール−５−カルボアルデヒド及び４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩から出発して、調製した；Ａ００１６＿９６＿０１（収率５８％）を中間体２１ｃ及びモルホリンから出発して、調製した；

方法ａ２）
アルデヒド（１．３３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を乾燥ＭｅＣＮ（３ｍＬ）に溶解させ、氷ＡｃＯＨ（≒１０滴）を室温で、窒素雰囲気下で添加した。１０分後、アミン（１．３３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を滴下し、生成したオレンジ色の溶液を室温で、３０分間攪拌した。次に、混合物を氷浴で０℃に冷却し、ＴＭＳＣＮ（２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を滴下した。アルデヒドが完全に転化するまで（通常≒１．５時間）、室温で攪拌を続行した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で反応を急冷し、溶媒を真空で除去した。生成した水性混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、結合有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。最後に、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（希釈剤 ５０／５０ 石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製して、純なα−アミノニトリルを調製した。
方法ａ２）を使用して、中間体Ａ００１５＿０２＿０１（収率６７％）を４−チアゾール−カルボアルデヒド及びモルホリンから出発して、調製した。同様に、Ａ００１５＿０１＿０１（収率５３％）を４−チアゾール−カルボアルデヒド及び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンから出発して、調製した。
段階ｂ）ジアミンの調製
方法ｂ１）
α−アミノニトリル（０．４７８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＭｅＯＨ中の３Ｍ ＮＨ３（１６ｍＬ、１００ｅｑ）に溶解させ、ラネーニッケルカートリッジ（５５ｍｍ長 ＣａｔＣａｒｔ）を備えるＨ−Ｃｕｂｅ（登録商標）連続流装置で、０．７ｍＬ／分の流を使用して、溶液を水素化した。基質によって、水素の圧力は３０〜６０バール、及び、温度は３０〜４０℃の範囲で可変である。適切な反応時間（一般的には２時間）後、溶液を蒸発させ、全く精製せずに、次の段階でそのようなものとして使用する一級アミンを調製した。
方法ｂ１を使用して、中間体Ａ００１３＿３１＿０１（収率９１％）はＡ００１５＿０２＿０１から出発して、調製され；中間体Ａ００１５＿１１＿０１（収率３４％）はＡ００１５＿０１＿０１から出発して、調製され；中間体Ａ００１５＿２５＿０１（収率２７％）はＡ００１５＿２４＿０１から出発して、調製され；中間体Ａ００１３＿３０＿０１（収率６４％）はＡ００１３＿２３＿０１から出発して、調製され；中間体Ａ００１３＿３３＿０１（収率５５％）はＡ００１３＿４１＿０１から出発して、調製され；中間体Ａ００１３＿４０＿０１（収率４１％）はＡ００１５＿０４＿０１から出発して、調製され；中間体Ａ００１３＿５４＿０３（収率６５％）はＡ００１３＿４１＿０１から出発して、調製され；中間体Ａ００１７＿０１＿０１（収率４５％）はＡ００１３＿８３＿０１から出発して、調製され；中間体Ａ００１６＿０９＿０１（収率３９％）はＡ００１５＿８５＿０１から出発して、調製され；中間体Ａ００１６＿１７＿０１（収率９％）はＡ００１６＿１３＿０１から出発して、調製され；中間体Ａ００１５＿５２＿０１（収率５０％）はＡ００１５＿４８＿０１から出発して、調製され；中間体Ａ００１５＿５６＿０１（収率７６％）はＡ００１５＿４７＿０１から出発して、調製され；中間体Ａ００１５＿５４＿０１（収率７５％）はＡ００１５＿４６＿０１から出発して、調製され；中間体Ａ００１７＿５９＿０１（収率８４％）はＡ００１８＿４２＿０１から出発して、調製され；中間体Ａ００１７＿５８＿０１（収率７６％）はＡ００１８＿４１＿０１から出発して、調製され；中間体Ａ００１７＿７３＿０１（収率８８％）はＡ００１７＿６９＿０１から出発して、調製され；中間体Ａ００１７＿７２＿０１（収率８６％）はＡ００１７＿７０＿０１から出発して、調製され；中間体Ａ００１８＿５８＿０１（収率８１％）はＡ００１８＿５７＿０１から出発して、調製され；中間体Ａ００１８＿７５＿０１（収率７７％）はＡ００１８＿７２＿０１から出発して、調製され；中間体Ａ００２１＿０７＿０１（収率９１％）はＡ００２１＿０５＿０１から出発して、調製され；中間体Ａ００２１＿０７＿０２（収率７４％）はＡ００２１＿０６＿０２から出発して、調製され；中間体Ａ００２１＿０７＿０４（収率５２％）はＡ００２１＿０６＿０４から出発して、調製され；中間体Ａ００２１＿０７＿０３（収率３３％）はＡ００２１＿０６＿０３から出発して、調製され；Ａ００２０＿６６＿０１（収率８１％）はＡ００１６＿３９＿０１から出発して、調製され；Ａ００２０＿６９＿０１（収率７０％）はＡ００１６＿４０＿０１から出発して、調製され；Ａ００１６＿４７＿０１（収率６６％）はＡ００１６＿４５＿０１から出発して、調製され；Ａ００２０＿６３＿０１（収率８６％）はＡ００２０＿６０＿０１から出発して、調製され；Ａ００１６＿５９＿０１（収率８８％）はＡ００１６＿５５＿０５から出発して、調製された。

方法ｂ２）
方法ｂ２は、二段階手順からなる：
段階ｂ２−１
α−アミノニトリル（１ｅｑ）、Ｂｏｃ２Ｏ（２ｅｑ）及び塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物を乾燥メタノール（０．７５ｍＬ）に吸収させ、０℃に冷却する。次に、ホウ化水素ナトリウム（７ｅｑ）を、４５分にわたって攪拌しながら、ポーション的に添加し、反応混合物を室温に戻らせた。補足の０．５時間の攪拌後、溶媒を真空で除去し、生成した固体を飽和水性重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で処理する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。生成したＮ−Ｂｏｃ−α−アミノニトリルをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
段階ｂ２−１に記載した方法を使用して、中間体Ａ００１３＿１６＿０１（収率３５％）はＡ００１３＿１５＿０１から出発して、調製され；中間体Ａ００１３＿２６＿０１（収率２８％）はＡ００１３＿２４＿０１から出発して、調製され；中間体Ａ００１１＿５２＿０１（収率５１％）はＡ００１１＿４８＿０１から出発して、調製された。
段階ｂ２−
Ｎ−Ｂｏｃ−α−アミノニトリルを１／１ ＤＣＭ／ＴＦＡ（１〜２ｍＬ）に溶解させ、反応が完了するまで室温で攪拌した。次に、溶媒を真空で除去し、純なα−アミノニトリルを、次の合成段階で全く精製せずに使用する、そのＴＦＡ塩として提供した。
段階ｂ２−２に記載した方法を使用して、中間体Ａ００１３＿２８＿０１はＡ００１３＿１６＿０１から出発して、調製され；中間体Ａ００１３＿２８＿０３はＡ００１３＿２６＿０１から出発して、調製され；中間体Ａ００１１＿５５＿０１はＡ００１１＿５２＿０１から出発して、調製された。
方法ｂ３）
α−アミノニトリル（１ｅｑ）を窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦに溶解させ、氷浴で溶液を０℃に冷却する。乾燥ＴＨＦ中の１Ｍ ＬｉＡｌＨ４懸濁液を滴下し、反応混合物を３０分間０℃で攪拌した。この手順は、ＴＬＣによって観察してニトリルの完全な消費まで反復される（一般的に３回）。ガス発生が完了するまで、０℃でＭｅＯＨをゆっくり添加することによって反応を急冷する。混合物は蒸発し、粗生成物はシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（希釈剤 ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によって精製され、オイルとして純なα−アミノニトリルが調製される。
方法ｂ３を使用して、中間体Ａ００１２＿６１＿０２（収率４５％）はＡ００１２＿５７＿０１から出発して、調製され；中間体Ａ００１２＿６３＿０１（収率４５％）はＡ００１２＿５８＿０１から出発して、調製され；中間体Ａ００１８＿１６＿０１（収率４２％）はＡ００１８＿１４＿０１から出発して、調製され；中間体Ａ００１８＿９３＿０１（収率１４％）はＡ００１８＿９１＿０１から出発して、調製され；中間体Ａ００２０＿１９＿０１（収率４１％）はＡ００２０＿１７＿０１から出発して、調製され；中間体Ａ００２０＿２６＿０１（収率４２％）はＡ００２０＿２５＿０１から出発して、調製され；中間体Ａ００２０＿３７＿０１（収率４９％）はＡ００２０＿１０＿０２から出発して、調製され；Ａ００２０＿３８＿０１（収率３８％）はＡ００２０＿３３＿０１から出発して、得られ；Ａ００２０＿３１＿０１（収率５０％）はＡ００１７＿９８＿０１から出発して、得られ；Ａ００１６＿５７＿０１（収率４０％）はＡ００２１＿４１＿０１から出発して、得られる。
。
方法ｂ４）
化４７で表される中間体Ａ００２２＿０１＿０１の調製
Ａ００１６＿９６＿０１（０．１０ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解させ、溶液を０℃に冷却した。ＤＣＭ中の（１Ｍ）ＤＬＢＡＬ−Ｈ（１．６ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を同温で滴下し、反応を３０分間攪拌した。反応をＭｅＯＨ中の（１Ｍ）ＨＣｌ（３ｍＬ）の添加によって停止し、濾過し、溶媒を真空で除去した。残留物をＮａＨＣＯ３飽和溶液（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。結合有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、茶色の固体としてＡ００２２＿０１＿０１（０．０６９ｇ、収率６５％）を回収した。
実施例Ａ．２０
化４８で表される中間体Ａ００１６＿１７＿０１の調製
中間体Ａ００１６＿１３＿０１（０．２３５ｇ、１．１３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＭｅＯＨ（１１ｍＬ）中に溶解させ、無色の溶液を氷浴で０℃に冷却した。ＣｏＣｌ２６Ｈ２Ｏ（４０５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加し、紫色の溶液を得た。次に、ＮａＢＨ４（０．２１４ｇ、５．６７ｍｍｏｌ、５ｅｑ）をポーション添加した（激しい泡立ちに注意）。すぐに黒みがかった混合物が得られた。同温で一時間後、ＴＬＣによって出発原料のほとんど完全な転化が観察された（９５／５／０．５ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）。ＮａＢＨ４（０．１０７ｇ、２．５ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）を添加し、一時間後、ＮＨ４ＯＨの添加によって反応は急冷した。
ＭｅＯＨで洗浄するセライトパッド上で混合物を濾過した。溶液を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（１５ｍＬ）中で懸濁させた。ＤＣＭで洗浄するセライトパッド上で混合物を濾過した。溶液を蒸発させ、粗生成物（黒みがかったオイル、ＴＬＣによる複合混合物）を９５／５／０．５ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ（商標登録）、１０ｇ、ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ）によって精製し、黒みがかったオイルとしてＡ００１６＿１７＿０１（０．０２２ｇ、収率９％）を調整した。
実施例Ａ．２１
５−オキサゾリル誘導体の一般的な手順
段階ａ）α―アミノニトリルの調製
方法ａ１）
適切なオキサゾールアルコール中間体１１または中間体１２（０．８５８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解させ、溶液を０℃に冷却した。デス−マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔいん）ペルヨージナン（０．９４３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加し、混合物を同温で攪拌させた。数分後、白色の懸濁液が生成し、３０分後、ＴＬＣ（９５／５ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって転化が完了した。アルデヒド中間体は単離されなかった。氷ＡｃＯＨ（５ｍＬ）、ＡｃＯＮａ（１．９３ｍｍｏｌ、２．２５ｅｑ）及び適切なアミン（１．５４ｍｍｏｌ、１．８ｅｑ）を連続して懸濁液に添加し、混合物を室温に温めた。１．５時間後、ＴＭＳＣＮ（２．５７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加し、混合物を同温で一晩攪拌した。次に、揮発性物質を蒸発させ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（４０ｍＬ）を残留物に添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、混合有機相を乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。９／１〜４／６の範囲で変化する石油エーテル及びＡｃＯＥｔの混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって、粗生成物を精製した。無色のオイルとして、純なα−アミノニトリルを得た（収率５３％）。
同様な手順を使用して、中間体Ａ００１５＿６０＿０１（収率４５％）、Ａ００１５＿６４＿０１（収率５１％）、Ａ００１５＿６５＿０１（収率４０％）及びＡ００１７＿４３＿０１（収率３７％）を、中間体１１から出発して、各々、モルホリン、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンまたは中間体１０を使用して調製した；中間体Ａ００１６＿３１＿０１（収率４５％）、Ａ００１６＿２９＿０１（収率６７％）及びＡ００１６＿３０＿０１（収率７１％）を、中間体１２から出発して、各々、モルホリン、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩または１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを使用して調製した
方法ａ２）
化４９で表される中間体Ａ００１７＿４６＿０５の調製
２，４−ジメチルオキサゾール−カルバルデヒド（０．１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を氷ＡｃＯＨ（２ｍＬ）に溶解させた。ＡｃＯＮａ（１．９１ｍｍｏｌ、２．４ｅｑ）及び４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（０．１５１ｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）をＮ２下で、室温で攪拌しながら添加した。黄色の溶液を２時間攪拌して、次に０℃に冷却した。ＴＭＳＣＮ（０．３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を滴下し、混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。次に、反応をＭｅＯＨの添加によって停止させ、溶媒を蒸発によって除去した。
粗生成物をＤＣＭに溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。混合有機相を乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。１００％石油エーテル→１／１ 粗生成物を石油エーテル／酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製し、純な表題のα−アミノニトリルＡ００１７＿４６＿０５を調製した（０．２３７ｇ、収率７９％）。
段階ｂ）α―ジアミンの調製
方法ｂ１）
α−アミノニトリル（１ｅｑ）をＭｅＯＨ（１００ｅｑ）中の３Ｍ ＮＨ３に溶解させ、ラネーニッケルカートリッジ（３０ｍｍ ＣａｔＣａｒｔ（登録商標）、ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ）を備えるＨ−Ｃｕｂｅ（登録商標）連続流装置で、１ｍＬ／分の流を使用して、溶液を水素化した。基質によって、水素圧は３０〜６０バールの間で、温度は３０〜４０℃の間で可変である。適切な時間後（一般的に２時間）、溶液を蒸発させ、全く精製せずに、次の段階で使用される純な一級アミンを調製した（平均収率７５％）。
同様な手順を使用して、中間体Ａ００１５＿６１＿０１（収率８３％）、Ａ００１５＿６６＿０１（収率８３％）、Ａ００１５＿６７＿０２（収率７９％）及びＡ００１７＿６７＿０１（収率８０％）を、各々、Ａ００１５＿６０＿０１、Ａ００１５＿６４＿０１、Ａ００１５＿６５＿０１及びＡ００１７＿４３＿０１から出発して、調製した。中間体Ａ００１７＿２７＿０１（収率６５％）、Ａ００１７＿２８＿０１（収率７７％）及びＡ００１７＿３４＿０１（収率７３％）を、各々、Ａ００１６＿３１＿０１、Ａ００１６＿２９＿０１及びＡ００１６＿３０＿０１から出発して、調製した。
方法ｂ２）
化５０で表される中間体Ａ００１７＿５３＿０１の調製
α−アミノニトリルＡ００１７＿４６＿０５（０．２２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＭｅＯＨ（１００ｅｑ）中の３Ｍ ＮＨ３に溶解させ、ラネーニッケルカートリッジ（３０ｍｍ ＣａｔＣａｒｔ（登録商標）、ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ）を備えるＨ−Ｃｕｂｅ（登録商標）連続流装置で、１ｍＬ／分の流を使用して、溶液を水素化した。基質によって、水素圧は５０バールで、温度は３０〜４０℃の間である。３時間後、水素化を停止し、溶液を蒸発させ、全く精製せずに、次の段階で使用される一級アミンＡ００１７＿５３＿０１を調製した（０．１７５ｇ、収率７８％）。
実施例Ｂ．１
方法ａ）
最終製品Ａ００１５＿０８＿０１、Ａ００１５＿１０＿０２及びＡ００１５＿１２＿０１の調製
２−クロロ−６−フルオロ安息香酸（０．２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＨＢＴＵ（０．２８１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物を乾燥ＤＭＦ（１．４ｍＬ）中に溶解させた。淡黄色の溶液を密封した管内で、Ｎ２下で０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（１．１２５ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を滴下した。１６時間後、同温で、乾燥ＤＭＦ（１．４ｍＬ）中の一級アミン（Ａ００１３＿４０＿０１またはＡ００１３＿５４＿０３またはＡ００１３＿３３＿０１、０．２８１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を滴下した。次に混合物を室温まで温め、適切な時間（３０分〜１時間）後、反応を完了した。溶媒を蒸発させ、残留物をＮａＨＣＯ３飽和溶液（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）間で分配した。さらに、ＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で、水相を抽出し、混合有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を８５／１５ ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃまたは５０／５０ 石油エーテル／酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製した。残留物を調製ＬＣ−ＭＳによって精製した（分析部を参照）。結合回収分画を少量（１〜２ｍＬ）まで蒸発させた。ＴＦＡ対イオンの除去は、ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、０．１ｇ、６ｍＬ容量）を使用して実施された。最後に、Ｍａｒｔｉｎ Ｃｈｒｉｓｔ装置でフリーズドライを実施し、表題の化合物Ａ００１５＿０８＿０１、Ａ００１５＿１０＿０２またはＡ００１５＿１２＿０１を調製した（カップリング段階での平均収率 ６９％）。
類似手順を使用して、下記の化合物：
Ａ００１３＿２９＿０１は、Ａ００１３＿２８＿０１から出発して調製され；
Ａ００１３＿２９＿０３は、Ａ００１３＿２８＿０３から出発して調製され；
Ａ００１５＿０９＿０２は、Ａ００１１＿５４＿０１から出発して調製され；
Ａ００１３＿２９＿０２は、Ａ００１３＿３０＿０１から出発して調製され；
Ａ００１３＿３２＿０１は、Ａ００１３＿３１＿０１から出発して調製され；
Ａ００１５＿１３＿０１は、Ａ００１５＿１１＿０１から出発して調製され；
Ａ００１５＿２８＿０３は、Ａ００１５＿２５＿０１及びシュウ酸から出発して調製され；
Ａ００１７＿０５＿０１は、Ａ００１７＿０１＿０１から出発して調製され；
Ａ００１６＿１０＿０１は、Ａ００１６＿０９＿０１から出発して調製され；
Ａ００１６＿２０＿０３は、Ａ００１６＿１７＿０１から出発して調製され；
Ａ００１５＿５５＿０１は、Ａ００１５＿５２＿０１から出発して調製され；
Ａ００１５＿５８＿０２は、Ａ００１５＿５６＿０１から出発して調製され；
Ａ００１５＿５７＿０２は、Ａ００１５＿５４＿０１から出発して調製され；
Ａ００１２＿６０＿０１は、Ａ００１２＿６１＿０２から出発して調製され；
Ａ００１２＿６４＿０１は、Ａ００１２＿６３＿０１から出発して調製され；
Ａ００１５＿６２＿０３は、Ａ００１５＿６１＿０１から出発して調製され；
Ａ００１５＿６８＿０２は、Ａ００１５＿６６＿０１から出発して調製され；
Ａ００１５＿６９＿０２は、Ａ００１５＿６７＿０１から出発して調製され；
類似手順を使用して、しかし、２−クロロ−６−フルオロ安息香酸を２，６−ジメチル安息香酸に取り換えて、下記の化合物：
Ａ００１３＿４２＿０５は、Ａ００１３＿４０＿０１から出発して調製され；
Ａ００１３＿５５＿０５は、Ａ００１３＿５４＿０３から出発して調製され；
Ａ００１３＿５８＿０３は、Ａ００１３＿３３＿０１から出発して調製され；
Ａ００１７＿０５＿０３は、Ａ００１７＿０１＿０１から出発して調製され；
Ａ００１６＿１１＿０２は、Ａ００１６＿０９＿０１から出発して調製され；
Ａ００１５＿７３＿０１は、Ａ００１５＿５２＿０１から出発して調製され；
Ａ００１５＿７２＿０１は、Ａ００１５＿５６＿０１から出発して調製され；
Ａ００１５＿７１＿０２は、Ａ００１５＿５４＿０１から出発して調製され；
Ａ００１２＿６２＿０２は、Ａ００１２＿６１＿０２から出発して調製され；
Ａ００１２＿６５＿０１は、Ａ００１２＿６３＿０１から出発して調製され；
Ａ００１６＿２４＿０２は、Ａ００１５＿６６＿０１から出発して調製され；
Ａ００１６＿２５＿０２は、Ａ００１５＿６７＿０２から出発して調製され；
類似手順を使用して、しかし、２−クロロ−６−フルオロ安息香酸を５−アミノ−２−クロロ安息香酸に取り換えて、下記の化合物：
Ａ００１３＿４２＿０４は、Ａ００１３＿４０＿０１から出発して調製され；
Ａ００１３＿５５＿０４は、Ａ００１３＿５４＿０３から出発して調製され；
Ａ００１３＿５８＿０２は、Ａ００１３＿３３＿０１から出発して調製される。
類似手順を使用して、しかし、２−クロロ−６−フルオロ安息香酸を２−クロロ―６−メチル安息香酸に取り換えて、下記の化合物：
Ａ００１３＿４２＿０２は、Ａ００１３＿４０＿０１から出発して調製され；
Ａ００１３＿５５＿０２は、Ａ００１３＿５４＿０３から出発して調製され；
Ａ００１３＿５８＿０１は、Ａ００１３＿３３＿０１から出発して調製され；
Ａ００１７＿０５＿０２は、Ａ００１７＿０１＿０１から出発して調製され；
Ａ００１２＿６２＿０１は、Ａ００１２＿６１＿０２から出発して調製され；
Ａ００１２＿６６＿０１は、Ａ００１２＿６３＿０１から出発して調製され；
Ａ００２１＿２６＿０４は、Ａ００２１＿０７＿０２から出発して二つのジアステレオマーとして調製され；
Ａ００２１＿２６＿０３は、調製ＬＣ−ＭＳによって（分析部を参照）Ａ００２１＿２６＿０４から出発して二つのジアステレオマーとして調製される。
類似手順を使用して、しかし、２−クロロ−６−フルオロ安息香酸を中間体４に取り換えて、下記の化合物：
Ａ００１３＿８２＿０１は、Ａ００１３＿５４＿０３から出発して調製され；
Ａ００１６＿２３＿０２は、Ａ００１５＿５６＿０１から出発して調製され；
Ａ００１７＿１３＿０１は、Ａ００１５＿５４＿０３から出発して調製され；
Ａ００１６＿２６＿０２は、Ａ００１５＿６６＿０１から出発して調製され；
Ａ００１７＿３７＿０４は、Ａ００１７＿２８＿０１から出発して調製され；
Ａ００１７＿３７＿０５は、Ａ００１７＿２７＿０１から出発して調製され；
Ａ００１７＿３７＿０６は、Ａ００１７＿３４＿０１から出発して調製され；
Ａ００１７＿５０＿０１は、Ａ００１２＿６１＿０２から出発して調製され；
Ａ００１７＿５５＿０１は、Ａ００１７＿５３＿０１から出発して調製され；
Ａ００１７＿７５＿０２は、Ａ００１７＿７３＿０１から出発して調製され；
Ａ００１７＿７５＿０１は、Ａ００１７＿７２＿０１から出発して調製され；
Ａ００１８＿６０＿０１は、Ａ００１８＿５８＿０１から出発して調製され；
Ａ００１８＿７６＿０１は、Ａ００１８＿７５＿０１から出発して調製され；
Ａ００１７＿８３＿０１は、Ａ００１７＿５８＿０１から出発して調製され；
Ａ００１８＿９４＿０１は、Ａ００１８＿９３＿０１から出発して調製され；
Ａ００２０＿２１＿０１は、Ａ００２０＿１９＿０１から出発して調製され；
Ａ００２１＿１７＿０１は、Ａ００２０＿２６＿０１から出発して調製され；
Ａ００２１＿２４＿０１は、Ａ００２０＿３７＿０１から出発して調製され；
Ａ００２１＿０９＿０１は、Ａ００２１＿０７＿０３から出発して調製され；
Ａ００２１＿１０＿０１は、Ａ００２１＿０７＿０４から出発して調製され；
Ａ００２１＿２４＿０２は、Ａ００２０＿３８＿０３１から出発して、ＴＦＡ対イオンの除去せずに調製され；
Ａ００２１＿３９＿０１は、Ａ００２０＿６９＿０１から出発して調製され；
Ａ００２０＿６７＿０１は、Ａ００２０＿６６＿０１から出発して調製され；
Ａ００２０＿３２＿０１は、Ａ００２０＿３１＿０１から出発して調製され；
Ａ００１６＿６７＿０１は、Ａ００１６＿５７＿０１から出発して調製され；
Ａ００１６＿６４＿０１は、Ａ００１６＿５９＿０１から出発して調製され；
Ａ００１６＿５３＿０１は、Ａ００１６＿４８＿０１から出発して調製され；
Ａ００１６＿５０＿０１は、Ａ００１６＿４７＿０３１から出発して調製される。
類似手順を使用して、しかし、２−クロロ−６−フルオロ安息香酸を中間体５に取り換えて、化合物Ａ００１７＿８１＿０３は、Ａ００１５＿５６＿０１から出発して得られる。
類似手順を使用して、しかし、２−クロロ−６−フルオロ安息香酸を中間体６に取り換えて、化合物Ａ００１７＿８１＿０２は、Ａ００１５＿５６＿０１から出発して得られ；化合物Ａ００１８＿８８＿０１は、Ａ００１２＿６１＿０２から出発して得られ；化合物Ａ００２０＿２１＿０２は、Ａ００２０＿２６＿０１から出発して得られ；化合物Ａ００２１＿０９＿０２は、Ａ００２１＿０７＿０３から出発して得られ；化合物Ａ００２１＿１０＿０２は、Ａ００２１＿０７＿０４から出発して得られ；化合物Ａ００２１＿３８＿０２は、Ａ００２０＿６６＿０１から出発して得られる。
類似手順を使用して、しかし、２−クロロ−６−フルオロ安息香酸を中間体７に取り換えて、化合物Ａ００１７＿８５＿０１は、Ａ００１５＿５６＿０１から出発して得られ；化合物Ａ００１８＿８９＿０１は、Ａ００１２＿６１＿０２から出発して得られる。
類似手順を使用して、しかし、２−クロロ−６−フルオロ安息香酸を中間体８に取り換えて、化合物Ａ００１８＿６９＿０１は、Ａ００１５＿５６＿０１から出発して得られ；化合物Ａ００１８＿８９＿０２は、Ａ００１２＿６１＿０２から出発して得られる。
類似手順を使用して、しかし、２−クロロ−６−フルオロ安息香酸を５−キノリンカルボン酸に取り換えて、化合物Ａ００１６＿２１＿０２は、Ａ００１５＿５６＿０１から出発して調製され；化合物Ａ００２１＿２６＿０２は、Ａ００２１＿０７＿０２から出発して得られ；Ａ００２１＿３８＿０１は、Ａ００２０＿６６＿０１から出発して得られ；Ａ００２１＿３９＿０２は、Ａ００２０＿６９＿０１から出発して得られ；化合物Ａ００１６＿５４＿０１は、Ａ００１６＿４８＿０１から出発して得られ；Ａ００１６＿６８＿０１は、Ａ００１６＿５７＿０１から出発して得られ；Ａ００１６＿６５＿０１は、Ａ００１６＿５９＿０１から出発して得られる。
類似手順を使用して、しかし、２−クロロ−６−フルオロ安息香酸を２，３−ジメトキシ安息香酸に取り換えて、下記の化合物：
Ａ００１７＿０９＿０３は、Ａ００１３＿５４＿０３から出発して調製され；
Ａ００１７＿３７＿０１は、Ａ００１７＿２８＿０１から出発して調製され；
Ａ００１７＿３７＿０２は、Ａ００１７＿２７＿０３から出発して調製され；
Ａ００１７＿３７＿０３は、Ａ００１７＿３４＿０１から出発して調製された。
類似手順を使用して、しかし、２−クロロ−６−フルオロ安息香酸を２−クロロ−４−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）−安息香酸に取り換えて、化合物Ａ００１６＿６０＿０１は、Ａ００１５＿５６＿０１から出発して調製される。
類似手順を使用して、しかし、２−クロロ−６−フルオロ安息香酸を７−フルオロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸に取り換えて、化合物Ａ００１６＿６１＿０１は、Ａ００１５＿５６＿０１から出発して調製された。
方法ｂ）
２−クロロ−６−フルオロ塩化ベンゾイル（０．０１３ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中の一級アミン（０．０８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０６３ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ、５ｅｑ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次に２％ＫＯＨ及びＤＣＭ間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４（乾燥）上で乾燥し、濾過し、最後に蒸発させ、最終粗生成物を提供し、調製ＬＣ−ＭＳによって精製する（分析部を参照）。結合回収分画を少量（１〜２ｍＬ）まで蒸発させた。ＴＦＡ対イオンの除去は、ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、０．１ｇ、６ｍＬ容量）を使用して実施された。最後に、Ｍａｒｔｉｎ Ｃｈｒｉｓｔ装置でフリーズドライを実施し、遊離塩基最終製品を提供した。
Ａ００１７＿３３＿０１は、Ａ００１７＿２８＿０１から出発して調製され；
Ａ００１７＿３３＿０２は、Ａ００１７＿２７＿０１から出発して調製され；
Ａ００１７＿６０＿０２は、Ａ００１７＿５９＿０１から出発して調製され；
Ａ００１７＿６０＿０１は、Ａ００１７＿５８＿０１から出発して調製され；
Ａ００１８＿１７＿０１は、Ａ００１８＿１６＿０１から出発して調製され；
Ａ００１７＿６８＿０１は、Ａ００１７＿６７＿０１から出発して調製され；
Ａ００１７＿７４＿０２は、Ａ００１７＿７３＿０１から出発して調製され；
Ａ００１８＿５９＿０１は、Ａ００１８＿５８＿０１から出発して調製され；
Ａ００１８＿９５＿０１は、Ａ００１８＿９３＿０１から出発して調製され；
Ａ００２０＿２０＿０１は、Ａ００２０＿１９＿０１から出発して調製され；
Ａ００２０＿２７＿０１は、Ａ００２０＿２６＿０１から出発して調製され；
Ａ００２１＿０７＿１１は、Ａ００２１＿０７＿０１から出発して調製され；
Ａ００２１＿０７＿２２は、Ａ００２１＿０７＿０２から出発して調製され；
Ａ００２１＿０７＿４４は、Ａ００２１＿０７＿０４から出発して調製され；
Ａ００２１＿０７＿３３は、Ａ００２１＿０７＿０３から出発して調製され；
Ａ００２１＿２５＿０２は、ＴＦＡ対イオンの除去なしで、Ａ００２０＿３８＿０１から出発して調製され；
Ａ００２１＿４０＿０１は、Ａ００２０＿６９＿０１から出発して調製され；
Ａ００２０＿６８＿０１は、Ａ００２０＿６６＿０１から出発して調製され；
Ａ００１６＿５２＿０１は、Ａ００１６＿４８＿０１から出発して調製され；
Ａ００１６＿４９＿０１は、Ａ００１６＿４７＿０１から出発して調製され；
Ａ００１６＿６３＿０１は、Ａ００１６＿５９＿０１から出発して調製され；
Ａ００１７＿６６＿０１は、Ａ００１６＿５７＿０１から出発して調製され；
Ａ００２２＿０２＿０１は、Ａ００２２＿０１＿０１から出発して調製され；
Ａ００１７＿６０＿０１は、Ａ００１７＿５８＿０１から出発して調製された。
類似手順を使用して、しかし、２−クロロ−６−フルオロ安息香酸を２，６−ジフルオロ塩化ベンゾイル−に取り換えて、Ａ００１７＿０９＿０２を、Ａ００１３＿５４＿０３から出発して調製された。
実施例Ｂ．２
化５１で表される中間体Ａ００２０＿６５＿０１の調製
中間体４（０．０５６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）及びＨＢＴＵ（０．０８ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、１．１５ｅｑ）の混合物を乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解させた。淡黄色の溶液を密封した管内で、Ｎ２下で０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（０．０９３ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を滴下した。１時間後、同温で、乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＡ００２０＿６３＿０１（０．０９５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を滴下した。次に混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＮａＨＣＯ３飽和溶液（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）間で分配した。さらに、ＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で、水相を抽出し、混合有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物（０．１７ｇ）を５０／５０ 石油エーテル／酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製し、中間体Ａ００２０＿６５＿０１を調製した（０．０１ｇ、収率６６％）。
化５２で表される中間体Ａ００２０＿７１＿０１の調製
Ａ００２０＿６５＿０１（０．０９ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解させ、室温でＴＨＦ中の１Ｍ フッ化テトラブチルアンモニウム（１．３２ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）で処理した。１時間後、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（１ｍＬ）を添加し、減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をＮａＨＣＯ３飽和溶液（４ｍＬ）及びＤＣＭ（４ｍＬ）間で分配した。結合有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、粗生成物（０．０８ｇ）を回収し、それを調製ＬＣ−ＭＳによって精製し（分析部を参照）、白色の固体としてＡ００２０＿７１＿０１を回収した（０．０１ｇ、収率１６％）。
実施例Ｂ．３
化５３で表される中間体Ａ００１８＿８１＿０１の調製
Ａ００１６＿２３＿０２（０．３３ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を乾燥ＴＨＦ（０．７ｍＬ）中に溶解させ、アルゴン雰囲気下で０〜５℃に冷却する。ＮａＨ（鉱油中の６０％懸濁液、０．００３ｇ、０．０７４ｍＬ、１．１ｅｑ）を一つのポーションで添加し、生成する黄色の溶液を０℃で３０分間攪拌した。次に、乾燥ＤＭＦ（０．１ｍＬ）中のヨウ化メチル溶液（０．００８６ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、０．９ｅｑ）を添加し、反応混合物を０℃で２分間、さらに室温で３０分間攪拌した。水（０．１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加することによって、反応を停止した。溶媒を減圧下で蒸発によって除去した。残留物をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解させ、水（３ｍＬ）中の５％クエン酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム（３ｍＬ）及びブライン（３ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、粗生成物０．０４３ｇを回収し、それを調製ＬＣ−ＭＳによって精製して（分析部を参照）、白色の固体としてＡ００１８＿８１＿０１を回収した（１９ｍｇ、収率２８％）。
実施例Ｂ．４
化５４で表される化合物Ａ００２１＿１１＿０１（トリフルオロ酢酸塩）の調製
Ａ００１８＿９８＿０１（０．０４０ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＭｅＯＨ（４．５ｍＬ）中に溶解させ、ラネーニッケルカートリッジ（５５ｍｍ長 ＣａｔＣａｒｔ）を備えるＨ−Ｃｕｂｅ（登録商標）連続流装置で、０．７ｍＬ／分の流を使用して、溶液を水素化した。水素圧は５０バールで、温度は３５℃である。１時間後、溶液をシュウ酸（０．０３７ｇ、０．４０８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）で処理し、室温で３０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、ジエチルエーテル（１ｍＬ）を添加することによって粗生成物を結晶化した。生成した固体を３回ジエチルエーテルで洗浄して、そのまま使用する淡黄色の粉末が得られた。
粗生成物である黄色のシュウ酸塩をＴＨＦ（２ｍＬ）中に懸濁させ、２−クロロ−５−フルオロ−塩化ベンゾイル（０．０７７ｇ、０．４ｍｍｏｌ、２．９４ｅｑ）を添加し、続いて、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１ｍＬ）を添加した。生成した混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、水層をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）によって抽出した。混合有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル ５０／５０）によって精製し、粗生成物であるオイル（３０ｍｇ）を回収し、調製ＬＣ−ＭＳによって精製した（分析部を参照）。回収した分画を少量（１〜２ｍＬ）まで蒸発させた。ＴＦＡ対イオンの除去は、ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、０．１ｇ、６ｍＬ容量）を使用して実施された。Ｍａｒｔｉｎ Ｃｈｒｉｓｔ装置によってフリーズドライを実施し、白色の固体を得た。それをジエチルエーテル（１ｍＬ）に溶解し、シュウ酸（１．５ｅｑ）で処理し、生成した固体を濾過し、ジエチルエーテル（５ｍＬ×３）で洗浄し、トリフルオロ酢酸塩としてＡ００２１＿１１＿０１を調製した（０．０１９ｇ、収率２３％）。
実施例Ｂ．５
化５５で表される化合物Ａ００２１＿２４＿０４（トリフルオロ酢酸塩）の調製
Ａ００１８＿９８＿０１（０．０７ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解させ、ラネーニッケルカートリッジ（５５ｍｍ長 ＣａｔＣａｒｔ）を備えるＨ−Ｃｕｂｅ（登録商標）連続流装置で、１ｍＬ／分の流を使用して、溶液を水素化した。水素圧は４０バールで、温度は３５℃である。１．５時間後、溶液をシュウ酸（０．１５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ、６．９ｅｑ）で処理し、溶媒を減圧下で除去し、白色の粉末が得られた。その粉末は、主にシュウ酸塩として一級アミンを含むものとして使用された。
中間体４（０．０３３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）及びＨＢＴＵ（０．０４９ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の混合物を乾燥ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に溶解させた。淡黄色の溶液を密封した管内で、Ｎ２下で０℃に冷却し、乾燥ＴＥＡ（０．１０５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を滴下した。２．５時間後、同温で、乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の一級アミンシュウ酸塩Ａ００２０＿６３＿０１（０．０３３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を滴下し、反応を０℃で１５分間、次に、室温で、一晩攪拌した。水（０．１ｍＬ）を添加することによって反応を急冷し、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、炭酸ナトリウム水性飽和溶液（２３ｍＬ×２）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル ５０／５０）によって精製し、Ａ００２１＿２４＿０４を含む固体０．０１１ｇが得られた。
Ａ００１８＿９８＿０１（０．０７ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）から出発して、手順を反復し、Ａ００２１＿２４＿０４を含む固体０．０１２ｇが得られた。Ａ００２１＿２４＿０４を含む二つのバッチを結合し、調製ＬＣ−ＭＳによって精製した（分析部を参照）。結合した分画を少量（１〜２ｍＬ）まで蒸発させた。最後に、Ｍａｒｔｉｎ Ｃｈｒｉｓｔ装置によってフリーズドライを実施し、トリフルオロ酢酸塩としてＡ００２１＿２４＿０４を調製した（０．０１５ｇ、収率１０％）。
下記表１０は、実施例Ｂ．１、Ｂ．２、Ｂ．３、Ｂ．４及びＢ．５のような記載した実験手順によって調製され、テストした最終化合物のリストである。












分析部
精製システム
調製ＨＰＬＣ−ＭＳ
ＨＰＬＣシステム Ｗａｔｅｒｓ ｗｉｔｈ Ｐｕｍｐ Ｗａｔｅｒｓ ２５２５、Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒ Ｗａｔｅｒｓ ２７６７、５１５ ＬＣ Ｐｕｍｐ 付きＣｏｌｕｍｎ流体オーガナイザ、ＰＤＡ Ｗａｔｅｒｓ ２９９６及びＥＳＩ源及び単一の四重極検出器付きの質量分析計ＺＱ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ。下記の二つの移動相が使用され、すなわち、移動相Ａ：水（ＭｉｌｌｉＱ）０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル（Ｃｈｒｏｍａｓｏｌｖ Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０．１％ ＴＦＡであり、各化合物について特異的に流出入グラジエント状態を設定した。下記の二つの調製カラムを使用した：親油性化合物用にはＸ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ １００×１９ｍｍ ５μｍ及び高極性化合物用にはＡｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ １００×１９ｍｍ ５μｍであった。注入量２０〜９００μｌを使用し、流量は２０ｍｌ／分であった。対イオンの除去は、ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰカートリッジ、ＨＰＬＣ希釈剤からのＴＦＡの除去及びＴＦＡ塩の遊離塩基化用の四級アミンＳＡＸ（ＨＣＯ３形態）装置を使用して実施された。フリーズドライは、Ｍａｒｔｉｎ Ｃｈｒｉｓｔ装置で実施された。
ラセミ酸塩分離
方法１：ラセミ酸塩化合物３４は、脱気器、オートサンプラ、カラムオーヴン（４０℃に設定）、ダイオードアレイ検出器（使用する波長２２０ｎｍ）を備えるＡｇｉｌｅｎｔ １１００ モジュールを使用して処理され、十分な純度の両方のエナンチオマーを回収した。逆相ＨＰＬＣ半調製は Ｃｈｉｒａｌ Ｃ１８ カラムＣｙｃｌｏｂｏｎｄ Ｉ ２０００ ＨＰ−ＲＳＩ Ｓｕｐｅｌｃｏ（５μｍ、４．６×１５０ｍｍ）で、流量１．２ｍｌ／分で実施された。下記の二つの移動相が使用され、すなわち、移動相Ａ：水（ＭｉｌｌｉＱ）０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル（Ｃｈｒｏｍａｓｏｌｖ Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０．１％ ＴＦＡであり、それらを使用して、２０分間、Ｂ１０％でアイソクラチック流出入を実施した。注入量２０μｌには、溶液２．２ｍｇ／ｍＬを使用した。
方法２：ラセミ酸塩化合物３４は、場合によっては、ＷＡＴＥＲＳ ＵＶ／Ｖｉｓｉｂｌｅ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ ２４８９（２４０及び３６０ｎｍの二波長を使用）を備えるＷＡＴＥＲＳ Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｍｏｂｉｌｅ ２５３５を使用して処理され、十分な純度の両方のエナンチオマーを回収した。正常相ＨＰＬＣ分析は、Ｃｈｉｒａｌ Ｋｒｏｍａｓｉｌ ５−Ａｍｙｃｏａｔカラム（５μｍ、４．６×２５０ｍｍ）で、流量１．０ｍｌ／分で実施された。下記の二つの移動相が使用され、すなわち、移動相Ａ：ヘキサン（ＨＰＬＣ Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ用Ｃｈｒｏｍａｓｏｌｖ）；移動相Ｂ：イソプロパノール（ＨＰＬＣ Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ用Ｃｈｒｏｍａｓｏｌｖ）であり、それらを使用して、２０分間、Ｂ４０％でアイソクラチック流出入を実施した。注入量１００μｌには、溶液１０．０ｍｇ／ｍＬを使用した。
方法３：ラセミ酸塩化合物６１は、場合によっては、ＷＡＴＥＲＳ ＵＶ／Ｖｉｓｉｂｌｅ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ ２４８９（２４０及び３６０ｎｍの二波長を使用）を備えるＷＡＴＥＲＳ Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｍｏｂｉｌｅ ２５３５を使用して処理され、十分な純度の両方のエナンチオマーを回収した。正常相ＨＰＬＣ分析は、Ｃｈｉｒａｌ Ｋｒｏｍａｓｉｌ ５−Ａｍｙｃｏａｔカラム（５μｍ、４．６×２５０ｍｍ）で、流量１．０ｍｌ／分で実施された。下記の二つの移動相が使用され、すなわち、移動相Ａ：ヘキサン（ＨＰＬＣ Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ用Ｃｈｒｏｍａｓｏｌｖ）；移動相Ｂ：エタノール（ＨＰＬＣ Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ用Ｃｈｒｏｍａｓｏｌｖ）であり、それらを使用して、９０分間、Ｂ１５％でアイソクラチック流出入を実施した。注入量１００μｌには、溶液１０．０ｍｇ／ｍＬを使用した。
化合物７５及び７６は、ラセミ酸塩３４からの単一のエナンチオマーとして得られた。
化合物１２７及び１２８は、ラセミ酸塩６１からの単一のエナンチオマーとして得られた。
ＬＣＭＳ
ＬＣＭＳの一般的な手順
ＨＰＬＣ測定は、脱気器、オートサンプラ、カラムオーヴン（４０℃に設定）、ダイオードアレイ検出器（使用する波長は２１５ｎｍ）及び下記の各方法に記載されたカラムを備えるＡｇｉｌｅｎｔ １１００ モジュールを使用して実施された。カラムからの流量は質量分析計まで分割される。ＭＳ検出器（イオントラップアナライザ Ｅｓｑｕｉｒｅ ３０００ ｐｌｕｓ Ｂｕｒｋｅｒ）は、エレクトロスプレーイオン化源と共に形成されている。質量スペクトルは、０．２秒間に５０〜１５００でスキャンすることによって得られた。毛細血管状ニードル電圧は、正イオン化モードで４ｋＶであり、源の温度は３６５℃に維持された。噴霧ガスとして窒素を使用し、流量は１０ｌ／分であった。データ収集は、Ｄａｔａ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｂｒｕｎｋｅｒ Ｐｒｏｇｒａｍによって実施された。
ＬＣＭＳ−手順１
一般的な手順に加えて：逆相ＨＰＬＣをＤｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｃ１８ Ｓｕｐｅｌｃｏ（５μｍ、４．６×１５０ｍｍ）で、流量１．０ｍｌ／分で実施した。下記の二つの移動相を使用し、すなわち、移動相Ａ：水（ＭｉｌｌｉＱ）０．０５％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル（Ｃｈｒｏｍａｓｏｌｖ Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０．０５％ ＴＦＡであり、それらを使用して、１５分間、Ｂ２０％から９０％、０．９分間１００％Ｂ及び０．１分間２０％Ｂのグラジエント状態の流出入を実施し、これらの状態を４分間保持して、カラムを再平衡化した。５μｌの注入量を使用した。
ＬＣＭＳ−手順２
一般的な手順に加えて：逆相ＨＰＬＣをＤｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｃ１８ Ｓｕｐｅｌｃｏ（５μｍ、４．６×１５０ｍｍ）で、流量１．０ｍｌ／分で実施した。下記の二つの移動相を使用し、すなわち、移動相Ａ：水（ＭｉｌｌｉＱ）０．０５％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル（Ｃｈｒｏｍａｓｏｌｖ Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０．０５％ ＴＦＡであり、それらを使用して、１５分間、Ｂ５％から５０％、０．９分間１００％Ｂ及び０．１分間５％Ｂのグラジエント状態の流出入を実施し、これらの状態を４分間保持して、カラムを再平衡化した。５μｌの注入量を使用した。
ＬＣＭＳ−手順３
一般的な手順に加えて：逆相ＨＰＬＣをＡｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ Ｗａｔｅｒｓ（３μｍ、４．６×１００ｍｍ）で、流量１．０ｍｌ／分で実施した。下記の二つの移動相を使用し、すなわち、移動相Ａ：水（ＭｉｌｌｉＱ）０．０５％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル（Ｃｈｒｏｍａｓｏｌｖ Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０．０５％ ＴＦＡであり、それらを使用して、１２分間、Ｂ０％から３０％、０．９分間５０％Ｂ及び０．１分間０％Ｂのグラジエント状態の流出入を実施し、これらの状態を３分間保持して、カラムを再平衡化した。５μｌの注入量を使用した。
ＬＣＭＳ−手順４
一般的な手順に加えて：逆相ＨＰＬＣをＣｈｉｒａｌ Ｃ１８カラム Ｃｙｃｌｏｂｏｎｄ Ｉ ２０００ ＨＰ−ＲＳＩ Ｓｕｐｅｌｃｏ（５μｍ、４．６×１５０ｍｍ）で、流量１．０ｍｌ／分で実施した。下記の二つの移動相を使用し、すなわち、移動相Ａ：水（ＭｉｌｌｉＱ）０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル（Ｃｈｒｏｍａｓｏｌｖ Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０．１％ ＴＦＡであり、それらを使用して、１５分間、Ｂ１０％から２０％のグラジエント状態の流出入を実施した。５μｌの注入量を使用した。
ＬＣＭＳ−手順５
一般的な手順に加えて：逆相ＨＰＬＣをＡｓｃｅｎｔｉｓ−Ｅｘｐｒｅｓｓカラム （３μｍ、４．６×１５０ｍｍ）で、流量１．０ｍｌ／分で実施した。下記の二つの移動相を使用し、すなわち、移動相Ａ：水（ＭｉｌｌｉＱ）０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル（Ｃｈｒｏｍａｓｏｌｖ Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０．１％ ＴＦＡであり、それらを使用して、１５分間、Ｂ１０％から２０％のグラジエント状態の流出入を実施した。５μｌの注入量を使用した。


ＮＭＲ解析
化合物の番号について、ＤＭＳＯ−ｄ６を、または、溶剤としてトリフルオロ酢酸滴と一緒にＤＭＳＯ−ｄ６を使用して、Ｂｒｕｎｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚ スペクトロメータで、１Ｈ ＮＭＲスペクトルを記録した。化学移動（δ）を、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に関するｐｐｍ（ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ）で記録した。














医薬的実施例
本発明の実施例は、Ｓｃｒｅｅｎ Ｑｕｅｓｔ（登録商標）Ｆｌｕｏ−８無洗カルシウム検査キットを使用して、Ｐ２Ｘ７阻害剤であることが分かった。
Ｂｚ−ＡＴＰのＰ２Ｘ７受容体への細胞外結合は、チャンネルを開き、Ｃａ２＋の細胞への流入を許可する。このＣａ２＋の侵入は、Ｓｃｒｅｅｎ Ｑｕｅｓｔ（登録商標）Ｆｌｕｏ−８無洗カルシウム検査キット（ＡＡｔ Ｂｉｏｑｕｅｓｔ（登録商標）、ｃａｔ．３６３１６）を使用して、Ｐ２Ｘ７受容体が安定的に導入されたＨＥＫ−２９３細胞内で測定された。細胞内に入ると、Ｆｌｕｏ−８の脂溶性保護基は非特異性細胞エステラーゼによって開裂され、細胞内に留まる負にマイナス電気を帯びた蛍光染料が生成する。その蛍光発光はカルシウムへの結合によって増大する。ＨＥＫ−２９３／Ｐ２Ｘ７細胞をＢｚ−ＡＴＰで刺激すると、Ｃａ２＋は細胞に侵入し、Ｆｌｕｏ−８ ＮＷの蛍光発光が増大する。染料は、アルゴンレーザ源による４８８ｎｍでの励起に適合する吸収スペクトルを有し、その放射波長は５１５〜５７５ｎｍの範囲にある。
Ｐ２Ｘ７受容体が安定的に導入されたＨＥＫ−２９３細胞を一晩、成長培地に、３８４−ウェルプレートに１００００〜２００００細胞／ウェルで播種した。２４時間後、培地を除去し、細胞を室温で、１時間、Ｆｌｕｏ−８ ＮＷ２０μＬ／ｗでプリロードした。次にテスト化合物１０μＬ／ｗ及び３Ｘ−濃度の参照拮抗薬をＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡで注入し、５分の期間にわたる動的応答を観察した。３ｘ参照活性剤（ＥＣ８０でのＢｚ−ＡＴＰ）の１５μＬ／ｗの第二の注入はＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡを使用して実施され、放射された蛍光信号を補足の３分間で記録した。全ての実験はＬｏｗ Ｄｉｖａｌｅｎｔ Ｃａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒ（０．３ｍＭ Ｃａ２＋及び０ｍＭ Ｍｇ２＋）で実施された。テスト化合物の効果は参照拮抗薬に対する阻害パーセントとして測定し、したがって、ＩＣ５０値を算出した。

本発明の実施例は、ＹＯ−ＰＲＯ（商標登録）−１ Ｕｐｔａｋｅ Ａｓｓａｙを使用して、Ｐ２Ｘ７阻害剤であることが分かった。
ＹＯ−ＰＲＯ（商標登録）−１は、３７４ＤａのＭＷ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ（商標登録）、ｃａｔ．Ｙ３６０３）を有する蛍光ＤＮＡ結合染料である。この方法は、Ｐ２Ｘ７受容体の横に広がった、または、「大きい孔の形態」に侵入し、細胞間ＤＮＡに結合し、そこで、多くのひだがその蛍光強度を増大させるというＹＯ−ＰＲＯ（商標登録）−１の推定される能力に基づいている。染料は、アルゴンレーザ源による４８８ｎｍでの励起に適合する吸収スペクトルを有し、その放射波長は５１５〜５７５ｎｍの範囲にある。この試験の目的は、Ｃａ２＋−反応蛍光染料への別の読み出しを使用して、Ｐ２Ｘ７受容体との拮抗薬の相互作用を確認するためのものであった。
Ｐ２Ｘ７受容体が安定的に導入されたＨＥＫ−２９３細胞を一晩、成長培地に、３８４−ウェルプレートに２００００細胞／ウェルで播種した。２４時間後、培地を除去し、細胞をＬｏｗ Ｄｉｖａｌｅｎｔ Ｃａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒ（０．３ｍＭ Ｃａ２＋及び０ｍＭ Ｍｇ２＋）で洗浄し、次に５μＭ ＹＯ−ＰＲＯ（商標登録）−１染料、２０μＬ／ｗでプリロードした。ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ測定をすぐに開始した。次にテスト化合物１０μＬ／ｗ及び３Ｘ−濃度の参照拮抗薬Ａ４３８０７９をＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡで注入し、５分の期間にわたる動的応答を観察した。３ｘＢｚ−ＡＴＰ ＥＣ８０の１０μＬ／ｗの第二の注入（３０μＭ）はＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡを使用して実施され、放射された蛍光信号を補足の６０分間で記録した。全ての実験はＬｏｗ Ｄｉｖａｌｅｎｔ Ｃａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒ（０．３ｍＭ Ｃａ２＋及び０ｍＭ Ｍｇ２＋）で実施された。
テスト化合物の効果は参照拮抗薬に対する阻害パーセントとして測定し、したがって、ＩＣ５０値を算出した。


本発明の実施例は、自動パッチクランプを使用して、ヒトのＰ２Ｘ７チャンネル分析で有効であることが分かった。
Ｐ２Ｘ７チャンネルのブロックを直接監視するために、電気生理学的分析を開発し、ＱＰａｔｃｈ１６Ｘ自動電気生理学器具において実施した。
Ｐ２Ｘ７チャンネルを発現するＨＥＫ−２９３細胞を変性ＥＭＥＭにおいて培養した。
実験の７２時間前、５百万個の細胞をＴ２２５フラスコで播種した。実験の直前に細胞を二回洗浄し、トリプシン−ＥＤＴＡでフラスコから分離し、懸濁溶液に再懸濁し、ＱＰａｔｃｈ１６Ｘ上に配置した。
−２０℃で貯蔵した化合物（１００％ＤＭＳＯ中２０ｍＭ）を実験日に調製し（最初の希釈剤は１００％ＤＭＳＯ中で１：２０であり、１ｍＭ貯蔵溶液、次に、外液＋連続希釈１：１０中の１μＭ溶液を調製した。
標準的な全細胞電圧クランプ実験を室温で実施した。これらの実験ではマルチホールテクノロジーを使用して、データは２ＫＨｚでサンプリングした。
細胞間溶液はＣＳＦを１３５ｍＭ、ＮａＣｌを１０ｍＭ、ＥＧＴＡ１を１ｍＭ、ＨＥＰＥＳを１０ｍＭ含み（ＣｓＯＨで、ｐＨ７．２）、一方、細胞外溶液はＮａＣｌを１４５ｍＭ、ＫＣｌを４ｍＭ、ＭｇＣｌ２を０．５ｍＭ、ＣａＣｌ２を１ｍＭ、ＨＥＰＥＳを１０ｍＭ、Ｇｌｅを１０ｍＭ含む（ＮａＯＨでｐＨ７．４）。
全細胞構成の密封及び通路の設定後、細胞を−８０ｍＶに維持する。Ｐ２ＸＲ７電流は、ＢｚＡＴＰ１００μＭ（４回）を単独で加え、次に、存在下で研究中の化合物の濃度を高めること（１、１０、１００及び１０００ｎＭ）によって、生じた。
予備培養期間５〜８は、添付図面（出願手続き）に図示したように、問題の化合物の濃度を高めること（１、１０、１００及び１０００ｎＭ）を含む。
研究中の化合物の濃度を高めることの不在または存在下で、ＢｚＡＴＰによって生じる最大の内向き電流が測定され、標準化された。潜在的な拮抗作用は対照の％として、及び下記の等式に用量反応曲線データが一致するように測定されたＩＣ５０として測定された：
Ｙ＝１００（１＋１０∧（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ）
ただし、上記式において、
Ｘ：濃度のログ
Ｙ：標準化応答、Ｘが増加するにつれ、１００％から０％まで下方へ減少する
ＬｏｇＩＣ５０：Ｘと同じログ単位
ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ：ＨＳの勾配因子、単位なし

Claims (12)

  1. 下記の式（Ｉ）で表される化合物：
    但し、上記式において、
    ｎは１または２であり、
    Ｙは酸素または硫黄を示し、
    Ｒ１及びＲ２は、各々、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルなどの、ヒドロキシまたはハロゲンで随意に置換された）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（ヒドロキシまたはハロゲンで随意に置換された）、または、Ｃ１〜Ｃ４アルキロキシからなる群から別々に選択され、Ｒ３及びＲ４は、各々、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、但し、Ｒ９及びＲ１０は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル、または、２−チアゾリジン−１、１−ジオンであり；または、二つのＲ３基または共に取り上げられたＲ３及びＲ４基は窒素原子を含む六員複素環を形成し；
    Ｒ５は水素、ハロゲンから選択されるか、または、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはＣ１〜Ｃ４アルキロキシで随意に置換されたピリミジン−２−イル、ピリジン−２−イルまたはピラジン−２−イルから選択された複素環であり、
    Ｒ７は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
    化２の基は、随意に置換されたアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、オキサゼパン、または１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン環であり、但し、Ｒ６は、各々、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６スピロシクロアルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキロキシ、アリール、ヘタリール、Ｃ１〜Ｃ４アリールオキシまたはＣ１〜Ｃ４アリールアルコキシからなる群から別々に選択され、但し、上記式において、アリールまたはヘタリール基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、またはＣ１〜Ｃ４アルキロキシで随意に置換される；
    式（Ｉ）はそのいずれかの立体化学的に異性体を含む；
    または、それらの薬学的に許容可能な塩。
  2. Ｒ７は水素であり、ｎは１である式（Ｉ）の化合物。
  3. Ｒ１及びＲ２は水素であり、または、一つが水素であり、もう一つはヒドロキシまたはフッ素で随意に置換されたメチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシまたはフッ素で随意に置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであることを特徴とする請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. Ｒ５は水素であり、Ｒ３及びＲ４は、各々、別々に水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキロキシ、ＮＲ９Ｒ１０であり、但し、Ｒ９及びＲ１０は別々に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル、または、２−チアゾリジン−１、１−ジオン；または、二つのＲ３基またはＲ３及びＲ４は共に窒素原子を含む六員複素環の形態をとるものであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. Ｒ４は水素であり、メタ位のＲ３は水素であり、及び、オルト位のＲ３は、ハロゲン、または、Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され、及び、Ｒ５は、ハロゲンで随意に置換されたピリミジン−２−イル、ピリジン−２−イルまたはピラジン−２−イルから選択された複素環であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. 環Ａは下記の化３からなる群から選択され、
    但し、上記式において、Ｒ６は、水素、ハロゲン、ベンジロキシまたはフェノキシ、フェニル、ピラゾール、ハロゲンで随意に置換された、好ましくは、フルオロで置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである
    ことを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. 下記の表に記載の化合物からなる群から選択された請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：























  8. 式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）、または、式（ＩＩＩａ）の化合物と反応させる段階、
    （但し、上記式において、ｎ、Ｙ、環Ａ及びＲ１、Ｒ２及びＲ６は請求項１に定義の通りである）
    （但し、上記式において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は請求項１に定義の通りである）
    （但し、上記式において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は請求項１に定義の通りであり、Ｗは適切な脱離基である）
    と反応させる段階、及び、場合によっては、得られた式（Ｉ）の化合物をその添加塩に転化させる段階、及び／または、その立体化学的に異性体を調製する段階、
    を含む請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法
  9. 請求項１〜７に記載の式（１）の化合物及び薬学的に許容可能な希釈剤及び／またはキャリアを含む医薬組成物。
  10. 医薬として使用される請求項１〜７に記載の式（Ｉ）の化合物。
  11. Ｐ２Ｘ７介在症状または疾患の治療用の請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  12. 神経変性疾患、認知症、精神疾患、神経障害痛、慢性痛、ＨＩＶ誘発神経炎症及びＣＮＳ損傷、てんかん、筋骨格系の炎症過程、肝線維症、胃腸管疾患、泌尿生殖器系疾患、眼疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、がん及び増殖性疾患の予防及び／または治療に使用される請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
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